NO822907L - Brom-jodholdige benzenderivater og roentgen-kontrastmidler inneholdende slike derivater - Google Patents
Brom-jodholdige benzenderivater og roentgen-kontrastmidler inneholdende slike derivaterInfo
- Publication number
- NO822907L NO822907L NO822907A NO822907A NO822907L NO 822907 L NO822907 L NO 822907L NO 822907 A NO822907 A NO 822907A NO 822907 A NO822907 A NO 822907A NO 822907 L NO822907 L NO 822907L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- radical
- compounds
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 title claims description 33
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 22
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SNHMUERNLJLMHN-IDEBNGHGSA-N iodobenzene Chemical group I[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 SNHMUERNLJLMHN-IDEBNGHGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 59
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 15
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 aromatic radical Chemical class 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 150000008424 iodobenzenes Chemical class 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUHDYASLFWQVOL-WZTVWXICSA-N 3-[[2-[[3-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]acetyl]amino]-5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC(=O)C1=C(I)C(N(C)C(C)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCCO)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I HUHDYASLFWQVOL-WZTVWXICSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBEQRNSPHCCXSH-UHFFFAOYSA-N iodine monobromide Chemical class IBr CBEQRNSPHCCXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triiodobenzene Chemical group IC1=CC=CC(I)=C1I RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WIVDXBODHLGPKH-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,4,6-triiodo-5-(propanoylamino)benzoic acid Chemical compound IC1=C(C(=O)O)C(=C(C(=C1C(=O)N)I)NC(CC)=O)I WIVDXBODHLGPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFOBTLFHOPRMLS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(Br)C(C(Cl)=O)=C(Br)C(C(Cl)=O)=C1Br UFOBTLFHOPRMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelse med jodbenzen-struktur egnet som røntgen-kontrastmedia,
med en større toleranse enn analoge polyjod-
forbindelser og en opasitet av samme størrelsesorden som polyjod-forbindelsene og det særegne ved forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er at deler av de nukleære jodatomer som er tilstede i de analoge polyjod-forbindelser er erstattet med bromatomer.
Oppfinnelsen vedrører også røntgen-kontrastmaterial og
det særegne ved irøntgen-kontrastmaterialet i samsvar med oppfinnelsen er at det inneholder minst en forbindelse som definert i det foregående.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Jodbenzen-forbindelser med flere jodatomer i benzen-kjernen, vanligvis tre jodatomer pr. benzenkjerne, og forskjellige andre substituenter har lenge vært anvendt som røntgen-kontrastmedia. De nevnte andre substituenter
er farmakologisk tålbare grupper som tillater tilførsel
av forbindelsene til mennesker og dyr. Slike substituenter velges generelt tiJ, å gi forbindelsene tilstrekkelig vannoppløselighet til å tillate tilførsel av de nevnte forbindelser som vandige løsninger.
Flere metoder har tidligere vært foreslått for å øke toleransen av jodbenzen-forbindelsene anvendt som røntgen-konstrastmedia.
En første type av metoder innbefattet syntese av strukturer med to eller tre trijodbenzenkjerner, se f.eks. US patentskrift nr. 3.290.366 og britisk patentskrift nr. 1.346.795.
En -annen type metoder innbefattet seleksjon av :substituenter andre enn jodatomer for å oppnå en forbedret toleranse. Mer spesielt involverte denne type av metoder ikke-ioniske strukturer, dvs. som ikke fremviste noen ioniserende substituenter som f.eks. karboksygrupper,
se f.eks. tysk patentskrift nr. 2.031.724 og fransk patentskrift nr. 2.253.509.
En fjerde type av metoder innbefattet syntese av dis-symmetriske polyjod-di- eller tri-benzenforbindelser med en eneste ioniserende gruppe, se f.eks. US patentskrift nr. 4.014.986.
Ved de arbeider som ligger til grunn for den
foreliggende oppfinnelse har man søkt å løse problemet med økning av toleransen av jodbenzen-forbindelser på en måte som er prinsipielt forskjellig fra tidligere arbeider basert på den erkjennelse, i motstrid med hva man kunne forvente, at når deler av de nukleære jodatomer i jodbenzen-forbindelser erstattes med bromatomer, økes ikke bare toleransen av forbindelsene, men den resulterende opasitet er også av samme størrelsesorden.
Dette siste forhold er spesielt' overraskende på grunn av at det normalt ville forventes at erstatning av jodatomer med bromatomer ville føre til en vesentlig nedsettelse av opasiteten. Det er jo kjent at opasiteten av et atom overfor røntgenstråler er hovedsakelig proporsjonalt med tredje potens av dets atomtall, se J. Duheix,
V. Bismuth, M. Laval-Jeantet, Traité de Radiodiagnostic, bind 1 - L 'image radiologique, Masson & Cie., 1969. Atomtallet av brom er 35 mens atomtallet av jod er 53. Derfor skulle opasiteten meddelt av brom være tre
eller fire ganger lavere. Man skulle således forvente at erstatning av en del av jodatomene med bromatomer ville føre til en vesentlig nedsettelse av opasiteten,
til et punkt slik at forbindelsen ikke lenger ville være praktisk nyttig som røntgen-kontrastmaterial. I
.motsetning hertil, ved delvis erstatning av jodatomene med i
bromatomer, er det mulig å oppnå opasiteter som er av samme størrelsesorden som dem som oppnås med de tilsvarende polyjod-forbindelser. Dette medfører en vesentlig ytterligere økonomisk fordel ved at brom for tiden er billigere enn jod.
I angjeldende forbindelser representerer antallet av nukleære bromatomer fordelaktig 1/2 - 2/1 av antallet av nukleære jodatomer. Foretrukket er antallet bromatomer lik antallet av jodatomer i disse forbindelser. I dette tilfelle kan disse typisk være forbindelser med to benzenkjerner hvorav den ene er en trijodkjerne og den annen er en tribromkjerne.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan typisk være følgende forbindelser:
I - Forbindelser med formel:
hvori X^, X2og X^er valgt fra I og Br idet I og Br er tilstede samtidig, og
Q^, Q2og CU er farmakologisk tålbare grupper.
i
II - Forbindelser med formel:
hvori
Xl'X2'X3'X4'X5og X6er v31*?1 fra 1 0<3 Br idet
I og Br er tilstede samtidig, og
Q-^, Q2'<Q>3/Q4/Y1, Y2og P er farmakologisk tålbare grupper.
Blant forbinde/Isene med formel (II) er en spesielt fordelaktig klasse den som innbefatter forbindelser med
formel (II )
cl
hvori Q^,<Q>2,<Q>2, Q^, Y^, Y2og P er farmakologisk tålbare grupper.
III - Forbindelser med formel
hvori
X,, X„, X^, X., Xc, X,, X-, X0 er valgt fra I og Br idet
1 z 3 4 D o / o
I og Br er tilstede samtidig, og
Ql'Q2'Q3'Q4'Q5'Yl'Y2'Y3'Y4'Pl°g P2er farmakologisk tålbare grupper.
IV - Forbindelser med formel:
hvori:
XlfX2, X3, X4, X5, X , X7, Xg, Xg er valgt fra I og Br idet I og Br er tilstede samtidig,
og Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Qg/Y2, Y3og P er farmakologisk tålbare grupper.
Eksempler på grupper av typen Q, Y, Z og P er gitt i det følgende.
1) Q- type- grupper
a) hydrogen
b) hydrofile aminogrupper som f.eks.:
. En gruppe med formel:
hvori:
m = 0, 1 eller 2
n = 0 til 6
og radikalene R^, R2,R2' og R2" er grupper med formel
- sukker-rester.
Typiske eksempler på slike grupper inkluderer grupper med formel
v
I
hvori n = 0 - 3 og
A er en nitrogenholdig gruppe som f.eks. definert ovenfor.
. grupper med formel:
hvori n = 0 - 3
. grupper med formel:
hvori Z = H eller.OH
T = H eller OH
ax= 0-3
c) eter- eller ester-grupper som f.eks.:
• ci_5alkoksy-grupper eventuelt substituert
med karbon-grupper eller amino-grupper som f.eks. den ovenfor definerte A-gruppe;
. grupper med formel:
i
hvori m = 0 - 6
n = 0 - 6
a = 0 - 6
Z±= H, OH eller NH2
T1= H, OH eller NH2
. grupper med formel -0-C - Ar
0
hvori Ar representerer et aromatisk radikal
. grupper med formel:
hvori A har den ovennevnte betydning.
d) sulfonyl-grupper som f.eks.
. gruppen -SO^H
. grupper med formel -S02~A
hvori A har den ovennevnte betydning.
e) grupper med en karbon-binding som f.eks.
. grupper med formel -(CHZ) T
a
hvori a = 0 - 6
Z = H eller OH
T = H eller OH
. grupper med formel -(CH2)n-0-Ar hvori Ar representerer et aromatisk radikal
>
i
. grupper med formel
hvori n = 0 - 6
A har den ovennevnte betydning
hvori a = 0 - 6 Z = H eller OH T = H eller OH
hvori a = 0 - 3
Z = H eller OH
T = H eller OH
. gruppen -C = N
2) Y- type- grupper (toverdige)
a) grupper med en karbon-binding som f.eks. . grupper med formel hvori a, b = 0 - 6 Z = H eller OH T = H eller OH . gruppen . grupper med formel
hvori a = 0 - 6 Z = H eller OH T = H eller OH b) andre typer av grupper som f.eks.: . grupper med formel
hvori n- = 1 - 6
. oksy-gruppen - 0 - . grupper med formel
hvori a = 0 - 3
Z, T = H eller OH
. grupper med formel
hvori a/ b = 0 - 3
Z, T = H eller OH
3) Type P- qrupper
Toverdige P-grupper kan være representert ved den generelle formel
hvori:
d, e, h, j = 0, 1 eller 2
a, f, g, i = 0 - 6
Z, U, B, V = H, OH, Br, (CH„) COOH hvori n= 0-3
z n
T, D = H eller OH
Andre rester kan være inskutt i broen, som f.eks. grupper med formel -0-, -S-,
Treverdige P-grupper kan være grupper med formel:
En foretrukket gruppe av forbindelser i samsvar med oppfinnelsen er forbindelser med formel:
hvori:
X^, X2og X^representerer Br eller I idet minst en av dem er forskjellig fra de andre to, Q 1 er en gruppe -COOH eller en gruppe med formel
hvori R~og R . uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, en lavere-alkyl-gruppe, en mono- eller polyhydroksy-lavere-alkyl-gruppe eller et karboksy-lavere-alkyl-radikal,Q2representerer et hydrogenatom, et CH2OH-radikal, et cyano-radikal, et radikal med formel hvori R,, og R^uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, lavere alkyl, mono- eller polyhydroksy lavere alkyl, eller et lavere alkanoyloksy-lavere-alkyl-radikal en aminogruppe, eller et radikal med formel hvori R er lavere-alkyl,
lavere hydroksyalkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alky1, og Rg er et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl,
I
Q- og 'representerer uavhengig av hverandre et
hydrogenatom, et cyanoradikal, et CB^OH-radikal, et
radikal med formel
hvori R og R1A har samme betydninger som er vist for R^ og R^, en amino-gruppe eller et radikal med formel -N-COR^ hvori R^ R12 har samme betydning som gitt for R^ og R^2har samme betydning som gitt for Rg, Q. representerer en amino-gruppe, et cyano-radikal eller en gruppe med formel
hvori R^c- er lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl, og R^g er et hydrogenatom, lavere-alkyl, lavere-hydroksyalkyl eller lavere-alkanoyl,
Z = H eller OH
n^ og n2= 1 - 5
n^= 0 - 3, og
b = 0 eller 1,
og deres farmasøytiske tålbare salter.
I den foreliggende sammenheng refererer betegnelsen"lavere" generelt til radikaler med 1-6 karbonatomer.
For fremstilling av forbindelsene med formel (V) kan metoden omhandlet i US patentskrift nr. 4.014.986 anvendes, som omfatter kondensering av et amin med formel (VI). med et syre-klorid med formel:
typisk i et polart løsningsmiddel ved en temperatur på 10-60°C i nærvær av et syrebindende middel.
Mer generelt kan forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen fremstilles i henhold til metoder anvendt for fremstilling av polyjod-analogene. For dette formål inkluderer typiske brukbare reaksjoner halogenering, alkylering, acylering (ved kondensering av et syreklorid med et amin eller en alkohol) eller saltdannelses-reaksjoner, reaksjoner som er blitt utførlig beskrevet for polyjod-analogene.
Således kan f.eks. forbindelsene med den generelle formel
hvori:
er Br og X^er I eller X-^er I og X^er Br, Q1og Q. representerer uavhengig av hverandre et
aminoradikal eller et radikal med' formel -N-C0R,oi ly<R>20
hvori R^g representerer lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl, eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl og R2q representerer et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl,
Q2og representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et CH2OH-radikal, et radikal med formel
hvori R^og R^ uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl, eller lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, en amino-gruppe eller et radikal med formel hvori R^er lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkyl, og Rg er et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, og R^7og R^g representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, °g n er et helt tall fra 1 til 5, fremstilles ved kondensering av et amin med formel med et syreklorid med formel:
idet reaksjonen eventuelt etterfølges av acylerings-reaksj on.
Arbeidsbetingelsene kan være som omhandlet i fransk patentskrift nr. 2.313.018.
Tilsvarende kan forbindelser med formelen:
hvori:
er Br og X2er I eller X^er I og X^er Br, representerer en COOH-gruppe, Q2representerer et hydrogenatom, et CH^OH-radikal,
et radikal med formel
hvori Rcog R&
uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, en aminogruppe eller et radikal med
formel
hvori R^er lavere-alkyl, lavere-hydroksy-
alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl og Rg er et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, Q, representerer et radikal med formel
hvori R^ er som definert for R^ og R^2er som definert for Rg,
R2^representerer et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, og,
I
n er et helt tall fra 1 til 5,
og deres farmasøytisk tålbare salter, fremstilles ved kondensering av et amin med formel
med et syre-diklorid med formel:
idet reaksjonen eventuelt etterfølges av en acylering og/eller saltdannelsesreaksjon.
Arbeidsbetingelsene kan være som omhandlet i fransk patentansøkning nr. 2.347.339.
Eksempler på fremstilling av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er gitt i det følgende.
I disse eksempler ble produktenekarakterisert vedderes Rf-verdi ved tynnskikt-kromatografering (TLC) over en silikagel-plate idet følgende elueringsmidler ble anvendt: - Elueringsmiddel 1: Benzen/metyletylketon/maursyre
(60:25:20)
- Elueringsmiddel 2: n-butanol/eddiksyre/vann (50:11:25).
I
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-metylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetyl-amono-benzoyl)-glycylamino-benzosyre
(forbindelse 1)
I - Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- hydroksyetyl-karbamoyl- 5- amino- benzosyre 1 mol 3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-amino-benzosyre oppslemmes i vann (4 liter) og konsentrert saltsyre (820 ml), brom (230 ml; 9 mol) tilsettes dråpevis dertil. Omrøring fortsettes i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir således avsuget på filter,'bunnfallet vasket med vann (2 liter) ved 90°C og blir så tørket ved 110°C i 24 timer.
Utbytte: 96,5%.
Renhetskontroll:
TLC i elueringsmiddel benzen/metyletylketon
(MEK)/maursyre (60:25:20)
. Rf av utgangsmaterial: 0,06
. Rf av brom-forbindelsen: 0,55
Renhet ved brom-titrering: 100%.
i
II - Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- hydroksyetyl-karbamoyl- 5- aminoacetamido- benzosyre
a) Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-ftalimido-acetoksyetylkarbamoyl-5-ftalimidoacetylamino-benzosyre
2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-amino-benzosyre (322 g; 0,7 mol) oppløses i dimetylacetamid (600 ml). Ftalyl-glycin-syre-klorid (392 g; 1,75 mol) tilsettes porsjonsvis dertil. Etter omrøring i 48 timer ved romtemperatur helles oppløsningen ut over 2 liter vann ved 70°C. Det dannes et bunnfall. Omrøring fortsettes i ytterligere 1/2 time hvoretter materialet avsuges på filter.
Produktet anvendes uten tørking og uten ytterligere rensing i det etterfølgende trinn.
Kontroll:
TLC i benzen/MEK/maursyre-elueringsmiddel (60:25:20):
. Rf 0,7 (Rf av utgangsmaterial: 0,55).
b) Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetyl-karbamoy1-5-aminoacetamido-benzosyre
Det i det foregående oppnådde produkt oppslemmes i 2,4'liter vann og 204 ml hydrazin-hydrat. Materialet oppvarmes først ved 90°C i 1 time hvoretter omrøring fortsettes i ytterligere 48 timer ved romtemperatur. Det foregår krystallisering. Det resulterende material avsuges så på filter og renses med vann til å gi et produkt som inneholder 10-15% ftalhydrazid. Produktet opptas i 1 liter vann og 100 ml konsentrert svovelsyre og blandingen oppvarmes til 90°C. Uoppløselig substans frafiltreres og pH innstilles til 3-4 med ammoniakk. Krystallisering får foregå over natten ved romtemperatur.
Det resulterende material avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes i en ovn til å gi 175 g produkt, dvs. et utbytte på 48,5%.
Renhetskontroll:
1 - TLC i benzen/MEK/maursyre 60:25:20 elueringsmiddel: Rf = 0,05 (orange-gul flekk ved fremkalling med
ninhydrin).
Det blir tilbake 1% ftalhydrazid med Rf 0,75.
2 - Renhet ved jodtitrering: 98%.
III - Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- hydroksyetyl-karbamoyl- 5-( 2- 4- 6- tri 1 od- 3- N- metylkarbamoyl- 5-N- metyl- N- acetylamino- benzoyl)- glycylamino-benzosyre a) Kondensering.
2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-amino-acetamido-benzosyre (75 g; 0,145 mol) oppslemmes i en blanding av dimetylacetamid (75 ml) og trietylamin (56 ml; 0,4 mol). 4,4,6-trijod-3-N-metylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylaminobenzosyre-klorid (103 g; 0,159 mol) tilsettes så dertil.Blandingen omrøres ved 45°c i 3 timer.. Fullføring av reaksjonen overvåkes ved hjelp TLC.
Den resulterende oppløsning helles ut over 500 ml vann
og 40 ml konsentrert saltsyre. Det dannes et bunnfall og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i .15 timer. Etter avsugning på filter opptas produktet i 300 ml vann, oppløses ved tilsetning av 5N natrium-hydroksyd (pH 7,8) og blir så utfelt på nytt med 5N saltsyre. Materialet avsuges så på filter, vaskes med vann og tørkes i en ovn ved 60°C til å gi 114,5 g råprodukt med et utbytte på 80%.
b) Rensing.
Rensing kan gjennomføres ved krystallisering fra varm
absolutt etanol.
114 g oppslemmes i 125 ml absolutt etanol. Materialet kokes så under tilbakeløp. Materialet oppløses, etterfulgt av krystallisasjon. Oppvarming opprettholdes i 24 timer. Etter avkjøling avsuges produktet på filter, tørkes og oppløses i 250 ml vandig natriumhydroksyd.
pH innstilles til 4-5 med eddiksyre og produktet behandles to ganger med trekull 3SA. Det blir så filtrert og gjort surt med konsentrert saltsyre.
Etter avsuging på filter, vasking med vann og tørking
i en ovn ved 60°C oppnås 54,5 g rent produkt (utbytte: 47,5%) .
Renhetskontroll:
1) TLC
- i elueringsiddel benzen/MEK/maursyre 60:25:20
Rf 0,15
- i elueringsmiddel butanol/eddiksyre/vann 50:11:25 Rf 0,3 og 0,38
2) .Renhet ved titrering med natrium-metoksyd: 97%
3) Renhet ved jodtitrering: 100%, ved bromtitrering:100%.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 2 , 4,6-trijod-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-(2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzoyl)-glycylamino-benzosyre (forbindelse 2)
I - Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- metylkarbamoy1-5- N- metyl- N- acetylamino- benzosyre 1) Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-amino-benzosyre
3-N-metylkarbamoyl-5-amino-benzosyre (194 g; 1 mol) suspenderes i vann (4 liter) og konsentrert saltsyre (820 ml). Brom (230 ml; 9 mol) tilsettes dråpevis dertil. Omrøring fortsettes i 2 4 timer ved romtemperatur. Det resulterende material avsuges på filter, bunnfallet vaskes i 2 liter vann ved 90°C og tørkes så i 24 timer , ved' 110°C til å gi 410 g rå syre (Utbytte: 95%).
Renhetskontroll:
TLC i elueringsmiddel benzen/MEK/maursyre (60:25:20)
. Rf utgangsmaterial: 0,1
. Rf bromprodukt: 0,7
Renhet ved bromtitrering: 98%.
2) Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-N-acetylamino-benzo-syre
a) Kondensering
2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-amino-benzosyre
(230g; 0,5 mol) oppslemmes i eddiksyre-anhydrid (200 ml) og eddiksyre (100 ml). Konsentrert svovelsyre (60 ml) tilsettes dråpevis dertil (temperaturen bør ikke overskride 50-60°C). Ved fullført tilsetning av svovelsyre omrøres reaksjonsblandingen i 1 time ved 55°C. Den resulterende oppløsning helles ut over en blanding av 1 liter vann + is. Det foregår utfelling. Materialet avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes i en ovn i 16 timer ved 80°C til å gi 240 g rå syre (utbytte: 100%).
b) Rensing
Rensing gjennomføres ved•krystallisering av ammoniumsalt.
42 g rå syre oppslemmes i 45 ml vann. 10 N vandig ammoniakk tilsettes inntil fullstendig oppløsning (dvs. pH 7-8). Oppløsningen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Det foregår krystallisering. EtterIavsugning på filter og rensing med 10 ml vann oppløses bunnfallet i 500 ml vann ved 90°C. To behandlinger med trekull 3SA gjennomføres i 2 timer ved 80°C hvoretter produktet utfelles med 1/10 saltsyre, avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes over natten ved 80°C til å gi 30 g av det ønskede produkt (utbytte: 71%).
Renhetskontroll:
- TLC
- i elueringsmiddel benzen/MEK/maursyre (60:25:20)
. RF av utgangsmaterial : 0,7
. RF av acetylert produkt: 0,35
- i elueringsmiddel butanol/eddiksyre/vann (60:11:25)
. RF av utgangsmaterial : 0,75
. Rf av acetylert produkt: 0,3
- Renhet ved brom-titrering: 100%
- Renhet ved titrering med natrium-hydroksyd: 99%.
3) Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzo-syre
2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl— 5-N-acetylaminobenzosyre (189 g; 0,4 mol) oppløses i 184 ml 5N natrium-hyrdroksyd (0,92 mol). Metyljodid (32,4 ml; 0,52 mol) tilsettes dertil og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Fullført reaksjon kontrolleres ved hjelp av TLC i elueringsmiddel. butanol/eddiksyre/vann 50:11:25. Oppløsningen helles ut over vann (300 ml) og konsentrert saltsyre (75 ml). Det foregår utfelling. Materialet får krystallisere i 5 timer og avsuges deretter på filter. Bunnfallet opptas i 500 ml vann. 10N natriumhydroksyd tilsettes inntil fullstendig
I
oppløsning hvoretter pH innstilles til 4 ved tilsetning av eddiksyre. 1 ml natriumbisulfittoppløsning tilsettes for avfarving av oppløsningen. Materialet utfelles i surt medium, avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes i 24 timer ved 80°C.til å gi 157 g av det ønskede produkt (utbytte: 81% for metyleringen).
b) Rensing
Rensing gjennomføres ved omkrystallisering fra etanol-vann.
100 g rå syre oppslemmes i 500 ml vann. Suspensjonen oppvarmes ved 80°C og 95% etanol (130 ml) tilsettes sakte inntil fullstendig oppløsning. Materialet avsuges på filter og får omkrystallisere med omrøring i 24 timer. Det avsuges på filter, renses med vann-etanol og tørkes
i en ovn i 24 timer ved 80°C til å gi 62,8 g produkt som oppløses i 200 ml vann og natriumhydroksyd.
pH innstilles til 4-5 med eddiksyre. Etter to trekull-behandlinger avsuges materialet på filter, gjøres surt med konsentrert saltsyre hvoretter det avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes ved 80°C i 24 timer til å gi 5 g rent produkt (med et utbytte på 50%).
Renhetskontroll:
- TLC i elueringsmiddel butanol/eddiksyre/vann 50:11:25
. RF av utgangsmaterial : 0,3
. Rf av metylert produkt: 0,25 og 0,35
- Renhet ved titrering med natrium-metoksyd: 97%
- Renhet ved brom-titrering: 97%.
II - Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- metylkarbamoyl-5- N- metyl- N- acetylamino- benzo- syre- klorid
2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzo-syre (296 g; 0,59 mol) oppslemmes i tionyl-klorid (600 ml). Blandingen oppvarmes ved 80°C i 3 timer under omrøring til å gi en oppløsning. Overskudd av tionyl-klorid avdampes under vakuum. Den pastaaktige rest opptas i 500 ml isopropyl-eter og omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Det foregår krystallisering. Etter avsuging på filter og klaring med isopropyl-eter vaskes bunnfallet i 250 ml aceton i 24 timer ved romtemperatur, med omrøring hvoretter det avsuges på filter, klares med 50 ml aceton og tørkes til å gi 150 g lett beige-farvet produkt (utbytte: 50,5%).
Renhetskontroll:
1) TLC (etter reaksjon med overskudd av monoetanolamin i dimetylacetamid) i elueringsmiddel: benzen/MEK/ maursyre 60:25:20
. Rf av utgangsmaterial : 0,57
. Rf av monoetanolamin-kondensasjonsprodukt: 0,35
2) Bestemmelse av syrekloridet med propylamin: 105%.
III - Fremstilling av 2, 4, 6- triiod- 3- N- hydroksyetyl-karbamoyl- 5-( 2- 4- 6- tribrom- 3- N- metylkarbamoy1-5- N- metyl- N- acetylamino- benzoyl)- glycylamino-benzosyre
2,4,6-trijod-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-(2-4-6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylaminobenzoyl)-glycylamino-benzosyre fremstilles som i eksempel l-III
fra 2,4,6-trij od-3-N-hydroksyetylkarbamoy1-5-amino-acetamido-benzosyre og 2)4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-N-mety1-N-acetylamino-benzosyre-klorid.
Råproduktutbytte: 55%. Totalt utbytte: 21%.
Renhetskontroll:
1) TLC
. i elueringsmiddel benzen/MEK/maursyre 60:25:20
Rf 0,3
. i elueringsmiddel butanol/eddiksyre/vann 50:11:25 Rf 0,2-0,3.
2) Renhet ved titrering med natrium-metoksyd: 99,6%
3) Renhet ved jodtitrering: 98,3%
ved bromtitrering: 99,4%.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- hydroksyetylkarbamoyl-5-( 2, 4, 6- tri iod- 3- N- hydroksyetylkarbamoyl- 5- N- metyl- N-acetylamino- benzoyl)- glycylamino- benzosyre
(Forbindelse 3)
I) Fremstilling av 2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-N-métyl-N-acetylamino-benzosyre
2,4,6-trijod-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzosyre (900 g; 1,38 mol) oppslemmes i ;dioksan (1500 ml). Acetyl-klorid (198 ml) tilsettes l
dråpevis dertil. Det oppnås en klar oppløsning etter oppvarming i 4 timer ved 80°C. Etter avkjøling helles denne oppløsning ut over 4,5 liter isopropyl-eter. De resulterende hvite krystaller avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes i en ovn ved 70°C.
Utbytte: omtrent 100%.
TLC i elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,45.
II) Fremstilling av 2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzosyre-klorid
960 g av den foregående syre kokes under tilbakeløp i 6 timer i 280 ml tionylklorid. Syrekloridet krystallisert fra tionylkloridet avsuges på filteret etter avkjøling og vaskes med isopropyl-eter.
Utbytte: 55%.
- Organisk klorbestemmelse : 101%
- TLC i elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,6 etter kondensering
med propylamin.
III) Kondensering
2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-(2-4-6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzoyl)-glycylamino-benzosyre med formel
fremstilles ved metoden i eksempel 1 fra 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-amino-acetamido-benzosyre og 2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylaminobenzosyre-klorid.
Kondensasjonsutbytte: 70%.
Renhetskontroll ved TLC i elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,1.
IV) Forsepning
Det foregående produkt oppløses i 2N natriumhydroksyd (320 ml). Oppløsningen oppvarmes ved 50°C i 2 timer hvoretter produktet utfelles med saltsyre, avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes i en ovn ved 70°C.
Utbytte: 65%.
V) Rensing
Rensing gjennomgføres ved krystallisering av metylamin-saltet fra etanol. Det rensede produkt avsuges på filteret og vaskes så med propanol ved 80°C i 2 timer.
Metylaminsaltet oppløses så i natriumhydroksyd hvoretter det avfarves ved behandling med trekull 3SA ved pH 5 i 3 timer ved 60°C.
Det rensede produkt avsuges på filter, vaskes gjentatte ganger med vann inntil der er fravær av klorid og spor av metylamin.
Renhetskontroll:
1) TLC:
- i elueringsmiddel 1 Rf 0,1
- i elueringsmiddel 2 Rf 0,25 og 0,3.
2) Renhet ved jodtitrering : 97%
3) Renhet ved bromtitrering: 96%.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- hydroksyetylkarbamoyl-5- ( 2, 4, 6- tri i od- 3- N- hydroksyetylkarbamoyl- 5- N- acetylamino-benzoyl)- glycyl- N- metylamino- benzosyre (Forbindelse 4)
I - Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-klor-acetamido-benzosyre
Til en suspensjon av 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetyl-karbamoyl-5-aminobenzosyre (1 mol; 461 g) i dioksan (1 liter) tilsettes dråpevis 3 mol kloracetyl-klorid.
Reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer ved 80°C. Produktet oppløses og omkrystalliseres så. Produktet, omdannet til amid og forestret med kloracetyl-kloridet, avsuges på filter og vaskes med vann. Esterfunksjonen forsepes så med 2 mol natriumkarbonat i vann ved romtemperatur. Det resulterende produkt utfelles så med saltsyre, avsuges på filter og vaskes med vann. Utbytte: 78%.
TLC : elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,35
elueringsmiddel nr. 2: Rf 0,5
Cl % funnet: 6,55 Cl % teoretisk: 6,60
;Br % funnet:44,65 Br % teoretisk:44,65
i
II - Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetyl-karbamoyl-5-j od-N-mety1-acetamido-benzosyre
Den foregående syre (0,75 mol) oppløses i 5N natrium-hydroksyd (2,23 mol) og CH3I (1,5 mol). Etter oppvarming ved 40°C i 4 timer helles oppløsningen ut i 400 ml industriell HC1 fortynnet til 1/2 med isblandet vann. Det resulterende lysegule bunnfall avsuges på filter og vaskes med vann.
Utbytte: 85%.
Surhetsbestemmelse: 97,8%
Jodtitrering: 1% funnet: 19,35 1% teoretisk: 19,75 Bromtitrering:Br% funnet:36,55 Br% teoretisk:37,3 TLC: elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,4.
III - Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetyl-karbamoyl-5-amino-N-mety1-acetamido-benzosyre.
Det foregående produkt (0,517 mol) oppvarmes i 2 timer ved 60°C i 1,5 liter 10N ammoniakkoppløsning.
Ammoniakk avdampes så under vakuum fra en vannpumpe til å gi 350 g av en ekvimolar blanding av ammoniumsaltet av det ønskede produkt og ammoniumklorid.
I
TLC, elueringsmiddel nr. 1: Rf = 0,05.
Dette produkt anvendes videre uten ytterligere rensing.
IV - Kondensering
2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-amino-benzoyl)-glycyl-N-metylamino-benzosyre med formel:
fremstilles fra 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-amino-N-metylacetamido-benzosyre og 2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-amino-benzosyre-klorid.
Kondensasjonsutbytte: 81%
TLC, elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,1
Dette produkt anvendes videre uten ytterligere rensing.
V - Acetylering
Den foregående rå syre (357 g) oppløses i dimetylacetamid (330 ml). Acetyl-klorid (1,23 mol) tilsettes dråpevis dertil. Den resulterende oppløsning omrøres i 4 timer ved romtemperatur og blir så helt ut i vann. Det resulterende bunnfall avsuges på filter og vaskes med vann.
\
Det produkt som oppnås på denne måte anvendes videre som sådant uten ytterligere rensing eller tørking.
VI - Forsepning av esterfunksjonene.
Den foregående rå syre oppløses i 2N natriumhydroksyd (1,23 mol). Den resulterende alkaliske oppløsning omrøres ved romtemperatur i 2 timer og innstilles så til pH 5 med eddiksyre og behandles to ganger med trekull 3SA ved 70°C. Den filtrerte, godt avfarvede oppløsning helles over en saltsyreoppløsning. Det ønskede produkt faller ut og separeres ved hjelp avsugning på filter og vaskes flere ganger med vann.
Utbytte: 53,5% for acetylering + forsepning.
Rensing over ammoniumsalter.
Produktet renses ved hjelp av to påfølgende ammoniumsalter og vaskes så med vann for å fjerne kloridene og NH^"<1>" ionene.
Bestemmelser: surhet: 101,50%
Brom : Funnet:20,4% teoretisk: 20,7%
Jod: Funnet:32,5% teoretisk: 32,9%
TLC, elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,05
TLC, elueringsmiddel nr. 2: 2 isomerer Rf 0,17 og 0,27.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av forbindelse med følgende formel
(Forbindelse 25)
I - Kondensering av dietanolamin med 2 , 4,6-tribromamino-isoftalsyre-diklorid som fører til forbindelsen med formel:
Til en oppløsning inneholdende 1,18 mol dietanolamin i 100 ml vann og 1,18 mol KHC03 tilsettes dråpevis 184 g (0,4 mol) 2,4,6-tribrom-amino-isoftalsyre-diklorid opp-løst i 185 ml aceton.
Et hvitt produkt utfelles gradvis. Ved avsugning på filter og tørking i en ovn separeres 278 g rått produkt som vandrer med Rf 0,1 i -elueringsmiddel nr. 1 og som inneholder 9,7% KCl og 26% KHCC>3 i henhold til bestemmelser av brom, klor og surhet.
Rensing ved krystallisering fra etanol:
278 g rått produkt oppvarmes til koking i 1 liter absolutt etanol. 97 g uorganisk uoppløselig substans fjernes ved varm avsugning på filter. Råproduktet krystalliseres gradvis. Etter 2 døgn oppnås 110 g av et godt krystallisert hvitt produkt ved avsugning på filter.
Renhetskontroll:
- 98% renhet ved bromtitrering
0% surhet ved titrering med natrium-metoksyd
- Intet Cl~
- TLC i elueringsmiddel nr. 1: en enkelt flekk Rf 0,1.
- Utbytte: 46,5% for kondensering + rensing.
I
II - Kloracetylering fører til forbindelsen med formel:
Til en suspensjon av 85 g av det foregående amin (krystallisert fra etanol) i 1-0 ml dioksan tilsettes dråpevis kloracetyl-klorid (80 ml). Etter 1/4 time er oppløsningen fullstendig.Etter omrøring over natten ved romtemperatur helles oppløsningen ut over 500 ml isblandet vann og gir en gummiaktig substans. Super-natantoppløsningen trekkes av og erstattes to ganger med 500 ml isblandet vann. Dette gir et hvitt krystallinsk produkt.
TLC elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,6.
III - Forsepning av ester-funksjonene fører til forbindelsen med formel:
Det foregående produkt oppløses i 1,144 mol 2N natrium-hydroksyd og den resultrende oppløsning omrøres i 3 timer ved romtemperatur.
I
Den gjøres så sur til pH 2 og den monokloreddiksyre som. ble dannet ved forsepningen ekstraheres med 3 x 250 ml etylacetat til nøytral pH i begge faser, til å gi 95 g av et hvitt krystallinsk faststoff ved inndamping til tørrhet.
TLC: elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,1
Titrering av organisk og Br Cl: 95%.
IV - Aminering fører til forbindelsen med formel:
De 95 g av det foregående produkt oppløses i 600 ml
ION ammoniakkoppløsning. Oppløsningen oppvarmes ved 60°C i 3 timer og inndampes så til tørrhet til å gi et hvitaktig faststoff inneholdende 1 ml NH^Cl pr. mol.
- TLC elueringsmiddel nr. 1: Rf 0
- TLC elueringsmiddel isopropanol/etylacetat/NH.OH (35:35:40) Rf 0,7
- TLC elueringsmiddel nr. 2: 2 flekker Rf 0 og 0,1
Disse flekker fremkalles med UV-bestråling og ninhydrin.
V - Kondensering
0,154 mol av det foregående produkt kondenseres med 0,154 mol 2,4,6-trijod-3-N-metyl-metoksyacetamido-5-metylkarbamoyl-benzosyre-klorid i nærvær av 0,23 mol trietylamin, i DMAC ved 45°c. DMAC blir så
kontinuerlig ekstrahert med etylacetat og det ikke-ioniske I produkt ekstraheres med fenol og den resulterende vandige oppløsning inndampes.
Totalt utbytte: 35%
TLC elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,05;
elueringsmiddel nr. 2: Rf 0,3 og 0,45.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av forbindelsen med formel:
(Forbindelse 26)
I - Fremstilling av forbindelsen med formel:
Til en suspensjon av 80 g (0,60 mol) glycin-etylester-hydroklorid i 500 ml vannfri DMAC og 200 ml trietylamin tilsettes porsjonsvis 176 g (0,39 mol) trijod-5-amino-metylisoftalaminsyre-klorid. Etter omrøring ved
romtemperatur uthelles reaksjonsoppløsningen over 2 liter vann. Det resulterende bunnfall avsuges på
filter, vaskes med vann og tørkes til å gi 169 g av det ønskede produkt med et utbytte på 84%.
Renhet (ved bromtitrering):97%.
i
II - Fremstilling av forbindelsen med formel:
155 g ester (0,30 mol) omrøres ved romtemperatur i 1 liter IN natrium-hydroksyd.
Syren oppnås ved surgjøring med HCl. De resulterende hvite krystaller avsuges på filter og vaskes med vann. Utbytte: 58,5%.
Renhet (-COOH): 100,6%.
III - Fremstilling av forbindelsen med formel:
12,2 g av det foregående produkt (0,025 mol) oppløses i 40 ml vannfri DMAC og 6,7 ml trietylamin. Ftalyl-glycinsyre-klorid (9 g, 0,04 mol) tilsettes porsjonsvis under omrøring. Reaksjonsblandingen helles ut over vann og det ønskede derivat krystalliserer.
Utbytte: 50%.
Renhet (brom): 102,8%.
IV - Fremstilling av forbindelsen med formel
24 g (0,03 mol) av det foregående produkt oppvarmes i
50 ml vann og 5 ml hydrazin-hydrat i 8 timer ved 70°C.
Det resulterende faststoff frafiltreres og tørkes. Utbytte: 50%.
Renhet (brom): 99%.
V - Kondensering
2,2 g (0,004 mol) av den i det foregående oppnådde aminoacetylerte syre oppløses i 3 ml DMAC + 1,4 ml trietylamin + 1 ml vann; 2,7 g (0,004 mol) 2,4,6-trijod-5-metylacetamido-isoftalaminsyre-klorid tilsettes porsjonsvis dertil. Etter oppvarming i 8 timer ved 50°C utfelles materialet i surt medium. Den ønskede forbindelse samles etter filtrering og tørking
(Utbytte: 61%).
TLC: elueringsmiddel nr. 2: Rf 0,65.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av 1, 2- N-( 2, 4, 6- trijod- 3- N- hydroksyetyl-karbamoyl- 5- N- qlukonyl- amino- benzoyl)- N'-( 2, 4, 6- tribrom-3- N- metylacetamido- 5- N- glukonylamino- benzoyldiamino-etan (Forbindelse nr. 28)
I - Fremstilling av (2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetyl-karbamoyl-5-amino)benzoylamino-etylamin:
I
2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-aminobenzosyre-klorid (216 g, 0,325 mol) suspenderes i 250 ml vann. Etylen-diamin (250 ml) tilsettes under avkjøling for å holde temperaturen under 20°C. Oppløsningen er fullstendig etter omrøring i 2 timer. Omrøring fortsettes i ytterligere 15 timer. Produktet krystalliserer og avsuges på filter og vaskes med metanol til å gi 131 g av det ønskede produkt (Utbytte: 58,7%).
TLC (elueringsmiddel 1): Rf 0,12.
II - Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-metylacetamido-5-amino-benzosyre-klorid. 20 g av den tilsvarende syre oppløst i 40 ml SOC^ oppvarmes ved 80°C i 2 timer. Etter avdamping av tionylkloridet utfelles oljen i 100 ml isopropyleter. Materialet omrøres i 1 time, avsuges på filter, vaskes med etylacetat, avsuges på filter og tørkes til å gi 17 g av den ønskede forbindelse (Utbytte: 81,5%).
TLC (elueringsmiddel 1) Rf 0,75.
III - Fremstilling av 1,2-N-(2-4-6-trijod-3-N-acetoksy-metylkarbamoyl-5-amino-benzoyl)-N'-(2,4,6-tribrom-3-N-metylacetamido-5-amino-benzoyl)-diamino-etan
Forbindelsen oppnådd under I (100 g; 0,145 mol) oppløses i 100 ml DMAC i nærvær av trietylamin (100 ml, for å ha basisk pH). Pulverisert 2,4,6-tribrom-3-N-metylacetamido-5-amino-benzosyre-klorid (80 g; 0,168 mol)
I
tilsettes til oppløsningen. Blandingen oppvarmes ved 50°C i 7 timer og omrøres så ved romtemperatur i 8 timer. Det felles så med H20 (1 liter), avsuges på filter og tørkes til å gi 170 g av den ønskede forbindelse
(Utbytte: 100%).
TLC (elueringsmiddel nr. 1) Rf 0,46.
IV - Fremstilling av 1,2-N- (2,4,6-trijod-3-N-acetoksy-etylkarbamoyl-5-N-penta-acetoksyglukonylamino-benzoyl)-N'-2,4,6-tribrom-3-N-metylacetamido-5-N-penta-acetoksyglukonylamino-benzoyl)-diamino-etan
Forbindelsen oppnådd i det foregående (100 g; 0,089 mol) oppløses i 180 ml DMAC. Pulverisert pentacetylert glukonsyre-klorid (0,445 mol) tilsettes dertil. Pulveret oppløses mens det tilsettes.
Blandingen omrøres ved romtemperatur i 20 timer og felles så med 1,3 liter isblandet vann. Omrøring fortsettes over natten. Etter avsuging på filter opptas det gummi-lignende material i 300 ml CH2Cl2. Den organiske fase vaskes med bikarbonat (5%) og deretter med H20. Det inndampes til å gi 126 g av et beige-farvet produkt
(Utbytte: 75%)
V - Avbeskyttelse
Avbeskyttelse av acetylgruppene gjennomføres ved transforestring under anvendelse av 100 g (0,053 mol) av forbindelsen oppnådd i 250 ml metanol i nærvær av 6,2 ml (0,1 mol) etanolaminkatalysator. Etter oppvarming ved 35°C i 48 timer og omrøring ved romtemperatur i 48 timer bringes reaksjonsblandingen til å strømme gjennom en harpiks H+. Etter inndamping av filtratet, utfelling med H^O oppnås 26,6 g av et fremdeles urent produkt. Dette oppløses i varmt vann. Etter fjernelse av uoppløselig substans gir det inndampede filtrat 4 g av den ønskede forbindelse (Utbytte: 5,4%).
TLC: elueringsmiddel 2 Rf av utgangsmaterial 0,70; 0,86
Rf av oppnådd produkt 0,36; 0,40
elueringsmiddel 1 Rf av utgangsmaterial 0,72
Rf av oppnådd produkt 0,05
Egenskapene av forbindelsene i eksemplene 1-7 er oppsatt
i de etterfølgende tabeller I og II sammen med egenskapene for andre forbindelser med den generelle formel (V) og for forbindelsene med formel (III) fremstilt ved analoge metoder.
Resultater av sammenligningstester gjennomført med forbindelser i samsvar med oppfinnelsen er gitt i det følgende.
1 - Opasitet
Opasiteten ble bestemt indirekte ved hjelp av avtrykket frembragt på fotografisk film ved hjelp av en bunt av røntgenstråler som passerte gjennom en celle inneholdende en vandig oppløsning av forbindelsene. Transparensen av filmen etter fremkalling ble bestemt ved hjelp av et optisk densitometer. I hvert tilfelle ble bestemmelsen gjennomført med den samme film og méd den samme røntgen-kilde (70 kV) ved sammenligning med et kontroll-kontrast-material.
Det anvendte sammenligningsmaterial "HEXABRIX" er en oppløsning av natrium og metylglukamin-salter av ioksaglinsyre inneholdende 32% jod.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen ble testet som vandige oppløsninger av deres metylglukamin-salter inneholdende det samme antall mol av forbindelser som
"HEXABRIX".
De oppnådde resultater er angitt i den etterfølgende tabell III.
Det fremgår av de foregående resultater at opasiteten
av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er meget nær opasiteten av "HEXABRIX" som er en enkelt iodert forbindelse med en struktur forøvrig tilsvarende test-forbindelsene. For oppnåelse av produkter i samsvar med oppfinnelsen med samme opasitet som den som oppnås med enkelt ioderte produkter er det bare nødvendig å anvende
.1,09 ganger flere mol forbindelse.
2 - Komponentaktivering
Arbeider av Elliott C. Lasser (Investig. Radiol., 1974, 9, 4 6A) har vist at kontrastmedia aktiverer komplement, som er en kombinasjon av serumproteiner og hvor aktivering kan føre til alvorlige anafylaktiske reaksj oner.
Bestemmelsen av denne aktivering gjennomføres ved bestemmelse av 50% hemolytisk konsentrasjon, betegnet HCj-q. Det antas at produkter med en mindre aktiverende virkning på komplement, dvs. med en høyere HC^q, bevirker mindre bivirkninger av anafylaktisk type og således fremviser en forbedret toleranse.
De oppnådde resultater er angitt i tabell IV.
3 - Akutt intracisternal giftighet
Akutt intracisternal giftighet ble bestemt i rotter ved metoden til E. Melartin, P. Tuohimaa, R. Dabb. Investigativ Radiology, 1970, bind 5, nr. 1, 13-21.
De oppnådde resultater er gitt i den etterfølgende tabell V.
Av det foregående kan det sluttes at bromjod-forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er indikert som røntgen-kontrast-media.
Den foretrukne tilførselsform består av vandige oppløsninger av en eller flere av bromjod-forbindelsene som definert i det foregående.
De vandige oppløsninger inneholder generelt 5-100 g bromjod-forbindelse og den injiserbare mengde av disse oppløsninger kan generelt variere mellom 5 og 1.000 ml.
Claims (9)
1. Forbindelser med jodbenzen-struktur, egnet som røntgen-kontrastmidler, med større toleranse enn analoge polyjod-forbindelser og en opasitet av samme størrelses-orden som polyjod-forbindelser, karakterisert ved at en del av de nukleære jodatomer tilstede i de- analoge polyjod-forbindelser er erstattet med bromatomer.
2. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at antallet av nukleære bromatomer representerer fra 1/2 til 2/1 av antallet av nukleære jodatomer.
3. Forbindelser som angitt i krav 2, karakterisert ved at når der er to benzenkjerner tilstede er den ene en trijodkjerne og den annen en tribromkjerne.
4. Forbindelser som angitt i krav 3, karakterisert ved at de har formel:
'hvori:
Q^ / Cj2' 0.3/ Q4/ Y^ , Y^ og P er farmakologisk tålbare grupper.
5. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de har formelen:
hvori:
X^ , X,,, X^ , X^ , X^ , Xg, X7 og Xg er valgt fra I og Br, idet I og Br er tilstede samtidig, og
Qr <Q2,><Q3,><Q>4 , Q5 , Yx , Y2 , Y3 , Y4< Pt og P2 er farmakologisk tålbare grupper.
6. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de har formel:
hvori:
X^ , X2 og X3 representerer Br eller I idet minst en av gruppene er forskjellig fra de andre to,
Q, er en gruppe -COOH eller en gruppe med formel
hvori R3 og R^ uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, lavere alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl i
eller en karboksy-lavere-alkyl,
Q2 representerer et hydrogenatom, et CF^ OH-radikal, et cyano-radikal, et radikal med formel
hvori Rj. og Rg uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl eller lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, en aminogruppe, eller et radikal med formel -N-COR- hvori R-, er
I 7 7
<R>8
lavere-alkyl, lavere-hydroksy-alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl og Rg er et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl,Q_2 og Q^ ' representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et cyano-radikal, et CH2 OH-radikal, et radikal med formel
hvori Rg og R^ q har samme betydning som gitt for R^ og Rg, en amino-gruppe eller et radikal med formel
hvori R.^ har samme betydning som angitt for
R^ og R^2 har samme betydning som angitt for Rg,
Q. representerer en amino-gruppe, et cyano-radikal
eller en gruppe med formel
hvori R^cj er
lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl og R.vg er et hydrogenatom, lavere-alkyl, lavere-hydroksyalkyl eller lavere-alkanoyl
i
Z = H eller OH
n 1 og n = 1 - 5
n 3 = 0 - 3, og
b = 0 eller 1,
og deres farmaaaytisk tålbare salter.
7. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de har formel:
hvori:X^ er Br og X2 er I eller X^ er I og X2 er Br, og representerer uavhengig av hverandre et amino-radikal eller et radikal med formel
hvori R^ g representerer et lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl og R2 q representerer et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl,
Q2 og Q, representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et CH2 OH-radikal, et radikal med formel
hvori R,, og R^ uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl, eller lavere alkanoyloksy-lavere-alkyl, en aminogruppe,
,eller et radikal med formel
hvori R^ er lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl, og Rg er et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, og
<R>17 og R^ g representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, og
n er et helt tall fra 1 til 5.
8. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de har formel
hvori
er Br og X^ er I eller X^ er I og X^ er Br, Q 1 representerer en COOH-gruppe,C>2 representerer et hydrogenatom, et Cr^OH-radikal, et radikal med formel
hvori Rc og Rc uavhengig av hverandre et et hydrogenatom, lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, en amino-gruppe eller
et radikal med formel
hvori R7 er lavere-alkyl,
lavere-hydroksyalkyl, eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl, og Rg er et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl ,Q.. representerer et radikal med formel • I
hvori R-Q er som definert for R og R er som definert for Rg,
& 2i rePresenterer et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl og
n er et helt tall fra 1 til 5,
og deres farmasøytisk tålbare salter.
9. Røntgen-kontrastmaterial, karakterisert ved , at det omfatter minst en forbindelse som definert i krav 1-8, eventuelt i form av en vandig løsning av forbindelsen eller forbindelsene.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8116476A FR2511870A1 (fr) | 1981-08-28 | 1981-08-28 | Procede pour augmenter la tolerance des produits opacifiants, composes utilisables a cet effet et produits opacifiants les contenant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO822907L true NO822907L (no) | 1983-03-01 |
Family
ID=9261751
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO822907A NO822907L (no) | 1981-08-28 | 1982-08-27 | Brom-jodholdige benzenderivater og roentgen-kontrastmidler inneholdende slike derivater |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0074307A1 (no) |
JP (1) | JPS5877851A (no) |
KR (1) | KR840001125A (no) |
AU (1) | AU8747582A (no) |
DD (1) | DD204476A5 (no) |
DK (1) | DK383682A (no) |
ES (1) | ES8308486A1 (no) |
FI (1) | FI822978L (no) |
FR (1) | FR2511870A1 (no) |
HU (1) | HU187785B (no) |
IL (1) | IL66558A0 (no) |
NO (1) | NO822907L (no) |
PL (1) | PL238049A1 (no) |
YU (1) | YU193382A (no) |
ZA (1) | ZA826032B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4942231A (en) * | 1984-05-24 | 1990-07-17 | Mallinckrodt, Inc. | Method of preparing a chlorinated, brominated, radio-brominated, iodinated and/or radioiodinated aromatic or heteroaromatic compound |
FR2703055B1 (fr) * | 1993-03-22 | 1995-07-07 | Guerbet Sa | Nouveaux composés polyiodés, leur préparation et leur utilisation en tant que produits de contraste pour la radiologie . |
JP2014522879A (ja) | 2011-08-10 | 2014-09-08 | ディグナ ビオテク、エセ エレ | 腎疾患の治療のためのカルジオトロフィン−1の使用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR207465A1 (es) * | 1974-05-31 | 1976-10-08 | Guerbet Lab Andre | Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico |
GB1491129A (en) * | 1975-06-04 | 1977-11-09 | Guerbet Sa | Iodo-benzene derivatives and an x-ray contrast medium containing them |
GB1539791A (en) * | 1976-04-08 | 1979-02-07 | Guerbet Sa | X-ray contrast media |
-
1981
- 1981-08-28 FR FR8116476A patent/FR2511870A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-08-16 IL IL66558A patent/IL66558A0/xx unknown
- 1982-08-19 ZA ZA826032A patent/ZA826032B/xx unknown
- 1982-08-20 AU AU87475/82A patent/AU8747582A/en not_active Abandoned
- 1982-08-25 EP EP82401577A patent/EP0074307A1/fr not_active Withdrawn
- 1982-08-26 ES ES515285A patent/ES8308486A1/es not_active Expired
- 1982-08-26 PL PL23804982A patent/PL238049A1/xx unknown
- 1982-08-27 FI FI822978A patent/FI822978L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-08-27 NO NO822907A patent/NO822907L/no unknown
- 1982-08-27 HU HU822770A patent/HU187785B/hu unknown
- 1982-08-27 YU YU01933/82A patent/YU193382A/xx unknown
- 1982-08-27 DK DK383682A patent/DK383682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-08-28 JP JP57149831A patent/JPS5877851A/ja active Pending
- 1982-08-28 KR KR1019820003935A patent/KR840001125A/ko unknown
- 1982-08-30 DD DD82242885A patent/DD204476A5/de unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU193382A (en) | 1985-12-31 |
FI822978L (fi) | 1983-03-01 |
AU8747582A (en) | 1983-03-03 |
FR2511870B1 (no) | 1984-06-22 |
HU187785B (en) | 1986-02-28 |
DK383682A (da) | 1983-03-01 |
ZA826032B (en) | 1984-03-28 |
IL66558A0 (en) | 1982-12-31 |
PL238049A1 (en) | 1983-10-10 |
FI822978A0 (fi) | 1982-08-27 |
KR840001125A (ko) | 1984-03-28 |
ES515285A0 (es) | 1983-10-01 |
EP0074307A1 (fr) | 1983-03-16 |
ES8308486A1 (es) | 1983-10-01 |
FR2511870A1 (fr) | 1983-03-04 |
DD204476A5 (de) | 1983-11-30 |
JPS5877851A (ja) | 1983-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4474747A (en) | Process for increasing the tolerance of X-ray contrast media, and contrast media obtained thereby | |
US4412992A (en) | 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith | |
CA1075712A (en) | X-ray contrast media | |
Wallingford et al. | X-Ray Contrast Media. I. Iodinated Acylaminobenzoic Acids1 | |
US2567651A (en) | J-dialkyl-g-amino-l | |
NO822907L (no) | Brom-jodholdige benzenderivater og roentgen-kontrastmidler inneholdende slike derivater | |
US4065553A (en) | X-Ray contrast media | |
JPS6216460A (ja) | インドールカルボキシアミドの新規な誘導体、その塩、その製造方法及び薬剤としての使用 | |
NO840688L (no) | Roentgenkontrastmidler | |
JPS59167551A (ja) | 臭素化合物含有x線造影剤 | |
Keith et al. | Synthesis of DL-2-Amino-4-(2-aminoethoxy)-trans-but-3-enoic Acid | |
FR2512014A1 (fr) | Composes bromes utilisables dans des produits opacifiants | |
US5446065A (en) | Sulfonamides of phenylalkylamines or phenoxyalkylamines processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
Dains et al. | THE REACTIONS OF THE FORMAMIDINES. VIII. SOME THIAZOLIDONE DERIVATIVES. | |
DE1794054B2 (de) | Photographisches Aufzeichnungsmaterial fur das Silberfarbbleichverfahren | |
JPS6198A (ja) | アシル化糖誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を含有する医薬 | |
NO146862B (no) | Jodbenzenderivater for anvendelse som roentgenkontrastmidler | |
JPS58183669A (ja) | 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造方法 | |
US4122088A (en) | Dicarboxyphenyl substituted bis-sulfonylimino dibenzodithiazepine tetroxides | |
US3452084A (en) | N-alkylated acylaminotriiodophenylalkanoic acids | |
McRae et al. | REACTIONS OF THE IODOMETAMECONINES1 | |
JP3798442B2 (ja) | 感光性ビス(ハロゲン置換メチルオキサジアゾール)化合物 | |
PL174822B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo] acetoksyoctowego | |
GB2080796A (en) | 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives | |
JPH01160970A (ja) | カルバモイルイミダゾールの合成方法 |