CN112979483B - 一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用 - Google Patents

一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112979483B
CN112979483B CN202110525389.1A CN202110525389A CN112979483B CN 112979483 B CN112979483 B CN 112979483B CN 202110525389 A CN202110525389 A CN 202110525389A CN 112979483 B CN112979483 B CN 112979483B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
lipid
cationic lipid
acid
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110525389.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112979483A (zh
Inventor
英博
王秀莲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Aibo Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Suzhou Aibo Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Aibo Biotechnology Co ltd filed Critical Suzhou Aibo Biotechnology Co ltd
Priority to CN202110525389.1A priority Critical patent/CN112979483B/zh
Publication of CN112979483A publication Critical patent/CN112979483A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112979483B publication Critical patent/CN112979483B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用。为了给核酸药物、基因疫苗、小分子药物等制剂的递送提供更多的选择，本发明提出通式
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐。本发明的阳离子脂质化合物可用于递送DNA、RNA或小分子药物，丰富了阳离子脂质化合物种类，对核酸预防剂及治疗剂的发展和应用具有重要的意义。

Description

一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用
技术领域
本发明具体涉及一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用。
背景技术
治疗性核酸具有彻底改变疫苗接种、基因疗法、蛋白质替代疗法和其他遗传疾病疗法的潜力。自2000年代开始对治疗性核酸的首次临床研究以来，核酸分子的设计及其递送方法的研究已经取得了重大进展。然而，核酸治疗剂仍面临若干挑战，包括低细胞渗透性和对某些核酸分子(包括RNA)降解的高敏感性。因此，需要开发更多的能够递送治疗或预防剂，尤其是用于递送核酸治疗剂的脂质化合物以及相关的方法和组合物，以促进各类治疗或预防剂在胞外或胞内的递送以用于治疗和/或预防的目的。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的用于递送治疗或预防剂的阳离子脂质化合物，丰富阳离子脂质化合物种类，为核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物的有效递送提供更多的选择，尤其对核酸预防剂及治疗剂的发展和应用具有重要的意义。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明第一方面提供一种通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
其中，
L1为任选地取代的C6-C24烷基或任选地取代的C6-C24烯基；
G为键、任选地取代的C2-C12亚烷基或任选地取代的C2-C12亚烯基；
R为H、任选地取代的C1-C12烷基、任选地取代的C2-C12烯基、任选地取代的C2-C12炔基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8环烯基、任选地取代的C3-C8环炔基、任选地取代的4元至8元杂环基、任选地取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；
L2为-OC(=O)R1、-C(=O)OR1、-OC(=O)OR1、-C(=O)R1、-OR1、-S(O)xR1、-S-SR1、-C(=O)SR1、-SC(=O)R1、-NRaC(=O)R1、-C(=O)NRbRc、-NRaC(=O)NRbRc、-OC(=O)NRbRc、-NRaC(=O)OR1、-SC(=S)R1、-C(=S)SR1、-C(=S)R1、-CH(OH)R1、-P(=O)(ORb)(ORc)、-(C6-C10亚芳基)-R1、-(6元至10元杂亚芳基)-R1或R1；
x为0、1或2，
R1为任选地取代的C6-C24烷基或任选地取代的C6-C24烯基；
Ra和Rb分别独立地为H、任选地取代的C1-C12烷基或任选地取代的C2-C12烯基；
Rc为任选地取代的C1-C12烷基或任选地取代的C2-C12烯基。
具体地，所述的“任选地取代”指可以被取代或可以不被取代，例如任选地取代的烷基包括取代的烷基和未取代的烷基。
具体地，所述的基团被“取代”时，它们可以被任何合适的一个或多个取代基取代。
更具体地，所述的基团被“取代”时，指被羟基、烷氧基、卤素、烷基、烯基、环烷基中的一种或多种全部取代或部分取代。
具体地，所述“其药物可用的盐”是指酸加成盐或碱加成盐。
所述酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸，柠檬酸、环酰胺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡庚酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5二甲酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、棕榈酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、以及十一碳烯酸。
所述碱加成盐指通过将无机碱或有机碱加成至游离碱化合物而制备的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐，锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等；所述有机碱包括但不限于氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、脱醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、肼苯胺、胆碱、甜菜碱、苯那敏(benethamine)、苄星青霉素(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、以及聚胺树脂。优选地，有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
优选地，所述L1为未取代的C6-C24直链烷基或未取代的C6-C24直链烯基。
进一步优选地，所述L1为未取代的C6-C20直链烷基，更优选为未取代的C10-C15直链烷基。
优选地，所述G为未取代的C2-C12直链亚烷基。
进一步优选地，所述G为未取代的C2-C8直链亚烷基，更优选为未取代的C2-C6直链亚烷基。
优选地，所述R为未取代的C1-C12直链烷基、未取代的C1-C12支链烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C5直链烷基，或未取代的C3-C8环烷基。
进一步优选地，所述R为未取代的C1-C6直链烷基、未取代的C1-C6支链烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C4直链烷基，或未取代的C3-C8环烷基。
更进一步优选地，所述R为未取代的C1-C3直链烷基、未取代的C1-C3支链烷基、被C3-C6环烷基取代的C1-C5直链烷基，或未取代的C3-C6环烷基。
优选地，所述R1为未取代的C6-C24直链烷基、未取代的C6-C24支链烷基、未取代的C6-C24直链烯基或未取代的C6-C24支链烯基。
根据一些实施方式，所述R1、Ra、Rb和Rc分别独立地为
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE028
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE030
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE032
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE036
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE038
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE040
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE042
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE044
。
根据一些优选地实施方式，所述L2为-C(=O)OR1，所述R1为未取代的C6-C24直链烷基、未取代的C6-C24支链烷基、未取代的C6-C24直链烯基或未取代的C6-C24支链烯基。
进一步优选地，所述R1为未取代的C6-C24支链烷基。
更优选地，所述R1选自
Figure DEST_PATH_IMAGE045
、
Figure 171658DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure 88798DEST_PATH_IMAGE028
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE046
、
Figure DEST_PATH_IMAGE047
、
Figure 743902DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE048
、
Figure DEST_PATH_IMAGE049
、
Figure 388378DEST_PATH_IMAGE040
、
Figure DEST_PATH_IMAGE050
或
Figure 579582DEST_PATH_IMAGE044
。
根据一些具体且优选地实施方式，所述阳离子脂质化合物为选自如下结构所示化合物中的一种或多种：
Figure DEST_PATH_IMAGE052
、
Figure DEST_PATH_IMAGE054
、
Figure DEST_PATH_IMAGE056
、
Figure DEST_PATH_IMAGE058
、
Figure DEST_PATH_IMAGE060
、
Figure DEST_PATH_IMAGE062
、
Figure DEST_PATH_IMAGE064
、
Figure DEST_PATH_IMAGE066
、
Figure DEST_PATH_IMAGE068
、
Figure DEST_PATH_IMAGE070
、
Figure DEST_PATH_IMAGE072
或
Figure DEST_PATH_IMAGE074
。
本发明第二方面提供一种组合物，所述组合物包括治疗或预防剂和用于递送所述治疗或预防剂的载体，所述载体包括阳离子脂质，所述阳离子脂质包括所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物、或其药物可用的盐中的一种或多种。
具体地，有效成分被包封在载体内或与载体缔合。
具体地，所述治疗或预防剂包括核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种。
具体地，所述核酸包括任何形式的核酸分子，包括但不限于单链DNA、双链DNA、短异构体、agomir、antagomir、反义分子、小干扰RNA(siRNA)、不对称干扰RNA(aiRNA)、microRNA(miRNA) 、Dicer-substrate RNA(dsRNA)、小发夹RNA(shRNA)、转移RNA(tRNA)、信使RNA(mRNA)和本领域已知的其他形式的RNA分子，或锁核酸(LNA)、肽核酸(PNA )和吗啉环寡聚核苷酸等核酸模拟物。
根据一些具体地实施方式，所述治疗或预防剂包含至少一种编码抗原的mRNA或其片段或表位。
更具体地，所述mRNA是单顺反子mRNA或多顺反子mRNA。
更具体地，所述抗原是病原性抗原。
更具体地，所述mRNA包含一种或多种功能性核苷酸类似物，所述功能性核苷酸类似物包括但不限于假尿嘧啶核苷、1-甲基-假尿嘧啶核苷和5-甲基胞嘧啶中的一种或多种。
具体地，所述小分子化合物包括但不限于治疗和/或预防剂的有效成分，所述治疗和/或预防剂为现有已知的药物，例如抗肿瘤药、抗感染药、局部麻醉药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗生素/抗菌剂、抗真菌药、抗寄生虫药、激素、激素拮抗剂、免疫调节剂、神经递质拮抗剂、抗青光眼剂、麻醉剂、或成像剂。
优选地，所述阳离子脂质还包括一种或多种其他可电离的脂质化合物。
具体地，所述其他可电离的脂质化合物指已公开的或未公开的其他带电脂质化合物。
带电脂质化合物指在选定pH值或范围内以带正电或带负电形式存在的任何脂质分子。选定的pH值或范围对应于脂质的预期使用环境的pH条件，例如生理pH。
更具体地，所述带电脂质化合物包括但不限于：3-(二十二烷基氨基)-N1,N1,4-三十二烷基-1-哌嗪乙胺(KL10)，N1-[2-(二十二烷基氨基)乙基]-N1,N4,N4-三十二烷基-1,4-哌嗪二烯酰胺(KL22)，14,25-二十三烷基-15,18,21,24-四氮杂八孔烷(KL25)，1,2-二亚油酰氧基-N，N-二甲基氨基丙烷(DLinDMA)，2,2-二亚油基-4-二甲基氨基甲基-[1,3]-二氧戊环(DLin-K-DMA)，heptatriaconta-6,9,28,31-四烯-19-基4-(二甲基氨基)丁酸酯(DLin-MC3-DMA)，2,2-二亚油酰基-4-(2-二甲基氨基乙基)-[1,3]-二氧戊环(DLin-KC2-DMA)，1,2-二醇氧基-N,N-二甲基氨基丙烷(DODMA)，2-({8-[(3β)-cholest-5-en-3-yloxy]octyl}oxy)-N,N-dimethyl-3 [(9Z,12Z)-octadeca-9,12-二烯-1-基氧基]丙-1-胺(辛基-CLinDMA)，(2R)-2-({8-[(3β)-胆甾-5-烯-3-基氧基]辛基}氧基)-N,N-二甲基-3-[ (9Z，12Z)-octadeca-9,12-dien-1-yloxy]propan-1-amine(Octyl-CLinDMA(2R))，(2S)-2-({8-[(3β)-胆甾-5-烯-3-基氧基]辛基}氧基)-N，N-二甲基乙基-3-[(9Z-，12Z)-octadeca-9,12-dien-1-yloxy]propan-1-amine(Octyl-CLinDMA(2S))，(12Z，15Z)-N，N-dimethyl-2-壬基二十二烷基12，15-den-1-胺，N，N-二甲基-1-{(1S，2R)-2-辛基环丙基}十七烷-8-胺；
或，N-[1-(2,3-二油烯基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化氨（DOTMA）；N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化氨（DOTAP）；1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-乙基胆碱磷酸（DOEPC）；1,2-二月桂酰-sn-甘油基-3-乙基胆碱磷酸（DLEPC）；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-乙基胆碱磷酸（DMEPC）；1,2-二肉豆蔻油酰基-sn-甘油基-3-乙基胆碱磷酸（14:1）；N1-[2-((1S)-1-[(3-氨基丙基)氨基]-4-[二(3-氨基-丙基)氨基]丁基甲酰胺基)乙基]-3,4-二[油烯基氧基]-苯甲酰胺（MVL5）；双十八基氨基-甘氨酰基精胺（DOGS）；3b-[N-(N',N'-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基]胆固醇（DC-Chol）；双十八基二甲基溴化铵（DDAB）；SAINT-2、N-甲基-4-(二油烯基)甲基吡啶；1,2-二肉豆蔻基氧基丙基-3-二甲基羟乙基溴化铵（DMRIE）；1,2-二油酰基-3-二甲基-羟乙基溴化铵（DORIE）；1,2-二油酰基氧基丙基-3-二甲基羟乙基氯化铵（DORI）；二-烷基化氨基酸（DILA2）；二油烯基二甲基氯化铵（DODAC）；1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油基-3-乙基胆碱磷酸（POEPC）；1,2-二肉豆蔻油酰基-sn-甘油基-3-乙基胆碱磷酸（MOEPC）；(R)-5-(二甲基氨)戊烷-1,2-二基二油酸脂盐酸盐（DODAPen-Cl）；(R)-5-胍基戊烷-1,2-二基二油酸脂盐酸盐（DOPen-G）；和(R)-N,N,N-三甲基-4,5-双(油酰基氧基)戊-1-氯化铵（DOTAPen）；
或具有在生理学pH带电的头部基团，如伯胺（例如，DODAG N',N'-双十八基-N-4,8-二氮杂-10-氨基癸酰基甘氨酸酰胺）和胍盐头部基团（例如，双-胍盐-亚精胺-胆固醇（BGSC）、双-胍三氨乙基胺-胆固醇（BGTC）、PONA和(R)-5-胍基戊烷-1,2-二基二油酸脂盐酸盐（DOPen-G））的阳离子脂质。另一种适合的阳离子脂质是(R)-5-(二甲基氨)戊烷-1,2-二基二油酸脂盐酸盐（DODAPen-Cl）。在某些实施方式中，所述阳离子脂质是特定对映异构体或消旋形式，并且包括如上的阳离子脂质的多种盐形式（例如，氯化物或硫酸盐）；
或N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化氨（DOTAP-Cl），N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基硫酸氨（DOTAP-硫酸盐）；
或双十八基二甲基溴化铵（DDAB），1,2-二亚油醇基氧基-3-二甲基氨基丙烷（DLinDMA），2,2-二亚油醇基-4-(2-二甲基氨基乙基)-[1,3]-二氧戊环（DLin-KC2-DMA），七-三十烷-6,9,28,31-四烯-19-基4-(二甲基氨)丁酸酯（DLin-MC3-DMA），1,2-二油酰基氧基-3-二甲基氨基丙烷（DODAP），1,2-二油烯基氧基-3-二甲基氨基丙烷（DODMA），吗啉代胆固醇（Mo-CHOL）。
优选地，所述载体与所述有治疗或预防剂的质量比为5:1~50:1，进一步优选为5:1~35:1，更优选为10:1~30:1。
优选地，所述药物组合物为纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂的平均尺寸为10nm~200nm，优选为40nm~150nm，进一步优选为50nm~100nm，更优选为70nm~100nm。
进一步优选地，所述纳米颗粒制剂的多分散指数≤0.5，进一步优选≤0.3，更优选≤0.25。
根据一些具体实施方式，所述载体还包括中性脂质，所述阳离子脂质与所述中性脂质的摩尔比为1~10:1，进一步优选为2~8:1，更优选为3~6:1。
具体地，所述中性脂质化合物为已公开的或未公开的在选定的pH值或范围内以不带电荷形式或中性两性离子形式存在的任何脂质分子。选定的有用的pH值或范围对应于脂质的预期使用的环境的pH条件，例如生理pH。
更具体地，所述中性脂质包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、神经酰胺、甾醇及其衍生物中的一种或多种。
更具体地，所述中性脂质包括但不限于1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1 1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、2-(((2,3-双(油酰氧基)丙基))磷酸二甲基铵)乙基氢(DOCP)、鞘磷脂(SM)、神经酰胺、甾醇及其衍生物。
根据一些具体实施方式，所述载体还包括结构脂质，所述阳离子脂质与所述结构脂质的摩尔比为1~5:1，进一步优选为1~3:1，更优选为1~2:1。
结构脂质可以稳定载体的两亲结构。具体地，所述结构脂质包括但不限于胆固醇、非甾醇、谷固醇、麦角固醇、菜油甾醇、豆甾醇、芸苔甾醇、番茄碱、番茄碱、熊果酸、α-生育酚、皮质类固醇中的一种或多种。
根据一些具体实施方式，所述载体还包括聚合物共轭脂质，所述阳离子脂质与所述聚合物共轭脂质的摩尔比为20~100:1，进一步优选为20~60:1，再进一步优选为20~40:1，更优选为25~35:1。
具体地，所述聚合物共轭脂质主要包括已公开的或未公开的PEG修饰的脂质化合物，可以改善脂质体的稳定性并减少脂质体的蛋白质吸收，例如PEG修饰的磷脂酰乙醇胺、PEG修饰的磷脂酸、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、PEG修饰的二烷基甘油中的一种或多种。
更具体地，所述聚合物共轭脂质可以是PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、PEG-DSPE、神经酰胺-PEG2000、Chol-PEG2000、1-(单甲氧基-聚乙二醇)-2,3-二肉豆蔻基甘油(PEG-DMG)、聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、4-O-(2'，3'-二(十四烷酰氧基)丙基-1-O-(ω-甲氧基(聚乙氧基)乙基)丁二酸酯(PEG-S-DMG)、聚乙二醇化神经酰胺( PEG-cer)、ω-甲氧基(聚乙氧基)乙基-N-(2,3-二(十四烷氧基)丙基)氨基甲酸酯、或2,3-二(四癸氧基)丙基-N-(ω-甲氧基) (聚乙氧基)乙基)氨基甲酸酯。
根据一些具体且优选地实施方式，所述聚合物共轭脂质为DMG-PEG2000或者DMPE-PEG2000。
优选地，所述载体还包括中性脂质、结构脂质以及聚合物共轭脂质，所述阳离子脂质、所述中性脂质、所述结构脂质、以及所述聚合物共轭脂质的摩尔比为（15~45）：（1~10）：（15~35）：1，进一步优选为（25~35）：（1~10）：（20~35）：1，更优选为（30~35）：（5~8）：（20~30）：1。
优选地，所述组合物还包括药物可用的赋形剂或稀释剂中的一种或多种。
本发明第三方面提供一种所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物、或其药物可用的盐，或所述的组合物在制备核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优势：
本发明提供了一种新的阳离子脂质化合物，丰富了阳离子脂质化合物种类，为核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽及蛋白质药物等的递送提供更多的选择，对核酸预防剂及治疗剂的发展和应用具有重要的意义。
附图说明
附图1为化合物1-1的氢谱图；
附图2为化合物1的氢谱图；
附图3为化合物2的氢谱图；
附图4为化合物3的氢谱图；
附图5为化合物4的氢谱图；
附图6为化合物5的氢谱图；
附图7为化合物6的氢谱图；
附图8为化合物7的氢谱图；
附图9为化合物8的氢谱图；
附图10为化合物9的氢谱图；
附图11为化合物10-2的氢谱图；
附图12为化合物10的氢谱图；
附图13为化合物11的氢谱图；
附图14为化合物12的氢谱图；
附图15为实施例14中小鼠给药6 h后的hEPO表达水平。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明中具体实施例中，所使用的原料均可通过市售获得。
实施例1
化合物1的合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE076
步骤1：化合物1-1的合成
向2-己基癸醇（2.0g，8.26mmol，1.0eq）和6-溴己酸（1.92g，10.0mmol，1.2eq）的二氯甲烷（30 mL）中，加入二异丙基乙胺（266.9mg，2.08mmol，0.25eq）和DMAP（201.8mg，1.67mmol，0.2eq）。混合物室温搅拌5分钟后，加入EDCI（2.85g，14.87mmol，1.8eq），反应混合物室温搅拌过夜，然后TLC显示起始醇完全消失。将反应混合物用DCM（300mL）稀释，并用饱和NaHCO3（100mL），水（100mL）和盐水（100mL）洗涤。合并有机层经Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物，将粗产物通过柱色谱法（硅胶柱，洗脱液为含0-1％EA（体积百分比）的正己烷溶液）纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物1-1（2.0g，58％收率）。化合物1-1的氢谱图见图1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.86-0.89 (m, 6H), 1.27 (s, 24H), 1.32-1.52(m, 2H), 1.57-1.68 (m, 3H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.33 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.41(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.97 (d, J=5.6 Hz, 2H)。
步骤2：化合物1-2的合成
将化合物a（1.0g，4.7mmol，1.0eq）和甲胺在甲醇（4M，12ml）中的混合物于室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成后，将反应后的混合物真空浓缩，得到的残余物通过柱色谱法（硅胶柱，洗脱液为PE∶EA=3∶1（体积比））纯化，旋蒸得到化合物1-2（390mg，34.2％收率）。LCMS：Rt: 0.980 min; MS m/z (ESI): 244.3 [M+H]+ 。
步骤3：化合物1的合成
化合物1-2（180.8 mg，0.74 mmol，1.0 eq），化合物1-1（620 .8mg，1.47 mmol，2.0eq），K2CO3（306.3 mg，2.22mmol，3.0 eq），Cs2CO3（71.7mg，0.22 mmol，0.3 eq）以及NaI（32.9mg，0.22mmol，0.3eq）的乙腈（15ml）溶液，90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物用EA稀释并用水洗涤并浓缩。残余物通过HPLC法纯化，得到目标产物即化合物1（46mg，10.7％产率）。化合物1的氢谱图具体见附图2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.86-0.90 (m, 9 H), 1.26 (s, 46 H), 1.30-1.53 (m, 4 H), 1.60-1.67 (m, 3 H), 2.24-2.35 (m, 8 H), 2.47-2.51 (m, 1 H),3.60-3.63 (m, 1 H), 3.97 (d, J=5.6Hz, 2 H)。
LCMS：Rt: 1.050 min; MS m/z (ESI): 582.9 [M+H]+。
实施例2
化合物2的合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE078
步骤1：化合物2-1的合成
将化合物a（1.0 g，4.7 mmol，1.0eq）和乙胺在甲醇（2M，12ml）中的混合物，室温搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物真空浓缩，得到的残余物通过柱色谱法（硅胶柱，洗脱液为PE∶EA=3∶1(体积比）纯化，旋蒸得到化合物2-1（238mg，19.7％产率）。LCMS：Rt: 0.950 min; MS m/z (ESI): 258.3 [M+H]+ 。
步骤2：化合物2的合成
化合物2-1（191.1mg，0.74 mmol，1.0 eq），化合物1-1（620.8 mg，1.47 mmol，2.0eq），K2CO3（306.3mg，2.22mmol，3.0 eq），Cs2CO3（71.7mg，0.22 mmol，0.3 eq）和催化量的NaI（32.9mg，0.22mmol，0.3eq）的乙腈（15ml）溶液，90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物用EA稀释并用水洗涤并浓缩。残余物通过HPLC法纯化，得到目标产物化合物2（32mg，7.2％产率）。化合物2的氢谱图具体见附图3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.87-0.90 (m, 9 H), 0.99-1.02(m, 3H), 1.26(s, 46 H), 1.32-1.51 (m, 4 H), 1.62-1.67 (m, 3 H), 2.19-2.66 (m, 8 H), 3.53-3.56 (m, 1 H), 3.97 (d, J=5.6Hz, 2 H)。
LCMS：Rt: 1.020 min; MS m/z (ESI): 596.5 [M+H]+。
实例3：化合物3的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE080
步骤1：化合物3-1的合成
将化合物a（500mg，2.35mmol，1.0eq）和丙胺（1.4g，23.5mmol，10.0eq）在乙醇（15ml）中的混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物真空浓缩，得到的残余物通过柱色谱法（硅胶柱，洗脱液为PE∶EA=3∶1（体积比））纯化，旋蒸得到化合物3-1（420mg，66％产率）。LCMS：Rt:1.125 min; MS m/z (ESI): 272.6 [M+H]+ 。
步骤2：化合物3的合成
化合物3-1（201.7 mg，0.74 mmol，1.0 eq），化合物1-1（620 mg，1.47 mmol，2.0eq），K2CO3（306.3mg，2.22 mmol，3.0 eq），Cs2CO3（71.7mg，0.33 mmol，0.3eq）以及NaI（32.9mg，0.22mmol，0.3eq）的乙腈（15ml）溶液，90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物用EA稀释并用水洗涤并浓缩。残余物通过HPLC法纯化，得到目标产物化合物3（132mg，29.4％收率）。化合物3的氢谱图具体见附图4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.86-0.93 (m, 12 H), 1.26(s, 45H), 1.36-1.53 (m, 6 H), 1.60-1.67 (m, 5 H), 2.21-2.54 (m, 8 H), 3.53-3.54(m, 1H), 3.97(d, J=5.6Hz, 2 H)。
LCMS：Rt: 1.110 min; MS m/z (ESI): 610.5 [M+H]+。
实施例4
化合物4的合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE082
步骤1：化合物4-1的合成
将化合物a（500mg，2.35mmol，1.0eq）和异丙胺（1.39g，23.5mmol，10.0eq）在甲醇（15ml）中的混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物真空浓缩，得到的残余物通过柱色谱法（硅胶柱，洗脱液为PE∶EA=3∶1，体积比）纯化，旋蒸得到化合物4-1（423mg，66％产率）。LCMS：Rt:1.000 min; MS m/z (ESI): 272.3 [M+H]+ 。
步骤2：化合物4的合成
化合物4-1（201.5mg，0.74 mmol，1.0 eq），化合物1-1（620 mg，1.47 mmol，2.0eq），K2CO3（306.3mg，2.22 mmol，3.0 eq），Cs2CO3（71.7mg，0.22mmol，0.3eq）以及NaI（32.5mg，0.22mmol，0.3eq）的乙腈（15ml）溶液，90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物用EA稀释并用水洗涤并浓缩。残余物通过HPLC法纯化，得到目标产物化合物4（83mg，18.5％产率）。化合物4的氢谱图具体见附图5。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.86-0.93 (m, 12 H), 1.03(d, J=6.8Hz, 3H),1.26 (s, 45 H), 1.34-1.52 (m, 4 H), 1.59-1.67 (m, 4 H), 2.15-2.21 (m, 1 H),2.28-2.43(m, 5H), 2.91-2.98(m, 1H), 3.46-3.52(m, 1H), 3.86 (s, 1 H), 3.97 (d,J=6.0Hz, 2 H)。
LCMS：Rt: 1.090 min; MS m/z (ESI): 610.5 [M+H]+。
实施例5
化合物5的合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE084
步骤1：化合物5-1的合成
将化合物a（500mg，2.35mmol，1.0eq）和环丙胺（1.4g，23.5mmol，10.0eq）在乙醇（15ml）中的混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示反应完成。得到的残余物通过柱色谱法（硅胶柱，洗脱液为PE∶EA=3∶1，体积比）纯化，旋蒸得到化合物5-1（390mg，61.2％产率）。LCMS：Rt:1.115 min; MS m/z (ESI): 270.6 [M+H]+ 。
步骤2：化合物5的合成
化合物5-1（200 .2mg，0.74 mmol，1.0 eq），化合物1-1（620 mg，1.47 mmol，2.0eq），K2CO3（306.3mg，2.22 mmol，3.0 eq），Cs2CO3（72.3mg，0.22mmol，0.3 eq）以及NaI（32.9mg，0.22mmol，0.3eq）的ACN（15ml）溶液，90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物用EA稀释并用水洗涤并浓缩。残余物通过HPLC法纯化，得到目标产物化合物5（109mg，24.3％产率）。化合物5的氢谱图具体见附图6。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.27-0.30 (m, 1 H), 0.40-0.46(m, 1H),0.51-0.56(m, 2H), 0.86-0.90(m, 9H), 1.26(s, 45H), 1.36-1.67(m, 9H), 1.78-1.81 (m,1 H), 2.29-2.67 (m, 6 H), 3.33 (s, 1 H), 3.61-3.65(m, 1H), 3.97 (d, J=6.0Hz,2 H)。
LCMS：Rt: 1.380 min; MS m/z (ESI): 608.5 [M+H]+。
实施例6
化合物6的合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE086
步骤1：化合物6-1的合成
将化合物a（500 mg，2.35mmol，1.0eq）和环丁胺（857.8mg，11.75mmol，5.0eq）在乙醇（15ml）中的混合物在90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。得到的残余物通过柱色谱法（硅胶柱，洗脱液为PE∶EA=3∶1，体积比）纯化，旋蒸得到化合物6-1（220mg，33％收率）。LCMS：Rt:1.000 min; MS m/z (ESI): 284.3 [M+H]+ 。
步骤2：化合物6的合成
含有化合物6-1（210 mg，0.74 mmol，1.0 eq），化合物1-1（620 mg，1.47 mmol，2.0eq），K2CO3（306.3mg，2.22 mmol，3.0 eq），Cs2CO3（72mg，0.22 mmol，0.3 eq）以及NaI（32.9mg，0.22mmol，0.3eq）的ACN（15ml）溶液，90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物用EA稀释并用水洗涤并浓缩。残余物通过HPLC法纯化，得到目标产物化合物6（83mg，18.1％产率）。化合物6的氢谱图具体见附图7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.86-0.90 (m, 9 H), 1.26 (s, 45 H), 1.32-1.47 (m, 4 H), 1.51-1.59 (m, 6 H), 1.61-1.90 (m, 2 H), 1.97-2.02(m, 2H),2.19-2.48(m, 6H), 3.10-3.16(m, 1H), 3.48-3.53(m, 1H), 3.70 (s, 1 H), 3.97 (d,J=6.0Hz, 2 H)。
LCMS：Rt: 1.131min; MS m/z (ESI): 622.5 [M+H]+。
实施例7
化合物7的合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE088
步骤1：化合物7-1的合成
将化合物a（500mg，2.35mmol，1.0eq）和环戊胺（800mg，9.4mmol，4.0eq）在乙醇（15ml）中的混合物在90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将混合物真空浓缩。得到的残余物通过柱色谱法（硅胶柱，洗脱液为PE∶EA=3∶1，体积比）纯化，旋蒸得到化合物7-1（280mg，40％产率）。LCMS：Rt:1.040 min; MS m/z (ESI): 298.3 [M+H]+ 。
步骤2：化合物7的合成
化合物7-1（220 mg，0.74 mmol，1.0 eq），化合物1-1（620 mg，1.47 mmol，2.0eq），K2CO3（306.3mg，2.22mmol，3.0 eq），Cs2CO3（72.9 mg，0.22 mmol，0.3 eq）以及NaI（32.9mg，0.22mmol，0.3eq）的乙腈（15ml）溶液，90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物用EA稀释并用水洗涤并浓缩。残余物通过HPLC法纯化，得到目标产物化合物7（110mg，23.4％产率）。化合物7的氢谱图具体见附图8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.86-0.90 (m, 9 H), 1.26 (s, 49 H), 1.32-1.45 (m, 6 H), 1.49-1.67 (m, 5H), 1.74(s, 2H), 2.26-2.32 (m, 3 H), 2.41-2.49(m, 3H), 3.13-3.17(m, 1H), 3.53(s, 1H), 3.97 (d, J=6.0Hz, 2 H)。
LCMS：Rt: 1.130 min; MS m/z (ESI): 636.6 [M+H]+。
实施例8
化合物8的合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE090
步骤1：化合物8-1的合成
将化合物1（500mg，2.35mmol，1.0eq）和环己胺（900mg，9.4mmol，4.0eq）在乙醇（15ml）中的混合物在90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将混合物真空浓缩。将混合物真空浓缩。得到的残余物通过柱色谱法（硅胶柱，洗脱液为PE∶EA=3∶1，体积比）纯化，旋蒸得到化合物8-1（230mg，31.4％产率）。
LCMS：Rt:1.070 min; MS m/z (ESI): 312.3 [M+H]+ 。
步骤2：化合物8的合成
化合物8-1（231.1mg，0.74 mmol，1.0 eq），化合物1-1（620 mg，1.47 mmol，2.0eq），K2CO3（306 mg，2.22mmol，3.0 eq），Cs2CO3（72.9 mg，2.22mmol，0.3eq）以及NaI（32.9mg，0.22mmol，0.3eq）的乙腈（15ml）溶液，90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物用EA稀释并用水洗涤并浓缩。残余物通过HPLC法纯化，得到目标产物化合物8（191mg，39.8％产率）。化合物8的氢谱图具体见附图9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.86-0.90 (m, 9 H), 1.04-1.24(m, 3H), 1.26(s, 49 H), 1.35-1.49 (m, 3H), 1.61-1.68 (m, 5H), 1.77-1.84(m, 3H), 2.27-2.32(m, 1 H), 2.21-2.32(m, 2H), 2.41-2.49(m, 4H), 3.46-3.48(m, 1H), 3.97 (d, J=6.0Hz, 2 H)。
LCMS：Rt: 1.120min; MS m/z (ESI): 650.6 [M+H]+。
实施例9
化合物9的合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE092
步骤1：化合物9-2的合成
将化合物a（400mg，1.89mmol，1.0eq）和化合物9-1（1.1g，9.43mmol，5.0eq）在乙醇（15ml）中的混合物回流搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将混合物真空浓缩。得到的残余物通过柱色谱法（硅胶柱，洗脱液为PE∶EA=3∶1，体积比）纯化，旋蒸得到化合物得到化合物9-2（203mg，31.6％收率）。LCMS：Rt:1.150 min; MS m/z (ESI): 340.3 [M+H]+ 。
步骤2：化合物9的合成
化合物9-2（200 mg，0.59 mmol，1.0 eq），化合物1-1（495.0mg，1.18 mmol，2.0eq），K2CO3（244.6 mg，1.77 mmol，3.0 eq），Cs2CO3（57.7mg，0.177mmol，0.3 eq）以及NaI（26.5mg，0.177mmol，0.3eq）的ACN（15ml）溶液，90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物用EA稀释并用水洗涤并浓缩。残余物通过HPLC法纯化，得到目标产物化合物9（123mg，30.7％收率）。化合物9的氢谱图具体见附图10。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.84-0.95 (m, 9 H), 1.12-1.26 (m, 53H),1.35-1.47(m, 4H), 1.53-1.70(m, 10H), 2.21-2.58 (m, 8 H), 3.54 (s, 1 H), 3.97(d, J=6.0Hz, 2 H)。
LCMS：Rt: 1.200 min; MS m/z (ESI): 678.6 [M+H]+。
实施例10
化合物10的合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE094
步骤1：化合物10-2的合成
向阮内镍（200 mg）的乙醇（50 mL）混合物中添加化合物10-1（1.0 g，10.51 mmol，1.0 eq）和二碳酸二叔丁酯（2.52 g，11.56 mmol，1.1 eq）。混合物室温搅拌16小时。 TLC显示反应完成。反应物过滤并将滤液浓缩。残余物通过柱色谱法（硅胶柱，洗脱液为PE∶EA=15∶1，体积比）纯化，旋蒸得到化合物10-2（1.5g，71.7%产率），为无色油状物。化合物10-2的氢谱图具体见附图11。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.13-1.22 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.52-1.65(m, 4H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 1H), 3.05 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.52-4.58 (m, 1H)。
步骤2：化合物10-3的合成
向含有化合物10-2（1.5g，7.5mmol，1.0eq）的DCM（30mL）溶液中加入盐酸-二氧六环（4.0M，7.5mL，30mmol，4.0eq）。将所得混合物室温搅拌16小时。TLC显示反应完成。将反应后的混合物减压浓缩，得到目标化合物10-3（950mg，93.5％产率），为白色固体。LCMS：Rt:0.520 min; MS m/z (ESI): 100.4[M+H]+。
步骤3：化合物10-4的合成
向化合物10-3（500mg，3.69mol，1.0eq）的EtOH（30mL）溶液中加入DIPEA（960mg，7.38mmol，2.0eq）。将混合物在室温搅拌10分钟。然后加入化合物a（784mg，3.69mmol，1.0eq）。将混合物在室温搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应后的混合物减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化（DCM ∶MeOH＝50 ∶1~30∶ 1，体积比），得到目标化合物10-4（190mg，16.4％收率），为黄色油状物。LCMS：Rt: 0.820 min; MS m/z (ESI): 312.3[M+H]+。
步骤4：化合物10的合成
向化合物10-4（190 mg，0.61 mmol，1.0eq）和化合物1-1（512 mg，1.22 mmol，2.0eq）的乙腈（30 mL）中的溶液中添加K2CO3（252.5 mg，1.83 mmol，3.0） eq），Cs2CO3（59.6mg，0.183mmol，0.3eq）和NaI（27.4 mg，0.183 mmol，0.3 eq）。将混合物在80℃下搅拌48小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入水中，并用EA萃取。合并有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物10（60mg，15.1％产率），为黄色油。化合物10的氢谱图具体见附图12。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.86-0.90 (m, 9H), 1.27-1.39 (m, 49H),1.41-1.72 (m, 14H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 5H), 2.48-2.61 (m, 1H),3.03-3.21 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 2H)。
LCMS：Rt: 1.090 min; MS m/z (ESI): 650.6[M+H]+。
实施例11
化合物11的合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE096
步骤1：化合物11-2的合成
向11-1（2.0g，14.1mmol，1.0当量）的DCM（50mL）溶液中加入草酰氯（2.0g，15.5mmol，1.1当量）和DMF（4滴）。将混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，并将粗制酰氯溶解在THF（10mL）中。然后在0℃下将所得混合物滴加到NH 3水溶液（20mL）中。然后将所得混合物在室温搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入水中，并用DCM萃取。合并有机层用盐水洗涤，经Na2SO 4干燥并浓缩。得到目标化合物11-2（1.6g，80.6％产率），为黄色油。LCMS：Rt: 0.830 min; MS m/z (ESI): 142.3[M+H]+。
步骤2：化合物11-3的合成
在0℃下，向化合物11-2（1.6g，11.3mmol，1.0eq）的THF（100mL）溶液中分批加入LiAlH4（859mg，22.6mmol，2.0eq）。将所得混合物在室温搅拌16小时。LCMS显示反应完成。小心地添加NaOH水溶液（质量浓度为10％），直到沉淀出白色固体。将混合物过滤。减压浓缩滤液，得到目标化合物11-3（800mg，55.6％收率），为白色固体。LCMS：Rt: 0.810 min; MS m/z(ESI): 128.3[M+H]+。
步骤3：化合物11-4的合成
向化合物 a（334mg，1.57mol，1.0eq）的EtOH（30mL）溶液中加入化合物11-4（402.8mg，3.14mmol，2.0eq）。将混合物在70℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。减压浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法纯化（DCM ∶MeOH=30∶1，体积比），得到目标化合物11-4（250mg，46.8％产率），为白色固体。LCMS：Rt: 0.820 min; MS m/z (ESI): 340.3[M+H]+。
步骤4：化合物11的合成
向化合物11-4（250 mg，0.736 mmol，1.0eq）和化合物1-1（618 mg，1.47 mmol，2.0eq）的ACN（20 mL）溶液中添加K2CO3（305 mg，2.21 mmol，3.0 eq），Cs2CO3（72 mg，0.221mmol，0.3 eq）和NaI（33 mg，0.221 mmol，0.3 eq）。将混合物在80℃下搅拌48小时。 LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入水中，用EA萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO 4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物 11（47mg，9％产率），为黄色油。化合物11的质谱图具体见附图13。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.86-0.90 (m, 9H), 1.05-1.11 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 48H), 1.41-1.66 (m, 14H), 1.71-1.78 (m, 3H), 2.28-2.36 (m, 6H),2.40-2.61 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 2H)。
LCMS：Rt: 1.090 min; MS m/z (ESI): 678.6[M+H]+。
实施例12
化合物12的合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE098
步骤1：化合物12-2的合成
将化合物a（400mg，1.89mmol，1.0eq）和化合物12-1（1.1g，9.45mmol，5.0eq）在乙醇（15ml）中的混合物回流搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化（PE∶EA=3∶1，体积比），得到化合物12-2（230mg，37.5％收率）。LCMS：Rt:1.120 min; MS m/z (ESI): 326.3 [M+H]+ 。
步骤2：化合物12的合成
化合物12-2（200 mg，0.61mmol，1.0 eq），化合物1-1（514.2 mg，1.23 mmol，2.0eq），K2CO3（252.5 mg，1.83mmol，3.0 eq），Cs2CO3（59.6 mg，0.183 mmol,0.3 eq）以及NaI（27.4mg，0.183mmol，0.3eq）的乙腈（15ml）溶液，90℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将混合物用EA稀释并用水洗涤并浓缩。 残余物通过HPLC法纯化，得到目标化合物12（83mg，20.3％产率）。化合物12的质谱图具体见附图14。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.86-0.90 (m, 9 H), 1.05-1.10 (m, 2H), 1.26(s, 44H), 1.31-1.74(m, 19H), 2.21-2.39 (m, 6 H), 2.48-2.56 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 1 H), 3.97 (d, J=6.0Hz, 2 H)。
LCMS：Rt: 1.170 min; MS m/z (ESI): 664.6 [M+H]+。
实施例13：纳米脂质颗粒（LNP制剂）的制备和检测
将实施例1至12的阳离子脂质化合物分别与DSPC（艾伟拓（上海）医药科技有限公司）、胆固醇（艾伟拓（上海）医药科技有限公司）和DMG-PEG2000以50：10：38.5：1.5的摩尔比溶于乙醇制备乙醇脂质溶液，并将人促红细胞生成素(hEPO)mRNA在10至50mM柠檬酸盐缓冲液(pH = 4)中稀释得到mRNA水溶液。通过使用微流控装置以1：3的体积比混合乙醇脂质溶液和mRNA水溶液，以总脂质与mRNA的重量比为约15~30：1制备脂质体。经静置透析12-24 h除去乙醇并使用DPBS代替。最后，脂质纳米颗粒通过0.2μm无菌过滤器过滤，得到使用阳离子脂质/ DSPC /胆固醇/ DMG-PEG2000 (50/10 /38.5/1.5 mol%)包封人促红细胞生成素(hEPO)mRNA的LNP制剂。
使用Malvern Zetasizer Nano ZS(Malvern UK)，以173°反向散射检测模式通过动态光散射测定脂质纳米颗粒的大小及多分散指数PDI，测试结果见表1。
根据制造商的说明，使用Quant-it Ribogreen RNA定量测定试剂盒(ThermoFisher Scientific,UK)确定脂质纳米颗粒的包封效率，测试结果见表1。
Figure DEST_PATH_IMAGE100
实施例 14：动物研究
以0.5mg / kg的剂量对6-8周龄雌性ICR小鼠通过尾静脉注射(Xipuer-Bikai,Shanghai)系统性地施用部分实施例13制备的脂质纳米颗粒，并在给药后特定的时间节点采集小鼠血液(本实施例中为6小时)。在最后一个采样时间节点后，使用二氧化碳将小鼠安乐死。通过在4℃下以5000g离心10分钟从全血中分离出血清，速冻并在-80℃下储存以用于分析。根据制造商的说明，使用市售试剂盒(DEP00，R＆D系统)进行ELSA分析，各测试组测得的hEPO表达水平(ng/ ml)详见表2和图15。
Figure DEST_PATH_IMAGE102
实验证明，本发明的阳离子脂质化合物能够递送核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质等。使用本发明的阳离子脂质化合物制备的载体对核酸分子的包封效率高，可将核酸分子成功转运至细胞中并进行表达。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (17)

1.通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，
L1为未取代的C6-C24直链烷基；
G为未取代的C2-C12直链亚烷基；
L2为-C(=O)OR1，R1为未取代的C6-C24支链烷基；
所述R为未取代的C1-C6直链烷基、未取代的C1-C6支链烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C4直链烷基，或未取代的C3-C8环烷基。
2.根据权利要求1所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，其特征在于，所述R1为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure DEST_PATH_IMAGE022
或
Figure DEST_PATH_IMAGE024
。
3.根据权利要求1所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，其特征在于，所述阳离子脂质化合物为选自如下结构所示化合物中的一种或多种：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure DEST_PATH_IMAGE028
、
Figure DEST_PATH_IMAGE030
、
Figure DEST_PATH_IMAGE032
、
Figure DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure DEST_PATH_IMAGE036
、
Figure DEST_PATH_IMAGE038
、
Figure DEST_PATH_IMAGE040
、
Figure DEST_PATH_IMAGE042
、
Figure DEST_PATH_IMAGE044
、
Figure DEST_PATH_IMAGE046
或
Figure DEST_PATH_IMAGE048
。
4.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括治疗或预防剂和用于递送所述治疗或预防剂的载体，所述载体包括阳离子脂质，所述阳离子脂质包括权利要求1至3中任一项所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物、或其药物可用的盐中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述治疗或预防剂包括核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述载体与所述治疗或预防剂的质量比为5:1~50:1。
7.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物为纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂的平均尺寸为10nm~200nm；所述纳米颗粒制剂的多分散指数≤0.5。
8.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质还包括一种或多种其他可电离的脂质化合物。
9.根据权利要求4至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述载体还包括中性脂质，所述阳离子脂质与所述中性脂质的摩尔比为1~10:1。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述中性脂质包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、神经酰胺、甾醇及其衍生物中的一种或多种。
11.根据权利要求4至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述载体还包括结构脂质，所述阳离子脂质与所述结构脂质的摩尔比为1~5:1。
12.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述结构脂质包括胆固醇、非甾醇、谷固醇、麦角固醇、菜油甾醇、豆甾醇、芸苔甾醇、番茄碱、番茄碱、熊果酸、α-生育酚、皮质类固醇中的一种或多种。
13.根据权利要求4至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述载体还包括聚合物共轭脂质，所述阳离子脂质与所述聚合物共轭脂质的摩尔比为20~100:1。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述聚合物共轭脂质包括PEG修饰的磷脂酰乙醇胺、PEG修饰的磷脂酸、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、PEG修饰的二烷基甘油中的一种或多种。
15.根据权利要求4至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述载体还包括中性脂质、结构脂质以及聚合物共轭脂质，所述阳离子脂质、所述中性脂质、所述结构脂质、以及所述聚合物共轭脂质的摩尔比为（15~45）：（1~10）：（15~35）：1。
16.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括药物可用的赋形剂或稀释剂中的一种或多种。
17.一种如权利要求1~3所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物、或其药物可用的盐，或权利要求4至16中任一项所述的组合物在制备核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物中的应用。
CN202110525389.1A 2021-05-14 2021-05-14 一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用 Active CN112979483B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110525389.1A CN112979483B (zh) 2021-05-14 2021-05-14 一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110525389.1A CN112979483B (zh) 2021-05-14 2021-05-14 一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112979483A CN112979483A (zh) 2021-06-18
CN112979483B true CN112979483B (zh) 2021-08-06

Family

ID=76337741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110525389.1A Active CN112979483B (zh) 2021-05-14 2021-05-14 一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112979483B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115745942A (zh) * 2021-09-03 2023-03-07 广州谷森制药有限公司 新型阳离子脂质化合物
AR127311A1 (es) * 2021-10-08 2024-01-10 Suzhou Abogen Biosciences Co Ltd VACUNAS DE ÁCIDOS NUCLEICOS PARA EL CORONAVIRUS BASADAS EN SECUENCIAS DERIVADAS DE LA CEPA DELTA DEL SARS-CoV-2
CN114191561B (zh) * 2021-12-15 2022-08-02 武汉滨会生物科技股份有限公司 一种可离子化脂质化合物在核酸药物递送系统中的应用
CN117377651A (zh) * 2021-12-31 2024-01-09 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种侧链含功能性基团的阳离子脂质及其应用
CN114230521B (zh) * 2022-02-22 2022-05-31 中国科学院基础医学与肿瘤研究所(筹) 一种可电离的阳离子化合物及其复合物的应用
CN116813493A (zh) * 2022-03-21 2023-09-29 苏州科锐迈德生物医药科技有限公司 一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂
CN116354836A (zh) * 2022-03-25 2023-06-30 深圳市新合生物医疗科技有限公司 阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、以及mRNA递送系统
CN114890907B (zh) * 2022-03-31 2023-10-31 荣灿生物医药技术(上海)有限公司 一种阳离子脂质化合物及其制备方法和应用
CN114773217B (zh) * 2022-06-20 2022-10-18 深圳市瑞吉生物科技有限公司 用于递送核酸的阳离子脂质化合物和组合物及用途
CN115417779B (zh) * 2022-11-03 2023-06-16 北京华芢生物技术有限公司 可离子化的阳离子脂c6-a1及由其组成的纳米脂质体颗粒
CN115417780B (zh) * 2022-11-04 2023-06-20 北京华芢生物技术有限公司 可离子化的阳离子脂c5-a2及由其组成的纳米脂质体颗粒
CN116375592A (zh) * 2023-01-05 2023-07-04 北京悦康科创医药科技股份有限公司 长效低毒的新型阳离子脂质化合物及其组合物
CN116332776B (zh) * 2023-03-17 2024-01-26 上海艺妙达生物科技有限公司 一种阳离子脂质化合物及其组合物和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1386875A (en) * 1971-05-12 1975-03-12 Degussa Sulpho-succinic acid esters
DE19847149A1 (de) * 1998-10-13 2000-04-20 Max Planck Gesellschaft Pseudo-Ceramide
CN103987847A (zh) * 2011-10-18 2014-08-13 迪克纳制药公司 胺阳离子脂质及其用途
CN104321304A (zh) * 2012-02-24 2015-01-28 普洛体维生物治疗公司 三烷基阳离子脂质及其使用方法
CN110520409A (zh) * 2017-03-15 2019-11-29 摩登纳特斯有限公司 用于细胞内递送治疗剂的化合物和组合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1386875A (en) * 1971-05-12 1975-03-12 Degussa Sulpho-succinic acid esters
DE19847149A1 (de) * 1998-10-13 2000-04-20 Max Planck Gesellschaft Pseudo-Ceramide
CN103987847A (zh) * 2011-10-18 2014-08-13 迪克纳制药公司 胺阳离子脂质及其用途
CN104321304A (zh) * 2012-02-24 2015-01-28 普洛体维生物治疗公司 三烷基阳离子脂质及其使用方法
CN110520409A (zh) * 2017-03-15 2019-11-29 摩登纳特斯有限公司 用于细胞内递送治疗剂的化合物和组合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Development of Cationic Quaternary Ammonium Sulfonamide Amino Lipids for Nucleic Acid Delivery;Jason B. Miller 等;《ACS Applied Materials & Interfaces》;20171229;第10卷(第3期);第2303页图1 *
阳离子脂质辅助的纳米颗粒递送肿瘤mRNA疫苗的研究;范亚楠;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》;20190815(第8期);第B016-471页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112979483A (zh) 2021-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112979483B (zh) 一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用
CN113018449B (zh) 阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用
US9062021B2 (en) Low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery
CN113185421B (zh) 脂质化合物及其组合物
JP4430135B2 (ja) カチオン脂質複合体
EP0656883B1 (en) Cationic lipids
US6541649B2 (en) Process for synthesis of novel cationic amphiphiles containing N-hydroxyalkyl group for intracellular delivery of biologically active molecules
Zhi et al. Synthesis and biological activity of carbamate-linked cationic lipids for gene delivery in vitro
WO2011056682A1 (en) Reverse head group lipids, lipid particle compositions comprising reverse headgroup lipids, and methods for the delivery of nucleic acids
EP2608785B1 (en) Lipomacrocycles and uses thereof
BG65312B1 (bg) Естери на l-карнитин или алканоилови l-карнитини и приложението им като катионни липиди за интрацелуларен пренос на фармакологично активни вещества
EP1106609B1 (en) Aminoalcohol derivative and medicament comprising the same
EP4352038A2 (en) Ionizable cationic lipids for rna delivery
WO2024094211A1 (zh) 一种脂质组合物
US20220378702A1 (en) Peptide-lipid conjugates
AU2022387111A1 (en) Ionizable cationic lipids for rna delivery
CN117881428A (zh) 用于mRNA递送的可电离脂质、脂质纳米颗粒和其制备方法
EP4370159A2 (en) Ionizable lipids, lipid nanoparticles for mrna delivery and methods of making the same
CN118027129A (zh) 一种可电离脂质化合物及其应用
WO2023235589A1 (en) Ionizable lipids, lipid nanoparticles for mrna delivery and methods of making the same
WO2024049979A2 (en) Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
WO2022235972A1 (en) Lipid compositions comprising peptide-lipid conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant