CN101346468B - 含胺脂质和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述通过使胺共轭加成至丙烯酸酯、丙烯酰胺或与吸电子基团结合的其它碳碳双键而制备的含氮脂质。本发明也提供由市售原材料制备所述脂质的方法。所述含胺脂质或所述脂质的盐形式优选为生物可降解的且为生物相容的，且可用于多种药物输送系统中。由于所述脂质具有氨基部分，因此所述脂质尤其适于输送聚核苷酸。已制备含有本发明脂质和聚核苷酸的复合物或纳米粒子。本发明脂质也可用于制备供输送药物的微粒。由于其能够缓冲其环境的pH值，因此其尤其适用于输送不稳定药剂。

Description

含胺脂质和其用途
本申请案主张2005年6月15日申请的美国临时专利申请案USSN60/690,608和2006年3月23日申请的USSN60/785,176的35U.S.C.§119(e)的优先权，各以引用的方式并入本文中。
本文所述的研究部分由美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)基金(EB00244)支持。美国政府可具有本发明的某些权利。
技术领域
无
背景技术
通过施用诸如DNA和RNA的以核苷酸为主的药物治疗人类疾病具有使医药领域发生革命性变化的潜能(AndersonNature392(增刊)：25-30，1996；FriedmanNatureMed.2：144-147，1996；CrystalScience270：404-410，1995；MulliganScience260：926-932，1993；各以引用的方式并入本文中)。迄今，使用修饰病毒作为基因转移载体通常代表基因疗法的临床上最成功途径。虽然病毒载体目前是最高效的基因转移剂，但是关于病毒载体的总体安全性问题，包括发生未经请求的免疫反应的潜能，已使得同时致力于开发非病毒性替代物(至于主要参考文献，参考：Luo等人，Nat.Biotechnol.18：33-37，2000；BehrAce.Chem.Res.26：274-278，1993；各以引用的方式并入本文中)。病毒载体的目前的替代物包括聚合输送系统(Zauner等人，Adv.DrugDel.Rev.30：97-113，1998；Kabanov等人，BioconjugateChem.6：7-20，1995；各以引用的方式并入本文中)、脂质体制剂(MillerAngew.Chem.Int.编，37：1768-1785，1998；Hope等人，MolecularMembraneTechnology15：1-14，1998；Deshmukh等人，NewJ.Chem.21：113-124，1997；各以引用的方式并入本文中)和“裸”DNA注射方案(SanfordTrendsBiotechnol.6：288-302，1988；以引用的方式并入本文中)。虽然这些策略尚未实现病毒载体的临床效果，但是这些方法(AndersonNature392(增刊)：25-30，1996；以引用的方式并入本文中)所提供的潜在安全性、加工和经济益处已引发继续开发基因疗法的非病毒性途径的兴趣(Boussif等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA92：7297-7301，1995；Putnam等人，Macromolecules32：3658-3662，1999；Lim等人，J.Am.Chem.Soc.121：5633-5639，1999；Gonzalez等人，BioconjugateChem.10：1068-1074，1999；Kukowska-Latallo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93：4897-4902，1996；Tang等人，BioconjugateChem.7：703-714，1996；Haensler等人，BioconjugateChem.4：372-379，1993；各以引用的方式并入本文中)。
仍旧需要可用于转染核酸且容易高效且经济地制备的无毒的生物可降解的生物相容性脂质。这些脂质将具有数种用途，包括在基因疗法以及包装中输送核酸和/或输送诊断剂、治疗剂和预防剂。
发明内容
本发明提供新颖的式(I)脂质：
这些脂质可通过使伯胺与诸如羰基部分的与吸电子基团共轭的双键加成来制备。如以下流程所示，使2当量诸如丙烯酸酯的α，β-不饱和酮与1当量伯胺反应制备本发明脂质：
这些脂质通常具有疏水性部分和亲水性部分。疏水性部分通常由与丙烯酸酯连接的脂肪酸部分提供，而亲水性部分由酯、胺和胺侧链提供。脂肪酸基团可为无取代基的直链烷基(C1-C30)。在某些实施例中，脂肪酸基团经取代和/或具支链。可使胺质子化或烷基化，从而形成带正电荷的胺。这些脂质可用于向受试者输送治疗剂。鉴于可用于质子化从而形成正电荷的叔胺，本发明脂质尤其适用于输送带负电药剂。举例来说，这些脂质可用于向受试者或细胞输送DNA、RNA或其它聚核苷酸。所属领域的技术人员应了解，上述反应可产生混合物，其中一些脂质具有一个丙烯酸酯尾(acrylatetail)，而其它具有两个丙烯酸酯尾。同时，在反应混合物中可使用两种不同的丙烯酸酯来制备具有两种不同丙烯酸酯尾的脂质。
另一方面，本发明提供式(II)脂质：
式(II)脂质是通过使伯二胺或仲二胺与诸如羰基的与吸电子基团共轭的双键加成来制备。与式(I)脂质中每脂质分子具有一个胺相比，式(II)脂质每脂质分子具有两个胺。可使这些胺质子化或烷基化，从而形成带正电荷的氨基。这些脂质也可用于输送DNA、RNA或其它聚核苷酸。如同伯胺的情况，丙烯酸酯尾可相同或不同。同时，脂质可包括一个丙烯酸酯尾到化学上尽可能多的丙烯酸酯尾的任何数目的丙烯酸酯尾。
另一方面，本发明提供式(III)或式(IV)脂质：
式(III)或式(IV)脂质是通过使伯氨基或仲氨基与诸如羰基的与吸电子基团共轭的双键加成来制备。式(III)和式(IV)脂质每脂质分子具有多个氨基。在某些实施例中，每脂质分子氨基的数目是3、4、5、6、7、8、9或10。可使这些胺质子化或烷基化，从而形成带正电荷的氨基。所有丙烯酸酯尾可相同或其可不同。分子上可存在任何数目的丙烯酸酯尾。这些脂质可用于输送DNA、RNA或其它聚核苷酸。
本发明的一方面，本发明脂质与药剂组合形成微粒、脂质体或胶粒。待由微粒、脂质体或胶粒输送的药剂可呈气体、液体或固体形式，且这种药剂可为聚核苷酸、蛋白质、肽或小分子。本发明脂质可与其它脂质、聚合物、表面活性剂、胆固醇、碳水化合物、蛋白质等组合形成粒子。这些粒子可与医药赋形剂组合形成医药组合物。
本发明也提供制造本发明脂质的方法。在合适条件下，使1当量或1当量以上的丙烯酸酯与1当量伯胺、二胺或多元胺反应以形成式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)脂质。在某些实施例中，胺的所有氨基与丙烯酸酯完全反应形成叔胺。在其它实施例中，胺的所有氨基与丙烯酸酯不完全反应形成叔胺，从而在脂质分子中产生伯胺或仲胺。使这些伯胺或仲胺原样保留或可使其与诸如不同丙烯酸酯的另一种亲电子剂反应。所属领域的技术人员应了解，使胺与比过量少的丙烯酸酯反应将产生多种不同脂质胺。某些分子可包括完全补足的丙烯酸酯部分，而其它分子不会包括完全补足的丙烯酸酯。举例来说，二胺或多元胺可能仅包括1、2、3、4、5或6个远离分子的产生伯、仲和叔胺的各种氨基部分的丙烯酸酯部分。在某些实施例中，优选所有氨基未经完全官能化。在某些实施例中，使用两个相同类型的丙烯酸酯。在其它实施例中，使用两个或两个以上不同丙烯酸酯。脂质的合成可在存在或不存在溶剂的情况下进行，且合成可在25℃到100℃范围内、优选约95℃的温度下进行。可使所制备的脂质视情况纯化。举例来说，可使脂质混合物纯化以产生具有某一数目的丙烯酸酯部分的脂质。也可使用烷基卤(例如，甲基碘)或其它烷化剂使脂质烷基化。
本发明也提供通过本发明方法制备的脂质库。这些脂质可使用包括液体处理机、机器人、微量滴定板、计算机等的高通量技术制备和/或筛选。在某些实施例中，就使DNA、RNA或其它聚核苷酸转染于细胞中的能力，筛选这些脂质。
定义
下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(PeriodicTableoftheElements)，CAS版本，化学和物理手册，第75版，封二鉴别且特定官能团通常如其中所述而定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于“OrganicChemistry”，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks，Sausalito：1999中，其整体内容以引用的方式并入本文中。
本发明的某些化合物可以特殊几何或立体异构形式存在。本发明涵盖属于本发明范畴的所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R-对映异构体和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其它混合物。其它不对称碳原子可存在于诸如烷基的取代基中。打算将所有这些异构体以及其混合物包括在本发明内。
根据本发明，可利用含任何各种异构体比率的异构体混合物。举例来说，当仅组合两种异构体时，含50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0异构体比率的混合物均涵盖在本发明中。所属领域的技术人员应容易地了解，对于更复杂的异构体混合物来说，涵盖类似比率。
举例来说，如果需要本发明的化合物的特殊对映异构体，那么其可通过不对称合成或通过手性助剂衍生来制备，其中分离所得非对映异构体混合物且裂解辅助基团以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子含有诸如氨基的碱性官能团或诸如羧基的酸性官能团时，与适当光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，接着通过所属领域所熟知的分步结晶或色谱分离方法拆分所形成的非对映异构体，随后回收纯对映异构体。
所属领域的技术人员应了解，如本文所述的合成方法利用多种保护基团。如本文所使用，术语“保护基团”意谓例如O、S或N的特殊官能部分临时封闭，如此可在多官能化合物的另一反应性部位选择性进行反应。在优选实施例中，保护基团以良好产率选择性反应以得到对计划反应稳定的受保护底物；保护基团应可由不对其它官能团作用的可容易获得的优选无毒的试剂以良好产率选择性移除；保护基团形成可容易地分离的衍生物(更优选地，不产生新的立体形成中心)；且保护基团具有最少的其它官能性以避免其它部位反应。如本文所详述，可利用氧、硫、氮和碳保护基团。羟基保护基团包括：甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫甲基(MTM)、叔丁基硫甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二恶烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲烷基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、3-甲基-2-甲基吡啶基N-氧化物、二苯基甲基、对，对′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基(5-dibenzosuberyl)、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酸基氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫醇烷-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧化物、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基硅烷基(DEIPS)、二甲基2，3-二甲基丁-2-基硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苄基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酸基二硫基乙缩醛)、特戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(2，4，6-trimethylbenzoate/mesitoate)、烷基甲基碳酸酯、9-芴甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫基碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫基碳酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基偶磷二酰胺酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基硫基、烷基2，4-二硝基苯基亚磺酰胺酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。为保护1，2-二醇或1，3-二醇，保护基团包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、缩丙酮、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛、2，4-二甲氧基亚苄基缩酮、3，4-二甲氧基亚苄基缩醛、2-硝基亚苄基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基邻酯、1-甲氧基亚乙基邻酯、1-乙氧基亚乙基邻酯、1，2-二甲氧基亚乙基邻酯、α-甲氧基亚苄基邻酯、1-(N，N′-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N′二甲基氨基)亚苄基衍生物、2-氧杂亚环戊基邻酯、二-叔丁基亚硅烷基(DTBS)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷)衍生物(TIPDS)、四-叔丁氧基二亚硅氧烷-1，3-二基衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。氨基保护基团包括甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9-芴甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴甲基氨基甲酸酯、9-(2，7-二溴)芴甲基氨基甲酸酯、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1，1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N，N-二环己基氨甲酰基)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2，4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1，3-二噻吩基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2，4-二甲基硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1，1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯-对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异恶唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3，5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻-硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N′-苯基氨基硫基羰基衍生物、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫基氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2，2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(N，N-二甲基氨甲酰基)苄基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基氨甲酰基)丙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟碱基氨基甲酸酯、对-(对′-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三甲基苄基氨基甲酸酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基氨甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺基、对苯基苯甲酰胺基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、乙酰乙酰基、(N′-二硫基苄氧基羰基氨基)乙酰基、3-(对羟基苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺基、4，5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮、N-苯邻二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环乙烷-2-酮、5-取代1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环乙烷-2-酮、1-取代3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基环丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-甲基吡啶基氨基N′-氧化物、N-1，1-二甲基硫亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N，N′-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基磷酰胺(Dpp)、二甲基硫基磷酰胺(Mpt)、二苯基硫基磷酰胺(Ppt)、二烷基磷酰胺酯、二苄基磷酰胺酯、二苯基磷酰胺酯、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺、3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)、对甲苯磺酰胺(Ts)、苯次磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色酮-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。虽然本文详述例示性保护基团，然而应了解，本发明不打算受这些保护基团限制；更确切地说，多种其它等效保护基团可使用上述标准容易地鉴别且可用于本发明的方法。另外，多种保护基团描述于ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Greene，T.W.和Wuts，P.G.编，JohnWiley&Sons，NewYork：1999，其整体内容以引用的方式并入本文中。
应了解，如本文所述的化合物可经任何数目的取代基或官能部分取代。通常，术语“经取代”(无论前面是否有术语“视情况”)和本发明的式中所含的取代基指用所规定的取代基的基团置换已知结构中的氢基团。当任何已知结构中超过一个位置可能经超过一个选自规定群组的取代基取代时，每一位置处的取代基可相同或者不同。如本文所使用，术语“经取代”预期包括有机化合物的所有容许取代基。在广义层面上，容许取代基包括有机化合物的非环状和环状、具支链和无支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述的有机化合物的任何容许取代基。此外，无论如何不打算本发明受有机化合物的容许取代基限制。本发明预想的取代基和变量的组合优选为那些使得形成适用于治疗(例如)感染疾病或增殖疾病的稳定化合物的组合。如本文所使用，术语“稳定”优选指具有足以允许加工的稳定性且使化合物的完整性维持一段足以检测的时段且优选足以适用于本文详述的目的的时段的化合物。
如本文所使用，术语“脂族基”包括饱和与不饱和的直链(即，无支链)、具支链、非环状、环状或多环脂族烃，其视情况经一个或一个以上官能团取代。所属领域的技术人员应了解，本文中“脂族基”打算包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，如本文所使用，术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基。类似规定适用于其它一般术语，诸如“烯基”、“炔基”等。此外，如本文所使用，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖经取代与未经取代的基团。在某些实施例中，如本文所使用，使用“低级烷基”指示那些具有1-6个碳原子的烷基(环状、非环状、经取代、未经取代、分枝或未分枝)。
在某些实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂族碳原子。在又其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在又其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂族碳原子。在又其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。因此，说明性脂族基包括(但不限于)，例如：甲基、乙基、正环丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基部分等，其又可具有一个或一个以上取代基。烯基包括(但不限于)，例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。典型炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
如本文所使用，术语“烷基”指由含有1个与20个之间的碳原子的烃部分通过去除单一氢原子衍生的饱和直链或支链烃基团。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、环丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一基和十二基。
术语“烯基”表示由具有至少一个碳碳双键的烃部分通过去除单一氢原子衍生的单价基团。烯基包括(例如)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
如本文所使用，术语“炔基”指由具有至少一个碳三键的烃通过去除单一氢原子衍生的单价基团。典型炔基包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
如本文所使用，术语“烷氧基”或“硫基烷基”指通过氧原子或硫原子与母体分子连接的如先前所定义的烷基。在某些实施例中，烷基、烯基和炔基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，烷基、烯基和炔基含有1-10个脂族碳原子。在又其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在又其它实施例中，烷基、烯基和炔基含有1-6个脂族碳原子。在又其它实施例中，烷基、烯基和炔基含有1-4个脂族碳原子。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。硫基烷基的实例包括(但不限于)甲基硫基、乙基硫基、环丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基等。
术语“烷基氨基”指具有结构-NHR′的基团，其中R′为如本文定义的脂族基。在某些实施例中，脂族基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，脂族基含有1-10个脂族碳原子。在又其它实施例中，本发明中所使用的脂族基含有1-8个脂族碳原子。在又其它实施例中，脂族基含有1-6个脂族碳原子。在又其它实施例中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。烷基氨基的实例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、正环丙基氨基、异环丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基、正戊基氨基、己基氨基、环己基氨基等。
如本文所使用，术语“羧酸”指式-CO2H基团。
术语“二烷基氨基”指具有结构-NRR′的基团，其中R和R′各自为如本文定义的脂族基。二烷基氨基部分中的R和R′可相同或不同。在某些实施例中，脂族基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，脂族基含有1-10个脂族碳原子。在又其它实施例中，本发明中所使用的脂族基含有1-8个脂族碳原子。在又其它实施例中，脂族基含有1-6个脂族碳原子。在又其它实施例中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。二烷基氨基的实例包括(但不限于)二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基环丙基氨基、二(正环丙基)氨基、二(异丙基)氨基、二(环丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二(新戊基)氨基、二(正戊基)氨基、二(己基)氨基、二(环己基)氨基等。在某些实施例中，R和R′连接形成环状结构。所得环状结构可为芳香族或非芳香族。环状二氨基烷基的实例包括(但不限于)氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、1，3，4-三唑基和四唑基。
本发明的化合物的上述脂族(和其它)部分的取代基的一些实例包括(但不限于)脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、芳基氧基、杂烷氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时，独立地包括(但不限于)脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何上述和此处的脂族基、杂脂族基、芳基烷基或杂芳基烷基取代基可经取代或未经取代、分枝或未分枝、环状或非环状，且其中任何上述和此处的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。通常适用的取代基的其它实例例如为本文所述的实例中所展示的特定实施例。
通常，如本文所使用，术语“芳基”和“杂芳基”指优选具有3-14个碳原子的稳定单或多环、杂环、多环和多杂环不饱和部分，各可经取代或未经取代。取代基包括(但不限于)任何先前所提及的取代基，即，为脂族部分或本文所揭示的其它部分所列举的使得形成稳定化合物的取代基。在本发明的某些实施例中，“芳基”指具有一或两个芳香族环的单或双碳环系统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。在本发明的某些实施例中，如本文所使用，术语“杂芳基”指具有5到10个环原子的环状芳族基团，其中一个环原子选自S、O和N；0、1或2个环原子为独立地选自S、O和N的其它杂原子；且其余环原子为碳，基团通过任何环原子与分子的其余部分连接，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
应了解，芳基和杂芳基可未经取代或经取代，其中取代包括用任何一个或一个以上以下部分独立地置换其上的1、2、3或3个以上氢原子，这些部分包括(但不限于)：脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、芳基氧基、杂烷氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时，独立地包括(但不限于)脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何上述和此处的脂族基、杂脂族基、芳基烷基或杂芳基烷基取代基可经取代或未经取代、分枝或未分枝、环状或非环状，且其中任何上述和此处的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。通常适用的取代基的其它实例例如为本文所述的实例中所展示的特定实施例。
如本文所使用，术语“环烷基”尤其指具有3到7个、优选3到10个碳原子的基团。合适的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，其如同在其它脂族部分、杂脂族部分或杂环部分的情况下可视情况经以下取代基取代，这些取代基包括(但不限于)脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、芳基氧基、杂烷氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时，独立地包括(但不限于)脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何上述和此处的脂族基、杂脂族基、芳基烷基或杂芳基烷基取代基可经取代或未经取代、分枝或未分枝、环状或非环状，且其中任何上述和此处的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。通常适用的取代基的其它实例例如为本文所述的实例中所展示的特定实施例。
如本文所使用，术语“杂脂族基”指例如替代碳原子而含有一个或一个以上氧、硫、氮、磷或硅原子的脂族部分。杂脂族部分可具支链、无支链、环状或非环状且包括饱和和不饱和杂环，诸如吗啉基、吡咯烷基等。在某些实施例中，杂脂族部分通过用一个或一个以上以下部分独立地置换其上的一个或一个以上氢原子而取代，这些部分包括(但不限于)脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、芳基氧基、杂烷氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时，独立地包括(但不限于)脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何上述和此处的脂族基、杂脂族基、芳基烷基或杂芳基烷基取代基可经取代或未经取代、分枝或未分枝、环状或非环状，且其中任何上述和此处的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。通常适用的取代基的其它实例例如为本文所述的实例中所展示的特定实施例。
如本文所使用，术语“卤代”和“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”表示其上连接有1、2或3个卤素原子的如以上所定义的烷基且例如为诸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等的基团。
如本文所使用，术语“杂环烷基”或“杂环”指非芳香族5、6或7元环或多环基团，包括(但不限于)包含具有1个与3个之间的独立地选自氧、硫和氮的杂原子的稠合六元环的二或三环基，其中(i)5元环各自具有0到1个双键且6元环各自具有0到2个双键，(ii)氮和硫杂原子可视情况被氧化，(iii)氮杂原子可视情况季铵化，且(iv)任何上述杂环可与苯环稠合。典型杂环包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、恶唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。在某些实施例中，利用“经取代杂环烷基或杂环”且如本文所使用，其指通过用以下(但不限于)基团独立地置换其上的1、2或3个氢原子而取代的如以上所定义的杂环烷基或杂环：脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、芳基氧基、杂烷氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时，独立地包括(但不限于)脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何上述和此处的脂族基、杂脂族基、芳基烷基或杂芳基烷基取代基可经取代或未经取代、分枝或未分枝、环状或非环状，且其中任何上述和此处的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。通常适用的取代基的其它实例例如为本文所述的实例中所展示的特定实施例。
“碳环”：如本文所使用，术语“碳环”指芳香族或非芳香族环，其中各环原子均为碳原子。
“独立地选择”：如本文所使用，术语“独立地选择”指示R基团可相同或不同。
“经标记”：如本文所使用，术语“经标记”拟指一种化合物连接有至少一种元素、同位素或化学化合物以使得能够检测所述化合物。一般来说，标记通常分成3类：a)同位素标记，其可为放射性同位素或重同位素，包括(但不限于)2H、3H、32P、35S、67Ga、99mTc(TC-99m)、111In、123I、125I、169Yb和186Re；b)免疫标记，其可为抗体或抗原，其可与产生可检测剂的酶(诸如，辣根过氧化物酶)结合；和c)着色、发光、磷光或荧光染料。应了解，可将标记并入化合物的任何不干扰所检测化合物的生物活性或特征的位置处。在本发明的某些实施例中，利用光亲和标记直接鉴定生物系统中的分子间作用。可使用多种已知发光团，大部分基于重氮化合物、叠氮化合物或偶叠氮化合物向氮宾(nitrene)或卡宾(carbene)的光学转化(参见，Bayley，H.，PhotogeneratedReagentsinBiochemistryandMolecularBiology(1983)，Elsevier，Amsterdam)，其整体内容以引用的方式并入本文中。在本发明的某些实施例中，所使用的光亲和标记为经一个或一个以上卤素部分取代的邻、间和对叠氮基苯甲酰基，包括(但不限于)4-叠氮基-2，3，5，6-四氟苯甲酸。
如本文所使用，术语卤代和卤素指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所使用，术语“杂环”指非芳香族的部分不饱和或完全饱和3到10元环系统，其包括大小为3到8个原子的单环和可包括与非芳香族环稠合的芳香族6元芳基或芳香族杂环基的二和三环系统。这些杂环包括那些具有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的环，其中氮和硫杂原子可视情况经氧化且氮杂原子可视情况季铵化。
如本文所使用，术语“杂芳基”指具有5到10个环原子的环状芳族基团，其中一个环原子选自硫、氧和氮；0、1或2个环原子为独立地选自硫、氧和氮的其它杂原子；且其余环原子为碳，基团通过任何环原子与分子的其余部分连接，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
本发明的化合物中可包括的特定杂环基和芳香族杂环基包括：3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪、3-甲基哌啶、4-(双-(4-氟苯基)甲基)哌嗪、4-(二苯基甲基)哌嗪、4-(乙氧基羰基)哌嗪、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪、4-(苯基甲基)哌嗪、4-(1-苯基乙基)哌嗪、4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)哌嗪、4-(2-(双-(2-丙烯基)氨基)乙基)哌嗪、4-(2-(二乙基氨基)乙基)哌嗪、4-(2-氯苯基)哌嗪、4-(2-氰基苯基)哌嗪、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪、4-(2-乙基苯基)哌嗪、4-(2-氟苯基)哌嗪、4-(2-羟基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、4-(2-甲基苯基)哌嗪、4-(2-甲基硫基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-苯基乙基)哌嗪、4-(2-吡啶基)哌嗪、4-(2-嘧啶基)哌嗪、4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，4-二氟苯基)哌嗪、4-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪、4-(3-氯苯基)哌嗪、4-(3-甲基苯基)哌嗪、4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪、4-3，4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪、4-(3，4-亚甲基二氧基苯基)哌嗪、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪、4-(3，5-二氯苯基)哌嗪、4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-(苯基甲氧基)苯基)哌嗪、4-(4-(3，1-二甲基乙基)苯基甲基)哌嗪、4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪、4-(4-氯苯基)哌嗪、4-(4-氯苯基)哌嗪、4-(4-氯苯基甲基)哌嗪、4-(4-氟苯基)哌嗪、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-甲基苯基)哌嗪、4-(4-硝基苯基)哌嗪、4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪、4-环己基哌嗪、4-乙基哌嗪、4-羟基-4-(4-氯苯基)甲基哌啶、4-羟基-4-苯基哌啶、4-羟基吡咯烷、4-甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、4-哌啶基哌嗪、4-(2-呋喃基)羰基)哌嗪、4-((1，3-二恶烷-5-基)甲基)哌嗪、6-氟-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉、1，4-二氮杂环庚烷、2，3-二氢吲哚基、3，3-二甲基哌啶、4，4-亚乙基二氧基哌啶、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、氮杂环辛烷、十氢喹啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代吗啉和三唑。
如本文所使用，术语“经取代”(无论前面是否有术语“视情况”)和取代基指如所属领域的技术人员所了解，在维持所有原子的化合价的条件下，使一种官能团变为另一种官能团的能力。当任何已知结构中超过一个位置可能经超过一个选自规定群组的取代基取代时，每一位置处的取代基可相同或者不同。取代基也可进一步经取代(例如，芳基取代基可具有另一个远离它的取代基，诸如另一个在一个或一个以上位置处经氟取代的芳基)。
以下是整个本申请案所使用的更一般的术语：
“动物”：如本文所使用，术语动物指人类以及非人类动物，包括(例如)哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物和鱼类。非人类动物优选为哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、灵长类动物或猪)。动物可为转基因动物。
“缔合”：当如本文所述，两个实体彼此“缔合”时，其通过直接或间接共价或非共价作用连接。优选地，共价缔合。合乎需要的非共价作用包括氢键合、范德华作用(vanderWaalsinteractions)、疏水作用、磁互作用、静电作用等。
“生物相容”：如本文所使用，术语“生物相容”打算描述对细胞无毒的化合物。化合物“生物相容”，当其添加到活体外细胞中时，产生小于或等于20％的细胞死亡，且其活体内投与并不诱发炎症或其它所述不利影响。
“生物可降解”：如本文所使用，“生物可降解”化合物为那些当引入细胞中时通过细胞机械或水解分解为细胞可再使用或处理的组分且对细胞无明显毒性作用(即，当将这些组分添加到活体外细胞中时，被杀死的细胞少于约20％)的化合物。这些组分在活体内优选不引发炎症或其它不利影响。在某些优选实施例中，不催化所依赖用于分解生物可降解化合物的化学反应。
“有效量”：活性剂或药物输送装置的“有效量”通常指引发期望生物反应所必需的量。所属领域的技术人员应了解，药剂或装置的有效量可随诸如期望的生物终点、待输送的药剂、封装基质的组成、靶组织等因素而变化。举例来说，含有对个体免疫的待输送抗原的微粒的有效量为产生足够免疫应答以预防被具有所投与抗原的生物体感染的量。
“肽”或“蛋白质”：根据本发明，“肽”或“蛋白质”包含具有至少3个通过肽键连接在一起的氨基酸的串。术语“蛋白质”和“肽”可互换使用。肽可指个别肽或肽的集合。本发明肽优选仅含有天然氨基酸，但也可使用所属领域已知的非天然氨基酸(即，自然界中不存在但可并入多肽链的化合物)和/或氨基酸类似物。同时，本发明肽中的一个或一个以上氨基酸可经修饰，例如通过添加诸如碳水化合物基团、磷酸基、法呢基(farnesyl)、异法呢基、脂肪酸基团、用于共轭、官能化或其它修饰的连接子等化学实体来修饰。在优选实施例中，肽的修饰产生更稳定的肽(例如，具有更长的体内半衰期)。这些修饰可包括肽的环化、并入D-氨基酸等。任何修饰皆不应显著干扰肽的期望生物活性。
“聚核苷酸”或“寡核苷酸”：聚核苷酸或寡核苷酸指核苷酸的聚合物。聚核苷酸通常包含至少3个核苷酸。聚合物可包括天然核苷(即，腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)、核苷类似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、C5-丙炔基胞苷、C5-丙炔基尿苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-甲基胞苷、7-脱氮腺苷(7-deazaadenosine)、7-脱氮鸟苷(7-deazaguanosine)、8-氧代腺苷(8-oxoadenosine)、8-氧代鸟苷(8-oxoguanosine)、O(6)-甲基鸟嘌呤和2-硫代胞苷)、化学修饰碱基、生物修饰碱基(例如，甲基化碱基)、插入碱基、修饰糖(例如，2′-氟核糖、核糖、2′-脱氧核糖、阿拉伯糖(arabinose)和己醣)或修饰磷酸基(例如，硫代磷酸基和5′-N-亚磷酰胺键)。
“小分子”：如本文所使用，术语“小分子”指具有相对较低的分子量且不是蛋白质、多肽或核酸的天然存在或人工制造(例如，通过化学合成)的有机化合物。小分子通常具有小于约1500g/mol的分子量。同时，小分子通常具有多个碳碳键。已知的天然存在的小分子包括(但不限于)青霉素、红霉素、紫杉醇、环孢菌素和雷帕霉素(rapamycin)。已知的合成小分子包括(但不限于)氨苄西林(ampicillin)、甲氧西林(methicillin)、磺胺甲恶唑和磺酰胺。
附图说明
图1展示合成例示性含胺脂质中所使用的丙烯酸酯和胺。
图2展示脂质LD28(A)、LD86(B)、LD87(C)、ND32(D)、ND86(E)和ND87(F)的1HNMR光谱。
图3展示数种本发明含胺脂质的DNA转染效率。
图4展示数种本发明脂质的荧光素酶敲除百分率。
具体实施方式
本发明提供新颖的脂质和基于使用氨基脂质的输送系统。这一系统在医药/药物输送领域中可用于向患者、组织、器官、细胞等输送聚核苷酸、蛋白质、小分子、肽、抗原、药物等。
本发明的氨基脂质在药物输送领域中提供数种不同用途。具有含胺亲水性部分的脂质可用于复合聚核苷酸且从而增强聚核苷酸的输送并防止其降解。脂质也可用于形成含有待输送的药剂的纳米粒子、微粒、脂质体和胶粒。优选地，脂质生物相容和生物可降解，且所形成的粒子也生物可降解和生物相容且可用于提供药剂的受控缓释。倘若这些脂质在较低pH值下质子化，那么这些脂质和其相应粒子也可对pH值变化起反应。
脂质
本发明的脂质为含伯胺、仲胺或叔胺和其盐的脂质。在一尤其优选实施例中，本发明脂质相对无细胞毒性。在另一尤其优选实施例中，本发明脂质生物相容和生物可降解。在一尤其优选实施例中，本发明的脂质具有5.5到7.5、更优选6.0与7.0之间的范围内的pKa。在另一尤其优选实施例中，可将脂质设计为具有3.0与9.0、更优选5.0与8.0之间的所需pKa。出于以下数个原因，本发明脂质用于药物输送尤其引人注意：1)其含有与DNA、RNA、其它聚核苷酸和用于缓冲pH值、引起内渗等的其它带负电药剂相互作用的氨基；2)其可由从市面上购得的起始物质合成；和3)其具有pH值反应性且可经设计而具有所需pKa。
在某些实施例中，本发明的脂质具有式(I)：
其中每一个所出现的V均独立地选自由CO、C＝S、S＝O和SO2组成的群组；
R1选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3；其中RA在每次出现时独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；
R2选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N3；-N(RB)2；-NHC(＝O)RB；-NRBC(＝O)N(RB)2；-OC(＝O)ORB；-OC(＝O)RB；-OC(＝O)N(RB)2；-NRBC(＝O)ORB或-C(RB)3；其中RB在每次出现时独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；
其中R1和R2可结合在一起形成环状结构；
R3选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N3；-N(RC)2；-NHC(＝O)RC；-NRCC(＝O)N(RC)2；-OC(＝O)ORC；-OC(＝O)RC；-OC(＝O)N(RC)2；-NRCC(＝O)ORC或-C(RC)3；其中RC在每次出现时独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；
R5在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的群组；
R6在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的群组；和其盐。
在某些实施例中，使式(I)叔胺质子化或烷基化以形成式(Ia)化合物：
其中R1、R2、R3、R5、R6和V如以上所定义；
R7为氢或C1-C6脂族基，优选C1-C6烷基，更优选氢或甲基；且
X为任何阴离子。可能的阴离子包括氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、硝酸根、乙酸根、富马酸根、油酸根、柠檬酸根、戊酸根、马来酸根、草酸根、异烟碱酸根、乳酸根、水杨酸根、酒石酸根、丹宁酸根、泛酸根、酒石酸氢根、抗坏血酸根、琥珀酸根、龙胆酸根(gentisinate)、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根(glucaronate)、糖酸根、甲酸根、苯甲酸根、谷氨酸根、甲烷磺酸根、乙烷磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根和双羟萘酸根(pamoate)(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸根)。
在某些实施例中，V为C＝O。在其它实施例中，V为C＝S。在又其它实施例中，V为S＝O。在又其它实施例中，V为SO2。
在某些实施例中，R1为氢。在其它实施例中，R1为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族或杂脂族部分。在某些实施例中，R1为经取代或未经取代芳基或杂芳基部分。优选地，芳基或杂芳基部分为单环5元或6元环系统。在某些实施例中，R1为-ORA、-SRA、-N(RA)2或-NHRA-。在某些实施例中，R1为-ORA。在其它实施例中，R1为-N(RA)2或-NHRA。在某些实施例中，RA为氢。在其它实施例中，RA为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族或杂脂族部分。在某些实施例中，RA为非环状经取代或未经取代脂族部分。在某些其它实施例中，RA为非环状未经取代无支链脂族部分，优选C6-C30，更优选C10-C20。在某些实施例中，RA为具有至少5个碳的未经取代的直链烷基。在某些实施例中，RA为未经取代的直链烷基，优选C6-C30，更优选C10-C20。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C9烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C10烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C11烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C12烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C13烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C14烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C15烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C16烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C17烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C18烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C19烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C20烷基链。在又其它实施例中，RA为经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。
在某些实施例中，R2为氢。在其它实施例中，R2为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族或杂脂族部分。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代芳基或杂芳基部分。优选地，芳基或杂芳基部分为单环5元或6元环系统。在某些实施例中，R2为-ORB，-SRB、-N(RB)2或-NHRB。在某些实施例中，R2为-ORB。在其它实施例中，R2为-N(RB)2或-NHRB。在某些实施例中，RB为氢。在其它实施例中，RB为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族或杂脂族部分。在某些实施例中，RB为非环状经取代或未经取代脂族部分。在某些实施例中，RB为具有至少5个碳的未经取代的直链烷基。在某些其它实施例中，RB为非环状的未经取代的无支链脂族部分，优选C6-C30，更优选C10-C20。在某些实施例中，RB为未经取代的直链烷基，优选C6-C30，更优选C10-C20。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C9烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C10烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C11烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C12烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C13烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C14烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C15烷基链。在某些实施例中，R2为-ORA，其中RB为未经取代的无支链C16烷基链。在某些实施例中，R2为-ORA，其中RB为未经取代的无支链C17烷基链。在某些实施例中，R2为-ORA，其中RB为未经取代的无支链C18烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C19烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C20烷基链。在又其它实施例中，RB为经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。
在某些实施例中，R3为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族部分。在其它实施例中，R3为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族部分。在某些实施例中，R3为聚乙二醇部分。在某些实施例中，R3为经一个或一个以上羟基取代的脂族部分。在其它实施例中，R3为经一个或一个以上氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的脂族部分。在某些实施例中，R3为杂脂族部分。在某些实施例中，R3为环脂族，优选具有5元或6元环的单环系统。在其它实施例中，R3为芳基或杂芳基，优选具有5元或6元环的单环系统。在某些实施例中，脂质由图1中所示的伯胺1、11、20、24、25、28、31、32、36、76、77、80、86、87、93、94、95、96、99或100制备。在某些其它实施例中，脂质由图1中所示的伯胺31、93或94制备。
在某些实施例中，R5在每次出现时为氢R5。在某些实施例中，至少一个所出现的R5为甲基且其它为氢。在某些实施例中，至少两个所出现的R5为甲基且其它为氢。在其它实施例中，至少两个所出现的R5为氢。
在某些实施例中，R6在每次出现时为氢。在某些其它实施例中，至少两个所出现的R6为氢。在某些实施例中，至少一个所出现的R6为甲基且其它为氢。在某些实施例中，至少两个所出现的R6为甲基且其它为氢。
在某些实施例中，与N连接的相同。在其它实施例中，与N连接的相同且不同于R3。在又其它实施例中，和R3全部不同。
在脂质的某些子类中，脂质具有下式：
其中V、R1、R2和R3如以上所定义；且所出现的R5和R6中所有均为氢。在某些实施例中，R1与R2相同。在其它实施例中，R1与R2不同。在某些实施例中，如下式所示，V为C＝O：
在某些实施例中，R1与R2相同。在其它实施例中，R1与R2不同。在某些实施例中，如下式所示，R1为-ORA且R2为-ORB。。在某些实施例中，RA与RB相同。在其它实施例中，RA与RB不同。在某些实施例中，RA和RB中至少一个为具有至少5个碳的未经取代的直链烷基。在某些实施例中，RA和RB两个都为具有至少5个碳的未经取代的直链烷基。在某些实施例中，RA和RB都为C6-C30直链烷基，或C21-C30直链烷基，优选C9-C20直链烷基。在某些实施例中，RA和RB都为C6-C30直链烯基，或C21-C30直链烯基，优选C9-C20直链烯基。在某些实施例中，RA和RB都为C6-C30直链炔基，或C21-C30直链炔基，优选C9-C20直链炔基。在某些实施例中，当RA与RB相同时，RA和RB都不为甲基、乙基、正丙基、在其它实施例中，当RA与RB相同时，RA和RB各自包含至少4个碳原子。在其它实施例中，当RA与RB相同时，RA与RB各自包含至少5个碳原子。在其它实施例中，当RA与RB相同时，RA和RB各自包含至少6个碳原子。在其它实施例中，RA和RB各自包含至少4个碳原子。在其它实施例中，RA和RB各自包含至少5个碳原子。在其它实施例中，RA和RB各自包含至少6个碳原子。上式的例示性种类包括：
在某些实施例中，合成脂质中所使用的丙烯酸酯为图1中的丙烯酸酯LD、LF或LG。在某些实施例中，丙烯酸酯为图1中的丙烯酸酯LF。在某些实施例中，丙烯酸酯为图1中的丙烯酸酯LG。
在某些实施例中，R3不为，其中RC如以上所定义。在某些实施例中，R3不为-CH2CH2ORC′，其中RC′为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、癸基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、2-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基、戊酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、乙酰氧基乙酰基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、2-氧代环戊基、2-氧代-3-四氢呋喃基、2-氧代-3-四氢吡喃基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。在又其它实施例中，R3不为-CH2CH2ORC″，其中RC″为具有1到20个碳原子的直链具支链或环状烷基，其可能含有醚基、羰基或羰基氧基。在又其它实施例中，R3不为-CH2CH2ORC″，其中RC″为具有1到10个碳原子的直链具支链或环状烷基，其可能含有醚基、羰基或羰基氧基。在某些特殊实施例中，R3不为-CH2CH2ORC″，其中RC″为甲酰基、乙酰基或甲基。
在其它实施例中，如下式所示，R1为-NRA且R2为-NRB：
在某些实施例中，RA与RB相同。在其它实施例中，RA与RB不同。在某些实施例中，RA和RB为C6-C30直链烷基，或C21-C30直链烷基，优选C9-C20直链烷基。在某些实施例中，RA和RB为C6-C30直链烯基，或C21-C30直链烯基，优选C9-C20直链烯基。在某些实施例中，RA和RB为C6-C30直链炔基，若C21-C30直链炔基，优选C9-C20直链炔基。在某些实施例中，当RA与RB相同时，RA和RB不为甲基、乙基、正丙基、在其它实施例中，当RA与RB相同时，RA和RB各自包含至少4个碳原子。在其它实施例中，当RA与RB相同时，RA和RB各自包含至少5个碳原子。在其它实施例中，当RA与RB相同时，RA和RB各自包含至少6个碳原子。在其它实施例中，RA和RB各自包含至少4个碳原子。在其它实施例中，RA和RB各自包含至少5个碳原子。在其它实施例中，RA和RB各自包含至少6个碳原子。上式的例示性种类包括：
在某些实施例中，合成脂质中所使用的丙烯酸酯为图1中的丙烯酸酯ND、NF、NG或NP。在某些实施例中，丙烯酸酯为图1中的丙烯酸酯ND。在某些实施例中，丙烯酸酯为图1中的丙烯酸酯NF。在某些实施例中，丙烯酸酯为图1中的丙烯酸酯NP。
特殊的例示性化合物包括：
在脂质的其它子类中，脂质具有下式：
其中V、R1和R3如以上所定义；所出现的R6所有均为氢；且R5如式中所定义。
在某些实施例中，R1与R2相同。在某些实施例中，如下式所示，V为C＝O：，优选R1与R2相同。
在某些实施例中，如下式所示，R1为-ORA且R2为-ORB：
优选RA与RB相同。在某些实施例中，RA和RB为C6-C30直链烷基，优选C9-C20直链烷基。在其它实施例中，如下式所示，R1为-NRA且R2为-NRB：
，优选RA与RB相同。在某些实施例中，RA和RB为C6-C30直链烷基，优选C9-C20直链烷基。
在某些实施例中，式(I)和(Ia)中的选自由以下各基组成的群组：
在某些实施例中，使用图1中的丙烯酸酯LC、LD、LE、LF和LG制备脂质。
在某些实施例中，式(I)和(Ia)中的选自由以下各基组成的群组：
在某些实施例中，使用图1中的丙烯酸酯NC、ND、NF、NG或NP制备脂质。在某些实施例中，使用丙烯酸酯ND制备脂质。在其它实施例中，使用丙烯酸酯NF制备脂质。
在某些实施例中，选自由以下各基组成的群组：
在某些实施例中，选自由以下各基组成的群组：
在某些实施例中，为其中n为0与10之间的整数，包括0和10；且R3′为氢、脂族基、杂脂族基、碳环、杂环、芳基、酰基或杂芳基。在某些实施例中，R3′为氢。在其它实施例中，R3′为C1-C6烷基。在又其它实施例中，R3′为酰基(例如，乙酰基)。
在某些实施例中，本发明脂质具有下式：
其中
n为5与20之间的整数，包括5和20；且
m为1与10之间的整数，包括1和10；和其医药学上可接受的盐。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为12。在又其它实施例中，n为13。在又其它实施例中，n为14。在某些实施例中，m为1。在其它实施例中，m为2。在其它实施例中，m为3。在其它实施例中，m为4。在其它实施例中，m为5。在其它实施例中，m为6。
在某些实施例中，本发明脂质具有下式：
其中
n为5与20之间的整数，包括5和20；且
m为1与10之间的整数，包括1和10；和其医药学上可接受的盐。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为12。在又其它实施例中，n为13。在又其它实施例中，n为14。在某些实施例中，m为1。在其它实施例中，m为2。在其它实施例中，m为3。在其它实施例中，m为4。在其它实施例中，m为5。在其它实施例中，m为6。
在某些实施例中，本发明脂质具有下式：
其中
R3′为C1-6烷基；
n为5与20之间的整数，包括5和20；且
m为1与10之间的整数，包括1和10；和其医药学上可接受的盐。在某些实施例中，R3′为甲基。在其它实施例中，R3′为乙基。在其它实施例中，R3′为正丙基。在又其它实施例中，R3′为异丙基。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为12。在又其它实施例中，n为13。在又其它实施例中，n为14。在某些实施例中，m为1。在其它实施例中，m为2。在其它实施例中，m为3。在其它实施例中，m为4。在其它实施例中，m为5。在其它实施例中，m为6。
在某些实施例中，本发明脂质具有下式：
其中
R3′为C1-6烷基；
n为5与20之间的整数，包括5和20；且
m为1与10之间的整数，包括1和10；和其医药学上可接受的盐。在某些实施例中，R3′为甲基。在其它实施例中，R3′为乙基。在其它实施例中，R3′为正丙基。在又其它实施例中，R3′为异丙基。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为12。在又其它实施例中，n为13。在又其它实施例中，n为14。在某些实施例中，m为1。在其它实施例中，m为2。在其它实施例中，m为3。在其它实施例中，m为4。在其它实施例中，m为5。在其它实施例中，m为6。
在某些实施例中，本发明脂质具有下式：
其中
R3′为碳环、杂环、芳基或杂芳基；
n为5与20之间的整数，包括5和20；且
m为1与10之间的整数，包括1和10；和其医药学上可接受的盐。在某些实施例中，R3′为苯基。在其它实施例中，R3′为杂芳基。在其它实施例中，R3′为芳基。在又其它实施例中，R3′为组氨酸。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为12。在又其它实施例中，n为13。在又其它实施例中，n为14。在某些实施例中，m为1。在其它实施例中，m为2。在其它实施例中，m为3。在其它实施例中，m为4。在其它实施例中，m为5。在其它实施例中，m为6。
在某些实施例中，本发明脂质具有下式：
其中
R3′为碳环、杂环、芳基或杂芳基；
n为5与20之间的整数，包括5和20；且
m为1与10之间的整数，包括1和10；和其医药学上可接受的盐。在某些实施例中，R3′为苯基。在其它实施例中，R3′为杂芳基。在其它实施例中，R3′为芳基。在又其它实施例中，R3′为组氨酸。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为12。在又其它实施例中，n为13。在又其它实施例中，n为14。在某些实施例中，m为1。在其它实施例中，m为2。在其它实施例中，m为3。在其它实施例中，m为4。在其它实施例中，m为5。在其它实施例中，m为6。
在某些实施例中，本发明脂质具有下式：
其中
n为5与20之间的整数，包括5和20；且
m为1与10之间的整数，包括1和10；和其医药学上可接受的盐。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为12。在又其它实施例中，n为13。在又其它实施例中，n为14。在某些实施例中，m为1。在其它实施例中，m为2。在其它实施例中，m为3。在其它实施例中，m为4。在其它实施例中，m为5。在其它实施例中，m为6。
在某些实施例中，本发明脂质具有下式：
其中
n为5与20之间的整数，包括5和20；且
m为1与10之间的整数，包括1和10；和其医药学上可接受的盐。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为12。在又其它实施例中，n为13。在又其它实施例中，n为14。在某些实施例中，m为1。在其它实施例中，m为2。在其它实施例中，m为3。在其它实施例中，m为4。在其它实施例中，m为5。在其它实施例中，m为6。
本发明也提供通过使丙烯酸酯与二胺、三胺或多元胺反应制备的氨基脂质。氨基部分与丙烯酸酯或丙烯酰胺完全或部分反应。同时，所属领域的技术人员应了解，具有不同数目的丙烯酸酯或丙烯酰胺尾的氨基脂质将产生多种异构体。个别制备这些本发明脂质的多种形式，或以混合物形式制备脂质，然后从其它形式中纯化。组合物中可使用单一形式，或可使用诸形式的混合物。
本发明氨基脂质的尾也可能相同或不同。未彻底反应的氨基可与仲丙烯酸酯、仲丙烯酰胺或产生混合氨基脂质的其它亲电子剂反应。又，可制备多种异构体形式且可视情况使这些形式纯化。
在某些实施例中，本发明的脂质具有式(II)：
其中A选自由以下各基组成的群组：环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；和经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；
V选自由C＝O、C＝S、S＝O和SO2组成的群组；
R1选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(-O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA和-C(RA)3；其中RA在每次出现时独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；
R2选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N3；-N(RB)2；-NHC(＝O)RB；-NRBC(＝O)N(RB)2；-OC(＝O)ORB；-OC(＝O)RB；-OC(＝O)N(RB)2；-NRBC(＝O)ORB或-C(RB)3；其中RB在每次出现时独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；
其中R1和R2可结合在一起形成环状结构；
R3选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N3；-N(RC)2；-NHC(＝O)RC；-NRCC(＝O)N(RC)2；-OC(＝O)ORC；-OC(＝O)RC；-OC(＝O)N(RC)2；-NRCC(＝O)ORC或-C(RC)3；其中RC在每次出现时独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；
R4选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORD；-C(O)RD；-CO2RD；-CN；-SCN；-SRD；-SORD；-SO2RD；-NO2；-N3；-N(RD)2；-NHC(＝O)RD；-NRCC(＝O)N(RD)2；-OC(＝O)ORD；-OC(＝O)RD；-OC(＝O)N(RD)2；-NRCC(＝O)ORD或-C(RD)3；其中RD在每次出现时独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；
其中R3和R4可结合在一起形成环状结构；
R5在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的群组；
R6在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的群组；和其盐。在某些实施例中，使用图1中的胺95、96、99、100、103和109制备脂质。在某些实施例中，使用图1中的胺99制备脂质。在某些实施例中，使用图1中的胺100制备脂质。在某些实施例中，使用图1中的丙烯酸酯ND、NF、NP、LF和LG制备脂质。在某些实施例中，使用图1中的丙烯酸酯ND制备脂质。在某些实施例中，使用图1中的丙烯酸酯NF制备脂质。在某些实施例中，使用图1中的丙烯酸酯NP制备脂质。
在某些实施例中，使式(II)叔胺质子化或烷基化以形成式(IIa)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和V如以上所定义；
R7在每次出现时均为氢或C1-C6脂族基，优选C1-C6烷基，更优选氢或甲基。
短划线各自代表键或不存在键，其中当短划线代表键时，所连接的氮带正电荷；且
X为任何阴离子。可能的阴离子包括氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、硝酸根、乙酸根、富马酸根、油酸根、柠檬酸根、戊酸根、马来酸根、草酸根、异烟碱酸根、乳酸根、水杨酸根、酒石酸根、丹宁酸根、泛酸根、酒石酸氢根、抗坏血酸根、琥珀酸根、龙胆酸根、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、糖酸根、甲酸根、苯甲酸根、谷氨酸根、甲烷磺酸根、乙烷磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根和双羟萘酸根(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸根)。在某些实施例中，两个短划线均代表键，且两个氮原子均带正电荷。
在某些实施例中，A为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基或杂脂族基。在某些实施例中，A为经取代或未经取代的分枝或未分枝的脂族基。在某些特殊实施例中，A为经取代或未经取代的分枝或未分枝的烷基。在某些实施例中，A为未经取代的C1-C6直链烷基。在其它实施例中，A为聚乙烯基。在又其它实施例中，A为聚乙二醇部分。在某些实施例中，A、与A连接的两个氮原子、R3和R4形成杂环。在某些实施例中，环为芳香族。在其它实施例中，环为非芳香族。在某些实施例中，选自由以下各基组成的群组：
在某些特殊实施例中，为在某些实施例中，为在某些实施例中，A为其中n为0与10之间的整数，包括0和10。
在某些实施例中，V为C＝O。在其它实施例中，V为C＝S。在又其它实施例中，V为S＝O。在又其它实施例中，V为SO2。
在某些实施例中，R1为氢。在其它实施例中，R1为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族或杂脂族部分。在某些实施例中，R1为经取代或未经取代芳基或杂芳基部分。优选地，芳基或杂芳基部分为单环5元或6元环系统。在某些实施例中，R1为-ORA、-SRA、-N(RA)2或-NHRA。在某些实施例中，R1为-ORA-。在其它实施例中，R1为-N(RA)2或-NHRA-。在某些实施例中，RA为氢。在某些实施例中，RA不为氢。在其它实施例中，RA为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族或杂脂族部分。在某些实施例中，RA为非环状经取代或未经取代脂族部分。在某些实施例中，RA为具有至少5个碳的未经取代的直链烷基。在某些其它实施例中，RA为非环状的未经取代的无支链脂族部分，优选C6-C30，更优选C10-C20。在某些实施例中，RA为未经取代的直链烷基，优选C6-C30，更优选C10-C20。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链的C9烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链的C10烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链的C11烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链的C12烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链的C13烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链的C14烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链的C15烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链的C16烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链的C17烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链的C18烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链的C19烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链的C20烷基链。在又其它实施例中，RA为经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。
在某些实施例中，R2为氢。在其它实施例中，R2为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族或杂脂族部分。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代芳基或杂芳基部分。优选地，芳基或杂芳基部分为单环5元或6元环系统。在某些实施例中，R2为-ORB、-SRB，-N(RB)2或-NHRB。在某些实施例中，R2为-ORB。在其它实施例中，R2为-N(RB)2或-NHRB。在某些实施例中，RB为氢。在某些实施例中，RB不为氢。在其它实施例中，RB为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族或杂脂族部分。在某些实施例中，RB为非环状经取代或未经取代脂族部分。在某些实施例中，RB为具有至少5个碳的未经取代的直链烷基。在某些其它实施例中，RB为非环状的未经取代的无支链脂族部分，优选C6-C30，更优选C10-C20。在某些实施例中，RB为未经取代的直链烷基，优选C6-C30，更优选C10-C20。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链的C9烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链的C10烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链的C11烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链的C12烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链的C13烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链的C14烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链的C15烷基链。在某些实施例中，R2为-ORA，其中RB为未经取代的无支链的C16烷基链。在某些实施例中，R2为-ORA，其中RB为未经取代的无支链的C17烷基链。在某些实施例中，R2为-ORA，其中RB为未经取代的无支链的C18烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链的C19烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链的C20烷基链。在又其它实施例中，RB为经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。
在某些实施例中，R3为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族部分。在其它实施例中，R3为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族部分。在某些实施例中，R3为经一个或一个以上羟基取代的脂族部分。在其它实施例中，R3为经一个或一个以上氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的脂族部分。在某些实施例中，R3为C1-C6烷基。在某些实施例中，R3为甲基。在某些实施例中，R3为乙基。在其它实施例中，R3为正丙基。在其它实施例中，R3为异丙基。在某些实施例中，R3为氢。在某些实施例中，R3为杂脂族部分。在某些实施例中，R3环脂族，优选具有5元或6元环的单环系统。在其它实施例中，R3为芳基或杂芳基，优选具有5元或6元环的单环系统。在某些实施例中，R3为其中n为0与10之间的整数，包括0和10；且R3′为氢、脂族基、杂脂族基、碳环、杂环、芳基、酰基或杂芳基。在某些实施例中，R3′为氢。在其它实施例中，R3′为C1-C6烷基。在又其它实施例中，R3′为酰基(例如，乙酰基)。在某些实施例中，R3为在其它实施例中，R3为
在某些实施例中，R4为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族部分。在其它实施例中，R4为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族部分。在某些实施例中，R4为经一个或一个以上羟基取代的脂族部分。在其它实施例中，R4为经一个或一个以上氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的脂族部分。在某些实施例中，R4为C1-C6烷基。在某些实施例中，R3为甲基。在某些实施例中，R3为乙基。在其它实施例中，R3为正丙基。在其它实施例中，R3为异丙基。在某些实施例中，R4为氢。在某些实施例中，R4为杂脂族部分。在某些实施例中，R3为环脂族，优选具有5元或6元环的单环系统。在其它实施例中，R4为芳基或杂芳基，优选具有5元或6元环的单环系统。在某些实施例中，R4为其中n为0与10之间的整数，包括0和10；且R4′为氢、脂族基、杂脂族基、碳环、杂环、芳基、酰基或杂芳基。在某些实施例中，R4′为氢。在其它实施例中，R4′为C1-C6烷基。在又其它实施例中，R4′为酰基(例如乙酰基)。在某些实施例中，R4为在其它实施例中，R4为
在某些实施例中，R3与R4相同。在其它实施例中，R3与R4不同。
在某些实施例中，R5在每次出现时为氢。在某些实施例中，至少一个所出现的R5为甲基且其它为氢。在某些实施例中，至少两个所出现的R5为甲基且其它为氢。在其它实施例中，至少两个所出现的R5为氢。
在某些实施例中，R6在每次出现时为氢。在某些其它实施例中，至少两个所出现的R6为氢。在某些实施例中，至少一个所出现的R6为甲基且其它为氢。在某些实施例中，至少两个所出现的R6为甲基且其它为氢。
在某些实施例中，与N连接的相同。在其它实施例中，与N连接的与相同且不同于R3。在又其它实施例中，和R3全部不同。
在某些实施例中，式(II)和式(IIa)中的选自由以下各基组成的群组：
在某些实施例中，使用图1中的丙烯酸酯LC、LD、LE、LF和LG制备脂质。
在某些实施例中，式(II)和式(IIa)中的选自由以下各基组成的群组：
在某些实施例中，使用图1中的丙烯酸酯NC、ND、NF、NG或NP制备脂质。在某些实施例中，使用丙烯酸酯ND制备脂质。在其它实施例中，使用丙烯酸酯NF制备脂质。在其它实施例中，使用丙烯酸酯NP制备脂质。
在某些实施例中，式(II)和式(IIa)中的相同。在其它实施例中，式(II)和式(IIa)中的不同。
在某些实施例中，选自由以下各基组成的群组：
在某些实施例中，选自由以下各基组成的群组：
其中R3和R4形成环状结构。
在其它实施例中，本发明的脂质具有式(III)：
其中
A选自由以下各基组成的群组：环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；和经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；
V选自由C＝O、C＝S、S＝O和SO2组成的群组；
其中n为0与10之间的整数，包括0和10；
R1选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA和-C(RA)3；其中RA在每次出现时独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；
R2选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N3；-N(RB)2；-NHC(＝O)RB；-NRBC(＝O)N(RB)2；-OC(＝O)ORB；-OC(＝O)RB；-OC(＝O)N(RB)2；-NRBC(＝O)ORB或-C(RB)3；其中所出现的RB中的每一个均独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；
其中R1和R2可结合在一起形成环状结构；
R3选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N3；-N(RC)2；-NHC(＝O)RC；-NRCC(＝O)N(RC)2；-OC(＝O)ORC；-OC(＝O)RC；-OC(＝O)N(RC)2；-NRCC(＝O)ORC或-C(RC)3；其中所出现的RC中的每一个均独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；
R4选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORD；-C(＝O)RD；-CO2RD；-CN；-SCN；-SRD；-SORD；-SO2RD；-NO2；-N3；-N(RD)2；-NHC(＝O)RD；-NRCC(＝O)N(RD)2；-OC(＝O)ORD；-OC(＝O)RD；-OC(＝O)N(RD)2；-NRCC(＝O)ORD或-C(RD)3；其中所出现的RD中的每一个均独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；
其中R3和R4可结合在一起形成环状结构；
R5在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的群组；
R6在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的群组；
R7选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORG；-C(＝O)RG；-CO2RG；-CN；-SCN；-SRG；-SORG；-SO2RG；-NO2；-N3；-N(RG)2；-NHC(＝O)RG；-NRGC(＝O)N(RG)2；-OC(＝O)ORG；-OC(＝O)RG；-OC(＝O)N(RG)2；-NRGC(＝O)ORG和-C(RG)3；其中所出现的RG中的每一个均独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；和其盐。在某些实施例中，n为0。在其它实施例中，n为1。在又其它实施例中，n为2。在其它实施例中，n为3。在又其它实施例中，n为4。在其它实施例中，n为5。在其它实施例中，n为6。在某些实施例中，使用胺98制备脂质。在其它实施例中，使用胺100制备脂质。
在某些实施例中，使式(III)叔胺质子化或烷基化以形成式(IIIa)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和V如以上所定义；
R7在每次出现时均为氢或C1-C6脂族基，优选C1-C6烷基，更优选氢或甲基。
短划线各自代表键或不存在键，其中当短划线代表键时，所连接的氮带正电荷；且
X为任何阴离子。可能的阴离子包括氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、硝酸根、乙酸根、富马酸根、油酸根、柠檬酸根、戊酸根、马来酸根、草酸根、异烟碱酸根、乳酸根、水杨酸根、酒石酸根、丹宁酸根、泛酸根、酒石酸氢根、抗坏血酸根、琥珀酸根、龙胆酸根、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、糖酸根、甲酸根、苯甲酸根、谷氨酸根、甲烷磺酸根、乙烷磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根和双羟萘酸根(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸根)。在某些实施例中，两个短划线均代表键，且两个氮原子均带正电荷。
在某些实施例中，A为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基或杂脂族基。在某些实施例中，A为经取代或未经取代的分枝或未分枝的脂族基。在某些特殊实施例中，A为经取代或未经取代的分枝或未分枝的烷基。在某些实施例中，A为未经取代的C1-C6直链烷基。在其它实施例中，A为聚乙烯基。在又其它实施例中，为聚乙二醇部分。在某些实施例中，A、与A连接的两个氮原子、R3和R4形成杂环。在某些实施例中，环为芳香族。在其它实施例中，环为非芳香族。
在某些实施例中，V为C＝O。在其它实施例中，V为C＝S。在又其它实施例中，V为S＝O。在又其它实施例中，V为SO2。
在某些实施例中，R1为氢。在其它实施例中，R1为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族或杂脂族部分。在某些实施例中，R1为经取代或未经取代芳基或杂芳基部分。优选地，芳基或杂芳基部分为单环5元或6元环系统。在某些实施例中，R1为-ORA、-SRA、-N(RA)2或-NHRA-。在某些实施例中，R1为-ORA。在其它实施例中，R1为-N(RA)2或-NHRA-。在某些实施例中，RA为氢。在其它实施例中，RA为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族或杂脂族部分。在某些实施例中，RA为非环状经取代或未经取代脂族部分。在某些其它实施例中，RA为非环状的未经取代的无支链脂族部分，优选C6-C30，更优选C10-C20。在某些实施例中，RA为未经取代的直链烷基，优选C6-C30，更优选C10-C20。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C9烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C10烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C11烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C12烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C13烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C14烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C15烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C16烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C17烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C18烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C19烷基链。在某些实施例中，R1为-ORA，其中RA为未经取代的无支链C20烷基链。在又其它实施例中，RA为经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。
在某些实施例中，R2为氢。在其它实施例中，R2为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族或杂脂族部分。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代芳基或杂芳基部分。优选地，芳基或杂芳基部分为单环5元或6元环系统。在某些实施例中，R2为-ORB、-SRB、-N(RB)2或-NHRB。在某些实施例中，R2为-ORB。在其它实施例中，R2为-N(RB)2或-NHRB-。在某些实施例中，RB为氢。在其它实施例中，RB为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族或杂脂族部分。在某些实施例中，RB为非环状经取代或未经取代脂族部分。在某些其它实施例中，RB为非环状的未经取代的无支链脂族部分，优选C6-C30，更优选C10-C20。在某些实施例中，RB为未经取代的直链烷基，优选C6-C30，更优选C10-C20。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C9烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C10烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C11烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C12烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C13烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C14烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C15烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C16烷基链。在某些实施例中，R2为-ORA，其中RB为未经取代的无支链C17烷基链。在某些实施例中，R2为-ORA，其中RB为未经取代的无支链C18烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C19烷基链。在某些实施例中，R2为-ORB，其中RB为未经取代的无支链C20烷基链。在又其它实施例中，RB为经取代或未经取代芳基或杂芳基部分。
在某些实施例中，R3为氢。在某些实施例中，R3为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族部分。在其它实施例中，R3为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族部分。在某些实施例中，R3为经一个或一个以上羟基取代的脂族部分。在其它实施例中，R3为经一个或一个以上氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的脂族部分。在某些实施例中，R3为C1-C6烷基。在某些实施例中，R3为氢。在某些实施例中，R3为杂脂族部分。在某些实施例中，R3为环脂族，优选具有5元或6元环的单环系统。在其它实施例中，R3为芳基或杂芳基，优选具有5元或6元环的单环系统。在某些实施例中，R3为其中R1、R2、R5、R6和V如以上所定义。
在其它实施例中，R4为氢。在某些实施例中，R4为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族部分。在其它实施例中，R4为环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族部分。在某些实施例中，R4为经一个或一个以上羟基取代的脂族部分。在其它实施例中，R4为经一个或一个以上氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的脂族部分。在某些实施例中，R4为C1-C6烷基。在某些实施例中，R4为氢。在某些实施例中，R4为杂脂族部分。在某些实施例中，R3为环脂族，优选具有5元或6元环的单环系统。在其它实施例中，R4为芳基或杂芳基，优选具有5元或6元环的单环系统。在某些实施例中，R4为其中R1、R2、R5、R6和V如以上所定义。
在某些实施例中，R3与R4相同。在其它实施例中，R3与R4不同。在某些实施例中，R3与R4均为氢。在某些实施例中，R3与R4中仅一个为氢。在某些实施例中，R3与R4均为其中R1、R2、R5、R6和V如以上所定义。在某些实施例中，R3和R4中的一个为其中R1、R2、R5、R6和V如以上所定义；且其它为氢。在某些实施例中，R3与R4均其中R1如以上所定义。在某些实施例中，R3和R4中的一个为其中R1如以上所定义；且其它为氢。
在某些实施例中，R5在每次出现时为氢。在某些实施例中，至少一个所出现的R5为甲基且其它为氢。在某些实施例中，至少两个所出现的R5为甲基且其它为氢。在其它实施例中，至少两个所出现的R5为氢。
在某些实施例中，R6在每次出现时为氢。在某些其它实施例中，至少两个所出现的R6为氢。在某些实施例中，至少一个所出现的R6为甲基且其它为氢。在某些实施例中，至少两个所出现的R6为甲基且其它为氢。
在某些实施例中，R7为其中R1、R2、R5、R6和V如以上所定义。在某些实施例中，R7、相同。在其它实施例中，R7、不同。在某些实施例中，R7与相同。在其它实施例中，R7与相同。在某些实施例中，所有R7均相同。
在某些实施例中，与N连接的相同。在其它实施例中，与N连接的相同且不同于R3或R4。在又其它实施例中，R3和R4全部不同。在某些实施例中，R3与R4相同。在其它实施例中，R3与R4不同。
在某些实施例中，式(III)和式(IIIa)中的选自由以下各基组成的群组：
在某些实施例中，使用图1中的丙烯酸酯LC、LD、LE、LF和LG制备脂质。
在某些实施例中，式(III)和式(IIIa)中的选自由以下各基组成的群组：
在某些实施例中，使用图1中的丙烯酸酯NC、ND、NF、NG和NP制备脂质。在某些实施例中，使用丙烯酸酯ND制备脂质。在其它实施例中，使用丙烯酸酯NF制备脂质。
在某些实施例中，选自由以下各基组成的群组：
在某些特殊实施例中，为在某些特殊实施例中，为且n为0、1，2、3、4、5或6。在某些特殊实施例中，为且n为2。在某些实施例中，为。在某些实施例中，为且n为0、1，2、3、4、5或6。在某些实施例中，为；且n为2。
在某些实施例中，本发明脂质具有式(IV)：
其中
x在每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；优选1与6之间的整数，包括1和6；
y为0与10之间的整数，包括0和10；优选0与6之间的整数，包括0和6；
R7在每次出现时均为氢；经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的杂芳基；或R1选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA和-C(RA)3；其中RA在每次出现时独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；和其盐。在某些实施例中，x为1、2、3、4或5。在某些特殊实施例中，x为1。在其它特殊实施例中，x为2。在某些实施例中，y为0。在某些实施例中，y为1。在其它实施例中，y为2。在又其它实施例中，y为3。在又其它实施例中，y为4。在某些实施例中，R1为-ORA。在其它实施例中，R1为-NHRA。在某些实施例中，至少一个R1为C1-C20烷基。在某些实施例中，所有R7均具有式在某些实施例中，至少一个R7为分枝或未分枝、经取代或未经取代的脂族基。在某些实施例中，至少一个R7为C1-C20烷基。在某些实施例中，至少一个R7为C1-C12烷基。在某些实施例中，至少一个R7为分枝或未分枝、经取代或未经取代的杂脂族基。在某些实施例中，至少一个R7为，其中k为0与10之间的整数，包括0和10；且R7′为氢或C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个R7为。在其它实施例中，至少一个R7为在其它实施例中，至少一个R7为氢。在其它实施例中，至少两个R7各自为氢。在又其它实施例中，至少三个R7各自为氢。在又其它实施例中，至少四个R7各自为氢。
在某些实施例中，式(IV)中的R7各自独立地选自由氢和以下各基组成的群组：
在某些实施例中，式(IV)中的R7各自独立地选自由氢和以下各基组成的群组：
在某些实施例中，脂质具有式(V)、式(VI)或式(VII)：
其中
x为1与10之间的整数，包括1和10；优选1与6之间的整数，包括1和6；更优选1与3之间的整数，包括1和3；
R7在每次出现时均为氢或
R1选自由以下各基组成的群组：氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA和-C(RA)3；其中RA在每次出现时独立地为：氢；保护基团；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝脂族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分枝或未分枝杂脂族基；经取代或未经取代、分枝或未分枝酰基；经取代或未经取代、分枝或未分枝芳基；经取代或未经取代、分枝或未分枝杂芳基；酰基部分；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳基硫基部分；
每一个所出现的R8独立地为氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或其中k为0与10之间的整数，包括0和10；且R8′为氢或C1-6烷基；和其盐。在某些实施例中，x为1、2、3、4或5。在某些特殊实施例中，x为1。在其它特殊实施例中，x为2。在其它实施例中，x为3。在某些实施例中，R1为-ORA。在其它实施例中，R1为-NHRA。在某些实施例中，所有R7均具有式在其它实施例中，至少一个R7为氢。在其它实施例中，至少两个R7各自为氢。在又其它实施例中，至少三个R7各自为氢。在又其它实施例中，至少四个R7各自为氢。在某些实施例中，所有R8均相同。在某些特殊实施例中，R8为氢。在某些实施例中，R8为甲基。在其它实施例中，R8为乙基。在又其它实施例中，R8为羟甲基。在又其它实施例中，R8为羟乙基。
在某些实施例中，式(V)、式(VI)或式(VII)中的R7各自独立地选自由氢和以下各基组成的群组：
在某些实施例中，式(V)、式(VI)或式(VII)中的R7各自独立地选自由氢和以下各基组成的群组：
式(V)、式(VI)和式(VII)的例示性化合物具有下式：
在某些实施例中，脂质具有下式中的一个：
其中n为1到15范围内的整数，包括1和15；优选地，n为6到12范围内的整数，包括6和12，或1到6范围内的整数，包括1和6。在某些实施例中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在某些特殊实施例中，n为10、11或12。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为10。在某些实施例中，n各自独立地为1到15范围内的整数，包括1和15。在其它实施例中，所有n为相同整数。在某些实施例中，化合物中的n彼此不同。
在其它实施例中，化合物具有下式中的一个：
其中n为1到15范围内的整数，包括1和15；优选地，n为6到12范围内的整数，包括6和12，或1到6范围内的整数，包括1和6。在某些实施例中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在某些特殊实施例中，n为10、11或12。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为10。在某些实施例中，n各自独立地为1到15范围内的整数，包括1和15。在其它实施例中，所有n为相同整数。在某些实施例中，化合物中的n彼此不同。
在某些实施例中，脂质具有下式中的一个：
其中n为1到15范围内的整数，包括1和15；优选地，n为6到12范围内的整数，包括6和12，或1到6范围内的整数，包括1和6。在某些实施例中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在某些特殊实施例中，n为10、11或12。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为10。在某些实施例中，n各自独立地为1到15范围内的整数，包括1和15。在其它实施例中，所有n为相同整数。在某些实施例中，化合物中的n彼此不同。
在某些实施例中，脂质具有下式中的一个：
其中n为1到15范围内的整数，包括1和15；优选地，n为6到12范围内的整数，包括6和12，或1到6范围内的整数，包括1和6。在某些实施例中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在某些特殊实施例中，n为10、11或12。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为10。在某些实施例中，n各自独立地为1到15范围内的整数，包括1和15。在其它实施例中，所有n为相同整数。在某些实施例中，化合物中的n彼此不同。
在某些实施例中，脂质具有下式中的一个：
其中n为1到15范围内的整数，包括1和15；优选地，n为6到12范围内的整数，包括6和12，或1到6范围内的整数，包括1和6。在某些实施例中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在某些特殊实施例中，n为10、11或12。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为10。在某些实施例中，n各自独立地为1到15范围内的整数，包括1和15。在其它实施例中，所有n为相同整数。在某些实施例中，化合物中的n彼此不同。
在某些实施例中，脂质具有下式中的一个：
其中n为1到15范围内的整数，包括1和15；优选地，n为6到12范围内的整数，包括6和12，或1到6范围内的整数，包括1和6。在某些实施例中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在某些特殊实施例中，n为10、11或12。在某些实施例中，n为11。在其它实施例中，n为10。在某些实施例中，n各自独立地为1到15范围内的整数，包括1和15。在其它实施例中，所有n为相同整数。在某些实施例中，化合物中的n彼此不同。
本发明的另一方面，本发明的脂质或或本发明的脂质的组合物为通过使式(1-117)中的一个的胺：
与下式丙烯酸酯反应所制备的脂质或组合物：
在某些实施例中，使1当量胺与1当量丙烯酸酯反应。在某些实施例中，使1当量胺与1、2、3、4、5、6当量或6当量以上的丙烯酸酯反应。在某些实施例中，限制丙烯酸酯的量以阻止所有氨基官能化。在这些情况下，所得脂质或脂质组合物含有仲氨基或伯氨基。具有仲胺的脂质尤其适用于某些情况。在某些实施例中，进一步使尚未完全官能化的含胺脂质与另一种亲电子剂(例如，丙烯酸酯、丙烯酰胺、烷化剂、酰化剂等)反应。脂质的胺的所述进一步官能化产生具有不同尾的脂质。可以有1、2、3、4、5个或5个以上的尾与脂质的其它尾不同。
在某些实施例中，胺与丙烯酸酯一起以纯反应物反应。在其它实施例中，在溶剂(例如，THF、CH2Cl2、MeOH、EtOH、CHCl3、己烷、甲苯、苯、CCl4、甘醇二甲醚、乙醚等)中进行反应。在某些实施例中，将反应混合物加热。在一尤其优选实施例中，将反应混合物加热到50-150℃范围内的温度。在另一尤其优选实施例中，将反应混合物加热到约95℃。也可催化反应。举例来说，可通过添加酸、碱或金属来催化反应。可使反应进行数小时、数天或数周。在某些实施例中，使反应进行1-7天，优选7天。所得组合物可在纯化后使用或不经纯化即使用。在某些实施例中，接着使脂质经受烷基化步骤(例如，与甲基碘反应)以形成季胺盐。视情况，可制备脂质的各种盐形式。在某些实施例中，盐为医药学上可接受的盐。
在某些实施例中，通过使胺98与丙烯酸酯NC反应形成脂质NC98来制备脂质。在某些实施例中，脂质NC98具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺99与丙烯酸酯NC反应形成脂质NC99来制备脂质。在某些实施例中，脂质NC99具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺100与丙烯酸酯NC反应形成脂质NC100来制备脂质。在某些实施例中，脂质NC100具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺20与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND20来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND20具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺24与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND24来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND24具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺25与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND25来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND25具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺28与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND28来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND28具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺32与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND32来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND32具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺36与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND36来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND36具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺98与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND98来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND98具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺94与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND94来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND94具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺95与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND95来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND95具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺96与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND96来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND96具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺99与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND99来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND99具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。在某些实施例中，用MeI或另一种烷化剂处理ND99以形成下式脂质：
在某些实施例中，通过使胺100与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND100来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND100具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺103与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND103来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND103具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺109与丙烯酸酯ND反应形成脂质ND109来制备脂质。在某些实施例中，脂质ND109具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺98与丙烯酸酯NE反应形成脂质NE98来制备脂质。在某些实施例中，脂质NE98具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺94与丙烯酸酯NE反应形成脂质NE94来制备脂质。在某些实施例中，脂质NE94具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺95与丙烯酸酯NE反应形成脂质NE95来制备脂质。在某些实施例中，脂质NE95具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺96与丙烯酸酯NE反应形成脂质NE96来制备脂质。在某些实施例中，脂质NE96具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺99与丙烯酸酯NE反应形成脂质NE99来制备脂质。在某些实施例中，脂质NE99具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。在某些实施例中，用MeI或另一种烷化剂处理NE99以形成下式脂质：
在某些实施例中，通过使胺100与丙烯酸酯NE反应形成脂质NE100来制备脂质。在某些实施例中，脂质NE100具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺103与丙烯酸酯NE反应形成脂质NE103来制备脂质。在某些实施例中，脂质NE103具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺109与丙烯酸酯NE反应形成脂质NE109来制备脂质。在某些实施例中，脂质NE109具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺1与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF1来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF1具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺10与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF10来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF10具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺11与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF11来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF10具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺20与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF20来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF20具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺25与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF25来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF25具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺28与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF28来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF28具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺32与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF32来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF32具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺36与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF36来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF36具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺60与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF60来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF60具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺61与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF61来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF61具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺63与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF63来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF63具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺64与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF64来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF64具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺70与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF70来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF70具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺86与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF86来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF86具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺87与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF87来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF87具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺91与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF91来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF91具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺95与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF95来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF95具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺96与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF96来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF96具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺98与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF98来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF98具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺99与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF99来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF99具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。在某些实施例中，用MeI或另一种烷化剂处理NF99以形成下式脂质：
在某些实施例中，通过使胺100与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF100来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF100具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺103与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF103来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF103具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺109与丙烯酸酯NF反应形成脂质NF109来制备脂质。在某些实施例中，脂质NF109具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺61与丙烯酸酯NG反应形成脂质NG61来制备脂质。在某些实施例中，脂质NG61具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺64与丙烯酸酯NG反应形成脂质NG64来制备脂质。在某些实施例中，脂质NG64具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺77与丙烯酸酯NG反应形成脂质NG77来制备脂质。在某些实施例中，脂质NG77具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺86与丙烯酸酯NG反应形成脂质NG86来制备脂质。在某些实施例中，脂质NG86具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺87与丙烯酸酯NG反应形成脂质NG87来制备脂质。在某些实施例中，脂质NG87具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺95与丙烯酸酯NG反应形成脂质NG95来制备脂质。在某些实施例中，脂质NG95具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺100与丙烯酸酯NG反应形成脂质NG100来制备脂质。在某些实施例中，脂质NG100具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。在某些实施例中，用甲基碘或另一种烷化剂使NG100烷基化。
在某些实施例中，通过使胺62与丙烯酸酯NP反应形成脂质NP62来制备脂质。在某些实施例中，脂质NP62具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺63与丙烯酸酯NP反应形成脂质NP63来制备脂质。在某些实施例中，脂质NP63具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺86与丙烯酸酯NP反应形成脂质NP86来制备脂质。在某些实施例中，脂质NP86具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺87与丙烯酸酯NP反应形成脂质NP87来制备脂质。在某些实施例中，脂质NP87具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺96与丙烯酸酯NP反应形成脂质NP96来制备脂质。在某些实施例中，脂质NP96具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺98与丙烯酸酯NP反应形成脂质NP98来制备脂质。在某些实施例中，脂质NP98具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺99与丙烯酸酯NP反应形成脂质NP99来制备脂质。在某些实施例中，脂质NP99具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。在某些实施例中，用MeI或另一种烷化剂处理NF99以形成下式脂质：
在某些实施例中，通过使胺100与丙烯酸酯NP反应形成脂质NP100来制备脂质。在某些实施例中，脂质NP100具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺103与丙烯酸酯NP反应形成脂质NP103来制备脂质。在某些实施例中，脂质NP103具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺31与丙烯酸酯LD反应形成脂质LD31来制备脂质。在某些实施例中，脂质LD31具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺98与丙烯酸酯LD反应形成脂质LD98来制备脂质。在某些实施例中，脂质LD98具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺99与丙烯酸酯LD反应形成脂质LD99来制备脂质。在某些实施例中，脂质LD99具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。在某些实施例中，用MeI或另一种烷化剂处理LD99以形成下式脂质(QD99)：
在某些实施例中，通过使胺100与丙烯酸酯LD反应形成脂质LD100来制备脂质。在某些实施例中，脂质LD100具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。在某些实施例中，用MeI或另一种烷化剂处理LD100以形成下式脂质(QD100)：
在某些实施例中，通过使胺87与丙烯酸酯LE反应形成脂质LE87来制备脂质。在某些实施例中，脂质LE87具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺94与丙烯酸酯LE反应形成脂质LE94来制备脂质。在某些实施例中，脂质LE94具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺31与丙烯酸酯LF反应形成脂质LF31来制备脂质。在某些实施例中，脂质LF31具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺94与丙烯酸酯LF反应形成脂质LF94来制备脂质。在某些实施例中，脂质LF94具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺95与丙烯酸酯LF反应形成脂质LF95来制备脂质。在某些实施例中，脂质LF95具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺99与丙烯酸酯LF反应形成脂质LF99来制备脂质。在某些实施例中，脂质LF99具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。在某些实施例中，用MeI或另一种烷化剂处理LF99以形成下式脂质(QF99)：
在某些实施例中，通过使胺32与丙烯酸酯LG反应形成脂质LG32来制备脂质。在某些实施例中，脂质LG32具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺77与丙烯酸酯LG反应形成脂质LG77来制备脂质。在某些实施例中，脂质LG77具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺80与丙烯酸酯LG反应形成脂质LG80来制备脂质。在某些实施例中，脂质LG80具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺96与丙烯酸酯LG反应形成脂质LG96来制备脂质。在某些实施例中，脂质LG96具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺100与丙烯酸酯LG反应形成脂质LG100来制备脂质。在某些实施例中，脂质LG100具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。在某些实施例中，用MeI或另一种烷化剂处理LG100以形成下式脂质(QG100)：
在某些实施例中，通过使胺109与丙烯酸酯LG反应形成脂质LG109来制备脂质。在某些实施例中，脂质NG109具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺64与丙烯酸酯LG反应形成脂质LG64来制备脂质。在某些实施例中，脂质LG64具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺31与丙烯酸酯LG反应形成脂质LG31来制备脂质。在某些实施例中，脂质LG31具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
在某些实施例中，通过使胺32与丙烯酸酯LG反应形成脂质LG32来制备脂质。在某些实施例中，脂质NG32具有下式中的一个：
在其它实施例中，脂质为一种或一种以上上述脂质的组合物。
脂质合成
本发明脂质可通过所属领域中已知的任何方法制备。优选地，由诸如丙烯酸酯或丙烯酰胺和胺的市面上购得的起始物质制备脂质。在另一优选实施例中，由容易和/或廉价制备的起始物质制备脂质。所属领域的技术人员应了解，可通过由市面上购得的起始物质起始全合成来制备本发明脂质。特殊脂质可能为合成的所需最终产物或脂质混合物可能为所需最终产物。
在一尤其优选实施例中，通过使伯胺与丙烯酸酯或丙烯酰胺共轭加成来制备本发明脂质。例示性反应流程展示如下：
任何伯胺均适用于制备本发明脂质。适用于本发明的伯胺包括(但不限于)甲胺、乙胺、异丙胺、苯胺、经取代苯胺和乙醇胺。伯胺可为双(伯胺)。胺优选从市面上购得。在某些实施例中，脂质合成中所使用的胺具有下式：
适用于本发明的丙烯酸酯或丙烯酰胺单体包括任何丙烯酸酯和丙烯酰胺。在某些实施例中，丙烯酸酯或丙烯酰胺为直链烷基丙烯酸酯或丙烯酰胺。在某些实施例中，丙烯酸酯或丙烯酰胺具有下式：
在其它实施例中，丙烯酸酯或丙烯酰胺可能包括具支链、经取代或环状脂族基或杂脂族基。在某些实施例中，丙烯酸酯或丙烯酰胺经C1-C6烷基、卤素、氨基、羟基、烷氧基等取代。
在某些实施例中，在不使用溶剂的情况下，纯反应物进行反应。在其它实施例中，反应使用溶剂。将两种单体或单体中的一种溶解于有机溶剂(例如，THF、CH2Cl2、MeOH、EtOH、CHCl3、己烷、甲苯、苯、CCl4、甘醇二甲醚、乙醚等)中。将所得溶液组合，且将反应混合物加热以得到所需脂质。在一尤其优选实施例中，将反应混合物加热到50-150℃范围内的温度。在另一尤其优选实施例中，将反应混合物加热到约95℃。也可催化反应。举例来说，可通过添加酸、碱或金属来催化反应。可使试剂使反应数小时、数天或数周。优选地，使反应进行整夜(例如，8-2小时)到7天。
在另一尤其优选实施例中，通过使双(胺)与丙烯酸酯共轭加成来制备本发明脂质。双(胺)可为双(仲胺)或双(伯胺)。使用双(胺)的例示性反应流程展示如下：
在某些实施例中，在无溶剂的情况下，纯反应物进行反应。在其它实施例中，在溶剂中进行反应。将单体中的一种或两种溶解于有机溶剂(例如，THF、CH2Cl2、MeOH、EtOH、CHCl3、己烷、CCl4、甘醇二甲醚、乙醚等)中。归因于聚酯易于水解，所以优选为有机溶剂。将所得溶液组合，且将反应混合物加热以得到所需脂质。在一尤其优选实施例中，将反应混合物维持在50-150℃范围内的温度下。在另一尤其优选实施例中，将反应混合物加热到约95℃。也可催化反应。举例来说，可通过添加酸、碱或金属来催化反应。
在又一尤其优选实施例中，通过使多元(胺)与丙烯酸酯或丙烯酰胺共轭加成来制备本发明脂质。多元(胺)可包括伯胺、仲胺、叔胺或季胺。在某些实施例中，多元(胺)仅含有伯胺和仲胺。使用多元(胺)的例示性反应流程展示如下：
在某些实施例中，用过量丙烯酸酯或丙烯酰胺使多元(胺)的所有氨基完全官能化来进行反应。在其它实施例中，限制丙烯酸酯的当量数，不使多元(胺)的所有氨基官能化。在某些实施例中，在无溶剂的情况下，纯反应物进行反应。在其它实施例中，在溶剂中进行反应。将单体中的一种或两种溶解于有机溶剂(例如，THF、CH2Cl2、MeOH、EtOH、CHCl3、己烷、CCl4、甘醇二甲醚、乙醚等)中。归因于聚酯易于水解，所以优选为有机溶剂。将所得溶液组合，且将反应混合物加热以得到所需脂质。在一尤其优选实施例中，将反应混合物维持在50-150℃范围内的温度下。在另一尤其优选实施例中，将反应混合物加热到约95℃。也可催化反应。举例来说，可通过添加酸、碱或金属来催化反应。
可由所属领域中已知的任何技术，包括(但不限于)沉淀、结晶、色谱分离、蒸馏等来使合成脂质纯化。在一尤其优选实施例中，通过在有机溶剂(例如，乙醚、己烷等)中重复沉淀使脂质纯化。在一尤其优选实施例中，将脂质以盐形式分离。使脂质与酸(例如，有机酸或无机酸)反应以形成相应盐。在某些实施例中，使叔胺烷基化以形成脂质季铵盐。叔胺可由任何烷化剂烷基化，例如，可使用诸如甲基碘的烷基卤来形成季氨基。与季胺缔合的阴离子可为任何有机或无机阴离子。阴离子优选为医药学上可接受的阴离子。
在某些实施例中，反应混合物产生具有不同数目和位置的丙烯酸酯尾的异构体的混合物。产物的这些混合物按原样使用，或可从反应混合物中纯化单一异构体。当胺未彻底烷基化时，所得伯胺、仲胺或叔胺可进一步与另一种丙烯酸酯、丙烯酰胺或其它亲电子剂反应。然后可使所得脂质视情况纯化。
在某些实施例中，通过传统全合成制备所需脂质。在某些实施例中，从市面上购得的胺为起始物质。视情况保护胺的一个或一个以上氨基。使未受保护的氨基与丙烯酸酯或丙烯酰胺反应。可使产物视情况纯化。去除保护基团，且视情况使游离氨基与另一种丙烯酸酯、丙烯酰胺或其它亲电子剂反应。取决于所制备的本发明产物的所需复杂性，可重复这一工序。然后可使最终产物视情况纯化。
在一实施例中，同时制备不同脂质的库。将不同的胺和/或丙烯酸酯添加到用于制备库的一组小瓶的每一个小瓶中或多孔板的每一个孔中。在一定的温度下，将反应混合物的阵列培育一段足以允许发生脂质形成的时间。在一实施例中，将小瓶在约95℃下培育整夜。在其它实施例中，将小瓶在约95℃下培育1到7天。然后，可将脂质分离且使用所属领域中已知的技术纯化。然后，可使用高通量技术筛选脂质以鉴别具有所需特征(例如，于水中的溶解性、不同pH值下的溶解性、与聚核苷酸结合的能力、与肝素结合的能力、与小分子结合的能力、形成微粒的能力、增加转染效率的能力等)的脂质。在某些实施例中，可就适用于基因疗法(例如，与聚核苷酸结合的能力、增加转染效率)的性质或特征筛选脂质。
聚核苷酸复合物
众所周知阳离子化合物通过静电作用与带负电聚核苷酸相互作用的能力。已制备诸如Lipofectamine的阳离子脂质，且已就其复合并转染聚核苷酸的能力对其进行研究。认为脂质与聚核苷酸的相互作用至少部分阻止聚核苷酸降解。通过中和聚核苷酸主链上的电荷，中性或略带正电复合物也能够更容易地穿过细胞的疏水性膜(例如，细胞质、溶酶体(lysosomal)、内体(endosomal)、细胞核)。在一尤其优选实施例中，复合物略带正电。在另一尤其优选实施例中，复合物具有正ζ电势，更优选地，ζ电势介于+1与+30之间。
本发明的脂质具有叔胺。虽然这些胺具有位阻性，但其可用于与聚核苷酸(例如，DNA、RNA、DNA和/或RNA的合成类似物、DNA/RNA氢化物等)相互作用。在适于形成聚核苷酸/脂质复合物的条件下，使聚核苷酸或其衍生物与本发明脂质接触。优选地，使脂质至少部分质子化以与带负电聚核苷酸形成复合物。在一优选实施例中，聚核苷酸/脂质复合物形成适用于将输送聚核苷酸到细胞中的纳米粒子。在某些实施例中，可使多个脂质分子与聚核苷酸分子缔合。复合物可包括1-100个脂质分子、1-1000个脂质分子、10-1000个脂质分子或100-10,000个脂质分子。在某些实施例中，复合物可形成纳米粒子。在一尤其优选实施例中，纳米粒子的直径在10-500nm范围内，纳米粒子的直径更优选在10-1200nm范围内，且最优选在50-150nm范围内。可使纳米粒子与如下所述的靶药剂缔合。
聚核苷酸
由本发明脂质包裹的或包括在具有本发明脂质的组合物中的待复合的聚核苷酸可为任何核酸，包括(但不限于)RNA和DNA。在某些实施例中，聚核苷酸为DNA。在其它实施例中，聚核苷酸为RNA。在其它实施例中，聚核苷酸为siRNA。在其它实施例中，聚核苷酸为shRNA。聚核苷酸可具有任何尺寸或序列，且其可为单链或双链。在某些优选实施例中，聚核苷酸的长度大于100个碱基对。在某些其它优选实施例中，聚核苷酸的长度大于1000个碱基对且其长度可大于10,000个碱基对。聚核苷酸优选经纯化且大体上为纯的。聚核苷酸的纯度优选大于50％，更优选纯度大于75％，且纯度最优选大于95％。聚核苷酸可由所属领域中已知的任何方式提供。在某些优选实施例中，已使用重组技术工程化聚核苷酸(这些技术的更详细描述，请参考Ausubel等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology(JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1999)；MolecularCloning：ALaboratoryManual，第2版，eSambrook，Fritsch和Maniatis编(ColdSpringHarborLaboratoryPress：1989)；各以引用的方式并入本文中)。聚核苷酸也可从天然源获得且可从自然界通常可见的受污染组分中纯化。聚核苷酸也可在实验室中化学合成。在一优选实施例中，使用标准固相化学合成聚核苷酸。
聚核苷酸可通过化学或生物方式修饰。在某些优选实施例中，这些修饰使得聚核苷酸的稳定性增加。修饰包括甲基化、磷酸化、封端等。
在本发明中也可使用聚核苷酸的衍生物。这些衍生物包括对聚核苷酸的碱基、糖和/或磷酸键的修饰。修饰碱基包括(但不限于)以下核苷类似物中可见的这些修饰碱基：2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、O(6)-甲基鸟嘌呤和2-硫代胞苷。修饰糖包括(但不限于)2′-氟核糖、核糖、2′-脱氧核糖、3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧核糖、2′，3′-二脱氧核糖、阿拉伯糖(核糖的2′-差向异构体)、非环状糖和己醣。核苷可由不为天然存在的DNA和RNA中可见的磷酸二酯键的键连接在一起。修饰键包括(但不限于)硫代磷酸键和5′-N-亚磷酰胺键。单聚核苷酸中可使用多种修饰的组合。这些修饰聚核苷酸可由所属领域中已知的任何方式提供；然而，所属领域的技术人员应了解，修饰聚核苷酸优选使用活体外合成化学制备。
待输送的聚核苷酸可呈任何形式。举例来说，聚核苷酸可为圆形质粒、线性化质粒、柯斯质粒(cosmid)、病毒性基因组、修饰病毒性基因组、人造染色体等。
聚核苷酸可具有任何序列。在某些优选实施例中，聚核苷酸编码蛋白质或肽。所编码的蛋白质可为酶、结构蛋白、受体、可溶性受体、离子通道、医药活性蛋白、细胞激素、介白素、抗体、抗体片段、抗原、凝血因子、白蛋白、生长因子、激素、胰岛素等。聚核苷酸也可包含控制基因表达的调控区。这些调控区可包括(但不限于)启动子、增强子元件、阻遏元件、TATA盒、核糖体结合部位、转录停止部位等。在其它尤其优选实施例中，不打算聚核苷酸编码蛋白质。举例来说，可使用聚核苷酸修补所转染的细胞的基因组中的误差。
聚核苷酸也可以反义剂或RNA干扰剂(RNAi)形式提供(Fire等人，Nature391：806～811，1998；以引用的方式并入本文中)。反向疗法打算包括(例如)投与或就地提供在细胞条件下与细胞mRNA和/或染色体组DNA或其突变体特异性杂交(例如结合)的单链或双链寡核苷酸或其衍生物，以例如通过抑制转录和/或翻译抑制所编码的蛋白质表达(Crooke“Molecularmechanismsofactionofantisensedrugs”Biochim.Biophys.Acta1489(1)：31-44，1999；Crooke“Evaluatingthemechanismofactionofantiproliferativeantisensedrugs”AntisenseNucleicAcidDrugDev.10(2)：123-126，论述127，2000；MethodsinEnzymologyvolumes313-314，1999；各以引用的方式并入本文中)。可通过常规碱基对互补性或(例如)在与DNA双螺旋结合的情况下，通过双股螺旋的大沟(即，三股螺旋)中的特异性相互作用来结合(Chan等人，J.Mol.Med.75(4)：267-282，1997；以引用的方式并入本文中)。
在一尤其优选实施例中，待输送的聚核苷酸包含编码抗原肽或蛋白质的序列。可将含有这些聚核苷酸的纳米粒子输送到个体中以诱导足以降低的后续感染的概率和/或减轻与这一感染相关的症状的免疫应答。这些疫苗的聚核苷酸可与介白素、干扰素、细胞激素和诸如霍乱毒素(choleratoxin)、明矾、弗氏佐剂(Freund′sadjuvant)等的佐剂组合。已知许多佐剂化合物；美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)已制订许多这些化合物的适用简述且这一简述可见于因特网(http:/www.niaid.nih.gov/daids/vaccine/pdf/compendium.pdf，以引用的方式并入本文中；也可参考AllisonDev.Biol.Stand.92：3-11，1998；Unkeless等人，Annu.Rev.Immunol.6：251-281，1998；和Phillips等人，Vaccine10：151-158，1992，各以引用的方式并入本文中)。
聚核苷酸所编码的抗原蛋白或肽可源自以下细菌生物体，诸如肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、脓链球菌(Streptococcuspyrogenes)、白喉杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、单核细胞李斯特菌(Listeriamonocytogenes)、炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)、肉毒梭菌(ClostridiumBotulinum)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis)、淋病奈瑟球菌(Neisseriagonorrhoeae)、变形链球菌(Streptococcusmutans)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、伤寒沙门菌(Salmonellatyphi)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、百日咳杆菌(Bordetellapertussis)、土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis)、鼠疫杆菌(Yersiniapestis)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、嗜肺性军团菌(Legionellapneumophila)、结核菌(Mycobacteriumtuberculosis)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、梅毒螺旋体(Treponemapallidum)、问号状钩端螺旋体(Leptospirosisinterrogans)、伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、空肠弯曲杆菌(Camphylobacterjejuni)等；源自以下病毒，诸如天花(smallpox)病毒、流行性感冒A和B(influenzaAandB)病毒、呼吸道融合病毒(respiratorysyncytialvirus)、副流行性感冒(parainfluenza)病毒、麻疹(measles)病毒、HIV、水痘-带状疱疹(varicella-zoster)病毒、单纯疱疹1和2(herpessimplex1and2)病毒、巨细胞病毒(cytomegalovirus)、EB病毒(Epstein-Barrvirus)、人类轮状病毒(rotavirus)、鼻病毒(rhinovirus)、腺病毒(adenovirus)、乳头状瘤病毒(papillomavirus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、流行性腮腺炎(mumps)、狂犬病病毒(rabies)、风疹(rubella)病毒、柯萨奇病毒(coxsackieviruses)、马脑炎(equineencephalitis)病毒、日本脑炎(Japaneseencephalitis)病毒、黄热病(yellowfever)病毒、裂谷热(RiftValleyfever)病毒、肝炎A、B、C、D和E病毒等；源自以下真菌，诸如原生动物和寄生生物，诸如新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、热带假丝酵母(Candidatropicalis)、星状诺卡氏菌(Nocardiaasteroides)、立克次氏立克次体(Rickettsiarickettsii)、斑疹伤寒立克次氏体(Rickettsiatyphi)、肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)、鹦鹉披衣菌(Chlamydialpsittaci)、沙眼衣原体(Chlamydialtrachomatis)、恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、布氏布氏锥虫(Trypanosomabrucei)、溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)、刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)、阴道毛滴虫(Trichomonasvaginalis)、曼氏血吸虫(Schistosomamansoni)等。
微粒
也可使用本发明的脂质形成药物输送装置。可使用本发明脂质包裹包括聚核苷酸、小分子、蛋白质、肽、金属、有机金属化合物等的药剂。本发明脂质具有数种使其尤其适于制备药物输送装置的性质。这些性质包括：1)脂质复合并“保护”不稳定药剂的能力；2)缓冲内体中pH值的能力；3)充当“质子海绵(protonsponge)”并引起内渗的能力；和4)中和带负电药剂上的电荷的能力。在一优选实施例中，使用脂质形成含有待输送的药剂的微粒。这些微粒可包括其它物质，诸如蛋白质、碳水化合物、合成聚合物(例如PEG、PLGA)和天然聚合物。在一尤其优选实施例中，微粒的直径在500纳米到50微米、更优选1微米到20微米且最优选1微米到10微米范围内。在另一尤其优选实施例中，微粒在1-5微米范围内。
制备微粒的方法
本发明微粒可使用所属领域已知的任何方法制备。这些方法包括(但不限于)喷雾干燥、单和双乳液溶剂蒸发、溶剂萃取、相分离、简单和复杂凝聚以及所属领域的技术人员熟知的其它方法。制备粒子的尤其优选的方法为双乳液法和喷雾干燥。可改变制备微粒中所使用的条件以产生具有所需尺寸或性质(例如，疏水性、亲水性、外部形态、“粘性”、形状等)的粒子。制备粒子的方法和所使用的条件(例如，溶剂、温度、浓度、风速等)也能可取决于所包裹的药剂和/或基质的组成。
开发用于制造输送所包裹的药剂的微粒的方法描述于文献中(例如，请参考Doubrow，M.编，“MicrocapsulesandNanoparticlesinMedicineandPharmacy，”CRCPress，BocaRaton，1992；Mathiowitz和Langer，J.ControlledRelease5：13-22，1987；Mathiowitz等人，ReactivePolymers6：275-283，1987；Mathiowitz等人，J.Appl.PolymerSet.35：755-774，1988；各以引用的方式并入本文中)。
如果通过任何上述方法制备的粒子具有所需范围以外的尺寸范围时，可(例如)使用筛网定粒子尺寸。也可涂布粒子。在某些实施例中，使粒子涂布有靶药剂。在其它实施例中，涂布粒子以实现合乎需要的表面性质(例如，特殊电荷)。
胶粒和脂质体
可使用本发明的脂质制备胶粒或脂质体。所属领域已知许多制备胶粒和脂质体的技术，且可使用任何方法使本发明脂质形成胶粒和脂质体。另外，胶粒或脂质体中可包括任何药剂，包括聚核苷酸、小分子、蛋白质、肽、金属、有机金属化合物等。胶粒和脂质体尤其适用于输送疏水性药剂，诸如疏水性小分子。
在某些实施例中，通过自发装配形成脂质体(脂质囊泡(lipidvesicle))。在其它实施例中，当薄脂质膜或脂质饼发生水合且大量脂质结晶双层变得流动和溶胀时，形成脂质体。搅拌和自靠近期间，水合脂质片层分离而形成大多室囊泡(largemultilamellarvesicle，LMV)。此阻止水与双层的烃内芯在边缘处相互作用。一旦这些粒子形成，可通过输入声能(超声处理)或机械能(挤出)来进行减小这些粒子的尺寸。参考，Walde，P.“PreparationofVesicles(Liposomes)”InEncylopediaofNanoscienceandNanotechnology；Nalwa，H.S.编，AmericanScientificPublishers：LosAngeles，2004；第9卷，第43-79卷；Szoka等人，“ComparativePropertiesandMethodsofPreparationofLipidVesicles(Liposomes)”Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9：467-508，1980；各以引用的方式并入本文中。微脂囊的制备包括制备用于水合的脂质，在搅拌下使脂质水合和定囊泡尺寸以实现脂质体的均相分布。首先，将脂质溶解于有机溶剂中以保证脂质均相混合。然后，去除溶剂以形成脂质膜。通过将小瓶或烧瓶放置在真空泵上整夜使这一膜彻底干燥以去除残余有机溶剂。通过将水性介质添加到干燥脂质的容器中并搅拌混合物来实现脂质膜/饼的水合。使用声能离解悬浮液通常产生直径在15-50nm范围内的小单室囊泡(smallunilamellarvesicle，SUV)。脂质挤出是使脂质悬浮液被迫穿过具有确定微孔尺寸的聚碳酸酯过滤器以产生具有接近所使用的过滤器的微孔尺寸的直径的粒子的技术。通过具有100nm的小孔的过滤器挤出通常产生平均直径为120-140nm的大单室囊泡(largeunilamellarvesicle，LUV)。
在本发明的某些实施例中，形成包含本发明脂质、PEG-神经酰胺、胆固醇和聚核苷酸的脂质体。在某些实施例中，聚核苷酸为RNA分子(例如，RNAi分子)。在其它实施例中，聚核苷酸为DNA分子。在某些实施例中，脂质为ND98。在其它实施例中，脂质为ND28、ND32、LF94、ND99、ND95、NP103、NP98、ND25、ND20、ND100、NF96、NF103、NF109、NF11、ND24、NF86、NP96、ND36、NF61、NF87、NF95、QG100、NF60、NP100、NF1、NP99、QD99、NF63、LG109、ND103、LF95、QF99、LG100、LF31、LG32、NF109、NF64、LE87、LG77、LG96、ND96、LD31、NG64、ND109或LG80。在某些实施例中，脂质体中脂质的量在30-80mol％、优选40-70mol％、更优选60-70mol％范围内。在某些实施例中，脂质体中PEG-神经酰胺的量在5-20mol％、优选10-15mol％、更优选约10mol％范围内。在某些实施例中，脂质体中胆固醇的量在5-25mol％、优选10-20mol％、更优选约15mol％范围内。在某些实施例中，脂质体中胆固醇的量为约20mol％。可使用所属领域中已知的任何方法制备这些脂质体。在某些实施例(例如，含RNAi分子的脂质体)中，通过脂质挤出制备脂质体。
某些脂质可自发地自我装配在诸如DNA和RNA的某些分子周围以形成脂质体。对一些诸如聚核苷酸的输送的应用来说，这些脂质为优选的。使用这些脂质使脂质体装配简单，而无需其它步骤或诸如挤出机的装置。
以下科学论文描述制备脂质体和胶粒的其它方法：Narang等人，“CationicLipidswithIncreasedDNABindingAffinityforNonviralGeneTransferinDividingandNondividingCells”BioconjugateChem.16：156-68，2005；Hofland等人，“Formationofstablecationiclipid/DNAcomplexesforgenetransfer”Proc.Natl.Acad.Sci.USA93：7305-7309，1996年7月；Byk等人，“Synthesis，Activity，andStructure-ActivityRelationshipStudiesofNovelCationicLipidsforDNATransfer”J.Med.Chem.41(2)：224-235，1998；Wu等人，“CationicLipidPolymerizationasaNovelApproachforConstructingNewDNADeliveryAgents”BioconjugateChem.12：251-57，2001；Lukyanov等人，“Micellesfromlipidderivativesofwater-solublepolymersasdeliverysystemsforpoorlysolubledrugs”AdvancedDrugDeliveryReviews56：1273-1289，2004；Tranchant等人，“Physicochemicaloptimisationofplasmiddeliverybycationiclipids”J.GeneMed.6-.S24-S35，2004；vanBalen等人，“Liposome/WaterLipophilicity：Methods，InformationContent，andPharmaceuticalApplications”MedicinalResearchRev.24(3)：299-324，2004；各以引用的方式并入本文中。
药剂
待通过本发明的系统输送的药剂可为治疗性、诊断性或预防性药剂。待向个体投与的任何化合物可使用本发明复合物、纳米粒子或微粒输送。药剂可为小分子、有机金属化合物、核酸、蛋白质、肽、聚核苷酸、金属、同位素标记化合物、药物、疫苗、免疫学药剂等。
在一优选实施例中，药剂为具有医药活性的有机化合物。在本发明的另一实施例中，药剂为临床上使用的药物。在一尤其优选实施例中，药剂为抗生素、抗病毒剂、麻醉剂、类固醇剂、消炎剂、抗赘生性剂、抗原、疫苗、抗体、减充血剂、抗高血压剂、镇静剂、避孕剂、助孕剂、抗胆碱能剂、止痛剂、兴奋剂、抗精神病剂、β-肾上腺素阻断剂、利尿剂、心血管活性剂、血管活性剂、非类固醇消炎剂、营养剂等。
在本发明的一优选实施例中，待输送的药剂可为药剂的混合物。
诊断性药剂包括气体；金属；正电子发射断层(positronemissionstomography，PET)、计算机辅助断层(computerassistedtomography，CAT)、单光子发射计算机断层(singlephotonemissioncomputerizedtomography)、x射线、荧光检查和磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)中所使用的从市面上购得的显象剂；和造影剂。MRI中用作造影剂的合适物质的实例包括钆螯合物以及铁、镁、锰、铜和铬。适用于CAT和x射线成像的物质的实例包括以碘为主的物质。
预防性药剂包括(但不限于)抗生素、营养增补剂和疫苗。疫苗可包含分离蛋白或肽、失活生物体和病毒、死生物体和病毒、基因变异生物体或病毒和细胞提取物。预防性药剂可与介白素、干扰素、细胞激素和诸如霍乱毒素、明矾、弗氏佐剂等的佐剂组合。
预防性药剂包括以下细菌生物体的抗原，这些细菌生物体诸如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、脓链球菌、白喉杆菌、单核细胞李斯特菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风梭菌、肉毒梭菌、产气荚膜梭菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟球菌、变形链球菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌、副流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、土拉弗朗西斯菌、鼠疫杆菌、霍乱弧菌、嗜肺性军团菌、结核菌、麻风分枝杆菌、梅毒螺旋体、问号状钩端螺旋体、伯氏疏螺旋体、空肠弯曲杆菌等；以下病毒的抗原，这些病毒诸如天花病毒、流行性感冒A和B病毒、呼吸道融合病毒、副流行性感冒病毒、麻疹病毒、HIV、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹1和2病毒、巨细胞病毒、EB病毒、人类轮状病毒、鼻病毒、腺病毒、乳头状瘤病毒、脊髓灰质炎病毒、流行性腮腺炎、狂犬病病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、马脑炎病毒、日本脑炎病毒、黄热病病毒、裂谷热病毒、肝炎A、B、C、D和E病毒等；以下真菌、原生动物和寄生生物体的抗原，这些真菌、原生动物和寄生生物诸如新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、白色念珠菌、热带假丝酵母、星状诺卡氏菌、立克次氏立克次体、斑疹伤寒立克次氏体、肺炎支原体、鹦鹉披衣菌、沙眼衣原体、恶性疟原虫、布氏布氏锥虫、溶组织内阿米巴、刚地弓形虫、阴道毛滴虫、曼氏血吸虫等。这些抗原可呈完整的杀死生物体、肽、蛋白质、糖蛋白、碳水化合物或其组合的形式。
靶药剂
可修饰本发明复合物、脂质体、胶粒、微粒和纳米粒子以包括靶药剂，因为通常希望其靶向特殊细胞、细胞集合或组织。所属领域已知多种将医药组合物导向特殊细胞的靶药剂(参考，例如Gotten等人，MethodsEnzym.217：618，1993；以引用的方式并入本文中)。靶药剂可包括在整个粒子中或可能仅在表面上。靶药剂可为蛋白质、肽、碳水化合物、糖蛋白、脂质、小分子等。靶药剂可用于靶向特定细胞或组织或可用于促进粒子内吞作用或吞噬作用。靶药剂的实例包括(但不限于)抗体、抗体片段、低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein，LDL)、转铁蛋白、脱唾液酸糖蛋白、人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)的gp120包膜蛋白、碳水化合物、受体配位体、唾液酸等。如果靶药剂包括在整个粒子中，那么靶药剂可包括在用于形成粒子的混合物中。如果靶药剂仅在表面上，那么可使用标准化学技术使靶药剂与所形成的粒子缔合(即，通过共价、疏水性、氢键、范德华作用或其它相互作用)。
医药组合物
一旦复合物、胶粒、脂质体、微粒或纳米粒子得以制备，其就可与一种或一种以上医药赋形剂组合形成适于向包括人类的动物投与的医药组合物。所属领域的技术人员应了解，可基于如下所述的投药途径、所输送的药剂、药剂的输送时程等选择赋形剂。
本发明的医药组合物和根据本发明使用的医药组合物可包括医药学上可接受的赋形剂或载剂。如本文所使用，术语“医药学上可接受的载剂”意谓无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包裹物质或任何类型的制剂助剂。可充当医药学上可接受的载剂的物质的一些实例为糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；洗涤剂，诸如吐温80(Tween80)；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等张盐水；林格氏溶液(Ringer′ssolution)；乙醇和磷酸盐缓冲剂以及其它无毒相容性润滑剂，诸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸镁；以及根据配方设计师的判断，组合物还可以存在着色剂、脱模剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。本发明的医药组合物可经口、直肠、非经肠、池内、叶鞘内、经鼻、腹膜内、局部(如通过散剂、乳膏、软膏或滴剂)、经颊、呈经口或鼻用喷雾等向人类和/或动物投与。
口服液体剂型包括医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分(即，微粒、纳米粒子、脂质体、胶粒、聚核苷酸/脂质复合物)外，液体剂型可含有所属领域中所使用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油且芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用合适分散剂或润湿剂和悬浮剂调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为于无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和不挥发油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸也可用于可注射制剂中。在一尤其优选实施例中，将粒子悬浮于包含1％(w/v)羧甲基纤维素钠和0.1％(v/v)吐温80的载剂流体中。
可注射制剂可(例如)通过经滞留细菌过滤器过滤或通过并入呈使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的杀菌剂来杀菌。
用于直肠或阴道投药的组合物优选为栓剂，其可通过将粒子与在周围温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中融化且释放微粒的合适无刺激赋形剂或载剂(诸如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，粒子与至少一种诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的惰性医药学上可接受的赋形剂或载剂和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
在使用诸如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，也可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。
片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用诸如肠溶包衣和医药调配领域熟知的其它包衣的包衣和外衣制备。其可视情况含有乳浊剂且也可为仅或优先在肠道的某部分视情况以延释型方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
在使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，也可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。
本发明医药组合物的用于局部或经皮投药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将粒子与医药学上可接受的载剂和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂一起混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范畴内。
除本发明的粒子外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂还可含有赋形剂，诸如，动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明的粒子外，散剂和喷雾还可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷壶另外含有常用推进剂，诸如氯氟烃。
经皮贴片具有向身体提供化合物的受控输送的附加优点。这些剂型可通过将微粒或纳米粒子溶解或分配于适当介质中来制备。也可使用吸收增强剂增强化合物在整个皮肤上的流动。可通过提供速率控制膜或通过将粒子分散在聚合物基質或凝胶中来控制速率。
在考虑以下实例后，应进一步了解本发明的这些和其它方面，这些实例打算说明本发明的某些特殊实施例但不打算限制如权利要求书所定义的本发明的范畴。
实例
实例1-制备和测试含胺脂质
脂质合成：从Aldrich(Milwaukee，WI)、TCI(Portland，OR)、Pfaltz&Bauer(Waterbury，CT)、MatrixScientific(Columbia，SC)、Acros-Fisher(Pittsburg，PA)、ScientificPolymer(Ontario，NY)、Polysciences(Warrington，PA)和Dajacmonomer-polymer(Feasterville，PA)购得单体。仅使用丙烯酸酯和胺单体制备脂质。在密封小瓶中制备图1中所示的胺和丙烯酸酯单体的所有可能的成对组合。然后，在震荡下，将小瓶在约95℃下培育整夜。所合成的脂质不经进一步纯化即使用。
通过质谱测定所合成的脂质的分子量且与所预测的分子量比较来证实脂质的合成。质谱数据展示于下表中。表1：含胺脂质的质谱数据
脂质 化学式 预测分子量 实际分子量
LF1 C38H75NO5 626.572 626.651
LF6 C39H75NO6 654.5667 654.6604
LF7 C40H77NO6 668.5824 668.6972
LF10 C37H73NO5 612.5562 612.5917
LF11 C38H75NO5 626.5718 626.6789
LF15 C39H76NO5 638.5723 638.6649
LF17 C44H79NO6 718.598 718.6921
LF20 C37H73NO5 612.5562 612.5946
LF21 C37H73NO5 612.556 612.5959
LG1 C40H79NO5 654.6036 654.8644
LG6 C41H79NO6 682.5985 682.8408
LG7 C42H81NO6 696.6142 696.9988
LG10 C39H78NO5 640.588 640.9817
LG13 C40H80NO6 670.5985 670.9156
LG15 C41H79NO5 666.6036 666.9696
LG17 C46H83NO5 746.6298 746.9586
LG20 C39H77NO5 640.588 640.9586
LG21 C39H77NO5 640.588 640.9292
LG22 C39H77NO5 640.588 640.8809
LG24 C39H77NO6 656.5829 656.9402
QF1 C39H78NO5 640.588 640.6866
QF6 C40H78NO6 668.5829 668.7032
QF7 C41H80NO6 682.5985 682.7867
QF10 C38H76NO5 626.5723 626.6509
QF11 C39H78NO5 640.588 640.6297
ND25 C33H67N3O4 570.5204 570.6493
ND36 C36H73N3O3 596.5725 596.6654
ND75 C36H74N4O2 595.5885 595.6977
ND87 C37H76N4O4 641.5939 641.7349
NH32 C47H96N3O3 750.7451 750.8913
NH36 C48H98N3O3 764.7608 764.8723
NH60 C45H93N4O2 735.7455 735.8695
NH86 C48H99N4O4 795.7666 795.804
NH87 C49H100N4O4 809.7822 809.8638
脂质名称中的Q指示使用甲基碘使脂质的氨基季铵化。L指示脂质由所指定的丙烯酸酯和胺制备。N指示丙烯酸酯的酯官能团已经酰胺基置换。
转染实验：将14,000个cos-7细胞(ATCC，Manassas，VA)接种于固体白色或清洁96孔板(Corning-Costar，Kennebunk，ME)的每一个孔中且使其在生长培养基中附着整夜，生长培养基包含：500ml缺酚红DMEM(phenolredminusDMEM)、50ml热失活FBS、5ml青霉素/链霉素(Invitrogen，Carlsbad，CA)。
将脂质的小等分试样转移到Eppendorf管中。基于管中脂质的质量，将25mM无菌乙酸钠缓冲剂添加到各管中以产生60mg/mL的浓度。使所得混合物涡旋约20分钟直到脂质完全溶解。基于96孔板每孔300ngDNA制备DNA。将291μgLcDNA溶解于9210μl25mM乙酸钠缓冲剂中。将30μlDNA溶液的等分试样添加到专供Lip02000标准之用的最后一列的各孔中。至于板的最后一列，将61μgDNA添加到1940μlOptimem中。将150μl培养基/Optimem添加到板的各孔中。将50μl脂质溶液等分于自动板的各孔中。等分以下量以获得DNA与脂质的正确比率：
300ngDNA孔：
w/w比率 来自自动板的脂质(μl) NaOAc缓冲剂(μl)
2.5 5 195
5 10 190
10 20 180
15 30 170
20 40 160
25 50 150
一式四份地将30μl脂质等分于DNA上，每一比率4行。对Lip02000对照组(与DNA的w/w比率为2.5)来说，将152.5μg脂质样品等分于1847.5μlOptimem中。将30μl这一溶液等分于各板最后一列中的于Optimem中的DNA上。将板培育15-20分钟，然后将36.5μl脂质+DNA复合物转移到150μl培养基/Optimem中，然后添加到细胞中。将培养基从细胞中抽吸出，且将105μl脂质/DNA/培养基/Optimem溶液添加到细胞中。48小时后，进行荧光素酶检测。
使用bright-glo检测试剂盒(Promega)分析发光。简单来说，将100μlbright-glo溶液添加到含有培养基和细胞的微量滴定板的各孔中。使用MithrasLuminometer(Berthold，OakRidge，TN)测量发光。在一些情况下，使用中性密度滤光片(Chroma，Brattleboro，VT)防止光度计饱和。通过将荧光素酶酶(Promega)滴定于于白色微量滴定板中的生长培养基中来尘成荧光素酶的标准曲线。基于标准曲线，计算脂质与DNA2.5w/w、5w/w、10w/w、15w/w、20w/w和25w/w下各脂质的荧光素酶，以纳克/孔计。这些数掘展示于下表中。使用ZeissAciovert200倒置显微镜检查eGFP表达。
表2：荧光素酶表达(以相对光单位量度)，以使用LipofectamineTM2000(纳克/孔)使用每孔300ng荧光素酶DNA在特定脂质/DNA(w/w)比率下所达成的脂质的百分率表示
2.5w/w 5w/w 10w/w 15w/w 20w/w 25w/w
QG7QB1QF1QG1QB77QF77QG77LD90LE90LF90LG90LB64LD64LE64LF64LG64LB31LD31LE31LF31LG31LB63ND28ND86ND87QB6QF6QG6QB7QF7LB1LB6LB7LB10LB11LB13LB15LB17LB20LB21LB22LB24 0.40.40.40.40.40.40.50.50.50.50.60.10.10.10.10.21.244.21.064.119.60.1124.80.50.00.00.00.00.00.00.10.10.10.10.10.10.10.10.10.70.30.1 0.30.30.30.50.40.40.60.40.30.40.60.10.10.10.10.10.838.71.078.727.60.216.00.20.00.00.00.00.00.00.10.10.10.10.10.10.10.10.10.80.30.2 0.50.40.40.40.40.71.50.40.40.70.40.20.10.10.40.18.318.80.913.434.00.128.90.00.00.00.00.00.00.00.10.10.10.10.10.10.10.10.40.70.40.4 0.30.30.30.40.31.35.60.60.40.40.40.10.10.00.10.11.911.32.569.58.51.00.00.D0.00.00.00.00.00.00.10.10.10.10.10.10.10.10.20.70.40.1 0.40.40.30.30.32.718.80.40.40.40.40.10.10.10.20.11.342.82.997.314.30.10.00.00.00.00.00.00.00.00.10.10.10.10.10.10.10.10.30.70.40.1 0.30.40.30.30.39.929.50.40.40.40.40.20.10.10.10.24.2174.19.5266.894.00.20.00.00.00.00.00.00.00.00.20.10.20.10.10.10.10.10.70.80.40.1
LB25LB26LB28LB31LB32LB33LB34LB36LB38LB60LB61LB62LB63LB64LB70LB75LB76LB77LB79LB80LB81LF1LF64LF7LF10LF11LF13LF15LF17LF20LF21LD28LD86LD87LG34LG77LH28QD28QD86QD87LF22LF24LF25LF26LF28LF32LF33 0.80.10.10.10.10.10.10.10.70.40.10.10.10.10.10.10.10.10.10.70.40.10.10.10.10.10.10.10.10.20.40.10.10.10.10.10.10.1 2.40.10.10.10.10.10.10.10.80.40.10.10.10.10.10.10.10.10.10.80.40.10.10.10.10.10.10.10.10.40.40.10.10.20.20.10.10.1 2.60.10.10.10.10.10.20.10.70.40.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.20.00.00.00.00.00.00.00.10.30.41.729.653.91.443.50.20.12.00.50.10.10.30.70.10.20.1 3.30.10.10.10.10.10.40.10.80.40.10.10.10.10.10.10.10.20.10.20.30.00.00.00.00.00.00.00.10.20.48.516.043.30.834.00.20.12.00.70.10.20.40.10.20.10.1 2.30.10.10.10.10.10.10.10.70.40.10.10.10.10.10.10.10.10.11.00.40.10.10.10.10.10.10.10.10.10.40.10.30.90.10.30.40.1 1.80.10.10.10.10.10.10.10.80.40.10.10.10.10.10.10.10.30.11.50.50.10.10.10.10.10.10.10.10.10.40.10.31.50.30.40.40.1
LF34LF36LF38LF60LF61LF62LF63LF64LF70LF75LF76LF77LF79LF80LF81LF82LF86LF87LF90LF91LF93LF94LF95LF96LF98LF99LF100LF103LF109LG1LG64LG77LG10LG11LG13LG15LG17LG20LG21LG22LG24LG25LG26LG28LG32LG33LG60 0.10.10.80.40.10.10.10.10.10.71.73.70.12.50.50.421.519.40.40.532.041.815.352.42.532.217.643.916.00.00.00.00.00.00.00.70.42.00.10.22.015.90.60.20.20.10.9 0.30.10.90.40.10.10.10.10.11.05.625.10.335.11.60.317.911.30.50.550.437.751.362.87.949.870.011.628.30.00.00.00.00.00.00.80.32.50.10.33.332.013.00.510.20.11.0 1.10.10.90.50.10.20.10.10.20.79.828.20.335.51.50.719.630.20.30.815.096.344.379.317.826.569.065.416.90.00.00.00.00.00.00.50.10.40.10.44.843.21.90.21.00.10.8 0.50.10.90.50.10.10.30.10.31.924.324.10.334.34.90.521.213.31.31.4150.7114.771.847.717.210.785.991.821.90.00.00.00.00.00.00.60.00.20.20.511.256.90.50.20.70.10.9 0.20.10.80.50.10.40.30.10.21.722.217.00.319.94.60.610.511.01.11.3143.299.064.664.49.56.044.261.628.70.00.00.00.00.00.00.70.30.10.20.416.442.10.30.10.40.10.8 0.30.11.00.50.10.20.40.10.31.719.522.10.314.84.00.810.410.01.51.6171.398.675.136.09.96.250.961.449.50.00.00.00.00.00.00.80.30.10.40.732.563.90.40.20.70.11.0
LG61LG63*LG64*LG75*LG76*LG79*LG93*160A*160B*160C*160D*160E*LD109LD103LD100LD99LD98LD96LD95LD94LD93LD91LD90LD82LD81LD80LD79LD77LD76LD75LD70LD64LD63LD62LG109LG100LG98LG96LG93LG91LG90LG87LG82LG81LG80LH1LH6 0.40.50.30.96.20.645.00.40.80.50.50.69.311.63.94.40.22.31.21.51.80.20.40.10.10.10.10.10.10.10.10.10.70.416.321.50.746.73.60.20.114.50.20.72.20.00.0 0.50.50.31.114.10.443.80.40.80.50.30.518.617.21.512.80.70.319.55.94.20.20.40.10.10.10.10.10.10.10.10.10.80.436.032.72.382.99.20.20.17.50.20.811.90.00.0 0.40.51.83.121.41.5310.51.71.10.70.40.631.124.412.044.60.81.33.62.03.90.20.40.215.23.70.16.90.20.10.60.30.30.423.411.813.237.319.80.10.09.20.61.219.80.00.0 0.40.51.84.748.61.6281.81.51.10.70.40.620.727.115.327.01.03.69.18.524.60.20.40.37.66.50.211.10.30.20.60.30.30.437.918.09.832.637.30.20.010.40.84.131.30.00.0 0.40.51.23.154.11.4185.91.10.90.60.30.67.012.36.96.20.81.29.49.215.80.20.50.45.47.10.36.40.20.20.60.30.40.425.78.66.814.124.00.10.15.90.514.821.90.00.0 0.50.71.65.392.51.4183.81.10.90.80.30.32.06.61.30.80.60.45.97.310.80.20.50.72.32.10.22.90.40.20.60.40.60.534.58.17.818.524.60.10.04.71.219.917.40.00.0
LH7LH10LH11LH13LH15LH17LH20LH21LH22 0.00.00.00.00.00.00.00.00.0 0.00.00.00.00.00.00.00.00.0 0.00.00.00.00.00.00.00.00.0 0.00.00.00.00.00.00.00.00.0 0.00.00.00.00.00.00.00.00.0 0.00.00.00.00.00.00.00.00.0
脂质名称中的Q指示使用甲基碘使脂质的叔胺季铵化。L指示由所指定的丙烯酸酯和胺制备脂质。N指示丙烯酸酯的酯官能团已经酰胺基置换。*指示在bright-glo之前培育72小时。
下表概述使用Lipofectamine2000获得的荧光素酶活性％的数据。下表指示转染的最佳脂质。
表3
2.5w/w 5w/w 10w/w 15w/w 20w/w 25w/w
LD28 1.7 8.5
LD31 44.2 38.7 18.8 11.3 42.8 174.1
LD77 0.1 0.1 6.9 11.1 6.4 2.9
LD81 0.1 0.1 15.2 7.6 5.4 2.3
LD86 29.6 16.0
LD87 53.9 43.3
LD93 1.8 4.2 3.9 24.6 15.8 10.8
LD94 1.5 5.9 2.0 8.5 9.2 7.3
LD95 1.2 19.5 3.6 9.1 9.4 5.9
LD99 4.4 12.8 44.6 27.0 6.2 0.8
LD100 3.9 1.5 12.0 15.3 6.9 1.3
LD103 11.6 17.2 24.4 27.1 12.3 6.6
LD109 9.3 18.6 31.1 20.7 7.0 2.0
LE86 31.1 22.7 22.6 2.5 0.0 0.0
LE87 10.5 9.0 38.4 4.3 0.0 0.0
LE96 13.5 0.5 0.0 0.0 0.0 0.0
LE99 9.9 5.4 13.7 2.7 0.0 0.0
LE103 20.4 22.1 11.8 2.8 0.0 0.0
LE109 1.5 5.3 28.7 18.0 1.8 0.6
LF31 64.1 78.7 13.4 69.5 97.3 266.8
LF76 1.7 5.6 9.8 24.3 22.2 19.5
LF77 3.7 25.1 28.2 24.1 17.0 22.1
LF80 2.5 35.1 35.5 34.3 19.9 14.8
LF86 21.5 17.9 19.6 21.2 10.5 10.4
LF87 19.4 11.3 30.2 13.3 11.0 10.0
LF93 32.0 50.4. 15.0 150.7 143.2 171.3
LF94 41.8 37.7 96.3 114.7 99.0 98.6
LF95 15.3 51.3 44.3 71.8 64.6 75.1
LF96 52.4 62.8 79.3 47.7 64.4 36.0
LF98 2.5 7.9 17.8 17.2 9.5 9.9
LF99 32.2 49.8 26.5 10.7 6.0 6.2
LF100 17.6 70.0 69.0 85.9 44.2 50.9
LF103 43.9 11.6 65.4 91.8 61.6 61.4
LF109 16.0 28.3 16.9 21.9 28.7 49.5
LG25 15.9 32.0 43.2 56.9 42.1 63.9
LG31 19.6 27.6 34.0 8.5 14.3 94.0
LG32 0.2 10.2 1.0 0.7 0.4 0.7
LG76* 6.2 14.1 21.4 48.6 54.1 92.5
LG77 43.5 34.0
LG80 2.2 11.9 19.8 31.3 21.9 17.4
LG81 0.7 0.8 1.2 4.1 14.8 19.9
LG87 14.5 7.5 9.2 10.4 5.9 4.7
LG93* 3.6 9.2 19.8 37.3 24.0 24.6
LG96 46.7 82.9 37.3 32.6 14.1 18.5
LG98 0.7 2.3 13.2 9.8 6.8 7.8
LG100 21.5 32.7 11.8 18.0 8.6 8.1
LG109 16.3 36.0 23.4 37.9 25.7 34.5
LG93 45.0 43.8 310.5 281.8 185.9 183.8
ND28 124.8 116.0 28.9 0.0 0.0 0.0
QG75 10.0 20.6 34.0 2.7 1.0 0.8
QG76 5.6 16.9 20.7 2.5 0.0 0.0
QG80 1.3 4.9 32.2 68.4 36.2 24.5
QG81 0.7 3.6 41.1 15.5 2.4 1.4
QG82 25.0 24.6 32.6 8.6 2.3 1.4
QG87 89.0 94.0 42.4 64.7 62.1 44.1
QG90 1.1 4.3 7.7 17.4 7.3 5.4
QG91 0.4 3.3 25.9 45.2 18.5 2.8
QG98 2.1 10.3 22.3 14.9 9.3 4.5
QG100 11.2 32.1 57.1 102.6 93.0 94.5
QG109 29.9 40.6 31.3 52.6 51.3 46.6
脂质名称中的Q指示使用甲基碘使脂质的叔胺季铵化。L指示由所指定的丙烯酸酯和胺制备脂质。N指示丙烯酸酯的酯官能团已经酰胺基置换。*指示在bright-glo之前培育72小时。
实例2-测试用于RNA输送的脂质
通过最高转染脂质实现相对于LipofectamineTM2000的报告蛋白的敲除(其中负值指示敲除改进)。这一检测说明毒性、renilla与firefly荧光素酶的监测表达，其中后者起生活力控制的作用。对各脂质来说，在特定脂质/RNAw/w比率(从高些低：2.5、5、10、15)下，将50ngsiRNA添加到各孔中。
ND95 ND98 ND99 ND100 NF96 LD31 LE87 LF31 LF95 LG32
19.80588.318854-5.20544-7.16345 -4.00473-4.48242-4.63444-13.9514 -10.1961-9.86007-18.2728-20.0273 10.88263-7.54577-21.4945-8.3303 -6.262-2.0346663.1986390.8142 15.3558-7.89703-15.5821-16.8831 5.504325-6.92331-8.53319-15.2929 50.0923511.94445-0.82516-10.5366 36.2934428.86141-2.22361-8.09928 58.1049641.5107944.71105-13.6483
LG77 LG80 LG96 LG100 LG109 QD99 QF99 NG64 QF100 LG31
71.00772-0.05414-7.72114-21.3897 2.006687-9.08975-15.9409-21.0263 27.952-20.9722-38.0741-31.1828 33.537415.36957-21.8017-20.7012 55.740943.90063-5.23097-11.1255 11.535795.050401-27.9145-22.3471 9.026287-1.83976-8.99917-34.0996 -11.7697-34.67123.0730731.439032 24.829541.751482-0.80590.212713 41.0023221.06244-2.71354-5.76419
实例3-测试用于DNA输送的脂质
列出各脂质/DNA(w/w)比率下最佳转染脂质的荧光素酶表达的原始数值(相对光单位)。每孔添加300ngDNA。
2.5w/w 5w/w 10w/w 15w/w
ND20ND21ND22LIP02000ND24ND25ND28ND32ND36LIP02000ND94ND95ND96ND98LIPO2000ND99ND100ND109NF1NF10LIPO2000NF20NF25LIPO2000NF61NF63NF64LIPO2000NF86NF87NF91LIPO2000 6868960117053472127024676245256861754849120925873177132024517622333477277442528758112910700564989725489210102522602713327219748477847311921781304052718148862473702190203954332331114146938431767761114798383390499319936908463204 4880532121386210835691754800123197350881201299887274523129453574043316138266746196544283779166014945620988602129451820879952275878382831077499518014311366194154270613689556865897228325054516634087285343600716706957664209 ND31ND36LIPO2000ND66LIPO2000ND95LIPO2000NF60NF63NF70LIPO2000 115440420435262424297835433303448167977064211925232401570303171816057498309497 93681565898520867281291599282048101027918519239706373966811384298875007617169
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
*bright-glo之前培育72小时
*bright-glo之前培育72小时
2.5w/w 5w/w 10w/w 15w/w 20w/w 25w/w
LD31 44.2 38.7 18.8 11.3 42.8 174.1
LD87 53.9 43.3
LF31 64.1 78.7 13.4 69.5 97.3 266.8
LF93 32.0 50.4 15.0 150.7 143.2 171.3
LF94 41.8 37.7 96.3 114.7 99.0 98.6
LF95 15.3 51.3 44.3 71.8 64.6 75.1
LF96 52.4 62.8 79.3 47.7 64.4 36.0
LF99 32.2 49.8 26.5 10.7 6.0 6.2
LF100 17.6 70.0 69.0 85.9 44.2 50.9
LF103 43.9 11.6 65.4 91.8 61.6 61.4
LF109 16.0 28.3 16.9 21.9 28.7 49.5
LG25 15.9 32.0 43.2 56.9 42.1 63.9
LG31 19.6 27.6 34.0 8.5 14.3 94.0
LG76 6.2 14.1 21.4 48.6 54.1 92.5
LG96 46.7 82.9 37.3 32.6 14.1 18.5
LG93 45.0 43.8 310.5 281.8 185.9 183.8
ND28 124.8 116.0 28.9 0.0 0.0 0.0
QF80 0.4 1.4 10.9 52.7 35.1 20.8
QF86 61.1 58.1 53.2 27.8 22.2 19.6
QF87 11.7 41.8 57.2 64.0 53.5 45.4
QF91 0.3 2.1 36.4 51.2 23.0 12.1
QF94 34.2 37.6 42.5 53.6 47.7 35.6
QD99 5.1 22.9 16.9 83.1 91.7 96.9
QD109 40.3 65.7 71.0 60.5 44.0 32.9
LB100 0.0 0.9 13.2 39.9 46.6 29.0
LB109 0.0 0.9 1.9 13.5 47.1 61.6
QG80 1.3 4.9 32.2 68.4 36.2 24.5
QG87 89.0 94.0 42.4 64.7 62.1 4.1
QG100 11.2 32.1 57.1 102.6 93.0 94.5
QG109 29.9 40.6 31.3 52.6 51.3 46.6
ND20ND21ND22ND24ND25ND26ND28ND31ND32ND36ND95ND98ND99ND100NF96NF100NF103NF109NP96NP98NP103 278.447.429.2157.6226.413.4627.57.7531.2135.511.322.216.845.76.863.95.756.746.1131.6221.575.9183.1205.243.474.183.0 278.169.261.730.5125.82.332.15.667.972.830.95.336.548.021.967.741.953.344.8141.844.30.523.646.22.60.22.8 0.218.748.02.419.50.10.147.61.184.337.60.578.620.828.97.00.34.50.3100.50.20.00.01.77.10.30.0 0.12.64.40.20.50.00.144.90.131.653.40.491.72.749.12.90.12.30.033.90.10.00.00.08.20.41.5 0.00.10.40.00.00.00.07.60.00.837.80.4 0.00.40.20.00.00.00.019.70.00.054.00.3 ND20ND98ND99ND100NF61NF95NF96NF103NF109NP98NP103 84.978.4132.762.65.26.079.466.274.50.42.1 5.565.897.537.438.99.440.851.322.50.32.3 0.126.06.82.58.64.729.20.63.90.33.8 0.09.22.20.61.112.12.40.01.60.21.4
第二组列表示中的数据是某些实验的重复组数据。
其它实离例
上文已描述本发明的某些非限制性优选实施例。所属领域的技术人员应了解，在不背离所附权利要求书所定义的本发明的精神或范畴的情况下，可对这一描述进行多种变化和修改。

Claims (36)

1.一种医药组合物，其包含具有下式的化合物或其盐：
其中：
x在每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；
y为0与10之间的整数，包括0和10；
R7在每次出现时为氢或且
R1为-ORA；或-NHRA；其中RA在每次出现时独立地为非环状、未经取代、未分枝C6-C30脂族基；
条件是至少一个R7为-CH2CH2C(＝O)R1。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中x为1与6之间的整数，包括1和6。
3.根据权利要求1所述的医药组合物，其中y为1与3之间的整数，包括1和3。
4.根据权利要求1所述的医药组合物，其中R1为-ORA。
5.根据权利要求1所述的医药组合物，其中R1为-NHRA。
6.根据权利要求1所述的医药组合物，其中R7为氢或
7.根据权利要求1所述的医药组合物，其中R7为氢或
8.根据权利要求1所述的医药组合物，其中x为1。
9.根据权利要求1所述的医药组合物，其中y为1。
10.根据权利要求1所述的医药组合物，其中y为2。
11.根据权利要求1所述的医药组合物，其中至少一个R7为氢。
12.根据权利要求1所述的医药组合物，其中至少两个R7为氢。
13.根据权利要求1所述的医药组合物，其中至少三个R7为氢。
14.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所有R7为式
15.根据权利要求1所述的医药组合物，其中RA在每次出现时独立地为非环状、未经取代、未分枝C10-C20脂族基。
16.一种化合物，其具有下式：
或其盐。
17.根据权利要求16所述的化合物，其具有下式：
或其盐。
18.根据权利要求16所述的化合物，其具有下式：
或其盐。
19.一种具有下式的化合物：
或其盐。
20.一种组合物，其包含一种或多种下式化合物：
或其盐。
21.一种医药组合物，其包含根据权利要求16至19中任一权利要求所述的化合物、根据权利要求1至15中任一权利要求所述的医药组合物或根据权利要求20所述的组合物，以及待输送的药剂。
22.根据权利要求21所述的医药组合物，其中所述医药组合物为微粒形式。
23.根据权利要求21所述的医药组合物，其中所述医药组合物为脂质体形式。
24.根据权利要求21所述的医药组合物，其中所述药剂为聚核苷酸。
25.根据权利要求23所述的医药组合物，其中所述脂质体的尺寸在20纳米到2000纳米的范围内。
26.根据权利要求21所述的医药组合物，其中所述药剂为RNA；
且进一步包含胆固醇；和
PEG-神经酰胺。
27.根据权利要求21所述的医药组合物，其中所述医药组合物为胶粒形式。
28.根据权利要求24所述的医药组合物，其中所述聚核苷酸为DNA。
29.根据权利要求24所述的医药组合物，其中所述聚核苷酸为RNA。
30.根据权利要求24所述的医药组合物，其中所述聚核苷酸为siRNA。
31.根据权利要求24所述的医药组合物，其中所述聚核苷酸为shRNA。
32.根据权利要求24所述的医药组合物，其中所述聚核苷酸编码蛋白质或肽。
33.根据权利要求21所述的医药组合物，其中所述药剂为药物。
34.根据权利要求21所述的医药组合物，其中所述药剂为蛋白质或肽。
35.根据权利要求21所述的医药组合物，其中所述药剂为有机化合物，其中所述有机化合物的分子量为小于约1500g/mol。
36.根据权利要求21所述的医药组合物，其中所述药剂为气体。
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