JP2585087B2 - ５‐アシルアミノ‐２，４，６‐トリヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体の製造方法およびその製造方法によって得られる新規の５‐アシルアミノ‐２，４，６‐トリヨードまたは‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体 - Google Patents

５‐アシルアミノ‐２，４，６‐トリヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体の製造方法およびその製造方法によって得られる新規の５‐アシルアミノ‐２，４，６‐トリヨードまたは‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体

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JP2585087B2 JP63504455A JP50445588A JP2585087B2 JP 2585087 B2 JP2585087 B2 JP 2585087B2 JP 63504455 A JP63504455 A JP 63504455A JP 50445588 A JP50445588 A JP 50445588A JP 2585087 B2 JP2585087 B2 JP 2585087B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の合成方法に関し、更に詳しくは下記の
式Ｉで表わされる5-アシルアミノ‐2,4,6-トリヨード‐
または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体に適
した新規の合成方法に関する。
前記の方法は下記の点を特徴としている。すなわち、
式IIで表わされる、対応する5-（アルキルアミノカルボ
ニル‐アルコキシ）‐2,4,6-トリヨード‐もしくは‐ト
リブロモ‐ベンゾイックアシック誘導体または式IIIで
表わされる、対応する5-（アシルアミノ‐アルコキシ）
‐2,4,6-トリヨード‐もしくは‐トリブロモ‐ベンゾイ
ックアシッド誘導体に塩基の存在下に転位反応をおこさ
せて式Ｉで表わされる所望の化合物を生成する。
式 式 本発明はまた、5-アシルアミノ‐2,4,6-トリヨード‐
または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体に関
する。この化合物は、これまで開示されたことがなく、
本発明で開示された方法によって始めて得られた。
化合物IIおよび／または化合物IIIがそれぞれ化合物
Ｉに変る転位反応は、形式上はSmiles転位反応（Smiles
転移；メルク・インデックス第10版、オーガニック・ネ
ーム・リアクション、ページONR-84）に類似していて、
次のように表わすことができる。
II---→I: Ｒ′‐NH-CO-CH-OAr ‐‐‐→HO-CH-CO-N（Ｒ′）‐Ar 転位反応は、塩基の存在下、室温以下の温度で起る。
但し、この温度は反応速度をはやめるためのものであっ
て、概括的なものではあっても絶対的なものではない。
化合物IIまたは化合物IIIと化合物Ｉとの間に生じる平
衡は、しばしば化合物Ｉの方向に転ずるので、本発明で
開示した方法により90％を超える収率さえ得ることがで
きる。
本発明の方法により、5-ヒドロキシ‐2,4,6-トリヨー
ド‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッドのエー
テル誘導体のような容易に利用できる化合物から出発し
て、式Ｉの化合物を得ることができるので、本発明の方
法は技術的観点から大きな利益がある。
式Ｉの前記化合物は非常に興味深いものであるが、一
般的には既知の方法によっては高収率で得ることは極め
て困難である。
式Ｉの化合物は、放射線医学における造影剤の成分と
して価値がある。
これらの化合物の中、5-（N-アシル‐アミノ）‐2,4,
6-トリヨード‐または‐トリブロモ‐ビス‐（ヒドロキ
シ‐アルキル）イソフタルアミド誘導体は特に有用であ
る。これは、これらの化合物が良好な耐性と高い水溶性
を有する非イオン性の造影剤であるからである。これら
の化合物は、特に耐性に関する限りは顕著な利点を多く
有するので、これまで用いられていたイオン性造影剤
は、この新しいクラスの製品にますます大きな割合でと
って替られつつある。
本発明において開示された方法により製造することが
でき、放射線医学に用いられる非イオン性造影剤の、い
かなる意味においても限定されない例として、次の化合
物を以下に示す。
Iopamidol＝(S)N,N-ビス〔2-ヒドロキシ‐1-（ヒドロ
キシメチル）‐エチル〕‐5-〔（2-ヒドロキシ‐1-オキ
ソプロピル）アミノ〕‐2,4,6-トリヨード‐1,3-ベンゼ
ンジカルボキシアミド；西ドイツ特許第2,547,789号 Iomeprol＝N,N′‐ビス（2,3-ジヒドロキシプロピ
ル）‐5-〔（ヒドロキシ‐アセチル）メチルアミノ〕‐
2,4,6-トリヨード‐1,3-ベンゼンジカルボキシアミド；
ヨーロッパ特許第26281号 Iversol＝N,N′‐ビス（2,3-ジヒドロキシプロピル）
‐5-〔（ヒドロキシ‐アセチル）（2-ヒドロキシエチ
ル）‐アミノ〕‐2,4,6-トリヨード‐1,3-ベンゼンジカ
ルボキシアミド；アメリカ特許第4,396,598号 N,N′‐ビス〔2-ヒドロキシ‐1-（ヒドロキシメチ
ル）エチル〕‐5-〔（2-ヒドロキシ‐1-オキソプロピ
ル）メチルアミノ〕‐2,4,6-トリヨード‐1,3-ベンゼン
ジカルボキシアミド；ヨーロッパ特許第26,281号 N,N′‐ビス〔2-ヒドロキシ‐1-（ヒドロキシメチ
ル）エチル〕‐5-〔（ヒドロキシアセチル）メチルアミ
ノ〕‐2,4,6-トリヨード‐1,3-ベンゼンジカルボキシア
ミド；ヨーロッパ特許第26,281号 1,3-ビス〔N-（3,5-ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロピ
ルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニル）
‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕プロパン；ヨーロッ
パ特許第23,992号 1,4-ビス〔N-（3,5-ビス‐（1,3-ジヒドロキシイソプ
ロピルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニ
ル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕2,3-ジヒドロキ
シブタン；ヨーロッパ特許第23,992号 本発明の方法もまた、新規な5-アシルアミノ‐2,4,6-
トリヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッ
ド誘導体を製造することを可能にする。これらの化合物
は開示の一部であり、放射線医学における有用な造影剤
である。
水溶性で、耐性がよく、非イオン性で、放射線不透過
剤として有用な、新規の芳香族トリ‐もしくはヘキサヨ
ウ素または臭素誘導体の探索はきわめて困難なので、こ
のような所要件の中のただ一つでも満たす生成物をつく
り出すことはすでに進歩性があり、従って特許され得る
ものであると考えるべきである。
前記の所要件を満たし、本発明の目的方法によって得
られた新規の化合物の例を以下に示す。
5-（N-2,3-ジヒドロキシプロピル‐N-ヒドロキシアセ
チル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒ
ドロキシプロピル）イソフタルアミド； 5-（N-2,3-ジヒドロキシプロピル‐N-ヒドロキシアセ
チル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（1,3-ジヒ
ドロキシイソプロピル）イソフタルアミド； 5-（N-2,3-ジヒドロキシプロピル‐N-α‐ヒドロキシ
プロピオニル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐
（2,3-ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド； 5-（N-2,3-ジヒドロキシプロピル‐N-α‐ヒドロキシ
プロピオニル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐
（1,3-ジヒドロキシイソプロピル）イソフタルアミド； 5-（N-1,3-ジヒドロキシイソプロピル‐N-ヒドロキシ
アセチル‐アミノ）‐2,4,6-トリブロモ‐ビス‐（1,3-
ジヒドロキシイソプロピル）イソフタルアミド； 5-（N-1,3-ジヒドロキシイソプロピル‐N-ヒドロキシ
アセチル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（1,3-
ジヒドロキシイソプロピル）イソフタルアミド； 5-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-α‐ヒドロキシプロピ
オニル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3,4-
トリヒドロキシ‐1-ブチル）イソフタルアミド； 5-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-α‐ヒドロキシプロピ
オニル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（1,3,4-
トリヒドロキシ‐2-ブチル）イソフタルアミド； 5-（N-2-ヒドロキシ‐3-メトキシプロピル‐N-ヒドロ
キシアセチル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐
（2,3-ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド； 5-（N-メチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ）‐2,
4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3,4-トリヒドロキシ‐1-ブ
チル）イソフタルアミド； 5-（N-メチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ）‐2,
4,6-トリヨード‐ビス‐（1,3,4-トリヒドロキシ‐2-ブ
チル）イソフタルアミド； 5-（N-2,3,4-トリヒドロキシ‐1-ブチル‐N-ヒドロキ
シアセチル）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（2-ヒドロキ
シエチル）イソフタルアミド； 5-（N-メチル‐エチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミ
ノ）‐2,4,6-トリヨード‐〔（N-2,3-ジヒドロキシプロ
ピル）‐（Ｎ′‐2-ヒドロキシエチル）〕イソフタルア
ミド； 5-（N-2,3-ジヒドロキシプロピル‐N-ヒドロキシアセ
チル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒ
ドロキシエチル）イソフタレート； 5-（N-メチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ）‐2,
4,6-トリヨード‐ビス‐（1,3-ジヒドロキシイソプロピ
ル）イソフタレート； 1,3-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（1,3-ジヒドロキシイソ
プロピルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェ
ニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐2-ヒドロキ
シ‐プロパン； 1,3-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロ
ピルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニ
ル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐2-ヒドロキシ
プロパン； 1,6-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロ
ピルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニ
ル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐2,3,4,5-テト
ラヒドロキシ‐ヘキサン； 1,7-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（1,3-ジヒドロキシイソ
プロピルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェ
ニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐2,6-ジヒド
ロキシ‐4-オキサ‐ヘプタン； 1,5-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロ
ピルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニ
ル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐3-チア‐ペン
タン； 1,5-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロ
ピルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨードフェニル）
‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐3-チア‐ペンタン
‐3-オキサイド； 1,5-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロ
ピルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニ
ル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐3-チア‐ペン
タン‐3,3-ジオキサイド； 1,3-ビス‐〔N-（3-（2,3-ジヒドロキシプロピルアミ
ノカルボニル）‐5-（2-ヒドロキシエチルアミノカルボ
ニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニル）‐N-ヒドロキシ
アセチル‐アミノ〕‐2,2-ビス‐（ヒドロキシメチル）
‐プロパン； 1,3-ビス‐〔N-（3-（1,3-ジヒドロキシイソプロピル
アミノカルボニル）‐5-（2-ヒドロキシエチルアミノカ
ルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニル）‐N-ヒドロ
キシアセチル‐アミノ〕‐2,2-ビス‐（ヒドロキシメチ
ル）‐プロパン； 3,5-ビス‐（N-メチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミ
ノ）‐2,4,6-トリヨード‐（2,3-ジヒドロキシプロピ
ル）ベンズアミド； 3,5-ビス‐（N-メチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミ
ノ）‐2,4,6-トリヨード‐（1,3-ジヒドロキシイソプロ
ピル）ベンズアミド； 3,5-ビス‐（N-メチル‐N-α‐ヒドロキシプロピオニ
ル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐（1,3-ジヒドロキシ
イソプロピル）ベンズアミド； 3,5-ビス‐（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシア
セチル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐（2,3-ジヒドロ
キシプロピル）ベンズアミド； 3,5-ビス‐（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシア
セチル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐（1,3-ジヒドロ
キシイソプロピル）ベンズアミド； 3,5-ビス‐（N-2-ヒドロキシエチル‐N-α‐ヒドロキ
シプロピオニル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐（2,3-
ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド； 3,5-ビス‐（N-2-ヒドロキシエチル‐N-α‐ヒドロキ
シプロピオニル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐（1,3-
ジヒドロキシイソプロピル）ベンズアミド； 3,5-ビス‐（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシア
セチル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐（2-ジヒドロキ
シエチル）ベンズアミド； 3,5-ビス‐（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシア
セチル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐〔N,N-ビス‐
（2-ヒドロキシエチル）〕ベンズアミド； 3,5-ビス‐（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシア
セチル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐（2-ヒドロキシ
エチル）〕ベンゾエート； 3,5-ビス‐（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシア
セチル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐（2,3-ジヒドロ
キシプロピル）ベンゾエート； 3-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシアセチル‐
アミノ）‐5-アセチルアミノ‐2,4,6-トリヨード‐（2,
3-ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド； 3-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシアセチル‐
アミノ）‐5-（N-メチル‐N-アセチル‐アミノ）‐2,4,
6-トリヨード‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）ベンズア
ミド； 3-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシアセチル‐
アミノ）‐5-アセチルアミノメチル‐2,4,6-トリヨード
‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド； 3-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシアセチル‐
アミノ）‐5-アセチルアミノメチル‐2,4,6-トリヨード
‐（2-ヒドロキシエチル）ベンゾエート； 5-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシアセチル‐
アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐〔N,N-ビス‐（2-
ヒドロキシエチル）〕イソフタルアミド； 5-（N-2,3-ジヒドロキシプロピル‐N-ヒドロキシアセ
チル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐〔N,N-ビス
‐（2-ヒドロキシエチル）〕イソフタルアミド； 5-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-α‐ヒドロキシプロピ
オニル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐〔N,N-ビ
ス‐（2-ヒドロキシエチル）〕イソフタルアミド； 5-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシアセチル‐
アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（N-2,3-ジヒドロ
キシプロピル‐N-2-ヒドロキシエチル）イソフタルアミ
ド； 5-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシアセチル‐
アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（N-1,3-ジヒドロ
キシイソプロピル‐N-2-ヒドロキシエチル）イソフタル
アミド； 5-（N-メチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ）‐2,
4,6-トリヨード‐ビス‐（N-1,3-ジヒドロキシイソプロ
ピル‐N-2-ヒドロキシエチル）イソフタルアミド； 1,3-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（N,N-ビス‐（2-ヒドロ
キシエチル）‐アミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード
‐フェニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐2-ヒ
ドロキシ‐プロパン； 1,3-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（N,N-ビス‐（2-ヒドロ
キシエチル）‐アミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード
‐フェニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐プロ
パン； 1,3-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（N,N-ビス‐（2-ヒドロ
キシエチル）‐アミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード
‐フェニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐2,2-
ビス‐（ヒドロキシメチル）‐プロパン； 1,4-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（N,N-（2-ヒドロキシエ
チル）‐アミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェ
ニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐2,3-ジヒド
ロキシ‐ブタン； 1,4-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（N,N-ビス‐（2-ヒドロ
キシエチル）‐アミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード
‐フェニル）‐N-α‐ヒドロキシプロピオニル‐アミ
ノ〕‐2,3-ジヒドロキシ‐ブタン； 1,4-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（N-1,3-ジヒドロキシイ
ソプロピル‐N-2-ヒドロキシエチル‐アミノカルボニ
ル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニル）‐N-ヒドロキシア
セチル‐アミノ〕‐2,3-ジヒドロキシ‐ブタン； 1,4-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（N-1,3-ジヒドロキシイ
ソプロピル‐N-2-ヒドロキシエチル‐アミノカルボニ
ル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニル）‐N-α‐ヒドロキ
シプロピオニル‐アミノ〕‐2,3-ジヒドロキシ‐ブタ
ン； 1,5-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（N,N-（2-ヒドロキシエ
チル）‐アミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェ
ニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐3-オキサ‐
ペンタン； 1,5-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（N,N-ビス‐（2-ヒドロ
キシエチル）‐アミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード
‐フェニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐3-チ
ア‐ペンタン； 式Ｉで表わされる化合物において、Acylは好ましくは
2-ヒドロキシアルカノイル基である。またAcyl-N（Ｒ）
‐は、好ましくはヒドロキシアセチルアミノ基、α‐ヒ
ドロキシプロピオニルアミノ基、N-メチル‐ヒドロキシ
アセチルアミノ基、L-N-メチル‐α‐ヒドロキシプロピ
オニルアミノ基、N-エチル‐ヒドロキシアセチルアミノ
基、N-エチル‐α‐ヒドロキシプロピオニルアミノ基、
α‐ヒドロキシブチロイルアミノ基、N-メチル‐α‐ヒ
ドロキシブチロイルアミノ基、N-2-ヒドロキシエチル‐
ヒドロキシアセチルアミノ基、N-2,3-ジヒドロキシプロ
ピル‐ヒドロキシアセチルアミノ基、N-1,3-ジヒドロキ
シイソプロピル‐ヒドロキシアセチルアミノ‐N-2-ヒド
ロキシ‐3-メトキシプロピル‐ヒドロキシアセチルアミ
ノ基、N-2-ヒドロキシ‐3-エトキシプロピル‐ヒドロキ
シアセチルアミノ基、N-2-メトキシエチル‐ヒドロキシ
アセチルアミノ基、N-2-エトキシエチル‐ヒドロキシア
セチルアミノ基、N-2-ヒドロキシエチル‐α‐ヒドロキ
シプロピオニルアミノ基、N-2-ヒドロキシエチル‐N-
α，β‐ジヒドロキシ‐プロピオニルアミノ基である。
Acylはまた、未置換のアルカノイル基であってもよい
し、アルコキシ基で置換したアルカノイル基であっても
よい。好ましくはアセチル基である。このような場合、
Ｒは必ずヒドロキシ基を持っていなければならない。
５位の可能な置換分の例示は、下記の通りである。
N-2-ヒドロキシエチル‐アセチルアミノ基、N-2-ヒド
ロキシエチル‐プロピオニルアミノ基、N-2-ヒドロキシ
プロピル‐アセチルアミノ基、N-2-ヒドロキシ‐3-メト
キシプロピル‐アセチルアミノ基、N-2-ヒドロキシエチ
ル‐メトキシアセチルアミノ基。
Ｒはまた、 式 H(OCH2CH2)2〜5 -、 Me(OCH2CH2)2〜4 -、 または Et(OCH2CH2)2〜4 -、 で表わされるポリオキシエチレン基であってもよい。
式I,IIおよびIIIで表わされる化合物におけるＹは、
ヒドロキシ基、アルコキシ基もしくはヒドロキシ基、た
とえばメトキシ基、エトキシ基、2-ヒドロキシエトキシ
基、2,3-ジヒドロキシプロポキシ基、1,3-ジヒドロキシ
イソプロポキシ基、またはアルキルアミノ基、たとえば
メチルアミノ基、もしくは好ましくは 式 （式中、Ｒ″、Alkylおよびｎは前記と同義である。） で表わされるヒドロキシアルキルアミノ基であっても
よい。
このヒドロキシアルキルアミノ基の例には下記のもの
がある。
2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-ヒドロキシプロピル
アミノ基、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ基、1,3-ジ
ヒドロキシイソプロピルアミノ基、1,3-ジヒドロキシ‐
2-メチル‐イソプロピルアミノ基、2,3,4-トリヒドロキ
シ‐1-ブチルアミノ基、1,3,4-トリヒドロキシ‐2-ブチ
ルアミノ基、1,3-ジヒドロキシ‐2-ヒドロキシメチル‐
イソプロピルアミノ基、N-メチル‐N-2-ヒドロキシエチ
ルアミノ基、N-メチル‐N-2,3-ジヒドロキシプロピルア
ミノ基、N-メチル‐N-1,3-ジヒドロキシイソプロピルア
ミノ基、N-2-ヒドロキシエチル‐N-2,3-ジヒドロキシプ
ロピルアミノ基、N-2-ヒドロキシエチル‐N-1,3-ジヒド
ロキシイソプロピルアミノ基、N,N-ビス‐（2-ヒドロキ
シエチル）アミノ基、N,N-ビス‐（2,3-ジヒドロキシプ
ロピル）アミノ基、N,N-ビス‐（1,3-ジヒドロキシイソ
プロピル）アミノ基。
３位の置換分Ｚは、好ましくは１位の‐CO-Y-と同じ
であるが、 また 式 （式中、Ｒ″,Alkylおよびｎは前記と同義である。） で表わされるヒドロキシアルキルアミノカルボニル基で
あってもよい。
Ｚはまた、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基
のようなアシルアミノ基またはヒドロキシアセチルアミ
ノ基、α‐ヒドロキシプロピオニルアミノ基のようなヒ
ドロキシアシルアミノ基、またはN-メチル‐アセチルア
ミノ基、N-メチル‐ヒドロキシアセチルアミノ基のよう
なN-アルキル‐アシルアミノ基、またはN-2,3-ジヒドロ
キシプロピル‐アセチルアミノ基、N-1,3-ジヒドロキシ
イソプロピル‐アセチルアミノ基、N-2-ヒドロキシエチ
ル‐ヒドロキシアセチルアミノ基のようなN-ヒドロキシ
アルキル‐アセチルアミノ基、またはアセチルアミノメ
チル基もしくは 式 HO-CH2‐CONH-CH2‐ で表わされるヒドロキシアセチルアミノメチル基のよう
なアシルアミノメチル基であってもよい。
式IIで表わせる出発化合物において、５位の置換分は
アミノカルボニル‐アルコキシ基またはアルキルアミノ
カルボニル‐アルコキシ基である。これらの基について
は次に例を示す。
アミノカルボニル‐メトキシ基 NH2COCH2O 1-アミノカルボニル‐エトキシ基 NH2COCH(Me)O‐ メチルアミノカルボニル‐メトキシ基 MeNHCOCH2O‐ 1-（メチルアミノカルボニル）‐エトキシ基 MeNHCOCH（Me）O- エチルアミノカルボニル‐メトキシ基 EtNHCOCH2O‐ 1-（エチルアミノカルボニル）‐エトキシ基 EtNHCOCH（Me）O- （2-ヒドロキシエチルアミノカルボニル）‐メトキシ
基 HOCH2CH2NHCOCH2O‐ 1-（2-ヒドロキシエチルアミノカルボニル）‐エトキ
シ基 HOCH2CH2NHCOCH(Me)O‐ （2-メトキシエチルアミノカルボニル）‐メトキシ基 MeOCH2CH2NHCOCH2O‐ 1-（2-メトキシエチルアミノカルボニル）‐エトキシ
基 MeOCH2CH2NHCOCH(Me)O‐ 1-（メチルアミノカルボニル）‐2-メトキシ‐エトキ
シ基 MeNHCOCH(CH2OMe)O‐ 1-（メチルアミノカルボニル）‐2-エトキシ‐エトキ
シ基 MeNHCOCH(CH2OEt)O‐ （2,3-ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）‐メ
トキシ基 HOCH2CH(OH)CH2NHCOCH2O‐ （2-ヒドロキシ‐3-メトキシ‐プロピルアミノカルボ
ニル）‐メトキシ基 MeOCH2CH(OH)CH2NHCOCH2O‐ 式IIIで表わされる出発化合物において、５位の置換
分はアシルアミノ‐アルコキシ基である。これはAcylが
ヒドロキシ基を有しない式Ｉで表わされる化合物を製造
することを可能にする。このような場合、Ｒは必ず水酸
基置換分を有していなければならない。水溶性を増大す
るという性質のため前記の水酸基は望ましいものである
から、AcylおよびＲの両者とも前記官能基によって置換
されてもよい。
上述したことにより、式IIIで表わされる化合物にお
ける、 式 Acyl-NH-CH2CH(R1)‐O- （式中、R1およびAcylは前記の通りである。） で表わされる基の、制限されることのない例は下記の
通りである。
2-アセチルアミノ‐エトキシ基 AcNHCH2CH2O 2-ヒドロキシアセチルアミノ‐エトキシ基 HOCH2CONHCH2CH2O‐ 2-アセチルアミノ‐プロポキシ基 AcNHCH(Me)CH2O‐ 2-アセチルアミノ‐1-（メトキシメチル）エトキシ基 AcNHCH2CH(CH2OMe)O‐ 2-α‐ヒドロキシプロピオニルアミノ‐エトキシ基 HOCH(Me)CONHCH2CH2O‐ 2-アセチルアミノ‐1-メチル‐エトキシ基 AcNHCH2CH(Me)O‐ 2-メトキシアセチルアミノ‐エトキシ基 MeOCH2CONHCH2CH2O‐ 2-メトキシアセチルアミノ‐1-ヒドロキシメチル‐エ
トキシ基 MeOCH2CONHCH2CH(CH2OH)O‐ 式Ｉの概括的定義に従えば、本発明の方法により、 式VI で表わされるα，ω‐ビス‐（N-2,4,6-トリヨード‐
または‐トリブロモ‐フェニル‐N-α‐ヒドロキシ‐ア
セチル‐アミノ）アルカン類もまた製造することができ
る。
式VIで表わされる前記化合物は、 式VII で表わされる対応するビス‐〔N-（2,4,6-トリヨード
‐または‐トリブロモ‐フェノキシアシル）‐アミノ〕
‐アルカン類から転位を２回行なうことによって得られ
る。
式VIIIで表わされる3,5-ビス‐エーテル類から、２回
転位を行なうことによって、次の反応概略式に従って、
式IXで表わされる3,5-ビス‐アシルアミノ‐2,4,6-トリ
ヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘
導体を製造することができる。
一般式Ｘで表わされる3,5-ビス‐エーテル類から転位
を２回行なうことにより、次の反応概略式に従って対応
する3,5-ビス‐アシルアミノ‐2,4,6-トリヨード‐また
は‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体を製造す
ることができる。
本発明の方法を用い、式XIIで表わされる対応する化
合物を転位することにより、次の反応概略式に従って、
一般式XIIIで表わされる3,5-ビス‐アシルアミノ‐2,4,
6-トリヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシ
ッド誘導体を製造することができる。
本発明による合成方法を実施するのに必要な出発物質
は、式IIまたはVIIで表わされる5-（アルキルアミノカ
ルボニル‐アルコキシ）‐2,4,6-トリヨード‐または‐
トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体、式IIIで表
わされる5-（アシルアミノ‐アルコキシ）‐2,4,6-トリ
ヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘
導体、式VIIIで表わされる3,5-ビス‐（アルキルアミノ
カルボニル‐アルコキシ）‐2,4,6-トリヨード‐または
‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体、式Ｘで表
わされる3,5-ビス‐（アシルアミノ‐アルコキシ）‐2,
4,6-トリヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックア
シッド誘導体、式XIIで表わされる3-（アルキルアミノ
カルボニルアルコキシ‐またはアシルアミノアルコキ
シ）‐5-アシルアミノ‐2,4,6-トリヨード‐または‐ト
リブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体である。
公知の合成方法を用いて、式II,III,VII,VIII,Xおよ
びXIIで表わされる前記の5-ヒドロキシ‐2,4,6-トリヨ
ード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッドエー
テル誘導体は、一般的には式Ｉで表わされる化合物より
ははるかに容易に得ることができる。
この新規の合成方法の極めて明白な利点は、公知の方
法に比べて常にはるかに容易に、且つ短い工程で前記の
造影剤を製造することができる点にある。
一般には5-ヒドロキシアシルアミノ‐または5-（ヒド
ロキシアルキルアシルアミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ま
たは‐トリブロモ‐ビス‐（ヒドロキシ‐アルキル）イ
ソフタルアミド類からなる非イオン性造影剤を公知の方
法を用いて製造するためには、適当な中間体を、通常は
５位にある芳香族窒素においてアシル化および／または
アルキル化して、対応するアニリド類および／またはア
ルキルアニリド類を得ている。アシル化剤またはアルキ
ル化剤により、その分子中に存在するヒドロキシ基に対
して、たとえ部分的にしろ好ましくない反応がおこって
対応するO-アセチルまたはO-アルキル誘導体を生ずるの
は、このようなやり方では避けることができない。これ
は最終生成物の精製を極めて難しいものにするか、また
は水素基を前記の副反応から保護するために適当な保護
基の使用を必要とする。これに対して、本発明の方法に
よれば、アシル化剤またはアルキル化剤を使用しないか
ら、このような保護基の使用をもはや必要としない。
本発明の方法（第１反応式）をIoversolの公知の合成
方法（第２反応式、アメリカ特許第4,396,598号）と比
較してそれぞれ説明する合成反応概略式を一例として後
に示す。
塩化チオニルのような危険で環境を汚染する反応物質
の使用を避けるか、または水酸基を保護した後、脱保護
しなければならない大量の無水酢酸やソーダを使用しな
いことから得られる利点の他に、合成が容易で所要時間
が短いという前記の利点は、この二つの方法を比較試験
することにより直ちに明らかになる。
本発明の方法のもう一つの利点は、除去すべき塩類の
量が極めて少ないため精製工程が著しく容易であること
にある。これに対して公知の合成方法を使用する場合
は、このような不純物の量が多いので、これを取除くた
めには所要時間が長くて多額の費用がかかる分離技術が
必要となる。
現在にいたるまで、式IIおよびIIIで表わされる化合
物の、このような転位反応は開示されたことがなかっ
た。
Smilesの転位反応の最もよく似た例と比較しても顕著
な差異が存在するにもかかわらず、Smilesの転位反応と
の極めて形式的にすぎない比較がなされるおそれがあ
る。
この観点から、次の文献を参照されたい。
W,E,Truce 他、 Orgarnic Reaction 18,99-215（1970）； J,F,Bunnet 他、 Chemical Reviews 49,362,（1951）； G,G,Wubbels 他、 J,Amer,Chem,Soc. 102,4848,4849（1980）； E,A,Nodiff 他、 J,Org,Chem. 22,2453-2455（1964）； G,E,Bonvicion 他、 J,Org,Chem. 27,4272-4280（1962）； W,R,Baker. J,Org,Chem. 48,5140-5143（1983）． この転位反応は、水または有機溶媒中、通例は触媒量
の塩基の存在下で実施することができる。
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、2-メトキシエタノール、1,2-ジメトキシエ
タン、1,2-プロパンジオール、テトラヒドロフラン（TH
F）、ベンゼン、トルエン、ピリジンまたはジメチルス
ルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、
ジメチルアセトアミド（DMAC）またはヘキサメチルホス
ホルアミド（HMPT）を用いることができる。
塩基としては、アルカリ（たとえば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ
金属炭酸塩（たとえば、Na2CO3，K2:*CO3 など）、ア
ルカリ金属水素炭酸塩（たとえば、NaHCO3，KHCO3な
ど）、アルカリ金属ホウ酸塩（たとえば、ホウ砂または
ホウ酸ナトリウム）、対応する緩衝混合物、アルコラー
ト（たとえば、ナトリウムメチレート、カリウムエチレ
ート、カリウムメチレート、カリウムターシャリィブチ
レートなど）、第三級アミン（たとえば、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、N-メチル‐モルホリン、N-メ
チルピリジン、N-メチルピペリジンなど）、第４級水酸
化アンモニウム（たとえば、水酸化テトラメチルアンモ
ニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テト
ラブチルアンモニウムなど）、フッ化テトラブチルアン
モニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、ジ
アザバイシクロウンデセン（DBU）およびテトラアザシ
クロドデカン（TAZA）を用いることができる。
ナトリウムアミドやカリウムアミドのような塩基はま
た、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような水
酸化アルカリと同様に、おそらく利用することができる
ものと考えられる。
時にはクラウンエーテル類を添加することも、反応速
度を著しく増大するのに効果がある。
反応温度は一般には０℃から150℃、好ましくは50〜1
00℃の範囲である。反応温度は、使用する溶媒と塩基の
種類によって大きく左右される。たとえば、水素ナトリ
ウムの存在下では、またはより好ましくは水素化カリウ
ムの存在下では、DMFまたはDMACのような、アプロティ
ックな溶媒中で、反応は、０℃またはもっと低い温度で
も非常に早い速度で進む。
反応速度を増すのに有利な条件は、水素化アルカリの
存在下、1,2-ジメトキシエタン、THFのようなエーテル
中、またはアプロティックな溶媒中、15-クラウン‐5-
（＝1,4,7,10,13-ペンタオキサシクロペンタデカン）、
18-クラウン‐6-（＝1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシク
ロオクタデカン）のようなクラウンエーテルを加えて反
応を行なうことにより達成される。
実施例１ （S）‐〔（2-ヒドロキシプロピオニル）‐アミノ〕2,
4,6-トリヨード‐ビス‐（1,3-ジヒドロキシイソプロピ
ル）イソフタルアミド（Iopamidol） 11gの（S）5-（1-アミノカルボニル‐エトキシ）‐2,
4,6-トリヨード‐ビス‐（1,3-ジヒドロキシイソプロピ
ル）イソフタルアミド（0.0141モル）を110mlのDMFに溶
解した。CH2OHにCH3ONaの4M溶液3.6ml（0.0144モル）を
これに室温で滴加した。
65時間して反応が完結した。
（T.L.C.コントロール：シリカゲルメルク、プレート
60F254/溶出剤＝CHCl3 6,CH3OH 3,NH4OH25％ 1、展開
剤：スターチ（254nm）〕。
反応混合物をHCl/CH3OH4M（3.6ml;0.0144モル）で中
和し、塩類を過した後、減圧下で蒸発させた。
粘生成物をCH2Cl2で処理して固化し、次いでそれを
過した後水に溶解し、Ambertite IR120 および Duali
te A30Bを用いてパーコレートし、水で溶出した。その
中性の水層を蒸発させ、得られた粗生成物を無水エタノ
ールから結晶化した。
9.5gの（S）‐5-〔（2-ヒドロキシプロピオニル）‐
アミノ〕‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（1,3-ジヒドロキ
シイソプロピル）イソフタルアミド（0.0122モル）を得
た。
収率86.6％、m.p.297℃、HPLC純度 99.4％、▲
〔α〕24 436▼＝−139.08° 光学的純度:97.2％ 元素分析値 計算値（％）： Ｃ 26.28;H 2.85;I 48.99;N 5.41 実測値（％）： Ｃ 26.27;H 2.85;I 48.91;N 5.36 IR;1Hおよび13C NMRスペクトルは、提示された構造と
一致した。
Ａ） R‐5-（1-アミノカルボニル‐エトキシ）‐2,4,6-ト
リヨード‐ビス‐（1,3-ジヒドロキシイソプロピル）イ
ソフタルアミド（0.0434モル）（ヨーロッパ公開特許第
185130号）を7NのNH3／CH3OH（0.63モル）中で、減圧
下、80℃で2.5時間加熱した。次いで反応混合物を蒸発
乾涸し、その結果生成した生成物を無水エタノールから
結晶化し、所望の生成物を得た。
23gのR‐5-（1-アミノカルボニル‐エトキシ）‐2,4,
6-トリヨード‐ビス‐（1,3-ジヒドロキシイソプロピ
ル）イソフタルアミド（0.0296モル）を得た。
収率 68.2％;m.p.110℃、HPLC純度 99.7％ 元素分析値 計算値（％）： Ｃ 26.28;H 2.85;I 48.99;N 5.41 実測値（％）： Ｃ 26.28;H 2.91;I 48.63;N 5.32 IR;1Hおよび13C NMRスペクトルは提示された構造と一
致した。
実施例２ S‐5-〔（2-ヒドロキシプロピオニル）メチルアミ
ノ〕‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（1,3-ジヒドロキシイ
ソプロピル）イソフタルアミド 実施例１の方法により、S‐5-（1-メチルアミノカル
ボニル‐エトキシ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（1,3-
ジヒドロキシイソプロピル）イソフタルアミド39g（0.0
493モル）のDMF390ml溶液を4MのCH3OHa／CH3OH（12.3m
l;0.0493モル）と室温で反応させた。転化が完了してか
ら、その反応混合物を実施例１と同様に処理して目的の
化合物を得た。
（T.L.C.コントロール：シリカゲル メクプレート60
F245/溶出剤＝CHCl3 6;CH3OH 3;25％ NH4OH 1） 27.5gのS‐5-〔（2-ヒドロキシプロピオニル）メチル
アミノ〕‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（1,3-ジヒドロキ
シイソプロピル）イソフタルアミド（0.0347モル）を得
た。
収率:70.4％;m.p.250℃ 元素分析値 計算値（％）:I 48.12 実測値（％）:I 47.99 実施例３ 5-（N-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシアセチル‐ア
ミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒドロキシ
プロピル）イソフタルアミド（Ioversol） 17.4gの5-（2-ヒドロキシエチル）‐アミノカルボニル
メトキシ‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒドロキ
シプロピル）イソフタルアミド（ヨーロッパ公開特許第
185130号、実施例31）（0.0216モル）を375mlの水の中
で90℃に加熱した。
0.05N-NaOHを加えてこの溶液のpHを９に調整し、反応
をT.L.C.によりモニターした。５時間後に出発物質の70
〜75％が最後生成物に転化した。0.05N-NClで中和した
後、溶媒を濃縮した。未反応の出発物質の大半を冷却に
より晶出させて別した。
標記の化合物を含有する液をイオン交換樹脂により
塩類を取除いた。最後にこの最終粗生成物をAmberlite
XAD-2を用いて精製した。11.91gの目的化合物を得た。
収率 68％； m.p.195℃； HPLC純度:99％ 得られた化合物の特性は、ヨーロッパ公開特許第8396
4号に記載された誘導体の特性と一致した。
実施例４ 5-（N-2,3-ジヒドロキシプロピル‐N-ヒドロキシアセチ
ル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒド
ロキシプロピル）イソフタルアミド 21gの5-（2,3-ジヒドロキシプロピル）アミノカルボ
ニルメトキシ‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒド
ロキシプロピル）イソフタルアミド（ヨーロッパ公開特
許第185130号、実施例32）（0.0251モル）を650mlの水
中で90℃に加熱した。0.05MのNaOHを加えpHを９に調整
した。出発化合物の消失と最終化合物の生成をT.L.C.に
よってモニターした。
５時間後、この反応混合物を冷却し、0.05MのHClで中
和し、濃縮した。未反応の出発化合物を晶出させ、イオ
ン交換樹脂により液から塩類を取除いた。得られた粗
生成物を実施例１と同様にして精製した。
10.1gの最終化合物（0.0121モル）を得た。
収率： 48％； m.p.195〜200℃ 元素分析値 計算値（％）： Ｃ 26.26; Ｈ 3.13; Ｉ 45.48; Ｎ 5.02 実測値（％）： Ｃ 26.71; Ｈ 3.26; Ｉ 45.35; Ｎ 4.88 実施例５ 5-（N-メチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ）‐2,
4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）
イソフタルアミド（Iomeprol） 40gの5-メチルアミノカルボニルメトキシ‐2,4,6-ト
リヨード‐ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）イソフ
タルアミド（ヨーロッパ公開特許第185130号、実施例3
0）（0.0515モル）を水中で90℃に加熱し、0.05MのNaOH
を加えてpHを９に調整した。反応をT.L.C.でモニターし
た。約4.5時間後に、0.05MのHClを用いて反応混合物を
中和し、それから実施例１と同様にして最終化合物を精
製した。
34.15gの最終化合物（0.0439モル）を得た。
収率:85％ m.p.280〜285℃ （分解） 元素分析値 計算値（％）： Ｃ 26.27;H 2.85;I 48.99;N 5.41 実測値（％）： Ｃ 26.18;H 2.87;I 48.99;N 5.39 生成物は、ヨーロッパ公開特許62281号、実施例９に
記載の化合物に対応した。
実施例６ 5-（N-メチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ）‐2,
4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）
イソフタルアミド 5-メチルアミノカルボニルメトキシ‐2,4,6-トリヨー
ド‐ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）イソフタルア
ミド4g（0.0051モル）のDMAC40ml溶液を１当量の水素化
カリウムおよび18-クラウン‐６（＝1,4,7,10,13,16-ヘ
キサシクロオクタデカン）と25℃で混合した。
反応をT.L.C.によりモニターした。１時間後に約75％
が転化した。減圧下に溶媒を蒸発させ、次いで実施例１
に記載された方法に従って、最終化合物の精製と回収を
行った。
2.3gの最終化合物（0.0033モル）を得た。
収率:63％ m.p.280〜283℃（分解） 実施例７ 1,3-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロピ
ルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニル）
‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐プロパン 5.8gの1,3-ビス‐〔3,5-ビス‐（2,3-ジヒドロキシプ
ロピルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェノ
キシ‐アセチルアミノ〕‐プロパン（ヨーロッパ公開特
許第185130号に開示された一般的方法により得た。）
（0.0037モル）を1160mlの0.022Mホウ酸塩緩衝液にサス
ペンションし、pHをたえずコントロール（pH＝９）しな
がら95℃に加熱した。約３時間後に70.22％が転化した
（HPLCにより測定）。
実施例１に記載の方法に次いで、反応混合物を室温に
冷却し、目的の化合物を得るために塩類を除去して精製
した。
3.2gの1,3-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（2,3-ジヒドロキ
シプロピルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フ
ェニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕プロパン
（0.002モル）を得た。
収率:54％； m.p. 234〜236℃ （分解） 元素分析値 計算値（％）： Ｉ 48.61 実測値（％）： Ｉ 48.23 T.L.C. Rf＝0.27（溶出剤：ブタノール/AcOH/H2O＝1
5:3:5） HPLC;Rt＝14分； ブジュアライザー（Visualizer）:UV（254nm） Lichrosorbカラム RP−18;5/U−（250×４） カラム温度： 60℃ 溶出剤〔グラディエント（gradient）〕 Ａ＝KH2PO4 0.0125M Ｂ＝CH3CN／H2O 1/1 V/V 時間（分）:0;5;30;50; Ｂ％ ;1;5;20;75; 種々のパラメーター（溶媒、塩基、温度）の変化に伴
って反応がどのように推移すかを研究するために、実施
例８〜27において追求した一般的方法をここに示す。そ
の結果を下記の第２表に要約する。
実施例８〜27 5-（N-メチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ）‐2,
4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）
イソフタルアミド 寒剤をいれて、KOHバルブを備え、窒素雰囲気とした
反応器中で、5-メチルアミノカルボニルメトキシ‐2,4,
6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）イ
ソフタルアミドを溶媒に溶解し、25〜95℃の範囲の温度
での混合物を攪拌した。一般的には、出発物質と当モル
量の選択された塩基をその溶液（Ａ法）またはそのサス
ペンジョン（Ｂ法）に加えた。
その反応をT.L.C。またはHPLCによりモニターし（分
析条件を下記の第１表において特定した。）、転化率お
よび反応時間を第２表において評価して示した。
得られた5-（N-メチル‐N-ヒドロキシアセチルアミ
ノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒドロキシプ
ロピル）イソフタルアミドの特性は、ヨーロッパ特許第
26281号、実施例９に記載された生成物の特性と一致し
た。
第１表 １）T.L.C.の条件 サポート（Support）＝メルクシリカゲルプレート60F
254 溶出剤 A:クロロホルム ６、 メタノール ３、 25％アンモニア １ B:クロロホルム 70、メタノール 30、酢酸 ２ C:2-ブタノン 15、酢酸 ３、水 ５ 展開剤＝スターチおよび紫外線（254nm）曝露 ２）H.P.L.C.の条件 溶出剤（グラディエント） 溶剤Ａ＝KH2PO4 0.0125M 溶剤Ｂ＝H2O／CH3CN 85/15（V/V） 時間（分） 0; 5; 15; 25; Ｂ％ 10;10;83.5;83.5; Lichrosorbコラム RP−18;5/U−（250×4nm） カラム温度＝60℃ ビジュアライザー:UV（254nm） Rt S.C.＊ 約12.9′Rt E.C.＊ 約 9.5′ 注） ＊ S.C.＝出発化合物 E.C.＝目的化合物 実施例28 5-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシアセチル‐
アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒドロキ
シプロピル）イソフタレート 7gの5-（N-2-ヒドロキシエチルアミノカルボニルメト
キシ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジヒドロキシ
プロピル）イソフタレート（ヨーロッパ公開特許第1851
30号に開示された一般的方法により得た。）を室温でDM
Fに溶解し、等モル量の4M-CH3ONa／CH3OHを加えた。
反応をT.L.C.によりモニターに、室温で32時間後には
転化率は約75％となった。
溶剤を蒸発させた後、得られた粗製化合物を実施例１
に記載の方法に従って目的化合物を得るべく処理した。
4.34gの5-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシア
セチル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐ビス‐（2,3-ジ
ヒドロキシプロピル）イソフタレートを得た。
収率:62％ 元素分析値 計算値（％）： Ｃ 26.7; Ｈ 2.7; Ｉ 47.09; Ｎ 1.7 実測値（％）： Ｃ 26.2; Ｈ 3.0; Ｉ 46.95; Ｎ 2.01 5-（N-メチルアミノカルボニルメトキシ）‐2,4,6-ト
リヨード‐ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）イソフ
タレート（ヨーロッパ公開特許第185130号に記載の一般
的方法によって得た。）から、同じ方法により、5-（N-
メチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ）‐2,4,6-トリ
ヨード‐ビス‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）イソフタ
レートを得た。
収率:70％ m.p. 104〜110℃ 元素分析値 計算値（％）： Ｃ 26.21; Ｈ 2.59; Ｉ 48.87; Ｎ 1.80 実測値（％）： Ｃ 25.10; Ｈ 2.64; Ｉ 47.40; Ｎ 2.02;H2O 1.2 実施例29 5-（N-1,3-ジヒドロキシイソプロピル‐N-ヒドロキシア
セチル‐アミノ）‐2,4,5-トリブロモ‐ビス‐（1,3-ジ
ヒドロキシイソプロピル）イソフタルアミド 8.7gの5-（1,3-ジヒドロキシイソプロピルアミノカル
ボニル）メトキシ‐2,4,6-トリブロモ‐ビス‐（1,3-ジ
ヒドロキシイソプロピル）イソフタルミド（ヨーロッパ
公開特許第185130号；実施例12）を0.025Mのホウ酸塩緩
衝液（pH＝９）にサスペンジョンし、pHを一定に保ちな
がら95℃に加熱した。
転位をNMRによりモニターした（酸素原子に結合した
５位の芳香族炭素原子のシグナルの減小と窒素原子に結
合した５位の芳香族炭素原子のシグナルの増大の結果を
示す。両者の各々は、それぞれ出発化合物と最終化合物
の特性を示す。）。
約18時間で反応は完結した。次いで、目的化合物を得
るために、反応混合物を実施例１の記載に従って処理し
た。
4.26gの5-（N-1,3-ジヒドロキシイソプロピル‐N-ヒ
ドロキシアセチル‐アミノ）‐2,4,6-トリブロモ‐ビス
‐（1,3-ジヒドロキシイソプロピル）イソフタルアミド
を得た。
収率:49％ 元素分析値 計算値（％）： Br 34.43 実測値（％）： Br 34.28 13CNMR（ASPECT 300を備えたBruker AC200）． スペクトルを室温でDESO中で記録した。
（TMSに関する）５位の芳香族炭素原子の化学シフト ‐ORに結合したC5＝154.9ppm （出発化合物） ‐Ｎ＜に結合したC5＝147ppm （最終化合物） 実施例30 5-（N-メチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ）‐2,
4,6-トリヨード‐〔（N-2,3-ジヒドロキシプロピル）‐
（Ｎ′‐2-ヒドロキシエチル）〕イソフタルアミド 7.4gの5-（メチルアミノカルボニル‐メトキシ）‐2,
4,6-トリヨード‐〔（N-2,3-ジヒドロキシプロピル）‐
（Ｎ′‐2-ヒドロキシエチル）〕イソフタルアミド（ヨ
ーロッパ公開特許第185130号に開示の一般的方法によっ
て得た。）（0.01モル）を75mlの水にサスペンジョン
し、95℃に加熱した。15mlの0.05M-NaOHを加え、反応混
合物を１時間攪拌した。次いで冷却後、この混合物を
過し、Amberlite IR120（1.5ml）とAmberlite IRA400
（3ml）を用いて精製した。
溶出液を蒸発させ、得られた粗残渣を無水エタノール
から晶出させた。
5.1gの5-（メチル‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ）
‐2,4,6-トリヨード‐〔（N-2,3-ジヒドロキシプロピ
ル）‐（Ｎ′‐2-ヒドロキシエチル）〕イソフタルアミ
ドを得た。
収率:68.3％ m.p. 259℃ HPLC純度:93％ IR:1Hおよび13CNMRスペクトルは提示された構造と一
致した。
実施例31 1,3-ビス‐（3,5-ビス‐（1,3-ジヒドロキシイソプロピ
ルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニル）
‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ）‐2-ヒドロキシ‐プ
ロパン 2.5gの1,3-ビス‐（3,5-ビス‐（1,3-ジヒドロキシイ
ソプロピルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フ
ェノキシ‐アセチルアミノ）‐2-ヒドロキシ‐プロパン
（ヨーロッパ公開特許第185130号に開示の一般的方法に
より得た。）（0.00158モル）を、50mlの、NaOHを含有
する水（0.0032モル）にサスペンジョンし、80℃に加熱
した。
反応をH.P.L.C.によりモニターした。3.5時間に転化
率は80％となった。冷却して中和した後、実施例１に記
載された通常の方法に従ってその反応混合物を処理し、
最終化合物を調製用H.P.L.C.により精製した。
調製用精製条件： カラム： HIBAR 1: chrosorb RP-8 7/U （250×４） 溶出剤： Ａ＝H2O Ｂ＝H2O／CH3CN 1/1 V/V グラディエント：（流量 6ml/分）； ビジュアライザー＝254nm 時間（分）： 0.0;8.0;12.0;28.0;35.0; Ｂ％； 10;18;18;90;90; 1.1gの1,3-ビス‐（N-（3,5-ビス‐（1,3-ジヒドロキ
シイソプロピルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード
‐フェニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ）‐2-ヒ
ドロキシ‐プロパンを得た。
収率： 44％ m.p. 216〜222℃ NMR;13C（ASPECT 3000を備えたBruker AC2000）． スペクトルをDMSO中で室温で記録した。
A:（出発化合物） 式中、 B:（最終化合物） 式中、 化学シフトをTMSに関するppmで表わす。
HPLC; Rt＝9.65; 10.10分（異性体混合物） Lichrosorb 5/U ： RP−18コラム （250×４） 溶出剤； Ａ＝H2O Ｂ＝H2O／CH3CN 1/1 V/V グラディエント ： （流量 1ml/分） ビジュアライザー:UV（254nm） 時間（分）＝0.0;8.5;12.0;23.0;35.0; Ｂ％ ＝10;20;20;90;90 実施例32 1,3-ビス‐〔N-（3,5-ビス‐（N,N-ビス‐（2-ヒドロ
キシエチル）アミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐
フェニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐2,2-ビ
ス‐（ヒドロキシメチル）‐プロパン Ａ）1,3-ビス‐（クロロアセチルアミノ）‐2,2-ビス
（ヒドロキシメチル）‐プロパン 6.7gの2,2-ビス‐（アミノメチル）‐プロパン‐1,3-
ジオール（完全に従来公知の方法で得た。Beilstein 4
EIII 第850ページ;Ew 第1883ページ：参照）（0.05モ
ル）を25mlのメタノールに溶解した液を、12gのメチル
‐クロロアセテート（0.11モル）を35mlのメタノールに
溶解した液に滴下した。その間温度を０℃と５℃の間に
保った。
次いで温度を20〜25℃に上げ、pHが中性となるまでそ
の混合物を20時間攪拌した。
それから溶媒を蒸発させ、得られた残渣を真空、P2O5
の存在下に固化した。
この粗残渣をクロロホルムと３回煮沸（３×40ml）
し、全有機層を過し、目的生成物を得るために蒸発し
た。
8.4gの1,3-ビス‐（クロロアセチルアミノ）‐2,2-ビ
ス‐（ヒドロキシメチル）プロパンを得た。
収率:58.68％ 元素分析値（％）； 計算値（％）： Ｃ 37.64;H 5.62;Cl 24.69 実測値（％）： Ｃ 37.33;H 5.67;Cl 24.40 Ｂ）1,3-ビス‐〔3,5-ビス‐（N,N-ビス‐（2-ヒドロ
キシエチル）アミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐
フェノキシ‐アセチルアミノ〕‐2,2-ビス‐（ヒドロキ
シメチル）‐プロパン 2.3gの1,3-ビス‐（クロロアセチルアミノ）‐2,2-ビ
ス‐（ヒドロキシメチル）‐プロパン（0.008モル）お
よび2.4gのヨウ化ナトリウム（0.016モル）を20mlの水
に溶解し、40℃に加熱した。
この混合物に、11.74gの5-ヒドロキシ‐2,4,6-トリヨ
ード‐ビス‐〔N,N-ビス‐（2-ヒドロキシエチル）〕‐
イソフタルアミド（ヨーロッパ公開特許第185130号に開
示の一般的方法に従って得た。）（0.016モル）を32ml
の0.5M-NaOH（0.016モル）に溶解した溶液を滴々加え、
次いで生成した溶液を80℃、24時間加熱した。
冷却後、水でその溶液を250mlに稀釈し、Amberlite I
RA 400（60ml）およびAmberlite IR 120（30ml）に通
し、水で溶出した。
目的生成物を得るために水層を蒸発させた。
8.1gの粗1,3-ビス‐〔3,5-ビス‐（N,N-ビス‐（2-ヒ
ドロキシエチル）アミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨー
ド‐フェノキシ‐アセチルアミノ〕‐2,2-ビス‐（ヒド
ロキシメチル）‐プロパンを得た。
収率:60.2％ ;m.p.:198℃ 元素分析値 計算値（％）： Ｃ 29.27;H 3.35;I 45.27 ;N 4.99 実測値（％）： Ｃ 28.74;H 3.39;I 43.20 ;N 4.91 IR;1Hおよび13CNMRスペクトルは提示された構造と一
致した。
Ｃ）1,3-ビス‐〔N-3,5-ビス‐（N,N-ビス‐（2-ヒド
ロキシエチル）アミノカルボニル‐2,4,6-トリヨード‐
フェニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐2,2-ビ
ス‐（ヒドロキシメチル）‐プロパン 3.36gの1,3-ビス‐〔3,5-ビス‐（N,N-ビス‐（2-ヒ
ドロキシエチル）‐アミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨ
ード‐フェノキシ‐アセチルアミノ〕‐2,2-ビス‐（ヒ
ドロキシメチル）‐プロパン（0.002モル）を、65ml
の、NaOHを含む水（0.004モル）にサスペンジョンし、8
5℃に加熱した。転化率をHPLCでモニターした。転化率
が85％になったとき、混合物を冷却し、実施例１に記載
の通常のやり方に従って処理し、目的生成物を調製用HP
LCにより精製した。
調製用精製条件： カラム:HIBAR 1ichrosorb RP-8;7/U（250×４） 溶出剤 Ａ＝H2O Ｂ＝H2O／CH3CN 1/1 V/V グラディエント：（流量:6ml/分）； ビジュアライザー:UV（245nm） 時間（分）:0.0;8.0;12.0;28.0;35.0; Ｂ％ :10;18;18;90;90; 1gの1,3-ビス‐〔N-3,5-ビス‐（N,N-ビス‐（2-ヒド
ロキシエチル）アミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード
‐フェニル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐2,2-
ビス‐（ヒドロキシメチル）‐プロパンを得た。
収率:29.8％ IR;1Hおよび13CNMRスペクトルは提示された構造と一
致した。
同じ方法により、1,3-ビス‐〔クロロアセチルアミ
ノ）‐2,2-ビス‐（ヒドロキシメチル）‐プロパンを5-
ヒドロキシ2,4,6-トリヨード‐〔（N-2,3-ジヒドロキシ
プロピル）‐（Ｎ′‐2-ヒドロキシエチル）〕イソフタ
ルアミド（ヨーロッパ公開特許第185130号に開示の一般
的方法に従って得た。）と反応させて、対応する1,3-ビ
ス‐〔3-（2,3-ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ
ル）‐5-（2-ヒドロキシエチルアミノカルボニル）‐2,
4,6-トリヨード‐フェノキシ‐アセチルアミノ〕‐2,2-
ビス‐（ヒドロキシメチル）‐プロパンを得た。これを
転位させて対応する1,3-ビス‐〔N-（3-（2,3-ジヒドロ
キシプロピルアミノカルボニル）‐5-（2-ヒドロキシエ
チルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェニ
ル）‐N-ヒドロキシアセチル‐アミノ〕‐2,2-ビス‐
（ヒドロキシメチル）‐プロパンを得た。
同じ方法により、1,3-ビス‐（クロロアセチルアミ
ノ）‐2,2-ビス‐（ヒドロキシメチル）‐プロパンを5-
ヒドロキシ‐2,4,6-トリヨード‐〔（N-1,3-ジヒドロキ
シイソプロピル）‐（Ｎ′‐2-ヒドロキシエチル）〕‐
イソフタルアミド（ヨーロッパ公開特許第185130号に開
示の一般的方法に従って得た。）と反応させて、対応す
る1,3-ビス‐〔3-（1,3-ジヒドロキシイソプロピルアミ
ノカルボニル）‐5-（2-ヒドロキシエチルアミノカルボ
ニル）‐2,4,6-トリヨード‐フェノキシ‐アセチルアミ
ノ〕‐2,2-ビス‐（ヒドロキシメチル）‐プロパンを得
た。この化合物を転位させて反応する1,3-ビス‐〔N-
（3-（1,3-ジヒドロキシイソプロピルアミノカルボニ
ル）‐5-（2-ヒドロキシエチルアミノカルボニル）‐2,
4,6-トリヨード‐フェノキシ‐アセチルアミノ〕‐2,2-
ビス‐（ヒドロキシメチル）‐プロパンを得た。
IR;1Hおよび13CNMRスペクトルは提示された構造と一
致した。
実施例33 3,5-ビス‐（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシア
セチル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐（1,3-ジヒドロ
キシイソプロピル）ベンズアミド 3.2gの3-（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロキシアセ
チル‐アミノ）‐5-（N-2-ヒドロキシエチルアミノカル
ボニルメトキシ）‐2,4,6-トリヨード‐（1,3-ジヒドロ
キシイソプロピル）ベンズアミドをDMFにサスペンジョ
ンし、pHが９にまるまでCH3ONa／CH3OHを加えた。この
反応を室温で48時間持続させ、次いで目的化合物を得る
ために実施例１に記載の通常の方法に従って処理した。
1.5gの3,5-ビス‐（N-2-ヒドロキシエチル‐N-ヒドロ
キシアセチル‐アミノ）‐2,4,6-トリヨード‐（1,3-ジ
ヒドロキシイソプロピル）ベンズアミドを得た。
収率:48.1％ 元素分析値 計算値（％）： Ｃ 26.76;H 2.97;I 47.21 ;N 5.20 実測値（％）： Ｃ 26.32;H 2.89;I 47.31 ;N 5.20
フロントページの続き (72)発明者 ウッジェリ フルヴィオ イタリア国 20134 ミラノ ヴィア エ フォッリ 50 (54)【発明の名称】 ５‐アシルアミノ‐２，４，６‐トリヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導 体の製造方法およびその製造方法によって得られる新規の５‐アシルアミノ‐２，４，６‐トリ ヨードまたは‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式IIで表わされる5-（アルキルアミ
    ノカルボニル‐アルコキシ）‐2,4,6-トリヨード−もし
    くは‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体 または 下記の式IIIで表わされる5-（アシルアミノ‐アルコキ
    シ）‐2,4,6-トリヨード‐もしくは‐トリブロモ‐ベン
    ゾイックアシッド誘導体に、 塩基の存在下に転位反応をおこさせて、 下記の式Ｉで表わされる5-アシルアミノ‐2,4,6-トリヨ
    ード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導
    体を生成することを特徴とする5-アシルアミノ‐2,4,6-
    トリヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッ
    ド誘導体の製造方法： 式：
  2. 【請求項２】塩基として、アルカリ、アルカリ金属炭酸
    塩類、アルカリ金属アルコラート類、第３級アミン類、
    または第４級アンモニウム塩類を用いる特許請求の範囲
    第１項に記載の方法。
  3. 【請求項３】20〜150℃の範囲の温度で転位反応をおこ
    させる特許請求の範囲第１項に記載の方法。
  4. 【請求項４】反応溶媒として、水、アルコール類、エー
    テル類、芳香族有機溶媒類、アプロティック溶媒類また
    はこれらの混合溶媒を用いる特許請求の範囲第１項に記
    載の方法。
  5. 【請求項５】水中または水‐アルコール混合溶媒中、pH
    値８〜10の範囲で転位反応をおこさせる特許請求の範囲
    第１項又は第４項に記載の方法。
  6. 【請求項６】式I: で表わされる5-アシルアミノ‐2,4,6-トリヨード‐また
    は‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体を製造す
    る特許請求の範囲第１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】塩基の存在下に、適当な条件で式IIで表わ
    される5-（アルキルアミノカルボニル‐アルコキシ）‐
    2,4,6-トリヨード‐または‐トリブロモ‐ビス‐（ヒド
    ロキシアルキル）イソフタルアミドに転位反応をおこさ
    せて、 式IV: で表わされる5-（N-アルキル‐N-ヒドロキシアシル‐ア
    ミノ）‐2,4,6-トリヨード‐または‐トリブロモ‐ビス
    ‐（ヒドロキシアルキル）‐イソフタルアミドを製造す
    る特許請求の範囲第１項に記載の方法。
  8. 【請求項８】塩基の存在下に、適当な条件で、式IIIで
    表わされる5-（アシルアミノ‐アルコキシ）‐2,4,6-ト
    リヨード‐または‐トリブロモ‐ビス‐（ヒドロキシア
    ルキル）‐イソフタルアミドに転位反応をおこさせて、 式V: で表される５−（N-ヒドロキシアルキル−Ｎ−アシル−
    アミノ）−2,4,6−トリヨード又は−トリブロモ−ビス
    −（ヒドロキシアルキル）イソフタルアミドを製造する
    特許請求の範囲第１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】塩基の存在下に、適当な条件で、 式VII: で表わされるα，ω‐ビス‐〔3,5-ビス‐（ヒドロキシ
    アルキルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐また
    は‐トリブロモ‐フェノキシアシルアミノ〕‐アルカン
    にダブル転位反応をおこさせて、 式VI: で表わされるα，ω‐ビス‐〔N-3,5-ビス‐（ヒドロキ
    シ‐アルキルアミノカルボニル）‐2,4,6-トリヨード‐
    もしくは‐トリブロモ‐フェニル）‐N-アシル‐アミ
    ノ〕‐アルカンまたは‐ヒドロキシアルカンを製造する
    特許請求の範囲第１項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】下記の反応概略式に従って、式VIIIで表
    わされる、対応する3,5-ビス‐（アルキルアミノカルボ
    ニル‐アルコキシ）‐2,4,6-トリヨード‐または‐トリ
    ブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体にダブル転位反応
    をおこさせることによって、式IXで表わされる3,5-ビス
    ‐（N-アルキル‐N-アシルアミノ）‐2,4,6-トリヨード
    ‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体を
    製造する特許請求の範囲第１項に記載の方法：
  11. 【請求項１１】下記の反応概略式に従って、式Ｘで表わ
    される、対応する3,5-ビス‐（アシルアミノ‐アルコキ
    シ）‐2,4,6-トリヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾ
    イックアシッド誘導体にダブル転移反応をおこさせるこ
    とによって、式XIで表わされる3,5-（N-アルキル‐N-ア
    シルアミノ）‐2,4,6-トリヨード‐または‐トリブロモ
    ‐ベンゾイックアシッド誘導体を製造する特許請求の範
    囲第１項に記載の方法：
  12. 【請求項１２】下記の反応概略式に従って、式XIIで表
    わされる、対応する3-（N-アルキル‐N-アシルアミノ）
    ‐5-アルコキシ‐2,4,6-トリヨード‐または‐トリブロ
    モ‐ベンゾイックアシッド誘導体にダブル転位反応をお
    こさせることによって、式XIIIで表わされる3-（N-アル
    キル‐N-アシルアミノ）‐5-（N-アルキル‐N-アシルア
    ミノ）‐2,4,6-トリヨード‐または‐トリブロモ‐ベン
    ゾイックアシッド誘導体を製造する特許請求の範囲第１
    項に記載の方法：
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