WO2011012746A2 - Compuestos inhibidores de apaf-1 - Google Patents

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WO2011012746A2
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Àngel MESSEGUER PEYPOCH
Alejandra MOURE FERNÁNDEZ
Daniel GONZÁLEZ PINACHO
Isabel Masip Masip
Enrique PEREZ PAYÁ
Natividad Garcia Villar
Ester MONLLEÓ MAS
Juanlo Catena Ruiz
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Laboratorios Salvat, S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to compounds for the prophylaxis and / or treatment of disorders caused by cell death by apoptosis or for the prevention of degenerative processes caused by cell death by apoptosis.
  • Apoptosis or programmed cell death, is a complex physiological phenomenon involved in the maintenance of cellular homeostasis. Apoptosis is regulated by multiple cellular control mechanisms because of its central role in maintaining health. Many pathologies are based on a dysfunction of apoptosis. Thus, an excess of cell death due to apoptosis can affect the functionality of the tissue (e.g. death of cardiomyocytes in cases of myocardial infarction), while an excessively inhibited apoptosis leads to cell survival.
  • the cellular components that regulate apoptosis are in a constant dynamic equilibrium in a healthy cell.
  • the extrinsic pathway is activated by extracellular signaling and requires the participation of specific membrane receptors.
  • the intrinsic pathway responds to cellular stress, toxic agents, radiation, oxidizing agents, Ca 2+ overload, DNA damage; It is activated in response to oncogenes, and implies the destabilization of the mitochondria.
  • pathophysiological conditions for example, anoxia in cells of organs that must be transplanted, treatment with toxic substances
  • apoptosis is increased and the cells die excessively, making it impossible for the affected tissue to function and compromising survival in some cases.
  • the molecular mechanisms of induction of apoptosis involve the activation of proteins with protease activity called caspases, also known as effectors of apoptosis. In order for them to be activated, the formation of a molecular complex called apoptosome is necessary.
  • the apoptosome is formed by cytochrome c, procaspase-9 and the activating factor 1 of the apoptotic peptidase (Apaf-1, Apoptotic Peptidase Activating Factor 1). It has been shown that the inhibition of Apaf-1 inhibits Ia formation of the apoptosome complex and that this causes an inhibition of apoptosis (measured through the activation of caspase 3).
  • inhibitors have been designed that act at different levels of the apoptotic cascade such as transcription factors, kinases, regulators of Ia
  • Negative dominant of Apaf-1 by adenovirus showed to be more effective than the transduction by adenovirus of a negative dominant of Caspase-1.
  • WO2007060524 describes the compounds derived from
  • WO2008009758 describes the compounds of the attached formula, as inhibitors of UBC13-UEV interactions and that can be used in the preparation of pharmaceutical compositions directed to antitumor therapy or to the treatment and / or prophylaxis of diseases associated with metabolic pathways in which involves the enzyme UBC13, metabolic pathways in which the transcriptional factor NF-kB intervenes, or routes in which PCNA or RAD6 intervene. Although they can be considered structurally close to those of the present invention, they have a different use.
  • the present invention provides new compounds derived from
  • R1 and R2 are independently selected from -H, -Ci -5 alkyl, -C 2-5 alkenyl, - (CH 2 ) or -3-cycloalkyl, - (CH 2 ) i- 3- heterocycle, - (CH 2 ) o- 3 -aryl, - (CH 2 ) or- 3 -heteroaryl, - (CH 2 ) i -2 -CH (aryl) 2 , - (CH 2 ) and -2 -CH (aryl) (heteroaryl) and - (CH 2 ) i -2 - CH (heteroaryl) 2l
  • R3 is selected from -H, -Ci -5 alkyl, -C 2-5 alkenyl, - (CH 2 ) 0-3 -cycloalkyl, - (CH 2 ) i -3- heterocycle, - (CH 2 ) i -3 -aryl, - (CH 2 ) 1-3 -heteroaryl, - (CH 2 ) i -3 -CONR5R6, - (CH 2 ) i -2 -CH (aryl) 2 , - (CH 2 ) i -2 -CH (aryl) (heteroaryl) and - (CH 2 ) 1-2 -CH (heteroaryl) 2 , R4 is selected from -H, -Ci -5 alkyl, - (CHR7) and -3 -CO-NR5R6, - (CHR7 ) i -3 -CO- OR5, - (CH 2 ) i -3 -NR5R6,
  • R5 and R6 are independently selected from -H, -Ci -5 alkyl and - (CH 2 ) 0-3 -aryl,
  • R7 is selected from -H, -Ci -5 alkyl, - (CH 2 ) i -3 -aryl and - (CH 2 ) i -3- heteroaryl, so that when m is greater than 1 the R7 substituents can be the same or different, where Ci -5 alkyl, C 2-5 alkenyl, cycloalkyl and heterocycle may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, OR5, OCF 3, SH, SR5, NR5R6, NHCOR 5; COOH, COOR5, OCOR5, aryl and heteroaryl, where the aryl and heteroaryl groups may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, CF3, OR5, OCF 3 , SH, SR5, NH 2 , NHCOR5; NO 2 , CN, COR5, COOR5,
  • R1 is 2- (4-fluorophenyl) ethyl
  • R3 is not 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl or 2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl
  • R1 is 2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl
  • R3 is not 2- (4-methoxyphenyl) ethyl or 2- (2-pyridyl) ethyl.
  • R1 is -Ci -5 alkyl or - (CH 2 ) 0-3 -aryl.
  • R2 is -Ci -5 alkyl, - (CH 2 ) or -3- ahlo, - (CH 2 ) O-3 -heteroaryl or - (CH 2 ) and -2 -CH (aryl ) 2 .
  • R3 is -H, -Ci -5 alkyl, - (CH 2 ) and -3 -heterocycle, - (CH 2 ) and -3 -aryl or - (CH 2 ) and -3 - heteroaryl.
  • R4 is -H, - (CHR7) and -3 -CO-NR5R6, - (CHR7) and -3 -CO-OR5 or - (CH 2 ) and -3 -CO [NCHR7CO] m NH 2 .
  • n 1
  • n 1
  • R5 is -H or -Ci -5 alkyl.
  • R6 is -H.
  • R7 is -H, -Ci -5 alkyl, - (CH 2 ) I -3 -aryl or - (CH 2 ) and -3- heteroaryl.
  • a second aspect of the present invention relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a pharmaceutical active ingredient, in particular for use in prophylaxis and / or treatment of a pathological and / or physiological condition associated with a
  • cytotoxicity in particular cytotoxicity mediated by chemical substances, by physical agents such as radiation, acoustic trauma, burns, or by biological agents such as infection by the hepatitis virus
  • pathologies due to hypoxia situations such as heart attack or cerebral infarction
  • eye pathologies such as lesions caused by eye surgery, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinitis pigmentosa or glaucoma
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Huntington, Parkinson's or amyotrophic multiple sclerosis
  • diabetes in particular preservation of islets of Langerhans or cytotoxicity associated with diabetes, such as nephrotoxicity; osteoarthritis; arthritis; inflammation or immunodeficiencies, such as depletion of CD4 + T lymphocytes associated with AIDS.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament intended for the prophylaxis and / or treatment of a pathological and / or physiological condition associated with an increase in apoptosis, in particular one of the conditions mentioned above.
  • Another aspect of the present invention relates to a method of prophylaxis and / or treatment of an individual or organ that suffers or is susceptible to suffering from a pathological and / or physiological condition associated with an increase in apoptosis, in particular one of the conditions mentioned above, which comprises the administration to said individual or organ of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or of a pharmaceutically acceptable salt thereof together with sufficient amounts of pharmaceutically acceptable excipients.
  • cytotoxicity in particular cytotoxicity mediated by chemical substances, by physical agents such as radiation, acoustic trauma, burns, or by biological agents such as infection by the hepatitis virus
  • pathologies due to hypoxia situations such as heart attack or cerebral infarction
  • eye pathologies such as lesions caused by eye surgery, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinitis pigmentosa or glaucoma
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Huntington,
  • Parkinson's or amyotrophic multiple sclerosis diabetes, in particular preservation of islets of Langerhans or cytotoxicity associated with diabetes, such as nephrotoxicity; osteoarthritis; arthritis; inflammation or immunodeficiencies, such as depletion of CD4 + T lymphocytes associated with AIDS.
  • Ci -5 alkyl alone or in combination, means an alkyl group of straight or branched chain having 1 to 5 carbon atoms.
  • C 2-5 alkenyl means a group having 2 to 5 carbon atoms, straight or branched chain and having one or more unsaturated bonds.
  • cycloalkyl alone or in combination, refers to a stable 3- to 7-membered monocyclic radical, which is saturated or partially saturated, and which only consists of carbon and hydrogen atoms. Examples of cycloalkyl are the following: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, cycloheptyl.
  • heterocycle alone or in combination, means a saturated or partially unsaturated heterocycle of 5 to 10 links, containing one or more heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the heterocycle may be a monocyclic or bicyclic ring system, which may include condensed ring systems.
  • heterocycle groups are tetrahydrofuranyl (THF), dihydrofuranyl, dioxanyl, morphyl, piperazinyl, piperidinyl, 1,3-dioxolanyl, imidazolidinyl, midazolinyl, pyrrolidyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, and the like.
  • aryl refers to a mono or polycyclic aromatic ring system containing carbon ring atoms. Preferred aryls are 5-10 member aromatic ring systems
  • monocyclic or bicyclic such as phenyl or naphthyl which optionally carry one or more substituents, preferably one to three, independently selected from halogen, CF3, OH, OR5, OCF 3 , SH, SR5, NH 2 , NHCOR5; NO 2 , CN, COR5, COOR5, OCOR5, CONR5R6, - (CH 2 ) (W NR5R6, SO 2 NH 2 , NHSO 2 CH3, Ci -5 alkyl, aryl and heteroaryl.
  • heteroaryl alone or in combination refers to an aromatic or partially aromatic heterocycle containing at least one ring heteroatom selected from O, S and N.
  • the heteroaryls thus include heteroaryls fused to other kinds of rings, such as aryls , cycloalkyl and heterocycles that are not aromatic.
  • heteroaryl groups include: pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl,
  • substituents a group may be unsubstituted or substituted by one or more substituents, preferably by 1, 2, 3 or 4 substituents, provided that said group has 1, 2, 3 or 4 Possible positions to be substituted.
  • pharmaceutically acceptable salts means those salts that retain the efficacy and biological properties of free bases or free acids and that are not bothersome in the biological sense or in any other.
  • compositions are useful for the prophylaxis and / or treatment of a pathological and / or physiological condition associated with an increase in apoptosis through its activity as inhibitors of Apaf-1.
  • all the technical and scientific terms used here have the same meaning as those commonly understood by a person skilled in the field of the invention. Methods and materials similar or equivalent to those described herein may be used in the practice of the present invention.
  • the word "comprises” and its variants are not intended to exclude other technical characteristics, additives, components, steps or stereoisomers of the compounds involved. For those skilled in the art, other objects, advantages and characteristics of the invention will emerge partly from the description and partly from the practice of the invention.
  • the compounds of formula (I) can be prepared following different methods known to any person skilled in the field of organic synthesis, in particular by the general procedures presented in the following schemes.
  • the starting materials for the preparative methods are commercially available or can be prepared by methods of the literature.
  • the groups R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the meaning described in the general formula (I).
  • the amine Il bound to the solid support is acylated with an acylating agent III, where X represents a leaving group, for example a halogen and Y represents OH or halogen.
  • Y represents a halogen, for example chloroacetyl chloride
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as triethylamine.
  • Y represents -OH, for example bromoacetic acid
  • the reaction can be carried out in the presence of a suitable coupling agent, for example ⁇ /, ⁇ / -diisopropylcarbodiimide.
  • the reaction can be carried out in an inert solvent that is capable of swelling the resin, such as ⁇ /, ⁇ / -dimethylformamide or methylene chloride and at room temperature or under microwave irradiation, to minimize the reaction time.
  • the IVa amine is coupled using a tertiary amine as the base. The reaction can be carried out at room temperature or by microwave irradiation.
  • a carboxylic acid Vl, where GP represents a protective group, such as allyl, is reacted with the amine V to obtain the amide VII, using a coupling agent, such as for example the combination of N, N'-diisopropylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole.
  • a coupling agent such as for example the combination of N, N'-diisopropylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole.
  • an amine IVb is added, by reaction of Michael using a base and a solvent, such as ⁇ /, ⁇ / -dimethylformamide or dimethyl sulfoxide to obtain the HIV intermediate after the cleavage of the resin using a mixture of trifluoroacetic acid , dichloromethane and water.
  • Intermediate VIII is cycled (intermediate IX) and deprotected in basic medium yielding acidic intermediate X.
  • Intermediate X can be prepared alternatively to the solid phase according to scheme 2, where the amine V can be prepared from the amine IVa either by a reductive amination reaction with a glyoxylate in THF-AcOH using a reducing agent such as NaBH 3 CN, or alternatively by alkylation with a bromoacetate or a
  • a compound of formula Ia can be obtained from intermediate X by coupling with an amine attached to a solid support Va or Va ', obtained according to the methodology indicated above, in the presence of a coupling agent such as, for example, the combination of HATU and HOBT.
  • the compound of formula Ib is it can obtain analogously to the synthesis of compound Ia, except in the case of a solid phase in which the solid starting support (Mb) has a halogen group instead of an amino group, such as for example chlorotrityl resin, obtaining a acid after the cleavage of the resin.
  • the ester Ic can be synthesized by esterification of the corresponding acid Ib by the usual esterification methods in organic synthesis, such as using methanol in an acidic medium such as sulfuric acid. In the case of Ib, it can be obtained by saponification of the ester Ic.
  • the compounds of formula Id can be obtained by reacting intermediate X with a primary amine IVc.
  • Peptide XIII and pseudopeptide XIV that will bind to acid X can be obtained by standard peptide synthesis reactions.
  • the process can be repeated sequentially, after deprotection of the amine, to obtain peptide XIII.
  • carboxylic acid X reacts with XIII to obtain compound Ie.
  • An amine can be obtained by reaction of Mitsunobu starting from alcohol and potassium phthalimide in the presence of, for example, diethyl azodicarboxylate (DEAD) and triphenylphosphine in tetrahydrofuran as solvent and subsequent release with hydrazine hydrate.
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • triphenylphosphine triphenylphosphine in tetrahydrofuran as solvent and subsequent release with hydrazine hydrate.
  • the lic / -ubstituted glycines V and Xl can be synthesized by any of the methods shown below, such as, for example, reductive amination of the corresponding glycine with a suitable aldehyde (Scheme 5) using reducing agents such as NaBH 4 , NaBH 3 CN or NaBH (AcO) 3 or by nucleophilic substitution of an ester with an R-NH 2 amine (Scheme 6).
  • the compounds were synthesized using an AM RAM polystyrene resin purchased from Rapp Polymere GmbH (Germany). Polystyrene syringes with a polyethylene disc were used in the reactions using an IKALabortechnik HS501 digital agitator. In the reactions carried out by microwaves, the CEM Discover model with 10 ml glass reactors was used. The products were analyzed by:
  • Method B The products were analyzed using an Agilent 1100 HPLC device, equipped with a variable wavelength UV detector and a 1100 VL model mass spectrometer.
  • the wavelength used for UV detection has been 210 nm, while the MS detector has operated in positive electrospray ionization mode and has performed a scan of m / z 100 to 1300.
  • the column used it has been a Kromasil 100 C18 (4.0 x 40 mm, 3.5 ⁇ m) thermostated at 5O 0 C, and 5 ⁇ l have been injected.
  • Solvent A consists of 0.2% formic acid in water, while B is 0.2% formic acid in acetonitrile.
  • Method C using a Waters HPLC-UV-MS device, equipped with a serial diode detector and an EMD1000 model mass spectrometer. The wavelength used for UV detection has been 210 nm, while the MS detector has operated in positive electrospray ionization mode and has performed a scan of m / z 100 to 1000.
  • the column used It has been a Kromasil C18 (2.1 x 50 mm, 3.5 ⁇ m) thermostated at 50 s C and 2 ⁇ l have been injected.
  • the following gradient has been followed: 5 -100% B, 0-5 min; 100% B, 5-6.5 min; 5% B, 6.5-8 min.
  • the flow rate of the mobile phase is 0.5 ml / min.
  • High resolution mass spectrometry was carried out by UPLC-HRMS using a Waters Acquity UPLC device coupled to a spectrometer of time-of-flight masses with orthogonal acceleration model LCT Premier XE from Waters. Chromatographic analysis was performed using a Waters Acquity C18 column (10 x 2.1 mm, 1.7 ⁇ m).
  • the reaction mixture was stirred for 2 min at 6O 0 C in a microwave reactor.
  • the resin was filtered and washed with DMF (3 x 15 mL), isopropyl alcohol (3 x 15 mL) and DCM (3 x 15 mi).
  • DMF 3 x 15 mL
  • isopropyl alcohol 3 x 15 mL
  • DCM 3 x 15 mi
  • 12 ml of DMF was added to the resin and the suspension was stirred for 2 min. at 9O 0 C activated by microwave. The supernatant was removed and the reaction was repeated under the same conditions.
  • the resin V obtained was filtered and washed with DMF (3 x 15 ml), isopropyl alcohol (3 x 15 ml) and DCM (3 x 15 ml). Then, the resin was treated with a solution of allyl ester of (Z) -2-butanedioic acid (Vl 1 957 mg, 5 eq.), HOBT (825 mg, 5 eq.) And DIC (770 ⁇ l_, 5 eq. ) in DCM: DMF (2: 1, 123 mi). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min and filtered.
  • the resin was dried and washed with DMF (3 x 15 mL), isopropyl alcohol (3 x 15 mL) and DCM (3 x 15 mL). Then, a solution of 3,3-diphenylpropylamine (IVb, 1, 29 g, 5 eq.) And triethylamine (0.85 ml, 5 eq.) In 12 ml of DMF was added to the resin and the suspension was stirred for 3 h at room temperature. The resin was filtered and the reaction was repeated for 16 h at the same temperature.
  • the resin was dried and washed with DMF (3 x 3 mL), isopropyl alcohol (3 x 3 mL) and DCM (3 x 3 mL) and subsequently treated with a mixture of 60: 40: 2 TFA / DCM / water (5 mi) for 30 min at
  • the Rink amide-Fmoc resin (II, 500 mg, 0.305 mmol) was deprotected with 5 ml of 20% piperidine in DMF by stirring in a microwave reactor for 2 min at 60 ° C. The resin was filtered and washed with DMF. (3 x 15 ml), isopropyl alcohol (3 x 15 ml) and DCM (3 x 15 ml). Then, the amino acid Fmoc-L-Lys (Boc) -OH (Xl, 286 mg, 2 eq.) was bound to the resin using HOBT (82 mg, 2 eq.) And DIC (96 ⁇ L, 2 eq.) in 5 ml of DMF.
  • the mixture was stirred at room temperature for 1 h.
  • the resin was filtered and washed with DMF (3 x 15 mL), isopropyl alcohol (3 x 15 mL) and DCM (3 x 15 mL). After removing the Fmoc group with 5 ml of 20% piperidine in DMF for 20 min, the resin was filtered and washed with DMF (3 x 15 ml), isopropyl alcohol (3 x 15 ml) and DCM (3 x 15 me).
  • the resin was treated with a solution of acid X (181 mg, 1, 1 eq.), HATU (348 mg, 3 eq.), HOBT (123 mg, 3 eq.) And DIPEA (0.313 mi, 6 eq. ) in 5 ml of DMF.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h.
  • the resin was dried and washed with DMF (3 x 3 mL), isopropyl alcohol (3 x 3 mL) and DCM (3 x 3 mL) and subsequently treated with a mixture of 80: 20: 2.5: 2, 5 TFA / DCM / water / triisopropylsilane (5 ml) for 30 min at room temperature.
  • the Rink amide-Fmoc resin (II, 800 mg, 0.42 mmol) was deprotected with 8 ml of 20% piperidine in DMF by stirring in a microwave reactor for 2 min at 60 ° C. The resin was filtered and washed. with DMF (3 x 15 ml), isopropyl alcohol (3 x 15 ml) and DCM (3 x 15 ml). Next, the amino acid Fmoc-L-Lys (Boc) -OH (XII, 497 mg, 2 eq.) was bound to the resin using HOBT (143 mg, 2 eq.) And DIC (165 ⁇ L, 2 eq.) in 8 ml of DMF.
  • the mixture was stirred at room temperature for 1 h.
  • the resin was filtered and washed with DMF (3 x 15 mL), isopropyl alcohol (3 x 15 mL) and DCM (3 x 15 mL). After removing the Fmoc group with 8 ml of 20% piperidine in DMF for 20 min, the resin was filtered and washed with DMF (3 x 15 ml), isopropyl alcohol (3 x 15 ml) and DCM (3 x 15 me).
  • the resin was treated with a solution of bromoacetic acid (III, 295 mg, 4 eq.) And DIC (0.33 ml, 4 eq.) In DMF: DCM 1: 2 (8 mi) and the mixture was stirred for 20 min at room temperature.
  • the resin was filtered and washed with DMF (3 x 15 mL), isopropyl alcohol (3 x 15 mL) and DCM (3 x 15 mL).
  • the resin was dried and washed with DMF (3 x 3 mL), isopropyl alcohol (3 x 3 mL) and DCM (3 x 3 mL) and subsequently treated with a mixture of 80: 20: 2.5: 2, 5 TFA / DCM / water / triisopropylsilane (5 ml) for 30 min at room temperature.
  • the resin was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by semi-preparative RP-HPLC using a gradient of a mixture of acetonitrile-water to obtain 128 mg of the desired compound (see 1.2, 34% yield, 99% purity).
  • Recombinant Apaf-1 produced in insect cells was incubated in the presence (at a concentration of 10 ⁇ M) or absence (as a control) of the compounds to be evaluated in the assay buffer (20 mM Hepes-KOH pH 7.5, 10 mM KCI, 1.5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.1 mM PMSF) for 15 minutes at 30 0 C.
  • the final concentration of rApaf-1 was 40 nM.
  • dATP / Mg Sigma
  • purified horse cytochrome c Sigma
  • dATP / Mg Sigma
  • purified horse cytochrome c Sigma
  • the total assay volume was 200 ⁇ L.

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Abstract

Los derivados de 2,5-piperazinadiona de fórmula (I) son inhibidores del factor 1 activador de Ia peptidasa apoptótica (Apaf-1, Apoptotic Peptidase Activating Factor 1), por Io que resultan útiles como principios activos farmacéuticos para Ia profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de Ia apoptosis.

Description

Compuestos inhibidores de Apaf-1
La presente invención se refiere a compuestos para Ia profilaxis y/o tratamiento de trastornos causados por muerte celular por apoptosis o para Ia prevención de procesos degenerativos causados por Ia muerte celular por apoptosis.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La apoptosis, o muerte celular programada, es un fenómeno fisiológico complejo implicado en el mantenimiento de Ia homeostasis celular. La apoptosis está regulada por múltiples mecanismos celulares de control a causa de su papel central en el mantenimiento de Ia salud. Muchas patologías tienen su base en una disfunción de Ia apoptosis. Así, un exceso de muerte celular por apoptosis puede afectar a Ia funcionalidad del tejido (p.e. muerte de cardiomiocitos en los casos de infarto de miocardio), mientras que una apoptosis excesivamente inhibida conlleva Ia supervivencia celular
descontrolada (p.e. procesos neoplásicos). Los componentes celulares que regulan Ia apoptosis se encuentran en un constante equilibrio dinámico en una célula sana. Existen al menos dos vías bien caracterizadas de activación de Ia cascada apoptótica de las caspasas. Una de ellas, Ia vía extrínseca se activa por señalización extracelular y requiere de Ia participación de receptores específicos de membrana. La vía intrínseca responde al estrés celular, agentes tóxicos, radiación, agentes oxidantes, sobrecarga de Ca2+, lesión al DNA; se activa en respuesta a oncogenes, e implica Ia desestabilización de Ia mitocondria. En algunas condiciones fisiopatológicas (por ejemplo, anoxia en células de órganos que deben ser transplantados, tratamiento con sustancias tóxicas) Ia apoptosis está incrementada y las células mueren en exceso, imposibilitando Ia funcionalidad del tejido afectado y comprometiendo en algunos casos su supervivencia.
Los mecanismos moleculares de inducción de Ia apoptosis conllevan Ia activación de unas proteínas con actividad proteasa denominadas caspasas, conocidas también como efectores de Ia apoptosis. Para que éstas puedan activarse es necesaria Ia formación de un complejo molecular denominado apoptosoma. El apoptosoma está formado por citocromo c, procaspasa-9 y el factor 1 activador de Ia peptidasa apoptótica (Apaf-1 , Apoptotic Peptidase Activating Factor 1). Se ha demostrado que Ia inhibición de Apaf-1 inhibe Ia formación del complejo apoptosoma y que ello provoca una inhibición de Ia apoptosis (medida a través de Ia activación de caspasa 3). En ensayos celulares en los que apoptosis se induce mediante hipoxia (disminución de Ia concentración de oxígeno en el aire) o mediante compuestos químicos, se ha observado un incremento de Ia supervivencia de las células cuando éstas han sido previamente tratadas con inhibidores de apoptosis.
Asimismo, durante el proceso de extracción y transplante de un órgano, sus células están sometidas a una situación de hipoxia que puede desembocar en Ia muerte celular comprometiendo Ia viabilidad y funcionalidad del órgano. Así por ejemplo, sólo un 70% de todas las córneas que se donan para transplante son adecuadas para ser implantadas. Ello se debe a que se produce una muerte celular por apoptosis durante el almacenaje de las córneas. Una situación parecida ocurre durante los transplantes de riñon y corazón. En el mercado existen soluciones de transporte de órganos que exclusivamente aportan entornos tamponados y estériles pero no contienen ninguna molécula activa que impida Ia muerte celular por apoptosis.
El estudio de los mecanismos implicados en Ia apoptosis ha permitido Ia identificación de diferentes potenciales dianas farmacológicas. Así, se han diseñado inhibidores que actúan a distintos niveles de Ia cascada apoptótica como son factores de transcripción, quinasas, reguladores de Ia
permeabilización de Ia membrana mitocondrial e inhibidores de Ia familia de las caspasas.
Dado que Ia formación del apoptosoma es una etapa clave en Ia cascada apoptótica y Ia consecuente activación de las caspasas, Ia inhibición de Ia activación de Apaf-1 puede tener un mayor impacto sobre Ia inhibición de Ia apoptosis que otras dianas farmacológicas estudiadas. Existen indicios en Ia literatura científica sobre las implicaciones terapéuticas de Ia inhibición de Apaf-1. Así Ia transducción en un modelo animal de Parkinson de un
dominante negativo de Apaf-1 mediante adenovirus, mostró ser más eficaz que Ia transducción mediante adenovirus de un dominante negativo de Caspasa-1. El documento WO2007060524 describe los compuestos derivados de
[1 ,4]diazepan-2,5-diona de Ia fórmula adjunta, como inhibidores de Ia apoptosis.
Figure imgf000004_0001
El documento WO2008009758 describe los compuestos de Ia fórmula adjunta, como inhibidores de las interacciones UBC13-UEV y que pueden ser utilizados en Ia elaboración de composiciones farmacéuticas dirigidas a Ia terapia antitumoral o al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas a rutas metabólicas en las que interviene Ia enzima UBC13, rutas metabólicas en las que interviene el factor transcripcional NF-kB, o rutas en las que intervienen PCNA o RAD6. Aunque pueden considerarse estructuralmente próximos a los de Ia presente invención, tienen un uso distinto.
R-(CR1R2)q-CO-N(R3)-C(R4R5)-CO-NH2
Así pues, es deseable proporcionar nuevos compuestos inhibidores de Apaf-1. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos compuestos derivados de
2,5-piperazinadiona de fórmula (I) que poseen actividad como inhibidores de APAF-1.
Así, un primer aspecto de Ia invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000004_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente entre -H, -Ci-5 alquilo, -C2-5 alquenilo, -(CH2)o-3-cicloalquilo, -(CH2)i-3-heterociclo, -(CH2)o-3-arilo, -(CH2)o-3- heteroarilo, -(CH2)i-2-CH(arilo)2, -(CH2)i-2-CH(arilo)(heteroarilo) y -(CH2)i-2- CH(heteroarilo)2l
R3 se selecciona entre -H, -Ci-5 alquilo, -C2-5 alquenilo, -(CH2)0-3-cicloalquilo, -(CH2)i-3-heterociclo, -(CH2)i-3-arilo, -(CH2)1-3-heteroarilo, -(CH2)i-3-CONR5R6, -(CH2)i-2-CH(arilo)2, -(CH2)i-2-CH(arilo)(heteroarilo) y -(CH2)1-2-CH(heteroarilo)2, R4 se selecciona entre -H, -Ci-5 alquilo, -(CHR7)i-3-CO-NR5R6, -(CHR7)i-3-CO- OR5, -(CH2)i-3-NR5R6, -(CH2)i-3-CO[NCHR7CO]mNH2 y -(CH2)i-3- CO[NCHR7CO]mOR5, n es un número entero seleccionado entre 1 y 2; m es un número entero seleccionado entre 1 , 2 y 3;
R5 y R6 se seleccionan independientemente entre -H, -Ci-5 alquilo y -(CH2)0-3- arilo,
R7 se selecciona entre -H, -Ci-5 alquilo, -(CH2)i-3-arilo y -(CH2)i-3-heteroarilo, de forma que cuando m es mayor que 1 los sustituyentes R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí, donde los grupos Ci-5 alquilo, C2-5 alquenilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OR5, OCF3, SH, SR5, NR5R6, NHCOR5; COOH, COOR5, OCOR5, arilo y heteroarilo, donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, OR5, OCF3, SH, SR5, NH2, NHCOR5; NO2, CN, COR5, COOR5,
OCOR5, CONR5R6, -(CH2)0-3NR5R6, SO2NH2, NHSO2CH3, Ci-5 alquilo, arilo y heteroarilo, donde los grupos heterociclo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos sobre un átomo de nitrógeno secundario por C1-5 alquilo, cicloalquilo o -(CH2)o-3-arilo, con Ia condición de que cuando R2 es 2-(4-fluorofenil)etilo, R4 es -CH2-CO- NH2 y n es 1 , entonces:
- si R1 es 2-(4-fluorofenil)etilo, R3 no es 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(2-piridil)etilo ni 2-(2,4-diclorofenil)etilo, y
- si R1 es 2-(2,4-diclorofenil)etilo, R3 no es 2-(4-metoxifenil)etilo ni 2-(2-piridil) etilo.
En una realización particular de Ia invención, R1 es -Ci-5 alquilo o -(CH2)0-3- arilo. En otra realización particular de Ia invención, R2 es -Ci-5 alquilo, -(CH2)o-3-ahlo, -(CH2)O-3- heteroarilo o -(CH2)i-2-CH(arilo)2.
En otra realización particular de Ia invención, R3 es -H, -Ci-5 alquilo, -(CH2)i-3- heterociclo, -(CH2)i-3-arilo o -(CH2)i-3-heteroarilo.
En otra realización particular de Ia invención, R4 es -H, -(CHR7)i-3-CO-NR5R6, -(CHR7)i-3-CO-OR5 o -(CH2)i-3-CO[NCHR7CO]mNH2.
En otra realización particular de Ia invención, n es 1.
En otra realización particular de Ia invención, m es 1.
En otra realización particular de Ia invención, R5 es -H o -Ci-5 alquilo. En otra realización particular de Ia invención, R6 es -H.
En otra realización particular de Ia invención, R7 es -H, -Ci-5 alquilo, -(CH2)I-3- arilo o -(CH2)i-3-heteroarilo. Un segundo aspecto de Ia presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como principio activo farmacéutico, en particular para uso en Ia profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un
incremento de Ia apoptosis, donde Ia condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de Ia apoptosis se selecciona entre preservación de órganos o células, en particular transplante o conservación; prevención de citotoxicidad, en particular citotoxicidad mediada por sustancias químicas, por agentes físicos tales como radiación, trauma acústico, quemados, o por agentes biológicos tales como infección por el virus de Ia hepatitis; patologías debidas a situaciones de hipoxia, tales como infarto cardíaco o infarto cerebral; patologías oculares, tales como lesiones ocasionadas por cirugía ocular, degeneración macular asociada a Ia edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa o glaucoma; enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer, Huntington, Parkinson o esclerosis múltiple amiotrófica; diabetes, en particular preservación de islotes de Langerhans o citotoxicidad asociada a diabetes como, por ejemplo, nefrotoxicidad; osteoartritis; artritis; inflamación o inmunodeficiencias, tales como deplección de linfocitos T CD4+ asociada al SIDA.
Otro aspecto de Ia presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para Ia fabricación de un medicamento destinado a Ia profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de Ia apoptosis, en particular una de las condiciones mencionadas anteriormente.
Otro aspecto de Ia presente invención se refiere a un método de profilaxis y/o tratamiento de un individuo u órgano que padece o es susceptible de padecer una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de Ia apoptosis, en particular una de las condiciones mencionadas anteriormente, que comprende Ia administración a dicho individuo u órgano de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con cantidades suficientes de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Son preferidos los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular los compuestos de fórmula (I) descritos como ejemplos o como intermedios. Los compuestos de Ia presente invención pueden usarse solos o en
combinación con uno o más compuestos que sean útiles para Ia profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un
incremento de Ia apoptosis, tal como preservación de órganos o células, en particular transplante o conservación; prevención de citotoxicidad, en particular citotoxicidad mediada por sustancias químicas, por agentes físicos tales como radiación, trauma acústico, quemados, o por agentes biológicos tales como infección por el virus de Ia hepatitis; patologías debidas a situaciones de hipoxia, tales como infarto cardíaco o infarto cerebral; patologías oculares, tales como lesiones ocasionadas por cirugía ocular, degeneración macular asociada a Ia edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa o glaucoma; enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer, Huntington,
Parkinson o esclerosis múltiple amiotrófica; diabetes, en particular preservación de islotes de Langerhans o citotoxicidad asociada a diabetes como, por ejemplo, nefrotoxicidad; osteoartritis; artritis; inflamación o inmunodeficiencias, tales como deplección de linfocitos T CD4+ asociada al SIDA.
El término "Ci-5 alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.
El término "C2-5 alquenilo", solo o en combinación, significa un grupo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada y que tiene uno o más enlaces insaturados. El término "cicloalquilo", solo o en combinación, se refiere a un radical estable monocíclico de 3 a 7 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno. Son ejemplos de cicloalquilo los siguientes: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, cicloheptilo.
El término "heterociclo", solo o en combinación, significa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 10 eslabones, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monocíclico o bicíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados. Ejemplos de grupos heterociclo son tetrahidrofuranilo (THF), dihidrofuranilo, dioxanilo, morfolilo, piperazinilo, piperidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, ¡midazolinilo, pirrolidilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, y similares.
El término "arilo", solo o en combinación, se refiere a un sistema de anillo aromático mono o policíclico que contiene átomos de anillo de carbono. Los arilos preferidos son sistemas de anillo aromáticos de 5-10 miembros
monocíclicos o bicíclicos, tales como fenilo o naftilo que llevan opcionalmente uno o varios sustituyentes, con preferencia de uno a tres, seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, OH, OR5, OCF3, SH, SR5, NH2, NHCOR5; NO2, CN, COR5, COOR5, OCOR5, CONR5R6, -(CH2)(W NR5R6, SO2NH2, NHSO2CH3, Ci-5 alquilo, arilo y heteroarilo.
El término "heteroarilo", solo o en combinación se refiere a un heterociclo aromático o parcialmente aromático que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entre O, S y N. Los heteroarilos incluyen así heteroarilos condensados a otras clases de anillos, tales como arilos, cicloalquilos y heterociclos que no son aromáticos. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen: pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, triazolilo, furilo, tienilo, pirimidilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, dihidrobenzofuranilo, ¡ndolinilo, pirídazinilo, indazolilo, ¡soindolilo, dihidrobenzotienilo, indolizinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, isobencilfuranilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, ¡ndolilo, isoquinolilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, tetrahidrobenzotiofenilo y similares. La expresión "opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes " significa que un grupo puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes, preferiblemente por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, siempre que dicho grupo tenga 1 , 2, 3 ó 4 posiciones susceptibles de estar sustituidas. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que conservan Ia eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres y que no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro.
Según Ia invención, los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables son útiles para Ia profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de Ia apoptosis mediante su actividad como inhibidores de Apaf-1. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos aquí usados tienen el mismo significado a los comúnmente entendidos por una persona experta en el campo de Ia invención. Métodos y materiales similares o eq.uivalentes a los aquí descritos pueden ser usados en Ia práctica de Ia presente invención. A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes, pasos o estereoisómeros de los compuestos involucrados. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados siguiendo distintos métodos conocidos para cualquier persona experta en el campo de Ia síntesis orgánica, en particular por los procedimientos generales que se presentan en los esquemas siguientes. Los materiales de partida para los métodos preparativos están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante métodos de Ia literatura. A menos que se indique Io contrario, los grupos R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el significado descrito en Ia fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de los métodos y esquemas descritos a continuación:
Método A
Esquema 1
Figure imgf000010_0001
1) R2— NH2
IVb
2) Escisión de Ia resina
Figure imgf000010_0002
De acuerdo con el Método A, una vez desprotegida del grupo fluorenometiloxicarbonilo, Ia amina Il unida al soporte sólido se acila con un agente acilante III, donde X representa un grupo saliente, por ejemplo un halógeno e Y representa OH o halógeno. Cuando Y representa un halógeno, por ejemplo cloruro de cloroacetilo, Ia reacción se puede realizar en presencia de una base como trietilamina. Cuando Y representa -OH, por ejemplo ácido bromoacético, Ia reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente acoplante adecuado, por ejemplo Λ/,Λ/-diisopropilcarbodiimida. En ambos casos Ia reacción se puede realizar en un disolvente inerte que sea capaz de hinchar Ia resina, como Ia Λ/,Λ/-dimetilformamida o el cloruro de metileno y a temperatura ambiente o bajo irradiación por microondas, para minimizar el tiempo de reacción. A continuación, Ia amina IVa se acopla utilizando una amina terciaria como base. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o por irradiación por microondas.
Un ácido carboxílico Vl, donde GP representa un grupo protector, como alilo, se hace reaccionar con Ia amina V para obtener Ia amida VII, utilizando un agente acoplante, como por ejemplo Ia combinación de N, N'- diisopropilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol. A continuación, se añade una amina IVb, mediante reacción de Michael utilizando una base y un disolvente, como Λ/,Λ/-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo para obtener el intermedio VIH después de Ia escisión de Ia resina utilizando una mezcla de ácido trifluoroacético, diclorometano y agua. El intermedio VIII se cicla (intermedio IX) y desprotege en medio básico rindiendo el intermedio ácido X.
El intermedio X se puede prepara de manera alternativa a Ia fase sólida según el esquema 2, donde Ia amina V se puede preparar a partir de Ia amina IVa bien mediante una reacción de aminación reductiva con un glioxilato en THF- AcOH utilizando un agente reductor como el NaBH3CN, o bien de manera alternativa mediante una alquilación con un bromoacetato o una
bromoacetamida utilizando una amina terciaria como base. Posteriormente se acopla al ácido Vl para obtener Ia amida VM'. A continuación, se añade una amina IVb y mediante reacción de Michael y posterior delación in situ proporciona el ester intermedio IX el cual por tratamiento básico rinde compuesto X. Esquema 2 o
ϊ
H COOEt
a) NaBH3CN1 AcOH
Figure imgf000012_0001
R= NH2, MeO, EtO OH
Figure imgf000012_0002
Esquema 3
Obtención de un compuesto de fórmula I
Figure imgf000012_0003
Un compuesto de fórmula Ia puede obtenerse a partir del intermedio X por acoplamiento con una amina unida a un soporte sólido Va o Va', obtenidas según Ia metodología indicada anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, Ia combinación de HATU y HOBT. El compuesto de formula Ib se puede obtener de forma análoga a Ia síntesis del compuesto Ia, excepto en el caso de fase sólida en el que el soporte sólido de partida (Mb) tiene un grupo halógeno en lugar de un grupo amino, como por ejemplo Ia resina clorotritilo, obteniendo un ácido tras Ia escisión de Ia resina. El éster Ic puede ser sintetizado por esterificación del correspondiente ácido Ib mediante los métodos de esterificación habituales en síntesis orgánica, como por ejemplo utilizando metanol en un medio ácido como ácido sulfúrico. En el caso de Ib puede obtenerse mediante saponificación del éster Ic. Los compuestos de fórmula Id se pueden obtener por reacción del intermedio X con una amina primaria IVc.
Una estrategia alternativa para obtener los compuestos de fórmula I se puede llevar a cabo mediante acilación de Ia amina Il con un aminoácido de fórmula Xl (Método B). Método B
Figure imgf000013_0001
Como es obvio para una persona experta en el campo de Ia invención, es posible combinar algunos de los pasos del Método A con algunos de los pasos del Método B para obtener un compuesto de formula I.
De forma alternativa, es posible obtener los compuestos de fórmula Ie y If tal y como se muestra en el esquema descrito a continuación. Esquema 3
Figure imgf000014_0001
Z=NH2, Cl Z'=NH, O
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0004
El péptido XIII y el pseudopéptido XIV que se unirán al ácido X se pueden obtener mediante reacciones estándar de síntesis de péptidos. Así, Ia resina amina Ma (Z=Nh^) o cloruro Hb (Z=CI) se puede hacer reaccionar con un aminoácido adecuadamente protegido (XII), utilizando un agente acoplante adecuano. Opcionalmente el proceso se puede repetir secuencialmente, previa desprotección de Ia amina, para obtener el péptido XIII. A continuación, el ácido carboxílico X reacciona con XIII para obtener el compuesto Ie.
Por combinación de las unidades aminoacídicas (XIII) con una unidad de glicina (siguiendo el método A o B), se obtiene el pseudopéptido XIV1 que llevará a Ia obtención de If de forma análoga a Ia descrita anteriormente. Las aminas primarias utilizadas IVa, IVb y IVc están disponibles
comercialmente o se pueden obtener mediante métodos conocidos (March, Advanced Organic Chemistry, 1991 , Ed. John Wiley & Sons) o utilizando por ejemplos los esquemas descritos a continuación.
Figure imgf000015_0001
2) NH2NH2 H2O
Esquema 4
Una amina se puede obtener por reacción de Mitsunobu partiendo del alcohol y ftalimida potásica en presencia de, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina en tetrahidrofurano como disolvente y posterior liberación con hidrato de hidrazina. (Mitsunobu, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679-680)
La glicinas Λ/-sustituidas V y Xl se pueden sintetizar mediante alguno de los métodos mostrados a continuación, como por ejemplo aminación reductiva de Ia correspondiente glicina con un aldehido adecuado (Esquema 5) utilizando agentes reductores como NaBH4, NaBH3CN or NaBH(AcO)3 o por sustitución nucleófila de un éster con una amina R-NH2 (Esquema 6).
Esquema 5
O
1) R'-CHO
H2 R^
^^ OR 2) Reduction KX OR
Esquema 6
Figure imgf000015_0002
EJEMPLOS
Abreviaturas:
AcOEt Acetato de etilo
Brine Solución saturada de NaCI DCM Diclorometano
DIC Λ/./V-düsopropilcarbodümida
DIPEA Λ/,Λ/-d¡isopropiletilamina
DMF Λ/,Λ/-d¡metilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
EDC 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Eq. equivalente molar
Et3N Trietilamina
Fmoc 9-Fluorenilmetoxicarbonilo
IPA Alcohol isopropílico
HATU Hexafluorofostato de 2-(1 H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3- tetrametiluronio
HOBT 1-Hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografía líquida de alta eficacia
HRMS Espectrometría de masas de alta resolución
MeOH Metanol
PyBOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-trispirrolidinofosfonio
RP Fase inversa
rt Temperatura ambiente
tr Tiempo de retención
UV Ultravioleta
TFA: Acido trifluoroacético
Los siguientes ejemplos sirven para una mejor ilustración de Ia invención, pero no deben ser considerados como limitantes de ella.
La nomenclatura utilizada en el presente documento se basa en Ia función CFW_CHEMICAL_NAME presente en Ia versión 12 del Chemdraw para Excel. Datos generales:
Los compuestos fueron sintetizados empleando una resina de poliestireno AM RAM adquirida de Rapp Polymere GmbH (Germany). En las reacciones se usaron jeringas de poliestireno con un disco de polietileno empleando un agitador HS501 digital IKALabortechnik. En las reacciones llevadas a cabo por microondas se utilizó el modelo CEM Discover con reactores de vidrio de 10 mi. Los productos fueron analizados por:
• Método A: Mediante un RP-HPLC empleando un equipo Hewlett
Packard Series 1100 (UV detector 1315A) utilizando una columna de fase inversa X-Terra C18 (15 x 0,46 cm, 5 μm). La longitud de onda empleada para Ia detección UV ha sido 210 nm. Mezclas de CH3CN- H2O con 0,1% TFA a 1 ml/min se utilizaron como fase móvil. Los análisis se llevaron a cabo con un gradiente de 20% a 70% de CH3CN (10 min), y de 70% a 100% (8 min).
• Método B: Los productos fueron analizados empleando un equipo HPLC Agilent 1100, provisto de un detector UV de longitud de onda variable y un espectrómetro de masas modelo 1100 VL. La longitud de onda empleada para Ia detección UV ha sido 210 nm, mientras que el detector MS ha operado en modo de ionización electropulverización positiva y ha realizado un barrido de m/z 100 a 1300. En cuanto a Ia separación cromatográfica, Ia columna empleada ha sido una Kromasil 100 C18 (4,0 x 40 mm, 3,5 μm) termostatizada a 5O0C, y se han inyectado 5 μl. Para Ia elución se ha seguido uno de los dos gradientes de solventes que se describen a continuación: de 5-100% B en 7 min;
5% B 7- 8.5 min. El caudal de Ia fase móvil es de 1 ,4 ml/min. El solvente A consiste en ácido fórmico 0,2% en agua, mientras que B es ácido fórmico 0,2% en acetonitrilo. • Método C: utilizando un equipo HPLC-UV-MS de Waters, provisto de un detector de diodos en serie y un espectrómetro de masas modelo EMD1000. La longitud de onda empleada para Ia detección UV ha sido 210 nm, mientras que el detector MS ha operado en modo de ionización electropulverización positiva y ha realizado un barrido de m/z 100 a 1000. En cuanto a Ia separación cromatográfica, Ia columna empleada ha sido una Kromasil C18 (2,1 x 50 mm, 3,5 μm) termostatizada a 50sC y se han inyectado 2 μl. Para Ia elución se ha seguido el siguiente gradiente: 5 -100% B, 0-5 min; 100%B, 5-6,5 min; 5% B, 6,5-8 min. El caudal de Ia fase móvil es de 0,5 ml/min.
La espectrometría de masas de alta resolución se llevó a cabo por UPLC- HRMS utilizando un equipo Waters Acquity UPLC acoplado a un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo con aceleración ortogonal modelo LCT Premier XE de Waters. El análisis cromatográfico se realizó mediante una columna Waters Acquity C18 (10 x 2,1 mm, 1 ,7 μm).
Como fase móvil se utilizaron mezclas de CH3CN-H2O con ácido fórmico 20 mM a 0,3 ml/min. Los análisis se llevaron a cabo con un gradiente de 50% a 100% de CH3CN en 6 min.
Intermedio Vl Vl: Ester alílico del ácido (Z)-2-butenodioico
A una disolución de 2 g de anhídrido maleico (20 mmol) en cloroformo, se añadieron 1 ,8 mi de alcohol alílico (26 mmol, 1 ,3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 h. La solución resultante se trató con HCI 1 N y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente fue evaporado a presión reducida, y el residuo obtenido se identificó como el intermedio Vl en forma de aceite (pureza 95%, rdto. 85%).
Intermedios X
X.1 : Ácido 2-(4-(2,4-diclorofenetil)-1-(3,3-difenilpropil)-3,6-dioxopiperazin- 2-il)acético
Figure imgf000018_0001
Una mezcla de 2 g de resina de poliestireno Fmoc-Rink Amida AM (0,61 mmol/g resina, 1 ,22 mmol) y 12 mi de piperidina al 20% en DMF se agitó en un reactor por microondas durante 2 min a 35 0C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi). La resina fue tratada con una solución de ácido bromoacético (III, 840 mg, 5 eq.) y N.N'-diisopropilcarbodümida (1,15 mi, 5 eq.) en DMF (12 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 min a 6O0C en un reactor por microondas. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi). Una solución de 2,4-diclorofenetilamina (IVa, 1 ,035 mi, 5 eq.) y trietilamina (0,85 mi, 5 eq.) en 12 mi de DMF fue añadida a Ia resina y Ia suspensión se agitó durante 2 min a 9O0C activada por microondas. El sobrenadante se eliminó y Ia reacción se repitió en las mismas condiciones. La resina V obtenida se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi). Entonces, Ia resina se trató con una solución de éster alílico del ácido (Z)-2-butenodioico (Vl1 957 mg, 5 eq.), HOBT (825 mg, 5 eq.) y DIC (770 μl_, 5 eq.) en DCM: DMF (2:1, 123 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se filtró. La resina se secó y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi). A continuación, una solución de 3,3-difenilpropilamina (IVb, 1 ,29 g, 5 eq.) y trietilamina (0,85 mi, 5 eq.) en 12 mi of DMF fue añadida a Ia resina y Ia suspensión se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La resina se filtró y Ia reacción se repitió durante 16 h a Ia misma temperatura. El sobrenadante se eliminó y Ia resina se secó y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi). La escisión de Ia fase sólida se llevó a cabo por tratamiento con una mezcla de TFA/DCM/agua 60:40:2 (20 mi) durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se evaporaron a presión reducida. A continuación, se procedió a Ia delación por tratamiento del residuo obtenido con 20 mi de dioxano durante 1 ,5 h a reflujo (monitorizando Ia reacción por HPLC). Seguidamente se adicionó una solución de hidróxido sódico 4N y alcohol alílico 1 :2 (9 mi) y Ia mezcla se agitó durante 45 min a reflujo. El crudo de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y el disolvente se evaporó. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de
NaCI (2 x 100 mi), se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para obtener 450 mg del producto deseado (X, pureza 70 %, rdto. 95 % a 210 nm). HRMS (M + H)+ caled para C29H29 CI2N2O4, 539,1504; exper, 539,1514.
Siguiendo una metódica similar a Ia descrita en el ejemplo anterior, pero usando diferentes aminas, se prepararon los siguientes compuestos:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
X.13: Ácido 2-(4-(2,4-d¡clorofenetil)-3,6-dioxo-1-(4-(trifluorometil)bencil) piperazin-2-il)acético.
Figure imgf000021_0002
Paso 1 Intermedio V
A una disolución de 5 g (41 mmol) de 2-(2-piridil)etilamina en 300 ml_ de dioxano, se Ie adicionan 7,55 ml_ de Et3N y 2,50 g (27 mmol) de
bromoacetamida. La mezcla resultante se calienta a reflujo toda Ia noche. La disolución se evapora a sequedad y purificó en gel de silicie utilizando una mezcla de AcOEt:MeOH:NH3 (10:1 :0.01) como eluyente, rindiendo 2,39 g del intermedio V. Método B: tr: 0.261 ; m/z: 180.
Paso 2: Intermedio Vil'
Sobre una disolución formada por 2,31 g (16,0 mmol) del éster monoetílico del ácido maléico en 100 mL de DMF se añaden 4,90 mL de Et3N, 3,24 g (24 mmol) de HOBT, 4,60 g (24 mmol) de EDC y el producto del paso 1. La suspensión formada se mantiene en agitación a rt durante 18 h. A
continuación, se trata con agua y se adiciona AcOEt, se separa Ia fase orgánica y Ia fase acuosa se extrae una vez más con AcOEt. Se juntan las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con solución saturada de NaHCO3, y Brine. Posteriormente se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 1 ,5 g del compuesto identificado como el ejemplo VIIM3. Método B: tr: 1 ,094; m/z: 306. Paso 3: Intermedio IX
A una solución 2-tiofeniletilamina (0,63 ml_, 5,4 mmol) en 40 ml_ de dioxano, se Ie adicionan 0,8 mL (5,89 mmol) de Et3N y 1 ,5 g del intermedio VIIM3 (4.91 mmol) y Ia disolución resultante se agitó durante 18 h a reflujo. La disolución se evaporo a sequedad y fue purificada mediante cromatografía en columna en silica gel, utilizando como eluyente una mezcla (10:1:0.01) de
AcOEt: MeOH: N H3, rindiendo 510 mg de un aceite identificado como el intermedio IX.13 (2-(3,6-Dioxo-4-(2-(piridin-2-il)etil)-1-(2-(tiofen-2- il)etil)piperazin-2-il)acetato de etilo). Método A: tr: 2,289; m/z: 416.
Los siguientes intermedios se prepararon de forma similar al intermedio IX.13:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Paso 4: intermedio X
A una disolución de 550mg (1 ,32 mmol) del intermedio IX.13 en 15 mL de una mezcla MeOHTHF (1 :3), se Ie adicionan 1 ,6 mL de una solución de LiOH 1 N y se deja agitar a rt toda Ia noche. Seguidamente se diluye en AcOEt y se lava con agua, Ia fase acuosa se acidifica con una disolución 1N de HCI hasta un pH=7 y se extrae con AcOEt. Finalmente, se juntan las fases orgánicas, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 330 mg de un aceite incoloro identificado como el intermedio X.13.
Método B: tr: 1,768; m/z: 388 Los siguientes intermedios se prepararon de forma similar al intermedio X.13:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0002
Compuestos de formula Ia a) la.1.2: Λ/-(2-Amino-2-oxoetil)-W-(2,4-diclorofenetil)-2-(4-(2,4- diclorofenetil)-1-(3,3-difenilpropil)-3,6-dioxopiperazin-2-il)acetamida
Figure imgf000027_0001
Sobre una suspensión de Ia resina Va (0,61 mmol/g resin, 0,17 mmol), con Ia amina adecuada y previamente hinchada con una solución 2:1 DCM : DMF (3 mi) se añadió el ácido X.1 (100 mg, 1 ,1 eq.), HOBt (40 mg, 1 ,5 eq.), HATU (105 mg, 1 ,5 eq.) y DIPEA (95 μl_, 3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se secó y se lavó con DMF (3 x 3 mi), alcohol isopropílico (3 x 3 mi) y DCM (3 x 3 mi) y posteriormente se trató con una mezcla de 60:40:2 TFA/DCM/agua (5 mi) durante 30 min a
temperatura ambiente. La resina se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para obtener 73 mg del compuesto deseado (Ia.1.2, 51% rdto., 91 % pureza). HRMS (M + H)+ caled para C39H39CI4N4O4, 767,1725; exper.,
767,1741.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
b) Ia.2.1 : Λ/-(2-Amino-2-oxoet¡l)-Λ/-(2,4-d¡clorofenetil)-2-(4-(2,4- diclorofenetil)-1-(4-fluorobencil)-3,6-dioxopiperazin-2-il)acetamida
Figure imgf000031_0002
A una disolución de 2-(4-fluorobencilamino)acetamida (IVc, 28 μl_, 1 eq.), DIC (85 μl_, 3 eq.) y trietilamina (80 μL, 3 eq.) en 2 mi de DCM se añadió el ácido X.2 (100 mg, 1 eq.) y Ia mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El crudo de reacción se neutralizó con NaOH y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con cloruro sódico saturado, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para obtener 96 mg del compuesto deseado la.2.1.
Método A: tr: 13.239; m/z:681
Los siguientes intermedios se prepararon de forma similar al compuesto 1a.2.1 :
Figure imgf000032_0002
Compuestos de formula Ib a) lb.1.2 Ácido 2-(Λ/-(2,4-diclorofenetil)-2-(4-(2,4-diclorofenetil)-1-(3,3- difenilpropil)-3,6-dioxopiperazin-2-il)acetamido)acético
Figure imgf000032_0001
Sobre 200 mg de resina cloruro de 2-clorotritilo (1 ,6 mmol/g Cl/g resin, 0,17 mmol) se añadió una disolución de ácido bomoacético (275 mg, 5 eq.) y DIPEA (345 μl, 5 eq.) en DMF (3 mi) y Ia suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 3 mi), alcohol isopropílico (3 x 3 mi) y DCM (3 x 3 mi). A continuación, Ia resina se trató con metanol (3 mi) durante 10 min, para eliminar los átomos de Cl no reaccionados. El sobrenadante se eliminó y se lavó el residuo con DCM (3 x 3 mi), alcohol isopropílico (3 x 3 mi) y DMF (3 x 3 mi). Seguidamente, una solución de 2,4- diclorofenetilamina (IVa, 340 μl_, 5 eq.) y trietilamina (280 μl_, 5 eq.) en 3ml de DMF se añadió a Ia resina y Ia suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de filtrar y lavar con DMF (3 x 3 mi), alcohol isopropílico (3 x 3 mi) y DCM (3 x 3 mi) a Ia resina se Ie añadió el ácido X
(100 mg, 1 ,1 eq.) en presencia de HOBT (40 mg, 1 ,5 eq.), HATU (105 mg, 1 ,5 eq.) y DIPEA (95 μl_, 3 eq.) en DCM : DMF 2:1 (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se filtró. La resina se secó y se lavó con DMF (3 x 3 mi), alcohol isopropílico (3 x 3 mi) y DCM (3 x 3 mi).
Finalmente, Ia resina fue tratada con una mezcla de TFA:DCM 5:95 (5 mi) durante 30 min a temperatura ambiente, obteniendo un crudo de reacción que fue filtrado. El disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida para obtener 60 mg del compuesto deseado (Ib.1.2, 42% rdto., 91 % pureza). HRMS (M + H)+ caled para C39H38CI4N3O5, 768,1576; exper, 768,1573.
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Compuestos de formula Ic
Ic.1.2. 2-(Λ/-(2,4-Diclorofenetil)-2-(4-(2,4-diclorofenetil)-1 -(3,3-difenilpropil)- 3,6-dioxopiperazin-2-il)acetamido)acetato de metilo
Figure imgf000035_0001
Se hizo reaccionar una mezcla del ácido lb.1.2 (30 mg, 1 eq.), metanol (7,5 mi) y H2SO4 (20 μl, 1 eq.), durante 15 h a temperatura ambiente. El crudo de reacción se neutralizó con NaOH y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con cloruro sódico saturado, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para obtener 22 mg del compuesto deseado Id.2 (72% rdto., 86% pureza). HRMS (M + H)+ caled, para
C40H39CI4N3O5, 782,1722; exper., 782,1216.
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
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PC
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Compuestos de formula Id
ld.1.2 Λ/-(2,4-Diclorofenetil)-2-(4-(2,4-diclorofenetil)-1-(3,3-difenilpropil)-3,6- dioxopiperazin-2-il)acetamida
Figure imgf000057_0001
A una solución de 2,4-diclorofenetilamina (IVc, 28 μl_, 1 eq.), DIC (85 μl_, 3 eq.) y trietilamina (80 μL, 3 eq.) en 2 mi de DCM se añadió el ácido X.1 (100 mg, 1 eq.) y Ia mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El crudo de reacción se neutralizó con NaOH y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con cloruro sódico saturado, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para obtener 96 mg del compuesto deseado ld.1.2 (73% rdto., 89% pureza). HRMS (M + H)+ caled, para
C37H36CI4N3O3, 710,1511 ; exper., 710,1522.
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
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Figure imgf000069_0001
Pl
69
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
PCl
71
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0002
Compuestos de formula Ie
le.1 6-Amino-2-(2-(4-(2,4-diclorofenetil)-1-(3,3-difenilpropil)-3,6- dioxopiperazin-2-il)acetamido)hexanamida
Figure imgf000074_0001
La resina Rink amida-Fmoc (II, 500 mg, 0,305 mmol) se desprotegió con 5 mi de piperidina al 20% en DMF agitando en un reactor de microondas durante 2 min a 60 0C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi). A continuación, el aminoácido Fmoc-L-Lys(Boc)-OH (Xl, 286 mg, 2 eq.) se unió a Ia resina utilizando HOBT (82 mg, 2 eq.) y DIC (96 μL, 2 eq.) en 5 mi de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi). Una vez eliminado el grupo Fmoc con 5 mi de piperidina al 20% en DMF durante 20 min, Ia resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi). Posteriormente Ia resina fue tratada con una solución del ácido X (181 mg, 1 ,1 eq.), HATU (348 mg, 3 eq.), HOBT (123 mg, 3 eq.) y DIPEA (0,313 mi, 6 eq.) en 5 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se secó y se lavó con DMF (3 x 3 mi), alcohol isopropílico (3 x 3 mi) y DCM (3 x 3 mi) y posteriormente se trató con una mezcla de 80:20:2,5:2,5 TFA / DCM / agua / triisopropilsilano (5 mi) durante 30 min a temperatura ambiente. La resina se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de fase normal utilizando un gradiente de una mezcla de diclorometano-metanol- amoníaco para obtener 15 mg del compuesto deseado (le.1, 8% rdto., 100% pureza). MS (M + H)+ caled para C35H41CI2N5O4, 666,26; exper., 666,40.
Compuestos de formula If
If.1.2 6-Amino-2-(2-(/V-(2,4-diclorofenet¡l)-2-(4-(2,4-diclorofenetil)-1 -(3,3- difenilpropil)-3,6-dioxopiperazin-2-il)acetamido)acetamido)hexanamida
Figure imgf000075_0001
La resina Rink amida-Fmoc (II, 800 mg, 0,42 mmol) se desprotegió con 8 mi de piperidina al 20% en DMF agitando en un reactor de microondas durante 2 min a 60 0C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi). A continuación, el aminoácido Fmoc-L-Lys(Boc)- OH (XII, 497 mg, 2 eq.) se unió a Ia resina utilizando HOBT (143 mg, 2 eq.) y DIC (165 μL, 2 eq.) en 8 mi de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi). Una vez eliminado el grupo Fmoc con 8 mi de piperidina al 20% en DMF durante 20 min, Ia resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi). La resina fue tratada con una solución de ácido bromoacético (III, 295 mg, 4 eq.) y DIC (0,33 mi, 4 eq.) en DMF : DCM 1 :2 (8 mi) y Ia mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi). Una solución de 2,4- diclorofenetilamina (IVd, 0,32 mi, 4 eq.) y trietilamina (0,295 mi, 4 eq.) en 12 mi de DMF fue añadida a Ia resina y Ia suspensión se agitó durante 3 h a I
75 temperatura ambiente. El sobrenadante se eliminó y Ia reacción se repitió en las mismas condiciones. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 15 mi), alcohol isopropílico (3 x 15 mi) y DCM (3 x 15 mi) para obtener Ia resina XIV, Ia cual se trató con una solución del ácido X (274 mg, 2 eq.), HATU (116 mg, 1 ,6 eq.), HOBT y DIPEA (0,295 mi, 3,2 eq.) en 8 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La resina se secó y se lavó con DMF (3 x 3 mi), alcohol isopropílico (3 x 3 mi) y DCM (3 x 3 mi) y posteriormente se trató con una mezcla de 80:20:2,5:2,5 TFA / DCM / agua / triisopropilsilano (5 mi) durante 30 min a temperatura ambiente. La resina se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por RP-HPLC semipreparativa utilizando un gradiente de una mezcla de acetonitrilo-agua para obtener 128 mg del compuesto deseado (lf.1.2, 34% rdto., 99% pureza). HRMS (M + H)+ caled para C45H50CI4N6O5, 895,2675;
exper, 895,2648.
Ejemplos farmacológicos
Ensayo in vitro de inhibición de Ia formación del apoptosoma Se incubó Apaf-1 recombinante producido en células de insecto (rApaf-1) en presencia (a una concentración 10μM) o ausencia (como control) de los compuestos a evaluar en el tampón de ensayo (20 mM Hepes-KOH pH 7,5, 10 mM KCI, 1 ,5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,1 mM PMSF) durante 15 minutos a 30 0C. La concentración final de rApaf-1 fue de 40 nM. A continuación se añadieron dATP/Mg (Sigma) y citocromo c purificado de caballo (Sigma) alcanzando concentraciones finales de 100 μM y 0,1 μM, respectivamente. Se incubó durante 60 minutos a 30 0C y a continuación se añadió procaspasa-9 recombinante producida en E. coli (rprocaspasa-9, concentración final 0,1 μM) y se incubó durante 10 minutos a 30 0C antes de añadir el sustrato fluorogénico de caspasa-9 Ac-LEDH-afc (concentración final 50 μM). El volumen total de ensayo fueron 200 μL. La actividad caspasa se monitorizó de forma continua mediante Ia liberación de afc a 370C en una Wallac 1420 Workstation (λexc = 390 nm; λem = 510 nm). En Ia tabla siguiente se indican los valores de actividad de algunos compuestos descritos en los ejemplos expresados como porcentaje de inhibición de Apaf-1.
Ejemplo % Inhibición Apaf-1
1.1.20 36
1.1.16 46
1.1.25 26
la.6.2 29
lb.1.2 72
lb.2.2 28
lb.3.2 48
lc.3.2 29
lc.5.2 23
ld.5.2 40
If.1.2 80

Claims

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000078_0001
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde:
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre -H, -Ci-S alquilo, -C2-5 alquenilo, -(CH2)o-3-cicloalquilo, -(CH2)i-3-heterociclo, -(CH2)0-3-arilo, -(CH2)0-3- heteroarilo, -(CH2)i-2-CH(arilo)2, -(CH2)1-2-CH(arilo)(heteroarilo) y -(CH2)I-2- CH(heteroarilo)2,
R3 se selecciona entre -H, -Ci-5 alquilo, -C2-S alquenilo, -(CH2)0-3-cicloalquilo, -(CH2)i-3-heterociclo, -(CH2)i-3-aπlo, -(CH2)1-3-heteroarilo, -(CH2)i-3-CONR5R6, -(CH2)i-2-CH(ahlo)2, -(CH2)i-2-CH(arilo)(heteroarilo) y -(CH2)i-2-CH(heteroarilo)2,
R4 se selecciona entre -H, -Ci-5 alquilo, -(CHR7)i-3-CO-NR5R6, -(CHR7)1-3-CO- OR5, -(CH2)i-3-NR5R6, -(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mNH2 y -(CH2)i-3- CO[NCHR7CO]mOR5, n es un número entero seleccionado entre 1 y 2; m es un número entero seleccionado entre 1 , 2 y 3;
R5 y R6 se seleccionan independientemente entre -H, -Ci-5 alquilo y -(CH2)o-3- arilo,
R7 se selecciona entre -H1 -Ci-5 alquilo, -(CH2)i-3-arilo y -(CH2)i-3-heteroarilo, de forma que cuando m es mayor que 1 los sustituyentes R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí, donde los grupos Ci-5 alquilo, C2-5 alquenilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OH, OR5, OCF3, SH, SR5, NH2, NR5R6, NHCOR5; COOH, COOR5, OCOR5, arilo y heteroarilo, donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, OH, OR5, OCF3, SH, SR5, NH2, NHCOR5; NO2, CN, COR5, COOR5, OCOR5, CONR5R6, -(CH2)0-3NR5R6, SO2NH2, NHSO2CH3, C1-5 alquilo, arilo y heteroarilo, donde los grupos heterociclo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos sobre un átomo de nitrógeno secundario por Ci-5 alquilo, cicloalquilo o -(CH2)0-3-arilo, con Ia condición de que cuando R2 es 2-(4-fluorofenil)etilo, R4 es -CH2-CO-
NH2 y n es 1 , entonces:
- si R1 es 2-(4-fluorofenil)etilo, R3 no es 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(2-piridil)etilo ni
2-(2,4-diclorofenil)etilo, y
- si R1 es 2-(2,4-diclorofenil)etilo, R3 no es 2-(4-metoxifenil)etilo ni 2-(2-piridil) etilo.
2. Compuesto según Ia reivindicación 1 , donde R1 es -Ci-5 alquilo o -(CH2)0-3- arilo.
3. Compuesto según Ia reivindicación 1 , donde R2 es -Ci-5 alquilo, -(CH2)0-3- arilo, -(CH2)O-3- heteroarilo o -(CH2)i-2-CH(arilo)2.
4. Compuesto según Ia reivindicación 1 , donde R3 es -H, -Ci-5 alquilo, -(CH2)i. 3-heterociclo, -(CH2)i-3-arilo o -(CH2)i-3-heteroarilo.
5. Compuesto según Ia reivindicación 1 , donde R4 es -H, -(CHR7)i-3-CO- NR5R6, -(CHR7)i-3-CO-OR5 o -(CH2)i-3-CO[NCHR7CO]mNH2.
6. Compuesto según Ia reivindicación 1 , donde n es 1.
7. Compuesto según Ia reivindicación 1 , donde m es 1.
8. Compuesto según Ia reivindicación 1 , donde R5 es -H o -Ci-5 alquilo.
9. Compuesto según Ia reivindicación 1 , donde R6 es -H.
10. Compuesto según Ia reivindicación 1 , donde R7 es -H, -C1-5 alquilo, -(CH2)i-3-arilo o -(CH2)i-3-heteroarilo.
11. Compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como principio activo farmacéutico.
12. Compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en Ia profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de Ia apoptosis.
13. Compuesto según Ia reivindicación 12, donde Ia condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de Ia apoptosis se selecciona entre preservación de órganos o células, en particular transplante o conservación; prevención de citotoxicidad, en particular citotoxicidad mediada por sustancias químicas, por agentes físicos tales como radiación, trauma acústico, quemados, o por agentes biológicos tales como infección por el virus de Ia hepatitis; patologías debidas a situaciones de hipoxia, tales como infarto cardíaco o infarto cerebral; patologías oculares, tales como lesiones ocasionadas por cirugía ocular, degeneración macular asociada a Ia edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa o glaucoma; enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer, Huntington, Parkinson o esclerosis múltiple amiotrófica; diabetes, en particular preservación de islotes de
Langerhans o citotoxicidad asociada a diabetes como, por ejemplo, nefrotoxicidad; osteoartritis; artritis; inflamación o inmunodeficiencias, tales como deplección de linfocitos T CD4+ asociada al SIDA.
14. Uso del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para Ia fabricación de un medicamento destinado a Ia profilaxis y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de Ia apoptosis.
15. Uso según Ia reivindicación 14 donde Ia condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de Ia apoptosis se selecciona entre preservación de órganos o células, en particular transplante o conservación; prevención de citotoxicidad, en particular citotoxicidad mediada por sustancias químicas, por agentes físicos tales como radiación, trauma acústico, quemados, o por agentes biológicos tales como infección o hepatitis; patologías debidas a situaciones de hipoxia, tales como infarto cardíaco o infarto cerebral;
patologías oculares, tales como lesiones ocasionadas por cirugía ocular, degeneración macular asociada a Ia edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa o glaucoma; enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer, Huntington, Parkinson o esclerosis múltiple amiotrófica; diabetes, en particular preservación de islotes de Langerhans o citotoxicidad asociada a diabetes como, por ejemplo, nefrotoxicidad; osteoartritis; artritis; inflamación o inmunodeficiencias, tales como deplección de linfocitos T CD4+ asociada al SIDA.
16. Método de profilaxis y/o tratamiento de un individuo u órgano que padece o es susceptible de padecer una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de Ia apoptosis que comprende Ia administración a dicho individuo u órgano de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con cantidades suficientes de excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Método según Ia reivindicación 16 donde Ia condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de Ia apoptosis se selecciona entre preservación de órganos o células, en particular transplante o conservación; prevención de citotoxicidad, en particular citotoxicidad mediada por sustancias químicas, por agentes físicos tales como radiación, trauma acústico, quemados, o por agentes biológicos tales como infección o hepatitis;
patologías debidas a situaciones de hipoxia, tales como infarto cardíaco o infarto cerebral; patologías oculares, tales como lesiones ocasionadas por cirugía ocular, degeneración macular asociada a Ia edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa o glaucoma; enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer, Huntington, Parkinson o esclerosis múltiple amiotrófica;
diabetes, en particular preservación de islotes de Langerhans o citotoxicidad asociada a diabetes como, por ejemplo, nefrotoxicidad; osteoartritis; artritis; inflamación o inmunodeficiencias, tales como deplección de linfocitos T CD4+ asociada al SIDA.
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