CN117136182A - 基于“古德”缓冲液的阳离子脂质 - Google Patents

基于“古德”缓冲液的阳离子脂质 Download PDF

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CN117136182A CN202280028533.3A CN202280028533A CN117136182A CN 117136182 A CN117136182 A CN 117136182A CN 202280028533 A CN202280028533 A CN 202280028533A CN 117136182 A CN117136182 A CN 117136182A
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S·卡尔维
F·德罗萨
R·兰迪斯
R·达萨里
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Abstract

本发明尤其提供一种新颖类别的用于在体内递送治疗剂(诸如核酸)的阳离子脂质化合物(诸如，具有根据式(I)结构的阳离子脂质)。预期这些化合物能够高效地在体内递送，同时保持有利的毒性特征。

Description

基于“古德”缓冲液的阳离子脂质
相关申请的交叉引用
本申请请求2021年4月15日提交的美国临时专利申请案第63/175,429号和2022年2月24日提交的美国临时专利申请案第63/313,578号的权益，其均以引用方式将其整体并入。
背景技术
核酸的递送作为某些疾病状态的潜在治疗选择已被广泛探索。具体而言，信使RNA(mRNA)疗法已成为治疗各种疾病(包括与一种或多种蛋白的缺乏相关的疾病)的日益重要的选择。
被脂质体包封的核酸的有效递送仍是活跃的研究领域。阳离子脂质组分在装载脂质体期间促进核酸的有效包封过程中扮演了重要角色。此外，阳离子脂质在核酸货物自脂质体有效释放至靶细胞细胞质内的过程中可能扮演重要角色。目前已发现多种适合活体使用的阳离子脂质。然而，仍需要发现可有效且便宜地合成并且不会形成有潜在毒性的副产物的脂质。
“古德(Good)”缓冲液(或古德氏(Good’s)缓冲液)是用于生化和生物学研究的缓冲剂，其最初由诺曼古德(Norman Good)与其同事所选择并描述(Good,N.E.等人，(1966)Hydrogen Ion Buffers for Biological Research.Biochemistry 5(2),467-477)。大部分的生物反应是发生在接近中性的pH 6至8之间。古德因此推论出生化或生物学应用的理想缓冲液的pKa值会在此区间，以提供最大的缓冲能力。其他选择标准包括高溶解度、无毒性、对生化反应的干扰有限、在240nm与700nm之间的吸光度非常低、酶及水解稳定性、因温度及浓度引起的变化最小、因溶液的离子或盐组合物的影响有限、与矿物阳离子的交互作用有限、以及生物膜的渗透性有限。
前述特性使“古德”缓冲液成为合成适于活体环境内使用的阳离子脂质时特别好的起点。许多“古德”缓冲液仍然是现代生物化学及生物学实验室的关键工具，因此很容易以低成本取得。
发明内容
本发明除了其他事物之外，提供一种用于在体内递送治疗剂(诸如核酸)的阳离子脂质化合物的新颖类别。预期这些化合物能够高效地在体内递送，同时保持有利的毒性特征。
本发明的阳离子脂质可从容易取得的起始试剂(诸如古德氏缓冲液)(见表1)合成。本发明的阳离子脂质也具有出乎意料的高包封效率。本发明的阳离子脂质还包含可裂解基团(例如，酯和二硫化物)，预期其可改善生物可降解性且因此促进其有利的毒性特征。
在一个方面，本文中所提供的为具有根据式(I)的结构的阳离子脂质：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A1选自和-S-S-，其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合；
Z1选自和-S-S-，其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合；
R1A及R1B各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的酰基以及-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选取代的烷基和任选取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
b为1、2、3、4或5；且
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在一个方面，本文中所提供的为式(I)的药学上可接受的盐的阳离子脂质。
在一个方面，本文中所提供的为包含有本发明的阳离子脂质或其药学上可接受的盐、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种经PEG修饰的脂质组合物。在一个方面，该组合物为脂质纳米颗粒，任选地为脂质体。
在一个方面，该包含有本发明的阳离子脂质的组合物可用于治疗中。
在实施方案中，该mRNA编码肽或蛋白用于疫苗。
在实施方案中，该mRNA编码抗原。
附图说明
图1显示了包含本文所述脂质的脂质纳米颗粒高效地递送hEPO mRNA，并显示出在IM(肌肉内)注射给药6小时之后高水平的hEPO蛋白表达。
具体实施方式
定义
为使本发明更易于理解，首先在下文定义某些术语。随附术语及其他术语的额外定义贯穿本说明书记载。本文引用的描述本发明背景且提供关于其实践的额外细节的出版物以及其他参考材料以引用的方式并入本文。
氨基酸：如本文所用，术语“氨基酸”在其最广泛的意义上指可以并入多肽链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，氨基酸具有一般结构H2N–C(H)(R)–COOH。在一些实施方案中，氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是合成氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是d-氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是l-氨基酸。“标准氨基酸”指在天然存在的肽中普遍发现的20种标准l-氨基酸中的任一种。“非标准氨基酸”指除标准氨基酸以外的任何氨基酸，无论其是合成制备的还是从天然来源获得的。如本文所用，“合成氨基酸”包含化学修饰的氨基酸，包括但不限于盐、氨基酸衍生物(例如酰胺)和/或取代物。氨基酸，包括肽中的羧基和/或氨基末端氨基酸，可通过甲基化、酰胺化、乙酰化、保护基和/或用其他化学基团取代来修饰，这些化学基团可以改变肽的循环半衰期，而不会对其活性产生不利影响。氨基酸可以加入到二硫键中。氨基酸可包含一种或多种翻译后修饰，例如其与一种或多种化学实体(例如，甲基基团、乙酸根基团、乙酰基基团、磷酸盐基团、甲酰基部分、类异戊二烯基团、硫酸盐基团、聚乙二醇部分、脂质部分、碳水化合物部分、生物素部分等)结合。术语“氨基酸”与“氨基酸残基”可互换使用，并且可以指游离氨基酸和/或肽的氨基酸残基。无论该术语是指游离氨基酸还是肽的残基，从使用该术语的上下文来看将是显而易见的。
动物：如本文所用，术语“动物”指动物界的任何成员。在一些实施方案中，“动物”指处于任何发育阶段的人类。在一些实施方案中，“动物”指处于发育任何阶段的非人类动物。在某些实施方案中，非人类动物为哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴子、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施方案中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟、爬虫类、两栖动物、鱼、昆虫和/或蠕虫。在一些实施方案中，动物可为转基因动物、经基因工程改造的动物和/或克隆。
大约或约：如本文所用，如应用于感兴趣的一个或多个值的术语“大约”或者“约”指类似于所述参考值的值。在某些实施方案中，除非另外说明或者另外自上下文显而易见的，否则术语“大约”或者“约”指在任一方向上(大于或者小于)落于所述参考值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或者更小的数值范围内(但此数值将超出可能性值的100％的情况除外)。
生物活性：如本文所用，术语“生物活性”指在生物统中(尤其在生物体中)具有活性的任何试剂的特征。例如，当施用于生物体时对该生物体具有生物作用的试剂视为具生物活性。
递送：如本文所用，术语“递送”包含局部及全身性递送两者。例如，mRNA的传递包含mRNA递送至目标组织且编码蛋白表达并保留于目标组织中(也称为“局部分布”或“局部递送”)的情形，以及将mRNA递送至目标组织且编码蛋白表达并分泌至患者循环统(例如，血清)，且由其他组织全身性分布及吸收(也称为“全身性分布”或“全身性递送”)的情形。
表达：如本文所用，核酸序列的“表达”指将mRNA翻译成多肽，将多个多肽组装成完整蛋白(例如酶)且/或对多肽或完全组装的蛋白(例如酶)进行翻译后修饰。在本申请中，术语“表达”及“生产”及其语法上等效的表述可互换使用。
功能性的：如本文所用，“功能性的”生物分子为展现其表征特性和/或活性形式的生物分子。
半衰期：如本文所用，术语“半衰期”为在一定时间段开始时所测量的量(诸如核酸或蛋白浓度或活性)降至其一半所需的时间。
辅助脂质：如本文所用，术语“辅助脂质”指包括胆固醇的任何中性或两性离子脂质材料。在不希望受特定理论的束缚下，辅助脂质可增加脂质双层/纳米颗粒中的稳定性、刚性和/或流动性。
改善、增加或降低：如本文所用，术语“改善”、“增加”或“降低”或语法上等效的表述表示相对于基线测量值，诸如在本文所述的治疗开始之前在同一个体中的测量值，或在没有本文所述治疗的情况下在一个(或多个)对照受试者中测量值的值。“对照受试者”为患有与治疗受试者相同形式的疾病、年龄与治疗受试者大约相同的受试者。
体外：如本文所用，术语“体外”指事件在人工环境中(例如在试管或反应器皿中)、在细胞培养物中等而非在多细胞生物体内发生。
体内：如本文所用，术语“体内”指事件发生在诸如人类和非人类动物的多细胞生物体内。在基于细胞的统的情形下，该术语可用于指事件发生在活细胞内(相对于，例如，体外统)。
经分离的：如本文所用，术语“经分离的”是指(1)与最初产生时(无论是天然的和/或在实验环境中)与其相关的至少一些组分分离的物质和/或实体，和/或(2)由人工产生、制备和/或制造的物质和/或实体。分离的物质和/或实体可以与其最初相关其他组分的约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或大于约99％分离。在一些实施方案中，分离的试剂的纯度为约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％，或超过约99％。如本文所用，若物质实质上不含其他组分，则其为“纯”的物质。如本文所用，分离的物质和/或实体的纯度百分比计算不应包括赋形剂(例如，缓冲液、溶剂、水等)。
脂质体：如本文所用，术语“脂质体”指任何层状、多层状、或固体纳米颗粒囊泡。通常，如本文所用的脂质体可由混合一种或多种脂质或由混合一种或多种脂质与聚合物形成。在一些实施方案中，适合于本发明的脂质体含有阳离子脂质且任选含有非阳离子脂质、任选含有基于胆固醇的脂质和/或任选含有经PEG修饰的脂质。
信使RNA(mRNA)：如本文所用，术语“信使RNA(mRNA)”或“mRNA”指编码至少一种多肽的多核苷酸。如本文所用的mRNA皆包含经修饰和未经修饰的RNA。术语“经修饰的mRNA”涉及包含至少一种经化学修饰的核苷酸的mRNA。mRNA可含有一个或多个编码和非编码区域。mRNA可以从天然来源纯化，使用重组表达统产生，并且任选纯化、化学合成等。当适当时，例如，就化学合成分子而言，mRNA可包含核苷类似物，诸如具有经化学修饰的碱基或糖、主链修饰等的类似物。除非另有指示，否则mRNA序列以5’至3’方向呈现。在一些实施方案中，mRNA为或包含天然核苷(例如，腺苷、鸟苷、胞苷、尿苷)；核苷类似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并-嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基-尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、O(6)-甲基鸟苷及2-硫代胞苷)；经化学修饰的碱基；经生物修饰的碱基(例如，甲基化碱基)；插入的碱基；经修饰的糖(例如，2’-氟核糖、核糖、2’-脱氧核糖、阿拉伯糖及己糖)；和/或经修饰的磷酸盐基团(例如，硫代磷酸盐及5’-N-亚磷酰胺键)。
核酸：如本文中所用，术语“核酸”在其最广泛意义上指作为多核苷酸链或可并入多核苷酸链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，核酸为作为多核苷酸链或可经由磷酸二酯键并入多核苷酸链中的化合物和/或物质。在一些实施方案中，“核酸”指单个核酸残基(例如核苷酸和/或核苷)。在一些实施方案中，“核酸”指包含单个核酸残基的多核苷酸链。在一些实施方案中，“核酸”包含RNA以及单股和/或双股DNA和/或cDNA。在一些实施方案中，“核酸”包含核糖核酸(RNA)，包括但不限于干扰RNA(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、反义RNA(aRNA)、信使RNA(mRNA)、经修饰的信使RNA(mmRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、微小RNA(miRNA)、多聚编码核酸(MCNA)、聚合编码核酸(PCNA)、引导RNA(gRNA)及CRISPR RNA(crRNA)中的任一者或多者。在一些实施方案中，“核酸”包含脱氧核糖核酸(DNA)，包括但不限于单链DNA(ssDNA)、双链DNA(dsDNA)及互补DNA(cDNA)中的任一者或多者。在一些实施方案中，“核酸”包含RNA及DNA。在实施方案中，DNA可为反义DNA、质体DNA、质体DNA的部分、预缩合的DNA、聚合酶链反应(PCR)的产物、载体(例如，P1、PAC、BAC、YAC、人工染色体)、表达盒、嵌合序列、染色体DNA或这些群组的衍生物的形式。在实施方案中，RNA可为信使RNA(mRNA)、核糖体RNA(rRNA)、信号识别颗粒RNA(7SL RNA或SRP RNA)、转移RNA(tRNA)、转移信使RNA(tmRNA)、小核RNA(snRNA)、小核仁RNA(snoRNA)、SmY RNA、小Cajal体特异性RNA(scaRNA)、引导RNA(gRNA)、核糖核酸酶P(RNase P)、Y RNA、端粒酶RNA组分(TERC)、剪接前导RNA(SL RNA)，反义RNA(aRNA或asRNA)，顺式-天然反义转录物(cis-NAT)、CRISPR RNA(crRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、微小RNA(miRNA)、与piwi相互作用的RNA(piRNA)、小干扰RNA(siRNA)、交易siRNA(tasiRNA)、重复相关的siRNA(rasiRNA)、73K RNA、反转录转座子、病毒基因组、类病毒、卫星RNA或这些群组的衍生物的形式。在一些实施方案中，核酸为编码蛋白(诸如酶)的mRNA。
患者：如本文所用，术语“患者”或“受试者”指可以施用所提供的组合物的任何生物体，以用于例如实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的。典型的患者包括动物(例如，哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和/或人类)。在一些实施方案中，患者为人类。人类包括出生前和出生后的形式。
药学上可接受的：如本文所用，术语“药学上可接受的”指在合理医学判断的范围内适合与人类及动物的组织接触使用而无过量毒性、刺激、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理效益/风险比率相称的物质。
药学上可接受的盐：药学上可接受的盐在本技术领域中是为人熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1–19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适宜无机及有机酸及碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例为氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或有机酸(诸如乙酸、三氟乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐、或由使用此项技术中所用的其他方法(诸如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及其类似物。衍生自适当碱盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1–4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及其类似物。其他药学上可接受的盐在适当时包括无毒铵、四级铵及使用平衡离子形成的铵阳离子，该等平衡离子诸如卤化物、氢氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根及芳基磺酸根。另外的药学上可接受的盐包括使用适当的亲电子剂(例如，烷基卤化物)从胺的季铵化所形成的盐，以形成季铵化的烷基化氨基盐。
全身性分布或递送：如本文所用，术语“全身性分布”或“全身性递送”，或其语法等同的表述，指影响整个身体或整个生物体的递送或分布机制或方法。一般而言，全身性分布或递送经由身体循环统来达成，例如血流。与“局部分布或递送”的定义相比。
受试者：如本文所用，术语“受试者”指人类或任何非人类动物(例如，小鼠、大鼠、兔、犬、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类动物)。人类包括出生前和出生后的形式。在许多实施方案中，受试者为人类。受试者可以是患者，该患者是指向医疗提供者提出进行疾病诊断或治疗的人。术语“受试者”在本文中可与“个体”或“患者”互换使用。受试者可罹患或易患疾病或病症，但可能显示或可能不显示该疾病或病症的症状。
实质上：如本文所用，术语“实质上”指展现所关注的特征或性质的全部或接近全部范围或程度的定性条件。生物学领域的普通技术人员将理解，生物学和化学现象很少(如果曾经有)完成和/或继续完成或达到或避免绝对结果。因此，术语“实质上”在本文中用于包罗许多生物及化学现象中固有的潜在缺乏的完全性。
靶组织：如本文所用，术语“靶组织”是指受待治疗的疾病影响的任何组织。在一些实施方案中，靶组织包括展示疾病相关病理学、症状或特征的那些组织。
治疗有效量：如本文所用，治疗剂的术语“治疗有效量”意谓在施用至罹患或易患疾病、病症和/或病状的受试者时，足以治疗、诊断、预防和/或延迟该疾病、病症和/或病状的发作。本领域普通技术人员应认识到治疗有效量通常经由包含至少一个单位剂量的给药方案来施用。
治疗：如本文所用，术语“治疗(treat/treatment/treating)”指用于部分或完全地减轻、改善、缓和、抑制、预防特定疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重性和/或降低其发生率的任何方法。为了降低发展与疾病关联的病理的风险，可以向未表现出疾病体征和/或仅表现出疾病早期体征的受试者施用治疗。
化学定义
酰基：如本文所用，术语“酰基”是指RZ-(C＝O)-，其中RZ为(例如)任何烷基、烯基、炔基、杂烷基或杂亚烷基。
脂肪族：如本文所用，术语脂肪族是指C1-C40烃，并且包括饱和烃和不饱和烃。脂肪族基可以是直链、支链或环状的。例如，C1-C20脂肪族基可以包括C1-C20烷基(例如，直链或支链的C1-C20饱和烷基)、C2-C20烯基(例如，直链或支链的C4-C20二烯基、直链或支链的C6-C20三烯基等)和C2-C20炔基(例如，直链或支链的C2-C20炔基)。C1-C20脂肪族基可以包括C3-C20环状脂肪族基(例如，C3-C20环烷基、C4-C20环烯基或C8-C20环炔基)。在某些实施方案中，脂肪族基可包含一个或多个环状脂肪族基和/或一个或多个杂原子(诸如氧、氮或硫)，且可任选被一个或多个取代基(诸如烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、芳基、醚、酯或酰胺)取代。脂肪族基团是未经取代的或被一个或多个如本文所述的取代基取代。例如，脂肪族基可以被卤素、-COR”、-CO2H、-CO2R”、-CN、-OH、-OR”、-OCOR’、-OCO2R”、-NH2、-NHR”、-N(R”)2、-SR”或-SO2R”中的一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代，其中R”的每个例子独立地为C1-C20脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地为未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地为未经取代的C1-C3烷基。在实施方案中，脂肪族基是未经取代的。在实施方案中，脂肪族基不包括任何杂原子。烷基：如本文所用，术语“烷基”意指无环的直链和支链烃基团，例如，“C1-C30烷基”是指具有1个至30个碳的烷基基团。烷基可以是直链或支链的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。术语“低级烷基”指直链或支链烷基具有1至6个碳原子的烷基基团。鉴于本发明的益处，其他烷基将容易地对于熟习此项技术者为显而易见的。烷基可未经取代或经如本文所描述的一个或多个取代基取代。例如，烷基基团可被卤素、-COR”、-CO2H、-CO2R”、-CN、-OH、-OR”、-OCOR’、-OCO2R”、-NH2、-NHR”、-N(R”)2、-SR”或-SO2R”中的一个或多个者(例如，1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代，其中R”的每个例子独立地为C1-C20脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地为未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地为未经取代的C1-C3烷基。在实施方案中，烷基是经取代的(例如，被1、2、3、4、5或6个如本文所述的取代基基团取代)。在实施方案中，烷基基团被一个–OH基团取代，并且在本文中也可以称为“羟基烷基”，其中前缀表示–OH基团，并且“烷基”如本文所述。
如本文所用，术语“烷基”亦指具有1至50个碳原子(“C1-C50烷基”)的直链或支链饱和烃基团的原子团。在一些实施方案中，烷基基团具有1至40个碳原子(“C1-C40烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至30个碳原子(“C1-C30烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至10个碳原子(“C1-C10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1-C9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C1-C7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1-C3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1-C2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-C6烷基”)。C1-C6烷基基团的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、叔戊基(C5)及正己基(C6)。其他的烷基基团实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，烷基基团的每个例子独立地为未经取代的(“未经取代的烷基”)或经一个或多个取代基取代的(“经取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基基团为未经取代的C1-C50烷基。某些实施方案中，烷基基团是经取代的C1-C50烷基。
将词缀“-亚(-ene)”附接到基团上表示该基团是二价部分，例如亚芳基是芳基的二价部分，并且亚杂芳基是杂芳基的二价部分。
亚烷基：如本文所用，术语“亚烷基”表示饱和的二价直链或支链烃基，并且以亚甲基、亚乙基、异亚丙基等为例。同样地，如本文所用，术语“亚烯基”表示具有一个或多个不饱和碳-碳双键的不饱和二价直链或支链烃基，该不饱和碳-碳双键可以存在于沿着链的任何稳定点，术语“亚炔基”在本文中表示具有一个或多个不饱和碳-碳三键的不饱和二价直链或支链烃基，该不饱和碳-碳三键可存在于沿着链的任何稳定点。在某些实施方案中，亚烷基、亚烯基或亚炔基可包含一个或多个环状脂肪族基和/或一个或多个杂原子(诸如氧、氮或硫)，且可任选被一个或多个取代基(诸如烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、芳基、醚、酯或酰胺)取代。例如，亚烷基、亚烯基或亚炔基可以被卤素、-COR”、-CO2H、-CO2R”、-CN、-OH、-OR”、-OCOR”、-OCO2R”、-NH2、-NHR”、-N(R”)2、-SR”或-SO2R”中的一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代，其中R”的每个例子独立地为C1-C20脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地为未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地为未经取代的C1-C3烷基。在某些实施方案中，亚烷基、亚烯基或亚炔基是未经取代的。在某些实施方案中，亚烷基、亚烯基或亚炔基不包括任何杂原子。烯基：如本文所用，“烯基”意指具有一个或多个不饱和碳-碳双键的任何直链或支链烃链，该不饱和碳-碳双键可以存在于沿着链的任何稳定点，例如，“C2-C30烯基”是指具有2个至30个碳的烯基基团。例如，烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基丁-2-烯基等。在实施方案中，烯基包含1、2或3个碳-碳双键。在实施方案中，烯基包含单个碳-碳双键。在实施方案中，多个双键(例如，2个或3个)是共轭的。烯基可为未经取代的或被一个或多个本文所述的取代基取代。例如，烯基基团可以被卤素、-COR”、-CO2H、-CO2R”、-CN、-OH、-OR”、-OCOR”、-OCO2R”、-NH2、-NHR”、-N(R”)2、-SR”或-SO2R”中的一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代，其中R”的每个例子独立地为C1-C20脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地为未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地为未经取代的C1-C3烷基。在实施方案中，烯基是未经取代的。在实施方案中，烯基是经取代的(例如，被1、2、3、4、5或6个如本文所述的取代基基团取代)。在实施方案中，烯基基团被一个–OH基团取代，并且在本文中也可以称为“羟基烯基”，其中前缀表示–OH基团，并且“烯基”如本文所述。
如本文所用，“烯基”亦指具有2至50个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的原子团(“C2-C50烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至40个碳原子(“C2-C40烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至30个碳原子(“C2-C30烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至10个碳原子(“C2-C10烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至9个碳原子(“C2-C9烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至7个碳原子(“C2-C7烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C2-C5烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C2-C3烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁烯基中)。C2-C4烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-C6烯基基团的实例包括上述的C2-C4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除另有说明外，每种情况下的烯基基团独立地是未经取代的(“未经取代的烯基”)或者是用一个或多个取代基经取代的(“经取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基基团是未经取代的C2-C50烯基。在某些实施方案中，烯基基团是经取代的C2-C50烯基。
炔基：如本文所用，“炔基”意指直链构型或支链构型的任何烃链，其在沿着链的任何稳定点具有一个或多个碳-碳三键，例如，“C2-C30炔基”是指具有2个至30个碳的炔基基团。炔基的实例包括丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、己-2-炔基、己-5-炔基等。在实施方案中，炔基包含一个碳-碳三键。炔基可以是未经取代的或被一个或多个如本文所述的取代基取代。例如，炔基基团可以被卤素、-COR”、-CO2H、-CO2R”、-CN、-OH、-OR”、-OCOR”、-OCO2R”、-NH2、-NHR”、-N(R”)2、-SR”或-SO2R”中的一个或多个者(例如，1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代，其中R”的每个例子独立地为C1-C20脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地为未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地为未经取代的C1-C3烷基。在实施方案中，炔基是未经取代的。在实施方案中，炔基为经取代的(例如，被1、2、3、4、5或6个如本文所述的取代基基团取代)。
如本文所用，“炔基”亦指具有2至50个碳原子和一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个三键)和任选一个或多个双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的原子团(“C2-C50炔基”)。具有一个或多个三键和一个或多个双键的炔基基团也被称为“烯-炔”。在一些实施方案中，炔基基团具有2至40个碳原子(“C2-C40炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至30个碳原子(“C2-C30炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至10个碳原子(“C2-C10炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至9个碳原子(“C2-C9炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至7个碳原子(“C2-C7炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C2-C5炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C2-C3炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以是内部的(如在2-丁炔基中)或末端的(如在1-丁炔基中)。C2-C4炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-C6烯基基团的实例包括前述的C2-C4炔基基团以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的另外实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除另有说明外，每种情况下的炔基基团独立地是未经取代的(“未经取代的炔基”)或者是用一个或多个取代基取代的(“经取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基基团是未经取代的C2-C50炔基。在某些实施方案中，炔基基团是经取代的C2-C50炔基。
芳基：术语“芳基”在单独使用或作为“芳烷基”中更大部分的一部分使用时指具有总共六至十四个环成员的单环、双环或三环碳环环统，其中所述环统具有与分子其余部分的单个连接点，该统中的至少一个环是芳族的，并且其中该统中的每个环含有4至7个环成员。在实施方案中，芳基基团具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基基团具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基基团具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环统，其中连接基或点在芳基环上，并且在这种情况下，碳原子的编号继续表示芳基环统中的碳原子的编号。示例性芳基包括苯基、萘基和蒽。
如本文所用，“芳基”亦指在芳族环统中提供有6至14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环统(例如，在环数组中共享有6、10或14个π电子)的原子团(“C6-C14芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基基团具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基基团具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环统，其中连接基或点在芳基环上，并且在这种情况下，碳原子的编号继续表示芳基环统中的碳原子的编号。除另有说明外，每种情况下的芳基基团独立地是未经取代的(“未经取代的芳基”)或者是用一个或多个取代基取代的(“经取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基基团是未经取代的C6-C14芳基。在某些实施方案中，芳基基团是经取代的C6-C14芳基。
亚芳基：如本文所用的术语“芳基”指二价的芳基(亦即，与分子有两个连接点)。示例性亚芳基包括亚苯基(例如，未经取代的亚苯基或经取代的亚苯基)。
碳环基：如本文所用，“碳环基”或“碳环”是指具有3至10个环碳原子(“C3-C10碳环基”)和非芳族环统中的零个杂原子的非芳族环状烃基团的原子团。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至8个环碳原子(“C3-C8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至7个环碳原子(“C3-C7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3-C6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有4至6个环碳原子(“C4-C6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至6个环碳原子(“C5-C6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至10个环碳原子(“C5-C10碳环基”)。示例性C3-C6碳环基基团包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-C8碳环基基团包括但不限于前述的C3-C6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚烷基(C7)、双环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-C10碳环基基团包括但不限于前述的C3-C8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如上述实例所示，在某些实施方案中，碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或多环的(例如，含有稠合、桥接或螺环统，如双环统(“双环碳环基”)或三环统(“三环碳环基”))，并且可以是饱和的或者可含有一个或多个碳-碳双键或三键。“碳环基”还包括其中如上定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环统，其中连接点在碳环基环上，且在这种情况下，碳的编号继续表示碳环环统中的碳的编号。除另有说明外，每种情况下的碳环基基团独立地是未经取代的(“未经取代的碳环基”)或者是用一个或多个取代基取代的(“经取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基基团是未经取代的C3-C10碳环基。在某些实施方案中，碳环基基团是经取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”被称为“环烷基”，即具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基基团(“C3-C10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3-C6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有4至6个环碳原子(“C4-C6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C5-C6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C5-C10环烷基”)。C5-C6环烷基基团的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-C6环烷基基团的实例包括前述的C5-C6环烷基基团以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-C8环烷基基团的实例包括前述的C3-C6环烷基基团以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除另有说明外，每种情况下的环烷基基团独立地是未经取代的(“未经取代的环烷基”)或者是用一个或多个取代基取代的(“经取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基基团是未经取代的C3-C10环烷基。在某些实施方案中，环烷基基团是经取代的C3-C10环烷基。
卤素：如本文所用，术语“卤素”意谓氟、氯、溴或碘。
杂烷基：术语“杂烷基”指具有1至14个碳原子的支链或直链烷基、烯基或炔基基团，还具有1、2、3或4个独立地选自由N、O、S及P组成的群的杂原子。杂烷基包括叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基膦酸酯(phosphoramidate)、磺酰胺及二硫化物。杂烷基可任选包括单环、双环或三环状环，其中每个环期望有3-6元。杂烷基的实例包括聚醚，诸如甲氧基甲基及乙氧基乙基。
杂亚烷基：如本文所用的术语“杂亚烷基”表示如本文所述杂烷基的二价形式。
杂芳基：如本文所用，术语“杂芳基”为完全不饱和的含有杂原子的环，其中至少一个环原子为诸如(但不限于)氮或氧的杂原子。
如本文所用，“杂芳基”亦指在芳族环统中提供有环碳原子和1个或多个环杂原子(例如，1、2、3或4个环杂原子)的5至14元单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环统(例如，在环状数组中共享有6、10或14个π电子)的基，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷(“5至14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，价态允许的话，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基多环环统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环统，其中连接点在杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的编号继续表示杂芳基环统中的环成员的编号。“杂芳基”还包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合的环统，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的编号表示稠合多环(芳基/杂芳基)环统中的环成员的编号。其中一个环不含杂原子的多环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基，咔唑基等)，连接点可在任一环上，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基基团是在芳族环统中提供有环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子的5至10元芳族环统，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷(“5至10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团是在芳族环统中提供有环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子的5至8元芳族环统，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷(“5至8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团是在芳族环统中提供有环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子的5至6元芳族环统，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷(“5至6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1个或多个(例如，1、2或3个)选自氧、硫、氮、硼、硅和磷的环杂原子。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1或2个选自氧、硫、氮、硼、硅和磷的环杂原子。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1个选自氧、硫、氮、硼、硅和磷的环杂原子。除另有说明外，每种情况下的杂芳基基团独立地是未经取代的(“未经取代的杂芳基”)或者是用一个或多个取代基取代的(“经取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基基团是未经取代的5至14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基基团是经取代的5至14元杂芳基。
含有1个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有2个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。含有1个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。含有2个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3或4个杂原子的示例性6元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂芳基基团包括但不限于氮杂基(azepinyl)、氧杂基(oxepinyl)和硫杂基(thiepinyl)。示例性5,6-双环杂芳基基团包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基基团包括但不限于萘啶基、蝶啶基(pteridinyl)、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹喔啉基、酞嗪基(phthalazinyl)和喹唑啉基。示例性三环杂芳基基团包括但不限于菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。
如本文所用，“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子的3至14元非芳族环统的原子团，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷(“3至14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，价态允许的话，连接点可以是碳或氮原子。杂环基基团可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如，稠合、桥接或螺环统，如双环统(“双环杂环基”)或三环统(“三环杂环基”))，并且可以是饱和的或者可含有一个或多个碳-碳双键或三键。杂环基多环环统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基基团稠合的环统，其中连接点在碳环基或杂环基环上，或其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环统，其中连接点在杂环基环上，并且在这种情况下，环成员的编号继续表示杂环基环统中的环成员的编号。除另有说明外，每种情况下的杂环基独立地是未经取代的(“未经取代的杂环基”)或者是用一个或多个取代基取代的(“经取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基基团是未经取代的3至14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基基团是经取代的3至14元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子的5至10元非芳族环统，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷(“5至10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子的5至8元非芳族环统，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷(“5至8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子的5至6元非芳族环统，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷(“5至6元杂环基”)。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有1个或多个(例如，1、2或3个)选自氧、硫、氮、硼、硅和磷的环杂原子。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有1或2个选自氧、硫、氮、硼、硅和磷的环杂原子。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有1个选自氧、硫、氮、硼、硅和磷的环杂原子。
含有1个杂原子的示例性3元杂环基基团包括但不限于氮丙啶基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、环硫乙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基基团包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基和二硫杂环戊烷基。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于三嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性双环杂环基基团包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚氨基、萘二甲酰亚氨基、色满基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。
杂环烷基：如本文所用的术语“杂环烷基”指其中至少一原子为杂原子的非芳环，该杂原子诸如为(但不限于)氮、氧、硫或磷，且其余原子为碳。杂环烷基可以是经取代的或未经取代的。
从上文可以理解，如本文所定义的烷基、烯基、炔基、酰基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团在某些实施方案中是任选经取代的。任选经取代的是指可以是取代或未经取代的基团(例如，“经取代的”或“未经取代的”烷基、“经取代的”或“未经取代的”烯基、“经取代的”或“未经取代的”炔基、“经取代的”或“未经取代的”杂烷基、“经取代的”或“未经取代的”杂烯基、“经取代的”或“未经取代的”杂炔基、“经取代的”或“未经取代的”碳环基、“经取代的”或“未经取代的”杂环基、“经取代的”或“未经取代的”芳基或“经取代的”或“未经取代的”杂芳基基团)。一般来说，术语“经取代的”意指用可允许的取代基置换基团上存在的至少一个氢，所述取代基例如为经取代后产生稳定的化合物的取代基，稳定的化合物例如是不例如通过重排、环化、消除或其它反应自发地经历转化的化合物。除另指出外，“经取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当任意给定结构中的不只一个位置被取代时，在每个位置的取代基是相同的或不同的。术语“经取代的”设想包括用有机化合物的所有可允许的取代基、本文描述的导致形成稳定化合物的任何取代基取代。本发明设想了任意及所有的这种组合，以便得到稳定的化合物。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原子的价态并导致形成稳定部分的任意合适的取代基。
示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3+X-、-N(ORcc)Rbb、-SeH、-SeRaa、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa,、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C14碳环基、3至14元杂环基、C6-C14芳基和5至14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者碳原子上的两个成对氢用基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc置换；
每种情况下的Raa独立地选自C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、3至14元杂环基、C6-C14芳基和5至14元杂芳基，或者两个Raa基团连接形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每种情况下的Rbb独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、3至14元杂环基、C6-C14芳基和5至14元杂芳基，或者两个Rbb基团与它们所连接的杂原子一起形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每种情况下的Rcc独立地选自氢、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、3-14元杂环基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rcc基团与它们所连接的杂原子一起形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每种情况下的Rdd独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3+X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、3至10元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个成对Rdd取代基可连接形成＝O或＝S；
每种情况下的Ree独立地选自C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、C6-C10芳基、3至10元杂环基和3至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
每种情况下的Rff独立地选自氢、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、3-10元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基，或者两个Rff基团与它们所连接的杂原子一起形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；以及
每种情况下的Rgg独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-C50烷基、-ON(C1-C50烷基)2、-N(C1-C50烷基)2、-N(C1-C50烷基)3+X-、-NH(C1-C50烷基)2+X-、-NH2(C1-C50烷基)+X-、-NH3+X-、-N(OC1-C50烷基)(C1-C50烷基)、-N(OH)(C1-C50烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-C50烷基、-SS(C1-C50烷基)、-C(＝O)(C1-C50烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C50烷基)、-OC(＝O)(C1-C50烷基)、-OCO2(C1-C50烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C50烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-C50烷基)、-NHC(＝O)(C1-C50烷基)、-N(C1-C50烷基)C(＝O)(C1-C50烷基)、-NHCO2(C1-C50烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C50烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-C50烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-C50烷基)、-OC(＝NH)(C1-C50烷基)、-OC(＝NH)OC1-C50烷基、-C(＝NH)N(C1-C50烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-C50烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-C50烷基)2、-OC(NH)NH(C1-C50烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-C50烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-C50烷基)、-SO2N(C1-C50烷基)2、-SO2NH(C1-C50烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C50烷基)、-SO2O(C1-C50烷基)、-OSO2(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)、-Si(C1-C50烷基)3、-OSi(C1-C6烷基)3、-C(＝S)N(C1-C50烷基)2、C(＝S)NH(C1-C50烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-C6烷基)、-C(＝S)S(C1-C6烷基)、-SC(＝S)S(C1-C6烷基)、-P(＝O)2(C1-C50烷基)、-P(＝O)(C1-C50烷基)2、-OP(＝O)(C1-C50烷基)2、-OP(＝O)(OC1-C50烷基)2、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、C6-C10芳基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基；或者两个成对Rgg取代基可连接形成＝O或＝S；其中X-是相对离子(counterion)。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-C1)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
如本文所用，“相对离子”是为了维持电中性与带正电荷的季胺相关联的带负电荷的基团。示例性相对离子包括卤离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-l-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根离子(例如，醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。
价态允许的话，氮原子可以是取代或未经取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、3至14元杂环基、C6-C14芳基和5至14元杂芳基，或者两个Rcc基团与它们所连接的N原子一起形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上文所定义。
在某些实施方案中，氮原子上存在的取代基是氮保护基团(也被称为氨基保护基团)。氮保护基团是本领域中熟知的，并且包括Protecting Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999(以引用的方式并入本文)中详述的那些。
例如，氮保护基团，如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)，包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙胺酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苯甲氧基酰胺基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基团，如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)ORaa)，包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸1-金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸N-羟基哌啶酯、氨基甲酸酯、氨基甲酸烷基二硫酯、氨基甲酸苯甲酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苯甲酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对溴苯甲酯、氨基甲酸对氯苯甲酯、氨基甲酸2,4-二氯苯甲酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苯甲酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲基硫代乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲硫基苯酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲硫基苯酯(Bmpc)、氨基甲酸2-膦基乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基膦基异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苯甲酯、氨基甲酸对-(二羟基硼基)苯甲酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、氨基甲酸邻硝基苯甲酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-苯甲酯、氨基甲酸对氰基苯甲酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苯甲酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苯甲酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱酯、氨基甲酸对-(对’-甲氧基苯基偶氮)苯甲酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对-(苯基偶氮)苯甲酯、氨基甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苯甲酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
氮保护基团，如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa),包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基团包括但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙胺酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二噻琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-经取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-经取代的1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-经取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲硫基亚甲基胺、N-亚苯甲基胺、N-对甲氧基亚苯甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苯甲基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、N-氧化胺、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷基酯、氨基磷酸二苯甲酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
在某些实施方案中，氧原子上存在的取代基是氧保护基团(也称为羟基保护基团)。氧保护基团是本领域中熟知的，并且包括Protecting Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999(以引用的方式并入本文)中详述的那些。
示例性氧保护基团包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、对甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲烷苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基(Bn)、对甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤代苯甲基、2,6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基、对苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧桥、二苯基甲基、对,对’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯酰氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧桥、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基、甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苯甲基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲基苯甲酸酯)、碳酸烷基甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸烷基乙酯、碳酸烷基2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基膦基)乙酯(Peoc)、碳酸烷基异丁酯、碳酸烷基乙烯酯碳酸烷基烯丙酯、碳酸烷基对硝基苯酯、碳酸烷基苯甲酯、碳酸烷基对甲氧基苯甲酯、碳酸烷基3,4-二甲氧基苯甲酯、碳酸烷基邻硝基苯甲酯、碳酸烷基对硝基苯甲酯、硫代碳酸烷基S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-迭氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N’,N’-四甲基磷二酰胺烷基酯、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫代膦酰基、2,4-二硝基苯基亚磺酸烷基酯、硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苯甲基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些实施方案中，硫原子上存在的取代基是硫保护基团(也称为硫醇保护基团)。硫保护基团是本领域中熟知的，并且包括Protecting Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999(以引用的方式并入本文)中详述的那些。
示例性硫保护基团包括但不限于烷基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、2,4,6-三甲氧基苯甲基、邻羟基苯甲基、对羟基苯甲基、邻乙酰氧基苯甲基、对乙酰氧基苯甲基、对硝基苯甲基、4-吡啶甲基、2-喹啉基甲基、2-吡啶甲基N-氧桥、9-蒽基甲基、9-芴基甲基、呫吨基、二茂铁基甲基、二苯基甲基、双(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、苯基、2,4-二硝基苯基、叔丁基、1-金刚烷基、甲氧基甲基(MOM)、异丁氧基甲基、苯甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、苯甲硫基甲基、苯硫基甲基、四氢噻唑(thiazolidino)、乙酰胺基甲基、三甲基乙酰胺基甲基、苯甲酰胺甲基、烯丙氧基羰基氨基甲基、苯基乙酰胺基甲基、酞酰亚氨基甲基、乙酰甲基、羧甲基、氰基甲基、(2-硝基-1-苯基)乙基、2-(2,4-二硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、2-(三甲基甲硅基)乙基、2,2-双(甲酰乙氧基)乙基、(1-间硝基苯基-2-苯甲酰基)乙基、2-苯磺酰基乙基、2-(4-甲基苯磺酰基)-2-甲基丙-2-基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、N-[[(对联苯基)异丙氧基]羰基]-N-甲基]-γ-氨基硫代丁酸酯、2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、N-乙基、N-甲氧基甲基、磺酸酯、亚磺酰基硫代碳酸酯、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基硫化物、氧硫杂环戊烷。
本发明的化合物
基于脂质体的媒介物被认为是治疗剂的有吸引力的载体，并且仍需持续的开发努力。尽管包含某些脂质组分的基于脂质体的媒介物在包封、稳定性和位点定位方面已显示出令人鼓舞的结果，但是仍然非常需要改进基于脂质体的递送统。例如，脂质体递送统的显著缺点涉及具有足够的细胞培养物或体内稳定性以达到期望靶细胞和/或细胞内区室的脂质体的构建，以及此类脂质体递送统将其包封的物质有效释放至此类靶细胞的能力。
具体而言，仍然需要改善的脂质化合物，其表现出改善的药代动力学特性并且能够以提高的效率将大分子诸如核酸递送至多种细胞类型和组织。重要的是，仍然特别需要新型的脂质化合物，其特征在于具有降低的毒性并且能够有效地将包封的核酸和多核苷酸递送至靶细胞、组织和器官。
本文所述的是一种用于改善治疗剂(诸如核酸)的体内递送的阳离子脂质化合物的新颖类别。具体而言，本文所述的阳离子脂质可任选与其他脂质一起用来调配用于治疗用途的包封有治疗剂(例如DNA、siRNA、mRNA、微小RNA)的基于脂质的纳米颗粒(例如脂质体)。
在实施方案中，如本文所述的本发明化合物可提供一种或多种期望的特征或特性。即，在某些实施方案中，本文所述的本发明化合物的特征可在于具有一种或多种特性，这些特性提供了此类化合物相对于其他类似分类的脂质的优点。例如，本文所公开的化合物可以允许控制和定制它们作为其组分的脂质体组合物(例如，脂质纳米颗粒)的特性。具体而言，本文所公开的化合物的特征可在于增强的转染效率及其引起特定生物学结果的能力。此类结果可以包括例如增强的细胞摄取、内体/溶酶体破坏能力和/或促进细胞内包封的材料(例如，多核苷酸)的释放。另外，本文所公开的化合物具有有利的药代动力学特性、生物分布和效率(例如，由于所用聚合物基团的不同解离速率)。
本申请不仅仅展示出本发明的阳离子脂质可从容易取得的起始材料轻而易举地合成，也展示出其也具有出乎意料的高包封效率。此外，本发明的阳离子脂质具有可裂解基团(诸如酯及二硫化物)。预期这些可裂解基团可改善生物可降解性且因此促进其有利的毒性特征。
本文中所提供的为阳离子脂质的化合物及其药学上可接受的盐。例如，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(I)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自及-S-S-，其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合；
Z1选自及-S-S-，其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合；
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
b为1、2、3、4或5；且
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Ii)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
b为1、2、3、4或5；且
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Iii)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
b为1、2、3、4或5；且
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Ia)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自及-S-S-，其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合；
Z1选自及-S-S-，其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合；
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Ib)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Ic)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Id)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Ie)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(IIa)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自及-S-S-，其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合；
Z1选自及-S-S-，其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合；
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(IIb)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(IIc)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(IIIa)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自及-S-S-，其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合；
Z1选自及-S-S-，其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合；
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(IIIb)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(IIIc)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
各个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。
本发明的接头
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1及Z1为相同的。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1及Z1为不同的。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1为其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1为其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1为–S-S-，其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，Z1为其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，Z1为其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，Z1为-S-S-，其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1为其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合，而Z1为其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1为其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合，而Z1为其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1为其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合，而Z1为–S-S-，其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1为其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合，而Z1为其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1为其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合，而Z1为其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1为其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合，而Z1为–S-S-，其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1为–S-S-，其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合，而Z1为其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1为–S-S-，其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合，而Z1为其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合。
在以上实施方案(例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐)的任一者中，A1为–S-S-，其中描述的每个结构的左侧与–(CH2)a-结合，而Z1为–S-S-，其中描述的每个结构的右侧与–(CH2)a-结合。
本发明的侧链
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B可各独立地选自：
及
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，各个a独立地选自2、3及4。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，各个a为相同的。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，各个a为不同的。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B优选地各自独立地选自任选经取代的烷基及任选经取代的烯基。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，W1-X1-Y1的定义如下：
各W1独立地选自任选经取代的C1-20烷基及任选经取代的C2-20烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的C1-20烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的C1-20烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的C2-20烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的C2-20烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的C1-20烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的C1-20烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的C2-20烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的C2-20烯基，其中以*标记的原子与X1连接。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，-W1-X1-Y1的定义如下：
各W1独立地选自任选经取代的CA-B烷基及任选经取代的CC-D烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选经取代的CA-B烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的CA-B烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的CC-D烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的CC-D烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选经取代的CA-B烷基、-(*C＝O)-O-任选经取代的CA-B烷基、-*O-(C＝O)-任选经取代的CC-D烯基和-(*C＝O)-O-任选经取代的CC-D烯基，其中以*标记的原子与X1连接。
在一些实施方案中，CA-B为C1-20且CC-D为C2-20。在一些实施方案中，CA-B为C1-15且CC-D为C2-15。在一些实施方案中，CA-B为C1-10且CC-D为C2-10。在一些实施方案中，CA-B为C3-15且CC-D为C3-15。在一些实施方案中，CA-B为C3-10且CC-D为C3-10。在一些实施方案中，CA-B为C3-8且CC-D为C3-8。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-50烷基、任选经取代的C5-50烯基、任选经取代的C5-50炔基、任选经取代的C5-50酰基和-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1如本文所定义且CA-B为C1-20且CC-D为C2-20。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-50烷基、任选经取代的C5-50烯基、任选经取代的C5-50炔基和任选经取代的C5-50酰基。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-40烷基、任选经取代的C5-40烯基、任选经取代的C5-40炔基、任选经取代的C5-40酰基和-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1如本文所定义且CA-B为C1-15且CC-D为C2-15。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-40烷基、任选经取代的C5-40烯基、任选经取代的C5-40炔基和任选经取代的C5-40酰基。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-30烷基、任选经取代的C5-30烯基、任选经取代的C5-30炔基、任选经取代的C5-30酰基和-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1如本文所定义且CA-B为C1-10且CC-D为C2-10。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-30烷基、任选经取代的C5-30烯基、任选经取代的C5-30炔基和任选经取代的C5-30酰基。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-25烷基、任选经取代的C5-25烯基、任选经取代的C5-25炔基、任选经取代的C5-25酰基和-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1如本文所定义且CA-B为C3-15且CC-D为C3-15。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-25烷基、任选经取代的C5-25烯基、任选经取代的C5-25炔基和任选经取代的C5-25酰基。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B各为：独立地选自任选经取代的C5-20烷基、任选经取代的C5-20烯基、任选经取代的C5-20炔基、任选经取代的C5-20酰基和-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1如本文所定义且CA-B为C3-10且CC-D为C3-10。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-20烷基、任选经取代的C5-20烯基、任选经取代的C5-20炔基、任选经取代的C5-20酰基和-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1如本文所定义且CA-B为C3-8且CC-D为C3-8。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B各为：独立地选自任选经取代的C5-20烷基、任选经取代的C5-20烯基、任选经取代的C5-20炔基和任选经取代的C5-20酰基。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B为任选经取代的烷基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-50烷基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-40烷基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-30烷基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-25烷基。在更佳的实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-20烷基。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B为任选经取代的烯基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-50烯基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-40烯基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-30烯基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-25烯基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-20烯基。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B为任选经取代的炔基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-50炔基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-40炔基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-30炔基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-25炔基。在更佳的实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-20炔基。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B为任选经取代的酰基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-50酰基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-40酰基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-30酰基。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-25酰基。在更佳的实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自任选经取代的C5-20酰基。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B为-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1如本文所定义。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1如本文所定义且CA-B为C1-20且CC-D为C2-20。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1如本文所定义且CA-B为C1-15且CC-D为C2-15。在实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1如本文所定义且CA-B为C3-15且CC-D为C3-15。在较佳实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1如本文所定义且CA-B为C3-10且CC-D为C3-10。在更佳的实施方案中，R1A及R1B各自独立地选自-W1-X1-Y1，其中-W1-X1-Y1如本文所定义且CA-B为C3-8且CC-D为C3-8。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B未任选经取代。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，各R1A为相同的。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，各R1A为不同的。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，各R1B为相同的。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，各R1B为不同的。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B为相同的。
在以上实施方案的任一者(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1A及R1B为不同的。
在实施方案(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，本发明的阳离子脂质包括选自表A至F中所示的化合物。
在实施方案(例如式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐)中，本发明的阳离子脂质包括选自表A-F中所示的化合物以及实施例1至13所述的本发明式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，提供一种包含有前述实施方案中任一例的阳离子脂质(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种经PEG修饰的脂质的组合物。在实施方案中，此组合物为脂质纳米颗粒。在实施方案中，该一种或多种阳离子脂质构成约30mol％至60mol％的脂质纳米颗粒。在实施方案中，该一种或多种非阳离子脂质构成约10mol％至50mol％的脂质纳米颗粒。在实施方案中，该一种或多种经PEG修饰的脂质构成约1mol％至10mol％的脂质纳米颗粒。在实施方案中，该基于胆固醇的脂质构成10mol％至50mol％的脂质纳米颗粒。在实施方案中，该脂质纳米颗粒包封核酸，任选地包封编码肽或蛋白的mRNA。在实施方案中，该脂质纳米颗粒的mRNA包封百分比为至少70％。在实施方案中，该脂质纳米颗粒的mRNA包封百分比为至少75％。在实施方案中，该脂质纳米颗粒的mRNA包封百分比为至少80％。在实施方案中，该脂质纳米颗粒的mRNA包封百分比为至少85％。在实施方案中，该脂质纳米颗粒的mRNA包封百分比为至少90％。在实施方案中，该脂质纳米颗粒的mRNA包封百分比为至少95％。
在实施方案中，前述实施方案中任一例的组合物用于治疗中。
在实施方案中，前述实施方案中任一例的组合物使用于一种治疗或预防适合用该mRNA所编码的肽或蛋白治疗或预防的疾病的方法，任选地其中该疾病为(a)蛋白缺乏症，任选地其中该蛋白缺乏症影响肝脏、肺脏、大脑或肌肉，(b)自体免疫疾病，(c)感染性疾病，或(d)癌症。
在实施方案中，该组合物用以静脉施用、鞘内施用或肌内施用方式施用，或通过肺部递送施用，任选地通过喷雾施用。
示例性化合物
示例性化合物包括表A至F中所述者。
以上表A至F中所确定的任一化合物可以药学上可接受的盐的形式提供，且这类盐意在包含于本发明内。
示例性化合物包括上表A-F中所述以及实施例1-13所述的本发明式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐。
以上表A至F中所确定的任一化合物以及实施例1-13所述的本发明式(I)、(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐可以药学上可接受的盐的形式提供，且这类盐意在包含于本发明内。
如本文所述的本发明化合物可根据本领域中已知的方法来制备，包括本文所提供实例的示例性合成。
核酸
如本文所述的本发明化合物可用于制备用以递送核酸的组合物。
核酸的合成
可以根据任何已知方法合成根据本发明的核酸。例如，可以通过体外转录(IVT)合成根据本发明的mRNA。简而言之，通常使用线性或环状DNA模板进行IVT，该模板包含启动子，三磷酸核糖核苷酸库，可能包含DTT和镁离子的缓冲液统以及适当的RNA聚合酶(例如，T3、T7、突变的T7或SP6RNA聚合酶)、DNAse I、焦磷酸酶和/或RNAse抑制剂。确切条件将根据特定应用而变化。
在一些实施方案中，为制备根据本发明的mRNA，在体外转录DNA模板。合适的DNA模板通常具有用于体外转录的启动子，例如T3、T7、突变的T7或SP6启动子，随后是所需mRNA的所需核苷酸序列和终止信号。
可以使用标准方法测定根据本发明的所需mRNA序列并将其掺入DNA模板中。例如，从所需氨基酸序列(例如酶序列)开始，基于简并遗传密码进行虚拟反向翻译。然后可以使用优化算法来选择合适的密码子。通常，一方面可以优化G/C含量，以实现尽可能高的G/C含量，另一方面，尽可能根据密码子使用考虑tRNA的频率。可以例如借助合适的显示设备建立和显示优化的RNA序列，并将其与原始(野生型)序列进行比较。还可以分析二级结构以分别计算稳定和去稳定特性或RNA的区域。
经修饰的mRNA
在一些实施方案中，可将根据本发明的mRNA合成为未经修饰的或经修饰的mRNA。经修饰的mRNA包含在RNA中的核苷酸修饰。mRNA的修饰可包括例如RNA中的核苷酸的修饰。因此根据本发明的修饰的mRNA可包括例如主链修饰、糖修饰或碱基修饰等核苷酸修饰。在一些实施方案中，可由天然存在的核苷酸和/或核苷酸类似物(经修饰的核苷酸)合成mRNA，这些包括但不限于嘌呤(腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G))或嘧啶(胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶C)、尿嘧啶(U))，以及作为嘌呤和嘧啶的经修饰的核苷酸类似物或衍生物，举例如1-甲基-腺嘌呤、2-甲基-腺嘌呤、2-甲硫基-N-6-异戊烯基-腺嘌呤、N6-甲基-腺嘌呤、N6-异戊烯基-腺嘌呤、2-硫代-胞嘧啶、3-甲基-胞嘧啶、4-乙酰基-胞嘧啶、5-甲基-胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、1-甲基-鸟嘌呤、2-甲基-鸟嘌呤、2,2-二甲基-鸟嘌呤、7-甲基-鸟嘌呤、肌苷、1-甲基-肌苷、假尿嘧啶(5-尿嘧啶)、二氢-尿嘧啶、2-硫代-尿嘧啶、4-硫代-尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫代-尿嘧啶、5-(羧基羟甲基)-尿嘧啶、5-氟-尿嘧啶、5-溴-尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-尿嘧啶、5-甲基-2-硫代-尿嘧啶、5-甲基-尿嘧啶、N-尿嘧啶-5-氧基乙酸甲酯、5-甲基氨基甲基-尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫代-尿嘧啶、5'-甲氧基羰基甲基-尿嘧啶、5-甲氧基-尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧基乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧基乙酸(v)、1-甲基-假尿嘧啶、辫苷(queosine)、β-D-甘露糖基-辫苷、怀丁苷(wybutosine)和氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、肽核苷酸、甲基膦酸酯、7-脱氮-鸟苷、5-甲基胞嘧啶和肌苷。这类类似物的制备是本领域技术人员已知的，例如见于第4,373,071号美国专利、第4,401,796号美国专利、第4,415,732号美国专利、第4,458,066号美国专利、第4,500,707号美国专利、第4,668,777号美国专利、第4,973,679号美国专利、第5,047,524号美国专利、第5,132,418号美国专利、第5,153,319号美国专利、第5,262,530及5,700,642号美国专利，上述公开内容以全文引用的方式并入本文。
阳离子脂质及核酸的药物制剂
在某些实施方案中，如本文所述的本发明化合物，以及包含此类脂质的药物和脂质体组合物，可用于制剂中以促进包封材料(例如，一种或多种多核苷酸诸如mRNA)向一种或多种靶细胞的递送，以及随后的一种或多种靶细胞的转染。例如，在某些实施方案中，本文所述的阳离子脂质(和包含此类脂质的组合物，诸如脂质体组合物)的特征在于导致受体介导的胞吞作用、网格蛋白介导的和小窝介导的胞吞作用、吞噬作用和大胞饮作用、促融合性、内体或溶酶体破坏和/或可释放特性中的一种或多种，所述特性提供此类化合物相对于其他类似分类的脂质的优势。
根据本发明，核酸，例如编码蛋白(例如，蛋白的全长、片段或部分)的mRNA，可经由包含如本文所述的本发明化合物的递送媒介物递送。
如本文中所用，术语“递送媒介物”、“转运媒介物”、“纳米颗粒”或其语法上等同的表述可互换使用。
例如，本发明提供了一种包含有本文所述化合物及一种或多种多核苷酸的组合物(例如，药物组合物)。组合物(例如，药物组合物)还可以包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和/或一种或多种经PEG修饰的脂质。
在某些实施方案中，组合物表现出增强的(例如，提高的)转染一种或多种靶细胞的能力。因此，本文中亦提供者为转染一种或多种靶细胞的方法。此类方法通常包括使一种或多种靶细胞与本文所公开的阳离子脂质和/或药物组合物(例如，包含本文所述的包封一种或多种多核苷酸的化合物的脂质体制剂)接触的步骤，使得用包封在其中的材料(例如，一种或多种多核苷酸)转染一种或多种靶细胞。如本文所用，术语“转染”是指将一种或多种包封材料(例如，核酸和/或多核苷酸)在细胞内引入细胞中，或优选地引入靶细胞中。引入的多核苷酸可以稳定地或瞬时地保持在靶细胞中。术语“转染效率”是指由经受转染的靶细胞摄取、引入和/或表现的此类包封材料(例如，多核苷酸)的相对量。实际上，转染效率可以通过转染后靶细胞产生的报告多核苷酸产物的量来估计。在某些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物表现出高转染效率，从而提高了适当剂量的包封材料(例如，一种或多种多核苷酸)将被递送至病理部位并且随后表现的可能性，同时最大限度减小与该化合物或其包封内容物相关联的潜在全身性副作用或毒性。
在通过例如包封在构成本文所公开的药物组合物或脂质体组合物的一种或多种脂质纳米颗粒中的多核苷酸转染一种或多种靶细胞之后，可以优选地刺激由此类多核苷酸编码的产物(例如，多肽或蛋白)的产生，并且增强此类靶细胞表现多核苷酸以及产生例如感兴趣的多肽或蛋白的能力。例如，通过包封mRNA的一种或多种化合物或药物组合物对靶细胞的转染将增强(即增加)由此类mRNA编码的蛋白或酶的产生。
另外，本文所述的递送媒介物(例如，脂质体递送媒介物)可以被制备成优先地分布至其他靶组织、细胞或器官，诸如心脏、肺、肾、脾。在实施方案中，可以制备本发明的脂质纳米颗粒以实现对靶细胞和组织的增强的递送。例如，包封在本文所述的一种或多种化合物或药物组合物和脂质体组合物中的多核苷酸(例如，mRNA)可以被递送至和/或转染靶细胞或靶组织。在一些实施方案中，包封的多核苷酸(例如，mRNA)能够被靶细胞表现并且由靶细胞产生(并且在一些情况下分泌)功能性的多肽产物，从而赋予例如靶细胞或靶组织有益的特性。此类包封的多核苷酸(例如，mRNA)可以编码例如激素、酶、受体、多肽、肽或其他感兴趣的蛋白。
脂质体递送媒介物
在一些实施方案中，组合物是合适的递送媒介物。在实施方案中，组合物是脂质体递送媒介物，例如，脂质纳米颗粒。
术语“脂质体递送媒介物”和“脂质体组合物”可互换使用。
用本文所公开的一种或多种阳离子脂质富集脂质体组合物可以用作改善(例如，降低)毒性或以其他方式赋予此类富集的脂质体组合物一种或多种期望特性(例如，改善包封的多核苷酸向一种或多种靶细胞的递送和/或降低脂质体组合物的体内毒性)的方式。因此，还考虑了包含一种或多种本文所公开的阳离子脂质的药物组合物，特别是脂质体组合物。
因此，在某些实施方案中，如本文所述的本发明化合物可用作脂质体组合物的组分，以促进或增强包封材料(例如，一种或多种治疗剂)向一种或多种靶细胞的递送和释放(例如，通过渗透此类靶细胞的脂质膜或与此类靶细胞的脂质膜融合)。
如本文所用，脂质体递送媒介物(例如，脂质纳米颗粒)通常被表征为具有内部水空间的微观囊泡，该内部水空间通过一个或多个双层的膜与外部介质隔离。脂质体的双层膜通常由两亲性分子形成，诸如包含空间上分开的亲水性和疏水性结构域的合成或天然来源的脂质(Lasic,Trends Biotechnol.,16:307-321,1998)。脂质体的双层膜也可以由两亲性聚合物和表面活性物质(例如，聚合物囊泡、类脂质体等)形成。在本发明的上下文中，脂质体递送媒介物通常用于将期望的核酸转运至靶细胞或组织。
在某些实施方案中，此类组合物(例如，脂质体组合物)加载或以其他方式包封材料，诸如一种或多种生物活性多核苷酸(例如，mRNA)。
在实施方案中，组合物(例如，药物组合物)包含包封在脂质体内的编码蛋白的mRNA。在实施方案中，脂质体包含一种或多种阳离子脂质,一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种经PEG修饰的脂质，并且其中至少一种阳离子脂质为如本文所述的本发明化合物。在实施方案中，组合物包含编码蛋白(例如，本文所述的任何蛋白)的mRNA。在实施方案中，组合物包含编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的mRNA。在实施方案中，组合物包含编码鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)蛋白的mRNA。
在实施方案中，组合物(例如，药物组合物)包含包封在脂质体内的核酸，其中该脂质体包含本文所述的任何化合物。
在实施方案中，核酸是编码肽或蛋白的mRNA。在实施方案中，mRNA编码用于递送至或治疗受试者的肺或肺细胞的肽或蛋白(例如，mRNA编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)蛋白)。在实施方案中，mRNA编码用于递送至或治疗受试者的肝脏或肝细胞的肽或蛋白(例如，mRNA编码鸟氨酸转氨甲酰酶(ornithine transcarbamylase，OTC)蛋白)。本文还描述了其他示例性mRNA。
在实施方案中，脂质体递送媒介物(例如，脂质纳米颗粒)可以具有净正电荷。
在实施方案中，脂质体递送媒介物(例如，脂质纳米颗粒)可以具有净负电荷。
在实施方案中，脂质体递送媒介物(例如，脂质纳米颗粒)可以具有净中性电荷。
在实施方案中，包封核酸(例如，编码肽或蛋白的mRNA)的脂质纳米颗粒包含一种或多种如本文所述的本发明化合物。
例如，组合物中如本文所述的本发明化合物的量可被描述为组合物的所有脂质的组合干重的百分比(“wt％”)(例如，脂质体组合物中存在的所有脂质的组合干重)。
在本文所述的药物组合物的实施方案中，如本文所述的本发明化合物以组合物(例如，脂质体组合物)中存在的所有脂质的组合干重的约0.5wt％至约30wt％(例如，约0.5wt％至约20wt％)的量存在。
在实施方案中，如本文所述的化合物如本文所述的本发明化合物以组合物(例如，脂质体组合物)中存在的所有脂质的组合干重的约1wt％至约30wt％、约1wt％至约20wt％、约1wt％至约15wt％、约1wt％至约10wt％、约5wt％至约25wt％的量存在。在实施方案中，如本文所述的本发明化合物以组合物(诸如脂质体递送媒介物)中存在的所有脂质的组合摩尔量的约0.5wt％至约5wt％、约1wt％至约10wt％、约5wt％至约20wt％或约10wt％至约20wt％的量存在。
在实施方案中，如本文所述的本发明化合物的量以组合物(例如，脂质体组合物)中的总脂质的组合干重的至少约5wt％、约10wt％、约15wt％、约20wt％、约25wt％、约30wt％、约35wt％、约40wt％、约45wt％、约50wt％、约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约75wt％、约80wt％、约85wt％、约90wt％、约95wt％、约96wt％、约97wt％、约98wt％或约99wt％的量存在。
在实施方案中，如本文所述的本发明化合物的化合物的量以组合物(例如，脂质体组合物)中的总脂质的组合干重的不超过约5wt％、约10wt％、约15wt％、约20wt％、约25wt％、约30wt％、约35wt％、约40wt％、约45wt％、约50wt％、约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约75wt％、约80wt％、约85wt％、约90wt％、约95wt％、约96wt％、约97wt％、约98wt％或约99wt％的量存在。
在实施方案中，组合物(例如，脂质体递送媒介物，诸如脂质纳米颗粒)包含约0.1wt％至约20wt％(例如，约0.1wt％至约15wt％)的本文所述的化合物。在实施方案中，递送媒介物(例如，脂质体递送媒介物，诸如脂质纳米颗粒)包含约0.5wt％、约1wt％、约3wt％、约5wt％或约10wt％的本文所述的化合物。在实施方案中，递送媒介物(例如，脂质体递送媒介物，诸如脂质纳米颗粒)包含至多约0.5wt％、约1wt％、约3wt％、约5wt％、约10wt％、约15wt％或约20wt％的本文所述的化合物。在实施方案中，该百分比导致有益效果改善(例如，向目标组织(诸如肝或肺)的递送改善)。
如本文所述的本发明化合物的量也可被描述为组合物的总脂质的组合摩尔量的百分比(“mol％”)(例如，脂质体递送媒介物中存在的所有脂质的组合摩尔量)。
在本文所述的药物组合物的实施方案中，如本文所述的本发明化合物以组合物(诸如脂质体递送媒介物)中存在的所有脂质的组合摩尔量的约0.5mol％至约50mol％(例如，约0.5mol％至约20mol％)的量存在。
在实施方案中，如本文所述的本发明化合物以组合物(诸如脂质体递送媒介物)中存在的所有脂质的组合摩尔量的约0.5mol％至约5mol％、约1mol％至约10mol％、约5mol％至约20mol％、约10mol％至约20mol％、约15mol％至约30mol％、约20mol％至约35mol％、约25mol％至约40mol％、约30mol％至约45mol％、约35mol％至约50mol％、约40mol％至约55mol％、或约45mol％至约60mol％的量存在。在实施方案中，如本文所述的本发明化合物以组合物(诸如脂质体递送媒介物)中存在的所有脂质的组合干重的约1mol％至约60mol％、约1mol％至约50mol％、约1mol％至约40mol％、约1mol％至约30mol％、约1mol％至约20mol％、约1mol％至约15mol％、约1mol％至约10mol％、约5mol％至约55mol％、约5mol％至约45mol％、约5mol％至约35mol％、或约5mol％至约25mol％的量存在。
在某些实施方案中，如本文所述的本发明化合物可占组合物(例如，脂质体递送媒介物)中脂质总量的约0.1mol％至约50mol％、或0.5mol％至约50mol％、或约1mol％至约25mol％、或约1mol％至约10mol％。
在某些实施方案中，如本文所述的本发明化合物可占脂质纳米颗粒中脂质总量的大于约0.1mol％、或大于约0.5mol％、或大于约1mol％、或大于约5mol％、或大于约10mol％、或大于约20mol％、或大于约30mol％、或大于约40mol％。
在某些实施方案中，所述化合物可占组合物(例如，脂质体递送媒介物)中脂质总量的小于约60mol％、或小于约55mol％、或小于约50mol％、或小于约45mol％、或小于约40mol％、或小于约35mol％、或小于约30mol％、或小于约25mol％、或小于约10mol％、或小于约5mol％、或小于约1mol％。
在实施方案中，如本文所述的本发明化合物的量以组合物(例如，脂质体组合物)中的总脂质的组合干重的至少约5mol％、约10mol％、约15mol％、约20mol％、约25mol％、约30mol％、约35mol％、约40mol％、约45mol％、约50mol％、约55mol％、约60mol％、约65mol％、约70mol％、约75mol％、约80mol％、约85mol％、约90mol％、约95mol％、约96mol％、约97mol％、约98mol％或约99mol％的量存在。
在实施方案中，如本文所述的本发明化合物的量以组合物(例如，脂质体组合物)中的总脂质的组合干重的不超过约5mol％、约10mol％、约15mol％、约20mol％、约25mol％、约30mol％、约35mol％、约40mol％、约45mol％、约50mol％、约55mol％、约60mol％、约65mol％、约70mol％、约75mol％、约80mol％、约85mol％、约90mol％、约95mol％、约96mol％、约97mol％、约98mol％或约99mol％的量存在。
在实施方案中，该百分比导致有益效果改善(例如，向目标组织(诸如肝或肺)的递送改善)。
在一典型实施方案中，本发明的组合物(例如脂质组合物)包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种经PEG修饰的脂质，其中至少一种阳离子脂质为如本文所述的本发明化合物。例如，适于实施本发明的组合物具有四种脂质组分，包含如本文所述的本发明化合物作为阳离子脂质组分、非阳离子脂质、基于胆固醇的脂质和经PEG修饰的脂质。该非阳离子脂质可为DOPE或DEPE。该基于胆固醇的脂质可为胆固醇。该经PEG修饰的脂质可为DMG-PEG2K。
在另外的实施方案中，药物(例如脂质体)组合物包含一种或多种经PEG修饰的脂质、非阳离子脂质及胆固醇脂质。在其他实施方案中，这类药物(例如脂质体)组合物包含：一种或多种经PEG修饰的脂质；一种或多种非阳离子脂质；及一种或多种胆固醇脂质。又在另外的实施方案中，这类药物(例如脂质体)组合物包含：一种或多种经PEG修饰的脂质及一种或多种胆固醇脂质。
在实施方案中，包封核酸(例如，编码肽或蛋白的mRNA)的组合物(例如，脂质纳米颗粒)包含一种或多种如本文所述的本发明化合物和一种或多种选自由阳离子脂质、非阳离子脂质和PEG化脂质所组成的群的脂质。
在实施方案中，包封核酸(例如，编码肽或蛋白的mRNA)的组合物(例如，脂质纳米颗粒)包含一种或多种如本文所述的本发明化合物；一种或多种选自由阳离子脂质、非阳离子脂质和PEG化脂质所组成的群的脂质；且更包含基于胆固醇的脂质。一般而言，这类组合物具有四种脂质组分，包含如本文所述的本发明化合物作为阳离子脂质组分、非阳离子脂质(例如，DOPE)、基于胆固醇的脂质(例如，胆固醇)及经PEG修饰的脂质(例如，DMG-PEG2K)。
在实施方案中，包封核酸(例如，编码肽或蛋白的mRNA)的脂质纳米颗粒包含一种或多种如本文所述的本发明化合物，与一种或多种选自由阳离子脂质、非阳离子脂质、PEG化脂质和基于胆固醇的脂质所组成的群的脂质。
根据各种实施方案，包含有脂质纳米颗粒的阳离子脂质、非阳离子脂质和/或经PEG修饰的脂质的选择，以及这类脂质与彼此的相对摩尔比基于所选择的脂质的特征、预期靶细胞的性质、待递送的mRNA的特征。其他考虑因素包括例如，烷基链的饱和度以及所选脂质的大小、电荷、pH、pKa、融合性(fusogenicity)和毒性。因此，可以相应地调整摩尔比。
在一些实施方案中，阳离子脂质对非阳离子脂质对基于胆固醇的脂质对经PEG修饰的脂质的比率可分别在约30-60:20-40:20-30:1-10之间。在一些实施方案中，阳离子脂质对非阳离子脂质对基于胆固醇的脂质对经PEG修饰的脂质的比率分别大约为40:30:20:10。在一些实施方案中，阳离子脂质对非阳离子脂质对基于胆固醇的脂质对经PEG修饰的脂质的比率分别大约为40:30:25:5。在一些实施方案中，阳离子脂质对非阳离子脂质对基于胆固醇的脂质对经PEG修饰的脂质的比率分别大约为40:32:25:3。在一些实施方案中，阳离子脂质对非阳离子脂质对基于胆固醇的脂质对经PEG修饰的脂质的比率分别大约为50:25:20:5。
阳离子脂质
除了本文所述的本发明任一化合物之外，组合物还可包含一种或多种附加的阳离子脂质。
在一些实施方案中，脂质体可包含一种或多种附加的阳离子脂质。如本文所用，用语“阳离子脂质”是指在选定pH诸如生理pH下具有净正电荷的多种脂质物质中的任何一种。在文献中已描述了几种阳离子脂质，其中许多是市售可得的。
用于本发明的组合物和方法的合适的阳离子脂质包括如文献中所述的阳离子脂质。
辅助脂质
组合物(例如脂质体组合物)亦可包含一种或多种辅助脂质。这类辅助脂质包括非阳离子脂质。如本文所用，用语“非阳离子脂质”是指任何中性、两性离子或阴离子脂质。如本文所用，用语“阴离子脂质”是指在选定pH(诸如生理pH)下携带净负电荷的多种脂质物质中的任何一种。非阳离子脂质包括但不限于二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DEPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰油酰-磷脂酰乙醇胺(POPE)、4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-l-甲酸二油酰-磷脂酰乙醇胺(DOPE-mal)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二豆蔻酰磷酸乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰-磷脂酰-乙醇胺(DSPE)、16-O-单甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反式PE、l-硬脂酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺(SOPE)、或其混合物。适于实践本发明的非阳离子或辅助脂质为二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)。替代性地，1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DEPE)可使用作为非阳离子或辅助脂质。
在一些实施方案中，非阳离子脂质是中性脂质，即在配制和/或施用组合物的条件下不携带净电荷的脂质。
在一些实施方案中，非阳离子脂质可以组合物中存在的总脂质的约5％至约90％、约5％至约70％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约10％至约70％、约10％至约50％或约10％至约40％的摩尔比(mol％)存在。在一些实施方案中，总非阳离子脂质可以组合物中存在的总脂质的约5％至约90％、约5％至约70％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约10％至约70％、约10％至约50％或约10％至约40％的摩尔比(mol％)存在。在一些实施方案中，脂质体中非阳离子脂质的百分比可以大于约5mol％、大于约10mol％、大于约20mol％、大于约30mol％或大于约40mol％。在一些实施方案中，脂质体中总非阳离子脂质的百分比可以大于约5mol％、大于约10mol％、大于约20mol％、大于约30mol％或大于约40mol％。在一些实施方案中，脂质体中非阳离子脂质的百分比不超过约5mol％、不超过约10mol％、不超过约20mol％、不超过约30mol％或不超过约40mol％。在一些实施方案中，脂质体中总非阳离子脂质的百分比可以不超过约5mol％、不超过约10mol％、不超过约20mol％、不超过约30mol％或不超过约40mol％。
在一些实施方案中，非阳离子脂质可以组合物中存在的总脂质的约5％至约90％、约5％至约70％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约10％至约70％、约10％至约50％或约10％至约40％的重量比(wt％)存在。在一些实施方案中，总非阳离子脂质可以组合物中存在的总脂质的约5％至约90％、约5％至约70％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约10％至约70％、约10％至约50％或约10％至约40％的重量比(wt％)存在。在一些实施方案中，脂质体中非阳离子脂质的百分比可以大于约5wt％、大于约10wt％、大于约20wt％、大于约30wt％或大于约40wt％。在一些实施方案中，脂质体中总非阳离子脂质的百分比可以大于约5wt％、大于约10wt％、大于约20wt％、大于约30wt％或大于约40wt％。在一些实施方案中，脂质体中非阳离子脂质的百分比不超过约5wt％、不超过约10wt％、不超过约20wt％、不超过约30wt％或不超过约40wt％。在一些实施方案中，脂质体中总非阳离子脂质的百分比可以不超过约5wt％、不超过约10wt％、不超过约20wt％、不超过约30wt％或不超过约40wt％。
基于胆固醇的脂质
在一些实施方案中，组合物(例如，脂质体组合物)包含一种或多种基于胆固醇的脂质。例如，一种适于实施本发明的基于胆固醇的脂质为胆固醇。其他适合的基于胆固醇的脂质包括(例如)DC-Chol(N,N-二甲基-N-乙基羧酰胺胆固醇)、1,4-双(3-N-油烯基氨基-丙基)哌嗪(Gao等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991)；Wolf等人，BioTechniques23,139(1997)；美国专利第5,744,335号)或咪唑胆固醇酯(imidazole cholesterolester，ICE)，其具有以下结构，
在一些实施方案中，基于胆固醇的脂质可以占脂质体中存在的总脂质的约1％至约30％、或约5％至约20％的摩尔比(mol％)而存在。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒中基于胆固醇的脂质的百分比可以大于约5mol％、大于约10mol％、大于约20mol％、大于约30mol％或大于约40mol％。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒中基于胆固醇的脂质的百分比可以不超过约5mol％、不超过约10mol％、不超过约20mol％、不超过约30mol％或不超过约40mol％。
在一些实施方案中，基于胆固醇的脂质可以以脂质体中存在的总脂质的约1％至约30％或约5％至约20％的重量比(wt％)存在。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒中基于胆固醇的脂质的百分比可以大于约5wt％、大于约10wt％、大于约20wt％、大于约30wt％或大于约40wt％。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒中基于胆固醇的脂质的百分比可以不超过约5wt％、不超过约10wt％、不超过约20wt％、不超过约30wt％或不超过约40wt％。
PEG化的脂质
在一些实施方案中，组合物(例如，脂质体组合物)包含一种或多种进一步PEG化的脂质。适于实施本发明的经PEG修饰或PEG化的脂质为1,2-二豆蔻酰基-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇-2000(DMG-PEG2K)。
例如，本发明还设想了聚乙二醇(PEG)修饰的磷脂和衍生化的脂质(诸如，衍生化的神经酰胺(PEG-CER)，包括N-辛酰基鞘胺醇-1-[琥珀酰(甲氧基聚乙二醇)-2000](C8PEG-2000神经酰胺))与一种或多种如本文所述的本发明化合物一起组合使用，且在一些实施方案中与其他脂质(包含脂质体)一起使用。在一些实施方案中，特别有用的可交换脂质是具有较短酰基链(例如，C14或C18)的PEG-神经酰胺。
进一步设想的经PEG修饰的脂质(在本文中亦称为PEG化脂质，该术语可与经PEG修饰的脂质互换使用)包括但不限于长度为至多5kDa的聚乙二醇链，所述聚乙二醇链共价连接至具有一条或多条C6-C20长度的烷基链的脂质。在一些实施方案中，经PEG修饰的或PEG化的脂质是PEG化的胆固醇或PEG-2K。此类组分的添加可以防止复合物聚集，并且还可以提供延长循环寿命和增加脂质-核酸组合物至靶组织的递送的手段(Klibanov等人(1990)FEBSLetters,268(1):235-237)，或者可以选择它们以在体内迅速地从制剂中交换出来(参见美国专利第5,885,613号)。
本发明的经PEG修饰的磷脂和衍生化的脂质可以该组合物中以摩尔比(mol％)计存在的总脂质的约0％至约10％、约0.5％至约10％、约1％至约10％、约2％至约10％、或约3％至约5％而存在。
药物制剂及治疗用途
如本文所述的本发明化合物可以用于制备组合物(例如，用于构建脂质体组合物)，这些组合物促进或增强包封材料(例如，一种或多种治疗性多核苷酸)向一种或多种靶细胞的递送和释放(例如，通过渗透此类靶细胞的脂质膜或与此类靶细胞的脂质膜融合)。
例如，当脂质体组合物(例如，脂质纳米颗粒)包含或以其他方式富集本文所公开的化合物中的一种或多种化合物时，一种或多种靶细胞的脂质双层中的相变可以促进包封材料(例如，包封在脂质纳米颗粒中的一种或多种治疗性多核苷酸)递送到一种或多种靶细胞中。
同样地，在某些实施方案中，如本文所述的本发明化合物可以用于制备脂质体媒介物，该脂质体媒介物的特征在于它们的体内毒性降低。在某些实施方案中，降低的毒性是与本文所公开的组合物相关的高转染效率的函数，使得可以将减少量的此类组合物施用于受试者以实现期望的治疗反应或结果。
因此，包含所述的化合物和由本发明提供的核酸的药物制剂可以用于各种治疗目的。为了促进核酸的体内递送，本文所述的化合物和核酸可以与一种或多种附加的药物载剂、靶向配体或稳定剂组合配制。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以经由预混合的脂质溶液来配制。在其他实施方案中，包含本文所述的化合物的组合物可以使用后插入技术配制到纳米颗粒的脂质膜中。用于配制和施用药物的技术可见于“Remington’sPharmaceutical Sciences,”Mack出版公司，Easton,Pa.，最新版。
合适的施用途径包括例如口腔、直肠、阴道、透粘膜、肺，包括气管内或吸入，或肠内施用；肠胃外递送，包括真皮内、透皮(局部)、肌肉内、皮下、髓内注射；以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内或鼻内。在特定的实施方案中，肌肉内施用是对选自由骨骼肌、平滑肌和心肌组成的组的肌肉。在一些实施方案中，施用导致核酸递送至肌肉细胞。在一些实施方案中，施用导致核酸递送至肝细胞(即，肝脏细胞)。
施用本发明的脂质体组合物的常用途径可为静脉内递送，特别是当治疗代谢病症时，尤其是影响肝脏的那些(例如，鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏症)。替代性地，取决于待治疗的疾病或病症，脂质体组合物可经由肺部递送施用(例如，用于治疗囊性纤维化)。对于疫苗接种，本发明的脂质体组合物通常是肌肉内施用。可通过通过玻璃体内施用本发明的脂质体组合物来治疗影响眼睛的疾病或病症。
替代性地或除此之外，本发明的药物制剂可以以局部而非全身的方式施用，例如，通过优选地以缓释制剂的形式，将药物制剂直接注射到靶向组织中。根据待靶向组织，可以各种方式影响局部递送。可以在其中递送和/或表现递送的mRNA的示例性组织包括但不限于肝、肾、心脏、脾、血清、脑、骨骼肌、淋巴结、皮肤和/或脑脊液。在实施方案中，待目标组织存在肝脏中。例如，可以吸入含有本发明组合物的气溶胶(用于鼻腔、气管或支气管递送)；例如，可以将本发明的组合物注射到损伤、疾病表现或疼痛的部位；可以以锭剂形式提供组合物，用于口腔、气管或食道应用；可以以液体、片剂或胶囊剂形式供应给胃或肠，也可以以栓剂形式供应给直肠或阴道应用；或者甚至可以通过使用乳膏、滴剂或甚至注射剂递送至眼睛。
本文所述的组合物可包含编码包括本文所述的那些(例如，多肽诸如蛋白)的肽的mRNA。
在实施方案中，mRNA编码多肽。
在实施方案中，mRNA编码蛋白。
本文描述了由mRNA编码的示例性肽(例如，由mRNA编码的示例性蛋白)。
本发明提供了用于递送具有编码感兴趣的肽或蛋白的全长mRNA分子的组合物的方法，该组合物用于治疗受试者，例如人类受试者或人类受试者的细胞或经处理并且递送至人类受试者的细胞。
在某些实施方案中，本发明提供了用于制备具有编码肽或蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法，该治疗组合物用于向受试者或受试者的细胞递送疫苗或用疫苗治疗。例如，在某些实施方案中，本发明提供了用于制备具有编码来自诸如病毒之类的感染性因子(infectious agent)的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中，本发明提供了用于制备具有全长mRNA的治疗组合物的方法，该mRNA编码与受试者的癌症相关的抗原或从受试者的癌细胞中鉴定的抗原。在某些实施方案中，本发明提供了用于制备具有全长mRNA的治疗组合物的方法，该mRNA编码从受试者自身的癌细胞确定的抗原，即提供个性化的癌症疫苗。
递送方法
用于本发明方法中的递送途径允许非侵入性、自我施用本发明的化合物。在一些实施方案中，该等方法涉及通过气溶胶化、雾化或滴注至气管内或肺部施用组合物，所述组合物包括如上所述的合适转染或脂质载体媒介物中的编码治疗性蛋白的mRNA。在一些实施方案中，该蛋白包封有脂质体。在一些实施方案中，该脂质体包含本发明化合物的脂质。如下文所使用，本发明化合物的施用包括施用包含有本发明化合物的组合物。
虽然肺的局部细胞和组织代表能够充当用于产生和分泌由mRNA编码的蛋白的生物仓库或储集器的潜在目标，但是申请人发现经由气溶胶化、雾化或滴注来将本发明的组合物施用至肺导致甚至非分泌蛋白在肺细胞外部的分布。在不希望受任何具体理论约束下，预期本发明的纳米颗粒组合物穿过肺气道-血液屏障，导致完整纳米颗粒翻译至非肺细胞和组织，如例如，心、肝、脾，其中导致在这些非肺组织中所编码的蛋白的产生。因此，本发明的组合物及本发明的方法的效用延伸超过在肺细胞和肺组织中的治疗性蛋白的产生，并且可用于递送至非肺靶细胞和/或组织。其适用于管理和治疗很多疾病，并且尤其由分泌和非分泌蛋白和/或酶缺乏所引起的外周疾病(例如，一种或多种溶酶体储存病症)。在某些实施方案中，用于本发明方法中的本发明组合物导致在肝、脾、心和/或其它非肺细胞中mRNA包封纳米颗粒的分布和所编码的蛋白的产生。举例来说，通过气溶胶化、雾化或滴注将本发明的组合物施用至肺导致组合物本身和它的蛋白产物(例如，功能性的β半乳糖苷酶蛋白)在肺的局部细胞和组织中可检测到，以及由于mRNA和递送媒介物转运至非肺细胞，而在外周标目标细胞、组织和器官中可检测到。
在某些实施方案中，本发明的组合物可用于本发明方法中以特异性靶向外周细胞或组织。肺部递送之后，预期本发明的组合物穿过肺气道-血液屏障并且分布至除了局部肺细胞以外的细胞中。因此，本文公开的组合物可经由肺部施用途径，使用本领域技术人员已知的各种方法(例如，通过吸入)来施用至受试者，并且分布至肺的局部靶细胞和组织，以及外周非肺细胞和组织(例如，肝、脾、肾、心、骨骼肌、淋巴节、大脑的细胞、脑脊液和血浆)。因此，局部肺细胞和外周非肺细胞可充当能够产生和/或分泌由一种或多种多核苷酸编码的翻译产物的生物储集器或仓库。因此，本发明不限于治疗肺疾病或疾患，而是实际上可用作促进在外周器官、组织和细胞(例如，肝细胞)中递送多核苷酸，或产生由其编码的酶和蛋白的非侵入性手段，否则此过程只能通过全身施用来实现。示例性外周非肺细胞包括但不限于肝细胞、上皮细胞、造血细胞、上皮细胞、内皮细胞、骨细胞、干细胞、间质细胞、神细胞、心脏细胞、脂肪细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、β细胞、垂体细胞、滑膜衬里细胞、卵巢细胞、睾丸细胞、成纤维细胞、B细胞、T细胞、网织红细胞、白细胞、粒细胞和肿瘤细胞。
将组合物施用至受试者之后，由mRNA编码的蛋白产物(例如，功能蛋白或酶)可在外周目标组织中检测到历时将组合物施用至受试者之后至少约一至七天或更长时间。实现治疗效果所需要的蛋白产物的量取决于所治疗的疾患、所编码的蛋白，和患者疾患而变化。举例来说，将组合物施用至受试者之后，蛋白产物可在外周目标组织中以至少0.025-1.5μg/ml(例如，至少0.050μg/ml、至少0.075μg/ml、至少0.1μg/ml、至少0.2μg/ml、至少0.3μg/ml、至少0.4μg/ml、至少0.5μg/ml、至少0.6μg/ml、至少0.7μg/ml、至少0.8μg/ml、至少0.9μg/ml、至少1.0μg/ml、至少1.1μg/ml、至少1.2μg/ml、至少1.3μg/ml、至少1.4μg/ml或至少1.5μg/ml)的浓度(例如，治疗性浓度)检测到历时至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45天或更长。
已经证明核酸可递送至肺，方法是通过气管内施用组合物的液体悬浮液和吸入由液体雾化器产生的气溶胶薄雾或使用干粉装置，如美国专利5,780,014中所描述，其以引用方式并入本文。
在某些实施方案中，本发明的组合物可配制成其可在施用至受试者之前或后气溶胶化或另外以微粒液体或固体形式递送。这类组合物可在施用这类固体或液体微粒组合物(如例如，气溶胶化水溶液或悬浮液)的一种或多种合适设备的辅助下施用以产生由受试者容易地呼吸或吸入的颗粒。在一些实施方案中，这类设备(例如，计量剂量吸入器、喷射雾化器、超声波雾化器、干粉吸入器、基于推进剂的吸入器或吹入器)促进将预定质量、体积或剂量的组合物(例如，每剂量约0.5mg/kg mRNA)施用至受试者。举例来说，在某些实施方案中，本发明的组合物使用计量剂量吸入器来施用至受试者，所述吸入器含有包括组合物的悬浮液或溶液和合适推进剂。在某些实施方案中，本发明的组合物可配制为用来吸入的微粒粉末(例如，可呼吸的干燥颗粒)。在某些实施方案中，配制为可呼吸的颗粒的本发明的组合物适当地设定大小以使得其可由受试者呼吸或使用合适设备来递送(例如，小于约500μm、400μm、300μm、250μm、200μm、150μm、100μm、75μm、50μm、25μm、20μm、15μm、12.5μm、10μm、5μm、2.5μm或更小的平均D50或D90粒径)。在其它实施方案中，本发明的组合物被配制成包括一种或多种肺表面活性剂(例如，板状体)。在一些实施方案中，本发明的组合物施用至受试者以使得至少0.05mg/kg、至少0.1mg/kg、至少0.5mg/kg、至少1.0mg/kg、至少2.0mg/kg、至少3.0mg/kg、至少4.0mg/kg、至少5.0mg/kg、至少6.0mg/kg、至少7.0mg/kg、至少8.0mg/kg、至少9.0mg/kg、至少10mg/kg、至少15mg/kg、至少20mg/kg、至少25mg/kg、至少30mg/kg、至少35mg/kg、至少40mg/kg、至少45mg/kg、至少50mg/kg、至少55mg/kg、至少60mg/kg、至少65mg/kg、至少70mg/kg、至少75mg/kg、至少80mg/kg、至少85mg/kg、至少90mg/kg、至少95mg/kg或至少100mg/kg体重的浓度在单一剂量中施用。在一些实施方案中，本发明的组合物施用至受试者以使得至少0.1mg、至少0.5mg、至少1.0mg、至少2.0mg、至少3.0mg、至少4.0mg、至少5.0mg、至少6.0mg、至少7.0mg、至少8.0mg、至少9.0mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg或至少100mg mRNA的总量在一个或多个剂量中施用。
本发明化合物的合成
阳离子脂质MC3是当前体内递送例如siRNA的黄金标准(见WO2010/144740)。然而，此种脂质的合成涉及六步骤的过程且需要处理格林纳(Grignard)试剂。相比之下，本发明提供了可从容易取得的起始剂(诸如“古德氏”缓冲液)(见表1)来合成的阳离子脂质。这些起始剂可使用偶联反应(诸如磺酰化、乙酰化和烷基化)而偶联至到阳离子头端基及脂质尾部(例如见下表2)。
表1：“古德”缓冲液的实例
表2：适用于本发明R1A及R1B位置处的脂质链实例：
在实施方案中，可在适宜条件下通过将“古德氏”缓冲液与脂质(例如，脂质的羧酸)共轭而制备本文所述的阳离子脂质。示例性“古德氏”缓冲液描述于表1中，而示例性脂质链描述于表2中。因此，适宜阳离子脂质包括由表1及表2中所述的任何产生的组合。
在一些实施方案中，化合物(诸如“古德氏”缓冲液)的磺酸基可通过使用诸如草酰氯的试剂形成磺酰氯来衍生。所得的磺酰氯可进行许多反应，包括(但不限于)用Zn/HCl还原以形成对应的硫醇并与亲核剂(诸如胺及醇)偶联，以形成对应的磺酰胺及磺酸盐(例如见以下方案A)：
使用方案1中概述的化学法有可能会衍生出磺酸起始试剂与一系列适合的阳离子脂质头端基及脂质链。
再者，诸如“古德氏”缓冲液的化合物可容易地合成。例如，通过环硫化物的亲核剂环开口与哌嗪(例如见以下方案B)。
如本文所述的本发明化合物可根据本领域中已知的方法来制备，包括本文所提供实例的示例性合成。
实施例
尽管已根据某些实施方案具体描述本发明所描述的某些化合物、组合物及方法，但以下实施例仅用于说明本发明的化合物且不意欲限制此等化合物。
实施例1：基于HEPES/HEPPS/HEPBS的阳离子脂质的通用合成方案
本文所述的基于HEPES/HEPPS/HEPBS的阳离子脂质可根据方案1来制备：
方案1
例如，诸如化合物1的缓冲化合物首先可与诸如化合物2的酰基氯化物反应。进一步以诸如草酰氯的氯化剂处理可提供亲电子体，其随后可与诸如化合物4的亲核剂反应以得到脂质5。
实施例2：基于HEPES/HEPPS/HEPBS的阳离子脂质的替代性通用合成方案
替代性地，本文所述的基于HEPES/HEPPS/HEPBS的阳离子脂质可根据方案2来制备：
方案2
例如，使用保护基与本领域中已知的条件(诸如TBSCl)来保护诸如化合物1的缓冲化合物的羟基团可提供对应的经羟基保护的缓冲化合物1-TBS。该经羟基保护的1-TBS可与诸如化合物4的亲核剂反应以得到化合物6-TBS。接着羟基官能性的去保护可提供化合物6。可用诸如EDCl的试剂来活化化合物6进一步与羧酸反应以得到脂质5。
实施例3：含有二硫化物的基于HEPES/HEPPS/HEPBS的阳离子脂质的合成方案
本文所述的含有二硫化物的基于HEPES/HEPPS/HEPBS的阳离子脂质可根据方案3来制备：
方案3
例如，以诸如草酰氯的氯化剂处理缓冲化合物1可提供化合物1-Cl。接着使用(例如)PPh3、水/二噁烷来还原化合物1-Cl可得到对应的硫醇7。接着硫醇7进一步与化合物8反应可提供亲核化合物9。接着化合物9与诸如10的经羟基保护的亲电子剂反应可提供化合物11，其随后的去保护(使用(例如)HF及吡啶)可提供脂质12。
实施例4：含二硫化物的基于HEPES/HEPPS/HEPBS的阳离子脂质的进一步合成方案
含二硫化物的基于HEPES/HEPPS/HEPPS的阳离子脂质可根据方案4制备：
方案4
例如，接着硫醇7与化合物13反应可提供化合物14。接着化合物14与诸如15的经羟基保护的化合物反应可提供化合物16。接着化合物16与诸如10的经羟基保护的亲电子剂可提供化合物17，其随后的去保护(使用(例如)HF及吡啶)可提供脂质18。
实施例5：含有二硫化物的基于HEPES的阳离子脂质的其他合成方案
本文所述的基于HEPES的阳离子脂质可根据方案5来制备：
方案5
例如，2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇与环硫乙烷反应形成硫醇19。接着硫醇19与化合物13反应可提供化合物20。接着化合物20与诸如21的经羟基保护的化合物反应可提供化合物22。接着化合物22与诸如23的硫醇反应可得到化合物24。随后可使用(例如)HF及吡啶将化合物24保护。
实施例6：基于HEPES的酯/硫酯阳离子脂质的合成方案
本文所述的基于HEPES的阳离子脂质可根据方案6来制备：
方案6-GL-HEPES-E/TE-a-E(R1A)脂质
GL-HEPES-E/TE-a-E(R1A)脂质的代表性操作
2-(4-(2-巯基乙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(19)的合成
如方案6中所说明：在室温下于压力管中向于100mL无水甲苯中的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇1(1.0g,7.68mmol)溶液添加环硫乙烷(508mg,8.45mmol)，且在50℃下加热该混合物48小时。将反应混合物冷却至室温，且在减压下使溶剂蒸发以得到呈黄色油状物的2-(4-(2-巯基乙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
5-(双(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)癸基)氨基)戊酸2-(4-(7-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)癸基)-2,2,3,3-四甲基-5-辛基-12-氧代-4-氧杂-13-硫杂-7-氮杂-3-硅杂十五烷-15-基)哌嗪-1-基)乙酯(26，当a＝4)的合成
如方案6中所说明：在0℃下向于10mL无水二氯甲烷中的5-(双(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)癸基)氨基)戊酸25(830mg,1.26mmol)溶液添加EDCI(0.43g,2.1mmol)及DMAP(64mg,0.5mmol)。搅拌反应混合物15分钟，接着添加2-(4-(2-巯基乙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇19(100mg,0.52mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌16小时。MS及TLC分析表明反应已完成。于减压下移除溶剂后，粗产物经快速柱色谱纯化(40g SiO2：于己烷中的0至80％乙酸乙酯梯度)以得到呈白色固体的5-(双(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)癸基)氨基)戊酸2-(4-(7-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)癸基)-2,2,3,3-四甲基-5-辛基-12-氧代-4-氧杂-13-硫杂-7-氮杂-3-硅杂十五烷-15-基)哌嗪-1-基)乙酯(330mg,42％)。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酰基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E/TE-4-E10)的合成
如方案6中所说明：在0℃下向于10.0mL无水四氢呋喃中的5-(双(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)癸基)氨基)戊酸2-(4-(7-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)癸基)-2,2,3,3-四甲基-5-辛基-12-氧代-4-氧杂-13-硫杂-7-氮杂-3-硅杂十五烷-15-基)哌嗪-1-基)乙酯26(321mg,0.22mmol)溶液添加氢氟酸吡啶(70％HF,3.0mL)。使反应混合物升温至室温且搅拌16小时。MS及TLC分析表明反应完成。通过缓慢添加饱和碳酸氢钠使反应物淬灭，接着将所得混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。浓缩之后，粗产物经快速柱色谱纯化(40g SiO2：于己烷中的20％至80％乙酸乙酯梯度)以得到呈无色油状物的5-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((5-(双(2-羟癸)氨基)戊酰基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(135mg,65％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ4.18(t,2H),3.60(m,4H),2.99(t,2H),2.86(bs,2H),2.63-2.27(m,26H),1.74-1.17(m,64H),0.86(t,12H).
APCI-MS分析：C58H116N4O7S的计算值，[M+H]＝1013.6，观测值＝1013.8。
所有其他的基于HEPES的酯/硫酯脂质根据代表性操作以相似的产率制备。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酰基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E/TE-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ4.18(t,2H),3.59(m,4H),2.99(t,2H),2.87(bs,2H),2.63-2.27(m,26H),1.70-1.15(m,80H),0.86(t,12H).
APCI-MS分析：C66H132N4O7S的计算值，[M+H]＝1125.8，观测值＝1125.9。
实施例7：基于HEPES的酯/二硫化物阳离子脂质的合成
本文所述的基于HEPES的阳离子脂质可根据方案7来制备：
方案7-GL-HEPES-Ea-E(R1A)-PDS及GL-HEPES-Ea-E(R1A)-DS-a-E(R1B)脂质
GL-HEPES-Ea-E(R1A)-PDS及GL-HEPES-Ea-E(R1A)-DS-a-E(R1B)脂质的代表性操作：
2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(20)的合成
如方案7中所说明：在室温下于压力管中向于200mL无水甲苯中的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(5.0g,38.4mmol)溶液添加环硫乙烷(2.5mL,42.3mmol)，且在50℃下加热该混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，添加吡啶基二硫化物6(11.00g,49.9mmol)，且在室温下搅拌该反应混合物3天。MS及TLC分析表明反应已完成。将反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠、水及盐水洗涤。经硫酸钠干燥之后，于减压下移除溶剂，粗产物经快速柱色谱纯化(SiO2：于二氯甲烷中的0至10％甲醇)以得到呈无色油状物的2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(2.86g,25％)。
4-(双(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)癸基)氨基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(27，当a＝3)的合成
如方案7中所说明：向于40mL二氯甲烷中的4-(双(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)癸基)氨基)丁酸25(3.10g,4.81mmol)溶液添加EDCI(1.54g,8.61mmol)及二甲基氨基吡啶(245mg,2.0mmol)，且在室温下搅拌所得溶液40分钟。接着添加2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(600mg,2.00mmol)，且搅拌反应混合物过夜。MS及TLC分析显示反应完成。将反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠、水及盐水洗涤。经硫酸钠干燥之后，在真空下使溶剂蒸发，且粗产物经快速柱色谱纯化(SiO2：于二氯甲烷中的0至10％甲醇梯度)以得到呈棕色油状物的4-(双(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)癸基)氨基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(1.72g,93％)。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-PDS)的合成
如方案7中所说明：在0℃下向于9mL无水四氢呋喃中的4-(双(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)癸基)氨基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯27(1.72g,1.86mmol)溶液添加氢氟酸吡啶(70％HF,0.24mL,9.29mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌16小时。MS及TLC分析表明反应完成。通过缓慢添加饱和碳酸氢钠使反应物淬灭，接着将所得混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。在浓缩之后，得到呈棕色油状物的4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(1.24g,95％)，其未经纯化即用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.39(d,1H),7.89(d,1H),7.81(t,1H),7.12(t,1H),4.23(t,2H),3.61(bs,2H),2.98(t,2H),2.70-2.38(m,22H),1.76(m,2H),1.45-1.30(m,26H),0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C37H68N4O4S2的计算值，[M+H]＝697.5，观测值＝697.5。
所有其他的GL-HEPES-Ea-E(R1A)-PDS脂质根据代表性操作以相似的产率制备。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-PDS)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.45(d,1H),7.74(d,1H),7.62(t,1H),7.07(t,1H),4.19(t,2H),3.67(bs,2H),2.94(t,2H),2.74-2.38(m,22H),1.82(m,2H),1.52-1.18(m,26H),0.87(t,6H).
APCI-MS分析：C37H68N4O4S2的计算值，[M+H]＝697.5，观测值＝697.5。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-PDS)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.39(t,1H),7.89(d,1H),7.81(t,1H),7.22(t,1H),4.21(t,2H),3.65(bs,2H),2.98(t,2H),2.70-2.38(m,22H),1.79(m,2H),1.45-1.28(m,42H),0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C45H84N4O4S2的计算值，[M+H]＝809.7，观测值＝809.7。
4-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-PDS)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.39(t,1H),7.91(d,1H),7.81(t,1H),7.23(t,1H),4.21(t,2H),3.72(bs,2H),2.98(t,2H),2.80-2.38(m,20H),1.62(m,2H),1.45-1.28(m,30H),0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C38H70N4O4S2的计算值，[M+H]＝711.5，观测值＝711.5。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-PDS)的分析数据
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.40(d,1H),7.90(d,1H),7.88(t,1H),7.22(t,1H),4.20(t,2H),3.61(m,2H),2.97(t,2H),2.76-2.34(m,18H),1.66-1.57(m,2H),1.56-1.16(m,40H),0.89(t,6H).
APCI-MS分析：C42H78N4O4S2的计算值，[M+H]＝767.5，观测值＝767.6。
5-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-PDS)的分析数据
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.38(t,1H),7.90(d,1H),7.80(t,1H),7.22(t,1H),4.20(t,2H),3.63(m,2H),2.98(t,2H),2.76-2.34(m,18H),1.68-1.16(m,52H),0.89(t,6H).
APCI-MS分析：C46H86N4O4S2的计算值，[M+H]＝823.6，观测值＝823.7。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-3-E10)的合成
如方案7中所说明：向于1.5mL氯仿中的4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯GL-HEPES-E3-E10-PDS(150mg,0.215mmol)溶液添加1,1'-((4-巯丙基)氮烷二基)双(癸烷-2-醇)28(148mg,0.323mmol)，且在室温下搅拌反应混合物3小时。MS及TLC分析表明反应完成。将反应物浓缩至干燥，粗产物经快速柱色谱纯化(SiO2：于二氯甲烷中的0至10％甲醇)以得到呈无色油状物的4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(137mg,61％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.26(t,2H),3.64(bs,4H),2.85-2.46(m,30H),1.90-1.79(m,4H),1.46-1.31(m,56H),0.91(t,12H)。
APCI-MS分析：C55H112N4O6S2的计算值，[M+H]＝989.8，观测值＝989.8。
所有其他的GL-HEPES-Ea-E(R)-DS-a-E(R’)脂质根据代表性操作以相似的产率制备。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十二基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.85-2.42(m,30H),1.87-1.78(m,4H),1.46-1.31(m,64H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C59H120N4O6S2的计算值，[M+H]＝1045.9，观测值＝1045.9。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-3-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.85-2.39(m,30H),1.87-1.77(m,4H),1.46-1.29(m,72H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C63H128N4O6S2的计算值，[M+H]＝1101.9，观测值＝1101.9。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-3-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.38-5.33(m,4H)4.22(t,2H),3.65(m,4H),2.89-2.40(m,30H),2.04(m,8H),1.87-1.78(m,4H),1.46-1.31(m,72H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C71H140N4O6S2的计算值，[M+H]＝1210.0，观测值＝1210.0。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.39-5.33(m,8H)4.22(t,2H),3.65(m,4H),2.85-2.39(m,30H),2.07(m,8H)1.87-1.78(m,4H),1.46-1.31(m,64H),0.90(t,12H)
APCI-MS分析：C71H136N4O6S2的计算值，[M+H]＝1206.0，观测值＝1206.0。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟癸)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-4-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.85-2.39(m,30H),1.77(m,4H),1.46-1.29(m,58H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C56H114N4O6S2的计算值，[M+H]＝1003.8，观测值＝1003.8。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.65(bs,4H),2.85-2.39(m,30H),1.77(m,4H),1.46-1.29(m,66H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C60H122N4O6S2的计算值，[M+H]＝1059.9，观测值＝1059.9。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.69-3.58(m,4H),2.85-2.39(m,30H),1.83-1.72(m,4H),1.46-1.29(m,74H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C64H130N4O6S2的计算值，[M+H]＝1115.9，观测值＝1115.9。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-4-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.38-5.32(m,4H),4.20(t,2H),3.64(bs,4H),2.85-2.33(m,30H),2.05-1.93(m,8H),1.83-1.72(m,2H),1.48-1.21(m,76H),0.87(t,12H).
APCI-MS分析：C72H142N4O6S2的计算值，[M+H]＝1224.0，观测值＝1224.1。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-4-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.38-5.29(m,8H),4.20(t,2H),3.63(bs,4H),2.85-2.33(m,30H),2.09-1.95(m,8H),1.83-1.72(m,2H),1.48-1.21(m,66H),0.87(t,12H).
APCI-MS分析：C72H138N4O6S2的计算值，[M+H]＝1220.0，观测值＝1220.0。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-3-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ4.20(t,2H),3.64(bs,4H),2.85-2.33(m,30H),1.92-1.76(m,4H),1.53-1.18(m,64H),0.87(t,12H).
APCI-MS分析：C59H120N4O6S2的计算值，[M+H]＝1045.7，观测值＝1045.9。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十二基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ4.20(t,2H),3.64(bs,4H),2.85-2.33(m,30H),1.92-1.76(m,4H),1.53-1.18(m,72H),0.87(t,12H).
APCI-MS分析：C63H128N4O6S2的计算值，[M+H]＝1101.8，观测值＝1102.0。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-3-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ4.19(t,2H),3.64(bs,4H),2.85-2.33(m,30H),1.92-1.76(m,4H),1.53-1.18(m,80H),0.87(t,12H).
APCI-MS分析：C67H136N4O6S2的计算值，[M+H]＝1157.9，观测值＝1158.0。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-3-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.38-5.33(m,4H)4.20(t,2H),3.64(m,4H),2.89-2.35(m,30H),2.04-1.65(m,8H),1.87-1.78(m,4H),1.52-1.18(m,72H),0.87(t,12H).
APCI-MS分析：C71H140N4O6S2的计算值，[M+H]＝1266.1，观测值＝1266.1。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.40-5.31(m,8H)4.20(t,2H),3.63(m,4H),2.85-2.33(m,30H),2.10-1.96(m,8H)1.87-1.78(m,4H),1.52-1.21(m,72H),0.88(t,12H).
APCI-MS分析：C75H144N4O6S2的计算值，[M+H]＝1262.1，观测值＝1262。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-4-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.65(bs,4H),2.85-2.39(m,30H),1.77(m,4H),1.46-1.29(m,66H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C60H122N4O6S2的计算值，[M+H]＝1059.9，观测值＝1059.9。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十二基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.62(bs,4H),2.87-2.35(m,30H),1.77(m,4H),1.65-1.29(m,74H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C64H130N4O6S2的计算值，[M+H]＝1116.0，观测值＝1116.0。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.62(bs,4H),2.87-2.35(m,30H),1.77(m,4H),1.65-1.29(m,82H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C68H138N4O6S2的计算值，[M+H]＝1172.0，观测值＝1172.0。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-4-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.38-5.32(m,4H),4.20(t,2H),3.65(bs,4H),2.85-2.33(m,30H),2.05-1.93(m,8H),1.83-1.16(m,86H),0.88(t,12H).
APCI-MS分析：C76H150N4O6S2的计算值，[M+H]＝1280.1，观测值＝1280.1。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-4-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.38-5.29(m,8H),4.20(t,2H),3.65(bs,4H),2.85-2.33(m,30H),2.09-1.95(m,8H),1.85-1.21(m,78H),0.87(t,12H).
APCI-MS分析：C76H146N4O6S2的计算值，[M+H]＝1276.1，观测值＝1276.1。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.62(bs,4H),2.87-2.35(m,30H),1.92-1.75(m,4H),1.46-1.30(m,72H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C63H128N4O6S2的计算值，[M+H]＝1102.0，观测值＝1102.0。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十二基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.66(bs,4H),2.87-2.35(m,30H),1.92-1.75(m,4H),1.46-1.30(m,80H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C67H136N4O6S2的计算值，[M+H]＝1158.0，观测值＝1158.0。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.64(bs,4H),2.87-2.35(m,30H),1.92-1.75(m,4H),1.46-1.30(m,88H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C71H144N4O6S2的计算值，[M+H]＝1214.1，观测值＝1214.1。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,4H)4.22(t,2H),3.64(bs,4H),2.87-2.35(m,30H),2.05(m,8H),1.92-1.75(m,4H),1.46-1.30(m,88H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C79H156N4O6S2的计算值，[M+H]＝1322.2，观测值＝1322.2。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.22(t,2H),3.67(bs,4H),2.87-2.40(m,30H),2.06(m,8H),1.92-1.75(m,4H),1.46-1.30(m,80H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C79H152N4O6S2的计算值，[M+H]＝1318.1，观测值＝1318.1。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-4-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.64(bs,4H),2.87-2.35(m,30H),1.77(m,4H),1.63-1.29(m,74H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C64H130N4O6S2的计算值，[M+H]＝1116.0，观测值＝1116.0。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十二基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.64(bs,4H),2.87-2.35(m,30H),1.77(m,4H),1.63-1.29(m,82H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C68H138N4O6S2的计算值，[M+H]＝1172.0，观测值＝1172.0。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d3)δ4.22(t,2H),3.67(bs,4H),2.87-2.40(m,30H),1.80(m,4H),1.63-1.29(m,90H),0.91(t,12H).
APCI-MS分析：C72H146N4O6S2的计算值，[M+H]＝1226.1，观测值＝1226.1。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-4-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,4H)4.22(t,2H),3.67(bs,4H),2.87-2.40(m,30H),2.05(m,8H),1.92-1.75(m,4H),1.46-1.30(m,90H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C80H158N4O6S2的计算值，[M+H]＝1336.2，观测值＝1336.2。
5-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-3-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.65(bs,4H),2.87-2.40(m,30H),1.89(quint,2H),1.68-1.31(m,60H),0.91(t,12H).
APCI-MS分析：C56H114N4O6S2的计算值，[M+H]＝1003.8，观测值＝1003.8。
5-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十二基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.66(bs,4H),2.87-2.36(m,30H),1.87(quint,2H),1.68-1.31(m,68H),0.91(t,12H).
APCI-MS分析：C60H122N4O6S2的计算值，[M+H]＝1059.9，观测值＝1059.9。
5-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-3-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.87-2.36(m,30H),1.87(quint,2H),1.68-1.31(m,76H),0.91(t,12H).
APCI-MS分析：C64H130N4O6S2的计算值，[M+H]＝1116.0，观测值＝1116.0。
5-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-3-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,4H)4.22(t,2H),3.65(bs,4H),2.87-2.35(m,30H),2.05(m,8H),1.87(m,2H),1.67-1.30(m,76H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C72H142N4O6S2的计算值，[M+H]＝1224.1，观测值＝1224.1。
5-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H)4.22(t,2H),3.64(bs,4H),2.87-2.35(m,30H),2.06(m,8H),1.87(m,2H),1.67-1.30(m,68H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C72H138N4O6S2的计算值，[M+H]＝1220.0，观测值＝1220.0。
5-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟癸)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-4-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.87-2.36(m,30H),1.75-1.31(m,64H),0.91(t,12H).
APCI-MS分析：C57H116N4O6S2的计算值，[M+H]＝1017.9，观测值＝1017.9。
5-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.87-2.36(m,30H),1.75-1.31(m,72H),0.91(t,12H).
APCI-MS分析：C61H124N4O6S2的计算值，[M+H]＝1074.0，观测值＝1074.0。
5-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.87-2.36(m,30H),1.75-1.31(m,80H),0.91(t,12H).
APCI-MS分析：C65H132N4O6S2的计算值，[M+H]＝1130.0，观测值＝1130.0。
5-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-4-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,4H)4.22(t,2H),3.65(bs,4H),2.87-2.35(m,30H),2.04(m,8H),1.75-1.30(m,80H),0.90(t,12H)
APCI-MS分析：C73H144N4O6S2的计算值，[M+H]＝1238.1，观测值＝1238.1。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-3-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.62(bs,4H),2.86-2.36(m,30H),1.92-1.84(m,2H),1.68-1.20(m,68H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C60H122N4O6S2的计算值，[M+H]＝1059.9，观测值＝1059.9。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十二基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.62(bs,4H),2.86-2.36(m,30H),1.92-1.84(m,2H),1.68-1.20(m,76H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C64H130N4O6S2的计算值，[M+H]＝1115.9，观测值＝1116.0。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-3-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.86-2.36(m,30H),1.92-1.84(m,2H),1.68-1.20(m,84H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C68H138N4O6S2的计算值，[M+H]＝1172.0，观测值＝1172.1。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-3-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.42-5.26(m,4H),4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.86-2.36(m,30H),2.08-1.94(m,8H),1.89-1.80(m,2H),1.68-1.23(m,84H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C75H150N4O6S2的计算值，[M+H]＝1280.1，观测值＝1281.1。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.42-5.26(m,8H),4.22(t,2H),3.68(bs,4H),2.86-2.36(m,30H),2.12-2.02(m,8H),1.91-1.85(m,2H),1.68-1.23(m,76H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C76H146N4O6S2的计算值，[M+H]＝1276.0，观测值＝1276.1。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-4-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.62(bs,4H),2.86-2.33(m,30H),1.78-1.20(m,72H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C61H124N4O6S2的计算值，[M+H]＝1073.9，观测值＝1073.9。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.86-2.33(m,30H),1.78-1.20(m,88H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C69H140N4O6S2的计算值，[M+H]＝1186.0，观测值＝1186.0。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十二基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.86-2.33(m,30H),1.78-1.20(m,80H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C65H132N4O6S2的计算值，[M+H]＝1129.9，观测值＝1130.0。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-4-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.42-5.26(m,4H),4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.86-2.36(m,30H),2.08-1.93(m,8H),1.78-1.23(m,88H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C77H152N4O6S2的计算值，[M+H]＝1294.1，观测值＝1294.1。
5-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-3-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.86-2.36(m,30H),1.92-1.84(m,2H),1.68-1.20(m,80H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C64H130N4O6S2的计算值，[M+H]＝1115.9，观测值＝1116.0。
5-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十二基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.63(bs,4H),2.86-2.36(m,30H),1.92-1.84(m,2H),1.68-1.20(m,84H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C68H138N4O6S2的计算值，[M+H]＝1172.0，观测值＝1172.0。
5-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-3-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.65(bs,4H),2.86-2.36(m,30H),1.92-1.84(m,2H),1.68-1.20(m,92H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C72H146N4O6S2的计算值，[M+H]＝1228.1，观测值＝1228.1。
5-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-3-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.42-5.26(m,4H),4.22(t,2H),3.68(bs,4H),2.86-2.36(m,30H),2.08-1.87(m,8H),1.68-1.23(m,94H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C80H158N4O6S2的计算值，[M+H]＝1336.1，观测值＝1336.2。
5-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.42-5.26(m,8H),4.22(t,2H),3.68(bs,4H),2.86-2.36(m,30H),2.12-2.02(m,8H),1.91-1.85(m,2H),1.68-1.23(m,84H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C80H154N4O6S2的计算值，[M+H]＝1332.1，观测值＝1333.2。
5-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟癸)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-4-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.65(bs,4H),2.86-2.32(m,30H),1.76-1.16(m,80H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C65H132N4O6S2的计算值，[M+H]＝1129.9，观测值＝1129.9。
5-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.22(t,2H),3.66(bs,4H),2.86-2.35(m,30H),1.76-1.20(m,88H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C69H140N4O6S2的计算值，[M+H]＝1186.0，观测值＝1186.0。
5-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ4.18(t,2H),3.76-3.46(m,8H),2.86-2.42(m,26H),2.33(t,2H),1.74-1.52(m,8H),1.60-1.51(m,2H),1.48-1.16(m,88H),0.87(t,12H).
APCI-MS分析：C73H148N4O6S2的计算值，[M+H]＝1242.1，观测值＝1241.9。
5-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((2-(双(2-羟癸)氨基)乙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-2-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ4.18(t,2H),3.40-3.76(m,8H),2.40-2.92(m,28H),2.32(t,2H),1.52-1.74(m,4H),1.18-1.48(m,72H),0.87(t,12H).
APCI-MS分析：C63H128N4O6S2的计算值，[M+H]＝1101.9，观测值＝1101.9。
5-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-4-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,4H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.87-2.35(m,30H),2.03(m,8H),1.61-1.30(m,96H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C81H160N4O6S2的计算值，[M+H]＝1350.2，观测值＝1350.2。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-3-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d3)δ5.34(m,12H),4.22(t,2H),3.66(s,br.,4H),2.87-2.38(m,38H),2.09(m,8H),1.91-1.78(m,4H),1.45-1.31(m,48H),0.98(t,6H)0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C71H132N4O6S2的计算值，[M+H]＝1202.0，观测值＝1202.0。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,12H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.87-2.35(m,38H),2.09(m,8H),1.90-1.75(m,4H),1.45-1.30(m,64H),0.98(t,6H)0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C79H148N4O6S2的计算值，[M+H]＝1314.1，观测值＝1314.1。
4-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-3-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,12H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.87-2.35(m,38H),2.09(m,8H),1.87(quint,2H),1.65-1.31(m,52H),0.98(t,6H)0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C72H134N4O6S2的计算值，[M+H]＝1216.0，观测值＝1216.0。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-3-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.36(m,12H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.87-2.35(m,38H),2.09(m,8H),1.87(quint,2H),1.63-1.29(m,68H),0.98(t,6H)0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C80H150N4O6S2的计算值，[M+H]＝1328.1，观测值＝1328.1。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-3-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,12H),4.22(t,2H),3.66(s,br.,4H),2.87-2.38(m,38H),2.09(m,8H),1.91-1.78(m,4H),1.45-1.31(m,48H),0.98(t,6H)0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C71H132N4O6S2的计算值，[M+H]＝1202.0，观测值＝1202.0。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-3-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,12H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.87-2.38(m,38H),2.09(m,8H),1.87(m,2H),1.68-1.30(m,60H),0.98(t,6H)0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C76H142N4O6S2的计算值，[M+H]＝1272.0，观测值＝1272.0。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E12-DS-4-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.36(m,12H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.83-2.35(m,38H),2.09(m,8H),1.77-1.29(m,62H),0.98(t,6H)0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C76H142N4O6S2的计算值，[M+H]＝1272.0,Observed＝1272.1.
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-4-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.36(m,12H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.83-2.38(m,38H),2.09(m,8H),1.77-1.29(m,70H),0.98(t,6H)0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C80H150N4O6S2的计算值，[M+H]＝1328.1，观测值＝1328.1。
4-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-4-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.36(m,12H),4.22(t,2H),3.64(s,br.,4H),2.85-2.35(m,38H),2.09(m,8H),1.77-1.31(m,56H),0.98(t,6H)0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C73H136N4O6S2的计算值[M+H]＝1230.0，观测值＝1230.0。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-4-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.36(m,12H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.83-2.35(m,38H),2.09(m,8H),1.77-1.31(m,72H),0.98(t,6H)0.90(t,6H).
APCI-MS分析：C81H152N4O6S2的计算值，[M+H]＝1342.1，观测值＝1342.1。
5-(双(2-羟癸)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E10-DS-4-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.87-2.35(m,34H),2.03(m,8H),1.61-1.30(m,68H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C73H140N4O6S2的计算值，[M+H]＝1234.0，观测值＝1234.0。
5-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-3-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.87-2.35(m,34H),2.06(m,8H),1.87(quint,2H)1.68-1.32(m,64H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C72H138N4O6S2的计算值，[M+H]＝1220.0，观测值＝1220.0。
5-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十二基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.87-2.35(m,34H),2.06(m,8H),1.87(quint,2H)1.68-1.32(m,72H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C76H146N4O6S2的计算值，[M+H]＝1276.1，观测值＝1276.1。
4-(双(2-羟癸)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E10-DS-4-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,12H),4.22(t,2H),3.66(s,br.,4H),2.83-2.37(m,38H),2.09(m,8H),1.78(m,4H),1.63(m,2H),1.47-1.30(m,48H),1.00-0.88(m,12H).
APCI-MS分析：C72H134N4O6S2的计算值，[M+H]＝1216.0，观测值＝1216.0。
4-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-4-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.36(m,12H),4.22(t,2H),3.68(s,br.,4H),2.85-2.35(m,38H),2.06(m,8H),1.72-1.30(m,64H),1.00-0.88(m,12H).
APCI-MS分析：C77H144N4O6S2的计算值，[M+H]＝1286.0，观测值＝1286.1。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-3-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,8H),4.22(t,2H),3.68(s,br.,4H),2.85-2.35(m,34H),2.06(m,8H),1.87(t,2H),1.65-1.30(m,80H),0.90(m,12H).
APCI-MS分析：C80H154N4O6S2的计算值，[M+H]＝1332.1，观测值＝1332.1。
5-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-3-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,12H),4.22(t,2H),3.68(s,br.,4H),2.85-2.35(m,34H),2.06(m,16H),1.87(t,2H),1.65-1.30(m,80H),0.90(m,12H).
APCI-MS分析：C88H166N4O6S2的计算值，[M+H]＝1440.2，观测值＝1440.2。
5-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.36(m,16H),4.22(t,2H),3.66(s,br.,4H),2.85-2.35(m,38H),2.06(m,16H),1.87(t,2H),1.65-1.30(m,68H),0.90(m,12H).
APCI-MS分析：C88H162N4O6S2的计算值，[M+H]＝1436.2，观测值＝1436.2。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十二基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.36(m,8H),4.22(t,2H),3.66(s,br.,4H),2.85-2.35(m,34H),2.06(m,8H),1.87-1.65(m,4H),1.48-1.30(m,68H),0.91(m,12H).
APCI-MS分析：C75H144N4O6S2的计算值，[M+H]＝1262.1，观测值＝1262.1。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-3-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.36(m,8H),4.22(t,2H),3.66(s,br.,4H),2.85-2.35(m,34H),2.06(m,8H),1.87-1.65(m,4H),1.48-1.30(m,76H),0.91(m,12H).
APCI-MS分析：C79H152N4O6S2的计算值，[M+H]＝1318.1，观测值＝1318.1。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟癸)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-4-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.22(t,2H),3.66(s,br.,4H),2.83-2.37(m,34H),2.09(m,8H),1.78(m,4H),1.63(m,2H),1.62-1.30(m,60H),0.91(m,12H).
APCI-MS分析：C72H138N4O6S2的计算值[M+H]＝1220.0，观测值＝1219.9。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.36(m,8H),4.23(t,2H),3.64(s,br.,4H),2.85-2.37(m,34H),2.09(m,8H),1.78(m,4H),1.63-1.30(m,78H),0.91(m,12H).
APCI-MS分析：C80H154N4O6S2的计算值[M+H]＝1332.1，观测值＝1332.1。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-3-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.22(t,2H),3.66(s,br.,4H),2.85-2.37(m,34H),2.09(m,8H),1.92-1.77(m,4H),1.47-1.30(m,60H),0.91(t,12H).
APCI-MS分析：C71H136N4O6S2的计算值[M+H]＝1206.0，观测值＝1206.0。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-3-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.36(m,12H),4.23(t,2H),3.66(s,br.,4H),2.83-2.37(m,34H),2.08(m,16H),1.95-1.78(m,4H),1.47-1.30(m,76H),0.91(t,12H).
APCI-MS分析：C87H164N4O6S2的计算值[M+H]＝1426.2，观测值＝1426.2。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,16H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.85-2.37(m,38H),2.08(m,16H),1.90-1.75(m,4H),1.47-1.30(m,64H),0.91(m,12H).
APCI-MS分析：C87H160N4O6S2的计算值[M+H]＝1422.2，观测值＝1422.1。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-3-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,20H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.84-2.37(m,42H),2.09(m,16H),1.87-1.77(m,4H),1.47-1.30(m,52H),1.00-0.88(m,12H).
APCI-MS分析：C87H156N4O6S2的计算值[M+H]＝1418.1，观测值＝1418.2。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-3-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,4H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.83-2.35(m,30H),2.08(m,16H),1.87-1.77(m,4H)1.46-1.30(m,72H),0.90(m,12H).
APCI-MS分析：C89H160N4O6S2的计算值[M+H]＝1210.0，观测值＝1210.0。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十二基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.33(m,4H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.86-2.38(m,30H),2.01(m,8H),1.90-1.74(m,4H),1.47-1.30(m,80H),0.89(t,12H).
APCI-MS分析：C75H148N4O6S2的计算值[M+H]＝1266.2，观测值＝1266.1。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-3-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,4H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.85-2.39(m,30H),2.04(m,16H),1.87-1.77(m,4H)1.46-1.30(m,88H),0.90(m,12H).
APCI-MS分析：C89H160N4O6S2的计算值[M+H]＝1322.1，观测值＝1322.2。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.32(m,12H),4.21(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.85-2.37(m,34H),2.09(m,16H),1.92-1.77(m,4H),1.47-1.30(m,76H),0.88(t,12H).
APCI-MS分析：C87H164N4O6S2的计算值[M+H]＝1426.2，观测值＝1426.2。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-3-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,16H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.88-2.37(m,38H),2.09(m,16H),1.92-1.77(m,4H),1.47-1.30(m,64H),1.02-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C87H160N4O6S2的计算值[M+H]＝1422.2，观测值＝1422.2。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟癸)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-4-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,4H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.86-2.37(m,30H),2.03(m,8H),1.82-1.78(m,4H),1.60-1.30(m,74H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C72H142N4O6S2的计算值[M+H]＝1224.1，观测值＝1224.1。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,4H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.88-2.37(m,30H),2.03(m,8H),1.82-1.78(m,4H),1.60-1.30(m,82H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C74H150N4O6S2的计算值[M+H]＝1280.2，观测值＝1280.2。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.33(m,4H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.85-2.37(m,30H),2.01(m,8H),1.82-1.78(m,4H),1.60-1.30(m,90H),0.89(t,12H).
APCI-MS分析：C80H158N4O6S2的计算值[M+H]＝1336.2，观测值＝1336.1。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-4-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.36(m,20H),4.23(t,2H),3.64(s,br.,4H),2.85-2.37(m,42H),2.09(m,16H),1.78(m,4H),1.60-1.35(m,54H),1.00-0.88(m,12H).
APCI-MS分析：C88H158N4O6S2的计算值[M+H]＝1432.2，观测值＝1432.1。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.83-2.37(m,34H),2.08(m,8H),1.74(m,4H)1.59-1.30(m,70H),0.90(m,12H).
APCI-MS分析：C76H146N4O6S2的计算值[M+H]＝1276.1，观测值＝1276.0。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-3-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,4H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.86-2.37(m,30H),2.03(m,8H),1.86(quint.,2H),1.65-1.30(m,76H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C72H142N4O6S2的计算值[M+H]＝1224.1，观测值＝1224.1。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十二基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,4H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.86-2.37(m,30H),2.03(m,8H),1.86(quint.,2H),1.65-1.30(m,84H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C76H150N4O6S2的计算值[M+H]＝1280.2，观测值＝1280.1。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十四基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-3-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.33(m,4H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.86-2.36(m,30H),2.01(m,8H),1.86(quint.,2H),1.64-1.30(m,92H),0.89(t,12H).
APCI-MS分析：C80H158N4O6S2的计算值[M+H]＝1336.2，观测值＝1336.2。
5-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-3-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.33(m,8H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.86-2.36(m,30H),2.02(m,16H),1.86(quint.,2H),1.64-1.30(m,92H),0.89(t,12H).
APCI-MS分析：C88H170N4O6S2的计算值[M+H]＝1444.3，观测值＝1444.3。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-3-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,12H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.86-2.33(m,38H),2.09(m,8H),1.86(quint.,2H),1.65-1.31(m,52H),1.01-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C72H134N4O6S2的计算值[M+H]＝1216.0，观测值＝1216.0。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十二基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,12H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.86-2.33(m,38H),2.09(m,8H),1.86(quint.,2H),1.65-1.31(m,60H),1.01-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C76H142N4O6S2的计算值[M+H]＝1272.0，观测值＝1272.1。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双(2-羟基十四基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-3-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,12H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.86-2.33(m,38H),2.09(m,8H),1.86(quint.,2H),1.65-1.29(m,68H),1.01-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C80H150N4O6S2的计算值[M+H]＝1328.1，观测值＝1328.1。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-3-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,16H),4.21(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.81-2.33(m,38H),2.05(m,16H),1.86(quint.,2H),1.64-1.27(m,68H),1.01-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C88H162N4O6S2的计算值[M+H]＝1436.2，观测值＝1436.2。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,20H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.86-2.33(m,42H),2.09(m,16H),1.86(quint.,2H),1.62-1.32(m,56H),1.00-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C88H158N4O6S2的计算值[M+H]＝1432.2，观测值＝1432.2。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-3-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.37(m,24H),4.22(t,2H),3.64(s,br.,4H),2.82-2.33(m,46H),2.05(m,16H),1.86(quint.,2H),1.62-1.32(m,44H),0.97(t,12H).
APCI-MS分析：C88H154N4O6S2的计算值[M+H]＝1428.2，观测值＝1428.2。
5-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.35(m,12H),4.19(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.86-2.36(m,34H),2.03(m,16H),1.86(quint.,2H),1.61-1.30(m,80H),0.88(t,12H).
APCI-MS分析：C88H166N4O6S2的计算值[M+H]＝1440.2，观测值＝1440.3。
5-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-3-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.36(m,16H),4.19(t,2H),3.61(s,br.,4H),2.86-2.36(m,38H),2.01(m,16H),1.86(quint.,2H),1.61-1.30(m,80H),0.97(t,6H),0.88(t,6H).
APCI-MS分析：C88H162N4O6S2的计算值[M+H]＝1436.2，观测值＝1436.2。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟癸)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-4-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,4H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.86-2.36(m,30H),2.03(m,8H),1.73-1.30(m,80H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C73H144N4O6S2的计算值[M+H]＝1238.1，观测值＝1238.1。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,4H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.86-2.36(m,30H),2.03(m,8H),1.73-1.30(m,88H),0.90(t,12H).
APCI-MS分析：C77H152N4O6S2的计算值[M+H]＝1294.1，观测值＝1294.1。
5-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.34(m,4H),4.19(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.86-2.33(m,30H),2.00(m,8H),1.70-1.25(m,96H),0.88(t,12H).
APCI-MS分析：C81H160N4O6S2的计算值[M+H]＝1350.2，观测值＝1350.2。
5-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-4-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.34(m,8H),4.19(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.83-2.31(m,30H),2.00(m,16H),1.70-1.26(m,96H),0.88(t,12H).
APCI-MS分析：C89H172N4O6S2的计算值[M+H]＝1458.3，观测值＝1458.3。
5-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟癸)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-4-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.23(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.85-2.35(m,34H),2.08(m,8H),1.78(m,4H),1.75-1.35(m,64H),0.90(m,12H).
APCI-MS分析：C73H140N4O6S2的计算值[M+H]＝1234.0，观测值＝1233.9。
5-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.87-2.34(m,34H),2.08(m,8H),1.74-1.30(m,76H),0.90(m,12H).
APCI-MS分析：C77H148N4O6S2的计算值[M+H]＝1290.1，观测值＝1290.1。
5-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.87-2.34(m,34H),2.08(m,8H),1.74-1.30(m,84H),0.90(m,12H).
APCI-MS分析：C81H156N4O6S2的计算值[M+H]＝1356.1，观测值＝1356.1。
5-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-4-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.33(m,12H),4.21(t,2H),3.61(s,br.,4H),2.85-2.37(m,34H),2.08(m,16H),1.73-1.30(m,84H),0.88(m,12H).
APCI-MS分析：C89H168N4O6S2的计算值[M+H]＝1454.2，观测值＝1454.2。
5-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-4-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,20H),4.21(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.83-2.35(m,42H),2.08(m,16H),1.65-1.35(m,64H),1.00-0.88(m,12H).
APCI-MS分析：C89H160N4O6S2的计算值[M+H]＝1446.2，观测值＝1446.2。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-3-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,20H),4.21(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.87-2.34(m,42H),2.09(m,16H),1.86(m,2H),1.62-1.32(m,62H),1.00-0.88(m,12H).
APCI-MS分析：C88H158N4O6S2的计算值[M+H]＝1432.2，观测值＝1432.1。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟癸)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-4-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.35(m,12H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.83-2.33(m,38H),2.09(m,8H),1.75-1.31(m,56H),1.00-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C73H136N4O6S2的计算值[M+H]＝1231.0，观测值＝1231.1。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.34(m,12H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.83-2.35(m,38H),2.09(m,8H),1.75-1.29(m,64H),1.00-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C77H144N4O6S2的计算值[M+H]＝1268.1，观测值＝1268.1。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟癸)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-3-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,12H),4.21(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.85-2.37(m,38H),2.09(m,8H),1.92-1.77(m,4H),1.47-1.30(m,48H),1.02-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C71H132N4O6S2的计算值[M+H]＝1201.9，观测值＝1201.9。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十二基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,12H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.86-2.37(m,38H),2.09(m,8H),1.92-1.77(m,4H),1.47-1.30(m,52H),1.02-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C75H140N4O6S2的计算值[M+H]＝1258.1，观测值＝1258.0。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十四基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-3-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,12H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.86-2.37(m,38H),2.09(m,8H),1.88-1.76(m,4H),1.60-1.30(m,64H),1.02-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C79H148N4O6S2的计算值[M+H]＝1314.2，观测值＝1314.1。
4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-3-E18-1)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,16H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.88-2.37(m,38H),2.03(m,16H),1.82-1.78(m,4H),1.60-1.22(m,64H),1.02-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C87H160N4O6S2的计算值[M+H]＝1422.3，观测值＝1422.2。
4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,20H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.85-2.32(m,42H),2.09(m,16H),1.82-1.78(m,4H),1.60-1.30(m,52H),1.02-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C87H156N4O6S2的计算值[M+H]＝1419.3，观测值＝1419.2。
4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-3-E18-3)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,24H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.85-2.32(m,46H),2.09(m,16H),1.82-1.78(m,4H),1.60-1.30(m,40H),0.97(t,12H).
APCI-MS分析：C87H152N4O6S2的计算值[M+H]＝1415.3，观测值＝1415.1。
4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,12H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.86-2.37(m,38H),2.08(m,8H),1.82(m,2H),1.65-1.30(m,60H),1.02-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C76H142N4O6S2的计算值[M+H]＝1272.1，观测值＝1273.1。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,12H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.86-2.38(m,38H),2.08(m,8H),1.77-1.25(m,72H),1.02-0.87(m,12H).
APCI-MS分析：C81H152N4O6S2的计算值[M+H]＝1342.2，观测值＝1343.2。
二(戊-3-基)6,6'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(5-羟基己酸酯)(GL-HEPES-E3-E14-DS-3-E6-Ei5)的分析数据
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.76(quint.,2H),4.22(t,2H),3.66(m,4H),2.86-2.36(m,32H),1.93-1.25(m,66H),0.89(m,18H)。
APCI-MS分析：C65H128N4O10S2的计算值[M+H]＝1189.8，观测值＝1189.8。
4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟癸)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-4-E10)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,12H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.83-2.37(m,38H),2.09(m,8H),1.76(m,4H),1.59-1.31(m,50H),1.00-0.87(m,12H)。
APCI-MS分析：C72H134N4O6S2的计算值[M+H]＝1216.0，观测值＝1216.1。
4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-4-E14)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,12H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.83-2.39(m,38H),2.09(m,8H),1.77(m,4H),1.59-1.29(m,66H),1.00-0.87(m,12H)。
APCI-MS分析：C80H150N4O6S2的计算值[M+H]＝1328.1，观测值＝1328.2。
4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-4-E18-1)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.34(m,16H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.80-2.39(m,38H),2.07(m,16H),1.77(m,4H),1.59-1.29(m,66H),1.00-0.87(m,12H)。
APCI-MS分析：C88H162N4O6S2[M+H]＝1435.2，观测值＝1435.2。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-4-E18-1)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.32(m,8H),4.22(t,2H),3.60(s,br.,4H),2.83-2.37(m,30H),2.01(m,16H),1.77(m,4H),1.58-1.27(m,90H),0.87(t,12H)。
APCI-MS分析：C88H170N4O6S2的计算值[M+H]＝1444.3，观测值＝1444.3.
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-4-E18-1)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.33(m,12H),4.22(t,2H),3.61(s,br.,4H),2.83-2.35(m,34H),2.05(m,16H),1.77(m,4H),1.58-1.28(m,78H),0.87(t,12H)。
APCI-MS分析：C88H166N4O6S2的计算值[M+H]＝1440.2，观测值＝1440.2。
5-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-4-E18-3)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,16H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.83-2.34(m,38H),2.04(m,16H),1.73-1.29(m,72H),1.00-0.87(m,12H)。
APCI-MS分析：C89H164N4O6S2的计算值[M+H]＝1440.2，观测值＝1440.2。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-4-E18-3)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,24H),4.22(t,2H),3.61(s,br.,4H),2.82-2.33(m,46H),2.08(m,16H),1.73-1.34(m,48H),0.97(t,12H)。
APCI-MS分析：C89H156N4O6S2的计算值[M+H]＝1442.1，观测值＝1442.2。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-4-E18-3)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,24H),4.21(t,2H),3.60(s,br.,4H),2.81-2.35(m,46H),2.07(m,16H),1.76(m,2H)1.57-1.33(m,44H),0.96(t,12H)。
APCI-MS分析：C88H154N4O6S2的计算值[M+H]＝1428.1，观测值＝1428.2。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-4-E18-1)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.37(m,16H),4.22(t,2H),3.68(s,br.,4H),2.87-2.35(m,38H),2.07(m,16H),1.74-1.30(m,72H),1.00-0.88(m,12H)。
APCI-MS分析：C89H164N4O6S2的计算值[M+H]＝1450.2，观测值＝1450.2。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-4-E18-3)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,16H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.87-2.38(m,38H),2.07(m,16H),1.74(m,4H)1.60-1.30(m,66H),1.00-0.88(m,12H)。
APCI-MS分析：C88H162N4O6S2的计算值[M+H]＝1436.2，观测值＝1436.2。
4-(双(2-羟基十四基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E14-DS-4-E18-2)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.83-2.35(m,34H),2.08(m,8H),1.79(m,3H)1.63-1.29(m,79H),0.91(m,12H)。
APCI-MS分析：C80H154N4O6S2的计算值[M+H]＝1332.1，观测值＝1332.1。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-4-E18-2)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,12H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.83-2.35(m,34H),2.05(m,16H),1.79(m,3H)1.63-1.30(m,79H),0.90(t,12H)。
APCI-MS分析：C88H166N4O6S2的计算值[M+H]＝1440.2，观测值＝1440.2。
4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-2-DS-4-E18-2)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,16H),4.22(t,2H),3.64(s,br.,4H),2.85-2.35(m,38H),2.08(m,16H),1.80-1.32(m,70H),0.91(t,12H)。
APCI-MS分析：C88H162N4O6S2的计算值[M+H]＝1436.2，观测值＝1436.2。
4-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-3-DS-4-E18-2)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,20H),4.22(t,2H),3.62(s,br.,4H),2.83-2.35(m,42H),2.08(m,16H),1.75(m,3H),1.58-1.35(m,55H),1.01-0.89(m,12H)。
APCI-MS分析：C88H158N4O6S2的计算值[M+H]＝1432.2，观测值＝1432.2。
5-(双(2-羟基十二基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E12-DS-4-E18-2)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.22(t,2H),3.63(s,br.,4H),2.85-2.33(m,34H),2.08(m,8H),1.71-1.30(m,76H),0.90(m,12H)。
APCI-MS分析：C77H148N4O6S2的计算值[M+H]＝1290.1，观测值＝1290.1。
5-(双(2-羟基十四基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E14-DS-4-E18-2)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,8H),4.22(t,2H),3.64(s,br.,4H),2.85-2.33(m,34H),2.08(m,8H),1.71-1.30(m,84H),0.90(m,12H)。
APCI-MS分析：C81H156N4O6S2的计算值[M+H]＝1346.1，观测值＝1346.2。
5-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-1-DS-4-E18-2)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,12H),4.22(t,2H),3.64(s,br.,4H),2.88-2.33(m,34H),2.05(m,16H),1.73-1.30(m,84H),0.90(m,12H)。
APCI-MS分析：C89H168N4O6S2的计算值[M+H]＝1454.2，观测值＝1454.2。
5-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-2-DS-4-E18-2)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,16H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.85-2.34(m,38H),2.08(m,16H),1.73-1.33(m,72H),0.91(m,12H)。
APCI-MS分析：C89H164N4O6S2的计算值[M+H]＝1450.2，观测值＝1450.2。
5-(双((9Z,12Z,15Z)-2-羟基十八-9,12,15-三烯-1-基)氨基)戊酸2-(4-(2-((4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E4-E18-3-DS-4-E18-2)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.35(m,20H),4.22(t,2H),3.65(s,br.,4H),2.83-2.35(m,42H),2.08(m,16H),1.73-1.33(m,60H),1.00-0.89(m,12H)。
APCI-MS分析：C89H160N4O6S2的计算值[M+H]＝1446.2，观测值＝1446.2。
4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁酸2-(4-(2-((3-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(GL-HEPES-E3-E18-1-DS-3-E18-1)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ5.32(m,8H),4.21(t,2H),3.64(s,br.,4H),2.85-2.38(m,30H),2.08-1.78(m,20H),1.31-1.27(m,88H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C7H168N4O6S2的计算值[M+H]＝1430.2，观测值＝1430.3。
双(2-乙基丁基)7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-3-E7-Es6)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.21(t,2H),4.01(d,8H),3.62(m,4H),2.88-2.50(m,22H),2.45-2.28(m,16H),1.89-1.73(m,4H),1.64(m,8H),1.56-1.45(m,12H),1.37(m,24H),0.91(t,24H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2的计算值[M+H]＝1277.9，观测值＝1277.8。
二异戊基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Ei5-DS-3-E7-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.18(t,2H),4.07(t,8H),3.61(m,4H),2.82-2.45(m,22H),2.42-2.24(m,16H),1.85-1.73(m,4H),1.71-1.56(m,12H),1.50(m,12H),1.37(m,12H),0.90(d,24H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2的计算值[M+H]＝1221.8，观测值＝1221.7。
二丁基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-E4-DS-3-E7-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.05(t,8H),3.61(m,4H),2.84-2.46(m,22H),2.43-2.26(m,16H),1.89-1.73(m,4H),1.69-1.55(m,18H),1.44-1.30(m,22H),0.92(d,12H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2的计算值[M+H]＝1165.6，观测值＝1165.7。
二丁基7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-E4-DS-3-E7-Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.64(m,4H),2.84-2.46(m,22H),2.43-2.26(m,14H),1.89-1.73(m,4H),1.69-1.46(m,22H),1.43-1.29(m,22H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2的计算值[M+H]＝1221.7，观测值＝1221.9。
二丁基9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(9-丁氧基-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9-E4-DS-4-E9-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.98(d,4H),3.62(m,4H),2.84-2.77(m,2H),2.71-2.48(m,18H),2.44-2.25(m,16H),1.69-1.55(m,24H),1.48-1.27(m,42H),0.92(t,12H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2的计算值[M+H]＝1305.9，观测值＝1305.9。
二丁基9,9'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(9-丁氧基-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9-E4-DS-3-E9-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.18(t,2H),4.05(t,8H),3.60(m,4H),2.84-2.46(m,22H),2.42-2.24(m,16H),1.84(m,2H),1.69-1.55(m,21H),1.49-1.27(m,44H),0.92(t,12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2的计算值[M+H]＝1291.9，观测值＝1291.9。
双(2-乙基丁基)7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-丙氧基己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-E3-DS-3-E7-Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.04-3.97(m,8H),3.64(m,4H),2.84-2.46(m,20H),2.42-2.26(m,16H),1.88-1.29(m,44H),0.95-0.85(m,18H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2的计算值[M+H]＝1165.6，观测值＝1165.8。
双(2-乙基丁基)7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-丙氧基己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-E3-DS-4-E7-Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.04-3.97(m,8H),3.61(m,4H),2.84-2.77(m,2H),2.73-2.46(m,18H),2.42-2.25(m,16H),1.88-1.29(m,42H),0.95-0.85(m,18H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2的计算值[M+H]＝1179.7，观测值＝1179.8。
二异戊基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-丙氧基己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-E3-DS-3-E7-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.02(t,4H),3.64(m,4H),2.84-2.28(m,40H),1.88-1.60(m,18H),1.54-1.34(m,14H),0.95-0.90(m,18H)。
APCI-MS分析：C57H108N4O14S2的计算值[M+H]＝1137.6，观测值＝1137.8。
二异戊基7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-丙氧基己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-E3-DS-4-E7-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.02(t,4H),3.64(m,4H),2.84-2.77(m,2H),2.69-2.48(m,16H),2.44-2.28(m,14H),1.84-1.34(m,42H),0.95-0.90(m,18H)。
APCI-MS分析：C58H110N4O14S2的计算值[M+H]＝1151.6，观测值＝1151.8。
二丁基9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-丙氧基己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-E3-DS-3-E9-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.05(t,4H),4.02(t,4H),3.64(m,4H),2.84-2.28(m,36H),1.88-1.54(m,24H),1.48-1.28(m,22H),0.95-0.90(m,12H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2的计算值[M+H]＝1165.6，观测值＝1165.8。
二丁基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-4-E9-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75(quint,2H),4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.62(m,4H),2.82-2.24(m,38H),1.86-1.50(m,28H),1.48-1.27(m,22H),0.92(t,6H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2的计算值[M+H]＝1235.8，观测值＝1235.9。
二丁基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-丙氧基己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-E3-DS-4-E9-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.05(t,4H),4.05(t,4H),3.61(m,4H),2.82-2.24(m,36H),1.86-1.27(m,48H),0.93(t,6H),0.92(t,6H)。
APCI-MS分析：C61H114N4O14S2的计算值[M+H]＝1179.7，观测值＝1179.8。
二丁基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-3-E9-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75(quint,2H),4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.62(m,4H),2.83-2.25(m,36H),1.86-1.50(m,26H),1.43-1.27(m,24H),0.92(t,6H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2的计算值[M+H]＝1221.7，观测值＝1221.9。
二丁基9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(9-丁氧基-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E9-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.05(t,8H),3.61(m,4H),2.83-2.24(m,36H),1.89-1.74(m,4H),1.68-1.53(m,16H),1.46-1.27(m,42H),0.93(t,12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2的计算值[M+H]＝1277.9，观测值＝1277.9。
二(戊-3-基)6,6'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-6-氧代-6-丙氧基己基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(5-羟基己酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-3-E6-E3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75(quint,2H),4.19(t,2H),4.02(t,4H),3.64(m,4H),2.83-2.28(m,36H),1.89-1.30(m,34H),0.93(t,6H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C55H104N4O14S2的计算值[M+H]＝1109.5，观测值＝1109.6。
二丁基9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-3-E9-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.98(d,4H),3.63(m,4H),2.83-2.24(m,40H),1.89-1.75(m,4H),1.68-1.28(m,48H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2的计算值[M+H]＝1277.9，观测值＝1277.8。
二丁基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)-氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-3-E7-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.64(m,4H),2.84-2.45(m,22H),2.42-2.24(m,16H),1.85-1.73(m,4H),1.72-1.46(m,20H),1.45-1.29(m,22H),0.93(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2的计算值[M+H]＝1221.8，观测值＝1221.7。
二丁基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-3-E7-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75(quint,2H),4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.63(m,4H),2.83-2.25(m,38H),1.89-1.30(m,40H),0.92(t,6H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2的计算值[M+H]＝1165.6，观测值＝1165.8。
双(2-乙基丁基)7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-3-E7-Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75(quint,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.63(m,4H),2.83-2.26(m,38H),1.89-1.29(m,42H),0.88(t,12H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2的计算值[M+H]＝1221.7，观测值＝1221.9。
双(2-乙基丁基)7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Es6-DS-4-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),3.98(d,8H),3.62(m,4H),2.83-2.28(m,38H),1.83-1.29(m,50H),0.88(t,24H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2的计算值[M+H]＝1291.9，观测值＝1291.9。
双(2-乙基丁基)7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Es6-DS-3-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.99(t,4H),3.63(m,4H),2.83-2.26(m,38H),1.88-1.29(m,44H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2的计算值[M+H]＝1249.8，观测值＝1249.9。
二丁基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-4-E7-Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75(quint,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.62(m,4H),2.83-2.28(m,38H),1.86-1.29(m,44H),0.88(t,12H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2的计算值[M+H]＝1235.8，观测值＝1235.9。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E7-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.05(t,8H),3.61(m,4H),2.83-2.24(m,38H),1.89-1.74(m,4H),1.68-1.53(m,18H),1.43-1.27(m,30H),0.93(t,12H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2的计算值[M+H]＝1221.7，观测值＝1221.9。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9E4-DS-4-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.98(d,4H),3.60(m,4H),2.83-2.24(m,38H),1.83-1.74(m,4H),1.68-1.27(m,52H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2的计算值[M+H]＝1291.9，观测值＝1291.9。
二异戊基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E6Es5-DS-3-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75(quint,2H),4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.62(m,4H),2.83-2.27(m,38H),1.88-1.34(m,38H),0.91(d,12H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2的计算值[M+H]＝1193.7，观测值＝1193.8。
二丁基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(9-丁氧基-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9E4-DS-4-E9E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.05(t,8H),3.61(m,4H),2.83-2.77(m,2H),2.71-2.47(m,18H),2.42-2.24(m,18H),1.83-1.74(m,2H),1.68-1.55(m,20H),1.43-1.27(m,40H),0.92(t,12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2的计算值[M+H]＝1291.9，观测值＝1291.9。
双(2-乙基丁基)7,7'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Es6-DS-4-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.83-2.27(m,38H),1.83-1.29(m,46H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2的计算值[M+H]＝1263.8，观测值＝1263.9。
二异戊基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-4-E7-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75(quint,2H),4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.62(m,4H),2.83-2.27(m,38H),1.86-1.34(m,40H),0.91(d,12H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2的计算值[M+H]＝1207.7，观测值＝1207.8。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E7-Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.83-2.24(m,38H),1.89-1.74(m,4H),1.68-1.27(m,50H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2的计算值[M+H]＝1277.9，观测值＝1277.9。
二异丙基7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-4-E7-Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.75(quint,2H),4.19(t,2H),3.62(m,4H),2.83-2.24(m,38H),1.85-1.34(m,34H),1.22(d,12H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C58H110N4O14S2的计算值[M+H]＝1151.6，观测值＝1151.8。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-4-E7-Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(Hept,2H),4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.83-2.24(m,38H),1.84-1.74(m,2H),1.68-1.27(m,38H),1.22(d,12H),0.92(t,12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2的计算值[M+H]＝1207.7，观测值＝1207.9。
双(2-乙基丁基)7,7'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-4-E7-Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.62(m,4H),2.83-2.21(m,38H),1.85-1.24(m,40H),1.22(d,12H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2的计算值[M+H]＝1207.8，观测值＝1207.7。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E7-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,8H),3.70(m,4H),2.84-2.46(m,22H),2.43-2.26(m,16H),1.96-1.25(m,50H),0.95-0.88(m,18H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2的计算值[M+H]＝1249.8，观测值＝1249.8。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-4-E7-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(m,8H),3.75(m,4H),2.84-2.46(m,22H),2.43-2.25(m,16H),1.92-1.25(m,52H),0.95-0.88(m,18H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2的计算值[M+H]＝1263.9，观测值＝1263.7。
双(2-乙基丁基)7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-3-E7-Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.65(m,4H),2.86-2.21(m,38H),1.90-1.28(m,38H),1.22(d,12H),0.89(t,12H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2的计算值[M+H]＝1193.7，观测值＝1193.6。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E7-Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.04(d,4H),3.62(m,4H),2.86-2.21(m,38H),1.90-1.28(m,44H),1.22(d,12H),0.89(t,6H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2的计算值[M+H]＝1193.7，观测值＝1193.7。
二丁基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-4-E9-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.64(m,4H),2.84-2.45(m,22H),2.42-2.24(m,16H),1.90-1.28(m,56H),0.93(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2的计算值[M+H]＝1291.9，观测值＝1291.8。
二异戊基9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-3-E9-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.20(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.68(m,4H),2.88-2.45(m,22H),2.42-2.24(m,16H),1.95-1.26(m,52H),0.95-0.86(m,24H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2的计算值[M+H]＝1305.9，观测值＝1305.8。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-9-(异戊基氧基)-9-氧代壬基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E9-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.20(t,2H),4.06(m,8H),3.64(m,4H),2.88-2.45(m,22H),2.42-2.24(m,16H),1.95-1.26(m,58H),0.95-0.88(m,18H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2的计算值[M+H]＝1305.9，观测值＝1305.8。
双(2-乙基丁基)9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-3-E9-Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.21(t,2H),3.98(d,8H),3.74(m,4H),2.82-2.46(m,22H),2.43-2.25(m,16H),1.99-1.25(m,56H),0.93-0.85(m,24H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2的计算值[M+H]＝1334.0，观测值＝1133.8。
二异丙基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E6-Es5-DS-3-E7-Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.74(pent,2H),4.19(t,2H),3.65(m,4H),3.32-3.00(bs,4H),2.83-2.24(m,38H),1.91-1.74(m,2H),1.70-1.36(m,30H),1.22(d,12H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C57H108N4O14S2的计算值[M+H]＝1137.6，观测值＝1137.6。
二异丙基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Ei3-DS-3-E7-Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,4H),4.19(t,2H),3.68(m,4H),3.32-3.00(bs,4H),2.87-2.35(m,30H),2.26(t,8H),1.93-1.74(m,4H),1.70-1.56(m,8H),1.54-1.33(m,16H),1.22(d,24H)。
APCI-MS分析：C55H104N4O14S2的计算值[M+H]＝1109.5，观测值＝1109.6。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-Es6-DS-3-E7-Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.63(m,4H),2.84-2.35(m,30H),2.28(q,8H),1.92-1.74(m,5H),1.68-1.56(m,9H),1.54-1.26(m,32H),1.22(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2的计算值[M+H]＝1249.8，观测值＝1249.7。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(9-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-3-E9-Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.04(t,4H),3.98(d,4H),3.72(m,4H),2.84-2.28(m,38H),1.95-1.22(m,62H),0.95-0.85(m,18H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2的计算值[M+H]＝1334.0，观测值＝1333.8。
二异戊基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-4-E9-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.62(m,4H),2.84-2.28(m,38H),1.95-1.22(m,54H),0.95-0.86(m,24H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2的计算值[M+H]＝1319.9，观测值＝1319.8。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-9-(异戊基氧基)-9-氧代壬基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-4-E9-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.20(t,2H),4.06(m,8H),3.61(m,4H),2.82-2.46(m,22H),2.43-2.25(m,16H),1.90-1.22(m,60H),0.93-0.85(m,18H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2的计算值[M+H]＝1319.9，观测值＝1319.8。
二异戊基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)-氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Ei3-DS-3-E7-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.64(m,4H),2.82-2.35(m,24H),2.28(t,8H),1.92-1.74(m,6H),1.72-1.56(m,12H),1.50(q,8H),1.44-1.32(m,14H),1.22(d,12H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2的计算值[M+H]＝1165.6，观测值＝1165.7。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)-双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-Es6-DS-3-E7-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.20(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.65(m,4H),2.84-2.32(m,32H),2.29(dt,8H),1.92-1.74(m,5H),1.72-1.56(m,9H),1.54-1.26(m,36H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2的计算值[M+H]＝1305.9，观测值＝1305.8。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Es6-DS-4-E9-Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),3.98(d,8H),3.74(m,4H),2.83-2.25(m,38H),1.90-1.22(m,58H),0.88(t,24H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2的计算值[M+H]＝1348.0，观测值＝1347.9。
二丁基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(9-丁氧基-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-E4-DS-4-E9-Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.79(m,4H),2.84-2.28(m,38H),1.95-1.22(m,64H),0.95-0.85(m,18H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2的计算值[M+H]＝1348.0，观测值＝1347.9。
二异戊基7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)-双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Ei5-DS-3-E7-Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.62(m,4H),2.86-2.21(m,38H),1.90-1.26(m,34H),1.22(d,12H),0.92(d,12H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2的计算值[M+H]＝1165.7，观测值＝1165.8。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9-E4-DS-3-E7-Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.18(t,2H),4.05(t,4H),3.64(m,4H),2.86-2.21(m,38H),1.90-1.28(m,46H),1.22(d,12H),0.90(t,6H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2的计算值[M+H]＝1207.8，观测值＝1207.8。
二异戊基7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Ei5-DS-4-E7-Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.61(m,4H),2.83-2.23(m,38H),1.84-1.30(m,36H),0.92(d,12H),0.86(d,12H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2的计算值[M+H]＝1179.7，观测值＝1179.8。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL(GL-HEPES-E4-E9-E4-DS-4-E7-Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.60(m,4H),2.86-2.21(m,38H),1.86-1.25(m,48H),1.21(d,12H),0.92(t,6H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2的计算值[M+H]＝1221.8，观测值＝1221.8。
双(2-乙基丁基)7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)-氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Ei3-DS-3-E7-Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.98(hept,2H),4.21(t,2H),3.97(d,4H),3.74(m,6H),2.92-2.38(m,28H),2.29(dt,8H),1.98-1.78(m,4H),1.72-1.29(m,34H),1.21(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2的计算值[M+H]＝1193.7，观测值＝1193.7。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)-双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-Es6-DS-3-E7-Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.21(t,2H),3.97(d,8H),3.78(m,6H),2.94-2.39(m,28H),2.29(dt,8H),1.92-1.74(m,4H),1.72-1.26(m,52H),0.88(t,24H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2的计算值[M+H]＝1334.0，观测值＝1333.8。
二丁基9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)-氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Ei3-DS-3-E9-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.98(hept,2H),4.20(t,2H),4.05(t,4H),3.63(bs,4H),2.82-2.24(m,36H),1.92-1.74(m,6H),1.68-1.55(m,12H),1.50-1.27(m,28H),1.22(d,12H),0.92(t,6H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2的计算值[M+H]＝1193.7，观测值＝1193.8。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-9-氧代-9-丙氧基壬基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9-Es6-DS-3-E9-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.99(d,4H),3.65(bs,4H),2.84-2.39(m,28H),2.29(t,4H),2.28(t,4H),1.92-1.74(m,6H),1.68-1.55(m,14H),1.52-1.24(m,44H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2的计算值[M+H]＝1334.0，观测值＝1334.0。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异戊氧基-7-氧代庚基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9-E4-DS-3-E7-Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,8H),3.62(m,4H),2.83-2.23(m,38H),1.91-1.22(m,52H),0.95-0.86(m,18H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2的计算值[M+H]＝1263.9，观测值＝1263.9。
二丁基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7-Ei5-DS-4-E9-E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,8H),3.61(m,4H),2.85-2.23(m,38H),1.89-1.25(m,52H),0.95-0.86(m,18H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2的计算值[M+H]＝1263.9，观测值＝1263.9。
二丁基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-3-E9E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,8H),3.62(m,4H),2.85-2.23(m,38H),1.90-1.25(m,50H),0.95-0.86(m,18H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2的计算值[M+H]＝1249.8，观测值＝1249.9。
二异戊基9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E6Es5-DS-3-E9Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.77(pent,2H),4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.65(m,4H),2.85-2.25(m,38H),1.90-1.24(m,46H),0.91(d,12H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2的计算值[M+H]＝1249.8，观测值＝1249.8。
二异戊基9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-3-E9Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.65(m,4H),2.85-2.24(m,40H),1.92-1.78(m,4H),1.72-1.26(m,36H),1.23(d,12H),0.91(t,12H)。
APCI-MS分析：C63H120N4O14S2的计算值[M+H]＝1221.7，观测值＝1221.8。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-9-(异戊氧基)-9-氧代壬基)-氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-3-E9Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.67(m,4H),2.85-2.25(m,38H),1.92-1.78(m,4H),1.74-1.26(m,56H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C73H140N4O14S2的计算值[M+H]＝1362.0，观测值＝1362.0。
二异戊基7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异戊氧基-7-氧代庚基)氨基)丁基)-二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-4-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,8H),3.63(m,4H),2.84-2.46(m,22H),2.43-2.26(m,16H),1.84-1.33(m,42H),0.91(d,24H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2的计算值[M+H]＝1235.8，观测值＝1235.9。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)丁基)-二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9E4-DS-4-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.05(t,4H),3.62(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.25(m,16H),1.79-1.25(m,54H),0.92(t,6H),0.90(d,12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2的计算值[M+H]＝1277.9，观测值＝1277.9。
双(2-乙基丁基)7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-3-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.64(m,4H),2.84-2.45(m,22H),2.44-2.25(m,16H),1.85-1.28(m,44H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2的计算值[M+H]＝1249.8，观测值＝1249.9。
双(2-乙基丁基)9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E6Es5-DS-3-E9Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75(pent,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.64(m,4H),2.85-2.25(m,40H),1.90-1.24(m,52H),0.88(d,12H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2的计算值[M+H]＝1277.9，观测值＝1277.9。
双(2-乙基丁基)9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代庚基)-氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-3-E9Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),3.98(t,4H),3.64(m,4H),2.85-2.24(m,36H),1.90-1.78(m,4H),1.68-1.26(m,44H),1.22(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2的计算值[M+H]＝1249.8，观测值＝1249.9。
7-氧代庚基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)-氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9E4-DS-3-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.62(m,4H),2.85-2.45(m,22H),2.44-2.24(m,16H),1.92-1.25(m,58H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2的计算值[M+H]＝1291.9，观测值＝1291.9。
双(2-乙基丁基)7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-4-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.84-2.45(m,22H),2.44-2.25(m,16H),1.86-1.28(m,46H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2的计算值[M+H]＝1263.8，观测值＝1263.9。
二丁基9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9E4-DS-4-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.85-2.45(m,22H),2.44-2.24(m,16H),1.78-1.26(m,58H),0.92(t,6H),0.88(m,12H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2的计算值[M+H]＝1305.9，观测值＝1306.0。
二异戊基9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-3-E9Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,8H),3.63(m,4H),2.84-2.46(m,22H),2.43-2.23(m,16H),1.91-1.29(m,48H),0.91(d,24H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2的计算值[M+H]＝1277.9，观测值＝1277.9。
二丁基9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-9-(异戊基氧基)-9-氧代壬基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9E4-DS-3-E9Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.06(t,4H),3.61(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.25(m,16H),1.91-1.25(m,60H),0.92(t,6H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2的计算值[M+H]＝1319.9，观测值＝1319.9。
双(2-乙基丁基)9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(9-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-3-E9Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.20(t,2H),3.98(d,8H),3.67(m,4H),2.88-2.35(m,30H),2.29(t,8H),1.96-1.78(m,4H),1.70-1.28(m,60H),0.88(t,24H)。
APCI-MS分析：C75H144N4O14S2的计算值[M+H]＝1390.1，观测值＝1390.1。
二异丙基7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,4H),4.20(t,2H),3.65(m,4H),2.85-2.34(m,28H),2.27(t,8H),1.92-1.32(m,36H),1.22(d,24H)。
APCI-MS分析：C56H106N4O14S2的计算值[M+H]＝1123.6，观测值＝1123.7。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.66(m,4H),2.85-2.24(m,40H),1.86-1.75(m,4H),1.70-1.26(m,46H),1.22(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2的计算值[M+H]＝1263.8，观测值＝1263.9。
二丁基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-3-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.06(t,4H),3.64(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.25(m,16H),1.91-1.28(m,42H),0.92(t,6H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2的计算值[M+H]＝1193.7，观测值＝1193.9。
二丁基9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9E4-DS-3-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,8H),3.66(m,4H),2.85-2.46(m,22H),2.43-2.23(m,16H),1.90-1.70(m,4H),1.69-1.25(m,54H),0.92(t,12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2的计算值[M+H]＝1235.8，观测值＝1235.9。
二丁基7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-4-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.06(t,4H),3.62(m,4H),2.82-2.46(m,22H),2.43-2.25(m,16H),1.86-1.22(m,44H),0.92(t,6H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2的计算值[M+H]＝1207.7，观测值＝1207.8。
二丁基9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9E4-DS-4-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,8H),3.61(m,4H),2.83-2.25(m,38H),1.85-1.25(m,56H),0.92(t,12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2的计算值[M+H]＝1249.8，观测值＝1249.9。
二丁基7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Es6-DS-4-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.84-2.25(m,38H),1.90-1.22(m,48H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2的计算值[M+H]＝1235.8，观测值＝1235.9。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9E4-DS-4-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,8H),3.61(m,4H),2.83-2.25(m,38H),1.85-1.25(m,54H),0.92(t,12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2的计算值[M+H]＝1235.8，观测值＝1235.9。
二异戊基7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,4H),4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.63(m,4H),2.84-2.24(m,36H),1.84-1.32(m,40H),1.22(d,12H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2的计算值[M+H]＝1179.7，观测值＝1179.8。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(7-乙氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.85-2.24(m,40H),1.84-1.26(m,56H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2的计算值[M+H]＝1319.9，观测值＝1320.0。
二丁基7,7'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-3-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,4H),4.20(t,2H),4.06(t,4H),3.64(m,4H),2.87-2.24(m,36H),1.90-1.32(m,40H),1.22(d,12H),0.92(t,6H)。
APCI-MS分析：C57H108N4O14S2的计算值[M+H]＝1136.7，观测值＝1137.8。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-3-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.20(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.64(m,4H),2.84-2.24(m,40H),1.92-1.26(m,56H),0.92(d,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2的计算值[M+H]＝1277.8，观测值＝1277.9。
双(2-乙基丁基)9,9'-((3-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-3-E9Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.84-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.91-1.29(m,52H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2的计算值[M+H]＝1305.9，观测值＝1305.9。
二丁基9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(9-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9E4-DS-3-E9Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.62(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.91-1.23(m,64H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2的计算值[M+H]＝1348.0，观测值＝1348.0。
二异戊基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-4-E9Ei5)
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,8H),3.61(m,4H),2.85-2.21(m,38H),1.85-1.25(m,50H),0.91(d,24H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2的计算值[M+H]＝1291.9，观测值＝1291.8。
二丁基7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E6Es5-DS-4-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75(pent,2H),4.20(t,2H),4.06(t,4H),3.63(m,4H),2.85-2.28(m,30H),1.84-1.33(m,54H),0.92(d,6H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2的计算值[M+H]＝1179.7，观测值＝1179.8。
二丁基7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.62(m,4H),2.84-2.24(m,34H),1.85-1.30(m,40H),1.22(d,12H),0.92(t,12H)。
APCI-MS分析：C58H110N4O14S2的计算值[M+H]＝1151.6，观测值＝1151.7。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.84-2.26(m,34H),1.85-1.28(m,60H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2的计算值[M+H]＝1291.9，观测值＝1291.9。
二丁基9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-9-(异戊氧基)-9-氧代壬基)-氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)-双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9E4-DS-4-E9Ei5)
NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.06(t,4H),3.61(m,4H),2.85-2.25(m,38H),1.80-1.25(m,62H),0.92(t,6H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2的计算值[M+H]＝1334.0，观测值＝1334.0。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei5-DS-4-E9Es6)
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.84-2.45(m,22H),2.44-2.25(m,16H),1.83-1.28(m,54H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2的计算值[M+H]＝1318.9，观测值＝1319.0。
二丁基9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(9-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9E4-DS-4-E9Es6)
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.84-2.45(m,22H),2.44-2.25(m,16H),1.77-1.26(m,66H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C73H140N4O14S2的计算值[M+H]＝1362.0，观测值＝1362.0。
双(2-乙基丁基)7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.01(hept,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.63(m,4H),2.83-2.24(m,34H),1.82-1.29(m,44H),1.22(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2的计算值[M+H]＝1207.7，观测值＝1207.8。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),3.98(d,8H),3.61(m,4H),2.84-2.26(m,36H),1.83-1.28(m,64H),0.88(t,24H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2的计算值[M+H]＝1348.0，观测值＝1348.0。
二丁基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E9E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.61(m,4H),2.83-2.24(m,36H),1.82-1.27(m,52H),1.22(d,12H),0.93(t,6H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2的计算值[M+H]＝1207.7，观测值＝1207.8。
二丁基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(9-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E9E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.62(m,4H),2.84-2.25(m,36H),1.83-1.28(m,70H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2的计算值[M+H]＝1348.0，观测值＝1348.0。
二异戊基9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-3-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.62(m,4H),2.85-2.22(m,38H),1.85-1.24(m,44H),1.22(d,12H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2的计算值[M+H]＝1235.8，观测值＝1235.9。
二丁基9,9'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9E4-DS-3-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.18(t,2H),4.05(t,4H),3.64(m,4H),2.86-2.21(m,38H),1.90-1.28(m,46H),1.22(d,12H),0.90(t,6H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2的计算值[M+H]＝1207.8，观测值＝1207.8。
二异戊基9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-4-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.61(m,4H),2.85-2.22(m,38H),1.78-1.24(m,46H),1.22(d,12H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C65H124N4O14S2的计算值[M+H]＝1249.8，观测值＝1249.9。
二异戊基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E6Es5-DS-4-E9Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.77(pent,2H),4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.62(m,4H),2.85-2.25(m,36H),1.86-1.24(m,54H),0.91(d,12H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2的计算值[M+H]＝1263.8，观测值＝1263.9。
二异戊基9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E9Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.61(m,4H),2.85-2.24(m,36H),1.86-1.27(m,46H),1.22(d,12H),0.91(t,12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2的计算值[M+H]＝1235.8，观测值＝1235.9。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-9-(异戊基氧基)-9-氧代壬基)氨基)丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E9Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.85-2.25(m,38H),1.85-1.24(m,62H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C74H142N4O14S2的计算值[M+H]＝1376.0，观测值＝1376.1。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-6-氧代-6-(戊-3-基氧基)己基)-氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E6Es5-DS-4-E9Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75(pent,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.85-2.25(m,38H),1.86-1.24(m,52H),0.88(t,12H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2的计算值[M+H]＝1291.9，观测值＝1291.9。
双(2-乙基丁基)9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-4-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.62(m,4H),2.85-2.23(m,38H),1.83-1.25(m,50H),1.22(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2的计算值[M+H]＝1277.9，观测值＝1277.9。
二异戊基9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-3-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.06(t,4H),3.65(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.91-1.23(m,52H),0.92(t,6H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2的计算值[M+H]＝1263.8，观测值＝1263.9。
双(2-乙基丁基)9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-3-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.63(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.91-1.23(m,62H),0.93(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2的计算值[M+H]＝1291.9，观测值＝1291.9。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(9-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E9Es6-DS-4-E9Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),3.98(d,8H),3.62(m,4H),2.85-2.25(m,36H),1.85-1.24(m,72H),0.88(t,24H)。
APCI-MS分析：C76H146N4O14S2的计算值[M+H]＝1404.1，观测值＝1404.0。
二异戊基9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁基)-二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-4-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.06(t,4H),3.61(m,4H),2.84-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.80-1.25(m,54H),0.92(t,6H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2的计算值[M+H]＝1277.9，观测值＝1278.0。
双(2-乙基丁基)9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁基)-二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-4-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.80-1.23(m,58H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2的计算值[M+H]＝1305.9，观测值＝1306.0。
二异戊基9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-3-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,8H),3.62(m,4H),2.85-2.23(m,38H),1.91-1.25(m,54H),0.91(d,24H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2的计算值[M+H]＝1291.9，观测值＝1292.0。
二异丙基7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E4-E7Ei3-DS-3-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,4H),4.19(t,2H),3.62(m,4H),2.85-2.24(m,34H),1.95-1.32(m,38H),1.22(d,24H)。
APCI-MS分析：C56H106N4O14S2的计算值[M+H]＝1123.6，观测值＝1123.7。
双(2-乙基丁基)7,7'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E4-E7Es6-DS-3-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.65(m,4H),2.85-2.23(m,40H),1.88-1.29(m,42H),1.22(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2的计算值[M+H]＝1207.7，观测值＝1207.9。
二丁基7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E4-E7Ei3-DS-3-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.62(m,4H),2.85-2.24(m,40H),1.95-1.30(m,40H),1.22(d,12H),0.92(t,6H)。
APCI-MS分析：C58H110N4O14S2的计算值[M+H]＝1151.6，观测值＝1151.8。
二丁基7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E4-E7Es6-DS-3-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.65(m,4H),2.85-2.28(m,38H),1.95-1.24(m,52H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2的计算值[M+H]＝1235.8，观测值＝1235.8。
双(2-乙基丁基)9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-3-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.90-1.24(m,58H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2的计算值[M+H]＝1319.9，观测值＝1320.0。
二异戊基9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)丁基)-二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-4-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,8H),3.62(m,4H),2.85-2.23(m,38H),1.79-1.25(m,56H),0.91(d,24H)。
APCI-MS分析：C69H132N4O14S2的计算值[M+H]＝1305.9，观测值＝1305.9。
双(2-乙基丁基)9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-4-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.80-1.24(m,60H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2的计算值[M+H]＝1334.0，观测值＝1333.9。
二异戊基9,9'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E7Ei3-DS-3-E9Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.08(t,8H),3.63(m,4H),2.85-2.24(m,40H),1.95-1.27(m,40H),1.22(d,12H),0.91(t,12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2的计算值[M+H]＝1235.8，观测值＝1235.9。
二异戊基9,9'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯))(GL-HEPES-E4-E7Es6-DS-3-E9Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.63(m,4H),2.85-2.25(m,40H),1.95-1.24(m,52H),0.91(t,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2的计算值[M+H]＝1319.9，观测值＝1320.0。
二丁基7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丙基)-二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7E4-DS-4-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.63(m,4H),2.85-2.22(m,38H),1.85-1.28(m,38H),1.22(d,12H),0.92(t,6H)。
APCI-MS分析：C58H110N4O14S2的计算值[M+H]＝1151.6，观测值＝1151.1。
二丁基7,7'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丁基)-二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E4-E7E4-DS-4-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.62(m,4H),2.85-2.22(m,38H),1.85-1.24(m,40H),1.22(d,12H),0.92(t,6H)。
APCI-MS分析：C59H112N4O14S2的计算值[M+H]＝1165.6，观测值＝1165.2。
二丁基7,7'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)-氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7E4-DS-4-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,8H),3.62(m,4H),2.85-2.22(m,38H),1.85-1.24(m,50H),0.92(t,12H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2的计算值[M+H]＝1179.7，观测值＝1179.0。
二丁基7,7'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁基)-二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7E4-DS-4-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.63(m,4H),2.85-2.22(m,38H),1.85-1.24(m,36H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C64H122N4O14S2的计算值[M+H]＝1235.8，观测值＝1235.0。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-((2-(4-(2-((5-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E7Ei3-DS-4-E9Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.64(m,4H),2.85-2.24(m,40H),1.78-1.29(m,48H),1.21(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C67H128N4O14S2的计算值[M+H]＝1277.9，观测值＝1277.0。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-((2-(4-(2-((5-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)-氨基)戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E7Es6-DS-4-E9Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),3.98(d,8H),3.63(m,4H),2.85-2.25(m,40H),1.90-1.24(m,62H),0.88(t,24H)。
APCI-MS分析：C73H140N4O14S2的计算值[M+H]＝1362.0，观测值＝1361.2。
二丁基9,9'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(2-羟基-9-(异戊基氧基)-9-氧代壬基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-3-E9E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.06(t,4H),3.64(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.90-1.23(m,64H),0.92(t,6H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2的计算值[M+H]＝1319.9，观测值＝1319.0。
二丁基9,9'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(9-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-3-E9E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.90-1.23(m,68H),0.92(t,6H),0.88(d,12H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2的计算值[M+H]＝1348.0，观测值＝1346.9。
二丁基7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-(bis(7-(((Z)-十二-3-烯-1-基)氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)-氨基)丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7E4-DS-3-E7E12-1)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.56-5.25(m,4H),4.19(t,2H),4.06(t,8H),3.64(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.43-2.23(m,16H),2.08-1.22(m,72H),0.92(t,6H),0.87(t,6H)。
APCI-MS分析：C75H140N4O14S2的计算值[M+H]＝1386.1，观测值＝1386.6。
二丁基7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)丙基)-二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7E4-DS-3-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.06(t,4H),3.64(m,4H),2.87-2.46(m,22H),2.45-2.26(m,16H),1.91-1.31(m,46H),0.92(t,6H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2的计算值[M+H]＝1193.7，观测值＝1193.4。
二丁基7,7'-((4-(2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-(异戊基氧基)-7-氧代庚基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7E4-DS-4-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.06(t,4H),3.63(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.25(m,16H),1.91-1.28(m,48H),0.92(t,6H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2的计算值[M+H]＝1207.7，观测值＝1207.4。
二丁基9,9'-((4-((2-(4-(2-((5-(双(2-羟基-9-(异戊基氧基)-9-氧代壬基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-4-E9E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),4.05(t,4H),3.64(m,4H),2.86-2.23(m,40H),1.75-1.23(m,64H),0.92(t,6H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2的计算值[M+H]＝1334.0，观测值＝1333.7。
二丁基9,9'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(9-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-9-氧代壬基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-4-E9E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,4H),3.98(d,4H),3.63(m,4H),2.86-2.23(m,38H),1.70-1.23(m,62H),0.92(t,6H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2的计算值[M+H]＝1362.0，观测值＝1361.5。
二丁基7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E4-E7E4-DS-3-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,8H),3.64(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.26(m,16H),1.91-1.30(m,50H),0.92(t,12H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2的计算值[M+H]＝1179.7，观测值＝1179.4。
二丁基7,7'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(7-丁氧基-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)丁基)-二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E4-E7E4-DS-4-E7E4)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.06(t,8H),3.63(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.26(m,16H),1.81-1.30(m,52H),0.92(t,12H)。
APCI-MS分析：C61H116N4O14S2的计算值[M+H]＝1193.7，观测值＝1193.5。
双(2-乙基丁基)9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-3-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.62(m,4H),2.86-2.22(m,38H),1.85-1.24(m,40H),1.22(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2的计算值[M+H]＝1263.8，观测值＝1263.9。
双(2-乙基丁基)9,9'-((4-((2-(4-(2-((4-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-丁酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E3-E7Ei3-DS-4-E9Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.85-2.24(m,38H),1.86-1.27(m,48H),1.22(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2的计算值[M+H]＝1263.8，观测值＝1263.9。
二异戊基7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E4-E7Ei3-DS-3-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.08(t,8H),3.62(m,4H),2.85-2.24(m,40H),1.95-1.27(m,34H),1.21(d,12H),0.91(d,12H)。
APCI-MS分析：C60H114N4O14S2的计算值[M+H]＝1179.7，观测值＝1179.8。
二异戊基7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯))(GL-HEPES-E4-E7Es6-DS-3-E7Ei5)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.63(m,4H),2.85-2.25(m,40H),1.95-1.24(m,48H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C66H126N4O14S2的计算值[M+H]＝1263.8，观测值＝1263.9。
9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-3-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.62(m,4H),2.85-2.23(m,38H),1.79-1.25(m,58H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C70H134N4O14S2的计算值[M+H]＝1319.9，观测值＝1320.0。
双(2-乙基丁基)9,9'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丙基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-3-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),3.98(d,8H),3.63(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.88-1.24(m,62H),0.88(t,24H)。
APCI-MS分析：C72H138N4O14S2的计算值[M+H]＝1348.0，观测值＝1348.0。
双(2-乙基丁基)7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)-戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E4-E7Ei3-DS-3-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),3.98(d,8H),3.64(m,4H),2.85-2.24(m,40H),1.95-1.29(m,38H),1.21(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C62H118N4O14S2的计算值[M+H]＝1207.7，观测值＝1207.8。
双(2-乙基丁基)7,7'-((3-((2-(4-(2-((5-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)-氨基)戊酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E4-E7Es6-DS-3-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),3.98(d,8H),3.63(m,4H),2.85-2.25(m,40H),1.95-1.24(m,52H),0.88(t,24H)。
APCI-MS分析：C68H130N4O14S2的计算值[M+H]＝1291.9，观测值＝1291.9。
二异戊基9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Ei5-DS-4-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),4.08(t,4H),3.98(d,4H),3.61(m,4H),2.85-2.23(m,40H),1.79-1.25(m,52H),0.91(d,12H),0.88(t,12H)。
APCI-MS分析：C71H136N4O14S2的计算值[M+H]＝1334.0，观测值＝1334.0。
双(2-乙基丁基)9,9'-((5-(2-(4-(2-((4-(双(7-(2-乙基丁氧基)-2-羟基-7-氧代庚基)氨基)-丁基)二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(8-羟基壬酸酯)(GL-HEPES-E4-E9Es6-DS-4-E7Es6)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(t,2H),3.98(d,8H),3.61(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.75-1.24(m,60H),0.88(t,24H)。
APCI-MS分析：C73H140N4O14S2的计算值[M+H]＝1362.0，观测值＝1362.0。
二丁基7,7'-((4-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丙基)-二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氧代丁基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E3-E7E4-DS-3-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.63(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.88-1.30(m,40H),1.22(d,12H),0.92(t,6H)。
APCI-MS分析：C57H108N4O14S2的计算值[M+H]＝1137.6，观测值＝1137.7。
二丁基7,7'-((5-(2-(4-(2-((3-(双(2-羟基-7-异丙氧基-7-氧代己基)氨基)丙基)-二硫烷基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-氧代戊基)氮烷二基)双(6-羟基庚酸酯)(GL-HEPES-E4-E7E4-DS-3-E7Ei3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.99(hept,2H),4.19(t,2H),4.05(t,4H),3.63(m,4H),2.86-2.46(m,22H),2.45-2.23(m,16H),1.88-1.30(m,42H),1.22(d,12H),0.92(t,6H)。
APCI-MS分析：C58H110N4O14S2的计算值[M+H]＝1151.6，观测值＝1151.7。
实施例8：基于HEPPS的酯/二硫化物阳离子脂质的合成
本文所述的基于HEPPS的阳离子脂质可根据方案8a来制备：
方案8a
中间体[3]：
向在DCM(25mL)中的[2](1.25g,5.43mmol)溶液添加在DCM(25mL)、EDC(1.56g,8.14mmol)、DMAP(0.133g,1.08mmol)、DIPEA(1.89mL,10.85mmol)中的[1](4.18g,5.97mmol)且在室温下搅拌14小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物用DCM(200mL)稀释且用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，且粗制化合物经纯化(洗脱液：在己烷中的20％-60％EtOAc)以得到呈无色油状物的纯化合物[3](3.31g,67％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C51H106N3O6Si2的计算值，[M+H]＝912.76，观测值＝912.7。
中间体[4]：
在0℃下向在DCM(75mL)中的[3](3.3g,3.62mmol)溶液添加TFA(37.5mL,490.04mmol)。接着将反应混合物升至室温且搅拌14小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物浓缩以得到带TFA盐的化合物[3](3.2g,80％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C46H98N3O4Si2的计算值，[M+H]＝812.71，观测值＝812.7。
中间体[7]：
向在EtOH(50mL)及水(50mL)中的[6](5.0g,18.08mmol)溶液添加NaOH(1.44g,36.16mmol)溶液(在25ml水中)。搅拌反应混合物10分钟且将[5](1.83mL,18.08mmol)溶液(在25ml EtOH中)添加至反应混合物并在室温下搅拌4小时。在以TLC(5％EtOAc/己烷)监测反应完成之后，将反应混合物用DCM及碳酸氢钠水溶液稀释，且将有机层用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩以得到粗制化合物。向该粗制化合物添加MeOH(17mL)且在0-10℃下搅拌15分钟，将该固体化合物过滤且在真空下干燥以得到呈白色固体的[7](5.6g,79％)。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝7.6Hz,6H),7.30-7.26(m,6H),7.23-7.19(m,3H),3.32(t,J＝6.8Hz,2H),2.32(t,J＝6.8Hz,2H),1.84-1.77(m,2H).LCMS:纯度99.25％,
预期质量值＝397.37，观测值＝242.95(m/z,CPh3+)。
中间体[8]：
向在乙腈(6mL)中的[4](0.50g,0.615mmol)与[7](0.29g,0.74mmol)混合物添加K2CO3(0.68g,4.92mmol)。在65℃下加热反应混合物16小时。以MS监测反应进展。接着将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空下浓缩以得到粗产物。粗制残余物经纯化(洗脱液：在己烷中的20％-30％EtOAc)以得到纯化合物[8](0.411g,60％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C68H118N3O4SSi2的计算值，[M+H]＝1128.84，观测值＝1128.7。
中间体[9]：
在室温下向在DCM(1.5mL)中的[8](0.2g,.18mmol)溶液缓慢添加TFA(1.5mL,19.60mmol)且在室温下搅拌0.5小时。向其缓慢添加三乙基硅烷(35mL,0.22mmol)且搅拌1小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物浓缩以得到粗产物[9](>0.157g，定量的)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C49H104N3O4SSi2的计算值，[M+H]＝886.73，观测值＝886.7。
中间体[11]：
在室温下向在MeOH(4mL)中的[9](0.157g,0.177mmol)溶液添加[10](0.058g,0.266mmol)且搅拌2小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物浓缩，且粗制化合物经纯化(洗脱液：在DCM中的10％MeOH)以得到呈无色油状物的纯产物[11](0.138g,78％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C54H107N4O4S2Si2的计算值，[M+H]＝995.73；观测值＝995.7。
中间体[13]：
向在氯仿(4mL)中的[11](0.135g,0.135mmol)溶液添加三乙胺(75mL,0.542mmol)及[12](0.125g,0.271mmol)且在室温下搅拌2小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物浓缩，且粗制化合物经纯化(洗脱液：在DCM中的2-10％MeOH)以得到呈无色油状物的纯产物[13](0.091g,50％)。以MS分析进行确认。
GL-HEPPS-E3-E12-DS-3-E12[14]:
在0℃下向在THF(4mL)中的[13](90mg,0.067mmol)溶液缓慢添加HF.Py(70％HF)(1.5mL)。接着将反应混合物升至室温且搅拌16小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物浓缩，且将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[14](43mg,58％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19–4.09(m,2H),3.62(brs,4H),2.82–2.26(m,28H),2.01–1.71(m,6H),1.47–1.10(m,72H),0.81(t,12H)。
ESI-MS分析：C64H131N4O6S2的计算值，[M+H]＝1115.95；观测值＝1115.8。
本文所述的基于HEPPS的阳离子脂质亦可根据方案8b来制备：
方案8b
中间体[3]：
向在EtOH(50mL)及水(50mL)中的三苯甲烷硫醇(5.0g,18.08mmol)溶液添加NaOH(1.44g,36.16mmol)溶液(在25ml水中)。搅拌反应混合物10分钟且将1,3-二溴丙烷(3.65g,18.08mmol)溶液(在25ml EtOH中)添加至反应混合物。在室温下搅拌反应混合物4小时。以TLC(5％EtOAc/己烷)监测反应进展。将反应混合物用DCM及碳酸氢钠水溶液稀释，且将有机层用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下浓缩以得到粗制化合物。向该粗产物添加MeOH(50mL)且在0-10℃下搅拌15分钟，将该固体化合物过滤且在真空下干燥以得到呈白色固体的(3-溴丙基)(三苯甲基)硫烷(5.67g,79.0％)。
结果：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝7.6Hz,6H),7.30-7.26(m,6H),7.23-7.19(m,3H),3.32(t,J＝6.8Hz,2H),2.32(t,J＝6.8Hz,2H),1.84-1.77(m,2H).LCMS:纯度99.25％，预期质量值＝397.37，观测值＝242.95(m/z,CPh3+)。
中间体[5]：
向在ACN(195mL)中的(3-溴丙基)(三苯甲基)硫烷(13.0g,32.71mmol)及2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(8.51g,65.43mmol)溶液添加K2CO3(18.08g,130.84mmol)。在70℃下加热反应混合物16小时。以TLC(在DCM中的2.5％MeOH)监测反应进展。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空下浓缩以得到粗产物。粗产物经急骤层析法纯化(在DCM中的0至2.5％MeOH)以得到呈白色固体的2-(4-(3-(三苯甲基硫基)丙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(12.0g,82.31％)。
结果：1H NMR(400MHz,DMDOd6):δ7.34-7.29(m,12H),7.25-7.22(m,3H),4.34(t,J＝4.8Hz,1H),3.47-3.42(m,2H),2.32(t,J＝6.4Hz,6H),2.18-2.09(m,8H),1.43-1.36(m,2H).LCMS:纯度99.56％，预期质量值＝446.65，观测值＝447.25(m/z,M+1)。
中间体[7]：
向在DCM(7mL)中的[5](1.0g,2.24mmol)溶液添加在DCM(8mL)、EDC(0.64g,3.35mmol)、DMAP(55mg,0.44mmol)、DIPEA(0.78mL,4.47mmol)中的[6](1.59g,2.46mmol)且在室温下搅拌14小时。在用MS监测反应已完成之后，反应混合物经旋转蒸发并再悬浮在乙酸乙酯中。将有机层用水洗涤两次(第一次的洗涤水用乙酸乙酯再萃取)。随着有机层合并，有机层经饱和NaHCO3溶液洗涤两次且用盐水洗涤三次。有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，且粗制化合物经纯化(洗脱液：在己烷中的0-25％EtOAc)以得到呈无色油状物的纯化合物[7](1.89g,79％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C64H109N3O4SSi2的计算值，[M+H]＝1073.82，观测值＝1073.8。
中间体[8]：
在氮气环境在室温下向在DCM(4mL)中的[7](0.50g,0.46mmol)溶液添加TFA(4mL)且在室温下搅拌0.5小时。向其添加三乙基硅烷(0.13mL,0.82mmol)且搅拌1小时。在用MS监测反应已完成之后，将反应混合物浓缩以得到粗产物[8](>0.39g，定量的)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C45H95N3O4SSi2的计算值，[M+H]＝831.50，观测值＝831.8。
中间体[10]：
在氮气环境在室温下向在MeOH(4mL)中的[8](0.39g,0.46mmol)溶液添加[9](0.15g,0.70mmol)且搅拌2小时。在用MS监测反应已完成之后，将反应混合物浓缩且将粗制化合物纯化(洗脱液：在己烷中的0-100％乙酸乙酯，接着为在DCM中的0-10％MeOH)以得到纯产物[10](0.41g,95％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C50H98N4O4S2Si2的计算值，[M+H]＝940.65；观测值＝940.8。
中间体[12]：
向在氯仿(3ml)中的[10](0.41g,0.44mmol)及[11](0.68g,1.09mmol)溶液添加三乙胺(0.250ml,1.75mmol)并使其在室温下反应2小时。在以MS测定反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.170g，产率27％)。
ESI-MS分析：C84H170N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1453.60；观测值＝1453.8。
GL-HEPPS-E3-E10-DS-3-E18:1[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.170g,0.117mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(0.600mL,23.06mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.115g，80％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3),5.40-5.29(m,4H),4.22(t,2H),3.78(brs,4H),3.07-2.32(m,26H),2.15-1.72(m,14H),1.65-1.15(m,80H),0.88(t,12H)
ESI-MS分析：C72H142N4O6S2的计算值，[M+H]＝1225.07；观测值＝1225.8。
本文所述的基于HEPPS的阳离子脂质亦可根据方案8c来制备：
方案8c
中间体[3]：
向在EtOH(50mL)及水(50mL)中的三苯甲烷硫醇(5.0g,18.08mmol)溶液添加NaOH(1.44g,36.16mmol)溶液(在25ml水中)。搅拌反应混合物10分钟且将1,3-二溴丙烷(3.65g,18.08mmol)溶液(在25ml EtOH中)添加至反应混合物。在室温下搅拌反应混合物4小时。以TLC(5％EtOAc/己烷)监测反应进展。将反应混合物用DCM及碳酸氢钠水溶液稀释，且将有机层用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下浓缩以得到粗制化合物。向该粗产物添加MeOH(50mL)且在0-10℃下搅拌15分钟，将该固体化合物过滤且在真空下干燥以得到呈白色固体的(3-溴丙基)(三苯甲基)硫烷(5.67g,79.0％)。
结果：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝7.6Hz,6H),7.30-7.26(m,6H),7.23-7.19(m,3H),3.32(t,J＝6.8Hz,2H),2.32(t,J＝6.8Hz,2H),1.84-1.77(m,2H).LCMS:纯度99.25％，预期质量值＝397.37，观测值＝242.95(m/z,CPh3+)。
中间体[5]：
向在ACN(195mL)中的(3-溴丙基)(三苯甲基)硫烷(13.0g,32.71mmol)及2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(8.51g,65.43mmol)溶液添加K2CO3(18.08g,130.84mmol)。在70℃下加热反应混合物16小时。以TLC(在DCM中的2.5％MeOH)监测反应进展。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空下浓缩以得到粗产物。粗产物经闪速色谱法纯化(在DCM中的0至2.5％MeOH)以得到呈白色固体的2-(4-(3-(三苯甲基硫基)丙基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(12.0g,82.31％)。
结果：1H NMR(400MHz,DMDOd6):δ7.34-7.29(m,12H),7.25-7.22(m,3H),4.34(t,J＝4.8Hz,1H),3.47-3.42(m,2H),2.32(t,J＝6.4Hz,6H),2.18-2.09(m,8H),1.43-1.36(m,2H).LCMS:纯度99.56％，预期质量值＝446.65，观测值＝447.25(m/z,M+1)。
中间体[7]：
向在DCM(7mL)中的[5](1.0g,2.24mmol)溶液添加在DCM(8mL)、EDC(0.64g,3.35mmol)、DMAP(55mg,0.44mmol)、DIPEA(0.78mL,4.47mmol)中的[6](1.59g,2.46mmol)且在室温下搅拌14小时。在用MS监测反应已完成之后，反应混合物经旋转蒸发并再悬浮在乙酸乙酯中。将有机层用水洗涤两次(第一次的洗涤水用乙酸乙酯再萃取)。随着有机层合并，有机层经饱和NaHCO3溶液洗涤两次且用盐水洗涤三次。有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，且粗制化合物经纯化(洗脱液：在己烷中的0-25％EtOAc)以得到呈无色油状物的纯化合物[7](1.89g,79％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C64H109N3O4SSi2的计算值，[M+H]＝1073.82，观测值＝1073.8。
中间体[8]：
在氮气环境在室温下向在DCM(4mL)中的[7](0.50g,0.46mmol)溶液添加TFA(4mL)且在室温下搅拌0.5小时。向其添加三乙基硅烷(0.13mL,0.82mmol)且搅拌1小时。在用MS监测反应已完成之后，将反应混合物浓缩以得到粗产物[8](>0.39g，定量的)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C45H95N3O4SSi2的计算值，[M+H]＝831.50，观测值＝831.8。
中间体[10]：
在氮气环境在室温下向在MeOH(4mL)中的[8](0.39g,0.46mmol)溶液添加[9](0.15g,0.70mmol)且搅拌2小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物浓缩，且粗制化合物经纯化(洗脱液：在己烷中的0-100％乙酸乙酯，接着为在DCM中的0-10％MeOH)以得到纯产物[10](0.41g,95％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C50H98N4O4S2Si2的计算值，[M+H]＝940.65；观测值＝940.8。
中间体[12]：
向在氯仿(3ml)中的[10](0.40g,0.43mmol)及[11](0.73g,1.15mmol)溶液添加三乙胺(0.300ml,2.13mmol)并使其在室温下反应2小时。在以MS测定反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.330g，产率53％)。
ESI-MS分析：C85H172N4O6S2Si2C84H170N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1467.62；观测值＝1467.8。
GL-HEPPS-E3-E10-DS-4-E18:1[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.330g,0.23mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(1.2mL,44.3mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.130g，46％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3),5.41-5.30(m,4H),4.21(t,2H),3.80(brs,4H),3.05-2.24(m,26H),2.15-1.65(m,16H),1.64-1.10(m,80H),0.87(t,12H)
ESI-MS分析：C73H144N4O6S2的计算值，[M+H]＝1239.10；观测值＝1239.8。
本文所述的基于HEPPS的阳离子脂质亦可根据方案8d来制备：
方案8d
中间体10使用如方案8a中用以合成中间体11的相同操作来合成。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.545g,0.55mmol)及[11](0.590g,1.25mmol)溶液添加三乙胺(0.35ml,2.48mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.270g，产率％)。
ESI-MS分析：C77H160N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1359.44；观测值＝1539.8。
GL-HEPPS-E3-E12-DS-4-E12[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.300g,0.22mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(1.4mL,53.67mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.220g，88％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)4.20(t,2H),3.92–3.55(br,4H),2.91–2.25(m,30H),2.06–1.90(br,2H),1.89–1.78(m,2H),1.78–1.61(br,4H)1.60–1.12(m,74H),0.87(t,12H)。
ESI-MS分析：C65H132N4O6S2的计算值，[M+H]＝1130.91；观测值＝1130.8。
本文所述的基于HEPPS的阳离子脂质亦可根据方案8e来制备：
方案8e
中间体10使用如方案8a中用以合成中间体11的相同操作来合成。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.421g,0.42mmol)及[11](0.540g,0.84mmol)溶液添加三乙胺(0.29ml,2.12mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈带黄色固体的油状物的[12](0.30g，产率46％)(备注：黄色固体为吡啶基二硫化物且在下一步骤中被移除)。
ESI-MS分析：C89H180N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1522.73；观测值＝1522.8。
GL-HEPPS-E3-E12-DS-4-E18:1[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.400g,0.26mmol,1.0当量；备注：约0.100g为吡啶基二硫化物杂质，然而计算时考虑了所有因素)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(1.4mL,51.74mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.200g，59％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)5.45–5.25(m,4H),4.20(t,2H),3.85–3.50(br,4H),2.79–2.27(m,30H),2.06–1.86(br,10H),1.87–1.76(m,2H),1.75–1.52(br,6H)1.51–1.12(m,80H),0.87(t,12H).
ESI-MS分析：C77H152N4O6S2的计算值，[M+H]＝1294.21；观测值＝1294.8。
本文所述的基于HEPPS的阳离子脂质亦可根据方案8f来制备：
方案8f
中间体10使用如方案8a的相同操作来合成，除了在末端羧酸盐与叔胺之间使用4-碳间隔基进行步骤3中的偶联。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.450g,0.44mmol)及[11](0.360g,0.89mmol)溶液添加三乙胺(0.310ml,2.23mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.320g，产率55％)。
ESI-MS分析：C73H152N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1302.33；观测值＝1302.8。
GL-HEPPS-E4-E12-DS-3-E10[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.320g,0.24mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(1.25mL,48.42mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.180g，68％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)4.20(t,2H),3.89–3.61(br,4H),2.92–2.40(m,26H),2.39–2.22(m,2H),2.09–1.79(m,4H),1.75–1.51(br,4H),1.50–1.13(m,66H),0.87(t,12H)。
ESI-MS分析：C61H124N4O6S2的计算值，[M+H]＝1073.81；观测值＝1073.7。
本文所述的基于HEPPS的阳离子脂质亦可根据方案8g来制备：
方案8g
中间体10使用如方案8f的相同操作来合成。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.450g,0.44mmol)及[11](0.372g,0.89mmol)溶液添加三乙胺(0.310ml,2.23mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.373g，产率64％)。
ESI-MS分析：C74H154N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1316.36；观测值＝1316.8。
GL-HEPPS-E4-E12-DS-4-E10[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.373g,0.28mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(1.4mL,55.88mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.230g，75％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)4.20(t,2H),3.80–3.60(br,4H),2.86–2.41(m,26H),2.40–2.27(t,2H),2.00–1.82(m,2H),1.81–1.50(m,10H),1.49–1.34(m,12H),1.33–1.17(m,52H)0.87(t,12H).
ESI-MS分析：C62H126N4O6S2的计算值，[M+H]＝1087.83；观测值＝1087.8。
实施例9：基于HEPBS的酯/二硫化物阳离子脂质的合成
基于HEPBS的阳离子脂质描述的肝素可依据方案9a制备：
方案9a
中间体[3]：
向在EtOH(40mL)及水(40mL)中的三苯甲烷硫醇(5.0g,18.08mmol)溶液添加NaOH(1.44g,36.16mmol)溶液(在40mL水中)。搅拌反应混合物10分钟且将1,4-二溴丁烷(3.65g,18.08mmol)溶液(在40ml EtOH中)添加至反应混合物。在室温下搅拌反应混合物4小时。以TLC(5％EtOAc/己烷)监测反应进展。将反应混合物用DCM及碳酸氢钠水溶液稀释，且将有机层用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下浓缩以得到粗制化合物。向该粗产物添加MeOH(15mL)且在0-10℃下搅拌15分钟，将该固体化合物过滤且在真空下干燥以得到呈白色固体的[3](5.1g,69％)。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.39(m,6H),7.30-7.26(m,6H),7.23-7.19(m,3H),3.24(t,2H),2.17(t,2H),1.82-1.77(m,2H),1.55-1.50(m,2H).LCMS:纯度84.99％(低电离化)。
中间体[5]：
向在ACN(75mL)中的[3](5.0g,12.16mmol)及[4](3.16g,24.32mmol)溶液添加K2CO3(6.72g,48.62mmol)。在40℃下加热反应混合物48小时。以TLC(在DCM中的2.5％MeOH)监测反应进展。接着将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空下浓缩以得到粗产物。粗产物经急骤层析法纯化(在DCM中的0至2.5％MeOH)以得到呈白色固体的[5](2.6g,46％)。
结果：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.41(d,6H),7.28(d,6H),7.20(t,3H),3.59(t,2H),2.73(brs,1H),2.53-2.39(m,10H),2.20-2.14(m,4H),1.41(brs,4H).LCMS:纯度98％。
ESI-MS分析：C29H37N2OS的计算值，[M+H]＝461.26，观测值＝461.29。
中间体[7]：
向在DCM(8mL)中的[5](0.5g,1.09mmol)溶液添加在DCM(7mL)、EDC(0.31g,1.63mmol)、DMAP(27mg,0.22mmol)、DIPEA(0.38mL,2.17mmol)中的[6](0.84g,1.19mmol)且在室温下搅拌14小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物用DCM稀释且用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，且粗制化合物经纯化(洗脱液：在己烷中的20％EtOAc)以得到呈无色油状物的纯化合物[7](0.75g,60％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C69H120N3O4SSi2的计算值，[M+H]＝1142.85，观测值＝1142.8。
中间体[8]：
在室温下向在DCM(6mL)中的[7](0.75g,0.66mmol)溶液缓慢添加TFA(6mL)且在室温下搅拌0.5小时。向其缓慢添加三乙基硅烷(0.13mL,0.82mmol)且搅拌1小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物浓缩以得到粗产物[8](>0.59g，定量的)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C50H106N3O4SSi2的计算值，[M+H]＝900.74，观测值＝900.7。
中间体[10]：
在室温下向在MeOH(10mL)中的[8](0.59g,0.65mmol)溶液添加[9](0.22g,0.98mmol)且搅拌2小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物浓缩，且粗制化合物经纯化(洗脱液：DCM中的8％MeOH)以得到纯产物[10](0.45g,68％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C55H109N4O4S2Si2的计算值，[M+H]＝1009.74；观测值＝1009.7。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.320g,0.317mmol)及[11](0.364g,0.792mmol)溶液添加三乙胺(0.180ml,1.27mmol)并使其在室温下反应2小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.245g，产率57％)。
ESI-MS分析：C77H161N4O4S2Si2的计算值，[M+H]＝1326.15；观测值＝1326.1。
GL-HEPBS-E3-E12-DS-3-E12[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.245g,0.180mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(0.930mL,35.541mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.159g，78％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)4.21(t,2H),3.71(brs,4H),2.89–2.29(m,28H),1.98–1.65(m,8H),1.53–1.17(m,72H),0.87(t,12H)。
ESI-MS分析：C65H133N4O6S2的计算值，[M+H]＝1129.97；观测值＝1129.9。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9b来制备：
方案9b
中间体10使用如方案9a中的相同操作来合成。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.45g,0.45mmol)及[11](0.528g,1.11mmol)溶液添加三乙胺(0.31ml,2.23mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.30g，产率50％)。
ESI-MS分析：C78H162N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1373.46；观测值＝1373.8。
GL-HEPBS-E3-E12-DS-4-E12[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.300g,0.22mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(1.2mL,43.10mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.18g，72％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)4.20(t,2H),3.85–3.54(br,4H),2.98–2.19(m,28H),1.93–1.58(m,9H),1.57–1.12(m,72H),0.87(t,12H)。
ESI-MS分析：C66H134N4O6S2的计算值，[M+H]＝1144.94；观测值＝1144.8。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9c来制备：
方案9c
中间体10使用如方案9a及9b中的相同操作来合成。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.348g,0.35mmol)及[11](0.438g,0.69mmol)溶液添加三乙胺(0.24ml,1.72mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.31g，产率
59％)。
ESI-MS分析：C90H178N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1533.73；观测值＝1533.8。
GL-HEPBS-E3-E12-DS-4-E18:2[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.310g,0.20mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(1.03mL,39.8mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.23g，86％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)5.47–5.27(m,8H),4.20(t,2H),3.89–3.55(br,4H),2.98–2.24(m,32H),2.07–1.92(m,8H),1.88–1.55(m,10H),1.54–1.12(m,70H),0.87(t,12H)。
ESI-MS分析：C78H150N4O6S2的计算值，[M+H]＝1305.20；观测值＝1305.8。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9d来制备：
方案9d
中间体10使用如方案9a、9b及9c中的相同操作来合成。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.418g,0.41mmol)及[11](0.529g,0.83mmol)溶液添加三乙胺(0.34ml,2.44mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.400g，产率63％)。
ESI-MS分析：C90H182N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1537.76；观测值＝1537.8。
GL-HEPBS-E3-E12-DS-4-E18-1[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.40g,0.26mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(1.3mL,51.27mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.20g，59％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)5.43–5.28(m,4H),4.20(t,2H),3.65(br,4H),2.86–2.24(m,32H),2.07–1.89(m,8H),1.88–1.52(m,10H),1.52–1.11(m,80H),0.87(t,12H)。
ESI-MS分析：C78H154N4O6S2的计算值，[M+H]＝1309.23；观测值＝1309.8。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9e来制备：
方案9e
中间体5使用如方案9a、9b、9c及9d中的相同操作来合成。
中间体[7]：
向在DCM(12mL)中的[5](1.06g,2.31mmol)溶液添加在DCM(8mL)、EDC(0.665g,3.47mmol)、DMAP(56mg,0.463mmol)、DIPEA(0.810mL,4.63mmol)中的[6](2.0g,2.31mmol)且在室温下搅拌14小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物用DCM稀释且用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，且粗制化合物经纯化(洗脱液：在己烷中的20％EtOAc)以得到呈无色油状物的纯化合物[7](2.13g,70％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C81H139N3O4SSi2的计算值，[M+H]＝1307.25，观测值＝1307.8。
中间体[8]：
在室温下向在DCM(6mL)中的[7](2.13g,1.63mmol)溶液缓慢添加TFA(6mL)且在室温下搅拌0.5小时。向其缓慢添加三乙基硅烷(0.330mL,2.04mmol)且搅拌1小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物浓缩以得到粗产物[8](定量的)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C62H125N3O4SSi2的计算值，[M+H]＝1064.93，观测值＝1064.8。
中间体[10]：
在室温下向MeOH(4mL)在中的[8](定量的)溶液添加[9](0.610g,2.77mmol)且搅拌2小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物浓缩，且粗制化合物经纯化(洗脱液：100％乙酸乙酯，接着为在乙酸乙酯中的0-20％甲醇)以得到纯产物[10](1.85g,97％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C67H128N4O4S2Si2的计算值，[M+H]＝1174.08；观测值＝1174.8。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.400g,0.341mmol)及[11](0.282g,0.596mmol)溶液添加三乙胺(0.285ml,2.04mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩且未经纯化即用在下一步骤(0.777g粗制物质)。
ESI-MS分析：C90H182N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1536.76；观测值＝1536.8。
GL-HEPBS-E3E18:1-DS-4-E12[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](粗制物质，0.777g)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(2.0mL,76.92mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.272g，经两步骤61％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)5.41–5.30(m,4H),4.20(t,2H),3.63(m,4H),3.15(br,2H),2.86–2.25(m,33H),2.11–1.89(m,8H),1.88–1.52(m,12H),1.51–1.16(m,92H),0.87(t,12H)。
ESI-MS分析：C78H154N4O6S2的计算值，[M+H]＝1308.23；观测值＝1308.8。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9f来制备：
方案9f
中间体10使用如方案9a、9b、9c及9d中的相同操作来合成。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.320g,0.317mmol)及[11](0.364g,0.792mmol)溶液添加三乙胺(0.180ml,1.27mmol)并使其在室温下反应2小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.245g，产率57％)。
ESI-MS分析：C77H161N4O4S2Si2的计算值，[M+H]＝1326.15；观测值＝1326.1。
GL-HEPBS-E3-E12-DS-3-E12[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.245g,0.180mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(0.930mL,35.541mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.159g，78％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)4.21(t,2H),3.71(brs,4H),2.89–2.29(m,28H),1.98–1.65(m,8H),1.53–1.17(m,72H),0.87(t,12H)。
ESI-MS分析：C65H133N4O6S2的计算值，[M+H]＝1129.97；观测值＝1129.9。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9g来制备：
方案9g
中间体10使用如方案9d的相同操作来合成，除了在步骤3中使用8-碳尾替代10-碳尾。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.348g,0.36mmol)及[11](0.430g,0.67mmol)溶液添加三乙胺(0.260ml,1.86mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.200g，产率37％)。
ESI-MS分析：C86H174N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1480.65；观测值＝1480.8。
GL-HEPBS-E3-E10-DS-4-E18:1[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.200g,0.14mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(0.7mL,26.62mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.160g，92％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)5.40–5.30(m,4H),4.20(t,2H),3.87–3.53(br,4H),2.93–2.22(m,28H),2.11–1.89(m,8H),1.89–1.56(m,10H),1.56–1.12(m,74H),0.87(t,12H)。
ESI-MS分析：C74H146N4O6S2的计算值，[M+H]＝1252.12；观测值＝1252.8。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9h来制备：
方案9h
中间体10使用如方案9d的相同操作来合成，除了在步骤3中在羧酸与叔胺之间使用4-碳间隔基。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.500g,0.49mmol)及[11](0.355g,0.88mmol)溶液添加三乙胺(0.340ml,2.44mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.245g，产率38％)。
ESI-MS分析：C74H154N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1316.36；观测值＝1316.8。
GL-HEPBS-E4-E12-DS-3-E10[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.245g,0.19mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(0.95mL,36.7mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.151g，75％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)4.19(t,2H),3.85–3.58(br,4H),2.95–2.38(m,26H),2.37–2.25(m,2H),1.99–1.80(m,2H),1.81–1.51(br,8H),1.50–1.14(m,64H),0.87(t,12H)。
ESI-MS分析：C62H126N4O6S2的计算值，[M+H]＝1087.83；观测值＝1087.8。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9i来制备：
方案9i
中间体10使用如方案9a的相同操作来合成。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.500g,0.495mmol)及[11](0.646g,0.841mmol)溶液添加三乙胺(0.35ml,2.47mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.370g，产率45％)。
ESI-MS分析：C97H196N4O8S2Si2[M+H]＝1666.95；观测值＝1666。
GL-HEPBS-E3E12-DS-4-(C7-Es-9；17_C18:1)[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.370g,0.222mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(1.14mL,43.73mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.213g，66％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)5.42–5.29(m,2H),4.84(quin,1H),4.20(t,2H),3.68(br,3H),2,92–2.31(m,22H),2.30–2.23(t,2H),2.03–1.91(m,4H),1.88–1.76(m,2H),1,75–1.55(m,12H),1.54–1.11(m,102H),0.86(t,15H)。
ESI-MS分析：C85H168N4O8S2的计算值，[M+H]＝1438.42；观测值＝1438。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9j来制备：
方案9j
中间体10使用如方案9a的相同操作来合成。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.390g,0.386mmol)及[11](0.518g,0.675mmol)溶液添加三乙胺(0.322ml,2.32mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应已完成之后，将反应混合物浓缩且纯化以得到呈无色油状物的[12](0.320g，产率50％)。
ESI-MS分析：C97H194N4O8S2Si2的计算值，[M+H]＝1664.93；观测值＝1664。
GL-HEPBS-E3E12-DS-4-(C7-Es-9；17_C18:2)[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](0.320g,0.192mmol,1.0当量)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(0.983mL,37.86mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.176g，64％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)5.44–5.26(m,4H),4.84(quin,1H),4.20(t,2H),3.70(br,4H),2.99–2.33(m,32H),2.32–2.24(t,2H),2.09–1.92(m,4H),1.91–1.56(m,12H),1.55–1.14(m,90H),0.87(t,15H)。
ESI-MS分析：C85H166N4O8S2的计算值，[M+H]＝1436.40；观测值＝1436。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9k来制备：
方案9k
中间体10使用如方案9a的相同操作来合成。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.190g,0.188mmol)及[11](0.259g,0.329mmol)溶液添加三乙胺(0.157ml,1.13mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩且未经纯化即用在下一步骤(0.317g粗制物质)。
ESI-MS分析：C96H194N4O10S2Si2的计算值，[M+H]＝1684.92；观测值＝1684。
GL-HEPBS-E3E12-DS-4-(C7-Es-9；17_C5-Es-C11)[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](粗制物质，0.317g)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(1.0mL,37.06mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.090g，经两步骤33％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)4.84(quin,1H),4.20(t,2H),4.04(t,2H),3.98–3.65(br,3H),3.20–2.47(m,22H),2.46–2.19(m,6H),1.99–1.66(m,10H),1.65–1.56(m,5H),1.55–1.13(m,80H),0.87(t,15H)。
ESI-MS分析：C84H166N4O10S2的计算值，[M+H]＝1456.39；观测值＝1456。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9l来制备：
方案9l
中间体10使用如方案9e的相同操作来合成。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.400g,0.341mmol)及[11](0.325g,0.613mmol)溶液添加三乙胺(0.285ml,2.04mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩且未经纯化即用在下一步骤(0.800g，粗制物质)。
ESI-MS分析：C94H190N4O6S2Si2的计算值，[M+H]＝1592.87；观测值＝1592.8。
GL-HEPBS-E3E18:1-DS-4-E14[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](粗制物质，0.800g)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(2.0mL,74.20mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.226g，经两步骤48％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)5.45–5.22(m,4H),4.20(t,2H),3.64(br,4H),2.86–2.26(m,30H),2.11–1.89(m,8H),1.88–1.52(m,12H),1.51–1.15(m,98H),0.87(t,12H)。
ESI-MS分析：C82H162N4O6S2的计算值，[M+H]＝1364.34；观测值＝1364.8。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9m来制备：
方案9m
中间体5使用如方案9l的相同操作来合成。
中间体[7]：
向在DCM(7mL)中的[5](0.613g,1.33mmol)溶液添加在DCM(8mL)、EDC(0.364g,1.90mmol)、DMAP(31mg,0.253mmol)、DIPEA(0.442mL,2.54mmol)中的[6](1.0g,1.26mmol)且在室温下搅拌14小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物用DCM稀释且用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，且粗制化合物经纯化(洗脱液：在己烷中的20％EtOAc)以得到呈无色油状物的纯化合物[7](0.77g,49％)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C71H119N3O8SSi2的计算值，[M+H]＝1230.98，观测值＝1230.8。
中间体[8]：
在室温下向在DCM(3mL)中的[7](0.77g,0.625mmol)溶液缓慢添加TFA(3mL)且在室温下搅拌0.5小时。向其缓慢添加三乙基硅烷(0.124mL,0.782mmol)且搅拌1小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物浓缩以得到粗产物[8](定量的)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C52H105N3O8SSi2的计算值，[M+H]＝988.66，观测值＝988.66。
中间体[10]：
在室温下向在MeOH(4mL)中的[8](定量的)溶液添加[9](0.234g,1.06mmol)且搅拌2小时。之后用MS监测反应已完成。将反应混合物浓缩，且粗制化合物经纯化(洗脱液：100％乙酸乙酯，接着为在乙酸乙酯中的0-20％甲醇)以得到纯产物[10](0.691g，定量产率)。以MS分析进行确认。
结果：
ESI-MS分析：C57H108N4O8S2Si2的计算值，[M+H]＝1097.80；观测值＝1097.8。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.350g,0.319mmol)及[11](0.322g,0.574mmol)溶液添加三乙胺(0.266ml,1.91mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩且未经纯化即用在下一步骤(0.800g粗制物质)。
ESI-MS分析：C82H162N4O14S2Si2的计算值，[M+H]＝1548.50；观测值＝1548.8。
GL-HEPBS-E3(C6-Es-C1-3；5)-DS-4-(C6-Es-C1-3；5)[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](粗制物质，0.800g)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(2.0mL,76.33mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.196g，经两步骤46％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)4.19(t,2H),3.97(d,8H),3.64(br,4H),2.76–2.22(m,36H),1.86–1.74(m,2H),1.73–1.56(m,15H),1.55–1.44(m,9H),1.43–1.26(m,28H),0.87(t,24H)。
ESI-MS分析：C70H134N4O14S2的计算值，[M+H]＝1319.98；观测值＝1319.8。
本文所述的基于HEPBS的阳离子脂质亦可根据方案9n来制备：
方案9n
中间体10使用如方案9m的相同操作来合成。
中间体[12]：
向在氯仿中的[10](0.320g,0.291mmol)及[11](0.287g,0.525mmol)溶液添加三乙胺(0.243ml,1.75mmol)并使其在室温下反应2.5小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩且未经纯化即用在下一步骤(0.800g粗制物质)。
ESI-MS分析：C81H160N4O14S2Si2的计算值，[M+H]＝1534.48；观测值＝1534.8。
GL-HEPBS-E3(C6-Es-C1-3；5)-DS-3-(C6-Es-C1-3；5)[13]:
向20ml聚丙烯闪烁计数瓶添加[12](粗制物质，0.800g)与4mL的无水四氢呋喃。将该计数瓶冷却至0-5℃且逐滴添加HF/吡啶(2.0mL,77.03mmol)。添加之后，使该反应瓶升温至室温且搅拌18小时。之后，将反应混合物冷却到0℃且用固态碳酸氢钠固体中和，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗产物经纯化以得到化合物[13](0.211g，经两步骤55％)。以1H NMR及MS分析进行确认。
结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)4.19(t,2H),3.97(d,8H),3.64(br,4H),2.85–2.23(m,36H),1.89–1.74(m,4H),1.73–1.55(m,12H),1.55–1.44(m,8H),1.43–1.28(m,30H),0.87(t,24H)。
ESI-MS分析：C69H132N4O14S2的计算值，[M+H]＝1305.95；观测值＝1305.8。
进一步的代表性实施例：
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(5-((4-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)丁基)二硫烷基)戊基)哌嗪-1-基)乙酯：
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(4-((5-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊基)二硫烷基)丁基)哌嗪-1-基)乙酯：
4-(双(2-羟基十二基)氨基)丁酸2-(4-(5-((5-(双((Z)-2-羟基十八-9-烯-1-基)氨基)戊基)二硫烷基)戊基)哌嗪-1-基)乙酯：
实施例10：基于PIPES的阳离子脂质的通用合成方案
本文所述的基于PIPES的阳离子脂质可根据方案10来制备：
方案10
例如，可将化合物30氯化且接着还原以得到二硫醇31。化合物31与经羟基保护的诸如10的亲电子剂反应得到了化合物32，其随后的去保护(例如使用HF及吡啶)可提供脂质硫酯33。
实施例11：另外的基于PIPES的硫酯阳离子脂质的合成方案
本文所述的基于PIPES的阳离子脂质可根据方案11来制备：
方案11-GL-PIPES-TE-a-E(R1A)脂质
GL-PIPES-TE-a-E(R1A)脂质的代表性操作
2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(乙烷-1-硫醇)(31)的合成
如方案9中所说明：在室温下在压力管中向在10mL无水甲苯中的哌嗪(1.0g,11.6mmol)溶液添加环硫乙烷(1.4g,23.2mmol)，且在50℃下加热该混合物48小时。将反应混合物冷却至室温，且在减压下使溶剂蒸发以得到呈黄色油状物的2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(乙烷-1-硫醇)，其未经进一步纯化即用在下一步骤。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(5-(双(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)十二基)氨基)硫代戊烷酯)(29，当a＝4)的合成
如方案9中所说明：在0℃下向在10mL无水二氯甲烷中的5-(双(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)十二基)氨基)戊酸25(0.7g,0.85mmol)溶液添加EDCI(0.72g,5.8mmol)及DMAP(25mg,0.1mmol)。搅拌反应混合物15分钟，接着添加2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(乙烷-1-硫醇)31(82mg,0.4mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌16小时。MS及TLC分析表明反应已完成。在减压下移除溶剂之后，粗产物经快速柱色谱纯化(40g SiO2：在己烷中的0至80％乙酸乙酯梯度)以得到呈白色固体的S,S'-(哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(5-(双(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)十二基)氨基)硫代戊烷酯)(360mg,56％)。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(5-(双(2-羟基十二基)氨基)硫代戊烷酯)(GL-PIPES-TE-4-E12)的合成
如方案9中所说明：在0℃下向在10.0mL无水四氢呋喃中的S,S'-(哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(5-(双(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)十二基)氨基)硫代戊烷酯)29(350mg,0.22mmol)溶液添加氢氟酸吡啶(70％HF,3.0mL)。使反应混合物升温至室温且搅拌16小时。MS及TLC分析表明反应完成。通过缓慢添加饱和碳酸氢钠使反应物淬灭，接着将所得混合物用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤且经无水硫酸钠干燥。浓缩之后，粗产物经快速柱色谱纯化(40g SiO2：在己烷中的20％至80％乙酸乙酯梯度)以得到呈无色油状物的S,S'-(哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(5-(双(2-羟基十二基)氨基)硫代戊烷酯)(134mg,54％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ3.54-3.67(m,4H),2.99(t,4H),2.83(bs,4H),2.46-2.62(m,20H),2.34-2.42(m,6H),1.58-1.74(m,4H),1.16-1.52(m,78H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C66H132N4O6S2的计算值，[M+H]＝1141.9，观测值＝1141.8。
所有其他的基于PIPES的硫酯脂质根据代表性操作以相似的产率制备。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(4-(双(2-羟癸)氨基)硫代丁烷酯)(GL-PIPES-TE-3-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ3.54-3.67(m,4H),3.00(t,4H),2.77-2.84(m,2H),2.32-2.69(m,34H),1.74-1.87(m,2H),1.14-1.50(m,50H),0.87(t,12H)。
APCI-MS分析：C56H112N4O6S2的计算值，[M+H]＝1001.8，观测值＝1001.7。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(5-(双(2-羟癸)氨基)硫代戊烷酯)(GL-PIPES-TE-4-E10)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ3.54-3.67(m,4H),2.98(t,4H),2.70-2.88(bs,4H),2.32-2.62(m,28H),1.56-1.73(m,3H),1.18-1.52(m,59H),0.85(t,12H)。
APCI-MS分析：C58H116N4O6S2,[M+H]＝1029.8，观测值＝1029.7。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(5-(双(2-羟基十六基)氨基)硫代戊烷酯)(GL-PIPES-TE-4-E16)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ3.54-3.67(m,4H),3.00(t,4H),2.32-2.82(m,30H),1.57-1.73(m,4H),1.16-1.54(m,110H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C82H164N4O6S2的计算值，[M+H]＝1366.2，观测值＝1367.0。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(5-(双(2-羟基十四基)氨基)硫代戊烷酯)(GL-PIPES-TE-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ3.54-3.67(m,4H),2.99(t,4H),2.81(bs,4H),2.44-2.60(m,20H),2.32-2.41(m,6H),1.57-1.73(m,4H),1.18-1.54(m,92H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C74H148N4O6S2的计算值，[M+H]＝1254.0，观测值＝1254.0。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(4-(双((9Z,12Z)-2-羟基十八-9,12-二烯-1-基)氨基)硫代丁烷酯)(GL-PIPES-TE-3-E18-2)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.26-5.44(m,16H),3.54-3.67(m,4H),3.15(bs,4H),3.00(t,4H),2.75(t,8H),2.34-2.64(m,26H),2.00-2.06(m,16H),1.74-1.88(m,4H),1.18-1.50(m,66H),0.87(t,12H)。
APCI-MS分析：C88H160N4O6S2的计算值，[M+H]＝1433.1，观测值＝1434.0。
S,S'-(哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(4-(双(2-羟基十二基)氨基)硫代丁烷酯)(GL-PIPES-TE-3-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ3.54-3.66(m,4H),2.99(t,4H),2.45-2.62(m,18H),2.30-2.41(m,6H),1.68-1.86(m,4H),1.16-1.50(m,76H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C64H128N4O6S2的计算值，[M+H]＝1113.9，观测值＝1114.0。
实施例12：基于PIPES的二硫化物阳离子脂质的合成方案
本文所述的基于PIPES的阳离子脂质可根据方案12来制备：
方案12-GL-PIPES-DS-a-E(R1A)脂质
GL-PIPES-DS-a-E(R1A)脂质的代表性操作
1,1'-((4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(癸烷-2-醇)(35，当a＝4)的合成
如方案12中所说明：在室温下向在10mL氯仿中的1,1'-((4-巯丁基)氮烷二基)双(癸烷-2-醇)34(0.80g,1.92mmol)溶液添加吡啶基二硫化物13(1.27g,5.75mmol)。搅拌反应混合物24小时。MS及TLC分析表明反应已完成。在减压下移除溶剂之后，粗产物经快速柱色谱纯化(80g SiO2：在己烷中的20％至100％乙酸乙酯梯度)以得到呈黄色液体的1,1'-((4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(癸烷-2-醇)(653mg,65％)。
1,1',1”,1”'-((((哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(二硫烷二基))双(丁烷-4,1-二基))双(氮烷三基))四(癸烷-2-醇)(GL-PIPES-DS-4-E10)的合成
如方案12中所说明：在室温下向在氯仿(5.0mL)中的1,1'-((4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(癸烷-2-醇)35(500mg,0.95mmol)溶液添加2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(乙烷-1-硫醇)31(82mg,0.4mmol)。搅拌反应混合物3小时。MS及TLC分析表明反应已完成。浓缩之后，粗产物经快速柱色谱纯化(40g SiO2：在二氯甲烷中的0至10％甲醇梯度)以得到呈无色油状物的1,1',1”,1”'-((((哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(二硫烷二基))双(丁烷-4,1-二基))双(氮烷三基))四(癸烷-2-醇)(56mg,15％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ3.64-3.76(m,4H),3.45(bs,4H),2.47-2.81(m,29H),1.54-1.77(m,7H),1.14-1.48(m,56H),0.87(t,12H)。
APCI-MS分析：C56H116N4O4S4的计算值，[M+H]＝1037.8，观测值＝1037.7。
所有其他的基于PIPES的二硫化物脂质根据代表性操作以相似的产率制备。
1,1',1”,1”'-((((哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(二硫烷二基))双(丁烷-4,1-二基))双(氮烷三基))四(十二烷-2-醇)(GL-PIPES-DS-4-E12)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ3.55-3.64(m,4H),2.77-2.82(m,4H),2.65-2.71(m,10H),2.45-2.60(m,14H),2.35-2.42(m,8H),1.62-1.74(m,4H),1.51-1.60(m,2H),1.17-1.48(m,70H),0.87(t,12H)。
APCI-MS分析：C64H132N4O4S4的计算值，[M+H]＝1149.9，观测值＝1149.1。
1,1',1”,1”'-((((哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(二硫烷二基))双(丁烷-4,1-二基))双(氮烷三基))四(十四烷-2-醇)(GL-PIPES-DS-4-E14)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ3.58-3.68(m,4H),3.28(bs,4H),2.77-2.82(m,4H),2.38-2.72(m,26H),1.52-1.77(m,8H),1.18-1.48(m,90H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C72H148N4O4S4的计算值，[M+H]＝1262.0，观测值＝1261.8。
1,1',1”,1”'-((((哌嗪-1,4-二基双(乙烷-2,1-二基))双(二硫烷二基))双(丁烷-4,1-二基))双(氮烷三基))四(十六烷-2-醇)(GL-PIPES-DS-4-E16)的分析数据
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ3.58-3.68(m,4H),3.21(bs,4H),2.38-2.82(m,32H),1.52-1.77(m,8H),1.18-1.48(m,104H),0.86(t,12H)。
APCI-MS分析：C80H164N4O4S4的计算值，[M+H]＝1374.1，观测值＝1375.0。
实施例13：基于PIPES的阳离子脂质的替代性通用合成方案
替代性地，本文所述的基于PIPES的阳离子脂质可根据方案13来制备：
方案13
例如，二硫醇31与化合物13反应可得到含有化合物36的二硫化物。化合物36随后与亲核剂37的反应可得到脂质二硫化物38。
实施例14：脂质纳米颗粒制剂
根据本领域已知的方法，本文所述的阳离子脂质可用在制备脂质纳米颗粒。例如，合适的方法包括在国际公开案第WO 2018/089801号中描述的方法，其全文以引用方式并入本文。
脂质纳米颗粒制剂的一种示例性方法是WO2018/089801的方法A(参见例如，WO2018/089801的实施例1及图1)。方法A(“A”)涉及通过将mRNA与脂质混合物混合而无需首先将脂质预形成为脂质纳米颗粒来包封mRNA的常规方法。在示例性方法中，分别制备了乙醇脂质溶液和mRNA的缓冲水溶液。通过将脂质溶解在乙醇中来制备脂质混合物(阳离子脂质、辅助脂质、两性离子脂质、PEG脂质等)的溶液。通过将mRNA溶解在柠檬酸盐缓冲液中来制备mRNA溶液。然后在混合之前将混合物都加热至65℃。然后，使用泵系统将两种溶液混合。在某些情况下，使用齿轮泵系统将两种溶液混合。在某些实施方案中，使用“T”接头(或“Y”接头)将两种溶液混合。然后通过TFF方法渗滤纯化混合物。将所得制剂浓缩并在2-8℃下储存，直至进一步使用。
用在脂质纳米颗粒制剂的第二示例性方法是WO 2018/089801的方法B(参见例如，WO 2018/089801的实施例2及图2)。方法B(“B”)是指通过将预成形的脂质纳米颗粒与mRNA混合来包封信使RNA(mRNA)的过程。在方法B中可以使用一系列不同的条件，诸如变化的温度(即加热或不加热混合物)、缓冲剂和浓度。在示例性方法中，使用泵系统将溶解在乙醇和柠檬酸盐缓冲液中的脂质混合。两股流的瞬时混合导致空脂质纳米颗粒的形成，这是一个自组装过程。所得制剂混合物为含有醇的柠檬酸盐缓冲液中的空脂质纳米颗粒。然后使制剂经历TFF纯化过程，其中发生了缓冲液交换。然后使用泵系统将所得的预成形空脂质纳米颗粒的悬浮液与mRNA混合。对在某些阳离子脂质，混合后加热溶液导致更高百分比的含有mRNA的脂质纳米颗粒和更高的mRNA总产量。
可通过将制剂以约0.1mg/ml mRNA的浓度稀释在10％海藻糖中，接着在Malvernzetasizer(粒径分析仪)上测量大小以测定脂质纳米颗粒的多分散性指数(PdI)。
可用Malvern Zetasizer Nano-ZS来测得脂质纳米颗粒大小。可使用InvitrogenRiboGreen测定套组来测定mRNA在脂质纳米颗粒中的包封效率。可直接侦测未包封的mRNA。以0.45％w/v的Triton X-100裂解脂质纳米颗粒后可测得总mRNA。以(总mRNA–未包封的mRNA)/总mRNA x 100％来计算包封效率。
实施例15：经肌肉内(IM)施用递送人类红血球生成素(hEPO)mRNA
包封有hEPO mRNA的脂质纳米颗粒(LNP)制剂如上述由方法A来制备以进行IM施用。所施用的LNP组合物包含1.5％PEG、40％阳离子脂质、28.5％胆固醇和30％DOPE且N/P比为4。在LNP调配后，纳米颗粒首先以20％EtOH进行缓冲液交换，接着在10％海藻糖中做最终缓冲液交换。对LNP进行大小、PDI、包封及mRNA浓度等定性。针对hEPO动物给药的研究，将LNP在10％海藻糖中稀释成3.33ug/mL。以0.1ug/30uL体积对小鼠右腓肠肌进行肌肉内给药。在注射6小时及24小时后收集血液样本以测量血清中所产生的hEPO蛋白数量。使用市售ELISA测定套组来侦测EPO蛋白数量。图1显示出包含有本文所述脂质的脂质纳米颗粒高效递送hEPO mRNA，并显示在IM注射给药6小时之后有高含量的hEPO蛋白表现。
本领域技术人员可由进行的说明而容易确认本发明的主要特征，且在不偏离本发明精神与范围下，可施行本发明的各种改变与修饰以使其适合各种用途与条件。
所有在本申请中所提及的美国或外国参考文献、专利或专利申请如同在本文写入般以引用方式将其全文并入本文中。若出现任何不一致处，以本文字面意义上公开的数据为准。

Claims (43)

1.一种具有根据式(I)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自及-S-S-，其中描述的各结构的左侧与
–(CH2)a-结合；
Z1选自及-S-S-，其中描述的各结构的右侧与
–(CH2)a-结合；
R1A及R1B各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的酰基和-W1-X1-Y1；
各W1独立地选自任选取代的烷基和任选取代的烯基，
各X1独立地选自-*O-(C＝O)-任选取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选取代的烷基、
-*O-(C＝O)-任选取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选取代的烯基，其中以*标记的原子与W1连接，
各Y1独立地选自氢、-*O-(C＝O)-任选取代的烷基、-(*C＝O)-O-任选取代的烷基、
-*O-(C＝O)-任选取代的烯基和-(*C＝O)-O-任选取代的烯基，其中以*标记的原子与X1连接；
b为1、2、3、4或5；且
每个a独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有根据式(Ii)的结构：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有根据式(Iii)的结构：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有根据式(Ia)的结构：
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1、2或4所述的化合物，其中该化合物具有根据式(Ib)的结构：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1、3或4所述的化合物，其中该化合物具有根据式(Ic)的结构：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1或权利要求4所述的化合物，其中该化合物具有根据式(Id)的结构：
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1或权利要求4所述的化合物，其中该化合物具有根据式(Ie)的结构：
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有根据式(IIa)的结构：
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中该化合物具有根据式(IIb)的结构：
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1或权利要求3所述的化合物，其中该化合物具有根据式(IIc)的结构：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有根据式(IIIa)的结构：
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中该化合物具有根据式(IIIb)的结构：
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1或权利要求3所述的化合物，其中该化合物具有根据式(IIIc)的结构：
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1、4、9或12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1和Z1为相同的。
16.如权利要求1、4、9或12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1和Z1为不同的。
17.如权利要求1、4、9、12和15至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为其中描述的各结构的左侧与–(CH2)a-结合。
18.如权利要求1、4、9、12和15至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为其中描述的各结构的左侧与–(CH2)a-结合。
19.如权利要求1、4、9、12和15至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为-S-S-，其中描述的各结构的左侧与–(CH2)a-结合。
20.如权利要求1、4、9、12和15至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为其中描述的各结构的右侧与–(CH2)a-结合。
21.如权利要求1、4、9、12和15至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为其中描述的各结构的右侧与–(CH2)a-结合。
22.如权利要求1、4、9、12和15至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为-S-S-，其中描述的各结构的右侧与–(CH2)a-结合。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个a独立地选自2、3和4。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个a为相同的。
25.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个a为不同的。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1A和R1B
(i)各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、和任选取代的酰基；或
(ii)各自独立地选自任选取代的烷基和任选取代的烯基。
27.如权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1A和R1B各自独立地选自：
28.一种化合物，其选自以下所列举的化合物：
(i)表A-F或其药学上可接受的盐；或
(ii)表A-F或其药学上可接受的盐，以及实施例1-13所述的本发明式(I)、
(Ii)、(Iii)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐。
29.一种化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
30.一种组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种经PEG修饰的脂质。
31.如权利要求30所述的组合物，其中该组合物为脂质纳米颗粒，任选地为脂质体。
32.如权利要求30或权利要求31所述的组合物，其中该一种或多种阳离子脂质构成约30mol％至60mol％的脂质纳米颗粒。
33.如权利要求30至32中任一项所述的组合物，其中该一种或多种非阳离子脂质构成约10mol％至50mol％的脂质纳米颗粒。
34.如权利要求30至33中任一项所述的组合物，其中该一种或多种经PEG修饰的脂质构成约1mol％至10mol％的脂质纳米颗粒。
35.如权利要求30至34中任一项所述的组合物，其中该基于胆固醇的脂质构成10mol％至50mol％的脂质纳米颗粒。
36.如权利要求30至35中任一项所述的组合物，其中该脂质纳米颗粒包封核酸，任选地为编码肽或蛋白的mRNA。
37.如权利要求30至36中任一项所述的组合物，其中该脂质纳米颗粒为包封编码肽或蛋白的mRNA，任选地用于疫苗。
38.如权利要求37所述的组合物，其中该脂质纳米颗粒的mRNA包封百分比为
(i)至少70％；
(ii)至少75％；
(iii)至少80％；
(iv)至少85％；
(v)至少90％；或
(vi)至少95％。
39.如权利要求36至38中任一项所述的组合物，其用于治疗中。
40.如权利要求36至38中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防适合用该mRNA所编码的肽或蛋白治疗或预防的疾病的方法中，任选地其中该mRNA编码抗原且/或该疾病为(a)蛋白缺乏症，任选地其中该蛋白缺乏症影响肝脏、肺脏、大脑或肌肉，(b)自体免疫疾病，(c)感染性疾病，或(d)癌症。
41.如权利要求39或40所述用于所述用途的组合物，其中该组合物以静脉、鞘内或肌内的方式施用，或通过肺部递送施用，任选地通过喷雾施用。
42.一种治疗或预防疾病的方法，其中该方法包含向有需要的个体施用如权利要求36至38中任一项所述的组合物，其中该疾病适合用该mRNA所编码的肽或蛋白治疗或预防，任选地其中该mRNA编码抗原且/或该疾病为(a)蛋白缺乏症，任选地其中该蛋白缺乏症影响肝脏、肺脏、大脑或肌肉，(b)自体免疫疾病，(c)感染性疾病，或(d)癌症。
43.如权利要求42所述的方法，其中该组合物以静脉、鞘内或肌内的方式施用，或通过肺部递送施用，任选地通过喷雾施用。
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