TW202309002A - 基於「古德」緩衝液的陽離子脂質 - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Abstract

本發明尤其提供一種新穎類別之用於在活體內遞送治療劑（諸如核酸）的陽離子脂質化合物（諸如，具有根據式(I)結構的陽離子脂質）。預期這些化合物能夠高度有效地在活體內遞送，同時保持有利的毒性特徵。

Description

基於「古德」緩衝液的陽離子脂質
相關申請案之交叉引用
本申請案請求2021年4月15日提交之美國臨時專利申請案第63/175,429號、及2022年2月24日提交之美國臨時專利申請案第63/313,578號之權益，其每一者係以引用方式併入其全文。
核酸的遞送已被廣泛探索作為某些疾病狀態的潛在治療選擇。具體而言，信使RNA (mRNA)療法已成為治療各種疾病（包括與一或多種蛋白質的缺乏相關的那些疾病）的日益重要的選擇。
有效遞送被微脂體包封的核酸仍是活耀的研究領域。陽離子脂質組分在載入微脂體期間促進有效包封核酸的過程中扮演了重要角色。此外，陽離子脂質組分在核酸貨物自微脂體有效釋放至標靶細胞細胞質內的過程中可能扮演重要角色。已發現了多種適合在活體內使用的陽離子脂質。然而，仍需要查明可有效且便宜地合成並且不會形成有潛在毒性之副產物的脂質。
「古德(Good)」緩衝液（或古德氏(Good’s)緩衝液）為生化及生物學研究用之緩衝劑，其最初係由諾曼古德與其同事所選出及敘述（Good, N.E.等人，(1966) Hydrogen Ion Buffers for Biological Research. Biochemistry 5(2), 467-477）。大部分的生物反應是發生在接近中性pH 6至8之間。古德因此推論出用於生化或生物學應用的理想緩衝液的pKa值會在此區間，以提供最大的緩衝能力。其他選擇標準包括高溶解度、無毒性、對生化反應的干擾有限、在240 nm與700 nm之間的吸光度非常低、酶及水解穩定性、因溫度及濃度引起的變化最小、因溶液的離子或鹽組成物的影響有限、與礦物陽離子的交互作用有限、以及生物膜的滲透性有限。
前述特性使「古德」緩衝液成為合成適於活體環境內使用之陽離子脂質時特別好的起點。許多「古德」緩衝液仍然是現代生物化學及生物學實驗室的關鍵工具，因此很容易以低成本取得。
本發明尤其提供一種新穎類別之用於在活體內遞送治療劑（諸如核酸）的陽離子脂質化合物。預期這些化合物能夠高度有效地在活體內遞送，同時保持有利的毒性特徵。
本發明之陽離子脂質可從容易取得的起始劑（諸如「古德氏」緩衝液）（見表1）來合成。本發明之陽離子脂質也具有出乎意料的高包封效率。本發明之陽離子脂質也包含可裂解基團（例如，酯及二硫化物），預期其可改善生物可降解性且因此促進其有利的毒性特徵。
在一態樣中，本文中所提供者為具有根據式(I)的結構的陽離子脂質：
Figure 02_image004
或其醫藥學上可接受的鹽， 其中： A 1係選自
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
及-S-S-，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合； Z 1係選自
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
及-S-S-，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合； R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； b為1、2、3、4或5；且 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在一態樣中，本文中所提供者為式(I)之醫藥學上可接受的鹽的陽離子脂質。
在一態樣中，本文中所提供者為包含有本發明之陽離子脂質或其醫藥學上可接受的鹽、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質、及一或多種經PEG修飾的脂質之組成物。在一態樣中，該組成物為脂質奈米顆粒，視情況地為微脂體。
在一態樣中，該包含有本發明之陽離子脂質的組成物係可用於治療中。
在實施例中，該mRNA係編碼肽或蛋白供用於疫苗。
在實施例中，該mRNA係編碼抗原。
定義
為使本發明更易於理解，首先在下文定義某些術語。隨附術語及其他術語之額外定義貫穿本說明書記載。本文引用之描述本發明背景且提供關於其實踐之額外細節之出版物及其他參考材料以引用之方式併入本文中。
胺基酸：如本文所用，術語「胺基酸」在其最廣泛的意義上係指可以摻入多肽鏈中的任何化合物及/或物質。在一些實施例中，胺基酸具有一般結構H 2N–C(H)(R)–COOH。在一些實施例中，胺基酸是天然存在的胺基酸。在一些實施例中，胺基酸是非標準胺基酸。在一些實施例中，胺基酸是合成胺基酸；在一些實施例中，胺基酸是d-胺基酸；在一些實施例中，胺基酸是l-胺基酸。「標準胺基酸」係指在天然存在的肽中通常發現的二十種標準l-胺基酸中的任一種。「非標準胺基酸」係指除標準胺基酸以外的任何胺基酸，無論其是合成製備的還是從天然來源獲得的。如本文所用，「合成胺基酸」係涵蓋化學修飾的胺基酸，包括但不限於鹽、胺基酸衍生物(例如醯胺)及/或取代物。胺基酸，包括肽中的羧基及/或胺基末端胺基酸，係可通過甲基化、醯胺化、乙醯化、保護基及/或用其他化學基團取代來修飾，這些化學基團可以改變肽的迴圈半衰期，而不會對其活性產生不利影響。胺基酸可以參與到二硫鍵中。胺基酸可包含一種或多種轉譯後修飾，其例如與一或多種化學個體（例如，甲基基團、乙酸根基團、乙醯基基團、磷酸根基團、甲醯基部分、類異戊二烯基團、硫酸根基團、聚乙二醇部分、脂質部分、碳水化合物部分、生物素部分等)結合。術語「胺基酸」與「胺基酸殘基」係可互換使用，並且可以指游離胺基酸及/或肽的胺基酸殘基。無論該術語是指游離胺基酸還是肽的殘基，從使用該術語的上下文將是顯而易見的。
動物：如本文所使用之術語「動物」係指動物界之任何成員。在一些實施例中，「動物」係指處於發育之任何階段之人類。在一些實施例中，「動物」係指處於發育之任何階段之非人類動物。在某些實施例中，非人類動物為哺乳動物(例如齧齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴子、犬、貓、綿羊、牛、靈長類動物及/或豬)。在一些實施例中，動物包括但不限於哺乳動物、鳥、爬蟲類、兩棲動物、魚、昆蟲及/或蠕蟲。在一些實施例中，動物可為基因轉殖動物、經基因工程改造之動物及/或純系。
大約或約：如本文所使用，如應用於所關注之一或多個值之術語「大約」或者「約」係指類似於所陳述參考值之值。在某些實施例中，除非另外說明或者另外自內文顯而易見，否則術語「大約」或者「約」係指在任一方向上(大於或者小於)落於所陳述參考值之25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或者更小之數值範圍內(但此數值將超出可能性值之100%的情況除外)。
生物活性：如本文所用，術語「生物活性」係指在生物系統中（尤其在生物體中）具有活性之任何藥劑之特徵。舉例而言，當向生物體投與時對該生物體具有生物作用之藥劑視為具生物活性。
遞送：如本文所用，術語「遞送」涵蓋局部及全身性遞送兩者。例如，mRNA之傳遞係涵蓋mRNA遞送至目標組織且所編碼之蛋白質表現並保留於目標組織中（亦稱為「局部分佈」或「局部遞送」）之情形，以及將mRNA遞送至目標組織且所編碼之蛋白質表現並分泌至患者循環系統（例如，血清），且由其他組織全身性分佈及吸收（亦稱為「全身性分佈」或「全身性遞送」）之情形。
表現：如本文所用，核酸序列之「表現」係指將mRNA轉譯成多肽，將多個多肽組裝成完整蛋白質（例如酶）且/或對多肽或完全組裝之蛋白質（例如酶）進行轉譯後修飾。在本申請案中，術語「表現」及「生產」及其文法等效物係可互換使用。
功能性：如本文所用，「功能性」生物分子為展現出其表徵之特性及/或活性形式之生物分子。
半衰期：如本文所用，術語「半衰期」為諸如在一定時間段開始時所量測之一定數量（諸如核酸或蛋白質濃度或活性）降至其值之一半所需的時間。
輔助脂質：如本文所用，術語「輔助脂質」係指包括膽固醇之任何中性或兩性離子脂質材料。在不希望受特定理論的束縛下，輔助脂質可增加脂質雙層/奈米顆粒中的穩定性、剛性及/或流動性。
改善、增加或減少：如本文所用，術語「改善」、「增加」或「降低」或文法等效物係表示相對於基線量測值，諸如在本文所述之治療開始之前在同一個體中之量測值，或在沒有本文所述之治療的情況下在一對照個體(或多個對照個體)中之量測值的值。「對照個體」為罹患與所治療個體相同之疾病形式、年齡與所治療個體大約相同之個體。
活體外：如本文所用，術語「活體外」係指事件在人工環境中（例如在試管或反應器皿中）、在細胞培養物中等而非在多細胞生物體內發生。
活體內：如本文所用，術語「 活體內」係指事件發生在諸如人類及非人類動物之多細胞生物體內。在基於細胞之系統之情形下，該術語可用於指事件發生在活細胞內（相反於例如 活體外系統）。
經分離：如本文所用，術語「經分離的」是指(1)與最初產生時(無論是天然的及/或在實驗環境中)與其相關聯之至少一些組分分離的物質及/或實體，及/或(2)由人工產生、製備及/或製造的物質及/或實體。分離的物質及/或實體可以與其最初相關聯之其他組分的約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或大於約99%分離。在一些實施例中，經分離的試劑的純度為約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%，或超過約99%。如本文所用，若物質實質上不含其他組分，則其為「純」的物質。如本文所用，經分離之物質及/或實體的純度百分比計算不應包括賦形劑（例如，緩衝液、溶劑、水 等）。
脂質體：如本文所用，術語「脂質體」係指任何層狀、多層狀、或固體奈米顆粒囊泡。通常，如本文所用之脂質體可藉由混合一或多種脂質或藉由混合一或多種脂質與聚合物來形成。在一些實施例中，適合於本發明的脂質體係含有陽離子脂質且視情況含有非陽離子脂質、視情況含有基於膽固醇之脂質、及/或視情況含有經PEG修飾的脂質。
信使 RNA （ mRNA ）：如本文所用，術語「信使RNA (mRNA)」或「mRNA」係指編碼至少一種多肽之多核苷酸。如本文所用之mRNA係皆涵蓋經修飾及未經修飾的RNA。術語「經修飾的mRNA」係有關於包含有至少一種經化學修飾之核苷酸的mRNA。mRNA可含有一或多個編碼及非編碼區域。mRNA可以從天然來源純化，使用重組表現系統產生，並且視情況純化、化學合成等 。適當時， 例如，就化學合成分子而言，mRNA可包含核苷類似物，諸如具有經化學修飾之鹼基或糖、主鏈修飾等的類似物 。除非另有指示，否則mRNA序列係以5’至3’方向呈現。在一些實施方案中，mRNA為或包含天然核苷(例如，腺苷、鳥苷、胞苷、尿苷)；核苷類似物(例如，2-胺基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并-嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基-尿苷、2-胺基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-胺基腺苷、7-脫氮腺苷、7-脫氮鳥苷、8-側氧基腺苷、8-側氧基鳥苷、O(6)-甲基鳥苷及2-硫代胞苷)；經化學修飾的鹼基；經生物修飾的鹼基(例如，甲基化鹼基)；插在中間的鹼基；經修飾的糖(例如，2’-氟核糖、核糖、2’-去氧核糖、阿拉伯糖及己糖)；及/或經修飾的磷酸鹽基團(例如，硫代磷酸鹽及5’- N-亞磷醯胺鍵)。
核酸：如本文中所用，術語「核酸」在其最廣泛意義上係指任何化合物及/或物質，其作為多核苷酸鏈或可併入多核苷酸鏈中。在一些實施例中，核酸為化合物及/或物質，其作為多核苷酸鏈或可經由磷酸二酯鍵併入多核苷酸鏈中。在一些實施例中，「核酸」係指單個核酸殘基（ 例如核苷酸及/或核苷）。在一些實施例中，「核酸」係指包含單個核酸殘基之多核苷酸鏈。在一些實施例中，「核酸」涵蓋RNA以及單股及/或雙股DNA及/或cDNA。在一些實施例中，「核酸」係涵蓋核糖核酸(RNA)，包括但不限於干擾RNA (RNAi)、小干擾RNA (siRNA)、短髮夾RNA (shRNA)、反義RNA (aRNA)、信使RNA (mRNA)、經修飾的信使RNA (mmRNA)、長非編碼RNA (lncRNA)、微RNA (miRNA)、多聚編碼核酸(MCNA)、聚合編碼核酸(PCNA)、導引RNA (gRNA)及CRISPR RNA (crRNA)中之任一者或多者。在一些實施例中，「核酸」係涵蓋去氧核糖核酸(DNA)，包括但不限於單鏈DNA (ssDNA)、雙鏈DNA (dsDNA)及互補DNA (cDNA)中之任一者或多者。在一些實施例中，「核酸」皆涵蓋RNA及DNA。在實施例中，DNA係可呈反義DNA、質體DNA、質體DNA的部分、預縮合的DNA、聚合酶鏈反應(PCR)的產物、載體(例如，P1、PAC、BAC、YAC、人工染色體)、表現卡匣、嵌合序列、染色體DNA或這些群組之衍生物的形式。在實施例中，RNA係可呈信使RNA (mRNA)、核糖體RNA (rRNA)、信號識別顆粒RNA (7SL RNA或SRP RNA)、轉移RNA (tRNA)、轉移信使RNA (tmRNA)、小核RNA (snRNA)、小核仁RNA (snoRNA)、SmY RNA、小Cajal體特異性RNA (scaRNA)、導引RNA (gRNA)、核糖核酸酶P (RNase P)、Y RNA、端粒酶RNA組分(TERC)、剪接前導RNA (SL RNA)，反義RNA (aRNA或asRNA)，順式-天然反義轉錄物(cis-NAT)、CRISPR RNA (crRNA)、長非編碼RNA (lncRNA)、微RNA (miRNA)、與piwi相互作用的RNA (piRNA)、小干擾RNA (siRNA)、交易siRNA (tasiRNA)、重複相關的siRNA (rasiRNA)、73K RNA、反轉錄轉座子、病毒基因組、類病毒、衛星RNA或這些群組之衍生物的形式。在一些實施例中，核酸為編碼蛋白質（諸如酶）之mRNA。
患者：如本文所用，術語「患者」或「個體」係指可以投與所提供之組成物的任何生物體，以用於例如實驗、診斷、預防、美容、及/或治療目的。典型的患者包括動物（ 例如，哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人靈長類動物及/或人類）。在一些實施例中，患者為人類。人類包括出生前及出生後的形式。
醫藥學上可接受：如本文所用，術語「醫藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷之範圍內適合與人類及動物的組織接觸使用而無過量毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比率相稱之物質。
醫藥學上可接受的鹽：醫藥學上可接受的鹽在本技術領域中是為人熟知的。例如，S. M. Berge等人在 J. Pharmaceutical Sciences(1977) 66:1–19中詳細描述之醫藥學上可接受的鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受的鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼的鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、三氟乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽、或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1–4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。其他醫藥學上可接受之鹽適當時包括無毒銨、四級銨及使用平衡離子形成之胺陽離子，該等平衡離子諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根及芳基磺酸根。另外的醫藥學上可接受的鹽包括使用適當的親電子劑( 例如，烷基鹵化物)從胺的季銨化所形成的鹽，以形成季銨化的烷基化胺基鹽。
全身性分布或遞送：如本文所用，術語「全身性分佈」或「全身性遞送」，或其語法等同物，係指影響整個身體或整個生物體之遞送或分佈機制或方法。一般而言，全身性分佈或遞送係經由身體循環系統來達成，例如血流。與「局部分佈或遞送」的定義相比。
個體：如本文所用，術語「個體」係指人類或任何非人類動物（ 例如，小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、豬、綿羊、馬或靈長類動物）。人類包括出生前及出生後的形式。在許多實施例中，個體為人類。個體可以是患者，該患者是指向醫療提供者提出進行疾病診斷或治療的人。術語「個體」在本文中可與「個人」或「患者」互換使用。個體可罹患或易患疾病或病症，但可能顯示或可能不顯示該疾病或病症之症狀。
實質上：如本文所用，術語「實質上」係指展現所關注的特徵或性質之全部或接近全部範圍或程度的定性條件。生物學領域的普通技術人員將理解，生物學和化學現象很少(如果曾經有)完成及/或繼續完成或達到或避免絕對結果。因此，術語「實質上」在本文中用於包羅許多生物及化學現象中固有之潛在缺乏的完全性。
標靶組織：如本文所用，術語「標靶組織」是指受待治療的疾病影響的任何組織。在一些實施例中，標靶組織包括展示疾病相關病理學、症狀或特徵的那些組織。
治療有效量：如本文所用，治療劑之術語「治療有效量」意謂在投與至罹患或易患疾病、病症及/或病狀之個體時，足以治療、診斷、預防及/或延遲該疾病、病症及/或病狀的發作。普通熟習此項技術者應認識到治療有效量通常經由包含至少一個單位劑量之給藥方案來投與。
治療：如本文所用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指用於部分或完全地減輕、改善、緩和、抑制、預防特定疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀或特徵、延遲其發作、降低其嚴重性及/或降低其發生率的任何方法。為了降低發展與疾病關聯的病理的風險，可以向未表現出疾病體征及/或僅表現出疾病早期體征的個體施用治療。 化學定義
醯基：如本文所用，術語「醯基」是指R Z-(C=O)-，其中R Z為(例如)任何烷基、烯基、炔基、雜烷基或雜亞烷基。
脂族：如本文所用，術語脂族是指C 1-C 40烴，並且包括飽和烴和不飽和烴。脂族基可以是直鏈、支鏈或環狀的。例如，C 1-C 20脂族基可以包括C 1-C 20烷基(例如，直鏈或支鏈的C 1-C 20飽和烷基)、C 2-C 20烯基(例如，直鏈或支鏈的C 4-C 20二烯基、直鏈或支鏈的C 6-C 20三烯基等)和C 2-C 20炔基(例如，直鏈或支鏈的C 2-C 20炔基)。C 1-C 20脂族基可以包括C 3-C 20環狀脂族基(例如，C 3-C 20環烷基、C 4-C 20環烯基或C 8-C 20環炔基)。在某些實施例中，脂族基可包含一或多個環狀脂族基及/或一或多個雜原子（諸如氧、氮或硫），且可視情況被一或多個取代基（諸如烷基、鹵素、烷氧基、羥基、胺基、芳基、醚、酯或醯胺）取代。脂族基團是未經取代的或被一或多個如本文所述之取代基取代。例如，脂族基可以被鹵素、-COR’’、-CO 2H、-CO 2R’’、-CN、-OH、-OR’’、-OCOR’、-OCO 2R’’、-NH 2、-NHR’’、-N(R’’) 2、-SR’’或-SO 2R’’中之一或多者(例如，1、2、3、4、5或6個獨立選擇的取代基)取代，其中 R’’的每個例子獨立地為C 1-C 20脂族基(例如，C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R’’獨立地為未經取代的烷基(例如，未經取代的C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R’’獨立地為未經取代的C 1-C 3烷基。在實施例中，脂族基是未經取代的。在實施例中，脂族基不包括任何雜原子。 烷基：如本文所用，術語「烷基」意指無環的直鏈和支鏈烴基團，例如，「C 1-C 30烷基」是指具有1個至30個碳的烷基基團。烷基可以是直鏈或支鏈的。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基等。術語「低級烷基」係指直鏈或支鏈烷基具有1至6個碳原子之烷基基團。鑒於本發明之益處，其他烷基將容易地對於熟習此項技術者為顯而易見的。烷基可未經取代或經如本文所描述之一或多個取代基取代。例如，烷基基團可被鹵素、-COR’’、-CO 2H、-CO 2R’’、-CN、-OH、-OR’’、-OCOR’、-OCO 2R’’、-NH 2、-NHR’’、-N(R’’) 2、-SR’’或-SO 2R’’中之一或多者(例如，1、2、3、4、5或6個獨立選擇的取代基)取代，其中 R’’的每個例子獨立地為C 1-C 20脂族基(例如，C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R’’獨立地為未經取代的烷基(例如，未經取代的C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R’’獨立地為未經取代的C 1-C 3烷基。在實施例中，烷基是經取代的(例如，被1、2、3、4、5或6個如本文所述的取代基基團取代)。在實施例中，烷基基團被一個–OH基團取代，並且在本文中也可以稱為「羥基烷基」，其中字首表示–OH基團，並且「烷基」如本文所述。
如本文所用，術語「烷基」亦指具有1至50個碳原子(「C 1-C 50烷基」)之直鏈或支鏈飽和烴基團的原子團。在一些實施例中，烷基基團具有1至40個碳原子(「C 1-C 40烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有1至30個碳原子(「C 1-C 30烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有1至20個碳原子(「C 1-C 20烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有1至10個碳原子(「C 1-C 10烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有1至9個碳原子(「C 1-C 9烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有1至8個碳原子(「C 1-C 8烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有1至7個碳原子(「C 1-C 7烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有1至6個碳原子(「C 1-C 6烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有1至5個碳原子(「C 1-C 5烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有1至4個碳原子(「C 1-C 4烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有1至3個碳原子(「C 1-C 3烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有1至2個碳原子(「C 1-C 2烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有1個碳原子(「C 1烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烷基」)。C 1-C 6烷基基團的實例包括但不限於甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、叔丁基(C 4)、仲丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊烷基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁烷基(C 5)、叔戊基(C 5)及正己基(C 6)。其他的烷基基團實例包括正庚基(C 7)、正辛基(C 8)等。除非另有說明，烷基基團的每個例子獨立地為未經取代的(「未經取代的烷基」)或經一或多個取代基取代的(「經取代的烷基」)。在某些實施例中，烷基基團為未經取代的C 1-C 50烷基。某些實施例中，烷基基團是經取代的C 1-C 50烷基。
將字尾「-伸(-ene)」附接到基團上表示該基團是二價部分，例如伸芳基是芳基的二價部分，並且伸雜芳基是雜芳基的二價部分。
伸烷基：如本文所用，術語「伸烷基」表示飽和的二價直鏈或支鏈烴基，並且以伸甲基、伸乙基、異伸丙基等為例。同樣地，如本文所用，術語「伸烯基」表示具有一或多個不飽和碳-碳雙鍵的不飽和二價直鏈或支鏈烴基，該不飽和碳-碳雙鍵可以存在於沿著鏈的任何穩定點，術語「伸炔基」在本文中表示具有一或多個不飽和碳-碳三鍵的不飽和二價直鏈或支鏈烴基，該不飽和碳-碳三鍵可存在於沿著鏈的任何穩定點。在某些實施例中，伸烷基、伸烯基或伸炔基可包含一或多個環狀脂族基及/或一或多個雜原子（諸如氧、氮或硫），且可視情況被一或多個取代基（諸如烷基、鹵素、烷氧基、羥基、胺基、芳基、醚、酯或醯胺）取代。例如，伸烷基、伸烯基或伸炔基可以被鹵素、-COR’’、-CO 2H、-CO 2R’’、-CN、-OH、-OR’’、-OCOR’’、-OCO 2R’’、-NH 2、-NHR’’、-N(R’’) 2、-SR’’或-SO 2R’’中之一或多者(例如，1、2、3、4、5或6個獨立選擇的取代基)取代，其中 R’’的每個例子獨立地為C 1-C 20脂族基(例如，C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R’’獨立地為未經取代的烷基(例如，未經取代的C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R’’獨立地為未經取代的C 1-C 3烷基。在某些實施例中，伸烷基、伸烯基或伸炔基是未經取代的。在某些實施例中，伸烷基、伸烯基或伸炔基不包括任何雜原子。 烯基：如本文所用，「烯基」意指具有一個或多個不飽和碳-碳雙鍵的任何直鏈或支鏈烴鏈，該不飽和碳-碳雙鍵可以存在於沿著鏈的任何穩定點，例如，「C 2-C 30烯基」是指具有2個至30個碳的烯基基團。例如，烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基丁-2-烯基等。在實施例中，烯基包含1、2或3個碳-碳雙鍵。在實施例中，烯基包含單個碳-碳雙鍵。在實施例中，多個雙鍵(例如，2個或3個)是共軛的。烯基可為未經取代的或被一個或多個本文所述的取代基取代。例如，烯基基團可以被鹵素、-COR’’、-CO 2H、-CO 2R’’、-CN、-OH、-OR’’、-OCOR’’、-OCO 2R’’、-NH 2、-NHR’’、-N(R’’) 2、-SR’’或-SO 2R’’中之一或多者(例如，1、2、3、4、5或6個獨立選擇的取代基)取代，其中 R’’的每個例子獨立地為C 1-C 20脂族基(例如，C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R’’獨立地為未經取代的烷基(例如，未經取代的C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R’’獨立地為未經取代的C 1-C 3烷基。在實施例中，烯基是未經取代的。在實施例中，烯基是經取代的(例如，被1、2、3、4、5或6個如本文所述的取代基基團取代)。在實施例中，烯基基團被一個–OH基團取代，並且在本文中也可以稱為「羥基烯基」，其中字首表示–OH基團，並且「烯基」如本文所述。
如本文所用，「烯基」亦指具有2至50個碳原子和一個或多個碳-碳雙鍵(例如，1、2、3或4個雙鍵)的直鏈或支鏈烴基的原子團(「C 2-C 50烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有2至40個碳原子(「C 2-C 40烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有2至30個碳原子(「C 2-C 30烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有2至20個碳原子(「C 2-C 20烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有2至10個碳原子(「C 2-C 10烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有2至9個碳原子(「C 2-C 9烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有2至8個碳原子(「C 2-C 8烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有2至7個碳原子(「C 2-C 7烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有2至5個碳原子(「C 2-C 5烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有2至4個碳原子(「C 2-C 4烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有2至3個碳原子(「C 2-C 3烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有2個碳原子(「C 2烯基」)。一個或多個碳-碳雙鍵可以是內部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁烯基中)。C 2-C 4烯基基團的實例包括但不限於乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)等。C 2-C 6烯基基團的實例包括上述的C 2-C 4烯基基團以及戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)等。烯基的另外實例包括庚烯基(C 7)、辛烯基(C 8)、辛三烯基(C 8)等。除另有說明外，每種情況下的烯基基團獨立地是未經取代的(「未經取代的烯基」)或者是用一個或多個取代基經取代的(「經取代的烯基」)。在某些實施例中，烯基基團是未經取代的C 2-C 50烯基。在某些實施例中，烯基基團是經取代的C 2-C 50烯基。
炔基：如本文所用，「炔基」意指直鏈構型或支鏈構型的任何烴鏈，其在沿著鏈的任何穩定點具有一個或多個碳-碳三鍵，例如，「C 2-C 30炔基」是指具有2個至30個碳的炔基基團。炔基的實例包括丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、己-2-炔基、己-5-炔基等。在實施例中，炔基包含一個碳-碳三鍵。炔基可以是未經取代的或被一個或多個如本文所述的取代基取代。例如，炔基基團可以被鹵素、-COR’’、-CO 2H、-CO 2R’’、-CN、-OH、-OR’’、-OCOR’’、-OCO 2R’’、-NH 2、-NHR’’、-N(R’’) 2、-SR’’或-SO 2R’’中之一或多者(例如，1、2、3、4、5或6個獨立選擇的取代基)取代，其中 R’’的每個例子獨立地為C 1-C 20脂族基(例如，C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R’’獨立地為未經取代的烷基(例如，未經取代的C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R’’獨立地為未經取代的C 1-C 3烷基。在實施例中，炔基是未經取代的。在實施例中，炔基係經取代的(例如，被1、2、3、4、5或6個如本文所述的取代基基團取代)。
如本文所用，「炔基」亦指具有2至50個碳原子和一個或多個碳-碳三鍵(例如，1、2、3或4個三鍵)和任選一或多個雙鍵(例如，1、2、3或4個雙鍵)的直鏈或支鏈烴基的原子團(「C 2-C 50炔基」)。具有一個或多個三鍵和一個或多個雙鍵的炔基基團也被稱為「烯-炔」。在一些實施例中，炔基基團具有2至40個碳原子(「C 2-C 40炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有2至30個碳原子(「C 2-C 30炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有2至20個碳原子(「C 2-C 20炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有2至10個碳原子(「C 2-C 10炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有2至9個碳原子(「C 2-C 9炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有2至8個碳原子(「C 2-C 8炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有2至7個碳原子(「C 2-C 7炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有2至6個碳原子(「C 2-C 6炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有2至5個碳原子(「C 2-C 5炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有2至4個碳原子(「C 2-C 4炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有2至3個碳原子(「C 2-C 3炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有2個碳原子(「C 2炔基」)。一或多個碳-碳三鍵可以是內部的(如在2-丁炔基中)或末端的(如在1-丁炔基中)。C 2-C 4炔基基團的實例包括但不限於乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)等。C 2-C 6烯基基團的實例包括前述的C 2-C 4炔基基團以及戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)等。炔基的另外實例包括庚炔基(C 7)、辛炔基(C 8)等。除另有說明外，每種情況下的炔基基團獨立地是未經取代的(「未經取代的炔基」)或者是用一或多個取代基取代的(「經取代的炔基」)。在某些實施例中，炔基基團是未經取代的C 2-C 50炔基。在某些實施例中，炔基基團是經取代的C 2-C 50炔基。
芳基：術語「芳基」在單獨使用或作為「芳烷基」中較大部分的一部分使用時係指具有總共六至十四個環成員的單環、雙環或三環碳環環系統，其中所述環系統具有與分子其餘部分的單個連接點，該系統中的至少一個環是芳族的，並且其中該系統中的每個環含有4至7個環成員。在實施例中，芳基基團具有6個環碳原子(「C 6芳基」；例如，苯基)。在一些實施例中，芳基基團具有10個環碳原子(「C 10芳基」；例如，萘基，諸如1-萘基和2-萘基)。在一些實施例中，芳基基團具有14個環碳原子(「C 14芳基」；例如，蒽基)。「芳基」還包括其中如上所定義的芳基環與一個或多個碳環基或雜環基基團稠合的環系統，其中連接基或點在芳基環上，並且在這種情況下，碳原子的編號繼續表示芳基環系統中的碳原子的編號。例示性芳基包括苯基、萘基和蒽。
如本文所用，「芳基」亦指在芳族環系統中提供有6至14個環碳原子和零個雜原子的單環或多環(例如，雙環或三環) 4n+2芳族環系統(例如，在環陣列中共享有6、10或14個π電子)的原子團(「C 6-C 14芳基」)。在一些實施例中，芳基基團具有6個環碳原子(「C 6芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基基團具有10個環碳原子(「C 10芳基」；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些實施例中，芳基基團具有14個環碳原子(「C 14芳基」；例如，蒽基)。「芳基」還包括其中如上所定義的芳基環與一個或多個碳環基或雜環基基團稠合的環系統，其中連接基或點在芳基環上，並且在這種情況下，碳原子的編號繼續表示芳基環系統中的碳原子的編號。除另有說明外，每種情況下的芳基基團獨立地是未經取代的(「未經取代的芳基」)或者是用一或多取代基取代的(「經取代的芳基」)。在某些實施例中，芳基基團是未經取代的C 6-C 14芳基。在某些實施例中，芳基基團是經取代的C 6-C 14芳基。
伸芳基：如本文所用之術語「芳基」係指二價的芳基（亦即，與分子有兩個連接點）。例示性伸芳基包括伸苯基(例如，未經取代的伸苯基或經取代的伸苯基)。
碳環基：如本文所用，「碳環基」或「碳環」是指具有3至10個環碳原子(「C 3-C 10碳環基」)和非芳族環系統中的零個雜原子的非芳族環狀烴基團的原子團。在一些實施例中，碳環基基團具有3至8個環碳原子(「C 3-C 8碳環基」)。在一些實施例中，碳環基基團具有3至7個環碳原子(「C 3-C 7碳環基」)。在一些實施例中，碳環基基團具有3至6個環碳原子(「C 3-C 6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基基團具有4至6個環碳原子(「C 4-C 6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基基團具有5至6個環碳原子(「C 5-C 6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基基團具有5至10個環碳原子(「C 5-C 10碳環基」)。例示性C 3-C 6碳環基基團包括但不限於環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)等。例示性C 3-C 8碳環基基團包括但不限於前述的C 3-C 6碳環基基團以及環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚烷基(C 7)、雙環[2.2.2]辛烷基(C 8)等。例示性C 3-C 10碳環基基團包括但不限於前述的C 3-C 8碳環基基團以及環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、螺[4.5]癸基(C 10)等。如上述實例所示，在某些實施例中，碳環基基團是單環的(「單環碳環基」)或多環的(例如，含有稠合、橋接或螺環系統，如雙環系統(「雙環碳環基」)或三環系統(「三環碳環基」))，並且可以是飽和的或者可含有一個或多個碳-碳雙鍵或三鍵。「碳環基」還包括其中如上定義的碳環基環與一個或多個芳基或雜芳基基團稠合的環系統，其中連接點在碳環基環上，且在這種情況下，碳的編號繼續表示碳環環系統中的碳的編號。除另有說明外，每種情況下的碳環基基團獨立地是未經取代的(「未經取代的碳環基」)或者是用一個或多個取代基取代的(「經取代的碳環基」)。在某些實施例中，碳環基基團是未經取代的C 3-C 10碳環基。在某些實施例中，碳環基基團是經取代的C 3-C 10碳環基。
在一些實施例中，「碳環基」或「碳環」被稱為「環烷基」，即具有3至10個環碳原子的單環飽和碳環基基團(「C 3-C 10環烷基」)。在一些實施例中，環烷基基團具有3至8個環碳原子(「C 3-C 8環烷基」)。在一些實施例中，環烷基基團具有3至6個環碳原子(「C 3-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基基團具有4至6個環碳原子(「C 4-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基基團具有5至6個環碳原子(「C 5-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基基團具有5至10個環碳原子(「C 5-C 10環烷基」)。C 5-C 6環烷基基團的實例包括環戊基(C 5)和環己基(C 5)。C 3-C 6環烷基基團的實例包括前述的C 5-C 6環烷基基團以及環丙基(C 3)和環丁基(C 4)。C 3-C 8環烷基基團的實例包括前述的C 3-C 6環烷基基團以及環庚基(C 7)和環辛基(C 8)。除另有說明外，每種情況下的環烷基基團獨立地是未經取代的(「未經取代的環烷基」)或者是用一個或多個取代基取代的(「經取代的環烷基」)。在某些實施例中，環烷基基團是未經取代的C 3-C 10環烷基。在某些實施例中，環烷基基團是經取代的C 3-C 10環烷基。
鹵素：如本文所用，術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。
雜烷基：術語「雜烷基」係指具有1至14個碳原子的支鏈或直鏈烷基、烯基或炔基基團，還具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O、S及P組成之群的雜原子。雜烷基包括叔胺、仲胺、醚、硫醚、醯胺、硫醯胺、胺基甲酸酯、硫代胺基甲酸酯、腙、亞胺、磷酸二酯、胺基膦酸酯(phosphoramidate)、磺醯胺及二硫化物。雜烷基可視情況包括單環、雙環或三環狀環，其中每個環期望有3-6員。雜烷基的實例包括聚醚，諸如甲氧基甲基及乙氧基乙基。
雜伸烷基：如本文所用之術語「雜伸烷基」係表示如本文所述之雜烷基的二價形式。
雜芳基：如本文所用，術語「雜芳基」為完全不飽和之含有雜原子的環，其中至少一個環原子為諸如(但不限於)氮或氧之雜原子。
如本文所用，「雜芳基」亦指在芳族環系統中提供有環碳原子和1個或多個環雜原子(例如，1、2、3或4個環雜原子)的5至14員單環或多環(例如，雙環或三環) 4n+2芳族環系統(例如，在環狀陣列中共享有6、10或14個π電子)的基，其中每個雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽和磷(「5至14員雜芳基」)。在含有一個或多個氮原子的雜芳基基團中，價態允許的話，連接點可以是碳或氮原子。雜芳基多環環系統可以在一個或兩個環中包括一個或多個雜原子。「雜芳基」包括其中如上所定義的雜芳基環與一個或多個碳環基或雜環基基團稠合的環系統，其中連接點在雜芳基環上，並且在這種情況下，環成員的編號繼續表示雜芳基環系統中的環成員的編號。「雜芳基」還包括其中如上所定義的雜芳基環與一個或多個芳基基團稠合的環系統，其中連接點在芳基或雜芳基環上，並且在這種情況下，環成員的編號表示稠合多環(芳基/雜芳基)環系統中的環成員的編號。其中一個環不含雜原子的多環雜芳基基團(例如，吲哚基、喹啉基，哢唑基等)，連接點可在任一環上，即帶有雜原子的環(例如，2-吲哚基)或不含雜原子的環(例如，5-吲哚基)。
在一些實施例中，雜芳基基團是在芳族環系統中提供有環碳原子和1個或多個(例如，1、2、3或4個)環雜原子的5至10員芳族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽和磷(「5至10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基基團是在芳族環系統中提供有環碳原子和1個或多個(例如，1、2、3或4個)環雜原子的5至8員芳族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽和磷(「5至8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基基團是在芳族環系統中提供有環碳原子和1個或多個(例如，1、2、3或4個)環雜原子的5至6員芳族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽和磷(「5至6員雜芳基」)。在一些實施例中，5至6員雜芳基具有1個或多個(例如，1、2或3個)選自氧、硫、氮、硼、矽和磷的環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基具有1或2個選自氧、硫、氮、硼、矽和磷的環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基具有1個選自氧、硫、氮、硼、矽和磷的環雜原子。除另有說明外，每種情況下的雜芳基基團獨立地是未經取代的(「未經取代的雜芳基」)或者是用一個或多個取代基取代的(「經取代的雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基基團是未經取代的5至14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基基團是經取代的5至14員雜芳基。
含有1個雜原子的例示性5員雜芳基基團包括但不限於吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有2個雜原子的例示性5員雜芳基基團包括但不限於咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基。含有3個雜原子的例示性5員雜芳基基團包括但不限於三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有4個雜原子的例示性5員雜芳基基團包括但不限於四唑基。含有1個雜原子的例示性6員雜芳基基團包括但不限於吡啶基。含有2個雜原子的例示性6員雜芳基基團包括但不限於噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3或4個雜原子的例示性6員雜芳基基團分別包括但不限於三嗪基和四嗪基。含有1個雜原子的例示性7員雜芳基基團包括但不限於氮雜卓基(azepinyl)、氧雜卓基(oxepinyl)和硫雜卓基(thiepinyl)。例示性5,6-雙環雜芳基基團包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。例示性6,6-雙環雜芳基基團包括但不限於萘啶基、蝶啶基(pteridinyl)、喹啉基、異喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹喔啉基、酞嗪基(phthalazinyl)和喹唑啉基。例示性三環雜芳基基團包括但不限於菲啶基、二苯并呋喃基、哢唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。
如本文所用，「雜環基」或「雜環」是指具有環碳原子和1個或多個(例如，1、2、3或4個)環雜原子的3至14員非芳族環系統的原子團，其中每個雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽和磷(「3至14員雜環基」)。在含有一個或多個氮原子的雜環基基團中，價態允許的話，連接點可以是碳或氮原子。雜環基基團可以是單環的(「單環雜環基」)或多環的(例如，稠合、橋接或螺環系統，如雙環系統(「雙環雜環基」)或三環系統(「三環雜環基」))，並且可以是飽和的或者可含有一個或多個碳-碳雙鍵或三鍵。雜環基多環環系統可在一個或兩個環中包括一個或多個雜原子。「雜環基」還包括其中如上所定義的雜環基環與一個或多個碳環基基團稠合的環系統，其中連接點在碳環基或雜環基環上，或其中如上所定義的雜環基環與一個或多個芳基或雜芳基基團稠合的環系統，其中連接點在雜環基環上，並且在這種情況下，環成員的編號繼續表示雜環基環系統中的環成員的編號。除另有說明外，每種情況下的雜環基獨立地是未經取代的(「未經取代的雜環基」)或者是用一個或多個取代基取代的(「經取代的雜環基」)。在某些實施例中，雜環基基團是未經取代的3至14員雜環基。在某些實施例中，雜環基基團是經取代的3至14員雜環基。
在一些實施例中，雜環基基團是具有環碳原子和1個或多個(例如，1、2、3或4個)環雜原子的5至至10員非芳族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽和磷(「5至至10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基基團是具有環碳原子和1個或多個(例如，1、2、3或4個)環雜原子的5至8員非芳族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽和磷(「5至8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基基團是具有環碳原子和1個或多個(例如，1、2、3或4個)環雜原子的5至6員非芳族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽和磷(「5至6員雜環基」)。在一些實施例中，5至6員雜環基具有1個或多個(例如，1、2或3個)選自氧、硫、氮、硼、矽和磷的環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜環基具有1或2個選自氧、硫、氮、硼、矽和磷的環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜環基具有1個選自氧、硫、氮、硼、矽和磷的環雜原子。
含有1個雜原子的例示性3員雜環基基團包括但不限於氮丙啶基(azirdinyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、環硫乙烷基(thiorenyl)。含有1個雜原子的例示性4員雜環基基團包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基。含有1個雜原子的例示性5員雜環基基團包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2個雜原子的例示性5員雜環基基團包括但不限於二氧戊環基、氧硫雜環戊烷基和二硫雜環戊烷基。含有3個雜原子的例示性5員雜環基基團包括但不限於三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1個雜原子的例示性6員雜環基基團包括但不限於呱啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和噻烷基。含有2個雜原子的例示性6員雜環基基團包括但不限於呱嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有2個雜原子的例示性6員雜環基基團包括但不限於三嗪基。含有1個雜原子的例示性7員雜環基基團包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基和硫雜環庚烷基。含有1個雜原子的例示性8員雜環基基團包括但不限於氮雜環辛烷基、氧雜環辛烷基和硫雜環辛烷基。例示性雙環雜環基基團包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、四氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫色烯基、八氫異色烯基、十氫萘啶基、十氫-1,8-萘啶基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、色滿基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮雜卓基、1,4,5,7-四氫吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氫-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氫-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶基等。
雜環烷基：如本文所用之術語「雜環烷基」係指其中至少一原子為雜原子之非芳環，該雜原子諸如為(但不限於)氮、氧、硫或磷，且其餘原子為碳。雜環烷基可以是經取代的或未經取代的。
從上文可以理解，如本文所定義的烷基、烯基、炔基、醯基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基基團在某些實施例中是任選經取代的。任選經取代的是指可以是取代或未經取代的基團(例如，「經取代的」或「未經取代的」烷基、「經取代的」或「未經取代的」烯基、「經取代的」或「未經取代的」炔基、「經取代的」或「未經取代的」雜烷基、「經取代的」或「未經取代的」雜烯基、「經取代的」或「未經取代的」雜炔基、「經取代的」或「未經取代的」碳環基、「經取代的」或「未經取代的」雜環基、「經取代的」或「未經取代的」芳基或「經取代的」或「未經取代的」雜芳基基團)。一般來說，術語「經取代的」意指用可允許的取代基置換基團上存在的至少一個氫，所述取代基例如為經取代後產生穩定的化合物的取代基，穩定的化合物例如是不例如通過重排、環化、消除或其它反應自發地經歷轉化的化合物。除另指出外，「經取代的」基團在該基團的一個或多個可取代位置具有取代基，並且當任意給定結構中的不只一個位置被取代時，在每個位置的取代基是相同的或不同的。設想術語「經取代的」包括用有機化合物的所有可允許的取代基、本文描述的導致形成穩定化合物的任何取代基取代。本發明設想了任意及所有的這種組合，以便得到穩定的化合物。出於本發明的目的，諸如氮的雜原子可具有氫取代基及/或如本文所述的滿足雜原子的價態並導致形成穩定部分的任意合適的取代基。
例示性碳原子取代基包括但不限於鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2、-SO 3H、-OH、-OR aa、-ON(R bb) 2、-N(R bb) 2、-N(R bb) 3+X -、-N(OR cc)R bb、-SeH、-SeR aa、-SH、-SR aa、-SSR cc、-C(=O)R aa、-CO 2H、-CHO、-C(OR cc) 2、-CO 2R aa、-OC(=O)R aa、-OCO 2R aa、-C(=O)N(R bb) 2、-OC(=O)N(R bb) 2、-NR bbC(=O)R aa、-NR bbCO 2R aa、-NR bbC(=O)N(R bb) 2、-C(=NR bb)R aa、-C(=NR bb)OR aa、-OC(=NR bb)R aa、-OC(=NR bb)OR aa、-C(=NR bb)N(R bb) 2、-OC(=NR bb)N(R bb) 2、-NR bbC(=NR bb)N(R bb) 2、-C(=O)NR bbSO 2R aa、-NR bbSO 2R aa、-SO 2N(R bb) 2、-SO 2R aa、-SO 2OR aa、-OSO 2R aa、-S(=O)R aa、-OS(=O)R aa,、-Si(R aa) 3、-OSi(R aa) 3、-C(=S)N(R bb) 2、-C(=O)SR aa、-C(=S)SR aa、-SC(=S)SR aa、-SC(=O)SR aa、-OC(=O)SR aa、-SC(=O)OR aa、-SC(=O)R aa、-P(=O) 2R aa、-OP(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-OP(=O)(R aa) 2、-OP(=O)(OR cc) 2、-P(=O) 2N(R bb) 2、-OP(=O) 2N(R bb) 2、-P(=O)(NR bb) 2、-OP(=O)(NR bb) 2、-NR bbP(=O)(OR cc) 2、-NR bbP(=O)(NR bb) 2、-P(R cc) 2、-P(R cc) 3、-OP(R cc) 2、-OP(R cc) 3、-B(R aa) 2、-B(OR cc) 2、-BR aa(OR cc)、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 14碳環基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基和5至14員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地用0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； 或者碳原子上的兩個成對氫用基團=O、=S、=NN(R bb) 2、=NNR bbC(=O)R aa、=NNR bbC(=O)OR aa、=NNR bbS(=O) 2R aa、=NR bb或=NOR cc置換；
每種情況下的R aa獨立地選自C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基和5至14員雜芳基，或者兩個R aa基團連接形成3至14員雜環基或5至14員雜芳基環，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地用0、1、2、3、4或5個R dd基團取代；
每種情況下的R bb獨立地選自氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR cc)OR aa、-C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(=S)N(R cc) 2、-C(=O)SR cc、-C(=S)SR cc、-P(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-P(=O) 2N(R cc) 2、-P(=O)(NR cc) 2、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基和5至14員雜芳基，或者兩個Rbb基團與它們所連接的雜原子一起形成3至14員雜環基或5至14員雜芳基環，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地用0、1、2、3、4或5個R dd基團取代；
每種情況下的R cc獨立地選自氫、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、3-14員雜環基、C 6-C 14芳基和5-14員雜芳基，或者兩個Rcc基團與它們所連接的雜原子一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地用0、1、2、3、4或5個R dd基團取代；
每種情況下的R dd獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR ee、-ON(R ff) 2、-N(R ff) 2、-N(R ff) 3+X -、-N(OR ee)R ff、-SH、-SR ee、-SSR ee、-C(=O)R ee、-CO 2H、-CO 2R ee、-OC(=O)R ee、-OCO 2R ee、-C(=O)N(R ff) 2、-OC(=O)N(R ff) 2、-NR ffC(=O)R ee、-NR ffCO 2R ee、-NR ffC(=O)N(R ff) 2、-C(=NR ff)OR ee、-OC(=NR ff)R ee、-OC(=NR ff)OR ee、-C(=NR ff)N(R ff) 2、-OC(=NR ff)N(R ff) 2、-NR ffC(=NR ff)N(R ff) 2、-NR ffSO 2R ee、-SO 2N(R ff) 2、-SO 2R ee、-SO 2OR ee、-OSO 2R ee、-S(=O)R ee、-Si(R ee) 3、-OSi(R ee) 3、-C(=S)N(R ff) 2、-C(=O)SR ee、-C(=S)SR ee、-SC(=S)SR ee、-P(=O) 2R ee、-P(=O)(R ee) 2、-OP(=O)(R ee) 2、-OP(=O)(OR ee) 2、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、3至10員雜環基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地用0、1、2、3、4或5個R gg基團取代，或者兩個成對R dd取代基可連接形成=O或=S；
每種情況下的R ee獨立地選自C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、3至10員雜環基和3至10員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地用0、1、2、3、4或5個R gg基團取代；
每種情況下的R ff獨立地選自氫、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基和5-10員雜芳基，或者兩個Rff基團與它們所連接的雜原子一起形成3至14員雜環基或5至14員雜芳基環，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地用0、1、2、3、4或5個R gg基團取代；以及
每種情況下的R gg獨立地是鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OC 1-C 50烷基、-ON(C 1-C 50烷基) 2、-N(C 1-C 50烷基) 2、-N(C 1-C 50烷基) 3+X -、-NH(C 1-C 50烷基) 2+X -、-NH 2(C 1-C 50烷基)+X -、-NH 3+X -、-N(OC 1-C 50烷基)(C 1-C 50烷基)、-N(OH)(C 1-C 50烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC 1-C 50烷基、-SS(C 1-C 50烷基)、-C(=O)(C 1-C 50烷基)、-CO 2H、-CO 2(C 1-C 50烷基)、-OC(=O)(C 1-C 50烷基)、-OCO 2(C 1-C 50烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 50烷基) 2、-OC(=O)NH(C 1-C 50烷基)、-NHC(=O)(C 1-C 50烷基)、-N(C 1-C 50烷基)C(=O)(C 1-C 50烷基)、-NHCO 2(C 1-C 50烷基)、-NHC(=O)N(C 1-C 50烷基) 2、-NHC(=O)NH(C 1-C 50烷基)、-NHC(=O)NH 2、-C(=NH)O(C 1-C 50烷基)、-OC(=NH)(C 1-C 50烷基)、-OC(=NH)OC 1-C 50烷基、-C(=NH)N(C 1-C 50烷基) 2、-C(=NH)NH(C 1-C 50烷基)、-C(=NH)NH 2、-OC(=NH)N(C 1-C 50烷基) 2、-OC(NH)NH(C 1-C 50烷基)、-OC(NH)NH 2、-NHC(NH)N(C 1-C 50烷基) 2、-NHC(=NH)NH 2、-NHSO 2(C 1-C 50烷基)、-SO 2N(C 1-C 50烷基) 2、-SO 2NH(C 1-C 50烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2(C 1-C 50烷基)、-SO 2O(C 1-C 50烷基)、-OSO 2(C 1-C 6烷基)、-SO(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 50烷基) 3、-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-C(=S)N(C 1-C 50烷基) 2、C(=S)NH(C 1-C 50烷基)、C(=S)NH 2、-C(=O)S(C 1-C 6烷基)、-C(=S)S(C 1-C 6烷基)、-SC(=S)S(C 1-C 6烷基)、-P(=O) 2(C 1-C 50烷基)、-P(=O)(C 1-C 50烷基) 2、-OP(=O)(C 1-C 50烷基) 2、-OP(=O)(OC 1-C 50烷基) 2、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、3至10員雜環基、5至10員雜芳基；或者兩個成對R gg取代基可連接形成=O或=S；其中X -是相對離子(counterion)。
如本文所用，術語「鹵代」或「鹵素」是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-C1)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
如本文所用，「相對離子」是為了維持電中性與帶正電荷的季胺相關聯的帶負電荷的基團。例示性相對離子包括鹵離子(例如，F -、Cl -、Br -、I -)、NO 3 -、ClO 4 -、OH -、H 2PO 4 -、HSO 4 -、磺酸根離子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-l-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根離子(例如，醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。
價態允許的話，氮原子可以是取代或未經取代的，並且包括伯、仲、叔和季氮原子。例示性氮原子取代基包括但不限於氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR bb)R aa、-C(=NR cc)OR aa、-C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(=S)N(R cc) 2、-C(=O)SR cc、-C(=S)SR cc、-P(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-P(=O) 2N(R cc) 2、-P(=O)(NR cc) 2、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基和5至14員雜芳基，或者兩個R cc基團與它們所連接的N原子一起形成3至14員雜環基或5至14員雜芳基環，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地用0、1、2、3、4或5個Rdd基團取代，並且其中R aa、R bb、R cc和R dd如上文所定義。
在某些實施例中，氮原子上存在的取代基是氮保護基團(也被稱為胺基保護基團)。氮保護基團是本領域中熟知的，並且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons，1999 (以引用的方式併入本文)中詳述的那些。
例如，氮保護基團，如醯胺基團(例如，-C(=O)R aa)，包括但不限於甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶醯胺、3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯基乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N’-二硫代苯甲氧基醯胺基)乙醯胺、3-(對羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基肉桂醯胺、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、鄰硝基苯甲醯胺和鄰-(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺。
氮保護基團，如胺基甲酸酯基團(例如，-C(＝O)OR aa)，包括但不限於胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯、胺基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、胺基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲酯、胺基甲酸2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫噻噸基)]甲酯(DBD-Tmoc)、胺基甲酸4-甲氧基苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙酯(Teoc)、胺基甲酸2-苯基乙酯(hZ)、胺基甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-鹵代乙酯、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、胺基甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、胺基甲酸1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、胺基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺基甲酸2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙酯、胺基甲酸叔丁酯(BOC)、胺基甲酸1-金剛烷酯(Adoc)、胺基甲酸乙烯酯(Voc)、胺基甲酸烯丙酯(Alloc)、胺基甲酸1-異丙基烯丙酯(Ipaoc)、胺基甲酸肉桂酯(Coc)、胺基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、胺基甲酸8-喹啉酯、胺基甲酸N-羥基呱啶酯、胺基甲酸酯、胺基甲酸烷基二硫酯、胺基甲酸苯甲酯(Cbz)、胺基甲酸對甲氧基苯甲酯(Moz)、胺基甲酸對硝基苯甲酯、胺基甲酸對溴苯甲酯、胺基甲酸對氯苯甲酯、胺基甲酸2,4-二氯苯甲酯、胺基甲酸4-甲基亞磺醯基苯甲酯(Msz)、胺基甲酸9-蒽基甲酯、胺基甲酸二苯基甲酯、胺基甲酸2-甲基硫代乙酯、胺基甲酸2-甲基磺醯基乙酯、胺基甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙酯、胺基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、胺基甲酸4-甲硫基苯酯(Mtpc)、胺基甲酸2,4-二甲硫基苯酯(Bmpc)、胺基甲酸2-膦基乙酯(Peoc)、胺基甲酸2-三苯基膦基異丙酯(Ppoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、胺基甲酸間氯-對醯氧基苯甲酯、胺基甲酸對-(二羥基硼基)苯甲酯、胺基甲酸5-苯并異噁唑基甲酯、胺基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、胺基甲酸間硝基苯酯、胺基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、胺基甲酸鄰硝基苯甲酯、胺基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、胺基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯、胺基甲酸叔戊酯、硫代胺基甲酸S-苯甲酯、胺基甲酸對氰基苯甲酯、胺基甲酸環丁酯、胺基甲酸環己酯、胺基甲酸環戊酯、胺基甲酸環丙基甲酯、胺基甲酸對癸氧基苯甲酯、胺基甲酸2,2-二甲氧基醯基乙烯酯、胺基甲酸鄰(N,N-二甲基甲醯胺基)苯甲酯、胺基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲醯胺基)丙酯、胺基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、胺基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺基甲酸2-呋喃基甲酯、胺基甲酸2-碘乙酯、胺基甲酸異冰片酯、胺基甲酸異丁酯、胺基甲酸異煙鹼酯、胺基甲酸對-(對’-甲氧基苯基偶氮)苯甲酯、胺基甲酸1-甲基環丁酯、胺基甲酸1-甲基環己酯、胺基甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(對苯基偶氮苯基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺基甲酸苯酯、胺基甲酸對-(苯基偶氮)苯甲酯、胺基甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、胺基甲酸4-(三甲基銨)苯甲酯和胺基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
氮保護基團，如磺醯胺基團(例如，-S(=O) 2R aa),包括但不限於對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺醯胺(Pmc)、甲磺醯胺(Ms)、β-三甲基甲矽烷基乙磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯甲基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺和苯甲醯甲基磺醯胺。
其它氮保護基團包括但不限於吩噻嗪基-(10)-醯基衍生物、N’-對甲苯磺醯基胺基醯基衍生物、N’-苯基胺基硫代醯基衍生物、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲醯亞胺、N-二噻琥珀醯亞胺(Dts)、N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲矽烷基氮雜環戊烷加合物(STABASE)、5-經取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、5-經取代的1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-經取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)胺、季銨鹽、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并環庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基伸甲基胺、N-二茂鐵基甲基胺基(Fcm)、N-2-吡啶甲基胺基N’-氧化物、N-1,1-二甲硫基伸甲基胺、N-伸苯甲基胺、N-對甲氧基伸苯甲基胺、N-二苯基伸甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]伸甲基胺、N-(N’,N’-二甲基胺基伸甲基)胺、N,N’-亞異丙基二胺、N-對硝基伸苯甲基胺、N-亞水楊基胺、N-5-氯亞水楊基胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基伸甲基胺、N-亞環己基胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五醯基鉻或鎢)醯基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝基胺、N-亞硝基胺、N-氧化胺、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫代膦醯胺(Mpt)、二苯基硫代膦醯胺(Ppt)、胺基磷酸二烷基酯、胺基磷酸二苯甲酯、胺基磷酸二苯酯、苯亞磺醯胺、鄰硝基苯亞磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯亞磺醯胺、五氯苯亞磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯胺、三苯基甲基亞磺醯胺和3-硝基吡啶亞磺醯胺(Npys)。
在某些實施例中，氧原子上存在的取代基是氧保護基團(也稱為羥基保護基團)。氧保護基團是本領域中熟知的，並且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons，1999 (以引用的方式併入本文)中詳述的那些。
例示性氧保護基團包括但不限於甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲矽烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、對甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈創木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲矽烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫吡喃基(THP)、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基呱啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲烷苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2-(苯硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵代苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基、對苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧橋、二苯基甲基、對,對’-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯醯氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯鄰苯二甲醯亞胺基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙醯丙醯氧基苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲醯氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、1,3-苯并二硫烷-2-基、苯并異噻唑基S,S-二氧橋、三甲基甲矽烷基(TMS)、三乙基甲矽烷基(TES)、三異丙基、甲矽烷基(TIPS)、二甲基異丙基甲矽烷基(IPDMS)、二乙基異丙基甲矽烷基(DEIPS)、二甲基己基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)、三苯甲基甲矽烷基、三-對二甲苯基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲矽烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲醯甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4,4-(亞乙基二硫代)戊酸酯(乙醯丙醯基二硫縮醛)、新戊酸酯、金剛烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲基苯甲酸酯)、碳酸烷基甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸烷基乙酯、碳酸烷基2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基甲矽烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺醯基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基膦基)乙酯(Peoc)、碳酸烷基異丁酯、碳酸烷基乙烯酯碳酸烷基烯丙酯、碳酸烷基對硝基苯酯、碳酸烷基苯甲酯、碳酸烷基對甲氧基苯甲酯、碳酸烷基3,4-二甲氧基苯甲酯、碳酸烷基鄰硝基苯甲酯、碳酸烷基對硝基苯甲酯、硫代碳酸烷基S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰-(甲氧基醯基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N’,N’-四甲基磷二醯胺烷基酯、N-苯基胺基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫代膦醯基、2,4-二硝基苯基亞磺酸烷基酯、硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苯甲基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些實施例中，硫原子上存在的取代基是硫保護基團(也稱為硫醇保護基團)。硫保護基團是本領域中熟知的，並且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons，1999 (以引用的方式併入本文)中詳述的那些。
例示性硫保護基團包括但不限於烷基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、2,4,6-三甲氧基苯甲基、鄰羥基苯甲基、對羥基苯甲基、鄰乙醯氧基苯甲基、對乙醯氧基苯甲基、對硝基苯甲基、4-吡啶甲基、2-喹啉基甲基、2-吡啶甲基 N-氧橋、9-蒽基甲基、9-芴基甲基、呫噸基、二茂鐵基甲基、二苯基甲基、雙(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并環庚基、三苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、苯基、2,4-二硝基苯基、叔丁基、1-金剛烷基、甲氧基甲基(MOM)、異丁氧基甲基、苯甲氧基甲基、2-四氫吡喃基、苯甲硫基甲基、苯硫基甲基、四氫噻唑(thiazolidino)、乙醯胺基甲基、三甲基乙醯胺基甲基、苯甲醯胺甲基、烯丙氧基羰基胺基甲基、苯基乙醯胺基甲基、酞醯亞胺基甲基、乙醯甲基、羧甲基、氰基甲基、(2-硝基-1-苯基)乙基、2-(2,4-二硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、2-(三甲基甲矽基)乙基、2,2-雙(甲醯乙氧基)乙基、(1-間硝基苯基-2-苯甲醯基)乙基、2-苯磺醯基乙基、2-(4-甲基苯磺醯基)-2-甲基丙-2-基、乙醯基、苯甲醯基、三氟乙醯基、N-[[(對聯苯基)異丙氧基]羰基]-N-甲基]-γ-胺基硫代丁酸酯、2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲氧基羰基、N-乙基、N-甲氧基甲基、磺酸酯、亞磺醯基硫代碳酸酯、3-硝基-2-吡啶亞磺醯基硫化物、氧硫雜環戊烷。 本發明的化合物
基於微脂體的媒介物被認為是治療劑的有吸引力的載體，並且仍需持續的開發努力。儘管包含某些脂質組分的基於微脂體的媒介物在包封、穩定性和位員點定位方面已顯示出令人鼓舞的結果，但是仍然非常需要改進基於微脂體的遞送系統。例如，微脂體遞送系統的顯著缺點涉及具有足夠的細胞培養物或體內穩定性以達到期望標靶細胞及/或細胞內區室的微脂體的構建，以及此類微脂體遞送系統將其包封的物質有效釋放至此類標靶細胞的能力。
具體而言，仍然需要改善的脂質化合物，其表現出改善的藥代動力學特性並且能夠以提高的效率將大分子諸如核酸遞送至多種細胞類型和組織。重要的是，仍然特別需要新型的脂質化合物，其特徵在於具有降低的毒性並且能夠有效地將包封的核酸和多核苷酸遞送至標靶細胞、組織和器官。
本文所述的是一種新穎類別之用於改善治療劑（諸如核酸）的活體內遞送之陽離子脂質化合物。具體而言，本文所述之陽離子脂質可視情況與其他脂質一起用來調配用於治療用途之包封有治療劑（例如DNA、siRNA、mRNA、微RNA）之基於脂質的奈米顆粒（例如微脂體）。
在實施例中，如本文所述之本發明化合物可提供一種或多種期望的特徵或特性。即，在某些實施例中，本文所述的本發明化合物的特徵可在於具有一種或多種特性，這些特性提供了此類化合物相對於其他類似分類的脂質的優點。例如，本文所公開的化合物可以允許控制和定制它們作為其組分的微脂體組成物(例如，脂質奈米顆粒)的特性。具體而言，本文所公開的化合物的特徵可在於增強的轉染效率及其引起特定生物學結果的能力。此類結果可以包括例如增強的細胞攝取、內體/溶酶體破壞能力及/或促進細胞內包封的材料(例如，多核苷酸)的釋放。另外，本文所公開的化合物具有有利的藥代動力學特性、生物分佈和效率(例如，由於所用聚合物基團的不同解離速率)。
本申請案不僅僅展示出本發明之陽離子脂質可從容易取得的起始材料輕而易舉地合成，也展示出其也具有出乎意料的高包封效率。此外，本發明之陽離子脂質具有可裂解基團(諸如酯及二硫化物)。預期這些可裂解基團可改善生物可降解性且因此促進其有利的毒性特徵。
本文中所提供者為陽離子脂質之化合物及其醫藥學上可接受的鹽。例如，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(I)的結構的化合物：
Figure 02_image014
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： A 1係選自
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
及-S-S-，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合； Z 1係選自
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
及-S-S-，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合； R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； b為1、2、3、4或5；且 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Ii)的結構的化合物：
Figure 02_image024
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； b為1、2、3、4或5；且 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Iii)的結構的化合物：
Figure 02_image026
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； b為1、2、3、4或5；且 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Ia)的結構的化合物：
Figure 02_image028
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： A 1係選自
Figure 02_image030
、
Figure 02_image031
及-S-S-，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合； Z 1係選自
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
及-S-S-，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合； R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Ib)的結構的化合物：
Figure 02_image036
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Ic)的結構的化合物：
Figure 02_image038
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Id)的結構的化合物：
Figure 02_image040
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Ie)的結構的化合物：
Figure 02_image042
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIa)的結構的化合物：
Figure 02_image044
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： A 1係選自
Figure 02_image046
、
Figure 02_image047
及-S-S-，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合； Z 1係選自
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
及-S-S-，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合； R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIb)的結構的化合物：
Figure 02_image051
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIc)的結構的化合物：
Figure 02_image053
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIIa)的結構的化合物：
Figure 02_image055
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： A 1係選自
Figure 02_image057
、
Figure 02_image058
及-S-S-，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合； Z 1係選自
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
及-S-S-，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合； R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIIb)的結構的化合物：
Figure 02_image062
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIIc)的結構的化合物：
Figure 02_image064
或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。 本發明之連接子
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1及Z 1為相同的。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1及Z 1為不同的。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1為
Figure 02_image066
，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1為
Figure 02_image068
，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1為–S-S-，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，Z 1為
Figure 02_image070
，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，Z 1為
Figure 02_image061
，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，Z 1為-S-S-，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1為
Figure 02_image072
，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合，而Z 1為
Figure 02_image074
，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1為
Figure 02_image075
，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合，而Z 1為
Figure 02_image076
，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1為
Figure 02_image078
，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合，而Z 1為–S-S-，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1為
Figure 02_image079
，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合，而Z 1為
Figure 02_image080
，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1為
Figure 02_image081
，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合，而Z 1為
Figure 02_image082
，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1為
Figure 02_image081
，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合，而Z 1為–S-S-，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1為–S-S-，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合，而Z 1為
Figure 02_image083
，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1為–S-S-，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合，而Z 1為
Figure 02_image085
，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
在以上實施例（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）之任一者中，A 1為–S-S-，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合，而Z 1為–S-S-，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。 本發明之側鏈
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R 1A及R 1B可各獨立地選自：
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
,
Figure 02_image091
,
Figure 02_image093
,
Figure 02_image095
,
Figure 02_image097
,
Figure 02_image099
,
Figure 02_image101
,
Figure 02_image103
,
Figure 02_image105
,
Figure 02_image107
,
Figure 02_image109
,
Figure 02_image111
，及
Figure 02_image113
.
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，各個a係獨立地選自2、3及4。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，各個a為相同的。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，各個a為不同的。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R 1A及R 1B較佳地係各自獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，W 1-X 1-Y 1的定義如下： 各W 1係獨立地選自視情況經取代的C 1-20烷基及視情況經取代的C 2-20烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的C 1-20烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的C 1-20烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的C 2-20烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的C 2-20烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的C 1-20烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的C 1-20烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的C 2-20烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的C 2-20烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，-W 1-X 1-Y 1的定義如下： 各W 1係獨立地選自視情況經取代的CA-B烷基及視情況經取代的C C-D烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的C A-B烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的C A-B烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的C C-D烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的C C-D烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的C A-B烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的C A-B烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的C C-D烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的C C-D烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接。 在一些實施例中，C A-B為C 1-20且C C-D為C 2-20。在一些實施例中，C A-B為C 1-15且C C-D為C 2-15。在一些實施例中，C A-B為C 1-10且C C-D為C 2-10。在一些實施例中，C A-B為C 3-15且C C-D為C 3-15。在一些實施例中，C A-B為C 3-10且C C-D為C 3-10。在一些實施例中，C A-B為C 3-8且C C-D為C 3-8。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-50烷基、視情況經取代的C5-50烯基、視情況經取代的C5-50炔基、視情況經取代的C5-50醯基、及-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1係如本文所定義且CA-B為C1-20且CC-D為C2-20。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C 5-50烷基、視情況經取代的C 5-50烯基、視情況經取代的C 5-50炔基、及視情況經取代的C 5-50醯基。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-40烷基、視情況經取代的C5-40烯基、視情況經取代的C5-40炔基、視情況經取代的C5-40醯基、及-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1係如本文所定義且CA-B為C1-15且CC-D為C2-15。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-40烷基、視情況經取代的C5-40烯基、視情況經取代的C5-40炔基、及視情況經取代的C5-40醯基。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-30烷基、視情況經取代的C5-30烯基、視情況經取代的C5-30炔基、視情況經取代的C5-30醯基、及-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1係如本文所定義且CA-B為C1-10且CC-D為C2-10。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-30烷基、視情況經取代的C5-30烯基、視情況經取代的C5-30炔基、及視情況經取代的C5-30醯基。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的C 5-25烷基、視情況經取代的C 5-25烯基、視情況經取代的C 5-25炔基、視情況經取代的C 5-25醯基、及-W 1-X 1-Y 1，其中-W 1-X 1-Y 1係如本文所定義且C A-B為C 3-15且C C-D為C 3-15。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-25烷基、視情況經取代的C5-25烯基、視情況經取代的C5-25炔基、及視情況經取代的C5-25醯基。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B各為：獨立地選自視情況經取代的C5-20烷基、視情況經取代的C5-20烯基、視情況經取代的C5-20炔基、視情況經取代的C5-20醯基、及-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1係如本文所定義且CA-B為C3-10且CC-D為C3-10。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-20烷基、視情況經取代的C5-20烯基、視情況經取代的C5-20炔基、視情況經取代的C5-20醯基、及-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1係如本文所定義且CA-B為C3-8且CC-D為C3-8。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B各為：獨立地選自視情況經取代的C5-20烷基、視情況經取代的C5-20烯基、視情況經取代的C5-20炔基、及視情況經取代的C5-20醯基。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B為視情況經取代的烷基。在實施例中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-50烷基。在實施例中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C 5-40烷基。在實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的C 5-30烷基。在實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的C 5-25烷基。在更佳的實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的C 5-20烷基。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B為視情況經取代的烯基。在實施例中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-50烯基。在實施例中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-40烯基。在實施例中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-30烯基。在實施例中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-25烯基。在實施例中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-20烯基。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B為視情況經取代的炔基。在實施例中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-50炔基。在實施例中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-40炔基。在實施例中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-30炔基。在實施例中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-25炔基。在更佳的實施例中，R1A及R1B各自獨立地選自視情況經取代的C5-20炔基。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R 1A及R 1B為視情況經取代的醯基。在實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的C 5-50醯基。在實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的C 5-40醯基。在實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的C 5-30醯基。在實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的C 5-25醯基。在更佳的實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的C 5-20醯基。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R 1A及R 1B為‑W 1-X 1-Y 1，其中‑W 1-X 1-Y 1係如本文所定義。在實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1係如本文所定義且CA-B為C1-20且CC-D為C2-20。在實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1係如本文所定義且CA-B為C1-15且CC-D為C2-15。在實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1係如本文所定義且CA-B為C3-15且CC-D為C3-15。在較佳實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1係如本文所定義且CA-B為C3-10且CC-D為C3-10。在更佳的實施例中，R 1A及R 1B各自獨立地選自‑W 1-X 1-Y 1，其中‑W 1-X 1-Y 1係如本文所定義且CA-B為C3-8且CC-D為C3-8。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R1A及R1B係未視情況經取代。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，各R1A為相同的。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，各R1A為不同的。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，各R1B為相同的。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，各R1B為不同的。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R 1A及R 1B為相同的。
在以上實施例之任一者（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，R 1A及R 1B為不同的。
在實施例（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，本發明之陽離子脂質包括選自表A至F中所繪示之化合物。
在實施例（例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）中，本發明之陽離子脂質包括選自表A-F中所繪示之化合物以及實例1至13所述之本發明式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
在實施例中，係提供一種包含有前述實施例中任一例之陽離子脂質（例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽）、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質、及一或多種經PEG修飾的脂質之組成物。在實施例中，此組成物為脂質奈米顆粒。在實施例中，該一或多種陽離子脂質係構成約30 mol %至60 mol %的脂質奈米顆粒。在實施例中，該一或多種非陽離子脂質係構成約10 mol %至50 mol %的脂質奈米顆粒。在實施例中，該一或多種經PEG修飾的脂質係構成約1 mol %至10 mol %的脂質奈米顆粒。在實施例中，該基於膽固醇之脂質係構成10 mol %至50 mol %的脂質奈米顆粒。在實施例中，該脂質奈米顆粒係包封核酸，任選地係包封編碼肽或蛋白之mRNA。在實施例中，該脂質奈米顆粒的mRNA包封百分比為至少70%。在實施例中，該脂質奈米顆粒的mRNA包封百分比為至少75%。在實施例中，該脂質奈米顆粒的mRNA包封百分比為至少80%。在實施例中，該脂質奈米顆粒的mRNA包封百分比為至少85%。在實施例中，該脂質奈米顆粒的mRNA包封百分比為至少90%。在實施例中，該脂質奈米顆粒的mRNA包封百分比為至少95%。
在實施例中，前述實施例中任一例之組成物係用於治療中。
在實施例中，前述實施例中任一例之組成物係使用於一種治療或預防適合用該mRNA所編碼之肽或蛋白治療或預防的疾病之方法，任選地其中該疾病為(a)蛋白質缺乏症，任選地其中該蛋白質缺乏症係影響肝臟、肺臟、大腦或肌肉，(b)自體免疫疾病，(c)感染性疾病，或(d)癌症。
在實施例中，該組成物係用以靜脈投與、鞘內投與或肌內投與方式投與，或通過肺部遞送投與，任選地通過噴霧投與。 例示性化合物
例示性化合物包括表A至F中所述者。
表A – 帶有哌嗪核之基於HEPES的酯/硫酯陽離子脂質
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(Ib)
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  表B – 帶有哌嗪核之基於HEPES的酯/二硫化物陽離子脂質
 
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 (Ic)  
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表C – 帶有哌嗪核之基於PIPES的二硫化物/二硫化物陽離子脂質
Figure 02_image477
 (Id)
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Figure 02_image483
   
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表D – 帶有哌嗪核之基於PIPES的硫脂/硫脂陽離子脂質
 
Figure 02_image487
(Ie)
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表E – 帶有哌嗪核之基於HEPPS的酯/二硫化物陽離子脂質
Figure 02_image503
(IIc)
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表F – 帶有哌嗪核之基於HEPBS的酯/二硫化物陽離子脂質
Figure 02_image523
(IIIc)
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以上表A至F中所識別之任一化合物係可以醫藥學上可接受的鹽之形式提供，且這類鹽意欲涵蓋在本發明之內。
例示性化合物包括上表A-F中所述者以及實例1-13所述之本發明式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
以上表A至F中所識別之任一化合物以及實例1-13所述之本發明式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽係可以醫藥學上可接受的鹽之形式提供，且這類鹽意欲涵蓋在本發明之內。
如本文所述之本發明化合物係可根據本領域中已知的方法來製備，包括本文所提供實例之例示性合成。 核酸
如本文所述之本發明化合物係可用於製備用以遞送核酸之組成物。 核酸之合成
可以根據任何已知方法合成根據本發明的核酸。例如，可以通過體外轉錄(IVT)合成根據本發明的mRNA。簡而言之，通常使用線性或環狀DNA範本進行IVT，該範本包含啟動子，三磷酸核糖核苷酸庫，可能包含DTT和鎂離子的緩衝液系統以及適當的RNA聚合酶(例如，T3、T7、突變的T7或SP6 RNA聚合酶)、DNAse I、焦磷酸酶及/或RNAse抑制劑。確切條件將根據特定應用而變化。
在一些實施例中，為製備根據本發明之mRNA，在活體外轉錄DNA模板。合適的DNA模板通常具有用於體外轉錄的啟動子，例如T3、T7、突變的T7或SP6啟動子，隨後是期望mRNA的期望核苷酸序列和終止信號。
可以使用標準方法測定根據本發明的期望mRNA序列並將其摻入DNA模板中。例如，從期望胺基酸序列(例如酶序列)開始，基於簡並遺傳密碼進行虛擬反向轉譯。然後可以使用優化演算法來選擇合適的密碼子。通常，一方面可以優化G/C含量，以實現盡可能高的G/C含量，另一方面，盡可能根據密碼子使用考慮tRNA的頻率。可以例如借助合適的顯示裝置建立和顯示優化的RNA序列，並將其與原始(野生型)序列進行比較。還可以分析二級結構以分別計算穩定和去穩定特性或RNA的區域。 經修飾的 mRNA
在一些實施例中，可將根據本發明的mRNA合成為未經修飾的或經修飾的mRNA。經修飾的mRNA包含在RNA中的核苷酸修飾。mRNA的修飾可包括例如RNA中之核苷酸的修飾。因此根據本發明的修飾的mRNA可包括例如主鏈修飾、糖修飾或鹼基修飾等核苷酸修飾。在一些實施例中，可由天然存在的核苷酸及/或核苷酸類似物(經修飾的核苷酸)合成mRNA，這些包括但不限於嘌呤(腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G))或嘧啶(胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶C)、尿嘧啶(U))，以及作為嘌呤和嘧啶的經修飾的核苷酸類似物或衍生物，舉例如1-甲基-腺嘌呤、2-甲基-腺嘌呤、2-甲硫基-N-6-異戊烯基-腺嘌呤、N6-甲基-腺嘌呤、N6-異戊烯基-腺嘌呤、2-硫代-胞嘧啶、3-甲基-胞嘧啶、4-乙醯基-胞嘧啶、5-甲基-胞嘧啶、2,6-二胺基嘌呤、1-甲基-鳥嘌呤、2-甲基-鳥嘌呤、2,2-二甲基-鳥嘌呤、7-甲基-鳥嘌呤、肌苷、1-甲基-肌苷、假尿嘧啶(5-尿嘧啶)、二氫-尿嘧啶、2-硫代-尿嘧啶、4-硫代-尿嘧啶、5-羧甲基胺基甲基-2-硫代-尿嘧啶、5-(羧基羥甲基)-尿嘧啶、5-氟-尿嘧啶、5-溴-尿嘧啶、5-羧甲基胺基甲基-尿嘧啶、5-甲基-2-硫代-尿嘧啶、5-甲基-尿嘧啶、N-尿嘧啶-5-氧基乙酸甲酯、5-甲基胺基甲基-尿嘧啶、5-甲氧基胺基甲基-2-硫代-尿嘧啶、5'-甲氧基羰基甲基-尿嘧啶、5-甲氧基-尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧基乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧基乙酸(v)、1-甲基-假尿嘧啶、辮苷(queosine)、β-D-甘露糖基-辮苷、懷丁苷(wybutosine)和胺基磷酸酯、硫代磷酸酯、肽核苷酸、甲基膦酸酯、7-脫氮-鳥苷、5-甲基胞嘧啶和肌苷。這類類似物的製備是本領域技術人員已知的，例如見於第4,373,071號美國專利、第4,401,796號美國專利、第4,415,732號美國專利、第4,458,066號美國專利、第4,500,707號美國專利、第4,668,777號美國專利、第4,973,679號美國專利、第5,047,524號美國專利、第5,132,418號美國專利、第5,153,319號美國專利、第5,262,530及5,700,642號美國專利，上述公開內容以全文引用的方式併入本文。 陽離子脂質及核酸的醫藥製劑
在某些實施例中，如本文所述之本發明化合物，以及包含此類脂質的藥物和微脂體組成物，可用於製劑中以促進包封材料(例如，一種或多種多核苷酸諸如mRNA)向一種或多種標靶細胞的遞送，以及隨後的一種或多種標靶細胞的轉染。例如，在某些實施例中，本文所述之陽離子脂質(和包含此類脂質的組成物，諸如微脂體組成物)的特徵在於導致受體介導的胞吞作用、網格蛋白介導的和小窩介導的胞吞作用、吞噬作用和大胞飲作用、促融合性、內體或溶酶體破壞及/或可釋放特性中的一種或多種，所述特性提供此類化合物相對於其他類似分類的脂質的優勢。
根據本發明，核酸，例如編碼蛋白質(例如，蛋白質的全長、片段或部分)的mRNA，可經由包含如本文所述之本發明化合物的遞送媒介物遞送。
如本文中所用，術語「遞送媒介物」、「轉運媒介物」、「奈米顆粒」或語法等同物可互換使用。
例如，本發明提供了一種包含有本文所述化合物及一或多種多核苷酸之組成物(例如，醫藥組成物)。組成物(例如，醫藥組成物)還可以包含一或多種陽離子脂質、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質、及/或一或多種經PEG修飾的脂質。
在某些實施例中，組成物表現出增強的(例如，提高的)轉染一種或多種標靶細胞的能力。因此，本文中亦提供者為轉染一種或多種標靶細胞的方法。此類方法通常包括使一種或多種標靶細胞與本文所公開的陽離子脂質及/或醫藥組成物(例如，包含本文所述的包封一種或多種多核苷酸的化合物的微脂體製劑)接觸的步驟，使得用包封在其中的材料(例如，一種或多種多核苷酸)轉染一種或多種標靶細胞。如本文所用，術語「轉染」是指將一種或多種包封材料(例如，核酸及/或多核苷酸)在細胞內引入細胞中，或優選地引入標靶細胞中。引入的多核苷酸可以穩定地或暫態地保持在標靶細胞中。術語「轉染效率」是指由經受轉染的標靶細胞攝取、引入及/或表現的此類包封材料(例如，多核苷酸)的相對量。實際上，轉染效率可以通過轉染後標靶細胞產生的報告多核苷酸產物的量來估計。在某些實施例中，本文所述的化合物和醫藥組成物表現出高轉染效率，從而提高了適當劑量的包封材料(例如，一種或多種多核苷酸)將被遞送至病理部位並且隨後表現的可能性，同時最大限度減小與該化合物或其包封內容物相關聯的潛在全身性副作用或毒性。
在通過例如包封在構成本文所公開的醫藥組成物或微脂體組成物的一種或多種脂質奈米顆粒中的多核苷酸轉染一種或多種標靶細胞之後，可以優選地刺激由此類多核苷酸編碼的產物(例如，多肽或蛋白質)的產生，並且增強此類標靶細胞表現多核苷酸以及產生例如感興趣的多肽或蛋白質的能力。例如，通過包封mRNA的一種或多種化合物或醫藥組成物對標靶細胞的轉染將增強(即增加)由此類mRNA編碼的蛋白質或酶的產生。
另外，本文所述的遞送媒介物(例如，微脂體遞送媒介物)可以被製備成優先地分佈至其他靶組織、細胞或器官，諸如心臟、肺、腎、脾。在實施例中，可以製備本發明的脂質奈米顆粒以實現對標靶細胞和組織的增強的遞送。例如，包封在本文所述的一種或多種化合物或醫藥組成物和微脂體組成物中的多核苷酸(例如，mRNA)可以被遞送至及/或轉染標靶細胞或靶組織。在一些實施例中，包封的多核苷酸(例如，mRNA)能夠被標靶細胞表現並且由標靶細胞產生(並且在一些情況下分泌)功能性多肽產物，從而賦予例如標靶細胞或靶組織有益的特性。此類包封的多核苷酸(例如，mRNA)可以編碼例如激素、酶、受體、多肽、肽或其他感興趣的蛋白質。 微脂體遞送媒介物
在一些實施例中，組成物是合適的遞送媒介物。在實施例中，組成物是微脂體遞送媒介物，例如，脂質奈米顆粒。
術語「微脂體遞送媒介物」和「微脂體組成物」可互換使用。
用本文所公開的一種或多種陽離子脂質富集微脂體組成物可以用作改善(例如，降低)毒性或以其他方式賦予此類富集的微脂體組成物一種或多種期望特性(例如，改善包封的多核苷酸向一種或多種標靶細胞的遞送及/或降低微脂體組成物的體內毒性)的方式。因此，還考慮了包含一種或多種本文所公開的陽離子脂質的醫藥組成物，特別是微脂體組成物。
因此，在某些實施例中，如本文所述之本發明化合物可用作微脂體組成物的組分，以促進或增強包封材料(例如，一種或多種治療劑)向一種或多種標靶細胞的遞送和釋放(例如，通過滲透此類標靶細胞的脂質膜或與此類標靶細胞的脂質膜融合)。
如本文所用，微脂體遞送媒介物(例如，脂質奈米顆粒)通常被表徵為具有內部水空間的微觀囊泡，該內部水空間通過一個或多個雙層的膜與外部介質隔離。微脂體的雙層膜通常由兩親性分子形成，諸如包含空間上分開的親水性和疏水性結構域的合成或天然來源的脂質(Lasic, Trends Biotechnol., 16: 307-321, 1998)。微脂體的雙層膜也可以由兩親性聚合物和表面活性物質(例如，聚合物囊泡、類微脂體等)形成。在本發明的上下文中，微脂體遞送媒介物通常用於將期望的核酸轉運至標靶細胞或組織。
在某些實施例中，此類組成物(例如，微脂體組成物)載入或以其他方式包封材料，諸如一種或多種生物活性多核苷酸(例如，mRNA)。
在實施例中，組成物(例如，醫藥組成物)包含包封在微脂體內的編碼蛋白質的mRNA。在實施例中，微脂體包含一或多種陽離子脂質, 一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質、及一或多種經PEG修飾的脂質，並且其中至少一種陽離子脂質為如本文所述之本發明化合物。在實施例中，組成物包含編碼蛋白質(例如，本文所述的任何蛋白質)的mRNA。在實施例中，組成物包含編碼囊性纖維化跨膜傳導調節因數(CFTR)蛋白的mRNA。在實施例中，組成物包含編碼鳥胺酸轉胺甲醯酶(OTC)蛋白的mRNA。
在實施例中，組成物(例如，醫藥組成物)包含包封在微脂體內的核酸，其中該微脂體包含本文所述的任何化合物。
在實施例中，核酸是編碼肽或蛋白質的mRNA。在實施例中，mRNA編碼用於遞送至或治療個體的肺或肺細胞的肽或蛋白質(例如，mRNA編碼囊性纖維化跨膜傳導調節因數(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)蛋白)。在實施例中，mRNA編碼用於遞送至或治療個體的肝臟或肝細胞的肽或蛋白質(例如，mRNA編碼鳥胺酸轉胺甲醯酶(ornithine transcarbamylase，OTC)蛋白)。本文還描述了其他例示性mRNA。
在實施例中，微脂體遞送媒介物(例如，脂質奈米顆粒)可以具有淨正電荷。
在實施例中，微脂體遞送媒介物(例如，脂質奈米顆粒)可以具有淨負電荷。
在實施例中，微脂體遞送媒介物(例如，脂質奈米顆粒)可以具有淨中性電荷。
在實施例中，包封核酸(例如，編碼肽或蛋白質的mRNA)的脂質奈米顆粒包含一或多種如本文所述之本發明化合物。
例如，組成物中之如本文所述之本發明化合物的量可被描述為組成物的所有脂質的組合乾重的百分比(「wt%」)(例如，微脂體組成物中存在的所有脂質的組合乾重)。
在本文所述的醫藥組成物的實施例中，如本文所述之本發明化合物係以組成物(例如，微脂體組成物)中存在的所有脂質的組合乾重的約0.5 wt%至約30 wt% (例如，約0.5 wt%至約20 wt%)的量存在。
在實施例中，如本文所述的化合物如本文所述之本發明化合物係以組成物(例如，微脂體組成物)中存在的所有脂質的組合乾重的約1 wt%至約30 wt%、約1 wt%至約20 wt%、約1 wt%至約15 wt%、約1 wt%至約10 wt%、約5 wt%至約25 wt%的量存在。在實施例中，如本文所述之本發明化合物係以組成物(諸如微脂體遞送媒介物)中存在的所有脂質的組合莫耳量的約0.5 wt%至約5 wt%、約1 wt%至約10 wt%、約5 wt%至約20 wt%或約10 wt%至約20 wt%的量存在。
在實施例中，如本文所述之本發明化合物的量係以組成物(例如，微脂體組成物)中的總脂質的組合乾重的至少約5 wt%、約10 wt%、約15 wt%、約20 wt%、約25 wt%、約30 wt%、約35 wt%、約40 wt%、約45 wt%、約50 wt%、約55 wt%、約60 wt%、約65 wt%、約70 wt%、約75 wt%、約80 wt%、約85 wt%、約90 wt%、約95 wt%、約96 wt%、約97 wt%、約98 wt%或約99 wt%的量存在。
在實施例中，如本文所述之本發明化合物的化合物的量係以組成物(例如，微脂體組成物)中的總脂質的組合乾重的不超過約5 wt%、約10 wt%、約15 wt%、約20 wt%、約25 wt%、約30 wt%、約35 wt%、約40 wt%、約45 wt%、約50 wt%、約55 wt%、約60 wt%、約65 wt%、約70 wt%、約75 wt%、約80 wt%、約85 wt%、約90 wt%、約95 wt%、約96 wt%、約97 wt%、約98 wt%或約99 wt%的量存在。
在實施例中，組成物(例如，微脂體遞送媒介物，諸如脂質奈米顆粒)包含約0.1 wt%至約20 wt% (例如，約0.1 wt%至約15 wt%)的本文所述的化合物。在實施例中，遞送媒介物(例如，微脂體遞送媒介物，諸如脂質奈米顆粒)包含約0.5 wt%、約1 wt%、約3 wt%、約5 wt%或約10 wt%的本文所述的化合物。在實施例中，遞送媒介物(例如，微脂體遞送媒介物，諸如脂質奈米顆粒)包含至多約0.5 wt%、約1 wt%、約3 wt%、約5 wt%、約10 wt%、約15 wt%或約20 wt%的本文所述的化合物。在實施例中，該百分比導致有益效果改善(例如，向目標組織(諸如肝或肺)的遞送改善)。
如本文所述之本發明化合物的量也可被描述為組成物的總脂質的組合莫耳量的百分比(「mol%」)(例如，微脂體遞送媒介物中存在的所有脂質的組合莫耳量)。
在本文所述的醫藥組成物的實施例中，如本文所述之本發明化合物係以組成物(諸如微脂體遞送媒介物)中存在的所有脂質的組合莫耳量的約0.5 mol%至約50 mol% (例如，約0.5 mol%至約20 mol%)的量存在。
在實施例中，如本文所述之本發明化合物係以組成物(諸如微脂體遞送媒介物)中存在的所有脂質的組合莫耳量的約0.5 mol%至約5 mol%、約1 mol%至約10 mol%、約5 mol%至約20 mol%、約10 mol%至約20 mol%、約15 mol%至約30 mol%、約20 mol%至約35 mol%、約25 mol%至約40 mol%、約30 mol%至約45 mol%、約35 mol%至約50 mol%、約40 mol%至約55 mol%、或約45 mol%至約60 mol%的量存在。在實施例中，如本文所述之本發明化合物係以組成物(諸如微脂體遞送媒介物)中存在的所有脂質的組合乾重的約1 mol%至約60 mol%、約1 mol%至約50 mol%、約1 mol%至約40 mol%、約1 mol%至約30 mol%、約1 mol%至約20 mol%、約1 mol%至約15 mol%、約1 mol%至約10 mol%、約5 mol%至約55 mol%、約5 mol%至約45 mol%、約5 mol%至約35 mol%、或約5mol%至約25mol%的量存在。
在某些實施例中，如本文所述之本發明化合物可占組成物(例如，微脂體遞送媒介物)中脂質總量的約0.1 mol%至約50 mol%、或0.5 mol%至約50 mol%、或約1 mol%至約25 mol%、或約1 mol%至約10 mol%。
在某些實施例中，如本文所述之本發明化合物可占脂質奈米顆粒中脂質總量的大於約0.1  mol%、或大於約0.5 mol%、或大於約1 mol%、或大於約5 mol%、或大於約10 mol%、或大於約20 mol%、或大於約30 mol%、或大於約40 mol%。
在某些實施例中，所述化合物可占組成物(例如，微脂體遞送媒介物)中脂質總量的小於約60 mol%、或小於約55 mol%、或小於約50 mol%、或小於約45 mol%、或小於約40 mol%、或小於約35 mol%、或小於約30 mol%、或小於約25 mol%、或小於約10 mol%、或小於約5 mol%、或小於約1 mol%。
在實施例中，如本文所述之本發明化合物的量係以組成物(例如，微脂體組成物)中的總脂質的組合乾重的至少約5 mol%、約10 mol%、約15 mol%、約20 mol%、約25 mol%、約30 mol%、約35 mol%、約40 mol%、約45 mol%、約50 mol%、約55 mol%、約60 mol%、約65 mol%、約70 mol%、約75 mol%、約80 mol%、約85 mol%、約90 mol%、約95 mol%、約96 mol%、約97 mol%、約98 mol%或約99 mol%的量存在。
在實施例中，如本文所述之本發明化合物的量係以組成物(例如，微脂體組成物)中的總脂質的組合乾重的不超過約5 mol%、約10 mol%、約15 mol%、約20 mol%、約25 mol%、約30 mol%、約35 mol%、約40 mol%、約45 mol%、約50 mol%、約55 mol%、約60 mol%、約65 mol%、約70 mol%、約75 mol%、約80 mol%、約85 mol%、約90 mol%、約95 mol%、約96 mol%、約97 mol%、約98 mol%或約99 mol%的量存在。
在實施例中，該百分比導致有益效果改善(例如，向目標組織(諸如肝或肺)的遞送改善)。
在一典型實施例中，本發明之組成物(例如脂質組成物)係包含一或多種陽離子脂質、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質、及一或多種經PEG修飾的脂質，其中至少一種陽離子脂質為如本文所述之本發明化合物。例如，適於實施本發明之組成物係具有四種脂質組分，包含如本文所述之本發明化合物作為陽離子脂質組分、非陽離子脂質、基於膽固醇之脂質、及經PEG修飾的脂質。該非陽離子脂質可為DOPE或DEPE。該基於膽固醇之脂質可為膽固醇。該經PEG修飾的脂質可為DMG-PEG2K。
在另外的實施例中，醫藥(例如微脂體)組成物係包含一或多種經PEG修飾的脂質、非陽離子脂質及膽固醇脂質。在其他實施例中，這類醫藥(例如微脂體)組成物包含：一或多種經PEG修飾的脂質；一或多種非陽離子脂質；及一或多種膽固醇脂質。又在另外的實施例中，這類醫藥(例如微脂體)組成物包含：一或多種經PEG修飾的脂質及一或多種膽固醇脂質。
在實施例中，包封核酸(例如，編碼肽或蛋白質的mRNA)的組成物(例如，脂質奈米顆粒)係包含一或多種如本文所述之本發明化合物和一或多種選自由陽離子脂質、非陽離子脂質和PEG化脂質所組成之群的脂質。
在實施例中，包封核酸(例如，編碼肽或蛋白質的mRNA)的組成物(例如，脂質奈米顆粒)係包含一種或多種如本文所述之本發明化合物；一或多種選自由陽離子脂質、非陽離子脂質和PEG化脂質所組成之群的脂質；且更包含基於膽固醇之脂質。一般而言，這類組成物具有四種脂質組分，包含如本文所述之本發明化合物作為陽離子脂質組分、非陽離子脂質(例如，DOPE)、基於膽固醇之脂質(例如，膽固醇)及經PEG修飾的脂質(例如，DMG-PEG2K)。
在實施例中，包封核酸(例如，編碼肽或蛋白質的mRNA)的脂質奈米顆粒係包含一種或多種如本文所述之本發明化合物，與一或多種選自由陽離子脂質、非陽離子脂質、PEG化脂質和基於膽固醇之脂質所組成之群的脂質。
根據各種實施例，包含有脂質奈米顆粒的陽離子脂質、非陽離子脂質及/或經PEG修飾的脂質的選擇，以及這類脂質與彼此的相對莫耳比係基於所選擇的脂質的特徵、預期標靶細胞的性質、待遞送的mRNA的特徵。其他考慮因素包括例如，烷基鏈的飽和度以及所選脂質的大小、電荷、pH、pKa、融合性(fusogenicity)和毒性。因此，可以相應地調整莫耳比。
在一些實施例中，陽離子脂質對非陽離子脂質對基於膽固醇之脂質對經PEG修飾的脂質之比率可分別在約30-60:20-40:20-30:1-10之間。  在一些實施例中，陽離子脂質對非陽離子脂質對基於膽固醇之脂質對經PEG修飾的脂質之比率分別大約為40:30:20:10。  在一些實施例中，陽離子脂質對非陽離子脂質對基於膽固醇之脂質對經PEG修飾的脂質之比率分別大約為40:30:25:5。在一些實施例中，陽離子脂質對非陽離子脂質對基於膽固醇之脂質對經PEG修飾的脂質之比率分別大約為40:32:25:3。  在一些實施例中，陽離子脂質對非陽離子脂質對基於膽固醇之脂質對經PEG修飾的脂質之比率分別大約為50:25:20:5。 陽離子脂質
除了本文所述之本發明任一化合物之外，組成物還可包含一種或多種附加的陽離子脂質。
在一些實施例中，微脂體可包含一種或多種附加的陽離子脂質。如本文所用，用語「陽離子脂質」是指在選定pH諸如生理pH下具有淨正電荷的多種脂質物質中的任何一種。在文獻中已描述了幾種陽離子脂質，其中許多是市售可得的。
用於本發明的組成物和方法的合適的陽離子脂質包括如文獻中所述的陽離子脂質。 輔助脂質
組成物(例如微脂體組成物)亦可包含一或多種輔助脂質。這類輔助脂質包括非陽離子脂質。如本文所用，用語「非陽離子脂質」是指任何中性、兩性離子或陰離子脂質。如本文所用，用語「陰離子脂質」是指在選定pH (諸如生理pH)下攜帶淨負電荷的多種脂質物質中的任何一種。非陽離子脂質包括但不限於二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、二油醯磷脂醯膽鹼(DOPC)、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二油醯磷脂醯甘油(DOPG)、二棕櫚醯磷脂醯甘油(DPPG)、二油醯磷脂醯乙醇胺(DOPE)、1,2-二芥醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DEPE)、棕櫚醯油醯磷脂醯膽鹼(POPC)、棕櫚醯油醯-磷脂醯乙醇胺(POPE)、4-(N-馬來醯亞胺甲基)-環己烷-l-甲酸二油醯-磷脂醯乙醇胺(DOPE-mal)、二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)、二豆蔻醯磷酸乙醇胺(DMPE)、二硬脂醯-磷脂醯-乙醇胺(DSPE)、16-O-單甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反式PE、l-硬脂醯-2-油醯-磷脂醯乙醇胺(SOPE)、或其混合物。適於實踐本發明的非陽離子或輔助脂質為二油醯磷脂醯乙醇胺(DOPE)。替代性地，1,2-二芥醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DEPE)可使用作為非陽離子或輔助脂質。
在一些實施例中，非陽離子脂質是中性脂質，即在配製及/或施用組成物的條件下不攜帶淨電荷的脂質。
在一些實施例中，非陽離子脂質可以組成物中存在的總脂質的約5%至約90%、約5%至約70%、約5%至約50%、約5%至約40%、約5%至約30%、約10%至約70%、約10%至約50%或約10%至約40%的莫耳比(mol%)存在。在一些實施例中，總非陽離子脂質可以組成物中存在的總脂質的約5%至約90%、約5%至約70%、約5%至約50%、約5%至約40%、約5%至約30%、約10%至約70%、約10%至約50%或約10%至約40%的莫耳比(mol%)存在。在一些實施例中，微脂體中非陽離子脂質的百分比可以大於約5 mol%、大於約10 mol%、大於約20 mol%、大於約30 mol%或大於約40 mol%。在一些實施例中，微脂體中總非陽離子脂質的百分比可以大於約5 mol%、大於約10 mol%、大於約20 mol%、大於約30 mol%或大於約40 mol%。在一些實施例中，微脂體中非陽離子脂質的百分比不超過約5 mol%、不超過約10 mol%、不超過約20 mol%、不超過約30 mol%或不超過約40 mol%。在一些實施例中，微脂體中總非陽離子脂質的百分比可以不超過約5 mol%、不超過約10 mol%、不超過約20 mol%、不超過約30 mol%或不超過約40 mol%。
在一些實施例中，非陽離子脂質可以組成物中存在的總脂質的約5%至約90%、約5%至約70%、約5%至約50%、約5%至約40%、約5%至約30%、約10%至約70%、約10%至約50%或約10%至約40%的重量比(wt%)存在。在一些實施例中，總非陽離子脂質可以組成物中存在的總脂質的約5%至約90%、約5%至約70%、約5%至約50%、約5%至約40%、約5%至約30%、約10%至約70%、約10%至約50%或約10%至約40%的重量比(wt%)存在。在一些實施例中，微脂體中非陽離子脂質的百分比可以大於約5 wt%、大於約10 wt%、大於約20 wt%、大於約30 wt%或大於約40 wt%。在一些實施例中，微脂體中總非陽離子脂質的百分比可以大於約5 wt%、大於約10 wt%、大於約20 wt%、大於約30 wt%或大於約40 wt%。在一些實施例中，微脂體中非陽離子脂質的百分比不超過約5 wt%、不超過約10 wt%、不超過約20 wt%、不超過約30 wt%或不超過約40 wt%。在一些實施例中，微脂體中總非陽離子脂質的百分比可以不超過約5 wt%、不超過約10 wt%、不超過約20 wt%、不超過約30 wt%或不超過約40 wt%。 基於膽固醇之脂質
在一些實施例中，組成物(例如，微脂體組成物)係包含一或多種基於膽固醇之脂質。例如，一種適於實施本發明之基於膽固醇之脂質為膽固醇。其他適合的基於膽固醇之脂質包括(例如) DC-Chol (N,N-二甲基-N-乙基羧醯胺膽固醇)、1,4-雙(3-N-油烯基胺基-丙基)呱嗪（Gao等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 179, 280 (1991); Wolf等人，BioTechniques 23, 139 (1997)；美國專利第5,744,335號）或咪唑膽固醇酯(imidazole cholesterol ester，ICE)，其具有以下結構，
Figure 02_image541
(“ICE”)。
在一些實施例中，基於膽固醇的脂質可以占微脂體中存在的總脂質的約1%至約30%、或約5%至約20%的莫耳比(mol%)而存在。在一些實施例中，脂質奈米顆粒中基於膽固醇的脂質的百分比可以大於約5 mol%、大於約10 mol%、大於約20 mol%、大於約30 mol%或大於約40 mol%。在一些實施例中，脂質奈米顆粒中基於膽固醇的脂質的百分比可以不超過約5 mol%、不超過約10 mol%、不超過約20 mol%、不超過約30 mol%或不超過約40 mol%。
在一些實施例中，基於膽固醇的脂質可以以微脂體中存在的總脂質的約1%至約30%或約5%至約20%的重量比(wt%)存在。在一些實施例中，脂質奈米顆粒中基於膽固醇的脂質的百分比可以大於約5 wt%、大於約10 wt%、大於約20 wt%、大於約30 wt%或大於約40 wt%。在一些實施例中，脂質奈米顆粒中基於膽固醇的脂質的百分比可以不超過約5 wt%、不超過約10 wt%、不超過約20 wt%、不超過約30 wt%或不超過約40 wt%。 PEG 化的脂質
在一些實施例中，組成物(例如，微脂體組成物)係包含一或多種進一步PEG化的脂質。適於實施本發明之經PEG修飾或PEG化的脂質為1,2-二豆蔻醯基-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇-2000(DMG-PEG2K)。
例如，本發明還設想了聚乙二醇(PEG)修飾的磷脂和衍生化的脂質(諸如，衍生化的神經醯胺(PEG-CER)，包括N-辛醯基鞘胺醇-1-[琥珀醯(甲氧基聚乙二醇)-2000] (C8 PEG-2000神經醯胺))與一或多種如本文所述之本發明化合物一起組合使用，且在一些實施例中與其他脂質(包含微脂體)一起使用。在一些實施例中，特別有用的可交換脂質是具有較短醯基鏈(例如，C 14或C 18)的PEG-神經醯胺。
進一步設想的經PEG修飾的脂質（在本文中亦稱為PEG化脂質，該術語可與經PEG修飾的脂質互換使用）包括但不限於長度為至多5 kDa的聚乙二醇鏈，所述聚乙二醇鏈共價連接至具有一條或多條C 6-C 20長度的烷基鏈的脂質。在一些實施例中，經PEG修飾的或PEG化的脂質是PEG化的膽固醇或PEG-2K。此類組分的添加可以防止複合物聚集，並且還可以提供延長迴圈壽命和增加脂質-核酸組成物至靶組織的遞送的手段(Klibanov等人(1990) FEBS Letters, 268 (1): 235-237)，或者可以選擇它們以在體內迅速地從製劑中交換出來(參見美國專利第5,885,613號)。
本發明之經PEG修飾的磷脂和衍生化的脂質係可以該組成物中以莫耳比(mol%)計存在的總脂質的約0%至約10%、約0.5%至約10%、約1%至約10%、約2%至約10%、或約3%至約5%而存在。 醫物製劑及治療用途
如本文所述之本發明化合物可以用於製備組成物(例如，用於構建微脂體組成物)，這些組成物促進或增強包封材料(例如，一種或多種治療性多核苷酸)向一種或多種標靶細胞的遞送和釋放(例如，通過滲透此類標靶細胞的脂質膜或與此類標靶細胞的脂質膜融合)。
例如，當微脂體組成物(例如，脂質奈米顆粒)包含或以其他方式富集本文所公開的化合物中的一種或多種化合物時，一種或多種標靶細胞的脂質雙層中的相變可以促進包封材料(例如，包封在脂質奈米顆粒中的一種或多種治療性多核苷酸)遞送到一種或多種標靶細胞中。
同樣地，在某些實施例中，如本文所述之本發明化合物可以用於製備微脂體媒介物，該微脂體媒介物的特徵在於它們的體內毒性降低。在某些實施例中，降低的毒性是與本文所公開的組成物相關的高轉染效率的函數，使得可以將減少量的此類組成物施用於個體以實現期望的治療反應或結果。
因此，包含所述的化合物和由本發明提供的核酸的藥物製劑可以用於各種治療目的。為了促進核酸的體內遞送，本文所述的化合物和核酸可以與一種或多種附加的藥物載劑、靶向配體或穩定劑組合配製。在一些實施例中，本文所述的化合物可以經由預混合的脂質溶液來配製。在其他實施例中，包含本文所述的化合物的組成物可以使用後插入技術配製到奈米顆粒的脂質膜中。用於配製和施用藥物的技術可見於“Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack出版公司，Easton, Pa.，最新版。
合適的施用途徑包括例如口腔、直腸、陰道、透粘膜、肺，包括氣管內或吸入，或腸內施用；腸胃外遞送，包括真皮內、透皮(局部)、肌肉內、皮下、髓內注射；以及鞘內、直接心室內、靜脈內、腹膜內或鼻內。在特定的實施例中，肌肉內施用是對選自由骨骼肌、平滑肌和心肌組成的組的肌肉。在一些實施例中，施用導致核酸遞送至肌肉細胞。在一些實施例中，施用導致核酸遞送至肝細胞(即，肝臟細胞)。
投與本發明之微脂體組成物的常用途徑係可為靜脈內遞送，特別是當治療代謝病症時，尤其是影響肝臟的那些(例如，鳥胺酸轉胺甲醯酶(OTC)缺乏症)。替代性地，取決於待治療的疾病或病症，微脂體組成物可經由肺部遞送投與（例如，用於治療囊性纖維化）。對於疫苗接種，本發明之微脂體組成物通常是肌肉內投與。可藉由通過玻璃體內投與本發明之微脂體組成物來治療影響眼睛的疾病或病症。
替代性地或除此之外，本發明的藥物製劑可以以局部而非全身的方式施用，例如，通過優選地以緩釋製劑的形式，將藥物製劑直接注射到靶向組織中。根據待靶向組織，可以各種方式影響局部遞送。可以在其中遞送及/或表現遞送的mRNA的例示性組織包括但不限於肝、腎、心臟、脾、血清、腦、骨骼肌、淋巴結、皮膚及/或腦脊液。在實施例中，待目標組織係存在肝臟中。例如，可以吸入含有本發明組成物的氣溶膠(用於鼻腔、氣管或支氣管遞送)；例如，可以將本發明的組成物注射到損傷、疾病表現或疼痛的部位；可以以錠劑形式提供組成物，用於口腔、氣管或食道應用；可以以液體、片劑或膠囊劑形式供應給胃或腸，也可以以栓劑形式供應給直腸或陰道應用；或者甚至可以通過使用乳膏、滴劑或甚至注射劑遞送至眼睛。
本文所述的組成物可包含編碼包括本文所述的那些(例如，多肽諸如蛋白質)的肽的mRNA。
在實施例中，mRNA編碼多肽。
在實施例中，mRNA編碼蛋白質。
本文描述了由mRNA編碼的例示性肽(例如，由mRNA編碼的例示性蛋白質)。
本發明提供了用於遞送具有編碼感興趣的肽或蛋白質的全長mRNA分子的組成物的方法，該組成物用於治療個體，例如人類個體或人類個體的細胞或經處理並且遞送至人類個體的細胞。
在某些實施例中，本發明提供了用於製備具有編碼肽或蛋白質的全長mRNA的治療組成物的方法，該治療組成物用於向個體或個體的細胞遞送疫苗或用疫苗治療。例如，在某些實施例中，本發明提供了用於製備具有編碼來自諸如病毒之類的感染性因子(infectious agent)的抗原的全長mRNA的治療組成物的方法。
在某些實施例中，本發明提供了用於製備具有全長mRNA的治療組成物的方法，該mRNA編碼與個體的癌症相關的抗原或從個體的癌細胞中鑒定的抗原。在某些實施例中，本發明提供了用於製備具有全長mRNA的治療組成物的方法，該mRNA編碼從個體自身的癌細胞確定的抗原，即提供個性化的癌症疫苗。 遞送方法
用於本發明方法中的遞送途徑允許非侵入性、自我投與本發明的化合物。在一些實施例中，該等方法涉及通過氣溶膠化、霧化或滴注來氣管內或肺部施用組成物，所述組成物包括如上所述的合適轉染或脂質載體媒介物中的編碼治療性蛋白的mRNA。在一些實施例中，該蛋白質係包封有微脂體。在一些實施例中，該微脂體包含本發明化合物之脂質。如下文所使用，本發明化合物之投與係包括投與包含有本發明化合物之組成物。
雖然肺的局部細胞和組織代表能夠充當用於產生和分泌由mRNA編碼的蛋白質的生物倉庫或儲集器的潛在標的，但是申請人發現經由氣溶膠化、霧化或滴注來將本發明的組成物施用至肺導致甚至非分泌蛋白在肺細胞外部的分佈。在不希望受任何具體理論約束下，預期本發明的奈米顆粒組成物穿過肺氣道-血液屏障，導致完整奈米顆粒轉譯至非肺細胞和組織，如例如，心、肝、脾，其中導致在這些非肺組織中所編碼的蛋白質的產生。因此，本發明之組成物及本發明之方法的效用延伸超過在肺細胞和肺組織中的治療性蛋白的產生，並且可用於遞送至非肺標靶細胞及/或組織。其適用於管理和治療很多疾病，並且尤其由分泌和非分泌蛋白及/或酶缺乏所引起的外周疾病（例如，一種或多種溶酶體儲存病症）。在某些實施例中，用於本發明方法中的本發明組成物係導致在肝、脾、心及/或其它非肺細胞中mRNA包封奈米顆粒的分佈和所編碼的蛋白質的產生。舉例來說，通過氣溶膠化、霧化或滴注將本發明的組成物施用至肺導致組成物本身和它的蛋白質產物（例如，功能性β半乳糖苷酶蛋白質）在肺的局部細胞和組織中可檢測到，以及由於mRNA和遞送媒介物轉運至非肺細胞，而在外周標目標細胞、組織和器官中可檢測到。
在某些實施例中，本發明的組成物可用於本發明方法中以特異性靶向外周細胞或組織。肺部遞送之後，預期本發明的組成物穿過肺氣道-血液屏障並且分佈至除了局部肺細胞以外的細胞中。因此，本文公開的組成物可經由肺部施用途徑，使用本領域技術人員已知的各種方法（例如，藉由吸入）來施用至個體，並且分佈至肺的局部標靶細胞和組織，以及外周非肺細胞和組織（例如，肝、脾、腎、心、骨骼肌、淋巴節、大腦的細胞、腦脊液和血漿）。因此，局部肺細胞和外周非肺細胞可充當能夠產生及/或分泌由一種或多種多核苷酸編碼的轉譯產物的生物儲集器或倉庫。因此，本發明不限於治療肺疾病或疾患，而是實際上可用作促進在外周器官、組織和細胞（例如，肝細胞）中遞送多核苷酸，或產生由其編碼的酶和蛋白質的非侵入性手段，否則此過程只能通過全身施用來實現。例示性外周非肺細胞包括 但不限於肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、內皮細胞、骨細胞、幹細胞、間質細胞、神細胞、心臟細胞、脂肪細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞、骨骼肌細胞、β細胞、垂體細胞、滑液襯裡細胞、卵巢細胞、睾丸細胞、成纖維細胞、B細胞、T細胞、網織紅細胞、白細胞、粒細胞和腫瘤細胞。
將組成物施用至個體之後，由mRNA編碼的蛋白質產物（例如，功能蛋白質或酶）可在外周目標組織中檢測到歷時將組成物施用至個體之後至少約一至七天或更長時間。實現治療效果所需要的蛋白質產物的量取決於所治療的疾患、所編碼的蛋白質，和患者疾患而變化。舉例來說，將組成物施用至個體之後，蛋白質產物可在外周目標組織中以至少0.025-1.5 μ g/ml (例如，至少0.050 μ g/ml、至少0.075 μ g/ml、至少0.1 μ g/ ml、至少0.2 μg/ml、至少0.3 μg/ml、至少0.4 μg/ml、至少0.5 μg/ml、至少0.6 μg/ml、至少0.7 μg/ml、至少0.8 μg/ml、至少0.9 μg/ml、至少1.0 μg/ml、至少1.1 μg/ml、至少1.2 μg/ml、至少1.3 μg/ml、至少1.4 μg/ml或至少1.5 μg/ml)的濃度(例如，治療性濃度)檢測到歷時至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45天或更長。
已經證明核酸可遞送至肺，方法是通過氣管內施用組成物的液體懸浮液和吸入由液體霧化器產生的氣溶膠薄霧或使用乾粉裝置，如美國專利5,780,014中所描述，其以引用方式併入本文。
在某些實施例中，本發明的組成物可配製成其可在施用至個體之前或後氣溶膠化或另外以微粒液體或固體形式遞送。這類組成物可在施用這類固體或液體微粒組成物(如例如，氣溶膠化水溶液或懸浮液)的一種或多種合適設備的輔助下施用以產生由個體容易地呼吸或吸入的顆粒。在一些實施例中，這類設備(例如，計量劑量吸入器、噴射霧化器、超聲波霧化器、乾粉吸入器、基於推進劑的吸入器或吹入器)促進將預定品質、體積或劑量的組成物(例如，每劑量約0.5 mg/kg mRNA)施用至個體。舉例來說，在某些實施例中，本發明的組成物使用計量劑量吸入器來施用至個體，所述吸入器含有包括組成物的懸浮液或溶液和合適推進劑。在某些實施例中，本發明的組成物可配製為用來吸入的微粒粉末(例如，可呼吸的乾燥顆粒)。在某些實施例中，配製為可呼吸的顆粒的本發明的組成物適當地設定大小以使得其可由個體呼吸或使用合適設備來遞送(例如，小於約500 μm、400 μm、300 μm、250 μm、200 μm、150 μm、100 μm、75 μm、50 μm、25 μm、20 μm、15 μm、12.5 μm、10 μm、5 μm、2.5 μm或更小的平均D50或D90粒徑)。在其它實施例中，本發明的組成物被配製成包括一種或多種肺表面活性劑(例如，板狀體)。在一些實施例中，本發明的組成物施用至個體以使得至少0.05mg/kg、至少0.1 mg/kg、至少0.5 mg/kg、至少1.0 mg/kg、至少2.0 mg/kg、至少3.0 mg/kg、至少4.0 mg/kg、至少5.0 mg/kg、至少6.0 mg/kg、至少7.0 mg/kg、至少8.0 mg/kg、至少9.0 mg/kg、至少10 mg/kg、至少15 mg/kg、至少20 mg/kg、至少25 mg/kg、至少30 mg/kg、至少35 mg/kg、至少40 mg/kg、至少45 mg/kg、至少50 mg/kg、至少55 mg/kg、至少60 mg/kg、至少65 mg/kg、至少70 mg/kg、至少75 mg/kg、至少80 mg/kg、至少85 mg/kg、至少90 mg/kg、至少95 mg/kg或至少100 mg/kg體重的濃度在單一劑量中施用。在一些實施例中，本發明的組成物施用至個體以使得至少0.1 mg、至少0.5 mg、至少1.0 mg、至少2.0 mg、至少3.0 mg、至少4.0 mg、至少5.0 mg、至少6.0 mg、至少7.0 mg、至少8.0 mg、至少9.0 mg、至少10 mg、至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg或至少100 mg mRNA的總量在一個或多個劑量中施用。 本發明化合物之合成
陽離子脂質MC3是當前活體內遞送例如siRNA的黃金標準（見WO2010/144740）。然而，此種脂質的合成涉及六步驟的過程且需要處理格林納(Grignard)試劑。相比之下，本發明提供了可從容易取得的起始劑（諸如「古德氏」緩衝液）（見表1）來合成之陽離子脂質。這些起始劑可使用偶合反應（諸如磺醯化、乙醯化和烷基化）而偶合至到陽離子頭端基及脂質尾部（例如見下表2）。 表1：「古德」緩衝液的實例
「古德」緩衝液名稱 結構
HEPES
Figure 02_image543
HEPPS
Figure 02_image545
HEPBS
Figure 02_image547
PIPES
Figure 02_image549
表2：適用於本發明R 1A及R 1B位置處的脂質鏈實例：
碳鏈 完整鏈結 本發明化合物中的 R 1A/R 1B
辛(C8)
Figure 02_image551
Figure 02_image552
癸(C10)
Figure 02_image553
Figure 02_image554
十二(C12)
Figure 02_image556
Figure 02_image557
十四(C14)
Figure 02_image559
Figure 02_image560
十六(C16)
Figure 02_image562
Figure 02_image564
十八(C18)
Figure 02_image566
Figure 02_image568
十八烯(C18:) (9Z)
Figure 02_image570
Figure 02_image572
十八碳二烯(C18:2) (9Z, 12Z)
Figure 02_image574
Figure 02_image576
十八碳三烯(C18:3) (9Z, 12Z, 15Z)
Figure 02_image578
Figure 02_image580
戊-3-基己酸
Figure 02_image582
Figure 02_image584
 
Figure 02_image586
Figure 02_image588
 
Figure 02_image590
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Figure 02_image594
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Figure 02_image598
Figure 02_image600
 
Figure 02_image602
Figure 02_image604
 
Figure 02_image606
Figure 02_image608
在實施例中，可在適宜條件下藉由將「古德氏」緩衝液與脂質(例如，脂質的羧酸)共軛而製備本文所述之陽離子脂質。例示性「古德氏」緩衝液係描述於表1中，而例示性脂質鏈係描述於表2中。因此，適宜陽離子脂質包括由表1及表2中所述的任何組合產生者。
在一些實施例中，化合物(諸如「古德氏」緩衝液)之磺酸基可藉由使用諸如草醯氯之試劑形成磺醯氯來衍生。所得的磺醯氯可進行許多反應，包括(但不限於)用Zn/HCl還原以形成對應的硫醇並與親核劑(諸如胺及醇)偶合，以形成對應的磺醯胺及磺酸鹽(例如見以下 方案 A)：
Figure 02_image610
使用方案1中概述的化學法有可能會衍生出磺酸起始試劑與一系列適合的陽離子脂質頭端基及脂質鏈。
再者，諸如「古德氏」緩衝液之化合物係可容易地合成。例如，通過環硫化物之親核劑環開口與哌嗪(例如見以下 方案 B)。
Figure 02_image612
如本文所述之本發明化合物係可根據本領域中已知的方法來製備，包括本文所提供實例之例示性合成。 實例
儘管已根據某些實施例具體描述本發明所描述之某些化合物、組成物及方法，但以下實例僅用於說明本發明之化合物且不意欲限制該等化合物。 實例 1 ：基於 HEPES/HEPPS/HEPBS的陽離子脂質之通用合成方案
本文所述之基於HEPES/HEPPS/HEPBS的陽離子脂質係可根據 方案 1來製備： 方案 1
Figure 02_image614
例如，諸如化合物1之緩衝化合物首先可與諸如化合物2之醯基氯化物反應。進一步以諸如草醯氯之氯化劑處理可提供親電子體，其隨後可與諸如化合物4之親核劑反應以得到脂質5。 實例 2 ：基於 HEPES/HEPPS/HEPBS的陽離子脂質之替代性通用合成方案
替代性地，本文所述之基於HEPES/HEPPS/HEPBS的陽離子脂質係可根據 方案 2來製備： 方案 2
Figure 02_image616
例如，使用保護基與本領域中已知的條件(諸如TBSCl)來保護諸如化合物1之緩衝化合物的羥基團可提供對應之經羥基保護的緩衝化合物1-TBS。該經羥基保護的1-TBS可與諸如化合物4之親核劑反應以得到化合物6-TBS。接著羥基官能性的去保護可提供化合物6。可用諸如EDCl之試劑來活化化合物6進一步與羧酸反應以得到脂質5。 實例 3 ：含有二硫化物之基於 HEPES/HEPPS/HEPBS的陽離子脂質之合成方案
本文所述之含有二硫化物之基於HEPES/HEPPS/HEPBS的陽離子脂質係可根據 方案 3來製備： 方案 3
Figure 02_image618
例如，以諸如草醯氯之氯化劑處理緩衝化合物1可提供化合物1-Cl。接著使用(例如)PPh 3、水/二噁烷來還原化合物1-Cl可得到對應的硫醇7。接著硫醇7進一步與化合物8反應可提供親核化合物9。接著化合物9與諸如10之經羥基保護的親電子劑反應可提供化合物11，其隨後的去保護（使用(例如) HF及吡啶）可提供脂質12。 實例 4 ：含二硫化物之基於 HEPES/HEPPS/HEPBS的陽離子脂質的進一步合成方案
含二硫化物之基於HEPES/HEPPS/HEPPS的陽離子脂質可根據 方案 4製備： 方案 4
Figure 02_image620
例如，接著硫醇7與化合物13反應可提供化合物14。接著化合物14與諸如15之經羥基保護的化合物反應可提供化合物16。接著化合物16與諸如10之經羥基保護的親電子劑可提供化合物17，其隨後的去保護（使用(例如) HF及吡啶）可提供脂質18。 實例 5 ：含有二硫化物之基於 HEPES 的陽離子脂質之其他合成方案
本文所述之基於HEPES的陽離子脂質係可根據 方案 5來製備： 方案 5
Figure 02_image622
Figure 02_image624
Figure 02_image626
例如，2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇與環硫乙烷反應形成硫醇19。接著硫醇19與化合物13反應可提供化合物20。接著化合物20與諸如21之經羥基保護的化合物反應可提供化合物22。接著化合物22與諸如23之硫醇反應可得到化合物24。隨後可使用(例如) HF及吡啶將化合物24去保護。 實例 6 ：基於 HEPES 的酯 / 硫酯陽離子脂質之合成方案
本文所述之基於HEPES的陽離子脂質係可根據 方案 6來製備： 方案 6 - GL-HEPES-E/TE-a-E(R 1A) 脂質
Figure 02_image628
GL-HEPES-E/TE-a-E(R 1A) 脂質之代表性程序2-(4-(2-巰基乙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(19)之合成
Figure 02_image630
如方案6中所說明：在室溫下於壓力管中向於100 mL無水甲苯中之2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇1 (1.0 g, 7.68 mmol)溶液添加環硫乙烷(508 mg, 8.45 mmol)，且在50 °C下加熱該混合物48小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下使溶劑蒸發以得到呈黃色油狀物之2-(4-(2-巰基乙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇，其未經進一步純化即用於下一步驟。 5-(雙(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)癸基)胺基)戊酸2-(4-(7-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)癸基)-2,2,3,3-四甲基-5-辛基-12-側氧基-4-氧雜-13-硫雜-7-氮雜-3-矽雜十五烷-15-基)哌嗪-1-基)乙酯(26，當a=4)之合成
Figure 02_image632
如方案6中所說明：在0 °C下向於10 mL無水二氯甲烷中之5-(雙(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)癸基)胺基)戊酸25 (830 mg, 1.26 mmol)溶液添加EDCI (0.43 g, 2.1 mmol)及DMAP (64 mg, 0.5 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，接著添加2-(4-(2-巰基乙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇19 (100 mg, 0.52 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。MS及TLC分析表明反應已完成。於減壓下移除溶劑之後，粗產物經急驟管柱層析法純化(40 g SiO2：於己烷中之0至80%乙酸乙酯梯度)以得到呈白色固體之5-(雙(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)癸基)胺基)戊酸2-(4-(7-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)癸基)-2,2,3,3-四甲基-5-辛基-12-側氧基-4-氧雜-13-硫雜-7-氮雜-3-矽雜十五烷-15-基)哌嗪-1-基)乙酯(330 mg, 42%)。 5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊醯基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E/TE-4-E10)之合成
Figure 02_image634
如方案6中所說明：在0 °C下向於10.0 mL無水四氫呋喃中之5-(雙(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)癸基)胺基)戊酸2-(4-(7-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)癸基)-2,2,3,3-四甲基-5-辛基-12-側氧基-4-氧雜-13-硫雜-7-氮雜-3-矽雜十五烷-15-基)哌嗪-1-基)乙酯26 (321 mg, 0.22 mmol)溶液添加氫氟酸吡啶(70% HF, 3.0 mL)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。MS及TLC分析表明反應完成。藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉使反應物淬滅，接著將所得混合物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮之後，粗產物經急驟管柱層析法純化(40 g SiO2：於己烷中之20%至80%乙酸乙酯梯度)以得到呈無色油狀物之5-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((5-(雙(2-羥癸)胺基)戊醯基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(135 mg, 65%)。 1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 4.18 (t, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.99 (t, 2H), 2.86 (bs, 2H), 2.63-2.27 (m, 26H), 1.74-1.17 (m, 64H), 0.86 (t, 12H). APCI-MS分析：C58H116N4O7S之計算值，[M+H] = 1013.6，觀測值= 1013.8。
所有其他之基於HEPES的酯/硫酯脂質係根據代表性程序以相似的產率製備。
5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊醯基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E/TE-4-E12)之分析數據
Figure 02_image636
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 4.18 (t, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.99 (t, 2H), 2.87 (bs, 2H), 2.63-2.27 (m, 26H), 1.70-1.15 (m, 80H), 0.86 (t, 12H). APCI-MS分析：C66H132N4O7S之計算值，[M+H] = 1125.8，觀測值= 1125.9。 實例 7 ：基於 HEPES 的酯 / 二硫化物陽離子脂質之合成
本文所述之基於HEPES的陽離子脂質係係可根據 方案 7來製備： 方案 7 - GL-HEPES-Ea-E(R 1A)-PDS 及 GL-HEPES-Ea-E(R 1A)-DS-a-E(R 1B) 脂質
Figure 02_image638
GL-HEPES-Ea-E(R 1A)-PDS及GL-HEPES-Ea-E(R 1A)-DS-a-E(R 1B)脂質的代表性程序： 2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(20)之合成
Figure 02_image640
如方案7中所說明：在室溫下於壓力管中向於200 mL無水甲苯中之2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(5.0 g, 38.4 mmol)溶液添加環硫乙烷(2.5 mL, 42.3 mmol)，且在50 °C下加熱該混合物過夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加吡啶基二硫化物6 (11.00 g, 49.9 mmol)，且在室溫下攪拌該反應混合物3天。MS及TLC分析表明反應已完成。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥之後，於減壓下移除溶劑，粗產物經急驟管柱層析法純化(SiO2：於二氯甲烷中之0至10%甲醇)以得到呈無色油狀物之2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(2.86 g, 25%)。
4-(雙(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)癸基)胺基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(27，當a=3)之合成
Figure 02_image642
如方案7中所說明：向於40 mL二氯甲烷中之4-(雙(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)癸基)胺基)丁酸25 (3.10 g, 4.81 mmol)溶液添加EDCI (1.54 g, 8.61 mmol)及二甲基胺基吡啶(245 mg, 2.0 mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液40分鐘。接著添加2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(600 mg, 2.00 mmol)，且攪拌反應混合物過夜。MS及TLC分析顯示反應完成。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥之後，在真空下使溶劑蒸發，且粗產物經急驟管柱層析法純化(SiO2：於二氯甲烷中之0至10%甲醇梯度)以得到呈棕色油狀物之4-(雙(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)癸基)胺基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(1.72 g, 93%)。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-PDS)之合成
Figure 02_image644
如方案7中所說明：在0 °C下向於9 mL無水四氫呋喃中之4-(雙(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)癸基)胺基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯27 (1.72 g, 1.86 mmol)溶液添加氫氟酸吡啶(70% HF, 0.24 mL, 9.29 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。MS及TLC分析表明反應完成。藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉使反應物淬滅，接著將所得混合物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在濃縮之後，得到呈棕色油狀物之4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(1.24 g, 95%)，其未經純化即用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 8.39 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.12 (t, 1H),  4.23 (t, 2H), 3.61 (bs, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.70-2.38 (m, 22H), 1.76 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 26H), 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C37H68N4O4S2之計算值，[M+H] = 697.5，觀測值= 697.5。 所有其他之GL-HEPES-Ea-E(R 1A)-PDS脂質係根據代表性程序以相似的產率製備。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-PDS)之分析數據
Figure 02_image646
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 8.45 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.07 (t, 1H),  4.19 (t, 2H), 3.67 (bs, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.74-2.38 (m, 22H), 1.82 (m, 2H), 1.52-1.18 (m, 26H), 0.87 (t, 6H). APCI-MS分析：C37H68N4O4S2之計算值，[M+H] = 697.5，觀測值= 697.5。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-PDS)之分析數據
Figure 02_image648
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 8.39 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.22 (t, 1H),  4.21 (t, 2H), 3.65 (bs, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.70-2.38 (m, 22H), 1.79 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 42H), 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C45H84N4O4S2之計算值，[M+H] = 809.7，觀測值= 809.7。
4-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-PDS)之分析數據
Figure 02_image650
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 8.39 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.23 (t, 1H),  4.21 (t, 2H), 3.72 (bs, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.80-2.38 (m, 20H), 1.62 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 30H), 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C38H70N4O4S2之計算值，[M+H] = 711.5，觀測值= 711.5。
5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-PDS)之分析數據
Figure 02_image652
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.76-2.34 (m, 18H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.56-1.16 (m, 40H), 0.89 (t, 6H). APCI-MS分析：C42H78N4O4S2之計算值，[M+H] = 767.5，觀測值= 767.6。
5-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-PDS)之分析數據
Figure 02_image654
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.38 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.76-2.34 (m, 18H), 1.68-1.16 (m, 52H), 0.89 (t, 6H). APCI-MS分析：C46H86N4O4S2之計算值，[M+H] = 823.6，觀測值= 823.7。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-3-E10)之合成
Figure 02_image656
如方案7中所說明：向於1.5 mL氯仿中之4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯GL-HEPES-E3-E10-PDS (150 mg, 0.215 mmol)溶液添加1,1'-((4-巰丙基)氮烷二基)雙(癸烷-2-醇) 28 (148 mg, 0.323 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。MS及TLC分析表明反應完成。將反應物濃縮至乾燥，粗產物經急驟管柱層析法純化(SiO2：於二氯甲烷中之0至10%甲醇)以得到呈無色油狀物之4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(137 mg, 61%)。
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 4.26 (t, 2H), 3.64 (bs, 4H), 2.85-2.46 (m, 30H), 1.90-1.79 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 56H), 0.91 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C55H112N4O6S2之計算值，[M+H] = 989.8，觀測值= 989.8。
所有其他之GL-HEPES-Ea-E(R)-DS-a-E(R’)脂質係根據代表性程序以相似的產率製備。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十二基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-3-E12)之分析數據
Figure 02_image658
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.85-2.42 (m, 30H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 64H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C59H120N4O6S2之計算值，[M+H] = 1045.9，觀測值= 1045.9。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-3-E14)之分析數據
Figure 02_image660
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.85-2.39 (m, 30H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.46-1.29 (m, 72H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C63H128N4O6S2之計算值，[M+H] = 1101.9，觀測值= 1101.9。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-3-E18-1)之分析數據
Figure 02_image662
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.38-5.33 (m, 4H) 4.22 (t, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.89-2.40 (m, 30H), 2.04 (m, 8H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 72H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C71H140N4O6S2之計算值，[M+H] = 1210.0，觀測值= 1210.0。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9Z,12Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image664
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.39-5.33 (m, 8H) 4.22 (t, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.85-2.39 (m, 30H), 2.07 (m, 8H) 1.87-1.78 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 64H), 0.90 (t, 12H) APCI-MS分析：C71H136N4O6S2之計算值，[M+H] = 1206.0，觀測值= 1206.0。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥癸)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-4-E10)之分析數據
Figure 02_image666
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.85-2.39 (m, 30H), 1.77 (m, 4H), 1.46-1.29 (m, 58H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C56H114N4O6S2之計算值，[M+H] = 1003.8，觀測值= 1003.8。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image668
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.65 (bs, 4H), 2.85-2.39 (m, 30H), 1.77 (m, 4H), 1.46-1.29 (m, 66H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C60H122N4O6S2之計算值，[M+H] = 1059.9，觀測值= 1059.9。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-4-E14)之分析數據
Figure 02_image670
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.69-3.58 (m, 4H), 2.85-2.39 (m, 30H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.46-1.29 (m, 74H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C64H130N4O6S2之計算值，[M+H] = 1115.9，觀測值= 1115.9。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-4-E18-1)之分析數據
Figure 02_image672
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.38-5.32 (m, 4H), 4.20 (t, 2H), 3.64 (bs, 4H), 2.85-2.33 (m, 30H), 2.05-1.93 (m, 8H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.48-1.21 (m, 76H), 0.87 (t, 12H). APCI-MS分析：C72H142N4O6S2之計算值，[M+H] = 1224.0，觀測值= 1224.1。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙((9Z,12Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-4-E18-2)之分析數據
Figure 02_image674
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.38-5.29 (m, 8H), 4.20 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.85-2.33 (m, 30H), 2.09-1.95 (m, 8H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.48-1.21 (m, 66H), 0.87 (t, 12H). APCI-MS分析：C72H138N4O6S2之計算值，[M+H] = 1220.0，觀測值= 1220.0。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-3-E10)之分析數據
Figure 02_image676
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 4.20 (t, 2H), 3.64 (bs, 4H), 2.85-2.33 (m, 30H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.53-1.18 (m, 64H), 0.87 (t, 12H). APCI-MS分析：C59H120N4O6S2之計算值，[M+H] = 1045.7，觀測值= 1045.9。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十二基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-3-E12)之分析數據
Figure 02_image678
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 4.20 (t, 2H), 3.64 (bs, 4H), 2.85-2.33 (m, 30H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.53-1.18 (m, 72H), 0.87 (t, 12H). APCI-MS分析：C63H128N4O6S2之計算值，[M+H] = 1101.8，觀測值= 1102.0。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-3-E14)之分析數據
Figure 02_image680
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 4.19 (t, 2H), 3.64 (bs, 4H), 2.85-2.33 (m, 30H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.53-1.18 (m, 80H), 0.87 (t, 12H). APCI-MS分析：C67H136N4O6S2之計算值，[M+H] = 1157.9，觀測值= 1158.0。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-3-E18-1)之分析數據
Figure 02_image682
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.38-5.33 (m, 4H) 4.20 (t, 2H), 3.64 (m, 4H), 2.89-2.35 (m, 30H), 2.04-1.65 (m, 8H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.52-1.18 (m, 72H), 0.87 (t, 12H). APCI-MS分析：C71H140N4O6S2之計算值，[M+H] = 1266.1，觀測值= 1266.1。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9Z,12Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image684
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.40-5.31 (m, 8H) 4.20 (t, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.85-2.33 (m, 30H), 2.10-1.96 (m, 8H) 1.87-1.78 (m, 4H), 1.52-1.21 (m, 72H), 0.88 (t, 12H). APCI-MS分析：C75H144N4O6S2之計算值，[M+H] = 1262.1，觀測值= 1262。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-4-E10)之分析數據
Figure 02_image686
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.65 (bs, 4H), 2.85-2.39 (m, 30H), 1.77 (m, 4H), 1.46-1.29 (m, 66H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C60H122N4O6S2之計算值，[M+H] = 1059.9，觀測值= 1059.9。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image688
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.62 (bs, 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 1.77 (m, 4H), 1.65-1.29 (m, 74H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C64H130N4O6S2之計算值，[M+H] = 1116.0，觀測值= 1116.0。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-4-E14)之分析數據
Figure 02_image690
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.62 (bs, 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 1.77 (m, 4H), 1.65-1.29 (m, 82H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C68H138N4O6S2之計算值，[M+H] = 1172.0，觀測值= 1172.0。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-4-E18-1)之分析數據
Figure 02_image692
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.38-5.32 (m, 4H), 4.20 (t, 2H), 3.65 (bs, 4H), 2.85-2.33 (m, 30H), 2.05-1.93 (m, 8H), 1.83-1.16 (m, 86H), 0.88 (t, 12H). APCI-MS分析：C76H150N4O6S2之計算值，[M+H] = 1280.1，觀測值= 1280.1。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙((9Z,12Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-4-E18-2)之分析數據
Figure 02_image694
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.38-5.29 (m, 8H), 4.20 (t, 2H), 3.65 (bs, 4H), 2.85-2.33 (m, 30H), 2.09-1.95 (m, 8H), 1.85-1.21 (m, 78H), 0.87 (t, 12H). APCI-MS分析：C76H146N4O6S2之計算值，[M+H] = 1276.1，觀測值= 1276.1。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E10)之分析數據
Figure 02_image696
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.62 (bs, 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.46-1.30 (m, 72H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C63H128N4O6S2之計算值，[M+H] = 1102.0，觀測值= 1102.0。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十二基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E12)之分析數據
Figure 02_image698
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.66 (bs, 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.46-1.30 (m, 80H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C67H136N4O6S2之計算值，[M+H] = 1158.0，觀測值= 1158.0。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E14)之分析數據
Figure 02_image700
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.64 (bs, 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.46-1.30 (m, 88H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C71H144N4O6S2之計算值，[M+H] = 1214.1，觀測值= 1214.1。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E18-1)之分析數據
Figure 02_image702
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 4H) 4.22 (t, 2H), 3.64 (bs, 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 2.05 (m, 8H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.46-1.30 (m, 88H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C79H156N4O6S2之計算值，[M+H] = 1322.2，觀測值= 1322.2。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9Z,12Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image704
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.67 (bs, 4H), 2.87-2.40 (m, 30H), 2.06 (m, 8H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.46-1.30 (m, 80H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C79H152N4O6S2之計算值，[M+H] = 1318.1，觀測值= 1318.1。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-4-E10)之分析數據
Figure 02_image706
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.64 (bs, 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 1.77 (m, 4H), 1.63-1.29 (m, 74H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C64H130N4O6S2之計算值，[M+H] = 1116.0，觀測值= 1116.0。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image708
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.64 (bs, 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 1.77 (m, 4H), 1.63-1.29 (m, 82H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C68H138N4O6S2之計算值，[M+H] = 1172.0，觀測值= 1172.0。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-4-E14)之分析數據
Figure 02_image710
1H NMR (300 MHz，甲醇-d3) δ 4.22 (t, 2H), 3.67 (bs, 4H), 2.87-2.40 (m, 30H), 1.80 (m, 4H), 1.63-1.29 (m, 90H), 0.91 (t, 12H). APCI-MS分析：C72H146N4O6S2之計算值，[M+H] = 1226.1，觀測值= 1226.1。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-4-E18-1)之分析數據
Figure 02_image712
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 4H) 4.22 (t, 2H), 3.67 (bs, 4H), 2.87-2.40 (m, 30H), 2.05 (m, 8H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.46-1.30 (m, 90H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C80H158N4O6S2之計算值，[M+H] = 1336.2，觀測值= 1336.2。
5-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-3-E10)之分析數據
Figure 02_image714
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.65 (bs, 4H), 2.87-2.40 (m, 30H), 1.89 (quint, 2H), 1.68-1.31 (m, 60H), 0.91 (t, 12H). APCI-MS分析：C56H114N4O6S2之計算值，[M+H] = 1003.8，觀測值= 1003.8。
5-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十二基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-3-E12)之分析數據
Figure 02_image716
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.66 (bs, 4H), 2.87-2.36 (m, 30H), 1.87 (quint, 2H), 1.68-1.31 (m, 68H), 0.91 (t, 12H). APCI-MS分析：C60H122N4O6S2之計算值，[M+H] = 1059.9，觀測值= 1059.9。
5-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-3-E14)之分析數據
Figure 02_image718
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.87-2.36 (m, 30H), 1.87 (quint, 2H), 1.68-1.31 (m, 76H), 0.91 (t, 12H). APCI-MS分析：C64H130N4O6S2之計算值，[M+H] = 1116.0，觀測值= 1116.0。
5-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-3-E18-1)之分析數據
Figure 02_image720
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 4H) 4.22 (t, 2H), 3.65 (bs, 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 2.05 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 1.67-1.30 (m, 76H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C72H142N4O6S2之計算值，[M+H] = 1224.1，觀測值= 1224.1。
5-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9Z,12Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image722
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 8H) 4.22 (t, 2H), 3.64 (bs, 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 2.06 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 1.67-1.30 (m, 68H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C72H138N4O6S2之計算值，[M+H] = 1220.0，觀測值 = 1220.0。
5-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥癸)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-4-E10)之分析數據
Figure 02_image724
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.87-2.36 (m, 30H), 1.75-1.31 (m, 64H), 0.91 (t, 12H). APCI-MS分析：C57H116N4O6S2之計算值，[M+H] = 1017.9，觀測值= 1017.9。
5-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image726
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.87-2.36 (m, 30H), 1.75-1.31 (m, 72H), 0.91 (t, 12H). APCI-MS分析：C61H124N4O6S2之計算值，[M+H] = 1074.0，觀測值= 1074.0。
5-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-4-E14)之分析數據
Figure 02_image728
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.87-2.36 (m, 30H), 1.75-1.31 (m, 80H), 0.91 (t, 12H). APCI-MS分析：C65H132N4O6S2之計算值，[M+H] = 1130.0，觀測值= 1130.0。
5-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-4-E18-1)之分析數據
Figure 02_image730
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 4H) 4.22 (t, 2H), 3.65 (bs, 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 2.04 (m, 8H), 1.75-1.30 (m, 80H), 0.90 (t, 12H) APCI-MS分析：C73H144N4O6S2之計算值，[M+H] = 1238.1，觀測值= 1238.1。
5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-3-E10)之分析數據
Figure 02_image732
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.62 (bs, 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.68-1.20 (m, 68H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C60H122N4O6S2之計算值，[M+H] = 1059.9，觀測值= 1059.9。
5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十二基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-3-E12)之分析數據
Figure 02_image734
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.62 (bs, 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.68-1.20 (m, 76H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C64H130N4O6S2之計算值，[M+H] = 1115.9，觀測值= 1116.0。
5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-3-E14)之分析數據
Figure 02_image736
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.68-1.20 (m, 84H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C68H138N4O6S2之計算值，[M+H] = 1172.0，觀測值= 1172.1。
5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-3-E18-1)之分析數據
Figure 02_image738
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.42-5.26 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 2.08-1.94 (m, 8H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.68-1.23 (m, 84H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C75H150N4O6S2之計算值，[M+H] = 1280.1，觀測值= 1281.1。
5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9Z,12Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image740
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.42-5.26 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.68 (bs, 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 2.12-2.02 (m, 8H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.68-1.23 (m, 76H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C76H146N4O6S2之計算值，[M+H] = 1276.0，觀測值= 1276.1。
5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-4-E10)之分析數據
Figure 02_image742
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.62 (bs, 4H), 2.86-2.33 (m, 30H), 1.78-1.20 (m, 72H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C61H124N4O6S2之計算值，[M+H] = 1073.9，觀測值= 1073.9。
5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-4-E14)之分析數據
Figure 02_image744
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.86-2.33 (m, 30H), 1.78-1.20 (m, 88H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C69H140N4O6S2之計算值，[M+H] = 1186.0，觀測值= 1186.0。
5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image746
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.86-2.33 (m, 30H), 1.78-1.20 (m, 80H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C65H132N4O6S2之計算值，[M+H] = 1129.9，觀測值= 1130.0。
5-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-4-E18-1)之分析數據
Figure 02_image748
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.42-5.26 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 2.08-1.93 (m, 8H), 1.78-1.23 (m, 88H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C77H152N4O6S2之計算值，[M+H] = 1294.1，觀測值= 1294.1。
5-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-3-E10)之分析數據
Figure 02_image750
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.68-1.20 (m, 80H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C64H130N4O6S2之計算值，[M+H] = 1115.9，觀測值= 1116.0。
5-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十二基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-3-E12)之分析數據
Figure 02_image752
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.68-1.20 (m, 84H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C68H138N4O6S2之計算值，[M+H] = 1172.0，觀測值= 1172.0。
5-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-3-E14)之分析數據
Figure 02_image754
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.65 (bs, 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.68-1.20 (m, 92H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C72H146N4O6S2之計算值，[M+H] = 1228.1，觀測值= 1228.1。
5-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-3-E18-1)之分析數據
Figure 02_image756
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.42-5.26 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.68 (bs, 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 2.08-1.87 (m, 8H), 1.68-1.23 (m, 94H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C80H158N4O6S2之計算值，[M+H] = 1336.1，觀測值= 1336.2。
5-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9Z,12Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image758
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.42-5.26 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.68 (bs, 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 2.12-2.02 (m, 8H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.68-1.23 (m, 84H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C80H154N4O6S2之計算值，[M+H] = 1332.1，觀測值= 1333.2。
5-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥癸)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-4-E10)之分析數據
Figure 02_image760
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.65 (bs, 4H), 2.86-2.32 (m, 30H), 1.76-1.16 (m, 80H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C65H132N4O6S2之計算值，[M+H] = 1129.9，觀測值= 1129.9。
5-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image762
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 4.22 (t, 2H), 3.66 (bs, 4H), 2.86-2.35 (m, 30H), 1.76-1.20 (m, 88H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C69H140N4O6S2之計算值，[M+H] = 1186.0，觀測值= 1186.0。
5-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-4-E14)之分析數據
Figure 02_image764
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 4.18 (t, 2H), 3.76-3.46 (m, 8H), 2.86-2.42 (m, 26H), 2.33 (t, 2H), 1.74-1.52 (m, 8H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.48-1.16 (m, 88H), 0.87 (t, 12H). APCI-MS分析：C73H148N4O6S2之計算值，[M+H] = 1242.1，觀測值= 1241.9。
5-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-((2-(雙(2-羥癸)胺基)乙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-2-E10)之分析數據
Figure 02_image766
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 4.18 (t, 2H), 3.40-3.76 (m, 8H), 2.40-2.92 (m, 28H), 2.32 (t, 2H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.18-1.48 (m, 72H), 0.87 (t, 12H). APCI-MS分析：C63H128N4O6S2之計算值，[M+H] = 1101.9，觀測值= 1101.9。
5-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-4-E18-1)之分析數據
Figure 02_image768
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 2.03 (m, 8H), 1.61-1.30 (m, 96H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C81H160N4O6S2之計算值，[M+H] = 1350.2，觀測值= 1350.2。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-3-E18-3)之分析數據
Figure 02_image770
1H NMR (300 MHz，甲醇-d3) δ 5.34 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.66 (s, br., 4H), 2.87-2.38 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.45-1.31 (m, 48H), 0.98 (t, 6H) 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C71H132N4O6S2之計算值，[M+H] = 1202.0，觀測值= 1202.0。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E18-3)之分析數據
Figure 02_image772
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.87-2.35 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 64H), 0.98 (t, 6H) 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C79H148N4O6S2之計算值，[M+H] = 1314.1，觀測值= 1314.1。
4-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-3-E18-3)之分析數據
Figure 02_image774
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.87-2.35 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.87 (quint, 2H), 1.65-1.31 (m, 52H), 0.98 (t, 6H) 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C72H134N4O6S2之計算值，[M+H] = 1216.0，觀測值= 1216.0。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-3-E18-3)之分析數據
Figure 02_image776
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.36 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.87-2.35 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.87 (quint, 2H), 1.63-1.29 (m, 68H), 0.98 (t, 6H) 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C80H150N4O6S2之計算值，[M+H] = 1328.1，觀測值= 1328.1。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-3-E18-3)之分析數據
Figure 02_image778
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.34 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.66 (s, br., 4H), 2.87-2.38 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.45-1.31 (m, 48H), 0.98 (t, 6H) 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C71H132N4O6S2之計算值，[M+H] = 1202.0，觀測值= 1202.0。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-3-E18-3)之分析數據
Figure 02_image780
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.34 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.87-2.38 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 1.68-1.30 (m, 60H), 0.98 (t, 6H) 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C76H142N4O6S2之計算值，[M+H] = 1272.0，觀測值= 1272.0。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-4-E18-3)之分析數據
Figure 02_image782
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.36 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.83-2.35 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.77-1.29 (m, 62H), 0.98 (t, 6H) 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C76H142N4O6S2之計算值，[M+H] = 1272.0, Observed=1272.1.
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-4-E18-3)之分析數據
Figure 02_image784
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.36 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.83-2.38 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.77-1.29 (m, 70H), 0.98 (t, 6H) 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C80H150N4O6S2之計算值，[M+H] = 1328.1，觀測值= 1328.1。
4-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-4-E18-3)之分析數據
Figure 02_image786
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.36 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.64 (s, br., 4H), 2.85-2.35 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.77-1.31 (m, 56H), 0.98 (t, 6H) 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C73H136N4O6S2之計算值[M+H] = 1230.0，觀測值= 1230.0。
4-(雙(2-羥基十四基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-4-E18-3)之分析數據
Figure 02_image788
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.36 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.83-2.35 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.77-1.31 (m, 72H), 0.98 (t, 6H) 0.90 (t, 6H). APCI-MS分析：C81H152N4O6S2之計算值，[M+H] = 1342.1，觀測值= 1342.1。
5-(雙(2-羥癸)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-4-E18-2)之分析數據 1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.87-2.35 (m, 34H), 2.03 (m, 8H), 1.61-1.30 (m, 68H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C73H140N4O6S2之計算值，[M+H] = 1234.0，觀測值= 1234.0。
5-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-3-E10)之分析數據
Figure 02_image790
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.87-2.35 (m, 34H), 2.06 (m, 8H), 1.87 (quint, 2H) 1.68-1.32 (m, 64H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C72H138N4O6S2之計算值，[M+H] = 1220.0，觀測值= 1220.0。
5-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十二基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-3-E12)之分析數據
Figure 02_image792
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.87-2.35 (m, 34H), 2.06 (m, 8H), 1.87 (quint, 2H) 1.68-1.32 (m, 72H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C76H146N4O6S2之計算值，[M+H] = 1276.1，觀測值= 1276.1。
4-(雙(2-羥癸)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-4-E18-3)之分析數據 1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.66 (s, br., 4H), 2.83-2.37 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.78 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.47-1.30 (m, 48H), 1.00-0.88 (m, 12H). APCI-MS分析：C72H134N4O6S2之計算值，[M+H] = 1216.0，觀測值= 1216.0。
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-4-E18-3)之分析數據
Figure 02_image794
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.36 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.68 (s, br., 4H), 2.85-2.35 (m, 38H), 2.06 (m, 8H), 1.72-1.30 (m, 64H), 1.00-0.88 (m, 12H). APCI-MS分析：C77H144N4O6S2之計算值，[M+H] = 1286.0，觀測值= 1286.1。
4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-3-E14)之分析數據
Figure 02_image796
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.34 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.68 (s, br., 4H), 2.85-2.35 (m, 34H), 2.06 (m, 8H), 1.87 (t, 2H), 1.65-1.30 (m, 80H), 0.90 (m, 12H). APCI-MS分析：C80H154N4O6S2之計算值，[M+H] = 1332.1，觀測值= 1332.1。
5-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-3-E18-1)之分析數據
Figure 02_image798
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.34 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.68 (s, br., 4H), 2.85-2.35 (m, 34H), 2.06 (m, 16H), 1.87 (t, 2H), 1.65-1.30 (m, 80H), 0.90 (m, 12H). APCI-MS分析：C88H166N4O6S2之計算值，[M+H] = 1440.2，觀測值= 1440.2。
5-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image800
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.36 (m, 16H), 4.22 (t, 2H), 3.66 (s, br., 4H), 2.85-2.35 (m, 38H), 2.06 (m, 16H), 1.87 (t, 2H), 1.65-1.30 (m, 68H), 0.90 (m, 12H). APCI-MS分析：C88H162N4O6S2之計算值，[M+H] = 1436.2，觀測值= 1436.2。
4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十二基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-3-E12)之分析數據
Figure 02_image802
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.36 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.66 (s, br., 4H), 2.85-2.35 (m, 34H), 2.06 (m, 8H), 1.87-1.65 (m, 4H), 1.48-1.30 (m, 68H), 0.91 (m, 12H). APCI-MS分析：C75H144N4O6S2之計算值，[M+H] = 1262.1，觀測值= 1262.1。
4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-3-E14)之分析數據
Figure 02_image804
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.36 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.66 (s, br., 4H), 2.85-2.35 (m, 34H), 2.06 (m, 8H), 1.87-1.65 (m, 4H), 1.48-1.30 (m, 76H), 0.91 (m, 12H). APCI-MS分析：C79H152N4O6S2之計算值，[M+H] = 1318.1，觀測值= 1318.1。
4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥癸)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-4-E10)之分析數據
Figure 02_image806
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.66 (s, br., 4H), 2.83-2.37 (m, 34H), 2.09 (m, 8H), 1.78 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.62-1.30 (m, 60H), 0.91 (m, 12H). APCI-MS分析：C72H138N4O6S2之計算值[M+H] = 1220.0，觀測值= 1219.9。
4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-4-E14)之分析數據
Figure 02_image808
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.36 (m, 8H), 4.23 (t, 2H), 3.64 (s, br., 4H), 2.85-2.37 (m, 34H), 2.09 (m, 8H), 1.78 (m, 4H), 1.63-1.30 (m, 78H), 0.91 (m, 12H). APCI-MS分析：C80H154N4O6S2之計算值[M+H] = 1332.1，觀測值= 1332.1。
4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-3-E10)之分析數據
Figure 02_image810
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.66 (s, br., 4H), 2.85-2.37 (m, 34H), 2.09 (m, 8H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 60H), 0.91 (t, 12H).
APCI-MS分析：C71H136N4O6S2之計算值[M+H] = 1206.0，觀測值= 1206.0。
4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-3-E18-1)之分析數據
Figure 02_image812
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.36 (m, 12H), 4.23 (t, 2H), 3.66 (s, br., 4H), 2.83-2.37 (m, 34H), 2.08 (m, 16H), 1.95-1.78 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 76H), 0.91 (t, 12H). APCI-MS分析：C87H164N4O6S2之計算值[M+H] = 1426.2，觀測值= 1426.2。
4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image814
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 16H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.85-2.37 (m, 38H), 2.08 (m, 16H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 64H), 0.91 (m, 12H). APCI-MS分析：C87H160N4O6S2之計算值[M+H] = 1422.2，觀測值= 1422.1。
4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-3-E18-3)之分析數據
Figure 02_image816
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 20H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.84-2.37 (m, 42H), 2.09 (m, 16H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 52H), 1.00-0.88 (m, 12H). APCI-MS分析：C87H156N4O6S2之計算值[M+H] = 1418.1，觀測值= 1418.2。
4-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-3-E10)之分析數據
Figure 02_image818
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.83-2.35 (m, 30H), 2.08 (m, 16H), 1.87-1.77 (m, 4H) 1.46-1.30 (m, 72H), 0.90 (m, 12H). APCI-MS分析：C89H160N4O6S2之計算值[M+H] = 1210.0，觀測值= 1210.0。
4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-3-E12)之分析數據
Figure 02_image820
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.33 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.86-2.38 (m, 30H), 2.01 (m, 8H), 1.90-1.74 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 80H), 0.89 (t, 12H). APCI-MS分析：C75H148N4O6S2之計算值[M+H] = 1266.2，觀測值= 1266.1。
4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-3-E14)之分析數據
Figure 02_image822
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.85-2.39 (m, 30H), 2.04 (m, 16H), 1.87-1.77 (m, 4H) 1.46-1.30 (m, 88H), 0.90 (m, 12H). APCI-MS分析：C89H160N4O6S2之計算值[M+H] = 1322.1，觀測值= 1322.2。
4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image824
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.32 (m, 12H), 4.21 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.85-2.37 (m, 34H), 2.09 (m, 16H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 76H), 0.88 (t, 12H). APCI-MS分析：C87H164N4O6S2之計算值[M+H] = 1426.2，觀測值= 1426.2。
4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-3-E18-3)之分析數據
Figure 02_image826
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 16H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.88-2.37 (m, 38H), 2.09 (m, 16H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 64H), 1.02-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C87H160N4O6S2之計算值[M+H] = 1422.2，觀測值= 1422.2。
4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥癸)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-4-E10)之分析數據
Figure 02_image828
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.86-2.37 (m, 30H), 2.03 (m, 8H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.60-1.30 (m, 74H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C72H142N4O6S2之計算值[M+H] = 1224.1，觀測值= 1224.1。
4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image830
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.88-2.37 (m, 30H), 2.03 (m, 8H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.60-1.30 (m, 82H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C74H150N4O6S2之計算值[M+H] = 1280.2，觀測值= 1280.2。
4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-4-E14)之分析數據
Figure 02_image832
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.33 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.85-2.37 (m, 30H), 2.01 (m, 8H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.60-1.30 (m, 90H), 0.89 (t, 12H). APCI-MS分析：C80H158N4O6S2之計算值[M+H] = 1336.2，觀測值= 1336.1。
4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-4-E18-3)之分析數據
Figure 02_image834
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.36 (m, 20H), 4.23 (t, 2H), 3.64 (s, br., 4H), 2.85-2.37 (m, 42H), 2.09 (m, 16H), 1.78 (m, 4H), 1.60-1.35 (m, 54H), 1.00-0.88 (m, 12H). APCI-MS分析：C88H158N4O6S2之計算值[M+H] = 1432.2，觀測值= 1432.1。
4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image836
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.83-2.37 (m, 34H), 2.08 (m, 8H), 1.74 (m, 4H) 1.59-1.30 (m, 70H), 0.90 (m, 12H). APCI-MS分析：C76H146N4O6S2之計算值[M+H] = 1276.1，觀測值= 1276.0。
4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-3-E10)之分析數據
Figure 02_image838
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.86-2.37 (m, 30H), 2.03 (m, 8H), 1.86 (quint., 2H), 1.65-1.30 (m, 76H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C72H142N4O6S2之計算值[M+H] = 1224.1，觀測值= 1224.1。
4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-3-E12)之分析數據
Figure 02_image840
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.86-2.37 (m, 30H), 2.03 (m, 8H), 1.86 (quint., 2H), 1.65-1.30 (m, 84H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C76H150N4O6S2之計算值[M+H] = 1280.2，觀測值= 1280.1。
4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-3-E14)之分析數據
Figure 02_image842
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.33 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 2.01 (m, 8H), 1.86 (quint., 2H), 1.64-1.30 (m, 92H), 0.89 (t, 12H). APCI-MS分析：C80H158N4O6S2之計算值[M+H] = 1336.2，觀測值= 1336.2。
5-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-3-E18-1)之分析數據
Figure 02_image844
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.33 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 2.02 (m, 16H), 1.86 (quint., 2H), 1.64-1.30 (m, 92H), 0.89 (t, 12H). APCI-MS分析：C88H170N4O6S2之計算值[M+H] = 1444.3，觀測值= 1444.3。
5-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-3-E10)之分析數據
Figure 02_image846
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.86-2.33 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.86 (quint., 2H), 1.65-1.31 (m, 52H), 1.01-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C72H134N4O6S2之計算值[M+H] = 1216.0，觀測值= 1216.0。
5-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十二基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-3-E12)之分析數據
Figure 02_image848
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.86-2.33 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.86 (quint., 2H), 1.65-1.31 (m, 60H), 1.01-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C76H142N4O6S2之計算值[M+H] = 1272.0，觀測值= 1272.1。
5-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(2-羥基十四基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-3-E14)之分析數據
Figure 02_image850
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.86-2.33 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.86 (quint., 2H), 1.65-1.29 (m, 68H), 1.01-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C80H150N4O6S2之計算值[M+H] = 1328.1，觀測值= 1328.1。
5-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-3-E18-1)之分析數據
Figure 02_image852
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 16H), 4.21 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.81-2.33 (m, 38H), 2.05 (m, 16H), 1.86 (quint., 2H), 1.64-1.27 (m, 68H), 1.01-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C88H162N4O6S2之計算值[M+H] = 1436.2，觀測值= 1436.2。
5-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image854
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 20H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.86-2.33 (m, 42H), 2.09 (m, 16H), 1.86 (quint., 2H), 1.62-1.32 (m, 56H), 1.00-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C88H158N4O6S2之計算值[M+H] = 1432.2，觀測值= 1432.2。
5-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-3-E18-3)之分析數據
Figure 02_image856
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.37 (m, 24H), 4.22 (t, 2H), 3.64 (s, br., 4H), 2.82-2.33 (m, 46H), 2.05 (m, 16H), 1.86 (quint., 2H), 1.62-1.32 (m, 44H), 0.97 (t, 12H). APCI-MS分析：C88H154N4O6S2之計算值[M+H] = 1428.2，觀測值= 1428.2。
5-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image858
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.35 (m, 12H), 4.19 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.86-2.36 (m, 34H), 2.03 (m, 16H), 1.86 (quint., 2H), 1.61-1.30 (m, 80H), 0.88 (t, 12H). APCI-MS分析：C88H166N4O6S2之計算值[M+H] = 1440.2，觀測值= 1440.3。
5-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-3-E18-3)之分析數據
Figure 02_image860
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.36 (m, 16H), 4.19 (t, 2H), 3.61 (s, br., 4H), 2.86-2.36 (m, 38H), 2.01 (m, 16H), 1.86 (quint., 2H), 1.61-1.30 (m, 80H), 0.97 (t, 6H), 0.88 (t, 6H). APCI-MS分析：C88H162N4O6S2之計算值[M+H] = 1436.2，觀測值= 1436.2。
4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥癸)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-4-E10)之分析數據
Figure 02_image862
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 2.03 (m, 8H), 1.73-1.30 (m, 80H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C73H144N4O6S2之計算值[M+H] = 1238.1，觀測值= 1238.1。
4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image864
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.86-2.36 (m, 30H), 2.03 (m, 8H), 1.73-1.30 (m, 88H), 0.90 (t, 12H). APCI-MS分析：C77H152N4O6S2之計算值[M+H] = 1294.1，觀測值= 1294.1。
5-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-4-E14)之分析數據
Figure 02_image866
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.34 (m, 4H), 4.19 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.86-2.33 (m, 30H), 2.00 (m, 8H), 1.70-1.25 (m, 96H), 0.88 (t, 12H). APCI-MS分析：C81H160N4O6S2之計算值[M+H] = 1350.2，觀測值= 1350.2。
5-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-4-E18-1)之分析數據
Figure 02_image868
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.34 (m, 8H), 4.19 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.83-2.31 (m, 30H), 2.00 (m, 16H), 1.70-1.26 (m, 96H), 0.88 (t, 12H). APCI-MS分析：C89H172N4O6S2之計算值[M+H] = 1458.3，觀測值= 1458.3。
5-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥癸)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-4-E10)之分析數據
Figure 02_image870
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 8H), 4.23 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.85-2.35 (m, 34H), 2.08 (m, 8H), 1.78 (m, 4H), 1.75-1.35 (m, 64H), 0.90 (m, 12H). APCI-MS分析：C73H140N4O6S2之計算值[M+H] = 1234.0，觀測值= 1233.9。
5-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image872
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.87-2.34 (m, 34H), 2.08 (m, 8H), 1.74-1.30 (m, 76H), 0.90 (m, 12H). APCI-MS分析：C77H148N4O6S2之計算值[M+H] = 1290.1，觀測值= 1290.1。
5-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-4-E14)之分析數據
Figure 02_image874
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.87-2.34 (m, 34H), 2.08 (m, 8H), 1.74-1.30 (m, 84H), 0.90 (m, 12H). APCI-MS分析：C81H156N4O6S2之計算值[M+H] = 1356.1，觀測值= 1356.1。
5-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-4-E18-1)之分析數據
Figure 02_image876
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.33 (m, 12H), 4.21 (t, 2H), 3.61 (s, br., 4H), 2.85-2.37 (m, 34H), 2.08 (m, 16H), 1.73-1.30 (m, 84H), 0.88 (m, 12H). APCI-MS分析：C89H168N4O6S2之計算值[M+H] = 1454.2，觀測值= 1454.2。
5-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-4-E18-3)之分析數據
Figure 02_image878
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 20H), 4.21 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.83-2.35 (m, 42H), 2.08 (m, 16H), 1.65-1.35 (m, 64H), 1.00-0.88 (m, 12H). APCI-MS分析：C89H160N4O6S2之計算值[M+H] = 1446.2，觀測值= 1446.2。
4-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-3-E18-3)之分析數據
Figure 02_image880
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 20H), 4.21 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.87-2.34 (m, 42H), 2.09 (m, 16H), 1.86 (m, 2H), 1.62-1.32 (m, 62H), 1.00-0.88 (m, 12H). APCI-MS分析：C88H158N4O6S2之計算值[M+H] = 1432.2，觀測值= 1432.1。
5-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥癸)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-4-E10)之分析數據
Figure 02_image882
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.35 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.83-2.33 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.75-1.31 (m, 56H), 1.00-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C73H136N4O6S2之計算值[M+H] = 1231.0，觀測值= 1231.1。
5-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image884
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.34 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.83-2.35 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.75-1.29 (m, 64H), 1.00-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C77H144N4O6S2之計算值[M+H] = 1268.1，觀測值= 1268.1。
5-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥癸)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-3-E10)之分析數據
Figure 02_image886
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 12H), 4.21 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.85-2.37 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 48H), 1.02-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C71H132N4O6S2之計算值[M+H] = 1201.9，觀測值= 1201.9。
5-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-3-E12)之分析數據
Figure 02_image888
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.86-2.37 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 52H), 1.02-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C75H140N4O6S2之計算值[M+H] = 1258.1，觀測值= 1258.0。
5-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-3-E14)之分析數據
Figure 02_image890
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.86-2.37 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.60-1.30 (m, 64H), 1.02-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C79H148N4O6S2之計算值[M+H] = 1314.2，觀測值= 1314.1。
4-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-3-E18-1)之分析數據
Figure 02_image892
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.35 (m, 16H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.88-2.37 (m, 38H), 2.03 (m, 16H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.60-1.22 (m, 64H), 1.02-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C87H160N4O6S2之計算值[M+H] = 1422.3，觀測值= 1422.2。
4-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image894
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 20H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.85-2.32 (m, 42H), 2.09 (m, 16H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.60-1.30 (m, 52H), 1.02-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C87H156N4O6S2之計算值[M+H] = 1419.3，觀測值= 1419.2。
4-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((3-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-3-E18-3)之分析數據
Figure 02_image896
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 24H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.85-2.32 (m, 46H), 2.09 (m, 16H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.60-1.30 (m, 40H), 0.97 (t, 12H). APCI-MS分析：C87H152N4O6S2之計算值[M+H] = 1415.3，觀測值= 1415.1。
4-(雙((9 Z,12 Z,1 5Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image898
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.86-2.37 (m, 38H), 2.08 (m, 8H), 1.82 (m, 2H), 1.65-1.30 (m, 60H), 1.02-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C76H142N4O6S2之計算值[M+H] = 1272.1，觀測值= 1273.1。
5-(雙((9 Z,12 Z,15 Z)-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-4-E14)之分析數據
Figure 02_image900
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.34 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.86-2.38 (m, 38H), 2.08 (m, 8H), 1.77-1.25 (m, 72H), 1.02-0.87 (m, 12H). APCI-MS分析：C81H152N4O6S2之計算值[M+H] = 1342.2，觀測值= 1343.2。
二(戊-3-基) 6,6'-((3-((2-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十四基)胺基)丁醯基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)雙(5-羥基己酸酯) (GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E6-Ei5)之分析數據
Figure 02_image902
1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 5.76 (quint., 2H), 4.22 (t, 2H), 3.66 (m, 4H), 2.86-2.36 (m, 32H), 1.93-1.25 (m, 66H), 0.89 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C65H128N4O10S2之計算值[M+H] = 1189.8，觀測值= 1189.8。 4-( 雙 ((9 Z,12 Z,15 Z)-2- 羥基十八 -9,12,15- 三烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁酸 2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥癸 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E3-E18-3-DS-4-E10)
Figure 02_image904
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.34 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.83-2.37 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.76 (m, 4H), 1.59-1.31 (m, 50H), 1.00-0.87 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C72H134N4O6S2之計算值[M+H] = 1216.0，觀測值= 1216.1。 4-( 雙 ((9 Z,12 Z,15 Z)-2- 羥基十八 -9,12,15- 三烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁酸 2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基十四基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E3-E18-3-DS-4-E14)
Figure 02_image906
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.34 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.83-2.39 (m, 38H), 2.09 (m, 8H), 1.77 (m, 4H), 1.59-1.29 (m, 66H), 1.00-0.87 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C80H150N4O6S2之計算值[M+H] = 1328.1，觀測值= 1328.2。 4-( 雙 ((9 Z,12 Z,15 Z )-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-4-E18-1)
Figure 02_image908
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.34 (m, 16H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.80-2.39 (m, 38H), 2.07 (m, 16H), 1.77 (m, 4H), 1.59-1.29 (m, 66H), 1.00-0.87 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C88H162N4O6S2[M+H] = 1435.2，觀測值= 1435.2。 4-( 雙 (( Z)-2- 羥基十八 -9- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁酸 2-(4-(2-((4-( 雙 (( Z)-2- 羥基十八 -9- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E3-E18-1-DS-4-E18-1)
Figure 02_image910
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.32 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.60 (s, br., 4H), 2.83-2.37 (m, 30H), 2.01 (m, 16H), 1.77 (m, 4H), 1.58-1.27 (m, 90H), 0.87 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C88H170N4O6S2之計算值[M+H] = 1444.3，觀測值= 1444.3. 4-( 雙 ((9 Z,12 Z)-2- 羥基十八 -9,12- 二烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁酸 2-(4-(2-((4-( 雙 (( Z)-2- 羥基十八 -9- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E3-E18-2-DS-4-E18-1)
Figure 02_image912
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.33 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.61 (s, br., 4H), 2.83-2.35 (m, 34H), 2.05 (m, 16H), 1.77 (m, 4H), 1.58-1.28 (m, 78H), 0.87 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C88H166N4O6S2之計算值[M+H] = 1440.2，觀測值= 1440.2。 5-( 雙 (( Z)-2- 羥基十八 -9- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 戊酸 2-(4-(2-((4-( 雙 ((9 Z,12 Z,15 Z )-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-4-E18-3)
Figure 02_image914
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 16H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.83-2.34 (m, 38H), 2.04 (m, 16H), 1.73-1.29 (m, 72H), 1.00-0.87 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C89H164N4O6S2之計算值[M+H] = 1440.2，觀測值= 1440.2。 5-( 雙 ((9 Z,12 Z,15 Z )-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(( 9 Z,12 Z,15 Z )-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-4-E18-3)
Figure 02_image916
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 24H), 4.22 (t, 2H), 3.61 (s, br., 4H), 2.82-2.33 (m, 46H), 2.08 (m, 16H), 1.73-1.34 (m, 48H), 0.97 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C89H156N4O6S2之計算值[M+H] = 1442.1，觀測值= 1442.2。 5-( 雙 ((9 Z,12 Z,15 Z )-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁酸2-(4-(2-((4-(雙(( 9 Z,12 Z,15 Z )-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-4-E18-3)
Figure 02_image918
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 24H), 4.21 (t, 2H), 3.60 (s, br., 4H), 2.81-2.35 (m, 46H), 2.07 (m, 16H), 1.76 (m, 2H) 1.57-1.33 (m, 44H), 0.96 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C88H154N4O6S2之計算值[M+H] = 1428.1，觀測值= 1428.2。 5-( 雙 ((9 Z,12 Z,15 Z )-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)戊酸2-(4-(2-((4-(雙(( Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-4-E18-1)
Figure 02_image920
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.37 (m, 16H), 4.22 (t, 2H), 3.68 (s, br., 4H), 2.87-2.35 (m, 38H), 2.07 (m, 16H), 1.74-1.30 (m, 72H), 1.00-0.88 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C89H164N4O6S2之計算值[M+H] = 1450.2，觀測值= 1450.2。 4-( 雙 (( Z)-2- 羥基十八 -9- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁酸 2-(4-(2-((4-( 雙 ((9 Z,12 Z,15 Z )-2-羥基十八-9,12,15-三烯-1-基)胺基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-4-E18-3)
Figure 02_image922
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 16H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.87-2.38 (m, 38H), 2.07 (m, 16H), 1.74 (m, 4H) 1.60-1.30 (m, 66H), 1.00-0.88 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C88H162N4O6S2之計算值[M+H] = 1436.2，觀測值= 1436.2。 4-( 雙 (2- 羥基十四基 ) 胺基 ) 丁酸 2-(4-(2-((4-( 雙 ((9 Z,12 Z)-2- 羥基十八 -9,12- 二烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E3-E14-DS-4-E18-2)
Figure 02_image924
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.83-2.35 (m, 34H), 2.08 (m, 8H), 1.79 (m, 3H) 1.63-1.29 (m, 79H), 0.91 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C80H154N4O6S2之計算值[M+H] = 1332.1，觀測值= 1332.1。 4-( 雙 (( Z)-2- 羥基十八 -9- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁酸 2-(4-(2-((4-( 雙 ((9 Z,12 Z)-2- 羥基十八 -9,12- 二烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E3-E18-1-DS-4-E18-2)
Figure 02_image926
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.83-2.35 (m, 34H), 2.05 (m, 16H), 1.79 (m, 3H) 1.63-1.30 (m, 79H), 0.90 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C88H166N4O6S2之計算值[M+H] = 1440.2，觀測值= 1440.2。 4-( 雙 ((9 Z,12 Z)-2- 羥基十八 -9,12- 二烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁酸 2-(4-(2-((4-( 雙 ((9 Z,12 Z)-2- 羥基十八 -9,12- 二烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E3-E18-2-DS-4-E18-2)
Figure 02_image928
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 16H), 4.22 (t, 2H), 3.64 (s, br., 4H), 2.85-2.35 (m, 38H), 2.08 (m, 16H), 1.80-1.32 (m, 70H), 0.91 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C88H162N4O6S2之計算值[M+H] = 1436.2，觀測值= 1436.2。 4-( 雙 ((9 Z,12 Z,15 Z )-2- 羥基十八 -9,12,15- 三烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁酸 2-(4-(2-((4-( 雙 ((9 Z,12 Z)-2- 羥基十八 -9,12- 二烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E3-E18-3-DS-4-E18-2)
Figure 02_image930
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 20H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (s, br., 4H), 2.83-2.35 (m, 42H), 2.08 (m, 16H), 1.75 (m, 3H), 1.58-1.35 (m, 55H), 1.01-0.89 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C88H158N4O6S2之計算值[M+H] = 1432.2，觀測值= 1432.2。 5-( 雙 (2- 羥基十二基 ) 胺基 ) 戊酸 2-(4-(2-((4-( 雙 ((9 Z,12 Z)-2- 羥基十八 -9,12- 二烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E4-E12-DS-4-E18-2)
Figure 02_image932
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.63 (s, br., 4H), 2.85-2.33 (m, 34H), 2.08 (m, 8H), 1.71-1.30 (m, 76H), 0.90 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C77H148N4O6S2之計算值[M+H] = 1290.1，觀測值= 1290.1。 5-( 雙 (2- 羥基十四基 ) 胺基 ) 戊酸 2-(4-(2-((4-( 雙 ((9 Z,12 Z)-2- 羥基十八 -9,12- 二烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E4-E14-DS-4-E18-2)
Figure 02_image934
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 8H), 4.22 (t, 2H), 3.64 (s, br., 4H), 2.85-2.33 (m, 34H), 2.08 (m, 8H), 1.71-1.30 (m, 84H), 0.90 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C81H156N4O6S2之計算值[M+H] = 1346.1，觀測值= 1346.2。 5-( 雙 (( Z)-2- 羥基十八 -9- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 戊酸 2-(4-(2-((4-( 雙 ((9 Z,12 Z)-2- 羥基十八 -9,12- 二烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E4-E18-1-DS-4-E18-2)
Figure 02_image936
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 12H), 4.22 (t, 2H), 3.64 (s, br., 4H), 2.88-2.33 (m, 34H), 2.05 (m, 16H), 1.73-1.30 (m, 84H), 0.90 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C89H168N4O6S2之計算值[M+H] = 1454.2，觀測值= 1454.2。 5-( 雙 ((9 Z,12 Z)-2- 羥基十八 -9,12- 二烯 -1- 基 ) 胺基 ) 戊酸 2-(4-(2-((4-( 雙 ((9 Z,12 Z)-2- 羥基十八 -9,12- 二烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E4-E18-2-DS-4-E18-2)
Figure 02_image938
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 16H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.85-2.34 (m, 38H), 2.08 (m, 16H), 1.73-1.33 (m, 72H), 0.91 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C89H164N4O6S2之計算值[M+H] = 1450.2，觀測值= 1450.2。 5-( 雙 ((9 Z,12 Z,15 Z )-2- 羥基十八 -9,12,15- 三烯 -1- 基 ) 胺基 ) 戊酸 2-(4-(2-((4-( 雙 ((9 Z,12 Z)-2- 羥基十八 -9,12- 二烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E4-E18-3-DS-4-E18-2)
Figure 02_image940
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.35 (m, 20H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (s, br., 4H), 2.83-2.35 (m, 42H), 2.08 (m, 16H), 1.73-1.33 (m, 60H), 1.00-0.89 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C89H160N4O6S2之計算值[M+H] = 1446.2，觀測值= 1446.2。 4-( 雙 (( Z)-2- 羥基十八 -9- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁酸 2-(4-(2-((3-( 雙 (( Z)-2- 羥基十八 -9- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯 (GL-HEPES-E3-E18-1-DS-3-E18-1)
Figure 02_image942
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 5.32 (m, 8H), 4.21 (t, 2H), 3.64 (s, br., 4H), 2.85-2.38 (m, 30H), 2.08-1.78 (m, 20H), 1.31-1.27 (m, 88H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C7H168N4O6S2之計算值[M+H] = 1430.2，觀測值= 1430.3。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-3-E7-Es6)
Figure 02_image944
1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 4.21 (t, 2H), 4.01 (d, 8H), 3.62 (m, 4H), 2.88-2.50 (m, 22H), 2.45-2.28 (m, 16H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.64 (m, 8H), 1.56-1.45 (m, 12H), 1.37 (m, 24H), 0.91 (t, 24H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2之計算值[M+H] = 1277.9，觀測值= 1277.8。 二異戊基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Ei5-DS-3-E7-Ei5)
Figure 02_image946
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.18 (t, 2H), 4.07 (t, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.82-2.45 (m, 22H), 2.42-2.24 (m, 16H), 1.85-1.73 (m, 4H), 1.71-1.56 (m, 12H), 1.50 (m, 12H), 1.37 (m, 12H), 0.90 (d, 24H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2之計算值[M+H] = 1221.8，觀測值= 1221.7。 二丁基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-E4-DS-3-E7-E4)
Figure 02_image948
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.84-2.46 (m, 22H), 2.43-2.26 (m, 16H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.69-1.55 (m, 18H), 1.44-1.30 (m, 22H), 0.92 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2之計算值[M+H] = 1165.6，觀測值= 1165.7。 二丁基 7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-E4-DS-3-E7-Es6)
Figure 02_image950
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.84-2.46 (m, 22H), 2.43-2.26 (m, 14H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.69-1.46 (m, 22H), 1.43-1.29 (m, 22H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2之計算值[M+H] = 1221.7，觀測值= 1221.9。 二丁基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (9- 丁氧基 -2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9-E4-DS-4-E9-E4)
Figure 02_image952
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.71-2.48 (m, 18H), 2.44-2.25 (m, 16H), 1.69-1.55 (m, 24H), 1.48-1.27 (m, 42H), 0.92 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2之計算值[M+H] = 1305.9，觀測值= 1305.9。 二丁基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (9- 丁氧基 -2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 ) 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9-E4-DS-3-E9-E4)
Figure 02_image954
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.18 (t, 2H), 4.05 (t, 8H), 3.60 (m, 4H), 2.84-2.46 (m, 22H), 2.42-2.24 (m, 16H), 1.84 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 21H), 1.49-1.27 (m, 44H), 0.92 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2之計算值[M+H] = 1291.9，觀測值= 1291.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6- 丙氧基己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-E3-DS-3-E7-Es6)
Figure 02_image956
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.04-3.97 (m, 8H), 3.64 (m, 4H), 2.84-2.46 (m, 20H), 2.42-2.26 (m, 16H), 1.88-1.29 (m, 44H), 0.95-0.85 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2之計算值[M+H] = 1165.6，觀測值= 1165.8。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6- 丙氧基己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-E3-DS-4-E7-Es6)
Figure 02_image958
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.04-3.97 (m, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.73-2.46 (m, 18H), 2.42-2.25 (m, 16H), 1.88-1.29 (m, 42H), 0.95-0.85 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2之計算值[M+H] = 1179.7，觀測值= 1179.8。 二異戊基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6- 丙氧基己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-E3-DS-3-E7-Ei5)
Figure 02_image960
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.02 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.84-2.28 (m, 40H), 1.88-1.60 (m, 18H), 1.54-1.34 (m, 14H), 0.95-0.90 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C57H108N4O14S2之計算值[M+H] = 1137.6，觀測值= 1137.8。 二異戊基 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6- 丙氧基己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-E3-DS-4-E7-Ei5)
Figure 02_image962
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.02 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.69-2.48 (m, 16H), 2.44-2.28 (m, 14H), 1.84-1.34 (m, 42H), 0.95-0.90 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C58H110N4O14S2之計算值[M+H] = 1151.6，觀測值= 1151.8。 二丁基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6- 丙氧基己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-E3-DS-3-E9-E4)
Figure 02_image964
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 4.02 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.84-2.28 (m, 36H), 1.88-1.54 (m, 24H), 1.48-1.28 (m, 22H), 0.95-0.90 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2之計算值[M+H] = 1165.6，觀測值= 1165.8。 二丁基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-4-E9-E4)
Figure 02_image966
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.75 (quint, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.82-2.24 (m, 38H), 1.86-1.50 (m, 28H), 1.48-1.27 (m, 22H), 0.92 (t, 6H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2之計算值[M+H] = 1235.8，觀測值= 1235.9。 二丁基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6- 丙氧基己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-E3-DS-4-E9-E4)
Figure 02_image968
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 4.05 (t, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.82-2.24 (m, 36H), 1.86-1.27 (m, 48H), 0.93 (t, 6H), 0.92 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C61H114N4O14S2之計算值[M+H] = 1179.7，觀測值= 1179.8。 二丁基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-3-E9-E4)
Figure 02_image970
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.75 (quint, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.83-2.25 (m, 36H), 1.86-1.50 (m, 26H), 1.43-1.27 (m, 24H), 0.92 (t, 6H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2之計算值[M+H] = 1221.7，觀測值= 1221.9。 二丁基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (9- 丁氧基 -2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E9-E4)
Figure 02_image972
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.83-2.24 (m, 36H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.68-1.53 (m, 16H), 1.46-1.27 (m, 42H), 0.93 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2之計算值[M+H] = 1277.9，觀測值= 1277.9。 二 ( 戊 -3- 基 ) 6,6'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6- 丙氧基己基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (5- 羥基己酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-3-E6-E3)
Figure 02_image974
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.75 (quint, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.02 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.83-2.28 (m, 36H), 1.89-1.30 (m, 34H), 0.93 (t, 6H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C55H104N4O14S2之計算值[M+H] = 1109.5，觀測值= 1109.6。 二丁基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-3-E9-E4)
Figure 02_image976
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.83-2.24 (m, 40H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.68-1.28 (m, 48H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2之計算值[M+H] = 1277.9，觀測值= 1277.8。 二丁基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 )- 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-3-E7-E4)
Figure 02_image978
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.84-2.45 (m, 22H), 2.42-2.24 (m, 16H), 1.85-1.73 (m, 4H), 1.72-1.46 (m, 20H), 1.45-1.29 (m, 22H), 0.93 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2之計算值[M+H] = 1221.8，觀測值= 1221.7。 二丁基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-3-E7-E4)
Figure 02_image980
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.75 (quint, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.83-2.25 (m, 38H), 1.89-1.30 (m, 40H), 0.92 (t, 6H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2之計算值[M+H] = 1165.6，觀測值= 1165.8。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-3-E7-Es6)
Figure 02_image982
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.75 (quint, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.83-2.26 (m, 38H), 1.89-1.29 (m, 42H), 0.88 (t, 12H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2之計算值[M+H] = 1221.7，觀測值= 1221.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Es6-DS-4-E7Es6)
Figure 02_image984
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 8H), 3.62 (m, 4H), 2.83-2.28 (m, 38H), 1.83-1.29 (m, 50H), 0.88 (t, 24H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2之計算值[M+H] = 1291.9，觀測值= 1291.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Es6-DS-3-E7Ei5)
Figure 02_image986
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.99 (t, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.83-2.26 (m, 38H), 1.88-1.29 (m, 44H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2之計算值[M+H] = 1249.8，觀測值= 1249.9。 二丁基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-4-E7-Es6)
Figure 02_image988
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.75 (quint, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.83-2.28 (m, 38H), 1.86-1.29 (m, 44H), 0.88 (t, 12H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2之計算值[M+H] = 1235.8，觀測值= 1235.9。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E7-E4)
Figure 02_image990
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.83-2.24 (m, 38H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.68-1.53 (m, 18H), 1.43-1.27 (m, 30H), 0.93 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2之計算值[M+H] = 1221.7，觀測值= 1221.9。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9E4-DS-4-E7Es6)
Figure 02_image992
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.60 (m, 4H), 2.83-2.24 (m, 38H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.68-1.27 (m, 52H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2之計算值[M+H] = 1291.9，觀測值= 1291.9。 二異戊基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6Es5-DS-3-E7Ei5)
Figure 02_image994
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.75 (quint, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.83-2.27 (m, 38H), 1.88-1.34 (m, 38H), 0.91 (d, 12H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2之計算值[M+H] = 1193.7，觀測值= 1193.8。 二丁基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (9- 丁氧基 -2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9E4-DS-4-E9E4)
Figure 02_image996
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.71-2.47 (m, 18H), 2.42-2.24 (m, 18H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 20H), 1.43-1.27 (m, 40H), 0.92 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2之計算值[M+H] = 1291.9，觀測值= 1291.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Es6-DS-4-E7Ei5)
Figure 02_image998
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.83-2.27 (m, 38H), 1.83-1.29 (m, 46H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2之計算值[M+H] = 1263.8，觀測值= 1263.9。 二異戊基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-4-E7-Ei5)
Figure 02_image1000
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.75 (quint, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.83-2.27 (m, 38H), 1.86-1.34 (m, 40H), 0.91 (d, 12H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2之計算值[M+H] = 1207.7，觀測值= 1207.8。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E7-Es6)
Figure 02_image1002
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.83-2.24 (m, 38H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.68-1.27 (m, 50H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2之計算值[M+H] = 1277.9，觀測值= 1277.9。 二異丙基 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-4-E7-Ei3)
Figure 02_image1004
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.75 (quint, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.62 (m, 4H), 2.83-2.24 (m, 38H), 1.85-1.34 (m, 34H), 1.22 (d, 12H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C58H110N4O14S2之計算值[M+H] = 1151.6，觀測值= 1151.8。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-4-E7-Ei3)
Figure 02_image1006
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (Hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.83-2.24 (m, 38H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.68-1.27 (m, 38H), 1.22 (d, 12H), 0.92 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2之計算值[M+H] = 1207.7，觀測值= 1207.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-4-E7-Ei3)
Figure 02_image1008
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.83-2.21 (m, 38H), 1.85-1.24 (m, 40H), 1.22 (d, 12H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2之計算值[M+H] = 1207.8，觀測值= 1207.7。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E7-Ei5)
Figure 02_image1010
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 8H), 3.70 (m, 4H), 2.84-2.46 (m, 22H), 2.43-2.26 (m, 16H), 1.96-1.25 (m, 50H), 0.95-0.88 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2之計算值[M+H] = 1249.8，觀測值= 1249.8。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-4-E7-Ei5)
Figure 02_image1012
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (m, 8H), 3.75 (m, 4H), 2.84-2.46 (m, 22H), 2.43-2.25 (m, 16H), 1.92-1.25 (m, 52H), 0.95-0.88 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2之計算值[M+H] = 1263.9，觀測值= 1263.7。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-3-E7-Ei3)
Figure 02_image1014
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.65 (m, 4H), 2.86-2.21 (m, 38H), 1.90-1.28 (m, 38H), 1.22 (d, 12H), 0.89 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2之計算值[M+H] = 1193.7，觀測值= 1193.6。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E7-Ei3)
Figure 02_image1016
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.04 (d, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.86-2.21 (m, 38H), 1.90-1.28 (m, 44H), 1.22 (d, 12H), 0.89 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2之計算值[M+H] = 1193.7，觀測值= 1193.7。 二丁基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-4-E9-E4)
Figure 02_image1018
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.84-2.45 (m, 22H), 2.42-2.24 (m, 16H), 1.90-1.28 (m, 56H), 0.93 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2之計算值[M+H] = 1291.9，觀測值= 1291.8。 二異戊基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-3-E9-Ei5)
Figure 02_image1020
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.20 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.68 (m, 4H), 2.88-2.45 (m, 22H), 2.42-2.24 (m, 16H), 1.95-1.26 (m, 52H), 0.95-0.86 (m, 24H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2之計算值[M+H] = 1305.9，觀測值= 1305.8。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -9-( 異戊基氧基 )-9- 側氧基壬基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E9-Ei5)
Figure 02_image1022
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.20 (t, 2H), 4.06 (m, 8H), 3.64 (m, 4H), 2.88-2.45 (m, 22H), 2.42-2.24 (m, 16H), 1.95-1.26 (m, 58H), 0.95-0.88 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2之計算值[M+H] = 1305.9，觀測值= 1305.8。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-3-E9-Es6)
Figure 02_image1024
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.21 (t, 2H), 3.98 (d, 8H), 3.74 (m, 4H), 2.82-2.46 (m, 22H), 2.43-2.25 (m, 16H), 1.99-1.25 (m, 56H), 0.93-0.85 (m, 24H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2之計算值[M+H] = 1334.0，觀測值= 1133.8。 二異丙基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-3-E7-Ei3)
Figure 02_image1026
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.74 (pent, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.32-3.00 (bs, 4H), 2.83-2.24 (m, 38H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.70-1.36 (m, 30H), 1.22 (d, 12H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C57H108N4O14S2之計算值[M+H] = 1137.6，觀測值= 1137.6。 二異丙基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Ei3-DS-3-E7-Ei3)
Figure 02_image1028
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 4H), 4.19 (t, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.32-3.00 (bs, 4H), 2.87-2.35 (m, 30H), 2.26 (t, 8H), 1.93-1.74 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 8H), 1.54-1.33 (m, 16H), 1.22 (d, 24H)。
APCI-MS分析：C55H104N4O14S2之計算值[M+H] = 1109.5，觀測值= 1109.6。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-Es6-DS-3-E7-Ei3)
Figure 02_image1030
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.84-2.35 (m, 30H), 2.28 (q, 8H), 1.92-1.74 (m, 5H), 1.68-1.56 (m, 9H), 1.54-1.26 (m, 32H), 1.22 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2之計算值[M+H] = 1249.8，觀測值= 1249.7。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (9-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E9-Es6)
Figure 02_image1032
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.04 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.72 (m, 4H), 2.84-2.28 (m, 38H), 1.95-1.22 (m, 62H), 0.95-0.85 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2之計算值[M+H] = 1334.0，觀測值= 1333.8。 二異戊基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-4-E9-Ei5)
Figure 02_image1034
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.84-2.28 (m, 38H), 1.95-1.22 (m, 54H), 0.95-0.86 (m, 24H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2之計算值[M+H] = 1319.9，觀測值= 1319.8。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -9-( 異戊基氧基 )-9- 側氧基壬基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-4-E9-Ei5)
Figure 02_image1036
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.20 (t, 2H), 4.06 (m, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.82-2.46 (m, 22H), 2.43-2.25 (m, 16H), 1.90-1.22 (m, 60H), 0.93-0.85 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2之計算值[M+H] = 1319.9，觀測值= 1319.8。 二異戊基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 )- 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Ei3-DS-3-E7-Ei5)
Figure 02_image1038
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.82-2.35 (m, 24H), 2.28 (t, 8H), 1.92-1.74 (m, 6H), 1.72-1.56 (m, 12H), 1.50 (q, 8H), 1.44-1.32 (m, 14H), 1.22 (d, 12H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2之計算值[M+H] = 1165.6，觀測值= 1165.7。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 )- 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-Es6-DS-3-E7-Ei5)
Figure 02_image1040
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.20 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.65 (m, 4H), 2.84-2.32 (m, 32H), 2.29 (dt, 8H), 1.92-1.74 (m, 5H), 1.72-1.56 (m, 9H), 1.54-1.26 (m, 36H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2之計算值[M+H] = 1305.9，觀測值= 1305.8。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-4-E9-Es6)
Figure 02_image1042
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 8H), 3.74 (m, 4H), 2.83-2.25 (m, 38H), 1.90-1.22 (m, 58H), 0.88 (t, 24H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2之計算值[M+H] = 1348.0，觀測值= 1347.9。 二丁基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (9- 丁氧基 -2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-4-E9-Es6)
Figure 02_image1044
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.79 (m, 4H), 2.84-2.28 (m, 38H), 1.95-1.22 (m, 64H), 0.95-0.85 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2之計算值[M+H] = 1348.0，觀測值= 1347.9。 二異戊基 7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 )- 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Ei5-DS-3-E7-Ei3)
Figure 02_image1046
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.86-2.21 (m, 38H), 1.90-1.26 (m, 34H), 1.22 (d, 12H), 0.92 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2之計算值[M+H] = 1165.7，觀測值= 1165.8。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9-E4-DS-3-E7-Ei3)
Figure 02_image1048
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.86-2.21 (m, 38H), 1.90-1.28 (m, 46H), 1.22 (d, 12H), 0.90 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2之計算值[M+H] = 1207.8，觀測值= 1207.8。 二異戊基 7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Ei5-DS-4-E7-Ei3)
Figure 02_image1050
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.83-2.23 (m, 38H), 1.84-1.30 (m, 36H), 0.92 (d, 12H), 0.86 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2之計算值[M+H] = 1179.7，觀測值= 1179.8。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL (GL-HEPES-E4-E9-E4-DS-4-E7-Ei3)
Figure 02_image1052
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.60 (m, 4H), 2.86-2.21 (m, 38H), 1.86-1.25 (m, 48H), 1.21 (d, 12H), 0.92 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2之計算值[M+H] = 1221.8，觀測值= 1221.8。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 )- 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Ei3-DS-3-E7-Es6)
Figure 02_image1054
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.98 (hept, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.97 (d, 4H), 3.74 (m, 6H), 2.92-2.38 (m, 28H), 2.29 (dt, 8H), 1.98-1.78 (m, 4H), 1.72-1.29 (m, 34H), 1.21 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2之計算值[M+H] = 1193.7，觀測值= 1193.7。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 )- 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-Es6-DS-3-E7-Es6)
Figure 02_image1056
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.21 (t, 2H), 3.97 (d, 8H), 3.78 (m, 6H), 2.94-2.39 (m, 28H), 2.29 (dt, 8H), 1.92-1.74 (m, 4H), 1.72-1.26 (m, 52H), 0.88 (t, 24H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2之計算值[M+H] = 1334.0，觀測值= 1333.8。 二丁基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 )- 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Ei3-DS-3-E9-E4)
Figure 02_image1058
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.98 (hept, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.63 (bs, 4H), 2.82-2.24 (m, 36H), 1.92-1.74 (m, 6H), 1.68-1.55 (m, 12H), 1.50-1.27 (m, 28H), 1.22 (d, 12H), 0.92 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2之計算值[M+H] = 1193.7，觀測值= 1193.8。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -9- 側氧基 -9- 丙氧基壬基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9-Es6-DS-3-E9-E4)
Figure 02_image1060
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.99 (d, 4H), 3.65 (bs, 4H), 2.84-2.39 (m, 28H), 2.29 (t, 4H), 2.28 (t, 4H), 1.92-1.74 (m, 6H), 1.68-1.55 (m, 14H), 1.52-1.24 (m, 44H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2之計算值[M+H] = 1334.0，觀測值= 1334.0。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異戊氧基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9-E4-DS-3-E7-Ei5)
Figure 02_image1062
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 8H), 3.62 (m, 4H), 2.83-2.23 (m, 38H), 1.91-1.22 (m, 52H), 0.95-0.86 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2之計算值[M+H] = 1263.9，觀測值= 1263.9。 二丁基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7-Ei5-DS-4-E9-E4)
Figure 02_image1064
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.85-2.23 (m, 38H), 1.89-1.25 (m, 52H), 0.95-0.86 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2之計算值[M+H] = 1263.9，觀測值= 1263.9。 二丁基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-3-E9E4)
Figure 02_image1066
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 8H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.23 (m, 38H), 1.90-1.25 (m, 50H), 0.95-0.86 (m, 18H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2之計算值[M+H] = 1249.8，觀測值= 1249.9。 二異戊基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6Es5-DS-3-E9Ei5)
Figure 02_image1068
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.77 (pent, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.65 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 38H), 1.90-1.24 (m, 46H), 0.91 (d, 12H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2之計算值[M+H] = 1249.8，觀測值= 1249.8。 二異戊基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-3-E9Ei5)
Figure 02_image1070
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.65 (m, 4H), 2.85-2.24 (m, 40H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.72-1.26 (m, 36H), 1.23 (d, 12H), 0.91 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2之計算值[M+H] = 1221.7，觀測值= 1221.8。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -9-( 異戊氧基 )-9- 側氧基壬基 )- 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-3-E9Ei5)
Figure 02_image1072
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.67 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 38H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.74-1.26 (m, 56H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C73H140N4O14S2之計算值[M+H] = 1362.0，觀測值= 1362.0。 二異戊基 7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異戊氧基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁基 )- 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-4-E7Ei5)
Figure 02_image1074
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 8H), 3.63 (m, 4H), 2.84-2.46 (m, 22H), 2.43-2.26 (m, 16H), 1.84-1.33 (m, 42H), 0.91 (d, 24H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2之計算值[M+H] = 1235.8，觀測值= 1235.9。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁基 )- 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9E4-DS-4-E7Ei5)
Figure 02_image1076
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.05 (t, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.25 (m, 16H), 1.79-1.25 (m, 54H), 0.92 (t, 6H), 0.90 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2之計算值[M+H] = 1277.9，觀測值= 1277.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-3-E7Es6)
Figure 02_image1078
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.84-2.45 (m, 22H), 2.44-2.25 (m, 16H), 1.85-1.28 (m, 44H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2之計算值[M+H] = 1249.8，觀測值= 1249.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6Es5-DS-3-E9Es6)
Figure 02_image1080
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.75 (pent, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 40H), 1.90-1.24 (m, 52H), 0.88 (d, 12H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2之計算值[M+H] = 1277.9，觀測值= 1277.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基庚基 )- 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-3-E9Es6)
Figure 02_image1082
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.85-2.24 (m, 36H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.68-1.26 (m, 44H), 1.22 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2之計算值[M+H] = 1249.8，觀測值= 1249.9。 7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 )- 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9E4-DS-3-E7Es6)
Figure 02_image1084
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.45 (m, 22H), 2.44-2.24 (m, 16H), 1.92-1.25 (m, 58H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2之計算值[M+H] = 1291.9，觀測值= 1291.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-4-E7Es6)
Figure 02_image1086
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.84-2.45 (m, 22H), 2.44-2.25 (m, 16H), 1.86-1.28 (m, 46H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2之計算值[M+H] = 1263.8，觀測值= 1263.9。 二丁基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9E4-DS-4-E7Es6)
Figure 02_image1088
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.85-2.45 (m, 22H), 2.44-2.24 (m, 16H), 1.78-1.26 (m, 58H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (m, 12H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2之計算值[M+H] = 1305.9，觀測值= 1306.0。 二異戊基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-3-E9Ei5)
Figure 02_image1090
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 8H), 3.63 (m, 4H), 2.84-2.46 (m, 22H), 2.43-2.23 (m, 16H), 1.91-1.29 (m, 48H), 0.91 (d, 24H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2之計算值[M+H] = 1277.9，觀測值= 1277.9。 二丁基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -9-( 異戊基氧基 )-9- 側氧基壬基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9E4-DS-3-E9Ei5)
Figure 02_image1092
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.25 (m, 16H), 1.91-1.25 (m, 60H), 0.92 (t, 6H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2之計算值[M+H] = 1319.9，觀測值= 1319.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (9-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-3-E9Es6)
Figure 02_image1094
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.20 (t, 2H), 3.98 (d, 8H), 3.67 (m, 4H), 2.88-2.35 (m, 30H), 2.29 (t, 8H), 1.96-1.78 (m, 4H), 1.70-1.28 (m, 60H), 0.88 (t, 24H)。
APCI-MS分析：C75H144N4O14S2之計算值[M+H] = 1390.1，觀測值= 1390.1。 二異丙基 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E7Ei3)
Figure 02_image1096
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 4H), 4.20 (t, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.85-2.34 (m, 28H), 2.27 (t, 8H), 1.92-1.32 (m, 36H), 1.22 (d, 24H)。
APCI-MS分析：C56H106N4O14S2之計算值[M+H] = 1123.6，觀測值= 1123.7。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E7Ei3)
Figure 02_image1098
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.66 (m, 4H), 2.85-2.24 (m, 40H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.70-1.26 (m, 46H), 1.22 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2之計算值[M+H] = 1263.8，觀測值= 1263.9。 二丁基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-3-E7E4)
Figure 02_image1100
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.25 (m, 16H), 1.91-1.28 (m, 42H), 0.92 (t, 6H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2之計算值[M+H] = 1193.7，觀測值= 1193.9。 二丁基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9E4-DS-3-E7E4)
Figure 02_image1102
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 8H), 3.66 (m, 4H), 2.85-2.46 (m, 22H), 2.43-2.23 (m, 16H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.69-1.25 (m, 54H), 0.92 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2之計算值[M+H] = 1235.8，觀測值= 1235.9。 二丁基 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-4-E7E4)
Figure 02_image1104
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.82-2.46 (m, 22H), 2.43-2.25 (m, 16H), 1.86-1.22 (m, 44H), 0.92 (t, 6H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2之計算值[M+H] = 1207.7，觀測值= 1207.8。 二丁基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9E4-DS-4-E7E4)
Figure 02_image1106
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.83-2.25 (m, 38H), 1.85-1.25 (m, 56H), 0.92 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2之計算值[M+H] = 1249.8，觀測值= 1249.9。 二丁基 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Es6-DS-4-E7E4)
Figure 02_image1108
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.84-2.25 (m, 38H), 1.90-1.22 (m, 48H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2之計算值[M+H] = 1235.8，觀測值= 1235.9。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9E4-DS-4-E7E4)
Figure 02_image1110
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.83-2.25 (m, 38H), 1.85-1.25 (m, 54H), 0.92 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2之計算值[M+H] = 1235.8，觀測值= 1235.9。 二異戊基 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E7Ei5)
Figure 02_image1112
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 4H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.84-2.24 (m, 36H), 1.84-1.32 (m, 40H), 1.22 (d, 12H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2之計算值[M+H] = 1179.7，觀測值= 1179.8。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7- 乙氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E7Ei5)
Figure 02_image1114
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.85-2.24 (m, 40H), 1.84-1.26 (m, 56H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2之計算值[M+H] = 1319.9，觀測值= 1320.0。 二丁基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-3-E7E4)
Figure 02_image1116
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 4H), 4.20 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.87-2.24 (m, 36H), 1.90-1.32 (m, 40H), 1.22 (d, 12H), 0.92 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C57H108N4O14S2之計算值[M+H] = 1136.7，觀測值= 1137.8。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-3-E7E4)
Figure 02_image1118
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.20 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.84-2.24 (m, 40H), 1.92-1.26 (m, 56H), 0.92 (d, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2之計算值[M+H] = 1277.8，觀測值= 1277.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-3-E9Es6)
Figure 02_image1120
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.84-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.91-1.29 (m, 52H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2之計算值[M+H] = 1305.9，觀測值= 1305.9。 二丁基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (9-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9E4-DS-3-E9Es6)
Figure 02_image1122
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.91-1.23 (m, 64H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2之計算值[M+H] = 1348.0，觀測值= 1348.0。 二異戊基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-4-E9Ei5)
Figure 02_image1124
1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.85-2.21 (m, 38H), 1.85-1.25 (m, 50H), 0.91 (d, 24H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2之計算值[M+H] = 1291.9，觀測值= 1291.8。 二丁基 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6Es5-DS-4-E7E4)
Figure 02_image1126
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.75 (pent, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.85-2.28 (m, 30H), 1.84-1.33 (m, 54H), 0.92 (d, 6H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2之計算值[M+H] = 1179.7，觀測值= 1179.8。 二丁基 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E7E4)
Figure 02_image1128
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.84-2.24 (m, 34H), 1.85-1.30 (m, 40H), 1.22 (d, 12H), 0.92 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C58H110N4O14S2之計算值[M+H] = 1151.6，觀測值= 1151.7。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E7E4)
Figure 02_image1130
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.84-2.26 (m, 34H), 1.85-1.28 (m, 60H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2之計算值[M+H] = 1291.9，觀測值= 1291.9。 二丁基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -9-( 異戊氧基 )-9- 側氧基壬基 )- 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 )- 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9E4-DS-4-E9Ei5)
Figure 02_image1132
NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 38H), 1.80-1.25 (m, 62H), 0.92 (t, 6H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2之計算值[M+H] = 1334.0，觀測值= 1334.0。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-4-E9Es6)
Figure 02_image1134
1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.84-2.45 (m, 22H), 2.44-2.25 (m, 16H), 1.83-1.28 (m, 54H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2之計算值[M+H] = 1318.9，觀測值= 1319.0。 二丁基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (9-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9E4-DS-4-E9Es6)
Figure 02_image1136
1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.84-2.45 (m, 22H), 2.44-2.25 (m, 16H), 1.77-1.26 (m, 66H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C73H140N4O14S2之計算值[M+H] = 1362.0，觀測值= 1362.0。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E7Es6)
Figure 02_image1138
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 5.01 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.83-2.24 (m, 34H), 1.82-1.29 (m, 44H), 1.22 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2之計算值[M+H] = 1207.7，觀測值= 1207.8。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E7Es6)
Figure 02_image1140
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.84-2.26 (m, 36H), 1.83-1.28 (m, 64H), 0.88 (t, 24H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2之計算值[M+H] = 1348.0，觀測值= 1348.0。 二丁基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E9E4)
Figure 02_image1142
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.83-2.24 (m, 36H), 1.82-1.27 (m, 52H), 1.22 (d, 12H), 0.93 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2之計算值[M+H] = 1207.7，觀測值= 1207.8。 二丁基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (9-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E9E4)
Figure 02_image1144
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.84-2.25 (m, 36H), 1.83-1.28 (m, 70H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2之計算值[M+H] = 1348.0，觀測值= 1348.0。 二異戊基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-3-E7Ei3)
Figure 02_image1146
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.22 (m, 38H), 1.85-1.24 (m, 44H), 1.22 (d, 12H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2之計算值[M+H] = 1235.8，觀測值= 1235.9。 二丁基 9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9E4-DS-3-E7Ei3)
Figure 02_image1148
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.86-2.21 (m, 38H), 1.90-1.28 (m, 46H), 1.22 (d, 12H), 0.90 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2之計算值[M+H] = 1207.8，觀測值= 1207.8。 二異戊基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-4-E7Ei3)
Figure 02_image1150
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.85-2.22 (m, 38H), 1.78-1.24 (m, 46H), 1.22 (d, 12H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2之計算值[M+H] = 1249.8，觀測值= 1249.9。 二異戊基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6Es5-DS-4-E9Ei5)
Figure 02_image1152
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.77 (pent, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 36H), 1.86-1.24 (m, 54H), 0.91 (d, 12H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2之計算值[M+H] = 1263.8，觀測值= 1263.9。 二異戊基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E9Ei5)
Figure 02_image1154
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.85-2.24 (m, 36H), 1.86-1.27 (m, 46H), 1.22 (d, 12H), 0.91 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2之計算值[M+H] = 1235.8，觀測值= 1235.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -9-( 異戊基氧基 )-9- 側氧基壬基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E9Ei5)
Figure 02_image1156
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 38H), 1.85-1.24 (m, 62H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C74H142N4O14S2之計算值[M+H] = 1376.0，觀測值= 1376.1。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -6- 側氧基 -6-( 戊 -3- 基氧基 ) 己基 )- 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E6Es5-DS-4-E9Es6)
Figure 02_image1158
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.75 (pent, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 38H), 1.86-1.24 (m, 52H), 0.88 (t, 12H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2之計算值[M+H] = 1291.9，觀測值= 1291.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-4-E7Ei3)
Figure 02_image1160
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.23 (m, 38H), 1.83-1.25 (m, 50H), 1.22 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2之計算值[M+H] = 1277.9，觀測值= 1277.9。 二異戊基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-3-E7E4)
Figure 02_image1162
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 3.65 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.91-1.23 (m, 52H), 0.92 (t, 6H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2之計算值[M+H] = 1263.8，觀測值= 1263.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 )  (GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-3-E7E4)
Figure 02_image1164
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.91-1.23 (m, 62H), 0.93 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2之計算值[M+H] = 1291.9，觀測值= 1291.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (9-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E9Es6)
Figure 02_image1166
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 8H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 36H), 1.85-1.24 (m, 72H), 0.88 (t, 24H)。
APCI-MS分析：C76H146N4O14S2之計算值[M+H] = 1404.1，觀測值= 1404.0。 二異戊基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁基 )- 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-4-E7E4)
Figure 02_image1168
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.84-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.80-1.25 (m, 54H), 0.92 (t, 6H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2之計算值[M+H] = 1277.9，觀測值= 1278.0。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁基 )- 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-4-E7E4)
Figure 02_image1170
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.80-1.23 (m, 58H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2之計算值[M+H] = 1305.9，觀測值= 1306.0。 二異戊基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-3-E7Ei5)
Figure 02_image1172
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 8H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.23 (m, 38H), 1.91-1.25 (m, 54H), 0.91 (d, 24H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2之計算值[M+H] = 1291.9，觀測值= 1292.0。 二異丙基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7Ei3-DS-3-E7Ei3)
Figure 02_image1174
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 4H), 4.19 (t, 2H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.24 (m, 34H), 1.95-1.32 (m, 38H), 1.22 (d, 24H)。
APCI-MS分析：C56H106N4O14S2之計算值[M+H] = 1123.6，觀測值= 1123.7。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7Es6-DS-3-E7Ei3)
Figure 02_image1176
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.65 (m, 4H), 2.85-2.23 (m, 40H), 1.88-1.29 (m, 42H), 1.22 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2之計算值[M+H] = 1207.7，觀測值= 1207.9。 二丁基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7Ei3-DS-3-E7E4)
Figure 02_image1178
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.24 (m, 40H), 1.95-1.30 (m, 40H), 1.22 (d, 12H), 0.92 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C58H110N4O14S2之計算值[M+H] = 1151.6，觀測值= 1151.8。 二丁基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7Es6-DS-3-E7E4)
Figure 02_image1180
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.65 (m, 4H), 2.85-2.28 (m, 38H), 1.95-1.24 (m, 52H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2之計算值[M+H] = 1235.8，觀測值= 1235.8。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-3-E7Ei5)
Figure 02_image1182
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.90-1.24 (m, 58H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2之計算值[M+H] = 1319.9，觀測值= 1320.0。 二異戊基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁基 )- 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-4-E7Ei5)
Figure 02_image1184
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 8H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.23 (m, 38H), 1.79-1.25 (m, 56H), 0.91 (d, 24H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2之計算值[M+H] = 1305.9，觀測值= 1305.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-4-E7Ei5)
Figure 02_image1186
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.80-1.24 (m, 60H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2之計算值[M+H] = 1334.0，觀測值= 1333.9。 二異戊基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7Ei3-DS-3-E9Ei5)
Figure 02_image1188
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 8H), 3.63 (m, 4H), 2.85-2.24 (m, 40H), 1.95-1.27 (m, 40H), 1.22 (d, 12H), 0.91 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2之計算值[M+H] = 1235.8，觀測值= 1235.9。 二異戊基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 )) (GL-HEPES-E4-E7Es6-DS-3-E9Ei5)
Figure 02_image1190
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 40H), 1.95-1.24 (m, 52H), 0.91 (t, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2之計算值[M+H] = 1319.9，觀測值= 1320.0。 二丁基 7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丙基 )- 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7E4-DS-4-E7Ei3)
Figure 02_image1192
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.85-2.22 (m, 38H), 1.85-1.28 (m, 38H), 1.22 (d, 12H), 0.92 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C58H110N4O14S2之計算值[M+H] = 1151.6，觀測值= 1151.1。 二丁基 7,7'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丁基 )- 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7E4-DS-4-E7Ei3)
Figure 02_image1194
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.22 (m, 38H), 1.85-1.24 (m, 40H), 1.22 (d, 12H), 0.92 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2之計算值[M+H] = 1165.6，觀測值= 1165.2。 二丁基 7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁醯基 )- 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7E4-DS-4-E7E4)
Figure 02_image1196
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 8H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.22 (m, 38H), 1.85-1.24 (m, 50H), 0.92 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2之計算值[M+H] = 1179.7，觀測值= 1179.0。 二丁基 7,7'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁基 )- 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7E4-DS-4-E7Es6)
Figure 02_image1198
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.85-2.22 (m, 38H), 1.85-1.24 (m, 36H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2之計算值[M+H] = 1235.8，觀測值= 1235.0。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-((2-(4-(2-((5-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7Ei3-DS-4-E9Es6)
Figure 02_image1200
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.85-2.24 (m, 40H), 1.78-1.29 (m, 48H), 1.21 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2之計算值[M+H] = 1277.9，觀測值= 1277.0。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-((2-(4-(2-((5-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 )- 胺基 ) 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7Es6-DS-4-E9Es6)
Figure 02_image1202
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 8H), 3.63 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 40H), 1.90-1.24 (m, 62H), 0.88 (t, 24H)。
APCI-MS分析：C73H140N4O14S2之計算值[M+H] = 1362.0，觀測值= 1361.2。 二丁基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (2- 羥基 -9-( 異戊基氧基 )-9- 側氧基壬基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-3-E9E4)
Figure 02_image1204
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.90-1.23 (m, 64H), 0.92 (t, 6H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2之計算值[M+H] = 1319.9，觀測值= 1319.0。 二丁基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (9-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-3-E9E4)
Figure 02_image1206
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.90-1.23 (m, 68H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2之計算值[M+H] = 1348.0，觀測值= 1346.9。 二丁基 7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-(bis(7-((( Z)- 十二 -3- 烯 -1- 基 ) 氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 )- 胺基 ) 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7E4-DS-3-E7E12-1)
Figure 02_image1208
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 5.56-5.25 (m, 4H), 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 8H), 3.64 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.43-2.23 (m, 16H), 2.08-1.22 (m, 72H), 0.92 (t, 6H), 0.87 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C75H140N4O14S2之計算值[M+H] = 1386.1，觀測值= 1386.6。 二丁基 7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丙基 )- 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7E4-DS-3-E7Ei5)
Figure 02_image1210
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.87-2.46 (m, 22H), 2.45-2.26 (m, 16H), 1.91-1.31 (m, 46H), 0.92 (t, 6H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2之計算值[M+H] = 1193.7，觀測值= 1193.4。 二丁基 7,7'-((4-(2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7-( 異戊基氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7E4-DS-4-E7Ei5)
Figure 02_image1212
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.25 (m, 16H), 1.91-1.28 (m, 48H), 0.92 (t, 6H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2之計算值[M+H] = 1207.7，觀測值= 1207.4。 二丁基 9,9'-((4-((2-(4-(2-((5-( 雙 (2- 羥基 -9-( 異戊基氧基 )-9- 側氧基壬基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-4-E9E4)
Figure 02_image1214
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.05 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.86-2.23 (m, 40H), 1.75-1.23 (m, 64H), 0.92 (t, 6H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2之計算值[M+H] = 1334.0，觀測值= 1333.7。 二丁基 9,9'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (9-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -9- 側氧基壬基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-4-E9E4)
Figure 02_image1216
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.86-2.23 (m, 38H), 1.70-1.23 (m, 62H), 0.92 (t, 6H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2之計算值[M+H] = 1362.0，觀測值= 1361.5。 二丁基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7E4-DS-3-E7E4)
Figure 02_image1218
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 8H), 3.64 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.26 (m, 16H), 1.91-1.30 (m, 50H), 0.92 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2之計算值[M+H] = 1179.7，觀測值= 1179.4。 二丁基 7,7'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7- 丁氧基 -2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 丁基 )- 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7E4-DS-4-E7E4)
Figure 02_image1220
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.06 (t, 8H), 3.63 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.26 (m, 16H), 1.81-1.30 (m, 52H), 0.92 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2之計算值[M+H] = 1193.7，觀測值= 1193.5。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-3-E7Ei3)
Figure 02_image1222
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.86-2.22 (m, 38H), 1.85-1.24 (m, 40H), 1.22 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2之計算值[M+H] = 1263.8，觀測值= 1263.9。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 丁醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E9Es6)
Figure 02_image1224
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.85-2.24 (m, 38H), 1.86-1.27 (m, 48H), 1.22 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2之計算值[M+H] = 1263.8，觀測值= 1263.9。 二異戊基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7Ei3-DS-3-E7Ei5)
Figure 02_image1226
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 8H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.24 (m, 40H), 1.95-1.27 (m, 34H), 1.21 (d, 12H), 0.91 (d, 12H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2之計算值[M+H] = 1179.7，觀測值= 1179.8。 二異戊基 7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 )) (GL-HEPES-E4-E7Es6-DS-3-E7Ei5)
Figure 02_image1228
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 40H), 1.95-1.24 (m, 48H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2之計算值[M+H] = 1263.8，觀測值= 1263.9。 9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-3-E7Es6)
Figure 02_image1230
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.85-2.23 (m, 38H), 1.79-1.25 (m, 58H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2之計算值[M+H] = 1319.9，觀測值= 1320.0。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丙基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-3-E7Es6)
Figure 02_image1232
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 8H), 3.63 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.88-1.24 (m, 62H), 0.88 (t, 24H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2之計算值[M+H] = 1348.0，觀測值= 1348.0。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 )- 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7Ei3-DS-3-E7Es6)
Figure 02_image1234
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 8H), 3.64 (m, 4H), 2.85-2.24 (m, 40H), 1.95-1.29 (m, 38H), 1.21 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2之計算值[M+H] = 1207.7，觀測值= 1207.8。 雙 (2- 乙基丁基 ) 7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 )- 胺基 ) 戊醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 二硫烷基 ) 丙基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7Es6-DS-3-E7Es6)
Figure 02_image1236
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 8H), 3.63 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 40H), 1.95-1.24 (m, 52H), 0.88 (t, 24H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2之計算值[M+H] = 1291.9，觀測值= 1291.9。 二異戊基 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-4-E7Es6)
Figure 02_image1238
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.98 (d, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.85-2.23 (m, 40H), 1.79-1.25 (m, 52H), 0.91 (d, 12H), 0.88 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2之計算值[M+H] = 1334.0，觀測值= 1334.0。 雙 (2- 乙基丁基 ) 9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-( 雙 (7-(2- 乙基丁氧基 )-2- 羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )- 丁基 ) 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (8- 羥基壬酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-4-E7Es6)
Figure 02_image1240
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.19 (t, 2H), 3.98 (d, 8H), 3.61 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.75-1.24 (m, 60H), 0.88 (t, 24H)。
APCI-MS分析：C73H140N4O14S2之計算值[M+H] = 1362.0，觀測值= 1362.0。 二丁基 7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丙基 )- 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E3-E7E4-DS-3-E7Ei3)
Figure 02_image1242
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.88-1.30 (m, 40H), 1.22 (d, 12H), 0.92 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C57H108N4O14S2之計算值[M+H] = 1137.6，觀測值= 1137.7。 二丁基 7,7'-((5-(2-(4-(2-((3-( 雙 (2- 羥基 -7- 異丙氧基 -7- 側氧基己基 ) 胺基 ) 丙基 )- 二硫烷基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 側氧基戊基 ) 氮烷二基 ) 雙 (6- 羥基庚酸酯 ) (GL-HEPES-E4-E7E4-DS-3-E7Ei3)
Figure 02_image1244
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.99 (hept, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.86-2.46 (m, 22H), 2.45-2.23 (m, 16H), 1.88-1.30 (m, 42H), 1.22 (d, 12H), 0.92 (t, 6H)。
APCI-MS分析：C58H110N4O14S2之計算值[M+H] = 1151.6，觀測值= 1151.7。 實例 8 ： 基於 HEPPS 的酯 / 二硫化物陽離子脂質之合成
本文所述之基於HEPPS的陽離子脂質係可根據 方案 8a來製備： 方案 8a
Figure 02_image1246
中間物 [3] ：
Figure 02_image1247
向於DCM (25 mL)中之[2] (1.25 g, 5.43 mmol)溶液添加於DCM (25 mL)、EDC (1.56 g, 8.14 mmol)、DMAP (0.133 g, 1.08 mmol)、DIPEA (1.89 mL, 10.85 mmol)中之[1] (4.18 g, 5.97 mmol)且在室溫下攪拌14小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物用DCM (200 mL)稀釋且用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮，且粗製化合物經純化(溶析液：於己烷中之20%-60% EtOAc)以得到呈無色油狀物之純化合物[3] (3.31 g, 67%)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C51H106N3O6Si2之計算值，[M+H] = 912.76，觀測值= 912.7。 中間物[4]：
Figure 02_image1249
在0 °C下向於DCM (75 mL)中之[3] (3.3 g, 3.62 mmol)溶液添加TFA (37.5 mL, 490.04 mmol)。接著將反應混合物升至室溫且攪拌14小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物濃縮以得到帶TFA鹽之化合物[3] (3.2 g, 80%)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C46H98N3O4Si2之計算值，[M+H] = 812.71，觀測值= 812.7。 中間物[7]：
Figure 02_image1251
向於EtOH (50 mL)及水(50 mL)中之[6] (5.0 g, 18.08 mmol)溶液添加NaOH (1.44 g, 36.16 mmol)溶液(於25 ml水中)。攪拌反應混合物10分鐘且將[5] (1.83 mL, 18.08 mmol)溶液(在25 ml EtOH中)添加至反應混合物並在室溫下攪拌4小時。在以TLC (5% EtOAc/己烷)監測反應完成之後，將反應混合物用DCM及碳酸氫鈉水溶液稀釋，且將有機層用鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，在真空下濃縮以得到粗製化合物。向該粗製化合物添加MeOH (17 mL)且在0-10 oC下攪拌15分鐘，將該固體化合物過濾且在真空下乾燥以得到呈白色固體的[7] (5.6 g, 79%)。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 7.30-7.26 (m, 6H), 7.23-7.19 (m, 3H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H). LCMS: 純度99.25 %,
預期質量值= 397.37，觀測值= 242.95 (m/z, CPh3+)。 中間物[8]：
Figure 02_image1253
向於乙腈(6 mL)中之[4] (0.50 g, 0.615 mmol)與[7] (0.29 g, 0.74 mmol)混合物添加K2CO3 (0.68 g, 4.92 mmol)。在65 oC下加熱反應混合物16小時。以MS監測反應進展。接著將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮以得到粗產物。粗製殘餘物經純化(溶析液：於己烷中之20%-30% EtOAc)以得到純化合物[8] (0.411 g, 60%)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C68H118N3O4SSi2之計算值，[M+H] = 1128.84，觀測值= 1128.7。 中間物[9]：
Figure 02_image1255
在室溫下向於DCM (1.5 mL)中之[8] (0.2 g, .18 mmol)溶液緩慢添加TFA (1.5 mL, 19.60 mmol)且在室溫下攪拌0.5小時。向其緩慢添加三乙基矽烷(35 mL, 0.22 mmol)且攪拌1小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物濃縮以得到粗產物[9] (＞0.157 g，定量的)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C49H104N3O4SSi2之計算值，[M+H] = 886.73，觀測值= 886.7。 中間物[11]：
Figure 02_image1257
在室溫下向於MeOH (4 mL)中之[9] (0.157 g, 0.177 mmol)溶液添加[10] (0.058 g, 0.266 mmol)且攪拌2小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物濃縮，且粗製化合物經純化(溶析液：於DCM中之10% MeOH)以得到呈無色油狀物之純產物[11] (0.138 g, 78%)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C54H107N4O4S2Si2之計算值，[M+H] = 995.73；觀測值= 995.7。 中間物[13]：
Figure 02_image1259
向於氯仿(4 mL)中之[11] (0.135 g, 0.135 mmol)溶液添加三乙胺(75 mL, 0.542 mmol)及[12] (0.125 g, 0.271 mmol)且在室溫下攪拌2小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物濃縮，且粗製化合物經純化(溶析液：於DCM中之2-10% MeOH)以得到呈無色油狀物之純產物[13] (0.091 g, 50%)。以MS分析進行確認。 GL-HEPPS-E3-E12-DS-3-E12 [14]:
Figure 02_image1261
在0 °C下向於THF (4 mL)中之[13] (90 mg, 0.067 mmol)溶液緩慢添加HF.Py (70% HF) (1.5 mL)。接著將反應混合物升至室溫且攪拌16小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物濃縮，且將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[14] (43 mg, 58%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 – 4.09 (m, 2H), 3.62 (brs, 4H), 2.82 – 2.26 (m, 28H), 2.01 – 1.71 (m, 6H), 1.47 – 1.10 (m, 72H), 0.81 (t, 12H)。
ESI-MS分析：C64H131N4O6S2之計算值，[M+H] = 1115.95；觀測值= 1115.8。
本文所述之基於HEPPS的陽離子脂質亦可根據 方案 8b來製備： 方案 8b
Figure 02_image1263
中間物 [3] ：
Figure 02_image1265
向於EtOH (50 mL)及水(50 mL)中之三苯甲烷硫醇(5.0 g, 18.08 mmol)溶液添加NaOH (1.44 g, 36.16 mmol)溶液(在25 ml水中)。攪拌反應混合物10分鐘且將1,3-二溴丙烷(3.65 g, 18.08 mmol)溶液(在25 ml EtOH中)添加至反應混合物。在室溫下攪拌反應混合物4小時。以TLC (5% EtOAc/己烷)監測反應進展。將反應混合物用DCM及碳酸氫鈉水溶液稀釋，且將有機層用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮以得到粗製化合物。向該粗產物添加MeOH (50 mL)且在0-10 oC下攪拌15分鐘，將該固體化合物過濾且在真空下乾燥以得到呈白色固體之(3-溴丙基)(三苯甲基)硫烷(5.67 g, 79.0%)。
結果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 7.30-7.26 (m, 6H), 7.23-7.19 (m, 3H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H). LCMS: 純度99.25 %，預期質量值= 397.37，觀測值= 242.95 (m/z , CPh3+)。 中間物[5]：
Figure 02_image1267
向於ACN (195 mL)中之(3-溴丙基)(三苯甲基)硫烷(13.0 g, 32.71 mmol)及2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(8.51 g, 65.43 mmol)溶液添加K2CO3 (18.08 g, 130.84 mmol)。在70 oC下加熱反應混合物16小時。以TLC (於DCM中之2.5% MeOH)監測反應進展。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮以得到粗產物。粗產物經急驟層析法純化(於DCM中之0至2.5 % MeOH)以得到呈白色固體之2-(4-(3-(三苯甲基硫基)丙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(12.0 g, 82.31%)。
結果：1H NMR (400 MHz, DMDOd6): δ 7.34-7.29 (m, 12H), 7.25-7.22 (m, 3 H), 4.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H ), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.32 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 2.18-2.09 (m, 8H), 1.43-1.36 (m, 2H). LCMS: 純度99.56 %，預期質量值= 446.65，觀測值= 447.25 (m/z , M+1)。 中間物[7]：
Figure 02_image1269
向於DCM (7 mL)中之[5] (1.0 g, 2.24 mmol)溶液添加於DCM (8 mL)、EDC (0.64 g, 3.35 mmol)、DMAP (55 mg, 0.44 mmol)、DIPEA (0.78 mL, 4.47 mmol)中之[6] (1.59 g, 2.46 mmol)且在室溫下攪拌14小時。在用MS監測反應已完成之後，反應混合物經旋轉蒸發並再懸浮於乙酸乙酯中。將有機層用水洗滌兩次（第一次的洗滌水用乙酸乙酯再萃取）。隨著有機層合併，有機層係經飽和NaHCO 3溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌三次。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮，且粗製化合物經純化(溶析液：於己烷中之0-25% EtOAc)以得到呈無色油狀物之純化合物[7] (1.89 g, 79%)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C64H109N3O4SSi2之計算值，[M+H] = 1073.82，觀測值= 1073.8。 中間物[8]：
Figure 02_image1271
於氮氣環境在室溫下向於DCM (4 mL)中之[7] (0.50 g, 0.46 mmol)溶液添加TFA (4 mL)且在室溫下攪拌0.5小時。向其添加三乙基矽烷(0.13 mL, 0.82 mmol)且攪拌1小時。在用MS監測反應已完成之後，將反應混合物濃縮以得到粗產物[8] (＞0.39 g，定量的)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C45H95N3O4SSi2之計算值，[M+H] = 831.50，觀測值= 831.8。 中間物[10]：
Figure 02_image1273
於氮氣環境在室溫下向於MeOH (4 mL)中之[8] (0.39 g, 0.46 mmol)溶液添加[9] (0.15 g, 0.70 mmol)且攪拌2小時。在用MS監測反應已完成之後，將反應混合物濃縮且將粗製化合物純化(溶析液：於己烷中之0-100%乙酸乙酯，接著為於DCM中之0-10% MeOH)以得到純產物[10] (0.41 g, 95%)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C50H98N4O4S2Si2之計算值，[M+H] = 940.65；觀測值= 940.8。 中間物[12]：
Figure 02_image1275
向於氯仿(3 ml)中之[10] (0.41 g, 0.44 mmol)及[11] (0.68 g, 1.09 mmol)溶液添加三乙胺(0.250 ml, 1.75 mmol)並使其在室溫下反應2小時。在以MS測定反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[12] (0.170 g，產率27%)。
ESI-MS分析：C84H170N4O6S2Si2之計算值，[M+H] = 1453.60；觀測值= 1453.8。 GL-HEPPS-E3-E10-DS-3-E18:1 [13]:
Figure 02_image1277
Figure 02_image1279
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[12] (0.170 g, 0.117 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(0.600 mL, 23.06 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[13] (0.115 g，80%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 5.40-5.29 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 3.78 (brs, 4H), 3.07-2.32 (m, 26H), 2.15-1.72 (m, 14 H), 1.65-1.15 (m, 80H), 0.88 (t, 12H)
ESI-MS分析：C72H142N4O6S2之計算值，[M+H] = 1225.07；觀測值= 1225.8。
本文所述之基於HEPPS的陽離子脂質亦可根據方案8c來製備： 方案 8c
Figure 02_image1281
中間物[3]：
Figure 02_image1282
向於EtOH (50 mL)及水(50 mL)中之三苯甲烷硫醇(5.0 g, 18.08 mmol)溶液添加NaOH (1.44 g, 36.16 mmol)溶液(在25 ml水中)。攪拌反應混合物10分鐘且將1,3-二溴丙烷(3.65 g, 18.08 mmol)溶液(在25 ml EtOH中)添加至反應混合物。在室溫下攪拌反應混合物4小時。以TLC (5% EtOAc/己烷)監測反應進展。將反應混合物用DCM及碳酸氫鈉水溶液稀釋，且將有機層用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮以得到粗製化合物。向該粗產物添加MeOH (50 mL)且在0-10 oC下攪拌15分鐘，將該固體化合物過濾且在真空下乾燥以得到呈白色固體之(3-溴丙基)(三苯甲基)硫烷(5.67 g, 79.0%)。
結果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 7.30-7.26 (m, 6H), 7.23-7.19 (m, 3H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H). LCMS: 純度99.25 %，預期質量值= 397.37，觀測值= 242.95 (m/z , CPh3+)。 中間物[5]：
Figure 02_image1284
向於ACN (195 mL)中之(3-溴丙基)(三苯甲基)硫烷(13.0 g, 32.71 mmol)及2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(8.51 g, 65.43 mmol)溶液添加K2CO3 (18.08 g, 130.84 mmol)。在70 oC下加熱反應混合物16小時。以TLC (於DCM中之2.5% MeOH)監測反應進展。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮以得到粗產物。粗產物經急驟層析法純化(於DCM中之0至2.5 % MeOH)以得到呈白色固體之2-(4-(3-(三苯甲基硫基)丙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(12.0 g, 82.31%)。
結果：1H NMR (400 MHz, DMDOd6): δ 7.34-7.29 (m, 12H), 7.25-7.22 (m, 3 H), 4.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H ), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.32 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 2.18-2.09 (m, 8H), 1.43-1.36 (m, 2H). LCMS: 純度99.56 %，預期質量值= 446.65，觀測值= 447.25 (m/z , M+1)。 中間物[7]：
Figure 02_image1286
向於DCM (7 mL)中之[5] (1.0 g, 2.24 mmol)溶液添加於DCM (8 mL)、EDC (0.64 g, 3.35 mmol)、DMAP (55 mg, 0.44 mmol)、DIPEA (0.78 mL, 4.47 mmol)中之[6] (1.59 g, 2.46 mmol)且在室溫下攪拌14小時。在用MS監測反應已完成之後，反應混合物經旋轉蒸發並再懸浮於乙酸乙酯中。將有機層用水洗滌兩次（第一次的洗滌水用乙酸乙酯再萃取）。隨著有機層合併，有機層係經飽和NaHCO 3溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌三次。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮，且粗製化合物經純化(溶析液：於己烷中之0-25% EtOAc)以得到呈無色油狀物之純化合物[7] (1.89 g, 79%)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C64H109N3O4SSi2之計算值，[M+H] = 1073.82，觀測值= 1073.8。 中間物[8]：
Figure 02_image1288
於氮氣環境在室溫下向於DCM (4 mL)中之[7] (0.50 g, 0.46 mmol)溶液添加TFA (4 mL)且在室溫下攪拌0.5小時。向其添加三乙基矽烷(0.13 mL, 0.82 mmol)且攪拌1小時。在用MS監測反應已完成之後，將反應混合物濃縮以得到粗產物[8] (＞0.39 g，定量的)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C45H95N3O4SSi2之計算值，[M+H] = 831.50，觀測值= 831.8。 中間物[10]：
Figure 02_image1290
於氮氣環境在室溫下向於MeOH (4 mL)中之[8] (0.39 g, 0.46 mmol)溶液添加[9] (0.15 g, 0.70 mmol)且攪拌2小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物濃縮，且粗製化合物經純化(溶析液：於己烷中之0-100%乙酸乙酯，接著為於DCM中之0-10% MeOH)以得到純產物[10] (0.41 g, 95%)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C50H98N4O4S2Si2之計算值，[M+H] = 940.65；觀測值= 940.8。 中間物[12]：
Figure 02_image1292
向於氯仿(3 ml)中之[10] (0.40 g, 0.43 mmol)及[11] (0.73 g, 1.15 mmol)溶液添加三乙胺(0.300 ml, 2.13 mmol)並使其在室溫下反應2小時。在以MS測定反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[12] (0.330 g，產率53%)。
ESI-MS分析：C85H172N4O6S2Si2 C84H170N4O6S2Si2之計算值，[M+H] = 1467.62；觀測值= 1467.8。 GL-HEPPS-E3-E10-DS-4-E18:1 [13]:
Figure 02_image1294
Figure 02_image1296
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[12] (0.330 g, 0.23 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(1.2 mL, 44.3 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[13] (0.130 g，46%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 5.41-5.30 (m, 4H), 4.21 (t, 2H), 3.80 (brs, 4H), 3.05-2.24 (m, 26H), 2.15-1.65 (m, 16 H), 1.64-1.10 (m, 80H), 0.87 (t, 12H)
ESI-MS分析：C73H144N4O6S2之計算值，[M+H] = 1239.10；觀測值= 1239.8。
本文所述之基於HEPPS的陽離子脂質亦可根據方案8d來製備： 方案 8d
Figure 02_image1298
中間物 10係使用如 方案 8a中用以合成中間物11之相同程序來合成。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1300
向於氯仿中之[ 10] (0.545 g, 0.55 mmol)及[ 11] (0.590 g, 1.25 mmol)溶液添加三乙胺(0.35 ml, 2.48 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[ 12] (0.270 g，產率%)。
ESI-MS分析：C 77H 160N 4O 6S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1359.44；觀測值= 1539.8。 GL-HEPPS-E3-E12-DS-4-E12 [13]:
Figure 02_image1302
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[ 12] (0.300 g, 0.22 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(1.4 mL, 53.67 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.220 g，88%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 4.20 (t, 2H), 3.92 – 3.55 (br, 4H), 2.91 – 2.25 (m, 30H), 2.06 – 1.90 (br, 2H), 1.89–1.78 (m, 2H), 1.78 – 1.61 (br, 4H) 1.60 – 1.12 (m, 74H), 0.87 (t, 12H)。
ESI-MS分析：C 65H 132N 4O 6S 2之計算值，[M+H] = 1130.91；觀測值= 1130.8。
本文所述之基於HEPPS的陽離子脂質亦可根據 方案 8e來製備： 方案 8e
Figure 02_image1304
中間物 10係使用如 方案 8a中用以合成中間物11之相同程序來合成。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1306
向於氯仿中之[ 10] (0.421 g, 0.42 mmol)及[ 11] (0.540 g, 0.84 mmol)溶液添加三乙胺(0.29 ml, 2.12 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈帶黃色固體之油狀物之[ 12] (0.30 g，產率46%)（備註：黃色固體為吡啶基二硫化物且在下一步驟中被移除）。
ESI-MS分析：C 89H 180N 4O 6S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1522.73；觀測值= 1522.8。 GL-HEPPS-E3-E12-DS-4-E18:1 [13]:
Figure 02_image1308
Figure 02_image1310
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[ 12] (0.400 g, 0.26 mmol, 1.0當量；備註：約0.100 g為吡啶基二硫化物雜質，然而計算時考慮了所有因素)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(1.4 mL, 51.74 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.200 g，59%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 5.45 – 5.25 (m, 4H), 4.20 (t, 2H), 3.85 – 3.50 (br, 4H), 2.79 – 2.27 (m, 30H), 2.06 – 1.86 (br, 10H), 1.87–1.76 (m, 2H), 1.75 – 1.52 (br, 6H) 1.51 – 1.12 (m, 80H), 0.87 (t, 12H). ESI-MS分析：C 77H 152N 4O 6S 2之計算值，[M+H] = 1294.21；觀測值= 1294.8。
本文所述之基於HEPPS的陽離子脂質亦可根據 方案 8f來製備： 方案 8f
Figure 02_image1312
中間物10係使用如 方案 8a之相同程序來合成，除了在末端羧酸鹽與三級胺之間使用4-碳間隔子進行步驟3中的偶合。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1314
向於氯仿中之[ 10] (0.450 g, 0.44 mmol)及[ 11] (0.360 g, 0.89 mmol)溶液添加三乙胺(0.310 ml, 2.23 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[ 12] (0.320 g，產率55%)。
ESI-MS分析：C 73H 152N 4O 6S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1302.33；觀測值= 1302.8。 GL-HEPPS-E4-E12-DS-3-E10 [13]:
Figure 02_image1316
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[ 12] (0.320 g, 0.24 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(1.25 mL, 48.42 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.180 g，68%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 4.20 (t, 2H), 3.89 – 3.61 (br, 4H), 2.92 – 2.40 (m, 26H), 2.39 – 2.22 (m, 2H), 2.09 – 1.79 (m, 4H), 1.75–1.51 (br, 4H), 1.50 – 1.13 (m, 66H), 0.87 (t, 12H)。
ESI-MS分析：C 61H 124N 4O 6S 2之計算值，[M+H] = 1073.81；觀測值= 1073.7。
本文所述之基於HEPPS的陽離子脂質亦可根據 方案 8g來製備： 方案 8g
Figure 02_image1318
中間物10係使用如 方案 8f之相同程序來合成。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1320
向於氯仿中之[ 10] (0.450 g, 0.44 mmol)及[ 11] (0.372 g, 0.89 mmol)溶液添加三乙胺(0.310 ml, 2.23 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[ 12] (0.373 g，產率64%)。
ESI-MS分析：C 74H 154N 4O 6S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1316.36；觀測值= 1316.8。 GL-HEPPS-E4-E12-DS-4-E10 [13]:
Figure 02_image1322
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[12] (0.373 g, 0.28 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(1.4 mL, 55.88 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.230 g，75%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 4.20 (t, 2H), 3.80 – 3.60 (br, 4H), 2.86 – 2.41 (m, 26H), 2.40 – 2.27 (t, 2H), 2.00 – 1.82 (m, 2H), 1.81–1.50 (m, 10H), 1.49 – 1.34 (m, 12H), 1.33 – 1.17 (m, 52H) 0.87 (t, 12H). ESI-MS分析：C 62H 126N 4O 6S 2之計算值，[M+H] = 1087.83；觀測值= 1087.8。 實例 9 ：基於 HEPBS 的酯 / 二硫化物陽離子脂質之合成
基於HEPBS的陽離子脂質描述的肝素可依據 方案 9a 製備： 方案 9a
Figure 02_image1324
中間物[3]：
Figure 02_image1326
向於EtOH (40 mL)及水(40 mL)中之三苯甲烷硫醇(5.0 g, 18.08 mmol)溶液添加NaOH (1.44 g, 36.16 mmol)溶液(在40 mL水中)。攪拌反應混合物10分鐘且將1,4-二溴丁烷(3.65 g, 18.08 mmol)溶液(於40 ml EtOH中)添加至反應混合物。在室溫下攪拌反應混合物4小時。以TLC (5% EtOAc/己烷)監測反應進展。將反應混合物用DCM及碳酸氫鈉水溶液稀釋，且將有機層用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮以得到粗製化合物。向該粗產物添加MeOH (15 mL)且在0-10 oC下攪拌15分鐘，將該固體化合物過濾且在真空下乾燥以得到呈白色固體之[3] (5.1 g, 69%)。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.39 (m, 6H), 7.30-7.26 (m, 6H), 7.23-7.19 (m, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H). LCMS: 純度84.99 % (低電離化)。 中間物[5]：
Figure 02_image1328
向於ACN (75 mL)中之[3] (5.0 g, 12.16 mmol)及[4] (3.16 g, 24.32 mmol)溶液添加K2CO3 (6.72 g, 48.62 mmol)。在40 oC下加熱反應混合物48小時。以TLC (於DCM中之2.5% MeOH)監測反應進展。接著將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮以得到粗產物。粗產物經急驟層析法純化(於DCM中之0至2.5 % MeOH)以得到呈白色固體之[5] (2.6 g, 46%)。
結果：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41 (d, 6H), 7.28 (d, 6H), 7.20 (t, 3H), 3.59 (t, 2H), 2.73 (brs, 1H), 2.53-2.39 (m, 10H), 2.20-2.14 (m, 4H), 1.41 (brs, 4H). LCMS: 純度98 %。
ESI-MS分析：C29H37N2OS之計算值，[M+H] = 461.26，觀測值= 461.29。 中間物[7]：
Figure 02_image1330
向於DCM (8 mL)中之[5] (0.5 g, 1.09 mmol)溶液添加於DCM (7 mL)、EDC (0.31 g, 1.63 mmol)、DMAP (27 mg, 0.22 mmol)、DIPEA (0.38 mL, 2.17 mmol)中之[6] (0.84 g, 1.19 mmol)且在室溫下攪拌14小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物用DCM稀釋且用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮，且粗製化合物經純化(溶析液：於己烷中之20% EtOAc)以得到呈無色油狀物之純化合物[7] (0.75 g, 60%)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C69H120N3O4SSi2之計算值，[M+H] = 1142.85，觀測值= 1142.8。 中間物[8]：
Figure 02_image1332
在室溫下向於DCM (6 mL)中之[7] (0.75 g, 0.66 mmol)溶液緩慢添加TFA (6 mL)且在室溫下攪拌0.5小時。向其緩慢添加三乙基矽烷(0.13 mL, 0.82 mmol)且攪拌1小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物濃縮以得到粗產物[8] (＞0.59 g，定量的)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C50H106N3O4SSi2之計算值，[M+H] = 900.74，觀測值= 900.7。 中間物[10]：
Figure 02_image1334
在室溫下向於MeOH (10 mL)中之[8] (0.59 g, 0.65 mmol)溶液添加[9] (0.22 g, 0.98 mmol)且攪拌2小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物濃縮，且粗製化合物經純化(溶析液：DCM中之8% MeOH)以得到純產物[10] (0.45 g, 68%)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C55H109N4O4S2Si2之計算值，[M+H] = 1009.74；觀測值= 1009.7。 中間物[12]：
Figure 02_image1336
向於氯仿中之[10] (0.320 g, 0.317 mmol)及[11] (0.364 g, 0.792 mmol)溶液添加三乙胺(0.180 ml, 1.27 mmol)並使其在室溫下反應2小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[12] (0.245 g，產率57%)。
ESI-MS分析：C77H161N4O4S2Si2之計算值，[M+H] = 1326.15；觀測值= 1326.1。 GL-HEPBS-E3-E12-DS-3-E12 [13]:
Figure 02_image1338
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[12] (0.245 g, 0.180 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(0.930 mL, 35.541 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[13] (0.159 g，78%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.21 (t, 2H), 3.71 (brs, 4H), 2.89 – 2.29 (m, 28H), 1.98–1.65 (m, 8H), 1.53 – 1.17 (m, 72H), 0.87 (t, 12H)。
ESI-MS分析：C65H133N4O6S2之計算值，[M+H] = 1129.97；觀測值= 1129.9。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方案 9b來製備： 方案 9b
Figure 02_image1340
中間物 10係使用如方案9a中之相同程序來合成。 中間物[12]：
Figure 02_image1342
向於氯仿中之[10] (0.45 g, 0.45 mmol)及[11] (0.528 g, 1.11 mmol)溶液添加三乙胺(0.31 ml, 2.23 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[12] (0.30 g，產率50%)。
ESI-MS分析：C78H162N4O6S2Si2之計算值，[M+H] = 1373.46；觀測值= 1373.8。 GL-HEPBS-E3-E12-DS-4-E12 [13]:
Figure 02_image1344
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[12] (0.300 g, 0.22 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(1.2 mL, 43.10 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[13] (0.18 g，72%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.20 (t, 2H), 3.85 – 3.54 (br, 4H), 2.98 – 2.19 (m, 28H), 1.93–1.58 (m, 9H), 1.57 – 1.12 (m, 72H), 0.87 (t, 12H)。
ESI-MS分析：C66H134N4O6S2之計算值，[M+H] = 1144.94；觀測值= 1144.8。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方案 9c來製備： 方案 9c
Figure 02_image1346
中間物 10係使用如方案9a及9b中之相同程序來合成。 中間物[12]：
Figure 02_image1348
向於氯仿中之[10] (0.348 g, 0.35 mmol)及[11] (0.438 g, 0.69 mmol)溶液添加三乙胺(0.24 ml, 1.72 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[12] (0.31 g，產率59%)。 [0507]ESI-MS分析：C90H178N4O6S2Si2之計算值，[M+H] = 1533.73；觀測值= 1533.8。 GL-HEPBS-E3-E12-DS-4-E18:2 [13]:
Figure 02_image1350
Figure 02_image1352
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[12] (0.310 g, 0.20 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(1.03 mL, 39.8 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[13] (0.23 g，86%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.47 – 5.27 (m, 8H), 4.20 (t, 2H), 3.89 – 3.55 (br, 4H), 2.98 – 2.24 (m, 32H), 2.07 – 1.92 (m, 8H), 1.88–1.55 (m, 10H), 1.54 – 1.12 (m, 70H), 0.87 (t, 12H)。
ESI-MS分析：C78H150N4O6S2之計算值，[M+H] = 1305.20；觀測值= 1305.8。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方案 9d來製備： 方案 9d
Figure 02_image1354
中間物 10係使用如方案9a、9b及9c中之相同程序來合成。 中間物[12]：
Figure 02_image1356
向於氯仿中之[10] (0.418 g, 0.41 mmol)及[11] (0.529 g, 0.83 mmol)溶液添加三乙胺(0.34 ml, 2.44 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[12] (0.400 g，產率63%)。
ESI-MS分析：C90H182N4O6S2Si2之計算值，[M+H] = 1537.76；觀測值= 1537.8。 GL-HEPBS-E3-E12-DS-4-E18-1 [13]:
Figure 02_image1358
Figure 02_image1360
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[12] (0.40 g, 0.26 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(1.3 mL, 51.27 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[13] (0.20 g，59%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.43 – 5.28 (m, 4H), 4.20 (t, 2H), 3.65 (br, 4H), 2.86 – 2.24 (m, 32H), 2.07 – 1.89 (m, 8H), 1.88–1.52 (m, 10H), 1.52 – 1.11 (m, 80H), 0.87 (t, 12H)。
ESI-MS分析：C78H154N4O6S2之計算值，[M+H] = 1309.23；觀測值= 1309.8。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方案 9e來製備： 方案 9e
Figure 02_image1362
中間物 5係使用如方案9a、9b、9c及9d中之相同程序來合成。 中間物 [7] ：
Figure 02_image1364
向於DCM (12 mL)中之[5] (1.06 g, 2.31 mmol)溶液添加於DCM (8 mL)、EDC (0.665 g, 3.47 mmol)、DMAP (56 mg, 0.463 mmol)、DIPEA (0.810 mL, 4.63 mmol)中之[ 6] (2.0 g, 2.31 mmol)且在室溫下攪拌14小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物用DCM稀釋且用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮，且粗製化合物經純化(溶析液：於己烷中之20% EtOAc)以得到呈無色油狀物之純化合物[ 7] (2.13 g, 70%)。以MS分析進行確認。 結果：
ESI-MS 分析：C 81H 139N 3O 4SSi 2之計算值，[M+H] = 1307.25，觀測值= 1307.8。 中間物 [8] ：
Figure 02_image1366
在室溫下向於DCM (6 mL)中之[ 7] (2.13 g, 1.63 mmol)溶液緩慢添加TFA (6 mL)且在室溫下攪拌0.5小時。向其緩慢添加三乙基矽烷(0.330 mL, 2.04 mmol)且攪拌1小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物濃縮以得到粗產物[ 8] (定量的)。以MS分析進行確認。 結果：
ESI-MS 分析：C 62H 125N 3O 4SSi 2之計算值，[M+H] = 1064.93，觀測值= 1064.8。 中間物 [10] ：
Figure 02_image1368
在室溫下向MeOH (4 mL)於中之[ 8] (定量的)溶液添加[ 9] (0.610 g, 2.77 mmol)且攪拌2小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物濃縮，且粗製化合物經純化(溶析液：100%乙酸乙酯，接著為於乙酸乙酯中之0-20 %甲醇)以得到純產物[ 10] (1.85 g, 97%)。以MS分析進行確認。 結果：
ESI-MS分析：C 67H 128N 4O 4S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1174.08；觀測值= 1174.8。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1370
向於氯仿中之[ 10] (0.400 g, 0.341 mmol)及[ 11] (0.282 g, 0.596 mmol)溶液添加三乙胺(0.285 ml, 2.04 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應完成後，將反應混合物濃縮且未經純化即用於下一步驟(0.777 g粗製物質)。
ESI-MS分析：C 90H 182N 4O 6S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1536.76；觀測值= 1536.8。 GL-HEPBS-E3E18:1-DS-4-E12 [13]:
Figure 02_image1372
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[ 12] (粗製物質，0.777 g)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(2.0 mL, 76.92 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.272 g，經兩步驟61%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。 結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 5.41 – 5.30 (m, 4H), 4.20 (t, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.15 (br, 2H), 2.86 – 2.25 (m, 33H), 2.11 – 1.89 (m, 8H), 1.88 – 1.52 (m, 12H), 1.51 – 1.16 (m, 92H), 0.87 (t, 12H)。
ESI-MS分析：C 78H 154N 4O 6S 2之計算值，[M+H] = 1308.23；觀測值= 1308.8。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方 案 9f來製備： 方案 9f
Figure 02_image1374
中間物 10係使用如方案9a、9b、9c及9d中之相同程序來合成。 中 間物 [12] ：
Figure 02_image1376
向於氯仿中之[ 10] (0.320 g, 0.317 mmol)及[ 11] (0.364 g, 0.792 mmol)溶液添加三乙胺(0.180 ml, 1.27 mmol)並使其在室溫下反應2小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[ 12] (0.245 g，產率57%)。
ESI-MS分析：C 77H 161N 4O 4S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1326.15；觀測值= 1326.1。 GL-HEPBS-E3-E12-DS-3-E12 [13]:
Figure 02_image1378
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[ 12] (0.245 g, 0.180 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(0.930 mL, 35.541 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.159 g，78%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 4.21 (t, 2H), 3.71 (brs, 4H), 2.89 – 2.29 (m, 28H), 1.98–1.65 (m, 8H), 1.53 – 1.17 (m, 72H), 0.87 (t, 12H)。
ESI-MS分析：C 65H 133N 4O 6S 2之計算值，[M+H] = 1129.97；觀測值= 1129.9。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方案 9g來製備： 方案 9g
Figure 02_image1380
中間物10係使用如 方案 9d之相同程序來合成，除了在步驟3中使用8-碳尾替代10-碳尾。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1382
向於氯仿中之[ 10] (0.348 g, 0.36 mmol)及[ 11] (0.430 g, 0.67 mmol)溶液添加三乙胺(0.260 ml, 1.86 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[ 12] (0.200 g，產率37%)。
ESI-MS分析：C 86H 174N 4O 6S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1480.65；觀測值= 1480.8。 GL-HEPBS-E3-E10-DS-4-E18:1 [13]:
Figure 02_image1384
Figure 02_image1386
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[ 12] (0.200 g, 0.14 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(0.7 mL, 26.62 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.160 g，92%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 5.40 – 5.30 (m, 4H), 4.20 (t, 2H), 3.87 – 3.53 (br, 4H), 2.93 – 2.22 (m, 28H), 2.11 – 1.89 (m, 8H), 1.89–1.56 (m, 10H), 1.56 – 1.12 (m, 74H), 0.87 (t, 12H)。
ESI-MS分析：C 74H 146N 4O 6S 2之計算值，[M+H] = 1252.12；觀測值= 1252.8。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方案 9h來製備： 方案 9h
Figure 02_image1388
中間物10係使用如 方案 9d之相同程序來合成，除了在步驟3中於羧酸與三級胺之間使用4-碳間隔子。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1389
向於氯仿中之[ 10] (0.500 g, 0.49 mmol)及[ 11] (0.355 g, 0.88 mmol)溶液添加三乙胺(0.340 ml, 2.44 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[ 12] (0.245 g，產率38%)。
ESI-MS分析：C 74H 154N 4O 6S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1316.36；觀測值= 1316.8。 GL-HEPBS-E4-E12-DS-3-E10 [13]:
Figure 02_image1391
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[ 12] (0.245 g, 0.19 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(0.95 mL, 36.7 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.151 g，75%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 4.19 (t, 2H), 3.85 – 3.58 (br, 4H), 2.95 – 2.38 (m, 26H), 2.37 – 2.25 (m, 2H), 1.99 – 1.80 (m, 2H), 1.81 – 1.51 (br, 8H), 1.50 – 1.14 (m, 64H), 0.87 (t, 12H)。
ESI-MS分析：C 62H 126N 4O 6S 2之計算值，[M+H] = 1087.83；觀測值= 1087.8。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方案 9i來製備： 方案 9i
Figure 02_image1393
中間物10係使用如 方案 9a之相同程序來合成。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1395
向於氯仿中之[ 10] (0.500 g, 0.495 mmol)及[ 11] (0.646 g, 0.841 mmol)溶液添加三乙胺(0.35 ml, 2.47 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[ 12] (0.370 g，產率45%)。
ESI-MS分析：C 97H 196N 4O 8S 2Si 2[M+H] = 1666.95；觀測值= 1666。 GL-HEPBS-E3E12-DS-4-(C7-Es-9;17_C18:1) [13]:
Figure 02_image1397
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[ 12] (0.370 g, 0.222 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(1.14 mL, 43.73 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.213 g，66%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 5.42 – 5.29 (m, 2H), 4.84 (quin, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.68 (br, 3H), 2,92 – 2.31 (m, 22H), 2.30 – 2.23 (t, 2H), 2.03 – 1.91 (m, 4H), 1.88–1.76 (m, 2H), 1,75 – 1.55 (m, 12H),  1.54 – 1.11 (m, 102H), 0.86 (t, 15H)。
ESI-MS分析：C 85H 168N 4O 8S 2之計算值，[M+H] = 1438.42；觀測值= 1438。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方案 9j來製備： 方案 9j
Figure 02_image1399
中間物10係使用如方案9a之相同程序來合成。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1401
向於氯仿中之[ 10] (0.390 g, 0.386 mmol)及[ 11] (0.518 g, 0.675 mmol)溶液添加三乙胺(0.322 ml, 2.32 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應已完成之後，將反應混合物濃縮且純化以得到呈無色油狀物之[ 12] (0.320 g，產率50%)。
ESI-MS分析：C 97H 194N 4O 8S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1664.93；觀測值= 1664。 GL-HEPBS-E3E12-DS-4-(C7-Es-9;17_C18:2) [13]:
Figure 02_image1403
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[12] (0.320 g, 0.192 mmol, 1.0當量)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(0.983 mL, 37.86 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[13] (0.176 g，64%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 5.44 – 5.26 (m, 4H), 4.84 (quin, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.70 (br, 4H), 2.99 – 2.33 (m, 32H), 2.32 – 2.24 (t, 2H), 2.09–1.92 (m, 4H), 1.91 – 1.56 (m, 12H), 1.55 – 1.14 (m, 90H), 0.87 (t, 15H)。
ESI-MS分析：C 85H 166N 4O 8S 2之計算值，[M+H] = 1436.40；觀測值= 1436。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方案 9k來製備： 方案 9k
Figure 02_image1405
中間物10係使用如 方案 9a之相同程序來合成。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1407
向於氯仿中之[ 10] (0.190 g, 0.188 mmol)及[ 11] (0.259 g, 0.329 mmol)溶液添加三乙胺(0.157 ml, 1.13 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應完成後，將反應混合物濃縮且未經純化即用於下一步驟(0.317 g粗製物質)。
ESI-MS分析：C 96H 194N 4O 10S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1684.92；觀測值= 1684。 GL-HEPBS-E3E12-DS-4-(C7-Es-9;17_C5-Es-C11) [13]:
Figure 02_image1409
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[ 12] (粗製物質，0.317 g)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(1.0 mL, 37.06 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.090 g，經兩步驟33%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 4.84 (quin, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.98 – 3.65 (br, 3H), 3.20 – 2.47 (m, 22H), 2.46 – 2.19 (m, 6H), 1.99 – 1.66 (m, 10H), 1.65–1.56 (m, 5H), 1.55 – 1.13 (m, 80H), 0.87 (t, 15H)。
ESI-MS分析：C 84H 166N 4O 10S 2之計算值，[M+H] = 1456.39；觀測值= 1456。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方案 9l來製備： 方案 9l
Figure 02_image1411
中間物10係使用如 方案 9e之相同程序來合成。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1413
向於氯仿中之[ 10] (0.400 g, 0.341 mmol)及[ 11] (0.325 g, 0.613 mmol)溶液添加三乙胺(0.285 ml, 2.04 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應完成後，將反應混合物濃縮且未經純化即用於下一步驟(0.800 g，粗製物質)。
ESI-MS分析：C 94H 190N 4O 6S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1592.87；觀測值= 1592.8。 GL-HEPBS-E3E18:1-DS-4-E14 [13]:
Figure 02_image1415
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[ 12] (粗製物質，0.800 g)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(2.0 mL, 74.20 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.226 g，經兩步驟48%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 5.45 – 5.22 (m, 4H), 4.20 (t, 2H), 3.64 (br, 4H), 2.86 – 2.26 (m, 30H), 2.11 – 1.89 (m, 8H), 1.88 – 1.52 (m, 12H), 1.51 – 1.15 (m, 98H), 0.87 (t, 12H)。
ESI-MS分析：C 82H 162N 4O 6S 2之計算值，[M+H] = 1364.34；觀測值= 1364.8。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方案 9m來製備： 方案 9m
Figure 02_image1417
中間物5係使用如 方案 9l之相同程序來合成。 中間物 [7] ：
Figure 02_image1419
向於DCM (7 mL)中之[ 5] (0.613 g, 1.33 mmol)溶液添加於DCM (8 mL)、EDC (0.364 g, 1.90 mmol)、DMAP (31 mg, 0.253 mmol)、DIPEA (0.442 mL, 2.54 mmol)中之[6] (1.0 g, 1.26 mmol)且在室溫下攪拌14小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物用DCM稀釋且用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮，且粗製化合物經純化(溶析液：於己烷中之20% EtOAc)以得到呈無色油狀物之純化合物[ 7] (0.77 g, 49%)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS 分析：C 71H 119N 3O 8SSi 2之計算值，[M+H] = 1230.98，觀測值= 1230.8。 中間物 [8] ：
Figure 02_image1421
在室溫下向於DCM (3 mL)中之[ 7] (0.77 g, 0.625 mmol)溶液緩慢添加TFA (3 mL)且在室溫下攪拌0.5小時。向其緩慢添加三乙基矽烷(0.124 mL, 0.782 mmol)且攪拌1小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物濃縮以得到粗產物[ 8] (定量的)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析 ：C 52H 105N 3O 8SSi 2之計算值，[M+H] = 988.66，觀測值= 988.66。 中間物 [10] ：
Figure 02_image1423
在室溫下向於MeOH (4 mL)中之[ 8] (定量的)溶液添加[ 9] (0.234 g, 1.06 mmol)且攪拌2小時。之後用MS監測反應已完成。將反應混合物濃縮，且粗製化合物經純化(溶析液：100%乙酸乙酯，接著為於乙酸乙酯中之0-20 %甲醇)以得到純產物[ 10] (0.691 g，定量產率)。以MS分析進行確認。
結果：
ESI-MS分析：C 57H 108N 4O 8S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1097.80；觀測值= 1097.8。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1425
向於氯仿中之[ 10] (0.350 g, 0.319 mmol)及[ 11] (0.322 g, 0.574 mmol)溶液添加三乙胺(0.266 ml, 1.91 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應完成後，將反應混合物濃縮且未經純化即用於下一步驟(0.800 g粗製物質)。
ESI-MS分析：C82H 162N 4O 14S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1548.50；觀測值= 1548.8。 GL-HEPBS-E3(C6-Es-C1-3;5)-DS-4-(C6-Es-C1-3;5) [13]:
Figure 02_image1427
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[ 12](粗製物質，0.800 g)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(2.0 mL, 76.33 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.196 g，經兩步驟46%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 4.19 (t, 2H), 3.97 (d, 8H), 3.64 (br, 4H), 2.76 – 2.22 (m, 36H), 1.86 – 1.74 (m, 2H), 1.73 – 1.56 (m, 15H), 1.55 – 1.44 (m, 9H), 1.43 – 1.26 (m, 28H), 0.87 (t, 24H)。
ESI-MS分析：C 70H 134N 4O 14S 2之計算值，[M+H] = 1319.98；觀測值= 1319.8。
本文所述之基於HEPBS的陽離子脂質亦可根據 方案 9n來製備： 方案 9n
Figure 02_image1429
中間物10係使用如 方案 9m之相同程序來合成。 中間物 [12] ：
Figure 02_image1431
向於氯仿中之[ 10] (0.320 g, 0.291 mmol)及[ 11] (0.287 g, 0.525 mmol)溶液添加三乙胺(0.243 ml, 1.75 mmol)並使其在室溫下反應2.5小時。在反應完成後，將反應混合物濃縮且未經純化即用於下一步驟(0.800 g粗製物質)。
ESI-MS分析：C 81H 160N4O 14S 2Si 2之計算值，[M+H] = 1534.48；觀測值= 1534.8。 GL-HEPBS-E3(C6-Es-C1-3;5)-DS-3-(C6-Es-C1-3;5) [13]:
Figure 02_image1433
向20 ml聚丙烯閃爍計數瓶添加[ 12] (粗製物質，0.800 g)與4 mL的無水四氫呋喃。將該計數瓶冷卻至0-5 oC且逐滴添加HF/吡啶(2.0 mL, 77.03 mmol)。添加之後，使該反應瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物冷卻到0 oC且用固態碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化以得到化合物[ 13] (0.211 g，經兩步驟55%)。以 1H NMR及MS分析進行確認。
結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 4.19 (t, 2H), 3.97 (d, 8H), 3.64 (br, 4H), 2.85 – 2.23 (m, 36H), 1.89 – 1.74 (m, 4H), 1.73 – 1.55 (m, 12H), 1.55 – 1.44 (m, 8H), 1.43 – 1.28 (m, 30H), 0.87 (t, 24H)。
ESI-MS分析：C 69H 132N 4O 14S 2之計算值，[M+H] = 1305.95；觀測值= 1305.8。
進一步的代表性實例： 4-( 雙 (2- 羥基十二基 ) 胺基 ) 丁酸 2-(4-(5-((4-( 雙 ((Z)-2- 羥基十八 -9- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 二硫烷基 ) 戊基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酯：
Figure 02_image1435
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(4-((5-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)戊基)二硫烷基)丁基)哌嗪-1-基)乙酯：
Figure 02_image1437
4-(雙(2-羥基十二基)胺基)丁酸2-(4-(5-((5-(雙((Z)-2-羥基十八-9-烯-1-基)胺基)戊基)二硫烷基)戊基)哌嗪-1-基)乙酯：
Figure 02_image1439
實例 10 ：基於 PIPES 的陽離子脂質之通用合成方案
本文所述之基於PIPES的陽離子脂質係可根據 方案 10來製備： 方案 10
Figure 02_image1441
例如，可將化合物30氯化且接著還原以得到二硫醇31。化合物31與經羥基保護的諸如10之親電子劑反應得到了化合物32，其隨後的去保護（例如使用HF及吡啶）可提供脂質硫酯33。 實例 11 ：另外之基於 PIPES 的硫酯陽離子脂質之合成方案
本文所述之基於PIPES的陽離子脂質係可根據 方案 11來製備： 方案 11 - GL-PIPES-TE-a-E(R 1A) 脂質
Figure 02_image1443
GL-PIPES-TE-a-E(R 1A)脂質的代表性程序
2,2'-(哌嗪-1,4-二基)雙(乙烷-1-硫醇) (31)之合成
Figure 02_image1445
如方案9中所說明：在室溫下於壓力管中向於10 mL無水甲苯中之哌嗪(1.0 g, 11.6 mmol)溶液添加環硫乙烷(1.4 g, 23.2 mmol)，且在50 °C下加熱該混合物48小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下使溶劑蒸發以得到呈黃色油狀物之2,2'-(哌嗪-1,4-二基)雙(乙烷-1-硫醇)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基))雙 (5-(雙(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)十二基)胺基)硫代戊烷酯) (29，當a=4)之合成
Figure 02_image1447
如方案9中所說明：在0 °C下向於10 mL無水二氯甲烷中之5-(雙(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)十二基)胺基)戊酸25 (0.7 g, 0.85 mmol)溶液添加EDCI (0.72 g, 5.8 mmol)及DMAP (25 mg, 0.1 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，接著添加2,2'-(哌嗪-1,4-二基)雙(乙烷-1-硫醇) 31 (82 mg, 0.4 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。MS及TLC分析表明反應已完成。於減壓下移除溶劑之後，粗產物經急驟管柱層析法純化(40 g SiO2：於己烷中之0至80%乙酸乙酯梯度)以得到呈白色固體之S,S'-(哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基)) 雙(5-(雙(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)十二基)胺基)硫代戊烷酯) (360 mg, 56%)。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基)) 雙(5-(雙(2-羥基十二基)胺基)硫代戊烷酯) (GL-PIPES-TE-4-E12)之合成
Figure 02_image1449
如方案9中所說明：在0 °C下向於10.0 mL無水四氫呋喃中之S,S'-(哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基)) 雙(5-(雙(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)十二基)胺基)硫代戊烷酯) 29 (350 mg, 0.22 mmol)溶液添加氫氟酸吡啶(70% HF, 3.0 mL)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。MS及TLC分析表明反應完成。藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉使反應物淬滅，接著將所得混合物用二氯甲烷(2 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮之後，粗產物經急驟管柱層析法純化(40 g SiO2：於己烷中之20%至80%乙酸乙酯梯度)以得到呈無色油狀物之S,S'-(哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基)) 雙(5-(雙(2-羥基十二基)胺基)硫代戊烷酯) (134 mg, 54%)。
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 3.54-3.67 (m, 4H), 2.99 (t, 4H), 2.83 (bs, 4H), 2.46-2.62 (m, 20H), 2.34-2.42 (m, 6H), 1.58-1.74 (m, 4H), 1.16-1.52 (m, 78H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS 分析：C66H132N4O6S2之計算值，[M+H] =1141.9，觀測值= 1141.8。
所有其他之基於PIPES的硫酯脂質係根據代表性程序以相似的產率製備。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基)) 雙(4-(雙(2-羥癸)胺基)硫代丁烷酯) (GL-PIPES-TE-3-E10)之分析數據
Figure 02_image1451
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 3.54-3.67 (m, 4H), 3.00 (t, 4H), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.32-2.69 (m, 34H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.14-1.50 (m, 50H), 0.87 (t, 12H)。 APCI-MS分析：C56H112N4O6S2之計算值，[M+H] = 1001.8，觀測值= 1001.7。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基)) 雙(5-(雙(2-羥癸)胺基)硫代戊烷酯) (GL-PIPES-TE-4-E10)之分析數據
Figure 02_image1453
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 3.54-3.67 (m, 4H), 2.98 (t, 4H), 2.70-2.88 (bs, 4H), 2.32-2.62 (m, 28H), 1.56-1.73 (m, 3H), 1.18-1.52 (m, 59H), 0.85 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C58H116N4O6S2, [M+H] = 1029.8，觀測值= 1029.7。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基)) 雙(5-(雙(2-羥基十六基)胺基)硫代戊烷酯) (GL-PIPES-TE-4-E16)之分析數據
Figure 02_image1455
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 3.54-3.67 (m, 4H), 3.00 (t, 4H), 2.32-2.82 (m, 30H), 1.57-1.73 (m, 4H), 1.16-1.54 (m, 110H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C82H164N4O6S2之計算值，[M+H] = 1366.2，觀測值= 1367.0。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基)) 雙(5-(雙(2-羥基十四基)胺基)硫代戊烷酯) (GL-PIPES-TE-4-E14)之分析數據
Figure 02_image1457
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 3.54-3.67 (m, 4H), 2.99 (t, 4H), 2.81 (bs, 4H), 2.44-2.60 (m, 20H), 2.32-2.41 (m, 6H), 1.57-1.73 (m, 4H), 1.18-1.54 (m, 92H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C74H148N4O6S2之計算值，[M+H] = 1254.0，觀測值= 1254.0。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基)) 雙(4-(雙((9Z,12Z)-2-羥基十八-9,12-二烯-1-基)胺基)硫代丁烷酯) (GL-PIPES-TE-3-E18-2)之分析數據
Figure 02_image1459
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 5.26-5.44 (m, 16H), 3.54-3.67 (m, 4H), 3.15 (bs, 4H), 3.00 (t, 4H), 2.75 (t, 8H), 2.34-2.64 (m, 26H), 2.00-2.06 (m, 16H), 1.74-1.88 (m, 4H), 1.18-1.50 (m, 66H), 0.87 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C88H160N4O6S2之計算值，[M+H] =1433.1，觀測值= 1434.0。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基)) 雙(4-(雙(2-羥基十二基)胺基)硫代丁烷酯) (GL-PIPES-TE-3-E12)之分析數據
Figure 02_image1461
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 3.54-3.66 (m, 4H), 2.99 (t, 4H), 2.45-2.62 (m, 18H), 2.30-2.41 (m, 6H), 1.68-1.86 (m, 4H), 1.16-1.50 (m, 76H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C64H128N4O6S2之計算值，[M+H] =1113.9，觀測值= 1114.0。 實例 12 ：基於 PIPES 的二硫化物陽離子脂質之合成方案
本文所述之基於PIPES的陽離子脂質係可根據 方 案 12來製備： 方案 12 - GL-PIPES-DS-a-E(R 1A) 脂質
Figure 02_image1463
GL-PIPES-DS-a-E(R 1A)脂質的代表性程序
1,1'-((4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁基)氮烷二基)雙(癸烷-2-醇) (35，當a=4)之合成
Figure 02_image1465
如方案12中所說明：在室溫下向於10 mL氯仿中之1,1'-((4-巰丁基)氮烷二基)雙(癸烷-2-醇) 34 (0.80 g, 1.92 mmol)溶液添加吡啶基二硫化物13 (1.27 g, 5.75 mmol)。攪拌反應混合物24小時。MS及TLC分析表明反應已完成。於減壓下移除溶劑之後，粗產物經急驟管柱層析法純化(80 g SiO2：於己烷中之20%至100%乙酸乙酯梯度)以得到呈黃色液體之1,1'-((4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁基)氮烷二基)雙(癸烷-2-醇) (653 mg, 65%)。
1,1',1'',1'''-((((哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基))雙(二硫烷二基))雙(丁烷-4,1-二基))雙(氮烷三基))四(癸烷-2-醇) (GL-PIPES-DS-4-E10)之合成
Figure 02_image1467
如方案12中所說明：在室溫下向於氯仿(5.0 mL)中之1,1'-((4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁基)氮烷二基)雙(癸烷-2-醇) 35 (500 mg, 0.95 mmol)溶液添加2,2'-(哌嗪-1,4-二基)雙(乙烷-1-硫醇) 31 (82 mg, 0.4 mmol)。攪拌反應混合物3小時。MS及TLC分析表明反應已完成。濃縮之後，粗產物經急驟管柱層析法純化(40 g SiO2：於二氯甲烷中之0至10%甲醇梯度)以得到呈無色油狀物之1,1',1'',1'''-((((哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基))雙(二硫烷二基))雙(丁烷-4,1-二基))雙(氮烷三基))四(癸烷-2-醇) (56 mg, 15%)。
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 3.64-3.76 (m, 4H), 3.45 (bs, 4H), 2.47-2.81 (m, 29H), 1.54-1.77 (m, 7H), 1.14-1.48 (m, 56H), 0.87 (t, 12H)。
APCI-MS 分析：C56H116N4O4S4之計算值，[M+H] = 1037.8，觀測值= 1037.7。
所有其他之基於PIPES的二硫化物脂質係根據代表性程序以相似的產率製備。
1,1',1'',1'''-((((哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基))雙(二硫烷二基))雙(丁烷-4,1-二基))雙(氮烷三基))四(十二烷-2-醇) (GL-PIPES-DS-4-E12)之分析數據
Figure 02_image1469
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 3.55-3.64 (m, 4H), 2.77-2.82 (m, 4H), 2.65-2.71 (m, 10H), 2.45-2.60 (m, 14H), 2.35-2.42 (m, 8H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.17-1.48 (m, 70H), 0.87 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C64H132N4O4S4之計算值，[M+H] = 1149.9，觀測值= 1149.1。
1,1',1'',1'''-((((哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基))雙(二硫烷二基))雙(丁烷-4,1-二基))雙(氮烷三基))四(十四烷-2-醇) (GL-PIPES-DS-4-E14)之分析數據
Figure 02_image1471
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 3.58-3.68 (m, 4H), 3.28 (bs, 4H), 2.77-2.82 (m, 4H), 2.38-2.72 (m, 26H), 1.52-1.77 (m, 8H), 1.18-1.48 (m, 90H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C72H148N4O4S4之計算值，[M+H] = 1262.0，觀測值= 1261.8。
1,1',1'',1'''-((((哌嗪-1,4-二基雙(乙烷-2,1-二基))雙(二硫烷二基))雙(丁烷-4,1-二基))雙(氮烷三基))四(十六烷-2-醇) (GL-PIPES-DS-4-E16)之分析數據
Figure 02_image1473
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 3.58-3.68 (m, 4H), 3.21 (bs, 4H), 2.38-2.82 (m, 32H), 1.52-1.77 (m, 8H), 1.18-1.48 (m, 104H), 0.86 (t, 12H)。
APCI-MS分析：C80H164N4O4S4之計算值，[M+H] = 1374.1，觀測值= 1375.0。 實例 13 ：基於 PIPES 的陽離子脂質之替代性通用合成方案
替代性地，本文所述之基於PIPES的陽離子脂質係可根據 方案 13來製備： 方案 13
Figure 02_image1475
例如，二硫醇31與化合物13反應可得到含有化合物36之二硫化物。化合物36隨後與親核劑37的反應可得到脂質二硫化物38。 實例 14 ：脂質奈米顆粒製劑
根據本領域已知的方法，本文所述之陽離子脂質可用於製備脂質奈米顆粒。例如，合適的方法包括在國際公開案第WO 2018/089801號中描述的方法，其全文係以引用方式併入本文。
脂質奈米顆粒製劑的一種例示性方法是WO 2018/089801的方法A (參見例如，WO2018/089801的 實例 1及圖1)。方法A (「A」)涉及通過將mRNA與脂質混合物混合而無需首先將脂質預形成為脂質奈米顆粒來包封mRNA的常規方法。在例示性方法中，分別製備了乙醇脂質溶液和mRNA的緩衝水溶液。通過將脂質溶解於乙醇中來製備脂質混合物(陽離子脂質、輔助脂質、兩性離子脂質、PEG脂質等)的溶液。通過將mRNA溶解於檸檬酸鹽緩衝液中來製備mRNA溶液。然後在混合之前將混合物都加熱至65 °C。然後，使用泵系統將兩種溶液混合。在某些情況下，使用齒輪泵系統將兩種溶液混合。在某些實施例中，使用「T」接頭(或「Y」接頭)將兩種溶液混合。然後通過TFF方法滲濾純化混合物。將所得製劑濃縮並在2-8 °C下儲存，直至進一步使用。
用於脂質奈米顆粒製劑的第二例示性方法是WO 2018/089801的方法B (參見例如，WO 2018/089801的實例2及圖2)。方法B (「B」)是指通過將預成形的脂質奈米顆粒與mRNA混合來包封信使RNA (mRNA)的過程。在方法B中可以使用一系列不同的條件，諸如變化的溫度(即加熱或不加熱混合物)、緩衝劑和濃度。在例示性方法中，使用泵系統將溶解於乙醇和檸檬酸鹽緩衝液中的脂質混合。兩股流的暫態混合導致空脂質奈米顆粒的形成，這是一個自組裝過程。所得製劑混合物為含有醇的檸檬酸鹽緩衝液中的空脂質奈米顆粒。然後使製劑經歷TFF純化過程，其中發生了緩衝液交換。然後使用泵系統將所得的預成形空脂質奈米顆粒的懸浮液與mRNA混合。對於某些陽離子脂質，混合後加熱溶液導致更高百分比的含有mRNA的脂質奈米顆粒和更高的mRNA總產量。
可藉由將製劑以約0.1 mg/ml mRNA的濃度稀釋在10%海藻糖中，接著在Malvern zetasizer (粒徑分析儀)上測量大小以測定脂質奈米顆粒的多分散性指數(PdI)。
可用Malvern Zetasizer Nano-ZS來測得脂質奈米顆粒大小。可使用Invitrogen RiboGreen測定套組來測定mRNA於脂質奈米顆粒中之包封效率。可直接偵測未包封的mRNA。以0.45% w/v的Triton X-100裂解脂質奈米顆粒後可測得總mRNA。以（總mRNA – 未包封的mRNA) / 總mRNA x 100%來計算包封效率。 實例 15 ：經肌肉內 (IM) 投與遞送人類紅血球生成素 (hEPO) mRNA
包封有hEPO mRNA之脂質奈米顆粒 (LNP)製劑係如上述由方法A來製備以進行IM投與。所投與之LNP組成物包含1.5% PEG、40%陽離子脂質、28.5%膽固醇、及30% DOPE且N/P比為4。在LNP調配後，奈米顆粒首先以20% EtOH進行緩衝液交換，接著在10%海藻糖中做最終緩衝液交換。對LNP進行大小、PDI、包封及mRNA濃度等定性。針對hEPO動物給藥的研究，將LNP在10%海藻糖中稀釋成3.33ug/mL。以0.1 ug/30 uL體積對小鼠右腓腸肌進行肌肉內給藥。在注射6小時及24小時後收集血液樣本以測量血清中所產生的hEPO蛋白質數量。使用市售ELISA測定套組來偵測EPO蛋白質數量。 圖 1顯示出包含有本文所述脂質的脂質奈米顆粒係高度有效遞送hEPO mRNA，並顯示在IM注射給藥6小時之後有高含量的hEPO蛋白質表現。
本領域技術人員可由進行的說明而容易確認本發明之主要特徵，且在不偏離本發明精神與範圍下，可施行本發明之各種改變與修飾以使其適合各種用途與條件。
所有於本申請案中所提及之美國或外國參考文獻、專利或專利申請案係如同在本文寫入般以引用方式將其全文併入本文中。若出現任何不一致之處，以本文字面意義上揭露的資料為準。
無
圖 1顯示了包含有本文所述脂質的脂質奈米顆粒係高度有效地遞送hEPO mRNA，並顯示出在IM (肌肉內)注射給藥6小時之後有大量的hEPO蛋白表現。
無
Figure 111114318-A0101-11-0002-3

Claims (43)

  1. 一種具有根據式(I)的結構的化合物：
    Figure 03_image1477
    或其醫藥學上可接受的鹽，其中： A 1係選自
    Figure 03_image1479
    、
    Figure 03_image1481
    及-S-S-，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合； Z 1係選自
    Figure 03_image1483
    、
    Figure 03_image1485
    及-S-S-，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合； R 1A及R 1B各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的醯基、及-W 1-X 1-Y 1； 各W 1係獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基， 各X 1係獨立地選自-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與W 1連接， 各Y 1係獨立地選自氫、-*O-(C=O)-視情況經取代的烷基、-(*C=O)-O-視情況經取代的烷基、-*O-(C=O)-視情況經取代的烯基、及-(*C=O)-O-視情況經取代的烯基，其中以*標記之原子係與X 1連接； b為1、2、3、4或5；且 各個a係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有根據式(Ii)的結構：
    Figure 03_image1487
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有根據式(Iii)的結構：
    Figure 03_image1489
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有根據式(Ia)的結構：
    Figure 03_image1491
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  5. 如請求項1、2或4之化合物，其中該化合物具有根據式(Ib)的結構：
    Figure 03_image1493
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  6. 如請求項1、3或4之化合物，其中該化合物具有根據式(Ic)的結構：
    Figure 03_image1495
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  7. 如請求項1或4之化合物，其中該化合物具有根據式(Id)的結構：
    Figure 03_image1497
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  8. 如請求項1或4之化合物，其中該化合物具有根據式(Ie)的結構：
    Figure 03_image1499
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有根據式(IIa)的結構：
    Figure 03_image1501
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有根據式(IIb)的結構：
    Figure 03_image1503
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  11. 如請求項1或3之化合物，其中該化合物具有根據式(IIc)的結構：
    Figure 03_image1505
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有根據式(IIIa)的結構：
    Figure 03_image1507
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有根據式(IIIb)的結構：
    Figure 03_image1509
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  14. 如請求項1或3之化合物，其中該化合物具有根據式(IIIc)的結構：
    Figure 03_image1511
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  15. 如請求項1、4、9或12之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A 1及Z 1為相同的。
  16. 如請求項1、4、9或12之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A 1及Z 1為不同的。
  17. 如請求項1、4、9、12及15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A 1為
    Figure 03_image1513
    ，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合。
  18. 如請求項1、4、9、12及15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A 1為
    Figure 03_image1515
    ，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合。
  19. 如請求項1、4、9、12及15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A 1為-S-S-，其中各繪示結構的左側係與–(CH 2)a-結合。
  20. 如請求項1、4、9、12及15至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Z 1為
    Figure 03_image1517
    ，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
  21. 如請求項1、4、9、12及15至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Z 1為
    Figure 03_image1519
    ，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
  22. 如請求項1、4、9、12及15至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Z 1為-S-S-，其中各繪示結構的右側係與–(CH 2)a-結合。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中各個a係獨立地選自2、3及4。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中各個a為相同的。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中各個a為不同的。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R 1A及R 1B為 (i) 各自獨立地選自視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、及視情況經取代的醯基；或 (ii) 各自獨立地選自視情況經取代的烷基及視情況經取代的烯基。
  27. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R 1A及R 1B各自獨立地選自： :
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image1524
    、
    Figure 03_image1526
    、
    Figure 03_image1528
    、
    Figure 03_image1530
    、
    Figure 03_image1532
    、
    Figure 03_image1534
    、
    Figure 03_image1536
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、及
    Figure 03_image113
    。
  28. 一種選自以下所列舉之化合物： (i)      表A-F或其醫藥學上可接受的鹽；或 (ii)     表A-F或其醫藥學上可接受的鹽，以及實例1-13所述之本發明式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
  29. 一種具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image1541
    、
    Figure 03_image1543
    、或
    Figure 03_image1545
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  30. 一種組成物，其包含前述請求項中之任一項之陽離子脂質、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質、及一或多種經PEG修飾的脂質。
  31. 如請求項30之組成物，其中該組成物為脂質奈米顆粒，視情況地為微脂體。
  32. 如請求項30或31之組成物，其中該一或多種陽離子脂質係構成約30 mol %至60 mol %的脂質奈米顆粒。
  33. 如請求項30至32中任一項之組成物，其中該一或多種非陽離子脂質係構成約10 mol %至50 mol %的脂質奈米顆粒。
  34. 如請求項30至33中任一項之組成物，其中該一或多種經PEG修飾的脂質係構成約1 mol %至10 mol %的脂質奈米顆粒。
  35. 如請求項30至34中任一項之組成物，其中該基於膽固醇之脂質係構成10 mol %至50 mol %的脂質奈米顆粒。
  36. 如請求項30至35中任一項之組成物，其中該脂質奈米顆粒係包封核酸，視情況地為編碼肽或蛋白之mRNA。
  37. 如請求項30至36中任一項之組成物，其中該脂質奈米顆粒係包封編碼肽或蛋白之mRNA，任選地用於疫苗。
  38. 如請求項37之組成物，其中該脂質奈米顆粒的mRNA包封百分比為 (i)         至少70%； (ii)        至少75%； (iii)       至少80%； (iv)       至少85%； (v)        至少90%；或 (vi)       至少95%。
  39. 如請求項36至38中任一項之組成物，其係用於治療中。
  40. 如請求項36至38中任一項之組成物，其係使用於治療或預防適合用該mRNA所編碼之肽或蛋白治療或預防的疾病之方法，任選地其中該mRNA係編碼抗原且/或該疾病為(a)蛋白質缺乏症，任選地其中該蛋白質缺乏症係影響肝臟、肺臟、大腦或肌肉，(b)自體免疫疾病，(c)感染性疾病，或(d)癌症。
  41. 如請求項39或40之組成物，其中該組成物係用以靜脈投與、鞘內投與或肌內投與方式投與，或通過肺部遞送投與，任選地通過噴霧投與。
  42. 一種治療或預防疾病之方法，其中該方法包含向有需要的個體投與如請求項36至38中任一項之組成物，其中該疾病係適合用該mRNA所編碼之肽或蛋白治療或預防，任選地其中該mRNA係編碼抗原且/或該疾病為(a)蛋白質缺乏症，任選地其中該蛋白質缺乏症係影響肝臟、肺臟、大腦或肌肉，(b)自體免疫疾病，(c)感染性疾病，或(d)癌症。
  43. 如請求項42之方法，其中該組成物係用以靜脈投與、鞘內投與或肌內投與方式投與，或通過肺部遞送投與，任選地通過噴霧投與。
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