ES2727711T3 - Compuestos inhibidores de Apaf-1 - Google Patents

Compuestos inhibidores de Apaf-1 Download PDF

Info

Publication number
ES2727711T3
ES2727711T3 ES10803937T ES10803937T ES2727711T3 ES 2727711 T3 ES2727711 T3 ES 2727711T3 ES 10803937 T ES10803937 T ES 10803937T ES 10803937 T ES10803937 T ES 10803937T ES 2727711 T3 ES2727711 T3 ES 2727711T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
resin
dmf
formula
compounds
dcm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10803937T
Other languages
English (en)
Inventor
Peypoch Àngel Messeguer
Fernandez Alejandra Moure
Pinacho Daniel Gonzalez
Masip Isabel Masip
Paya Enrique Perez
Villar Natividad Garcia
Mas Ester Monlleo
Ruiz Juanlo Catena
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Spiral Therapeutics Inc
Original Assignee
Spiral Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Spiral Therapeutics Inc filed Critical Spiral Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2727711T3 publication Critical patent/ES2727711T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Los derivados de 2,5-piperazinadiona de fórmula (I) son inhibidores del factor 1 activador de Ia peptidasa apoptótica (Apaf-1, Apoptotic Peptidase Activating Factor 1), por Io que resultan útiles como principios activos farmacéuticos para Ia profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de Ia apoptosis.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos inhibidores de Apaf-1
La presente invención se refiere a compuestos para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos causados por muerte celular por apoptosis o para la prevención de procesos degenerativos causados por la muerte celular por apoptosis.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La apoptosis, o muerte celular programada, es un fenómeno fisiológico complejo implicado en el mantenimiento de la homeostasis celular. La apoptosis está regulada por múltiples mecanismos celulares de control a causa de su papel central en el mantenimiento de la salud. Muchas patologías tienen su base en una disfunción de la apoptosis. Así, un exceso de muerte celular por apoptosis puede afectar a la funcionalidad del tejido (p.e. muerte de cardiomiocitos en los casos de infarto de miocardio), mientras que una apoptosis excesivamente inhibida conlleva la supervivencia celular descontrolada (p.e. procesos neoplásicos). Los componentes celulares que regulan la apoptosis se encuentran en un constante equilibrio dinámico en una célula sana. Existen al menos dos vías bien caracterizadas de activación de la cascada apoptótica de las caspasas. Una de ellas, la vía extrínseca se activa por señalización extracelular y requiere de la participación de receptores específicos de membrana. La vía intrínseca responde al estrés celular, agentes tóxicos, radiación, agentes oxidantes, sobrecarga de Ca2+, lesión al DNA; se activa en respuesta a oncogenes, e implica la desestabilización de la mitocondria. En algunas condiciones fisiopatológicas (por ejemplo, anoxia en células de órganos que deben ser transplantados, tratamiento con sustancias tóxicas) la apoptosis está incrementada y las células mueren en exceso, imposibilitando la funcionalidad del tejido afectado y comprometiendo en algunos casos su supervivencia.
Los mecanismos moleculares de inducción de la apoptosis conllevan la activación de unas proteínas con actividad proteasa denominadas caspasas, conocidas también como efectores de la apoptosis. Para que éstas puedan activarse es necesaria la formación de un complejo molecular denominado apoptosoma. El apoptosoma está formado por citocromo c, procaspasa-9 y el factor 1 activador de la peptidasa apoptótica (Apaf-1, Apoptotic Peptidase Activating Factor 1). Se ha demostrado que la inhibición de Apaf-1 inhibe la formación del complejo apoptosoma y que ello provoca una inhibición de la apoptosis (medida a través de la activación de caspasa 3). En ensayos celulares en los que apoptosis se induce mediante hipoxia (disminución de la concentración de oxígeno en el aire) o mediante compuestos químicos, se ha observado un incremento de la supervivencia de las células cuando éstas han sido previamente tratadas con inhibidores de apoptosis.
Asimismo, durante el proceso de extracción y transplante de un órgano, sus células están sometidas a una situación de hipoxia que puede desembocar en la muerte celular comprometiendo la viabilidad y funcionalidad del órgano. Así por ejemplo, sólo un 70% de todas las córneas que se donan para transplante son adecuadas para ser implantadas. Ello se debe a que se produce una muerte celular por apoptosis durante el almacenaje de las córneas. Una situación parecida ocurre durante los transplantes de riñon y corazón. En el mercado existen soluciones de transporte de órganos que exclusivamente aportan entornos tamponados y estériles pero no contienen ninguna molécula activa que impida la muerte celular por apoptosis.
El estudio de los mecanismos implicados en la apoptosis ha permitido la identificación de diferentes potenciales dianas farmacológicas. Así, se han diseñado inhibidores que actúan a distintos niveles de la cascada apoptótica como son factores de transcripción, quinasas, reguladores de la permeabilización de la membrana mitocondrial e inhibidores de la familia de las caspasas.
Dado que la formación del apoptosoma es una etapa clave en la cascada apoptótica y la consecuente activación de las caspasas, la inhibición de la activación de Apaf-1 puede tener un mayor impacto sobre la inhibición de la apoptosis que otras dianas farmacológicas estudiadas. Existen indicios en la literatura científica sobre las implicaciones terapéuticas de la inhibición de Apaf-1. Así la transducción en un modelo animal de Parkinson de un dominante negativo de Apaf-1 mediante adenovirus, mostró ser más eficaz que la transducción mediante adenovirus de un dominante negativo de Caspasa-1.
El documento WO2007060524 describe los compuestos derivados de [1,4]diazepan-2,5-diona de la fórmula adjunta, como inhibidores de la apoptosis.
Malet et al. [Cell Death and Differentiation, 2006, 13, 1523-1532] divulga un derivado específico de [1,4]diazepan-2,5-diona de la fórmula adjunta, que limita la apoptosis inducida por doxorubicina.
Figure imgf000003_0001
El documento WO2008009758 describe los compuestos de la fórmula adjunta, como inhibidores de las interacciones UBC13-UEV y que pueden ser utilizados en la elaboración de composiciones farmacéuticas dirigidas a la terapia antitumoral o al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas a rutas metabólicas en las que interviene la enzima UBC13, rutas metabólicas en las que interviene el factor transcripcional NF-kB, o rutas en las que intervienen PCNA o RAD6. Aunque pueden considerarse estructuralmente próximos a los de la presente invención, tienen un uso distinto.
R-(CR-,R2)q-CO-N(R3)-C(R4R5)-CO-NH2
Así pues, es deseable proporcionar nuevos compuestos inhibidores de Apaf-1.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos compuestos derivados de 2,5-piperazinadiona de fórmula (I) que poseen actividad como inhibidores de APAF-1.
Así, un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 4. Otros compuestos de fórmula (I) también se describen pero no se reivindican
Figure imgf000003_0002
R1 es -(CH2)0-3-arilo,
R2 se selecciona independientemente entre -C1-5 alquilo, -C2-5 alquenilo, -(CH2)0-3-cicloalquilo, -(CH2)1-3-heterociclo, -(CH2)0-3-arilo, -(CH2)0-3-heteroarilo, -(CH2)1-2-CH(arilo)2, -(CH2)1-2-CH(arilo)(heteroarilo) y -(CH2)1-2-CH(heteroarilo)2, R3 se selecciona entre -H, -C1-5 alquilo, -C2-5 alquenilo, -(CH2)0-3-cicloalquilo, -(CH2)1-3-heterociclo, -(CH2)1-3-arilo, -(CH2)1-3-heteroarilo, -(CH2)1-3-CONR5R6, -(CH2)1-2-CH(arilo)2, -(CH2)1-2-CH(arilo)(heteroarilo) y -(CH2)1-2-CH(heteroarilo)2,
R4 se selecciona entre -H, -C1-5 alquilo, -(CHR7)1-3-CO-NR5R6, -(CHR7)1-3-CO-OR5, -(CH2)1-3-NR5R6, -(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mNH2 y -(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mOR5,
n es un número entero seleccionado entre 1 y 2;
m es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3;
R5 y R6 se seleccionan independientemente entre -H, -C1-5 alquilo y -(CH2)o-3-arilo,
R7 se selecciona entre -H, -C1-5 alquilo, -(CH2)1-3-arilo y -(CH2)1-3-heteroarilo, de forma que cuando m es mayor que 1 los sustituyentes R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí,
donde los grupos C1-5 alquilo, C2-5 alquenilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OR5, OCF3, SH, SR5, NR5R6, NHCOR5; COOH, COOR5, OCOR5, arilo y heteroarilo,
donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, OR5, OCF3, SH, SR5, NH2, NHCOR5; NO2, CN, COR5, COOR5, OCOR5, CONR5R6, -(CH2)0-3NR5R6, SO2NH2, NHSO2CH3, C1.5 alquilo, arilo y heteroarilo,
donde los grupos heterociclo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos sobre un átomo de nitrógeno secundario por C1-5 alquilo, cicloalquilo o -(CH2)0-3-arilo,
con la condición de que cuando R2 es 2-(4-fluorofenil)etilo, R4 es -CH2-CO-NH2 y n es 1, entonces:
- si R1 es 2-(4-fluorofenil)etilo, R3 no es 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(2-piridil)etilo ni 2-(2,4-diclorofenil)etilo, y
- si R1 es 2-(2,4-diclorofenil)etilo, R3 no es 2-(4-metoxifenil)etilo ni 2-(2-piridil) etilo.
En una realización particular fuera del ámbito de la invención, R1 es -C1-5 alquilo o -(CH2)0-3-arilo.
En particular, se divulgan compuestos de fórmula (I) donde R2 es -C1-5 alquilo, -(CH2)0-3-arilo, -(CH2)0-3- heteroarilo o -(CH2)1-2-CH(arilo)2.
En particular se divulgan compuestos de fórmula (I) donde R3 es -H, -C1-5 alquilo, -(CH2)1-3-heterociclo, -(CH2)1-3-arilo o -(CH2)1-3-heteroarilo.
En particular se divulgan compuestos de fórmula (I) donde R4 es -H, -(CHR7)1-3-CO-NR5R6, -(CHR7)1-3-CO-OR5 o -(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mNH2.
En particular se divulgan compuestos de fórmula (I) donde n es 1.
En particular se divulgan compuestos de fórmula (I) donde m es 1.
En particular se divulgan compuestos de fórmula (I) donde R5 es -H o -C1-5alquilo.
En particular se divulgan compuestos de fórmula (I) donde R6 es -H.
En particular se divulgan compuestos de fórmula (I) donde R7 es -H, -C1-5alquilo, -(CH2)1-3-arilo o -(CH2)1-3-heteroarilo. Un segundo aspecto de la presente invención está definida en la reivindicación 5.
También se divulga que un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son para uso como principio activo farmacéutico, en particular para uso en la profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la apoptosis, donde la condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la apoptosis se selecciona entre preservación de órganos o células, en particular transplante o conservación; prevención de citotoxicidad, en particular citotoxicidad mediada por sustancias químicas, por agentes físicos tales como radiación, trauma acústico, quemados, o por agentes biológicos tales como infección por el virus de la hepatitis; patologías debidas a situaciones de hipoxia, tales como infarto cardíaco o infarto cerebral; patologías oculares, tales como lesiones ocasionadas por cirugía ocular, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa o glaucoma; enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer, Huntington, Parkinson o esclerosis múltiple amiotrófica; diabetes, en particular preservación de islotes de Langerhans o citotoxicidad asociada a diabetes como, por ejemplo, nefrotoxicidad; osteoartritis; artritis; inflamación o inmunodeficiencias, tales como deplección de linfocitos T CD4+ asociada al SIDA.
Otro aspecto fuera del ámbito de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la apoptosis, en particular una de las condiciones mencionadas anteriormente.
Otro aspecto fuera del ámbito de la presente invención se refiere a un método de profilaxis y/o tratamiento de un individuo u órgano que padece o es susceptible de padecer una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la apoptosis, en particular una de las condiciones mencionadas anteriormente, que comprende la administración a dicho individuo u órgano de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) 0 de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con cantidades suficientes de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto fuera del ámbito de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preservación de órganos o células, donde dicho uso no se lleva a cabo en un cuerpo humano o animal vivo.
Son preferidos los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular los compuestos de fórmula (I) descritos como ejemplos o como intermedios.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación con uno o más compuestos que sean útiles para la profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la apoptosis, tal como preservación de órganos o células, en particular transplante o conservación; prevención de citotoxicidad, en particular citotoxicidad mediada por sustancias químicas, por agentes físicos tales como radiación, trauma acústico, quemados, o por agentes biológicos tales como infección por el virus de la hepatitis; patologías debidas a situaciones de hipoxia, tales como infarto cardíaco o infarto cerebral; patologías oculares, tales como lesiones ocasionadas por cirugía ocular, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa o glaucoma; enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer, Huntington, Parkinson o esclerosis múltiple amiotrófica; diabetes, en particular preservación de islotes de Langerhans o citotoxicidad asociada a diabetes como, por ejemplo, nefrotoxicidad; osteoartritis; artritis; inflamación o inmunodeficiencias, tales como deplección de linfocitos T CD4+ asociada al SIDA.
El término “C1-5 alquilo”, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.
El término “C2-5 alquenilo”, solo o en combinación, significa un grupo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada y que tiene uno o más enlaces insaturados.
El término “cicloalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un radical estable monocíclico de 3 a 7 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno. Son ejemplos de cicloalquilo los siguientes: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, cicloheptilo.
El término “heterociclo”, solo o en combinación, significa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 10 eslabones, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monocíclico o bicíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados. Ejemplos de grupos heterociclo son tetrahidrofuranilo (THF), dihidrofuranilo, dioxanilo, morfolilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolidilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, y similares.
El término “arilo”, solo o en combinación, se refiere a un sistema de anillo aromático mono o policíclico que contiene átomos de anillo de carbono. Los arilos preferidos son sistemas de anillo aromáticos de 5-10 miembros monocíclicos o bicíclicos, tales como fenilo o naftilo que llevan opcionalmente uno o varios sustituyentes, con preferencia de uno a tres, seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, OH, OR5, OCF3, SH, SR5, NH2, NHCOR5; NO2, CN, COR5, COOR5, OCOR5, CONR5R6, -(CH2)0-3 NR5R6, SO2NH2, NHSO2CH3, C1-5 alquilo, arilo y heteroarilo.
El término "heteroarilo", solo o en combinación se refiere a un heterociclo aromático o parcialmente aromático que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entre O, S y N. Los heteroarilos incluyen así heteroarilos condensados a otras clases de anillos, tales como arilos, cicloalquilos y heterociclos que no son aromáticos. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen: pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, furilo, tienilo, pirimidilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, dihidrobenzotienilo, indolizinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, isobencilfuranilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, tetrahidrobenzotiofenilo y similares.
La expresión "opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes " significa que un grupo puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes, preferiblemente por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, siempre que dicho grupo tenga 1, 2, 3 ó 4 posiciones susceptibles de estar sustituidas.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” significa aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres y que no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro.
Según la divulgación, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para la profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la apoptosis mediante su actividad como inhibidores de Apaf-1.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos aquí usados tienen el mismo significado a los comúnmente entendidos por una persona experta en el campo de la invención. Métodos y materiales similares o eq.uivalentes a los aquí descritos pueden ser usados en la práctica de la presente invención. A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes, pasos o estereoisómeros de los compuestos involucrados.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados siguiendo distintos métodos conocidos para cualquier persona experta en el campo de la síntesis orgánica, en particular por los procedimientos generales que se presentan en los esquemas siguientes. Los materiales de partida para los métodos preparativos están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante métodos de la literatura. A menos que se indique lo contrario, los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el significado descrito en la fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de los métodos y esquemas descritos a continuación:
Método A
Esquema 1
Figure imgf000006_0001
De acuerdo con el Método A, una vez desprotegida del grupo fluorenometiloxicarbonilo, la amina II unida al soporte sólido se acila con un agente acilante III, donde X representa un grupo saliente, por ejemplo un halógeno e Y representa OH o halógeno. Cuando Y representa un halógeno, por ejemplo cloruro de cloroacetilo, la reacción se puede realizar en presencia de una base como trietilamina. Cuando Y representa -OH, por ejemplo ácido bromoacético, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente acoplante adecuado, por ejemplo N,N-diisopropilcarbodiimida. En ambos casos la reacción se puede realizar en un disolvente inerte que sea capaz de hinchar la resina, como la N,N-dimetilformamida o el cloruro de metileno y a temperatura ambiente o bajo irradiación por microondas, para minimizar el tiempo de reacción. A continuación, la amina IVa se acopla utilizando una amina terciaria como base. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o por irradiación por microondas.
Un ácido carboxílico VI, donde GP representa un grupo protector, como alilo, se hace reaccionar con la amina V para obtener la amida VII, utilizando un agente acoplante, como por ejemplo la combinación de N,N-diisopropilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol. A continuación, se añade una amina IVb, mediante reacción de Michael utilizando una base y un disolvente, como N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo para obtener el intermedio VIII después de la escisión de la resina utilizando una mezcla de ácido trifluoroacético, diclorometano y agua. El intermedio VlII se cicla (intermedio IX) y desprotege en medio básico rindiendo el intermedio ácido X.
El intermedio X se puede preparar de manera alternativa a la fase sólida según el esquema 2, donde la amina V' se puede preparar a partir de la amina IVa bien mediante una reacción de aminación reductiva con un glioxilato en THF-AcOH utilizando un agente reductor como el NaBHaCN, o bien de manera alternativa mediante una alquilación con un bromoacetato o una bromoacetamida utilizando una amina terciaria como base. Posteriormente se acopla al ácido VI para obtener la amida VII'. A continuación, se añade una amina IVb y mediante reacción de Michael y posterior ciclación in situ proporciona el ester intermedio IX el cual por tratamiento básico rinde compuesto X.
Esquema 2
O
x
H COOEt
a) NaBH'33CN, AcOH
THF COR /'•'í'v/CO O G P
HOOC VI
-NH„
R1' ,N
B r COR HOBt, Et,N
IVa b) R1 rH EDC,
EtN, CHCN V
R= N H , MeO, EtO
Figure imgf000007_0001
Esquema 3
Obtención de un compuesto de fórmula I
Figure imgf000007_0002
Un compuesto de fórmula Ia puede obtenerse a partir del intermedio X por acoplamiento con una amina unida a un soporte sólido Va o Va', obtenidas según la metodología indicada anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, la combinación de HATU y HOBT. El compuesto de formula Ib se puede obtener de forma análoga a la síntesis del compuesto Ia, excepto en el caso de fase sólida en el que el soporte sólido de partida (IIb) tiene un grupo halógeno en lugar de un grupo amino, como por ejemplo la resina clorotritilo, obteniendo un ácido tras la escisión de la resina. El éster Ic puede ser sintetizado por esterificación del correspondiente ácido Ib mediante los métodos de esterificación habituales en síntesis orgánica, como por ejemplo utilizando metanol en un medio ácido como ácido sulfúrico. En el caso de Ib puede obtenerse mediante saponificación del éster Ic. Los compuestos de fórmula Id se pueden obtener por reacción del intermedio X con una amina primaria IVc.
Una estrategia alternativa para obtener los compuestos de fórmula I se puede llevar a cabo mediante acilación de la amina II con un aminoácido de fórmula XI (Método B).
Método B
Figure imgf000008_0001
Como es obvio para una persona experta en el campo de la invención, es posible combinar algunos de los pasos del Método A con algunos de los pasos del Método B para obtener un compuesto de formula I.
De forma alternativa, es posible obtener los compuestos de fórmula le y If tal y como se muestra en el esquema descrito a continuación.
Esquema 3
Figure imgf000008_0002
El péptido XIII y el pseudopéptido XIV que se unirán al ácido X se pueden obtener mediante reacciones estándar de síntesis de péptidos. Así, la resina amina Ila (Z=NH2) o cloruro llb (Z=Cl) se puede hacer reaccionar con un aminoácido adecuadamente protegido (XII), utilizando un agente acoplante adecuano. Opcionalmente el proceso se puede repetir secuencialmente, previa desprotección de la amina, para obtener el péptido XIII. A continuación, el ácido carboxílico X reacciona con XIII para obtener el compuesto le.
Por combinación de las unidades aminoacídicas (XIII) con una unidad de glicina (siguiendo el método A o B), se obtiene el pseudopéptido XIV, que llevará a la obtención de If de forma análoga a la descrita anteriormente.
Las aminas primarias utilizadas IVa, IVb y IVc están disponibles comercialmente o se pueden obtener mediante métodos conocidos (March, Advanced Organic Chemistry, 1991, Ed. John Wiley & Sons) o utilizando por ejemplos los esquemas descritos a continuación.
Figure imgf000009_0003
Esquema 4
Una amina se puede obtener por reacción de Mitsunobu partiendo del alcohol y ftalimida potásica en presencia de, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina en tetrahidrofurano como disolvente y posterior liberación con hidrato de hidrazina. (Mitsunobu, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679-680)
La glicinas W-sustituidas V y XI se pueden sintetizar mediante alguno de los métodos mostrados a continuación, como por ejemplo aminación reductiva de la correspondiente glicina con un aldehido adecuado (Esquema 5) utilizando agentes reductores como NaBHU, NaBHaCN or NaBH(AcO)3 o por sustitución nucleófila de un éster con una amina R-NH2 (Esquema 6).
Esquema 5
Figure imgf000009_0001
Esquema 6
Figure imgf000009_0002
EJEMPLOS
Abreviaturas:
AcOEt Acetato de etilo
Brine Solución saturada de NaCl
DCM Diclorometano
DIC W, W-diisopropilcarbodiimida
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
EDC 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Eq. equivalente molar
Et3N Trietilamina
Fmoc 9-Fluorenilmetoxicarbonilo
IPA Alcohol isopropílico
HATU Hexafluorofostato de 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio
HOBT 1-Hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografía líquida de alta eficacia
HRMS Espectrometría de masas de alta resolución
MeOH Metanol
PyBOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-trispirrolidinofosfonio
RP Fase inversa
rt Temperatura ambiente
tr Tiempo de retención
UV Ultravioleta
TFA: Acido trifluoroacético
Los siguientes ejemplos sirven para una mejor ilustración de la invención.
Compuestos que están fuera del ámbito de la presente invención se indican como Comp. de ref.
La nomenclatura utilizada en el presente documento se basa en la función CFW_CHEMICAL_NAME presente en la versión 12 del Chemdraw para Excel.
Datos generales:
Los compuestos fueron sintetizados empleando una resina de poliestireno AM RAM adquirida de Rapp Polymere GmbH (Germany). En las reacciones se usaron jeringas de poliestireno con un disco de polietileno empleando un agitador HS501digital IKALabortechnik. En las reacciones llevadas a cabo por microondas se utilizó el modelo CEM Discover con reactores de vidrio de 10 ml.
Los productos fueron analizados por:
• Método A: Mediante un RP-HPLC empleando un equipo Hewlett Packard Series 1100 (UV detector 1315A) utilizando una columna de fase inversa X-Terra C18(15 x 0,46 cm, 5 pm). La longitud de onda empleada para la detección UV ha sido 210 nm. Mezclas de CH3CN-H2O con 0,1% TFA a 1 ml/min se utilizaron como fase móvil. Los análisis se llevaron a cabo con un gradiente de 20% a 70% de CH3CN (10 min), y de 70% a 100% (8 min).
• Método B: Los productos fueron analizados empleando un equipo HPLC Agilent 1100, provisto de un detector UV de longitud de onda variable y un espectrómetro de masas modelo 1100 VL. La longitud de onda empleada para la detección UV ha sido 210 nm, mientras que el detector MS ha operado en modo de ionización electropulverización positiva y ha realizado un barrido de m/z 100 a 1300. En cuanto a la separación cromatográfica, la columna empleada ha sido una Kromasil 100 C18 (4,0 x 40 mm, 3,5 pm) termostatizada a 50°C, y se han inyectado 5 pl. Para la elución se ha seguido uno de los dos gradientes de solventes que se describen a continuación: de 5-100% B en 7 min; 5% B 7- 8.5 min. El caudal de la fase móvil es de 1,4 ml/min. El solvente A consiste en ácido fórmico 0,2% en agua, mientras que B es ácido fórmico 0,2% en acetonitrilo.
• Método C: utilizando un equipo HPLC-UV-MS de Waters, provisto de un detector de diodos en serie y un espectrómetro de masas modelo EMD1000. La longitud de onda empleada para la detección UV ha sido 210 nm, mientras que el detector MS ha operado en modo de ionización electropulverización positiva y ha realizado un barrido de m/z 100 a 1000. En cuanto a la separación cromatográfica, la columna empleada ha sido una Kromasil C18 (2,1 x 50 mm, 3,5 pm) termostatizada a 50°C y se han inyectado 2 pl. Para la elución se ha seguido el siguiente gradiente: 5 -100% B, 0-5 min; 100%B, 5-6,5 min; 5% B, 6,5-8 min. El caudal de la fase móvil es de 0,5 ml/min.
La espectrometría de masas de alta resolución se llevó a cabo por UPLC-HRMS utilizando un equipo Waters Acquity UPLC acoplado a un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo con aceleración ortogonal modelo LCT Premier XE de Waters. El análisis cromatográfico se realizó mediante una columna Waters Acquity C18 (10 x 2,1 mm, 1,7 pm). Como fase móvil se utilizaron mezclas de CH3CN-H2O con ácido fórmico 20 mM a 0,3 ml/min. Los análisis se llevaron a cabo con un gradiente de 50% a 100% de CH3CN en 6 min.
Intermedio VI
VI: Éster alílico del ácido (Z)-2-butenodioico
A una disolución de 2 g de anhídrido maleico (20 mmol) en cloroformo, se añadieron 1,8 ml de alcohol alílico (26 mmol, 1,3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 h. La solución resultante se trató con HCl 1N y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente fue evaporado a presión reducida, y el residuo obtenido se identificó como el intermedio Vi en forma de aceite (pureza 95%, rdto. 85%).
Intermedios X
X.1: Ácido 2-(4-(2,4-didorofenetM)-1-(3,3-difenMpropM)-3,6-dioxopiperazm-2-N)acético
Figure imgf000011_0001
Una mezcla de 2 g de resina de poliestireno Fmoc-Rink Amida AM (0,61 mmol/g resina, 1,22 mmol) y 12 ml de piperidina al 20% en DMF se agitó en un reactor por microondas durante 2 min a 35 °C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml). La resina fue tratada con una solución de ácido bromoacético (MI, 840 mg, 5 eq.) y N,N'-diisopropilcarbodiimida (1,15 ml, 5 eq.) en DMF (12 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 min a 60°C en un reactor por microondas. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml). Una solución de 2,4-diclorofenetilamina (IVa, 1,035 ml, 5 eq.) y trietilamina (0,85 ml, 5 eq.) en 12 ml de DMF fue añadida a la resina y la suspensión se agitó durante 2 min a 90°C activada por microondas. El sobrenadante se eliminó y la reacción se repitió en las mismas condiciones. La resina V obtenida se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml). Entonces, la resina se trató con una solución de éster alílico del ácido (Z)-2-butenodioico (VI, 957 mg, 5 eq.), HOBT (825 mg, 5 eq.) y DIC (770 |iL, 5 eq.) en DCM: DMF (2:1, 123 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se filtró. La resina se secó y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml). A continuación, una solución de 3,3-difenilpropilamina (IVb, 1,29 g, 5 eq.) y trietilamina (0,85 ml, 5 eq.) en 12 ml of DMF fue añadida a la resina y la suspensión se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La resina se filtró y la reacción se repitió durante 16 h a la misma temperatura. El sobrenadante se eliminó y la resina se secó y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml). La escisión de la fase sólida se llevó a cabo por tratamiento con una mezcla de TFA/DCM/agua 60:40:2 (20 ml) durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se evaporaron a presión reducida. A continuación, se procedió a la ciclación por tratamiento del residuo obtenido con 20 ml de dioxano durante 1,5 h a reflujo (monitorizando la reacción por HPLC). Seguidamente se adicionó una solución de hidróxido sódico 4N y alcohol alílico 1:2 (9 ml) y la mezcla se agitó durante 45 min a reflujo. El crudo de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N y el disolvente se evaporó. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para obtener 450 mg del producto deseado (X, pureza 70 %, rdto. 95 % a 210 nm). HRMS (M H)+ calcd para C29H29 O 2N2O4, 539,1504; exper., 539,1514.
Siguiendo una metódica similar a la descrita en el ejemplo anterior, pero usando diferentes aminas, se prepararon los siguientes compuestos:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0002
X.13: Ácido 2-(4-(2,4-diclorofenetil)-3,6-dioxo-1-(4-(trifluorometil)bencil) piperazin-2-il)acético.
Figure imgf000013_0001
A una disolución de 5 g (41 mmol) de 2-(2-piridil)etilamina en 300 mL de dioxano, se le adicionan 7,55 mL de Et3N y 2,50 g (27 mmol) de bromoacetamida. La mezcla resultante se calienta a reflujo toda la noche. La disolución se evapora a sequedad y purificó en gel de silicie utilizando una mezcla de AcOEt:MeOH:NH3 (10:1:0.01) como eluyente, rindiendo 2,39 g del intermedio V'. Método B: tr: 0.261; m/z: 180.
Paso 2 : Intermedio VII’
Sobre una disolución formada por 2,31 g (16,0 mmol) del éster monoetílico del ácido maléico en 100 mL de DMF se añaden 4,90 mL de Et3N, 3,24 g (24 mmol) de HOBT, 4,60 g (24 mmol) de EDC y el producto del paso 1. La suspensión formada se mantiene en agitación a rt durante 18 h. A continuación, se trata con agua y se adiciona AcOEt, se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae una vez más con AcOEt. Se juntan las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con solución saturada de NaHCO3, y Brine. Posteriormente se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 1,5 g del compuesto identificado como el ejemplo VII'.13. Método B: tr: 1,094; m/z: 306.
Paso 3: Intermedio IX
A una solución 2-tiofeniletilamina (0,63 mL, 5,4 mmol) en 40 mL de dioxano, se le adicionan 0,8 mL (5,89 mmol) de Et3N y 1,5 g del intermedio VII'.13 (4.91 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 18 h a reflujo. La disolución se evaporo a sequedad y fue purificada mediante cromatografía en columna en silica gel, utilizando como eluyente una mezcla (10:1:0.01) de AcOEt:MeOH:NH3, rindiendo 510 mg de un aceite identificado como el intermedio IX.13 (2-(3,6-Dioxo-4-(2-(piridin-2-il)etil)-1-(2-(tiofen-2-il)etil)piperazin-2-il)acetato de etilo). Método A: tr: 2,289; m/z: 416. Los siguientes intermedios se prepararon de forma similar al intermedio IX.13:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
__________________________ ________
Paso 4 : intermedio X
A una disolución de 550mg (1,32 mmol) del intermedio IX.13 en 15 mL de una mezcla MeOH:THF (1:3), se le adicionan 1,6 mL de una solución de LiOH 1N y se deja agitar a rt toda la noche. Seguidamente se diluye en AcOEt y se lava con agua, la fase acuosa se acidifica con una disolución 1N de HCl hasta un pH=7 y se extrae con AcOEt. Finalmente, se juntan las fases orgánicas, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 330 mg de un aceite incoloro identificado como el intermedio X.13.
Método B: tr: 1,768; m/z: 388
Los siguientes intermedios se prepararon de forma similar al intermedio X.13:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0002
Compuestos de formula la
a) Comp. de ref. Ia.1.2: W-(2-Ammo-2-oxoetN)-W-(2,4-didorofenetM)-2-(4-(2,4-didorofenetM)-1-(3,3-difenMpropM)-3,6-dioxopiperazin-2-il)acetamida
Figure imgf000020_0001
Sobre una suspensión de la resina Va (0,61 mmol/g resin, 0,17 mmol), con la amina adecuada y previamente hinchada con una solución 2:1 DCM : DMF (3 ml) se añadió el ácido X.1 (100 mg, 1,1 eq.), HOBt (40 mg, 1,5 eq.), HATU (105 mg, 1,5 eq.) y DIPEA (95 pL, 3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se secó y se lavó con DMF (3 x 3 ml), alcohol isopropílico (3 x 3 ml) y DCM (3 x 3 ml) y posteriormente se trató con una mezcla de 60:40:2 TFA/DCM/agua (5 ml) durante 30 min a temperatura ambiente. La resina se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para obtener 73 mg del compuesto deseado (Ia.1.2, 51% rdto., 91% pureza). HRMS (M H)+ calcd para C3gH3gCl4N4O4, 767,1725; experimental, 767,1741.
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0002
b) Comp. de ref. Ia.2.1: W-(2-Ammo-2-oxoetM)-W-(2,4-didorofenetN)-2-(4-(2,4-didorofenetM)-1-(4-fluorobencM)-3,6-dioxopiperazin-2-il)acetamida
Figure imgf000025_0001
A una disolución de 2-(4-fluorobencilamino)acetamida (IVc, 28 |iL, 1 eq.), DIC (85 |iL, 3 eq.) y trietilamina (80 |iL, 3 eq.) en 2 ml de DCM se añadió el ácido X.2 (100 mg, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El crudo de reacción se neutralizó con NaOH y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con cloruro sódico saturado, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para obtener 96 mg del compuesto deseado Ia.2.1.
Método A: tr:13,239; m/z:681
Los siguientes intermedios se prepararon de forma similar al compuesto 1a.2.1:
Figure imgf000026_0001
Compuestos de formula Ib
a) Comp. de ref. Ib.1.2 Ácido 2-(W-(2,4-didorofenetM)-2-(4-(2,4-didorofenetM)-1-(3,3-difenMpropM)-3,6-dioxopiperazin-2-il)acetamido)acético
Figure imgf000027_0001
Sobre 200 mg de resina cloruro de 2-clorotritilo (1,6 mmol/g Cl/g resin, 0,17 mmol) se añadió una disolución de ácido bomoacético (275 mg, 5 eq.) y DIPEA (345 pl, 5 eq.) en DMF (3 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 3 ml), alcohol isopropílico (3 x 3 ml) y DCM (3 x 3 ml). A continuación, la resina se trató con metanol (3 ml) durante 10 min, para eliminar los átomos de Cl no reaccionados. El sobrenadante se eliminó y se lavó el residuo con DCM (3 x 3 ml), alcohol isopropílico (3 x 3 ml) y DMF (3 x 3 ml). Seguidamente, una solución de 2,4-diclorofenetilamina (IVa, 340 pL, 5 eq.) y trietilamina (280 p.L, 5 eq.) en 3ml de DMF se añadió a la resina y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de filtrar y lavar con DMF (3 x 3 ml), alcohol isopropílico (3 x 3 ml) y DCM (3 x 3 ml) a la resina se le añadió el ácido X
(100 mg, 1,1 eq.) en presencia de HOBT (40 mg, 1,5 eq.), HATU (105 mg, 1,5 eq.) y DIPEA (95 pL, 3 eq.) en DCM : DMF 2:1 (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se filtró. La resina se secó y se lavó con DMF (3 x 3 ml), alcohol isopropílico (3 x 3 ml) y DCM (3 x 3 ml). Finalmente, la resina fue tratada con una mezcla de TFA:DCM 5:95 (5 ml) durante 30 min a temperatura ambiente, obteniendo un crudo de reacción que fue filtrado. El disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida para obtener 60 mg del compuesto deseado (Ib.1.2, 42% rdto., 91% pureza). HRMS (M H)+ calcd para C39H38CI4N3O5, 768,1576; experimental, 768,1573.
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0002
Compuestos de formula Ic
Comp. de ref. Ic.1.2. 2-(W-(2,4-DidorofenetM)-2-(4-(2,4-didorofenetM)-1-(3,3-difemlpropM)-3,6-dioxopiperazm-2-il)acetamido)acetato de metilo
Figure imgf000029_0001
Se hizo reaccionar una mezcla del ácido Ib.1.2 (30 mg, 1 eq.), metanol (7,5 ml) y H2SO4 (20 pl, 1 eq.), durante 15 h a temperatura ambiente. El crudo de reacción se neutralizó con NaOH y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con cloruro sódico saturado, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para obtener 22 mg del compuesto deseado Ic.1.2 (72% rdto., 86% pureza). HRMS (M H)+ calcd. para C40H39CI4N3O5, 782,1722; experimental, 782,1216.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
________ ________________________
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
_________ ______________________
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0002
Comp. de ref. Id.1.2 W-(2,4-D¡clorofenetil)-2-(4-(2,4-d¡clorofenetM)-1-(3,3-d¡femlpropM)-3,6-d¡oxop¡perazm-2-¡l)acetam¡da
Figure imgf000069_0001
A una solución de 2,4-diclorofenetilamina (IVc, 28 |iL, 1 eq.), DIC (85 |iL, 3 eq.) y trietilamina (80 |iL, 3 eq.) en 2 ml de DCM se añadió el ácido X.1 (100 mg, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El crudo de reacción se neutralizó con NaOH y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con cloruro sódico saturado, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para obtener 96 mg del compuesto deseado Id.1.2 (73% rdto., 89% pureza). HRMS (M H)+ calcd. para C37H36CUN3O3, 710,1511; experimental, 710,1522.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Comp. de ref. Ie.1 6-Amino-2-(2-(4-(2,4-diclorofenetil)-1-(3,3-difenilpropil)-3,6-dioxopiperazin-2-il)acetamido)hexanamida
La resina Rink amida-Fmoc (II, 500 mg, 0,305 mmol) se desprotegió con 5 ml de piperidina al 20% en DMF
Figure imgf000119_0001
agitando en un reactor de microondas durante 2 min a 60 °C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml). A continuación, el aminoácido Fmoc-L-Lys(Boc)-OH (XI, 286 mg, 2 eq.) se unió a la resina utilizando HOBT (82 mg, 2 eq.) y DIC (96 j L, 2 eq.) en 5 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml). Una vez eliminado el grupo Fmoc con 5 ml de piperidina al 20% en DMF durante 20 min, la resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml). Posteriormente la resina fue tratada con una solución del ácido X (181 mg, 1,1 eq.), hAt U (348 mg, 3 eq.), HOBT (123 mg, 3 eq.) y DIPEA (0,313 ml, 6 eq.) en 5 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se secó y se lavó con DMF (3 x 3 ml), alcohol isopropílico (3 x 3 ml) y DCM (3 x 3 ml) y posteriormente se trató con una mezcla de 80:20:2,5:2,5 TFA / DCM / agua / triisopropilsilano (5 ml) durante 30 min a temperatura ambiente. La resina se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de fase normal utilizando un gradiente de una mezcla de diclorometano-metanol-amoníaco para obtener 15 mg del compuesto deseado (Ie.1, 8% rdto., 100% pureza). MS (M H)+ calculada para CasHU-iC^NsO^ 666,26; experimental, 666,40.
Compuestos de formula If
Compuesto de referencia If.1.2 6-Ammo-2-(2-(W-(2,4-didorofenetM)-2-(4-(2,4-didorofenetN)-1-(3,3-difenilpropil)-3,6-dioxopiperazin-2-il)acetamido)acetamido)hexanamida
Figure imgf000119_0002
La resina Rink amida-Fmoc (II, 800 mg, 0,42 mmol) se desprotegió con 8 ml de piperidina al 20% en DMF agitando en un reactor de microondas durante 2 min a 60 °C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml). A continuación, el aminoácido Fmoc-L-Lys(Boc)-OH (XII, 497 mg, 2 eq.) se unió a la resina utilizando HOBT (143 mg, 2 eq.) y DIC (165 j L, 2 eq.) en 8 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml). Una vez eliminado el grupo Fmoc con 8 ml de piperidina al 20% en DMF durante 20 min, la resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml). La resina fue tratada con una solución de ácido bromoacético (III, 295 mg, 4 eq.) y DIC (0,33 ml, 4 eq.) en DMF : DCM 1:2 (8 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml). Una solución de 2,4-diclorofenetilamina (IVd, 0,32 ml, 4 eq.) y trietilamina (0,295 ml, 4 eq.) en 12 ml de DMF fue añadida a la resina y la suspensión se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El sobrenadante se eliminó y la reacción se repitió en las mismas condiciones. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 ml), alcohol isopropílico (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml) para obtener la resina XIV, la cual se trató con una solución del ácido X (274 mg, 2 eq.), Ha TU (116 mg, 1,6 eq.), HOBT y DIPEA (0,295 ml, 3,2 eq.) en 8 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La resina se secó y se lavó con DMF (3 x 3 ml), alcohol isopropílico (3 x 3 ml) y DCM (3 x 3 ml) y posteriormente se trató con una mezcla de 80:20:2,5:2,5 TFA / DCM / agua / triisopropilsilano (5 ml) durante 30 min a temperatura ambiente. La resina se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por RP-HPLC semipreparativa utilizando un gradiente de una mezcla de acetonitrilo-agua para obtener 128 mg del compuesto deseado (If.1.2, 34% rdto., 99% pureza). HRMS (M H)+ calculada para C45H50CUN6O5, 895,2675; experimental, 895,2648.
Ejemplos farmacológicos
Ensayo in vitro de inhibición de la formación del apoptosoma
Se incubó Apaf-1 recombinante producido en células de insecto (rApaf-1) en presencia (a una concentración 10j M) o ausencia (como control) de los compuestos a evaluar en el tampón de ensayo (20 mM Hepes-KOH pH 7,5, 10 mM KCl, 1,5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,1 mM PMSF) durante 15 minutos a 30 °C. La concentración final de rApaf-1 fue de 40 nM. A continuación se añadieron dATP/Mg (Sigma) y citocromo c purificado de caballo (Sigma) alcanzando concentraciones finales de 100 j M y 0,1 j M, respectivamente. Se incubó durante 60 minutos a 30 °C y a continuación se añadió procaspasa-9 recombinante producida en E. coli (rprocaspasa-9, concentración final 0,1 j M) y se incubó durante 10 minutos a 30 °C antes de añadir el sustrato fluorogénico de caspasa-9 Ac-LEDH-afc (concentración final 50 j M). El volumen total de ensayo fueron 200 j L. La actividad caspasa se monitorizó de forma continua mediante la liberación de afc a 37 °C en una Wallac 1420 Workstation (Aexc = 390 nm; Aem = 510 nm).
En la tabla siguiente se indican los valores de actividad de algunos compuestos descritos en los ejemplos expresados como porcentaje de inhibición de Apaf-1.
Ejemplo % Inhibición Apaf-1
la. 6.2 29
lb. 1.2 72
Ib.2.2 28
lb. 3.2 48
lc. 3.2 29
lc. 5.2 23
ld. 5.2 40
If.1.2 80

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000121_0001
    que se selecciona del grupo que consiste en:
    Ċ
    Figure imgf000122_0001
    Figure imgf000123_0001
    Figure imgf000125_0001
    se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000126_0001
    Figure imgf000127_0001
    5. - Compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como principio activo farmacéutico
    6. - Compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en la profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica asociada a un incremento de la apoptosis seleccionada entre prevención de citotoxicidad, donde la citotoxicidad esta mediada por agentes químicos, radiación, trauma acústico, quemados, o infección con el virus de la hepatitis; patalogias debido a condiciones de hipoxia, seleccionadas de infarto cardíaco y enfarto cerebral; patologías oculares; enfermedades neurodegenerativas; diabetes; osteoartritis; artritis; inflamación o inmunodeficiencias.
    7. - Compuesto para uso según la reivindicación 6, donde la patología ocular se selecciona de lesiones ocasionadas por cirugía ocular, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa o glaucoma; donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de Alzheimer, Huntington, Parkinson o esclerosis múltiple amiotrófica; donde el diabetes se selecciona de preservación de islotes de Langerhans o nefrotoxicidad asociada a diabetes; o donde la inmunodeficiencia es deplección de linfocitos T CD4+ asociada al SIDA.
ES10803937T 2009-07-30 2010-07-29 Compuestos inhibidores de Apaf-1 Active ES2727711T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200901757 2009-07-30
PCT/ES2010/000349 WO2011012746A2 (es) 2009-07-30 2010-07-29 Compuestos inhibidores de apaf-1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2727711T3 true ES2727711T3 (es) 2019-10-18

Family

ID=43529761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10803937T Active ES2727711T3 (es) 2009-07-30 2010-07-29 Compuestos inhibidores de Apaf-1

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9040701B2 (es)
EP (1) EP2460798B1 (es)
JP (1) JP5694320B2 (es)
KR (1) KR101786761B1 (es)
CN (1) CN102574818B (es)
AU (1) AU2010277505B2 (es)
BR (1) BR112012002134B8 (es)
CA (1) CA2769408C (es)
EA (1) EA021838B1 (es)
ES (1) ES2727711T3 (es)
IN (1) IN2012DN01378A (es)
MX (1) MX2012001339A (es)
NZ (1) NZ598125A (es)
TR (1) TR201907804T4 (es)
WO (1) WO2011012746A2 (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2476756A1 (en) 2005-06-15 2012-07-18 Massachusetts Institute of Technology Amine-containing lipids and uses thereof
CA3006395C (en) 2008-11-07 2022-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
ES2713852T3 (es) 2009-12-01 2019-05-24 Translate Bio Inc Derivado de esteroides para la administración de ARNm en enfermedades genéticas humanas
EP2609135A4 (en) 2010-08-26 2015-05-20 Massachusetts Inst Technology POLY (BETA-AMINO ALCOHOLS), THEIR PREPARATION AND USES THEREOF
WO2012135025A2 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Massachusetts Institute Of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
KR20200084048A (ko) 2011-06-08 2020-07-09 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. Mrna 전달을 위한 지질 나노입자 조성물 및 방법
MX363734B (es) * 2011-10-27 2019-03-29 Massachusetts Inst Technology Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco.
WO2013078413A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulators of lipid storage
EP2859102A4 (en) 2012-06-08 2016-05-11 Shire Human Genetic Therapies NUCLEASE RESISTANT POLYNUCLEOTIDES AND USES THEREOF
ES2443538B1 (es) * 2012-07-19 2014-11-26 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Compuestos beta-lactámicos inhibidores de APAF1
EP2882706A1 (en) 2012-08-13 2015-06-17 Massachusetts Institute of Technology Amine-containing lipidoids and uses thereof
KR20210122917A (ko) 2013-03-14 2021-10-12 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. Cftr mrna 조성물 및 관련 방법 및 사용
KR20150128687A (ko) 2013-03-14 2015-11-18 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 메신저 rna의 정제 방법
WO2014179562A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Massachusetts Institute Of Technology 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof
MX2016005237A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Shire Human Genetic Therapies Terapia de acido ribonucleico mensajero para la deficiencia de argininosuccinato sintetasa.
EA201690576A1 (ru) 2013-10-22 2016-10-31 Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. Липидные композиции для доставки матричной рнк
EA201992208A1 (ru) 2013-10-22 2020-07-31 Транслейт Био, Инк. ЛЕЧЕНИЕ ФЕНИЛКЕТОНУРИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ мРНК
WO2015164773A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Methods for purification of messenger rna
CA2949106C (en) 2014-05-30 2023-10-24 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids
CN106795142B (zh) 2014-06-24 2022-11-04 川斯勒佰尔公司 用于递送核酸的立体化学富集组合物
US9840479B2 (en) 2014-07-02 2017-12-12 Massachusetts Institute Of Technology Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof
CN113968823A (zh) 2015-06-19 2022-01-25 麻省理工学院 烯基取代的2,5-哌嗪二酮和其在组合物中用于向个体或细胞递送药剂的用途
EP3585417B1 (en) 2017-02-27 2023-02-22 Translate Bio, Inc. Method of making a codon-optimized cftr mrna
WO2018213476A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Translate Bio, Inc. Treatment of cystic fibrosis by delivery of codon-optimized mrna encoding cftr
US11273295B2 (en) 2018-04-19 2022-03-15 Spiral Therapeutics, Inc. Inner ear drug delivery devices and methods of use
CN112930396A (zh) 2018-08-24 2021-06-08 川斯勒佰尔公司 用于纯化信使rna的方法
US10561736B1 (en) 2019-01-09 2020-02-18 Spiral Therapeutics, Inc. Apoptosis inhibitor formulations for prevention of hearing loss
US20220126028A1 (en) 2019-02-25 2022-04-28 Spiral Therapeutics, Inc. Intratympanic injector devices and needles for delivery of drugs and methods of use
EP4137131A1 (en) * 2021-08-17 2023-02-22 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Novel serotonin analogues and their uses for treating iron-associated disorders
CN115124449B (zh) * 2022-05-24 2024-02-02 上海英诺富成生物科技有限公司 一种吲哚化合物及制备方法与应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560503A (en) * 1968-09-18 1971-02-02 Council Scient Ind Res Di-lower alkyl-substituted octahydropyrazinopyrimidinones
GB1284582A (en) * 1969-11-10 1972-08-09 Council Scient Ind Res Substituted piperazinopyrimidinones
JPH04234375A (ja) * 1990-12-27 1992-08-24 Ajinomoto Co Inc 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物及びその製造法
WO1992019595A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH05117246A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Ajinomoto Co Inc 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法
WO1996000391A1 (en) * 1994-06-23 1996-01-04 Affymax Technologies N.V. Methods for the synthesis of diketopiperazines
EP1351941B1 (en) * 2001-01-19 2004-09-29 Pharmacopeia, Inc. Bisaryl derivatives having fsh receptor modulatory activity
EP1571970B1 (en) 2002-10-02 2011-08-17 DMI Biosciences, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases
WO2005052177A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ジペプチドの製造法
ES2296484B1 (es) 2005-11-23 2009-04-01 Fundacion De La Comunidad Valenciana Centro De Investigacion Principe Felipe (90%) Composicion farmaceutica para inhibir la apoptosis.
ES2293834B1 (es) 2006-07-20 2009-02-16 Consejo Superior Investig. Cientificas Compuesto con actividad inhibidora de las interacciones ubc13-uev, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y sus aplicaciones terapeuticas.

Also Published As

Publication number Publication date
US20120122868A1 (en) 2012-05-17
IN2012DN01378A (es) 2015-06-05
EA201270215A1 (ru) 2012-11-30
CN102574818B (zh) 2015-02-25
CA2769408C (en) 2017-09-05
WO2011012746A3 (es) 2011-07-14
CN102574818A (zh) 2012-07-11
WO2011012746A2 (es) 2011-02-03
TR201907804T4 (tr) 2019-06-21
BR112012002134A2 (pt) 2016-05-31
AU2010277505A1 (en) 2012-03-08
EP2460798A2 (en) 2012-06-06
EP2460798A4 (en) 2013-02-27
CA2769408A1 (en) 2011-02-03
KR20120052354A (ko) 2012-05-23
JP5694320B2 (ja) 2015-04-01
MX2012001339A (es) 2012-03-07
KR101786761B1 (ko) 2017-10-18
BR112012002134B8 (pt) 2021-05-25
JP2013500314A (ja) 2013-01-07
EP2460798B1 (en) 2019-02-27
AU2010277505B2 (en) 2016-01-14
NZ598125A (en) 2014-05-30
EA021838B1 (ru) 2015-09-30
US9040701B2 (en) 2015-05-26
BR112012002134B1 (pt) 2021-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2727711T3 (es) Compuestos inhibidores de Apaf-1
KR20040089705A (ko) 칼리크레인의 선택적 디펩타이드 억제제
JPS61236770A (ja) 新規なアミノ酸誘導体
TW201823266A (zh) 含二硫化物細胞穿透肽及其製造與使用方法
JP2002520335A (ja) ドラスタチン１５誘導体
US20100317593A1 (en) 2,3-dihydro-1h-indene compounds
US6852752B2 (en) Urea compounds, compositions and methods of use and preparation
US10287316B2 (en) Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
Dou et al. Potent norovirus inhibitors based on the acyclic sulfamide scaffold
ES2338164T3 (es) Compuestos para la inhibicion de la apoptosis.
FR2828884A1 (fr) Hydrazinopeptoides et leurs utilisations dans le traitement des cancers
CN101575362B (zh) 人体白细胞弹性蛋白酶抑制剂及其制备方法
WO2020022892A1 (en) Tubulysin derivatives and methods for preparing the same
WO2023077977A1 (zh) 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途
CN109134295B (zh) 蒽二酮衍生物及其制备方法和应用
AU2007283596B2 (en) An aminoisoquinoline thrombin inhibitor with improved bioavailability
WO2022234867A1 (ja) Ｍｍｐ７阻害作用を有するスルホンアミド
FARHAN Prof. Dr. Kawkab Y. Saour
Le N-Glyoxylamides as versatile precursors for peptide mimics and heterocycles
WO2008141762A2 (en) Polymer conjugate compounds for the inhibition of apoptosis
MX2008006684A (es) Compuestos para la inhibicion de la apoptosis