JP2022548312A - 治療剤の細胞内送達のための頭部基脂質化合物及び組成物 - Google Patents

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Abstract

本出願は、式（Ａ－１）の脂質及びそれを伴う組成物に関する。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）には、かかる脂質ならびに追加の脂質、例えばリン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質が含まれる。ＲＮＡなどの治療薬及び／または予防薬をさらに含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、治療薬及び／または予防薬を哺乳動物細胞または器官へ送達して、例えば、ポリペプチド、タンパク質、または遺伝子発現を制御することにおいて有用である。JPEG2022548312000249.jpg33170【選択図】なし

Description

関連出願
この出願は、２０１９年９月１９日に出願された米国仮出願第６２／９０２，９２８号（この全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に対して優先権及びその利益を主張する。
本開示は、哺乳動物細胞または器官において、１つまたは複数の治療薬及び／または予防薬を哺乳動物細胞もしくは器官に送達するため及び／またはポリペプチドを哺乳動物細胞もしくは器官内で生成するための脂質ナノ粒子組成物を伴う、新規化合物、かかる化合物を含む組成物、及び方法を提供する。新規脂質に加えて、本開示の脂質ナノ粒子組成物は、１つまたは複数のカチオン性脂質及び／またはイオン化可能アミノ脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、ＰＥＧ脂質、構造脂質、及び／または治療薬及び／または予防薬を、特定の割合で含み得る。
小分子薬、タンパク質、及び核酸などの生物学的活性物質の効果的な標的化送達は、継続的な医療課題を代表する。特に、細胞への核酸の送達は、かかる種が相対的に不安定であり、細胞透過性が低いために困難である。ゆえに、細胞への核酸などの治療薬及び／または予防薬の送達を容易にするための方法及び組成物を開発する必要性が存在する。
脂質含有ナノ粒子組成物、リポソーム、及びリポプレックスは、細胞及び／または細胞内区画への小分子薬、タンパク質、及び核酸などの生物学的活性物質の輸送ビヒクルとして、有効性が実証されている。かかる組成物には、一般に、１つまたは複数の「カチオン性」脂質及び／またはアミノ（イオン化可能）脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、構造脂質（例えば、ステロール）、及び／またはポリエチレングリコールを含有する脂質（ＰＥＧ脂質）が含まれる。カチオン性脂質及び／またはイオン化可能脂質には、例えば、容易にプロトン化することができるアミン含有脂質が含まれる。様々なかかる脂質含有ナノ粒子組成物が実証されているが、安全性、有効性、及び特異性における改善は未だ不十分である。
いくつかの態様では、本開示は、式（Ａ）：
Figure 2022548312000002
の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関連し、式中：
Ｒ’分岐は、
Figure 2022548312000003
であり；
Figure 2022548312000004
は、結合点を示し；
式中、Ｒａα及びＲａβはそれぞれ、Ｈ及びＣ１－２アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒａα及びＲａβのうちの少なくとも１つは、Ｃ１またはＣ２アルキルであり；
Ｒ’は、Ｃ１－１８アルキル及びＣ２－１８アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎＱであり、ｎは、１、２、３、４、及び５から選択され、Ｑは、－ＮＲ（Ｓ（Ｏ）（ＮＲ））ＲＳＸ、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲＲＳＸ、－ＮＲＣ（Ｓ）ＲＳＸ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＲＳＸ、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲＰ’）ＲＰ、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＲＳＸ、－ＮＣ（Ｒ）＝Ｒ１１、－ＮＣ（＝ＮＲ１５）Ｒ１１、－ＮＲＣ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’）２、－ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、－ＮＣ（Ｒ）＝ＮＳ（Ｏ）２ＲＳＸ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲＳＸ、及び
Figure 2022548312000005
から選択され、Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環であり；ｐは、０、１、２、３、または４であり；ａは、１、２、３、４、または５であり；
Figure 2022548312000006
は、結合点を示し；
各Ｒは、Ｈ及びＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択され；
ＲＳＸは、Ｃ３－８炭素環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１、（ＣＨ２）ｐ１Ｓ（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１、（ＣＨ２）ｐ１Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１、（ＣＨ２）ｐ１Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１、（ＣＨ２）ｐ１Ｓ（Ｏ）ＮＲＳＸ１、（ＣＨ２）ｐ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳＸ１、及び（ＣＨ２）ｐ１ＲＳＸ１から選択され、炭素環及び複素環は、ＯＨ、オキソ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
ＲＰ及びＲＰ’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ２－３アルケニルから独立して選択され；
ＲＳＸ１は、Ｃ１－３アルキル、ＮＲ１４Ｒ１４’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４’、Ｃ３－８炭素環、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環から選択され、炭素環及び複素環はそれぞれ、オキソ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、（Ｃ１－３アルコキシ）－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＮＨ２から選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
Ｒ１１は、Ｃ３－６炭素環ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環からなる群から選択され、炭素環及び複素環はそれぞれ、１つまたは複数のＲ１３で任意に置換され；
各Ｒ１３は、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から独立して選択され；Ｃ１－６アルキル及びＣ２－６アルケニルは、Ｃ１－６アルコキシで任意に置換され；
Ｒ１４及びＲ１４’はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１５は、ＨまたはＯＨであり；
ｐ１は、１、２、３、４、及び５から選択され；
ｐ２は、１、２、３、４、及び５から選択される。
いくつかの態様では、本開示は、式（Ａ－１）：
Figure 2022548312000007
の化合物もしくはそのＮ－オキシド、
またはその塩もしくは異性体に関連し、式中：
Ｒ’分岐は、
Figure 2022548312000008
であり；
Figure 2022548312000009
は、結合点を示し；
式中、Ｒａα及びＲａβはそれぞれ、Ｈ及びＣ１－２アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒａα及びＲａβのうちの少なくとも１つは、Ｃ１またはＣ２アルキルであり；
Ｒ’は、Ｃ１－１８アルキル及びＣ２－１８アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎＱであり、ｎは、１、２、３、４、及び５から独立して選択され、Ｑは、ＮＲＳ（Ｏ）２ＲＳＸ及び
Figure 2022548312000010
から選択され、Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環であり；ａは、１、２、３、または４であり；
Figure 2022548312000011
は、結合点を示し；
Ｒは、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され；
ＲＳＸは、Ｃ３－８炭素環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、（Ｃ１－３アルコキシ）Ｃ１－３アルキル、（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１、及び（ＣＨ２）ｐ１ＲＳＸ１から選択され、炭素環及び複素環は、オキソ、Ｃ１－６アルキル、及び（Ｃ１－３アルコキシ）Ｃ１－３アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
ＲＳＸ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、Ｃ３－８炭素環、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環から選択され、炭素環及び複素環はそれぞれ、オキソ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、（Ｃ１－３アルコキシ）Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＮＨ２から選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
各Ｒ１３は、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１４及びＲ１４’はそれぞれ、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択され；
ｐ１は、１、２、３、４、及び５から選択され；
ｐ２は、１、２、３、４、及び５から選択される。
本開示は、新規脂質及び新規脂質を含む脂質脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）に関する。本開示はまた、治療薬及び／または予防薬を哺乳動物細胞に送達する、治療薬及び／または予防薬を哺乳動物器官に特異的に送達する、対象となるポリペプチドを哺乳動物細胞内で生成する、他の脂質を含むＬＮＰと比較して改善したレベルのタンパク質を哺乳動物細胞内で生成する、ならびに疾患または障害の処置を、それを必要とする哺乳動物において行う方法も提供する。例えば、対象となるポリペプチドを細胞内で生成する方法は、ｍＲＮＡを含むナノ粒子を、哺乳動物細胞と接触させることを伴い、それにより、ｍＲＮＡが翻訳されて対象となるポリペプチドを生成し得る。治療薬及び／または予防薬を哺乳動物細胞または器官に送達する方法は、治療薬及び／または予防薬を含むナノ粒子組成物の対象への投与を伴う場合があり、ここで投与は、細胞または器官を組成物と接触させることを伴い、それにより治療薬及び／または予防薬が細胞または器官に送達される。かかる送達方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏであることができる。
本開示は、中心アミン部分及び少なくとも１つの生分解性基を含む脂質を提供する。本明細書に記載の脂質は、治療薬及び／または予防薬の哺乳動物細胞または器官への送達のために脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）において有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載の脂質は、免疫原性をほとんどまたは全く有さない。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の脂質化合物は、参照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）と比較して、免疫原性が低い。例えば、本明細書に開示する脂質及び治療剤または予防剤を含む製剤は、参照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）及び同じ治療剤または予防剤を含む対応する製剤と比較して、治療指数が増加している。
いくつかの態様では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022548312000012
の化合物もしくはそのＮ－オキシド、
またはその塩もしくは異性体に関連し、式中：
Ｒ１は、Ｃ５－３０アルキル、Ｃ５－２０アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、及び－Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１－１４アルキル、Ｃ２－１４アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、及び－Ｒ＊ＯＲ＊”からなる群から独立して選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し；
Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎＱ、－（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、－（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｎ－ｏＱ、－ＣＨＱＲ、－ＣＱ（Ｒ）２、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＱＲからなる群から選択され、Ｑは、ＮＣ（Ｒ）＝Ｒ１１、ＮＣ（＝ＮＲ１５）Ｒ１１、ＮＲＣ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’）２、－ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、及び
Figure 2022548312000013
から選択され、Ａは、
Ｃ６－１０アリールまたは複素環であり；
各ｏは、１、２、３、及び４から独立して選択され；ｐは、０、１、２、３、または４であり；ａは、１、２、３、または４であり；各ｎは、１、２、３、４、及び５から独立して選択され；
各Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され；
Ｍ及びＭ’は、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｍ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲＭ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－Ｍ”－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＭＣ（Ｏ）ＮＲＭ－、－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（ＲＭ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＭ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＯＳ－、Ｓ（ＲＭ）２Ｏ－、－Ｏ－Ｓ（ＲＭ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）－、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、Ｍ”は、結合、－（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）－、Ｃ１－１３アルキル、Ｃ２－１３アルケニル、－Ｂ（Ｒ＊＊）－、－Ｓｉ（Ｒ＊＊）２－、－Ｓ（Ｒ＊＊）２－、または－Ｓ（Ｏ）－であり、ｚは、１、２、３、または４であり；
Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、Ｃ３－６炭素環及び複素環はそれぞれ、１つまたは複数のＲ１３で任意に置換され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ１３は、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
各Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１４’は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ’は、Ｃ１－１８アルキル、Ｃ２－１８アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及びＨからなる群から独立して選択され；
各ＲＭは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル及びＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ”は、Ｃ３－１５アルキル及びＣ３－１５アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ＊”は、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊は、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ＊＊は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及び（ＣＨ２）ｑＯＨからなる群から独立して選択され；
各Ｙは、独立して、Ｃ３－６炭素環であり；
各ｑは、１、２、及び３から独立して選択され；
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
いくつかの態様では、本開示は、式（Ｉ－１）：
Figure 2022548312000014
の化合物もしくはそのＮ－オキシド、
またはその塩もしくは異性体に関連し、式中：
Ｒ１は、Ｒ”Ｍ’Ｒ’であり、Ｒ’は、分岐Ｃ１－１８アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－１４アルキル、Ｃ２－１４アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、及び－Ｒ＊ＯＲ＊”からなる群から独立して選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し；
Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎＱであり、Ｑは、
Figure 2022548312000015
であり、Ａは、Ｃ６－１０アリールまたは複素環であり；ａは、１、２、３、または４であり；各ｎは、１、２、３、４、及び５から独立して選択され；
各Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され；
Ｍ及びＭ’はそれぞれ、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｍ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲＭ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－Ｍ”－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＭＣ（Ｏ）ＮＲＭ－、－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（ＲＭ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＭ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＯＳ－、Ｓ（ＲＭ）２Ｏ－、－Ｏ－Ｓ（ＲＭ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）－、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、Ｍ”は、結合、－（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）－、Ｃ１－１３アルキル、Ｃ２－１３アルケニル、－Ｂ（Ｒ＊＊）－、－Ｓｉ（Ｒ＊＊）２－、－Ｓ（Ｒ＊＊）２－、または－Ｓ（Ｏ）－であり、ｚは、１、２、３、または４であり；
Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され；
各Ｒ１３は、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
各ＲＭは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル及びＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ”は、Ｃ３－１５アルキル及びＣ３－１５アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ＊”は、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊は、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ＊＊は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及び（ＣＨ２）ｑＯＨからなる群から独立して選択され；
各Ｙは、独立して、Ｃ３－６炭素環であり；
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択され；
各ｑは、１、２、及び３から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、または（Ａ－１）の化合物は、以下の構造：
Figure 2022548312000016
のうちの１つを有する。
式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）のいずれか１つの化合物は、該当する場合、以下の特徴のうちの１つまたは複数を含む。
いくつかの実施形態では、Ｍ１は、Ｍ’である。
いくつかの実施形態では、Ｍ及びＭ’は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｍ及びＭ’の少なくとも１つは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）－である。
ある特定の実施形態では、Ｍ及びＭ’の少なくとも１つは、－ＯＣ（Ｏ）－である。
ある特定の実施形態では、Ｍは、－ＯＣ（Ｏ）－であり、Ｍ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｍは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、Ｍ’は、－ＯＣ（Ｏ）－である。ある特定の実施形態では、Ｍ及びＭ’はそれぞれ、－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｍ及びＭ’はそれぞれ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、ｌは、１、３、または５である。いくつかの実施形態では、ｌは、１、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｌは、５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎＱである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022548312000017
である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＲＳ（Ｏ）２ＲＳＸである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３’は、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３’は、Ｃ１－６アルコキシルで置換されたＣ１－６アルキル及びＣ２－６アルケニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３’は、Ｃ１－３－アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＳＸは、（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１及び（ＣＨ２）ｐ１ＲＳＸ１から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＳＸ１は、Ｃ２－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＳＸ１は、炭素環及び複素環から選択され、炭素環及び複素環はそれぞれ、１つまたは複数のＲ１３で任意に置換される。いくつかの実施形態では、ＲＳＸ１は、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、及び複素環から選択され、複素環は、１つまたは複数のＲ１３’で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、ＲＳＸ１は、Ｃ６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、ＲＳＸ１は、フェニルである。
いくつかの実施形態では、ＲＳＸは、（ＣＨ２）ｐ１ＲＳＸ１である。いくつかの実施形態では、ＲＳＸは、（ＣＨ２）ｐ１ＲＳＸ１であり、ｐ１は、１である。例えば、いくつかの実施形態では、ＲＳＸは、（ＣＨ２）ＲＳＸ１である。
いくつかの実施形態では、ＲＳＸ１は、複素環である。
いくつかの実施形態では、ＲＳＸ１は、４～１２員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＳＸ１は、１，４－ジオキサン－２－イルである。
いくつかの実施形態では、ＲＳＸ１は、５員または６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ＲＳＸ１は、イソオキサゾール－３－イルである。
いくつかの実施形態では、ＲＳＸは、４～１２員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ｐ１は、１または２である。
いくつかの実施形態では、ｐ２は、１である。
いくつかの実施形態では、ｎは、２である。
いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、ｎは、４である。
いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ａは、複素環である。
いくつかの実施形態では、Ａは、１，２，５－チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、イミダゾリン、１，２－ジヒドロピリダジン、１，２，４トリアゾール、１，２，５オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、２，５－ジヒドロフラン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－チアジアジン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，５，－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、及び２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールから選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、７－Ｈプリン、９－Ｈプリン、インドール、及びインダゾールから選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、４～１２員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ａは、５員または６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、オキソである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、オキソである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、オキソである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、Ｃ１－６アルキルアミノである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、Ｃ１－６アルキルアミノである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、Ｃ１－６アルキルアミノである。例えば、いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、メチルアミノである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、メチルアミノである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、メチルアミノである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、Ｃ１－６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、メチルである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、メチルである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、メチルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、Ｃ１－６アルコキシルである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、Ｃ１－６アルコキシルである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、Ｃ１－６アルコキシルである。例えば、いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、メトキシルである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、メトキシルである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、メトキシルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、ハロである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、ハロである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、ハロである。例えば、いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、フルオロである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、フルオロである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、フルオロである。例えば、いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、クロロである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、クロロである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、クロロである。例えば、いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、ブロモである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、ブロモである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、ブロモである。例えば、いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、ヨードである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、ヨードである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、ヨードである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、ＣＮである。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、ＣＮである。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、ＣＮである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、ＮＯ２である。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、２つのＲ１３はそれぞれ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、３つのＲ１３はそれぞれ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022548312000018
は、１，２，５－チアジアゾール１－オキシド、１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン、イミダゾリジン－２，５－ジオン、イミダゾリジン－２，４－ジオン、イミダゾリジン－２－オン、イミダゾール－２，５－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリミジン－２－オン、ピリミジン－４－オン、ピリミジン－２，４－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリジン－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、ピリダジン－３，６－ジオン、１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、及びイミダゾール－２，５－ジオンから選択され、それぞれ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、またはハロから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022548312000019
は、１，２，５－チアジアゾール１－オキシド、１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン、イミダゾリジン－２，５－ジオン、イミダゾリジン－２，４－ジオン、イミダゾリジン－２－オン、イミダゾール－２，５－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリミジン－２－オン、ピリミジン－４－オン、ピリミジン－２，４－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリジン－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、ピリダジン－３，６－ジオン、１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボニトリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－チアジアジン１，１－ジオキシド、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、１，３，４－チアジアゾール－２－アミン、Ｎ－メチル－１，２，５－チアジアゾール－３－アミン、３－（メチルアミノ）－１，２，５－チアジアゾール１－オキシド、３－（ジメチルアミノ）－１，２，５－チアジアゾール１－オキシド、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン、３－ニトロ－１Ｈ－ピロール、及びイミダゾール－２，５－ジオンから選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022548312000020
は、１，２，５－チアジアゾール１－オキシド、１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン、イミダゾリジン－２，５－ジオン、イミダゾリジン－２，４－ジオン、イミダゾリジン－２－オン、イミダゾール－２，５－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリミジン－２－オン、ピリミジン－４－オン、ピリミジン－２，４－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリジン－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、ピリダジン－３，６－ジオン、１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、及びイミダゾール－２，５－ジオンから選択され、それぞれ、Ｃ１－６アルキルで置換されている。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022548312000021
は、１，２，５－チアジアゾール１－オキシド、１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン、イミダゾリジン－２，５－ジオン、イミダゾリジン－２，４－ジオン、イミダゾリジン－２－オン、イミダゾール－２，５－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリミジン－２－オン、ピリミジン－４－オン、ピリミジン－２，４－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリジン－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、ピリダジン－３，６－ジオン、１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、及びイミダゾール－２，５－ジオンから選択され、それぞれ、Ｃ１－６アルキルアミノで置換されている。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022548312000022
は、１，２，５－チアジアゾール１－オキシド、１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン、イミダゾリジン－２，５－ジオン、イミダゾリジン－２，４－ジオン、イミダゾリジン－２－オン、イミダゾール－２，５－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリミジン－２－オン、ピリミジン－４－オン、ピリミジン－２，４－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリジン－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、ピリダジン－３，６－ジオン、１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、及びイミダゾール－２，５－ジオンから選択され、それぞれ、ハロで置換されている。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022548312000023
は、１，２，５－チアジアゾール１－オキシド、１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン、イミダゾリジン－２，５－ジオン、イミダゾリジン－２，４－ジオン、イミダゾリジン－２－オン、イミダゾール－２，５－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリミジン－２－オン、ピリミジン－４－オン、ピリミジン－２，４－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリジン－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、ピリダジン－３，６－ジオン、１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、及びイミダゾール－２，５－ジオンから選択され、それぞれ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキルアミノで置換されている。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022548312000024
は、１，２，５－チアジアゾール１－オキシド、１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン、イミダゾリジン－２，５－ジオン、イミダゾリジン－２，４－ジオン、イミダゾリジン－２－オン、イミダゾール－２，５－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリミジン－２－オン、ピリミジン－４－オン、ピリミジン－２，４－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリジン－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、ピリダジン－３，６－ジオン、１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、及びイミダゾール－２，５－ジオンから選択され、それぞれ、Ｃ１－６アルキル及びハロで置換されている。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022548312000025
は、１，２，５－チアジアゾール１－オキシド、１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン、イミダゾリジン－２，５－ジオン、イミダゾリジン－２，４－ジオン、イミダゾリジン－２－オン、イミダゾール－２，５－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリミジン－２－オン、ピリミジン－４－オン、ピリミジン－２，４－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリジン－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、ピリダジン－３，６－ジオン、１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、及びイミダゾール－２，５－ジオンから選択され、それぞれ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びハロで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ３－１４アルキルまたはＣ３－１４アルケニルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１２は、Ｈであり、１つのＲ１２は、Ｃ１－３アルキルまたはＣ２－３アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、Ｃ１－３アルキルまたはＣ２－３アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。例えば、１つのＲ１２は、メチルであり、１つのＲ１２は、エチルまたはプロピルである。例えば、１つのＲ１２は、エチルであり、１つのＲ１２は、メチルまたはプロピルである。例えば、１つのＲ１２は、プロピルであり、１つのＲ１２は、メチルまたはエチルである。例えば、各Ｒ１２は、メチルである。例えば、各Ｒ１２は、エチルである。例えば、各Ｒ１２は、プロピルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１２は、Ｈであり、１つのＲ１２は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ４アルキル及びＣ４アルケニルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ５アルキル及びＣ５アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ６アルキル及びＣ６アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ７アルキル及びＣ７アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ９アルキル及びＣ９アルケニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ４アルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ７アルキル、Ｃ７アルケニル、Ｃ９アルキル、Ｃ９アルケニル、Ｃ１１アルキル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１８アルキル、及びＣ１８アルケニルから選択され、これらはそれぞれ、直鎖または分岐鎖のいずれかである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ４アルキルまたはＣ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ５アルキルまたはＣ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ６アルキルまたはＣ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ７アルキルまたはＣ７アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ８アルキルまたはＣ８アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ９アルキルまたはＣ９アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１０アルキルまたはＣ１０アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１１アルキルまたはＣ１１アルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１１アルキル及びＣ１１アルケニルから選択される。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１２アルキル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１８アルキル、及びＣ１８アルケニルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、直鎖Ｃ４－１８アルキルまたはＣ４－１８アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、分岐している（例えば、デカン－２－イル、ウンデカン－３－イル、ドデカン－４－イル、トリデカン－５－イル、テトラデカン－６－イル、２－メチルウンデカン－３－イル、２－メチルデカン－２－イル、３－メチルウンデカン－３－イル、４－メチルドデカン－４－イルまたはヘプタデカ－９－イル）。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、
Figure 2022548312000026
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈである。ある特定のかかる実施形態では、各Ｒ５及び各Ｒ６は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはｉ－プロピル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ５－１４アルキルまたはＣ５－１４アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ５アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ７アルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、異なる。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－７（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、またはＣ７アルキル）またはＣ９アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ７アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ９アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ３は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ｍは、５、６、７、８、または９である。いくつかの実施形態では、ｍは、５、７、または９である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍは、５である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍは、７である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍは、９である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたＣ１－３アルキルであり、例えば、Ｒは、（（ジメチルアミノ）エチル）アミノである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ１－３アルコキシル、アミノ、及びＣ１～Ｃ３ジアルキルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、非置換Ｃ１－３アルキルまたは非置換Ｃ２－３アルケニルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物は、表１から選択される。

Figure 2022548312000027
Figure 2022548312000028
Figure 2022548312000029
Figure 2022548312000030
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Figure 2022548312000032
Figure 2022548312000033
式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う脂質の中心アミン部分は、生理学的ｐＨにてプロトン化され得る。ゆえに、脂質は、生理学的ｐＨにて正または部分的に正の電荷を有し得る。かかる脂質は、カチオン性脂質またはイオン化可能（アミノ）脂質と呼ばれ得る。脂質はまた、双性イオン性、すなわち、正電荷及び負電荷の両方を有する中性分子であり得る。
定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、１個または複数の炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上の炭素原子）を含む、任意に置換される、直鎖状または分岐状の飽和炭化水素を意味する。「Ｃ１－１４アルキル」という表記は、１～１４個の炭素原子を含む、任意に置換される直鎖状または分岐状の飽和炭化水素を意味する。別段の指定がない限り、本明細書に記載のアルキル基は、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を指す。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、２個以上の炭素原子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上の炭素原子）及び少なくとも１つの二重結合を含む、任意に置換される、直鎖状または分岐状の炭化水素を意味する。「Ｃ２－１４アルケニル」という表記は、２～１４個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、任意に置換される直鎖状または分岐状の炭化水素を意味する。アルケニル基は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の炭素－炭素二重結合を含み得る。例えば、Ｃ１８アルケニルは、１つまたは複数の二重結合を含み得る。２つの二重結合を含むＣ１８アルケニル基は、リノレイル基であり得る。別段の指定がない限り、本明細書に記載のアルケニル基は、非置換アルケニル基及び置換アルケニル基の両方を指す。
本明細書で使用する場合、「アルキ二ル」または「アルキ二ル基」という用語は、２個以上の炭素原子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上の炭素原子）及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、任意に置換される、直鎖状または分岐状の炭化水素を意味する。「Ｃ２－１４アルキニル」という表記は、２～１４個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、任意に置換される直鎖状または分岐状の炭化水素を意味する。アルキニル基は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の炭素－炭素三重結合を含み得る。例えば、Ｃ１８アルキニルは、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を含み得る。別段の指定がない限り、本明細書に記載のアルキニル基は、非置換アルキニル基及び置換アルキニル基の両方を指す。
本明細書で使用する場合、「炭素環」または「炭素環基」という用語は、炭素原子の環を１つまたは複数含む、任意に置換される単環式系または多環式系を意味する。環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、１２員環、１３員環、１４員環、１５員環、１６員環、１７員環、１８員環、１９員環、または２０員環であり得る。「Ｃ３－６炭素環」という表記は、３～６個の炭素原子を有する単一の環を含む炭素環を意味する。炭素環は、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合または三重結合を含んでよく、非芳香族または芳香族（例えば、シクロアルキル基またはアリール基）であってよい。炭素環の例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、及び１，２－ジヒドロナフチル基が挙げられる。本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族炭素環を意味し、任意の二重結合または三重結合を含む場合も含まない場合もある。別段の指定がない限り、本明細書に記載の炭素環は、非置換炭素環基及び置換炭素環基の両方、すなわち、任意に置換される炭素環を指す。いくつかの実施形態では、炭素環は、Ｃ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、炭素環は、Ｃ３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、炭素環は、Ｃ６－１０アリールである。
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有する「共役系」または多環系を含み、環構造中にヘテロ原子を含有しない、芳香族性を有する基を含む。例としては、フェニル、ベンジル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、「アリール」は、芳香性を有するＣ６－１０炭素環である（例えば、「アリール」は、Ｃ６－１０アリールである）。
本明細書で使用する場合、「複素環」または「複素環基」という用語は、１つまたは複数の環を含む任意に置換される単環式系または多環式系を意味し、少なくとも１つの環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む。ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子であり得る。環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、１２員環、１３員環、または１４員環であり得る。複素環は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を含んでよく、非芳香族または芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基）であり得る。複素環の例としては、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリジニル基、イソチアゾリル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、チオフェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基、キノリル基、及びイソキノリル基が挙げられる。本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族複素環を意味し、任意の二重結合または三重結合を含む場合も含まない場合もある。別段の指定がない限り、本明細書に記載の複素環は、非置換複素環基及び置換複素環基の両方、すなわち、任意に置換される複素環を指す。いくつかの実施形態では、複素環は、４～１２員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、複素環は、５員または６員ヘテロアリールである。
「ヘテロアリール」基は、環構造中に１～４個のヘテロ原子を有することを除けば上記定義の通りであるアリール基であり、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」と呼ばれることもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子ならびに、窒素、酸素、硫黄、及びホウ素からなる群より独立して選択される１個または複数のヘテロ原子、例えば１個もしくは１～２個もしくは１～３個もしくは１～４個もしくは１～５個もしくは１～６個のヘテロ原子、または例えば、１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のヘテロ原子からなる、安定な５員、６員もしくは７員の単環式芳香族複素環、または７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員の二環式芳香族複素環を含むように意図されている。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは定義される他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐ＝１または２）。芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数が１を超えないことに留意されたい。
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
さらに、「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、多環式アリール基及びヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
本明細書で使用する場合、「生分解性基」は、哺乳動物実体内での脂質の迅速な代謝を促進し得る基である。生分解性基は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され得る。本明細書で使用する場合、「アリール基」は、１つまたは複数の芳香環を含む任意に置換される炭素環基である。アリール基の例としては、フェニル基及びナフチル基が挙げられる。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール基」は、１つまたは複数の芳香環を含む任意に置換される複素環基である。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルが挙げられる。アリール基及びヘテロアリール基は両方とも任意に置換され得る。例えば、Ｍ及びＭ’は、任意に置換されるフェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる非限定的な群から選択することができる。本明細書の式において、Ｍ及びＭ’は、上記の生分解性基の一覧から独立して選択することができる。別段の指定がない限り、本明細書に記載のアリール基またはヘテロアリール基は、非置換基及び置換基の両方、すなわち任意に置換されるアリール基またはヘテロアリール基を指す。
アルキル、アルケニル、及びシクリル（例えば、カルボシクリル及びヘテロシクリル）基は、別段の指定がない限り、任意に置換され得る。任意の置換基は、限定されないが、ハロゲン原子（例えば、塩化物基、臭化物基、フッ化物基、またはヨウ化物基）、カルボン酸（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アルコール（例えば、ヒドロキシル、－ＯＨ）、エステル（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アルデヒド（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｈ）、カルボニル（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいはＣ＝Ｏで表される）、ハロゲン化アシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｘ、ここで、Ｘは、臭化物、フッ化物、塩化物、及びヨウ化物から選択されるハロゲン化物である）、カーボネート（例えば、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、アルコキシ（例えば、－ＯＲ）、アセタール（例えば、－Ｃ（ＯＲ）２Ｒ’’’’、ここで、各ＯＲは、同じでも異なっていてもよいアルコキシ基であり、Ｒ’’’’は、アルキル基またはアルケニル基である）、ホスフェート（例えば、Ｐ（Ｏ）４ ３－）、チオール（例えば、－ＳＨ）、スルホキシド（例えば、－Ｓ（Ｏ）Ｒ）、スルフィン酸（例えば、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ）、スルホン酸（例えば、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ）、チアール（例えば、－Ｃ（Ｓ）Ｈ）、スルフェート（例えば、Ｓ（Ｏ）４ ２－）、スルホニル（例えば、－Ｓ（Ｏ）２－）、アミド（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アジド（例えば、－Ｎ３）、ニトロ（例えば、－ＮＯ２）、シアノ（例えば、－ＣＮ）、イソシアノ（例えば、－ＮＣ）、アシルオキシ（例えば、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アミノ（例えば、－ＮＲ２、－ＮＲＨ、または－ＮＨ２）、カルバモイル（例えば、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＨ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、スルホンアミド（例えば、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ、または－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ）、アルキル基、アルケニル基、及びシクリル（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル）基からなる群から選択され得る。前述のいずれにおいても、Ｒは、本明細書で定義する通りの、アルキルまたはアルケニル基である。いくつかの実施形態では、置換基自体が、例えば、本明細書で定義する通りの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの置換基でさらに置換され得る。例えば、Ｃ１－６アルキル基は、本明細書に記載する通りの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの置換基でさらに置換され得る。
窒素を含有する本開示の化合物を、酸化剤（例えば、３－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）及び／または過酸化水素）で処理することによってＮ－オキシドに変換して、本開示の他の化合物を得ることができる。ゆえに、示される及び特許請求される窒素含有化合物はすべて、原子価及び構造が許容する場合、示される通りの化合物及びそのＮ－オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋－Ｏ－と指定できる）の両方を含むと見なされる。さらに、他の事例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ－ヒドロキシまたはＮ－アルコキシ化合物に変換することができる。例えば、Ｎ－ヒドロキシ化合物は、ｍ－ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。示される及び特許請求される窒素含有化合物はすべて、原子価及び構造が許容する場合、示される通りの化合物ならびにそのＮ－ヒドロキシ（すなわち、Ｎ－ＯＨ）及びＮ－アルコキシ（すなわち、Ｎ－ＯＲ、ここで、Ｒは、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、３～１４員炭素環または３～１４員複素環）誘導体の両方を包含する。
約、ほぼ：本明細書で使用する場合、「ほぼ」及び「約」という用語は、対象となる１つまたは複数の値に適用される場合、示される参照値と類似する値を指す。ある特定の実施形態では、「ほぼ」または「約」という用語は、別段の指示がない限り、または文脈からそうでないと明らかでない限り、示された参照値の前後（大小）２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ未満の範囲内に入るある範囲の値を指す（かかる数が許容値の１００％を超えることになる場合を除く）。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分中の所与の化合物の量の文脈で使用する場合、「約」は、列挙値の＋／－１０％を意味し得る。例えば、約４０％の所与の化合物を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物は、３０～５０％の化合物を含み得る。
本明細書で使用する場合、「化合物」という用語は、図示された構造の異性体及び同位体をすべて含むことを意図する。「同位体」は、原子番号は同じだが、原子核内の中性子数が異なるため質量数が異なる原子を指す。例えば、水素の同位体には、三重水素及び重水素が含まれる。さらに、通常の方法によって、本開示の化合物、塩、または錯体を、溶媒または水分子と組み合わせて調製することで溶媒和物及び水和物を形成することができる。
本明細書で使用する場合、「接触する」という用語は、２つ以上の実体間の物理的結合を確立することを意味する。例えば、哺乳動物細胞をナノ粒子組成物と接触させることは、哺乳動物細胞及びナノ粒子が物理的接続を共有するようにすることを意味する。ｉｎ ｖｉｖｏ及びｅｘ ｖｉｖｏの両方で細胞を外部実体と接触させる方法は、生物学分野で周知である。例えば、ナノ粒子組成物を、哺乳動物内にある哺乳動物細胞と接触させることは、様々な投与経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、及び皮下）によって行われ得、様々な量の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰ及び搭載ＬＮＰ）を伴い得る。さらに、複数の哺乳動物細胞がナノ粒子組成物と接触し得る。
本明細書で使用する場合、「送達する」という用語は、実体を目的位置に提供することを意味する。例えば、治療薬及び／または予防薬を対象に送達することは、治療薬及び／または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下経路によって）投与することを伴い得る。哺乳動物または哺乳動物細胞へのナノ粒子組成物の投与は、１つまたは複数の細胞をナノ粒子組成物と接触させることを伴い得る。
本明細書で使用する場合、「送達の増強」という用語は、対象となる標的組織への対照ナノ粒子（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）による治療薬及び／または予防薬の送達レベルと比較して、ナノ粒子により治療薬及び／または予防薬が、対象となる標的組織（例えば、哺乳動物の肝臓）により多く（例えば、少なくとも１．５倍多く、少なくとも２倍多く、少なくとも３倍多く、少なくとも４倍多く、少なくとも５倍多く、少なくとも６倍多く、少なくとも７倍多く、少なくとも８倍多く、少なくとも９倍多く、少なくとも１０倍多く）送達されることを意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達レベルは、組織内で生成されたタンパク質の量を前記組織の重量と比較すること、組織内の治療薬及び／または予防薬の量を前記組織の重量と比較すること、組織内で生成されたタンパク質の量を前記組織のタンパク質の総量と比較すること、または組織内の治療薬及び／または予防薬の量を前記組織内の治療薬及び／または予防薬の総量と比較することにより測定され得る。標的組織へのナノ粒子の送達の増強は、処置される対象において決定される必要はなく、動物モデル（例えば、ラットモデル）などの代理物において決定され得ると理解されるだろう。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う化合物を含むナノ粒子組成物は、投与経路に関係なく、実質的に同じレベルの送達増強を有する。例えば、本明細書に開示するある特定の化合物は、それらが治療薬及び／または予防薬を静脈内または筋肉内のいずれかで送達するために使用される場合、同様の送達増強を呈する。他の実施形態では、本明細書に開示するある特定の化合物は、治療薬及び／または予防薬を静脈内より筋肉内で送達するために使用される場合、より高いレベルの送達増強を呈する。
本明細書で使用する場合、「特異的送達」、「特異的に送達する」、または「特異的に送達すること」という用語は、オフターゲット組織（例えば、哺乳動物の脾臓）と比較して、ナノ粒子により治療薬及び／または予防薬が、対象となる標的組織（例えば、哺乳動物の肝臓）により多く（例えば、少なくとも１．５倍多く、少なくとも２倍多く、少なくとも３倍多く、少なくとも４倍多く、少なくとも５倍多く、少なくとも６倍多く、少なくとも７倍多く、少なくとも８倍多く、少なくとも９倍多く、少なくとも１０倍多く）送達されることを意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達レベルは、組織内で生成されたタンパク質の量を前記組織の重量と比較すること、組織内の治療薬及び／または予防薬の量を前記組織の重量と比較すること、組織内で生成されたタンパク質の量を前記組織のタンパク質の総量と比較すること、または組織内の治療薬及び／または予防薬の量を前記組織内の治療薬及び／または予防薬の総量と比較することにより測定され得る。例えば、腎血管標的の場合、治療薬及び／または予防薬の全身投与後に肝臓または脾臓に送達されるものと比較して、組織１ｇあたり１．５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍多くの治療薬及び／または予防薬が腎臓に送達される場合、肝臓及び脾臓と比較して、哺乳動物の腎臓に特異的に治療薬及び／または予防薬が提供される。標的組織へ特異的に送達するナノ粒子の能力は、処置される対象において決定される必要はなく、動物モデル（例えば、ラットモデル）などの代理物において決定され得ると理解されるだろう。
本明細書で使用する場合、「封入効率」は、ナノ粒子組成物の調製に使用される治療薬及び／または予防薬の初期総量に対して、ナノ粒子組成物の一部となる治療薬及び／または予防薬の量を指す。例えば、組成物に最初に提供される合計１００ｍｇの治療薬及び／または予防薬のうち、９７ｍｇの治療薬及び／または予防薬がナノ粒子組成物に封入される場合、封入効率は９７％と示され得る。本明細書で使用する場合、「封入」は、完全な、実質的な、または部分的な、封入、閉込、包囲、または内包を指し得る。
本明細書で使用する場合、「封入」、「封入された」、「搭載された」、及び「会合した」は、完全な、実質的な、または部分的な、封入、閉込、包囲、または内包を指し得る。本明細書で使用する場合、「封入」または「会合」は、個々の核酸分子をナノ粒子内に閉じ込める及び／または個々の核酸分子とナノ粒子の間に物理化学的関係を確立するプロセスを指し得る。本明細書で使用する場合、「空のナノ粒子」は、治療剤または予防剤を実質的に含まないナノ粒子を指し得る。本明細書で使用する場合、「空のナノ粒子」または「空の脂質ナノ粒子」は、核酸を実質的に含まないナノ粒子を指し得る。本明細書で使用する場合、「空のナノ粒子」または「空の脂質ナノ粒子」は、ヌクレオチドまたはポリペプチドを実質的に含まないナノ粒子を指し得る。本明細書で使用する場合、「空のナノ粒子」または「空の脂質ナノ粒子」は、実質的に脂質成分のみからなるナノ粒子を指し得る。本明細書で使用する場合、「搭載ナノ粒子」または「搭載脂質ナノ粒子」（「完全なナノ粒子」または「完全な脂質ナノ粒子」とも称される）は、空のナノ粒子の成分、及び治療剤または予防剤を含むナノ粒子を指し得る。本明細書で使用する場合、「搭載ナノ粒子」または「搭載脂質ナノ粒子」（「完全なナノ粒子」または「完全な脂質ナノ粒子」とも称される）は、空のナノ粒子の成分、及びヌクレオチドまたはポリペプチドを含むナノ粒子を指し得る。本明細書で使用する場合、「搭載ナノ粒子」または「搭載脂質ナノ粒子」（「完全なナノ粒子」または「完全な脂質ナノ粒子」とも称される）は、空のナノ粒子の成分、及び核酸を含むナノ粒子を指し得る。
本明細書で使用する場合、核酸配列の「発現」は、ポリペプチドもしくはタンパク質へのｍＲＮＡの翻訳及び／またはポリペプチドもしくはタンパク質の翻訳後修飾を指す。
本明細書で使用する場合、「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物）の内部ではなく、人工環境内、例えば、試験管内または反応容器内、細胞培養物内、ペトリ皿内などで発生する事象を指す。
本明細書で使用する場合、「ｉｎ ｖｉｖｏ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、もしくは微生物、またはその細胞もしくは組織）の内部で発生する事象を指す。
本明細書で使用する場合、「ｅｘ ｖｉｖｏ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、もしくは微生物、またはその細胞もしくは組織）の外部で発生する事象を指す。ｅｘ ｖｉｖｏ事象は、天然（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ）環境から最小限に変更された環境で行われ得る。
本明細書で使用する場合、「異性体」という用語は、化合物の任意の幾何異性体、互変異性体、双性イオン、立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。化合物は１つまたは複数のキラル中心及び／または二重結合を含み得るため、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体Ｅ／Ｚ異性体）またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（すなわち、（＋）または（－））またはシス／トランス異性体）などの立体異性体として存在し得る。本開示は、ステレオマー的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、エナンチオマー的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）ならびにエナンチオマー混合物及び立体異性体混合物、例えばラセミ体を含む、本明細書に記載の化合物のあらゆる異性体を包含する。化合物のエナンチオマー混合物及びステレオマー混合物、ならびにそれらを、それらの成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解する手段は周知である。
「互変異性体」は、平衡状態で存在しかつ１つの異性体から別の異性体に容易に変換する、２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この変換により、隣接する共役二重結合の切り替えを伴う水素原子のホルマール移動が生じる。互変異性体は溶液中の一組の互変異性体の混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液中で、互変異性体の化学平衡が到達されることになる。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念を互変異性と呼ぶ。
可能である様々な種類の互変異性のうち２つが一般に観察される。ケト－エノール互変異性では電子及び水素原子の同時移動が生じる。グルコースが呈するように、環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が同一分子中の１つのヒドロキシ基（－ＯＨ）と反応することで該分子が環状（環形）形態になる結果として生じる。
一般的な互変異性体の対は、以下の通りである：複素環中（例えば、グアニン、チミン及びシトシンなどの核酸塩基中）のケトン－エノール、アミド－ニトリル、ラクタム－ラクチム、アミド－イミド酸互変異性、イミン－エナミン及びエナミン－エナミン。二置換グアニジンの互変異性の例を以下に示す。
Figure 2022548312000034
本開示の化合物が、異なる互変異性体として描写され得ることが理解されたい。化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれることが意図されており、化合物の命名はいずれの互変異性型も除外しないことも理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、「脂質成分」は、１つまたは複数の脂質を含むナノ粒子組成物の成分である。例えば、脂質成分は、１つまたは複数のカチオン性脂質／イオン化可能脂質、ＰＥＧ化脂質、構造脂質、またはリン脂質などの他の脂質を含み得る。
本明細書で使用する場合、「リンカー」は、２つの部分を連結する部分、例えば、キャップ種の２つのヌクレオシド間の連結部である。リンカーは、限定されないが、リン酸基（例えば、ホスフェート、ボラノホスフェート、チオホスフェート、セレノホスフェート、及びホスホネート）、アルキル基、アミダート、またはグリセロールを含む１つまたは複数の基を含み得る。例えば、キャップ類似体の２つのヌクレオシドは、三リン酸基によって、または２つのホスフェート部分及びボラノホスフェート部分を含む鎖によって、それらの５’位で連結し得る。
本明細書で使用する場合、「投与方法」は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、または対象に組成物を送達する他の方法を含み得る。投与方法を選択して、身体の特定の領域または系に送達を標的化する（例えば、特異的に送達する）ことができる。
本明細書で使用する場合、「修飾」は、非天然を意味する。例えば、ＲＮＡは、修飾ＲＮＡであり得る。すなわち、ＲＮＡは、非天然に生じる１つまたは複数の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーを含み得る。本明細書で「修飾」種を、「改変」種と称する場合もある。種は、化学的、構造的、または機能的に修飾または改変され得る。例えば、修飾核酸塩基種は、非天然に生じる１つまたは複数の置換を含み得る。
本明細書で使用する場合、「Ｎ：Ｐ比」は、例えば、脂質成分及びＲＮＡを含むナノ粒子組成物中の、脂質中の（生理学的ｐＨ範囲の）イオン化可能窒素原子対ＲＮＡ中のリン酸基のモル比である。
本明細書で使用する場合、「ナノ粒子組成物」は、１つまたは複数の脂質を含む組成物である。ナノ粒子組成物は、通常、マイクロメートル以下の桁のサイズであり、脂質二重層を含み得る。ナノ粒子組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、リポソーム（例えば、脂質小胞）、及びリポプレックスを包含する。例えば、ナノ粒子組成物は、５００ｎｍ以下の直径を有する脂質二重層を有するリポソームであり得る。
本明細書で使用する場合、「天然に生じる」は、人工的な補助を伴わずに自然界に存在することを意味する。
本明細書で使用する場合、「患者」は、特定の疾患または状態に関して、処置を求めているかまたは必要とする可能性がある対象、処置を要する対象、処置を受けている対象、処置を受ける予定のある対象、または熟練した専門家による治療を受けている対象を指す。
本明細書で使用する場合、「ＰＥＧ脂質」または「ＰＥＧ化脂質」は、ポリエチレングリコール成分を含む脂質を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能な」という句は、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能な賦形剤」という語句は、本明細書に記載の化合物以外であり、患者内で実質的に無毒及び非炎症性である特性を有する任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁、複合体化、または溶解することができるビヒクル）を指す。賦形剤には、例えば、抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色素）、皮膚軟化剤、乳化剤、増量剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング、香味剤、香料、流動促進剤（流動賦活剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水が含まれ得る。例示的な賦形剤としては、限定されないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ（アルファ－トコフェロール）、ビタミンＣ、キシリトール、及び本明細書に開示する他の種が挙げられる。
本明細書においては、本化合物の構造式はいくつかの場合において便宜上ある特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含むものであり、すべての異性体が同一レベルの活性を有するわけではない場合があることが理解されたい。加えて、その式により表される化合物には結晶多形が存在し得る。あらゆる結晶形、結晶形混合物、またはその無水物もしくは水和物が本開示の範囲に含まれることに留意されたい。
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩または溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化できる結晶構造を意味し、それらはすべて同じ元素組成を有する。結晶形が異なれば、通常、Ｘ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性ならびに溶解性も異なる。再結晶溶媒、結晶化速度、保管温度、及びその他の要因により、１つの結晶形が優位になり得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
組成物はまた、１つまたは複数の化合物の塩を含み得る。塩は、医薬的に許容可能な塩であり得る。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能な塩」は、（例えば、遊離塩基を適切な有機酸と反応させることにより）既存の酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が改変されている、本開示の化合物の誘導体を指す。医薬的に許容可能な塩の例としては、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンのカチオン、例えば、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれる。本開示の医薬的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来的な非毒性塩が含まれる。本開示の医薬的に許容可能な塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、かかる塩は、遊離酸形態または遊離塩基形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、またはその２種の混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒が好ましい）で反応させることにより調製することができる。
本明細書で使用する場合、「リン脂質」は、リン酸部分及び１つまたは複数の炭素鎖、例えば不飽和脂肪酸鎖を含む脂質である。リン脂質は、１つまたは複数の多重（例えば、二重または三重）結合（例えば、１つまたは複数の不飽和）を含み得る。特定のリン脂質は、膜への融合を促進し得る。例えば、カチオン性リン脂質は、膜（例えば、細胞膜または細胞内膜）の１つまたは複数の負電荷リン脂質と相互作用し得る。リン脂質と膜との融合により、脂質含有組成物の１つまたは複数の要素が膜を通過できるようになり、例えば、１つまたは複数の要素を細胞に送達することが可能になり得る。
本明細書で使用する場合、「多分散指数」または「ＰＤＩ」は、系の粒度分布の均一性を説明する比率である。例えば、０．３未満と値が小さいと、狭い粒度分布を示す。
本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」または「対象となるポリペプチド」という用語は、天然に生成され得る（例えば、単離または精製される）か、または合成的に生成され得る、ペプチド結合によって典型的に接合されるアミノ酸残基のポリマーを指す。「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書で互換可能に使用されて、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、修飾アミノ酸を含むことができる。これらの用語は、天然に修飾されたアミノ酸ポリマー、または介入；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、もしくは標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作もしくは修飾により修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する。また、例えば、アミノ酸の１つまたは複数の類似体（例えば、非天然アミノ酸、例えばホモシステイン、オルニチン、ｐ－アセチルフェニルアラニン、Ｄ－アミノ酸、及びクレアチン）、ならびに当該技術分野において公知である他の修飾物を含有するペプチドも本定義内に含まれる。本用語は、本明細書で使用する場合、任意のサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、及びペプチドを指す。ポリペプチドには、コードされたポリヌクレオチド生成物、天然に生じるポリペプチド、合成ポリペプチド、前述のホモログ、オルソログ、パラログ、フラグメント及び他の等価物、変異体、ならびに類似体が含まれる。ポリペプチドは、単量体であり得るか、または二量体、三量体もしくは四量体などの多分子複合体であり得る。それらはまた、一本鎖または多鎖ポリペプチドを含み得る。最も一般的なジスルフィド連結は、多鎖ポリペプチドにおいて見られる。ポリペプチドという用語は、１つまたは複数のアミノ酸残基が対応する天然に生じるアミノ酸の人工化学類似体であるアミノ酸ポリマーにも適用できる。いくつかの実施形態では、「ペプチド」は、５０アミノ酸長以下、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０アミノ酸長であり得る。
本明細書で使用する場合、「ＲＮＡ」は、天然に生じ得るまたは非天然に生じ得るリボ核酸を指す。例えば、ＲＮＡは、修飾された及び／または非天然に生じる成分、例えば１つまたは複数の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーを含み得る。ＲＮＡは、キャップ構造、連鎖終結ヌクレオシド、ステムループ、ポリＡ配列、及び／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ＲＮＡは、対象となるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有し得る。
本明細書で使用する場合、「ＤＮＡ」は、天然に生じ得るまたは非天然に生じ得るデオキシリボ核酸を指す。例えば、ＤＮＡは、合成分子、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで生成される合成ＤＮＡ分子であり得る。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ分子は、組換え分子である。本明細書で使用する場合、「組換えＤＮＡ分子」は、天然物として存在しないが、分子生物学技術を使用して生成されるＤＮＡ分子を指す。
本明細書で使用する場合、「単一単位用量」は、１回用量／１度に／単一経路／単一接触点、すなわち単一の投与事象で投与される任意の治療薬の用量である。
本明細書で使用する場合、「分割用量」は、単一単位用量または１日総用量の２回以上の用量への分割である。
本明細書で使用する場合、「１日総用量」は、２４時間の期間内に与えられる量または処方される量である。これは、単一単位用量として投与され得る。
本明細書で使用する場合、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の文脈における「サイズ」または「平均サイズ」は、ナノ粒子組成物の平均直径を指す。
本明細書で使用する場合、「対象」または「患者」という用語は、本開示に従う組成物が、例えば、実験目的、診断目的、予防目的、及び／または治療目的のために、投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象には、動物（例えば、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒト）及び／または植物が含まれる。
本明細書で使用する場合、「標的細胞」は、対象となる任意の１つまたは複数の細胞を指す。細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｓｉｔｕ、または生物の組織もしくは器官に見出され得る。生物は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト、最も好ましくは患者であり得る。
本明細書で使用する場合、「標的組織」は、治療薬及び／または予防薬の送達により、所望の生物学的効果及び／または薬理学的効果が得られる、対象となる任意の１つまたは複数の組織型を指す。対象となる標的組織の例として、特定の組織、器官、及びその系または群が挙げられる。特定の用途では、標的組織は、腎臓、肺、脾臓、血管内（例えば、冠状動脈内または大腿内）の血管内皮、または腫瘍組織（例えば、腫瘍内注射を介する）であり得る。「オフターゲット組織」は、コードされたタンパク質の発現により、所望の生物学的効果及び／または薬理学的効果が得られない、任意の１つまたは複数の組織型を指す。特定の用途では、オフターゲット組織は、肝臓及び脾臓を含み得る。
「治療剤」または「予防剤」という用語は、対象に投与されたときに、治療効果、診断効果、及び／または予防効果を有する、及び／または所望の生物学的効果及び／または薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。治療剤は、「活性物質」または「活性剤」とも呼ばれる。かかる薬剤には、限定されないが、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、小分子薬、タンパク質、及び核酸が含まれる。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、感染症、疾患、障害、及び／または状態に罹患している、または罹患しやすい対象に投与すると、感染症、疾患、障害、及び／または状態を、処置する、その症状を改善する、診断する、予防する、及び／またはその発症を遅延させるのに十分である、送達される薬剤（例えば、核酸、薬物、組成物、治療薬、診断剤、予防剤など）の量を意味する。
本明細書で使用する場合、「トランスフェクション」は、細胞への種（例えば、ＲＮＡ）の導入を指す。トランスフェクションは、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏで起こり得る。
本明細書で使用する場合、「処置すること」という用語は、特定の感染症、疾患、障害、及び／または状態の１つまたは複数の症状または特徴を、部分的または完全に軽減する、軽快させる、改善する、緩和する、その発症を遅延する、その進行を阻害する、その重症度を低下させる、及び／またはそれらの発生率を低下させることを指す。例えば、がんを「処置すること」は、腫瘍の生存、成長、及び／または拡散を阻害することを指し得る。処置は、疾患、障害、及び／または状態の徴候を呈さない対象、及び／または疾患、障害、及び／または状態の初期徴候のみを呈する対象に、疾患、障害、及び／または状態に付随する病変を発症するリスクを低減する目的で施され得る。
本明細書で使用する場合、「ゼータ電位」は、例えば、粒子組成物中の脂質の界面動電位である。
ナノ粒子組成物
本開示はまた、本明細書に記載する通りの式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う化合物を含む脂質ナノ粒子に関する。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の最大寸法は、例えば、動的光散乱（ＤＬＳ）、透過型電子顕微鏡、走査型電子顕微鏡、または別の方法によって測定した場合、１μｍ以下（例えば、１μｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、１７５ｎｍ、１５０ｎｍ、１２５ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、またはそれより短い）である。ナノ粒子組成物には、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ；例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）、リポソーム、脂質小胞、及びリポプレックスが含まれる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、１つまたは複数の脂質二重層を含む小胞である。ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、水性区画によって分離された２つ以上の同心二重層を含む。脂質二重層は、機能化され得る及び／または互いに架橋し得る。脂質二重層は、１つまたは複数のリガンド、タンパク質、またはチャネルを含み得る。
ナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う少なくとも１つの化合物を含む脂質成分を含む。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分は、表１の化合物のうち１つまたは複数を含み得る。ナノ粒子組成物はまた、様々な他の成分を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う脂質に加えて、１つまたは複数の他の脂質を含み得る。
カチオン性脂質／イオン化可能脂質
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、１つまたは複数のカチオン性脂質及び／またはイオン化可能脂質（例えば、生理学的ｐＨにて正または部分的に正電荷を有し得る脂質）を、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う脂質に加えて含み得る。カチオン性脂質及び／またはイオン化可能な脂質は、３－（ジドデシルアミノ）－Ｎ１，Ｎ１，４－トリドデシル－１－ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１－［２－（ジドデシルアミノ）エチル］－Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４－トリドデシル－１，４－ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５－ジトリデシル－１５，１８，２１，２４－テトラアザ－オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２－ジリノレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ－ＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノメチル－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－Ｋ－ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル４－（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－（２－ジメチルアミノエチル）－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ）、１，２－ジオレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（Ｏｃｔｙｌ－ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）－２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（Ｏｃｔｙｌ－ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、及び（２Ｓ）－２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（Ｏｃｔｙｌ－ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質であり得る。
構造脂質
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、１つまたは複数の構造脂質を含み得る。構造脂質は、限定されないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、アルファ－トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、構造脂質は、コレステロールである。いくつかの実施形態では、構造脂質は、コレステロール及びコルチコステロイド（例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びヒドロコルチゾン）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、構造脂質は：
Figure 2022548312000035
である。
リン脂質
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、１つまたは複数のリン脂質、例えば１つまたは複数の（ポリ）不飽和脂質を含み得る。リン脂質は、集合して１つまたは複数の脂質二重層を形成し得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分及び１つまたは複数の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式（ＩＶ）：
Figure 2022548312000036
に従う脂質であってよく、
ここで、Ｒｐは、リン脂質部分を表し、ＲＡ及びＲＢは、同じであり得るまたは異なり得る不飽和を伴うまたは伴わない脂肪酸部分を表す。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２－リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸、アルファ－リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。非天然種もまた企図され、これには分岐、酸化、環化、及びアルキンを含む修飾及び置換を伴う天然種が含まれる。例えば、リン脂質は、１つまたは複数のアルキン（例えば、１つまたは複数の二重結合が三重結合で置き換えられているアルケニル基）で官能化され得る、またはこれと架橋し得る。適切な反応条件下で、アルキン基は、アジドへの曝露時に銅触媒による環化付加を受け得る。かかる反応は、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の脂質二重層を官能化して、膜透過もしくは細胞認識を促進する、または脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を標的部分もしくは画像化部分（例えば、色素）などの有用な成分とコンジュゲートする際に有用であり得る。
組成物及び方法において有用なリン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジウンデカノイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１－オレオイル－２－コレステリルヘミスクシノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジステアロイル－ホスファチジル－エタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１－ステアロイル－２－オレオイル－ホスファチジエタノールアミン（ＳＯＰＥ）、１－ステアロイル－２－オレオイル－ホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン（ＬＰＥ）、及びそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、ＤＳＰＣを含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、ＤＯＰＥを含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、ＤＳＰＣ及びＤＯＰＥを両方とも含む。
ＰＥＧ脂質
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、１つまたは複数のＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質を含み得る。かかる種は、代替的にＰＥＧ化脂質と称され得る。ＰＥＧ脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド（ＰＥＧ－ＣＥＲ）、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＥＧ）、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－ｃ－ＤＯＭＧ、ＰＥＧ－ＤＭＧ、ＰＥＧ－ＤＬＰＥ、ＰＥＧ－ＤＭＰＥ、ＰＥＧ－ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ－ＤＳＰＥ脂質であり得る。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、及びＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロールからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロールメトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ－ＤＭＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アミノ（ポリエチレングリコール）］（ＰＥＧ－ＤＳＰＥ）、ＰＥＧ－ジステリルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＳＧ）、ＰＥＧ－ジパルメトレイル、ＰＥＧ－ジオレイル、ＰＥＧ－ジステアリル、ＰＥＧ－ジアシルグリカミド（ＰＥＧ－ＤＡＧ）、ＰＥＧ－ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＤＰＰＥ）、またはＰＥＧ－１，２－ジミリスチルオキシルプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－ｃ－ＤＭＡ）からなる群から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－ＤＭＧである。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＬ－１）：
Figure 2022548312000037
の化合物、またはその塩であり、式中：
Ｒ３ＰＬ１は、－ＯＲＯＰＬ１であり；
ＲＯＰＬ１は、水素、任意に置換されるアルキル、または酸素保護基であり；
ｒＰＬ１は、端点を含む、１～１００間の整数であり；
Ｌ１は、任意に置換されるＣ１－１０アルキレンであり、任意に置換されるＣ１－１０アルキレンの少なくとも１つのメチレンは、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）で独立して置き換えられ；
Ｄは、クリックケミストリーによって得られる部分、または生理学的条件下で切断可能な部分であり、
ｍＰＬ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ａは、式：
Figure 2022548312000038
のものであり；
Ｌ２の各事例は、独立して、結合または任意に置換されるＣ１－６アルキレンであり、任意に置換されるＣ１－６アルキレンの１つのメチレン単位は、Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）で任意に置き換えられ；
Ｒ２ＳＬの各事例は、独立して、任意に置換されるＣ１－３０アルキル、任意に置換されるＣ１－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ１－３０アルキニルであり；任意に、Ｒ２ＳＬの１つまたは複数のメチレン単位は、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、－ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、－ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）、－ＮＲＮＰＬ１Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｓ）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ（Ｏ）、ＯＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、－Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、またはＮ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２Ｏで独立して置き換えられ；
ＲＮＰＬ１の各事例は、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
環Ｂは、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリールであり；
ｐＳＬは、１または２である。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＬ－Ｉ－ＯＨ）：
Figure 2022548312000039
の化合物、またはその塩である。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）：
Figure 2022548312000040
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中：
Ｒ３ＰＥＧは、－ＯＲＯであり；
ＲＯは、水素、Ｃ１－６アルキルまたは酸素保護基であり；
ｒＰＥＧは、１～１００間の整数であり；
Ｒ５ＰＥＧは、Ｃ１０－４０アルキル、Ｃ１０－４０アルケニル、またはＣ１０－４０アルキニルであり；任意に、Ｒ５ＰＥＧの１つまたは複数のメチレン基は、Ｃ３－１０カルボシクリレン、４～１０員ヘテロシクリレン、Ｃ６－１０アリーレン、４～１０員ヘテロアリーレン、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（＝ＮＲＮＰＥＧ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（＝ＮＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（＝ＮＲＮＰＥＧ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｓ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、または－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ－で独立して置き換えられ；
ＲＮＰＥＧの各事例は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基である。
ある特定の実施形態では、式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）のＰＥＧ脂質において、ｒは、４０～５０間の整数である。例えば、ｒは、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０からなる群から選択される。例えば、ｒは、４５である。
ある特定の実施形態では、式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）のＰＥＧ脂質において、Ｒ５は、Ｃ１７アルキルである。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＬ－ＩＩ）：
Figure 2022548312000041
の化合物であり、式中、ｒＰＥＧは、１～１００間の整数である。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＥＧ－１）：
Figure 2022548312000042
の化合物である。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＬ－ＩＩＩ）：
Figure 2022548312000043
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、ｓＰＬ１は、１～１００間の整数である。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、以下の式：

Figure 2022548312000044
の化合物である。
ある特定の実施形態では、式（ＰＬ－Ｉ）、ＰＬ－Ｉ－ＯＨ）、（ＰＬ－ＩＩ）、（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）、（ＰＬ－ＩＩＩ）、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、またはＰＥＧ－１のうちの１つの脂質をナノ粒子製剤に組み込むことは、脂質ナノ粒子製剤の薬物動態及び／または生体内分布を改善することができる。例えば、式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）、（ＰＬ－ＩＩａ－ＯＨ）、（ＰＬ－ＩＩ）、またはＰＥＧ－１のうちの１つの脂質をナノ粒子製剤に組み込むことは、加速血液クリアランス（ＡＢＣ）効果を低下させることができる。
アジュバント
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つまたは複数の脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、１つまたは複数のアジュバント、例えば、グルコピラノシル脂質アジュバント（ＧＬＡ）、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（例えば、クラスＡまたはＢ）、ポリ（Ｉ：Ｃ）、水酸化アルミニウム、及びＰａｍ３ＣＳＫ４をさらに含み得る。
治療剤
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、１つまたは複数の治療薬及び／または予防薬を含み得る。本開示は、治療薬及び／または予防薬を哺乳動物の細胞または器官に送達し、対象となるポリペプチドを哺乳動物細胞内で生成し、疾患または障害の処置を、それを必要とする哺乳動物において行う方法に関し、これには、治療薬及び／または予防薬を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を、哺乳動物に投与すること及び／または哺乳動物細胞と接触させることを含む。
治療薬及び／または予防薬は、生物学的活性物質を含み、代替的に「活性剤」とも称される。治療薬及び／または予防薬は、細胞または器官に送達されると、細胞、器官、または他の身体組織もしくは系に望ましい変化をもたらす物質であり得る。かかる種は、１つまたは複数の疾患、障害、または状態の処置において有用であり得る。いくつかの実施形態では、治療薬及び／または予防薬は、特定の疾患、障害、または状態の処置において有用な小分子薬である。
いくつかの実施形態では、治療薬及び／または予防薬は、ワクチン、免疫応答を誘発する化合物（例えば、タンパク質もしくはポリペプチドもしくはペプチドをコードするポリヌクレオチドもしくは核酸分子、またはタンパク質もしくはポリペプチド、またはタンパク質）、及び／または別の治療薬及び／または予防薬である。ワクチンは、感染性疾患に関連する１つまたは複数の状態に対して免疫を提供することができる化合物及び調製物を含み、感染性疾患由来の抗原及び／またはエピトープをコードするｍＲＮＡを含むことができる。ワクチンはまた、がん細胞に対して免疫応答を誘導する化合物及び調製物を含み、腫瘍細胞由来の抗原、エピトープ、及び／またはネオエピトープをコードするｍＲＮＡを含むことができる。いくつかの実施形態では、ワクチン及び／または免疫応答を誘発することができる化合物は、本開示の組成物を介して筋肉内投与される。
他の実施形態では、治療薬及び／または予防薬は、タンパク質、例えば、天然に生じる対象となるタンパク質を増強するために必要なタンパク質またはこれに置き換わるタンパク質である。かかるタンパク質またはポリペプチドは、天然に生じ得るか、または、例えば、半減期を増加させるために、当該技術分野で公知の方法を使用して修飾され得る。例示的なタンパク質は、細胞内、膜貫通、または分泌される。
ポリヌクレオチド及び核酸
いくつかの実施形態では、治療剤は、タンパク質発現を増強する（すなわち、増加させる、刺激する、上方制御する）薬剤である。タンパク質発現を増強するために使用することができる治療剤の種類の非限定的な例としては、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９テクノロジー、ｓｓＤＮＡ及びＤＮＡ（例えば、発現ベクター）が挙げられる。タンパク質発現を上方制御する薬剤は、天然に生じるまたは非天然に生じるタンパク質（例えば、半減期を改善するように修飾されたキメラタンパク質、または所望のアミノ酸変化を含むもの）の発現を上方制御し得る。例示的なタンパク質としては、細胞内、膜貫通、または分泌タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドが挙げられる。
いくつかの実施形態では、治療剤は、ＤＮＡ治療剤である。ＤＮＡ分子は、二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、または部分的に二本鎖ＤＮＡである、すなわち、二本鎖である部分及び一本鎖である部分を有する分子であり得る。いくつかの場合では、ＤＮＡ分子は、三本鎖であるか、または部分的に三本鎖である、すなわち、三本鎖である部分及び二本鎖である部分を有する。ＤＮＡ分子は、環状ＤＮＡ分子または線状ＤＮＡ分子であり得る。
ＤＮＡ治療剤は、遺伝子を細胞に輸送することができる、例えば、転写物をコードし、発現することができるＤＮＡ分子であり得る。他の実施形態では、ＤＮＡ分子は、合成分子、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで生成される合成ＤＮＡ分子である。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ分子は、組換え分子である。非限定的な例示的なＤＮＡ治療剤としては、プラスミド発現ベクター及びウイルス発現ベクターが挙げられる。
本明細書に記載のＤＮＡ治療剤、例えば、ＤＮＡベクターは、様々な異なる特徴を含むことができる。本明細書に記載のＤＮＡ治療剤、例えば、ＤＮＡベクターは、非コードＤＮＡ配列を含むことができる。例えば、ＤＮＡ配列は、遺伝子の少なくとも１つの制御エレメント、例えば、プロモーター、エンハンサー、ターミネーションエレメント、ポリアデニル化シグナルエレメント、スプライシングシグナルエレメントなどを含むことができる。いくつかの実施形態では、非コードＤＮＡ配列は、イントロンである。いくつかの実施形態では、非コードＤＮＡ配列は、トランスポゾンである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＤＮＡ配列は、転写的に活性である遺伝子に作動可能に連結されている非コードＤＮＡ配列を有することができる。他の実施形態では、本明細書に記載のＤＮＡ配列は、遺伝子に連結されていない非コードＤＮＡ配列を有することができる、すなわち、非コードＤＮＡは、ＤＮＡ配列上の遺伝子を制御しない。
いくつかの実施形態では、本開示の搭載ＬＮＰにおいて、１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤は、核酸である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤は、リボ核酸（ＲＮＡ）及びデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）からなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、治療剤及び／または予防剤がＤＮＡである場合、ＤＮＡは、二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、部分的に二本鎖のＤＮＡ、三本鎖ＤＮＡ、及び部分的に三本鎖のＤＮＡからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＮＡは、環状ＤＮＡ、線状ＤＮＡ、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の搭載ＬＮＰにおいて、１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤は、プラスミド発現ベクター、ウイルス発現ベクター、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、治療剤及び／または予防剤がＲＮＡである場合、ＲＮＡは、一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、部分的に二本鎖のＲＮＡ、及びそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、環状ＲＮＡ、線状ＲＮＡ、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、治療剤及び／または予防剤がＲＮＡである場合、ＲＮＡは、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）分子、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンタゴミル、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ロック核酸（ＬＮＡ）及びＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９テクノロジー、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、治療剤及び／または予防剤がＲＮＡである場合、ＲＮＡは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤は、ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤は、修飾ｍＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤は、マイクロＲＮＡ結合部位（ｍｉＲ結合部位）を組み込むｍＲＮＡである。さらに、いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、ステムループ、連鎖終結ヌクレオシド、ポリＡ配列、ポリアデニル化シグナル、及び／または５’キャップ構造のうちの１つまたは複数を含む。
ｍＲＮＡは、天然または非天然に生じるｍＲＮＡであり得る。ｍＲＮＡは、下記の通り、１つまたは複数の修飾された核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを含み得、その場合、それは、「修飾ｍＲＮＡ」または「ｍｍＲＮＡ」と称され得る。本明細書で記載する場合、「ヌクレオシド」は、有機塩基（例えば、プリンまたはピリミジン）またはその誘導体（本明細書では「核酸塩基」とも称する）と組み合わせた糖分子（例えば、ペントースまたはリボース）またはその誘導体を含有する化合物として定義する。本明細書で記載する場合、「ヌクレオチド」は、リン酸基を含むヌクレオシドとして定義する。
ｍＲＮＡは、５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）、３’非翻訳領域（３’－ＵＴＲ）、及び／またはコーディング領域（例えば、オープンリーディングフレーム）を含み得る。ｍＲＮＡは、任意の好適な数の塩基対、例えば、数十（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００）、数百（例えば、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００）または数千（例えば、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００）の塩基対を含み得る。任意の数（例えば、すべて、一部、または無）の核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドは、標準種の類似体であり得る、置換され得る、修飾され得る、またはそうでなければ非天然に生じ得る。ある特定の実施形態では、特定の核酸塩基タイプのすべてが修飾され得る。いくつかの実施形態では、すべてのウラシルまたはウリジンが修飾されている。すべての核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドが修飾されている場合、例えば、すべてのウラシルまたはウリジンの場合、ｍＲＮＡは、例えば、ウラシルまたはウリジンに関して、「完全に修飾されている」と称され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のｍＲＮＡは、５’キャップ構造、連鎖終結ヌクレオチド、任意にコザック配列（コザックコンセンサス配列としても知られる）、ステムループ、ポリＡ配列、及び／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。
５’キャップ構造またはキャップ種は、リンカーによって接合された２つのヌクレオシド部分を含む化合物であり、天然に生じるキャップ、非天然に生じるキャップもしくはキャップ類似体、またはアンチリバースキャップ類似体（ＡＲＣＡ）から選択され得る。キャップ種は、１つまたは複数の修飾ヌクレオシド及び／またはリンカー部分を含み得る。例えば、天然ｍＲＮＡキャップは、グアニンヌクレオチド及び７位でメチル化されたグアニン（Ｇ）ヌクレオチドを、それらの５’位で三リン酸連結によって接合されて、例えば、一般にはｍ７ＧｐｐｐＧと記載される、ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇを含み得る。キャップ種はまた、アンチリバースキャップ類似体であり得る。可能なキャップ種の非限定的なリストには、ｍ７ＧｐｐｐＧ、ｍ７Ｇｐｐｐｍ７Ｇ、ｍ７３’ｄＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３’ＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３’ＧｐｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ２’ＧｐｐｐｐＧ、ｍ７Ｇｐｐｐｍ７Ｇ、ｍ７３’ｄＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３’ＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３’ＧｐｐｐｐＧ、及びｍ２７，Ｏ２’ＧｐｐｐｐＧが含まれる。
ｍＲＮＡは、代わりにまたは追加的に、連鎖終結ヌクレオシドを含み得る。例えば、連鎖終結ヌクレオシドは、その糖基の２’位及び／または３’位にて脱酸素化されたヌクレオシドを含み得る。かかる種には、３’－デオキシアデノシン（コルジセピン）、３’デオキシウリジン、３’デオキシシトシン、３’デオキシグアノシン、３’デオキシチミン、及び２’，３’ジデオキシヌクレオシド、例えば２’，３’ジデオキシアデノシン、２’，３’ジデオキシウリジン、２’，３’ジデオキシシトシン、２’，３’ジデオキシグアノシン、及び２’，３’ジデオキシチミンが含まれ得る。いくつかの実施形態では、例えば、３’末端でのｍＲＮＡへの連鎖終結ヌクレオチドの組み込みは、ｍＲＮＡの安定化をもたらし得る。
ｍＲＮＡは、代わりにまたは追加的に、ヒストンステムループなどのステムループを含む。ステムループは、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上のヌクレオチド塩基対を含み得る。例えば、ステムループは、４、５、６、７、または８ヌクレオチド塩基対を含み得る。ステムループは、ｍＲＮＡの任意の領域に位置し得る。例えば、ステムループは、非翻訳領域（５’非翻訳領域または３’非翻訳領域）、コード領域、またはポリＡ配列もしくは尾部の、中、前、または後に位置し得る。いくつかの実施形態では、ステムループは、ｍＲＮＡの１つまたは複数の機能（複数可）、例えば翻訳の開始、翻訳効率、及び／または転写終結に影響を及ぼし得る。
ｍＲＮＡは、代わりにまたは追加的に、ポリＡ配列及び／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリＡ配列は、全体または大部分がアデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体で構成され得る。ポリＡ配列はまた、安定化ヌクレオチドまたは類似体を含み得る。例えば、ポリＡ配列は、安定化ヌクレオチドまたは類似体として、デオキシチミジン、例えば、反転（または逆連結）デオキシチミジン（ｄＴ）を含むことができる。反転ｄＴ及びその他の安定化ポリＡ配列修飾の使用に関する詳細は、例えば、ＷＯ２０１７／０４９２７５ Ａ２（この内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。ポリＡ配列は、ｍＲＮＡの３’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。いくつかの実施形態では、ポリＡ配列は、ｍＲＮＡの核外輸送、翻訳、及び／または安定性に影響を及ぼし得る。
ｍＲＮＡは、代わりにまたは追加的に、マイクロＲＮＡ結合部位を含む。マイクロＲＮＡ結合部位（またはｍｉＲ結合部位）を使用して、様々な組織または細胞型でのｍＲＮＡ発現を制御することができる。例示的な実施形態では、ｍｉＲ結合部位を、ｍＲＮＡの３’ＵＴＲ配列へと操作して、例えば、同族ｍｉＲを発現する細胞または組織におけるｍＲＮＡの分解を制御する、例えば、増強する。かかる制御は、ｍＲＮＡの「オフターゲット」発現、すなわち、ｉｎ ｖｉｖｏでの望ましくない細胞または組織における発現を制御または管理するのに有用である。ｍｉｒ結合部位の使用に関する詳細は、例えば、ＷＯ２０１７／０６２５１３ Ａ２（この内容は、参照により本明細書に組み込まれる）において見出すことができる。
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、第１のコード領域及び第２のコード領域と、第１のコード領域と第２のコード領域との間の内部翻訳開始を可能にする内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列を含む介在配列、または２Ａペプチドなどの自己切断ペプチドをコードする介在配列とを含むバイシストロン性ｍＲＮＡである。ＩＲＥＳ配列及び２Ａペプチドは典型的には、同じベクターからの複数のタンパク質の発現を増強するために使用される。様々なＩＲＥＳ配列が、当該技術分野で公知及び利用可能であり、使用してよく、例えば、脳心筋炎ウイルスＩＲＥＳが含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、１つまたは複数の修飾核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチド（「修飾ｍＲＮＡ」または「ｍｍＲＮＡ」と呼ばれる）を含む。いくつかの実施形態では、修飾ｍＲＮＡは、有用な特性、例えば、参照未修飾ｍＲＮＡと比較して、増強された安定性、細胞内保持、増強された翻訳、及び／または、ｍＲＮＡが導入される細胞の自然免疫応答の実質的な誘導の欠損を有し得る。それゆえ、修飾ｍＲＮＡの使用は、タンパク質生成の効率、核酸の細胞内保持を増強し得るだけでなく、低下した免疫原性を持ち得る。
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４）の異なる修飾核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上）の異なる修飾核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、修飾ｍＲＮＡは、対応する未修飾ｍＲＮＡと比較して、ｍＲＮＡが導入される細胞における分解が低下し得る。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾ウラシルである。修飾ウラシルを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、シュードウリジン（Ψ）、ピリジン－４－オンリボヌクレオシド、５－アザ－ウリジン、６－アザ－ウリジン、２－チオ－５－アザ－ウリジン、２－チオ－ウリジン（ｓ２Ｕ）、４－チオ－ウリジン（ｓ４Ｕ）、４－チオ－シュードウリジン、２－チオ－シュードウリジン、５－ヒドロキシ－ウリジン（ｈｏ５Ｕ）、５－アミノアリル－ウリジン、５－ハロ－ウリジン（例えば、５－ヨード－ウリジンまたは５－ブロモ－ウリジン）、３－メチル－ウリジン（ｍ３Ｕ）、５－メトキシ－ウリジン（ｍｏ５Ｕ）、ウリジン５－オキシ酢酸（ｃｍｏ５Ｕ）、ウリジン５－オキシ酢酸メチルエステル（ｍｃｍｏ５Ｕ）、５－カルボキシメチル－ウリジン（ｃｍ５Ｕ）、１－カルボキシメチル－シュードウリジン、５－カルボキシヒドロキシメチル－ウリジン（ｃｈｍ５Ｕ）、５－カルボキシヒドロキシメチル－ウリジンメチルエステル（ｍｃｈｍ５Ｕ）、５－メトキシカルボニルメチル－ウリジン（ｍｃｍ５Ｕ）、５－メトキシカルボニルメチル－２－チオ－ウリジン（ｍｃｍ５ｓ２Ｕ）、５－アミノメチル－２－チオ－ウリジン（ｎｍ５ｓ２Ｕ）、５－メチルアミノメチル－ウリジン（ｍｎｍ５Ｕ）、５－メチルアミノメチル－２－チオ－ウリジン（ｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５－メチルアミノメチル－２－セレノ－ウリジン（ｍｎｍ５ｓｅ２Ｕ）、５－カルバモイルメチル－ウリジン（ｎｃｍ５Ｕ）、５－カルボキシメチルアミノメチル－ウリジン（ｃｍｎｍ５Ｕ）、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオ－ウリジン（ｃｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５－プロピニル－ウリジン、１－プロピニル－シュードウリジン、５－タウリノメチル－ウリジン（τｍ５Ｕ）、１－タウリノメチル－シュードウリジン、５－タウリノメチル－２－チオ－ウリジン（τｍ５ｓ２Ｕ）、１－タウリノメチル－４－チオ－シュードウリジン、５－メチル－ウリジン（ｍ５Ｕ、すなわち、核酸塩基デオキシチミンを有する）、１－メチル－シュードウリジン（ｍ１Ψ）、５－メチル－２－チオ－ウリジン（ｍ５ｓ２Ｕ）、１－メチル－４－チオ－シュードウリジン（ｍ１ｓ４Ψ）、４－チオ－１－メチル－シュードウリジン、３－メチル－シュードウリジン（ｍ３Ψ）、２－チオ－１－メチル－シュードウリジン、１－メチル－１－デアザ－シュードウリジン、２－チオ－１－メチル－１－デアザ－シュードウリジン、ジヒドロウリジン（Ｄ）、ジヒドロシュードウリジン、５，６－ジヒドロウリジン、５－メチル－ジヒドロウリジン（ｍ５Ｄ）、２－チオ－ジヒドロウリジン、２－チオ－ジヒドロシュードウリジン、２－メトキシ－ウリジン、２－メトキシ－４－チオ－ウリジン、４－メトキシ－シュードウリジン、４－メトキシ－２－チオ－シュードウリジン、Ｎ１－メチル－シュードウリジン、３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）ウリジン（ａｃｐ３Ｕ）、１－メチル－３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）シュードウリジン（ａｃｐ３Ψ）、５－（イソペンテニルアミノメチル）ウリジン（ｉｎｍ５Ｕ）、５－（イソペンテニルアミノメチル）－２－チオ－ウリジン（ｉｎｍ５ｓ２Ｕ）、α－チオ－ウリジン、２’－Ｏ－メチル－ウリジン（Ｕｍ）、５，２’－Ｏ－ジメチル－ウリジン（ｍ５Ｕｍ）、２’－Ｏ－メチル－シュードウリジン（Ψｍ）、２－チオ－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｓ２Ｕｍ）、５－メトキシカルボニルメチル－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｍｃｍ５Ｕｍ）、５－カルバモイルメチル－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｎｃｍ５Ｕｍ）、５－カルボキシメチルアミノメチル－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｃｍｎｍ５Ｕｍ）、３，２’－Ｏ－ジメチル－ウリジン（ｍ３Ｕｍ）、及び５－（イソペンテニルアミノメチル）－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｉｎｍ５Ｕｍ）、１－チオ－ウリジン、デオキシチミジン、２’－Ｆ－アラ－ウリジン、２’－Ｆ－ウリジン、２’－ＯＨ－アラ－ウリジン、５－（２－カルボメトキシビニル）ウリジン、ならびに５－［３－（１－Ｅ－プロペニルアミノ）］ウリジンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾シトシンである。修飾シトシンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、５－アザ－シチジン、６－アザ－シチジン、シュードイソシチジン、３－メチル－シチジン（ｍ３Ｃ）、Ｎ４－アセチル－シチジン（ａｃ４Ｃ）、５－ホルミル－シチジン（ｆ５Ｃ）、Ｎ４－メチル－シチジン（ｍ４Ｃ）、５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）、５－ハロ－シチジン（例えば、５－ヨード－シチジン）、５－ヒドロキシメチル－シチジン（ｈｍ５Ｃ）、１－メチル－シュードイソシチジン、ピロロ－シチジン、ピロロ－シュードイソシチジン、２－チオ－シチジン（ｓ２Ｃ）、２－チオ－５－メチル－シチジン、４－チオ－シュードイソシチジン、４－チオ－１－メチル－シュードイソシチジン、４－チオ－１－メチル－１－デアザ－シュードイソシチジン、１－メチル－１－デアザ－シュードイソシチジン、ゼブラリン、５－アザ－ゼブラリン、５－メチル－ゼブラリン、５－アザ－２－チオ－ゼブラリン、２－チオ－ゼブラリン、２－メトキシ－シチジン、２－メトキシ－５－メチル－シチジン、４－メトキシ－シュードイソシチジン、４－メトキシ－１－メチル－シュードイソシチジン、リシジン（ｋ２Ｃ）、α－チオ－シチジン、２’－Ｏ－メチル－シチジン（Ｃｍ）、５，２’－Ｏ－ジメチル－シチジン（ｍ５Ｃｍ）、Ｎ４－アセチル－２’－Ｏ－メチル－シチジン（ａｃ４Ｃｍ）、Ｎ４，２’－Ｏ－ジメチル－シチジン（ｍ４Ｃｍ）、５－ホルミル－２’－Ｏ－メチル－シチジン（ｆ５Ｃｍ）、Ｎ４，Ｎ４，２’－Ｏ－トリメチル－シチジン（ｍ４２Ｃｍ）、１－チオ－シチジン、２’－Ｆ－アラ－シチジン、２’－Ｆ－シチジン、及び２’－ＯＨ－アラ－シチジンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾アデニンである。修飾アデニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、ａ－チオ－アデノシン、２－アミノ－プリン、２，６－ジアミノプリン、２－アミノ－６－ハロ－プリン（例えば、２－アミノ－６－クロロ－プリン）、６－ハロ－プリン（例えば、６－クロロ－プリン）、２－アミノ－６－メチル－プリン、８－アジド－アデノシン、７－デアザ－アデニン、７－デアザ－８－アザ－アデニン、７－デアザ－２－アミノ－プリン、７－デアザ－８－アザ－２－アミノ－プリン、７－デアザ－２，６－ジアミノプリン、７－デアザ－８－アザ－２，６－ジアミノプリン、１－メチル－アデノシン（ｍ１Ａ）、２－メチル－アデノシン（ｍ２Ａ）、Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍｓ２ｍ６Ａ）、Ｎ６－イソペンテニル－アデノシン（ｉ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニル－アデノシン（ｍｓ２ｉ６Ａ）、Ｎ６－（シス－ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン（ｉｏ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－（シス－ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン（ｍｓ２ｉｏ６Ａ）、Ｎ６－グリシニルカルバモイル－アデノシン（ｇ６Ａ）、Ｎ６－スレオニルカルバモイル－アデノシン（ｔ６Ａ）、Ｎ６－メチル－Ｎ６－スレオニルカルバモイル－アデノシン（ｍ６ｔ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－スレオニルカルバモイル－アデノシン（ｍｓ２ｇ６Ａ）、Ｎ６，Ｎ６－ジメチル－アデノシン（ｍ６２Ａ）、Ｎ６－ヒドロキシノルバリルカルバモイル－アデノシン（ｈｎ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－ヒドロキシノルバリルカルバモイル－アデノシン（ｍｓ２ｈｎ６Ａ）、Ｎ６－アセチル－アデノシン（ａｃ６Ａ）、７－メチル－アデニン、２－メチルチオ－アデニン、２－メトキシ－アデニン、α－チオ－アデノシン、２’－Ｏ－メチル－アデノシン（Ａｍ）、Ｎ６，２’－Ｏ－ジメチル－アデノシン（ｍ６Ａｍ）、Ｎ６，Ｎ６，２’－Ｏ－トリメチル－アデノシン（ｍ６２Ａｍ）、１，２’－Ｏ－ジメチル－アデノシン（ｍ１Ａｍ）、２’－Ｏ－リボシルアデノシン（リン酸）（Ａｒ（ｐ））、２－アミノ－Ｎ６－メチル－プリン、１－チオ－アデノシン、８－アジド－アデノシン、２’－Ｆ－アラ－アデノシン、２’－Ｆ－アデノシン、２’－ＯＨ－アラ－アデノシン、及びＮ６－（１９－アミノ－ペンタオキサノナデシル）－アデノシンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾グアニンである。修飾グアニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、ａ－チオ－グアノシン、イノシン（Ｉ）、１－メチル－イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、４－デメチル－ワイオシン（ｉｍＧ－１４）、イソワイオシン（ｉｍＧ２）、ワイブトシン（ｙＷ）、ペルオキシワイブトシン（ｏ２ｙＷ）、ヒドロキシワイブトシン（ＯｈｙＷ）、未修飾ヒドロキシワイブトシン（ＯｈｙＷ＊）、７－デアザ－グアノシン、キューオシン（Ｑ）、エポキシキューオシン（ｏＱ）、ガラクトシル－キューオシン（ｇａｌＱ）、マンノシル－キューオシン（ｍａｎＱ）、７－シアノ－７－デアザ－グアノシン（ｐｒｅＱ０）、７－アミノメチル－７－デアザ－グアノシン（ｐｒｅＱ１）、アルカエオシン（Ｇ＋）、７－デアザ－８－アザ－グアノシン、６－チオ－グアノシン、６－チオ－７－デアザ－グアノシン、６－チオ－７－デアザ－８－アザ－グアノシン、７－メチル－グアノシン（ｍ７Ｇ）、６－チオ－７－メチル－グアノシン、７－メチル－イノシン、６－メトキシ－グアノシン、１－メチル－グアノシン（ｍ１Ｇ）、Ｎ２－メチル－グアノシン（ｍ２Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－グアノシン（ｍ２２Ｇ）、Ｎ２，７－ジメチル－グアノシン（ｍ２，７Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２，７－ジメチル－グアノシン（ｍ２，２，７Ｇ）、８－オキソ－グアノシン、７－メチル－８－オキソ－グアノシン、１－メチル－６－チオ－グアノシン、Ｎ２－メチル－６－チオ－グアノシン、Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－６－チオ－グアノシン、α－チオ－グアノシン、２’－Ｏ－メチル－グアノシン（Ｇｍ）、Ｎ２－メチル－２’－Ｏ－メチル－グアノシン（ｍ２Ｇｍ）、Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－２’－Ｏ－メチル－グアノシン（ｍ２２Ｇｍ）、１－メチル－２’－Ｏ－メチル－グアノシン（ｍ１Ｇｍ）、Ｎ２，７－ジメチル－２’－Ｏ－メチル－グアノシン（ｍ２，７Ｇｍ）、２’－Ｏ－メチル－イノシン（Ｉｍ）、１，２’－Ｏ－ジメチル－イノシン（ｍ１Ｉｍ）、２’－Ｏ－リボシルグアノシン（リン酸）（Ｇｒ（ｐ））、１－チオ－グアノシン、Ｏ６－メチル－グアノシン、２’－Ｆ－アラ－グアノシン、及び２’－Ｆ－グアノシンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基のうちの１つまたは複数の組み合わせ（例えば、前述の修飾核酸塩基のうちの２つ、３つまたは４つの組み合わせ）を含む。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、シュードウリジン（Ψ）、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１Ψ）、２－チオウリジン、４’－チオウリジン、５－メチルシトシン、２－チオ－１－メチル－１－デアザ－シュードウリジン、２－チオ－１－メチル－シュードウリジン、２－チオ－５－アザ－ウリジン、２－チオ－ジヒドロシュードウリジン、２－チオ－ジヒドロウリジン、２－チオ－シュードウリジン、４－メトキシ－２－チオ－シュードウリジン、４－メトキシ－シュードウリジン、４－チオ－１－メチル－シュードウリジン、４－チオ－シュードウリジン、５－アザ－ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、５－メトキシウリジン、または２’－Ｏ－メチルウリジンである。いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基のうちの１つまたは複数の組み合わせ（例えば、前述の修飾核酸塩基のうちの２つ、３つまたは４つの組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１Ψ）であり、本開示のｍＲＮＡは、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１Ψ）で完全に修飾されている。いくつかの実施形態では、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１Ψ）は、ｍＲＮＡ中のウラシルの７５～１００％を表す。いくつかの実施形態では、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１Ψ）は、ｍＲＮＡ中のウラシルの１００％を表す。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾シトシンである。修飾シトシンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、Ｎ４－アセチル－シチジン（ａｃ４Ｃ）、５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）、５－ハロ－シチジン（例えば、５－ヨード－シチジン）、５－ヒドロキシメチル－シチジン（ｈｍ５Ｃ）、１－メチル－シュードイソシチジン、２－チオ－シチジン（ｓ２Ｃ）、２－チオ－５－メチル－シチジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基のうちの１つまたは複数の組み合わせ（例えば、前述の修飾核酸塩基のうちの２つ、３つまたは４つの組み合わせ）を含む。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾アデニンである。修飾アデニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、７－デアザ－アデニン、１－メチル－アデノシン（ｍ１Ａ）、２－メチル－アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍ６Ａ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基のうちの１つまたは複数の組み合わせ（例えば、前述の修飾核酸塩基のうちの２つ、３つまたは４つの組み合わせ）を含む。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾グアニンである。修飾グアニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、イノシン（Ｉ）、１－メチル－イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、７－デアザ－グアノシン、７－シアノ－７－デアザ－グアノシン（ｐｒｅＱ０）、７－アミノメチル－７－デアザ－グアノシン（ｐｒｅＱ１）、７－メチル－グアノシン（ｍ７Ｇ）、１－メチル－グアノシン（ｍ１Ｇ）、８－オキソ－グアノシン、７－メチル－８－オキソ－グアノシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基のうちの１つまたは複数の組み合わせ（例えば、前述の修飾核酸塩基のうちの２つ、３つまたは４つの組み合わせ）を含む。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、１－メチル－シュードウリジン（ｍ１Ψ）、５－メトキシ－ウリジン（ｍｏ５Ｕ）、５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）、シュードウリジン（Ψ）、α－チオ－グアノシン、またはα－チオ－アデノシンである。いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基のうちの１つまたは複数の組み合わせ（例えば、前述の修飾核酸塩基のうちの２つ、３つまたは４つの組み合わせ）を含む。
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、シュードウリジン（Ψ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、シュードウリジン（Ψ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、１－メチル－シュードウリジン（ｍ１Ψ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、１－メチル－シュードウリジン（ｍ１Ψ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、２－チオウリジン（ｓ２Ｕ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、２－チオウリジン（ｓ２Ｕ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、５－メトキシ－ウリジン（ｍｏ５Ｕ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、５－メトキシ－ウリジン（ｍｏ５Ｕ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、２’－Ｏ－メチルウリジンを含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、２’－Ｏ－メチルウリジン及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍ６Ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍ６Ａ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。
ある特定の実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、特定の修飾に関して、均一に修飾される（すなわち、完全に修飾される、配列全体を通して修飾される）。例えば、ｍＲＮＡは、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１Ψ）または５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）で均一に修飾され得る、つまり、ｍＲＮＡ配列内のすべてのウリジンまたはすべてのシトシンヌクレオシドがＮ１－メチルシュードウリジン（ｍ１Ψ）または５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）で置き換えられる。同様に、本開示のｍＲＮＡは、上記のような修飾残基で置き換えることにより、配列内に存在する任意のタイプのヌクレオシド残基について均一に修飾され得る。
いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、コード領域（例えば、ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム）において修飾され得る。他の実施形態では、ｍＲＮＡは、コード領域以外の領域において修飾され得る。例えば、いくつかの実施形態では、５’－ＵＴＲ及び／または３’－ＵＴＲが提供され、一方または両方が独立して１つまたは複数の異なるヌクレオシド修飾を含有し得る。かかる実施形態では、ヌクレオシド修飾は、コード領域にも存在し得る。
本開示のｍｍＲＮＡは、糖、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合に対する修飾の組み合わせを含むことができる。これらの組み合わせは、本明細書に記載の任意の１つまたは複数の修飾を含むことができる。
単一の修飾が記載されている場合、記載されているヌクレオシドまたはヌクレオチドは、そのＡ、Ｕ、ＧまたはＣヌクレオチドまたはヌクレオシドの１００パーセントが修飾されていることを表す。パーセンテージが記載されている場合、これらは、存在するＡ、Ｕ、Ｇ、またはＣ三リン酸の総量のうちその特定のＡ、Ｕ、Ｇ、またはＣ核酸塩基三リン酸のパーセンテージを表す。例えば、組み合わせ：２５％５－アミノアリル－ＣＴＰ＋７５％ＣＴＰ／２５％５－メトキシ－ＵＴＰ＋７５％ＵＴＰは、シトシン三リン酸の２５％が５－アミノアリル－ＣＴＰであり、シトシンの７５％がＣＴＰである；対して、ウラシルの２５％が５－メトキシＵＴＰであり、ウラシルの７５％がＵＴＰである、ポリヌクレオチドを指す。修飾ＵＴＰが記載されていない場合は、天然に生じるＡＴＰ、ＵＴＰ、ＧＴＰ及び／またはＣＴＰが、ポリヌクレオチドに見出されるヌクレオチドの部位の１００％にて使用されている。この例では、ＧＴＰ及びＡＴＰヌクレオチドのすべては、未修飾のままである。
本開示のｍＲＮＡ、またはその領域は、コドン最適化され得る。コドン最適化法は、当該技術分野で公知であり、様々な目的：適切なフォールディングを確保するために宿主生物におけるコドン頻度をマッチングする、ｍＲＮＡの安定性を高めるかもしくは二次構造を減少させるためにＧＣ含量にバイアスをかける、遺伝子の構築もしくは発現を損ない得るタンデムリピートコドンもしくは塩基の連なりを最小化する、転写及び翻訳制御領域をカスタマイズする、タンパク質トラフィッキング配列を挿入もしくは削除する、コードされるタンパク質内の翻訳後修飾部位（例えば、グリコシル化部位）を除去／付加する、タンパク質ドメインを追加、削除、もしくはシャッフルする、制限部位を挿入もしくは削除する、リボソーム結合部位及びｍＲＮＡ分解部位を修飾する、タンパク質の様々なドメインが適正に折りたたまれるように翻訳速度を調整する、またはポリヌクレオチド内の問題のある二次構造を減少もしくは排除するために有用であり得る。コドン最適化ツール、アルゴリズム及びサービスは、当該技術分野で公知である；非限定的な例としては、ＧｅｎｅＡｒｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＤＮＡ２．０（Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ）及び／または特許権のある方法によるサービスが挙げられる。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ配列は、例えば、哺乳動物細胞における発現を最適化するため、またはｍＲＮＡの安定性を増強するために、最適化アルゴリズムを使用して最適化される。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチド配列のいずれかに、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するポリヌクレオチドを含む。
本開示のｍＲＮＡは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ転写（ＩＶＴ）及び合成方法を含むがこれに限定されない、当該技術分野で利用可能な手段によって生成され得る。酵素（ＩＶＴ）、固相、液相、複合合成法、小領域合成、及びライゲーション法が利用され得る。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、ＩＶＴ酵素合成法を使用して作成される。したがって、本開示はまた、本明細書に記載のｍＲＮＡをｉｎ ｖｉｔｒｏで転写するために使用され得るポリヌクレオチド、例えば、ＤＮＡ、構築物及びベクターを含む。
非天然の修飾核酸塩基は、合成中または合成後に、ポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡに導入され得る。ある特定の実施形態では、修飾は、ヌクレオシド間結合、プリンまたはピリミジン塩基、または糖にあり得る。特定の実施形態では、修飾は、ポリヌクレオチド鎖の末端またはポリヌクレオチド鎖の他のどこかに導入され得る：これには、化学合成を用いるまたはポリメラーゼ酵素を用いる。
酵素的ライゲーション法または化学的ライゲーション法のいずれかを使用して、ポリヌクレオチドまたはその領域を、異なる機能部分、例えば標的剤または送達剤、蛍光標識、液体、ナノ粒子などとコンジュゲートし得る。
タンパク質発現を減少させるための治療剤
いくつかの実施形態では、治療剤は、タンパク質発現を減少させる（すなわち、低減させる、阻害する、下方制御する）治療剤である。タンパク質発現を減少させるために使用できる治療剤の種類の非限定的な例としては、マイクロＲＮＡ結合部位（複数可）（ｍｉＲ結合部位）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンタゴミル、低分子（短い）干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）（ショートマー及びダイサー基質ＲＮＡを含む）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）分子、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ロック核酸（ＬＮＡ）及びＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９テクノロジーを組み込むｍＲＮＡが挙げられる。
ペプチド／ポリペプチド治療剤
いくつかの実施形態では、治療剤は、ペプチド治療剤である。いくつかの実施形態では、治療剤は、ポリペプチド治療剤である。
いくつかの実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、天然由来であり、例えば、天然源から単離される。他の実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、合成分子、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで生成される合成ペプチドまたはポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、組換え分子である。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、キメラ分子である。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、融合分子である。いくつかの実施形態では、組成物のペプチドまたはポリペプチド治療剤は、天然に生じるペプチドまたはポリペプチドである。いくつかの実施形態では、組成物のペプチドまたはポリペプチド治療剤は、天然に生じるペプチドまたはポリペプチドの修飾バージョンである（例えば、その野生型、天然に生じるペプチドまたはポリペプチド対応物と比較して、３未満、５未満、１０未満、１５未満、２０未満、または２５未満のアミノ置換、欠失、または付加を含有する）。
いくつかの実施形態では、本開示の搭載ＬＮＰにおいて、１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤は、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドである。
他の成分
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、先行する項に記載したものに加えて、１つまたは複数の成分を含み得る。例えば、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、ビタミン（例えば、ビタミンＡまたはビタミンＥ）またはステロールなどの１つまたは複数の疎水性小分子を含み得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）はまた、１つまたは複数の透過性増強剤分子、炭水化物、ポリマー、表面改質剤、または他の成分を含み得る。炭水化物には、単糖類（例えば、グルコース）及び多糖類（例えば、グリコーゲンならびにその誘導体及び類似体）が含まれ得る。
ポリマーはナノ粒子組成物に含まれ得る、及び／またはナノ粒子組成物を封入または部分的に封入するために使用され得る。ポリマーは、生分解性及び／または生体適合性であり得る。ポリマーは、限定されないが、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、及びポリアリレートから選択され得る。例えば、ポリマーには、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－カプロラクトン－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－ＰＥＯ－ｃｏ－Ｄ，Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－ＰＰＯ－ｃｏ－Ｄ，Ｌ－ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ－Ｌ－リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリエチレングリコール、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレン及びポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などのポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（エチレンテレフタレート）などのポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ（酢酸ビニル）などのポリビニルエステル、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）などのポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、アルキルセルロースなどの誘導体セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸のポリマー、例えば、ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ならびにそのコポリマー及び混合物、ポリジオキサノン及びそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－カプロラクトン）、炭酸トリメチレン、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）（ＰＡｃＭ）、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）（ＰＭＯＸ）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）（ＰＥＯＺ）、ならびにポリグリセロールが含まれ得る。
表面改質剤には、限定されないが、アニオン性タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）、界面活性剤（例えば、ジメチルジオクタデシル－アンモニウムブロミドなどのカチオン性界面活性剤）、糖または糖誘導体（例えば、シクロデキストリン）、核酸、ポリマー（例えば、ヘパリン、ポリエチレングリコール、及びポロキサマー）、粘液溶解剤（例えば、アセチルシステイン、ヨモギ、ブロメライン、パパイン、クレロデンドルム、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステップロニン、チオプロニン、ゲルゾリン、チモシンβ４、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、及びエルドステイン）、及びＤＮａｓｅ（例えば、ｒｈＤＮａｓｅ）が含まれ得る。表面改質剤は、ナノ粒子内及び／または脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の表面上に配置され得る（例えば、被覆、吸着、共有結合、またはその他の処理による）。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）はまた、１つまたは複数の官能化脂質も含み得る。例えば、脂質は、適切な反応条件下でアジドに曝露されると、環化付加反応を受け得るアルキン基で官能化され得る。特に、脂質二重層は、膜透過、細胞認識、または画像化を容易にするのに有用な１つまたは複数の基を用いてこの様式で官能化され得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の表面はまた、１つまたは複数の有用な抗体とコンジュゲートし得る。標的化細胞送達、画像化、及び膜透過に有用な官能基及びコンジュゲートは、当該技術分野で周知である。
これらの成分に加えて、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、医薬組成物に有用な任意の物質を含み得る。例えば、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、１つまたは複数の医薬的に許容可能な賦形剤または補助成分、例えば、限定されないが、１つまたは複数の溶媒、分散媒体、希釈剤、分散助剤、懸濁助剤、造粒助剤、崩壊剤、増量剤、流動促進剤、液体ビヒクル、結合剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、緩衝剤、滑沢剤、油、防腐剤、及び他の種を含み得る。ワックス、バター、着色剤、コーティング剤、香味剤、及び着香剤などの賦形剤も含まれ得る。
希釈剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。造粒剤及び分散剤は、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類果肉、寒天、ベントナイト、セルロース及び木製品、海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル－ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、及び／またはそれらの組み合わせからなる非限定的なリストから選択され得る。
界面活性剤及び／または乳化剤には、限定されないが、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びＶＥＥＧＵＭ（登録商標）［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０］、ソルビタンモノパルミテート［ＳＰＡＮ（登録商標）４０］、ソルビタンモノステアレート［ＳＰＡＮ（登録商標）６０］、ソルビタントリステアレート［ＳＰＡＮ（登録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン［ＭＹＲＪ（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、及びＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］）、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、及び／またはそれらの組み合わせが含まれ得る。
結合剤は、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト）；ゼラチン；糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然ガム及び合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワーガム、ガティガム、イサポールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、及びカラマツアラボガラクタン）；アルギン酸塩；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコール；ならびにそれらの組み合わせ、または任意の他の好適な結合剤であり得る。
防腐剤の例としては、限定されないが、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び／または他の防腐剤が挙げられる。抗酸化剤の例としては、限定されないが、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び／また亜硫酸ナトリウムが挙げられる。キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及び／またはエデト酸三ナトリウムが挙げられる。抗菌性防腐剤の例としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及び／またはチメロサールが挙げられる。抗真菌性防腐剤の例としては、限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及び／またはソルビン酸が挙げられる。アルコール防腐剤の例としては、限定されないが、エタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、及び／またはフェニルエチルアルコールが挙げられる。酸性防腐剤の例としては、限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及び／またはフィチン酸が挙げられる。他の防腐剤には、限定されないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロオキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ＧＬＹＤＡＮＴ ＰＬＵＳ（登録商標）、ＰＨＥＮＯＮＩＰ（登録商標）、メチルパラベン、ＧＥＲＭＡＬＬ（登録商標）１１５、ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標）ＩＩ、ＮＥＯＬＯＮＥ（商標）、ＫＡＴＨＯＮ（商標）、及び／またはＥＵＸＹＬ（登録商標）が含まれる。
緩衝剤の例としては、限定されないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、アミノスルホン酸緩衝液（例えば、ＨＥＰＥＳ）、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられる。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリン、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる非限定的な群から選択され得る。
油の例としては、限定されないが、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ種子油、ボリジ油、カデ油、カモミール油、カノーラ油、キャラウェイ油、カルナウバ油、ヒマシ油、シナモン油、カカオバター油、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、マツヨイグサ油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンディン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ科植物油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、菜種油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サザンカ油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバ油、クルミ油、及び小麦胚芽油、ならびにステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、シメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
製剤
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、脂質成分ならびに、１つまたは複数の追加成分、例えば治療薬及び／または予防薬を含み得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、１つまたは複数の特定の用途または標的用に設計され得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の要素は、特定の用途もしくは標的に基づいて、及び／または１つもしくは複数の要素の有効性、毒性、費用、使いやすさ、入手可能性、または他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組み合わせの有効性及び毒性に従って、特定の用途または標的用に選択され得る。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う脂質、リン脂質（例えば不飽和脂質、例えば、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣ）、ＰＥＧ脂質、及び構造脂質を含み得る。脂質成分の要素は、特定の画分で提供され得る。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う脂質、リン脂質、ＰＥＧ脂質、及び構造脂質を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３０モル％～約６０モル％の式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、約０モル％～約３０モル％のリン脂質、約１８．５モル％～約４８．５モル％の構造脂質、及び約０モル％～約１０モル％のＰＥＧ脂質を含むが、ただし、総モル％は１００％を超えないものとする。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３５モル％～約５５モル％の式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、約５モル％～約２５モル％のリン脂質、約３０モル％～約４０モル％の構造脂質、及び約０モル％～約１０モル％のＰＥＧ脂質を含む。特定の実施形態では、脂質成分は、約５０モル％の前記化合物、約１０モル％のリン脂質、約３８．５モル％の構造脂質、及び約１．５モル％のＰＥＧ脂質を含む。別の特定の実施形態では、脂質成分は、約４０モル％の前記化合物、約２０モル％のリン脂質、約３８．５モル％の構造脂質、及び約１．５モル％のＰＥＧ脂質を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣであり得る。他の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－１、もしくはＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧであり得る、及び／または構造脂質は、コレステロールであり得る。
いくつかの実施形態では、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含む。
いくつかの実施形態では、搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物を、約４０％～約６０％の量にて含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、リン脂質を、約０％～約２０％の量にて含む。例えば、いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、ＤＳＰＣを、約０％～約２０％の量にて含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、構造脂質を、約３０％～約５０％の量にて含む。例えば、いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、コレステロールを、約３０％～約５０％の量にて含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、ＰＥＧ脂質を、約０％～約５％の量にて含む。例えば、いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、ＰＥＧ－１またはＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧを、約０％～約５％の量にて含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、約４０モル％～約６０モル％の式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、約０モル％～約２０モル％のリン脂質、約３０モル％～約５０モル％の構造脂質、及び約０モル％～約５モル％のＰＥＧ脂質を含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、約４０モル％～約６０モル％の式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、約０モル％～約２０モル％のＤＳＰＣ、約３０モル％～約５０モル％のコレステロール、及び約０モル％～約５モル％のＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧを含む。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、約４０モル％～約６０モル％の表１の化合物、約０モル％～約２０モル％のＤＳＰＣ、約３０モル％～約５０モル％のコレステロール、及び約０モル％～約５モル％のＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧを含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、約４０モル％～約６０モル％の式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、約０モル％～約２０モル％のＤＳＰＣ、約３０モル％～約５０モル％のコレステロール、及び約０モル％～約５モル％のＰＥＧ－１を含む。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、約４０モル％～約６０モル％の表１の化合物、約０モル％～約２０モル％のＤＳＰＣ、約３０モル％～約５０モル％のコレステロール、及び約０モル％～約５モル％のＰＥＧ－１を含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、構造脂質はコレステロールである。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、表１の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、構造脂質はコレステロールである。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、構造脂質はコレステロールであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、表１の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、構造脂質はコレステロールであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、構造脂質はコレステロールであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ－１である。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、表１の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、構造脂質はコレステロールであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ－１である。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、表１の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ－１である。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、表１の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ－１である。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、構造脂質はコレステロールであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、表１の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、構造脂質はコレステロールであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、式（Ａ－１）の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、構造脂質はコレステロールであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、表１の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、構造脂質はコレステロールであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、構造脂質はコレステロールであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ－１である。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、式（Ａ－１）の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、構造脂質はコレステロールであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ－１である。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰは、表１の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含み、リン脂質はＤＳＰＣであり、構造脂質はコレステロールであり、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ－１である。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、１つまたは複数の特定の用途または標的用に設計され得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ＲＮＡなどの治療薬及び／または予防薬を、哺乳動物の体内の特定の細胞、組織、器官、またはその系もしくは群に送達するように設計され得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の物理化学的特性は、特定の身体標的に対する選択性を高めるために改変され得る。例えば、粒径は、異なる器官の開窓部の大きさに基づいて調整され得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬及び／または予防薬はまた、所望の１つまたは複数の送達標的に基づいて選択され得る。例えば、治療薬及び／または予防薬は、特定の適応症、状態、疾患、または障害に合わせて、及び／または特定の細胞、組織、器官、またはその系もしくは群への送達（例えば、局所送達または特異的送達）に合わせて、選択され得る。ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、細胞内で翻訳されて対象となるポリペプチドを生成することができる対象となるポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含み得る。かかる組成物は、特定の器官に特異的に送達されるように設計され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、哺乳動物の肝臓に特異的に送達されるように設計され得る。
ナノ粒子組成物中の治療薬及び／または予防薬の量は、ナノ粒子組成物のサイズ、組成、所望の標的及び／または用途、あるいは他の特性、ならびに治療薬及び／または予防薬の特性に応じて異なり得る。例えば、ナノ粒子組成物にて有用なＲＮＡの量は、ＲＮＡのサイズ、配列、及び他の特徴に応じて異なり得る。ナノ粒子組成物中の治療薬及び／または予防薬ならびに他の要素（例えば、脂質）の相対量もまた変化し得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中の脂質成分対治療薬及び／または予防薬のｗｔ／ｗｔ比は、約５：１～約６０：１、例えば５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、及び６０：１であり得る。例えば、脂質成分対治療薬及び／または予防薬のｗｔ／ｗｔ比は、約１０：１～約４０：１であり得る。ある特定の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は、約２０：１である。
ナノ粒子組成物中の治療薬及び／または予防薬の量は、例えば、吸収分光法（例えば、紫外可視分光法）を使用して測定され得る。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、１つまたは複数のＲＮＡを含み、１つまたは複数のＲＮＡ、脂質、及びその量は、特定のＮ：Ｐ比を提供するように選択され得る。組成物のＮ：Ｐ比は、１つまたは複数の脂質中の窒素原子対ＲＮＡ中のリン酸基数のモル比を指す。一般に、Ｎ：Ｐ比は低い方が好ましい。１つまたは複数のＲＮＡ、脂質、及びその量は、Ｎ：Ｐ比が、約２：１～約３０：１、例えば２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、２２：１、２４：１、２６：１、２８：１、または３０：１となるように選択され得る。ある特定の実施形態では、Ｎ：Ｐ比は、約２：１～約８：１であり得る。他の実施形態では、Ｎ：Ｐ比は、約５：１～約８：１である。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．０：１、約５．５：１、約５．６７：１、約６．０：１、約６．５：１、または約７．０：１であり得る。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．６７：１であり得る。
物理的特性
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の特徴は、その成分に応じて異なり得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、異なる構造脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）とは異なる特徴を有し得る。同様に、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の特徴は、その成分の絶対量または相対量に応じて異なり得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、より低いモル分率のリン脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）とは異なる特徴を有し得る。特徴は、ナノ粒子組成物の調製方法及び条件に応じても異なり得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、様々な方法によって特徴決定され得る。例えば、顕微鏡法（例えば、透過型電子顕微鏡法または走査型電子顕微鏡法）を使用して、ナノ粒子組成物の形態及び粒度分布を検査し得る。動的光散乱法または電位差測定法（例えば、電位差滴定法）を使用して、ゼータ電位を測定し得る。動的光散乱法を活用して、粒経を決定してもよい。Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）などの装置を使用して、ナノ粒子組成物の複数の特徴、例えば粒経、多分散指数、及びゼータ電位を測定してもよい。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の平均サイズは、例えば、動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定して、数十ｎｍ～数百ｎｍ間であり得る。例えば、平均サイズは、約４０ｎｍ～約１５０ｎｍ、例えば約４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、または１５０ｎｍであり得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の平均サイズは、約５０ｎｍ～約１００ｎｍ、約５０ｎｍ～約９０ｎｍ、約５０ｎｍ～約８０ｎｍ、約５０ｎｍ～約７０ｎｍ、約５０ｎｍ～約６０ｎｍ、約６０ｎｍ～約１００ｎｍ、約６０ｎｍ～約９０ｎｍ、約６０ｎｍ～約８０ｎｍ、約６０ｎｍ～約７０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１３０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１００ｎｍ、約７０ｎｍ～約９０ｎｍ、約７０ｎｍ～約８０ｎｍ、約８０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約８０ｎｍ～約１３０ｎｍ、約８０ｎｍ～約１００ｎｍ、約８０ｎｍ～約９０ｎｍ、約９０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約９０ｎｍ～約１３０ｎｍ、または約９０ｎｍ～約１００ｎｍであり得る。ある特定の実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の平均サイズは、約７０ｎｍ～約１３０ｎｍ、または約７０ｎｍ～約１００ｎｍであり得る。特定の実施形態では、平均サイズは、約８０ｎｍであり得る。他の実施形態では、平均サイズは、約１００ｎｍであり得る。他の実施形態では、平均サイズは、約１２０ｎｍであり得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、比較的均一であり得る。多分散指数を使用して、脂質ナノ粒子組成物の均一性、例えば、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の粒度分布を示し得る。一般に、多分散指数が小さいと（例えば、０．３未満）、狭い粒度分布を示す。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、約０～約０．２５、例えば０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、または０．２５の多分散指数を有し得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の多分散指数は、約０．１０～約０．２０であり得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）のゼータ電位を使用して、組成物の界面動電位を示し得る。例えば、ゼータ電位は、ナノ粒子組成物の表面電荷を表し得る。高電荷種は、体内の細胞、組織、及び他の要素と望ましくない相互作用をする可能性があるため、正負を問わず比較的低い電荷を持つ脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）が一般に望ましい。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）のゼータ電位は、約－１０ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋５ｍＶ、約－１０ｍＶ～約０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約－５ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋５ｍＶ、約－５ｍＶ～約０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約０ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋５ｍＶ、約＋５ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約＋５ｍＶ～約＋１５ｍＶ、または約＋５ｍＶ～約＋１０ｍＶであり得る。
治療薬及び／または予防薬の封入効率は、提供される初期量に対して、調製後に脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）に封入されるか、それ以外の方法で会合される治療薬及び／または予防薬の量を表す。封入効率は高いことが望ましい（例えば、１００％に近似）。封入効率は、例えば、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を１つまたは複数の有機溶媒または界面活性剤で分解する前と後の、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を含有する溶液中の治療薬及び／または予防薬の量を比較することによって測定され得る。蛍光法を使用して、溶液中に遊離する治療薬及び／または予防薬（例えば、ＲＮＡ）の量を測定し得る。本明細書に記載の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の場合、治療薬及び／または予防薬の封入効率は、少なくとも５０％、例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であり得る。いくつかの実施形態では、封入効率は、少なくとも８０％であり得る。ある特定の実施形態では、封入効率は、少なくとも９０％であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤及び／または予防剤の封入効率は、８０％～１００％間である。
医薬組成物
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、全体的または部分的に、医薬組成物として製剤化され得る。医薬組成物は、１つまたは複数の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を含み得る。一実施形態では、医薬組成物は、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の集団を含む。例えば、医薬組成物は、１つまたは複数の異なる治療薬及び／または予防薬を含む１つまたは複数の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの１つまたは複数の医薬的に許容可能な賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物及び薬剤の製剤化及び製造のための一般的なガイドラインは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６にて入手可能である。従来の賦形剤及び補助成分は、任意の従来の賦形剤または補助成分がナノ粒子組成物の１つまたは複数の成分と適合しない場合を除いて、任意の医薬組成物に使用することができる。賦形剤または補助成分は、成分との組み合わせが望ましくない生物学的効果またはその他の有害な効果をもたらす可能性がある場合、脂質ナノ粒子の成分（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）と適合しない場合がある。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物を含む医薬組成物の総質量または総体積の５０％超を占めてよい。例えば、１つまたは複数の賦形剤または補助成分は、医薬組成物の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上を占めてよい。いくつかの実施形態では、医薬的に許容可能な賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトでの使用及び獣医学的使用が承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬品等級である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、及び／または国際薬局方の基準を満たす。
本開示に従う医薬組成物中の１つまたは複数の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）、１つまたは複数の医薬的に許容可能な賦形剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、処置される対象の同一性、大きさ、及び／または状態に応じて、さらには組成物が投与される経路に応じて異なるだろう。例として、医薬組成物は、０．１％～１００％（ｗｔ／ｗｔ）間の１つまたは複数の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を含み得る。
ある特定の実施形態では、本開示の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）及び／または医薬組成物は、保管及び／または出荷のために冷蔵または冷凍される（例えば、４℃以下の温度、例えば、約－１５０℃～約０℃または約－８０℃～約－２０℃（例えば、約－５℃、－１０℃、－１５℃、－２０℃、－２５℃、－３０℃、－４０℃、－５０℃、－６０℃、－７０℃、－８０℃、－９０℃、－１３０℃、または－１５０℃）の温度にて保管される）。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物は、例えば、約－２０℃、－３０℃、－４０℃、－５０℃、－６０℃、－７０℃、または－８０℃にて保管及び／または出荷のために冷蔵されている溶液である。ある特定の実施形態では、本開示はまた、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）及び／または式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物の安定性を、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）及び／または医薬組成物を、４℃以下の温度、例えば約－１５０℃～約０℃または約－８０℃～約－２０℃、例えば、約－５℃、－１０℃、－１５℃、－２０℃、－２５℃、－３０℃、－４０℃、－５０℃、－６０℃、－７０℃、－８０℃、－９０℃、－１３０℃または－１５０℃の温度）にて保管することにより高める方法に関する。例えば、本明細書に開示する脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）及び／または医薬組成物は、約少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも４か月間、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１２か月間、少なくとも１４か月間、少なくとも１６か月間、少なくとも１８か月間、少なくとも２０か月間、少なくとも２２か月間、または少なくとも２４か月間にわたって、例えば、４℃以下（例えば、約４℃～－２０℃間）の温度にて安定している。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも４週間にわたって約４℃にて安定化している。ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示する脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）、ならびにトリス、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）、生理食塩水、ＰＢＳ、及びスクロースのうちの１つまたは複数から選択される医薬的に許容可能な担体を含む。ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約７～８間（例えば、６．８ ６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９もしくは８．０、または７．５～８間もしくは７～７．８間）のｐＨ値を有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示する脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）、トリス、生理食塩水及びスクロースを含み、約７．５～８のｐＨを有し、これは、例えば、約－２０℃での保管及び／また出荷に好適である。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示する脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）及びＰＢＳを含み、約７～７．８のｐＨを有し、例えば、約４℃以下での保管及び／また出荷に好適である。本開示の文脈における「安定性」、「安定化」、及び「安定した」は、所与の製造、調製、輸送、保管及び／または使用中の条件下での、例えば、せん断力、冷解／凍ストレスなどのストレスがかけられるときの、化学的変化または物理的変化（例えば、分解、粒径変化、凝集、封入の変化など）に対する本明細書に開示する脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）及び／または医薬組成物の耐性を指す。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ、凍結防止剤、緩衝液、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、凍結防止剤は、１つまたは複数の凍結保護剤を含み、１つまたは複数の凍結保護剤はそれぞれ独立して、ポリオール（例えば、ジオールまたはトリオール、例えばプロピレングリコール（すなわち、１，２－プロパンジオール）、１，３－プロパンジオール、グリセロール、（＋／－）－２－メチル－２，４－ペンタンジオール、１，６－ヘキサンジオール、１，２－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、エチレングリコール、またはジエチレングリコール）、非界面活性剤スルホベタイン（例えば、ＮＤＳＢ－２０１（３－（１－ピリジノ）－１－プロパンスルホネート）、オスモライト（例えば、Ｌ－プロリンまたはトリメチルアミンＮ－オキシド二水和物）、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル５５０（ｍＰＥＧ５５０）、ｍＰＥＧ６００、ｍＰＥＧ２０００、ｍＰＥＧ３３５０、ｍＰＥＧ４０００、ｍＰＥＧ５０００、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドンＫ１５）、ペンタエリトリトールプロポキシラート、またはポリプロピレングリコールＰ４００）、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはエタノール）、糖（例えば、Ｄ－（＋）－スクロース、Ｄ－ソルビトール、トレハロース、Ｄ－（＋）－マルトース一水和物、メソ－エリトリトール、キシリトール、ミオ－イノシトール、Ｄ－（＋）－ラフィノース五水和物、Ｄ－（＋）－トレハロース二水和物、またはＤ－（＋）－グルコース一水和物）、もしくは塩（例えば、酢酸リチウム、塩化リチウム、ギ酸リチウム、硝酸リチウム、硫酸リチウム、酢酸マグネシウム、塩化ナトリウム、ギ酸ナトリウム、マロン酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、またはそれらの任意の水和物）、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、凍結防止剤は、スクロースを含む。いくつかの実施形態では、凍結防止剤及び／または賦形剤は、スクロースである。いくつかの実施形態では、凍結防止剤は、酢酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、凍結防止剤及び／または賦形剤は、酢酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、凍結防止剤は、スクロース及び酢酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、緩衝液は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）及び／または１つもしくは複数の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を含む医薬組成物は、任意の患者または対象に投与してよく、そのような患者または対象には、治療薬及び／または予防薬を１つまたは複数の特定の細胞、組織、器官、またはその系もしくは群に送達することにより与えられる治療効果から利益を得る可能性があるものを含む。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）及び脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を含む医薬組成物について本明細書で提供する説明は、主にヒトへの投与に好適な組成物に関するものであるが、かかる組成物は一般に任意の他の哺乳動物への投与に好適であることを当業者は理解するだろう。様々な動物への投与に好適な組成物を提供するための、ヒトへの投与に好適な組成物の修飾はよく理解されており、当業者の獣医薬理学者は、必要だとしても単なる通常の実験を用いてかかる修飾を設計及び／または実行することができる。組成物の投与が企図される対象には、限定されないが、ヒト、他の霊長類、ならびに他の哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、及び／またはラットなどの商業に関連する哺乳動物が含まれる。主題の脂質ナノ粒子はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｅｘ ｖｉｖｏでの使用にも採用することができる。
１つまたは複数の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を含む医薬組成物は、薬理学の分野で公知であるか、または今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、かかる調製方法には、活性成分を賦形剤及び／または１つもしくは複数の他の補助成分と混和された状態にした後、望ましい場合または必要な場合には、所望の単回用量単位または複数回用量単位に、生成物を分割、成形、及び／または包装することを含む。
本開示に従う医薬組成物は、単一の単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として、バルクで調製、包装、及び／または販売され得る。本明細書で使用する場合、「単位用量」は、所定量の活性成分（例えば、ナノ粒子組成物）を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されることになる活性成分の投与量、及び／またはかかる投与量の利便な画分、例えば、かかる投与量の半分または３分の１に等しい。
医薬組成物は、様々な経路及び投与方法に好適な様々な形態で調製され得る。例えば、医薬組成物は、液体剤形（例えば、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル）、注射液形態、固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤）、局所及び／または経皮投与用の剤形（例えば、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、及びパッチ）、懸濁液、粉末、ならびに他の形態に調製され得る。
経口投与用及び非経口投与用の液体剤形には、限定されないが、医薬的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及び／またはエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、追加の治療薬及び／または予防薬、追加薬剤、例えば湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び／または着香剤を含むことができる。非経口投与のある特定の実施形態では、組成物は、可溶化剤、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及び／またはそれらの組み合わせと混合される。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用の水性懸濁液または油性懸濁液は、好適な分散剤、湿潤剤、及び／または懸濁剤を使用して、当該技術分野において公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤及び／または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、及び／またはエマルジョンであり得る。許容可能なビヒクル及び溶媒の中でも採用可能なものには、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から採用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を採用することができる。オレイン酸などの脂肪酸を注射液の調製に使用することができる。
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターを通して濾過することにより、及び／または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
活性成分の効果を延長するために、多くの場合、皮下注射または筋肉内注射からの活性成分の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。薬物の吸収速度はその溶解速度に応じて異なり、これはさらに、結晶サイズ及び結晶形態に応じて異なり得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作成される。薬物対ポリマーとの比率、及び採用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することにより調製される。
直腸投与または膣投与用の組成物は、典型的には、組成物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、それゆえ直腸または膣腔で溶融し、活性成分を放出する、好適な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することによって調製できる坐剤である。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、フィルム剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、活性成分は、少なくとも１つの不活性な、医薬的に許容可能な賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、及び／または増量剤もしくは希釈剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア）、保湿剤（例えば、グリセロール）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ケイ酸塩）、及び滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含み得る。
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの増量剤として採用し得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野において周知である他のコーティング剤などのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。固体剤形は、乳白剤を任意に含んでもよく、活性成分（複数可）のみを、または優先的に、腸管のある特定の部分に、任意に遅延様式で放出する組成物のものであり得る。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの増量剤として採用し得る。
組成物の局所投与及び／または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、及び／またはパッチが含まれ得る。一般に、活性成分は滅菌条件下で、必要とされ得る場合には、医薬的に許容可能な賦形剤及び／または任意の必要な防腐剤及び／または緩衝剤と混和される。加えて、本開示は、経皮パッチの使用を企図しており、これは、多くの場合、体内への化合物の制御送達をもたらすという付加的な利点を有する。かかる剤形は、例えば、化合物を適切な媒体に溶解及び／または分散することにより調製され得る。代替的または追加的に、速度は、速度制御膜を設けること及び／または化合物をポリマーマトリックス及び／またはゲルに分散させることにより制御され得る。
本明細書に記載の皮内医薬組成物を送達する際に使用するのに好適なデバイスには、短針デバイスが含まれる。皮内組成物は、皮膚への針の有効貫通長を制限するデバイスによって投与され得る。液体ジェット式注射器を介して、及び／または角質層を貫通して真皮に到達する噴流を生成する針を介して液体組成物を真皮に送達する、ジェット式注射デバイスが好適である。圧縮ガスを使用して散剤形態のワクチンを皮膚の外層から真皮まで高速で送る発射式の粉末／粒子送達デバイスが好適である。代替的または追加的に、皮内投与の古典的なマントー法において従来のシリンジを使用し得る。
局所投与に好適な製剤には、限定されないが、液体及び／または半液体調製物、例えば塗布剤、ローション、水中油型及び／または油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏、及び／またはペースト、及び／または溶液及び／または懸濁液が含まれる。活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度程度の高さであり得るが、局所投与可能な製剤は、例えば、約１％～約１０％（ｗｔ／ｗｔ）の活性成分を含み得る。局所投与用の製剤は、本明細書に記載の追加成分のうち１つまたは複数をさらに含み得る。
医薬組成物は、頬腔を介した肺投与に好適な製剤として調製、包装、及び／または販売され得る。かかる製剤は、活性成分を含む乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、利便上、粉末が分散するように噴射剤の流れを誘導し得る乾燥粉末リザーバーを備えるデバイスを使用する、及び／または密封容器内で低沸点噴射剤に溶解及び／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自動噴射式の溶媒／粉末分配容器を使用する投与用の乾燥粉末形態である。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでもよく、利便上、単位剤形で提供される。
低沸点噴射剤には一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤が含まれる。一般に、噴射剤は、組成物の５０％～９９．９％（ｗｔ／ｗｔ）を構成してよく、活性成分は、組成物の０．１％～２０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成してよい。噴射剤は、追加成分、例えば液体非イオン性界面活性剤及び／または固体アニオン性界面活性剤及び／または固体希釈剤（活性成分を含んでいる粒子と同じオーダーの粒径を有し得る）をさらに含み得る。
肺送達用に製剤化された医薬組成物は、活性成分を、溶液及び／または懸濁液の液滴の形態で提供し得る。かかる製剤は、活性成分を含む、任意に滅菌された、水性及び／または希釈アルコール溶液及び／または懸濁液として調製、包装、及び／または販売してよく、利便上、任意の噴霧装置及び／または微粒化デバイスを使用して投与してよい。かかる製剤は、１つまたは複数の追加成分をさらに含んでよく、それには限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、及び／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの防腐剤が含まれる。この投与経路によって提供される液滴は、約１ｎｍ～約２００ｎｍの範囲内の平均直径を有し得る。
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含む、約０．２μｍ～５００μｍの平均粒子を有する粗粉末である。かかる製剤は、鼻から吸入して摂取する様式にて、すなわち、鼻付近で保持した粉末容器から鼻道を通して急速吸入することによって投与される。
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、最小約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）～最大１００％（ｗｔ／ｗｔ）の活性成分を含んでよく、本明細書に記載の１つまたは複数の追加成分を含み得る。医薬組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、包装、及び／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、従来の方法を使用して製造された錠剤及び／またはロゼンジの形態であってよく、例えば、活性成分は０．１％～２０％（ｗｔ／ｗｔ）であり、残部は経口溶解性及び／または分解性組成物、ならびに任意に本明細書に記載の１つまたは複数の追加成分を含み得る。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、活性成分を含む散剤及び／またはエアロゾル化及び／または微粒化された溶液及び／または懸濁液を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化、及び／またはエアロゾル化製剤は、分散すると、約０．１ｎｍ～約２００ｎｍの範囲内の平均粒径及び／または液滴径を有し得、本明細書に記載の任意の追加成分のうち１つまたは複数をさらに含み得る。
医薬組成物は、眼内投与に好適な製剤として調製、包装、及び／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、水性または油性液体賦形剤中に、０．１／１．０％（ｗｔ／ｗｔ）の活性成分の溶液及び／または懸濁液を含む点眼薬の形態であり得る。かかる液滴は、緩衝剤、塩、及び／または本明細書に記載の任意の追加成分のうちの１つもしくは複数をさらに含み得る。有用な他の眼内投与可能な製剤には、活性成分を微結晶形態にて及び／またはリポソーム調製物にて含むものが含まれる。点耳薬及び／または点眼薬は、本開示の範囲内であると企図される。
ｍＲＮＡ療法
薬物モダリティとしてｍＲＮＡは、分泌タンパク質だけでなく、細胞内タンパク質及び膜貫通タンパク質を送達する可能性を有する。薬物モダリティとしてｍＲＮＡは、膜貫通タンパク質及び細胞内タンパク質、つまり、標準的な生物製剤が、タンパク質の形態で送達された場合に細胞膜を通過する能力がないためにアクセスすることができない標的を送達する可能性を有する。ｍＲＮＡベース療法を現実のものとする１つの大きな課題は、最適な送達ビヒクルの同定である。その大きなサイズ、化学的不安定性、及び潜在的な免疫原性のために、ｍＲＮＡは、エンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼからの保護を提供し、ならびに免疫センチネルからカーゴを保護することができる送達ビヒクルを必要とする。脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、この点において主要な選択肢として同定されている。
脂質ナノ粒子送達システムの鍵となる性能基準は、細胞取り込みを最大化し、エンドソームからのｍＲＮＡの効率的な放出を可能にすることである。一実施形態では、本明細書に開示する新規脂質を含む対象ＬＮＰは、細胞取り込み及びエンドソーム放出のうちの少なくとも１つにおける改善を実証する。同時に、ＬＮＰは安定した医薬品を提供し、治療上適切なレベルで安全に投与することができなければならない。ＬＮＰは、アミノ脂質、リン脂質、コレステロール、及びＰＥＧ－脂質から典型的になる多成分系である。各成分は、核酸カーゴの効率的な送達及び粒子の安定性の側面において必要とされる。細胞取り込み、エンドソーム脱出、及び忍容性を駆動すると考えられる鍵となる成分は、アミノ脂質である。コレステロール及びＰＥＧ脂質は、ｉｎ ｖｉｖｏ及び在庫の両方において医薬品の安定性に寄与する一方、リン脂質は、ＬＮＰに対してさらなる融合性を提供するため、エンドソーム脱出の駆動を助け、細胞のサイトゾル中で核酸を生物学的に利用可能にする。
アミノ脂質ＭＣ３（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）を含む、いくつかのアミノ脂質シリーズが、過去数十年にわたって、オリゴヌクレオチド送達用に開発されてきた。ＭＣ３ベースＬＮＰは、ｍＲＮＡの送達に有効であることが示されている。このクラスのＬＮＰは、静脈内に送達されると、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）によって迅速にオプソニン化され、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬｒ）による細胞取り込みが可能になる。ただし、ＭＣ３の長い組織半減期が好ましくない副作用に寄与し得る懸念が残っているため、慢性治療へのその使用は妨げられている。加えて、広範な文献の証拠により、脂質ナノ粒子の長期投薬が、補体活性化関連プソイドアレルギー（ＣＡＲＰＡ）及び肝臓障害を含む、いくつかの有毒な副作用を生成し得ることが、示唆されている。したがって、ヒトに対してｍＲＮＡ及び他の核酸、ヌクレオプチドまたはペプチドベースの治療法の可能性を解き放つには、ヒトでの長期投薬を可能にし得る代謝及び毒性プロファイルとともに送達効率が向上したクラスのＬＮＰが必要とされる。
広範囲の疾患を処置するための能力には、様々な用量レベルで安全に長期的に投薬するための柔軟性が必要である。アミノ脂質構造の体系的な最適化を通して、本開示の化合物は、化学的安定性、エンドソーム脱出の改善による送達効率の改善、急速なｉｎ ｖｉｖｏ代謝、及びクリーンな毒性プロファイルのバランスを保つ化合物として同定された。これらの特徴の組み合わせにより、免疫系を活性化させることなく長期的に投薬することができる薬物候補が提供される。初期のげっ歯類スクリーニングにより、良好な送達効率及び薬物動態を有するリード脂質の同定がもたらされた。リードＬＮＰを、非ヒト霊長類において、単回及び繰り返し投薬後の送達効率についてさらにプロファイリングした。最終的に、ラット及び非ヒト霊長類における１か月繰り返し投薬毒性試験において最適化ＬＮＰを評価した。理論に拘束されることを望まないが、本開示の新規のイオン化可能脂質は、本発明の脂質を欠くＬＮＰと比較して、改善された細胞送達、改善されたタンパク質発現、及び改善された生分解性特性を有し、これは細胞においてｍＲＮＡ発現を２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０を超えて増加させ得る。別の実施形態では、本発明の脂質を含むＬＮＰは、他の細胞型と比較して、ある特定の１つまたは複数の細胞型への特異的（例えば、優先的）送達をもたらし得、それにより、本発明の脂質を欠くＬＮＰと比較して、ある特定の細胞または組織におけるｍＲＮＡ発現を２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍を超えて増加させ得る。当該技術分野に対するこれらの改善により、急性疾患及び慢性疾患におけるｍＲＮＡベース療法の安全かつ効果的な使用が可能になる。
方法
いくつかの態様では、本開示は、治療薬及び／または予防薬を、細胞（例えば、哺乳動物細胞）に送達する方法を提供する。本方法は、細胞を、本開示の搭載ＬＮＰまたは医薬組成物と接触させる工程を含み、それにより、治療薬及び／または予防薬が細胞に送達される。いくつかの実施形態では、細胞は対象内にあり、接触は、細胞を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含み、それにより治療薬及び／または予防薬が細胞に送達される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬及び／または予防薬を対象内の細胞に送達する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬及び／または予防薬を対象内の細胞に送達する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ａ－１）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬及び／または予防薬を対象内の細胞に送達する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬及び／または予防薬を対象内の細胞に送達する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ａ－１）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示は、治療薬及び／または予防薬を哺乳動物の器官または組織（例えば、肝臓、腎臓、脾臓、または肺）に送達する（例えば、特異的に送達する）方法を提供する。本方法は、細胞を、本開示の搭載ＬＮＰまたは医薬組成物と接触させる工程を含み、それにより、治療薬及び／または予防薬が標的器官または組織に送達される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含み、それにより治療薬及び／または予防薬が標的器官または組織に送達される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬及び／または予防薬を対象の器官に特異的に送達する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬及び／または予防薬を対象の器官に特異的に送達する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ａ－１）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬及び／または予防薬を対象の器官に特異的に送達する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬及び／または予防薬を対象の器官に特異的に送達する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ａ－１）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示は、治療薬及び／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）の標的組織（例えば、肝臓、脾臓、または肺）への増強された送達のための方法に関する。本方法は、細胞を、本開示の搭載ＬＮＰまたは医薬組成物と接触させる工程を含み、それにより、治療薬及び／または予防薬が標的組織（例えば、肝臓、腎臓、脾臓、または肺）に送達される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含み、それにより治療薬及び／または予防薬が標的組織（例えば、肝臓、腎臓、脾臓、または肺）に送達される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬及び／または予防薬の標的組織への増強された送達のための方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬及び／または予防薬の標的組織への増強された送達のための方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ａ－１）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬及び／または予防薬の標的組織への増強された送達のための方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬及び／または予防薬の標的組織への増強された送達のための方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ａ－１）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示は、対象となるポリペプチドを細胞（例えば、哺乳動物細胞）内で生成する方法を提供する。本方法は、細胞を、本開示の搭載ＬＮＰまたは医薬組成物と接触させる工程を含み、搭載ＬＮＰまたは医薬組成物はｍＲＮＡを含み、それにより、ｍＲＮＡが細胞内で翻訳されてポリペプチドを生成することができる。いくつかの実施形態では、細胞は対象内にあり、接触は、細胞を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、及びｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含み、これにより、ｍＲＮＡが細胞内で翻訳されてポリペプチドを生成することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象となるポリペプチドを細胞内で生成する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、及びｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象となるポリペプチドを細胞内で生成する方法を提供し、本方法は、対象に、表１の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、及びｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象となるポリペプチドを細胞内で生成する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ａ－１）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、及びｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象となるポリペプチドを細胞内で生成する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、及びｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象となるポリペプチドを細胞内で生成する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ａ－１）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、及びｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象となるポリペプチドを細胞内で生成する方法を提供し、本方法は、対象に、表１の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、及びｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示は、疾患または障害の処置を、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において行う方法を提供する。本方法は、哺乳動物に、治療有効量の本開示の搭載ＬＮＰまたは医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含み、それにより治療薬及び／または予防薬が細胞に送達される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、機能不全または異常なタンパク質またはポリペプチド活性を特徴とする。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染性疾患、がん及び増殖性疾患、遺伝性疾患、自己免疫性疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管及び腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象において疾患または障害を処置する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象において疾患または障害を処置する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ａ－１）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象において疾患または障害を処置する方法を提供し、本方法は、対象に、表１の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象において疾患または障害を処置する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象において疾患または障害を処置する方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ａ－１）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象において疾患または障害を処置する方法を提供し、本方法は、対象に、表１の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。
さらに別の態様では、本開示は、本開示の搭載ＬＮＰまたは医薬組成物を細胞へと導入することを含む免疫原性を低下させる方法に関し、搭載ＬＮＰまたは医薬組成物は、参照組成物によって誘導される細胞における細胞性免疫応答の誘導と比較して、搭載ＬＮＰまたは医薬組成物に対する細胞の細胞性免疫応答の誘導を減少させる。いくつかの実施形態では、細胞は対象内にあり、接触は、細胞を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を対象に投与する工程を含み、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物を含む脂質ナノ粒子は、参照組成物によって誘導される細胞における細胞性免疫応答の誘導と比較して、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物を含む脂質ナノ粒子に対する細胞の細胞性免疫応答の誘導を減少させる。例えば、細胞性免疫応答は、自然免疫応答、適応免疫応答、またはその両方である。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における免疫原性を低下させる方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象における免疫原性を低下させる方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ａ－１）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象における免疫原性を低下させる方法を提供し、本方法は、対象に、表１の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における免疫原性を低下させる方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象における免疫原性を低下させる方法を提供し、本方法は、対象に、式（Ａ－１）の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象における免疫原性を低下させる方法を提供し、本方法は、対象に、表１の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－１、ならびにヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子を投与する工程を含む。
本開示はまた、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物を合成する方法、及び式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の化合物を含む脂質成分を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を作成する方法を含む。
ポリペプチドを細胞内で生成する方法
本開示は、対象となるポリペプチドを哺乳動物細胞内で生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、細胞を、対象となるポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）と接触させることを含む。細胞をナノ粒子組成物と接触させると、ｍＲＮＡが細胞内に取り込まれ、翻訳されて、対象となるポリペプチドが生成され得る。
一般に、哺乳動物細胞を、対象となるポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）と接触させる工程は、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、培養物中、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで行われ得る。細胞と接触させる脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の量、及び／またはその中のｍＲＮＡの量は、接触させる細胞または組織の種類、投与手段、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）及びその中のｍＲＮＡの物理化学的特徴（例えば、サイズ、電荷、及び化学組成）、ならびにその他の要因に応じて異なり得る。一般に、有効量の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、細胞内での効率的なポリペプチド生成を可能にする。効率の測定基準には、ポリペプチド翻訳（ポリペプチド発現によって示される）、ｍＲＮＡ分解のレベル、及び免疫応答指標が含まれ得る。
ｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を、細胞と接触させる工程は、トランスフェクションを伴うか、または引き起こし得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の脂質成分に含まれるリン脂質は、例えば、細胞膜または細胞内膜と相互作用及び／または融合することによって、トランスフェクションを促進する及び／またはトランスフェクション効率を高め得る。トランスフェクションにより、細胞内でのｍＲＮＡの翻訳が可能になり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、治療的に使用され得る。例えば、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）に含まれるｍＲＮＡは、治療用ポリペプチドをコードし（例えば、翻訳可能領域内）、接触時及び／または細胞への侵入（例えば、トランスフェクション）時に治療用ポリペプチドを生成し得る。他の実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）に含まれるｍＲＮＡは、対象の免疫を改善または増加させ得るポリペプチドをコードし得る。例えば、ｍＲＮＡは、顆粒球コロニー刺激因子またはトラスツズマブをコードし得る。
ある特定の実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）に含まれるｍＲＮＡは、ナノ粒子組成物と接触する細胞には実質的に存在しない可能性がある、１つまたは複数のポリペプチドを置き換え得る組換えポリペプチドをコードし得る。１つまたは複数の実質的に存在しないポリペプチドは、コード遺伝子またはその制御経路の遺伝子突然変異により欠失している場合がある。あるいは、ｍＲＮＡの翻訳によって生成される組換えポリペプチドは、細胞内、細胞の表面に存在するか、または細胞から分泌される内因性タンパク質の活性に拮抗し得る。拮抗性組換えポリペプチドは、突然変異によって引き起こされる活性変化または局在化などの、内因性タンパク質の活性によって引き起こされる有害な影響を抑制するために望ましい場合がある。別の代替法では、ｍＲＮＡの翻訳によって生成される組換えポリペプチドは、細胞内、細胞の表面に存在するか、または細胞から分泌される生物学的部分の活性に直接的または間接的に拮抗し得る。拮抗される生物学的部分には、限定されないが、脂質（例えば、コレステロール）、リポタンパク質（例えば、低密度リポタンパク質）、核酸、炭水化物、及び小分子毒素が含まれ得る。ｍＲＮＡの翻訳によって生成される組換えポリペプチドは、核などの特定の区画内などの細胞内部に局在化するように操作され得るか、または細胞から分泌するもしくは細胞の原形質膜に移行するように操作され得る。
いくつかの実施形態では、細胞を、ｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）と接触させることは、外因性核酸に対する細胞の自然免疫応答を減少させ得る。細胞を、翻訳可能領域を含む第１の量の第１の外因性ｍＲＮＡを含む第１の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）と接触させ、第１の外因性ｍＲＮＡに対する細胞の自然免疫応答のレベルを決定し得る。続いて、細胞を、第２の量の第１の外因性ｍＲＮＡを含む第２の組成物と接触させ得る。第２の量は、第１の量と比較してより少ない量の第１の外因性ｍＲＮＡである。あるいは、第２の組成物は、第１の量の、第１の外因性ｍＲＮＡとは異なる第２の外因性ｍＲＮＡを含み得る。細胞を、第１の組成物及び第２の組成物と接触させる工程は、１回または複数回繰り返してよい。加えて、細胞におけるポリペプチド生成（例えば、翻訳）の効率を任意に決定してよく、標的タンパク質生成効率が達成されるまで、細胞を第１の組成物及び／または第２の組成物と繰り返し再接触させてよい。
治療剤を細胞及び器官に送達する方法
本開示は、治療薬及び／または予防薬を哺乳動物の細胞または器官に送達する方法を提供する。治療薬及び／または予防薬の細胞への送達には、治療薬及び／または予防薬を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の対象への投与を伴い、組成物の投与には、細胞を組成物と接触させることを伴う。例えば、タンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸（例えばＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）を、細胞または器官に送達し得る。治療薬及び／または予防薬がｍＲＮＡである場合では、細胞をナノ粒子組成物と接触させると、翻訳可能なｍＲＮＡが細胞内で翻訳されて対象となるポリペプチドを生成し得る。ただし、実質的に翻訳不可能なｍＲＮＡも細胞に送達され得る。実質的に翻訳不可能なｍＲＮＡはワクチンとして有用であり得る、及び／または細胞の翻訳構成要素を隔離して、細胞内の他の種の発現を減少させ得る。
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、特定のタイプまたはクラスの細胞（例えば、特定の器官またはその系の細胞）を標的とし得る。例えば、対象となる治療薬及び／または予防薬を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、哺乳動物の肝臓、腎臓、脾臓、または肺に特異的に送達され得る。特定のクラスの細胞、器官、またはその系もしくは群への特異的送達は、治療薬及び／または予防薬を含む脂質ナノ粒子（例えば、搭載ＬＮＰ）が、他の送達先と比較して、対象となる送達先（例えば、組織）に送達される比率が高いことを意味する。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡを含む搭載ＬＮＰの特異的送達は、別の送達先（例えば、脾臓）と比較して、標的送達先（例えば、肝臓など、対象となる組織）の細胞におけるｍＲＮＡ発現を、２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍を超えて増加させ得る。いくつかの実施形態では、対象となる組織は、肝臓、腎臓、肺、脾臓、及び腫瘍組織（例えば、腫瘍内注射を介する）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の搭載ＬＮＰ（すなわち、本開示の化合物で製剤化された脂質ナノ粒子）に含まれるｍＲＮＡの特異的送達は、別の脂質（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）の脂質のいずれも伴わない）で製剤化されたＬＮＰに含まれるｍＲＮＡの送達と比較して、ｍＲＮＡ発現を、２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍を超えて増加させ得る。
標的化送達または特異的送達の別の例として、タンパク質結合パートナー（例えば、抗体もしくはその機能的断片、足場タンパク質、またはペプチド）または細胞表面にある受容体をコードするｍＲＮＡを、ナノ粒子組成物に含め得る。ｍＲＮＡを加えてまたは代わりに使用して、脂質、炭水化物、または他の生物学的部分の合成及び細胞外局在化を指示し得る。あるいは、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の他の治療薬及び／または予防薬あるいは要素（例えば、脂質またはリガンド）は、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）が受容体を含む標的細胞集団とより容易に相互作用し得るように、特定の受容体（例えば、低密度リポタンパク質受容体）に対する親和性に基づいて選択され得る。例えば、リガンドには、限定されないが、特異的結合対のメンバー、抗体、モノクローナル抗体、Ｆｖフラグメント、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、単一ドメイン抗体、ラクダ化抗体及びその断片、ヒト化抗体及びその断片、ならびにそれらの多価型；ジスルフィド安定化Ｆｖ断片、ｓｃＦｖタンデム、ダイアボディ、トリボディ、またはテトラボディなどの単一特異性抗体または二重特異性抗体を含む多価結合試薬；ならびにアプタマー、受容体、及び融合タンパク質が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、リガンドは、細胞標的化特異性の調整を可能にし得る表面結合抗体であり得る。これは、目的とする標的部位の対象となるエピトープに対して特異性の高い抗体を生成できるため、特に有用である。いくつかの実施形態では、１つの細胞の表面に複数の抗体が発現し、各抗体が、目的とする標的に対して異なる特異性を有することができる。このような手法は、標的化相互作用の親和力と特異性を高めることができる。
リガンドは、例えば、細胞の目的とする局在化または機能に基づいて、生物学分野の当業者が選択することができる。
標的細胞には、限定されないが、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心臓細胞、脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、ベータ細胞、下垂体細胞、滑膜内層細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、及び腫瘍細胞が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、肝細胞を標的とし得る。アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）などのアポリポタンパク質は、体内の中性またはほぼ中性の脂質を含有する脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）と会合することが示されており、肝細胞の表面に見られる低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）などの受容体と会合することが知られている。ゆえに、対象に投与される中性またはほぼ中性の電荷を有する脂質成分を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、対象の体内でａｐｏＥを獲得し得、その後、ＬＤＬＲを含む肝細胞に標的を絞って治療薬及び／または予防薬（例えば、ＲＮＡ）を送達し得る。
疾患及び障害を処置する方法
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、疾患、障害、または状態の処置に有用であり得る。具体的には、かかる組成物は、タンパク質またはポリペプチド活性の欠損または異常を特徴とする疾患、障害、または状態の処置に有用であり得る。例えば、欠損または異常のあるポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、細胞に投与または送達され得る。それに続くｍＲＮＡの翻訳がポリペプチドを生成し、それによりポリペプチドが引き起こす活性の欠損または異常を原因とする問題を減少または解消し得る。翻訳は迅速に生じ得るため、この方法及び組成物は、敗血症、脳卒中、及び心筋梗塞などの急性の疾患、障害、または状態の処置に有用であり得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）に含まれる治療薬及び／または予防薬はまた、所与の種の転写速度を変化させ、それにより遺伝子発現に影響を与え得る。
組成物が投与され得る、機能不全または異常なタンパク質またはポリペプチド活性を特徴とする疾患、障害、及び／または状態には、限定されないが、希少疾患、感染性疾患（ワクチン及び治療薬の両方）、がん及び増殖性疾患、遺伝性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管及び腎血管疾患、ならびに代謝性疾患が含まれる。複数の疾患、障害、及び／または状態が、タンパク質活性の欠損（または適切なタンパク質機能が発生しない程度の実質的な低減）を特徴とする場合がある。そのようなタンパク質は存在しないか、または本質的に機能しない場合がある。本開示は、対象におけるかかる疾患、障害、及び／または状態を、ＲＮＡ及び式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う脂質を含む脂質成分、リン脂質（任意に不飽和）、ＰＥＧ脂質、及び構造脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を投与することにより処置する方法を提供し、ＲＮＡは、対象の細胞に存在する異常なタンパク質活性に拮抗するか、そうでなければ克服するポリペプチドをコードするｍＲＮＡであり得る。
本開示は、１つまたは複数の治療剤及び／また予防剤を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）、ならびにそれを含む医薬組成物を投与することを伴う方法を提供する。治療薬及び予防薬という用語は、本開示の特徴及び実施形態に関して本明細書で互換可能に使用することができる。治療用組成物、またはその画像化組成物、診断組成物、もしくは予防組成物は、対象に、疾患、障害、及び／または状態を、予防、処置、診断、または画像化する、及び／またはその他の任意の目的に有効な任意の合理的な量及び任意の投与経路を用いて投与され得る。所与の対象に投与される具体的な量は、対象の種、年齢、及び全身状態；投与の目的；特定の組成物；投与様式などに応じて異なり得る。本開示に従う組成物は、投与を容易にし、投与量を均一にするために、単位剤形で製剤化され得る。ただし、本開示の組成物の合計の１日使用量は、堅実な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解されるだろう。任意の特定の患者についての具体的な治療有効量、予防有効量、またはそれ以外の適切な用量レベル（例えば、画像化の場合）は、様々な要因に依存することになり、これには、処置される障害がある場合にはその重篤度及び特性；採用される１つまたは複数の治療薬及び／または予防薬；採用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別、及び食事；投与時間、投与経路、及び採用される具体的な医薬組成物の排出速度；処置の持続期間；採用される具体的な医薬組成物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知である同様の要因が含まれる。
搭載ＬＮＰは、任意の経路によって投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つまたは複数の搭載ＬＮＰを含む予防組成物、診断組成物、または画像化組成物を含む組成物は、様々な経路のうちの１つまたは複数、例えば、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下、経皮または皮内、真皮内、腹腔内、粘膜、鼻腔、腫瘍内、鼻腔内によって；吸入によって；経口スプレー及び／または散剤、点鼻スプレー、及び／またはエアロゾルとして、及び／または門脈カテーテルを介して投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内、筋肉内、皮内、動脈内、腫瘍内、皮下、または任意の他の非経口投与経路によって、または吸入によって投与され得る。しかしながら、本開示は、薬物送達科学に見込まれる進歩を考慮した、任意の適切な経路による本明細書に記載の組成物の送達または投与を包含する。一般に、最も適切な投与経路は、１つまたは複数の治療薬及び／または予防薬を含む搭載ＬＮＰの性質（例えば、血流及び胃腸管などの様々な身体環境におけるその安定性）、患者の状態（例えば、患者が特定の投与経路に忍容であるかどうか）などを含む様々な要因に応じて異なることになる。
ある特定の実施形態では、本開示に従う組成物は、所与の用量で、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇの治療薬及び／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）を送達するのに十分な投与量レベルで投与され得る、その場合、１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の用量は、対象の体重１ｋｇあたり１ｍｇの治療薬及び／または予防薬を規定する。いくつかの実施形態では、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの治療薬及び／または予防薬の用量の搭載ＬＮＰを投与し得る。他の実施形態では、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇの治療薬及び／または予防薬の用量を投与し得る。ある特定の実施形態では、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの用量を投与し得る。他の実施形態では、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇの用量を投与し得る。所望のレベルのｍＲＮＡ発現及び／または治療的効果、診断的効果、予防的効果、または画像化効果を得るために、同じかまたは異なる量の用量を１日１回または複数回投与し得る。所望の投与量を、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、３日ごと、毎週、２週ごと、３週ごと、または４週ごとに送達し得る。ある特定の実施形態では、所望の投与量を、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を用いて送達し得る。いくつかの実施形態では、単回投与は、例えば、外科的処置の前または後に、あるいは急性の疾患、障害、または状態の場合に投与され得る。
１つまたは複数の治療薬及び／または予防薬を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、１つまたは複数の他の治療剤、予防剤、診断剤、または造影剤と組み合わせて使用され得る。「と組み合わせて」は、薬剤が同時に投与されなければならない、及び／または一緒に送達されるように製剤化されなければならないことを意味することを意図しないが、これらの送達方法は本開示の範囲内である。例えば、１つまたは複数の異なる治療薬及び／または予防薬を含む１つまたは複数の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、組み合わせて投与され得る。組成物は、１つまたは複数の他の所望の治療処置または医療処置と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／または時間計画で投与されることになる。いくつかの実施形態では、本開示は、組成物、またはその画像化組成物、診断組成物、もしくは予防組成物を、それらのバイオアベイラビリティを向上させる薬剤、それらの代謝を低下及び／または調節する薬剤、それらの排泄を阻害する薬剤、及び／または体内でのそれらの分布を調節する薬剤と組み合わせて送達することを包含する。
さらに、組み合わせて利用される治療活性剤、予防活性剤、診断活性剤、または画像化活性剤は、単一の組成物として一緒に投与され得るか、または異なる組成物として別々に投与され得ることが理解されたい。一般に、組み合わせて利用される薬剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されるだろうと予測される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低くあり得る。
併用レジメンに用いる治療（治療薬または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療薬及び／または手順の適合性、ならびに達成しようとする所望の治療効果を考慮するだろう。また、採用される治療は、所望の効果を同じ障害に対して達成し得る（例えば、がんの処置に有用な組成物を化学療法剤と同時に投与し得る）か、または異なる効果を達成し得る（例えば、注入に伴う反応などの有害作用の制御）と理解されるだろう。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）を、組成物の有効性及び／または治療域を増加させる薬剤と組み合わせて使用し得る。かかる薬剤は、例えば、抗炎症化合物、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、スタチン、エストラジオール、ＢＴＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）、または抗ヒスタミンであり得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）は、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体遮断薬、またはＨ２受容体遮断薬と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、処置を必要とする対象を処置する方法、あるいは治療薬及び／または予防薬を対象（例えば、哺乳動物）に送達する方法は、対象を、ナノ粒子組成物を投与する前に１つまたは複数の薬剤で前処置することを伴い得る。例えば、対象は、有用量（例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、または任意の他の有用量）のデキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体遮断薬、またはＨ２受容体遮断薬で前処置され得る。前処置は、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ）の投与の２４時間以内（例えば、２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、８時間、４時間、２時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分、または１０分）前に行ってよく、１回、２回、またはそれ以上、例えば、投与量を漸増して行ってよい。
当業者は、本明細書に記載の本開示に従う具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識しているか、または日常的な実験のみを用いて確認することができるだろう。本開示の範囲は、上記の発明を実施するための形態に限定されることを意図せず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載する通りである。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、反する記載がない限り、または文脈から別段に明らかでない限り、１つまたは複数を意味し得る。ある群の１つまたは複数の構成要素間に「または」を含む請求項または記載は、それに反する記載のない限り、または文脈から別段に明らかでない限り、１つ、複数、またはすべての群構成要素が所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれ以外の方法で関連する場合に満たされるとみなされる。本開示は、群のちょうど１つの構成要素が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれ以外の方法で関連する実施形態を含む。本開示は、群の複数またはすべての構成要素が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれ以外の方法で関連する実施形態を含む。本明細書で使用する場合、「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの１つまたは複数」、「１つまたは複数のＡ、Ｂ、またはＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの１つまたは複数」、「１つまたは複数のＡ、Ｂ、及びＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣから選択される」、「Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択される」などの表現は、互換可能に使用され、すべては、Ａ、Ｂ、及び／またはＣからなる群からの選択、すなわち、別段に指定しない限り、１つもしくは複数のＡ、１つもしくは複数のＢ、１つもしくは複数のＣ、またはそれらの任意の組み合わせを指す。
また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、非限定的であることが意図され、追加の要素または工程を含めることを許容するが、それを必要とするわけではないことにも留意されたい。本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が使用される場合、「から本質的になる」及び「からなる」という用語もまた、包含され、開示される。本明細書全体を通じて、組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、組成物はまた、列挙される成分から本質的になるか、またはそれからなることが企図される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、プロセスはまた、列挙されるプロセス工程から本質的になるか、またはそれからなる。さらに、本発明が実行可能なままである限り、工程の順序またはある特定の動作を行う順序は重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または動作を同時に実施することができる。
範囲が示される場合、端点が含まれる。さらに、別段の記載がない限り、または文脈及び当業者の知見から別段に明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈から別段に明示されない限り、本開示の様々な実施形態で指定された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を当該範囲の下限の単位の１０分の１までと想定できるものと理解されたい。
本開示の合成プロセスは、多種多様な官能基を許容することができ、それゆえ、様々な置換出発材料を使用することができる。プロセスは、一般に、所望の最終化合物をプロセス全体の終わりまたはその近くで提供するが、ある特定の例では、化合物をその医薬的に許容可能な塩にさらに変換することが望ましくあり得る。
本開示の化合物は、市販の出発材料、文献にて公知の化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、当業者に公知であるかまたは本明細書の教示に照らして当業者に明らかとなる標準的な合成方法及び手順を採用して、様々な方法で調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献からまたは当該技術分野の標準的な教科書から得ることができる。任意の１つまたはいくつかの出典に限定されるものではないが、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的なテキストが、当業者に公知である有機合成の有用でかつ認められた参考教科書である。合成方法に関する以下の記載は、本開示の化合物の調製のための一般的手順を説明するように設計されているが、それを限定するようには設計されていない。
本明細書に記載の式のいずれかを有する本開示の化合物は、下記のスキーム１、２、及び３に示される手順に従って、市販の出発材料または文献の手順を使用して調製できる出発材料から調製され得る。スキーム内の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３などは、本明細書に定義する通りである）。当業者は、本明細書に記載の反応シーケンス及び合成スキームの間に、保護基の導入及び除去などのある特定の工程の順序が変更され得ることに留意するだろう。
当業者は、ある特定の基が、保護基の使用を介して反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するだろう。保護基は、分子内の類似の官能基を区別するためにも使用され得る。保護基の一覧及びこれらの基をどのように導入及び除去するかは、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に見出すことができる。
好ましい保護基には、限定されないが、以下のものが含まれる：
ヒドロキシル部分の場合：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ；
カルボン酸の場合：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル；
アミンの場合：Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ、Ａｃ、Ｂｎ、Ｔｒ、Ｔｓ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ベンジリデンアミン；
ジオールの場合：Ａｃ（×２）ＴＢＳ（×２）、または一緒になる場合、アセトニド；
チオールの場合：Ａｃ；
ベンズイミダゾールの場合：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ；
アルデヒドの場合：ジ－アルキルアセタール、例えばジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
本明細書に記載の反応スキームにおいては、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立体異性体が指示されていない場合、反応から生成可能なすべてのありうる立体異性体を意味すると理解されたい。当業者は、１つの異性体を優先的に得るために反応を最適化することができること、または単一の異性体を生成するために新たなスキームが考案され得ることを認識するだろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣまたは分取ＳＦＣなどの技術を使用して、異性体を分離し得る。
Figure 2022548312000045
上のスキーム１に示すように、８－ブロモオクタン酸を、アルコールａ１（例えば、ヘプタデカン－９－オール）と反応させて、エステルｂ１（例えば、ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート）を得る。工程１は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びＤＭＡＰの存在下で行うことができる。工程１は、室温にて１８時間行うことができる。次に、エステルｂ１を、２－アミノエタン－１－オールと反応させて、アミンｃ１（例えば、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート）を得る。工程２は、エタノール中、例えば、約６０℃の温度にて行うことができる。次に、アミンｃ１を、ブロモアルキルＲ１－Ｂｒ（例えば、１－ブロモテトラデカン）と反応させて、化合物ｄ１（例えば、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（テトラデシル）アミノ）オクタノエート）を得る。工程３は、エタノール中、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行うことができる。
Figure 2022548312000046
上のスキーム２に示すように、酸ａ２（ｘ３は、１～７間の整数である；例えば、８－ブロモオクタン酸）を、アルコールｂ２（例えば、ノナン－１－オール）と反応させて、エステルｃ２（例えば、ノニル－８－ブロモオクタノエート）を得る。工程１は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びＤＭＡＰの存在下で行うことができる。アルコールｅ２（例えば、ヘプタデカン－９－オール）は、アルデヒドｄ２（例えば、ノナナール）をグリニャール試薬Ｒ３－ＭｇＸ（例えば、ｎ－Ｃ８Ｈ１７ＭｇＢｒ）と工程２を介して反応させることで取得することができる。次に、８－ブロモオクタン酸を、アルコールｅ２（例えば、ヘプタデカン－９－オール）と反応させて、エステルｆ２（例えば、ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート）を得る。工程３は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びＤＭＡＰの存在下で行うことができる。次に、エステルｆ２を、２－アミノエタン－１－オールと反応させて、アミンｇ２（例えば、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート）を得る。工程４は、エタノール中、ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮの存在下で行うことができる。次に、アミンｇ２を、エステルｃ２（例えば、ノニル－８－ブロモオクタノエート）と反応させて、化合物ｈ２（例えば、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－（ノニルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート）を得る。工程５は、有機溶媒（例えば、ＣＰＭＥ及びＭｅＣＮの混合物）中、塩基（例えば無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）または非求核性有機塩基（例えば、ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ））及び触媒（例えば、ＫＩまたはＮａＩなどのヨウ化物）の存在下で、例えば、高温（例えば、約７０～９０℃、例えば、約８０℃）にて行うことができる。
Figure 2022548312000047
上のスキーム３に示すように、ハロアルカノール（ｘ３は、１～１２間の整数である、例えば、６－ブロモヘキサン－１－オール）を、出発材料ａ３（ｘ２は、１～６間の整数である、例えば、４－（ヘキシルオキシ）－４－オキソブタン酸）と反応させて、ハロゲン化ジエステルｂ３（例えば、６－ブロモヘキシルヘキシルスクシナート）を得る。化合物ａ３は、アルコール（例えば、ヘキサン－１－オール）と酸無水物（例えば、無水コハク酸、ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，６（３Ｈ）－ジオン、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパン酸、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－４－オキソブタン酸、または４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－４－オキソブタン酸）との反応により取得することができる。工程１は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びＤＭＡＰの存在下で行うことができる。次に、ハロゲン化ジエステルｂ３を、アミンｃ３（ｘ４は、５～１３間の整数であり、ｘ５は、１～５間の整数である、例えば、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート）と反応させて、生成物ｄ３を得る。工程２は、有機溶媒（例えば、ＣＰＭＥ及びＭｅＣＮの混合物）中、塩基（例えば無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）及び触媒（例えば、ＫＩなどのヨウ化物）及びエーテル溶媒（例えば、シクロペンチルメチルエーテル）の存在下で、高温（例えば、約９０℃）にて行うことができる。
当業者は、上のスキームにおいて、ある特定の工程の順序が互換可能であり得ることを認識するだろう。
ある特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）のいずれかの化合物を合成する方法、及び該化合物を合成するための中間体（複数可）も含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を合成する方法は、式（Ｘ２）：
Figure 2022548312000048
の化合物を、Ｒ１－Ｂｒと反応させて、本開示の化合物を得ることを含み、式中、各変数は、本明細書で定義する通りである。例えば、ｍは、５、６、７、８、または９、好ましくは５、７、または９である。例えば、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ、Ｈである。例えば、Ｍは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）－である。例えば、Ｒ４は、非置換Ｃ１－３アルキル、または－（ＣＨ２）ｎＱであり、ここでｎは、２、３、または４であり、Ｑは、ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。例えば、式（Ｘ２）の化合物とＲ１－Ｂｒの反応は、塩基（例えば無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）または非求核性有機塩基（例えば、ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ））の存在下で行う。例えば、反応は、無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）及び触媒（例えば、ＫＩまたはＮａＩなどのヨウ化物）の存在下で行う。例えば、反応は、高温、例えば、約５０～１００℃、７０～９０℃、または約８０℃）にて行う。
この方法はまた、式（Ｘ１）：
Figure 2022548312000049
の化合物を、Ｒ４ＮＨ２と反応させて、式（Ｘ２）の化合物を得ることを含み得、式中、各変数は、本明細書で定義する通りである。
いくつかの実施形態では、中間体（複数可）は、式（Ｘ１）及び（Ｘ２）：
Figure 2022548312000050
または
Figure 2022548312000051
のいずれかを有するものを含み、式中、各変数は、本明細書で定義する通りである。例えば、中間体は、ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート、及びヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート、ならびにそれらの形態形（例えば、結晶形）を含む。
加えて、先行技術に該当する本開示の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のいずれか１つまたは複数から明示的に除外され得ることが理解されたい。かかる実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、除外が本明細書に明らかに記載されていない場合でも除外され得る。
すべての引用資料、例えば、本明細書で引用される参照文献、刊行物、データベース、データベースエントリ、及び技術は、引用に際して明示的に記載されていない場合であっても、参照により本出願に組み込まれる。引用資料と本出願の記載内容に矛盾が生じる場合、本出願の記載内容が優先されるものとする。
実施例１：表１の化合物の合成
Ａ．一般的な考慮事項
使用されるすべての溶媒及び試薬は、市販品として入手し、別段に記載されない限り、そのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ３００ＭＨｚ機器を使用して、３００ＫでＣＤＣｌ３単位で記録した。化学シフトを、１ＨについてのＴＭＳ（０．００）に対して百万分率（ｐｐｍ）として報告する。シリカゲルクロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎ機器でＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄフラッシュカートリッジ（粒径：２０～４０ミクロン）を使用して行った。逆相クロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎ機器でＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８高速カラムを使用して行った。すべての最終化合物は、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ機器ならびにＺＯＲＢＡＸ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｈｉｇｈ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ（ＲＲＨＤ）ＳＢ－Ｃ１８ ＬＣカラム、２．１ｍｍ、５０ｍｍ、１．８μｍ、及び１．２ｍＬ／分で５分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む水中６５～１００％のアセトニトリルの勾配を使用した、逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ（保持時間、ＲＴ、分単位）による分析を介して、８５％超純粋であることが測定された。注入量は５μＬであり、カラム温度は８０℃であった。検出は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）及び蒸発光散乱検出器を使用して、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）に基づいて行った。
以下に説明する手順は、表１の化合物の合成に有用である。
本明細書では、以下の略語を採用する：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｒｔ：室温
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＡＡ．化合物１：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－（メチルアミノ）－１－オキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ウンデカン－３－イル８－ブロモオクタノエート
Figure 2022548312000052
０℃の３－ウンデカノール（４．１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（８．０１ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ；０．５８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ；５０ｍＬ）溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ；６．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩酸溶液（１０ｍＬの濃縮ＨＣｌ、９０ｍＬの水、７．５ｇの塩化ナトリウム）を、２０分間かけて非常にゆっくりと加えた。添加が完了したら、２００ｍＬのアセトニトリル及びヘキサンの１：１混合物を加え、層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油状物を得た。これを、ヘキサン（１００ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１００ｍＬ）及び５％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、セライトを通して濾過し、濾過固体をヘキサンで洗浄し、濾液を濃縮して、ウンデカン－３－イル８－ブロモオクタノエート（８．７６ｇ、９７％）を、Ｈ－ＮＭＲによっておよそ１５％塩化物を含有する無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．８２－４．７６ （ｍ， １Ｈ）； ３．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）； ２．４４ （ｔ， ０．３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ＣＨ ２Ｃｌに対して）； ２．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ＣＨ ２Ｂｒに対して）； １．８８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）； １．７０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）； １．３８－１．１７ （ｍ， １８Ｈ）； ０．８８－０．８２ （ｍ， ６Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000053
ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（６９．２ｇ、０．１５モル）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバメート（１３０．６ｇ、０．７５モル）の５００ｍＬエタノール溶液を、６５℃に一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％メタノールのＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（６２ｇ、７４％）を、淡黄色油状物として得た。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ３３Ｈ６６Ｎ２Ｏ４に対して５５５．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ５．１５ （ｂｓ， １Ｈ）； ４．８５ （五重項， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）； ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； ２．５６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）； ２．２６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）； １．６８－１．５６ （ｍ， ６Ｈ）； １．４６ （ｍ， ５Ｈ）； １．４３ （ｓ， ９Ｈ）； １．２４ （ｍ， ３０Ｈ）； ０．８６ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000054
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（６．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びウンデカン－３－イル８－ブロモオクタノエート（４．２７ｇ、１１ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル及びアセトニトリルの１００ｍＬの１：１混合溶液に、炭酸カリウム（６．０２ｇ、４３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１．９７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えて、白色混合物を得た。これを、８６℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾過固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチルのヘキサン）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン）－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６．８ｇ、７４％）を、油状物として得た。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ１０２Ｎ２Ｏ６に対して８５１．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ５．６６ （ｍ， １Ｈ）； ４．８７－４．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）； ２．３５－２．２４ （ｍ， ８Ｈ）； １．６４－１．５６ （ｍ， １２Ｈ）； １．５３－１．４４ （ｍ， ９Ｈ）； １．４４－１．３６ （ｍ， ３Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； １．３２－１．１２ （ｍ， ４２Ｈ）； ０．８６ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000055
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６．８ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の３０ｍＬジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチした。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を真空下で除去して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５．７ｇ、９７％）を油状物として得た。これはさらに精製することなく後続の工程で使用した。任意に、材料を、保管のためにビス－シュウ酸塩の塩に変換することができる。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４７Ｈ９４Ｎ２Ｏ４に対して７５１．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．８７－４．７９ （ｍ， ２Ｈ）； ２．７０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）； ２．４２－２．３３ （ｍ， ６Ｈ）； ２．２７ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ）； １．６８－１．４６ （ｍ， ２２Ｈ）； １．４４－１．３５ （ｍ， ４Ｈ）； １．３４－１．１６ （ｍ， ４２Ｈ）； ０．８８－０．８４ （ｍ， １２Ｈ）。
３－メトキシ－４－（メチルアミノ）－１，２，５－チアジアゾール１－オキシド
Figure 2022548312000056
５００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の３，４－ジメトキシ－１，２，５－チアジアゾール１－オキシド（Ｅｎａｍｉｎｅ ＬＬＣ，Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｃｔ．，ＮＪ）の１０ｍＬメタノール溶液に、１．５ｍＬ（３ｍｍｏｌ）の２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液を、５分間かけて滴下して加え、得られた橙色の溶液を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣにより出発材料が残っていなかったため、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃに移行）により精製して、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）－１，２，５－チアジアゾール１－オキシド（３４０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、７０％）を、淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ｐｐｍ δ： ５．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）； ３．１２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－（メチルアミノ）－１－オキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000057
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートビスシュウ酸塩（２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の５ｍＬの２－プロパノール溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９０ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）、続いて３－メトキシ－４－（メチルアミノ）－１，２，５－チアジアゾール１－オキシド（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、淡黄色混合物を、室温にて一晩撹拌した。溶液を、窒素気流中で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１００％（ジクロロメタン中１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨの混合物））により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－（メチルアミノ）－１－オキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９１％）を、無色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０５分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９７Ｎ５Ｏ５Ｓに対して８８０．５７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ８．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ７．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９０－４．７６ （ｍ， ２Ｈ）； ３．５５－３．４６ （ｍ， １Ｈ）； ３．３７－３．２８ （ｍ， １Ｈ）； ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．６０－２．３５ （ｍ， ６Ｈ）； ２．２８ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２．９ Ｈｚ）； １．９０－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）； １．７０－１．３８ （ｍ， １７Ｈ）； １．３７－１．１３ （ｍ， ４９Ｈ）； ０．８７－０．８５ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＢ．化合物２：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－（メチルアミノ）－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
３－エトキシ－４－（メチルアミノ）－１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド
Figure 2022548312000058
５００ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の３，４－ジエトキシ－１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＰＡ）の２０ｍＬジエチルエーテル懸濁液に、１．５ｍＬ（３ｍｍｏｌ）の２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液を、５分間かけて滴下して加え、得られた濃厚な白色混合物を、室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣにより出発材料が残っていなかったため、溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭに再溶解し、綿栓を通過させ、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（５０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン）により精製して、３－エトキシ－４－（メチルアミノ）－１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド（１６５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３７％）を、白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ｐｐｍ δ： ９．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．５１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １４．２， ７．０ Ｈｚ）； ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）； １．４１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－（メチルアミノ）－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000059
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートビスシュウ酸塩（２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の５ｍＬメタノール溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ； １９０ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）、続いて３－エトキシ－４－（メチルアミノ）－１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた無色溶液を室温にて一晩撹拌した。反応物を、窒素気流中で濃縮し、得られた白色固体をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、無色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから５０％ＤＣＭ／５０％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに、次に１００％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに移行）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－（メチルアミノ）－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９１％）を、無色シロップとして得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０９分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９７Ｎ５Ｏ６Ｓに対して８９６．４７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ６．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ４．８２ （ｍ， ２Ｈ）； ３．５１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）； ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．６７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）； ２．５９ （ｍ， ４Ｈ）； ２．３０ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３．１ Ｈｚ）； １．８７ （ｍ， ２Ｈ）； １．６９－１．４２ （ｍ， １６Ｈ）； １．４０－１．１６ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９２－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＣ．化合物１７：ヘプタデカン－９－イル８－（｛３－［２－（メチルカルバモイル）アセトアミド］プロピル｝［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000060
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びマロン酸モノメチルアミド（３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の５ｍＬ乾燥ＤＣＭ溶液に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ； ３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、続いて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）（７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、最後にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ； ２００ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた無色混合物を、室温にて４日間撹拌した。この溶液を、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１００％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムに移行）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（メチルカルバモイル）アセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６９％）を、無色シロップとして得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０３分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ９９Ｎ３Ｏ６に対して８５０．８５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ８．１３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ）； ７．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ５．６ Ｈｚ）； ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）； ２．８２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）； ２．５４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ２．４０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈｚ）； １．７７－１．３８ （ｍ， １９Ｈ）； １．３７－１．１２ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９４－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＤ．化合物１２：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（メチルアミノ）－２－オキソアセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000061
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びシュウ酸モノメチルアミド（３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、化合物１７と同様に反応させて、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（メチルアミノ）－２－オキソアセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２４％）を、無色液体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０２分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９７Ｎ３Ｏ６に対して８３６．６６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ８．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ７．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）； ４．８２ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３７ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ６ Ｈｚ）； ２．８９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）； ２．６０－２．３３ （ｍ， ５Ｈ）； ２．２７ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ）； １．７９－１．４０ （ｍ， １７Ｈ）； １．３９－１．１４ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．９４－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＥ．化合物６：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－クロロ－１，２－ジメチル－３，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000062
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートビスシュウ酸塩（２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４，５－ジクロロ－１，２－ジメチルピリダジノン（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の４ｍＬエタノール溶液に、トリエチルアミン（１５０ｕＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えて、黄色混合物を得た。これを、封管中で１００℃に加熱し、２４時間撹拌した後、室温まで放冷した。得られた混合物を、窒素気流中で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。相を分離し、水相をＤＣＭで１回抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１００％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムに移行）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－クロロ－１，２－ジメチル－３，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５０％）を、黄色油状物として得た。これは放置すると、固化して、淡黄色固体になった。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０４分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５３Ｈ９９ＣｌＮ４Ｏ６に対して９２３．７５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ６．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ６．４ Ｈｚ）； ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．６０ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ４．３Ｈｚ）； ２．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ２．３９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）； ２．２７ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２．８Ｈｚ）； １．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； １．６８－１．３７ （ｍ， １８Ｈ）； １．３６－１．１３ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９３－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＦ．化合物２４：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000063
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の１ブタノール溶液に、６－クロロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．０１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、加熱還流（１３３℃）し、２日間撹拌した。反応物を、室温まで放冷し、濃縮し、トルエンと１回共蒸留した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨと１％ＮＨ３のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ９６Ｎ４Ｏ６に対して８６１．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｐｐｍ δ ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４－４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ －２．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３７－２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３－１．４２ （ｍ， １８Ｈ）， １．４１－１．２１ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．９６－０．８２ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＧ．化合物１１：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ヘプタデカン－９－イル（Ｅ／Ｚ）－８－（（３－（（（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000064
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（０．２５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の３ｍＬの２－プロパノール溶液に、トリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）及びジフェニルシアノカルボニミデート（０．０７９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨと１％ＮＨ３のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル（Ｅ／Ｚ）－８－（（３－（（（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、６７％）を、油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５５Ｈ９８Ｎ４Ｏ５に対して８９５．７７。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000065
ヘプタデカン－９－イル（Ｅ／Ｚ）－８－（（３－（（（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（０．１９３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）に、８０％ヒドラジン水和物（０．０１２ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温にて２日間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨと１％ＮＨ３のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（０．１７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、９７％）を、油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４９Ｈ９２Ｎ６Ｏ４に対して、８３３．７６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．９２ － ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－２．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４－２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６－１．４０ （ｍ， ２０Ｈ）， １．３６－１．２０ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．９４ －０．８３ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＨ．化合物１４：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１，３－ジアミノ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000066
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートビスシュウ酸塩（２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の５ｍＬの２－Ｍｅ－ＴＨＦ混合物に、１ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、二層を５分間激しく撹拌した。これに、２－ブロモマロンアミド（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＮＪ）（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて４８時間激しく撹拌した。有機層を、ピペットで取り除いて保持し、残りの水層をＤＣＭで２回抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、無色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１００％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムに移行）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１，３－ジアミノ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６０％）を、無色シロップとして得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．８３分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９８Ｎ４Ｏ６に対して８５１．５９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．６８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ）； ５．６０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ）； ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．６８ （ｓ， １Ｈ）； ２．６５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）； ２．４７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）； ２．３７ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２７ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２．９ Ｈｚ）； １．７２－１．３６ （ｍ， １８Ｈ）； １．３５－１．１４ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９５－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＩ．化合物２１：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000067
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の５ｍＬエタノール溶液に、４－（メチルチオ）－２（１Ｈ）－ピリミジノン（１０６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、淡黄色混合物を加熱還流（９５℃）し、３日間撹拌した。溶液を、室温まで放冷し、窒素気流中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１００％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムに移行）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５７％）を、黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．８３分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ９６Ｎ４Ｏ５に対して８４６．４１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ １１．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ７．５７ （ｓ， ０．８Ｈ）； ７．４０ （ｓ， ０．２Ｈ）； ７．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）； ５．６８ （ｄ， ０．２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）； ５．４３ （ｄ， ０．８Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）； ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．５７ （ｍ， １．６Ｈ）； ３．２５ （ｂｒ ｓ， ０．４Ｈ）； ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．３８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； ２．２７ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２．６ Ｈｚ）； １．８０－１．３７ （ｍ， １８Ｈ）； １．３６－１．１３ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９４－０．７９ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＪ．化合物９：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１－メチル－２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000068
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１－メチルイミダゾリジン－２，４，５－トリオン（０．０３５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の７ｍＬのＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルシリルクロリド（０．０９９ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えて、淡黄色混合物を得た。これに、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、触媒）を加え、反応物を、５１℃まで加熱し、３時間撹拌した。次に、反応物を室温まで放冷し、ＤＣＭで希釈し、水で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１．５％ＮＨ３を伴う２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１－メチル－２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４７％）を、ワックス状の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ９６Ｎ４Ｏ６に対して８６１．７５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．９３ －４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４－２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ －１．４５ （ｍ， １８Ｈ）， １．３７－１．２２ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．９５－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＫ．化合物５０：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000069
化合物５０は、化合物１１と同様に調製したが、ヒドラジン水和物の代わりにヒドロキシルアミンを使用した。水性後処理に続いて、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１％ＮＨ３を伴う２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５４％）を、油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４９Ｈ９５Ｎ５Ｏ５に対して８６１．７５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ．７４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．９４－４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－ ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６－２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ －１．３８ （ｍ， ２０Ｈ）， １．３８－１．１９ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．９４－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＬ．化合物２９：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000070
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の４ｍＬメトキシエタノール溶液に、２－ブロモヒポキサンチン（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、淡黄色混合物をマイクロ波照射に１２０℃にて４時間かけた。混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄し、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。これを、メタノールで粉砕し、濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色固体を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１００％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムに移行）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１２％）を、白色固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．８０分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ９６Ｎ６Ｏ５に対して８８５．６３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．７４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ２．７９－２．３６ （ｍ， ６Ｈ）； ２．２７ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２．１ Ｈｚ）； １．８５ （ｍ， ２Ｈ）； １．７０－１．３９ （ｍ， １６Ｈ）； １．３８－１．１３ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．９４－０．７８ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＭ．化合物４８：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（５－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000071
ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５５Ｈ９７Ｎ３Ｏ６に対して８９６．７８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）， ８．０３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １２ Ｈｚ， ８ Ｈｚ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １２ Ｈｚ）， ７．２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ４ Ｈｚ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ）， ４．８４－４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ）， ２．３１－２．１８ （ｍ， １２Ｈ）， １．９３－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７－１．４２ （ｍ， １６Ｈ）， １．３１－１．１８ （ｍ， ７０Ｈ）， ０．８２－０．７８ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＮ．化合物５５：ヘプタデカン－９－イル（Ｅ／Ｚ）－８－（（３－（４－アミノ－Ｎ’－ヒドロキシ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキシミダミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000072
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＣＭ溶液に、（Ｅ／Ｚ）－４－アミノ－Ｎ－ヒドロキシ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニミドイルクロリド（５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に撹拌しながら加えて、白色混合物を得た。５分後、７０ｕＬ（０．４９ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（７０ｕＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分後、冷却浴を取り外した。６０分後、淡黄色溶液をＤＣＭで希釈し、５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃縮ＮＨ４ＯＨ（水溶液）８０：２０：１）により精製して、ヘプタデカン－９－イル（Ｅ／Ｚ）－８－（（３－（４－アミノ－Ｎ’－ヒドロキシ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキシミダミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６３％）を、微黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０１分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９６Ｎ６Ｏ６に対して８７７．４９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ６．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）； ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ３．６９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ５．４ Ｈｚ）； ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）； ２．２９ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３．０ Ｈｚ）； １．７３ （ｍ， ２Ｈ）； １．６８－１．４０ （ｍ， １６Ｈ）； １．３９－１．１２ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．９７－０．７９ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＯ．化合物２５．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－（メチルアミノ）ピラジン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート，トリフルオロアセテート塩

Figure 2022548312000073
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－Ｎ－メチルピラジン－２－アミン（１７１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１６０℃にてマイクロ波反応器内で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。さらに２つのバッチ（６００ｍｇ×２）に対しても実施し、粗混合物を上記のバッチと組み合わせて精製した。合わせた粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタン溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（×３）及びＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－（メチルアミノ）ピラジン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートトリフルオロアセテート塩（５９ｍｇ、３％）を、薄褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ９９Ｎ５Ｏ４に対して８５８．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ２Ｃｌ２）： δ ０．８４－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）； １．２３－１．８５ （ｍ， ６５Ｈ）； ５．２２－５．２５ （ｍ， ６Ｈ）； ３．０１－３．６０ （ｍ， １１Ｈ）； ４．７８－４．８２ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２２－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）； ８．２ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）； １１．１ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）。
ＡＰ．化合物３４．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000074
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－３－ニトロピリジン（１４４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）混合物を、９０℃にて封管内で１６時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３６３ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）； １．１４－１．７９ （ｍ， ６４Ｈ）； ２．２４－２．４５ （ｍ， １０Ｈ）； ３．１５－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）； ３．７０－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８０－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ６．６５ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）； ８．３２－８．３９ （ｍ， ３Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－アミノピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000075
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）混合物を、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０％、５０ｍｇ）の存在下、Ｈ２雰囲気下、周囲温度にて４時間水素化した。混合物を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－アミノピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３１０ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）； １．１３－２．０１ （ｍ， ７０Ｈ）； ２．２４－２．２６ （ｍ， ４Ｈ）； ２．３５－２．８０ （ｍ， ４Ｈ）； ３．５０－３．５８ （ｍ， ３Ｈ）； ４．８０－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ６．４６－６．４８ （ｍ， １Ｈ）； ６．７６－６．７９ （ｍ， １Ｈ）； ７．６５－７．６６ （ｍ， １Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート

Figure 2022548312000076
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－アミノピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（３ｍＬ：１ｍＬ：１．５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％。２６．５ｍｇ、０．０２ミリモル）を加え、Ｎ２を５分間溶液に送入した。この混合物に、ホルムアルデヒド（３６％、３７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温にて３時間撹拌した。混合物に、再度Ｎ２を５分間送入してから、ギ酸アンモニウム（３４０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。反応を、１９０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートを用いて、上記手順に従って繰り返した。２つのバッチを合わせて、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５７ｍｇ、４０％）を、褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５３Ｈ１００Ｎ４Ｏ４に対して８５７．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）； １．１４－１．８９ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．２－２．４５ （ｍ， １０Ｈ）； ２．８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）； ３．０１－３．１８ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）； ３．４４－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）； ４．７９－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ５．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ６．５７－６．６７ （ｍ， ２Ｈ）； ７．６２－７．６６ （ｍ， １Ｈ）。
ＡＱ．化合物３５．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
４－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン
Figure 2022548312000077
４－クロロピリミジン－５－アミン（１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の１７ｍＬのオルトギ酸トリメチル溶液に、３滴のＴＦＡを加えた。反応混合物を、１３０℃にて２時間撹拌した。冷却後、過剰の溶媒を蒸発させ、乾燥させた。この粗生成物のＴＨＦ（１００ｍＬ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６２０μＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、一晩室温にて撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（７９ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．９６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ））； ４．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ８．０２ （ｓ， １Ｈ）； ８．３６ （ｓ， １Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000078
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（１１５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（６ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１３０℃にてマイクロ波反応器内で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、３３％）を、薄褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ９９Ｎ５Ｏ４に対して８５８．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８５－０．８７ （ｍ， １２Ｈ）； １．２４－１．８８ （ｍ， ６７Ｈ）； ２．２５－２．６５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）； ３．４１－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ４．７８－４．９１ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ７．５６ （ｓ， １Ｈ）； ８．２３ （ｓ， １Ｈ）。
ＡＲ．化合物４５．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000079
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びテトラミン酸（６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ（９：１、３．５ｍＬ）混合物を、７５℃にてマイクロ波反応器内で３５分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１１ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２９０ｍｇ、７２％）を、薄黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ９７Ｎ３Ｏ５に対して８３２．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８６ （ｍ， １２Ｈ）； １．１１－１．８０ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．２５－２．６０ （ｍ， １０Ｈ）； ３．１３－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６２ （ｓ， １Ｈ）； ４．８－４．９１ （ｍ， ３Ｈ）； ６．５３－５．５９ （ｍ， １Ｈ）。
ＡＳ．化合物４８：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（５－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000080
ニトロインドール（０．０３ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦに溶解し、５Ｃに冷却した。油中ＮａＨ６０％（０．０１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦを加え、３０分間氷浴中で撹拌した。溶液を、室温まで放温し、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－ブロモプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（０．１５７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦを加えた。次に、反応物を、９３Ｃにて２２時間加熱し、室温まで放冷した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣を、中性Ａｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（Ａ：１００％ＤＣＭからＢ：１％ＮＨ３を伴う２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ、２５分間）を使用して精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（５－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３０ｍｇ、１８．５％）を、黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５５Ｈ９７Ｎ３Ｏ６に対して８９６．７８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）， ８．０３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １２ Ｈｚ， ８ Ｈｚ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １２ Ｈｚ）， ７．２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ４ Ｈｚ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ）， ４．８４－４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ）， ２．３１－２．１８ （ｍ， １２Ｈ）， １．９３－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７－１．４２ （ｍ， １６Ｈ）， １．３１－１．１８ （ｍ， ７０Ｈ）， ０．８２－０．７８ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＴ．化合物５０：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000081
化合物１１は、化合物７と同様に調製したが、ヒドラジン水和物の代わりにヒドロキシルアミンを使用した。水性後処理に続いて、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１％ＮＨ３を伴う２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５４％）を、油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４９Ｈ９５Ｎ５Ｏ５に対して８６１．７５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ．７４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．９４－４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－ ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６－２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ －１．３８ （ｍ， ２０Ｈ）， １．３８－１．１９ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．９４－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＵ．化合物５５／５６：ヘプタデカン－９－イル（Ｅ／Ｚ）－８－（（３－（４－アミノ－Ｎ’－ヒドロキシ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキシミダミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000082
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＣＭ溶液に、（Ｅ／Ｚ）－４－アミノ－Ｎ－ヒドロキシ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニミドイルクロリド（５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に撹拌しながら加えて、白色混合物を得た。５分後、７０ｕＬ（０．４９ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（７０ｕＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分後、冷却浴を取り外した。６０分後、淡黄色溶液をＤＣＭで希釈し、５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃縮ＮＨ４ＯＨ（水溶液）８０：２０：１）により精製して、ヘプタデカン－９－イル（Ｅ／Ｚ）－８－（（３－（４－アミノ－Ｎ’－ヒドロキシ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキシミダミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６３％）を、微黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０１分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９６Ｎ６Ｏ６に対して８７７．４９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ６．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）； ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ３．６９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ５．４ Ｈｚ）； ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）； ２．２９ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３．０ Ｈｚ）； １．７３ （ｍ， ２Ｈ）； １．６８－１．４０ （ｍ， １６Ｈ）； １．３９－１．１２ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．９７－０．７９ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＶ．化合物５７．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
２－（メチルチオ）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン
Figure 2022548312000083
２－チオヒダントイン（８４０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）混合物に、ＣＨ３Ｉ（０．５４ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を、少しずつ０℃にて加えた。得られた混合物を、一晩室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、１Ｈ－ＮＭＲは、生成物２－（メチルチオ）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン及び未反応の出発材料を、４：１の比率にて示した。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000084
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２－（メチルチオ）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（３２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）混合物を、１６０℃にてマイクロ波反応器内で２５分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１１ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。反応を、１２０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートで繰り返し、粗混合物を上記バッチと組み合わせて、精製した。合わせた粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより３回精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２３５ｍｇ、４１％）を、褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９６Ｎ４Ｏ５に対して８３４．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４－０．９３ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．８５ （ｍ， ６７Ｈ）； ２．３－２．６０ （ｍ， １０Ｈ）； ３．５１－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）； ４．８－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ５．３２－５．３８ （ｍ， １Ｈ）。
ＡＷ．化合物５８．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（メチルスルホノアミジミダミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メタンスルホンアミド
Figure 2022548312000085
０℃のメタンスルホンアミド（２ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ－クロリド（４．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）撹拌混合物に、ＴＥＡ（４．４ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度にて１６時間撹拌し、濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メタンスルホンアミド（４．１ｇ、９３％）を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．２８ （ｓ， ６Ｈ）； ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）； ３．０ （ｓ， ３Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メチルスルホノアミジミダミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000086
トリフェニルホスピンジブロミド（３．６６ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１１ｍＬ）懸濁液を、室温にて１０分間撹拌し、０℃に冷却した。この混合物に、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メタンスルホンアミド（１．６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃にて２０分間撹拌して、褐色溶液を得た。ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）溶液を、上記の混合物に０℃にて加え、反応物を１時間室温にて撹拌した。混合物を、窒素気流下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）０～１００％のジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メチルスルホノアミジミダミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（９９ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ －０．０１ （ｓ， １２Ｈ）； ０．０９ （ｍ， ４Ｈ）； ０．８４－０．８８ （ｍ， １８Ｈ）； １．２４－１．６０ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．９３－３．２６ （ｍ， ８Ｈ）； ４．７９－４．８４ （ｍ， ２Ｈ）； １０．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（メチルスルホノアミジミダミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000087
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メチルスルホノアミジミダミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の４ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ（１６ｍｍｏｌ）溶液を、室温にて２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２ＣＯ３（飽和２０ｍＬ。８：２）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（メチルスルホノアミジミダミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（９４ｍｇ、８５％）を、褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４８Ｈ９７Ｎ３Ｏ５Ｓに対して８２８．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）； １．１３－１．８０ （ｍ， ６８Ｈ）； ２．２４－２．３０ （ｍ， １０Ｈ）； ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）； ３．１８－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８０－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）。
ＡＸ．化合物５９．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000088
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７０ｕＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ溶液の溶液に、メチルスルファモイルクロリド（３５ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えて、無色溶液を得た。６０分後、冷却浴を取り外し、反応物を室温にて６０分間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、無色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１００％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに移行）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４６％）を、無色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９８分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４８Ｈ９７Ｎ５Ｏ６Ｓに対して８４４．５６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ６．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ４．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ３．１１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）； ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）； ２．３６ （ｂｒ ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）； ２．２５ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３．０ Ｈｚ）； １．７５－１．３８ （ｍ， １８Ｈ）； １．３６－１．１３ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９２－０．７９ （ｍ， １２Ｈ）。
ＡＹ．化合物６０．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000089
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１５ｕＬ、０．８ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ溶液の溶液に、１－メチルシクロプロパン－１－カルボニルクロリド（６５ｕＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えて、無色溶液を得た。０℃にて９０分後、反応が完了したので、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、無色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１００％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに移行）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５８％）を、無色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．１４分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ１００Ｎ２Ｏ５に対して８３３．８２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）； ２．５１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）； ２．４１ （ｂｒ ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）； ２．２８ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２．９ Ｈｚ）； １．７６－１．３８ （ｍ， １８Ｈ）； １．３７－１．１７ （ｍ， ５１Ｈ）； １．１５ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ）； ０．９４－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）； ０．５１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ）。
ＡＺ．化合物６１．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボチオアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000090
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の５ｍＬ乾燥１，４－ジオキサン溶液に、ローソン試薬（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を加熱還流し、２４時間撹拌した後、反応は約２５％進行した。加熱をさらに４８時間継続した後、反応は約５０％完了にて止まった。追加のローソン試薬（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流下で４８時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより出発材料は残っていなかった。反応物を室温まで放冷し、濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、水で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、暗黄色油状物を得た。これを、１００％ＤＣＭから１００％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムに移行させてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分が濁っているように見えたため、それらを濃縮し、残渣を、１００％ＤＣＭから５０％ＤＣＭ／５０％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムに移行させてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボチオアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７１％）を、黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．１３分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ１００Ｎ２Ｏ４Ｓに対して８４９．６１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ９．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ２．４６ （ｂｒ ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）； ２．２８ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２．９ Ｈｚ）； １．７６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； １．７０－１．４０ （ｍ， １８Ｈ）； １．３８ （ｓ， ３Ｈ）； １．３６－１．１３ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．９４－０．７９ （ｍ， １２Ｈ）； ０．７４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ）。
ＢＡ．化合物６２．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000091
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ溶液に、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ－ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（１７５ｕＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて４８時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより出発物質は残っていなかった。溶液を、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、無色油状物／白色固体混合物を得た。これを、１００％ＤＣＭから１００％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムに、その後５０：５０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムに移行させてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、白色固体／無色シロップ混合物を得た。この材料を、１００％ＤＣＭから１００％ ５０：５０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムに移行させてシリカゲルのクロマトグラフィーに再度かけた。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。沈殿した固体を、濾過を介して除去し、濾液を濃縮して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２８％）を、無色シロップとして得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０２分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５５Ｈ９９ＢＮ２Ｏ７に対して９１１．５３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ８．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ８．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ８．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）； ７．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）； ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）； ４．８１ （ｍ， ２Ｈ）； ４．７１ （ｓ， １Ｈ）； ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．９６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ２．８１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）； ２．２４ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １．８ Ｈｚ）； ２．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； １．７５－１．３９ （ｍ， １６Ｈ）； １．３８－１．１２ （ｍ， ４９Ｈ）； ０．９４－０．７８ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＢ．化合物６３．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000092
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４０ｕＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＣＭ溶液に、２－（ベンジルオキシ）エタンスルホニルクロリド（１２０ｕＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えて、無色溶液を得た。２時間後、冷却浴を取り除き、反応物を室温にて２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、無色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１００％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに移行）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（４８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、７６％）を、淡黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０９分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ５６Ｈ１０４Ｎ２Ｏ７Ｓに対して９４９．７７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）； ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）； ３．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）； ３．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ）； ２．４７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）； ２．３４ （ｂｒ ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）； ２．２８ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２．９ Ｈｚ）； １．７０－１．３７ （ｍ， １８Ｈ）； １．３６－１．１５ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９６－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＣ．化合物６４．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（メトキシ（メチル）ホスホリル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
メチル メチルホスホノクロリダート
Figure 2022548312000093
０℃のメチルホスホン酸ジメチル（１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ乾燥ベンゼン溶液に、五塩化リン（２ｇ、９ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間かけて加えた。添加が完了したら、白色混合物を、０℃にて６０分間激しく撹拌し、次に、真空下で還元して、無色、半透明の油状物を得た。これを、真空で蒸留して、メチル メチルホスホノクロリダート（７２５ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５７％）を、無色液体として得た。これはＨ－ＮＭＲにより９０％純粋であった；さらに精製することなく持ち越した。１Ｈ－ＮＭＲ： （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．９８ （ｄ， Ｊ＝ １７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（メトキシ（メチル）ホスホリル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000094
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の５ｍＬ乾燥ＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（１００ｕＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、続いてメチル メチルホスホノクロリダート（５０ｕＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた無色溶液を、０℃にて５分間撹拌し、次に室温まで放温し、３０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより出発物質は残っていなかった。淡黄色溶液をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。これを、１００％ＤＣＭから１００％ ８０：２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムに移行させてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物含有画分をプールし、濃縮した。残渣を、１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃに移行するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（メトキシ（メチル）ホスホリル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（７２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３２％）を、無色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０５分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４９Ｈ９９Ｎ２Ｏ６Ｐに対して８４３．４４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ４．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ３．６２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）； ３．５４ （ｍ， １Ｈ）； ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）； ２．３６ （ｂｒ ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）； ２．２８ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２．９ Ｈｚ）； １．７１－１．４６ （ｍ， １８Ｈ）； １．４３ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ １６．５）； １．３６－１．１３ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９２－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＤ．化合物６５：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（メチルスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000095
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（２７．４４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（メチルスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１００．１ｍｇ、６０％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９７分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４８Ｈ９６Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８２９．３８４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．８３－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）； ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ）； ２．３８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３ Ｈｚ）； １．７７－１．３８ （ｍ， １８Ｈ）； １．３８－１．１７ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９５－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＥ．化合物６６：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（エチルスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000096
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１１１．９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４．９１μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．７３ｍＬ）溶液に、エタンスルホニルクロリド（２２．９８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（エチルスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（９９．１ｍｇ、７９％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９９分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４９Ｈ９８Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８４３．３２２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９６－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）； ２．９８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）； ２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）； ２．３８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； １．７８－１．３９ （ｍ， １８Ｈ）； １．３８－１．１７ （ｍ， ５１Ｈ）； ０．９５－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＦ．化合物６７：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（シクロプロパンスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート

Figure 2022548312000097
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（３３．６８２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて６時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（シクロプロパンスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１４０．７ｍｇ、８２％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９９分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９８Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８５５．４１０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ５．０２－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）； ２．５６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）； ２．４７－２．３３ （ｍ， ５Ｈ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； １．７９－１．３９ （ｍ， １８Ｈ）； １．３８－１．１７ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．９４－０．７９ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＧ．化合物６８：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－３－スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000098
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１－メチルピラゾール－３－スルホニルクロリド（４３．２７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－３－スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１４７．８ｍｇ、８３％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９３分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ９８Ｎ４Ｏ６Ｓに対して８９５．３７６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ７．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）； ６．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）； ４．９３－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）； ３．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）； ２．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ２．４１－２．２３ （ｍ， ８Ｈ）； １．７２－１．３７ （ｍ， １８Ｈ）； １．３６－１．１４ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９７－０．７８ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＨ．化合物６９：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（１Ｈ－イミダゾール－２－スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000099
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６６．７９μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１Ｈ－イミダゾール－２－スルホニルクロリド塩酸塩（４８．６４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（１Ｈ－イミダゾール－２－スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（９４．４ｍｇ、５４％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．８９分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９６Ｎ４Ｏ６Ｓに対して８８１．３１４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）； ４．９６－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．４１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）； ２．５１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）； ２．３９－．２４ （ｍ， ８Ｈ）； １．７５－１．４４ （ｍ， １５Ｈ）； １．４３－１．１４ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．９５－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＩ．化合物７０：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000100
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン－２－イルメタンスルホニルクロリド（４８．０６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１０１．５ｍｇ、５６％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０２分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ１０２Ｎ２Ｏ８Ｓに対して９１５．３５８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９５－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ４．１８－４．０５ （ｍ， １Ｈ）； ３．８８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．４， ２．３ Ｈｚ）； ３．８２－３．５３ （ｍ， ４Ｈ）； ３．４３－３．３２ （ｍ， １Ｈ）； ３．２９－３．０８（ｍ， ３Ｈ） ２．５３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）； ２．３８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； １．７６－１．３８ （ｍ， １８Ｈ）； １．３７－１．１７ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９７－０．７８ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＪ．化合物７１：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（イソオキサゾール－３－イルメチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000101
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１，２－オキサゾール－３－イルメタンスルホニルクロリド（４３．５０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（イソオキサゾール－３－イルメチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（９５．１ｍｇ、５３％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９９分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ９７Ｎ３Ｏ７Ｓに対して８９６．３６２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）； ７．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ６．６２ （ｓ， １Ｈ）； ４．９５－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）； ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）； ２．５２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）； ２．３８－２．２４ （ｍ， ８Ｈ）； １．７０－１．４４ （ｍ， １６Ｈ）； １．４１－１．１５ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．９４－０．８２ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＫ．化合物７２．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－カルバモイル－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
メチル２－シアノ－３，３－ビス（メチルチオ）アクリレート
Figure 2022548312000102
水素化ナトリウム（４．１ｇ、パラフィン油中６０％、１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）氷冷溶液に、シアノ酢酸メチル（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１５分間滴下して加えた。添加完了後、得られた白色固体をさらに１５分間激しく撹拌した。この溶液に、ＣＳ２（７．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その間混合物を２０℃に保った。反応混合物は、白色固体から黄色液体へとゆっくり変化した。この時点で、ヨウ化メチル（１５．５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を、さらに１５分間室温にて撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を砕いた氷に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンから結晶化して、メチル２－シアノ－３，３－ビス（メチルチオ）アクリレート（１２．５ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）； ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）。
メチル（Ｅ／Ｚ）－２－シアノ－３－（メチルチオ）－４－ニトロブタ－２－エノエート
Figure 2022548312000103
メチル２－シアノ－３，３－ビス（メチルチオ）アクリレート（１２ｇ、５９ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（３．１９ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温にて４時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、１０％ＨＣｌ溶液でｐＨを２に調整した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル（Ｅ／Ｚ）－２－シアノ－３－（メチルチオ）－４－ニトロブタ－２－エノエート（１０ｇ、７９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲは、それが１：３の比率での異性体の混合物であることを示した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．５１－２．６５ （ｍ， ３Ｈ）； ３．４８－３．８９ （ｍ， ３Ｈ）； ５．６５－５．９２ （ｍ， ２Ｈ）。
４－（メチルチオ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボキサミド
Figure 2022548312000104
０℃のＨ２ＳＯ４（６０ｍＬ）の溶液に、メチル（Ｅ／Ｚ）－２－シアノ－３－（メチルチオ）－４－ニトロブタ－２－エノエート（１０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を、室温にて５時間撹拌した。次に、混合物を砕いた氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２混合物からの結晶化により精製して、４－（メチルチオ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボキサミド（３ｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）； ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－カルバモイル－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000105
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び４－（メチルチオ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボキサミド（８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）混合物を、１６０℃にマイクロ波反応器内で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を濃縮し、粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－カルバモイル－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１８０ｍｇ、５２％）を、褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ９７Ｎ３Ｏ７に対して８７６．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８３－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．８ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．２５－２．５ （ｍ， １０Ｈ）； ３．２２－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）； ４．７２－４．９１ （ｍ， ４Ｈ）； ５．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ７．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ８．７１－８．７５ （ｍ， １Ｈ）。
ＢＬ．化合物７３：ヘプタデカン－９－イル８－（（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）（３－（ピリミジン－２－スルホンアミド）プロピル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000106
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ピリミジン－２－スルホニルフルオリド（３８．８４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）（３－（ピリミジン－２－スルホンアミド）プロピル）アミノ）オクタノエート（８２．２ｍｇ、４６％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９９分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ９６Ｎ４Ｏ６Ｓに対して８９３．２７９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）； ８．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ７．４８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）； ４．９３－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）； ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； ３．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）； ２．５６ （ｓ， ２Ｈ）； ２．２５－２．２２ （ｍ， ８Ｈ）； １．７８－１．３７ （ｍ， １８Ｈ）； １．３６－１．１５ （ｍ， ４６Ｈ）； ０．９６－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＭ．化合物７４：ヘプタデカン－９－イル８－（（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）（３－（（フェニルメチル）スルホンアミド）プロピル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000107
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド（４５．６７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）（３－（（フェニルメチル）スルホンアミド）プロピル）アミノ）オクタノエート（１５０．５ｍｇ、８３％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０１分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５４Ｈ１００Ｎ２Ｏ６Ｓに対して９０５．３６７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．４４－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）； ６．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９４－４．７１ （ｍ， ２Ｈ）； ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．０４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）； ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２８ （ｔｄ， ８Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３ Ｈｚ）； １．７４－１．４２ （ｍ， １８Ｈ）； １．４１－１．１３ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９７－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＮ．化合物７５：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール）－５－スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000108
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２－（メトキシメチル）ピラゾール－３－スルホニルクロリド（５０．４６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール）－５－スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５１．３ｍｇ、８２％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９０分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ１００Ｎ４Ｏ７Ｓに対して９２５．５５４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）； ６．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）； ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）； ４．９１－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）； ３．２４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）； ２．４８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ））； ２．４３－２．２２ （ｍ， ８Ｈ）； １．７１－１．３７ （ｍ， １８Ｈ）； １．３６－１．１７ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９７－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＯ．化合物７６：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（Ｎ－メチルスルファモイル）アセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000109
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（メチルスルファモイル）酢酸（３６．６９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ－ＨＣｌ（３７．１９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．８７８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃にて撹拌し、室温に移して一晩撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（Ｎ－メチルスルファモイル）アセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１２３．７ｍｇ、７０％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０１分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９９Ｎ３Ｏ７Ｓに対して８８６．３７１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）； ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１－４．７６ （ｍ， ２Ｈ）； ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）； ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）； ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）； ２．４２ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）； ２．３１ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３ Ｈｚ）； １．７４－１．４２ （ｍ， １８Ｈ）； １．４１－１．１３ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９７－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＢＰ．化合物７７．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１，１－ジオキシド－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－チアジアジン－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート。
３－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022548312000110
２－クロロエタンスルホニルクロリド（８．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）撹拌混合物に、Ｓ－メチルイソチオ尿素（７．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、続いてＮａ２ＣＯ３（８ｇ、７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度にて４８時間撹拌した。固体を濾別し、濾過ケーキを熱ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＨ中で再結晶化して、１．０ｇの３－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－チアジアジン１，１－ジオキシドを、７０％純度（１Ｈ－ＮＭＲによる）で得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）； ３．２２－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８７－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８６－５．８９ （ｍ， １Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１，１－ジオキシド－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－チアジアジン－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000111
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（７２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び３－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－チアジアジン１，１－ジオキシド（５６０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０～１５５℃にて封管中で６時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１，１－ジオキシド－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－チアジアジン－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１７３ｍｇ、２１％）を、褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９８Ｎ４Ｏ６Ｓに対して８８３．８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）； １．１４－１．７９ （ｍ， ６７Ｈ）； ２．２４－２．３０ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４０－２．４５ （ｍ， ６Ｈ）； ３．１５－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３５－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）； ３．７０－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８０－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ６．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＢＱ．化合物７８．ヘプタデカン－９－イル８－（（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）（３－（５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド）プロピル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000112
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（３８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５５μＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）混合物を、一晩室温にて撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。反応を、５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートを用いて、上記手順に従って繰り返した。合わせた粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）（３－（５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド）プロピル）アミノ）オクタノエート（１５５ｍｇ、６８％）を、薄褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ９９Ｎ３Ｏ６に対して８６２．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８６－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）； １．２４－１．８９ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．１－２．８ （ｍ， １４Ｈ）； ３．３－３．４ （ｍ， ２Ｈ）； ４．１－４．１５ （ｍ， １Ｈ）； ４．７９－４．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ６．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ７．９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＢＲ．化合物５１／５２．ヘプタデカン－９－イル（Ｅ／Ｚ）－８－（（３－（（（２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イリデン）メチル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
（Ｅ／Ｚ）－５－（ブロモメチレン）イミダゾリジン－２，４－ジオン

Figure 2022548312000113
３－ブロモピルビン酸（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、尿素（０．７２ｇ、１１．９ミリモル）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）混合物を、９時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を、濾過を介して単離し、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、風乾した。この固体を、ＥｔＯＨで粉砕して、（Ｅ／Ｚ）－５－（ブロモメチレン）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４２０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ６．５５ （ｓ， １２Ｈ）； １０．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； １１．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル（Ｅ／Ｚ）－８－（（３－（（（２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イリデン）メチル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000114
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｅ／Ｚ）－５－（ブロモメチレン）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１１９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４ｍＬ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）混合物を、一晩室温にて、次に６０℃にて１時間、マイクロ波反応器内で撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル（Ｅ／Ｚ）－８－（（３－（（（２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イリデン）メチル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３５２ｍｇ、７７％）を、薄黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ９６Ｎ４Ｏ６に対して８６１．８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）； １．１１－１．８９ （ｍ， ６７Ｈ）； ２．２－２．７ （ｍ， １０Ｈ）； ３．１－３．２ （ｍ， ２Ｈ）； ４．７９－４．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ６．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ６．６－６．７ （ｍ， １Ｈ）； ９．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＢＳ．化合物７９．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
４－チオキソイミダゾリジン－２－オン
Figure 2022548312000115
ヒダントイン（１．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びＰ４Ｓ１０（３．６７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）混合物を、７０～８０℃にて９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、ジオキサン（５５ｍＬ）で洗浄した。次に、濾液を珪藻土のパッドを通して濾過し、ジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、粉砕し（ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－チオキソイミダゾリジン－２－オン（６８０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）； ６．９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
４－（メチルチオ）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン
Figure 2022548312000116
４－チオキソイミダゾリジン－２－オン（５５０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）混合物に、ＣＨ３Ｉ（１．２４ｍＬ、１９．９ミリモル）を加えた。得られた混合物を、一晩室温にて撹拌した。反応後、混合物を濃縮し、乾燥させて、４－（メチルチオ）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オンを得た。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物への６０％変換が示されたため、この材料をさらに精製することなく次の工程で使用した。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000117
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４－（メチルチオ）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン（１８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（２ｍＬ）混合物を、１６０℃にて４０分間マイクロ波反応器内で加熱した。反応を、（２５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）及び４００ｍｇ（５２ｍｍｏｌ）のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートを用いて、上記手順に従って繰り返した。３つの粗生成物すべてを合わせ、濃縮した。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１８０ｍｇ、２２％）を、褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９６Ｎ４Ｏ５に対して８３４．８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．８１ （ｍ， ６７Ｈ）； ２．２４－２．４ （ｍ， １０Ｈ）； ３．５１－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）； ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）； ４．８－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ５．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＢＴ．化合物８０．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート

Figure 2022548312000118
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２－（クロロスルホニル）酢酸メチル（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に２時間加熱した。反応の完了後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（８０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳスペクトルは生成物を示し、さらに精製することなく次の工程で使用した。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000119
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（０．４５ｍＬ、ＭｅＯＨ中２Ｍ、０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合物を、１１０℃に封管中で１６時間加熱した。反応の完了後、混合物を濃縮した。反応を、１６０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートを用いて、上記手順に従って繰り返した。合わせた粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１７０ｍｇ、７１％）を、薄黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９９Ｎ３Ｏ７Ｓに対して８８６．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８２－０．８６ （ｍ， １２Ｈ）； １．２２－１．８ （ｍ， ６７Ｈ）； ２．２４－２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４－２．５１ （ｍ， ４Ｈ）； ２．６－２．７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．８１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； ３．１９－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）； ４．８１－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ６．９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＢＵ．化合物１６．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１，３－ビス（メチルアミノ）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートトリフルオロアセテート塩
Ｎ１，Ｎ３－ジメチルマロンアミド
Figure 2022548312000120
マロン酸ジメチル（１２．５ｇ、１３２．１ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（３０ｇ、４０％水溶液）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＰ２Ｏ５で乾燥させて、Ｎ１，Ｎ３－ジメチルマロンアミド（１０．２ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．５６ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ）； ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）； ７．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
２－ブロモ－Ｎ１，Ｎ３－ジメチルマロンアミド
Figure 2022548312000121
Ｎ１，Ｎ３－ジメチルマロンアミド（１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及び臭素（０．３９ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）混合物を、５０℃にて一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、０～１００％酢酸エチルのヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－Ｎ１，Ｎ３－ジメチルマロンアミド（４５０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．６１ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ）； ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）； ８．２２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１，３－ビス（メチルアミノ）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートトリフルオロアセテート塩
Figure 2022548312000122
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－Ｎ１，Ｎ３－ジメチルマロンアミド（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１３０℃に封管中で１６時間加熱した。反応の完了後、混合物を濃縮した。反応を、１５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートを用いて、それぞれ上記手順に従って繰り返した。合わせた粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー及びアセトニトリル－水（０．１％ＴＦＡ）を用いたＣ８逆相クロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１，３－ビス（メチルアミノ）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートトリフルオロ酢酸塩（１８５ｍｇ、４バッチから２８％）を、無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ１０２Ｎ４Ｏ６に対して８７９．７。ＴＦＡ。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８３－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）； １．２４－１．８ （ｍ， ６３Ｈ）； ２．２７－２．３ （ｍ， ６Ｈ）； ２．８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ）； ２．９５－３．１９ （ｍ， ４Ｈ）； ３．１９－３．２９ （ｍ， ４Ｈ）； ４．７９－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ５．０７ （ｓ， １Ｈ）； ７．５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）； ８．３４－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）。
ＢＶ．化合物８１．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－シアノ－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートトリフルオロアセテート塩
４－（メチルチオ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボニトリル

Figure 2022548312000123
４－（メチルチオ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を、１０分間還流した。反応後、過剰の溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を氷冷水に注いだ。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４－（メチルチオ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボニトリル（４００ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．８ （ｓ， ３Ｈ）； ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－シアノ－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートトリフルオロアセテート塩
Figure 2022548312000124
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び４－（メチルチオ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボニトリル（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）混合物を、１６０℃にマイクロ波反応器内で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を濃縮した。反応を、２００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートを用いて上記の通りに繰り返し、合わせた粗材料を、最初に０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー、次にＣ８逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル－水、０．１％ＴＦＡ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－シアノ－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートトリフルオロアセテート塩（１５５ｍｇ、２４％）を、褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ９５Ｎ３Ｏ６に対して８５８．７。ＴＦＡ。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８３－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－２．８ （ｍ， ６４Ｈ）； ２．２６－２．３ （ｍ， ６Ｈ）； ２．９－３．１ （ｍ， ４Ｈ）； ３．２１－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）； ３．７４－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）； ４．７９－４．８５ （ｍ， ４Ｈ）； ９．１３－９．２１ （ｍ， １Ｈ）； １１．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＢＷ．化合物８２．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートトリフルオロアセテート塩
Figure 2022548312000125
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１０８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１５０℃に封管中で４時間加熱した。反応の完了後、混合物を濃縮し、最初に０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー、次にＣ８逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル－水、０．１％ＴＦＡ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートトリフルオロアセテート塩（１４０ｍｇ、３６％）を、薄黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４９Ｈ９５Ｎ５Ｏ４Ｓに対して８５０．７。ＴＦＡ。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８３－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．８ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．０－２．３ （ｍ， ６Ｈ）； ２．９－３．２ （ｍ， ６Ｈ）； ３．４８－３．５１ （ｍ， １Ｈ）； ４．７９－４．８９ （ｍ， ２Ｈ）； ５．０１－５．２３ （ｍ， ２Ｈ）； ７．９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＢＸ．化合物８４．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－（メチルアミノ）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000126
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－（メチルアミノ）－１－オキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）混合物に、ＰＰｈ３（２２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、続いてＣＣｌ４（０．２７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。得られた混合物を、室温にて４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ及びＭＳにより確認）、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－（メチルアミノ）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１６５ｍｇ、５８％）を、淡黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５ｏＨ９７Ｎ５Ｏ４Ｓに対して８６４．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８１－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．６９ （ｍ， ６４Ｈ）； ２．０５－２．２９ （ｍ， ６Ｈ）； ２．８－３．１９ （ｍ， ９Ｈ）； ３．４９－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８０－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ６．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ６．９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＢＹ．化合物８５．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－（ジメチルアミノ）－１－オキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－メトキシ－１－オキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート

Figure 2022548312000127
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ））のメタノール（３ｍＬ）混合物に、３，４－ジメトキシ－１，２，５－チアジアゾール１－オキシド（２８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応の完了後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－メトキシ－１－オキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３，１９２ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８３－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．８２ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．２－２．６５ （ｍ， １０Ｈ）； ３．５４－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）； ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）； ４．８０－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ９．３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－（ジメチルアミノ）－１－オキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000128
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－メトキシ－１－オキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ））のメタノール（３ｍＬ）混合物に、ジメチルアミン（１．０６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）を加えた。得られた混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ及びＭＳにより確認）、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（４－（ジメチルアミノ）－１－オキシド－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１３０ｍｇ、６９％）を、薄黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ９９Ｎ５Ｏ５Ｓに対して８９４．６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８１－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．７５ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．２５－２．６９ （ｍ， １０Ｈ）； ３．２２ （ｓ， ６Ｈ）； ３．５９－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８０－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ８．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＢＺ．化合物８６．ヘプタデカン－９－イル（Ｅ）－８－（（３－（Ｎ’－（メチルスルホニル）ホルムイミダミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000129
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）のｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）混合物を、１時間還流した。反応の完了後、過剰の溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホンアミド（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃に１時間加熱した。混合物を、室温まで放冷し、濃縮した。反応を、２００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエートを用いて上記の通りに繰り返し、合わせた粗材料を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル（Ｅ）－８－（（３－（Ｎ’－（メチルスルホニル）ホルムイミダミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１３０ｍｇ、３８％）を、薄黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４９Ｈ９７Ｎ３Ｏ６Ｓに対して８５６．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８３－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．８ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．２－２．７ （ｍ， １０Ｈ）； ２．９ （ｓ， ３Ｈ）； ３．４８－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８０－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ８．１ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）； ９．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＣＡ．化合物８７．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000130
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びジフェニルシアノカルボニミデート（９５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（９ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（６９μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温にて１時間撹拌した。変換が完了した後、メチルヒドラジン（２１μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、上記の混合物に加えた。得られた混合物を、１８時間還流した。過剰の溶媒を蒸発させ、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１２０ｍｇ、３５％）を、薄褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９８Ｎ６Ｏ４に対して８４７．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８３－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．８ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．２－２．６ （ｍ， １０Ｈ）； ３．３ （ｓ， ３Ｈ）； ３．３８－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．８０－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ６．３１－６．３５ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）。
ＣＢ．化合物８８．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－ニトロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
（Ｚ）－Ｎ－（２，２－ジエトキシエチル）－１－（メチルチオ）－２－ニトロエテン－１－アミン
Figure 2022548312000131
グリシンアルデヒドジエチルアセタール（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ））及び１，１－ビス（メチルチオ）－２－ニトロエテン（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）混合物を、２０時間還流した。反応の完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物を、０～５％アセトンのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｚ）－Ｎ－（２，２－ジエトキシエチル）－１－（メチルチオ）－２－ニトロエテン－１－アミン（２．２ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．２２－１．２６ （ｍ， ６Ｈ）； ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）； ３．５１－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）； ３．７１－３．８１ （ｍ， ２Ｈ）； ４．６１３－４．６６ （ｍ， １Ｈ）； ６．５６ （ｓ， １Ｈ）； １０．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
２－（メチルチオ）－３－ニトロ－１Ｈ－ピロール
Figure 2022548312000132
乾燥ＨＣｌガスを、（Ｚ）－Ｎ－（２，２－ジエトキシエチル）－１－（メチルチオ）－２－ニトロエテン－１－アミン（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ））のエーテル（１００ｍＬ）混合物に、５～１０℃にて３時間通した。反応の完了後、混合物を、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２－（メチルチオ）－３－ニトロ－１Ｈ－ピロール（７３０ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）； ６．７１ （ｍ， １Ｈ）； ６．９２ （ｍ， １Ｈ）； １０．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
２－（メチルスルフィニル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピロール
Figure 2022548312000133
２－（メチルチオ）－３－ニトロ－１Ｈ－ピロール（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ））のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３：１、９ｍＬ）混合物に、ｍＣＰＢＡ（１４１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、およそ７７％）を０℃にて加えた。得られた混合物を、３０分間撹拌した（ＴＬＣによってモニターした）。反応の完了後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２－（メチルスルフィニル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピロール（６０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）； ６．８２ （ｍ， １Ｈ）； ７．１ （ｍ， １Ｈ）； １１．２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－ニトロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000134
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び２－（メチルスルフィニル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピロール（１７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌのｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）混合物を、１００℃にて６５時間加熱した。過剰の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－ニトロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１２０ｍｇ、２１％）を、薄褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ９６Ｎ４Ｏ６に対して８６１．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８３－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．６９ （ｍ， ６５Ｈ）； １．８－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１９－２．３２ （ｍ， ４Ｈ）； ２．５－２．７５ （ｍ， ６Ｈ）； ３．３５－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８０－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ６．０９－６．１２ （ｍ， １Ｈ）； ６．３９－６．４２ （ｍ， １Ｈ）； ７．６１－７．７ （ｍ， １Ｈ）。
ＣＣ．化合物８９：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（エチルスルホンアミド）プロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
２－メチルノニル８－ブロモオクタノエート
Figure 2022548312000135
Ｎ２下、８－ブロモオクタン酸（３．８３ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）、２－メチルノナン－１－オール（２．７２ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．４２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、（３－｛［（エチルイミノ）メチリデン］アミノ｝プロピル）ジメチルアミン塩酸塩（３．２９ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温にて１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いてブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、（０～２０％）ＥｔＯＡｃのヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－メチルノニル８－ブロモオクタノエート（５．１ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）； ３．４３ （ｔ， ２Ｈ）； ２．３３ （ｔ， ２Ｈ）； １．９３－１．７４ （ｍ， ３Ｈ）； １．７２－１．０９ （ｍ， ２０Ｈ）； ０．９３ （ｍ， ６Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000136
ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート４（６９．２ｇ、０．１５モル）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバメート（１３０．６ｇ、０．７５モル）の５００ｍＬエタノール溶液を、６５℃に一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：メタノール／ジクロロメタン０～２０％）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（６２ｇ、７４％）を、薄黄色油状物として得た。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ３３Ｈ６６Ｎ２Ｏ４に対して５５５．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ５．１５ （ｂｓ， １Ｈ）； ４．８５ （五重項， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）； ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； ２．５６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）； ２．２６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）； １．６８－１．５６ （ｍ， ６Ｈ）； １．４６ （ｍ， ５Ｈ）； １．４３ （ｓ， ９Ｈ）； １．２４ （ｍ， ３０Ｈ）； ０．８６ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート

Figure 2022548312000137
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（５．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び２－メチルノニル８－ブロモオクタノエート（３．７６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の２７ｍＬプロピオニトリル溶液に、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて、白色混合物を得た。これを、８０℃に加熱し、１４時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、セライトを通して濾過し、濾過固体をプロピオニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をヘプタンに溶解し、アセトニトリルで２回洗浄し、濃縮して、微黄色油状物を得た。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチルのヘキサン）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（６．１２ｇ、７．３ｍｍｏｌ、８２％）を、微黄色油状物として得た。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ１００Ｎ２Ｏ６に対して８３７．６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ５．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．８６ （ｍ， １Ｈ）； ３．９８－３．８１ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）； ２．３６－２．２５ （ｍ， ８Ｈ）； １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．５７ （ｍ， ６Ｈ）； １．５５－１．３９ （ｍ， １７Ｈ）； １．３７－１．１４ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９３－０．８４ （ｍ， １２Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000138
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（７６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の２ｍＬメチルシクロペンチルエーテル（ＭＣＰＥ）溶液に、ＭＣＰＥ中３Ｍ ＨＣｌ溶液を加え、反応容器を密閉し、反応物を撹拌しながら４０℃に２時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、約５ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。これをヘプタンに溶解し、アセトニトリルで２回洗浄した後、濃縮し、真空下で乾燥させて、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（５７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、８５％）を、無色油状物として得た。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４６Ｈ９２Ｎ２Ｏ４に対して７３７．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．８７－４．７９ （ｍ， ２Ｈ）； ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； ２．４２－２．３３ （ｍ， ６Ｈ）； ２．３０－２．２５ （ｍ， ４Ｈ）； １．６８－１．４６ （ｍ， １６Ｈ）； １．４４－１．３５ （ｍ， ４Ｈ）； １．３４－１．１６ （ｍ， ４２Ｈ）； ０．９２－０．８４ （ｍ， １２Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（エチルスルホンアミド）プロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000139
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．７８２ｍＬ）溶液に、エタンスルホニルクロリド（４１．８５４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて一晩撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（エチルスルホンアミド）プロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１０１．２ｍｇ、４５％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９０分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４８Ｈ９６Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８２９．９６４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９３－４．７８ （ｍ， １Ｈ）； ４．０４－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３８－３．１２ （ｍ， ３Ｈ）； ３．１１－２．９０ （ｍ， ５Ｈ）； ２．６７－２．２２ （ｍ， ８Ｈ）； １．９０－１．４４ （ｍ， １６Ｈ）； １．４３－１．１９ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９８－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＤ．化合物９０：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（シクロプロパンスルホンアミド）プロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000140
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．７８２ｍＬ）溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（４５．７６３ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（シクロプロパンスルホンアミド）プロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１５０．２ｍｇ、６６％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９８分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４９Ｈ９６Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８４１．５５８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９３－４．８０ （ｍ， １Ｈ）； ４．０５－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．４０－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６５－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４７－２．１８ （ｍ， ９Ｈ）； １．８６－１．３９ （ｍ， １９Ｈ）； １．３－１．０６ （ｍ， ４８Ｈ）； １．００－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＥ．化合物９１：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（イソオキサゾール－３－イルメチル）スルホンアミド）プロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000141
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．７８２ｍＬ）溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（５９．１１４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて一晩撹拌した。反応物を、３０℃まで２時間加熱した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（イソオキサゾール－３－イルメチル）スルホンアミド）プロピル）（８－（（２－メチルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（８０．７ｍｇ、３４％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９５分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９５Ｎ３Ｏ７Ｓに対して８８２．８７８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）； ７．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ６．６２ （ｓ， １Ｈ）； ４．９２－４．７８ （ｍ， １Ｈ）； ４．４５－４．３１ （ｓ， ２Ｈ）； ４．００－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２９－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６１－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．３９－２．２２ （ｍ， ８Ｈ）； １．８８－１．４３ （ｍ， １６Ｈ）； １．４２－１．０１ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９８－０．７７ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＦ．化合物９４．ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（メチルスルファモイル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート
ウンデカン－３－イル８－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝オクタノエート
Figure 2022548312000142
炭酸セシウム（４．９８８ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５２ｍＬ）懸濁液に、４－メトキシベンジルアミン（４．００ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温にて３０分間撹拌し、次にウンデカン－３－イル８－ブロモオクタノエート（５．７７７ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。１６時間時点で、反応混合物をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、次に濾液を濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）に取り、水（３回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ）を介して精製して、ウンデカン－３－イル８－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝オクタノエート（３．５００ｇ、８．０７１ｍｍｏｌ、５２．７２％）を、透明な黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ １．７２分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ２７Ｈ４７ＮＯ３に対して４３４．０９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．２０－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８２－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ４．７５－４．８６ （ｍ， １Ｈ）； ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）； ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）； ２．６０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）； ２．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）； １．４１－１．６７ （ｍ， ８Ｈ）； １．１９－１．４０ （ｍ， １８Ｈ）； ０．８２－０．９２ （ｍ， ６Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート
Figure 2022548312000143
ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（４．２６８ｇ、９．１９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７３３ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２７８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ウンデカン－３－イル８－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝オクタノエート（３．６２５ｇ、８．３５９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２８．０ｍＬ）を、封管中で合わせた。反応混合物を１１０℃にて撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。６５時間時点で、反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥで濯ぎながらセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン）を介して精製して、ヘプタデカン－９－イル８－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート（５．００１ｇ、６．１４１ｍｍｏｌ、７３．４７％）を、黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．１３分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ９５ＮＯ５に対して８１４．３４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．１８－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８０－６．８６ （ｍ， ２Ｈ）； ４．７６－４．９１ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）； ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）； ２．３１－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２２－２．３１ （ｍ， ４Ｈ）； １．３７－１．６６ （ｍ， １６Ｈ）； １．１６－１．３６ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．８２－０．９３ （ｍ， １２Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－｛［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート
Figure 2022548312000144
２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素（１．７２１ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）及びメトキシフェニル）メチル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート（４．９９ｇ、６．１２８ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（４０．０ｍＬ）及び酢酸（１０．０ｍＬ）混合物を、Ｈ２（バルーン圧）の雰囲気下、室温にて撹拌した。反応は、ＬＣＭＳによってモニターした。１６時間時点で、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで濯ぎながらセライトのパッドを通して濾過した。水（約２００ｍＬ）を濾液に加え、次にＮａ２ＣＯ３を、撹拌した二相混合物にｐＨが約１０になるまで加えた。層を分離し、有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％（５％濃縮ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ水溶液）のＤＣＭ）を介して精製して、ヘプタデカン－９－イル８－｛［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート（３．３００ｇ、４．７５４ｍｍｏｌ、７７．５８％）を、透明な黄色がかった油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９９分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４４Ｈ８７ＮＯ４に対して６９４．３２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．７５－４．９１ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）； ２．２３－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）； １．４０－１．７０ （ｍ， １６Ｈ）； １．１６－１．４０ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．８３－０．９２ （ｍ， １２Ｈ）。
３－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝プロパン－１－スルホン酸
Figure 2022548312000145
ヘプタデカン－９－イル８－｛［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート（０．３１３ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）及び１，３－プロパンスルトン（０．０６６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のアセトン（２．２５ｍＬ）溶液を、撹拌しながら５５℃にて加熱した。反応は、ＬＣＭＳによってモニターした。２５時間時点で、反応混合物を室温に冷却し、１，３－プロパンスルトン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃にて撹拌した。４２時間時点で、反応混合物を室温に冷却した。水（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を５分間室温にて撹拌した。この後、反応混合物を濃縮して、揮発性有機物を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水に取った。水溶液をＥｔＯＡｃ（２回）及び１９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ）を介して精製して、３－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝プロパン－１－スルホン酸（０．２７７ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、７５．３４％）を、透明なピンク色の油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．４５分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＮａ＋） Ｃ４７Ｈ９３ＮＯ７Ｓに対して８３８．８４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ １１．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．７５－４．９１ （ｍ， ２Ｈ）； ３．１４－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）； ２．９７－３．１３ （ｍ， ６Ｈ）； ２．２２－２．３４ （ｍ， ６Ｈ）； １．４４－１．８３ （ｍ， １６Ｈ）； １．１５－１．４３ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．８２－０．９４ （ｍ， １２Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（クロロスルホニル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート
Figure 2022548312000146
３－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝プロパン－１－スルホン酸（０．１５０ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒）の１，２－ジクロロエタン（０．７５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（７０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃にて撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。１時間時点で、反応混合物を室温に冷却し、次に濃縮した。残渣を、ＰｈＭｅ（３回）から濃縮して、ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（クロロスルホニル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエートを、琥珀色油状物として得た。これは仮定した定量収量であるため持ち越した。
ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（メチルスルファモイル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート
Figure 2022548312000147
ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（クロロスルホニル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート（０．０７５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）撹拌溶液を、氷浴中で０℃まで冷却した。次に、メチルアミン（０．２２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に戻し、ＬＣＭＳによってモニターした。１７時間時点で、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水溶液を、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～８％（５％濃縮ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ水溶液）のＤＣＭ）を介して精製して、ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（メチルスルファモイル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート（０．０４１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５２％）を、透明な黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９５分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４８Ｈ９６Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８３０．３４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．７５－４．９２ （ｍ， ３Ｈ）； ３．０３－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）； ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．４５－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）； ２．３３－２．４５ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２３－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）； １．８７－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）； １．４５－１．６９ （ｍ， １４Ｈ）； １．１６－１．４５ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．８１－０．９５ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＧ．化合物９５．ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（エチルスルファモイル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート
Figure 2022548312000148
ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（クロロスルホニル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート（０．０７５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）撹拌溶液を、氷浴中で０℃まで冷却した。次に、エチルアミン（０．２２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に戻し、ＬＣＭＳによってモニターした。１７時間時点で、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水溶液を、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～８％（５％濃縮ＮＨ４ＯＨのＭｅｏＨ水溶液）のＤＣＭ）を介して精製して、ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（エチルスルファモイル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート（０．０４８ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、６２％）を、透明な、薄黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９７分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ４９Ｈ９８Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８４４．１５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．７５－４．９２ （ｍ， ２Ｈ）； ４．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ３．１１－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．０２－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４４－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．３２－２．４４ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２３－２．３２ （ｍ， ４Ｈ）； １．８３－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）； １．４５－１．７３ （ｍ， １４Ｈ）； １．１８－１．４５ （ｍ， ５０Ｈ）； １．２２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）； ０．８２－０．９４ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＨ．化合物９６．ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（シクロプロピルスルファモイル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート
Figure 2022548312000149
ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（クロロスルホニル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート（０．０８５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．７ｍＬ）撹拌溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。次に、シクロプロピルアミン（３５ｕＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に戻し、ＬＣＭＳによってモニターした。１５分時点で、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水溶液を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～８％（５％濃縮ＮＨ４ＯＨのＭｅｏＨ水溶液）のＤＣＭ）を介して精製して、ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（シクロプロピルスルファモイル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート（０．０３９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、４３％）を、透明な、薄黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９８分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９８Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８５６．２４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．７６－４．９１ （ｍ， ２Ｈ）； ３．０９－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４５－２．６０ （ｍ， ３Ｈ）； ２．３３－２．４５ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２２－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）； １．８５－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）； １．４３－１．７０ （ｍ， １４Ｈ）； １．１４－１．４３ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．８１－０．９７ （ｍ， １２Ｈ）； ０．６７－０．７５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＣＩ．化合物９７．ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート
Figure 2022548312000150
ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（クロロスルホニル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート（０．０８５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．７ｍＬ）撹拌溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。次に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（５４ｕＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に戻し、ＬＣＭＳによってモニターした。１５分時点で、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水溶液を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％（５％濃縮ＮＨ４ＯＨのＭｅｏＨ水溶液）のＤＣＭ）を介して精製して、ヘプタデカン－９－イル８－｛［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）プロピル］［８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル］アミノ｝オクタノエート（０．０５３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、５７％）を、透明な、薄黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０１分。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ１０２Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８７２．１５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．７６－４．９１ （ｍ， ２Ｈ）； ４．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ３．０３－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４３－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）； ２．３２－２．４３ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２２－２．３２ （ｍ， ４Ｈ）； １．８４－２．００ （ｍ， ２Ｈ）； １．４４－１．６９ （ｍ， １４Ｈ）； １．１８－１．４４ （５０Ｈ）； １．３７ （ｓ， ９Ｈ）； ０．８２－０．９４ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＪ．化合物９８．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000151
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（３－アミノピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の１ｍＬのオルトギ酸トリメチル溶液に、１滴のＴＦＡを加えた。反応混合物を、１３０℃にて１．５時間撹拌した。冷却後、過剰の溶媒を蒸発させ、乾燥させた。この粗生成物のＴＨＦ（１ｍＬ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１滴のＡｃＯＨを加え、得られた混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２１ｍｇ、４２％）を、褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５３Ｈ９６Ｎ４Ｏ４に対して８５３．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）； １．１４－１．８０ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．１－２．４５ （ｍ， １０Ｈ）； ４．３４－４．３９ （ｍ， ２Ｈ）； ４．７９－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２３－７．２５ （ｍ， １Ｈ）； ８．０５－８．０７ （ｍ， ２Ｈ）； ８．３７－８．３９ （ｍ， １Ｈ）。
ＣＫ．化合物９９．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）チオ）アセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
２－（（フラン－２－イルメチル）チオ）酢酸
Figure 2022548312000152
メチル２－（（フラン－２－イルメチル）チオ）アセテート（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ））のメタノール（１２ｍＬ）混合物に、３ｍＬの水に溶解したＫＯＨ（８５０ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間室温にて撹拌した。反応の完了後、混合物のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌで５に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ：水（１：１、１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－（（フラン－２－イルメチル）チオ）酢酸（７７０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）； ６．２４－６．３１ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３８ （ｓ， １Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）チオ）アセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000153
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２－（（フラン－２－イルメチル）チオ）酢酸（５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）混合物を、一晩室温にて撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）チオ）アセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１３０ｍｇ、６４％）を、薄褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５４Ｈ１００Ｎ２Ｏ６Ｓに対して９０５．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８３－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．７９ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．２－２．５６ （ｍ， １０Ｈ）； ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．２８－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）； ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ６．２－６．２９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ）； ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＣＬ．化合物１００．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）スルフィニル）アセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
メチル２－（（フラン－２－イルメチル）スルフィニル）アセテート
Figure 2022548312000154
メチル２－（（フラン－２－イルメチル）チオ）アセテート（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ））のメタノール（９ｍＬ）混合物に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．２５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の１０ｍｌの水溶液を、０℃にて滴下して加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（（フラン－２－イルメチル）スルフィニル）アセテート（８８０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．５５－３．７９ （ｍ， ５Ｈ）； ４．１５－４．３ （ｍ， ２Ｈ）； ６．４１－６．４５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．４５ （ｓ， １Ｈ）。
２－（（フラン－２－イルメチル）スルフィニル）酢酸
Figure 2022548312000155
メチル２－（（フラン－２－イルメチル）スルフィニル）アセテート（２７８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ））のメタノール（７ｍＬ）混合物に、０．４ｍＬの水に溶解したＫＯＨ（１１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間室温にて撹拌した。反応の完了後、混合物のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌで５に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ：水（１：１、２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－（（フラン－２－イルメチル）スルフィニル）酢酸（８６ｍｇ、３３％）を得た。構造をＭＳによって確認し、次の工程で使用した。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）スルフィニル）アセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000156
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１８８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）及び２－（（フラン－２－イルメチル）スルフィニル）酢酸（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）混合物を、一晩室温にて撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）スルフィニル）アセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１２５ｍｇ、５７％）を、薄褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５４Ｈ１００Ｎ２Ｏ７Ｓに対して９２１．６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８３－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．７９ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．２－２．５６ （ｍ， １０Ｈ）； ３．２１－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）； ４．１５－４．３２ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８０－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ６．３９－６．２４７ （ｍ， ２Ｈ）； ７．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ）； ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＣＭ．化合物１０１．ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）スルホニル）アセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
メチル２－（（フラン－２－イルメチル）スルホニル）アセテート
Figure 2022548312000157
メチル２－（（フラン－２－イルメチル）スルフィニル）アセテート（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ））のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）混合物に、ｍＣＰＢＡ（１５９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、およそ７７％）を０℃にて加えた。得られた混合物を１時間撹拌した（ＴＬＣによってモニターした）。反応の完了後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、メチル２－（（フラン－２－イルメチル）スルホニル）アセテート（１１８ｍｇ、定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）； ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）； ６．４４ （ｓ， １Ｈ）； ６．５７ （ｓ， １Ｈ）； ７．４９ （ｓ， １Ｈ）。
２－（（フラン－２－イルメチル）スルホニル）酢酸
Figure 2022548312000158
メチル２－（（フラン－２－イルメチル）スルホニル）アセテート（１１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ））のメタノール（３ｍＬ）混合物に、０．２ｍＬの水に溶解したＫＯＨ（４５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間室温にて撹拌した。反応の完了後、混合物のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌで５に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ：水（１：１、１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２－（（フラン－２－イルメチル）スルホニル）酢酸（４０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）； ６．４４－６．５９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．５ （ｓ， １Ｈ）。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）スルホニル）アセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000159
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２－（（フラン－２－イルメチル）スルホニル）酢酸（１２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合物を、一晩室温にて撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）スルホニル）アセトアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３５ｍｇ、２３％）を、薄黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５４Ｈ１００Ｎ２Ｏ８Ｓに対する９３７．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８３－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）； １．１５－１．７９ （ｍ， ６６Ｈ）； ２．２－２．５６ （ｍ， １０Ｈ）； ３．３９－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）； ４．８０－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ６．４１－６．４２ （ｍ， １Ｈ）； ６．６１－６．６２ （ｍ， １Ｈ）； ７．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ）； ８．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＣＮ．化合物１０２：ヘプタデカン－９－イル８－（（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）（３－（プロピルスルホンアミド）プロピル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000160
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、プロパン－１－スルホニルクロリド（３４．１６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）（３－（プロピルスルホンアミド）プロピル）アミノ）オクタノエート（１４１．４ｍｇ、８３％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９３分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ１００Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８５７．９６３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９８－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）； ３．０１－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６２－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４５－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３ Ｈｚ）； １．９１－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）； １．７４－１．３８ （ｍ， １８Ｈ）； １．３７－１．１７ （ｍ， ４８Ｈ）； １．０５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ） ０．９７－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＯ．化合物１０３：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（ブチルスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000161
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１－ブタンスルホニルクロリド（３７．５２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（ブチルスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５８．３ｍｇ、９１％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０１分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ１０２Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８７１．９００。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ５．０３－４．６９ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．０４－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）； ２．７２－２．２１ （ｍ， １０Ｈ）； １．８８－１．７０ （ｍ， ４Ｈ）； １．７０－１．３９ （ｍ， １８Ｈ）； １．３８－１．１６ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ） ０．９１－０．８３ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＰ．化合物１０４：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（アリルスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート

Figure 2022548312000162
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、プロパ－２－エン－１－スルホニルクロリド（３３．６８２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（アリルスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１２８．６ｍｇ、７５％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９８分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９８Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８５５．９８９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ６．３０－５．８３ （ｍ， １Ｈ）； ５．５０－５．３１ （ｍ， ２Ｈ）； ４．９６－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）； ３．７７－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）； ２．６５－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４６－２．３２ （ｍ， ４Ｈ）； ２．３１－２．２３ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； １．７８－１．３９ （ｍ， １８Ｈ）； １．３８－１．１６ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９６－０．７９ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＱ．化合物１０５：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－メトキシエチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000163
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２－メトキシエタンスルホニルクロリド（３７．９９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－メトキシエチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１３８．３ｍｇ、７９％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９２分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ１００Ｎ２Ｏ７Ｓに対して８７３．８７４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９３－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．７８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）； ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）； ３．２８－３．１３ （ｍ， ４Ｈ）； ２．５９－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４４－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； １．７８－１．３９ （ｍ， １８Ｈ）； １．３８－１．１７ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９６－０．７９ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＲ．化合物１０６：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（シクロプロピルメチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000164
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、シクロプロピルメタンスルホニルクロリド（３７．０４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（シクロプロピルメチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（８３ｍｇ、４８％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．００分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ１００Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８７０．１７４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９４－４．７６ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）； ２．９５－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６０－２．４９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）； ２．３８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； １．７６－１．３９ （ｍ， １９Ｈ）； １．３８－１．１９ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９６－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）； ０．７３－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）； ０．４２－０．３３ （ｍ， ２Ｈ）。
ＣＳ．化合物１０７：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000165
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、（３－メチルオキセタン－３－イル）メタンスルホニルクロリド（４４．２３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１２０．４ｍｇ、６７％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９９分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ１０２Ｎ２Ｏ７Ｓに対して８９９．６５２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９３－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ４．６６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）； ４．４１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）； ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）； ２．５９－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４４－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； １．７７－１．３９ （ｍ， ２０Ｈ）； １．３８－１．１６ （ｍ， ５１Ｈ）； ０．９６－０．７９ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＴ．化合物１０８：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000166
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１－メチルシクロプロパン－１－スルホニルクロリド（３７．０４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１０８．９ｍｇ、６３％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．００分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ１００Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８６９．９２７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ５．００－４．６９ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）； ２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）； ２．３８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； １．７８－１．３９ （ｍ， ２１Ｈ）； １．３８－１．１７ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．９６－０．７９ （ｍ， １２Ｈ）； ０．７７－０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
ＣＵ．化合物１０９：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（シクロブタンスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート

Figure 2022548312000167
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、シクロブタンスルホニルクロリド（３７．０４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（シクロブタンスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３２．９ｍｇ、１９％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９３分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ１００Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８６９．９２７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９４－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）； ３．９１－３．６５ （ｍ， １Ｈ）； ３．５２－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６７－２．２０ （ｍ， １２ Ｈ）； ２．０９－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）； １．７８－１．４１ （ｍ， １８Ｈ）； １．４０－１．１８ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．９６－０．７９ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＶ．化合物１１０：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（オキセタン－３－スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000168
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、オキセタン－３－スルホニルクロリド（３７．５１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（オキセタン－３－スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１２６ｍｇ、７２％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９８分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５０Ｈ９８Ｎ２Ｏ７Ｓに対して８７２．６４０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９６－４．７７ （ｍ， ６Ｈ）； ４．３８ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ １Ｈ， ７．１ Ｈｚ）； ３．２９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）； ２．６５－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４７－２．３４ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； １．７８－１．３９ （ｍ， １８Ｈ）； １．３８－１．１５ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９８－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＷ．化合物１１１：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（シクロペンタンスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000169
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、シクロペンタンスルホニルクロリド（４０．４０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（シクロペンタンスルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２３．６ｍｇ、１３％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９３分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ１０２Ｎ２Ｏ６Ｓに対して８８３．６１８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９４－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．５１－３．３６ （ｍ， １Ｈ）； ３．３２－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６１－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４６－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； ２．０６－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）； １．８９－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）； １．７４－１．４０ （ｍ， ２０Ｈ）； １．３９－１．１７ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９６－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＸ．化合物１１２：ヘプタデカン－９－イル８－（（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）（３－（（テトラヒドロフラン）－３－スルホンアミド）プロピル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000170
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、オキソラン－３－スルホニルクロリド（４０．８７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）（３－（（テトラヒドロフラン）－３－スルホンアミド）プロピル）アミノ）オクタノエート（１２２．７ｍｇ、６９％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９４分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ１００Ｎ２Ｏ７Ｓに対して８８５．９６１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９５－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）； ４．０５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）； ４．０２－３．９０ （ｍ， １Ｈ）； ３．８９－３．７９ （ｍ， １Ｈ）； ３．７８－３．６５ （ｍ， １Ｈ）； ３．３３－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６３－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４６－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； １．７５－１．３９ （ｍ， １８Ｈ）； １．３８－１．１６ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．９４－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＹ．化合物１１３：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン）－３－スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000171
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１，１－ジオキソ－１λ６－チオラン－３－スルホニルクロリド（５２．３９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン）－３－スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１１５．３ｍｇ、６２％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９７分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５１Ｈ１００Ｎ２Ｏ８Ｓに対して８８５．９６１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９５－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）； ３．９１－３．７１ （ｍ， １Ｈ）； ３．４９－３．２１ （ｍ， ５Ｈ）； ３．２０－３．０２ （ｍ， １Ｈ）； ２．７１－２．４９ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４８－２．３５ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； １．８２－１．３９ （ｍ， １８Ｈ）； １．４０－１．１６ （ｍ， ５０Ｈ）； ０．９４－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＣＺ．化合物１１４：ヘプタデカン－９－イル８－（（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－４－スルホンアミド）プロピル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000172
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、オキサン－４－スルホニルクロリド（４４．２３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－４－スルホンアミド）プロピル）アミノ）オクタノエート（７２．５ｍｇ、４０％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．００分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ１０２Ｎ２Ｏ７Ｓに対して９００．１４６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９９－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）； ４．１５－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．４５－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３０－２．８３ （ｍ， ４Ｈ）； ２．６３－２．５０ （ｍ， １Ｈ）； ２．４６－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； ２．１５－１．９６ （ｍ， ３Ｈ）； １．９５－１．７７ （ｍ， ３Ｈ）； １．７６－１．４２ （ｍ， １８Ｈ）； １．４０－１．１６ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９７－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＤＡ．化合物１１５：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（（１Ｓ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000173
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、［（４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル］メタンスルホニルクロリド（６０．０７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（（１Ｓ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６０．９ｍｇ、３２％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０１分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５７Ｈ１０８Ｎ２Ｏ７Ｓに対して９６５．８８７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９９－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）； ４．１５－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．４５－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３０－２．８３ （ｍ， ４Ｈ）； ２．６３－２．５０ （ｍ， １Ｈ）； ２．４６－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２８ （ｔｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ）； ２．１５－１．９６ （ｍ， ３Ｈ）； １．９５－１．７７ （ｍ， ３Ｈ）； １．７６－１．４２ （ｍ， １８Ｈ）； １．４０－１．１６ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９７－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＤＢ．化合物１１６：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000174
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、（６－クロロピリジン－３－イル）メタンスルホニルクロリド（５４．１６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（８９．６ｍｇ、４８％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．０３分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５３Ｈ９８ＣｌＮ３Ｏ６Ｓに対して９４０．７２５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）； ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ）； ７．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ７．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）； ４．９２－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）； ４．２７－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２２－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６６－２．４４ （ｓ， １Ｈ）； ２．４６－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４０－２．２０ （ｍ， ７Ｈ）； １．７５－１．４２ （ｍ， １８Ｈ）； １．４３－１．１５ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９９－０．７８ （ｍ， １２Ｈ）。
ＤＣ．化合物１１７：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
Figure 2022548312000175
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メタンスルホニルクロリド（４６．８６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（８６ｍｇ、４７％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．８７分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ９９Ｎ３Ｏ７Ｓに対して９１１．０００。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９５－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）； ４．４７－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３８－２．８２ （ｍ， ４Ｈ）； ２．６１－２．２２ （ｍ， １１Ｈ）； ２．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； １．８９－１．４５ （ｍ， １８Ｈ）； １．４４－１．１６ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９６－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＤＤ．化合物１１８：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（４－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート

Figure 2022548312000176
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、（４－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メタンスルホニルクロリド（４６．８６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（４－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（８６ｍｇ、４７％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．８８分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５２Ｈ９９Ｎ３Ｏ７Ｓに対して９１１．０００。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）； ７．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．９２－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）； ４．４４－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３７－２．８４ （ｍ， ４Ｈ）； ２．６２－２．４９ （ｍ， １Ｈ）； ２．４５－２．２１ （ｍ， ７Ｈ）； ２．２０－２．０８ （ｍ， ３Ｈ）； １．８８－１．４４ （ｍ， １８Ｈ）； １．４３－１．１５ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９６－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。
ＤＥ．化合物１１９：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（５－（メトキシメチル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート

Figure 2022548312000177
０℃のヘプタデカン－９－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、［５－（メトキシメチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］メタンスルホニルクロリド（５４．０６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃にて１時間及び室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（１％ＮＨ４ＯＨ、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混合物）のＤＣＭ）により精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（５－（メトキシメチル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）スルホンアミド）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－３－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（７８．６ｍｇ、４２％）を、油状物として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ２．９２分。ＭＳ （ＣＩ）： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） Ｃ５３Ｈ１０１Ｎ３Ｏ８Ｓに対して９４０．９７２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ６．５１ （ｓ， １Ｈ）； ４．９３－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）； ４．５９－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）； ４．４４－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）； ３．５１－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）； ３．３７－２．７９ （ｍ， ３Ｈ）； ２．６３－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４３－１．９１ （ｍ， ７Ｈ）； １．８８－１．４３ （ｍ， １８Ｈ）； １．４３－ １．１３ （ｍ， ４８Ｈ）； ０．９７－０．７９ （ｍ， １２Ｈ）。
実施例２：試料製剤
治療薬及び／または予防薬を含むナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う化合物の選択、追加の脂質の選択、脂質成分中の各脂質の量、及び治療薬及び／または予防薬に対する脂質成分のｗｔ：ｗｔ比に従って最適化することができる。リン脂質としてのＤＳＰＣ、構造脂質としてのコレステロール、ＰＥＧ脂質としてのＰＥＧ２、及び式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う化合物を含むナノ粒子組成物を調製した。脂質の比率は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う脂質：ＤＳＰＣ：コレステロール：ＰＥＧ２に関して、５０：１０：３８：２モル％である。表２ａ、２ｂ、及び３～５は、製剤の特徴をまとめたものである。
表２ａ及び２ｂに示すように、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１ａ）、または（Ａ－１ｂ）に従う化合物の選出は、組成物のサイズ（例えば、直径）、多分散指数（「ＰＤＩ」）、及び封入効率（「％ＥＥ」）に影響する。表３は、本開示の化合物を含むナノ粒子のｐＫａを示す。表４は、Ｌａｕｒｄａｎによる一般化偏光（ＧＰＬ）によって決定した、本開示の化合物を含むナノ粒子の表面疎水性をまとめたものである。蛍光アミノナフタレンケトン脂質であるＬａｕｒｄａｎを、ナノ粒子表面にポストインサートし、Ｌａｕｒｄａｎの蛍光スペクトルを収集して、正規化された一般化偏光（Ｎ－ＧＰ）を決定した。Ｎ－ＧＰが高いほど、表面の極性が低いことを示す。表５は、本開示の化合物を含むナノ粒子のヘパリン－セファロース結合を示す。
Figure 2022548312000178
Figure 2022548312000179
Figure 2022548312000180
Figure 2022548312000181
Figure 2022548312000182
実施例３：試料製剤によって誘導されるｈＥＰＯの発現及びＡｐｏＥ結合
ＣＤ１マウスにおけるｈＥＰＯ ｍＲＮＡの発現を、本開示の化合物、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ２を５０：１０：３８：２の比率で含むナノ粒子の静脈内投与の６時間後に測定した。ナノ粒子が有する脂質窒素対ＲＮＡリン酸（Ｎ：Ｐ）のモル比は、３．４であった。各組成物を、８匹の動物に、０．５ｍｇ／ｋｇのｍＲＮＡ用量で投与した。本開示のナノ粒子のｈＥＰＯ発現を、表６にまとめる。
ＡｐｏＥ結合親和性、すなわち、本開示の化合物を含むナノ粒子及び血清タンパク質ＡｐｏＥ間の結合の親和性は、ナノ粒子をビーズに結合し、次にそれらを既知量の免疫グロブリン（ＩｇＭ）とインキュベートすることによって決定した。次に、ナノ粒子に結合したタンパク質の量を、フローサイトメトリーによって決定した。本開示のナノ粒子のＡｐｏＥ結合親和性を、表７にまとめる。

Figure 2022548312000183
Figure 2022548312000184
実施例４：試料製剤によって誘導されるｍＲＮＡ完全性
本開示のナノ粒子に含まれるｍＲＮＡの完全性、すなわち、２５℃にて２週間保管後のインタクトなｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ付加物、及びｍＲＮＡ加水分解生成物のパーセンテージを、ＲＰ－ＩＰ（逆相イオン対ＨＰＬＣ）によって、２６０ｎｍでのＵＶ検出を使用して決定した。合計純度及び不純物は、ピーク面積率（％）として計算する。
Figure 2022548312000185
Figure 2022548312000186
実施形態
実施形態１．式（Ｉ）：
Figure 2022548312000187
の化合物もしくはそのＮ－オキシド、
またはその塩もしくは異性体であって、式中：
Ｒ１が、Ｃ５－３０アルキル、Ｃ５－２０アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、及び－Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－１４アルキル、Ｃ２－１４アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、及び－Ｒ＊ＯＲ＊”からなる群から独立して選択されるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し；
Ｒ４が、－（ＣＨ２）ｎＱ、－（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、－（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｎ－ｏＱ、－ＣＨＱＲ、－ＣＱ（Ｒ）２、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＱＲからなる群から選択され、Ｑが、ＮＣ（Ｒ）＝Ｒ１１、ＮＣ（＝ＮＲ１５）Ｒ１１、ＮＲＣ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’）２、－ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、及び
Figure 2022548312000188
から選択され、Ａが、Ｃ６－１０アリールまたは複素環であり；
各ｏが、１、２、３、及び４から独立して選択され；ｐが、０、１、２、３、または４であり；ａが、１、２、３、または４であり；各ｎが、１、２、３、４、及び５から独立して選択され；
各Ｒ５が、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され；
各Ｒ６が、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され；
Ｍ及びＭ’がそれぞれ、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｍ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲＭ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－Ｍ”－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＭＣ（Ｏ）ＮＲＭ－、－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（ＲＭ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＭ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＯＳ－、Ｓ（ＲＭ）２Ｏ－、－Ｏ－Ｓ（ＲＭ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）－、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、Ｍ”が、結合、－（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）－、Ｃ１－１３アルキル、Ｃ２－１３アルケニル、－Ｂ（Ｒ＊＊）－、－Ｓｉ（Ｒ＊＊）２－、－Ｓ（Ｒ＊＊）２－、または－Ｓ（Ｏ）－であり、ｚが、１、２、３、または４であり；
Ｒ７が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され；
Ｒ１１が、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、前記Ｃ３－６炭素環及び複素環がそれぞれ、１つまたは複数のＲ１３で任意に置換され；
Ｒ１２が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ１３が、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
各Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１４’が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ’が、Ｃ１－１８アルキル、Ｃ２－１８アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及びＨからなる群から独立して選択され；
各ＲＭが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル及びＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ”が、Ｃ３－１５アルキル及びＣ３－１５アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ＊”が、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊が、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ＊＊が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及び（ＣＨ２）ｑＯＨからなる群から独立して選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３－６炭素環であり；
各ｑが、１、２、及び３から独立して選択され；
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される、前記式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態２．式（ＩＡ）：
Figure 2022548312000189
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、式中
ｌが、１、２、３、４、及び５から選択され；
ｍが、５、６、７、８、及び９から選択され；
Ｍ１が、結合またはＭ’であり；
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－１４アルキル、及びＣ２－１４アルケニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４が、－（ＣＨ２）ｎＱ、－（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、－（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｎ－ｏＱ、－ＣＨＱＲ、－ＣＱ（Ｒ）２、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＱＲからなる群から選択され、Ｑが、ＮＣ（Ｒ）＝Ｒ１１、ＮＣ（＝ＮＲ１５）Ｒ１１、ＮＲＣ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’）２、－ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、及び
Figure 2022548312000190
から選択され、Ａが、Ｃ６－１０アリールまたは複素環であり；
各ｏが、１、２、３、及び４から独立して選択され；ｐが、０、１、２、３、または４であり；ａが、１、２、３、または４であり；各ｎが、１、２、３、４、及び５から独立して選択され；
Ｍ及びＭ’がそれぞれ、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｍ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲＭ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－Ｍ”－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＭＣ（Ｏ）ＮＲＭ－、－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（ＲＭ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＭ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＯＳ－、Ｓ（ＲＭ）２Ｏ－、－Ｏ－Ｓ（ＲＭ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）－、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、Ｍ”が、結合、－（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）－、Ｃ１－１３アルキル、Ｃ２－１３アルケニル、－Ｂ（Ｒ＊＊）－、－Ｓｉ（Ｒ＊＊）２－、－Ｓ（Ｒ＊＊）２－、または－Ｓ（Ｏ）－であり、ｚが、１、２、３、または４であり；
Ｒ１１が、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、前記Ｃ３－６炭素環及び複素環がそれぞれ、１つまたは複数のＲ１３で任意に置換され；
Ｒ１２が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ１３が、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
各Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１４’が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ’が、Ｃ１－１８アルキル、Ｃ２－１８アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及びＨからなる群から独立して選択され；
各ＲＭが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル及びＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ”が、Ｃ３－１５アルキル及びＣ３－１５アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ＊”が、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊が、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ＊＊が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及び（ＣＨ２）ｑＯＨからなる群から独立して選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３－６炭素環であり；
各ｑが、１、２、及び３から独立して選択される、前記式（ＩＡ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態３．Ｒ４が、－（ＣＨ２）ｎＱである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４．Ｑが、
Figure 2022548312000191
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５．Ｍ及びＭ’がそれぞれ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６．式（Ｉ－１）：
Figure 2022548312000192
の化合物もしくはそのＮ－オキシド、
またはその塩もしくは異性体であって、式中：
Ｒ１が、Ｒ”Ｍ’Ｒ’であり、Ｒ’が、分岐Ｃ１－１８アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－１４アルキル、Ｃ２－１４アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、及び－Ｒ＊ＯＲ＊”からなる群から独立して選択されるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し；
Ｒ４が、－（ＣＨ２）ｎＱであり、Ｑが、
Figure 2022548312000193
であり、Ａが、Ｃ６－１０アリールまたは複素環であり；ａが、１、２、３、または４であり；各ｎが、１、２、３、４、及び５から独立して選択され；
各Ｒ５が、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され；
各Ｒ６が、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され；
Ｍ及びＭ’がそれぞれ、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｍ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲＭ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－Ｍ”－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＭＣ（Ｏ）ＮＲＭ－、－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（ＲＭ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＭ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＯＳ－、Ｓ（ＲＭ）２Ｏ－、－Ｏ－Ｓ（ＲＭ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）－、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、Ｍ”が、結合、－（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）－、Ｃ１－１３アルキル、Ｃ２－１３アルケニル、－Ｂ（Ｒ＊＊）－、－Ｓｉ（Ｒ＊＊）２－、－Ｓ（Ｒ＊＊）２－、または－Ｓ（Ｏ）－であり、ｚが、１、２、３、または４であり；
Ｒ７が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され；
各Ｒ１３が、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
各ＲＭが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル及びＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ”が、Ｃ３－１５アルキル及びＣ３－１５アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ＊”が、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊が、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ＊＊が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及び（ＣＨ２）ｑＯＨからなる群から独立して選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３－６炭素環であり；
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択され；
各ｑが、１、２、及び３から独立して選択される、前記式（Ｉ－１）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態７．Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、Ｃ１－１４アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８．Ｒ１が、－Ｒ”Ｍ’Ｒ’である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９．Ｍ’が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０．Ｒ”が、Ｃ３－１５アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１．Ｒ”が、Ｃ５アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２．Ｒ’が、Ｃ１－１８アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３．Ｒ５、Ｒ５、及びＲ５がそれぞれ、Ｈである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４．ｍが、７である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５．ｌが、５である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６．Ｒ１がＲ”Ｍ’Ｒ’であり、Ｒ’が分岐アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７．Ｒ１がＲ”Ｍ’Ｒ’であり、Ｒ”が分岐アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８．Ｍ及びＭ’がそれぞれ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９．Ｒ４が、－（ＣＨ２）ｎＱである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０．Ｑが、ＮＣ（Ｒ）＝Ｒ１１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１．Ｑが、ＮＣ（＝ＮＲ１５）Ｒ１１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２．Ｒ１１が、複素環である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３．Ｒ１１が、１つまたは２つのＲ１３でさらに置換される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２４．Ｒ１３が、オキソ、ＮＨ２、またはＣ１－６アルキルアミノである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５．Ｒ１１が、イミダゾール、イミダゾール－２，５－ジオン、１，２，５－オキサジアゾール、Ｎ－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－アミン、及び１，２，５－オキサジアゾール－３－アミンから選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６．Ｑが、ＮＲＣ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’）２である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７．Ｑが、－ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８．Ｑが、
Figure 2022548312000194
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９．Ａが、フェニルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０．Ａが、複素環である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１．Ａが、１，２，５－チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、イミダゾリン、１，２－ジヒドロピリダジン、１，２，４トリアゾール、１，２，５オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、２，５，－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、及び２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールから選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２．Ａが、７－Ｈプリン、９－Ｈプリン、インドール、及びインダゾールから選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３．
Figure 2022548312000195
が、１，２，５－チアジアゾール１－オキシド、１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン、イミダゾリジン－２，５－ジオン、イミダゾリジン－２，４－ジオン、イミダゾリジン－２－オン、イミダゾール－２，５－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリミジン－２－オン、ピリミジン－４－オン、ピリミジン－２，４－ジオン、ピリミジン－２，４，６－トリオン、ピリジン－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、ピリダジン－３，６－ジオン、１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、及びイミダゾール－２，５－ジオンから選択され、それぞれ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、またはハロから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４．式（Ａ）：
Figure 2022548312000196
の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、式中：
Ｒ’分岐が、
Figure 2022548312000197
であり；
Figure 2022548312000198
が、結合点を示し；
式中、Ｒａα及びＲａβがそれぞれ、Ｈ及びＣ１－２アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒａα及びＲａβのうちの少なくとも１つが、Ｃ１またはＣ２アルキルであり；
Ｒ’が、Ｃ１－１８アルキル及びＣ２－１８アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４が、－（ＣＨ２）ｎＱであり、ｎが、１、２、３、４、及び５から選択され、Ｑが、－ＮＲ（Ｓ（Ｏ）（ＮＲ））ＲＳＸ、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲＲＳＸ、－ＮＲＣ（Ｓ）ＲＳＸ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＲＳＸ、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲＰ’）ＲＰ、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＲＳＸ、－ＮＣ（Ｒ）＝Ｒ１１、－ＮＣ（＝ＮＲ１５）Ｒ１１、－ＮＲＣ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’）２、－ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、－ＮＣ（Ｒ）＝ＮＳ（Ｏ）２ＲＳＸ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲＳＸ、及び
Figure 2022548312000199
から選択され、Ａが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環であり；ｐが、０、１、２、３、または４であり；ａが、１、２、３、４、または５であり；
Figure 2022548312000200
が、結合点を示し；
各Ｒが、Ｈ及びＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択され；
ＲＳＸが、Ｃ３－８炭素環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１、（ＣＨ２）ｐ１Ｓ（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１、（ＣＨ２）ｐ１Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１、（ＣＨ２）ｐ１Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１、（ＣＨ２）ｐ１Ｓ（Ｏ）ＮＲＳＸ１、（ＣＨ２）ｐ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳＸ１、及び（ＣＨ２）ｐ１ＲＳＸ１から選択され、前記炭素環及び複素環が、ＯＨ、オキソ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
ＲＰ及びＲＰ’がそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ２－３アルケニルから独立して選択され；
ＲＳＸ１が、Ｃ１－３アルキル、ＮＲ１４Ｒ１４’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４’、Ｃ３－８炭素環、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環から選択され、前記炭素環及び複素環がそれぞれ、オキソ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、（Ｃ１－３アルコキシ）－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＮＨ２から選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
Ｒ１１が、Ｃ３－６炭素環ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環からなる群から選択され、前記炭素環及び複素環がそれぞれ、１つまたは複数のＲ１３で任意に置換され；
各Ｒ１３が、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から独立して選択され；Ｃ１－６アルキル及びＣ２－６アルケニルが、Ｃ１－６アルコキシで任意に置換され；
Ｒ１４及びＲ１４’がそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１５が、ＨまたはＯＨであり；
ｐ１が、１、２、３、４、及び５から選択され；
ｐ２が、１、２、３、４、及び５から選択される、前記式（Ａ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態３５．ＲａαがＨであり、ＲａβがＣ１またはＣ２アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６．ＲａαがＣ１またはＣ２アルキルであり、ＲａβがＨである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７．Ｑが、－ＮＲ（Ｓ（Ｏ）（ＮＲ））ＲＳＸである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３８．Ｑが、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲＲＳＸである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３９．Ｑが、－ＮＲＣ（Ｓ）ＲＳＸである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４０．Ｑが、－ＮＲＣ（Ｏ）ＲＳＸである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４１．Ｑが、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＲＳＸである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４２．Ｑが、－ＮＣ（Ｒ）＝ＮＳ（Ｏ）２ＲＳＸである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４３．ＲＳＸが、Ｃ３－８炭素環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－６アルケニルから選択され、前記炭素環及び複素環が、ＯＨ、オキソ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選択される１つまたは複数の基で任意に置換される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４４．ＲＳＸが、非置換Ｃ３－８炭素環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する非置換３～１４員複素環、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－６アルケニルから選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４５．ＲＳＸが、（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４６．ＲＳＸが、（ＣＨ２）ｐ１Ｓ（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４７．ＲＳＸが、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ＮＲＳＸ１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４８．ＲＳＸが、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲＳＸ１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４９．ＲＳＸが、（ＣＨ２）ｐ１ＲＳＸ１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５０．ＲＳＸ１が、ＮＲ１４Ｒ１４’である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５１．ＲＳＸ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５２．Ｒ４が、
Figure 2022548312000201
Figure 2022548312000202
から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５３．Ｒ４が、
Figure 2022548312000203
Figure 2022548312000204
Figure 2022548312000205
から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５４．式（Ａ－１）：
Figure 2022548312000206
の化合物もしくはそのＮ－オキシド、
またはその塩もしくは異性体であって、式中：
Ｒ’分岐が、
Figure 2022548312000207
であり；
Figure 2022548312000208
が、結合点を示し；
式中、Ｒａα及びＲａβがそれぞれ、Ｈ及びＣ１－２アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒａα及びＲａβのうちの少なくとも１つが、Ｃ１またはＣ２アルキルであり；
Ｒ’が、Ｃ１－１８アルキル及びＣ２－１８アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４が、－（ＣＨ２）ｎＱであり、ｎが、１、２、３、４、及び５から独立して選択され、Ｑが、ＮＲＳ（Ｏ）２ＲＳＸ及び
Figure 2022548312000209
から選択され、Ａが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環であり；ａが、１、２、３、または４であり；
Figure 2022548312000210
が、結合点を示し；
Ｒが、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され；
ＲＳＸが、Ｃ３－８炭素環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、（Ｃ１－３アルコキシ）Ｃ１－３アルキル、（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１、及び（ＣＨ２）ｐ１ＲＳＸ１から選択され、前記炭素環及び複素環が、オキソ、Ｃ１－６アルキル、及び（Ｃ１－３アルコキシ）Ｃ１－３アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
ＲＳＸ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、Ｃ３－８炭素環、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環から選択され、前記炭素環及び複素環がそれぞれ、オキソ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、（Ｃ１－３アルコキシ）Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＮＨ２から選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
各Ｒ１３が、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１４及びＲ１４’がそれぞれ、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択され；
ｐ１が、１、２、３、４、及び５から選択され；ならびに
ｐ２が、１、２、３、４、及び５から選択される、前記式（Ａ－１）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態５５．以下の構造：
Figure 2022548312000211
のうちの１つを有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５６．ｎが、３である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５７．Ｑが、ＮＲＳ（Ｏ）２ＲＳＸである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５８．Ｒが、Ｈである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５９．ＲＳＸが、エチル、プロピル、またはブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６０．ＲＳＸが、Ｃ３－６炭素環及びＣ１－３アルキルから選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６１．ＲＳＸが、エチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６２．ＲＳＸが、Ｃ２－６アルケニルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６３．ＲＳＸが、シクロプロピルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６４．ＲＳＸが、（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６５．ＲＳＸ１が、Ｃ１－３アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６６．ＲＳＸが、（ＣＨ２）ｐ１ＲＳＸ１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６７．ｐ１が１であり、ＲＳＸ１がＣ３－８炭素環または３～１４員複素環である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６８．ｐ１が１であり、ＲＳＸ１が６員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリール、またはフェニルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６９．ＲＳＸ１が、５員ヘテロアリールである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７０．ＲＳＸ１が、オキサズロールまたはイソオキサゾールである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７１．Ｑが、
Figure 2022548312000212
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７２．Ａが、５員ヘテロアリールである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７３．Ａが、チアジアゾールである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７４．各Ｒ１３が、オキソ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＮＨ２からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７５．Ｒ４が、
Figure 2022548312000213
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７６．以下：
Figure 2022548312000214
Figure 2022548312000215
Figure 2022548312000216
から選択される化合物。
実施形態７７．以下：
Figure 2022548312000217
Figure 2022548312000218
Figure 2022548312000219
Figure 2022548312000220
から選択される化合物。
実施形態７８．以下：
Figure 2022548312000221
Figure 2022548312000222
Figure 2022548312000223
Figure 2022548312000224
から選択される化合物。
実施形態７９．以下の構造：
Figure 2022548312000225
を有する化合物。
実施形態８０．以下の構造
Figure 2022548312000226
を有する化合物。
実施形態８１．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含む、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）。
実施形態８２．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む、搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）。
実施形態８３．約４０％～約６０％の量で前記化合物を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態８４．約０％～約２０％の量で前記リン脂質を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態８５．約３０％～約５０％の量で前記構造脂質を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態８６．約０％～約５％の量で前記ＰＥＧ脂質を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態８７．約４０モル％～約６０モル％の先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、約０モル％～約２０モル％のリン脂質、約３０モル％～約５０モル％の構造脂質、及び約０モル％～約５モル％のＰＥＧ脂質を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態８８．約３０モル％～約６０モル％の先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、約０モル％～約３０モル％のリン脂質、約１８．５モル％～約４８．５モル％の構造脂質、及び約０モル％～約１０モル％のＰＥＧ脂質を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態８９．前記１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤が、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドである、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態９０．前記１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤が、核酸である、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態９１．前記１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤が、リボ核酸（ＲＮＡ）及びデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態９２．前記ＤＮＡが、二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、部分二本鎖ＤＮＡ、三本鎖ＤＮＡ、及び部分三本鎖ＤＮＡからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態９３．前記ＤＮＡが、環状ＤＮＡ、線状ＤＮＡ、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態９４．前記１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤が、プラスミド発現ベクター、ウイルス発現ベクター、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態９５．前記１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤が、ＲＮＡである、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態９６．前記ＲＮＡが、一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、部分二本鎖ＲＮＡ、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態９７．前記ＲＮＡが、環状ＲＮＡ、線状ＲＮＡ、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態９８．前記ＲＮＡが、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）分子、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンタゴミル、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態９９．前記ＲＮＡが、ｍＲＮＡである、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態１００．前記ｍＲＮＡが、修飾ｍＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）である、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態１０１．前記ｍＲＮＡが、マイクロＲＮＡ結合部位（ｍｉＲ結合部位）を組み込む、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態１０２．前記ｍＲＮＡが、ステムループ、連鎖終結ヌクレオシド、ポリＡ配列、ポリアデニル化シグナル、及び／または５’キャップ構造のうちの１つまたは複数を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態１０３．前記リン脂質が、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジウンデカノイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１－オレオイル－２－コレステリルヘミスクシノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、スフィンゴミエリン、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１０４．前記リン脂質が、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１０５．前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、アルファ－トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１０６．前記構造脂質が、
Figure 2022548312000227
またはその塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１０７．前記構造脂質が、コレステロール：
Figure 2022548312000228
またはその塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１０８．前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、及びＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１０９．前記ＰＥＧ脂質が、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロールメトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ－ＤＭＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アミノ（ポリエチレングリコール）］（ＰＥＧ－ＤＳＰＥ）、ＰＥＧ－ジステリルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＳＧ）、ＰＥＧ－ジパルメトレイル、ＰＥＧ－ジオレイル、ＰＥＧ－ジステアリル、ＰＥＧ－ジアシルグリカミド（ＰＥＧ－ＤＡＧ）、ＰＥＧ－ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＤＰＰＥ）、またはＰＥＧ－１，２－ジミリスチルオキシルプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－ｃ－ＤＭＡ）からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１１０．前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ－ＤＭＧである、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１１１．前記ＰＥＧ脂質が、式（ＰＬ－Ｉ）：
Figure 2022548312000229
の化合物、またはその塩であり、式中：
Ｒ３ＰＬ１が、－ＯＲＯＰＬ１であり；
ＲＯＰＬ１が、水素、任意に置換されるアルキル、または酸素保護基であり；
ｒＰＬ１が、端点を含む、１～１００間の整数であり；
Ｌ１が、任意に置換されるＣ１－１０アルキレンであり、前記任意に置換されるＣ１－１０アルキレンの少なくとも１つのメチレンが、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）で独立して置き換えられ；
Ｄが、クリックケミストリーによって得られる部分、または生理学的条件下で切断可能な部分であり、
ｍＰＬ１が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ａが、式：
Figure 2022548312000230
のものであり；
Ｌ２の各事例が、独立して、結合または任意に置換されるＣ１－６アルキレンであり、前記任意に置換されるＣ１－６アルキレンの１つのメチレン単位は、Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）で任意に置き換えられ；
Ｒ２ＳＬの各事例が、独立して、任意に置換されるＣ１－３０アルキル、任意に置換されるＣ１－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ１－３０アルキニルであり；任意に、Ｒ２ＳＬの１つまたは複数のメチレン単位が、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、－ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、－ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）、－ＮＲＮＰＬ１Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｓ）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ（Ｏ）、ＯＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、－Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、またはＮ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２Ｏで独立して置き換えられ；
ＲＮＰＬ１の各事例が、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
環Ｂが、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリールであり；
ｐＳＬが、１または２である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１１２．前記ＰＥＧ脂質が、式（ＰＬ－Ｉ－ＯＨ）：
Figure 2022548312000231
の化合物、またはその塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１１３．前記ＰＥＧ脂質が、式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）：
Figure 2022548312000232
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中：
Ｒ３ＰＥＧが、－ＯＲＯであり；
ＲＯが、水素、Ｃ１－６アルキルまたは酸素保護基であり；
ｒＰＥＧが、１～１００間の整数であり；
Ｒ５ＰＥＧが、Ｃ１０－４０アルキル、Ｃ１０－４０アルケニル、またはＣ１０－４０アルキニルであり；任意に、Ｒ５ＰＥＧの１つまたは複数のメチレン基が、Ｃ３－１０カルボシクリレン、４～１０員ヘテロシクリレン、Ｃ６－１０アリーレン、４～１０員ヘテロアリーレン、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（＝ＮＲＮＰＥＧ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（＝ＮＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（＝ＮＲＮＰＥＧ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｓ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、または－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ－で独立して置き換えられ；
ＲＮＰＥＧの各事例が、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１１４．式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）のＰＥＧ脂質において、ｒが、４０～５０間の整数である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１１５．式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）のＰＥＧ脂質において、ｒが４５である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１１６．式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）のＰＥＧ脂質において、Ｒ５が、Ｃ１７アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１１７．前記ＰＥＧ脂質が、式（ＰＬ－ＩＩ）：
Figure 2022548312000233
の化合物であり、式中、ｒＰＥＧが、１～１００間の整数である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１１８．前記ＰＥＧ脂質が、式（ＰＥＧ－１）：
Figure 2022548312000234
の化合物である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１１９．前記ＰＥＧ脂質が、式（ＰＬ－ＩＩＩ）：
Figure 2022548312000235
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、ｓＰＬ１が、１～１００間の整数である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１２０．前記ＰＥＧ脂質が、以下の式：
Figure 2022548312000236
の化合物である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１２１．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含む空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記リン脂質がＤＳＰＣであり、前記構造脂質がコレステロールである、前記空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）。
実施形態１２２．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含む空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記構造脂質がコレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである、前記空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）。
実施形態１２３．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含む空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記構造脂質がコレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ－１である、前記空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）。
実施形態１２４．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含む空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記リン脂質がＤＳＰＣであり、前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである、前記空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）。
実施形態１２５．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含む空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記リン脂質がＤＳＰＣであり、前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ－１である、前記空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）。
実施形態１２６．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含む空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記リン脂質がＤＳＰＣであり、前記構造脂質がコレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである、前記空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）。
実施形態１２７．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含む空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記リン脂質がＤＳＰＣであり、前記構造脂質がコレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ－１である、前記空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）。
実施形態１２８．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）であって、前記リン脂質がＤＳＰＣであり、前記構造脂質がコレステロールである、前記搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）。
実施形態１２９．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）であって、前記構造脂質がコレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである、前記搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）。
実施形態１３０．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）であって、前記構造脂質がコレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ－１である、前記搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）。
実施形態１３１．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）であって、前記リン脂質がＤＳＰＣであり、前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである、前記搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）。
実施形態１３２．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）であって、前記リン脂質がＤＳＰＣであり、前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ－１である、前記搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）。
実施形態１３３．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）であって、前記リン脂質がＤＳＰＣであり、前記構造脂質がコレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである、前記搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）。
実施形態１３４．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質、ならびに１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）であって、前記リン脂質がＤＳＰＣであり、前記構造脂質がコレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ－１である、前記搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）。
実施形態１３５．約０％～約２０％の量でＤＳＰＣを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１３６．約３０％～約５０％の量でコレステロールを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１３７．約０％～約５％の量でＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１３８．約０％～約５％の量でＰＥＧ－１を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１３９．約４０モル％～約６０モル％の先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、約０モル％～約２０モル％のＤＳＰＣ、約３０モル％～約５０モル％のコレステロール、及び約０モル％～約５モル％のＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１４０．約４０モル％～約６０モル％の先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、約０モル％～約２０モル％のＤＳＰＣ、約３０モル％～約５０モル％のコレステロール、及び約０モル％～約５モル％のＰＥＧ－１を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは搭載ＬＮＰ。
実施形態１４１．前記治療剤及び／または予防剤の封入効率が、８０％～１００％間である、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態１４２．前記脂質成分対前記ｍＲＮＡのｗｔ／ｗｔ比が、約１０：１～約６０：１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態１４３．前記脂質成分対前記ｍＲＮＡのｗｔ／ｗｔ比が、約２０：１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態１４４．Ｎ：Ｐ比が、約５：１～約８：１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ。
実施形態１４５．先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰ及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
実施形態１４６．凍結防止剤、緩衝液、またはそれらの組み合わせをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４７．前記凍結防止剤が、スクロースを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４８．前記凍結防止剤が、酢酸ナトリウムを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４９．前記凍結防止剤が、スクロース及び酢酸ナトリウムを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１５０．前記緩衝液が、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びトリス緩衝液からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１５１．治療剤及び／または予防剤を対象内の細胞に送達する方法であって、前記対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰを投与することを含む、前記方法。
実施形態１５２．治療剤及び／または予防剤を対象の器官に特異的に送達する方法であって、前記対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰを投与することを含む、前記方法。
実施形態１５３．治療薬及び／または予防薬の対象の標的組織への増強された送達のための方法であって、前記対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰを投与することを含む、前記方法。
実施形態１５４．対象となるポリペプチドを対象内の細胞において生成する方法であって、前記対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰを投与することを含む、前記方法。
実施形態１５５．疾患または障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰを投与することを含む、前記方法。
実施形態１５６．治療剤及び／または予防剤を対象内の細胞に送達するための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰの使用。
実施形態１５７．治療剤及び／または予防剤を対象の器官に特異的に送達するための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰの使用。
実施形態１５８．治療薬及び／または予防薬の対象の標的組織への増強された送達のための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰの使用。
実施形態１５９．対象となるポリペプチドを対象内の細胞において生成するための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰの使用。
実施形態１６０．疾患または障害の処置を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰの使用。
実施形態１６１．治療剤及び／または予防剤の対象内の細胞への送達において使用するための先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰであって、前記送達が、治療有効量の前記搭載ＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記搭載ＬＮＰ。
実施形態１６２．治療剤及び／または予防剤の対象の器官への特異的送達において使用するための先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰであって、前記送達が、治療有効量の前記搭載ＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記搭載ＬＮＰ。
実施形態１６３．治療剤及び／または予防剤の対象の標的組織への増強された送達において使用するための先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰであって、前記使用が、前記対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰを投与することを含む、前記搭載ＬＮＰ。
実施形態１６４．対象となるポリペプチドの対象内の細胞における生成において使用するための先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰであって、前記使用が、前記対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰを投与することを含む、前記搭載ＬＮＰ。
実施形態１６５．疾患または障害の処置を、それを必要とする対象において行う際に使用するための先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰであって、前記処置が、治療有効量の前記搭載ＬＮＰを対象に投与することを含む、前記搭載ＬＮＰ。
実施形態１６６．治療剤及び／または予防剤を対象内の細胞に送達する方法であって、前記対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
実施形態１６７．治療剤及び／または予防剤を対象の器官に特異的に送達する方法であって、前記対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
実施形態１６８．治療薬及び／または予防薬の対象の標的組織への増強された送達のための方法であって、前記対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
実施形態１６９．対象となるポリペプチドを対象内の細胞において生成する方法であって、前記対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の搭載ＬＮＰを投与することを含む、前記方法。
実施形態１７０．疾患または障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
実施形態１７１．治療剤及び／または予防剤を対象内の細胞に送達するための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
実施形態１７２．治療剤及び／または予防剤を対象の器官に特異的に送達するための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
実施形態１７３．治療薬及び／または予防薬の対象の標的組織への増強された送達のための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用であって、前記方法が前記対象に先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記使用。
実施形態１７４．対象となるポリペプチドを対象内の細胞において生成するための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
実施形態１７５．疾患または障害の処置を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
実施形態１７６．治療剤及び／または予防剤の対象内の細胞への送達において使用するための先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記送達が、治療有効量の前記医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記医薬組成物。
実施形態１７７．治療剤及び／または予防剤の対象の器官への特異的送達において使用するための先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記送達が、治療有効量の前記医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記医薬組成物。
実施形態１７８．治療薬及び／または予防薬の対象の標的組織への増強された送達において使用するための先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記使用が、前記対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記医薬組成物。
実施形態１７９．対象となるポリペプチドの対象内の細胞における生成において使用するための先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記使用が、前記対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記医薬組成物。
実施形態１８０．疾患または障害の処置を、それを必要とする対象において行う際に使用するための先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記処置が、治療有効量の前記医薬組成物を対象に投与することを含む、前記医薬組成物。
実施形態１８１．前記器官が、肝臓、腎臓、肺、脾臓、及び大腿骨からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法、使用、または使用のための搭載ＬＮＰもしくは医薬組成物。
実施形態１８２．前記標的組織が、肝臓、腎臓、肺、脾臓、及び大腿骨からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法、使用、または使用のための搭載ＬＮＰもしくは医薬組成物。
実施形態１８３．前記投与が、非経口投与である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法または使用のための搭載ＬＮＰもしくは医薬組成物。
実施形態１８４．前記投与が、筋肉内、皮内、皮下、及び／または静脈内投与である、前記方法または使用のための搭載ＬＮＰもしくは医薬組成物。
実施形態１８５．前記医薬品が、非経口投与用である、先行実施形態のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１８６．前記医薬品が、筋肉内、皮内、皮下、及び／または静脈内投与用である、先行実施形態のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１８７。前記対象が、ヒトである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法、使用、または使用のための搭載ＬＮＰもしくは医薬組成物。
等価物
本開示は、その詳細な説明と併せて説明されてきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を例示することを意図し、限定するものではないことが理解されたい。他の態様、利点、及び改変は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (33)

  1. 式（Ａ－１）：
    Figure 2022548312000237
    の化合物もしくはそのＮ－オキシド、
    またはその塩もしくは異性体であって、式中：
    Ｒ’分岐が、
    Figure 2022548312000238
    であり；
    Figure 2022548312000239
    が、結合点を示し；
    式中、Ｒａα及びＲａβがそれぞれ、Ｈ及びＣ１－２アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒａα及びＲａβのうちの少なくとも１つが、Ｃ１またはＣ２アルキルであり；
    Ｒ’が、Ｃ１－１８アルキル及びＣ２－１８アルケニルからなる群から選択され；
    Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ４が、－（ＣＨ２）ｎＱであり、ｎが、１、２、３、４、及び５から独立して選択され、Ｑが、ＮＲＳ（Ｏ）２ＲＳＸ及び
    Figure 2022548312000240
    から選択され、Ａが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環であり；ａが、１、２、３、または４であり；
    Figure 2022548312000241
    が、結合点を示し；
    Ｒが、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され；
    ＲＳＸが、Ｃ３－８炭素環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、（Ｃ１－３アルコキシ）Ｃ１－３アルキル、（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｐ２ＲＳＸ１、及び（ＣＨ２）ｐ１ＲＳＸ１から選択され、前記炭素環及び複素環が、オキソ、Ｃ１－６アルキル、及び（Ｃ１－３アルコキシ）Ｃ１－３アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    ＲＳＸ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、Ｃ３－８炭素環、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３～１４員複素環から選択され、前記炭素環及び複素環がそれぞれ、オキソ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、（Ｃ１－３アルコキシ）Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＮＨ２から選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒ１３が、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
    Ｒ１４及びＲ１４’がそれぞれ、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択され；
    ｐ１が、１、２、３、４、及び５から選択され；
    ｐ２が、１、２、３、４、及び５から選択される、前記式（Ａ－１）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
  2. 以下の構造：
    Figure 2022548312000242
    のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが、３である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｑが、ＮＲＳ（Ｏ）２ＲＳＸである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒが、Ｈである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ＲＳＸが、Ｃ３－６炭素環及びＣ１－３アルキルから選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ＲＳＸが、エチルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ＲＳＸが、シクロプロピルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ＲＳＸが、（ＣＨ２）ｐ１ＲＳＸ１である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ｐ１が１であり、ＲＳＸ１が６員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリール、またはフェニルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  11. ＲＳＸ１が、５員ヘテロアリールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  12. ＲＳＸ１が、オキサズロールまたはイソオキサゾールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｑが、
    Figure 2022548312000243
    である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ａが、５員ヘテロアリールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ａが、チアジアゾールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 各Ｒ１３が、オキソ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＮＨ２からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ４が、
    Figure 2022548312000244
    である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 以下：
    Figure 2022548312000245
    Figure 2022548312000246
    Figure 2022548312000247
    から選択される化合物。
  19. 先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を含む、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）。
  20. 約４０モル％～約６０モル％の前記化合物、約０モル％～約２０モル％のリン脂質、約３０モル％～約５０モル％の構造脂質、及び約０モル％～約５モル％のＰＥＧ脂質を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の空のＬＮＰ。
  21. 前記リン脂質が、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジウンデカノイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１－オレオイル－２－コレステリルヘミスクシノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、スフィンゴミエリン、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の空のＬＮＰ。
  22. 前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の空のＬＮＰ。
  23. 前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の空のＬＮＰ。
  24. 前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ及びＰＥＧ－１：
    Figure 2022548312000248
    及びそれらの混合物から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の空のＬＮＰ。
  25. 先行請求項のいずれか１項に記載の空のＬＮＰ及び１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤を含む、搭載脂質ナノ粒子（搭載ＬＮＰ）。
  26. 前記１つまたは複数の治療剤及び／または予防剤が、核酸である、先行請求項のいずれか１項に記載の搭載ＬＮＰ。
  27. 前記核酸がＲＮＡであり、前記ＲＮＡが、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）分子、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンタゴミル、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の搭載ＬＮＰ。
  28. 前記ＲＮＡが、ｍＲＮＡである、先行請求項のいずれか１項に記載の搭載ＬＮＰ。
  29. 先行請求項のいずれか１項に記載の搭載ＬＮＰ及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  30. 治療剤及び／または予防剤を対象内の細胞に送達する方法であって、前記対象に、先行請求項のいずれか１項に記載の搭載ＬＮＰを投与することを含む、前記方法。
  31. 治療剤及び／または予防剤を対象の器官に特異的に送達する方法であって、前記対象に、先行請求項のいずれか１項に記載の搭載ＬＮＰを投与することを含む、前記方法。
  32. 対象となるポリペプチドを対象内の細胞において生成する方法であって、前記対象に、先行請求項のいずれか１項に記載の搭載ＬＮＰを投与することを含む、前記方法。
  33. 疾患または障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療有効量の先行請求項のいずれか１項に記載の搭載ＬＮＰを投与することを含む、前記方法。
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