TW202345835A - 非對稱的基於哌嗪之陽離子脂質 - Google Patents

非對稱的基於哌嗪之陽離子脂質 Download PDF

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Abstract

本發明部分地提供式(I')及其子式之非對稱的基於哌嗪的脂質化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。本文所提供之化合物可適用於遞送及表現mRNA及所編碼蛋白質， 例如作為脂質體遞送媒劑之組分，且因此可適用於治療各種疾病、病症及病狀，諸如與一或多種蛋白質之缺乏相關之彼等者。

Description

非對稱的基於哌嗪之陽離子脂質
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年3月16日申請之美國臨時申請案第63/320,503號之優先權，其揭示內容以引用之方式併入本文中。
核酸之遞送已作為某些疾病病況之潛在治療選擇而廣泛進行研究。特別地，信使RNA (mRNA)療法已變為用於治療各種疾病之愈來愈重要的選擇，包括對於與一或多種蛋白質之缺乏相關之彼等者而言。
有效遞送脂質體囊封之核酸仍為研究之活躍領域。陽離子脂質組分在脂質體裝載期間促進核酸之有效囊封方面起重要作用。另外，陽離子脂質可在將核酸貨物自脂質體有效釋放至目標細胞之細胞質中方面起重要作用。已研發適合於 活體內用途之各種陽離子脂質。然而，仍需要鑑別可有效合成且便宜而不會形成可能毒性副產物的脂質。
本發明尤其提供用於 活體內遞送治療劑，諸如核酸之陽離子脂質化合物。經考慮，此等化合物能夠高效 活體內遞送，同時維持有利的毒性概況。
本發明之陽離子脂質可由可容易獲得的起始試劑合成。本發明之陽離子脂質亦具有出乎意料高的囊封效率。本發明之陽離子脂質亦包含所涵蓋以改良生物降解性且因此有助於其有利的毒性概況的可裂解基團(例如酯及二硫鍵)。
在一態樣中，本文提供具有根據式(I′)之結構之陽離子脂質： (I′) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
在一態樣中，本文提供式(I'z)之陽離子脂質，其對應於式(I')化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(II')之結構的陽離子脂質： (II') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
在一態樣中，本文提供式(II'z)之陽離子脂質，其對應於式(II')化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(III')之結構的陽離子脂質： (III') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
在一態樣中，本文提供式(III'z)之陽離子脂質，其對應於式(III')化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(IV')之結構的陽離子脂質： (IV') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
在一態樣中，本文提供式(IV'z)之陽離子脂質，其對應於式(IV')化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(V')之結構的陽離子脂質： (V') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
在一態樣中，本文提供式(V'z)之陽離子脂質，其對應於式(V')化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(VI')之結構的陽離子脂質： (VI') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
在一態樣中，本文提供式(VI'z)之陽離子脂質，其對應於式(VI')化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(VII')之結構的陽離子脂質： (VII') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
在一態樣中，本文提供式(VII'z)之陽離子脂質，其對應於式(VII')化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(I)之結構的陽離子脂質： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基；及 各 a獨立地選自2、3、4及5。
在一態樣中，本文提供式(Iz)之陽離子脂質，其對應於式(I)化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(II)之結構的陽離子脂質： (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 c為3或4。
在一態樣中，本文提供式(IIz)之陽離子脂質，其對應於式(II)化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(III)之結構的陽離子脂質： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5。
在一態樣中，本文提供式(IIIz)之陽離子脂質，其對應於式(III)化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(IV)之結構的陽離子脂質： (IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 c為3或4。
在一態樣中，本文提供式(IVz)之陽離子脂質，其對應於式(IV)化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(V)之結構的陽離子脂質： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5。
在一態樣中，本文提供式(Vz)之陽離子脂質，其對應於式(V)化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(VI)之結構的陽離子脂質： (VI) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 c為3或4。
在一態樣中，本文提供式(VIz)之陽離子脂質，其對應於式(VI)化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供具有根據式(VII)之結構的陽離子脂質： (VII) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 c為3或4。
在一態樣中，本文提供式(VIIz)之陽離子脂質，其對應於式(VII)化合物，但其中a獨立地選自2、3、4、5及6。
在一態樣中，本文提供呈式(I′)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(II')之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(III')之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(IV')之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(V')之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(VI')之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(VII')之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。
在一態樣中，本文提供呈式(I′z)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(II'z)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(III'z)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(IV'z)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(V'z)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(VI'z)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(VII'z)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。
在一態樣中，本文提供呈式(I)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(II)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(III)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(IV)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(V)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(VI)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(VII)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。
在一態樣中，本文提供呈式(Iz)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(IIz)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(IIIz)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(IVz)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(Vz)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(VIz)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。在一態樣中，本文提供呈式(VIIz)之醫藥學上可接受之鹽的陽離子脂質。
在一態樣中，本文提供組成物，其包含本發明之陽離子脂質、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質及一或多種經PEG修飾之脂質。在一態樣中，組成物為脂質奈米粒子，視情況為脂質體。
在一態樣中，包含本發明之陽離子脂質之組成物可用於療法中。
定義
為了使本發明可更易於理解，首先在下文對某些術語進行定義。以下術語及其他術語之其他定義貫穿本說明書進行闡述。本文引用之描述本先前技術且提供關於其實踐之額外細節之公開案及其他參考材料以引用之方式併入本文中。
胺基酸：如本文所用，術語「胺基酸」在其最廣泛意義上係指可併入多肽鏈中之任何化合物及/或物質。在一些實施例中，胺基酸具有通式結構H 2N-C(H)(R)-COOH。在一些實施例中，胺基酸為天然存在之胺基酸。在一些實施例中，胺基酸為合成胺基酸；在一些實施例中，胺基酸為d-胺基酸；在一些實施例中，胺基酸為l-胺基酸。「標準胺基酸」係指通常發現於天然存在之肽中之二十種標準l-胺基酸中的任一者。「非標準胺基酸」係指除標準胺基酸以外的任何胺基酸，無論其以合成方式製備抑或自天然來源獲得。如本文所用，「合成胺基酸」涵蓋經化學修飾之胺基酸，包括但不限於鹽、胺基酸衍生物(諸如醯胺)及/或取代物。胺基酸，包括肽中之羧基及/或胺基端胺基酸，可藉由甲基化、醯胺化、乙醯化、保護基及/或用可改變肽之循環半衰期而不會不利地影響其活性之其他化學基團進行的取代來修飾。胺基酸可參與雙硫鍵。胺基酸可包含一或多個轉譯後修飾，諸如與一或多個化學實體( 例如甲基、乙酸酯基、乙醯基、磷酸酯基、甲醯基部分、類異戊二烯基團、硫酸酯基、聚乙二醇部分、脂質部分、碳水化合物部分、生物素部分 等)結合。術語「胺基酸」可與「胺基酸殘基」互換使用，且可指游離胺基酸及/或肽之胺基酸殘基。自使用術語之上下文顯而易見其係指游離胺基酸或肽之殘基。
動物：如本文所用，術語「動物」係指動物界的任何成員。在一些實施例中，「動物」係指處於任何發育階段之人類。在一些實施例中，「動物」係指處於任何發育階段之非人類動物。在某些實施例中，非人類動物為哺乳動物( 例如嚙齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、綿羊、牛科動物、靈長類動物及/或豬)。在一些實施例中，動物包括但不限於哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲動物、魚類、昆蟲及/或蠕蟲。在一些實施例中，動物可為基因轉殖動物、經基因工程改造之動物及/或殖株。
大致或約：如本文所用，術語「大致」或「約」適用於一或多種所關注之值，係指類似於所陳述參考值的值。在某些實施例中，除非另外陳述或以其他方式自上下文顯而易見，否則術語「大致」或「約」係指與所陳述參考值在任一方向上(大於或小於)處於25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小內之值的範圍(除非此類數值將超過可能值之100%)。
生物活性：如本文所用，術語「生物活性」係指在生物系統中且特別地在生物體中具有活性之任何藥劑之特徵。舉例而言，當向生物體投予時，對該生物體具有生物效應之藥劑視為具有生物活性。
遞送：如本文所用，術語「遞送」涵蓋局部及全身性遞送兩者。舉例而言，mRNA之遞送涵蓋將mRNA遞送至目標組織且編碼蛋白質表現且保留於目標組織中(亦稱為「局部分佈」或「局部遞送」)之情形，以及將mRNA遞送至目標組織且編碼蛋白質表現且分泌至患者循環系統( 例如，血清)，且全身性分佈及由其他組織吸收(亦稱為「全身性分佈」或「全身性遞送」)之情形。
表現：如本文所用，核酸序列之「表現」係指將mRNA轉譯成多肽，將多個多肽組裝成完整蛋白質( 例如酶)，及/或多肽或完全組裝蛋白質( 例如酶)的轉譯後修飾。在本申請案中，術語「表現」及「產生」及其文法等效物可互換地使用。
功能性：如本文所用，「功能性」生物分子為展現出其特性及/或活性之生物分子之形式，其特徵在於該特性及/或活性。
半衰期：如本文所用，術語「半衰期」為諸如核酸或蛋白質濃度或活性之量降至其在時段開始量測之值之一半所需的時間。
輔助脂質：如本文所用，術語「輔助脂質」係指任何中性或兩性離子脂質材料，包括膽固醇。不希望受特定理論約束，輔助脂質可增加脂質雙層/奈米粒子中之穩定性、剛性及/或流動性。
改良、增加或降低：如本文所用，術語「改良」、「增加」或「降低」或文法等效物指示相對於基線量測的值，諸如同一個體中在起始本文所描述之治療前的量測值或在不存在本文所描述之治療下之對照個體(或多重對照個體)中的量測的值。「對照個體」為罹患與所治療個體相同之疾病形式，年齡與所治療個體相同之個體。
活體外：如本文所用，術語「 活體外」係指事件發生在人工環境中， 例如在試管或反應容器中、在細胞培養物中 等而非在多細胞生物體內中。
活體內：如本文所用，術語「 活體內」係指事件發生在諸如人類及非人類動物之多細胞生物體內。在基於細胞之系統之情形下，該術語可用於指事件發生在活細胞內(與例如 活體外系統相反)。
經分離：如本文所用，術語「經分離」係指已(1)與在初始產生(無論在自然界中及/或在實驗環境中)時與其結合之至少一些組分分離，及/或(2)由人工產生、製備及/或製造的物質及/或實體。經分離之物質及/或實體可與約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或超過約99%的最初與其結合之其他組分分離。在一些實施例中，經分離之藥劑為約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或超過約99%純。如本文所用，若物質實質上不含其他組分，則其為「純」的。如本文所用，經分離之物質及/或實體的純度百分比計算不應包括賦形劑( 例如，緩衝液、溶劑、水 等)。
脂質體：如本文所用，術語「脂質體」係指任何層狀、多層或固體奈米粒子囊泡。通常，如本文所用，脂質體可藉由混合一或多種脂質或藉由混合一或多種脂質與聚合物形成。在一些實施例中，適合於本發明之脂質體含有陽離子脂質及視情況選用之非陽離子脂質、視情況選用之基於膽固醇的脂質及/或視情況選用之經PEG修飾之脂質。
信使 RNA (mRNA) ：如本文所用，術語「信使RNA (mRNA)」或「mRNA」係指編碼至少一種多肽之聚核苷酸。如本文所用，mRNA涵蓋經修飾及未經修飾之RNA兩者。術語「經修飾之mRNA」與包含至少一個化學修飾之核苷酸的mRNA相關。mRNA可含有一或多個編碼及非編碼區。mRNA可自天然來源純化，使用重組表現系統產生且視情況經純化，化學合成 等。適當時， 例如，就化學合成分子而言，mRNA可包含核苷類似物，諸如具有經化學修飾之鹼基或糖、主鏈修飾 等的類似物。除非另外指示，否則mRNA序列以5'至3'方向呈現。在一些實施例中，mRNA為或包含天然核苷( 例如腺苷、鳥苷、胞苷、尿苷)；核苷類似物( 例如2-胺基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并-嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-丙炔基-尿苷、2-胺基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-胺基腺苷、7-脫氮腺苷、7-脫氮鳥苷、8-側氧基腺苷、8-側氧基鳥苷、O(6)-甲基鳥嘌呤及2-硫代胞苷)；化學修飾之鹼基；生物學修飾之鹼基( 例如甲基化鹼基)；間夾之鹼基；經修飾之糖( 例如2'-氟核糖、核糖、2'-去氧核糖、阿拉伯糖及己醣)；及/或經修飾之磷酸酯基( 例如硫代磷酸酯及5'- N-胺基亞磷酸酯鍵聯)。
核酸：如本文所用，術語「核酸」在其最廣泛意義上係指為聚核苷酸鏈或可併入其中之任何化合物及/或物質。在一些實施例中，核酸為作為聚核苷酸鏈或可經由磷酸二酯鍵聯併入其中的化合物及/或物質。在一些實施例中，「核酸」係指個別核酸殘基( 例如核苷酸及/或核苷)。在一些實施例中，「核酸」係指包含個別核酸殘基之聚核苷酸鏈。在一些實施例中，「核酸」涵蓋RNA以及單股及/或雙股DNA及/或cDNA。在一些實施例中，「核酸」涵蓋核糖核酸(RNA)，包括但不限於以下中之任一者或多者：干擾RNA (RNAi)、小干擾RNA (siRNA)、短髮夾RNA (shRNA)、反義RNA (aRNA)、信使RNA (mRNA)、經修飾之信使RNA (mmRNA)、長非編碼RNA (lncRNA)、微小RNA (miRNA)多聚編碼核酸(multimeric coding nucleic acid；MCNA)、聚合性編碼核酸(polymeric coding nucleic acid；PCNA)、引導RNA (gRNA)及CRISPR RNA (crRNA)。在一些實施例中，「核酸」涵蓋去氧核糖核酸(DNA)，包括但不限於以下中之任一者或多者：單股DNA (ssDNA)、雙股DNA (dsDNA)及互補DNA (cDNA)。在一些實施例中，「核酸」涵蓋RNA及DNA兩者。在實施例中，DNA可呈以下形式：反義DNA、質體DNA、質體DNA之部分、預縮合DNA、聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction；PCR)產物、載體( 例如P1、PAC、BAC、YAC、人工染色體)、表現匣、嵌合序列、染色體DNA或此等群體之衍生物。在實施例中，RNA可呈以下形式：信使RNA (mRNA)、核糖體RNA (rRNA)、訊息辨識顆粒RNA (7 SL RNA或SRP RNA)、轉移RNA (tRNA)、轉移信使RNA (tmRNA)、小核RNA (snRNA)、小核仁RNA (snoRNA)、SmY RNA、小Cajal體特異性RNA (scaRNA)、引導RNA (gRNA)、核糖核酸酶P (RNA酶P)、Y RNA、端粒酶RNA組分(TERC)、剪接前導RNA (SL RNA)、反義RNA (aRNA或asRNA)、順式-天然反義轉錄本(cis-NAT)、CRISPR RNA (crRNA)、長非編碼RNA (lncRNA)、微小RNA (miRNA)、piwi相互作用RNA (piRNA)、小干擾RNA (siRNA)、異側作用siRNA (tasiRNA)、重複相關siRNA (rasiRNA)、73K RNA、反轉錄轉位子、病毒基因體、類病毒、衛星RNA或此等群組之衍生物。在一些實施例中，核酸為編碼蛋白質(諸如酶)之mRNA。
患者：如本文所用，術語「患者」或「個體」係指可向其投予所提供組成物 例如用於實驗、診斷、預防、美容及/或治療目的的任何生物體。典型患者包括動物( 例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及/或人類)。在一些實施例中，患者為人類。人類包括出生前及出生後形式。
醫藥學上可接受：如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及動物組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比率相稱之物質。
醫藥學上可接受之鹽：醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知。舉例而言，S. M. Berge 等人在 J. Pharmaceutical Sciences(1977) 66:1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)，或與有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)，或藉由使用此項技術中使用的其他方法(諸如離子交換)形成之胺基鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸酯、軟脂酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似者。衍生於適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包含鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨。四級銨及使用相對離子形成之胺陽離子，該等相對離子諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根及芳基磺酸根。其他醫藥學上可接受之鹽包括由胺的四級銨化形成的鹽，該四級銨化使用適當的親電試劑( 例如烷基鹵)進行，以形成四級銨化烷基化胺基鹽。
全身性分佈或遞送：如本文所用，術語「全身性分佈」或「全身性遞送」或其文法等效物係指影響整個身體或整個生物體之遞送或分佈機制或方法。通常，全身性分佈或遞送係經由身體循環系統， 例如血流完成。相較於「局部分佈或遞送」之定義。
個體：如本文所用，術語「個體」係指人類或任何非人類動物( 例如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬、綿羊、馬或靈長類動物)。人類包括出生前及出生後形式。在許多實施例中，個體為人類。個體可為患者，其係指呈遞給醫療提供者以供診斷或治療疾病之人類。術語「個體」在本文中可與「個體」或「患者」互換地使用。個體可罹患或易患疾病或病症，但可能會或可能不會顯示該疾病或病症之症狀。
實質上：如本文所用，術語「實質上」係指呈現所關注之特徵或特性之全部或接近全部界限或程度的定性狀況。生物技術中之一般技術者應理解，生物及化學現象很少(若曾經)進行完全及/或繼續進行至完全或獲得或避免絕對結果。因此本文中使用術語「實質上」以獲得許多生物及化學現象中所固有的完整性之可能缺乏。
目標組織：如本文所用，術語「目標組織」係指受待治療之疾病影響的任何組織。在一些實施例中，目標組織包括呈現疾病相關之病變、症狀或特徵的彼等組織。
治療有效量：如本文所用，治療劑之術語「治療有效量」意謂當向罹患或易患疾病、病症及/或病狀之個體投予時足夠治療、診斷、預防及/或延遲疾病、病症及/或病狀之症狀發作的量。一般熟習此項技術者應瞭解，通常經由包含至少一個單位劑量之給藥方案投予治療有效量。
治療 (Treating)：如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指用於部分或完全緩解、改善、減輕、抑制、預防、延遲特定疾病、病症及/或病狀之一或多個症狀或特徵發作、降低其嚴重程度及/或降低其發病率的任何方法。向未呈現疾病之體徵及/或僅呈現疾病之早期徵象之個體投予治療，以降低罹患與該疾病相關之病變之風險。   化學定義
醯基：如本文所用，術語「醯基」係指R Z-(C=O)-，其中R Z為例如任何烷基、烯基、炔基、雜烷基或伸雜烷基。
脂族：如本文所用，術語脂族係指C 1-C 50烴，且包括飽和及不飽和烴兩者。脂族可為直鏈、分支鏈或環狀。舉例而言，C 1-C 20脂族可包括C 1-C 20烷基( 例如直鏈或分支鏈C 1-C 20飽和烷基)、C 2-C 20烯基( 例如直鏈或分支鏈C 4-C 20二烯基、直鏈或分支鏈C 6-C 20三烯基及其類似者)及C 2-C 20炔基( 例如直鏈或分支鏈C 2-C 20炔基)。C 1-C 20脂族可包括C 3-C 20環狀脂族( 例如C 3-C 20環烷基、C 4-C 20環烯基或C 8-C 20環炔基)。在某些實施例中，脂族可包含一或多個環脂族及/或一或多個雜原子(諸如氧、氮或硫)，且可視情況經一或多個諸如以下之取代基取代：烷基、鹵基、烷氧基、羥基、胺基、芳基、醚、酯或醯胺。脂族基未經取代或經一或多個如本文所描述之取代基取代。舉例而言，脂族可經一或多個( 例如1、2、3、4、5或6個獨立選擇之取代基)以下取代：鹵素、-COR''、-CO 2H、-CO 2R''、-CN、-OH、-OR''、-OCOR'、-OCO 2R''、-NH 2、-NHR''、-N(R'') 2、-SR''或-SO 2R''，其中 R''之各例項獨立地為C 1-C 20脂族( 例如C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R''獨立地為未經取代之烷基( 例如未經取代之C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R''獨立地為未經取代之C 1-C 3烷基。在實施例中，脂族未經取代。在實施例中，脂族不包括任何雜原子。 烷基：如本文所用，術語「烷基」意謂非環狀直鏈及分支鏈烴基， 例如「C 1-C 30烷基」係指具有1-30個碳之烷基。烷基可為直鏈或分支鏈。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基 等。術語「低級烷基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈烷基或分支鏈烷基。鑒於本發明之益處，其他烷基對於熟習此項技術者將容易地為顯而易見的。烷基可未經取代或經一或多個如本文所描述之取代基取代。舉例而言，烷基可經一或多個( 例如1、2、3、4、5或6個獨立選擇之取代基)以下取代：鹵素、-COR''、-CO 2H、-CO 2R''、-CN、-OH、-OR''、-OCOR'、-OCO 2R''、-NH 2、-NHR''、-N(R'') 2、-SR''或-SO 2R''，其中 R''之各例項獨立地為C 1-C 20脂族( 例如C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R''獨立地為未經取代之烷基( 例如未經取代之C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R''獨立地為未經取代之C 1-C 3烷基。在實施例中，烷基經取代( 例如經1、2、3、4、5或6個如本文所描述之取代基取代)。在實施例中，烷基經-OH基團取代，且在本文中亦可稱作「羥烷基」，其中前綴表示-OH基團且「烷基」如本文所描述。
如本文所用，「烷基」亦指具有1至50個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基基團(「C 1-C 50烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至40個碳原子(「C 1-C 40烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至30個碳原子(「C 1-C 30烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至20個碳原子(「C 1-C 20烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至10個碳原子(「C 1-C 10烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至9個碳原子(「C 1-C 9烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C 1-C 8烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至7個碳原子(「C 1-C 7烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C 1-C 6烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C 1-C 5烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C 1-C 4烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C 1-C 3烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C 1-C 2烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C 1烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烷基」)。C 1-C 6烷基之實例包括但不限於甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、三級丁基(C 4)、二級丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(amyl) (C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、三級戊基(C 5)及正己基(C 6)。烷基之額外實例包括正庚基(C 7)、正辛基(C 8)及其類似者。除非另外說明，否則烷基之各例項獨立地為未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之烷基」)。在某些實施例中，烷基為未經取代之C 1-C 50烷基。在某些實施例中，烷基為經取代之C 1-C 50烷基。
基團附著後綴「伸(-ene)」指示該基團為二價部分， 例如伸芳基為芳基之二價部分，且伸雜芳基為雜芳基之二價部分。
伸烷基：如本文所用，術語「伸烷基」表示飽和二價直鏈或分支鏈烴基且例如亞甲基、伸乙基、伸異丙基及其類似者。同樣，如本文所用，術語「伸烯基」表示具有一或多個不飽和碳-碳雙鍵(其可存在於沿鏈之任何穩定點中)之不飽和二價直鏈或分支鏈烴基，且術語「伸炔基」在本文中表示具有一或多個不飽和碳-碳三鍵(其可存在於沿鏈之任何穩定點中)之不飽和二價直鏈或分支鏈烴基。在某些實施例中，伸烷基、伸烯基或伸炔基可包含一或多個環脂族及/或一或多個雜原子(諸如氧、氮或硫)，且可視情況經一或多個諸如以下之取代基取代：烷基、鹵基、烷氧基、羥基、胺基、芳基、醚、酯或醯胺。舉例而言，伸烷基、伸烯基或伸炔基可經一或多個( 例如1、2、3、4、5或6個獨立選擇之取代基)以下取代：鹵素、-COR''、-CO 2H、-CO 2R''、-CN、-OH、-OR''、-OCOR''、-OCO 2R''、-NH 2、-NHR''、-N(R'') 2、-SR''或-SO 2R''，其中 R''之各例項獨立地為C 1-C 20脂族( 例如C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R''獨立地為未經取代之烷基( 例如未經取代之C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R''獨立地為未經取代之C 1-C 3烷基。在某些實施例中，伸烷基、伸烯基或伸炔基未經取代。在某些實施例中，伸烷基、伸烯基或伸炔基不包括任何雜原子。 烯基：如本文所用，「烯基」意謂具有一或多個不飽和碳-碳雙鍵(其可存在於沿鏈之任何穩定點中)之任何直鏈或分支鏈烴鏈， 例如「C 2-C 30烯基」係指具有2-30個碳之烯基。舉例而言，烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基丁-2-烯基及其類似者。在實施例中，烯基包含1、2或3個碳-碳雙鍵。在實施例中，烯基包含單個碳-碳雙鍵。在實施例中，共軛多個雙鍵( 例如2或3)。烯基可未經取代或經一或多個如本文所描述之取代基取代。舉例而言，烯基可經一或多個( 例如1、2、3、4、5或6個獨立選擇之取代基)以下取代：鹵素、-COR''、-CO 2H、-CO 2R''、-CN、-OH、-OR''、-OCOR''、-OCO 2R''、-NH 2、-NHR''、-N(R'') 2、-SR''或-SO 2R''，其中 R''之各例項獨立地為C 1-C 20脂族( 例如C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R''獨立地為未經取代之烷基( 例如未經取代之C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R''獨立地為未經取代之C 1-C 3烷基。在實施例中，烯基未經取代。在實施例中，烯基經取代( 例如經1、2、3、4、5或6個如本文所描述之取代基取代)。在實施例中，烯基經-OH基團取代，且在本文中亦可稱作「羥烯基」，其中前綴表示-OH基團且「烯基」如本文所描述。
如本文所用，「烯基」亦指具有2至50個碳原子及一或多個碳-碳雙鍵(例如1、2、3或4個雙鍵)之直鏈或分支鏈烴基基團(「C 2-C 50烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至40個碳原子(「C 2-C 40烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至30個碳原子(「C 2-C 30烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至20個碳原子(「C 2-C 20烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C 2-C 10烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至9個碳原子(「C 2-C 9烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C 2-C 8烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至7個碳原子(「C 2-C 7烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C 2-C 5烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C 2-C 4烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C 2-C 3烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C 2烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可位於內部(諸如2-丁烯基中)或末端(諸如1-丁烯基中)。C 2-C 4烯基之實例包括但不限於乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)及其類似者。C 2-C 6烯基之實例包括前述C 2-C 4烯基以及戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C6)及其類似者。烯基之其他實例包括庚烯基(C 7)、辛烯基(C 8)、辛三烯基(C 8)及其類似者。除非另外規定，否則烯基之各例項獨立地為未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中，烯基為未經取代之C 2-C 50烯基。在某些實施例中，烯基為經取代之C 2-C 50烯基。
炔基：如本文所用，「炔基」意謂呈直鏈或分支鏈組態，具有一或多個沿鏈之任何穩定點中存在之碳-碳三鍵的任何烴鏈， 例如「C 2-C 30炔基」係指具有2-30個碳之炔基。炔基之實例包括丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、己-2-炔基、己-5-炔基 等。在實施例中，炔基包含一個碳-碳三鍵。炔基可未經取代或經一或多個如本文所描述之取代基取代。舉例而言，炔基可經一或多個( 例如1、2、3、4、5或6個獨立選擇之取代基)以下取代：鹵素、-COR''、-CO 2H、-CO 2R''、-CN、-OH、-OR''、-OCOR''、-OCO 2R''、-NH 2、-NHR''、-N(R'') 2、-SR''或-SO 2R''，其中 R''之各例項獨立地為C 1-C 20脂族( 例如C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R''獨立地為未經取代之烷基( 例如未經取代之C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基)。在實施例中， R''獨立地為未經取代之C 1-C 3烷基。在實施例中，炔基未經取代。在實施例中，炔基經取代( 例如經1、2、3、4、5或6個如本文所描述之取代基取代)。
如本文所用，「炔基」亦指具有2至50個碳原子及一或多個碳-碳三鍵(例如1、2、3或4個三鍵)以及視情況選用之一或多個雙鍵(例如1、2、3或4個雙鍵)之直鏈或分支鏈烴基基團(「C 2-C 50炔基」)。具有一或多個三鍵及一或多個雙鍵之炔基亦稱為「烯-炔」。在一些實施例中，炔基具有2至40個碳原子(「C 2-C 40炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至30個碳原子(「C 2-C 30炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至20個碳原子(「C 2-C 20炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C 2-C 10炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至9個碳原子(「C 2-C 9炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C 2-C 8炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至7個碳原子(「C 2-C 7炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C 2-C 5炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C 2-C 4炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C 2-C 3炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C 2炔基」)。一或多個碳--參鍵可在內部(諸如2-丁炔基中)或末端(諸如1-丁炔基中)。C 2-C 4炔基之實例包括但不限於乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)及其類似者。C 2-C 6烯基之實例包括前述C 2-C 4炔基以及戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)及其類似者。炔基之額外實例包括庚炔基(C 7)、辛炔基(C 8)及其類似者。除非另外規定，否則炔基之各例項獨立地為未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之炔基」)。在某些實施例中，炔基為未經取代之C 2-C 50炔基。在某些實施例中，炔基為經取代之C 2-C 50炔基。
芳基：術語「芳基」單獨或作為較大部分(如在「芳烷基」中)之一部分使用係指總共具有六至十四個環成員之單環、雙環或三環碳環系統，其中該環系統與分子之其餘部分具有單個連接點，系統中至少一個環為芳族，且其中系統中各環含有4至7個環成員。在實施例中，芳基具有6個環碳原子(「C 6芳基」， 例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有10個環碳原子(「C 10芳基」， 例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有14個環碳原子(「C 14芳基」， 例如蒽基)。「芳基」亦包括其中如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接基團或連接點在芳基環上，且在此類情況下，碳原子數繼續指示芳基環系統中之碳原子數。例示性芳基包括苯基、萘基及蒽。
如本文所用，「芳基」亦指具有6-14個環碳原子及零個雜原子提供於芳族環系統中之單環或多環(例如雙環或三環) 4n+2芳族環系統基團(例如在環陣列中共有6、10或14個π電子) (「C 6-C 14芳基」)。在一些實施例中，芳基具有6個環碳原子(「C 6芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有10個環碳原子(「C 10芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有14個環碳原子(「C 14芳基」；例如蒽基)。「芳基」亦包括其中如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接基團或連接點在芳基環上，且在此類情況下，碳原子數繼續指示芳基環系統中之碳原子數。除非另外規定，否則芳基之各例項獨立地為未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。在某些實施例中，芳基為未經取代之C 6-C 14芳基。在某些實施例中，芳基為經取代之C 6-C 14芳基。
伸芳基：如本文所用，術語「伸芳基」係指二價芳基(即，與分子具有兩個連接點)。例示性伸芳基包括伸苯基( 例如未經取代之伸苯基或經取代之伸苯基)。
碳環基：如本文所用，「碳環基」或「碳環」係指在非芳族環系統中具有3至10個環碳原子(「C 3-C 10碳環基」)及零個雜原子之非芳族環烴基基團。在一些實施例中，碳環基具有3至8個環碳原子(「C 3-C 8碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至7個環碳原子(「C 3-C 7碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C 3-C 6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有4至6個環碳原子(「C 4-C 6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至6個環碳原子(「C 5-C 6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至10個環碳原子(「C 5-C 10碳環基」)。例示性C 3-C 6碳環基包括但不限於環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)及其類似者。例示性C 3-C 8碳環基包括但不限於前述C 3-C 6碳環基以及環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)及其類似者。例示性C 3-C 10碳環基包括但不限於前述C 3-C 8碳環基以及環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、螺[4.5]癸基(C 10)及其類似者。如前述實例說明，在某些實施例中，碳環基為單環(「單環碳環基」)或多環(例如，含有稠合、橋聯或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環碳環基」)或三環系統(「三環碳環基」)且可為飽和的或可含有一或多個碳-碳雙鍵或三鍵。「碳環基」亦包括其中如上文所定義之碳環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合的環系統，其中連接點在碳環基環上，且在此類情況下，碳數繼續指示碳環系統中之碳數。除非另外規定，否則碳環基之各例項獨立地為未經取代(「未經取代之碳環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之碳環基」)。在某些實施例中，碳環基為未經取代之C 3-C 10碳環基。在某些實施例中，碳環基為經取代之C 3-C 10碳環基。
在一些實施例中，「碳環基」或「碳環」稱為「環烷基」，亦即具有3至10個環碳原子之單環飽和碳環基(「C 3-C 10環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C 3-C 8環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C 3-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有4至6個環碳原子(「C 4-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至6個環碳原子(「C 5-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C 5-C 10環烷基」)。C 5-C 6環烷基之實例包括環戊基(C 5)及環己基(C 5)。C3-C 6環烷基之實例包括前述C 5-C 6環烷基以及環丙基(C 3)及環丁基(C 4)。C 3-C 8環烷基之實例包括前述C 3-C 6環烷基以及環庚基(C 7)及環辛基C 8)。除非另外規定，否則環烷基之各例項獨立地為未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基為未經取代之C 3-C 10環烷基。在某些實施例中，環烷基為經取代之C 3-C 10環烷基。
鹵素：如本文所用，術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。
雜烷基：術語「雜烷基」意謂具有1至14個碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自由N、O、S及P組成之群組之雜原子的分支鏈或未分支鏈烷基、烯基或炔基。雜烷基包括三級胺、二級胺、醚、硫醚、醯胺、硫代醯胺、胺基甲酸酯、硫代胺基甲酸酯、腙、亞胺、磷酸二酯、胺基磷酸酯、磺醯胺及二硫化物。雜烷基可視情況包括單環、雙環或三環，其中各環理想地具有三至六個成員。雜烷基之實例包括聚醚，諸如甲氧基甲基及乙氧基乙基。
伸雜烷基：如本文所用，術語「伸雜烷基」表示如本文所描述之雜烷基之二價形式。
雜芳基：如本文所用，術語「雜芳基」為含有雜原子之完全不飽和環，其中至少一個環原子為雜原子，諸如但不限於氮及氧。
如本文所用，「雜芳基」亦指具有環碳原子及1或多個(例如1、2、3或4個環雜原子)環雜原子提供於芳族環系統中之5至14員單環或多環(例如雙環或三環) 4n+2芳族環系統(例如在環陣列中共有6、10或14個π電子)的基團，其中各雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽及磷(「5至14員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，價數允許時，連接點可為碳或氮原子。雜芳基多環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」包括其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接點在雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數目繼續指示雜芳基環系統中之環成員數目。「雜芳基」亦包括其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點在芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數目指示稠合多環(芳基/雜芳基)環系統中之環成員數目。對於其中一個環不含雜原子之多環雜芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及其類似者)，連接點可以位於任一環上，亦即攜帶雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。
在一些實施例中，雜芳基為具有環碳原子及1或多個(例如1、2、3或4個)提供於芳族環系統之環雜原子中的5至10員芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽及磷(「5至10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有環碳原子及1或多個(例如1、2、3或4個)提供於芳族環系統之環雜原子中的5至8員芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽及磷(「5至8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有環碳原子及1或多個(例如1、2、3或4個)提供於芳族環系統之環雜原子中的5至6員芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽及磷(「5至6員雜芳基」)。在一些實施例中，5至6員雜芳基具有1或多個(例如1、2或3個)選自氧、硫、氮、硼、矽及磷之環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基具有1或2個選自氧、硫、氮、硼、矽及磷之環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基具有1個選自氧、硫、氮、硼、矽及磷之環雜原子。除非另外規定，否則雜芳基之各例項獨立地為未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基為未經取代之5至14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為經取代之5至14員雜芳基。
含有1個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基及噻吩基(thiophenyl)。含有2個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有3個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有4個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於四唑基。含有1個雜原子之例示性6員雜芳基包括但不限於吡啶基。含有2個雜原子之例示性6員雜芳基包括但不限於噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有3或4個雜原子之例示性6員雜芳基分別包括但不限於三嗪基及四嗪基。含有1個雜原子之例示性7員雜芳基包括但不限於氮呯基、噁呯基及噻呯基。例示性5,6-雙環雜芳基包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基(indolizinyl)及嘌呤基。例示性6,6-雙環雜芳基包括但不限於萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹噁啉基、呔嗪基及喹唑啉基。例示性三環雜芳基包括但不限於啡啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及啡嗪基。
如本文所用，「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1或多個(例如1、2、3或4個)環雜原子之3至14員非芳族環系統基團，其中各雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽及磷(「3至14員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，價數准許時，連接點可為碳或氮原子。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或多環(例如稠合、橋聯或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)或三環系統(「三環雜環基」))。且可為飽和的，或可含有一或多個碳-碳雙鍵或三鍵。雜環基多環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括其中如上文所定義之雜環基環與一或多個碳環基稠合的環系統，其中連接點在碳環基或雜環基環上，或其中如上文所定義之雜環基與一或多個芳基或雜芳基稠合的環系統，其中連接點在雜環基環上，且在此類情況下，環成員之數目繼續指示雜環基環系統中之環成員數目。除非另外規定，否則雜環基之各例項獨立地為未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為未經取代之3至14員雜環基。在某些實施例中，雜環基為經取代之3至14員雜環基。
在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1或多個(例如1、2、3或4個)環雜原子之5至10員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽及磷(「5至10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1或多個(例如1、2、3或4個)環雜原子之5至8員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽及磷(「5至8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1或多個(例如1、2、3或4個)環雜原子之5至6員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氧、硫、氮、硼、矽及磷(「5至6員雜環基」)。在一些實施例中，5至6員雜環基具有1或多個(例如1、2或3個)選自氧、硫、氮、硼、矽及磷之環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜環基具有1或2個選自氧、硫、氮、硼、矽及磷之環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜環基具有1個選自氧、硫、氮、硼、矽及磷之環雜原子。
含有1個雜原子之例示性3員雜環基包括但不限於氮丙啶基、環氧乙基、環硫乙基。含有1個雜原子之例示性4員雜環基包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。含有1個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於。四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有2個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基及二硫雜環戊烷基。含有3個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有1個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及硫雜環己烷基(thianyl)。含有2個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於哌嗪基、嗎啉基、二硫雜環己烷基、二噁烷基。含有2個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於三氮雜環己烷基。含有1個雜原子之例示性7員雜環基包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有1個雜原子之例示性8員雜環基包括但不限於氮雜環辛基、氧雜環辛基及硫雜環辛基。例示性雙環雜環基包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、四氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫色烯基、八氫異色烯基、十氫萘啶基、十氫-1,8-萘啶基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、色烷基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、1,4,5,7-四氫哌啶、喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氫-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氫-5H-呋喃并[3,2-b]哌喃基、5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶基及其類似者。
雜環烷基：如本文所用，術語「雜環烷基」為非芳族環，其中至少一個原子為雜原子，諸如但不限於氮、氧、硫或磷，且剩餘原子為碳。雜環烷基可經取代或未經取代。
如上文所理解，在某些實施例中，如本文所定義之烷基、烯基、炔基、醯基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代。視情況經取代係指可經取代或未經取代之基團(例如「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之雜烷基、「經取代」或「未經取代」之雜烯基、「經取代」或「未經取代」之雜炔基、「經取代」或「未經取代」之碳環基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基或「經取代」、或「未經取代」之雜芳基。一般而言，術語「經取代」意謂至少一個存在於基團上之氫經可容許的取代基置換，例如，在取代之後產生穩定化合物之取代基，例如，不藉由諸如重排、環化、消除或其他反應自發地經歷轉化之化合物。除非另外指示，否則「經取代」之基團在該基團之一或多個可取代位置具有取代基，且當任何既定結構中之超過一個位置經取代時，取代基在各位置相同或不同。術語「經取代」預期包括經有機化合物之所有容許取代基、引起穩定化合物形成之本文所描述之任何取代基取代。本發明涵蓋任何及所有此類組合以得到穩定化合物。出於本發明之目的，雜原子(諸如氮)可具有氫取代基及/或滿足雜原子價數且引起穩定部分形成之如本文所描述之任何適合取代基。
例示性碳原子取代基包括但不限於鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2、-SO 3H、-OH、-OR aa、-ON(R bb) 2、-N(R bb) 2、-N(R bb) 3+X -、-N(OR cc)R bb、-SeH、-SeR aa、-SH、-SR aa、-SSR cc、-C(=O)R aa、-CO 2H、-CHO、-C(OR cc) 2、-CO 2R aa、-OC(=O)R aa、-OCO 2R aa、-C(=O)N(R bb) 2、-OC(=O)N(R bb) 2、-NR bbC(=O)R aa、-NR bbCO 2R aa、-NR bbC(=O)N(R bb) 2、-C(=NR bb)R aa、-C(=NR bb)OR aa、-OC(=NR bb)R aa、- OC(=NR bb)OR aa、-C(=NR bb)N(R bb) 2、-OC(=NR bb)N(R bb) 2、-NR bbC(=NR bb)N(R bb) 2、- C(=O)NR bbSO 2R aa、-NR bbSO 2R aa、-SO 2N(R bb) 2、-SO 2R aa、-SO 2OR aa、-OSO 2R aa、-S(=O)R aa、-OS(=O)R aa、-Si(R aa) 3-OSi(R aa) 3-C(=S)N(R bb) 2、-C(=O)SR aa、-C(=S)SR aa、- SC(=S)SR aa、-SC(=O)SR aa、-OC(=O)SR aa、-SC(=O)OR aa、-SC(=O)R aa、-P(=O) 2R aa、-OP(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-OP(=O)(R aa) 2、-OP(=O)(OR cc) 2、-P(=O) 2N(R bb) 2、-OP(=O) 2N(R bb) 2、- P(=O)(NR bb) 2、-OP(=O)(NR bb) 2、-NR bbP(=O)(OR cc) 2、-NR bbP(=O)(NR bb) 2、-P(R cc) 2、- P(R cc) 3、-OP(R cc) 2、-OP(R cc) 3、-B(R aa) 2、-B(OR cc) 2、-BR aa(OR cc) 、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 14碳環基、3-14員雜環基、C 6-C 14芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； 或碳原子上之兩個孿位氫經基團=O、=S, =NN(R bb) 2、=NNR bbC(=O)R aa、=NNR bbC(=O)OR aa、=NNR bbS(=O) 2R aa、=NR bb或=NOR cc置換；
R aa之各例項獨立地選自C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、3-14員雜環基、C 6-C 14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R aa基團接合以形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代；
R bb之各例項獨立地選自氫、-OH、-OR aa, - N(R cc) 、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR cc)OR aa、- C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(=S)N(R cc) 2、-C(=O)SR cc、- C(=S)SR cc、-P(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-P(=O) 2N(R cc) 2、-P(=O)(NR cc) 2、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、3-14員雜環基、C 6-C 14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R bb基團連同其所連接之雜原子一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代；
R cc之各例項獨立地選自氫、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、3-14員雜環基、C 6-C 14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R cc基團連同其所連接之雜原子一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代；
R dd之各例項獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、- SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR ee、-ON(R ff) 2、-N(R ff) 2、-N(R ff) 3+X -、-N(OR ee)R ff、-SH、-SR ee、- SSR ee、-C(=O)R ee、-CO 2H、-CO 2R ee、-OC(=O)R ee、-OCO 2R ee、-C(=O)N(R ff) 2、- OC(=O)N(R ff) 2、-NR ffC(=O)R ee、-NR ffCO 2R ee、-NR ffC(=O)N(R ff) 2、-C(=NR ff)OR ee、- OC(=NR ff)R ee、-OC(=NR ff)OR ee、-C(=NR ff)N(R ff) 2、-OC(=NR ff)N(R ff) 2、-NR ffC(=NR ff)N(R ff) 2、-NR ffSO 2R ee、-SO 2N(R ff) 2、-SO 2R ee、-SO 2OR ee、-OSO 2R ee、-S(=O)R ee、-Si(R ee) 3、-OSi(R ee) 3、-C(=S)N(R ff) 2、-C(=O)SR ee、-C(=S)SR ee、-SC(=S)SR ee、-P(=O) 2R ee、- P(=O)(R ee) 2、-OP(=O)(R ee) 2、-OP(=O)(OR ee) 2、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R gg基團取代，或兩個孿位R dd取代基可接合以形成=O或=S；
R ee之各例項獨立地選自C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4、或5個R gg基團取代；
R ff之各例項獨立地選自氫、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，或兩個R ff基團連同其所連接之雜原子一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R gg基團取代；及
R gg之各例項獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OC 1-C 50烷基、-ON(C 1-C 50烷基) 2、-N(C 1-C 50烷基) 2、-N(C 1-C 50烷基) 3+X -、-NH(C 1-C 50烷基) 2+X -、-NH 2(C 1-C 50烷基) +X -、-NH 3+X -、-N(OC 1-C 50烷基)(C 1-C 50烷基)、-N(OH)(C 1-C 50烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC 1-C 50烷基、-SS(C 1-C 50烷基)、-C(=O)(C 1-C 50烷基)、-CO 2H、-CO 2(C 1-C 50烷基)、-OC(=O)(C 1-C 50烷基)、-OCO 2(C 1-C 50烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 50烷基) 2、-OC(=O)NH(C 1-C 50烷基)、-NHC(=O)(C 1-C 50烷基)、-N(C 1-C 50烷基)C(=O)(C 1-C 50烷基)、-NHCO 2(C 1-C 50烷基)、-NHC(=O)N(C 1-C 50烷基) 2、-NHC(=O)NH(C 1-C 50烷基)、-NHC(=O)NH 2、-C(=NH)O(C 1-C 50烷基)、-OC(=NH)(C 1-C 50烷基)、-OC(=NH)OC 1-C 50烷基、- C(=NH)N(C 1-C 50烷基) 2、-C(=NH)NH(C 1-C 50烷基)、-C(=NH)NH 2、-OC(=NH)N(C 1-C 50烷基) 2、-OC(NH)NH(C 1-C 50烷基)、-OC(NH)NH 2、-NHC(NH)N(C 1-C 50烷基) 2、-NHC(=NH)NH 2、-NHSO 2(C 1-C 50烷基)、-SO 2N(C 1-C 50烷基) 2、-SO 2NH(C 1-C 50烷基)、- SO 2NH 2、-SO 2(C 1-C 50烷基)、-SO 2O(C 1-C 50烷基)、-OSO 2(C 1-C 6烷基)、-SO(C 1-C 6烷基)、-Si(C 1-C 50烷基) 3、-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-C(=S)N(C 1-C 50烷基) 2、C(=S)NH(C 1-C 50烷基)、C(=S)NH 2、-C(=O)S(C 1-C 6烷基)、-C(=S)S(C 1-C 6烷基)、-SC(=S)S(C 1-C 6烷基)、-P(=O) 2(C 1-C 50烷基)、-P(=O)(C 1-C 50烷基) 2、-OP(=O)(C 1-C 50烷基) 2、-OP(=O)(OC 1-C 50烷基) 2、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或兩個孿位R gg取代基可接合以形成=O或=S；其中X -為相對離子。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」係指氟(氟基，-F)、氯(氯基，-Cl)、溴(溴基，-Br)或碘(碘基，-I)。
如本文所用，「相對離子」為與帶正電四級胺結合以便維持電子電中性之帶負電基團。例示性相對離子包括鹵離子(例如F -、Cl -、Br -、I -)、NO 3 -、ClO 4 -、OH -、H 2PO 4 -、HSO 4 -、磺酸根離子(例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根及其類似者)及羧酸根離子(例如乙酸根、醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根及其類似者)。
價數允許時，氮原子可經取代或未經取代，且包括一級、二級、三級及四級氮原子。例示性氮原子取代基包括但不限於氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、- C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR bb)R aa、-C(=NR cc)OR aa、- C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(=S)N(R cc) 2、-C(=O)SR cc、-C(=S)SR cc、-P(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-P(=O) 2N(R cc) 2、-P(=O)(NR cc) 2、C 1-C 50烷基、C 2-C 50烯基、C 2-C 50炔基、C 3-C 10碳環基、3-14員雜環基、C 6-C 14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R cc基團連同其所連接之N原子一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代，且其中R aa、R bb、R cc及R dd如上文所定義。
在某些實施例中，存在於氮原子上之取代基為氮保護基(亦稱為胺基保護基)。氮保護基為此項技術中熟知，且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts,第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等者，該案以引用之方式併入本文中。
舉例而言，氮保護基，諸如醯胺基(例如-C(=O)R aa)包括但不限於甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶甲醯胺、3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯基乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N'-二硫苯甲氧基醯基胺基)乙醯胺、3-(對羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮基苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基桂皮醯胺、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、鄰硝基苯甲醯胺及鄰(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺。
氮保護基，諸如胺基甲酸酯基(例如-C(=O)OR aa)包括但不限於胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯、胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸9-(2-磺基)茀基甲酯、胺基甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲、胺基甲酸2,7-二-三級丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫噻噸基)]甲酸甲酯(DBD-Tmoc)、胺基甲酸4-甲氧基苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(Teoc)、胺基甲酸2-苯乙酯(hZ)、胺基甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-鹵乙酯、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、胺基甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、胺基甲酸1-(3,5-二-三級丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、胺基甲酸2-(2'-及4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺基甲酸2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙酯、胺基甲酸三級丁酯(BOC)、胺基甲酸1-金剛烷酯(Adoc)、胺基甲酸乙烯酯(Voc)、胺基甲酸烯丙酯(Alloc)、胺基甲酸1-異丙基烯丙酯(Ipaoc)、胺基甲酸苯烯丙酯(Coc)、胺基甲酸4-硝基桂皮酯(Noc)、胺基甲酸8-喹啉酯、胺基甲酸N-羥基哌啶酯、烷基二硫基胺基甲酸酯、胺基甲酸苯甲酯(Cbz)、胺基甲酸對甲氧基苯甲酯(Moz)、胺基甲酸對硝基苯甲酯、胺基甲酸對溴苯甲酯、胺基甲酸對氯苯甲酯、胺基甲酸2,4-二氯苯甲酯、胺基甲酸4-甲基亞磺醯基苯甲酯(Msz)、胺基甲酸9-蒽基甲酯、胺基甲酸二苯甲酯、胺基甲酸2-甲基硫乙酯、胺基甲酸2-甲基磺醯基乙酯、胺基甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙酯、胺基甲酸[2-(1,3-二硫雜環己烷基)]甲酯(Dmoc)、胺基甲酸4-甲基噻吩酯(Mtpc)、胺基甲酸2,4-二甲基噻吩酯(Bmpc)、胺基甲酸2-磷鎓基乙酯(Peoc)、胺基甲酸2-三苯基磷鎓基異丙酯(Ppoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、胺基甲酸間氯-對醯氧基苯甲酯、胺基甲酸對(二羥基硼基)苯甲酯、胺基甲酸5-苯并異噁唑基甲酯、胺基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、胺基甲酸間硝基苯酯、胺基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、胺基甲酸鄰硝基苯甲酯、胺基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、胺基甲酸甲苯基(鄰硝基苯基)酯、胺基甲酸三級戊酯、硫胺基甲酸S-苯甲酯、胺基甲酸對氰基苯甲酯、胺基甲酸環丁酯、胺基甲酸環己酯、胺基甲酸環戊酯、胺基甲酸環丙基甲酯、胺基甲酸對癸氧基苯甲酯、胺基甲酸2,2-二甲氧基醯基乙烯酯、胺基甲酸鄰(N,N-二甲基甲醯胺基)苯甲酯、胺基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲醯胺基)丙酯、胺基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、胺基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺基甲酸2-呋喃基甲酯、胺基甲酸2-碘乙酯、胺基甲酸異冰片酯、胺基甲酸異丁酯、胺基甲酸異菸鹼酯、胺基甲酸對(p'-甲氧基苯基偶氮基)苯甲酯、胺基甲酸1-甲基環丁酯、胺基甲酸1-甲基環己酯、胺基甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧苯基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(對苯基偶氮基苯基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-苯乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺基甲酸苯酯、胺基甲酸對(苯偶氮基)苯甲酯、胺基甲酸2,4,6-三-三級丁基苯酯、胺基甲酸4-(三甲基銨)苯甲酯及胺基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
氮保護基，諸如磺醯胺基(例如-S(=O) 2R aa)，包括但不限於對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺醯胺(Pmc)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽烷基乙磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯甲基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。
其他氮保護基包括但不限於啡噻嗪基-(10)-醯基衍生物、N'-對甲苯磺醯基胺醯基衍生物、N'-苯基胺基硫代醯基衍生物、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲醯亞胺、N-二硫雜丁二醯亞胺(Dts)、N-2,3-二苯基順丁烯二醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二矽基氮雜環戊烷加合物(STABASE)、5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、5-取代之1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲矽)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)胺、四級銨鹽、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并環庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基茀胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-茀基亞甲基胺、N-二茂鐵基甲胺基(Fcm)、N-2-吡啶甲基胺基N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亞甲基胺、N-苯亞甲基胺、N-對甲氧基苯亞甲基胺、N-二苯基亞甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亞甲基胺、N-(N',N'-二甲胺基亞甲基)胺、N,N'-亞異丙基二胺、N-對硝基苯亞甲基胺、N-亞柳基胺、N-5-氯亞柳基胺、N-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基胺、N-亞環己基胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五醯基鉻-或鎢)醯基]胺、N-銅螯合劑、N-鋅螯合劑、N-硝基胺、N-亞硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫基膦醯胺(Mpt)、二苯基硫基膦醯胺(Ppt)、胺基磷酸二烷酯、胺基磷酸二苯甲酯、胺基磷酸二苯酯、苯亞磺醯胺、鄰硝基苯亞磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯亞磺醯胺、五氯苯亞磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯胺、三苯基甲基亞磺醯胺及3-硝基吡啶亞磺醯胺(Npys)。
在某些實施例中，存在於氧原子上之取代基為氧保護基(亦稱為羥基保護基)。氧保護基為此項技術中熟知，且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts,第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等者，該案以引用之方式併入本文中。
例示性氧保護基包括但不限於甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、三級丁基硫甲基、(苯基二甲基矽基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、對甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、鄰甲氧基苯酚甲基(GUM)、三級丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、矽烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲矽)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(THP)、3-溴四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫硫代哌喃基、4-甲氧基四氫硫代哌喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲醇苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽基乙基、2-(苯基硒基)乙基、三級丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基、對苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧離子基、二苯甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧苯基)苯基甲基、三(對甲氧苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲醯甲基氧基苯基)二苯甲基、4,4',4''-三(4,5-二氯鄰苯二甲醯亞胺基苯基)甲基、4,4',4''-三(菊芋糖基氧基苯基)甲基、4,4',4''-三(苯甲醯氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4',4''-二甲氧苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)噸基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、1,3-苯并二硫呋喃-2-基、苯并異噻唑基S,S-二氧離子基、三甲矽(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、二甲基異丙基矽基(IPDMS)、二乙基異丙基矽基(DEIPS)、二甲基三級己基矽基、三級丁基二甲基矽基(TBDMS)、三級丁基聯苯矽基(TBDPS)、三苯甲基矽基、三-對二甲苯基矽烷基、三苯基矽基、二苯基甲基矽基(DPMS)、三級丁基甲氧苯基矽基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯(乙醯丙醯基二硫縮醛)、特戊酸酯、金剛酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲苯酸酯)、碳酸甲酯烷酯、碳酸9-茀酯甲酯(Fmoc)、碳酸烷酯乙酯、碳酸烷酯2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基矽基)酯乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯磺醯基)酯乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基磷鎓基)酯乙酯(Peoc)、碳酸烷酯異丁酯、碳酸烷酯乙烯酯、碳酸烷酯烯丙酯、碳酸烷酯對硝基苯酯、碳酸烷酯苯甲酯、碳酸烷酯對甲氧基苯甲酯、碳酸烷酯3,4-二甲氧基苯甲酯、碳酸烷酯鄰硝基苯甲酯、碳酸烷酯對硝基苯甲酯、硫代碳酸烷酯S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單丁二酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰(甲氧基醯基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N',N'-四甲基二胺基磷酸烷酯、N-苯基胺基甲酸烷酯、硼酸酯、二甲基膦基亞硫醯基、2,4-二硝基苯基亞磺酸烷酯、硫酸酯、甲磺酸酯(methanesulfonate/mesylate)、苯甲基磺酸酯及甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些實施例中，存在於硫原子上之取代基為硫保護基(亦稱為硫醇保護基)。硫保護基為此項技術中熟知的，且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts,第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等者，該案以引用之方式併入本文中。
例示性硫保護基包括但不限於烷基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、2,4,6-三甲氧基苯甲基、鄰羥基苯甲基、對羥基苯甲基、鄰乙醯氧基苯甲基、對乙醯氧基苯甲基、對硝基苯甲基、4-吡啶甲基、2-喹啉基甲基、2-吡啶甲基N-氧離子基、9-蒽基甲基、9-茀基甲基、噸基、茀基甲基、二苯甲基、雙(4-甲氧苯基)甲基、5-二苯并環庚基、三苯甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、苯基、2,4-二硝基苯基、三級丁基、1-金剛烷基、甲氧基甲基(MOM)、異丁氧基甲基、苯甲氧基甲基、2-四氫哌喃基、苯甲基硫甲基、苯硫基甲基、四氫噻唑基、乙醯胺基甲基、三甲基乙醯胺基甲基、苯甲醯胺基甲基、烯丙氧基羰基胺基甲基、苯基乙醯胺基甲基、鄰苯二甲醯亞胺甲基、乙醯甲基、羧甲基、氰基甲基、(2-硝基-1-苯基)乙基、2-(2,4-二硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、2-(三甲矽)乙基、2,2-雙(乙氧羰基)乙基、(1-間硝基苯基-2-苯甲醯基)乙基(othyl)、2-苯磺醯基乙基、2-(4-甲基苯磺醯基)-2-甲基丙-2-基、乙醯基、苯甲醯基、三氟乙醯基、N-[[(對聯苯基)異丙氧基]羰基]-N-甲基]-γ-胺基硫代丁酸酯、2,2,2-三氯乙氧基羰基、三級丁氧基羰基、苯甲氧羰基、對甲氧基苯甲氧基羰基、N-乙基、N-甲氧基甲基、磺酸酯、亞磺醯硫代碳酸酯、3-硝基-2-吡啶亞磺醯硫醚、噁硫酮(oxathiolone)。 本發明化合物
基於脂質體之媒劑視為治療劑之誘人的載劑且仍需要持續發展努力。儘管包含某些脂質組分之基於脂質體之媒劑已顯示關於囊封、穩定性及位點定位之有前景的結果，但仍對改善基於脂質體的遞送系統有極大的需求。舉例而言，脂質體遞送系統之顯著缺點與以下有關：具有足夠的細胞培養物或活體內穩定性以到達所需目標細胞及/或細胞內隔室之脂質體的構築，及此類脂質體遞送系統有效釋放其囊封材料至此類目標細胞的能力。
特別地，仍需要改良脂質化合物，其顯示 例如改良的藥物動力學特性且其能夠以增強的效率將大分子(諸如核酸)遞送至廣泛多種細胞類型及組織。重要的是，亦仍特別需要特徵為具有 例如降低毒性且能夠將囊封核酸及聚核苷酸有效地遞送至所靶向之細胞、組織及器官的新穎脂質化合物。
本文描述用於改良 活體內遞送治療劑(諸如核酸)之陽離子脂質化合物。特別地，本文所描述之陽離子脂質可視情況與其他脂質一起使用，以調配基於脂質之奈米粒子( 例如脂質體)，用於囊封治療劑(諸如核酸) ( 例如DNA、siRNA、mRNA及/或微小RNA)用於治療用途。
在實施例中，如本文所描述之本發明化合物可提供一或多種所需特徵或特性。即，在某些實施例中，如本文所描述之本發明化合物之特徵可為具有一或多種提供相對於其他類似分類脂質之此類化合物優點的特性。舉例而言，本文所揭示之化合物可允許控制及調整其為其中組分之脂質體組成物( 例如脂質奈米粒子)的特性。特別地，本文所揭示之化合物之特徵可在於增強的轉染效率及其引起特定生物結果之能力。此類結果可包括例如增強的細胞吸收、胞內體/溶酶體破壞能力及/或促進胞內釋放囊封材料( 例如聚核苷酸)。另外，本文所揭示之化合物具有有利的藥物動力學特性、生物分佈及效率( 例如由於所使用聚合物組之不同解離速率)。
本申請案證實本發明之陽離子脂質不僅可自容易獲得的起始材料容易合成，且其亦具有出乎意料高的囊封效率。
另外，本發明之陽離子脂質具有可裂解基團，諸如酯基及二硫鍵。預期此等可裂解基團( 例如酯及二硫鍵)改良生物降解性且因此有助於其有利的毒性概況。
本文提供為陽離子脂質之化合物。舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(I′z)之結構的化合物： (I′z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(II'z)之結構之化合物： (II'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(III'z)之結構之化合物： (III'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IV'z)之結構之化合物： (IV'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(V'z)之結構之化合物： (V'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VI'z)之結構之化合物： (VI'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VII'z)之結構之化合物： (VII'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Iz)之結構之化合物： (Iz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基；及 各 a獨立地選自2、3、4、5及6。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIz)之結構之化合物： (IIz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 c為3或4。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIIz)之結構之化合物： (IIIz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IVz)之結構之化合物： (IVz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 c為3或4。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Vz)之結構之化合物： (Vz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIz)之結構之化合物： (VIz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 c為3或4。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIIz)之結構之化合物： (VIIz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 c為3或4。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Iaz)之結構之化合物： (Iaz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 、 R 2 及 a如針對式(Iz)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIaz)之結構之化合物： (IIaz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 、 R 2 、 a及 c如針對式(IIz)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIIaz)之結構之化合物： (IIIaz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 及 a如針對式(IIIz)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即， R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IVaz)之結構之化合物： (IVaz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 、 R 2 、 a及 c如針對式(IVz)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Vaz)之結構之化合物： (Vaz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 及 a如針對式(Vz)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIaz)之結構之化合物： (VIaz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 、 a及 c如針對式(VIz)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIIaz)之結構之化合物： (VIIaz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 、 a及 c如針對式(VIIz)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIbz)之結構之化合物： (IIbz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2 、 a及 c如針對式(IIz)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIIbz)之結構之化合物： (IIIbz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 a如針對式(IIIz)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIbz)之結構之化合物： (VIbz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 a及 c如針對式(VIz)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Icz)之結構之化合物： (Icz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2 及 a如針對式(Iz)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIcz)之結構之化合物： (IIcz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2 、 a及 c如針對式(IIz)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIIcz)之結構之化合物： (IIIcz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 a如針對式(IIIz)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IVcz)之結構之化合物： (IVcz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2 、 a及 c如針對式(IVz)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Vcz)之結構之化合物： (Vcz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 a如針對式(Vz)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即， R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIcz)之結構之化合物： (VIcz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 a及 c如針對式(VIz)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIIcz)之結構之化合物： (VIIcz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 a及 c如針對式(VIIz)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(I′)之結構之化合物： (I′) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(II')之結構之化合物： (II') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(III')之結構之化合物： (III') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IV')之結構之化合物： (IV') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(V')之結構之化合物： (V') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VI')之結構之化合物： (VI') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
舉例而言，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VII')之結構之化合物： (VII') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(I)之結構之化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基；及 各 a獨立地選自2、3、4及5。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(II)之結構之化合物： (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 c為3或4。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(III)之結構之化合物： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IV)之結構之化合物： (IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 c為3或4。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(V)之結構之化合物： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VI)之結構之化合物： (VI) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 c為3或4。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VII)之結構之化合物： (VII) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 c為3或4。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Ia)之結構之化合物： (Ia) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 、 R 2 及 a如針對式(I)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIa)之結構之化合物： (IIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 、 R 2 、 a及 c如針對式(II)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIIa)之結構之化合物： (IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 及 a如針對式(III)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IVa)之結構之化合物： (IVa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 、 R 2 、 a及 c如針對式(IV)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Va)之結構之化合物： (Va) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 及 a如針對式(V)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIa)之結構之化合物： (VIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 、 a及 c如針對式(VI)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIIa)之結構之化合物： (VIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 、 a及 c如針對式(VII)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIb)之結構之化合物： (IIb) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2 、 a及 c如針對式(II)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIIb)之結構之化合物： (IIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 a如針對式(III)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIb)之結構之化合物： (VIb) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 a及 c如針對式(VI)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 部分全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Ic)之結構之化合物： (Ic) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2 及 a如針對式(I)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIc)之結構之化合物： (IIc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2 、 a及 c如針對式(II)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIIc)之結構之化合物： (IIIc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 a如針對式(III)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IVc)之結構之化合物： (IVc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2 、 a及 c如針對式(IV)所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Vc)之結構之化合物： (Vc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 a如針對式(V)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 部分全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIc)之結構之化合物： (VIc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 a及 c如針對式(VI)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 部分全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIIc)之結構之化合物： (VIIc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 a及 c如針對式(VII)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Id)之結構之化合物： (Id) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 a 及 R 2 如式(I)或式(Iz)中所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IId)之結構之化合物： (IId) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 a、 c、及 R 2 如式(II)或式(IIz)中所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IIId)之結構之化合物： (IIId) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 a如式(III)或式(IIIz)中所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(IVd)之結構之化合物： (IVd) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 a、 c、及 R 2 如式(IV)或式(IVz)中所定義。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(Vd)之結構之化合物： (Vd) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 a如式(V)或式(Vz)中所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VId)之結構之化合物： (VId) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 a及 c如式(VI)或式(VIz)中所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(VIId)之結構之化合物： (VIId) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 a 及 c如式(VII)或式(VIIz)中所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(I'a)之結構之化合物： (I'a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 A 1 、 Z 1 、 a、 b、 R 1 及 R 2 如式(I')或式(I'z)中所定義，視情況其中 A 1 為 ，其中描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合，且 Z 1 為-S-S-。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(II'a)之結構之化合物： (II'a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 A 1 、 Z 1 、 a、 b 、 c 、 R 1 及 R 2 如式(II')或式(II'z)中所定義，視情況其中 A 1 為 ，其中描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合，且 Z 1 為-S-S-。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括具有根據式(III'a)之結構之化合物： (III'a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 A 1 、 Z 1 、 a、 b及 R 1 如式(III')或式(III'z)中所定義，且各 R 2A 及 R 2B 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，視情況其中 A 1 為 ，其中描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合，且 Z 1 為-S-S-。
在本發明(例如a)式(I')、(II') 、(III') 、(IV') 、(V') 、(VI') 、(VII') 、(I) 、(II) 、(III) 、(IV) 、(V) 、(VI) 、(VII) 、(Ia) 、(IIa) 、(IIIa) 、(IVa) 、(Va) 、(VIa) 、(VIIa) 、(IIb) 、(IIIb) 、(VIb) 、(Ic) 、(IIc) 、(IIIc) 、(IVc) 、(Vc) 、(VIc)或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId) 、(IIId) 、(IVd) 、(Vd) 、(VId) 、(VIId) 、(I'a) 、(II'a) 、(III'a) 、(I'z) 、(II'z) 、(III'z) 、(IV'z) 、(V'z) 、(VI'z) 、(VII'z) 、(Iz) 、(IIz) 、(IIIz) 、(IVz) 、(Vz) 、(VIz) 、VIIz) 、(Iaz) 、(IIaz) 、(IIIaz) 、(IVaz) 、(Vaz) 、(VIaz) 、(VIIaz) 、(IIbz) 、(IIIbz)、(VIbz)、(Icz) 、(IIcz) 、(IIIcz) 、(IVcz) 、(Vcz) 、(VIcz) 、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a獨立地選自2、3及4。
在本發明(例如a)式(I')、(II') 、(III') 、(IV') 、(V') 、(VI') 、(VII') 、(I) 、(II) 、(III) 、(IV) 、(V) 、(VI) 、(VII) 、(Ia) 、(IIa) 、(IIIa) 、(IVa) 、(Va) 、(VIa) 、(VIIa) 、(IIb) 、(IIIb) 、(VIb) 、(Ic) 、(IIc) 、(IIIc) 、(IVc) 、(Vc) 、(VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId) 、(IIId) 、(IVd) 、(Vd) 、(VId) 、(VIId) 、(I'a) 、(II'a) 、(III'a) 、(I'z) 、(II'z) 、(III'z) 、(IV'z) 、(V'z) 、(VI'z) 、(VII'z) 、(Iz) 、(IIz) 、 (IIIz) 、(IVz) 、 (Vz) 、(VIz) 、(VIIz) 、(Iaz) 、(IIaz) 、(IIIaz) 、(IVaz) 、(Vaz) 、(VIaz) 、(VIIaz) 、(IIbz) 、(IIIbz) 、(VIbz) 、(Icz) 、(IIcz) 、(IIIcz) 、(IVcz) 、(Vcz) 、(VIcz)或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a獨立地選自3及4。
在本發明((例如a)式(I')、(II') 、(III') 、(IV') 、(V') 、(VI') 、(VII') 、(I) 、(II) 、(III) 、(IV) 、(V) 、(VI) 、(VII) 、(Ia) 、(IIa) 、(IIIa) 、(IVa) 、(Va) 、(VIa) 、(VIIa) 、(IIb) 、(IIIb) 、(VIb) 、(Ic) 、(IIc) 、(IIIc) 、(IVc) 、(Vc) 、(VIc)或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId) 、(IIId) 、(IVd) 、(Vd) 、(VId) 、(VIId) 、(I'a) 、(II'a) 、(III'a) 、(I'z) 、(II'z) 、(III'z) 、(IV'z) 、(V'z) 、(VI'z) 、(VII'z) 、(Iz) 、(IIz) 、(IIIz) 、(IVz) 、(Vz) 、(VIz) 、(VIIz) 、(Iaz) 、(IIaz) 、 (IIIaz) 、(IVaz) 、(Vaz) 、(VIaz) 、(VIIaz) 、(IIbz) 、(IIIbz) 、(VIbz) 、(Icz) 、 (IIcz) 、(IIIcz) 、(IVcz) 、(Vcz) 、(VIcz) 、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a不同。
在本發明(例如a)式(I')、(II') 、(III') 、(IV') 、(V') 、(VI') 、(VII') 、(I) 、(II) 、(III) 、(IV) 、(V) 、(VI) 、(VII) 、(Ia) 、(IIa) 、(IIIa) 、(IVa) 、(Va) 、(VIa) 、(VIIa) 、(IIb) 、(IIIb) 、(VIb) 、(Ic) 、(IIc) 、(IIIc) 、(IVc) 、(Vc) 、(VIc)或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId) 、(IIId) 、(IVd) 、(Vd) 、(VId) 、(VIId) 、(I'a) 、(II'a) 、(III'a) 、(I'z) 、(II'z) 、(III'z) 、(IV'z) 、(V'z) 、(VI'z) 、(VII'z) 、(Iz) 、(IIz) 、(IIIz) 、(IVz) 、(Vz) 、(VIz) 、(VIIz) 、(Iaz) 、(IIaz) 、(IIIaz) 、(IVaz) 、(Vaz) 、(VIaz) 、(VIIaz) 、(IIbz) 、(IIIbz) 、(VIbz) 、(Icz) 、(IIcz) 、(IIIcz) 、(IVcz) 、(Vcz) 、(VIcz)或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，描繪式之左側上之 a的值小於描繪式之右側上之 a的值。
在本發明(例如a)式(I')、(II') 、(III') 、(IV') 、 (V') 、(VI') 、(VII') 、(I) 、(II) 、(III) 、(IV) 、 (V) 、(VI) 、(VII) 、(Ia) 、(IIa) 、(IIIa) 、(IVa) 、(Va) 、(VIa) 、(VIIa) 、(IIb) 、(IIIb) 、(VIb) 、(Ic) 、(IIc) 、(IIIc) 、(IVc) 、(Vc) 、(VIc)或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId) 、(IIId) 、(IVd) 、(Vd) 、(VId) 、(VIId) 、(I'a) 、(II'a) 、(III'a) 、(I'z) 、(II'z) 、(III'z) 、(IV'z) 、(V'z) 、(VI'z) 、(VII'z) 、(Iz) 、(IIz) 、(IIIz) 、(IVz) 、(Vz) 、(VIz) 、(VIIz) 、(Iaz) 、(IIaz) 、(IIIaz) 、(IVaz) 、(Vaz) 、(VIaz) 、(VIIaz) 、(IIbz) 、(IIIbz) 、(VIbz) 、(Icz) 、(IIcz) 、(IIIcz) 、(IVcz) 、(Vcz) 、(VIcz),或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中描繪式之左側上之 a的值為3，且描繪式之右側上之 a的值為4。
在本發明(例如式(Id)、(IId) 、(IIId) 、(IVd) 、(Vd) 、(VId) 、(VIId) 、(I'a) 、(II'a) 、(III'a) 、(I'z) 、(II'z) 、(III'z) 、(IV'z) 、(V'z) 、(VI'z) 、(VII'z) 、(Iz) 、(IIz) 、(IIIz) 、(IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，描繪式之左側上之 a的值為3，且描繪式之右側上之 a的值為6。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a相同。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或 (VIIc) ，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3。
在本發明(例如a)式(II')、 (IV')、 (VI')、 (VII')、 (II)、 (IV)、 (VI)、 (VII)、 (IIa)(IIa)、 (IVa)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (VIb)、 (IIc)、 (IVc)、 (VIc) 或 (VIIc)，或b)式(IId)、(IVd)、 (VId)、 (VIId)、 (II'a)、 (II'z)、 (IV'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIz)、 (IVz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (VIbz)、 (IIcz)、 (IVcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， c為3。
在本發明(例如a)式(II')、(IV')、 (VI')、 (VII')、 (II)、 (IV)、 (VI)、 (VII)、 (IIa)、 (IVa)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (VIb)、 (IIc)、 (IVc)、 (VIc) 或 (VIIc)、，或b)式(IId)、(IVd)、 (VId)、 (VIId)、 (II'a)、 (II'z)、 (IV'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIz)、 (IVz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (VIbz)、 (IIcz)、 (IVcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， c為4。
在本發明(例如a)式(II')、(IV')、 (VI')、 (VII')、 (II)、 (IV)、 (VI)、 (VII)、 (IIa)、 (IVa)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (VIb)、 (IIc)、 (IVc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(IId)、(IVd)、 (VId)、 (VIId)、 (II'a)、 (II'z)、 (IV'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIz)、 (IVz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (VIbz)、 (IIcz)、 (IVcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， c為3，描繪式之左側上之 a的值為3，且描繪式之右側上之 a的值為4。
在本發明(例如a)式(II')、(IV')、 (VI')、 (VII')、 (II)、 (IV)、 (VI)、 (VII)、 (IIa)、 (IVa)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (VIb)、 (IIc)、 (IVc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IId)、(IVd)、 (VId)、 (VIId)、 (II'a)、 (II'z)、 (IV'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIz)、 (IVz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (VIbz)、 (IIcz)、 (IVcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， c為4，描繪式之左側上之 a的值為3，且描繪式之右側上之 a的值為4。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基。在本發明之實施例中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烷基。在以上實施例中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代C 5-C 40烷基。在以上實施例中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烷基。在以上實施例中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烷基。在以上實施例中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自選自C 8H 17、C 10H 21、C 12H 25、C 14H 29、C 16H 33、C 16H 31、C 16H 29及C 16H 27。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之一些實施例中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-OC(=O)R aa取代之烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-OC(=O)R aa取代之C 1-20烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-OC(=O)R aa取代之C 1-10烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-OC(=O)R aa取代之C 1-5烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)(IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或 (VIIc) ，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之一些實施例中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-CO 2R aa取代之烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-CO 2R aa取代之C 1-20烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-CO 2R aa取代之C 1-10烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-CO 2R aa取代之C 1-5烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。
在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 40烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 30烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 25烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 20烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 15烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 10烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 2-C 8烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 3-C 7烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IVa)、 (IIb)、 (Ic)、 (IIc) 或 (IVc) ，或b)式(Id)、(IId)、 (IVd)、 (I'a)、 (II'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (IIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 或(IVcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 R 2 相同。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 相同，且 R 2C 及 R 2D 相同。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(IIIb)、(VIb)、(IIIc)、(Vc)、(VIc)或(VIIc)，或b)(IIId)、(Vd)、(VId)、(VIId)、(IIIaz)、(Vaz)、(VIaz)、(VIIaz)、(IIIbz)、(VIbz)、(IIIcz)、(Vcz)、(VIcz)或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 相同，且 R 2B 及 R 2D 相同。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為C 10H 21。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或 (VIIc) ，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (III'a)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為C 10H 21。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2C 及 R 2D 為C 10H 21。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或 (VIIc) ，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (III'a)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為C 16H 31。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2C 及 R 2D 為C 16H 31。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為C 10H 21，且 R 2C 及 R 2D 為C 16H 31。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc) ，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為C 16H 31，且 R 2C 及 R 2D 為C 10H 21。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2B 及 R 2D 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為C 16H 31。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2B 及 R 2D 為C 16H 31。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為 ，且 R 2B 及 R 2D 為C 16H 31。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為C 16H 31，且 R 2B 及 R 2D 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為視情況經取代之烷基，且 R 2C 及 R 2D 為視情況經取代之烯基。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為視情況經取代之烯基，且 R 2C 及 R 2D 為視情況經取代之烷基。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，且 R 2B 及 R 2D 為視情況經取代之烯基。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為視情況經取代之烯基，且 R 2B 及 R 2D 為-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (III'a)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為經-OC(=O)R aa取代之C 1-20烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 20烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為經-CO 2R aa取代之C 1-20烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 20烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a獨立地選自2、3及4，且 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基。在以上實施例中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烷基。在以上實施例中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40烷基。在以上實施例中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烷基。在以上實施例中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烷基。在以上實施例中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a獨立地選自2、3及4，且 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之烷基為經-OC(=O)R aa取代之烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-OC(=O)R aa取代之C 1-20烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-OC(=O)R aa取代之C 1-10烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-OC(=O)R aa取代之C 1-5烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a獨立地選自2、3及4，且 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之烷基為經-CO 2R aa取代之烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-CO 2R aa取代之C 1-20烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-CO 2R aa取代之C 1-10烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-CO 2R aa取代之C 1-5烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。
在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 40烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 30烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 25烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 20烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 15烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 10烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 2-C 8烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 3-C 7烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a獨立地選自2、3及4，且 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自選自C 8H 17、C 10H 21、 C 12H 25、 C 14H 29、 C 16H 33、 C 16H 31、 C 16H 29、及C 16H 27。
在本發明(例如a)式(II')、(IV')、 (VI')、 (VII')、 (II)、 (IV)、 (VI)、 (VII)、 (IIa)、 (IVa)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (VIb)、 (IIc)、 (IVc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IId)、(IVd)、 (VId)、 (VIId)、 (II'a)、 (II'z)、 (IV'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIz)、 (IVz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (VIbz)、 (IIcz)、 (IVcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a獨立地選自3及4， c為3，且 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自選自C 8H 17、 C 10H 21、 C 12H 25、 C 14H 29、 C 16H 33、 C 16H 31、 C 16H 29及C 16H 27。
在本發明(例如a)式(II')、(IV')、 (VI')、 (VII')、 (II)、 (IV)、 (VI)、 (VII)、 (IIa)、 (IVa)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (VIb)、 (IIc)、 (IVc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(IId)、(IVd)、 (VId)、 (VIId)、 (II'a)、 (II'z)、 (IV'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIz)、 (IVz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (VIbz)、 (IIcz)、 (IVcz)、 (VIcz)或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a獨立地選自3及4， c為4，且 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自選自C 8H 17、C 10H 21、 C 12H 25、 C 14H 29、 C 16H 33、 C 16H 31、 C 16H 29、及C 16H 27。
在本發明(例如a)式(II')、(IV')、 (VI')、 (VII')、 (II)、 (IV)、 (VI)、 (VII)、 (IIa)、 (IVa)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (VIb)、 (IIc)、 (IVc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IId)、(IVd)、 (VId)、 (VIId)、 (II'a)、 (II'z)、 (IV'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIz)、 (IVz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (VIbz)、 (IIcz)、 (IVcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，描繪式之左側上之 a的值為3，且描繪式之右側上之 a的值為4， c為3，且 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自選自C 8H 17、C 10H 21、 C 12H 25、 C 14H 29、 C 16H 33、 C 16H 31、 C 16H 29、及C 16H 27。
在本發明(例如a)式(II')、(IV')、 (VI')、 (VII')、 (II)、 (IV)、 (VI)、 (VII)、 (IIa)、 (IVa)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (VIb)、 (IIc)、 (IVc)、 (VIc) 或 (VIIc) ，或b)式(IId)、(IVd)、 (VId)、 (VIId)、 (II'a)、 (II'z)、 (IV'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIz)、 (IVz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (VIbz)、 (IIcz)、 (IVcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，描繪式之左側上之 a的值為3，且描繪式之右側上之 a的值為4， c為4，且 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自選自C 8H 17、C 10H 21、 C 12H 25、 C 14H 29、 C 16H 33、 C 16H 31、 C 16H 29、及C 16H 27。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3，且 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自選自C 8H 17、 C 10H 21、 C 12H 25、 C 14H 29、 C 16H 33、 C 16H 31、 C 16H 29及C 16H 27。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3，且 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自選自視情況存在之經取代之烷基，其中視情況經取代之烷基為經-OC(=O)R aa取代之烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-OC(=O)R aa取代之C 1-20烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-OC(=O)R aa取代之C 1-10烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-OC(=O)R aa取代之C 1-5烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (Ivz)、 (Vz)、 (Viz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (Iiaz)、 (IIIaz)、 (Ivaz)、 (Vaz)、 (Viaz)、 (VIIaz)、 (Iibz)、 (IIIbz)、 (Vibz)、 (Icz)、 (Iicz)、 (IIIcz)、 (Ivcz)、 (Vcz)、 (Vicz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3，且 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自選自視情況存在之經取代之烷基，其中視情況經取代之烷基為經-CO 2R aa取代之烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-CO 2R aa取代之C 1-20烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-CO 2R aa取代之C 1-10烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。在一些實施例中，視情況存在之經取代之烷基為經-CO 2R aa取代之C 1-5烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 50烷基。
在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 40烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 30烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 25烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 20烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 15烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 10烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 2-C 8烷基。在以上實施例中之任一者中，R aa獨立地選自視情況經取代之C 3-C 7烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IVa)、 (IIb)、 (Ic)、 (IIc) 或 (IVc) ，或b)式(Id)、(Iid)、 (Ivd)、 (I'a)、 (II'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (IIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 或(IVcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a相同，且各 R 2 相同。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或 (VIIc) ，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3，且各 R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為C 10H 21。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3，且各 R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為經-OC(=O)R aa取代之C 1-20烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 20烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3，且各 R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為經-CO 2R aa、取代之C 1-20烷基，其中各R aa獨立地選自視情況經取代之C 1-C 20烷基。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之陽離子脂質為具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a獨立地選自2、3及4。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a獨立地選自3及4。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a不同。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，描繪式之左側上之 a的值小於描繪式之右側上之 a的值。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc)或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，描繪式之左側上之 a的值為3，且描繪式之右側上之 a的值為4。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a相同。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z) ，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z) ，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 b相同。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z) ，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 b為3。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z) ，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 b為7。
在本發明(例如a)式(II')、(IV')、 (VI')、 (VII')、 (II)、 (IV)、 (VI)、 (VII)、 (IIa)、 (IVa)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (VIb)、 (IIc)、 (IVc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IId)、(IVd)、 (VId)、 (VIId)、 (II'a)、 (II'z)、 (IV'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIz)、 (IVz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (VIbz)、 (IIcz)、 (IVcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，c為3。
在本發明(例如a)式(II')、(IV')、 (VI')、 (VII')、 (II)、 (IV)、 (VI)、 (VII)、 (IIa)、 (IVa)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (VIb)、 (IIc)、 (IVc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IId)、(IVd)、 (VId)、 (VIId)、 (II'a)、 (II'z)、 (IV'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIz)、 (IVz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (VIbz)、 (IIcz)、 (IVcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，c為4。
在本發明(例如a)式(II')、(IV')、 (VI')、 (VII')、 (II)、 (IV)、 (VI)、 (VII)、 (IIa)、 (IVa)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (VIb)、 (IIc)、 (IVc)、 (VIc) 或 (VIIc) ，或b)式(IId)、(IVd)、 (VId)、 (VIId)、 (II'a)、 (II'z)、 (IV'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIz)、 (IVz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (VIbz)、 (IIcz)、 (IVcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， c為3，描繪式之左側上之 a的值為3，且描繪式之右側上之 a的值為4。
在本發明(例如a)式(II')、(IV')、 (VI')、 (VII')、 (II)、 (IV)、 (VI)、 (VII)、 (IIa)、 (IVa)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (VIb)、 (IIc)、 (IVc)、 (VIc) 或(VIIc))式(IId)、(IVd)、 (VId)、 (VIId)、 (II'a)、 (II'z)、 (IV'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIz)、 (IVz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (VIbz)、 (IIcz)、 (IVcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， c為4，描繪式之左側上之 a的值為3，且描繪式之右側上之 a的值為4。
在本發明(例如a)式(III')、(V')、 (VI')、 (VII')、 (III)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(III'z)、(V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIIz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R A 及 R B 相同，且 R C 及 R D 相同。
在本發明(例如a)式(III')、(V')、 (VI')、 (VII')、 (III)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(III'z)、(V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIIz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R A 及 R C 相同，且 R B 及 R D 相同。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 R 1 相同。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)或(VIIz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 R 1 為視情況經取代之C 5-C 20烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a獨立地選自2、3及4，各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7，且 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z) ，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3，各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7，且 R 1 獨立地選自選自視情況經取代之烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烷基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z) ，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3，各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7，且各 R 1 為視情況經取代之C 5-C 20烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a) (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z) ，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3，各 b為3，且各 R 1 為視情況經取代之C 5-C 20烷基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (V)z、 (VIz) 或(VIIz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 1 獨立地選自視情況經取代之烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烯基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (V)、 (VIz) 或(VIIz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 R 1 相同。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 R 1 為視情況經取代之C 5-C 20烯基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z) ，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a獨立地選自2、3及4，各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7，且 R 1 獨立地選自視情況經取代之烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烯基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z) ，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3，各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7，且 R 1 獨立地選自選自視情況經取代之烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烯基。在以上實施例中之任一者中， R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烯基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z) ，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3，各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7，且各 R 1 為視情況經取代之C 5-C 20烯基。
在本發明(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a) (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z) ，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 a為3，各 b為7，且各 R 1 為視情況經取代之C 5-C 20烯基。
在一些實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中，各 a為2。在一些實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中，各 a為3。在一些實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中，各 a為4。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 a相同。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 a不同。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
在一些實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中，各 b為2。在一些實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中，各 b為3。在一些實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中，各 b為4。在一些實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中，各 b為5。在一些實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中，各 b為6。在一些實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中，各 b為7。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 b相同。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI') 或(VII')，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 b不同。
在實施例中， A 1 選自 及 ，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合。
在實施例中， A 1 為 ，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合。在實施例中， A 1 為 ，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合。在實施例中， A 1 為-S-S-。
在實施例中， Z 1 選自 及 ，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合。
在實施例中， Z 1 為 ，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合。在實施例中， Z 1 為 ，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合。在實施例中， Z 1 為-S-S-。
在實施例中， A 1 為 ，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合，且 Z 1 為 ，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合。
在實施例中 A 1 為 ，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合，且 Z 1 為 ，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合。
在實施例中， A 1 為 ，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合，且 Z 1 為-S-S-。
在實施例中， A 1 及 Z 1 各自為-S-S-。
在本發明(例如a)式(III')、(V')、 (VI')、 (VII')、 (III)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(III'z)、(V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIIz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R A 及 R B 相同，且 R C 及 R D 相同。
在本發明(例如a)式(III')、(V')、 (VI')、 (VII')、 (III)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(III'z)、(V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIIz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R A 及 R C 相同，且 R B 及 R D 相同。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 相同。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 不同。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或 (VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基或-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烷基、視情況經取代之C 5-C 50烯基、視情況經取代之C 5-C 50炔基、-視情況經取代之C 2-C 25烷基-(C=O)-O-視情況經取代之C 2-C 25烷基、或-視情況經取代之C 2-C 25烷基-O-(C=O)-視情況經取代之C 2-C 25烷基。
在以上實施例(例如a) 式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40烷基、視情況經取代之C 5-C 40烯基、視情況經取代之C 5-C 40炔基、-視情況經取代之C 2-C 20烷基-(C=O)-O-視情況經取代之C 2-C 20烷基、或-視情況經取代之C 2-C 20烷基-O-(C=O)-視情況經取代之C 2-C 20烷基。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烷基、視情況經取代之C 5-C 30烯基、視情況經取代之C 5-C 30炔基、-視情況經取代之C 2-C 15烷基-(C=O)-O-視情況經取代之C 2-C 15烷基、或-視情況經取代之C 2-C 15烷基-O-(C=O)-視情況經取代之C 2-C 15烷基。
在以上實施例(例如a) 式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烷基、視情況經取代之C 5-C 25烯基、視情況經取代之C 5-C 25炔基、-視情況經取代之C 2-C 15烷基-(C=O)-O-視情況經取代之C 2-C 15烷基、或-視情況經取代之C 2-C 15烷基-O-(C=O)-視情況經取代之C 2-C 15烷基。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烷基、視情況經取代之C 5-C 20烯基、視情況經取代之C 5-C 20炔基、-視情況經取代之C 2-C 10烷基-(C=O)-O-視情況經取代之C 2-C 10烷基、或-視情況經取代之C 2-C 10烷基-O-(C=O)-視情況經取代之C 2-C 10烷基。
在以上實施例(例如a) 式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) ，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烷基。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) ，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)、或(VII)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40烯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烯基。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之炔基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50炔基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40炔基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30炔基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25炔基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20炔基。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自-視情況經取代之C 2-C 25烷基-(C=O)-O-視情況經取代之C 2-C 25烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自-視情況經取代之C 2-C 20烷基-(C=O)-O-視情況經取代之C 2-C 20烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自-視情況經取代之C 2-C 15烷基-(C=O)-O-視情況經取代之C 2-C 15烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自-視情況經取代之C 2-C 10烷基-(C=O)-O-視情況經取代之C 2-C 10烷基。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自-視情況經取代之C 2-C 25烷基-O-(C=O)-視情況經取代之C 2-C 25烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自-視情況經取代之C 2-C 20烷基-O-(C=O)-視情況經取代之C 2-C 20烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自-視情況經取代之C 2-C 15烷基-O-(C=O)-視情況經取代之C 2-C 15烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自-視情況經取代之C 2-C 10烷基-O-(C=O)-視情況經取代之C 2-C 10烷基。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 1 獨立地選自C 8H 17、C 10H 21、C 12H 25、C 14H 29、C 16H 33、C 18H 37、C 18H 35、C 18H 33及C 18H 31。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 1 為C 8H 17。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 1 為C 10H 21。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 1 為C 12H 25。
在以上實施例(例如a) 式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 1 為C 14H 29。
在以上實施例(例如a) 式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 1 為C 16H 33。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 1 為C 18H 37。
在以上實施例(例如a) 式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 1 為C 18H 35。
在以上實施例(例如a) 式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 1 為C 18H 33。
在以上實施例(例如a) 式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)，或b)式(I'a)、(II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 1 為C 18H 31。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IVa)、 (IIb)、 (Ic)、 (IIc) 或(IVc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IVd)、 (I'a)、 (II'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (IIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 或(IVcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 2 相同。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IVa)、 (IIb)、 (Ic)、 (IIc) 或 (IVc) ，或b)式(Id)、(IId)、 (IVd)、 (I'a)、 (II'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (IIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 或(IVcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 2 不同。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IVa)、 (IIb)、 (Ic)、 (IIc) 或(IVc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IVd)、 (I'a)、 (II'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (IIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 或(IVcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 中之至少兩者相同。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 相同，且 R 2C 及 R 2D 相同。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或 (VIIc)、 或，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 相同，且 R 2C 及 R 2D 不同。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 相同，且 R 2C 及 R 2D 相同。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 相同，且 R 2B 及 R 2D 相同。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自： ， ， ， ， ， ， 及 。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或 (VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中，各 R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽))中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基。在實施例中(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、(IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烷基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烷基。在以上實施例中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烷基。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50烯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40烯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30烯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25烯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20烯基。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之炔基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50炔基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或 (VIIc) ，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40炔基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30炔基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25炔基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20炔基。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之醯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 50醯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 40醯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 30醯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 25醯基。在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或 (VIIc) ，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之C 5-C 20醯基。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自選自C 8H 17、C 10H 21、C 12H 25、C 14H 29、C 16H 33、C 16H 31、C 16H 29及C 16H 27。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為C 8H 17。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為C 10H 21。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為C 12H 25。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為C 14H 29。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為C 16H 33。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為C 16H 31。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為C 16H 29。
在以上實施例(例如a)式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIb)、 (IIIb)、 (VIb)、 (Ic)、 (IIc)、 (IIIc)、 (IVc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(Id)、(IId)、 (IIId)、 (IVd)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (I'a)、 (II'a)、 (III'a)、 (I'z)、 (II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz)、 (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIbz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 (IIIcz)、 (IVcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)中之任一者中， R 2 或 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者為C 16H 27。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (III'a)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為C 10H 21。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (III'a)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 為 ，且 R 2B 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2C 及 R 2D 為C 10H 21。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2C 及 R 2D 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2C 為 ，且 R 2D 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (III'a)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為C 16H 31。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2C 及 R 2D 為C 16H 31。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為C 10H 21，且 R 2C 及 R 2D 為C 16H 31。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為C 16H 31，且 R 2C 及 R 2D 為C 10H 21。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2B 及 R 2D 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2B 及 R 2D 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為C 16H 31。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2B 及 R 2D 為C 16H 31。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為 ，且 R 2B 及 R 2D 為C 16H 31。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為 ，且 R 2B 及 R 2D 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為C 16H 31，且 R 2B 及 R 2D 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為 ， R 2C 為 ，且 R 2D 為 。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 為 ， R 2B 為 ，且 R 2C 及 R 2D 為 。在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為視情況經取代之烷基，且 R 2C 及 R 2D 為視情況經取代之烯基。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2B 為視情況經取代之烯基，且 R 2C 及 R 2D 為視情況經取代之烷基。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，且 R 2B 及 R 2D 為視情況經取代之烯基。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、(Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中， R 2A 及 R 2C 為視情況經取代之烯基，且 R 2B 及 R 2D 為-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基。
在本發明(例如a)式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc)、 (Vc)、 (VIc) 或(VIIc)，或b)式(IIId)、 (Vd)、 (VId)、 (VIId)、 (III'a)、 (IIIaz)、 (Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz)、 (Vcz)、 (VIcz)、 或(VIIcz)，或其醫藥學上可接受之鹽)之實施例中，各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 視情況獨立地選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。
在實施例中，視情況經取代之烷基為經-CO 2R''或-OCOR''取代之烷基，其中 R''之各例項獨立地為C 1-C 20脂族( 例如，a) C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基；或b) C 2-C 20烯基)。
在實施例中，視情況經取代之烷基為經-CO 2R''取代之烷基，其中 R''之各例項獨立地為C 1-C 20脂族( 例如，a) C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基；或b) C 2-C 20烯基)。
在實施例中，本發明之陽離子脂質包括選自表A-C中描繪之彼等者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，提供一種組成物，其包含如前述實施例中之任一者之陽離子脂質、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質及一或多種經PEG修飾之脂質。在實施例中，此組成物為脂質奈米粒子。在實施例中，該一或多種陽離子脂質構成約30 mol%至60 mol%之脂質奈米粒子。在實施例中，該一或多種非陽離子脂質構成10 mol%至50 mol%之脂質奈米粒子。在實施例中，該一或多種經PEG修飾之脂質構成1 mol%至10 mol%之脂質奈米粒子。在實施例中，基於膽固醇之脂質構成10 mol%至50 mol%之脂質奈米粒子。在實施例中，脂質奈米粒子囊封核酸，視情況編碼肽或蛋白質之mRNA。在實施例中，脂質奈米粒子具有至少70%之mRNA囊封百分比。在實施例中，脂質奈米粒子具有至少75%之mRNA囊封百分比。在實施例中，脂質奈米粒子具有至少80%之mRNA囊封百分比。在實施例中，脂質奈米粒子具有至少85%之mRNA囊封百分比。在實施例中，脂質奈米粒子具有至少90%之mRNA囊封百分比。在實施例中，脂質奈米粒子具有至少95%之mRNA囊封百分比。
在實施例中，前述實施例中之任一者之組成物用於療法中。
在實施例中，前述實施例中之任一者之組成物用於治療或預防適合於藉由由mRNA編碼之肽或蛋白質治療或預防之疾病的之方法中，視情況其中疾病為(a)蛋白質缺乏症，視情況其中蛋白質缺乏症影響肝、肺、腦或肌肉，(b)自體免疫疾病，(c)傳染病，或(d)癌症。
在實施例中，組成物係靜脈內、鞘內或肌肉內，或藉由經肺遞送，視情況經由霧化投予。 例示性化合物
例示性化合物包括表A-C中描述之彼等者或其醫藥學上可接受之鹽。 表A -非對稱的基於哌嗪之酯/二硫化物陽離子脂質- 2-亞甲基間隔子
表 A - 非對稱的基於哌嗪之酯 / 二硫化物陽離子脂質 - 2- 亞甲基間隔子
A1
A2
A3
A4
A5
A6
A7
A8
表B - 非對稱的基於哌嗪之酯/二硫化物陽離子脂質- 3-亞甲基間隔子
表 B - 非對稱的基於哌嗪之酯 / 二硫化物陽離子脂質 - 3- 亞甲基間隔子
B1
B2
表C - 非對稱的基於哌嗪之酯/二硫化物陽離子脂質- 4-亞甲基間隔子
表 C - 非對稱的基於哌嗪之酯 / 二硫化物陽離子脂質 - 4- 亞甲基間隔子
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
C9
C10
C11
C12
C13
C14
以上表A至C中鑑別之任一化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式提供，且本發明意欲涵蓋此類鹽。
如本文所描述之本發明化合物可根據此項技術中已知之方法製備，包括本文提供之實例的例示性合成。 核酸
如本文所描述之本發明化合物可用於製備適用於遞送核酸之組成物。 核酸之合成
根據本發明之核酸可根據任何已知方法合成。例如，根據本發明之mRNA可經由 活體外轉錄(in vitro transcription；IVT)合成。簡言之，IVT通常用線性或環狀DNA模板進行，該模板含有啟動子、一組核糖核苷酸三磷酸酯、可包括DTT及鎂離子之緩衝液系統以及適當RNA聚合酶( 例如，T3、T7、突變T7或SP6 RNA聚合酶)、DNA酶I、焦磷酸酶及/或RNA酶抑制劑。具體條件將根據特定應用而變化。
在一些實施例中，為了製備根據本發明之mRNA，在 活體外轉錄DNA模板。合適的DNA模板通常具有啟動子，例如T3、T7、突變T7或SP6啟動子，用於 活體外轉錄，隨後為所需mRNA之所需核苷酸序列，以及終止訊號。
根據本發明之所需mRNA序列可使用標準方法確定且併入DNA模板中。舉例而言，以所需胺基酸序列( 例如酶序列)作為起始物，基於簡併遺傳密碼進行虛擬逆轉譯。接著，最佳化演算法可用於選擇合適的密碼子。通常，G/C含量可進行最佳化以一方面達成最高可能G/C含量，另一方面考慮到根據密碼子使用之tRNA之頻率的最佳可能情況。最佳化之RNA序列可例如藉助於適當顯示裝置確立及呈現，且與原始(野生型)序列比較。亦可分析二級結構以分別計算RNA區域之穩定及不穩定特性。 經修飾之mRNA
在一些實施例中，根據本發明之mRNA可合成為未經修飾或經修飾之mRNA。經修飾之mRNA包含RNA中之核苷酸修飾。根據本發明之經修飾之mRNA因此可包括核苷酸修飾，例如主鏈修飾、糖修飾或鹼基修飾。在一些實施例中，mRNA可由以下合成：天然存在之核苷酸及/或核苷酸類似物(經修飾之核苷酸)，包括但不限於嘌呤(腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G))或嘧啶(胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U))；且作為嘌呤及嘧啶之經修飾之核苷酸類似物或衍生物，諸如 例如1-甲基-腺嘌呤、2-甲基-腺嘌呤、2-甲硫基-N-6-異戊烯基-腺嘌呤、N6-甲基-腺嘌呤、N6-異戊烯基-腺嘌呤、2-硫基-胞嘧啶、3-甲基-胞嘧啶、4-乙醯基-胞嘧啶、5-甲基-胞嘧啶、2,6-二胺基嘌呤、1-甲基-鳥嘌呤、2-甲基-鳥嘌呤、2,2-二甲基-鳥嘌呤、7-甲基-鳥嘌呤、肌苷、1-甲基-肌苷、假尿嘧啶(5-尿嘧啶)、二氫-尿嘧啶、2-硫基-尿嘧啶、4-硫基-尿嘧啶、5-羧甲基胺基甲基-2-硫基-尿嘧啶、5-(羧基羥甲基)-尿嘧啶、5-氟-尿嘧啶、5-溴-尿嘧啶、5-羧甲基胺基甲基-尿嘧啶、5-甲基-2-硫基-尿嘧啶、5-甲基-尿嘧啶、N-尿嘧啶-5-氧基乙酸甲酯、5-甲胺基甲基-尿嘧啶、5-甲氧基胺基甲基-2-硫基-尿嘧啶、5'-甲氧基羰基甲基-尿嘧啶、5-甲氧基-尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧基乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧基乙酸(v)、1-甲基-假尿嘧啶、Q核苷(queuosine)、β-D-甘露糖基-Q核苷、懷丁氧苷(wybutoxosine)、及胺基磷酸酯、硫代磷酸酯、肽核苷酸、甲基磷酸酯、7-脫氮鳥苷、5-甲基胞嘧啶及肌苷。此類類似物之製備為熟習此項技術者已知， 例如自美國專利第4,373,071號、美國專利第4,401,796號、美國專利第4,415,732號、美國專利第4,458,066號、美國專利第4,500,707號、美國專利第4,668,777號、美國專利第4,973,679號、美國專利第5,047,524號、美國專利第5,132,418號、美國專利第5,153,319號、美國專利第5,262,530號及第5,700,642號，其揭示內容以全文引用之方式併入。 陽離子脂質及核酸之醫藥調配物
在某些實施例中，如本文中所描述之本發明化合物以及包含此類脂質之醫藥組成物及脂質體組成物可以調配物形式使用，以有助於將囊封材料( 例如一或多種聚核苷酸，諸如mRNA)遞送至一或多種目標細胞且隨後轉染該一或多種目標細胞。舉例而言，在某些實施例中，本文所描述之陽離子脂質(及組成物，諸如包含此類脂質之脂質體組成物)之特徵為導致以下中之一或多者：受體介導之胞吞作用、格形蛋白介導及胞膜窖蛋白介導之胞吞作用、吞噬作用及巨胞飲作用、融合性、胞內體或溶酶體破壞及/或可剝離特性，此為此類化合物提供相對其他類似分類脂質的優勢。
根據本發明，如本文所描述之核酸， 例如編碼蛋白質( 例如全長蛋白質、其片段或一部分)之mRNA，可經由包含如本文所描述之本發明化合物的遞送媒劑遞送。
如本文所用，術語「遞送媒劑」、「轉移媒劑」、「奈米粒子」或其文法等效物可互換地使用。
舉例而言，本發明提供一種組成物( 例如醫藥組成物)，其包含本文所描述之化合物及一或多種聚核苷酸。組成物( 例如醫藥組成物)可進一步包含一或多種陽離子脂質、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質及/或一或多種經PEG修飾之脂質。
在某些實施例中，組成物展現轉染一或多種目標細胞之能力增強( 例如增加)。因此，本文亦提供轉染一或多種目標細胞之方法。此類方法一般包含使一或多種目標細胞與本文所揭示之陽離子脂質及/或醫藥組成物( 例如囊封一或多種聚核苷酸之包含本文所描述之化合物的脂質體調配物)接觸之步驟，使得一或多種目標細胞被其中囊封之材料( 例如一或多種聚核苷酸)轉染。如本文所用，術語「轉染(transfect)」或「轉染(transfection)」係指將一或多種囊封材料( 例如核酸及/或聚核苷酸)細胞內引入細胞( 例如目標細胞中)中。引入之聚核苷酸可穩定地或暫時地維持在目標細胞中。術語「轉染效率」係指經受轉染之目標細胞所吸收、引入其中及/或由其表現之此類囊封材料( 例如聚核苷酸)的相對量。實際上，轉染效率可藉由轉染後目標細胞所產生之報導聚核苷酸產物之量進行估計。在某些實施例中，本文中所描述之化合物及醫藥組成物展現高轉染效率，從而改良將適當劑量之囊封材料( 例如一或多種聚核苷酸)遞送至病變位點且隨後表現的可能性，同時使與該化合物或其囊封內容物相關之潛在全身性副作用或毒性降至最低。
在藉由例如一或多種包含本文中所揭示之醫藥組成物或脂質體組成物之脂質奈米粒子中囊封之聚核苷酸轉染一或多種目標細胞後，可刺激由此類聚核苷酸編碼之產物( 例如多肽或蛋白質)的產生，且此類目標細胞表現聚核苷酸且產生例如所關注多肽或蛋白質的能力增強。舉例而言，藉由一或多種囊封mRNA之化合物或醫藥組成物轉染目標細胞將增強( 亦即增加)由此類mRNA編碼之蛋白質或酶的產生。
此外，可製備本文所描述之遞送媒劑( 例如脂質體遞送媒劑)以優先分佈至其他目標組織、細胞或器官，諸如心臟、肺、腎、脾。在實施例中，可製備本發明之脂質奈米粒子以達成增強遞送至目標細胞及組織。舉例而言，可將本文所描述之化合物或醫藥組成物及脂質體組成物中之一或多者中囊封之聚核苷酸( 例如mRNA)遞送至及/或轉染所靶向之細胞或組織。在一些實施例中，囊封的聚核苷酸( 例如mRNA)能夠由目標細胞表現且由目標細胞產生(及在一些情況下分泌)功能性多肽產物，藉此賦予例如目標細胞或組織有益特性。此類囊封的聚核苷酸( 例如mRNA)可編碼例如所關注之激素、酶、受體、多肽、肽或其他蛋白質。 脂質體遞送媒劑
在一些實施例中，組成物為合適的遞送媒劑。在實施例中，組成物為脂質體遞送媒劑， 例如脂質奈米粒子。
術語「脂質體遞送媒劑」及「脂質體組成物」可互換地使用。
對脂質體組成物富集本文所揭示之陽離子脂質中之一或多者可用作改良( 例如減少)毒性或以其他方式賦予此類富集脂質體組成物一或多種所需特性( 例如改良囊封的聚核苷酸至一或多種目標細胞之遞送及/或活體內降低脂質體組成物之毒性)的手段。因此，亦涵蓋包含本文所揭示之陽離子脂質中之一或多者的醫藥組成物，且尤其脂質體組成物。
因此，在某些實施例中，如本文所描述之本發明化合物可作為脂質體組成物之組分使用，以有助於或增強將囊封材料( 例如一或多種治療劑)遞送及釋放至一或多種目標細胞( 例如藉由滲透或與此類目標細胞之脂質膜融合)。
如本文所用，脂質體遞送媒劑， 例如脂質奈米粒子，通常表徵為具有內部水空間的微觀囊泡，其藉由一或多個雙層膜與外部介質隔離。脂質體之雙層膜通常由兩親媒性分子形成，諸如合成或天然來源之脂質，其包含空間分離之親水性及疏水性結構域(Lasic, Trends Biotechnol., 16: 307-321, 1998)。脂質體之雙層膜亦可藉由雙染性聚合物及界面活性劑( 例如聚合物泡囊(polymerosome)、泡囊(niosome) 等)形成。在本發明之上下文中，脂質體遞送媒劑典型地用以將所需mRNA輸送至目標細胞或組織。
在某些實施例中，此類組成物( 例如脂質體組成物)裝載有或以其他方式囊封材料，諸如一或多種生物活性聚核苷酸( 例如mRNA)。
在實施例中，組成物( 例如醫藥組成物)包含囊封在脂質體內之編碼蛋白質的mRNA。在實施例中，脂質體包含一或多種陽離子脂質、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質及一或多種經PEG修飾之脂質，且其中至少一種陽離子脂質為如本文所描述之本發明化合物。在實施例中，組成物包含編碼蛋白質( 例如本文中所描述之任何蛋白質)之mRNA。在實施例中，組成物包含編碼囊腫纖維化跨膜傳導調節(CFTR)蛋白之mRNA。在實施例中，組成物包含編碼鳥胺酸胺基甲醯轉移酶(OTC)蛋白之mRNA。
在實施例中，組成物( 例如醫藥組成物)包含囊封在脂質體內之核酸，其中脂質體包含本文所描述之化合物。
在實施例中，核酸為編碼肽或蛋白質之mRNA。在實施例中，mRNA編碼用於遞送至個體之肺或肺細胞或治療其之肽或蛋白質( 例如mRNA編碼囊腫纖維化跨膜傳導調節(CFTR)蛋白)。在實施例中，mRNA編碼用於遞送至個體之肝臟或肝細胞或治療其之肽或蛋白質( 例如mRNA編碼鳥胺酸胺基甲醯轉移酶(OTC)蛋白)。本文中描述又其他例示性mRNA。
在實施例中，脂質體遞送媒劑( 例如脂質奈米粒子)可具有淨正電荷。
在實施例中，脂質體遞送媒劑( 例如脂質奈米粒子)可具有淨負電荷。
在實施例中，脂質體遞送媒劑( 例如脂質奈米粒子)可具有淨中性電荷。
在實施例中，囊封核酸( 例如編碼肽或蛋白質之mRNA)之脂質奈米粒子包含一或多種如本文所描述之本發明化合物。
舉例而言，組成物中如本文所描述之本發明化合物之量可描述為組成物之所有脂質之組合乾重( 例如脂質體組成物中存在之所有脂質之組合乾重)的百分比(「wt%」)。
在本文所描述之醫藥組成物之實施例中，如本文所描述之本發明化合物以如下量存在：組成物( 例如脂質體組成物)中存在之所有脂質的組合乾重為約0.5 wt%至約30 wt% ( 例如約0.5 wt%至約20 wt%)。
在實施例中，如本文所描述之本發明化合物以如下量存在：組成物( 例如脂質體組成物)中存在之所有脂質的組合乾重為約1 wt%至約30 wt%、約1 wt%至約20 wt%、約1 wt%至約15 wt%、約1 wt%至約10 wt%、或約5 wt%至約25 wt%。在實施例中，如本文所描述之本發明化合物以如下量存在：組成物(諸如脂質體遞送媒劑)中存在之所有脂質的組合乾重為約0.5 wt%至約5 wt%、約1 wt%至約10 wt%、約5 wt%至約20 wt%、或約10 wt%至約20 wt%。
在實施例中，如本文所描述之本發明化合物之量係以如下量存在：組成物( 例如脂質體組成物)中之總脂質的組合乾重為至少約5 wt%、約10 wt%、約15 wt%、約20 wt%、約25 wt%、約30 wt%、約35 wt%、約40 wt%、約45 wt%、約50 wt%、約55 wt%、約60 wt%、約65 wt%、約70 wt%、約75 wt%、約80 wt%、約85 wt%、約90 wt%、約95 wt%、約96 wt%、約97 wt%、約98 wt%或約99 wt%。
在實施例中，如本文所描述之本發明化合物之量係以如下量存在：組成物( 例如脂質體組成物)中之總脂質的組合乾重不超過約5 wt%、約10 wt%、約15 wt%、約20 wt%、約25 wt%、約30 wt%、約35 wt%、約40 wt%、約45 wt%、約50 wt%、約55 wt%、約60 wt%、約65 wt%、約70 wt%、約75 wt%、約80 wt%、約85 wt%、約90 wt%、約95 wt%、約96 wt%、約97 wt%、約98 wt%或約99 wt%。
在實施例中，組成物( 例如脂質體遞送媒劑，諸如脂質奈米粒子)包含約0.1 wt%至約20 wt% ( 例如約0.1 wt%至約15 wt%)之本文所描述之化合物。在實施例中，遞送媒劑( 例如脂質體遞送媒劑，諸如脂質奈米粒子)包含約0.5 wt%、約1 wt%、約3 wt%、約5 wt%或約10 wt%之本文所描述之化合物。在實施例中，遞送媒劑( 例如脂質體遞送媒劑，諸如脂質奈米粒子)包含高達約0.5 wt%、約1 wt%、約3 wt%、約5 wt%、約10 wt%、約15 wt%或約20 wt%之本文所描述之化合物。在實施例中，該百分比引起改良的有益作用( 例如至所靶向之組織(諸如肝臟或肺)之遞送改良)。
組成物中如本文所描述之本發明化合物之量亦可描述為組成物之總脂質之組合莫耳量( 例如脂質體遞送媒劑中存在之所有脂質之組合莫耳量)百分比(「mol%」)。
在本文所描述之醫藥組成物之實施例中，如本文所描述之本發明化合物以如下量存在：約0.5 mol%至約50 mol% ( 例如約0.5 mol%至約20 mol%)之組合莫耳量的所有脂質存在於組成物(諸如脂質體遞送媒劑)中。
在實施例中，如本文所描述之本發明化合物以如下量存在：約0.5 mol%至約5 mol%、約1 mol%至約10 mol%、約5 mol%至約20 mol%、約10 mol%至約20 mol%、約15 mol%至約30 mol%、約20 mol%至約35 mol%、約25 mol%至約40 mol%、約30 mol%至約45 mol%、約35 mol%至約50 mol%、約40 mol%至約55 mol %、或約45 mol%至約60 mol%之組合莫耳量的所有脂質存在於組成物(諸如脂質體遞送媒劑)中。在實施例中，如本文所描述之本發明化合物以如下量存在：約1 mol%至約60 mol%、1 mol%至約50 mol%、1 mol%至約40 mol%、1 mol%至約30 mol%、約1 mol%至約20 mol%、約1 mol%至約15 mol%、約1 mol%至約10 mol%、約5 mol%至約55 mol%、約5 mol%至約45 mol%、約5 mol%至約35 mol%或約5 mol%至約25 mol%之組合莫耳量的所有脂質存在於組成物(諸如脂質體遞送媒劑)中。
在某些實施例中，如本文所描述之本發明化合物可包含約0.1 mol%至約50 mol%、或0.5 mol%至約50 mol%、或約1 mol%至約50 mol%、或約5 mol%至約50 mol%、或約10 mol%至約50 mol%、或約15 mol%至約50 mol%、或約20 mol%至約50 mol%、或約25 mol%至約50 mol%、或約30 mol%至約50 mol%之總量的脂質於組成物( 例如脂質體遞送媒劑)中。
在某些實施例中，如本文所描述之本發明化合物可包含大於約0.1 mol%、或大於約0.5 mol%、或大於約1 mol%、大於約5 mol%、大於約10 mol%、大於約20 mol%、大於約30 mol%或大於約40 mol%之總量的脂質於脂質奈米粒子中。
在某些實施例中，如所描述之化合物可包含小於約60 mol%、或小於約55 mol%、或小於約50 mol%、或小於約45 mol%、或小於約40 mol%、或小於約35 mol %、 小於約30 mol%、或小於約25 mol%、或小於約10 mol%、或小於約5 mol%、或小於約1 mol%之總量的脂質於組成物( 例如脂質體遞送媒劑)中。
在實施例中，如本文所描述之本發明化合物之量係以如下量存在：至少約5 mol%、約10 mol%、約15 mol%、約20 mol%、約25 mol%、約30 mol%、約35 mol%、約40 mol%、約45 mol%、約50 mol%、約55 mol%、約60 mol%、約65 mol%、約70 mol%、約75 mol%、約80 mol%、約85 mol%、約90 mol%、約95 mol%、約96 mol%、約97 mol%、約98 mol%或約99 mol%之組合莫耳量的總脂質於組成物( 例如脂質體組成物)中。
在實施例中，如本文所描述之本發明化合物之量以如下量存在：不超過約5 mol%、約10 mol%、約15 mol%、約20 mol%、約25 mol%、約30 mol%、約35 mol%、約40 mol%、約45 mol%、約50 mol%、約55 mol%、約60 mol%、約65 mol%、約70 mol%、約75 mol%、約80 mol%、約85 mol%、約90 mol%、約95 mol%、約96 mol%、約97 mol%、約98 mol%或約99 mol%之組合莫耳量的總脂質於組成物( 例如脂質體組成物)中。
在實施例中，該百分比引起改良的有益作用( 例如至所靶向之組織(諸如肝臟或肺)之遞送改良)。
在一典型實施例中，本發明組成物( 例如脂質體組成物)包含一或多種陽離子脂質、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質及一或多種經PEG修飾之脂質，其中至少一種陽離子脂質為如本文所描述之本發明化合物。舉例而言，適合於實踐本發明之組成物具有四種脂質組分，包含作為陽離子脂質組分之如本文所描述的本發明化合物、非陽離子脂質、基於膽固醇之脂質及經PEG修飾之脂質。非陽離子脂質可為DOPE或DEPE。基於膽固醇之脂質可為膽固醇。經PEG修飾之脂質可為DMG-PEG2K。
在其他實施例中，醫藥( 例如脂質體)組成物包含PEG修飾之脂質、非陽離子脂質及膽固醇脂質中之一或多者。在其他實施例中，此類醫藥( 例如脂質體)組成物包含：一或多種經PEG修飾之脂質；一或多種非陽離子脂質；及一或多種膽固醇脂質。在又其他實施例中，此類醫藥( 例如脂質體)組成物包含：一或多種經PEG修飾之脂質及一或多種膽固醇脂質。
在實施例中，囊封核酸( 例如編碼肽或蛋白質之mRNA)之組成物( 例如脂質奈米粒子)包含一或多種如本文所描述之本發明化合物及一或多種選自由以下組成之群組的脂質：陽離子脂質、非陽離子脂質及聚乙二醇化脂質。
在實施例中，囊封核酸( 例如編碼肽或蛋白質之mRNA)之組成物( 例如脂質奈米粒子)包含一或多種如本文所描述之本發明化合物；一或多種選自由以下組成之群組的脂質：陽離子脂質、非陽離子脂質及聚乙二醇化脂質；且進一步包含基於膽固醇之脂質。通常，此類組成物具有四種脂質組分，包含作為陽離子脂質組分之如本文所描述之本發明化合物、非陽離子脂質( 例如DOPE)、基於膽固醇之脂質( 例如膽固醇)及經PEG修飾之脂質( 例如DMG-PEG2K)。
在實施例中，囊封核酸( 例如編碼肽或蛋白質之mRNA)之脂質奈米粒子包含一或多種如本文中所描述之本發明化合物；以及一或多種選自由以下組成之群組的脂質：陽離子脂質、非陽離子脂質、聚乙二醇化脂質及基於膽固醇之脂質。
根據各種實施例，構成脂質奈米粒子之陽離子脂質、非陽離子脂質及/或經PEG修飾之脂質的選擇以及此類脂質彼此之相對莫耳比係基於所選脂質之特徵、預期目標細胞之性質、待遞送之mRNA之特徵。其他考量包括例如烷基鏈之飽和度，以及所選脂質之尺寸、電荷、pH、pKa、融合性及毒性。因此，可相應地調整莫耳比。
在一些實施例中，陽離子脂質與非陽離子脂質與基於膽固醇之脂質與經PEG修飾之脂質的比率可分別在約30-60：10-50：10-50：1-10之間。在一些實施例中，陽離子脂質與非陽離子脂質與基於膽固醇之脂質與經PEG修飾之脂質的比率可分別在約30-60：20-40：10-30：1-10之間。 陽離子脂質
除如本文所描述之任一本發明化合物以外，組成物可包含一或多種其他陽離子脂質。
在一些實施例中，脂質體可包含一或多種其他陽離子脂質。如本文所用，片語「陽離子脂質」係指在所選pH，諸如生理pH下具有淨正電荷之多種脂質物種中之任一者。若干陽離子脂質已描述於文獻中，其中許多為市售的。
適合用於組成物中之其他陽離子脂質包括如文獻中所描述之陽離子脂質。 輔助脂質
組成物( 例如脂質體組成物)亦可包含一或多種輔助脂質。此類輔助脂質包括非陽離子脂質。如本文所用，片語「非陽離子脂質」係指任何中性、兩性離子或陰離子脂質。如本文所用，片語「陰離子脂質」係指在所選pH值，諸如生理pH值下攜帶淨負電荷之多種脂質物種中之任一者。非陽離子脂質包括但不限於二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC)、二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二油醯基磷脂醯甘油(DOPG)、二軟脂醯基磷脂醯甘油(DPPG)、二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)、1,2-二芥醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DEPE)、軟脂醯油醯基磷脂醯膽鹼(POPC)、軟脂醯油醯基-磷脂醯乙醇胺(POPE)、二油醯基-磷脂醯乙醇胺4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)-環己烷-1-羧酸酯(DOPE-mal)、二軟脂醯基磷脂醯乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻醯基磷酸乙醇胺(DMPE)、二硬脂醯基-磷脂醯基-乙醇胺(DSPE)、16-O-單甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反式PE、1-硬脂醯基-2-油醯基-磷脂醯乙醇胺(SOPE)，或其混合物。適合於實踐本發明之非陽離子或輔助脂質為二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)。或者，1,2-二芥醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DEPE)可用作非陽離子或輔助脂質。
在一些實施例中，非陽離子脂質為中性脂質， 亦即，在調配及/或投予組成物之條件下不攜帶淨電荷之脂質。
在一些實施例中，非陽離子脂質可以如下莫耳比(mol%)存在：約5%至約90%、約5%至約70%、約5%至約50%、約5%至約40%、約5%至約30%、約10 %至約70%、約10%至約50%或約10%至約40%之總脂質存在於組成物中。在一些實施例中，總非陽離子脂質可以如下莫耳比(mol%)存在：約5%至約90%、約5%至約70%、約5%至約50%、約5%至約40%、約5%至約30%、約10 %至約70%、約10%至約50%或約10%至約40%之總脂質存在於組成物中。在一些實施例中，脂質體中非陽離子脂質之百分比可大於約5 mol%、大於約10 mol%、大於約20 mol%、大於約30 mol%或大於約40 mol%。在一些實施例中，脂質體中總非陽離子脂質百分比可大於約5 mol%、大於約10 mol%、大於約20 mol%、大於約30 mol%或大於約40 mol%。在一些實施例中，脂質體中非陽離子脂質之百分比不超過約5 mol%、不超過約10 mol%、不超過約20 mol%、不超過約30 mol%或不超過約40 mol%。在一些實施例中，脂質體中總非陽離子脂質百分比可不超過約5 mol%、不超過約10 mol%、不超過約20 mol%、不超過約30 mol%或不超過約40 mol%。
在一些實施例中，非陽離子脂質可以如下重量比率(wt%)存在：約5%至約90%、約5%至約70%、約5%至約50%、約5%至約40%、約5%至約30%、約10 %至約70%、約10%至約50%或約10%至約40%之總脂質存在於組成物中。在一些實施例中，總非陽離子脂質可以如下重量比率(wt%)存在：約5%至約90%、約5%至約70%、約5%至約50%、約5%至約40%、約5%至約30%、約10 %至約70%、約10%至約50%或約10%至約40%之總脂質存在於組成物中。在一些實施例中，脂質體中非陽離子脂質之百分比可大於約5 wt%、大於約10 wt%、大於約20 wt%、大於約30 wt%或大於約40 wt%。在一些實施例中，脂質體中總非陽離子脂質百分比可大於約5 wt%、大於約10 wt%、大於約20 wt%、大於約30 wt%或大於約40 wt%。在一些實施例中，脂質體中之非陽離子脂質的百分比不超過約5 wt%、不超過約10 wt%、不超過約20 wt%、不超過約30 wt%或不超過約40 wt%。在一些實施例中，脂質體中總非陽離子脂質百分比可不超過約5 wt%、不超過約10 wt%、不超過約20 wt%、不超過約30 wt%或不超過約40 wt%。 基於膽固醇之脂質
在一些實施例中，組成物( 例如脂質體組成物)包含一或多種基於膽固醇之脂質。舉例而言，適合於實踐本發明之基於膽固醇之脂質為膽固醇。其他合適的基於膽固醇之脂質包括例如DC-Chol (N,N-二甲基-N-乙基甲醯胺基膽固醇)；1,4-雙(3-N-油胺基-丙基)哌嗪(Gao, 等人Biochem. Biophys. Res. Comm. 179, 280 (1991)；Wolf 等人BioTechniques 23, 139 (1997)；美國專利第5,744,335號)；或咪唑膽固醇酯(ICE)，其具有以下結構： (「ICE」)。
在一些實施例中，基於膽固醇之脂質可以如下莫耳比(mol%)存在：約1%至約30%、或約5%至約20%之總脂質存在於脂質體中。在一些實施例中，脂質奈米粒子中基於膽固醇之脂質之百分比可大於約5 mol%、大於約10 mol%、大於約20 mol%、大於約30 mol%或大於約40 mol%。在一些實施例中，脂質奈米粒子中基於膽固醇之脂質之百分比可不超過約5 mol%、不超過約10 mol%、不超過約20 mol%、不超過約30 mol%或不超過約40 mol%。
在一些實施例中，基於膽固醇之脂質可以如下重量比率(wt%)存在：約1%至約30%、或約5%至約20%之總脂質存在於脂質體中。在一些實施例中，脂質奈米粒子中基於膽固醇之脂質之百分比可大於約5 wt%、大於約10 wt%、大於約20 wt%、大於約30 wt%或大於約40 wt%。在一些實施例中，脂質奈米粒子中基於膽固醇之脂質之百分比可不超過約5 wt%、不超過約10 wt%、不超過約20 wt%、不超過約30 wt%或不超過約40 wt%。 聚乙二醇化脂質
在一些實施例中，組成物( 例如脂質體組成物)包含一或多種其他聚乙二醇化脂質。適合用於實踐本發明之經PEG修飾或聚乙二醇化脂質為1,2-二肉豆蔻醯基-rac-甘油基-3-甲氧基聚乙二醇-2000 (DMG-PEG2K)。
舉例而言，本發明亦涵蓋一起使用聚乙二醇(PEG)修飾之磷脂及衍生化脂質，諸如衍生化神經醯胺(PEG-CER)，包括N-辛醯基-神經鞘胺醇-1-[丁二醯基(甲氧基聚乙二醇)-2000] (C8 PEG-2000神經醯胺)；以及如本文所描述之本發明化合物中之一或多者；以及在一些實施例中，其他脂質，其包含脂質體。在一些實施例中，尤其適用的可交換脂質為具有較短醯基鏈( 例如C 14或 C 18)之PEG-神經醯胺。
所涵蓋之其他經PEG修飾之脂質(在本文中亦稱為聚乙二醇化脂質，該術語可與經PEG修飾之脂質互換)包括但不限於與烷基鏈長度為C 6-C 20之脂質共價連接之長度長達5 kDa的聚乙二醇鏈。在一些實施例中，PEG修飾或聚乙二醇化脂質為聚乙二醇化膽固醇或PEG-2K。添加此類組分可防止複雜聚集，且亦可提供用於增加循環壽命且增加將脂質-核酸組成物遞送至目標細胞之手段(Klibanov 等人(1990) FEBS Letters, 268 (1): 235-237)，或其可經選擇以在活體內快速交換出調配物(參見美國專利第5,885,613號)。
本發明之其他經PEG修飾之磷脂及衍生化脂質可以如下莫耳比(mol%)存在：約0%至約10%、約0.5%至約10%、約1%至約10%、約2%至約10%、或約3%至約5%之總脂質存在於組成物中( 例如脂質體組成物)。 醫藥調配物及治療用途
如本文所描述之本發明化合物可用於製備促進或增強將囊封材料( 例如一或多種治療性聚核苷酸)遞送及釋放至一或多種目標細胞( 例如藉由滲透或與此類目標細胞之脂質膜融合)的組成物( 例如以構築脂質體組成物)。
舉例而言，當脂質體組成物( 例如脂質奈米粒子)包含本文所揭示之化合物中之一或多者或以其他方式富集本文所揭示之化合物中之一或多者時，一或多種目標細胞之脂質雙層中之相轉移可促進將囊封材料( 例如一或多種囊封於脂質奈米粒子中之治療性聚核苷酸)遞送至一或多種目標細胞中。
類似地，在某些實施例中，如本文所描述之本發明化合物可用於製備特徵在於其 活體內毒性降低之脂質體媒劑。在某些實施例中，毒性降低為與本文中所揭示之組成物相關之高轉染效率的作用，使得可向個體投予減少量之此類組成物以達成所需治療反應或結果。
因此，包含本發明所描述化合物及提供之核酸之醫藥調配物可用於各種治療目的。為了有助於 活體內遞送核酸，本文所描述之化合物以及核酸可與一或多種其他醫藥載劑、靶向配體或穩定化試劑組合調配。在一些實施例中，本文所描述之化合物可經由預混合脂質溶液調配。在其他實施例中，包含本文所描述之化合物之組成物可使用插入後技術調配成奈米粒子之脂膜。調配及投予藥物之技術可見於「Remington's Pharmaceutical Sciences」, Mack Publishing Co., Easton, Pa.,最新版中。
合適的投予途徑包括例如口服、經直腸、經陰道、經黏膜、經肺(包括氣管內或吸入)或腸道投予；非經腸遞送，包括皮內、透皮(局部)、肌肉內、皮下、髓內注射，以及鞘內、直接室內、靜脈內、腹膜內或鼻內。在特定實施例中，肌肉內投予係至選自由以下組成之群組的肌肉中：骨骼肌、平滑肌及心肌。在一些實施例中，該投予引起將核酸遞送至肌肉細胞。在一些實施例中，該投予引起將核酸遞送至肝細胞( 亦即肝臟細胞)。
投予本發明之脂質體組成物之常見途徑可為靜脈內遞送，尤其在治療代謝疾病時，尤其影響肝臟之彼等者(例如鳥胺酸胺基甲醯轉移酶(OTC)缺乏症)。或者，視待治療之疾病或病症而定，脂質體組成物可經由經肺遞送(例如用於治療囊腫纖維化)投予。對於疫苗接種，本發明之脂質體組成物通常係肌肉內投予。影響眼睛之疾病或病症可藉由玻璃體內投予本發明之脂質體組成物治療。
或者或另外，本發明之醫藥調配物可以局部而非全身性方式投予，例如經由將醫藥調配物直接注射至所靶向組織中( 例如以持續釋放調配物形式)。視靶向之組織而定，局部遞送可能以各種方式受到影響。其中可遞送及/或表現所遞送mRNA之例示性組織包括但不限於肝、腎、心臟、脾、血清、腦、骨骼肌、淋巴結、皮膚及/或腦脊髓液。在實施例中，靶向肝中之組織。舉例而言，可吸入含有本發明組成物氣溶膠(對於經鼻、氣管或支氣管遞送)；本發明之組成物可例如注射至損傷、疾病表現或疼痛部位中；組成物可以口含錠形式提供用於口服、氣管或食道應用；可以液體、錠劑或膠囊形式供應用於投予至胃或腸；可以栓劑形式供應用於經直腸或經陰道應用；或甚至可藉由使用乳膏、滴劑或甚至注射液遞送至眼睛。
本文所描述之組成物可包含編碼肽(包括本文所描述之彼等者( 例如多肽，諸如蛋白質))之mRNA。
在實施例中，mRNA編碼多肽。
在實施例中，mRNA編碼蛋白質。
本文中描述由mRNA編碼之例示性肽( 例如由mRNA編碼之例示性蛋白質)。
本發明提供用於遞送具有編碼所關注肽或蛋白質之全長mRNA分子之組成物的方法，其用於治療個體， 例如人類個體或人類個體之細胞或經治療且遞送至人類個體之細胞。 遞送方法
本發明方法中使用之遞送途徑允許非侵入性、自行投予本發明化合物。在一些實施例中，方法涉及藉由氣溶膠化、霧化或滴注來氣管內或經肺投予於如上文所描述之合適的轉染或脂質載劑媒劑中包含編碼治療性蛋白質之mRNA的組成物。在一些實施例中，蛋白質用脂質體囊封。在一些實施例中，脂質體包含脂質，其為本發明化合物。如本文下文所用，投予本發明化合物包括投予包含本發明化合物之組成物。
儘管肺之局部細胞及組織代表能夠充當產生及分泌由mRNA編碼之蛋白質之生物儲槽或儲集器之潛在目標，但申請人已發現，經由氣溶膠化、霧化或滴注投予本發明化合物至肺引起甚至非分泌蛋白分佈至肺細胞外。不希望受任何特定理論束縛，經考慮，本發明之奈米粒子組成物穿過肺氣道-血液障壁，引起完整奈米粒子移至非肺細胞及組織，諸如心臟、肝、脾，在此等處其引起在此等非肺組織中產生所編碼蛋白質。因此，本發明化合物及本發明方法之效用超出在肺細胞及肺組織中產生治療性蛋白質，且可用於遞送至非肺目標細胞及/或組織。其適用於管理及治療大量疾病，且尤其由分泌性及非分泌性蛋白引起的周邊疾病及/或酶缺乏症( 例如一或多種溶酶體貯積病)。在某些實施例中，本發明方法中使用之本發明化合物引起在肝、脾、心臟及/或其他非肺細胞中分佈囊封mRNA之奈米粒子及產生所編碼蛋白質。舉例而言，藉由氣溶膠化、霧化或滴注投予本發明化合物至肺將引起組成物自身及其蛋白質產物( 例如功能性β半乳糖苷酶蛋白)將在肺之局部細胞及組織中以及周邊目標細胞、組織及器官中為可偵測的，此係由於mRNA及遞送媒劑移位至非肺細胞中。
在某些實施例中，本發明化合物可用於本發明方法中以特異性靶向周邊細胞或組織。在經肺遞送之後，經考慮，本發明化合物穿過肺氣道-血液障壁且分佈至除局部肺細胞外之細胞中。因此，本文所揭示之化合物可藉助於肺部投予途徑，使用熟習此項技術者已知之各種途徑( 例如藉由吸入)投予至個體，且分佈至肺之局部目標細胞及組織以及周邊非肺細胞及組織( 例如肝、脾、腎、心臟、骨骼肌、淋巴結、腦、腦脊髓液及血漿細胞)中。因此，肺局部細胞及周邊非肺細胞兩者均可充當能夠產生及/或分泌轉譯由一或多種聚核苷酸編碼之產物的生物儲集器或儲槽。因此，本發明不限於治療肺病或病狀，而實際上可用作促進將聚核苷酸遞送至周邊器官、組織及細胞( 例如肝細胞)中或在其中產生由此所編碼之酶及蛋白質的非侵入性手段，其將以其他方式僅藉由全身性投予來達成。例示性周邊非肺細胞可包括但不限於肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、內皮細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神經細胞、心臟細胞、脂肪細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞、骨骼肌細胞、β細胞、垂體細胞、滑膜內層細胞、卵巢細胞、睪丸細胞、纖維母細胞、B細胞、T細胞、網織紅細胞、白血球、顆粒球及腫瘤細胞。
在個體投予組成物後，由mRNA ( 例如功能蛋白或酶)編碼之蛋白質產物在周邊目標組織中為可偵測的，在向個體投予化合物後持續至少約一至七天或更久。達成治療作用所需之蛋白質產物之量將視所治療之病狀、所編碼蛋白質及患者之狀況而變化。舉例而言，蛋白質產物在周邊目標組織中可為可偵測的，濃度( 例如治療性濃度)為至少0.025至1.5 µg/ml ( 例如至少0.050 µg/ml、至少0.075 µg/ml、至少0.1 µg/ml、至少0.2 µg/ml、至少0.3 µg/ml、至少0.4 µg/ml、至少0.5 µg/ml、至少0.6 µg/ml、至少0.7 µg/ml、至少0.8 µg/ml、至少0.9 µg/ml、至少1.0 µg/ml、至少1.1 µg/ml、至少1.2 µg/ml、至少1.3 µg/ml、至少1.4 µg/ml或至少1.5 µg/ml)，在向個體投予化合物後持續至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45天或更久。
已證實，核酸可藉由氣管內投予化合物之液體懸浮液及吸入藉由液體霧化器產生之氣溶膠霧或使用乾燥粉末設備(諸如美國專利5,780,014中所描述，其以引用之方式併入本文中)遞送至肺。
在某些實施例中，本發明化合物可經調配，以使得其可在向個體投予之前或之後氣溶膠化或以其他方式以顆粒液體或固體形式遞送。此類化合物可在一或多種適合於投予此類固體或液體顆粒組成物(諸如氣溶膠化水性溶液或懸浮液)之裝置的幫助下投予，以產生易於由個體可呼吸入或可吸入的粒子。在一些實施例中，此類裝置( 例如定劑量吸入器、噴霧器、超音波噴霧器、乾粉吸入器、基於推進劑之吸入器或吹入器)有助於向個體投予預定質量、體積或劑量之組成物( 例如每劑量約0.5 mg/kg mRNA)。舉例而言，在某些實施例中，使用含有包含化合物及合適的推進劑之懸浮液或溶液之定劑量吸入器，向個體投予本發明化合物。在某些實施例中，本發明化合物可調配為意欲用於吸入之顆粒粉末( 例如可吸入的乾燥粒子)。在某些實施例中，調配為可吸入粒子之本發明組成物具有適當地大小，以使得其可由個體吸入或使用合適的裝置遞送( 例如小於約500 μm、400 μm、300 μm、250 μm、200 μm、150 μm、100 μm、75 μm、50 μm、25 μm、20 μm、15 μm、12.5 μm、10 μm、5 μm、2.5 μm或更小之平均D50或D90粒度)。在又其他實施例中，本發明化合物經調配以包含一或多種肺部界面活性劑( 例如，層狀體)。在一些實施例中，向個體投予本發明化合物，使得單一劑量中投予之濃度為至少0.05 mg/kg、至少0.1 mg/kg、至少0.5 mg/kg、至少1.0 mg/kg、至少2.0 mg/kg、至少3.0 mg/kg、至少4.0 mg/kg、至少5.0 mg/kg、至少6.0 mg/kg、至少7.0 mg/kg、至少8.0 mg/kg、至少9.0 mg/kg、至少10 mg/kg、至少15 mg/kg、至少20 mg/kg、至少25 mg/kg、至少30 mg/kg、至少35 mg/kg、至少40 mg/kg、至少45 mg/kg、至少50 mg/kg、至少55 mg/kg、至少60 mg/kg、至少65 mg/kg、至少70 mg/kg、至少75 mg/kg、至少80 mg/kg、至少85 mg/kg、至少90 mg/kg、至少95 mg/kg或至少100 mg/kg體重。在一些實施例中，向個體投予本發明化合物，以使得一或多次劑量中投予之總量為至少0.1 mg、至少0.5 mg、至少1.0 mg、至少2.0 mg、至少3.0 mg、至少4.0 mg、至少5.0 mg、至少6.0 mg、至少7.0 mg、至少8.0 mg、至少9.0 mg、至少10 mg、至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg或至少100 mg mRNA。 本發明化合物之合成
陽離子脂質MC3為目前 活體內遞送 例如siRNA之黃金標準(參見WO2010/144740)。然而，此脂質之合成涉及一種六步驟方法且需要處理格林納試劑(Grignard reagent)。相比之下，本發明提供可由容易獲得的起始試劑製備之陽離子脂質。如本文所描述之本發明化合物可根據此項技術中已知之方法製備，包括本文提供之實例的例示性合成。 實例
儘管已根據某些實施例具體描述本發明所描述之某些化合物、組成物及方法，但以下實例僅用於說明本發明化合物且不意欲限制該等化合物。熟習此項技術者應瞭解，非對稱的基於哌嗪之脂質可以類似於對稱的基於哌嗪之脂質(例如下文實例1至19)之方式合成。舉例而言，哌嗪核心中之亞甲基間隔子之長度可藉由使用不同哌嗪核心修改，例如以下哌嗪核心中之一者： 及 。 縮寫清單： DCM：二氯甲烷 DCE：二氯乙烷 DIPEA：N,N-二異丙基乙胺 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 TBDMS：三級丁基二甲基矽烷 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 HF：氫氟酸 EDC：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 EDC.HCl：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽 ELSD：蒸發光散射偵測器 EtOAc：乙酸乙酯 IPA：異丙醇 MeOH：甲醇 NaOH：氫氧化鈉 Na 2SO 4：硫酸鈉 Pd/C：鈀/碳 RT：室溫 SM：起始材料 TFA：三氟乙酸 TLC：薄層層析 實例1至11：合成對稱的基於HEP之陽離子脂質
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 1製備： 流程 1 - 合成基於 HEP 之陽離子脂質 HEP-E3-E10 [4] 合成 [3]
如流程1中所闡述：向含有HEP [1] (0.100 g，0.494 mmol，1.0 eq)、E3-E10 [2] (0.668 g，1.038 mmol，2.1 eq)、1 ml二甲基甲醯胺、3 ml二氯乙烷、二異丙基乙胺(0.344 µL，1.98 mmol，4.0 eq)及N,N-二甲基胺基吡啶(0.024 g，0.198 mmol，0.4 eq)之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(0.285 g，1.48 mmol，3.0 eq)，且使其在室溫下反應過夜(18小時)。之後，反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮且在使用己烷/乙酸乙酯作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統純化，得到無色油(70%產率)。 合成 HEP-E3-E10 [4]
如流程1中所闡述：向配備有PTFE攪拌棒之20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加[3] (0.500 g，0.344 mmol，1.0 eq)以及4 ml無水四氫呋喃。在冰浴上將小瓶冷卻至0-5℃，且逐滴添加HF/吡啶(1.76 ml，67.86 mmol，197.3 eq)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌過夜(18小時)。之後，反應混合物在0℃下用飽和碳酸氫鈉中和。乙酸乙酯用於萃取(3×)。將有機層合併，用飽和氯化鈉(4×)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且旋轉蒸發，得到灰黃色油。此油在使用二氯甲烷/甲醇(3%甲醇)作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統進一步純化，得到無色油(60%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.16 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 2.97 (m, 3H), 2.78 (d, 3H), 2.58 (m, 9H), 2.37 (m, 12H), 2.15 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.44 (m, 7H), 1.36 (m, 9H), 1.26 (br, 45H), 1.05 (d, 6H), 0.87 (t, 12H). M/Z預期值= 998.59，觀測值= 998.0。
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 2製備： 流程 2 - 合成基於 HEP 之陽離子脂質 HEP-E3-E18:2 [7] 合成 [6]
如流程2中所闡述：向含有HEP [1] (0.100 g，0.494 mmol，1.0 eq)、E3-E18:2 [5] (0.893 g，1.038 mmol，2.1 eq)、1 ml二甲基甲醯胺、3 ml二氯乙烷、二異丙基乙胺(0.344 µL，1.98 mmol，4.0 eq)及N,N-二甲基胺基吡啶(0.024 g，0.198 mmol，0.4 eq)之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(0.285 g，1.48 mmol，3.0 eq)，且使其在室溫下反應過夜(18小時)。之後，反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮且在使用己烷/乙酸乙酯作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統純化，得到無色油(45%產率)。 合成 HEP-E3-E18:2 [7]
如流程2中所闡述：向配備有PTFE攪拌棒之20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加[6] (0.418 g，0.222 mmol，1.0 eq)以及4 ml無水四氫呋喃。在冰浴上將小瓶冷卻至0-5℃，且逐滴添加HF/吡啶(1.14 ml，43.713 mmol，197.3 eq)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌過夜(18小時)。之後，反應混合物在0℃下用飽和碳酸氫鈉中和。乙酸乙酯用於萃取(3×)。將有機層合併，用飽和氯化鈉(4×)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且旋轉蒸發，得到灰黃色油。此油在使用二氯甲烷/甲醇(3%甲醇)作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統進一步純化，得到無色油(47%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.35 (m, 16H), 4.16 (br, 4H), 3.62 (br, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.77 (t, 12H), 2.55 (m, 9H), 2.37 (m, 14H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 16H), 1.79 (br, 4H), 1.44 (m, 6H), 1.30 (br, 64H), 1.05 (d, 6H), 0.89 (t, 12H). M/Z預期值= 1430.40，觀測值= 1430.0。
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 3製備： 流程 3 - 合成基於 HEP 之陽離子脂質 HEP-E3-E14 [10] 合成 [9]
如流程3中所闡述：向含有HEP [1] (0.100 g，0.494 mmol，1.0 eq)、E3-E14 [8] (0.785 g，1.038 mmol，2.1 eq)、1 ml二甲基甲醯胺、3 ml二氯乙烷、二異丙基乙胺(0.344 µL，1.98 mmol，4.0 eq)及N,N-二甲基胺基吡啶(0.024 g，0.198 mmol，0.4 eq)之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(0.285 g，1.48 mmol，3.0 eq)，且使其在室溫下反應過夜(18小時)。之後，反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮且在使用己烷/乙酸乙酯作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統純化，得到無色油(60.3%產率)。 合成 HEP-E3-E14 [10]
如流程3中所闡述：向配備有PTFE攪拌棒之20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加[9] (0.500 g，0.297 mmol，1.0 eq)以及4 ml無水四氫呋喃。在冰浴上將小瓶冷卻至0-5℃，且逐滴添加HF/吡啶(1.53 ml，58.766 mmol，197.3 eq)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌過夜(18小時)。之後，反應混合物在0℃下用飽和碳酸氫鈉中和。乙酸乙酯用於萃取(3×)。將有機層合併，用飽和氯化鈉(4×)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且旋轉蒸發，得到灰黃色油。此油在使用二氯甲烷/甲醇(3%甲醇)作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統進一步純化，得到無色油(55%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.17 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.97 (m, 3H), 2.76 (d, 2H), 2.55 (m, 8H), 2.37 (m, 14H), 2.15 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.45 (m, 6H), 1.37 (m, 6H), 1.25 (br, 80H), 1.04 (d, 6H), 0.89 (t, 12H), M/Z預期值= 1222.02，觀測值= 1222.0。
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 4製備： 流程 4 - 合成基於 HEP 之陽離子脂質 HEP-E4-E10 [13] 合成 [12]
如流程4中所闡述：向HEP [1] (0.100 g，0.494 mmol，1.0 eq)、E4-E10 [11] (0.683 g，1.038 mmol，2.1 eq)、1 ml二甲基甲醯胺、3 ml二氯乙烷、二異丙基乙胺(0.344 µL，1.98 mmol，4.0 eq)及N,N-二甲基胺基吡啶(0.024 g，0.198 mmol，0.4 eq)之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(0.285 g，1.48 mmol，3.0 eq)，且使其在室溫下反應過夜(18小時)。之後，反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮且在使用己烷/乙酸乙酯作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統純化，得到無色油(63.3%產率)。 合成 HEP-E4-E10 [13]
如流程4中所闡述：向配備有PTFE攪拌棒之20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加[12] (0.450 g，0.303 mmol，1.0 eq)以及4 ml無水四氫呋喃。在冰浴上將小瓶冷卻至0-5℃，且逐滴添加HF/吡啶(1.55 ml，59.920 mmol，197.3 eq)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌過夜(18小時)。之後，反應混合物在0℃下用飽和碳酸氫鈉中和。乙酸乙酯用於萃取(3×)。將有機層合併，用飽和氯化鈉(4×)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且旋轉蒸發，得到灰黃色油。此油在使用二氯甲烷/甲醇(3%甲醇)作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統進一步純化，得到無色油(48.4%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.16 (t, 4H), 3.62 (br, 4H), 2.96 (q, 3H), 2.76 (d, 4H), 2.56 (m, 8H), 2.40 (m, 4H), 2.32 (t, 4H), 2.13 (t, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.46 (m, 8H), 1.37 (m, 8H), 1.28 (br, 44H), 1.03 (d, 6H), 0.87 (t, 12H), 13C NMR (400 MHz, CDCl3) 173.65 (2C), 69.65 (2C), 68.04 (2C), 62.84 (2C), 61.82 (2C), 61.44 (2C), 60.89 (2C), 55.57 (4C), 51.55 (2C), 35.35 (4C), 34.20 (2C), 32.09 (7C), 30.00 (5C), 29.77 (6C), 29.47 (6C), 26.93 (2C), 25.84 (5C), 22.84 (9C), 17.77 (2C), 14.30 (7C). M/Z預期值= 1025.64，觀測值= 1025.8。
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 5製備： 流程 5 - 合成基於 HEP 之陽離子脂質 HEP-E4-E12 [16] 合成 [15]
如流程5中所闡述：向HEP [1] (0.100 g，0.494 mmol，1.0 eq)、E4-E12 [14] (0.742 g，1.038 mmol，2.1 eq)、1 ml二甲基甲醯胺、3 ml二氯乙烷、二異丙基乙胺(0.344 µL，1.98 mmol，4.0 eq)及N,N-二甲基胺基吡啶(0.024 g，0.198 mmol，0.4 eq)之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(0.285 g，1.48 mmol，3.0 eq)，且使其在室溫下反應過夜(18小時)。之後，反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮且在使用己烷/乙酸乙酯作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統純化，得到無色油(66%產率)。 合成 HEP-E4-E12 [16]
如流程5中所闡述：向配備有PTFE攪拌棒之20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加[15] (0.520 g，0.326 mmol，1.0 eq)以及4 ml無水四氫呋喃。在冰浴上將小瓶冷卻至0-5℃，且逐滴添加HF/吡啶(1.67 ml，64.376 mmol，197.3 eq)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌過夜(18小時)。之後，反應混合物在0℃下用飽和碳酸氫鈉中和。乙酸乙酯用於萃取(3×)。將有機層合併，用飽和氯化鈉(4×)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且旋轉蒸發，得到灰黃色油。此油在使用二氯甲烷/甲醇(3%甲醇)作為移動相之12g大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統進一步純化，得到無色油(48.4%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.17 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.95 (m, 3H), 2.76 (d, 4H), 2.56 (m, 8H), 2.39 (m, 9H), 2.32 (t, 4H), 2.13 (t, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.46 (m, 8H), 1.37 (m, 12H), 1.25 (br, 61H), 1.04 (d, 6H), 0.87 (t, 12H), 13C NMR (400 MHz, CDCl3) 173.56 (2C), 69.65 (2C), 68.04 (2C), 62.84 (2C), 61.82 (4C), 60.89 (2C), 55.57 (4C), 53.61 (1C), 51.56 (2C), 35.36 (4C), 33.65 (2C), 32.12 (6C), 29.63 (31C), 25.85 (5C), 22.77 (9C), 14.31 (7C), M/Z預期值= 1137.86，觀測值= 1138.0。
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 6製備： 流程 6 - 合成基於 HEP 之陽離子脂質 HEP-E4-E14 [19] 合成 [18]
如流程6中所闡述：向HEP [1] (0.100 g，0.494 mmol，1.0 eq)、E4-E14 [17] (0.799 g，1.038 mmol，2.1 eq)、1 ml二甲基甲醯胺、3 ml二氯乙烷、二異丙基乙胺(0.344 µL，1.98 mmol，4.0 eq)及N,N-二甲基胺基吡啶(0.024 g，0.198 mmol，0.4 eq)之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(0.285 g，1.48 mmol，3.0 eq)，且使其在室溫下反應過夜(18小時)。之後，反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮且在使用己烷/乙酸乙酯作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統純化，得到無色油(70.1%產率)。 合成 HEP-E4-E14 [19]
如流程6中所闡述：向配備有PTFE攪拌棒之20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加[18] (0.591 g，0.346 mmol，1.0 eq)以及4 ml無水四氫呋喃。在冰浴上將小瓶冷卻至0-5℃，且逐滴添加HF/吡啶(1.77 ml，68.322 mmol，197.3 eq)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌過夜(18小時)。之後，反應混合物在0℃下用飽和碳酸氫鈉中和。乙酸乙酯用於萃取(3×)。將有機層合併，用飽和氯化鈉(4×)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且旋轉蒸發，得到灰黃色油。此油在使用二氯甲烷/甲醇(3%甲醇)作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統進一步純化，得到無色油(50%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.16 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.95 (m, 3H), 2.75 (d, 4H), 2.57 (m, 8H), 2.41 (m, 8H), 2.32 (t, 4H), 2.13 (t, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.46 (m, 9H), 1.38 (m, 9H), 1.25 (br, 82H), 1.03 (d, 6H), 0.87 (t, 12H), 13C NMR (400 MHz, CDCl3) 171.77 (2C), 69.66 (3C), 67.25 (2C), 63.12 (3C), 61.42 (2C), 60.90 (2C), 55.90 (2C), 55.57 (2C), 55.14 (1C), 53.61 (1C), 51.15 (2C), 35.36 (5C), 34.21 (8C), 29.89 (48C), 26.93 (2C), 25.85 (5C), 23.28 (10C), 17.77 (3C), 14.31 (8C), M/Z預期值= 1250.07，觀測值= 1250.01。
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 7製備： 流程 7 - 合成基於 HEP 之陽離子脂質 HEP-E2-E10 [22] 合成 [21]
如流程7中所闡述：向HEP [1] (0.12 g，0.59 mmol，1.0 eq)、E2-E10 [20] (0.822 g，1.31 mmol，2.2 eq)、HOBT (0.240 g，1.78 mmol，3.0 eq)、DMAP (0.022 g，0.178 mmol，0.3 eq)、DIPEA (1.03 ml，5.93 mmol，10.0 eq)及12 ml二甲基甲醯胺之溶液中添加HBTU (0.675 g，1.78 mmol，3.0 eq)，且在65下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌過夜。之後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉(3×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾且旋轉蒸發，得到琥珀色油。此琥珀色油在使用己烷/乙酸乙酯作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統純化，得到無色油(53.5%產率)。 合成 HEP-E2-E10 [22]
如流程7中所闡述：向配備有PTFE攪拌棒之20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加[21] (0.450 g，0.315 mmol，1.0 eq)以及4 ml無水四氫呋喃。在冰浴上將小瓶冷卻至0-5℃，且逐滴添加HF/吡啶(1.62 ml，62.25 mmol，197.3 eq)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌過夜(18小時)。之後，反應混合物在0℃下用飽和碳酸氫鈉中和。乙酸乙酯用於萃取(3×)。將有機層合併，用飽和氯化鈉(4×)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且旋轉蒸發，得到灰黃色油。此油在使用二氯甲烷/甲醇(3%甲醇)作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統進一步純化，得到無色油(12.0%產率)。M/Z預期值= 969.53，觀測值= 969.8
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 8製備： 流程 8 - 合成基於 HEP 之陽離子脂質 HEP-E2-E14 [25] 合成 [24]
如流程8中所闡述：向HEP [1] (0.150 g，0.74 mmol，1.0 eq)、E2-E14 [23] (0.840 g，1.63 mmol，2.2 eq)、HOBT (0.300 g，2.22 mmol，3.0 eq)、DMAP (0.027 g，0.222 mmol，0.3 eq)、DIPEA (1.30 ml，7.40 mmol，10.0 eq)及10 ml二甲基甲醯胺之溶液中添加HBTU (0.840 g，2.22 mmol，3.0 eq)，且在65℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌過夜。之後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉(3×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾且旋轉蒸發，得到琥珀色油。此琥珀色油在使用己烷/乙酸乙酯作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統純化，得到無色油(18.0%產率)。 合成 HEP-E2-E14 [25]
如流程8中所闡述：向配備有PTFE攪拌棒之20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加[24] (0.150 g，0.091 mmol，1.0 eq)以及4 ml無水四氫呋喃。在冰浴上將小瓶冷卻至0-5℃，且逐滴添加HF/吡啶(0.465 ml，17.93 mmol，197.3 eq)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌過夜(18小時)。之後，反應混合物在0℃下用飽和碳酸氫鈉中和。乙酸乙酯用於萃取(3×)。將有機層合併，用飽和氯化鈉(4×)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且旋轉蒸發，得到灰黃色油。此油在使用二氯甲烷/甲醇(3%甲醇)作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統進一步純化，得到無色油(10.0%產率)。M/Z預期值= 1193.96，觀測值= 1193.0
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 9製備： 流程 9 - 合成基於 HEP 之陽離子脂質 HEP-E3-E12 [28] 合成 [27]
如流程9中所闡述：向含有HEP [ 1] (0.200 g，0.988 mmol，1.0 eq)、E3-E12 [ 26] (1.6 g，2.27 mmol，2.3 eq)、20 ml二氯乙烷、二異丙基乙胺(0.860 mL，4.94 mmol，5.0 eq)及N、N-二甲基胺基吡啶(0.036 g，0.296 mmol，0.3 eq)之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(0.568 g，2.96 mmol，3.0 eq)，且使其在室溫下反應過夜(18小時)。之後，反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮，且在使用己烷/乙酸乙酯作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統純化，得到淺黃色油(0.95 g，61%產率)。 C 90H 189N 4O 8Si 4之[M+H]計算值= 1565.35，[M+H]觀測值= 1566.10。 合成 HEP-E3-E12 [28]
如流程9中所闡述：向配備有PTFE攪拌棒之20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加[ 27] (0.950 g，0.607 mmol，1.0 eq)以及8 ml無水四氫呋喃。在冰浴上將小瓶冷卻至0-5℃，且逐滴添加HF/吡啶(3.4 ml，121.4 mmol，200 eq)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌過夜(18小時)。之後，反應混合物在0℃下用飽和碳酸氫鈉中和。乙酸乙酯用於萃取(3×)。將有機層合併，用飽和氯化鈉(4×)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且旋轉蒸發，得到灰黃色油。此油在使用二氯甲烷/甲醇(3%甲醇)作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統進一步純化，得到無色油(381 mg，56.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 4.14-4.20 (m, 4H), 3.63-3.66 (m, 4H), 2.95-3.00 (m, 3H), 2.77-2.80 (dd, 2H), 2.33-2.65 (m, 20H), 2.14-2.20 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 4H), 1.25-1.46 (m, 76H), 1.04-1.05 (d, 6H), 0.86-0.89 (m, 12H),  C 66H 133N 4O 8 之M/Z計算值= 1109.0，觀測值= 1109.8。
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 10製備： 流程 10 - 合成基於 HEP 之陽離子脂質 HEP-E3-E6+6 [31] 合成 [30]
如流程10中所闡述：向含有HEP [ 1] (0.100 g，0.49 mmol，1.0 eq)、AIM-E3-E6+6 [ 29] (0.86 g，1.09 mmol，2.2 eq)、10 ml二氯乙烷、二異丙基乙胺(0.86 mL，4.94 mmol，10.0 eq)及N,N-二甲基胺基吡啶(0.06 g，0.49 mmol，1.0 eq)之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(0.237 g，1.23 mmol，2.5 eq)，且使其在室溫下反應過夜(18小時)。之後，反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮，且在使用己烷/乙酸乙酯作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統純化，得到淺黃色油(0.43 g，50%產率)。 C94H189N4O16Si4之[M+H]計算值= 1743.90，觀測值= 1743.10。 合成 HEP-E3-E6+6 [31]
如流程10中所闡述：向配備有PTFE攪拌棒之20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加[ 30] (0.430 g，0.247 mmol，1.0 eq)以及4 ml無水四氫呋喃。在冰浴上將小瓶冷卻至0-5℃，且逐滴添加HF/吡啶(2.4 ml，49.36 mmol，100 eq)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌過夜(18小時)。之後，反應混合物在0℃下用飽和碳酸氫鈉中和。乙酸乙酯用於萃取(3×)。將有機層合併，用飽和氯化鈉(4×)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且旋轉蒸發，得到灰黃色油。此油在使用二氯甲烷/甲醇(3%甲醇)作為移動相之12g、 40µm大小的矽膠管柱上使用Buchi Combi-flash系統進一步純化，得到無色油(230 mg，72.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 4.15-4.18 (m, 4H), 4.04-4.07 (t, 8H), 3.62-3.66 (m, 4H), 2.94-3.04 (m, 2H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.32-2.64 (m, 20H), 2.26-2.30 (t, 8H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.17-1.83 (m, 4H), 1.53-1.66 (m, 21H), 1.39-1.43 (m, 12H), 1.26-1.32 (m, 26H), 1.03-1.06 (d, 6H), 0.86-0.89 (m, 12H).  C 70H 132N 4O 16之M/Z預期值= 1285.8，觀測值= 1285.9。 流程 11 - 合成 AIM-E3-E6+6 中間物 [29] 合成庚酸己 -5- 烯 -1- 基酯 (34)
如流程11中所闡述：向己-5-烯-1-醇( 32) (20 g，199.6 mmol)及庚酸( 33) (33.9 mL，239.6 mmol)於400 mL二氯甲烷中之溶液中添加DMAP (4.9 g，39.9 mmol)、DIPEA (104.3 mL，599.0 mmol)及EDC (57.4 g，299.5 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物過夜。MS及TLC (Rf：0.6，10% EtOAc/己烷)分析指示反應完成。接著，反應混合物用DCM稀釋，且用飽和NaHCO 3溶液、水及鹽水溶液洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗殘餘物經純化(0-1%乙酸乙酯/己烷)，得到庚酸己-5-烯-1-基酯( 34) (34.3 g，81%)。 結果：ESI-MS分析：C13H25O2之[M+H]計算值= 213.19，觀測值= 213.3 合成庚酸 4-( 環氧乙烷 -2- 基 ) 丁酯 (35)
如流程11中所闡述：在0℃下向庚酸己-5-烯-1-基酯( 34) (5.0 g，23.5 mmol)向於50 mL二氯甲烷中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(6.09 g，35.3 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌過夜。MS及TLC (Rf：0.3，10% EtOAc/己烷)分析指示反應完成。接著，反應混合物用二氯甲烷稀釋，且用10%氫氧化鈉溶液及水洗滌。分離有機層且經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。粗殘餘物經純化(SiO 2：4-5%乙酸乙酯/己烷梯度)，得到庚酸4-(環氧乙烷-2-基)丁酯( 35) (4.5 g，84%)。其藉由MS分析確認。 結果：ESI-MS分析：C13H25O3之[M+H]計算值= 229.18，觀測值= 229.2 合成 4-( 雙 (6-( 庚醯氧基 )-2- 羥基己基 ) 胺基 ) 丁酸 (37)
如流程11中所闡述：在75℃下加熱4-胺基丁酸( 36) (1.15 g，11.15 mmol)、庚酸4-(環氧乙烷-2-基)丁酯( 35) (5.09 g，22.3 mmol)及二異丙基乙胺(4.85 mL，27.88 mmol)於75 mL甲醇中之溶液4小時。在濃縮至乾燥之後，油性殘餘物藉由管柱層析(SiO 2：7-8% 甲醇/二氯甲烷梯度)純化，得到4-(雙(6-(庚醯氧基)-2-羥基己基)胺基)丁酸( 37) (3.4 g，54%)。其藉由MS分析確認。 結果：ESI-MS分析：C30H58NO8之[M+H]計算值= 560.42，觀測值= 560.3 合成 AIM-E3-E6+6 (29)
如流程11中所闡述：在0℃下，向4-(雙(6-(庚醯氧基)-2-羥基己基)胺基)丁酸( 37) (2.0 g，3.57 mmol)於40 mL二氯甲烷中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.25 mL，10.71 mmol)及三氟甲烷磺酸三級丁基二甲基矽酯(1.97 mL，8.57 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌1小時。MS分析指示反應完成且形成二及三-TBS產物。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO 3溶液、水及鹽水溶液洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥 。在濃縮至乾燥之後，將油性殘餘物溶解於DMF/H 2O (10 mL/1 mL)中，且在50℃下加熱所得溶液6小時。MS分析指示反應完成。接著，反應混合物用DCM稀釋，且用飽和NH 4Cl溶液、水及鹽水溶液洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(SiO 2：36-40%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到 AIM-E3-E6+6( 29，1.54 g，55%，兩個步驟)。其藉由MS分析確認。 結果：ESI-MS分析：C42H86NO8Si2之[M+H]計算值= 788.59，觀測值= 788.3 實例12至19：合成其他對稱的基於HEP之陽離子脂質
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質之中間物可根據 流程 12製備： 流程 12 - 合成酸中間物 [1] ：
如流程12中所闡述：向溶解於i-PrOH (5 mL)及Et3N (1.2 mL)中之5-胺基戊酸(0.5 g，4.27 mmol)之溶液中添加丙烯酸正辛酯(2.7 ml，12.8 mmol)。將反應物加熱至90℃持續3 h。在反應完成之後，減壓蒸發粗混合物。最後，粗材料使用矽膠管柱層析(0-12% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈無色油狀之純化合物[1] (0.56 g，27%)。[M+H]預期值= 486.4，觀測值= 486.4
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 13製備： 流程 13 - 合成 HEP-E4-O8 [3] ：
如流程13中所闡述：向[2] (0.100 g，0.494 mmol)於DCE (2 mL)中之溶液中添加含[1] (0.530 g，1.09 mmol)之DCE (8 mL)、EDC (0.284 g，1.48 mmol)、DMAP (0.12 g，0.99 mmol)、DIPEA (0.86 mL，4.94 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及MS監測反應完成後，反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，用NaHCO3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，濃縮，且粗化合物藉由矽膠層析(溶離劑：4% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色油狀之純化合物[3] (0.15 g，27%)。其藉由MS分析確認。 結果：ESI-MS分析：C64H121N4O12之[M+H]計算值= 1137.90，觀測值= 1137.85
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質之中間物可根據 流程 14製備： 流程 14 - 合成酸中間物 [4] ：
如流程14中所闡述：向溶解於i-PrOH (5 mL)及Et3N (1.2 mL)中之5-胺基戊酸(0.5 g，4.27 mmol)之溶液中添加丙烯酸異癸酯(3.12 mL，12.8 mmol)。將反應物加熱至90℃持續3 h。在反應完成之後，減壓蒸發粗混合物。最後，粗材料使用矽膠管柱層析(0-12% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈無色油狀之純化合物[4] (0.420 g，18%)。[M+H]預期值= 542.4，觀測值= 542.4
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 15製備： 流程 15 - 合成 HEP-E4-Oi10 [5] ：
如流程15中所闡述：向[2] (0.065 g，0.321 mmol)於DCE (2 mL)中之溶液中添加含[4] (0.382 g，0.707 mmol)之DCE (6 mL)、EDC (0.184 g，0.964 mmol)、DMAP (0.079 g，0.642 mmol)、DIPEA (0.56 mL，3.21 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及MS監測反應完成後，反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，用NaHCO3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，濃縮，且粗化合物藉由矽膠層析(溶離劑：4% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色油狀之純化合物[5] (95 mg，24%)。其藉由MS分析確認。 結果：ESI-MS分析：C72H137N4O12之[M+H]計算值= 1250.02，觀測值= 1250.0
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質之中間物可根據 流程 16製備： 流程 16 - 合成酸中間物 [6] ：
如流程16中所闡述：向溶解於i-PrOH (5 mL)及Et3N (1.2 mL)中之5-胺基戊酸(0.5 g，4.27 mmol)之溶液中添加丙烯酸十四烷基酯(3.08 g，12.8 mmol)。將反應物加熱至90℃持續3 h。在反應完成之後，減壓蒸發粗混合物。最後，粗材料使用矽膠管柱層析(0-12% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈無色油狀之純化合物[6] (0.720 g，28%)。[M+H]預期值= 598.5，觀測值= 598.5
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 17製備： 流程 17 - 合成 HEP-E4-O12 [7] ：
如流程17中所闡述：向[2] (0.100 g，0.494 mmol)於DCE (2 mL)中之溶液中添加含[6] (0.650 g，1.09 mmol)之DCE (8 mL)、EDC (0.284 g，1.48 mmol)、DMAP (0.12 g，0.99 mmol)、DIPEA (0.86 mL，4.94 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及MS監測反應完成後，反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，用NaHCO3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，濃縮，且粗化合物藉由矽膠層析(溶離劑：4% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之純化合物[7] (0.20 g，30%)。其藉由MS分析確認。 結果：ESI-MS分析：C80H153N4O12之[M+H]計算值= 1362.15，觀測值= 1362.09
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質之中間物可根據 流程 18製備： 流程 18 - 合成酸中間物 [8] ：
如流程18中所闡述：向溶解於i-PrOH (5 mL)及Et3N (1.2 mL)中之5-胺基戊酸(0.5 g，4.27 mmol)之溶液中添加丙烯酸十四烷基酯(3.4 g，12.8 mmol)。將反應物加熱至90℃持續3 h。在反應完成之後，減壓蒸發粗混合物。最後，粗材料使用矽膠管柱層析(0-12% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈無色油狀之純化合物[8] (0.680 g，24%)。[M+H]預期值= 654.6，觀測值= 654.6
本文所描述之基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 19製備： 流程 19 - 合成 HEP-E4-O14 [9] ：
如流程19中所闡述：向[2] (0.100 g，0.494 mmol)於DCE (2 mL)中之溶液中添加含[8] (0.711 g，1.09 mmol)之DCE (8 mL)、EDC (0.284 g，1.48 mmol)、DMAP (0.12 g，0.99 mmol)、DIPEA (0.86 mL，4.94 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及MS監測反應完成後，反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，用NaHCO3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，濃縮，且粗化合物藉由矽膠層析(溶離劑：4% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色油狀之純化合物[9] (0.22 g，30%)。其藉由MS分析確認。 結果：ESI-MS分析：C88H169N4O12之[M+H]計算值= 1474.27，觀測值= 1474.20 實例20至23：合成非對稱的基於HEP之陽離子脂質
本文所描述之非對稱的基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 20製備： 流程20 - 合成2,5-DM-HEPES-E3E12-DS-4-E18:1 [13] (化合物A1)： 中間物 [3] ：
如流程20中所闡述：向三苯基甲硫醇(5.0 g，18.08 mmol)於EtOH (40 mL)及水(40 mL)中的溶液中添加NaOH (1.44 g，36.16 mmol)溶液(於40 mL水中)。攪拌反應混合物10 min，且將1,2-二溴乙烷(3.39 g，18.08 mmol)溶液(於40 ml EtOH中)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物4小時。藉由TLC (5% EtOAc/己烷)監測反應進展。反應混合物用DCM及碳酸氫鈉水溶液稀釋，有機層用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到粗化合物。向粗物質中添加MeOH (15 mL)，且在0-10℃下攪拌15 min，過濾固體化合物且真空乾燥，得到呈白色固體狀之 [3](5.0 g，72%)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.43 (d, 6H), 7.30 (t, 6H), 7.23-7.19 (m, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.72 (t, 2H)。 中間物 [5] ：
如流程20中所闡述：向 [3](3.02 g，7.89 mmol)及 [4](2.5 g，15.797 mmol)於ACN (50 mL)中的溶液中添加K 2CO 3(2.729 g，19.747 mmol)。在70℃下加熱反應混合物1小時15分鐘。藉由TLC (5% MeOH/DCM)監測反應進展。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。真空濃縮濾液，得到粗產物。粗物質藉由急驟層析(0至10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之 [5](1.18 g，32%)。 結果：ESI-MS分析：C 29H 36N 2OS之[M+H]計算值= 460.68，觀測值= 460.8 中間物 [7] ：
如流程20中所闡述：向 [5](1.18 g，2.57 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加含 [6](1.80 g，2.57 mmol)之DCM (7 mL)、EDC (0.740 g，3.86 mmol)、DMAP (157 mg，1.28 mmol)、DIPEA (0.90 mL，5.1489 mmol)，且在室溫下攪拌14小時。藉由MS監測反應完成後，反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮，且粗化合物經純化(溶離劑：20% EtOAc/己烷)，得到呈無色油狀之純化合物 [7](2.0 g，68%)。其藉由MS分析確認。 結果：ESI-MS分析：C 69H 119N 3O 4SSi 2之[M+H]計算值= 1142.96，觀測值= 1142.8 中間物 [8] ：
如流程20中所闡述：在室溫下，向 [7](2.0 g，1.75 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液中緩慢添加TFA (7 mL)，且在室溫下攪拌0.5小時。向其中緩慢添加三乙基矽烷(0.35 mL，2.18 mmol)且攪拌1小時。藉由MS監測反應完成後，濃縮反應混合物，得到粗產物 [8](假定定量的，1.576 g)。其藉由MS分析確認。 結果：ESI-MS分析：C 50H 105N 3O 4SSi 2之[M+H]計算值= 900.64，觀測值= 900.8 中間物 [10] ：
如流程20中所闡述：在室溫下，向 [8](1.57 g，1.75 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加 [9](0.655 g，2.98 mmol)且攪拌2小時。藉由MS監測反應完成後，濃縮反應混合物，且粗化合物經純化(溶離劑：0-100%乙酸乙酯以移除雜質，接著0-10%甲醇/乙酸乙酯)，得到純產物 [10](1.5 g，85%)。其藉由MS分析確認。 結果：ESI-MS分析：C 55H 108N 4O 4S 2Si 2之[M+H]計算值= 1009.78；觀測值= 1009.8 中間物 [12] ：
如流程20中所闡述：向 [10](0.453 g，0.449 mmol)及 [11](0.430 g，0.674 mmol，1.5 eq)於氯仿中之溶液中添加三乙胺(0.310 ml，2.23 mmol)，且使其在室溫下反應2小時。反應完成後，濃縮反應混合物且純化，得到呈無色油狀之 [12](0.325 g，47%產率)。 ESI-MS分析：C 90H 182N 4O 6S 2Si 2之[M+H]計算值= 1536.76；觀測值= 1536.8 2,5-DM-HEPES-E3E12-DS-4-E18:1 [13] ( 化合物 A1) ：
如流程20中所闡述：向20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加 [12](0.325 g，0.211 mmol，1.0 eq)以及4 mL無水四氫呋喃。將小瓶冷卻至0-5 ℃，且逐滴添加HF/吡啶(1.1 mL，41.68 mmol)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物重新冷卻至0℃且用固體碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化，得到化合物 [13](0.190 g，68%)。其藉由 1H NMR及MS分析確認。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 5.39 – 5.30 (m, 4) 4.17 (m, 2H), 3.81 – 3.60 (br, 4H), 3.19 – 2.09 (m, 26H), 2.08–1.57 (m, 14H), 1.54 – 1.17 (m, 82H), 1.16 – 0.98 (d, 6H, 注意：2,5-DM核心之外消旋混合物，出現兩個雙重峰) 0.87 (t, 12H)。 ESI-MS分析：C 78H 154N 4O 6S 2之[M+H]計算值= 1308.23；觀測值= 1308.8。
本文所描述之非對稱的基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 21製備： 流程21 - 合成2,5-DM-HEPES-E3E12-DS-3-E18:1 [13] (化合物A2)： 注意：中間物 10 以與流程 20 中進行之相同方式合成。 中間物 [12] ：
如流程21中所闡述：向 [10](0.791 g，0.784 mmol)及 [11](0.733 g，1.18 mmol，1.5 eq)於氯仿中之溶液中添加三乙胺(0.310 ml，2.23 mmol)，且使其在室溫下反應2小時。反應完成後，濃縮反應混合物且純化，得到呈無色油狀之 [12](0.351 g，29%產率)。 ESI-MS分析：C 89H 180N 4O 6S 2Si 2之[M+H]計算值= 1522.73；觀測值= 1522.8。 2,5-DM-HEPES-E3E12-DS-3-E18:1 [13] ( 化合物 A2) ：
如流程21中所闡述：向20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加 [12](0.351 g，0.231 mmol，1.0 eq)以及4 mL無水四氫呋喃。將小瓶冷卻至0-5 ℃，且逐滴添加HF/吡啶(1.2 mL，45.43 mmol)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物重新冷卻至0℃且用固體碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物經純化，得到化合物 [13](0.173 g，58%)。其藉由 1H NMR及MS分析確認。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 5.39 – 5.30 (m, 4) 4.17 (m, 2H), 3.88 – 3.60 (br, 4H), 3.22 – 2.10 (m, 26H), 2.09–1.70 (m, 12H), 1.69 – 1.18 (m, 82H), 1.17 – 1.03 (d, 6H, 注意：2,5-DM核心之外消旋混合物，出現兩個雙重峰) 0.87 (t, 12H)。 ESI-MS分析：C 77H 152N 4O 6S 2之[M+H]計算值= 1294.21；觀測值= 1294.8。
本文所描述之非對稱的基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 22製備： 流程22 - 合成2,5-DM-HEPPS-E3E12-DS-4-E18:1 [13] (化合物B1)： 注意：流程 22 中之中間物 10 按照流程 20 中用於合成中間物 10 之相同程序合成，不同之處在於使用 1,3- 二溴丙烷替代 1,2- 二溴乙烷以形成中間物 3 。 中間物 [12] ：
如流程22中所闡述：向 [10](1.036 g，1.01 mmol)及 [11](0.968 g，1.51 mmol，1.5 eq)於氯仿中之溶液中添加三乙胺(0.846 ml，6.07 mmol)，且使其在室溫下反應2小時。反應完成後，濃縮反應混合物且純化，得到呈無色油狀之 [12](0.600 g，38%產率)。 ESI-MS分析：C 91H 184N 4O 6S 2Si 2之[M+H]計算值= 1550.79；觀測值= 1550.8。 2,5-DM-HEPPS-E3E12-DS-4-E18:1 [13] ( 化合物 B1) ：
如流程22中所闡述：向20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加 [12](0.600 g，0.211 mmol，1.0 eq)以及4 mL無水四氫呋喃。將小瓶冷卻至0-5 ℃，且逐滴添加HF/吡啶(1.98 mL，76.26 mmol)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物重新冷卻至0℃且用固體碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。純化粗產物，得到化合物 [13](0.365 g，71%)。其藉由 1H NMR及MS分析確認。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 5.42 – 5.28 (m, 4) 4.16 (m, 2H), 3.77 – 3.55 (br, 4H), 3.05 – 2.20 (m, 28H), 2.16–1.51 (m, 16H), 1.51 – 1.17 (m, 80H), 1.16 – 0.99 (d, 6H, 注意：2,5-DM核心之外消旋混合物，出現兩個雙重峰) 0.86 (t, 12H)。 ESI-MS分析：C 79H 156N 4O 6S 2之[M+H]計算值= 1322.26；觀測值= 1322.8。
本文所描述之非對稱的基於HEP之陽離子脂質可根據 流程 23製備： 流程23 - 合成2,5-DM-HEPBS-E3E12-DS-4-E18:1 [13] (化合物C1)： 注意：流程 23 中之中間物 10 按照流程 20 中用於合成中間物 10 之相同程序合成，不同之處在於使用 1,4- 二溴丁烷替代 1,2- 二溴乙烷以形成中間物 3 。 中間物 [12] ：
如流程23中所闡述：向 [10](0.846 g，0.81 mmol)及 [11](0.937 g，1.47 mmol)於氯仿中之溶液中添加三乙胺(0.681 ml，4.89 mmol)，且使其在室溫下反應2.5小時。反應完成後，濃縮反應混合物且純化，得到呈無色油狀之 [12](0.420 g，36%產率)。 ESI-MS分析：C 92H 186N 4O 6S 2Si 2之[M+H]計算值= 1564.81；觀測值= 1564.6 2,5-DM-HEPBS-E3E12-DS-4-E18:1 [13] ( 化合物 C1) ：
如流程23中所闡述：向20 ml聚丙烯閃爍瓶中添加 [12](0.420 g，0.268 mmol，1.0 eq)以及4 mL無水四氫呋喃。將小瓶冷卻至0-5 ℃，且逐滴添加HF/吡啶(1.4 mL，52.875 mmol)。添加之後，將反應小瓶升溫至室溫且攪拌18小時。之後，將反應混合物重新冷卻至0℃且用固體碳酸氫鈉固體中和，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。純化粗產物，得到化合物 [13](0.265 g，74%)。其藉由 1H NMR及MS分析確認。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 5.42 – 5.29 (m, 4H), 4.31 – 4.03 (m, 2H), 3.79 – 3.56 (br, 4H), 3.08 – 2.25 (m, 26H), 2.24 – 2.10 (br, 1H), 2.09 – 1.89 (m, 8H), 1.88–1.53 (m, 10H), 1.52 – 1.22 (m, 86H),1.21 - 1.12 (br, 3H), 1.11 - 1.04 (d, 3H), 0.87 (t, 12H)。 ESI-MS分析：C 80H 158N 4O 6S 2之[M+H]計算值= 1336.29；觀測值= 1336.9 合成化合物 A4
化合物A4可根據流程24A及24B製備(如圖2及圖3中所描繪)。   中間物 [3] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：向冷卻至-5℃之5-胺基戊酸 [1](15.0 g，128 mmol)及氫氧化鈉水溶液(60.3 mL，2 eq，256 mmol)之溶液中，逐滴添加氯甲酸苯甲酯(於甲苯中之溶液) (9.79 mL，2 eq，68.9 mmol)。在連續冷卻下攪拌反應物90 min，接著升溫至23℃持續額外90 min。藉由TLC監測反應進展。反應完成後，添加乙醚(2×500 mL)及水(2×500 mL)，且分離有機層及水層。化合物進入水中(微紅液體)，且雜質萃取於乙醚中。水層用2M HCl (50 ml)酸化且用乙醚(2×500 mL)萃取。經合併之有機相萃取物(來自酸化的水層)經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}戊酸 [3](27.0 g，83.92%產率)。 結果： LCMS 分析(214nm)：純度99.48%，C 13H 17NO 4之計算值= 251.12，觀測值= 252.0 (m/z, M+H +)。   中間物 [4] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在0℃下，向5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}戊酸 [3](27.0 g，107.5 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸酐(46.5 mL，258.1 mmol)，在室溫下攪拌1 h。在1 h後，逐滴添加三級丁醇(46.8 g，376.5 mmol) ，且繼續在室溫下攪拌16 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。反應混合物用冷水(200.0 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×500 mL)萃取。有機層用飽和NaHCO 3水溶液(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得粗物質用矽膠急驟管柱層析(0-10%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀之5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)戊酸三級丁酯 [4](11.5 g，35.4%產率)。 結果： LCMS 分析(214nm)：純度91.9%，C 17H 25NO 4之計算值= 307.18，觀測值= 252.0 (m/z, M+H +)。   中間物 [5] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在氮氣氛圍下，向5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)戊酸三級丁酯 [4](11.5 g，37.7 mmol)於甲醇(55 mL)中之攪拌溶液中添加鈀/碳(20% w/w與50%水分) (2.3 g，21.9 mmol)。將反應混合物真空脫氣，且在室溫下在氫氣球壓力下攪拌16 h。在反應完成後，反應混合物經由矽藻土過濾，用甲醇洗滌兩次。將甲醇減壓蒸發至乾燥，得到呈黃色油狀之5-胺基戊酸三級丁酯 [5](5.1 g，78.4%產率)。 結果： 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)- 2.73-2.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.37-2.34 (br, 2H), 2.24-2.20 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.43(s, 9H) ppm。   中間物 [8] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在室溫下，向己-5-烯酸 [6](10 g，87.6 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之攪拌溶液中添加{3-[氰基(乙基)胺基]丙基}二甲基氮鎓氯(25.2 g，131 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(5.4 g，43.8 mmol)。此後，將十一烷-1-醇 [7](13.6 g，78.8 mmol)添加至反應混合物中，接著攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用DCM (100.0 mL)稀釋且用鹽水溶液(100.0 mL)洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO2：0-5%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色油狀之所需產物己-5-烯酸十一烷基酯 [8](19.8 g，84.19%產率)。 結果： 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)- δ 5.83-5.73 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 2H), 4.07-4.03 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.38-2.30 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.11-2.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 16H), 0.87-0.83 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ppm。   中間物 [9] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在0℃下，向己-5-烯酸十一烷基酯 [8](19.8 g，73.8 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之攪拌溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(25.5 g，148 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展(SM耗盡)。所得反應混合物用冷碳酸氫鈉水溶液(200 mL)洗滌。所得有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO 2: 5-15%乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需的呈淡黃色液體狀之4-(環氧乙烷-2-基)丁酸十一烷基酯 [9](17.8 g，84.84%產率)。 結果： 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)- δ 4.09-4.06 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.78-2.76 (t, J=4.8 Hz, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 16H), 0.90-0.87 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ppm。 ELSD 分析：純度95.53%，C 17H 32O 3之計算值= 284.24，觀測值= 285.20 (m/z, M+H +)。   中間物 [11] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：向8-溴辛酸 [10](45.0 g，201.6 mmol)於四氫呋喃(0.5 L)中之攪拌溶液中添加2-甲基丙-2-醇化鉀(101.5 g，906.3 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。反應混合物用冷水(500 mL)稀釋，且藉由使用2N HCl水溶液酸化直至2-3的pH值，接著用EtOAc (2×500 mL)萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈淡黃色油狀之辛-7-烯酸 [11](23.2 g，粗物質)。粗物質按原樣用於下一步驟中 。 結果： 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)- 11.5-10.0 (brs, 1H), 5.84-5.73 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 2.31-2.28 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.06-2.01 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 4H) ppm。   中間物 [13] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在室溫下，向辛-7-烯酸 [11](23.0 g，163.5 mmol)於二氯甲烷(230 mL)中之攪拌溶液中添加4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(9.97 g，81.7 mmol)及({[3-(二甲胺基)丙基]亞胺基}亞甲基)(乙基)胺鹽酸鹽(78.07 g，408.7 mmol)。此後，將十七烷-9-醇 [12](41.5 g，163.5 mmol)添加至反應混合物中，攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應，在反應完成之後，反應混合物用DCM稀釋且用鹽水溶液洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗物質，且粗物質用於進行管柱層析(0-5%乙酸乙酯)，得到呈無色液體狀之所需產物辛-7-烯酸十七烷-9-基酯 [13](25.6 g，41.7%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.83- 5.74 (m, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 2.30-2.26 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.02 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 4H), 1.42-1.20 (m, 28 H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 6H) ppm。   中間物 [14] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在0℃下，向辛-7-烯酸十七烷-9-基酯 [13](10.5 g，52.5 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中的攪拌溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(10.5 g，60.7 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。藉由ELSD/TLC監測反應物質之進展(SM耗盡)。所得反應混合物用冷碳酸氫鈉水溶液(500 mL)洗滌。所得有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，且粗物質藉由急驟管柱層析(SiO 2: 0-5%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之所需6-(環氧乙烷-2-基)己酸十七烷-9-基酯 [14](9.2 g，84.08%產率)。 結果： 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)- 4.86 (q, J=6.0 Hz, 1H), 2.92-2.87 (br, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.29 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 7H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.25 (br, 25H), 0.89-0.85 (t, J= 6.8 Hz, 6H)。 ELSD 分析：純度99.93%，C 25H 48O 2之計算值= 396.36，觀測值= 397.20 (m/z, M+H +)及419.35 (m/z, M+Na +)。   中間物 [15] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在室溫下，向4-(環氧乙烷-2-基)丁酸十一烷基酯 [9](7.9 g，27.7 mmol)於異丙醇(100 mL，951 mmol)中之攪拌溶液中添加5-胺基戊酸三級丁酯 [5](4.8 g，27.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物72 h。藉由TLC監測反應進展。接著蒸發溶劑，得到粗化合物。粗化合物藉由使用矽膠以及0-5% MeOH/DCM作為溶離劑之管柱層析純化，得到呈微黃色黏性油狀之6-((5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基)胺基)-5-羥基己酸十一烷基酯 [15](8.7 g，69.04%產率)。 結果：ELSD分析：純度94.21%，C 26H 51NO 5之計算值= 457.38，觀測值= 458.30 (m/z, M+H +)。   中間物 [16] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在室溫下，向6-((5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基)胺基)-5-羥基己酸十一烷基酯 [15](6.0 g，13.1 mmol)於異丙醇(60 mL，438 mmol)中之攪拌溶液中添加6-(環氧乙烷-2-基)己酸十七烷-9-基酯 [14](5.7 g，13.1 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。接著蒸發溶劑，得到粗化合物。粗化合物藉由使用矽膠以及0-40%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑之管柱層析純化，得到呈微黃色黏稠油狀之8-((5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基)(2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [16](6.0 g，53.57%產率)。 結果：ELSD分析：純度95.94%，C 51H 99NO 8之計算值= 853.74，觀測值= 855.0 (m/z, M+H +)。   中間物 [17] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在惰性氛圍下，向8-((5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基)(2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [16](4.0 g，46.7 mmol)於二氯甲烷(40 mL，63.2 mol)中之攪拌溶液中依次添加1 H-咪唑(3.19 g，46.7 mmol)及三級丁基(氯)二甲基矽烷(6.18 g，235.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。反應混合物用DCM (500.0 mL)稀釋用冷水(2×100 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到粗反應物質。粗物質用矽膠急驟管柱層析(30% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色液體狀之8-((5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基)(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)-7-((三級丁基二甲基矽基)氧基)辛酸十七烷-9-基酯 [17](4.0 g，78.9%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.66%，C 63H 127NO 8Si 2之計算值= 1081.91，觀測值= 1082.6 (m/z, M+H +)。   中間物 [18] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在惰性氛圍下，向8-((5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基)(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)-7-((三級丁基二甲基矽基)氧基)辛酸十七烷-9-基酯 [17](3 g，2.77 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之攪拌溶液中逐份添加三氟乙酸(2.1 mL，27.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4 h。在反應完成後，反應混合物用二氯甲烷(2×50 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌。將有機部分減壓蒸發至乾燥，得到呈無色液體狀之5-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-8-(十七烷-9-氧基)-8-側氧基辛基)胺基)戊酸 [18](2.0 g，70.31%產率)。 結果：ELSD分析：純度98.35%，C 59H 119NO 8Si 2之計算值= 1025.85，觀測值= 1026.55 (m/z, M+H +)。   中間物 [20] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在室溫下，向4-(環氧乙烷-2-基)丁酸十一烷基酯 [9](6.81 g，24 mmol)於異丙醇(100 mL，951 mmol)中之攪拌溶液中添加4-胺基丁酸三級丁酯 [19](4.8 g，30.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物72 h。藉由TLC監測反應進展。接著蒸發溶劑，得到粗化合物。粗化合物藉由使用矽膠以及0-5% MeOH/DCM作為溶離劑之管柱層析純化，得到呈微黃色黏性油狀之6-((4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)胺基)-5-羥基己酸十一烷基酯 [20](2.5 g，18.7%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.53%，C 25H 49NO 5之計算值= 443.36，觀測值= 444.5 (m/z, M+H +)。   中間物 [21] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在室溫下，向6-((4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)胺基)-5-羥基己酸十一烷基酯 [20](2.8 g，6.31 mmol)於異丙醇(25 mL，252 mmol)中之攪拌溶液中添加6-(環氧乙烷-2-基)己酸十七烷-9-基酯 [14](2.5 g，6.31 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。接著蒸發溶劑，得到粗化合物。粗化合物藉由使用矽膠以及0-40%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑之管柱層析純化，得到呈微黃色黏性油狀之8-((4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)(2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [21](1.5 g，28.8%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.78%，C 50H 97NO 8之計算值= 839.72，觀測值= 840.3 (m/z, M+H +)。   中間物 [22] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在惰性氛圍下，向8-((4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)(2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [21](1.1 g，1.33 mmol)於二氯甲烷(22 mL)中之攪拌溶液中依次添加1 H-咪唑(0.543 g，7.97 mmol)及三級丁基(氯)二甲基矽烷(0.801 g，5.31 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。反應混合物用DCM (500 mL)稀釋用冷水(2×100 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到粗反應物質。粗物質用矽膠急驟管柱層析(30% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色液體狀之8-((4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)-7-((三級丁基二甲基矽基)氧基)辛酸十七烷-9-基酯 [22](1.15 g，81.9%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.88%，C 62H 125NO 8Si 2之計算值= 1067.89，觀測值= 1068.65 (m/z, M+H +)。   中間物 [23] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在惰性氛圍下，向8-((4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)-7-((三級丁基二甲基矽基)氧基)辛酸十七烷-9-基酯 [22](1.1 g，1.02 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加三氟乙酸(0.72 mL，10.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4 h。在反應完成後，反應混合物用二氯甲烷(2×50 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌。將有機部分減壓蒸發至乾燥，得到呈無色液體狀之4-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-8-(十七烷-9-氧基)-8-側氧基辛基)胺基)丁酸 [23](0.8 g，84.5%產率)。 結果：ELSD分析：純度96.84%，C 58H 117NO 8Si 2之計算值= 1011.83，觀測值= 1012.60 (m/z, M+H +)。   中間物 [25] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在室溫下，向5-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-8-(十七烷-9-氧基)-8-側氧基辛基)胺基)戊酸 [18](800 mg，7.79 mmol)於二氯甲烷(11.5 mL，675 mmol)中之攪拌溶液中，添加4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(288 mg，2.34 mmol)及{3-[氰基(乙基)胺基]丙基}二甲基氮鎓氯(299 mg，1.57 mmol)，接著向所得反應溶液中添加2,2'-(2,5-二甲基哌嗪-1,4-二基)雙(乙-1-醇) [24](142 mg，7.79 mmol)，在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展，在反應完成之後，反應混合物用DCM稀釋且用鹽水溶液洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗物質，其用藉由使用10-30%梯度之乙酸乙酯/己烷作為溶離劑的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈淡黃色液體狀之7-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-8-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)(5-(2-(4-(2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-側氧基戊基)胺基)辛酸十七烷-9-基酯 [25](300 mg，31.79%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.72%，C69H139N3O9Si2之計算值= 1210.00，觀測值= 1210.65 (m/z, M+H +)。   中間物 [26] ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在室溫下，向4-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-8-(十七烷-9-氧基)-8-側氧基辛基)胺基)丁酸 [23](254 mg，251µmol)於二氯甲烷(5 mL，68 mmol)中之攪拌溶液中，添加4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(123 mg，1.0 mmol)及{3-[氰基(乙基)胺基]丙基}二甲基氮鎓氯(288 mg，1.5 mmol)，接著添加7-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-8-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)(5-(2-(4-(2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-側氧基戊基)胺基)辛酸十七烷-9-基酯[25] (0.3 g，251 µmol)，且在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。藉由TLC監測反應，完成後，反應混合物用DCM稀釋且用鹽水溶液洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗物質，其用藉由使用10-30%梯度之乙酸乙酯/己烷作為溶離劑的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈淡黃色液體狀之7-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-8-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)(4-(2-(4-(7-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)-5-(6-(十七烷-9-氧基)-6-側氧基己基)-2,2,3,3-四甲基-12-側氧基-4,13-二氧雜-7-氮雜-3-矽雜十五烷-15-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-側氧基丁基)胺基)辛酸十七烷-9-基酯 [26](240 mg，43.41%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.70%，C127H254N4O16Si4之計算值= 2203.83，觀測值= 1103.4 [m/2z, (M+H +)/2]。   化合物 A4 ：
如流程 24A 及 24B 中所描繪：在0℃下，向7-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-8-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)(4-(2-(4-(7-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)-5-(6-(十七烷-9-氧基)-6-側氧基己基)-2,2,3,3-四甲基-12-側氧基-4,13-二氧雜-7-氮雜-3-矽雜十五烷-15-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-側氧基丁基)胺基)辛酸十七烷-9-基酯 [26](233 mg，105 µmol)於四氫呋喃(4.6 mL，23.1 mmol)中的攪拌溶液中添加吡啶氫氟酸鹽(200 µL，2.64 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展(SM耗盡)。所得反應混合物用DIPEA淬滅直至pH 8，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。所得有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淺黃色液體狀之8-((5-(2-(4-(2-((4-((8-(十七烷-9-氧基)-2-羥基-8-側氧基辛基)(2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)丁醯基)氧基)乙基)-2、5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-側氧基戊基)(2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [ 化合物 A4](125 mg，67.8%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.55-5.10 (br, 2H), 4.87-4.81 (m, 2H), 4.64-4.48 (brs, 2H), 4.27-4.21 (brs 4H), 4.05-4.02 (t, J =13.6 Hz, 4H), 3.98-3.80 (brs, 4H), 3.11-2.83 (brs, 18H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.35-2.32 (m, 4H), 2.29-2.22 (m, 4H), 2.0-1.87 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 4H), 1.76-1.62 (m, 11H), 1.54-1.48 (m, 16H), 1.36-1.20 (m, 90H), 1.15 (brs, 6H), 0.89-0.86 (t, J= 13.2 Hz, 18H) ppm。 ELSD分析：純度98.29%，C 103H 198N 4O 16之計算值= 1747.48，觀測值= 1748.95 [m/z, (M+H +)]。 2,5- 二甲基哌嗪系列 ( 例如化合物 A5) 之合成方案
化合物A5可根據流程25A及25B製備(如圖4及圖5中所描繪)。   中間物 [3] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：將5-胺基戊酸 [1](20 g，171 mmol)及氫氧化鈉(13.7 g，341 mmol)於80 ml水中之溶液在NaCl/冰浴中冷卻，且添加氯甲酸苯甲酯 [2](59.3 mL，341 mmol)於甲苯中之50%溶液。在連續冷卻下攪拌反應物90 min，接著升溫至23℃持續額外90 min。藉由TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用乙醚(100 mL)稀釋，且分離有機層。水層用2M HCl酸化直至pH ＜ 1.0，且所得混合物用乙醚(3×300 mL)萃取，且將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}戊酸 [3](36 g，83.92%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 11.99 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 5.0 (s, 2H), 2.99-2.96 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 2.22-2.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.51-1.40 (m, 4H) ppm。   中間物 [4] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在惰性氛圍中，向5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}戊酸 [3](35 g，139 mmol)於二氯甲烷(350 mL)中的攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸2,2,2-三氟乙醯酯(46.5 mL，334 mmol)及2-甲基丙-2-醇(46.8 mL，493 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。在反應完成時，將水(150 mL)及DCM (2×400 mL)添加至其中。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(0-30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈無色液體狀之5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}戊酸三級丁酯 [4](15.3 g，35.74%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.31 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.23-3.18 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 2.25-2.22 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) ppm。   中間物 [5] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在氮氣下，向5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}戊酸三級丁酯 [4](15.0 g，48.8 mmol)於MeOH (150 mL)中的攪拌溶液中添加10% Pd/C (11.0 g)。將反應混合物脫氣，且在室溫下在氫氣氛圍(氣球壓力)下攪拌過夜。藉由TLC監測反應進展。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH (100 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到呈無色液體狀之5-胺基戊酸三級丁酯 [5](7.5 g，88.71%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.97-2.93 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.29-2.23 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.61 (m, 4H), 1.42 (s, 9H) ppm。 ELSD分析：純度97.56%，C 9H 19NO 2之計算值= 173.14，觀測值= 174.40 (m/z, M+H +)。   中間物 [7] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在90℃下攪拌7-溴庚酸 [6](50 g，239 mmol)及(三級丁氧基)鉀(80.5 g，717 mmol)於四氫呋喃(1 L)中之懸浮液16 h。藉由TLC監測反應進展(SM完全耗盡)。反應物質用EtOAc (1 L)稀釋，用1N HCl使pH值為3-4，且萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由急驟矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色液體狀之庚-6-烯酸 [7](27 g，89.70%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.81-5.74 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H) ppm。   中間物 [9] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在室溫下，向庚-6-烯酸 [7](25 g，195 mmol)於二氯甲烷(500 mL)中之攪拌溶液中添加EDC.HCl (74.8 g，390 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(24 g，195 mmol)。此後，添加2-乙基丁-1-醇 [8](19.9 g，195 mmol)，且攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用DCM (50.0 mL)稀釋，且用鹽水溶液(100 mL)及水(100 mL)洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色液體狀之庚-6-烯酸2-乙基丁酯 [9](19.2 g，46.37%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.84-5.74 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 2H), 3.99-3.98 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.32-2.29 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.04 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 1H) 1.43-1.39 (m, 2H) 1.38-1.31 (m, 4H) 0.90-0.87 (t, J= 7.2 Hz, 6H) ppm。   中間物 [10] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在室溫下，向庚-6-烯酸2-乙基丁酯 [9](19 g，89.5 mmol)於二氯甲烷(400 mL)中之攪拌溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(34 g，197 mmol)，且攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質經由燒結漏斗過濾，隨後用戊烷洗滌(3-4次)。濃縮庚烷層。殘餘物用碳酸氫鈉飽和水溶液(500 mL)處理且用二氯甲烷(2×1 L)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淡黃色液體狀之5-(環氧乙烷-2-基)戊酸2-乙基丁酯 [10](粗物質22 g)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.99-3.98 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.76-2.74 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 2.48-2.46 (m,1H), 2.34-2.30 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 5H) 1.38-1.30 (m, 4H), 0.90-0.87 (t, J= 7.2 Hz, 6H) ppm。   中間物 [11] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在室溫下，向5-胺基戊酸三級丁酯 [5](3 g，17.3 mmol)於異丙醇(100 mL)中的攪拌溶液中添加乙基雙(丙-2-基)胺(15.1 mL，86.6 mmol)及5-(環氧乙烷-2-基)戊酸2-乙基丁酯 [10](8.7 g，38.1 mmol)，接著使反應混合物在90℃下回流16 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，減壓蒸發過量IPA。粗物質藉由矽膠管柱層析(SiO 2：0-5 MeOH/DCM)純化，得到呈無色液體狀之7-{[5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基][7-(2-乙基丁氧基)-2-羥基-7-側氧基庚基]胺基}-6-羥基庚酸2-乙基丁酯 [11](6 g，55.01%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.44%，C 35H 67NO 8之計算值= 629.49，觀測值= 630.35 (m/z, M+H+)。   中間物 [12] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在0℃下，在惰性氛圍下，向7-{[5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基][7-(2-乙基丁氧基)-2-羥基-7-側氧基庚基]胺基}-6-羥基庚酸2-乙基丁酯 [11](4.5 g，7.14 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中的攪拌溶液中添加1 H-咪唑(2.92 g，42.9 mmol)，隨後添加三級丁基(氯)二甲基矽烷(3.23 g，21.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。反應完成後，將100 mL水添加於反應物質中，且用DCM (2×200 mL)萃取。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到粗物質，其藉由矽膠急驟管柱層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之7-{[5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基]({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-7-(2-乙基丁氧基)-7-側氧基庚基})胺基}-6-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]庚酸2-乙基丁酯 [12](4.6 g，75.01%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.88%，C 47H 95NO 8Si 2之計算值= 857.66，觀測值= 858.45 (m/z, M+H+)。   中間物 [13] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在0℃下，向7-{[5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基]({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-7-(2-乙基丁氧基)-7-側氧基庚基})胺基}-6-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]庚酸2-乙基丁酯 [12](1 g，1.16 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.52 mL，19.8 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，減壓濃縮反應物質，同時反覆添加乙醚(4次)以移除過量TFA，得到呈淡黃色黏稠狀之粗物質5-{5,9-雙[5-(2-乙基丁氧基)-5-側氧基戊基]-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基}戊酸 [13](0.9 g粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 結果：ELSD分析：純度46.32%，C 43H 87NO 8Si 2之計算值= 801.60，觀測值= 802.40 (m/z, M+H+)，及51.52%, 688.35 (m/z, M-TBDMS)。   中間物 [15] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：向8-溴辛酸 [14](120 g，538 mmol)於四氫呋喃(2.4 L)中之懸浮液中添加(三級丁氧基)鉀(241 g，2.15 mol)，且在90℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展(SM完全耗盡)。反應物質用EtOAc (2 L)稀釋，反應物質用1N HCl使pH為3-4，且萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由急驟矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色液體狀之辛-7-烯酸 [15](70 g，91.53%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.85-5.75 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 2H), 2.37-2.33 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 4H) ppm。   中間物 [17] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在室溫下，向辛-7-烯酸 [15](50 g，352 mmol)於二氯甲烷(1 L)中之攪拌溶液中添加EDC.HCl (84.3 g，440 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(10.8 g，87.9 mmol)。此後，添加十七烷-9-醇 [16](81.2 g，316 mmol)，且攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用DCM (500.0 mL)稀釋，且用鹽水溶液(500.0 mL)及水(500.0 mL)洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗物質，且粗物質用於進行矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)，得到呈無色液體狀之辛-7-烯酸十七烷-9-基酯 [17](100 g，74.71%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.85-5.74 (m, 1H), 5.01-4.83 (m, 3H), 2.30-2.26 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.02 (q, J= 6.8, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 4H), 1.42-1.25 (m, 28H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 6H) ppm。   中間物 [18] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在室溫下，向辛-7-烯酸十七烷-9-基酯 [17](100 g，263 mmol)於二氯甲烷(1 L)中的攪拌溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(90.7 g，525 mmol)，且攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質經由燒結漏斗過濾，隨後用戊烷洗滌(3-4次)。蒸餾出庚烷層。殘餘物用碳酸氫鈉飽和水溶液(500 mL)溶解且用二氯甲烷(2×1.0 L)萃取。經合併之有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質藉由急驟管柱層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之6-(環氧乙烷-2-基)己酸十七烷-9-基酯 [18](80 g，76.77產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.90-4.83 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.75-2.73 (t, J= 4.4, 1H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.31-2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 6H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 26H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 6H) ppm。   中間物 [21] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在室溫下，向己-5-烯酸 [19](5 g，43.8 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之攪拌溶液中添加EDC.HCl (10.5 g，54.8 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(1.35 g，11 mmol)。此後，將十一烷-1-醇 [20](7.55 g，43.8 mmol)添加於反應混合物中，且攪拌16 h。藉由TLC監測反應，在反應完成之後，反應混合物用DCM稀釋且用鹽水溶液洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗物質，且粗物質用於進行矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)，得到呈無色液體狀之己-5-烯酸十一烷基酯 [21](100 g，74.71%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.81-5.75 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 2H), 4.07-4.04 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.33-2.29 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 4H), 1.34-1.26 (m, 14H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ppm。   中間物 [22] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在室溫下，向己-5-烯酸十一烷基酯 [21](11.5 g，42.8 mmol)於二氯甲烷(120 mL)中的攪拌溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(11.1 g，64.3 mmol)持續16 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質經由燒結漏斗過濾，隨後用戊烷洗滌(3-4次)。蒸餾出庚烷層。殘餘物用碳酸氫鈉飽和水溶液(000 mL)溶解且用二氯甲烷(2×300 mL)萃取。經合併之有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質藉由急驟管柱層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之4-(環氧乙烷-2-基)丁酸十一烷基酯 [22](8 g，65.65產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.08-4.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.76-2.74 (t, J= 4.4, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.30-1.26 (m, 16H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ppm。   中間物 [24] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在室溫下，向4-胺基丁酸三級丁酯 [23](7.5 g，47.1 mmol)及4-(環氧乙烷-2-基)丁酸十一烷基酯 [22](13.4 g，47.1 mmol)於IPA (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙基雙(丙-2-基)胺(25.2 mL，141 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，減壓濃縮反應混合物，粗物質藉由矽膠急驟管柱層析(0-6% MeOH:DCM)純化，得到呈淺黃色液體狀之6-{[4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基]胺基}-5-羥基己酸十一烷基酯 [24](5 g，24%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.64%，C 25H 49NO 5之計算值= 443.36，觀測值= 444.45 (m/z, M+H+)。   中間物 [25] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在90℃下加熱6-((4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)胺基)-5-羥基己酸十一烷基酯 [24](16.8 g，37.9 mmol)及6-(環氧乙烷-2-基)己酸十七烷-9-基酯 [18](15 g，37.9 mmol)於IPA (200 mL)中之攪拌溶液16 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到粗物質。粗物質藉由矽膠急驟管柱層析(0-5% MeOH:DCM)純化，得到呈淺黃色液體狀之8-((4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)(2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [25](10 g，31.4%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.89%，C 50H 97NO 8之計算值= 839.72，觀測值= 840.55 (m/z, M+H+)。   中間物 [26] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：向8-{[4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基][2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基]胺基}-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [25](10 g，11.9 mmol)於DCM (200 mL)中之攪拌溶液中逐份添加H-咪唑(16.2 g，238 mmol)及三級丁基(氯)二甲基矽烷(17.9 g，119 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，反應混合物用DCM (50.0 mL)稀釋且用水(2×100.0 mL)洗滌。收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由矽膠急驟管柱層析(0-10%乙酸乙酯:己烷)純化，得到呈無色液體狀之8-{[4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基]({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基})胺基}-7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]辛酸十七烷-9-基酯 [26](11 g，86.48%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.86%，C 62H 125NO 8Si 2之計算值= 1067.89，觀測值= 1068.65 (m/z, M+H+)。   中間物 [27] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在0℃下，向8-{[4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基]({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基})胺基}-7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]辛酸十七烷-9-基酯 [26](7 g，6.55 mmol)於二氯甲烷(100 mL，1.56 mol)中之攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(7.47 g，65.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，反應混合物用冷飽和碳酸氫鈉溶液(100.0 mL)淬滅且用DCM (2×50 mL)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淺黃色液體狀之粗物質4-{5-[6-(十七烷-9-氧基)-6-側氧基己基]-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-9-[4-側氧基-4-(十一烷氧基)丁基]-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基}丁酸 [27](6.5 g，粗物質)，其按原樣用於下一步驟中。 結果：ELSD分析：純度99.03%，C 58H 117NO 8Si 2之計算值= 1011.83，觀測值= 1012.55 (m/z, M+H+)。 中間物 [29] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在0℃下，在氮氣氛圍下，向4-{5-[6-(十七烷-9-氧基)-6-側氧基己基]-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-9-[4-側氧基-4-(十一烷氧基)丁基]-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基}丁酸 [27](5.01 g，4.95 mmol)及2-[4-(2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-醇 [28](1 g，4.95 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中的攪拌溶液中添加4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(122 mg，989 µmol)及EDC.HCl (1.19 g，6.18 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展(SM耗盡)。向反應混合物中添加水(50 mL)，且用DCM (2×50 mL)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO2：0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈淡黃色油狀之7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-8-({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基}(4-{2-[4-(2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙氧基}-4-側氧基丁基)胺基)辛酸十七烷-9-基酯 [29](1.5 g，26%產率)。 結果：ELSD分析：純度94.59%，C 68H 137N 3O 9Si 2之計算值= 1195.99，觀測值= 1196.60 (m/z, M+H+)。   中間物 [30] ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：將5-{5,9-雙[5-(2-乙基丁氧基)-5-側氧基戊基]-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基}戊酸 [13](563 mg，702 µmol)及7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-8-({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基}(4-{2-[4-(2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙氧基}-4-側氧基丁基)胺基)辛酸十七烷-9-基酯 [29](0.7 g，585 µmol)於二氯甲烷(10 mL，156 mmol)中之攪拌溶液冷卻至0℃，接著依次添加EDC.HCl (336 mg，1.75 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(144 mg，1.17 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液48 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展(SM耗盡)。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM (3×30 mL)萃取。經合併之有機層經Na 2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO2：0-40%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈淡黃色油狀之所需8-({4-[2-(4-{2-[(5-{5,9-雙[5-(2-乙基丁氧基)-5-側氧基戊基]-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基}戊醯基)氧基]乙基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-側氧基丁基}({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基})胺基)-7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]辛酸十七烷-9-基酯 [30](550 mg，47.47%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.57%，C 111H 222N 4O 16Si 4之計算值= 1979.58，觀測值= 1980.20 (m/z, M+H+)。   化合物 A5 ：
如流程 25A 及 25B 中所描繪：在0℃下，向8-({4-[2-(4-{2-[(5-{5,9-雙[5-(2-乙基丁氧基)-5-側氧基戊基]-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基}戊醯基)氧基]乙基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-側氧基丁基}({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基})胺基)-7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]辛酸十七烷-9-基酯 [30](0.5 g，252 µmol)於四氫呋喃(5 mL)中的攪拌溶液中，添加吡啶氫氟酸鹽(227 µL，2.52 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。藉由ELSD/TLC監測反應物質之進展(SM耗盡)。所得反應混合物用冷碳酸氫鈉水溶液淬滅直至pH 8，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。所得有機層經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO2：0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色液體狀之所需產物8-({4-[2-(4-{2-[(5-{雙[7-(2-乙基丁氧基)-2-羥基-7-側氧基庚基]胺基}戊醯基)氧基]乙基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-側氧基丁基}[2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基]胺基)-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [ 化合物 A5](260 mg，67.59%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.87-4.84 (m, 1H), 4.18-4.15 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 4.07-4.03 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.99-3.98 (d, J= 5.6 Hz, 4H), 3.65-2.61 (m, 4H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 6H), 2.45-2.26 (m, 22H), 2.17-2.11 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 3H), 1.64-1.58 (m, 10H), 1.58-1.48 (m, 10H), 1.47-1.25 (m, 65 H), 1.05-1.03 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.90-0.79 (m, 24H) ppm。 ELSD分析：純度97.68%，C 87H 166N 4O 16之計算值= 1523.23，觀測值= 1523.75 (m/z, M+H+)。 2,5- 二甲基哌嗪系列 ( 例如化合物 A6) 之合成方案
化合物A6可根據流程26A及26B製備(如圖6及圖7中所描繪)。   中間物 [3] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：將5-胺基戊酸 [1](20 g，171 mmol)及氫氧化鈉(13.7 g，341 mmol)於80 ml水中之溶液在NaCl/冰浴中冷卻，且添加氯甲酸苯甲酯 [2](59.3 mL，341 mmol)於甲苯中之50%溶液。在0℃之連續冷卻下攪拌反應物90 min，接著升溫至23℃持續額外90 min。藉由TLC監測反應進展。反應完成時，添加乙醚(100 mL)，且分離有機層。水層用2M HCl酸化直至pH ＜ 1.0，且所得混合物用乙醚(3×300 mL)萃取，且將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}戊酸 [3](36 g，83.92%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 11.99 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 5.0 (s, 2H), 2.99-2.96 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 2.22-2.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.51-1.40 (m, 4H) ppm。   中間物 [4] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：在惰性氛圍中，向5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}戊酸 [3](35 g，139 mmol)於二氯甲烷(350 mL)中的攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸2,2,2-三氟乙醯酯(46.5 mL，334 mmol)及2-甲基丙-2-醇(46.8 mL，493 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。在反應完成時，將水(150 mL)及DCM (2×400 mL)添加至其中。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(0-30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈無色液體狀之5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}戊酸三級丁酯 [4](15.3 g，35.74%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.31 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.23-3.18 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 2.25-2.22 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) ppm。   中間物 [5] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：在氮氣下，向5-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}戊酸三級丁酯 [4](15.0 g，48.8 mmol)於MeOH (150 mL)中的攪拌溶液中添加10% Pd/C (11.0 g)。將反應混合物脫氣，且在室溫下在氫氣氛圍(氣球壓力)下攪拌過夜。藉由TLC監測反應進展。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH (100 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到呈無色液體狀之5-胺基戊酸三級丁酯 [5](7.5 g，88.71%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.97-2.93 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.29-2.23 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.61 (m, 4H), 1.42 (s, 9H) ppm。 ELSD分析：純度97.56%，C 9H 19NO 2之計算值= 173.14，觀測值= 174.40 (m/z, M+H +)。   中間物 [8] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：向4-胺基丁酸 [6](5 g，48.5 mmol)及2-癸基環氧乙烷 [7](22.3 g，121 mmol)於甲醇(100 mL)中之攪拌溶液中添加雙(丙-2-基)胺(3.48 g，34.4 mmol)，且在氮氣氛圍下在95℃下加熱20 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展(SM耗盡)。將反應物質冷卻至室溫。添加氫氧化鋰(1+) (2.32 g，97 mmol)及水(25.0 mL)。在室溫下攪拌反應混合物4 h。藉由TLC/ELSD監測反應混合物之進展。反應完成時，減壓移除過量甲醇。殘餘物用1N HCl酸化直至pH-3。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO 2：0-20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之4-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丁酸 [8](15 g，65.58%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.79%，C 28H 57NO 4之計算值= 471.43，觀測值= 472.40 (m/z, M+H+)。   中間物 [9] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：向4-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丁酸 [8](15 g，31.8 mmol)向於二氯甲烷(300 mL)中之攪拌溶液中添加1H-咪唑(13 g，191 mmol)，隨後添加三級丁基(氯)二甲基矽烷(14.4 g，95.4 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展(起始材料耗盡)。完成後，反應混合物用水/鹽水(200 mL)淬滅且用二氯甲烷(2×500 mL)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗物質用矽膠管柱層析(SiO2：0-40% EtOAC/己烷)純化，得到呈淺綠色液體狀之4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸 [9](18 g，80.84%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.48%，C 40H 85NO 4Si 2之計算值= 699.60，觀測值= 700.45 (m/z, M+H+)。   中間物 [11] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：在室溫下，向4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸 [9](6.92 g，9.89 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之攪拌溶液中添加4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(244 mg，1.98 mmol)及EDC.HCl (2.27 g，11.9 mmol)。此後，將2-[4-(2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-醇 [10](2 g，9.89 mmol)添加於反應混合物中，且攪拌32 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用DCM (100.0 mL)稀釋，且用鹽水溶液(100 mL)，隨後水(50 mL)洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗物質藉由管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈淡黃色狀之4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸2-[4-(2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙酯 [11](3.5 g，40%產率)。 結果：ELSD分析：純度94.87%，C 50H 105N 3O 5Si 2之計算值= 883.76，觀測值= 884.50 (m/z, M+H+)。   中間物 [13] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：向8-溴辛酸 [12](120 g，538 mmol)於四氫呋喃(2.4 L)中之懸浮液中添加(三級丁氧基)鉀(241 g，2.15 mol)，且在90℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展(SM完全耗盡)。反應物質用EtOAc (2 L)稀釋，反應物質用1N HCl使pH為3-4，且萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由急驟矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色液體狀之辛-7-烯酸 [13](70 g，91.53%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.85-5.75 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 2H), 2.37-2.33 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 4H) ppm。   中間物 [15] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：在室溫下，向辛-7-烯酸 [13](50 g，352 mmol)於二氯甲烷(1 L)中的攪拌溶液中添加EDC.HCl (84.3 g，440 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(10.8 g，87.9 mmol)。此後，添加十七烷-9-醇 [14](81.2 g，316 mmol)，且攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用DCM (500.0 mL)稀釋，且用鹽水溶液(500.0 mL)及水(500.0 mL)洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗物質，且粗物質用於進行矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)，得到呈無色液體狀之辛-7-烯酸十七烷-9-基酯 [15](100 g，74.71%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.85-5.74 (m, 1H), 5.01-4.83 (m, 3H), 2.30-2.26 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.02 (q, J= 6.8, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 4H), 1.42-1.25 (m, 28H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 6H) ppm。   中間物 [16] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：在室溫下，向辛-7-烯酸十七烷-9-基酯 [15](100 g，263 mmol)於二氯甲烷(1 L)中之攪拌溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(90.7 g，525 mmol)持續16 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質經由燒結漏斗過濾，隨後用戊烷洗滌(3-4次)。濃縮庚烷層。殘餘物用碳酸氫鈉飽和水溶液(500 mL)處理且用二氯甲烷(2×1 L)萃取。經合併之有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質藉由急驟管柱層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之6-(環氧乙烷-2-基)己酸十七烷-9-基酯 [16](80 g，76.77產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.90-4.83 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.75-2.73 (t, J= 4.4, 1H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.31-2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 6H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 24H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 6H) ppm。   中間物 [19] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：在室溫下，在氮氣氛圍下，向己-5-烯酸 [17](8 g，70.1 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之攪拌溶液中添加EDC.HCl (16.1 g，84.1 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(1.71 g，14 mmol)。此後，將十一烷-1-醇 [18](12.1 g，70.1 mmol)添加至所得反應混合物中，且攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用DCM (100.0 mL)稀釋，且用鹽水溶液(100.0 mL)及水(100.0 mL)洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色液體狀之己-5-烯酸十一烷基酯 [19](12 g，63.78%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.80-5.73 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 2H), 4.07-4.04 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.32-2.29 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 16H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ppm。   中間物 [20] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：在室溫下，向己-5-烯酸十一烷基酯 [19](12 g，44.7 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之攪拌溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(15.4 g，89.4 mmol)，持續16 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質經由燒結漏斗過濾，隨後用戊烷洗滌(3-4次)。蒸餾出庚烷層。殘餘物用碳酸氫鈉飽和水溶液(100 mL)處理且用二氯甲烷(2×300 mL)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由矽膠急驟管柱層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之4-(環氧乙烷-2-基)丁酸十一烷基酯 [20](12 g，94.38產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.08-4.04 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.77-2.74 (t, J= 4.4, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.30-1.26 (m, 18H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ppm。   中間物 [21] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：在室溫下攪拌5-胺基戊酸三級丁酯 [5](4 g，23.1 mmol)及4-(環氧乙烷-2-基)丁酸十一烷基酯 [22](6.57 g，23.1 mmol)於IPA (100 mL)中之溶液48 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，減壓濃縮反應混合物，且粗物質藉由矽膠急驟管柱層析(0-6% MeOH:DCM)純化，得到呈淡黃色液體狀之6-{[5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基]胺基}-5-羥基己酸十一烷基酯 [21](2.1 g，19.87%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.64%，C 26H 51NO 5之計算值= 457.38，觀測值= 458.35 (m/z, M+H+)。   中間物 [22] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：在90℃下加熱6-{[5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基]胺基}-5-羥基己酸十一烷基酯 [21](2.1 g，4.59 mmol)及6-(環氧乙烷-2-基)己酸十七烷-9-基酯 [16](2.18 g，5.51 mmol)於IPA (50 mL)中之溶液16 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，減壓濃縮反應混合物。粗物質藉由矽膠急驟管柱層析(0-5% MeOH:DCM)純化，得到呈淺綠色液體狀之8-{[5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基][2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基]胺基}-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [22](2.45 g，62.5%產率)。 結果：ELSD分析：純度97.48%，C 51H 99NO 8之計算值= 853.74，觀測值= 854.50 (m/z, M+H+)。   中間物 [23] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：在室溫下，向8-{[5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基][2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基]胺基}-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [22](2.45 g，2.87 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之攪拌溶液中添加1H-咪唑(1.56 g，22.9 mmol)。將所得反應混合物冷卻至0℃，隨後在相同溫度下逐份添加三級丁基(氯)二甲基矽烷(2.59 g，17.2 mmol)。接著，在室溫下攪拌所得反應混合物48 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展。將水(100 mL)添加至反應混合物中，且用DCM (3×200 mL)萃取。將有機層合併且用鹽水溶液(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由急驟管柱層析(SiO 2：0-10%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈無色液體狀之8-{[5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基]({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基})胺基}-7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]辛酸十七烷-9-基酯 [23](1.5 g，48.3%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.86%，C 63H 127NO 8Si 2之計算值= 1081.91，觀測值= 1082.60 (m/z, M+H+)。   中間物 [24] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：在0℃下，向8-{[5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基]({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基})胺基}-7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]辛酸十七烷-9-基酯 [23](1.5 g，1.39 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中的攪拌溶液中添加三氟乙酸(3 mL，39.2 mmol)，且在室溫下攪拌8 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，減壓濃縮反應混合物，同時反覆添加(3次)乙醚，得到呈淡黃色液體狀之粗物質5-{5-[6-(十七烷-9-氧基)-6-側氧基己基]-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-9-[4-側氧基-4-(十一烷氧基)丁基]-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基}戊酸 [24](1.4 g，98%產率)，其未經純化即按原樣用於下一步驟中。 結果：ELSD分析：純度99.03%，C 58H 117NO 8Si 2之計算值= 1025.85，觀測值= 1026.60 (m/z, M+H+)。   中間物 [25] ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：向5-{5-[6-(十七烷-9-氧基)-6-側氧基己基]-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-9-[4-側氧基-4-(十一烷氧基)丁基]-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基}戊酸 [24](1.4 g，1.36 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中的攪拌溶液中添加EDC.HCl (523 mg，2.73 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(168 mg，1.36 mmol)。此後，添加4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸2-[4-(2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙酯 [11](1.21 g，1.36 mmol)，且在室溫下攪拌48 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，反應物質用水(50.0 mL)淬滅且用DCM (3×50 ml)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發。粗物質用矽膠(0-50%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈微黃色液體狀之8-{[5-(2-{4-[2-({4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁醯基}氧基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}乙氧基)-5-側氧基戊基]({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基})胺基}-7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]辛酸十七烷-9-基酯 [25](420 mg，16.27%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.88%，C 109H 222N 4O 16Si 4之計算值= 1891.60，觀測值= 1892.10 (m/z, M+H+)。   化合物 A6 ：
如流程 26A 及 26B 中所描繪：在0℃下，向8-{[5-(2-{4-[2-({4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁醯基}氧基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}乙氧基)-5-側氧基戊基]({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基})胺基}-7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]辛酸十七烷-9-基酯 [25](0.4 g，211 µmol)於四氫呋喃(5 mL，61.4 mmol)中的攪拌溶液中添加吡啶氫氟酸鹽(105 mg，1.06 mmol)，接著在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅直至pH 8，用乙酸乙酯(3×15.0 mL)進行萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗物質藉由管柱層析(SiO 20-20%甲醇/DCM)純化，得到呈淡黃色液體狀之8-{[5-(2-{4-[2-({4-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丁醯基}氧基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}乙氧基)-5-側氧基戊基][2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基]胺基}-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [ 化合物 A6](220 mg，72.5%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.87-4.84 (m, 1H), 4.18-4.15 (brs, 4H), 4.07-4.03 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.75-3.72 (br, 4H), 2.99 (br, 2H), 2.65-2.38 (m, 15H), 2.35-2.33 (m, 6H), 2.32-2.26 (m, 6H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.67-1.59 (m, 9H), 1.57-1.26 (m, 91H), 1.08-1.07 (d, J= 4.8 Hz, 6H), 0.90-0.86 (m, 15H) ppm。 ELSD分析：純度97.68%，C 85H 166N 4O 12之計算值= 1435.25，觀測值= 1435.95 (m/z, M+H+)。 2,5- 二甲基哌嗪系列 ( 例如化合物 A7) 之合成方案
化合物A7可根據流程27A及27B製備(如圖8及圖9中所描繪)。   中間物 [3] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：在NaCl/冰浴中使7-胺基庚酸 [1](10 g，68.8 mmol)及氫氧化鈉(5.5 g，137.6 mmol)於40 ml水中之溶液冷卻。向此冷溶液中添加氯甲酸苯甲酯 [2](14.01 g，82.6 mmol)於甲苯中之50%溶液。在連續冷卻下攪拌反應物90 min，接著升溫至23℃持續額外90 min。藉由TLC監測反應進展。反應完成時，添加乙醚(100 mL)，且分離有機層。水層用2M HCl酸化直至pH ＜ 1.0，且所得混合物用乙醚(3×300 mL)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之7-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}庚酸 [3](13 g，67.6%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.34-7.27 (m, 4H), 7.24-7.23 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.03-2.96 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 2.22-2.16 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.49-1.37 (m, 4H) 1.25 (brs 4H) ppm。   中間物 [4] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：在惰性氛圍中，向7-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}庚酸 [3](13 g，46.5 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸2,2,2-三氟乙醯酯(15.5 mL，111 mmol)及2-甲基丙-2-醇(15.4 mL，162 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。反應完成時，將水(150 mL)及DCM (2×400 mL)添加至其中。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(0-30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈無色液體狀之7-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}庚酸三級丁酯 [4](9.0 g 57.6%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.38-7.28 (m, 4H), 7.25-7.22 (t, J= 5.6Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.99-2.94 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 2.18-2.14 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 11H), 1.23 (brs, 4H) ppm。   中間物 [5] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：向7-(3-苯基丙醯胺基)庚酸三級丁酯 [4](9.0 g，26.8 mmol)於MeOH (150 mL)中的攪拌溶液中添加10% Pd/C (5.0 g)。將反應混合物脫氣，且在室溫下在氫氣氛圍(氣球壓力)下攪拌過夜。藉由TLC監測反應進展。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH (100 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到呈無色液體狀之7-胺基庚酸三級丁酯 [5](5.0 g，92.5%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.69-2.66 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.97 (brs, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.42 (brs, 11H), 1.32-1.30 (m, 4H) ppm。   中間物 [8] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：向4-胺基丁酸 [6](5 g，48.5 mmol)及2-癸基環氧乙烷 [7](22.3 g，121 mmol)於甲醇(100 mL)中之攪拌溶液中添加雙(丙-2-基)胺(3.48 g，34.4 mmol)，且在氮氣氛圍下在95℃下加熱20 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展(SM耗盡)。將反應物質冷卻至室溫。添加氫氧化鋰(1+) (2.32 g，97 mmol)及水(25.0 mL)。在室溫下攪拌反應混合物4 h。藉由TLC/ELSD監測反應混合物之進展。反應完成時，減壓移除過量甲醇。殘餘物用1N HCl酸化直至pH-3。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO 2：0-20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之4-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丁酸 [8](15 g，65.58%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.79%，C 28H 57NO 4之計算值= 471.43，觀測值= 472.40 (m/z, M+H+)。   中間物 [9] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：向4-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丁酸 [8](15 g，31.8 mmol)向於二氯甲烷(300 mL)中之攪拌溶液中添加1H-咪唑(13 g，191 mmol)，隨後添加三級丁基(氯)二甲基矽烷(14.4 g，95.4 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展(起始材料耗盡)。完成後，反應混合物用水/鹽水(200 mL)淬滅且用二氯甲烷(2×500 mL)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗物質用矽膠管柱層析(SiO2：0-40% EtOAC/己烷)純化，得到呈淺綠色液體狀之4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸 [9](18 g，80.84%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.48%，C 40H 85NO 4Si 2之計算值= 699.60，觀測值= 700.45 (m/z, M+H+)。   中間物 [11] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：在室溫下，向4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸 [9](6.92 g，9.89 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之攪拌溶液中添加4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(244 mg，1.98 mmol)及EDC.HCl (2.27 g，11.9 mmol)。此後，將2-[4-(2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-醇 [10](2 g，9.89 mmol)添加於反應混合物中，且攪拌32 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用DCM (100.0 mL)稀釋，且用鹽水溶液(100 mL)，隨後水(50 mL)洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗物質藉由管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈淡黃色狀之4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸2-[4-(2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙酯 [11](3.5 g，40%產率)。 結果：ELSD分析：純度94.87%，C 50H 105N 3O 5Si 2之計算值= 883.76，觀測值= 884.50 (m/z, M+H+)。   中間物 [13] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：向8-溴辛酸 [12](120 g，538 mmol)於四氫呋喃(2.4 L)中之懸浮液中添加(三級丁氧基)鉀(241 g，2.15 mol)，且在90℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展(SM完全耗盡)。反應物質用EtOAc (2 L)稀釋，反應物質用1N HCl使pH值為3-4，且萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由急驟矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色液體狀之辛-7-烯酸 [13](70 g，91.53%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.85-5.75 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 2H), 2.37-2.33 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 4H) ppm。   中間物 [15] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：在室溫下，向辛-7-烯酸 [13](50 g，352 mmol)於二氯甲烷(1 L)中的攪拌溶液中添加EDC.HCl (84.3 g，440 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(10.8 g，87.9 mmol)。此後，添加十七烷-9-醇 [14](81.2 g，316 mmol)，且攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用DCM (500.0 mL)稀釋，且用鹽水溶液(500.0 mL)及水(500.0 mL)洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗物質，且粗物質用於進行矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)，得到呈無色液體狀之辛-7-烯酸十七烷-9-基酯 [15](100 g，74.71%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.85-5.74 (m, 1H), 5.01-4.83 (m, 3H), 2.30-2.26 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.02 (q, J= 6.8, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 4H), 1.42-1.25 (m, 28H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 6H) ppm。   中間物 [18] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：在室溫下，向辛-7-烯酸十七烷-9-基酯 [15](100 g，263 mmol)於二氯甲烷(1 L)中之攪拌溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(90.7 g，525 mmol)持續16 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質經由燒結漏斗過濾，隨後用戊烷洗滌(3-4次)。蒸餾庚烷層，接著其用碳酸氫鈉飽和水溶液(500 mL)處理且用二氯甲烷(2×1 L)萃取。經合併之有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質藉由急驟管柱層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之6-(環氧乙烷-2-基)己酸十七烷-9-基酯 [16](80 g，76.77產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.90-4.83 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.75-2.73 (t, J= 4.4, 1H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.31-2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 6H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 24H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 6H) ppm。   中間物 [19] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：在室溫下，在氮氣氛圍下，向己-5-烯酸 [17](8 g，70.1 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之攪拌溶液中添加EDC.HCl (16.1 g，84.1 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(1.71 g，14 mmol)。此後，將十一烷-1-醇 [18](12.1 g，70.1 mmol)添加至所得反應混合物中，且攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用DCM (100.0 mL)稀釋，且用鹽水溶液(100.0 mL)及水(100.0 mL)洗滌。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色液體狀之己-5-烯酸十一烷基酯 [19](12 g，63.78%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.80-5.73 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 2H), 4.07-4.04 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.32-2.29 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 16H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ppm。   中間物 [20] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：在室溫下，向己-5-烯酸十一烷基酯 [19](12 g，44.7 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之攪拌溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(15.4 g，89.4 mmol)，持續16 h。藉由TLC監測反應進展。反應物質經由燒結漏斗過濾，隨後用戊烷洗滌(3-4次)。蒸餾出庚烷層。殘餘物用碳酸氫鈉飽和水溶液(100 mL)處理且用二氯甲烷(2×300 mL)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由矽膠急驟管柱層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之4-(環氧乙烷-2-基)丁酸十一烷基酯 [20](12 g，94.38產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.08-4.04 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.77-2.74 (t, J= 4.4, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.30-1.26 (m, 18H), 0.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ppm。   中間物 [21] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：在室溫下，向7-胺基庚酸三級丁酯 [5](5 g，24.8 mmol)於IPA (100 mL)中之攪拌溶液中添加4-(環氧乙烷-2-基)丁酸十一烷基酯 [22](7 g，24.8 mmol)，且在室溫下攪拌48 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，減壓濃縮反應混合物。粗物質藉由矽膠急驟管柱層析(0-6% MeOH:DCM)純化，得到呈淡黃色液體狀之7-{[2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基]胺基}庚酸三級丁酯 [21](3.2 g，26.5%產率)。 結果：ELSD分析：純度88.31%，C 28H 55NO 5之計算值= 485.41，觀測值= 486.40 (m/z, M+H+)。   中間物 [22] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：向7-[2-羥基-5-(十一烷氧基羰基)戊基胺基]庚酸三級丁酯 [21](3 g，6.1 mmol)於IPA (50 mL)中之攪拌溶液中添加6-(環氧乙烷-2-基)己酸十七烷-9-基酯 [16](2.45 g，6.1 mmol)及乙基雙(丙-2-基)胺(3.2 mL，18.5 mmol)。在90℃下加熱反應混合物16 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到粗物質，其藉由矽膠急驟管柱層析(0-5% MeOH:DCM)純化，得到呈淺黃色液體狀之8-{(6-三級丁氧基羰基己基)[2-羥基-5-(十一烷氧基羰基)戊基]胺基}-7-羥基辛酸1-辛基壬酯 [22](1.5 g，27.5%產率)。 結果：ELSD分析：純度98.73%，C 53H 103NO 8之計算值= 881.77，觀測值= 882.55 (m/z, M+H+)。   中間物 [23] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：在室溫下，向8-{[7-(三級丁氧基)-7-側氧基庚基][2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基]胺基}-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [22](1.5 g，1.69 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加1 H-咪唑(1.15 g，16.9 mmol)。將所得反應混合物冷卻至0℃，且在相同溫度下逐份添加三氟甲烷磺酸三級丁基二甲基矽酯(2.24 g，8.4 mmol)，接著在室溫下攪拌48 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用水(20 mL)淬滅且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由急驟管柱層析(SiO 2：0-10%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈淡黃色液體狀之8-{[7-(三級丁氧基)-7-側氧基庚基]({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基})胺基}-7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]辛酸十七烷-9-基酯 [23](1.35 g，72%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.90%，C 65H 131NO 8Si 2之計算值= 1109.94，觀測值= 1110.70 (m/z, M+H+)。   中間物 [24] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：在0℃下，向8-{[7-(三級丁氧基)-7-側氧基庚基]({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基})胺基}-7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]辛酸十七烷-9-基酯 [23](1.3 g，1.2 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(2 mL，25.7 mmol)，且在室溫下攪拌8 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到粗物質，其為與重複添加乙醚(3次)之共沸物，得到呈淡黃色液體狀之粗物質7-{5-[6-(十七烷-9-氧基)-6-側氧基己基]-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-9-[4-側氧基-4-(十一烷氧基)丁基]-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基}庚酸 [24](1.2 g，97.5%產率)。粗物質未經純化即按原樣用於下一步驟中。 結果：ELSD分析：純度99.03%，C 61H 123NO 8Si 2之計算值= 1053.88，觀測值= 1054.60 (m/z, M+H+)。   中間物 [25] ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：向5-{5-[6-(十七烷-9-氧基)-6-側氧基己基]-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-9-[4-側氧基-4-(十一烷氧基)丁基]-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基}戊酸 [24](1.4 g，1.36 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加EDC.HCl (523 mg，2.73 mmol)、4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(168 mg，1.36 mmol)，隨後添加4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸2-[4-(2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙酯 [11](1.21 g，1.36 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物48 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。完成後，反應物質用水淬滅且用DCM (3×50 ml)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到粗物質，其用矽膠急驟層析(0-50%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈微黃色液體狀之8-{[7-(2-{4-[2-({4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁醯基}氧基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}乙氧基)-7-側氧基庚基][2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基]胺基}-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [25](0.6 g，20%產率)。 結果：ELSD分析：純度94.22%，C 111H 226N 4O 12Si 4之計算值= 1919.63，觀測值= 1920.30 (m/z, M+H+)。   化合物 A7 ：
如流程 27A 及 27B 中所描繪：在0℃下，向8-{[7-(2-{4-[2-({4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁醯基}氧基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}乙氧基)-7-側氧基庚基]({2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基})胺基}-7-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]辛酸十七烷-9-基酯 [25](0.35 g，182 µmol)於四氫呋喃(5 mL，61.4 mmol)中之攪拌溶液中添加吡啶氫氟酸鹽(0.5 mL，5.83 mmol)，接著在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，反應混合物用冷飽和碳酸氫鈉溶液淬滅直至pH 8，用乙酸乙酯(3×10 mL)進行萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗物質，其藉由管柱層析(SiO 2膠；0-20%甲醇/DCM)純化，得到呈淡黃色液體狀之8-{[7-(2-{4-[2-({4-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丁醯基}氧基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}乙氧基)-7-側氧基庚基][2-羥基-6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基]胺基}-7-羥基辛酸十七烷-9-基酯 [ 化合物 A7](100 mg，44%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.87-4.84 (m, 1H), 4.27-4.11 (m, 4H), 4.07-4.03 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.96-3.80 (br, 2H), 3.80-3.67 (br, 2H), 3.00-2.99 (m, 2H), 2.84-2.58 (m, 16H), 2.41-2.22 (m, 12H), 1.95-1.78 (m, 4H), 1.68-1.59 (m, 8H), 1.54-1.42 (m, 8H), 1.42-1.25 (m, 84H), 1.09-1.07 (d, J= 5.6 Hz, 6H), 0.90-0.86 (m, 15H) ppm。 ELSD分析：純度97.28%，C 87H 170N 4O 12之計算值= 1463.28，觀測值= 1464.80 (m/z, M+H+)。 合成化合物 C3
化合物C3可根據流程28A及28B製備(如圖10及圖11中所描繪)。   中間物 [3] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：向三苯基甲硫醇 [1](20 g，72.4 mmol)於乙醇(160 mL)及水(160 mL，8.88 mol)中之攪拌溶液中。將氫氧化鈉(5.79 g，145 mmol於160 mL H 2O中)溶液添加至反應物質中。添加後，在室溫下攪拌反應物質30 min，接著逐滴添加1,4-二溴丁烷 [2](15.6 g，72.4 mmol於160 mL乙醇中)。在室溫下攪拌反應物質2 h，藉由TLC監測反應進展。在SM耗盡後，將碳酸氫鈉溶液及DCM添加至反應物質中，分離有機層且經硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾，得到粗物質。粗物質用甲醇結晶，得到呈灰白色固體之{[(4-溴丁基)氫硫基]二苯基甲基}苯 [3](19 g，63.83%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.52-7.42 (m, 6H), 7.37-7.28 (m, 6H), 7.15-7.25 (m, 3H), 3.26-3.24 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.21-2.18 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H)。   中間物 [5] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：在0℃下，向三苯基甲硫醇 [1](20 g，72.4 mmol)於二甲基甲醯胺(0.2 L，2.58 mol)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(2.6 g，109 mmol)，接著添加3-溴丙-1-胺氫溴酸鹽 [4](17.4 g，79.6 mmol)。添加之後，在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC及ELSD資料監測反應進展。反應完成後，將反應混合物倒入200 ml冰冷水中，且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將有機層合併且經硫酸鈉乾燥，減壓蒸發，得到粗物質，且粗物質用於進行管柱層析(0-10% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之3-[(三苯基甲基)氫硫基]丙-1-胺 [5](23 g，95.31%產率)。 結果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50-7.70 (brs, 2H), 7.42-7.36 (m, 6H), 7.27-7.23 (m, 6H), 7.20-1.16 (m, 3H), 2.82-2.78 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.22-1.19 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.77-1.73 (m, 2H)。   中間物 [7] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：向2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯 [6](5 g，23.3 mmol)於乙腈(400 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸二鉀(16.1 g，117 mmol)及{[(4-溴丁基)氫硫基]二苯基甲基}苯 [3](14.4 g，35 mmol)，且在60℃下攪拌反應混合物32 h。藉由TLC監測反應進展。反應完成後，反應物質過濾且減壓蒸發濾液，得到粗物質，且粗物質用於進行管柱層析(0-40%乙酸乙酯/己烷)，得到呈微紅色液體狀之2,5-二甲基-4-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪-1-甲酸三級丁酯 [7](2 g，15.73%產率)。 結果：ELSD分析：純度98.53%，C 34H 44N 2O 2S之計算值= 544.31，觀測值= 545.15 (m/z, M+H +)。 中間物 [8] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：在0℃下，向2,5-二甲基-4-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪-1-甲酸三級丁酯 [7](2 g，3.67 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(2.81 mL，36.7 mmol)，接著攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。在反應完成之後，減壓濃縮混合物，同時反覆(2次)添加DCM，且在高真空下乾燥，得到呈淡黃色黏稠狀之2,5-二甲基-1-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪.TFA鹽 [8](1.6 g粗物質)。 結果：ELSD分析：純度98.78%，C 29H 36N 2S之計算值= 444.26，觀測值= 445.20 (m/z, M+H+)。   中間物 [10] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：向2,5-二甲基-1-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪.TFA [8](1.6 g，3.60 mmol)於乙腈(30 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸二鉀(2.49 g，18.0 mmol)，隨後在室溫下添加2-碘乙-1-醇 [9](1.24 g，7.20 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物36 h。藉由TLC及ELSD監測反應進展。起始材料完全耗盡。反應物質藉由燒結漏斗過濾。減壓濃縮濾液，得到粗物質，其藉由矽膠急驟管柱層析(0-5% MeOH/DCM)純化，得到呈無色液體狀之2-(2,5-二甲基-4-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪-1-基)乙-1-醇 [10](850 mg，47.5%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.09%，C 31H 40N 2O S之計算值= 488.29，觀測值= 489.20 (m/z, M+H+)。   中間物 [12] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：在室溫下，在惰性氛圍下，向3-[(三苯基甲基)氫硫基]丙-1-胺 [5](2 g，6 mmol)於異丙醇(50 mL)中的攪拌溶液中添加2-癸基環氧乙烷 [11](3.32 g，18 mmol)。在95℃下攪拌所得反應混合物20 h。藉由TLC監測反應進展。減壓蒸發反應物質，得到粗物質。粗物質用矽膠急驟管柱層析(3-5% MeOH/)純化，得到呈無色油狀之1-[(2-羥基十二烷基)({3-[(三苯基甲基)氫硫基]丙基})胺基]十二烷-2-醇 [12](2.5 g，59.37%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.64%，C 46H 71NO 2S之計算值= 701.52，觀測值= 702.35 (m/z, M+H+)。   中間物 [13] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：在冷卻下，在惰性氛圍下，向1-[(2-羥基十二烷基)({3-[(三苯基甲基)氫硫基]丙基})胺基]十二烷-2-醇 [12](2.5 g，3.56 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加1H-咪唑(1.94 g，28.5 mmol)，隨後添加三級丁基(氯)二甲基矽烷(3.22 g，21.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展。在反應完成之後，將100 ml水添加於反應物質中且用DCM (2×200 mL)萃取。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到粗物質，其藉由矽膠急驟管柱層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-7-{3-[(三苯基甲基)氫硫基]丙基}-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷 [13](3 g，90.5%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.89%，C 58H 99NO 2SSi 2之計算值= 929.69，觀測值= 930.50 (m/z, M+H+)。   中間物 [14] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：向5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-7-{3-[(三苯基甲基)氫硫基]丙基}-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷 [13](3 g，3.22 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之冷(濕冰浴)攪拌溶液中同時逐滴添加三氟乙酸(3.68 g，32.2 mmol)及三乙基矽基(1.86 g，16.1 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3 h。藉由TLC監測反應進展。反應完成後，反應物質用飽和碳酸氫鈉淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到呈淡黃色黏稠狀之粗物質3-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丙烷-1-硫醇 [14](2.5 gm，粗物質)，且粗物質未經純化即用於下一步驟。 結果：ELSD分析：純度99.67%，C 39H 85NO 2SSi 2之計算值= 687.58，觀測值= 688.45 (m/z, M+H+)。   中間物 [15] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：在室溫下，向在氮氣下條件之3-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丙烷-1-硫醇 [14](2.2 g，3.2 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加2-(吡啶-2-基二氫硫基)吡啶(1.06 g，4.79 mmol)，且攪拌16 h。藉由ELSD監測反應進展。在反應完成之後，反應混合物用100 mL DCM稀釋且用水(2×50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗物質。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO2：0-5% 乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淺綠色液體狀之2-({3-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丙基}二氫硫基)吡啶 [15](1.9 g，74.54%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.11%，C 44H 88N 2O 2S 2Si 2之計算值= 796.58，觀測值= 797.40 (m/z, M+H+)。   中間物 [17] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：向4-胺基丁酸 [16](5 g，48.5 mmol)及2-癸基環氧乙烷 [11](22.3 g，121 mmol)於甲醇(100 mL)中之攪拌溶液中添加雙(丙-2-基)胺(3.48 g，34.4 mmol)，且在氮氣氛圍下在95℃下加熱20 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展(SM耗盡)。將反應物質冷卻至室溫。添加氫氧化鋰(1+) (2.32 g，97 mmol)水溶液(25.0 mL)。攪拌反應混合物4 h。藉由TLC/ELSD監測反應混合物之進展。SM耗盡。減壓濃縮反應混合物以移除過量MeOH。殘餘物用1N HCl酸化直至pH-3，接著用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗物質。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO2：0-20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之4-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丁酸 [17](15 g，65.58%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.79%，C 28H 57NO 4之計算值= 471.43，觀測值= 472.40 (m/z, M+H+)。   中間物 [18] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：向4-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丁酸 [17](15 g，31.8 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之攪拌溶液中添加1H-咪唑(13 g，191 mmol)，隨後添加三級丁基(氯)二甲基矽烷(14.4 g，95.4 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展(起始材料耗盡)。反應完成後，反應混合物用水/鹽水(200 mL)淬滅且用二氯甲烷(2×500 mL)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗物質用矽膠管柱層析(SiO2：0-40% EtOAC/己烷)純化，得到呈淺綠色液體狀之4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸 [18](18 g，80.84%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.48%，C 40H 85NO 4Si 2之計算值= 699.60，觀測值= 700.45 (m/z, M+H+)。   中間物 [19] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：在室溫下，在氮氣氛圍下，向4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸 [18](2.3 g，3.28 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之攪拌溶液中添加2-(2,5-二甲基-4-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪-1-基)乙-1-醇 [10](1.61 g，3.28 mmol)、EDC.HCl (1.26 g，6.57 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(405 mg，3.28 mmol)，接著在室溫下攪拌48 h。藉由TLC及ELSD監測反應進展。完成後，反應物質用水(50 mL)淬滅且用DCM (2×100 mL)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質。粗物質用矽膠管柱層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸2-(2,5-二甲基-4-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪-1-基)乙酯 [19](1.2 g，31.2%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.98%，C 71H 123N 3O 4SSi 2之計算值= 1169.88，觀測值= 1170.60 (m/z, M+H+)。   中間物 [20] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：向4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸2-(2,5-二甲基-4-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪-1-基)乙酯 [19](752 mg，642 µmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(732 mg，6.42 mmol)、三乙基矽基(370 mg，3.21 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3 h，藉由TLC及ELSD資料監測反應進展，反應完成後，反應物質用飽和碳酸氫鈉淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取，有機層經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到呈淡黃色液體狀之4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸2-[2,5-二甲基-4-(4-氫硫基丁基)哌嗪-1-基]乙酯 [20](650 mg粗物質)，且粗物質未經純化即用於下一步驟。 結果：ELSD分析：純度97.46%，C 52H 109N 3O 4SSi 2之計算值= 927.77，觀測值= 928.50 (m/z, M+H+)。   中間物 [21] ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：向4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸2-[2,5-二甲基-4-(4-氫硫基丁基)哌嗪-1-基]乙酯 [20](596 mg，642 µmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(195 mg，1.93 mmol)及2-({3-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丙基}二氫硫基)吡啶 [14](614 mg，770 µmol)，接著在室溫下攪拌反應物16 h。藉由TLC及ELSD資料監測反應進展。完成後，減壓蒸發反應物質。粗物質用矽膠(0-10%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈微黃色液體狀之4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸2-[4-(7-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]十二烷基}-5-癸基-2,2,3,3-四甲基-4-氧雜-11,12-二硫雜-7-氮雜-3-矽雜十六烷-16-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙酯 [21](0.5 g，48.24%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.91%，C 91H 192N 4O 6S 2Si 4之計算值= 1613.34，觀測值= 1614.00 (m/z, M+H+)。   化合物 C3 ：
如流程 28A 及 28B 中所描繪：在0℃下，向4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸2-[4-(7-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]十二烷基}-5-癸基-2,2,3,3-四甲基-4-氧雜-11,12-二硫雜-7-氮雜-3-矽雜十六烷-16-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙酯 [21](0.5 g，310 µmol)於四氫呋喃(6 mL)中的攪拌溶液中添加氟化氫吡啶(948 µL，10.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。藉由TLC監測反應進展。在SM耗盡後，反應混合物用冷碳酸氫鈉溶液淬滅直至pH 8，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質用矽膠管柱(藉由使用0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色液體狀之所需產物4-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丁酸2-{4-[4-({3-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丙基}二氫硫基)丁基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}乙酯 [ 化合物 C3](0.2 g，55.79%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.21-4.12 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 8H), 2.60-2.50 (m, 7H), 2.44-2.33 (m, 9H), 2.30-2.16 (m, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 5H), 1.73-1.52 (m, 5H), 1.43-1.26 (m, 72H), 1.06-1.050 (d, J= 6.0 Hz, 6 H),.89-0.86 (t, J= 6.8 Hz, 12H) ppm。 ELSD分析：純度99.72%，C 67H 136N 4O 6S 2之計算值= 1156.99，觀測值= 1157.70 (m/z, M+H+)。 實例24: 合成化合物C6 (JC-2,5-DM-Asym-GL-22-004)
本文所描述之化合物C6可根據 流程 29A 至 29C ( 圖 12 至圖 14) 製備：   中間物 [3] ：
如流程29A至29C中所闡述：向4-胺基丁酸 [1](5.0 g，48.5 mmol)及2-癸基環氧乙烷 [2](22.3 g，121 mmol)於甲醇(100 mL)中之攪拌溶液中添加雙(丙-2-基)胺(3.48 g，34.4 mmol)，且在氮氣氛圍下在95℃下加熱20 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展(SM耗盡)。將反應物質冷卻至室溫，且添加氫氧化鋰水溶液(2.32 g，97 mmol，於25 mL水中)。攪拌反應混合物4 h，且藉由TLC/ELSD監測反應混合物之進展。減壓濃縮反應混合物以移除過量MeOH。殘餘物用1N HCl酸化直至pH-3，接著用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到粗化合物。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO2：0-20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之4-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丁酸 [3](16.0 g，69.95%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.42%，C 28H 57NO 4之計算值= 471.43，觀測值= 472.50 (m/z, M+H+)。   中間物 [4] ：
如流程29A至29C中所闡述：向4-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丁酸 [3](15.0 g，31.8 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之攪拌溶液中添加1H-咪唑(13 g，191 mmol)，隨後添加三級丁基(氯)二甲基矽烷(14.4 g，95.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC/ELSD監測反應進展(起始材料耗盡)。反應完成後，反應混合物用水(200 mL)淬滅且用二氯甲烷(2×500 mL)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗物質用矽膠管柱層析(SiO2：0-40% EtOAC/己烷)純化，得到呈淺綠色液體狀之4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸 [4](18 g，80.84%產率)。 結果：ELSD 分析：純度99.20%，C 40H 85NO 4Si 2之計算值= 699.60，觀測值= 700.65 (m/z, M+H+)。   中間物 [7] ：
如流程29A至29C中所闡述：在室溫下，在氮氣氛圍下，向6-溴己酸 [5](10 g，51.3 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之攪拌溶液中添加EDC.HCl (19.7 g，103.0 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(6.32 g，51.3 mmol)，隨後添加十一烷-1-醇 [6](8.83 g，51.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC及ELSD監測反應進展。完成後，反應物質用水(50 mL)淬滅且用DCM (2×300 mL)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質。粗物質用矽膠管柱層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之6-溴己酸十一烷基酯 [7](9 g，50.25%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.08-4.04 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.55-3.39 (m, 2H), 2.34-2.99 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 4H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.29 (m, 16H), 0.89-0.86 (t, J = 6.4 Hz, 3H) ppm。   中間物 [10] ：
如流程29A至29C中所闡述：在室溫下，在氮氣氛圍下，向8-溴辛酸 [8](15 g，67.2 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之攪拌溶液中添加EDC.HCl (25.8 g，134.0 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(16.6 g，134.0 mmol)，隨後添加十七烷-9-醇 [9](15.5 g，60.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC及ELSD監測反應進展。完成後，反應物質用水(50 mL)淬滅且用DCM (2×300 mL)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質。粗物質用矽膠管柱層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之8-溴辛酸十七烷-9-基酯 [10](15 g，48.3%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.89-4.83 (m, 1H), 3.58-3.38 (m, 2H), 2.30-2.61 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 4H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 28H), 0.89-0.86 (t, J = 6.4 Hz, 6H) ppm。   中間物 [13] ：
向三苯基甲硫醇 [11](20 g，72.4 mmol)於乙醇(160 mL)及水(160 mL，8.88 mol)中的攪拌溶液中添加氫氧化鈉(5.79 g，145 mmol於160 mL H 2O中)溶液，至反應物質中。在添加後，在室溫下攪拌反應物質30 min，接著逐滴添加1,4-二溴丁烷 [12](15.6 g，72.4 mmol於160 mL乙醇中)。在室溫下攪拌反應物質2 h，藉由TLC監測反應進展。將碳酸氫鈉溶液及DCM添加至反應物質中，分離有機層且經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗化合物。粗化合物用甲醇結晶，得到呈灰白色固體狀之{[(4-溴丁基)氫硫基]二苯基甲基}苯 [13](19 g，63.83%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.52-7.42 (m, 6H), 7.37-7.28 (m, 6H), 7.15-7.25 (m, 3H), 3.26-3.24 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.21-2.18 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H) ppm。   中間物 [15] ：
如流程29A至29C中所闡述：在0℃下，向三苯基甲硫醇 [11](50 g，181 mmol)於二甲基甲醯胺(350 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉60% w/w (10.7 g，271 mmol)。攪拌反應物15 min。接著，在相同溫度下，在惰性氛圍下添加2-(4-溴丁基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮 [14](51 g，181 mmol)。在室溫下攪拌所得反應物質16 h。藉由TLC監測反應進展(SM耗盡)。完成後，將反應混合物倒入冰冷水(500 mL)中且用EtOAc (2×500 ml)萃取。經合併之有機層用鹽水(2×300 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發。將粗化合物溶解於乙醇中，攪拌10 min，藉由燒結漏斗過濾溶液，且濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之2-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(85 g粗物質)，其未經進一步純化即按原樣使用。
將此化合物2-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(85 g，粗物質)溶解於乙醇(1 L)中，且添加水合肼(45 mL g，890 mmol)。在90℃下加熱反應混合物16 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展。完成後，反應混合物藉由燒結漏斗過濾，且用300 mL甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，得到粗物質。將粗物質溶解於DCM (2×200 mL)中且過濾，真空濃縮濾液，得到呈黏稠液體狀之4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁-1-胺 [15](25 g，40%產率)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.47-7.40 (m, 6H), 7.29-7.19 (m, 6H), 7.13-1.10 (m, 3H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.17-2.14 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.40 (m, 4H),1.26-1.23 (m, 2H) ppm。   中間物 [16] ：
如流程29A至29C中所闡述：在氮氣氛圍下，向4-(三苯甲基硫基)丁胺 [15](8 g，23.0 mmol)於乙腈(100 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸二鉀(15.9 g，115.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30 min。此後，將6-溴己酸十一烷基酯 [7](8.04 g，23.0 mmol)添加於反應混合物中，在60℃下加熱20 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展(SM耗盡)。將反應物質冷卻至室溫且過濾。將水(50 mL)添加至濾液中且用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。粗物質藉由急驟管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈淡黃色液體狀之所需產物6-[4-(三苯甲基硫基)丁基胺基]己酸十一烷基酯 [16](5.0 g，35.26%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.76%，C 40H 57NO 2S之計算值= 615.41，觀測值= 616.40 (m/z, M+H+)。   中間物 [17] ：
如流程29A至29C中所闡述：在氮氣氛圍下，在室溫下，向6-[4-(三苯甲基硫基)丁基胺基]己酸十一烷基酯 [16](5.0 g，8.12 mmol)於乙腈(100 mL)中的攪拌溶液中添加碳酸二鉀(5.61 g，40.6 mmol)，隨後添加8-溴辛酸1-辛基壬酯 [10](3.75 g，23.0 mmol)。在60℃下加熱反應混合物20 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展(SM耗盡)。將反應物質冷卻至室溫且過濾。將水(50 mL)添加至濾液中且用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。粗物質藉由急驟管柱層析(0-40%乙酸乙酯/正庚烷)純化，得到呈淡黃色液體狀之所需產物8-{[4-(三苯甲基硫基)丁基][5-(十一烷氧基羰基)戊基]胺基}辛酸1-辛基壬酯 [17](1.9 g，24%產率)。 結果：ELSD分析：純度97.54%，C 65H10 5NO 4S之計算值= 995.78，觀測值= 996.80 (m/z, M+H+)。   中間物 [18] ：
如流程29A至29C中所闡述：向8-{[4-(三苯甲基硫基)丁基][5-(十一烷氧基羰基)戊基]胺基}辛酸1-辛基壬酯 [17](4.9 g，1.91 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之冷(濕冰浴)攪拌溶液中同時逐滴添加(1.31 mL，17.2 mmol)及三乙基矽基(1.36 mL，8.58 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3 h。藉由TLC監測反應進展。反應完成後，反應物質用飽和碳酸氫鈉淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到呈淡黃色黏稠狀之8-{(4-巰基丁基)[5-(十一烷氧基羰基)戊基]胺基}辛酸1-辛基壬酯 [18](1.44 gm粗物質)，其未經純化即用於下一步驟。 結果：ELSD分析：純度99.67%，C 46H 91NO 4S之計算值= 753.67，觀測值= 754.20 (m/z, M+H+)。   中間物 [19] ：
如流程29A至29C中所闡述：在室溫下，向在氮氣條件下之8-{(4-巰基丁基)[5-(十一烷氧基羰基)戊基]胺基}辛酸1-辛基壬酯 [18](1.4 g，1.86 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中的攪拌溶液中添加2-(吡啶-2-基二氫硫基)吡啶(613 mg，2.78 mmol)。攪拌反應混合物16 h。藉由ELSD監測反應進展。反應完成後，反應混合物用DCM (100 mL)稀釋且用水(2×50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗化合物。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO2：0-5% 乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色液體狀之8-{[4-(2-吡啶基二硫基)丁基][5-(十一烷氧基羰基)戊基]胺基}辛酸1-辛基壬酯 [19](1.06 g，66.02%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.55%，C 51H 94N 2O 4S 2之計算值= 862.67，觀測值= 863.70 (m/z, M+H+)。   中間物 [21] ：
在氮氣下，向2,5-二甲基吡嗪 [6](10 g，92.5 mmol)於乙酸(0.1 L)中之溶液中添加10% Pd/C，50%濕潤(10 g)。使反應物質在N 2下脫氣，接著在室溫下在H 2下攪拌72 h。藉由TLC監測反應進展。經由矽藻土墊過濾混合物且其用MeOH (100 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之2,5-二甲基哌嗪乙酸鹽 [7](23.0 g粗物質)。 結果： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.23-3.18 (m, 8H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 3H), 1.95 (m, 6H), 1.20-1.19 (d, J= 6.4 Hz, 6H) ppm。   中間物 [22] ：
如流程29A至29C中所闡述：在氮氣氛圍下，向2,5-二甲基哌嗪乙酸鹽 [21](10 g，42.7 mmol)於乙腈(100 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸二鉀(17.7 g，128.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30 min。此後，將{[(4-溴丁基)氫硫基]二苯基甲基}苯 [13](17.6 g，42.7 mmol)添加於反應混合物中，且在60℃下攪拌20 h。藉由ELSD/TLC監測反應進展(SM耗盡)。將反應物質冷卻至室溫且過濾。將水(50 mL)添加至濾液中且用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。粗物質藉由急驟管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈淺橙色液體狀之2,5-二甲基-1-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪 [22](3.4 g，17.46%產率)。 結果：ELSD分析：純度94.53%，C 29H 36N 2S之計算值= 444.26，觀測值= 445.25 (m/z, M+H+)。   中間物 [24] ：
如流程29A至29C中所闡述：在室溫下，向2,5-二甲基-1-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪 [22](3.4 g，7.65 mmol)於乙腈(40 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸二鉀(5.28 g，38.2 mmol)及2-碘乙-1-醇 [23](1.58 g，9.18 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物36 h。藉由TLC及ELSD監測反應進展。起始材料完全耗盡。反應物質藉由燒結漏斗過濾，且減壓濃縮濾液，得到粗化合物，其藉由矽膠急驟管柱層析(0-5% MeOH/DCM)純化，得到呈無色液體狀之2-(2,5-二甲基-4-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪-1-基)乙-1-醇 [24](1.8 g，48.17%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.84%，C 31H 40N 2O S之計算值= 488.29，觀測值= 489.30 (m/z, M+H+)。   中間物 [25] ：
如流程29A至29C中所闡述：在室溫下，在氮氣氛圍下，向4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸 [4](2.3 g，3.28 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加EDC.HCl (2.12 g，11.0 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶-1-鎓(1.35 mg，11.0 mmol)以及2-(2,5-二甲基-4-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪-1-基)乙-1-醇 [24](1.8 g，3.68 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48 h。藉由TLC及ELSD監測反應進展。反應物質用水(50 mL)淬滅且用DCM (2×100 mL)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質。粗物質用矽膠管柱層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之4-[5,9-雙(癸基)-2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二矽雜十三烷-7-基]丁酸2-(2,5-二甲基-4-{4-[(三苯基甲基)氫硫基]丁基}哌嗪-1-基)乙酯 [25](1.6 g，37.10%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.52%，C 71H 123N 3O 4SSi 2之計算值= 1169.88，觀測值= 1170.85 (m/z, M+H+)。   中間物 [26] ：
如流程29A至29C中所闡述：向4-(雙{2-[(三級丁基)雙(甲基)矽烷氧基]十二烷基}胺基)丁酸2-{2,5-二甲基-4-[4-(三苯甲基硫基)丁基]-1-哌嗪基}乙酯 [25](0.8 g，683 µmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加(0.3 mL mg，4.1 mmol)、三乙基矽基(0.3 mL，2.05 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3 h。藉由TLC及ELSD資料監測反應進展。反應物質用飽和碳酸氫鈉淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到呈淡黃色液體狀之4-(雙{2-[(三級丁基)雙(甲基)矽烷氧基]十二烷基}胺基)丁酸2-[4-(4-巰基丁基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]乙酯 [26](635 mg粗物質)，且粗物質未經純化即用於下一步驟。 結果：ELSD分析：純度93.23%，C 52H 109N 3O 4SSi 2之計算值= 927.77，觀測值= 928.65 (m/z, M+H+)。   中間物 [27] ：
如流程29A至29C中所闡述：向4-(雙{2-[(三級丁基)雙(甲基)矽烷氧基]十二烷基}胺基)丁酸2-[4-(4-巰基丁基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]乙酯 [26](630 mg，683 µmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(138 mg，1.37 mmol)及8-{[4-(2-吡啶基二硫基)丁基][5-(十一烷氧基羰基)戊基]胺基}辛酸1-辛基壬酯 [19](648 mg，751 µmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。藉由TLC及ELSD資料監測反應進展。完成後，減壓蒸發反應物質。粗物質用矽膠(0-10%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈淡黃色液體狀之8-({4-[4-(4-{2-[4-(雙{2-[(三級丁基)雙(甲基)矽烷氧基]十二烷基}胺基)丁氧基(butyroxy)]乙基}-2,5-二甲基-1-哌嗪基)丁基二硫基]丁基}[5-(十一烷氧基羰基)戊基]胺基)辛酸1-辛基壬酯 [27](0.350 g，30.50%產率)。 結果：ELSD分析：純度99.01%，C 98H 198N 4O 8S 2Si 2之計算值= 1679.42，觀測值= 1681.35 (m/z, M+H+)。   [JC-2,5-DM-Asym-GL-22-004] ( 化合物 C6)
如流程29A至29C中所闡述：在0℃下，向8-((4-((4-(4-(2-((4-(雙(2-羥基十二烷基)胺基)丁醯基)氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丁基)二硫烷基)丁基)(6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)辛酸十七烷-9-基酯 [27](0.350 g，208 µmol)於四氫呋喃(4 mL)中之攪拌溶液中添加氟化氫吡啶(70%) (0.35 mL，3.96 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18 h。藉由TLC監測反應進展。在SM耗盡後，反應混合物用冷碳酸氫鈉水溶液淬滅直至pH 8，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。將粗物質溶解於正庚烷(10 mL)中且用乙腈(2×3 mL)洗滌。減壓濃縮庚烷層，得到呈淡黃色液體狀之8-[(4-{4-[4-(2-{4-[雙(2-羥基十二烷基)胺基]丁氧基(butyroxy)}乙基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]丁基二硫基}丁基)[5-(十一烷氧基羰基)戊基]胺基]辛酸1-辛基壬酯 [JC-2,5-DM-Asym-GL-22-004 ( 化合物 C6)](0.190 g，62.83%產率)。 結果：
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.89-4.83 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.07-4.03 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 7H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 3H), 2.44-2.29 (m, 10H), 2.27-2.22 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 3H), 1.69-1.57 (m, 10H), 1.54-1.49 (m, 8H), 1.44-1.34 (m, 8H), 1.29-1.26 (m, 80 H), 1.05-1.021 (m, 6H), 0.89-0.86 (t, J= 6.4 Hz, 15H) ppm。 ELSD分析：純度98.71%，C 86H 170N 4O 8S 2之計算值= 1451.25，觀測值= 1452.15 (m/z, M+H+)。 實施例25：脂質奈米粒子調配物
本文所描述之陽離子脂質可用於根據此項技術中已知之方法製備脂質奈米粒子。舉例而言，合適的方法包括國際公開案第WO 2018/089801號中描述之方法，其以全文引用之方式併入本文中。
脂質奈米粒子調配物之一種例示性方法為WO 2018/089801之 方法 A(參見例如WO 2018/089801之實例1及圖1)。方法A (「A」)係關於一種藉由在無需首先預形成脂質之情況下將mRNA與脂質混合物混合將mRNA囊封至脂質奈米粒子中的習用方法。在例示性方法中，單獨製備mRNA之乙醇脂質溶液及水性緩衝溶液。藉由將脂質溶解於乙醇中製備脂質(陽離子脂質、輔助脂質、兩性離子脂質、PEG脂質等)混合物溶液。藉由將mRNA溶解於檸檬酸鹽緩衝液中製備mRNA溶液。接著，使用泵系統混合此等兩種溶液。在一些情況下，使用齒輪泵系統混合該兩種溶液。在某些實施例中，使用「T」接合(或「Y」接合)混合該兩種溶液。接著藉由用TFF方法透濾純化混合物。將所得調配物濃縮且儲存在2至8℃下直至進一步使用。
脂質奈米粒子調配物之第二例示性方法為WO 2018/089801之 方法 B(參見例如WO 2018/089801之實例2及圖2)。方法B (「B」)係指一種藉由將預先形成之脂質奈米粒子與mRNA混合囊封信使RNA (mRNA)之方法。方法B中可採用一系列不同條件，諸如不同的溫度(亦即，加熱或不加熱混合物)、緩衝液及濃度。在例示性方法中，使用泵系統將溶解於乙醇及檸檬酸鹽緩衝液中脂質混合。兩個物流之瞬時混合引起形成空脂質奈米粒子，此為一種自組裝過程。所得調配物混合物為於含有醇之檸檬酸鹽緩衝液中之空脂質奈米粒子。接著，調配物經歷TFF純化過程，其中發生緩衝液交換。接著，使用泵系統將預先形成之空脂質奈米粒子之所得懸浮液與mRNA混合。對於某些陽離子脂質，加熱混合後溶液導致較高百分比之含有mRNA的脂質奈米粒子及較高的mRNA總產率。
可藉由以約0.1 mg/ml mRNA濃度將調配物稀釋於10%海藻糖中，及接著在Malvern zetasizer上量測尺寸，來測定脂質奈米粒子之多分散性指數(PdI)。
可用Malvern Zetasizer Nano-ZS獲得脂質奈米粒子尺寸。可使用Invitrogen RiboGreen分析套組測定脂質奈米粒子中mRNA之囊封效率。直接偵測未囊封的mRNA。在0.45% w/v Triton X-100存在下在脂質奈米粒子裂解之後量測總mRNA。囊封效率計算為(總mRNA-未囊封mRNA)/總mRNA × 100%。
包含根據方法A製備之本發明之非對稱脂質之脂質奈米粒子調配物之實例提供於下 表 D中。 表 D中脂質奈米粒子調配物之特性提供於下 表 E中。 表 D ：包含本發明之非對稱脂質(化合物B1及C1)及對照陽離子脂質(DLin-MC3-DMA)之脂質奈米粒子調配物之實例。
調配物 編號 批量大小 (mg) 陽離子脂質 (Cat) 輔助脂質 PEG 添加劑 組成物 (PEG: 陽離子脂質 : 膽固醇 : 輔助脂質 : 添加劑 ) N/P 比 * 調配類型 調配緩衝液 調配緩衝液 pH 最終緩衝液
1 3 DLin-MC3-DMA DSPC DMG-PEG-2000 N/A 1.5:50:38.5:10:0 3 習知 1 mM檸檬酸鹽，150 mM NaCl 4.5 10%海藻糖
2 0.5 2,5-DM-HEPPS-E3E12-DS-4-E18:1 ( 化合物 B1) DOPE DMG-PEG-2000 N/A 1.5:40:28.5:30:0 4 習知 1 mM檸檬酸鹽，150 mM NaCl 4.5 10%海藻糖
3 1.0 2,5-DM-HEPBS-E3E12-DS-4-E18:1 ( 化合物 C1) DOPE DMG-PEG-2000 N/A 1.5:40:28.5:30:0 4 習知 1 mM檸檬酸鹽，150 mM NaCl 4.5 10%海藻糖
4 化合物 A7 DOPE DMG-PEG-2000 N/A 1.5:40:28.5:30:0 4 習知 1 mM檸檬酸鹽，150 mM NaCl 4.5 10%海藻糖
5 化合物 C3 DOPE DMG-PEG-2000 N/A 1.5:40:28.5:30:0 4 習知 1 mM檸檬酸鹽，150 mM NaCl 4.5 10%海藻糖
*N/P比定義為陽離子脂質中氮數目與核酸中磷酸數目之比率。 表 E ：表 D中脂質奈米粒子調配物之特性。
調配物 編號 尺寸 (nm) 多分散性指數 (PdI) 囊封效率 (EE) (%) 濃度 (µg/ml) 體積 (ml)
1 111 0.136 97 3.33 1.0
2 94 0.168 46 3.33 1.0
3 88 0.115 82 3.33 1.0
4 94 0.148 86 3.33 1.0
5 103 0.149 63 3.33 1.0
實例26：藉由肌肉內投予遞送人類紅血球生成素(hEPO) mRNA
對於hEPO動物給藥研究，將脂質奈米粒子(LNP)稀釋於10%海藻糖中至3.33µg/mL。向小鼠肌肉內(IM)給藥0.1µg，30 µL體積至小鼠腿上之右側髂肋肌中。在注射後6小時及24小時收集血液樣本，以量測血清中產生之hEPO蛋白的量。使用來自市售套組之ELISA分析偵測hEPO蛋白質量。藉由如上文所描述之方法A製備上表D中描述之囊封hEPO mRNA之脂質奈米粒子調配物，以用於根據上文程序進行肌肉內(IM)投予。 圖 1及 表 F顯示，包含本文所描述之非對稱HEP脂質(例如化合物B1及C1)之脂質奈米粒子比對照陽離子脂質DLin-MC3-DMA更有效地遞送hEPO mRNA。
根據前述描述，熟習此項技術者可易於確定本發明之基本特徵，且在不脫離本發明之精神及範疇的情況下可對本發明作出各種改變及修改以使其適應各種用途及條件。
本申請案中所引用之所有參考文獻、專利或申請案(美國或外國)均以引用之方式併入本文中，如同以其全文寫入本文一般。在出現任何不一致的情況下，以本文字面上揭示之材料為準。 表 F ：hEPO mRNA遞送及表現之活體內研究之結果
調配物 # 劑量 (µg/An) hEPO 6 小時 (ng/mL) 平均值 hEPO 6 小時 (ng/mL) SD hEPO 24 小時 (ng/mL) 平均值 hEPO 24 小時 (ng/mL) SD
鹽水對照 N/A 1.6 3.1 0.8 0.0
1 0.1 2.8 1.9 3.1 0.8
2 0.1 25.0 1.0 11.4 0.6
3 0.1 21.2 3.3 12.3 2.3
4 0.1 35.5 3.5 未測定 未測定
5 0.1 33.7 4.7 未測定 未測定
編號實施例A 1. 一種具有根據式(I′z)之結構之化合物： (I′z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。 2.   一種具有根據式(II'z)之結構之化合物： (II'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。 3.   一種具有根據式(III'z)之結構之化合物： (III'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。 4.   如編號實施例2之化合物，其中該化合物具有根據式(IV'z)之結構： (IV'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。 5.   如編號實施例1或3之化合物，其中該化合物具有根據式(V'z)的結構： (V'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。 6.   如編號實施例2之化合物，其中該化合物具有根據式(VI'z)之結構： (VI'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。 7.   如編號實施例2、4及6中任一項之化合物，其中該化合物具有根據式(VII'z)之結構： (VII'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。 8.   如編號實施例1之化合物，其中該化合物具有根據式(Iz)之結構： (Iz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基；及 各 a獨立地選自2、3、4、5及6。 9.   如編號實施例2之化合物，其中該化合物具有根據式(IIz)之結構： (IIz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 c為3或4。 10.   如編號實施例3之化合物，其中該化合物具有根據式(IIIz)之結構： (IIIz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6。 11.   如編號實施例4之化合物，其中該化合物具有根據式(IVz)之結構： (IVz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 c為3或4。 12.   如編號實施例5之化合物，其中該化合物具有根據式(Vz)之結構： (Vz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6。 13.   如編號實施例6之化合物，其中該化合物具有根據式(VIz)之結構： (VIz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 c為3或4。 14.   如編號實施例7之化合物，其中該化合物具有根據式(VIIz)之結構： (VIIz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 c為3或4。 15.   如編號實施例1或8之化合物，其中該化合物具有根據式(Iaz)之結構： (Iaz) 或其醫藥學上可接受之鹽。 16.   如編號實施例2或9之化合物，其中該化合物具有根據式(IIaz)之結構： (IIaz) 或其醫藥學上可接受之鹽。 17.   如編號實施例3或10之化合物，其中該化合物具有根據式(IIIaz)之結構： (IIIaz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 18.   如編號實施例4或11之化合物，其中該化合物具有根據式(IVaz)之結構： (IVaz) 或其醫藥學上可接受之鹽。 19.   如編號實施例5或12之化合物，其中該化合物具有根據式(Vaz)之結構： (Vaz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 20.   如編號實施例6或13之化合物，其中該化合物具有根據式(VIaz)之結構： (VIaz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 、 a及 c如針對式(VI)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 21.   如編號實施例7或14之化合物，其中該化合物具有根據式(VIIaz)之結構： (VIIaz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 22.   如編號實施例2或9之化合物，其中該化合物具有根據式(IIbz)之結構： (IIbz) 或其醫藥學上可接受之鹽。 23.   如編號實施例3或10之化合物，其中該化合物具有根據式(IIIbz)的結構： (IIIbz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 24.   如編號實施例6或13之化合物，其中該化合物具有根據式(VIbz)之結構： (VIbz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 25.   如編號實施例1或8之化合物，其中該化合物具有根據式(Icz)之結構： (Icz) 或其醫藥學上可接受之鹽。 26.   如編號實施例2或9之化合物，其中該化合物具有根據式(IIcz)的結構： (IIcz) 或其醫藥學上可接受之鹽。 27.   如編號實施例3或10之化合物，其中該化合物具有根據式(IIIcz)之結構： (IIIcz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 28.   如編號實施例4或11之化合物，其中該化合物具有根據式(IVcz)之結構： (IVcz) 或其醫藥學上可接受之鹽。 29.   如編號實施例5或12之化合物，其中該化合物具有根據式(Vcz)之結構： (Vcz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 30.   如編號實施例6或13之化合物，其中該化合物具有根據式(VIcz)之結構： (VIcz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 31.   如編號實施例7或14之化合物，其中該化合物具有根據式(VIIcz)之結構： (VIIcz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 32.   如編號實施例1或8之化合物，其中該化合物具有根據式(Id)之結構： (Id) 或其醫藥學上可接受之鹽。 33.   如編號實施例2或9之化合物，其中該化合物具有根據式(IId)之結構： (IId) 或其醫藥學上可接受之鹽。 34.   如編號實施例3或10之化合物，其中該化合物具有根據式(IIId)之結構： (IIId) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 35.   如編號實施例4或11之化合物，其中該化合物具有根據式(IVd)之結構： (IVd) 或其醫藥學上可接受之鹽。 36.   如編號實施例5或12之化合物，其中該化合物具有根據式(Vd)之結構： (Vd) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 37.   如編號實施例6或13之化合物，其中該化合物具有根據式(VId)之結構： (VId) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 38.   如編號實施例7或14之化合物，其中該化合物具有根據式(VIId)之結構： (VIId) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 39.   如編號實施例1之化合物，其中該化合物具有根據式(I'a)之結構： (I'a) 或其醫藥學上可接受之鹽，視情況其中 A 1 為 ，其中描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合，且 Z 1 為-S-S-。 40.   如編號實施例2之化合物，其中該化合物具有根據式(II'a)之結構： (II'a) 或其醫藥學上可接受之鹽，視情況其中 A 1 為 ，其中描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合，且 Z 1 為-S-S-。 41.   如編號實施例3之化合物，其中該化合物具有根據式(III'a)之結構： (III'a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)，視情況其中 A 1 為 ，其中描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合，且 Z 1 為-S-S-。 42.   如前述編號實施例中任一項之化合物，其中各 a獨立地選自2、3及4。 43.   如前述編號實施例中任一項之化合物，其中各 a獨立地選自3及4。 44.   如前述編號實施例中任一項之化合物，其中描繪式之左側上之 a的值為3，且描繪式之右側上之 a的值為4。 45.   如編號實施例1至43中任一項之化合物，其中各 a為3。 46.   如編號實施例2、4、6、7、9、11、13、14、16、18、20至22、24、26、28、30、31、33、35、37、38、40及42至45中任一項之化合物，其中 c為3。 47.   如編號實施例2、4、6、7、9、11、13、14、16、18、20至22、24、26、28、30、31、33、35、37、38、40及42至45中任一項之化合物，其中 c為4。 48.   如編號實施例1至21及39至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz) 或(VIIaz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中， A 1 為 ，其中描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合。 49.   如編號實施例1至21及39至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz) 或(VIIaz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中， A 1 為 ，其中描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合。 50.   如編號實施例1至21及39至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz) 或(VIIaz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中， A 1 為-S-S-。 51.   如編號實施例1至21及39至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz) 或(VIIaz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中， Z 1 為 ，其中描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合。 52.   如編號實施例1至21及39至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz) 或(VIIaz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中， Z 1 為 ，其中描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合。 53.   如編號實施例1至21及39至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IIIaz)、 (IVaz)、 (Vaz)、 (VIaz) 或(VIIaz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中， Z 1 為-S-S-。 54.   如編號實施例3、5至7、10、12至14及42至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(III'z)、(V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIIz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物中， R A 及 R B 相同，且 R C 及 R D 相同。 55.   如編號實施例3、5至7、10、12至14及42至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(III'z)、(V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (IIIz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)之化合物中， R A 及 R C 相同，且 R B 及 R D 相同。 56.   如編號實施例1至14及39至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或 (VIIz) ，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中，各 R 1 相同。 57.   如編號實施例1至14及39至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中，各 R 1 為視情況經取代之烷基。 58.   如編號實施例1至14及39至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中，各 R 1 為視情況經取代之烯基。 59.   如編號實施例1至14及39至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中，各 R 1 為視情況經取代之炔基。 60.   如編號實施例1至14及39至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中，各 R 1 為-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基。 61.   如編號實施例1至14及39至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中，各 R 1 為-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基。 62.   如編號實施例1至14及39至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中，各 R 1 選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。 63.   如編號實施例1至14及39至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz) 或(VIIz)，或b)式(I'a)、(II'a)或(III'a)之化合物中，各 R 1 選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。 64.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28、32、33、35、39、40及42至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (IIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 或(IVcz)，或b)式(Id)、(IId)、(IVd)、(I'a)或(II'a)之化合物中，各 R 2 相同。 65.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28、32、33、35、39、40及42至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (IIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 或(IVcz)，或b)式(Id)、(IId)、(IVd)、(I'a)或(II'a)之化合物中，各 R 2 為視情況經取代之烷基。 66.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28、32、33、35、39、40及42至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (IIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 或(IVcz)，或b)式(Id)、(IId)、(IVd)、(I'a)或(II'a)之化合物中，各 R 2 為視情況經取代之烯基。 67.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28、32、33、35、39、40及42至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (IIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 或(IVcz)，或b)式(Id)、(IId)、(IVd)、(I'a)或(II'a)之化合物中，各 R 2 為視情況經取代之炔基。 68.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28、32、33、35、39、40及42至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (IIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 或(IVcz)，或b)式(Id)、(IId)、(IVd)、(I'a)或(II'a)之化合物中，各 R 2 為視情況經取代之醯基。 69.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28、32、33、35、39、40及42至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (IIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 或(IVcz)，或b)式(Id)、(IId)、(IVd)、(I'a)或(II'a)之化合物中，各 R 2 選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。 70.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28、32、33、35、39、40及42至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I'z)、(II'z)、 (III'z)、 (IV'z)、 (V'z)、 (VI'z)、 (VII'z)、 (Iz) (IIz)、 (IIIz)、 (IVz)、 (Vz)、 (VIz)、 (VIIz)、 (Iaz)、 (IIaz)、 (IVaz)、 (IIbz)、 (Icz)、 (IIcz)、 或(IVcz)，或b)式(Id)、(IId)、(IVd)、(I'a)或(II'a)之化合物中，各 R 2 選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。 71.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29至31、34、36至38及42至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(IIIaz)、(Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz) 或(Vcz)，或b)式(VIcz)、(VIIcz)、(IIId)、(Vd)、(VId)或(VIId)之化合物中， R 2A 及 R 2B 相同，且 R 2C 及 R 2D 相同。 72.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29至31、34、36至38及42至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(IIIaz)、(Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz) 或(Vcz)，或b)式(VIcz)、(VIIcz)、(IIId)、(Vd)、(VId)或(VIId)之化合物中， R 2A 及 R 2C 相同，且 R 2B 及 R 2D 相同。 73.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29至31、34、36至38、42至53及71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(IIIaz)、(Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz) 或(Vcz)，或b)式(VIcz)、(VIIcz)、(IIId)、(Vd)、(VId)或(VIId)之化合物中， R 2A 及 R 2B 為視情況經取代之烷基，且 R 2C 及 R 2D 為視情況經取代之烯基。 74.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29至31、34、36至38、42至53及71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(IIIaz)、(Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz) 或(Vcz)，或b)式(VIcz)、(VIIcz)、(IIId)、(Vd)、(VId)或(VIId)之化合物中， R 2A 及 R 2B 為視情況經取代之烯基，且 R 2C 及 R 2D 為視情況經取代之烷基。 75.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29至31、34、36至38、42至53及72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(IIIaz)、(Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz) 或 (Vcz) ，或b)式(VIcz)、(VIIcz)、(IIId)、(Vd)、(VId)或(VIId)之化合物中， R 2A 及 R 2C 為-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，且 R 2B 及 R 2D 為視情況經取代之烯基。 76.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29至31、34、36至38、42至53及72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(IIIaz)、(Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz) 或(Vcz)，或b)式(VIcz)、(VIIcz)、(IIId)、(Vd)、(VId)或(VIId)之化合物中， R 2A 及 R 2C 為視情況經取代之烯基，且 R 2B 及 R 2D 為-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基。 77.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29至31、34、36至38、42至53及72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(IIIaz)、(Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz) 或(Vcz)，或b)式(VIcz)、(VIIcz)、(IIId)、(Vd)、(VId)或(VIId)之化合物中， R 2A 及 R 2C 為-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，且 R 2B 及 R 2D 為-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基。 78.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29至31、34、36至38、42至53、71及72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(IIIaz)、(Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz) 或(Vcz)，或b)式(VIcz)、(VIIcz)、(IIId)、(Vd)、(VId)、(VIId)或(III'a)之化合物中，各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。 79.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29至31、34、36至38、42至53、71及72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在a)式(IIIaz)、(Vaz)、 (VIaz)、 (VIIaz)、 (IIIbz)、 (VIbz)、 (IIIcz) 或(Vcz)，或b)式(VIcz)、(VIIcz)、(IIId)、(Vd)、(VId)、(VIId)或(III'a)之化合物中，各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。 80.   如前述編號實施例中任一項之化合物，其中視情況經取代之烷基為經-CO 2R''或-OCOR''取代之烷基，其中 R''之各例項獨立地為C 1-C 20脂族( 例如，a) C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基；或b) C 2-C 20烯基)。 81.   如前述編號實施例中任一項之化合物，其中視情況經取代之烷基為經-CO 2R''取代之烷基，其中 R''之各例項獨立地為C 1-C 20脂族( 例如，a) C 1-C 20烷基、C 1-C 15烷基、C 1-C 10烷基或C 1-C 3烷基；或b) C 2-C 20烯基)。 82.   如前述編號實施例中任一項之化合物，其中各 a獨立地選自2、3、4及5。 83.   一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物係選自表A-C中列舉之彼等者。 84.   一種組成物，其包含前述編號實施例中任一項之陽離子脂質或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質及一或多種經PEG修飾之脂質。 85.   如編號實施例84之組成物，其中該組成物為脂質奈米粒子，視情況為脂質體。 86.   如編號實施例85之組成物，其中該一或多種陽離子脂質構成約30 mol%至60 mol%之脂質奈米粒子。 87.   如編號實施例85或86之組成物，其中該一或多種非陽離子脂質構成10 mol%至50 mol%之脂質奈米粒子。 88.   如編號實施例85至87如中任一項之組成物，其中該一或多種經PEG修飾之脂質構成1 mol%至10 mol%之脂質奈米粒子。 89.   如編號實施例85至88中任一項之組成物，其中該基於膽固醇之脂質構成10 mol%至50 mol%之脂質奈米粒子。 90.   如編號實施例85至89中任一項之組成物，其中該脂質奈米粒子囊封核酸，視情況編碼肽或蛋白質之mRNA。 91.   如編號實施例85至89中任一項之組成物，其中該脂質奈米粒子囊封編碼肽或蛋白質之mRNA。 92.   如編號實施例91之組成物，其中該脂質奈米粒子具有以下之mRNA囊封百分比： (i)    至少70%； (ii)   至少75%； (iii)  至少80%； (iv)  至少85%； (v)   至少90%；或 (vi)  至少95%。 93.   如編號實施例91至92中任一項之組成物，其用於療法中。 94.   如編號實施例91至92中任一項之組成物，其用於治療或預防適合於藉由由該mRNA編碼之肽或蛋白質治療或預防之疾病的方法中，視情況其中該疾病為(a)蛋白質缺乏症，視情況其中該蛋白質缺乏症影響肝臟、肺、腦或肌肉；(b)自體免疫疾病；(c)傳染病；或(d)癌症。 95.   如編號實施例93或94之組成物，其中該組成物係以靜脈內、鞘內或肌肉內，或藉由經肺遞送，視情況經由霧化來投予。 96.   一種治療或預防疾病之方法，其中該方法包含向有需要之個體投予如編號實施例91至92中任一項之組成物，且其中該疾病適合於藉由由mRNA編碼之肽或蛋白質治療或預防，視情況其中該疾病為(a)蛋白質缺乏症，視情況其中該蛋白質缺乏症影響肝臟、肺、腦或肌肉；(b)自體免疫疾病；(c)傳染病；或(d)癌症。 97.   如編號實施例96之方法，其中該組成物係以靜脈內、鞘內或肌肉內，或藉由經肺遞送，視情況經由霧化來投予。 編號實施例 B1.   一種具有根據式(I′)之結構之化合物： (I′) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。 2.   一種具有根據式(II')之結構之化合物： (II') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。 3.   一種具有根據式(III')之結構之化合物： (III') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。 4.   如編號實施例2之化合物，其中該化合物具有根據式(IV')之結構： (IV') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。 5.   如編號實施例1或3之化合物，其中該化合物具有根據式(V')的結構： (V') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。 6.   如編號實施例2之化合物，其中該化合物具有根據式(VI')之結構： (VI') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。 7.   如編號實施例2、4及6中任一項之化合物，其中該化合物具有根據式(VII')之結構： (VII') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。 8.   如編號實施例1之化合物，其中該化合物具有根據式(I)之結構： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基；及 各 a獨立地選自2、3、4及5。 9.   如編號實施例2之化合物，其中該化合物具有根據式(II)之結構： (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 c為3或4。 10.   如編號實施例3之化合物，其中該化合物具有根據式(III)之結構： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5。 11.   如編號實施例4之化合物，其中該化合物具有根據式(IV)之結構： (IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 c為3或4。 12.   如編號實施例5之化合物，其中該化合物具有根據式(V)之結構： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5。 13.   如編號實施例6之化合物，其中該化合物具有根據式(VI)之結構： (VI) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 c為3或4。 14.   如編號實施例7之化合物，其中該化合物具有根據式(VII)之結構： (VII) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (iii) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (iv) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4及5；及 c為3或4。 15.   如編號實施例1或8之化合物，其中該化合物具有根據式(Ia)之結構： (Ia) 或其醫藥學上可接受之鹽。 16.   如編號實施例2或9之化合物，其中該化合物具有根據式(IIa)之結構： (IIa) 或其醫藥學上可接受之鹽。 17.   如編號實施例3或10之化合物，其中該化合物具有根據式(IIIa)之結構： (IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 18.   如編號實施例4或11之化合物，其中該化合物具有根據式(IVa)之結構： (IVa) 或其醫藥學上可接受之鹽。 19.   如編號實施例5或12之化合物，其中該化合物具有根據式(Va)之結構： (Va) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 20.   如編號實施例6或13之化合物，其中該化合物具有根據式(VIa)之結構： (VIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1 、 Z 1 、 a及 c如針對式(VI)所定義，且各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 21.   如編號實施例7或14之化合物，其中該化合物具有根據式(VIIa)之結構： (VIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 22.   如編號實施例2或9之化合物，其中該化合物具有根據式(IIb)之結構： (IIb) 或其醫藥學上可接受之鹽。 23.   如編號實施例3或10之化合物，其中該化合物具有根據式(IIIb)之結構： (IIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 24.   如編號實施例6或13之化合物，其中該化合物具有根據式(VIb)之結構： (VIb) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 25.   如編號實施例1或8之化合物，其中該化合物具有根據式(Ic)之結構： (Ic) 或其醫藥學上可接受之鹽。 26.   如編號實施例2或9之化合物，其中該化合物具有根據式(IIc)的結構： (IIc) 或其醫藥學上可接受之鹽。 27.   如編號實施例3或10之化合物，其中該化合物具有根據式(IIIc)之結構： (IIIc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 28.   如編號實施例4或11之化合物，其中該化合物具有根據式(IVc)之結構： (IVc) 或其醫藥學上可接受之鹽。 29.   如編號實施例5或12之化合物，其中該化合物具有根據式(Vc)之結構： (Vc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 30.   如編號實施例6或13之化合物，其中該化合物具有根據式(VIc)之結構： (VIc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 31.   如編號實施例7或14之化合物，其中該化合物具有根據式(VIIc)之結構： (VIIc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。 32.   如前述編號實施例中任一項之化合物，其中各 a獨立地選自2、3及4。 33.   如前述編號實施例中任一項之化合物，其中各 a獨立地選自3及4。 34.   如前述編號實施例中任一項之化合物，其中描繪式之左側上之 a的值為3，且描繪式之右側上之 a的值為4。 35.   如編號實施例1至33中任一項之化合物，其中各 a為3。 36.   如編號實施例2、4、6、7、9、11、13、14、16、18、20至22、24、26、28及30至35中任一項之化合物，其中 c為3。 37.   如編號實施例2、4、6、7、9、11、13、14、16、18、20至22、24、26、28及30至35中任一項之化合物，其中 c為4。 38.   如編號實施例1至21及32至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa) 或(VIIA)之化合物中， A 1 為 ，其中描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合。 39.   如編號實施例1至21及32至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa) 或(VIIa)之化合物中， A 1 為 ，其中描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合。 40.   如編號實施例1至21及32至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa) 或(VIIa)之化合物中， A 1 為-S-S-。 41.   如編號實施例1至21及32至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa) 或(VIIa)之化合物中， Z 1 為 其中描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合。 42.   如編號實施例1至21及32至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa) 或(VIIa)之化合物中， Z 1 為 其中描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合。 43.   如編號實施例1至21及32至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IIIa)、 (IVa)、 (Va)、 (VIa) 或(VIIa)之化合物中， Z 1 為-S-S-。 44.   如編號實施例3、5至7、10、12至14及32至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(III')、(V')、 (VI')、 (VII')、 (III)、 (V)、 (VI) 或(VII)之化合物中， R A 及 R B 相同，且 R C 及 R D 相同。 45.   如編號實施例3、5至7、10、12至14及32至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(III')、(V')、 (VI')、 (VII')、 (III)、 (V)、 (VI) 或(VII)之化合物中， R A 及 R C 相同，且 R B 及 R D 相同。 46.   如編號實施例1至14及32至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)之化合物中，各 R 1 相同。 47.   如編號實施例1至14及32至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)之化合物中，各 R 1 為視情況經取代之烷基。 48.   如編號實施例1至14及32至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)之化合物中，各 R 1 為視情況經取代之烯基。 49.   如編號實施例1至14及32至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)之化合物中，各 R 1 為視情況經取代之炔基。 50.   如編號實施例1至14及32至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)之化合物中，各 R 1 為-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基。 51.   如編號實施例1至14及32至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)之化合物中，各 R 1 為-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基。 52.   如編號實施例1至14及32至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或(VII)之化合物中，各 R 1 選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。 53.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28及32至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IVa)、 (IIb)、 (Ic)、 (IIc)、 或(IVc)之化合物中，各 R 2 相同。 54.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28及32至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IVa)、 (IIb)、 (Ic)、 (IIc)、 或(IVc)之化合物中，各 R 2 為視情況經取代之烷基。 55.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28及32至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IVa)、 (IIb)、 (Ic)、 (IIc)、 或(IVc)之化合物中，各 R 2 為視情況經取代之烯基。 56.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28及32至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IVa)、 (IIb)、 (Ic)、 (IIc)、 或(IVc)之化合物中，各 R 2 為視情況經取代之炔基。 57.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28及32至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IVa)、 (IIb)、 (Ic)、 (IIc)、 或(IVc)之化合物中，各 R 2 為視情況經取代之醯基。 58.   如編號實施例1至16、18、22、25、26、28及32至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(I')、(II')、 (III')、 (IV')、 (V')、 (VI')、 (VII')、 (I) (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (Ia)、 (IIa)、 (IVa)、 (IIb)、 (Ic)、 (IIc)、 或(IVc)之化合物中，各 R 2 選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。 59.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29及30至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc) 或(Vc)之化合物中， R 2A 及 R 2B 相同，且 R 2C 及 R 2D 相同。 60.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29及30至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc) 或(Vc)之化合物中， R 2A 及 R 2C 相同，且 R 2B 及 R 2D 相同。 61.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29、30至43及59中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc) 或(Vc)之化合物中， R 2A 及 R 2B 為視情況經取代之烷基，且 R 2C 及 R 2D 為視情況經取代之烯基。 62.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29、30至43及59中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc) 或(Vc)之化合物中， R 2A 及 R 2B 為視情況經取代之烯基，且 R 2C 及 R 2D 為視情況經取代之烷基。 63.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29、30至43及60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc) 或(Vc)之化合物中， R 2A 及 R 2C 為-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，且 R 2B 及 R 2D 為視情況經取代之烯基。 64.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29、30至43及60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc) 或(Vc)之化合物中， R 2A 及 R 2C 為視情況經取代之烯基，且 R 2B 及 R 2D 為-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基。 65.   如編號實施例17、19至21、23、24、27、29、30至43、59及60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式(IIIa)、(Va)、 (VIa)、 (VIIa)、 (IIIb)、 (VIb)、 (IIIc) 或(Vc)之化合物中，各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，及 。 66.   一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物係選自表A-C中列舉之彼等者。 67.   一種組成物，其包含前述編號實施例中任一項之陽離子脂質或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質及一或多種經PEG修飾之脂質。 68.   如編號實施例67之組成物，其中該組成物為脂質奈米粒子，視情況為脂質體。 69.   如編號實施例68之組成物，其中該一或多種陽離子脂質構成約30 mol%至60 mol%之脂質奈米粒子。 70.   如編號實施例68或69之組成物，其中該一或多種非陽離子脂質構成10 mol%至50 mol%之脂質奈米粒子。 71.   如編號實施例68至70如中任一項之組成物，其中該一或多種經PEG修飾之脂質構成1 mol%至10 mol%之脂質奈米粒子。 72.   如編號實施例68至71中任一項之組成物，其中該基於膽固醇之脂質構成10 mol%至50 mol%之脂質奈米粒子。 73.   如編號實施例68至72中任一項之組成物，其中該脂質奈米粒子囊封核酸，視情況編碼肽或蛋白質之mRNA。 74.   如編號實施例68至72中任一項之組成物，其中該脂質奈米粒子囊封編碼肽或蛋白質之mRNA。 75.   如編號實施例74之組成物，其中該脂質奈米粒子具有以下之mRNA囊封百分比： (i)    至少70%； (ii)   至少75%； (iii)  至少80%； (iv)  至少85%； (v)   至少90%；或 (vi)  至少95%。 76.   如編號實施例74至75中任一項之組成物，其用於療法中。 77.   如編號實施例74至75中任一項之組成物，其用於治療或預防適合於藉由由該mRNA編碼之肽或蛋白質治療或預防之疾病的方法中，視情況其中該疾病為(a)蛋白質缺乏症，視情況其中該蛋白質缺乏症影響肝臟、肺、腦或肌肉；(b)自體免疫疾病；(c)傳染病；或(d)癌症。 78.   如編號實施例76或77之組成物，其中該組成物係以靜脈內、鞘內或肌肉內，或藉由經肺遞送，視情況經由霧化來投予。 79.   一種治療或預防疾病之方法，其中該方法包含向有需要之個體投予如編號實施例74至75中任一項之組成物，且其中該疾病適合於藉由由mRNA編碼之肽或蛋白質治療或預防，視情況其中該疾病為(a)蛋白質缺乏症，視情況其中該蛋白質缺乏症影響肝臟、肺、腦或肌肉；(b)自體免疫疾病；(c)傳染病；或(d)癌症。 80.   如編號實施例79之方法，其中該組成物係以靜脈內、鞘內或肌肉內，或藉由經肺遞送，視情況經由霧化來投予。
圖 1描繪由使用包含如本文所描述之化合物 B1或 C1之脂質奈米粒子遞送mRNA ( 亦即hEPO mRNA)引起之 活體內蛋白質產生。如此圖中所示，使用此等化合物在投予之後可引起高水平之 活體內蛋白質產生( 亦即hEPO蛋白)。
圖 2描繪 流程 24A。
圖 3描繪 流程 24B。
圖 4描繪 流程 25A。
圖 5描繪 流程 25B。
圖 6描繪 流程 26A。
圖 7描繪 流程 26B。
圖 8描繪 流程 27A。
圖 9描繪 流程 27B。
圖 10描繪 流程 28A。
圖 11描繪 流程 28B。
圖 12描繪 流程 29A。
圖 13描繪 流程 29B 。
圖 14描繪 流程 29C。

Claims (15)

  1. 一種具有根據式(I′z)之結構之化合物： (I′z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； A 1 及 Z 1 不同； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
  2. 一種具有根據式(II'z)之結構之化合物： (II'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6； 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7；及 c為3或4。
  3. 一種具有根據式(III'z)之結構之化合物： (III'z) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之左側與-(CH 2) a-結合； Z 1 選自 、 及-S-S-，其中各描繪結構之右側與-(CH 2) a-結合； 各 R A 、 R B 、 R C 及 R D 獨立地選自： (i) ，其中各 R 1 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-視情況經取代之烷基-(C=O)-O-視情況經取代之烷基，及-視情況經取代之烷基-O-(C=O)-視情況經取代之烷基；及 (ii) ，其中各 R 2 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基； R A 、 R B 、 R C 及 R D 中之至少一者不同(亦即 R A 、 R B 、 R C 及 R D 並非全部相同)； 各 a獨立地選自2、3、4、5及6；及 各 b獨立地選自2、3、4、5、6及7。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有根據式(Iaz)之結構： (Iaz) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有根據式(IIaz)之結構： (IIaz) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項3之化合物，其中該化合物具有根據式(IIIaz)之結構： (IIIaz) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，及視情況經取代之醯基，其中 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 中之至少一者不同(亦即 R 2A 、 R 2B 、 R 2C 及 R 2D 並非全部相同)。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該所描繪式之左側上之 a的值為3，且該所描繪式之右側上之 a的值為4。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中 a各自為3。
  9. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物係選自表A-C中列舉之彼等者。
  10. 一種組成物，其包含如前述請求項中任一項之陽離子脂質或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質及一或多種經PEG修飾之脂質。
  11. 如請求項10之組成物，其中該組成物為脂質奈米粒子，視情況為脂質體。
  12. 如請求項11之組成物，其中該脂質奈米粒子囊封編碼肽或蛋白質之mRNA。
  13. 如請求項12之組成物，其用於療法中。
  14. 如請求項12之組成物，其用於治療或預防適合於藉由由該mRNA編碼之肽或蛋白質治療或預防之疾病的方法中，視情況其中該疾病為(a)蛋白質缺乏症，視情況其中該蛋白質缺乏症影響肝臟、肺、腦或肌肉；(b)自體免疫疾病；(c)傳染病；或(d)癌症。
  15. 如請求項13或14之組成物，其中該組成物係以靜脈內、鞘內或肌肉內，或藉由經肺遞送，視情況經由霧化來投予。
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