JPS59193857A - 非イオン性ヨウド−またはブロモ−ベンゼン化合物、およびそれらを含有するｘ線造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｘ線造影剤として有用な化合物に関する。

ベンゼン核上に複数個のヨウ素原子、一般にベンゼン該
当Ｉ）６ヨウ素原子、および各種の他の置換基を有する
ヨウドベンゼン化合物が、長い間Ｘ線造影剤として使用
されている。該他の置換基は、人間および動物に対する
化合物の投与を許容する薬理学的に受容しうる基である
。該置換基は、一般に、一方において水溶液における該
化合物の投与のために充分な水溶性を化合物に賦与する
ように、他方において人体による充分な耐性を該化合物
に賦与するように選択される。

この目的のために、非イオン性構造、即ち非イオン性置
換基を有するヨウドベンゼン誘導体が示唆されてきた。

即ち、フランス特許出願（ＦＲ−Ａ）第２．０５３，０
３７号には、全体で少くとも１個のＮ−ヒドロキシアル
キル基および少くとも２個のヒドロキシ基を包含するカ
ルバモイルヨウドベンゼン化合物が示唆されている。

メトリずミドは、この種の例示の化合物である；しかし
ガから、この化合物は限定された安定性を有することが
見出されている。

よυ最近、Ｎ−ヒドロキシアルキル基を有する非イオン
性ヨウドベンゼン化合物が示唆された〔フランス特許出
願第２．２９３，９１９号およびフランス特許出願第２
，３５４，３１６号〕。

本発明の目的は、Ｎ−ヒドロキシアルキル基を有する新
規化合物を提供することにあシ、該化合物は人体により
よく耐えられ、水溶液中において高度に安定であシ、そ
して低い費用で容易に得られるものである。

従って、本発明は、式（Ｉ） 〔式中、 又はヨウ素またはフッ素原子であシ、 Ｒは水素原子、あるいはアセチル、メトキシアセチルま
たはトリフルオロアセチル基であシ、ｍはＯから２まで
の整数であシ、 ｎはＯから４までの整数であシ、 ｍ＋ｎの合計は少くとも２に等しく、 ＡｌおよびＡ２はお互いに独立に次式 （式中、 Ｒ１は水床原子、Ｃ１〜６アルキル基、あるいはモノ−
またはポリヒドロキシ０１〜６アルキル基を示し、そし
て、 Ｒ２はモノ−またはポリヒドロキシＣエル６アルキル基
を示す）のアミノアルコール残基を示す〕を有する化合
物に関する。

式ＣＩ）の有利な群の化合物は、式（Ｉａ）〔式中、Ｘ
、Ｒ，ＡｌおよびＡ２は上記に示した意味を有する〕の
化合物からなる。

式（Ｉ）の他の有利な群の化合物は、式（Ｉｔ））有す
る〕の化合物からなる。

式（Ｉ）、（Ｉａ）−）：たは（Ｉ’ｂ）の化合物の中
では、アミノアルコール残基Ａ１およびＡ２が少くトモ
２個のヒドロキシ基を包含するものが好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、式（ｎ） 〔式中、Ｘは上記に示した意味を有する〕の化合物から
、上記式（ｎ）の化合物を式（ＩＩＩ）ｈ’、　−Ｈ（
Ｉｎ） 〔式中、Ａ′１はそのヒドロキシ基が保護されている基
Ａｌを示す〕のアミンと縮合させて式（■）のアミンを
得、 随意に、アミン（ＰＶ）を式（Ｖ） Ｒ’ｃｉ　　　　　　　（Ｖ） 〔式中、Ｒ′はアシル型の基Ｒを示す〕の酸クロライド
と反応させて式（Ｖｌ） の化合物を得、引続いて化合物（■）を式（■〕Ｂｒ（
ＯＨ２）ｎ−（Ｃｏ）ｍ−”ｚ　　　（■）〔式中、Ａ
′２はそのヒドロキシ基が保護されている基Ａ２でアシ
、そしてｎ　）　Ｏである〕の化合物、または式（ｖｌ
ｌｌ） Ｃ１−（ＣＯ）ｍ−Ａ′２（■） 〔式中、Ａ′２はそのヒドロキシ基が保護されている基
Ａ２である〕の化合物のいずれかと反応させの化合物を
得、そして保護基を除去することからなる方法により容
易に製造しうる。

変法として、反応順序はまた逆にすることかでき、その
場合、方法は先ずアミン（ＩＩ）を式（Ｖ）の酸クロラ
イドでアシル化して式（Ｘ） の酸クロライドを得、ついで核酸クロライド（Ｘ）を式
（ＩＩＩ）のアミンと縮合させて式（Ｖｌ）の化合物を
得ることからなる。

更に変法として、式（ｆｆｌ）のアミンの代シに、式Ａ
ＩＨ（ＩＸ）の未保護アミンを使用することができ、そ
してただ引続いてヒドロキシ基を保護する。

出発物質として、式（■） 〔式中　Ｈ／／はＣ１−４アルキル基である〕のイソフ
タール酸ジエステルを使用することがまた可能でアシ、
従って方法は該ジエステルを式（ＸＩ）のアミンと縮合
させて、式（ＸＩＩＩ） の化合物を得、ついで化合物（ＸＩＩＩ）の化合物のニ
トロ基を還元し、そしてベンゼン核をハロゲン化して、
式（Ｘ［Ｖ） の化合物を得、それをついで保護しえて、式（Ｖｌ）の
化合物を与えることからなる。

式（Ｉ）のヨウドベンゼン化合物は、通常のＸ線目的、
典型的には血管造影法およびを髄造影法に有用である。

式（Ｉ）のブロモベンゼン化合物は、典型的には、ジギ
タリス投与放射線造影法、そして特にジギタリヌ投与血
管造影法に有用である。

加えて、式（Ｉ）のブロモベンゼン化合物は、式（Ｉ）
のヨウドベンゼン化合物または他のヨウドベンゼン化合
物のいずれかであシうる゛ヨウドベンゼン化合物との混
合において使用しうる。該他の化合物は、典型的には非
イオン性化合物、たとえば５−Ｎ−（２，３−ジヒドロ
キシ−プロピル−Ｎ−アセテルーアミノ）−２，４，６
１リヨウドーＮ　Ｉ　Ｎ’−ビス−（２，６−シヒドロ
キシゾロピル）イソフタ−ルアミドおよび５−（Ｎ−２
−ヒドロキシ−プロピオニル−アミノ）　−２、４−６
−ドリヨウドーＮ、Ｎ’−ビス（１，３−ジヒドロキシ
−２−プロピル）イン７タールアミド、あるいはイオン
性化合物たとえばゾアトリゾイン酸、イオタラミン酸、
メトリゾイン酸、アセトリゾイン酸、ヨウダミド、イオ
キシタラミン酸、イオグルナイド、イオタラミン酸、イ
オタラミン酸、アジビオトンおよびイオタラミン酸でｓ
ｂうる。

な耐性を提供し、他方不透明性が同じ桁数の大きさであ
ることを見出しだ。これは、臭素が現在ヨウ素に比し非
常に安価であるので益々興味深い。

そのような混合物において、式（Ｉ）のブロモベンゼン
は、有利にはヨウドベンゼン化合物の１／２から２７１
（モルでンまでに相当する。

従って、本発明はまた、その範囲内に、式（Ｉ）のヨウ
ドベンゼン化合物、式（Ｉ）のブロモベンゼン化合物、
式（Ｉ）のブロモベンゼン化合物と式（Ｉ）のヨウドベ
ンゼン化合物との混合物、あるいは式（Ｉ）のブロモベ
ンゼン化合物と他のヨウドベンゼン化合物との混合物を
包含するＸ線造影剤を包含する。

本発明のＸ線造影剤の好ましい医薬形は、該化合物の水
溶液からなる。

本水溶液は、一般に１００ｍ１当り全量５〜１００Ｓの
ヨウドベンゼンおよび（または）ブロモベンゼン化合物
を含有し、そして該溶液の注射量は一般に５ゴから１０
００７７１７までで可変である。

本発明に従う組成物の例は、説明の目的で以下に示す。

組成物Ａ 例１の化合物　　　　　　　　　　　　５０ｇ注射用水
　　　　　　　適量　　全量１００１ｒＬｅ組成物Ｂ 例２の化合物　　　　　　　　　　　　５０１注射用水
　　　　　　　適量　　全量１００ｍ１組成物Ｃ 例１の化合物　　　　　　　　　　　　　６０ｇ例２の
化合物　　　　　　　　　　　　２５．９注射用水　　
　　　　　適量　　全量１００１ｒＬｌ！組成物Ｄ メチルグルカミンイオキサグレー）　　　３０．９例１
の化合物　　　　　　　　　　　　２５＆注射用水　　
　　　　　適量　　全量１００プ組成物Ｅ 例１の化合物　　　　　　　　　　　　２５．９例２の
化合物　　　　　　　　　　　　６２ｙ注射用水　　　
　　　　適量　　全量１００ｄ組成物Ｆ 例１の化合物　　　　　　　　　　　　３５ｇ例２の化
合物　　　　　　　　　　　　２０，９注射用水　　　
　　　　適量　　全量１００ｒｒＬｌ！以下の実施例で
本発明を説明する。

実施例において、化合物は次の展開溶媒を用いメルク（
Ｍｅｒｃｋ　）シリカｌ’ルＦ　２５４プラク（ｐｌａ
ｑｕｅ　）で決定する薄層クロマトグラフィ（ＴＬＯ）
にょシ特徴づけた： 展開溶媒１：アセトン／クロロポルム／酢酸（５／４／
１） 展開溶媒２：インブタノール／イソプロパツール／アン
モニア（３５／３５／４０　） 展開溶媒６：トルエン／メチルエチルケトン／ギ酸（６
０／２５／２５） 展開溶媒４ニジクロロエタン／メタノール（４／２　） 展開溶媒５ニジクロロエタン／メタノール（６／２　） （６／３） 展開溶媒７：ブタノール／水／酢酸（５０／２５／１１
） 展開溶媒８：イソプロパノール／酢酸エチル／ＮＨ４Ｏ
Ｈ（３５／３５／４０　） 例１ ５−アミノ−２，４，６−ドリヨウドーイソフタール酸
１．５ｋｇを、チオニルクロライド４．０２５ｎおよび
ジメチルホルムアミド５Ｎに懸濁する。反応混合物を６
０℃で５時間加熱子る。真空中、過剰のチオニルクロラ
イドの蒸発の後、物質を水４１で洗滌し、ついで濾過し
、そしてジイソゾロピルエーテルで澄明に洗滌する。生
成物をついで空気中、引続いて真空中で乾燥する。収率
８７．６％。

ＴＬＯ（展開溶媒１）：Ｒ，、：１（２％アセトン溶液
） ＩＲおよびｌＨＮＭＲは、構造と一致する。

５−アミノ−２，４，６−ドリヨウドイソフタール酸ク
ロライド１．６１＜Ｅｌ　（２，６８モル）を、トリエ
チルアミン１．１３７　（８，０４モル）の存在ニおい
て、ジメチルアセトアミド４１に溶かす。

ジエクノールアミｙ（７７５ｍｌ；８．０４モル）を、
反応媒質の温度を１５から２０℃までの間に濾過し、そ
してジメチルアセトアミドを蒸発乾固する。

生成した油を水に溶かし、そして室温で１夜結晶化する
。

生成物を濾過し、そして真空中で乾燥する。

収率：　７３．８％。

ＴＬＣ：展開溶媒２　、　Ｒ，：　０．６７．０．６３
　（２′個のアトロプアイシマーの存在） ５−アミノ−２，４，６−ドリヨウドーＮ　、　Ｎ’−
ビスー〔ビス＝（β−ヒドロキシエチル）〕−〕インフ
タールアミド　１．４５に９；　１．９８モル）を、エ
チレンクリコールジメチルエーテル に浴かす。アセチルクロライド（　１．０　６　／　；
１　４、８　５モル）の添加後、溶液を８０°Ｃに加熱
する。結晶化が、混合物を室温に１夜放置するとき自然
に生じる。

この生成物をついで濾過および乾燥して、・生成物１．
５８ｋｇを得る。収率：８５％。

ＴＬＯ：ｕ開溶媒３　：　Ｒ，：　０．２５塩酸塩 ジェタノールアミン１５ｇを、２０℃において塩酸ガス
で飽和した酢酸０゜６１の溶液に徐々に加える。溶液を
１夜放置し、その後蒸発乾固し、そしてジイソプロピル
エーテル中に取る。生成物を濾過し、ついで真空中で乾
燥する。収率９６％ＯＮ−ビス＝（β−アセトキシエチ
ル）アミン１６．９　ｇ（０，０７０モル）を、炭酸氷
菓ナトリウム６．８５　ｇを官有するジクロロエタンの
溶液６５ｍ１に溶かす。この溶液ケ５０℃で１時間乾燥
する。

かくして形成した塩化ナトリウムを吸引濾過の後、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、生成物にブロモ
アセチルブロマイド１３．７　ｇ（０，０６８モル）を
１０〜１５℃で、引続いてトリエチルアミン６．９　、
＠　（０，０６８モル）を加える。反応混合物を室温で
１夜放置し、そしてトリエチルアミン臭化水素酸塩を吸
引濾過する。かく回収された母液を水で洗滌し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、ついで蒸発乾固して油１６．３ｇ
を得る。収率ニア７％。

ＴＬＯ：酢酸エチル／メチレンクロライド（２５／２５
）：Ｒｆ　二　〇、６６　。

ＩＲおよび１ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトルは、構造に一致す
る。

ミドの製造 ５−アセトアミド−２，４，６−）リョウドーＮ　Ｉ　
Ｎ’−ビス−〔ビス−（β−アセトキシエチル）〕〕イ
ソフタールアミド２００９を、無水ジメチルホルムアミ
ド６４０プ中のナトリウムヒドリド５．６．９　（０，
２３４モル）の懸濁液に加える。１時間反応させた後、
Ｎ−ピヌー（アセトキシエチル）−α−ブロモアセトア
ミド７２．３　、！ｉ’　（０，２３３モル）を室温で
加える。反応混合物を室温で１夜放置し、ついで蒸発乾
固する。

生成した油を、２Ｎ水酸化ナトリウム６６８Ｍ（１，３
６６モル）およびエタノール６００ｄに溶かすことによ
シケン化する。

１時間攪拌した後、水（３，４７）　、引続いてアンバ
ーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　）工ＲＮ７７カチオン
性樹脂（１，０８Ａ　）を加える。濾過の後、母液をＸ
ＲＮ７８アニオン性樹脂１゜４６７で処理する。

懸濁液を濾過し、そして液体を蒸発乾固し、ゲタノール
７００ｍ１から再結晶して、白色結晶性物質を得る。収
率ニア６％。

ＴＬＯ：展開温媒４Ｒ，：［Ｊ、２および０．２５（ア
トロプアイシマー）。

↓ＨＮＭＲおよびＩＲ分析は、構造と一致する。

例２ パモイルメチルーＮ−アセチルーアミノ）−２゜の製造 ５−アミノ−２，４，６−）リグロモーインフタール酸
（５００Ｆ；１．２モル）を、チオニルクロライド（６
１）およびジメチルホルムアミド（１威）に懸濁する。

混合物を４時間還流する。

過剰のチオニルクロライドの蒸発の後、物質をジイソプ
ロピルエーテル（２））で洗滌する。全生成物を石油エ
ーテルの添加により沈澱させる。

ジクロライドを濾過し、石油エーテルで澄明に洗滌し、
そして真空中で乾燥する。収率：９０チ。

ＴＬＣ！：展開溶媒７　　Ｒ，＝０．９゜５−アミノ−
２，４，６１リグロモーイソフタール酸クロライド（３
６３，９）をアセトン（３８０ｍｌ　）に溶かす。水（
２００ｍｌ　）に溶かしたジェタノールアミン（２３６
ｍＪ）および炭酸水素カリウム（２３６ｇ）を、反応媒
質の温度を約２０℃に維持しながら、それにゆつくシ加
える。

生成物は室温で数日攪拌した後結晶化する。

濾過および真空中で乾燥した後、生成物を無水エタノー
ル１５００ｍｌから再結晶する。収率ニア０条。

ＴＬＯ二展開浴媒７：Ｒｆ＝０．５５および０．６５展
開溶媒６：Ｒｆ＝０．４８および０．５２５−アミノ−
２，４，６−１−リグロモーＮ、Ｎ’−ビヌー〔ビス−
（β−ヒドロキシエチル）〕〕イソフタールアミド１Ｏ
Ｎ０．０１６モル）を、エチレングリコールジメチルエ
ーテル２０ｍ１に溶かす。

アセチルクロライド９．５２ｍの添加の後、溶液を８０
℃で４５分間加熱し、その後それを室温に冷却し、そし
て１夜攪拌する。白色結晶性物質を濾過し、ジエチルエ
ーテルで洗滌−し、ついで炉中で乾燥する。収率ニア４
チ。

ＴＬＯ：展開溶媒７　：　Ｒ，：　０．７２展開溶媒６
　：　Ｒ，：　０．８８ ミドの製造 ５−アセトアミド−２，４，６−）リグロモーＮ　、　
Ｎ’−ビヌー〔ビヌー（β−アセトキシエチル）〕〕イ
ソフタールアミド　５９　；　６．２モル）を、無水ジ
メチルアセトアミド（Ｉ　Ｑｍｌ）中のＮａＨ（０・２
９９　、！Ｖ　；　７．５　ミリモル）の懸濁液に加え
る。

１時間反応（水素が発生する）した後、ＤＭＡＣ！２ｍ
ｌ中に希釈したＮ−ビス−（β−アセトキシエチル）−
α−グロモアセトアミド２．３２　、！７を、それに加
える。反応媒質を室温に１夜放置し、ついで蒸発乾固す
る。

生成した油を、エタノール８ｄおよび２Ｎ水酸化す）　
ＩＪウム２０ゼに溶かすことによりケン化する。溶液を
ついでカチオン性樹脂（アンバーライトエＲＮ７７　）
およびアニオン性樹脂（アンバーライトエＲＮ７８）で
連続的に処理する。濾過の後、液体を蒸発乾固する。

生成物をゲタノールから再結晶する。収率ニア０％。

ＴＬＯ：展開溶媒７　　Ｒｆ：　［１，３５および０．
４００展開溶媒５　（６０／４０　）Ｒｆ：　０．２２
および０．２８゜ 臭素滴定：９８％。

例６ ルーカルパモイルーメチル〜Ｎ−アセチル−アミの製造 Ｈ２０Ｈ 酸塩の製造 トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩１００
１０Ｏ７，無水酢酸２４０ｙおよび酢酸６２０ｙ中に、
１００℃で溶解する。反応混合物を１００℃で１０時間
加熱し、ついで蒸発乾固する。残留油をエーテルで繰返
し洗滌し、その後それを蒸発乾固して、無色油１４４ｇ
（収率ニア６％）を得る。

↓ＨＮＭＲおよび工Ｒスペクトル分析は、構造と一致す
る。

ａ）において得られた化合物を例１（（（１）β）に記
載した如くに処理して、Ｎ−（）ＩＪスス−セトキシメ
チル）メチル−α−グロモアセトアミドが収率７５％で
得られる。

ミドの製造 Ｎ−ビス（アセトキシエチル）−α−グロモーアセテー
トの代υに（１））で得られた化合物を使用し、例１（
ｅ）に記載した方法を用いる。

例４ カルバモイルメチル−Ｎ−アセチル−アミノ〕−の製造 Ｈ２０Ｈ 轟 本化合物は、Ｎ−ビヌー（アセトキシエチル）−α−グ
ロモアセトアミドの代シに例６（ｂ）で得うした化合物
を使用し、例２（ｄ）に記載した如くに得られる。

例５ ミドの製造 の製造 エチレンクリコールジメチルエーテル（２０ＴＬｉりに
溶かした５−アミノ−２，４，６−）リグロモーＮ、Ｎ
’−ビヌー〔ビス＝（β−ヒドロキシエチル）インフタ
−ルアミド（１０ｇ；　０．１６モル）を、無水トリフ
ルオロ酢酸（３３，６，９；　０．１６モル）の存在に
おいて、８０°Ｃで４時間トリフルオロアセチル化する
。物質を一１０℃で１夜放置して白色沈澱を得、それを
イングロビルエーテルで洗滌し、ついで炉中で乾燥する
。

ｂ）５−ＣＮ−ビス−（β−ヒドロキシエチル）カルバ
モイル−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチ本化合物は、
（ａ）において得られた化合物から、例１（８）に記載
した如くに得られる。

例６ 本化合物は、５−アミノ−２，４，６−１リョウド−Ｎ
、　Ｎｉ−ビヌー〔ビス−（β−ヒドロキシエチル）〕
〕インフタールアミから、例５に記載した如くに得られ
る。

例７ の製造 ■ 本化合物は、例１に記載した如くに得られる。

例８ の製造 ｒ 本化合物は、例２に記載した如くに得られる。

例９ カリウムエトキシレー）（１５６Ｎ；１モル）を水（３
００Ｊｄ　）に溶かし、そしてジェタノールアミン（１
５０＃；１．４モル）會それに加える。

混合物を室温で１夜、ついで５０°Ｃで６時間攪拌し、
その後それを２４時間結晶化させる。吸引濾過し、そし
て無水エタノールで洗滌した後、最初の群（３５，９）
が得られる。反応液の蒸発の後、残渣を無水エタノール
２５ＯＮに取る。生成した沈澱を吸引濾過し、そして無
水エタノールで洗滌して、生成物の第２の群（３２ｇ）
を得る、即ち全収率６２％。

工Ｒスペクトルは、構造と一致する。

ｂＪ　　Ｎ−ビス−（β−アセトキシエチル）オキサミ
ン酸の製造 （ａ）で得られた化合物（９０ｇ；　０．４２モル）を
、塩酸ガスで飽和した酢酸１８００ｍ７に加える。混合
物を室温で４８時間攪拌し、不溶物（塩化カリウム）を
吸引濾過し、ついで濾液全蒸発して油を得、それは結晶
化する。これをインプロピルエーテル４［ＩＱｍｊ中に
取り、ついで１夜攪拌しつつ結晶化する。生成物を吸引
濾過し、イソプロピルエーテルで洗滌し、そして乾燥し
て、生成物７５ｇを得る、即ち全収率６９悌。

工Ｒスペクトルは、構造と一致する。

（ｂ）で得られた化合物（９５ｐ　；　０．２９モル）
をチオニルクロライド（２５０ｍｌ　）に溶かし、そし
て溶液を８０℃で２時間加熱する。チオニルクロライド
を蒸発除去し、そして物質をベンゼン１００プ中に２口
取シ、それを真空中で蒸発して油状濃縮物を得、それは
更に精製することなしに使用する。

ＤＭＡＣ！　ｌ　Ｑｖｔｌに溶かした５−アミノ−２，
４゜６″トリヨウドーインフタール酸クロライド０．１
モルに、Ｎ−ビス−（β−アセトキシエチル）アミン塩
酸塩（６，８９；例１（ｄ）で得られる）およびトリエ
チルアミン（７，７ｍ）に２０〜２５℃で加える。室温
で１６時間攪拌した後、トリエチルアミン塩酸塩を吸引
濾過し、そして反応溶液を水に注入する。生成したゴム
状物をジクロロエタンに溶かし、その後溶液を水で２回
洗滌し、乾燥し、そして蒸発乾固する。収率７０％。

ＴＬＯ：展開溶媒３　　Ｒｆ：０．８および０．９　（
２異性体） ２．４．６−ドリヨウドー６．５−ビス−〔ビス−（ア
セトキシエチル）カルバモイル〕−アニリン（９Ｌｌ　
ｇ；　０．１モル）をジメチルアセトアミドに浴かし、
そして（Ｃ）で得られた酸クロライド（８４ｇ；　０．
３　ｇ）全それに加える。

反応混合物を一定の攪拌下に室温で２４時間維持する。

それをついで氷水７５０Ｍに注入し、そしてゴム状沈澱
が形成する。上澄液を傾斜し、そしてゴム状残渣をエチ
レングリコールジメチルエーテル２５０　ｍｌに取る。

物質を２４時間結晶化し、ついで吸引濾過しそして乾燥
して、生成物８５ｇを得る、即ち収率７６゜５％。

ＴＬＯ：展開溶媒Ｒｆ：０．７゜ ｆ）ケン化 上記（θ）で得られた生成物（８５ｇ）を２Ｎ水酸化ナ
トリウム（２６０ｍｌりに溶かす。室温で４時間攪拌し
た後、水（１１）およびアンパーライトエＲＮ７７カチ
オン性樹脂（４００ｍ）をそれに加える。濾過の後、母
液を３ＳＡグラツク（２チ）で２回室温において２時間
処理する。濾過の後、濾液をアンバーライトエＲＮ７８
アニオン性樹脂（６００ｍｌりで処理する。懸濁液を濾
過し、そして液体を蒸発除去する。生成した無晶形物質
をエタノールで洗滌する。吸引濾過しそして乾燥した後
、白色生成物が収率４７％で得られる。

ＴＬＯ：展開溶媒７Ｒｆ：０．２８および０．６２ヨウ
素滴定：　９８．５％。

例１０〜１２ 例９の方法を使用して、表Ｉに示す化合物が得られた。

例１５ ミドの製造 の製造 トリエチルアミン８ｍ７（０，０５５モル）の存在にお
ける０Ｈ（Ｊ３７５　ｍｌＫ懸濁した５−アミノ−２゜
４．６−）リグロモイソフタール酸クロライド２２．７
　ｇ（０，０５モル）を、メトキシ酢酸クロライド０．
２５モルを含有するクロロホルム溶液に、攪拌しつつ１
０℃以下の温度で滴下し：後者はその場においてクロロ
ホルム中のメトキシ酢酸１８．７ｍ　（０，２５モル）
およびチオニルクロライド１８ｍ　（０，２５モル）か
ら、１０℃以下の温度で１時間攪拌することによりＭ造
する。

反応混合物を、出発物質の完全外消失まで、クロロホル
ムの還流温度で１日間加熱する。生成した物質を水性希
重炭酸塩溶液で洗滌し、乾燥し、そしてクロロホルム層
を蒸発除去して、１４５°Ｃの明瞭な融点を有する白色
固体１９．６　ｇ（収率７４．５％）を得る。

ＴＬＣ：展開溶媒８　　Ｒｆ＝＝　０−８７　。

（ａ）で得られた酸クロライド４２　、！ｉｌ　（０，
０８モル）をアセトン４０ｍ１！に溶かす。水性ジェタ
ノールアミン溶液および重炭酸カリウム０．２４モルを
、反応媒質の温度を約２０℃に維持しながら徐々に加え
る。室温で数日後に、結晶性物質を濾過し、ジエチルエ
ーテルで繰返し洗滌し、そして炉中で乾燥する。

！ （ｂ）　テ得うれた化合物をエチレングリコールシメｆ
　／Ｌ／　ｘ−チルに溶がす。アセナルクロライトノ添
加の後に、溶液を８０℃で１時間加熱する。溶液ケつい
で室温に冷却する。数日間攪拌した後、結晶性物質を濾
過し、ジエチルエーテルで洗滌し、ついで真空中で乾燥
する。

ドの製造 （Ｃ）で得られた化合物を、無水ジメチルアセトアミＰ
中のＮａＨの懸濁液に加える。１時間反応（水素が発生
する）させた後、ＤＭＡＣ！中に希釈したＮ−ジ（アセ
トキシエチル）−α−グロモアセトアミドをそれに加え
る。

反応混合物を室温で１夜放置し、ついで蒸発乾固する。

生成した油を、２Ｎ水酸化す）　ＩＪウムを加えたエタ
ノールに溶かすことによりケン化する。溶液をついで、
カチオン性樹脂（アンバーライトエＲＮ７７）およびア
ニオン性樹脂（アンバーライトＩＲＮ７８　）で連続的
に処理する。樹脂の濾過の後、液体を蒸発乾固する。

工Ｒおよび”ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトルは、構造と一致す
る。

例１６ 本化合物は、例１５に記載した如くに得られる。

例１７ の製造 アセチルクロライ）；’　２５．６　ｍｌ　（０，３６
モル）を、ジメチルアセトアミド１２ＯｒｒＬｌ中に５
−アミノ−２，４，６−）リゾロモーインフタール酸ク
ロライド１１０ｇ（０，２４モル）を含有する溶液に０
℃で滴下する。

溶液を４０℃で２時間加熱し、ついで室温で攪拌する。

徐々に結晶化する白色生成物を１６時間後に吸引濾過し
、水酸化ナトリウム数滴をｐＨ７まで加えた水で洗滌し
、ついでインプロピルエーテルで洗滌する。収率：　３
９．５％。

第２の群が氷水での母液の沈澱形成によシ得られ、それ
は全収率８６％を与える。

ＴＬＯ：プロピルアミンでの縮合の際に、生成物は、展
開溶媒ベンゼン／メチルエテルケトン／ギ酸（５０／２
５／２０）中でＲｆＣＪ、６に移動する。

工ＲおよびＲＭ　Ｎスペク）／しは、構造と一致する。

アセトン４０ｍ１に溶かした５−アセトアミド−２，４
，６−ドリプロモーイソフタール酸クロライド４０．９
　（０，０８０モル）を、重炭酸カリウム０．２４モル
の存在において、水４０ｍ１中の６−アミノゾロパン−
１，２−ジオール（０，２４モル）の溶液に滴下する。

反応混合物を室温で１６時間攪拌する。結晶化した生成
物を吸引濾過し、そしてエタノールで６回洗滌して、過
剰のアミノプロパンジオールを除去する。

生成物をついでエタノールに還流条件下に溶かし、無機
塩を熱時濾去し、そして精製した生成物をメタノールか
ら結晶化する。

ＴＬＯ：展開溶媒７　　Ｒｆ＝０．３５展開溶媒２　　
Ｒｆ＝ｏ、ｓ 本化合物は、５−アセトアミド−２，４，６−ドリグロ
モーＮ、Ｎ’−ビス−〔ビス−（β−アセトキシエチル
）〕インフタールアミｒのｆｌに（ｂ）で得られた化合
物を使用し、例４に記載した如くに得られる。

ＴＬＯ：展開溶媒７　　Ｒｆ＝０．３５展開溶媒０Ｈ（
Ｊ３／Ｍθ０Ｈ（６０／４０）Ｒｆ＝０．３５ 例１８ の製造 ｒ 本化合物は、５−アセトアミド−２，４，６−ドリグロ
モーＮ　＊　Ｎ’−ビス−〔ビス＝（β−アセトキシエ
チル）〕−〕イソフタールアミの代シに５−アセトアミ
ド−２，４，６−）リグロモーＮ。

Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロピル）インフ
タールアミｒ（例１７ｂ）を使用し、例２に記載した如
くに得られる。

ＴＬＣ！　：展開溶媒７　　Ｒｆ＝０．３２（Ｊ（ＣＣ
３／メタノール（６０／４０）Ｒｆ　＝　０．４５゜ 例１９ ６−ドリグロモーＮ、Ｎ’−ビス−（２，３−ゾ！ アセトン４０Ｔｎｌに溶かした５−メトキシ−アセチル
アミノ−２，４，６−ドリグロモーインフタール酸クロ
ライ１４２ｇ（０，０８モル）を、重炭酸カリウム０．
２４モルの存在において、水４Ｑｍｌ中の６−アミノプ
ロパン−１，２−ジオール０．２４モルの溶液に滴下す
る。反応混合物を室温で１６時間攪拌する。結晶性物質
を吸引濾過し、ついでエタノニルで６回洗滌する。

生成物を還流メタノールに溶かし、引続いて熱時濾過し
て無機塩を除いた後、生成物をメタノールから再結晶に
よシ精製する。

ＴＬ（！　：ブタノール／水／　ａｎ３ｃｏｏｎ　（５
０／２５／１１　）　Ｒｆ−０，４６ ベンゼン／Ｍｇｘ／ｎＣｏＨ（６０／２５／１０）Ｒｆ
　：　０．０４ 工ＲおよびＩＨＮＭＲスペクトルは、構造と一致する。

１））５−［ビス−（β−ヒドロキシエチル）−力本化
合物は、（ｂ）で得られた化合物を使用し、例１５に記
載した如くに得られる。

代理人　浅　　村　　　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ） 〔式中、 Ｘはヨウ素または臭素原子でわυ、 Ｒは水素原子、あるいはアセチル、メトキシアセチルま
   たはトリフルオロアセチル基であり、ｍは０から２まで
   の整数であり、 ｎは０から４までの整数であシ、 ｍ　十ｎの合計は少なくても２に等しく、Ａ１およびＡ
   ２はお互いに独立に次式 （式中、 Ｒ１は水素原子、Ｏ１〜６アルキル基、おるいはモノ−
   またはポリヒドロキシ０１〜６アルキル基を示し、そし
   て、 Ｒ２はモノ−またはポリヒドロキシＣエル６アルキル基
   を示す）のアミノアルコール残基を示す〕を有する化合
   物。 （２）式（ＩＩＬ） 〔式中、Ｘ１Ｒ１ＡｌおよびＡ２、特許請求の範囲第１
   項に示した意味を有する〕を有する、特許請求の範囲第
   １項に従う化合物。 （３）式（Ｉ’ｂ） Ｘ 〔式中、Ｘ、ＡｌおよびＡ２、特許請求の範囲第１項に
   おいて限定した意味を有する〕を有する、特許請求の範
   囲第１項に従う化合物。 （４）　　アミノアルコール残基Ａ１およびＡ２が少な
   くとも２個のヒドロキシ基を特徴する特許請求の範囲第
   １項〜第６項のいずれか１つに従う化合物。 （５）５−１ｍＮ−ビス−（β−ヒドロキシエチル）カ
   ルバモイルメチル−Ｎ−アセチル−アミノ〕−２，４，
   ６−ドリヨウドーＮ、Ｎ’　−ビス〜〔ビス−（β−ヒ
   ドロキシエチル）〕〕インフタールアミである、特許請
   求の範囲第１項に従う化合物。 （６Ｊ５−［Ｎ−ビス−（β−ヒドロキシエチル）カル
   バモイルメチル−Ｎ−アセチル−アミノ〕−２，４，６
   −ドリグロモーＢＪ、Ｎ’　−ビス−（β−ヒドロキシ
   エチル）〕〕イソフタールアミである、特許請求の範囲
   第１項に従う化合物。 （７）特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１つに
   従う化合物からなる、Ｘ線造影剤。 （８）式（Ｉ）のブロモベンゼン化合物およびヨウドベ
   ンゼン化合物の混合物からなる、特許請求の範囲第７項
   に従うＸ線造影剤。 （９）式（Ｉ）のブロモベンゼン化合物および式（Ｉ）
   のヨウドベンゼン化合物の混合物からなる、特許請求の
   範囲第８項に従うＸ線造影剤。 Ｑｏｌ　　水溶液として製剤化された、特許請求の範囲
   第７項〜第９項のいずれか１つに従うＸ線造影剤。