JPS59167551A - 臭素化合物含有ｘ線造影剤 - Google Patents
臭素化合物含有ｘ線造影剤Info
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- JPS59167551A JPS59167551A JP59032281A JP3228184A JPS59167551A JP S59167551 A JPS59167551 A JP S59167551A JP 59032281 A JP59032281 A JP 59032281A JP 3228184 A JP3228184 A JP 3228184A JP S59167551 A JPS59167551 A JP S59167551A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＸ線造影剤として有用な化合物に関する。
ベンゼン核に複数個のヨー素原子（ふつうベンゼン核１
個に６個のヨー素原子）及び種々の他の置換基を有する
ヨードベンゼン化合物は長い間Ｘ線造影剤として使用さ
れてきた。他の置換基とは、ヒト及び動物に投与可能な
化合物を与える薬理学的に許容できる官能基である。そ
のような置換基は普通前記化合物を水溶液として投与す
ることを可能にするような十分な水溶性をこれらの化合
物に与えるものが選ばれる。
個に６個のヨー素原子）及び種々の他の置換基を有する
ヨードベンゼン化合物は長い間Ｘ線造影剤として使用さ
れてきた。他の置換基とは、ヒト及び動物に投与可能な
化合物を与える薬理学的に許容できる官能基である。そ
のような置換基は普通前記化合物を水溶液として投与す
ることを可能にするような十分な水溶性をこれらの化合
物に与えるものが選ばれる。
ヨードベンゼン化合物のＸ線造影剤としての許容量を増
加させることを目的として、今日までに多くの溶液が提
唱されてきた。
加させることを目的として、今日までに多くの溶液が提
唱されてきた。
その第１の型の溶液は、２又は６個のトリヨードベンゼ
ン核を有する構造を合成する（たとえば米国特許第３２
９Ｑ、３６６号及び英国特許第１３４６７９５号明細書
参照）ことより成る。
ン核を有する構造を合成する（たとえば米国特許第３２
９Ｑ、３６６号及び英国特許第１３４６７９５号明細書
参照）ことより成る。
第２の型の溶液は、許容量を増加させるためにヨー素原
子以外の置換基を選ぶことより成る。特に非イオン性の
構造、すなわちカルボキシル基のようなイオン化置換基
を含まない構造（たとえば、ＤＥ−Ａ−２０３１７’２
４号およびＦＲ，−Ａ−２２５３５０９号明細書参照）
を用いることを目的としてきた。
子以外の置換基を選ぶことより成る。特に非イオン性の
構造、すなわちカルボキシル基のようなイオン化置換基
を含まない構造（たとえば、ＤＥ−Ａ−２０３１７’２
４号およびＦＲ，−Ａ−２２５３５０９号明細書参照）
を用いることを目的としてきた。
第６の型の溶液は、１個のイオン化官能基を有する非対
称なポリヨードジーえはトリペンセ゛ン化合物を合成す
ること（たとえば米国特許第４０１４９８６号明細書参
照）より成る。
称なポリヨードジーえはトリペンセ゛ン化合物を合成す
ること（たとえば米国特許第４０１４９８６号明細書参
照）より成る。
本発明者は、今日まで実施されてきた全ての方法と基本
的に異なる方法で、ヨードベンゼン化合物の許容量の増
加により起きる問題を解決しようと試みた。
的に異なる方法で、ヨードベンゼン化合物の許容量の増
加により起きる問題を解決しようと試みた。
造影剤中ヨードベンゼン化合物の一部をブロムベンゼン
化合物で置換した場合、予期に反して許容量が増加した
のみならず、造影剤の不透過度も同じ程度の強さである
ことを本発明者は見出した。
化合物で置換した場合、予期に反して許容量が増加した
のみならず、造影剤の不透過度も同じ程度の強さである
ことを本発明者は見出した。
ヨードベンゼン化合物の一部をブロムベンゼン化合物で
置換すると、普通不透過度は太きく減少すると考えられ
ているため、前記の事実は特に驚くべきことである。実
際ある原子のＸ線に対する不透過度はその原子番号の３
乗に実質的に比例することは公知である（ Ｊ、 Ｄｕ
ｈｅｉｘ、 Ｖ、 Ｂ１５ｒａｕｔｈ、Ｍ。
置換すると、普通不透過度は太きく減少すると考えられ
ているため、前記の事実は特に驚くべきことである。実
際ある原子のＸ線に対する不透過度はその原子番号の３
乗に実質的に比例することは公知である（ Ｊ、 Ｄｕ
ｈｅｉｘ、 Ｖ、 Ｂ１５ｒａｕｔｈ、Ｍ。
Ｌａｖａｌ−Ｊｅａｎｔｅｔ、 Ｘ線診断法概論（Ｔｒ
ａｉｔｅ ｄｅＲａｄｉｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ）、
第１巻、Ｘ線造影（Ｌ′ＩｍａｇｅＲａａｉｏｌｏｇｉ
ｇｕｅ ）、Ｍａｓｓｏｎ ＆ Ｃ１ｅ 、 １９６９
年）。
ａｉｔｅ ｄｅＲａｄｉｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ）、
第１巻、Ｘ線造影（Ｌ′ＩｍａｇｅＲａａｉｏｌｏｇｉ
ｇｕｅ ）、Ｍａｓｓｏｎ ＆ Ｃ１ｅ 、 １９６９
年）。
臭素の原子番号は６５であり、ヨー素は５３である。従
って臭素による不透過度はヨー素より６−４倍小さいは
ずである。従ってヨー素原子の一部を臭素原子で置換１
°ることにより当然不透過度は大きく減少すると考えら
れる。ところがヨードベンゼン化合物の一部をブロムベ
ンゼン化合物で置換スると、ヨードベンゼン化合物のみ
を含む造影剤で得られるのと同程度の不透過度を与える
。さらに臭素は現在ヨー素よりはるかに安価であるため
、経済的にも有利である。
って臭素による不透過度はヨー素より６−４倍小さいは
ずである。従ってヨー素原子の一部を臭素原子で置換１
°ることにより当然不透過度は大きく減少すると考えら
れる。ところがヨードベンゼン化合物の一部をブロムベ
ンゼン化合物で置換スると、ヨードベンゼン化合物のみ
を含む造影剤で得られるのと同程度の不透過度を与える
。さらに臭素は現在ヨー素よりはるかに安価であるため
、経済的にも有利である。
造影剤としてヨードベンゼン化合物に類似のブロムベン
ゼン化合物については、今日までほとんど報告されてい
ない。
ゼン化合物については、今日までほとんど報告されてい
ない。
ｇｌｌｉｏｔｔ Ｃ，Ｌａ５ｓｅｒはＡｍｅｒ、 Ｊ、
ｏｆ Ｒｅｅａｔｇ、。
ｏｆ Ｒｅｅａｔｇ、。
１９６２、影ム、２，３３８−６６０における比較研究
においてアセトリゾイン酸ナトリウム（Ｕｒｏｋｏｎ）
、すな））ち２，４．６−ドリプロムー５−アセトアミ
ド安息香酸ナトリウムについて言及している。
においてアセトリゾイン酸ナトリウム（Ｕｒｏｋｏｎ）
、すな））ち２，４．６−ドリプロムー５−アセトアミ
ド安息香酸ナトリウムについて言及している。
またＦＲ−Ａ−１１７２９５３号明細豊はノーロデン化
インフタル酸について記載している。この特許は基本的
にはヨー素誘導体を目的としているが、２つのブロム化
合物（２、４、６−） ！Ｊゾロムーろ一アミノーイン
フタル酸及び２，４．６−トリブロム−６−アセトアミ
ド−インフタル酸）が記載されている。
インフタル酸について記載している。この特許は基本的
にはヨー素誘導体を目的としているが、２つのブロム化
合物（２、４、６−） ！Ｊゾロムーろ一アミノーイン
フタル酸及び２，４．６−トリブロム−６−アセトアミ
ド−インフタル酸）が記載されている。
本発明の目的はヨードベンゼン化合物の混合物として特
に有効な新規なブロムベンゼン化合物を与えることであ
る。
に有効な新規なブロムベンゼン化合物を与えることであ
る。
すなわち本発明は式
及び式
（式中、
Ｒ１は水素原子、又はモノ−又はポリ−ヒドロキシＣ１
−６アルキル基、 Ｒ２はメチル基、メトキシメチル基、モノ−又はポリ−
ヒドロキシＣニー６アルキル基又は（七〕−又はポリヒ
ドロキシＣｌ−６アルギル）カルボニルアミノメチル基
であり、 Ｒ３とＲ５はたがいに独立に七ノー又はポリ−ヒドロキ
シＣ１−６アルキル基であ咲そしてＲ４とＲ６はたがい
に独立に水素原子、Ｃよ一６アルキル基又は七ノー又は
ポリーヒドロキシｃ１−６アルキル基であり、そして ｎは１から６の整数である。）を有する化合物から選択
した化合物に関する。
−６アルキル基、 Ｒ２はメチル基、メトキシメチル基、モノ−又はポリ−
ヒドロキシＣニー６アルキル基又は（七〕−又はポリヒ
ドロキシＣｌ−６アルギル）カルボニルアミノメチル基
であり、 Ｒ３とＲ５はたがいに独立に七ノー又はポリ−ヒドロキ
シＣ１−６アルキル基であ咲そしてＲ４とＲ６はたがい
に独立に水素原子、Ｃよ一６アルキル基又は七ノー又は
ポリーヒドロキシｃ１−６アルキル基であり、そして ｎは１から６の整数である。）を有する化合物から選択
した化合物に関する。
この新規なブロムベンゼン化合物は常法（代表的にはヨ
ードベンゼン化合物の調製に用いる方法）によって調製
しうる。
ードベンゼン化合物の調製に用いる方法）によって調製
しうる。
特に本化合物はひとつ又は２つ以上のアミン基を有する
化合物のアシル化及び／又はアルキル化反応により調製
しうる。
化合物のアシル化及び／又はアルキル化反応により調製
しうる。
−ＮＲ３Ｒ，と−ＮＲ５Ｒ６が同じである式（Ｉａ）の
化合物は式（ｎ） ｒ の化合物を式（ＩＩＩ） Ｒ２−ａｏｃｌ、 （１） 〔式中、Ｒ′２は水酸基（もし存在している場合）が保
護されているＲ２基である〕の酸塩化物によりアシル化
し、式（ｒＶ’ａ ） ｒ の酸二塩化物を得、次に酸塩化物（ＩＶ＆）を弐Ｒ３Ｒ
，ＮＨ（Ｖ） のアミンと縮合させることにより式（Ｖ［ａ）の化合物
を得、もし必要な場合はその後で式％式％（） のクロル誘導体でアルキル化し、及び／又は保護基をは
ずすことにより得られる。
化合物は式（ｎ） ｒ の化合物を式（ＩＩＩ） Ｒ２−ａｏｃｌ、 （１） 〔式中、Ｒ′２は水酸基（もし存在している場合）が保
護されているＲ２基である〕の酸塩化物によりアシル化
し、式（ｒＶ’ａ ） ｒ の酸二塩化物を得、次に酸塩化物（ＩＶ＆）を弐Ｒ３Ｒ
，ＮＨ（Ｖ） のアミンと縮合させることにより式（Ｖ［ａ）の化合物
を得、もし必要な場合はその後で式％式％（） のクロル誘導体でアルキル化し、及び／又は保護基をは
ずすことにより得られる。
変法のひとつとして、反応の順序を逆にしてもよい。す
なわちたとえばまず最初に酸塩化物（１１）を式（Ｖ）
のアミンと縮合させて式（Ｘｌｌｌａ ）のアミンを得
、次にこのアミンを酸塩化物（Ｉ）でアシル化し、もし
必要ならば次に式（■）の誘導体でアルキル化し、及び
／又は保護基をはずすことも可能である。
なわちたとえばまず最初に酸塩化物（１１）を式（Ｖ）
のアミンと縮合させて式（Ｘｌｌｌａ ）のアミンを得
、次にこのアミンを酸塩化物（Ｉ）でアシル化し、もし
必要ならば次に式（■）の誘導体でアルキル化し、及び
／又は保護基をはずすことも可能である。
−ＮＲ３Ｒ４と−ＮＲ５Ｒ６の異なる式（１ａ）の化合
物は式（ＩＸ） （式中、Ｒ’３と瓜は水酸基が保護されているＲ３とＲ
４基である）を式（Ｉｌ［）の化合物でアシル化し、式
（Ｘａ） Ｔ の酸塩化物を得、酸塩化物（Ｘａ）を式Ｒ５Ｒ６ＮＨ（
ＸＩ）のアミン縮合させて式 の化合物を得、次に式（■）のクロル誘導体で任意にア
ルキル化し、及び／又は保護基をはずすことにより得る
ことができる。
物は式（ＩＸ） （式中、Ｒ’３と瓜は水酸基が保護されているＲ３とＲ
４基である）を式（Ｉｌ［）の化合物でアシル化し、式
（Ｘａ） Ｔ の酸塩化物を得、酸塩化物（Ｘａ）を式Ｒ５Ｒ６ＮＨ（
ＸＩ）のアミン縮合させて式 の化合物を得、次に式（■）のクロル誘導体で任意にア
ルキル化し、及び／又は保護基をはずすことにより得る
ことができる。
変法のひとつとして、反応順序を逆にしてもよい。
特に、まず式（ｆｆ）の化合物を式（Ｘｌ）のアミンで
縮合し、式（ＸＩ［） のアミンを得、次に得られたアミンを式（Ｉ［）の酸塩
化物でアシル化し、式（Ｘｌｌａ）の化合物を得ること
ができる。
縮合し、式（ＸＩ［） のアミンを得、次に得られたアミンを式（Ｉ［）の酸塩
化物でアシル化し、式（Ｘｌｌａ）の化合物を得ること
ができる。
もし必要ならば、その後で式（ＸＩＩａ）の化合物を式
（■）のクロル誘導体でアルキル化し、及び／又は保護
基を離してもよい。
（■）のクロル誘導体でアルキル化し、及び／又は保護
基を離してもよい。
また式（ＩＩ）の化合物を式Ｃｍ）の酸塩化物でまずア
シル化して式（ＩＶａ ）の酸二塩化物を得、次に式（
Ｖ）のアミンとの縮合、そして式（ＸＩ）のアミンとの
縮合を連続して実施してもよい。
シル化して式（ＩＶａ ）の酸二塩化物を得、次に式（
Ｖ）のアミンとの縮合、そして式（ＸＩ）のアミンとの
縮合を連続して実施してもよい。
式（ｌｂ）の化合物は式（ｌａ）の化合物に用いた方法
と類似の方法により調製し得る。
と類似の方法により調製し得る。
１−なわち−ＮＲ３Ｒ４と−ＮＲ５Ｒ６が同一である式
（１ｂ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物より、式（［１
ｌｂ）ＣＩＶ−Ｃｏ−（ＣＨ２）Ｈ−Ｃｏ Ｃ１（Ｉ［
１））の酸塩化物とのアシル化により式（ＩＶｂ ）Ｂ
ｒ
Ｂｒの酸塩化物を得、次にこれをアミン（Ｖ）と縮合さ
せて式（Ｖｌｂ ） の化合物を得、もし必要なときは式（Ｖｌｌ ）のクロ
ル誘導体とアルキル化させることにより得られる。
（１ｂ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物より、式（［１
ｌｂ）ＣＩＶ−Ｃｏ−（ＣＨ２）Ｈ−Ｃｏ Ｃ１（Ｉ［
１））の酸塩化物とのアシル化により式（ＩＶｂ ）Ｂ
ｒ
Ｂｒの酸塩化物を得、次にこれをアミン（Ｖ）と縮合さ
せて式（Ｖｌｂ ） の化合物を得、もし必要なときは式（Ｖｌｌ ）のクロ
ル誘導体とアルキル化させることにより得られる。
同様に、−ＮＲ３Ｒ４と−ＮＲ５Ｒ６が異なる式（１ｂ
）の化合物は、式（■）の化合物を式（■りの酸塩化物
と縮合し、得られる酸塩化物を式（ＸＩ）のアミンと縮
合させ、この反応の後に任意には式（■）のクロル誘導
体とのアルキル化、及び／又は保護基を離す反応により
得ることができる。
）の化合物は、式（■）の化合物を式（■りの酸塩化物
と縮合し、得られる酸塩化物を式（ＸＩ）のアミンと縮
合させ、この反応の後に任意には式（■）のクロル誘導
体とのアルキル化、及び／又は保護基を離す反応により
得ることができる。
本発明はまた、ヨードベンゼン化合物のみヲ含む造影剤
よりも許容度が太きく、かっこの化合物と同程度の不透
過性を有する、ヨードベンゼン化合物と式（１ａ）父は
（Ｉｂ）のブロムベンゼン化合物の混合物より成るＸ線
造影剤に関する。
よりも許容度が太きく、かっこの化合物と同程度の不透
過性を有する、ヨードベンゼン化合物と式（１ａ）父は
（Ｉｂ）のブロムベンゼン化合物の混合物より成るＸ線
造影剤に関する。
このような造影剤では、ブロムベンゼン化合物はヨード
ベンゼン化合物の’Ａ−２／／１（モル比）であるのが
有利である。このような混合物ではヨードベンゼン化合
物は典型的には式（１ａ）又は式（Ｉｂ）の化合物に似
た構造ケ持つ化合物、すなわち式 の化合物、又は式 （両式中、Ｒ１＋ Ｒ２＋ Ｒ３＋ Ｒ４＋ ”５ ＋
Ｒ６及びｎは式（１）において説明したものと同じ意
味を持つ）の化合物である。
ベンゼン化合物の’Ａ−２／／１（モル比）であるのが
有利である。このような混合物ではヨードベンゼン化合
物は典型的には式（１ａ）又は式（Ｉｂ）の化合物に似
た構造ケ持つ化合物、すなわち式 の化合物、又は式 （両式中、Ｒ１＋ Ｒ２＋ Ｒ３＋ Ｒ４＋ ”５ ＋
Ｒ６及びｎは式（１）において説明したものと同じ意
味を持つ）の化合物である。
そのような化合物の例としては、５＝（Ｎ−２，６−ジ
ヒドロキシプロビル−Ｎ−アセチルアミノ）−２，４，
６−ドリヨードーＮ 、 Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒ
ドロキシゾロビル）−インフタルアミド及び５−（Ｎ−
２−ヒドロキシゾロピオニルルアミノ）−２，４，６−
）リョードーＮ、Ｎ’−ビス−（１，ろ−ジヒドロキシ
−２−７０ロピル）−インフタルアミドがある。
ヒドロキシプロビル−Ｎ−アセチルアミノ）−２，４，
６−ドリヨードーＮ 、 Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒ
ドロキシゾロビル）−インフタルアミド及び５−（Ｎ−
２−ヒドロキシゾロピオニルルアミノ）−２，４，６−
）リョードーＮ、Ｎ’−ビス−（１，ろ−ジヒドロキシ
−２−７０ロピル）−インフタルアミドがある。
このような混合物はまたヨードベンゼン化合物として以
下の級に属する化合物を含む。
下の級に属する化合物を含む。
１、式（ｘｒｖ）
■
〔式中、
Ｑ］、ａは一〇〇〇Ｈ基（通常、薬理学的に許容される
塩基により塩の形に変換さ４る）であり、かいに独立に
水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキンアルキル基
、又は低級アルカノイルオキシ低級アルキル基である）
の基、アミン基、又は式−Ｎ−ＣＯＲ□。（Ｒｏは低級
アルキル基、低級ヒドロ９ キシアルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基であ
り、ＲＩＯは水素原子、低級アルキル基又は低級ヒドロ
キシアルキル基である）の基であり、Ｑｓａはアミノ基
又は式−Ｎ−Ｃｏ−Ｒ１２（Ｒ工、とＲ１２１１ はそれぞれＲ９とＲ□。と向じ意味をもつ）の基である
。〕を有する化合物： ２、式（ＸＶ） 級アルキル基であり、Ｒ１４は水素原子又は低級アルキ
ル基である）の基であり、 Ｒ７とＲ８と同じ意味を持つ）の基であり、１：１７と
Ｒ８と同じ意味を持つ）の基、又は弐Ｒ２０ 同じ意味を持つ）の基である。〕を有する化合物：６
式（ＸＶＩ） ■ 〔式中、 ＱＩＣは式−〇〇ＮＨ−Ｒ２□（Ｒ２１は糖残基又はポ
リヒドロキシ低級アルキル基である）の基であり、〒２
３ Ｑ１０は式−Ｎ−ＣＯＲ２２（Ｒ２２とＲ２３はそれそ
ねＲ９とＲ□。と同じ意味を持つ）の基であり、そして
Ｒ７とＲ８と同じ意味を持つ）の基、又は式−Ｎ−Ｃｏ
−Ｒ２６（Ｒ２６とＲ２７はそね、ぞｔＲ９とＲＩＯと
Ｎ１ Ｒ２’／ じ意味を持つ）の基である。〕を有する化合物＝４、式
（Ｘ■） 〔式中、 Ｑｌｄは一〇〇〇Ｈ基（通常、薬理学的に許容される塩
基により塩の形に変換される）であり、ＱｚａとＱ３ｄ
はＱｚａと同じ意味をもつ基であり、Ｑｚｄは−ＣＨ２
０Ｈ基を示してもよく、Ｑ４ｄは−ＮＨ２基又は式−Ｎ
−Ｃｏ−Ｒ２８（Ｒ２８はＲｏと２９ 同じ意味をもち、Ｒ２９はＲ１０と同じ意味を持つか又
は低級アルカノイルラジカルである）の基であり、 ＺはＨ又はＯＨ１ ｎ□＝１−ろ Ｒ２＝ ０−６である。〕を有する化合物：５、式（Ｘ
■） 〔式中、 Ｑ工。とＱ３ｅはＣ０ＯＨ基（通常、薬理学的に許容さ
れる塩基により塩の形に変換される）であり、Ｑ２ｅと
Ｑ、４ｅはＱｚａと同じ意味を持つ。〕を発する化合物
： 〔式中、 ＱｉｆはＣ０ＯＨ基（通常薬理学的に許容される塩基に
より塩の形に変換される）であり、Ｑ２ｆ ％ Ｑ３ｆ
％ Ｑ４ｆ ％ Ｑ５ｆそしてＱ６ｆはＱｚａと同じ
意味をもち、ＺはＨ又はＯＨ１そしてＤ ＝ Ｑ〜６で
ある〕を有する化合物： Ｚ 式（ＸＸ） （式中、 ３１ Ｑｌｇは式−Ｎ−ＣＯＲ３ｏ（Ｒ３０はポリヒドロキシ
低級アルキル基であり、そしてＲ３１は水素原子又は低
級アルキル基である）であり、 （Ｒ３２とＲ３３はたがいに独立に水素原子、低級アル
キル基、低級ヒドロキシアルキル ルカノイルオキシ低級アルキル アミノ基又は式−Ｎ−ＣＯＲ３４（ Ｒ３４は低級アル
キル３５ 基、低級ヒドロキシアルキル シ低級アルキル基であり、そしてＲ３５１’；ｌ’水素
原子、低級アルキル基又は低級ヒドロキシアルキルある
）の基であり、 ＺよとＺ２はＨ又はＯＨであり、 ｎｌとｎ２＝Ｏ−６−、 ｎ３． ＝０４である。）を有する化合物二８、式
（ＸＸＩ） 〔式中、 Ｃｌｌｈ ％ Ｏ．ｚｈそしてＱ３ｈは独立に一〇〇〇
Ｈ基、薬理学的に許容される塩基により塩の形に変換さ
れた独立に水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシ
アルキル基又は低級アルカノイルオキシ低級アルキル基
である）の基である。〕を有する化合物。
塩基により塩の形に変換さ４る）であり、かいに独立に
水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキンアルキル基
、又は低級アルカノイルオキシ低級アルキル基である）
の基、アミン基、又は式−Ｎ−ＣＯＲ□。（Ｒｏは低級
アルキル基、低級ヒドロ９ キシアルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基であ
り、ＲＩＯは水素原子、低級アルキル基又は低級ヒドロ
キシアルキル基である）の基であり、Ｑｓａはアミノ基
又は式−Ｎ−Ｃｏ−Ｒ１２（Ｒ工、とＲ１２１１ はそれぞれＲ９とＲ□。と向じ意味をもつ）の基である
。〕を有する化合物： ２、式（ＸＶ） 級アルキル基であり、Ｒ１４は水素原子又は低級アルキ
ル基である）の基であり、 Ｒ７とＲ８と同じ意味を持つ）の基であり、１：１７と
Ｒ８と同じ意味を持つ）の基、又は弐Ｒ２０ 同じ意味を持つ）の基である。〕を有する化合物：６
式（ＸＶＩ） ■ 〔式中、 ＱＩＣは式−〇〇ＮＨ−Ｒ２□（Ｒ２１は糖残基又はポ
リヒドロキシ低級アルキル基である）の基であり、〒２
３ Ｑ１０は式−Ｎ−ＣＯＲ２２（Ｒ２２とＲ２３はそれそ
ねＲ９とＲ□。と同じ意味を持つ）の基であり、そして
Ｒ７とＲ８と同じ意味を持つ）の基、又は式−Ｎ−Ｃｏ
−Ｒ２６（Ｒ２６とＲ２７はそね、ぞｔＲ９とＲＩＯと
Ｎ１ Ｒ２’／ じ意味を持つ）の基である。〕を有する化合物＝４、式
（Ｘ■） 〔式中、 Ｑｌｄは一〇〇〇Ｈ基（通常、薬理学的に許容される塩
基により塩の形に変換される）であり、ＱｚａとＱ３ｄ
はＱｚａと同じ意味をもつ基であり、Ｑｚｄは−ＣＨ２
０Ｈ基を示してもよく、Ｑ４ｄは−ＮＨ２基又は式−Ｎ
−Ｃｏ−Ｒ２８（Ｒ２８はＲｏと２９ 同じ意味をもち、Ｒ２９はＲ１０と同じ意味を持つか又
は低級アルカノイルラジカルである）の基であり、 ＺはＨ又はＯＨ１ ｎ□＝１−ろ Ｒ２＝ ０−６である。〕を有する化合物：５、式（Ｘ
■） 〔式中、 Ｑ工。とＱ３ｅはＣ０ＯＨ基（通常、薬理学的に許容さ
れる塩基により塩の形に変換される）であり、Ｑ２ｅと
Ｑ、４ｅはＱｚａと同じ意味を持つ。〕を発する化合物
： 〔式中、 ＱｉｆはＣ０ＯＨ基（通常薬理学的に許容される塩基に
より塩の形に変換される）であり、Ｑ２ｆ ％ Ｑ３ｆ
％ Ｑ４ｆ ％ Ｑ５ｆそしてＱ６ｆはＱｚａと同じ
意味をもち、ＺはＨ又はＯＨ１そしてＤ ＝ Ｑ〜６で
ある〕を有する化合物： Ｚ 式（ＸＸ） （式中、 ３１ Ｑｌｇは式−Ｎ−ＣＯＲ３ｏ（Ｒ３０はポリヒドロキシ
低級アルキル基であり、そしてＲ３１は水素原子又は低
級アルキル基である）であり、 （Ｒ３２とＲ３３はたがいに独立に水素原子、低級アル
キル基、低級ヒドロキシアルキル ルカノイルオキシ低級アルキル アミノ基又は式−Ｎ−ＣＯＲ３４（ Ｒ３４は低級アル
キル３５ 基、低級ヒドロキシアルキル シ低級アルキル基であり、そしてＲ３５１’；ｌ’水素
原子、低級アルキル基又は低級ヒドロキシアルキルある
）の基であり、 ＺよとＺ２はＨ又はＯＨであり、 ｎｌとｎ２＝Ｏ−６−、 ｎ３． ＝０４である。）を有する化合物二８、式
（ＸＸＩ） 〔式中、 Ｃｌｌｈ ％ Ｏ．ｚｈそしてＱ３ｈは独立に一〇〇〇
Ｈ基、薬理学的に許容される塩基により塩の形に変換さ
れた独立に水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシ
アルキル基又は低級アルカノイルオキシ低級アルキル基
である）の基である。〕を有する化合物。
式（ ｘｒｖ ）から式（ＸＸＩ）の定義において、ア
ルキル基、アルコキシ基又はアルカノイル基につげられ
た「低級」という言葉は、普通１ー６個の炭素原子を有
する基を意味している。さらにヒドロキシアルキル基は
七ノー又はポリヒドロキシアルキル基を意味する。
ルキル基、アルコキシ基又はアルカノイル基につげられ
た「低級」という言葉は、普通１ー６個の炭素原子を有
する基を意味している。さらにヒドロキシアルキル基は
七ノー又はポリヒドロキシアルキル基を意味する。
これらのヨードベンゼン化合物は多くの文献に記載され
ており、そのいくつかは市販されて〜゛る。
ており、そのいくつかは市販されて〜゛る。
式（ ｘｒｖ ）のヨードベンゼン化合物の例としては
ジアドリゾイン酸、イオタラム酸、メトリゾイン酸、ア
セトリゾイン酸、イオダミドそしてイオキンタラム酸が
ある。
ジアドリゾイン酸、イオタラム酸、メトリゾイン酸、ア
セトリゾイン酸、イオダミドそしてイオキンタラム酸が
ある。
イオグルニドは式（ＸＶ）のヨードベンゼン化合物の一
例である。
例である。
メトリずミドは式（ＸＶＩ）のヨードベンゼン化合物の
一例である。
一例である。
イオキザグリン酸は式（Ｘ■）のヨードベンゼン化合物
の一例である。
の一例である。
式（Ｘ■）のヨードベンゼン化合物の例としてはイオカ
ルミン酸、アジビオトンそしてヨー化グルカミン酸があ
る。
ルミン酸、アジビオトンそしてヨー化グルカミン酸があ
る。
式（１）のブロムベンゼン化合物はジギタリス投与血管
造影などのジギタリス投与Ｘ線造影にも使用し得る。
造影などのジギタリス投与Ｘ線造影にも使用し得る。
従って本発明はまたその範囲内に式（１）の化合物を含
む造影剤を含む。
む造影剤を含む。
本発明の造影剤の好適な薬理的な形は式（１）の化合物
の水浴液で、ヨードベンゼン化合物を任意に含有する。
の水浴液で、ヨードベンゼン化合物を任意に含有する。
この水溶液は通詣１００−あたり全部で５−１００ｇの
ブロムベンゼン化合物を含有し、任意にはヨードベンゼ
ン化合物を含有し、そのような溶液の注射可能な量は通
常５ｍ−１００（Ｍｌの範囲にある。
ブロムベンゼン化合物を含有し、任意にはヨードベンゼ
ン化合物を含有し、そのような溶液の注射可能な量は通
常５ｍ−１００（Ｍｌの範囲にある。
本発明の組成物の例を以下に示す。
組成物Ａ
５−（Ｎ−２．３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−アセチ
ル−アミノ）−２．４．６−）リョードーＮ，Ｎ’−ビ
ス−（２，３−ジヒドロキシプロピル）インフタルアミ
ド ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ろ０ν
例１の化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ ２５＆注射製剤用の水で１００ｍｌとする
。
ル−アミノ）−２．４．６−）リョードーＮ，Ｎ’−ビ
ス−（２，３−ジヒドロキシプロピル）インフタルアミ
ド ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ろ０ν
例１の化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ ２５＆注射製剤用の水で１００ｍｌとする
。
組成物Ｂ
５−（Ｎ−２．３−ジヒドロキノプロピル−Ｎ−アセチ
ル−アミノ）−２．４．６−１−リョードーＮ，Ｎ’−
ビス−（２，ろ−ジヒドロキシプロピル）インフタルア
ミド ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ろＯｙ例
２の化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ ２６５／注射製剤用の水で１００ＴＬｌとす
る。
ル−アミノ）−２．４．６−１−リョードーＮ，Ｎ’−
ビス−（２，ろ−ジヒドロキシプロピル）インフタルア
ミド ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ろＯｙ例
２の化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ ２６５／注射製剤用の水で１００ＴＬｌとす
る。
組成物Ｃ
メチルグルカミ／イオキサグレート ・・・・・・・・
・・・・・・・・・・ ろＯｙ例１の化合物 ・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２５ｙ注射
製剤用の水で１０Ｑ＋！とする。
・・・・・・・・・・ ろＯｙ例１の化合物 ・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２５ｙ注射
製剤用の水で１０Ｑ＋！とする。
以下の非制限的例により式（１）の化合物の製造法を説
明する。
明する。
例 １
アセチルアミノ）−，２，４，６−１リブロム−Ｎ ’
＋Ｎ′−ビスー（２，３−ジヒドロキシプロピル）イン
フタルアミドの製造 ｒ ａ）塩化５−アミノ−２，４，６−トリブロムーイソフ
タル酸の製造 ５０（ｌの５−アミノ−２，４，６−）リプロム−イン
フタル＆（１，２モル）を６１の塩化チオニルと１１の
１Ｍのジメチルホルムアミドで浮遊させる。この混合液
を還流温度で４時間加熱する。
＋Ｎ′−ビスー（２，３−ジヒドロキシプロピル）イン
フタルアミドの製造 ｒ ａ）塩化５−アミノ−２，４，６−トリブロムーイソフ
タル酸の製造 ５０（ｌの５−アミノ−２，４，６−）リプロム−イン
フタル＆（１，２モル）を６１の塩化チオニルと１１の
１Ｍのジメチルホルムアミドで浮遊させる。この混合液
を還流温度で４時間加熱する。
過剰の塩化チオニルを蒸発させた後、この物質を２１の
ジイノプロビルエーテルで洗う。石油エーテルを加え全
量を沈澱させる。この二塩化物を濾過し、石油エーテル
で洗い清澄化し、真空中で乾燥させる（収率９０％）。
ジイノプロビルエーテルで洗う。石油エーテルを加え全
量を沈澱させる。この二塩化物を濾過し、石油エーテル
で洗い清澄化し、真空中で乾燥させる（収率９０％）。
ＴＬＣ：ブタノール／水／酢酸（５０：２５：１１ ）
ａｆ：０．９ ｂ）塩化５−アセトアミド−２，４，６−トリプロト−
イソフタル酸の製造 ２５．６７ｄの塩化アセチル（０，６６モル）を１２０
ｄのジメチルアセトアミド中１１ｙ（０，２４モル）の
塩化５−アミノ−２，４，６−トリブロムーイソフタル
酸を含有する溶液に０°Ｃで滴下する。
ａｆ：０．９ ｂ）塩化５−アセトアミド−２，４，６−トリプロト−
イソフタル酸の製造 ２５．６７ｄの塩化アセチル（０，６６モル）を１２０
ｄのジメチルアセトアミド中１１ｙ（０，２４モル）の
塩化５−アミノ−２，４，６−トリブロムーイソフタル
酸を含有する溶液に０°Ｃで滴下する。
この溶液を４０℃で２時間加熱し、次に室温で撹拌する
。徐々に結晶化するこの白い生成物を１６時間後に吸引
濾過し、数滴の水酸ナトリウムを加えて…７にした水で
洗い、次にイソプロピルエーテルで洗う。収率６９．５
％。母液に氷水をカロえてもう一度沈澱させて同生成物
を得る。全体の収率８ろチ。
。徐々に結晶化するこの白い生成物を１６時間後に吸引
濾過し、数滴の水酸ナトリウムを加えて…７にした水で
洗い、次にイソプロピルエーテルで洗う。収率６９．５
％。母液に氷水をカロえてもう一度沈澱させて同生成物
を得る。全体の収率８ろチ。
ＴＬＣ：プロビルアミンで濃縮した生成物は、ベンゼン
／メチルエチルケトン／＠酸（５０：’２５：２０）中
でＲｆ ＝ ０．６に泳動づ−る。
／メチルエチルケトン／＠酸（５０：’２５：２０）中
でＲｆ ＝ ０．６に泳動づ−る。
ＩＲ及びＮＭＲスペクトルはこの構造に一致している。
７セ）ｙ４［］ｍＡに溶解させた４ ０ Ｖ （０，０
，８０モル）の塩化５−アセトアミド−２，４，６−ド
リゾロムーイソフタル酸を０．２４モルの重炭酸カリウ
ムの存在下に４０祷の水の中の６−アミツプロバンー１
，２−ジオール（０，２４モル）の溶液に滴下してカロ
える。この混合液を室温で１６時間撹拌する。結晶して
くる物質を吸引ｄ匁過しエタノールで３回洗い過剰のア
ミノプロパンジオールを除去する。
，８０モル）の塩化５−アセトアミド−２，４，６−ド
リゾロムーイソフタル酸を０．２４モルの重炭酸カリウ
ムの存在下に４０祷の水の中の６−アミツプロバンー１
，２−ジオール（０，２４モル）の溶液に滴下してカロ
える。この混合液を室温で１６時間撹拌する。結晶して
くる物質を吸引ｄ匁過しエタノールで３回洗い過剰のア
ミノプロパンジオールを除去する。
次にこの生成物を還流条件下でメタノールに溶解し、高
温で無機塩を濾過により除去し、精製した生成物をメタ
ノールより再結晶させる。
温で無機塩を濾過により除去し、精製した生成物をメタ
ノールより再結晶させる。
ＴＬＣ：ブタノール／水／ ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０：
２５ ：１１）、Ｒｆ ：Ｑ、ろ ５ イソブタノール／イソグロバノール／ ２８％アンモニア（３５：３５：４０）Ｒｆ：０．３ メタノール／クロロホルム（４０：６０）Ｒ，：０．５
７ ＩＲとＮＭＲ１Ｈスペクトルは構造と一致する。
２５ ：１１）、Ｒｆ ：Ｑ、ろ ５ イソブタノール／イソグロバノール／ ２８％アンモニア（３５：３５：４０）Ｒｆ：０．３ メタノール／クロロホルム（４０：６０）Ｒ，：０．５
７ ＩＲとＮＭＲ１Ｈスペクトルは構造と一致する。
１２罰の無水メタノール中の１３ミリモルのナトリウム
より１３ミリモルのメトキサイドを調製する。１６ｒｆ
Ｌｌの乾燥エチレングリコールを加え、得られる物質に
７．９ｙ（１３ミリモル）の５−アセトアミド−２，４
，６−）リブロム−Ｎ、Ｎ’−ビス−（２１６−ジヒド
ロキシプロピル）インフタルアミドを溶解する。
より１３ミリモルのメトキサイドを調製する。１６ｒｆ
Ｌｌの乾燥エチレングリコールを加え、得られる物質に
７．９ｙ（１３ミリモル）の５−アセトアミド−２，４
，６−）リブロム−Ｎ、Ｎ’−ビス−（２１６−ジヒド
ロキシプロピル）インフタルアミドを溶解する。
次にこれを５０℃で１５分間加熱した後過剰のメタノー
ルを真空中で蒸発させる。１６．５ミリモルの６−クロ
ルプロパン−１，２−ジオールを滴下して加える。この
物質を５０°Ｃで５時間加熱する。この反応で生成する
塩化ナトＩＪウムの５０％に相当する不溶性物質を濾過
して除き、強■コ１ 陽イオン樹脂（工Ｒ１ｑ ７．７
）でそして次にＯＨ−陰イオン松脂（工ＲＮ ７８
）で脱塩を完了させる。
ルを真空中で蒸発させる。１６．５ミリモルの６−クロ
ルプロパン−１，２−ジオールを滴下して加える。この
物質を５０°Ｃで５時間加熱する。この反応で生成する
塩化ナトＩＪウムの５０％に相当する不溶性物質を濾過
して除き、強■コ１ 陽イオン樹脂（工Ｒ１ｑ ７．７
）でそして次にＯＨ−陰イオン松脂（工ＲＮ ７８
）で脱塩を完了させる。
’Ｉ’ＬＣ：ブタノール／水／ＣＨ３Ｃ○０Ｈ（５０：
２５＋１１）勇： ０．３０ インブタノール／イソプロパツール／アンモニア（ろ５
：３５：４０ ） Ｒｆ ： ０．３０メタノール／
クロロホルム（４０：６０）Ｒｆ ： ［１，４３ 例 ２ ５−’ （Ｎ −２，３−ジヒドロキシプロビル−Ｎ−
メトキシアセチルアミノ）−２，４，６−）リブロム−
Ｎ、Ｎ’−ビス−（２１６−シヒドロキンプロビル）イ
ンフタルアミドの製造 ａ） ４化５−（Ｎ−メトキシアセチル−アミン）−
２，４，６−）リブロム−イソフタル酸の製造 ｓｍｇ ＜ ０．０５５モル）のトリエチルアミンの存
在下で７５ｍ１のＣＨＣＪ３に浮遊させた２ ２．７
＆（０，０５モル）の塩化５−アミノ−２，４，６−）
！Ｊ フロム−インフタル酸を、０．２５モルの塩化
メトキシ酢酸を含有するクロロホルム浴液の中へ、１０
°Ｃ以下の温度で撹拌しながら胸下して加える。後者の
液はＣＨＣｊ！ ３の中でｉ３，７〃＋Ａ（０，２５モ
ル）のメトキシ酢酸と１８ｍＡ’ （Ｌｌ、２５モル）
の塩化チオニルを１０°Ｃ以下の温度で１時間撹拌しな
がら調製する。
２５＋１１）勇： ０．３０ インブタノール／イソプロパツール／アンモニア（ろ５
：３５：４０ ） Ｒｆ ： ０．３０メタノール／
クロロホルム（４０：６０）Ｒｆ ： ［１，４３ 例 ２ ５−’ （Ｎ −２，３−ジヒドロキシプロビル−Ｎ−
メトキシアセチルアミノ）−２，４，６−）リブロム−
Ｎ、Ｎ’−ビス−（２１６−シヒドロキンプロビル）イ
ンフタルアミドの製造 ａ） ４化５−（Ｎ−メトキシアセチル−アミン）−
２，４，６−）リブロム−イソフタル酸の製造 ｓｍｇ ＜ ０．０５５モル）のトリエチルアミンの存
在下で７５ｍ１のＣＨＣＪ３に浮遊させた２ ２．７
＆（０，０５モル）の塩化５−アミノ−２，４，６−）
！Ｊ フロム−インフタル酸を、０．２５モルの塩化
メトキシ酢酸を含有するクロロホルム浴液の中へ、１０
°Ｃ以下の温度で撹拌しながら胸下して加える。後者の
液はＣＨＣｊ！ ３の中でｉ３，７〃＋Ａ（０，２５モ
ル）のメトキシ酢酸と１８ｍＡ’ （Ｌｌ、２５モル）
の塩化チオニルを１０°Ｃ以下の温度で１時間撹拌しな
がら調製する。
出発物質が完全になくなるまで反応混合液をクロロホル
ムの還流温度で一日加熱する。こうして得られる物質を
次に稀薄な重炭酸塩水溶液で洗い、脱水し、クロロホル
ム層を蒸発させて除去し、融点が明瞭に１４５°Ｃであ
る白色の固体が１９．６ ＆ （収率７４．５％）得ら
れる。
ムの還流温度で一日加熱する。こうして得られる物質を
次に稀薄な重炭酸塩水溶液で洗い、脱水し、クロロホル
ム層を蒸発させて除去し、融点が明瞭に１４５°Ｃであ
る白色の固体が１９．６ ＆ （収率７４．５％）得ら
れる。
ＴＬＣ：プロビルアミンで濃縮した生成物についインゾ
ロパノール／酢酸エチル／ ＮＨ４０Ｈ（ろ５：３５：
４０） Ｒ，：、０．９Ｂの製造 ４０祷のアセトンに浴解した４ ２ ＆ （０，０８モ
ル）の塩化５−メトキシ−アセチルルアミノ−２，４，
６−１−リブロム−イソフタル酸を０．２４モルの炭酸
水垢カリウムの存在下で、水４’ Ｑ ｍ１３中の０．
２４モルの６−アミツブロバ／−１，２−ジオールの浴
液中へ滴下して加える。
ロパノール／酢酸エチル／ ＮＨ４０Ｈ（ろ５：３５：
４０） Ｒ，：、０．９Ｂの製造 ４０祷のアセトンに浴解した４ ２ ＆ （０，０８モ
ル）の塩化５−メトキシ−アセチルルアミノ−２，４，
６−１−リブロム−イソフタル酸を０．２４モルの炭酸
水垢カリウムの存在下で、水４’ Ｑ ｍ１３中の０．
２４モルの６−アミツブロバ／−１，２−ジオールの浴
液中へ滴下して加える。
反応混合液を室温で１６時間攪拌する。結晶性生成物を
吸引穂、過し、次にエタノールで６回洗う。
吸引穂、過し、次にエタノールで６回洗う。
還流中のエタノールにこの生成物を浴解させてから、高
温で濾過して無機塩を除き、生成物をメタノールから再
結晶させて精製する。
温で濾過して無機塩を除き、生成物をメタノールから再
結晶させて精製する。
ＴＬＣ：ブタノール／水／ ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０：
２５ ：１１） Ｒｆ ：ｏ、４６ ベンゼン／ＭＥＫ／ＨＣＯＯＨ（６０：２５：１０）Ｒ
ｆ ： ０．４４ 工Ｒおよび” ＨＮｌ、Ａ、Ｒスペクトルはこの構造と
一致する。
２５ ：１１） Ｒｆ ：ｏ、４６ ベンゼン／ＭＥＫ／ＨＣＯＯＨ（６０：２５：１０）Ｒ
ｆ ： ０．４４ 工Ｒおよび” ＨＮｌ、Ａ、Ｒスペクトルはこの構造と
一致する。
８．３５１ （１３ミリモル）の５−（Ｎ−メトキシア
セチル−アミン）−２，４，６−トリブロムーＮ 、
Ｎ’−ビス−（２，６−シヒドロキシプロビル）インフ
タルアミドを、無水エチレングリコール（１３ｍＪ）と
ナトリウムメチレート（１５ミリモル）の混合液に浴解
する。
セチル−アミン）−２，４，６−トリブロムーＮ 、
Ｎ’−ビス−（２，６−シヒドロキシプロビル）インフ
タルアミドを、無水エチレングリコール（１３ｍＪ）と
ナトリウムメチレート（１５ミリモル）の混合液に浴解
する。
反応混合液を５０’Ｏで１５分間７７［］熱し、過剰の
メタノールを真空中で蒸発させる。
メタノールを真空中で蒸発させる。
次に１３．５ミリモルの３−クロル−プロパン−１，２
−ジオールを滴下してヵロえる。添加が完了したら混合
液を５０°Ｃで５時間加熱する。
−ジオールを滴下してヵロえる。添加が完了したら混合
液を５０°Ｃで５時間加熱する。
濾過し、陽イオン性樹脂（工ＲＮ ７７ ’）次に陰イ
オン性樹脂（ＩＲＮ ７８ ）で処理して無機塩（Ｎａ
ＣＪ！ ）を除く。
オン性樹脂（ＩＲＮ ７８ ）で処理して無機塩（Ｎａ
ＣＪ！ ）を除く。
ＴＬＣ：インブタノール／イソプロパツール／アンモニ
ア（３５：３５：４０）Ｒｆ ： ０．４８ブタノール
／水／ ＣＨｒ３ＣＯＯＨ（５０： ２５ ：１１）Ｒ
ｆ ： 口、５６ メタノール／クロロホルム（４０：６０）Ｒｆ ： ０
．６６ 例 ろ １５罰のＤνｉＡＣに溶解させた３７１１７（０，０２
２モル）のトリエチルアミンと２．１ ｙ（０，０２モ
ル）の２−アミノ−２−メチル−プロパン−１，ろ−ジ
オールを、１５ｍ１のＤＭＡＣに溶解させたら、６ｙ（
０，０１モル）の例２（ａ）で得られた２、４．６．−
トリブロム−５−（Ｎ−メトキシアセチル−アミノ）−
インフタル酸ジクロライドを含有する溶液に、室温で滴
下して加える。４０°Ｃで一晩攪拌を続り゛る。
ア（３５：３５：４０）Ｒｆ ： ０．４８ブタノール
／水／ ＣＨｒ３ＣＯＯＨ（５０： ２５ ：１１）Ｒ
ｆ ： 口、５６ メタノール／クロロホルム（４０：６０）Ｒｆ ： ０
．６６ 例 ろ １５罰のＤνｉＡＣに溶解させた３７１１７（０，０２
２モル）のトリエチルアミンと２．１ ｙ（０，０２モ
ル）の２−アミノ−２−メチル−プロパン−１，ろ−ジ
オールを、１５ｍ１のＤＭＡＣに溶解させたら、６ｙ（
０，０１モル）の例２（ａ）で得られた２、４．６．−
トリブロム−５−（Ｎ−メトキシアセチル−アミノ）−
インフタル酸ジクロライドを含有する溶液に、室温で滴
下して加える。４０°Ｃで一晩攪拌を続り゛る。
沈澱物を濾過し、クロロホルムと石油エーテルで順番に
洗ってから５．５ｙの固体の生成物が得られる（収率８
６襲）。
洗ってから５．５ｙの固体の生成物が得られる（収率８
６襲）。
ＴＬＣ：アセトン／ ｃＨｃｚ３／酢酸（５０：４Ｑ
：１０）Ｒｆ ： ０．２５ 例 ４ ａ）Ｌ−５α−アセトキシプロピオニル−アミノ−２，
Ａ、６−）リブロム−イソフタル酸の製造 １［１ｙｄのＤＭＡＣＫ溶解した２１’（０，１６モル
）の塩化Ｌ−２−アセトキシプロピオニルを５ｏｄのＩ
）ＭＡ ｃに溶解した２ ２．８ ｇ（０，０５モル）
の５−アミノ−２，４，６−）リブロム−イソフタル酸
ジクロライドに、室温で攪拌しながら刀口える。
：１０）Ｒｆ ： ０．２５ 例 ４ ａ）Ｌ−５α−アセトキシプロピオニル−アミノ−２，
Ａ、６−）リブロム−イソフタル酸の製造 １［１ｙｄのＤＭＡＣＫ溶解した２１’（０，１６モル
）の塩化Ｌ−２−アセトキシプロピオニルを５ｏｄのＩ
）ＭＡ ｃに溶解した２ ２．８ ｇ（０，０５モル）
の５−アミノ−２，４，６−）リブロム−イソフタル酸
ジクロライドに、室温で攪拌しながら刀口える。
出発物質がなくなるまで混合液を２０°Ｃで攪拌し、次
に１．．５１Ｖの水の中へ注ぎこむ。
に１．．５１Ｖの水の中へ注ぎこむ。
１８時間攪拌後沈澱物を濾過して除き、次に石油エーテ
ルで洗う。生成物をエーテルに溶解させ水で洗い精製し
、脱水し蒸発後クリーム色の固体２０＆が得られる。す
なわち収率７０矧１００ｍ１のＤＭＡＣに溶解した（ａ
）で得られた化合物２６ｙ＜ｏ、ｏ４モル）を、２５縮
のＤＭＡＣ中の８．４ ｙ （０，０８モル）の２−ア
ミノ−２−メチル−プロパン−１，３−ジオールと１６
．７ｗ ＜ ｏ、１ｏモル）のトリエチルアミンの混合
液の中へ明つくり刀口える。
ルで洗う。生成物をエーテルに溶解させ水で洗い精製し
、脱水し蒸発後クリーム色の固体２０＆が得られる。す
なわち収率７０矧１００ｍ１のＤＭＡＣに溶解した（ａ
）で得られた化合物２６ｙ＜ｏ、ｏ４モル）を、２５縮
のＤＭＡＣ中の８．４ ｙ （０，０８モル）の２−ア
ミノ−２−メチル−プロパン−１，３−ジオールと１６
．７ｗ ＜ ｏ、１ｏモル）のトリエチルアミンの混合
液の中へ明つくり刀口える。
添加中わずかに発熱する（温度が２０°Ｃから６０°Ｃ
に上昇する）。数時間後反応が完了する。
に上昇する）。数時間後反応が完了する。
塩酸トリエチルアミンの沈澱物を濾過して除き、混合液
を蒸発させ、次に２５０ＵのＣＨ（Ｊ。
を蒸発させ、次に２５０ＵのＣＨ（Ｊ。
ｂ中へ注きこむ。ベージュ色の沈み物を濾過して除き、
再び水で洗う。次にこれを濾過し乾燥することにより固
体生成物が得られる。収率８０％。
再び水で洗う。次にこれを濾過し乾燥することにより固
体生成物が得られる。収率８０％。
ＴＬＣ：ブタノール／水／ Ｃ’）Ｉ３ＣＯＯＨ（５０
： ２５ ：１１）Ｒｆ：０．７ トルエン／１ａｇｘ／５ｃｏｏＨ（６０：２５：２５）
Ｒ４： ０．２ ０ （ｂ）で得られた化合物を水に溶がし、濃い水酸化ナト
リウムを〃口えてＰＨな１１に調整し、次に４０°Ｃで
加熱し、水酸化ナトリウムを加えてＰＨを一定にする。
： ２５ ：１１）Ｒｆ：０．７ トルエン／１ａｇｘ／５ｃｏｏＨ（６０：２５：２５）
Ｒ４： ０．２ ０ （ｂ）で得られた化合物を水に溶がし、濃い水酸化ナト
リウムを〃口えてＰＨな１１に調整し、次に４０°Ｃで
加熱し、水酸化ナトリウムを加えてＰＨを一定にする。
陰イオン性樹脂の上を通過させて溶液を脱塩し、次に蒸
発乾固することにより固形生成物が得られる。収率８０
％。
発乾固することにより固形生成物が得られる。収率８０
％。
ＴＬＣ：ブタノール／水／ ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０：
２５ ＋１１）Ｒｆ：０．８ 例５ ２−アミノ−２−メチルプロパン−１，６−ジオールの
かわりに６−アミノプロパン−１，６−ゾオールを用い
て例４（ｂ）の方法により固体生成物を得る。収率８６
％。
２５ ＋１１）Ｒｆ：０．８ 例５ ２−アミノ−２−メチルプロパン−１，６−ジオールの
かわりに６−アミノプロパン−１，６−ゾオールを用い
て例４（ｂ）の方法により固体生成物を得る。収率８６
％。
ＴＬＣ：ブタノール／水／ ｃａ３ｃｏｏ１（（５０’
： ２５コ１１）Ｒｆ： ０．５５ 一アミノ）、−２，４，６−１リゾロム−Ｎ、Ｎ’−（
ａ）で得られた化合物を例４（ｂ）に記載したように処
理して固体生成物を得る。収率７５％。
： ２５コ１１）Ｒｆ： ０．５５ 一アミノ）、−２，４，６−１リゾロム−Ｎ、Ｎ’−（
ａ）で得られた化合物を例４（ｂ）に記載したように処
理して固体生成物を得る。収率７５％。
ＴＬＣ：ブタノール／水／ ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０：
２５ ： １１ ）Ｒ４： ０．４０ 例 ６ ６６８ｇの塩化５−アミノ−２，４，６−トリプロムー
イソフタル酸（実施例１ （ａＪ ）を６８０ ｍ！３
のアセトンに溶解する。２００ｍ１の水に浴かしたジェ
タノールアミンＣ２，５６ｒｎｉ）さ２６６ｇの炭酸水
素カリウムをここへ静かｌこ那え、その間反応混合液の
温度を約２０℃に維持する。
２５ ： １１ ）Ｒ４： ０．４０ 例 ６ ６６８ｇの塩化５−アミノ−２，４，６−トリプロムー
イソフタル酸（実施例１ （ａＪ ）を６８０ ｍ！３
のアセトンに溶解する。２００ｍ１の水に浴かしたジェ
タノールアミンＣ２，５６ｒｎｉ）さ２６６ｇの炭酸水
素カリウムをここへ静かｌこ那え、その間反応混合液の
温度を約２０℃に維持する。
室温で数日間撹拌を続けると生成物が結晶してく る。
濾過し真空中で乾燥させた依生成物を１５００ｍｌの照
水アルコールから再粕晶させる。収率７０％。
水アルコールから再粕晶させる。収率７０％。
ＴＬＣ：ブタノール／水／酢敵（５０：２５：１１）Ｒ
ｆ： ０．５５と０．６５ ５５ｍＡのＤＭＡＣ中の３２．５．９ ＣＯ，０５５３
モノリの５−アミノ−２，４，６−トリブロムーＮ 、
Ｎ’−ビス−〔ビス−（β−ヒドロキシエチル）〕イ
ソ）り）レアミドの召谷Ｔｆ支中（こ、１０ｍ１のＤｌ
、１ＪｙＣにン容屏さぜた２５．ｙ（ｏ、１６６モル）
の塩化Ｌ−α−アセトキシプロピオン酢を簡〃日して加
える。
ｆ： ０．５５と０．６５ ５５ｍＡのＤＭＡＣ中の３２．５．９ ＣＯ，０５５３
モノリの５−アミノ−２，４，６−トリブロムーＮ 、
Ｎ’−ビス−〔ビス−（β−ヒドロキシエチル）〕イ
ソ）り）レアミドの召谷Ｔｆ支中（こ、１０ｍ１のＤｌ
、１ＪｙＣにン容屏さぜた２５．ｙ（ｏ、１６６モル）
の塩化Ｌ−α−アセトキシプロピオン酢を簡〃日して加
える。
仄ζこ面合液を至温で４８時間撹拌し、その後１．５１
の水に注ぐ。曙られる油をＣＨ（Ｊ３で佃出する。有・
１幾１￥ｉを洗い、脱水し、蒸莞させて油が借られる。
の水に注ぐ。曙られる油をＣＨ（Ｊ３で佃出する。有・
１幾１￥ｉを洗い、脱水し、蒸莞させて油が借られる。
ＴＬＣ：インブタノール／イソプロパツール／アンモニ
ア（３５： ３５ ： ４０ ） Ｒｆ： ０．７５（
ｂ）で得られた化合物（０，０５５３モル）を１．６当
鼠の２Ｎ水敏化ナトリウムでケン化する。１Ｎられる！
ｌ勿贋を至温で４８時１司撹−１ｆ ｔ、た後、韮す１
帰イオン性樹脂（工ＲＮ ７７ ）で次に原イオン・註
１可１４ぼ（ＩＩ（Ｎ’ ７８ ）で処理する。
ア（３５： ３５ ： ４０ ） Ｒｆ： ０．７５（
ｂ）で得られた化合物（０，０５５３モル）を１．６当
鼠の２Ｎ水敏化ナトリウムでケン化する。１Ｎられる！
ｌ勿贋を至温で４８時１司撹−１ｆ ｔ、た後、韮す１
帰イオン性樹脂（工ＲＮ ７７ ）で次に原イオン・註
１可１４ぼ（ＩＩ（Ｎ’ ７８ ）で処理する。
ＴＬ’Ｃニイソプロパノール／インブタノール／アンモ
ニア（６５： ６５ ： ４０ ） ｘｆ： ０．５５
例 ７ ＣＨ３ＯＨ ？ 酸塩化物として２，２−ビス−アセトキシプロピオニル
酸塩化物を用いて例６（ｂ）の方法で本化合物が辱られ
る。
ニア（６５： ６５ ： ４０ ） ｘｆ： ０．５５
例 ７ ＣＨ３ＯＨ ？ 酸塩化物として２，２−ビス−アセトキシプロピオニル
酸塩化物を用いて例６（ｂ）の方法で本化合物が辱られ
る。
ＴＬＣ：イ゛ノプタノール／イソノロパノール／アンモ
ニア（５５： ３５ ： ４０ ） Ｒｒ Ｏ，６５（
ａ）で侍られた化合物を例６（ｃ）のようにケン化して
本化合物が得られる。
ニア（５５： ３５ ： ４０ ） Ｒｒ Ｏ，６５（
ａ）で侍られた化合物を例６（ｃ）のようにケン化して
本化合物が得られる。
ＴＬＣ：イソブタノール／イソプロパツール／アンモニ
ア（ろ５ ： ３５ ： ４０ ） Ｒｉｙ ： ０．
５例 ８ −２−プロピル）イソフタルアミドの製造カルバモイル
−５−メトキシ−アセチル−アミノ無水ＤＭＡＣ中に用
時Ａ製した０、０２７モルのノふ化メトキシ酢酸に、５
．１’ （０，００９モル）の塩化３− Ｎ−ゾアセト
キシーエテルカルパモイルー５−アミノ−２，４，６−
１−リプロム−イソフタル酸を５℃以下の温度で部下し
て加える。
ア（ろ５ ： ３５ ： ４０ ） Ｒｉｙ ： ０．
５例 ８ −２−プロピル）イソフタルアミドの製造カルバモイル
−５−メトキシ−アセチル−アミノ無水ＤＭＡＣ中に用
時Ａ製した０、０２７モルのノふ化メトキシ酢酸に、５
．１’ （０，００９モル）の塩化３− Ｎ−ゾアセト
キシーエテルカルパモイルー５−アミノ−２，４，６−
１−リプロム−イソフタル酸を５℃以下の温度で部下し
て加える。
この′＃ｒ液を置部で４８時間撹拌し１００ｍ／ｌ’の
水に注ぐ。得られる油をＣＨ（Ｊ３で佃出し、希薄嵐炭
酸ｊ温靜液で抗い、脱水し蒸兄させて油を得る。
水に注ぐ。得られる油をＣＨ（Ｊ３で佃出し、希薄嵐炭
酸ｊ温靜液で抗い、脱水し蒸兄させて油を得る。
ＴＬＣ： トルエン／メチルエチルケトン／ｍ散（６１
Ｊ：２５ ： ２５ ） Ｒｆ： ０．７５（ａ）で
得られた化合物６．１＆ （０，００３モル）を２Ｎ
（０，［］ １５モル）のトリエチルアミンの存在下で
６０成のＤＭＡＣに溶解させる。この浴液を５０”Ｃで
加熱する。ここへ１５ｍのＤＭＡＣｉこ溶解した１、９
Ｆ （０，０１８モル）の２−アミ／−２−メチル−プ
ロパン−１７，ろ−ジオールを加える。
Ｊ：２５ ： ２５ ） Ｒｆ： ０．７５（ａ）で
得られた化合物６．１＆ （０，００３モル）を２Ｎ
（０，［］ １５モル）のトリエチルアミンの存在下で
６０成のＤＭＡＣに溶解させる。この浴液を５０”Ｃで
加熱する。ここへ１５ｍのＤＭＡＣｉこ溶解した１、９
Ｆ （０，０１８モル）の２−アミ／−２−メチル−プ
ロパン−１７，ろ−ジオールを加える。
この溶血を５０”Ｕで４８時間撹拌し、次に魚発乾１古
１さぜる。こうして告られる粗ン出を最俊のケン化に直
埃用いる。
１さぜる。こうして告られる粗ン出を最俊のケン化に直
埃用いる。
ＴＬＣ：トルエン／ ＭＥＫ／ａｔ［（’６０ ： ２
５ ： ２５）Ｒｆ ： ０．２５ 刃Ｌ （ｂ）で得られた化合物を２Ｎの水酸化ナトリウム（１
，６当猷）′でケン化する。堅温で２４時間蜆拌俊、反
ル；生ノ戎！Ｉ勿を（・）イオン１生（ηｊ月旨と陰イ
万ン′１勺二僧１月百で＋１１ＩＪに処理する。
５ ： ２５）Ｒｆ ： ０．２５ 刃Ｌ （ｂ）で得られた化合物を２Ｎの水酸化ナトリウム（１
，６当猷）′でケン化する。堅温で２４時間蜆拌俊、反
ル；生ノ戎！Ｉ勿を（・）イオン１生（ηｊ月旨と陰イ
万ン′１勺二僧１月百で＋１１ＩＪに処理する。
ＴＬＣ： ｌ〜ルエン／１訃に／穎藏（６０：２５°
２５）Ｒｆ ： ０．１ 例 ９ （β−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−メチル−ψｉ
」ｓ （ａｔに記載した方法で本化合物が得られる。
２５）Ｒｆ ： ０．１ 例 ９ （β−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−メチル−ψｉ
」ｓ （ａｔに記載した方法で本化合物が得られる。
収率８５″３ｉ。
ＴＬＣ：トルエン／ ＭＥＫ ／ ＨＣＯＯＨ（６０＝
２５：２５ ） Ｒｆ ： ０．６ −１，６−ジヒドロキシ−２−プロピル）−イソフタル
アミドの製造 本化合物は（ａ）で得られた化合物から例８（ａ）に記
載した方法により４４ｆられる。収率６０％。
２５：２５ ） Ｒｆ ： ０．６ −１，６−ジヒドロキシ−２−プロピル）−イソフタル
アミドの製造 本化合物は（ａ）で得られた化合物から例８（ａ）に記
載した方法により４４ｆられる。収率６０％。
ＴＬＣ：プタノール、／水／ ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０：
２５ ： １１）■ａｆ： ０．８６ （ｂＪで得られた化＠物そ例８（ｃ）に記載の方法でケ
ン化する。
２５ ： １１）■ａｆ： ０．８６ （ｂＪで得られた化＠物そ例８（ｃ）に記載の方法でケ
ン化する。
ＴＬＣ：ブタノール／水／ ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０：
２５ ： １１）Ｒｆ： ０．４１ 例１０ ２−アミン−２−メチル−プロパン−１，６−ジオール
のかわりにセリオール（゛２−アミノープロパンー１，
６−シオール）を用いて夫力甫例４ｂに記載の方法によ
り白い固体生成物を得る。収率９０％。
２５ ： １１）Ｒｆ： ０．４１ 例１０ ２−アミン−２−メチル−プロパン−１，６−ジオール
のかわりにセリオール（゛２−アミノープロパンー１，
６−シオール）を用いて夫力甫例４ｂに記載の方法によ
り白い固体生成物を得る。収率９０％。
ＴＬＣ：ブタノール／Ｈ２０／酢咽（５０：２５：１１
）Ｒｆ： ０．７０ Ｎ １０（ａ）で得た化合物をｖ：」４ ＬＣＪに記載
の方法で処理し、１色の固体生成物を得る。収率８０％
ＴＬＣ：プタノール／Ｈ２０／昨岐（５０：２５：１１
）Ｒｆ ： ０．４２ 例１１ 本ｆヒ酋物は塩化アセトキシ酢酸を使用し例８（ａ）に
記載の方法で調製される。収率６０％。
）Ｒｆ： ０．７０ Ｎ １０（ａ）で得た化合物をｖ：」４ ＬＣＪに記載
の方法で処理し、１色の固体生成物を得る。収率８０％
ＴＬＣ：プタノール／Ｈ２０／昨岐（５０：２５：１１
）Ｒｆ ： ０．４２ 例１１ 本ｆヒ酋物は塩化アセトキシ酢酸を使用し例８（ａ）に
記載の方法で調製される。収率６０％。
ＴＬＣ：トルエン／ ＩＶｌ□日に／ＨＣＯＯＨ（６０
：２５：２５）Ｒｆ ： ０．７ ２ ＩＲおよびＮ１ｙ田スペクトルはこの悔造に一致する。
：２５：２５）Ｒｆ ： ０．７ ２ ＩＲおよびＮ１ｙ田スペクトルはこの悔造に一致する。
本化合物は（ａ）で得られた化合′吻から例８（ｂ）に
記載の方法でｎ）４ ｄされる。収率４８．５％。
記載の方法でｎ）４ ｄされる。収率４８．５％。
ＴＬＣ： ｈルエン／ ＭＥＫ ／ ＨｃｏｏＨ（６０
： ２５ ： ’ｌ ５ ）Ｒｆ ： ０．３４ 不化合物は例８（Ｃ）に記載の方法により、（ｂ）で借
られた化合物そケン化することにより得られる。
： ２５ ： ’ｌ ５ ）Ｒｆ ： ０．３４ 不化合物は例８（Ｃ）に記載の方法により、（ｂ）で借
られた化合物そケン化することにより得られる。
ＴＬＣ：ブタノール／水／ＣＨ３Ｃｏｏｌ（（５０：２
５ ： １υａｆ： ０．５８ 例１２ −２ 、４ 、６−１−リプロム−Ｎ−（β−ヒドロキ
の装造 本化合物は塩化２−アセトキシプロピオン酸を用い例８
（ａ） ｊこ記載の方法で調製される。
５ ： １υａｆ： ０．５８ 例１２ −２ 、４ 、６−１−リプロム−Ｎ−（β−ヒドロキ
の装造 本化合物は塩化２−アセトキシプロピオン酸を用い例８
（ａ） ｊこ記載の方法で調製される。
ＴＬＣ： トルエン／Ｍ民に／ＨｃｏｏＨ（６０：２５
：２５）Ｒｆ ： ０．６２ ＮＭＲスペクトルはこの樗遣に一致する。
：２５）Ｒｆ ： ０．６２ ＮＭＲスペクトルはこの樗遣に一致する。
キシエチル）−Ｎ’−（２−メチル−１，６−ゾヒ製造
不化合物は（ａ）で得られた化合物より例８（ｂ）に記
載した方法により調製される。収率７６％ＴＬＣ： ）
ルエン／ｌＶ１ｇＫ、／ＨＣ００Ｈ（６０：２５：２５
）Ｒｆ： ０．２５ ＮＩＪＲスペクトルはこの猶造ζこ一致する。
載した方法により調製される。収率７６％ＴＬＣ： ）
ルエン／ｌＶ１ｇＫ、／ＨＣ００Ｈ（６０：２５：２５
）Ｒｆ： ０．２５ ＮＩＪＲスペクトルはこの猶造ζこ一致する。
ドの製造
本化合物は（ｂ）で得られた化合物そ例８（ｃ）に記載
の方法でケン化することにより得られる。収率８２ｕ１
０゜ ＴＬＣ： ｔ−ルエン／ ＭｇＫ／ Ｈｃｏｏｎ （
６０： ２５ ： ２５ ）Ｒｆ ： ０．１ ゲタノール／水／ ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０：２５ ：
１１ ）ｎｆ： ０．５５ 例１６ 本化合物は実施・しＵ ６ （ｂ）に記載したように、
し・。Ｙ化Ｌ−α−アセトキシ−ノロピオン酸と５−ア
ミノアセチルアミノ−２、４、６−トリゾロムーＮ。
の方法でケン化することにより得られる。収率８２ｕ１
０゜ ＴＬＣ： ｔ−ルエン／ ＭｇＫ／ Ｈｃｏｏｎ （
６０： ２５ ： ２５ ）Ｒｆ ： ０．１ ゲタノール／水／ ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０：２５ ：
１１ ）ｎｆ： ０．５５ 例１６ 本化合物は実施・しＵ ６ （ｂ）に記載したように、
し・。Ｙ化Ｌ−α−アセトキシ−ノロピオン酸と５−ア
ミノアセチルアミノ−２、４、６−トリゾロムーＮ。
Ｎ′−ビス−〔ビス−（β−ヒドロキシエチル）〕−イ
ソフタルアミドの反応により調製される。
ソフタルアミドの反応により調製される。
ＴＬＣ：インブタノール／イソプロパツール／アンモニ
ア（６５： ３５ ： ４０ ） ｐ、ｆ： ０．７
５本化合物は例６（ｃ）に記載したように、（ａ）で得
られた化合物をケン化することによって得られる。
ア（６５： ３５ ： ４０ ） ｐ、ｆ： ０．７
５本化合物は例６（ｃ）に記載したように、（ａ）で得
られた化合物をケン化することによって得られる。
ＴＬＣ：クロロホルム／アセトン／自’ｇ＋＊（４０：
６０：２０） Ｒｆ：０．１ 例１４ Ｈ３ ａ） ５−アミノ−２，４，６−トリブロムーＮ。
６０：２０） Ｒｆ：０．１ 例１４ Ｈ３ ａ） ５−アミノ−２，４，６−トリブロムーＮ。
水浴Ｗｉ （１００ｒｒｕ３ ）中の８６ｇのＮ−メチ
ル−グルカミンを４１／のＮＨＣＯ３の存在下で、５０
０ｒｇのジオキサン中の１００ｙの環化２，４．６−ド
リブロムーイソフクル１波の（行数中へ滴下して加える
。
ル−グルカミンを４１／のＮＨＣＯ３の存在下で、５０
０ｒｇのジオキサン中の１００ｙの環化２，４．６−ド
リブロムーイソフクル１波の（行数中へ滴下して加える
。
室温で１６時＋＝］Ｊ：）ｊ拝した後反応は光子する。
混合散を蒸ｙＡ乾固しエタノールで抗って粗生成物か倚
られる。収率８０％ ＴＬＣ： ｌ−ルエン／ １．Ａｇｘ ／ ５ｃｏｏＨ
（６０： ２５ ： ２５ ）Ｒｆ ： ０ インゾロパノール／イソブタノール／アンモニア（６５
： ６ ｂ ： ４０ ） Ｒｆ ： ０．５５００
Ｍの無水ジオキサンに鹸屏した０、１７６モルの別項の
生成物に６モルの線化アセチルヲン１＾ｊ下して加え、
７０°Ｃで１６時間加トｈする。
られる。収率８０％ ＴＬＣ： ｌ−ルエン／ １．Ａｇｘ ／ ５ｃｏｏＨ
（６０： ２５ ： ２５ ）Ｒｆ ： ０ インゾロパノール／イソブタノール／アンモニア（６５
： ６ ｂ ： ４０ ） Ｒｆ ： ０．５５００
Ｍの無水ジオキサンに鹸屏した０、１７６モルの別項の
生成物に６モルの線化アセチルヲン１＾ｊ下して加え、
７０°Ｃで１６時間加トｈする。
濾過して無イベ塊を除去してかり耐液を２１の水に注ぐ
。借られる沈家物を濾過し、水で況い礼法する０収率４
２％。
。借られる沈家物を濾過し、水で況い礼法する０収率４
２％。
純朋：１０１％（臭素簡疋）
ＴＬＣ：インブタノール／イソプロパツール／アンモニ
ア（３５： ３５ ： ４０ ） ｘｆ： ０．６５
ホＩＪ項のアセチル化生成物１ 口Ｆ Ｃ０，０８モル
）を６０Ｍの２Ｎ水肢化ナトリウム浴畝に浴解し、室温
で４時間撹拌する。
ア（３５： ３５ ： ４０ ） ｘｆ： ０．６５
ホＩＪ項のアセチル化生成物１ 口Ｆ Ｃ０，０８モル
）を６０Ｍの２Ｎ水肢化ナトリウム浴畝に浴解し、室温
で４時間撹拌する。
反応液を水で柘釈しイオン父侠輯胎で脱イオンする。
ｅ、を蒸発乾固しエタノールで洗って最ホそ圧城物を侍
る。収率８０％。
る。収率８０％。
純度： ９８．２％（契素伺足広による）ＴＬＣ：イン
ゾタノール／イソ７０ロバノール／ＮＨ４０Ｈ（３５：
３５ ： ４０ ） Ｒｆ ： ０．６５１ン１ｊ
１５ ＣＨ２０１（Ｃ１−１２０Ｈ １ ＣＨ２（ＪＨＣＨ２０Ｈ ５００＃＋６（／：Ｉ トルエンに俗解した９ ０ ｇ
（０，２モ一イソフタル敗に、２００．７１／）のトル
エン（こ俗解した０、１２モルＱ、）穏化マロン赦の俗
ｆ俟を８［］’Ｃ！でＣ同力口して加入る。反応混合液
を８０℃で一時間加熱し、次に室温で１６時１ｉ」」撹
拌する。保々に沈ム′してくる生成物を吸引濾過して分
ｊｉ山シ、シクロヘキサンで抗う。＃故に２００ ｍｌ
；のシクロヘキサンを加えてもう一度生成物を得る。６
８．５ ｇの成極（ヒ物か侍もれる。収４７０％ ＴＬＣ： ７０ロビルアミンで濃漸百したものブクノー
ル／水／ ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０：２５ ： １１ ）
Ｒｆ：０．６８トルエン／メチルエチルケトン／ＨＣＯ
ＯＨ（６０：２５：２５）ｎｆ：０．５フ インシタノール／イソプロパツール／ＮＨ４０Ｈ（３５
：３５：４０）ｕｆ：０．７５ ０．１モルのトリエチルアミンの存在下で４ＱｒＭのゾ
メテルアミド中の（ａ）で得られた岐」＝ｒヒ（勿１９
．６ 、？ （０，０２モル）の浴液の中へ、９ｇ（０
，１モル）の２−アミノ−２−メチルプロパン−１゜６
−ジオールを少しずつ加える。水温で１６時間撹拌飲ト
リエチルアミン塩酸塩を獣、過して除き、借られた叡を
２００ ｍｌのアセトンに滴下して加える。収用イ（４
過しアセトンで抗ってから生成物を７０°Ｃの炉の中で
転ツ朶さぜ、日色の固体１５．？か勺られる。収率６０
％ ＴＬＣ：ブタノール／水／ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０：２５
：１１） Ｒｆ：０．５５インブタノール／インプロパ
ツール／ＮＨ，○Ｈ（３５：３５：４０） Ｒｆ：０．
４５クロロホルム／メタノール（６０：４０） Ｒ
ｆ：０．７５６（Ｊ ｍｌのメタノール中の５．６ｇ（
０，１４４モル）のナトリウムより０．１４４モルのナ
トリウムメチレートを、１Ｉ−Ｉ製し、ここに１６０ｍ
１４のプロピレングリコールを加える。この浴叡に（ｂ
Ｊで得られた生成ｍ５６．３ｇ （０，０４５モル）を
江ぎ次−こ６０Ｑｒｕのメタノールそ江ぐ。こうして借
られる物質を５０℃で加熱すると６０分労使こ液は消散
になる。
ゾタノール／イソ７０ロバノール／ＮＨ４０Ｈ（３５：
３５ ： ４０ ） Ｒｆ ： ０．６５１ン１ｊ
１５ ＣＨ２０１（Ｃ１−１２０Ｈ １ ＣＨ２（ＪＨＣＨ２０Ｈ ５００＃＋６（／：Ｉ トルエンに俗解した９ ０ ｇ
（０，２モ一イソフタル敗に、２００．７１／）のトル
エン（こ俗解した０、１２モルＱ、）穏化マロン赦の俗
ｆ俟を８［］’Ｃ！でＣ同力口して加入る。反応混合液
を８０℃で一時間加熱し、次に室温で１６時１ｉ」」撹
拌する。保々に沈ム′してくる生成物を吸引濾過して分
ｊｉ山シ、シクロヘキサンで抗う。＃故に２００ ｍｌ
；のシクロヘキサンを加えてもう一度生成物を得る。６
８．５ ｇの成極（ヒ物か侍もれる。収４７０％ ＴＬＣ： ７０ロビルアミンで濃漸百したものブクノー
ル／水／ ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０：２５ ： １１ ）
Ｒｆ：０．６８トルエン／メチルエチルケトン／ＨＣＯ
ＯＨ（６０：２５：２５）ｎｆ：０．５フ インシタノール／イソプロパツール／ＮＨ４０Ｈ（３５
：３５：４０）ｕｆ：０．７５ ０．１モルのトリエチルアミンの存在下で４ＱｒＭのゾ
メテルアミド中の（ａ）で得られた岐」＝ｒヒ（勿１９
．６ 、？ （０，０２モル）の浴液の中へ、９ｇ（０
，１モル）の２−アミノ−２−メチルプロパン−１゜６
−ジオールを少しずつ加える。水温で１６時間撹拌飲ト
リエチルアミン塩酸塩を獣、過して除き、借られた叡を
２００ ｍｌのアセトンに滴下して加える。収用イ（４
過しアセトンで抗ってから生成物を７０°Ｃの炉の中で
転ツ朶さぜ、日色の固体１５．？か勺られる。収率６０
％ ＴＬＣ：ブタノール／水／ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０：２５
：１１） Ｒｆ：０．５５インブタノール／インプロパ
ツール／ＮＨ，○Ｈ（３５：３５：４０） Ｒｆ：０．
４５クロロホルム／メタノール（６０：４０） Ｒ
ｆ：０．７５６（Ｊ ｍｌのメタノール中の５．６ｇ（
０，１４４モル）のナトリウムより０．１４４モルのナ
トリウムメチレートを、１Ｉ−Ｉ製し、ここに１６０ｍ
１４のプロピレングリコールを加える。この浴叡に（ｂ
Ｊで得られた生成ｍ５６．３ｇ （０，０４５モル）を
江ぎ次−こ６０Ｑｒｕのメタノールそ江ぐ。こうして借
られる物質を５０℃で加熱すると６０分労使こ液は消散
になる。
過剰のメタノールは兵窒中で煮元させる。
こうして得られる溶液に５０°Ｃで微しく撹拌しなから
２−クロルエタノール（９ｍｅ； ０．１３５モル）そ
７Ｊ［］え、５０′Ｃで４時間撹拌そ絖ける。室温よで
α却してからこの浴液を２ＤＯＤＩＩＩＡ’のアセトン
にｌ同上して加える。沈ｔシ物を韓過しアセトンで洸い
兵全中で乾燥する。得られた生成物を５００属の水にＩ
谷解する。この浴ｄ久をｊ話イオン１生位寸月げ、に隙
イオン性樹脂で浴出させてノ況堪する。この７夜を室温
で１時間７占性炭で脱色してから、ＪＡ窒で蒸発させ、
５１ｇの生成物を借る。収率８５ＬＣ：ブタノール／水
／酢鈑 （５０：２５：１１） Ｒｆ：０．６５イ
ンプロパツール／インブタノール／アンモニア（３５：
３５：４０） Ｒｆ：０．５５１夕１ｊ １６ ３ＱｍＡのＤＭＡＣｉこｔｈｅ Ｊｒ（＝した３ ７１
１１３ （０，０２２モル）のトリエチルアミンと１．
８ ｇ（０，０２モル）の２．６−ジヒドロ千ジプロピ
ルアミンをＥ−Ｍする混合を夜を、’） Ｑ ｍ１３０
Ｊ ＤＭＡＣ中の１０．５ ｇＣ０，０２モル）の５−
メトキシ−アセチル−アミノ−２゜４．６−トリプロム
ーイソフタル酸ジクロライドに左部で部下して加える。
２−クロルエタノール（９ｍｅ； ０．１３５モル）そ
７Ｊ［］え、５０′Ｃで４時間撹拌そ絖ける。室温よで
α却してからこの浴液を２ＤＯＤＩＩＩＡ’のアセトン
にｌ同上して加える。沈ｔシ物を韓過しアセトンで洸い
兵全中で乾燥する。得られた生成物を５００属の水にＩ
谷解する。この浴ｄ久をｊ話イオン１生位寸月げ、に隙
イオン性樹脂で浴出させてノ況堪する。この７夜を室温
で１時間７占性炭で脱色してから、ＪＡ窒で蒸発させ、
５１ｇの生成物を借る。収率８５ＬＣ：ブタノール／水
／酢鈑 （５０：２５：１１） Ｒｆ：０．６５イ
ンプロパツール／インブタノール／アンモニア（３５：
３５：４０） Ｒｆ：０．５５１夕１ｊ １６ ３ＱｍＡのＤＭＡＣｉこｔｈｅ Ｊｒ（＝した３ ７１
１１３ （０，０２２モル）のトリエチルアミンと１．
８ ｇ（０，０２モル）の２．６−ジヒドロ千ジプロピ
ルアミンをＥ−Ｍする混合を夜を、’） Ｑ ｍ１３０
Ｊ ＤＭＡＣ中の１０．５ ｇＣ０，０２モル）の５−
メトキシ−アセチル−アミノ−２゜４．６−トリプロム
ーイソフタル酸ジクロライドに左部で部下して加える。
４０’（、！で一晩撹拌を続ける。トリエチルアミン塙
酸塩を濾過して除き、冷媒そ具窒中で蒸発さぜる。生成
物をエーテルから結晶させる。収率７５（−、” ０ ＴＬＣ： ｌ−ルエン／１北Ｋ ／ 、ＨＣＯＯＨ（
６０：２５：２５．）Ｒｆ：０．５０（ａ）で１４られ
たｆヒ合物７．５．９ （０，口１３モ＃）ｉ２０Ｍの
ＤｌｖＬＡＣｌこ右肩し、ここに１．３５ 、？ （０
，０１６モル）のＮ−メチル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミンと１．８．１９ （０，０１８モル）のト
リエチルアミンの浴液を至畠で加える。
酸塩を濾過して除き、冷媒そ具窒中で蒸発さぜる。生成
物をエーテルから結晶させる。収率７５（−、” ０ ＴＬＣ： ｌ−ルエン／１北Ｋ ／ 、ＨＣＯＯＨ（
６０：２５：２５．）Ｒｆ：０．５０（ａ）で１４られ
たｆヒ合物７．５．９ （０，口１３モ＃）ｉ２０Ｍの
ＤｌｖＬＡＣｌこ右肩し、ここに１．３５ 、？ （０
，０１６モル）のＮ−メチル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミンと１．８．１９ （０，０１８モル）のト
リエチルアミンの浴液を至畠で加える。
ＴＬＣ： ブタノール／水／口［鹸 （５０：２５
：１１）Ｒｆ：０．４０ＣＨ２Ｃｆｆｉ２／メタノール
（８０二２５） Ｒｆ：０．３７代理人
茂 村 昭 ＝４゜
：１１）Ｒｆ：０．４０ＣＨ２Ｃｆｆｉ２／メタノール
（８０二２５） Ｒｆ：０．３７代理人
茂 村 昭 ＝４゜
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式 および式 （式（１ａ）および式（１ｂ）中、 Ｒ１は水素原子、又は七ノー又はポリ−ヒドロキシＣ１
−６アルキル基であり、 Ｒ２はメチル基、メｔ・キシメチ／Ｉ／基、モノ−又は
ポリ−ヒドロキシＣニー６アルキル基又は（モノ−又は
ポリーヒドロキシＣ□−，アルキル）カルボニルアミノ
メチル基であり、 Ｒ３およびＲ５はたがいに独立にモノ−又はポ１７−ヒ
ドロキシＣニー。アルキル基であり、セしてＲ４とＲ６
はたがいに独立に水素原子、ｃｌ−６アルキル基又はモ
ノ−又はポリ−ヒドロキシＣニー。 アルキル基でありそして ｎは１から６の整数である。）を有する化合物。 （２）５〜（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロビル−Ｎ−
アセチルアミノ）−２，４，６−トυブロム−Ｎ 、
Ｎ’−ビス−（２，６−ジヒドロキシプロピル）インフ
タルアミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 Ｒ３１５−＜ Ｎ −２，３−ジヒドロキシプロピル−
Ｎ−メトキシアセチル−アミノ）−２，４，６−ドリプ
ロムーＮ 、 Ｎ’−ビス−（２，ろ−ジヒドロキシプ
ロビル）インフタルアミドである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 （４）特許請求の範囲第１項より第６項までのいずれか
１項に記載の化合物より成る、Ｘ線造影剤。 （５） ヨードベンゼン化合物をさらに含有する、特
許請求の範囲第４項記載のＸ線造影剤。 （６） プロムベンセ゛ン化合物とヨードベンゼン化
合物が％対気のモル比で存在する、特許請求の範囲第５
項記載のＸ線造影剤。 （力 水溶液である、特許請求の範囲第４項より第６項
までのいずれか１項に記載のＸＭ造影剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8302926A FR2541272A1 (fr) | 1983-02-23 | 1983-02-23 | Composes bromes et produits opacifiants en contenant |
| FR8302926 | 1983-02-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59167551A true JPS59167551A (ja) | 1984-09-21 |
Family
ID=9286186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59032281A Pending JPS59167551A (ja) | 1983-02-23 | 1984-02-22 | 臭素化合物含有ｘ線造影剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0118348A1 (ja) |
| JP (1) | JPS59167551A (ja) |
| ES (1) | ES8501366A1 (ja) |
| FR (1) | FR2541272A1 (ja) |
| IL (1) | IL70935A0 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE79368T1 (de) * | 1987-05-22 | 1992-08-15 | Bracco Spa | Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate. |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| EP0885616A1 (de) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von intravenösen Kontrastmitteln sowie Vorrichtungen für die Projektionsmammographie |
| EP1186305A1 (en) * | 2000-09-07 | 2002-03-13 | Schering Aktiengesellschaft | New brominated compounds as contrast media for X-ray mammography |
| ITMI20011706A1 (it) * | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Bracco Imaging Spa | Agenti di contrasto radiografici ionici e non ionici, utilizzabili per l'indagine diagnostica combinata tramite raggi-x e risonanza magnetic |
| US20140170125A1 (en) | 2011-08-10 | 2014-06-19 | Digna Biotech, S.L. | Use of cardiotrophin-1 for the treatment of kidney diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3655752A (en) * | 1969-06-20 | 1972-04-11 | Sterling Drug Inc | Isomers of 2 4 6-trihalo-n n n' n'-tetraalkylisophthalamides |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| FR2512014A1 (fr) * | 1981-08-28 | 1983-03-04 | Guerbet Sa | Composes bromes utilisables dans des produits opacifiants |
-
1983
- 1983-02-23 FR FR8302926A patent/FR2541272A1/fr not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-13 IL IL70935A patent/IL70935A0/xx unknown
- 1984-02-15 EP EP84400314A patent/EP0118348A1/fr not_active Withdrawn
- 1984-02-22 JP JP59032281A patent/JPS59167551A/ja active Pending
- 1984-02-22 ES ES530145A patent/ES8501366A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2541272A1 (fr) | 1984-08-24 |
| ES530145A0 (es) | 1984-12-16 |
| IL70935A0 (en) | 1984-05-31 |
| EP0118348A1 (fr) | 1984-09-12 |
| ES8501366A1 (es) | 1984-12-16 |
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