NO822907L

NO822907L - Brom-jodholdige benzenderivater og roentgen-kontrastmidler inneholdende slike derivater

Info

Publication number: NO822907L
Application number: NO822907A
Authority: NO
Inventors: Ioana Dimo; Bruno Bonnemain; Michel Jean-Charles Hardouin; Jean Lautrou
Original assignee: Guerbet Sa
Priority date: 1981-08-28
Filing date: 1982-08-27
Publication date: 1983-03-01
Also published as: KR840001125A; JPS5877851A; FR2511870A1; DD204476A5; FI822978A0; FR2511870B1; DK383682A; IL66558A0; AU8747582A; ES515285A0; PL238049A1; ES8308486A1; HU187785B; FI822978L; YU193382A; ZA826032B; EP0074307A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelse med jodbenzen-struktur egnet som røntgen-kontrastmedia,

med en større toleranse enn analoge polyjod-

forbindelser og en opasitet av samme størrelsesorden som polyjod-forbindelsene og det særegne ved forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er at deler av de nukleære jodatomer som er tilstede i de analoge polyjod-forbindelser er erstattet med bromatomer.

Oppfinnelsen vedrører også røntgen-kontrastmaterial og

det særegne ved irøntgen-kontrastmaterialet i samsvar med oppfinnelsen er at det inneholder minst en forbindelse som definert i det foregående.

Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.

Jodbenzen-forbindelser med flere jodatomer i benzen-kjernen, vanligvis tre jodatomer pr. benzenkjerne, og forskjellige andre substituenter har lenge vært anvendt som røntgen-kontrastmedia. De nevnte andre substituenter

er farmakologisk tålbare grupper som tillater tilførsel

av forbindelsene til mennesker og dyr. Slike substituenter velges generelt tiJ, å gi forbindelsene tilstrekkelig vannoppløselighet til å tillate tilførsel av de nevnte forbindelser som vandige løsninger.

Flere metoder har tidligere vært foreslått for å øke toleransen av jodbenzen-forbindelsene anvendt som røntgen-konstrastmedia.

En første type av metoder innbefattet syntese av strukturer med to eller tre trijodbenzenkjerner, se f.eks. US patentskrift nr. 3.290.366 og britisk patentskrift nr. 1.346.795.

En -annen type metoder innbefattet seleksjon av :substituenter andre enn jodatomer for å oppnå en forbedret toleranse. Mer spesielt involverte denne type av metoder ikke-ioniske strukturer, dvs. som ikke fremviste noen ioniserende substituenter som f.eks. karboksygrupper,

se f.eks. tysk patentskrift nr. 2.031.724 og fransk patentskrift nr. 2.253.509.

En fjerde type av metoder innbefattet syntese av dis-symmetriske polyjod-di- eller tri-benzenforbindelser med en eneste ioniserende gruppe, se f.eks. US patentskrift nr. 4.014.986.

Ved de arbeider som ligger til grunn for den

foreliggende oppfinnelse har man søkt å løse problemet med økning av toleransen av jodbenzen-forbindelser på en måte som er prinsipielt forskjellig fra tidligere arbeider basert på den erkjennelse, i motstrid med hva man kunne forvente, at når deler av de nukleære jodatomer i jodbenzen-forbindelser erstattes med bromatomer, økes ikke bare toleransen av forbindelsene, men den resulterende opasitet er også av samme størrelsesorden.

Dette siste forhold er spesielt' overraskende på grunn av at det normalt ville forventes at erstatning av jodatomer med bromatomer ville føre til en vesentlig nedsettelse av opasiteten. Det er jo kjent at opasiteten av et atom overfor røntgenstråler er hovedsakelig proporsjonalt med tredje potens av dets atomtall, se J. Duheix,

V. Bismuth, M. Laval-Jeantet, Traité de Radiodiagnostic, bind 1 - L 'image radiologique, Masson & Cie., 1969. Atomtallet av brom er 35 mens atomtallet av jod er 53. Derfor skulle opasiteten meddelt av brom være tre

eller fire ganger lavere. Man skulle således forvente at erstatning av en del av jodatomene med bromatomer ville føre til en vesentlig nedsettelse av opasiteten,

til et punkt slik at forbindelsen ikke lenger ville være praktisk nyttig som røntgen-kontrastmaterial. I

.motsetning hertil, ved delvis erstatning av jodatomene med i

bromatomer, er det mulig å oppnå opasiteter som er av samme størrelsesorden som dem som oppnås med de tilsvarende polyjod-forbindelser. Dette medfører en vesentlig ytterligere økonomisk fordel ved at brom for tiden er billigere enn jod.

I angjeldende forbindelser representerer antallet av nukleære bromatomer fordelaktig 1/2 - 2/1 av antallet av nukleære jodatomer. Foretrukket er antallet bromatomer lik antallet av jodatomer i disse forbindelser. I dette tilfelle kan disse typisk være forbindelser med to benzenkjerner hvorav den ene er en trijodkjerne og den annen er en tribromkjerne.

Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan typisk være følgende forbindelser:

I - Forbindelser med formel:

hvori X^, X2og X^er valgt fra I og Br idet I og Br er tilstede samtidig, og

Q^, Q2og CU er farmakologisk tålbare grupper.

i

II - Forbindelser med formel:

hvori

Xl'X2'X3'X4'X5og X6er v31*?1 fra 1 0<3 Br idet

I og Br er tilstede samtidig, og

Q-^, Q2'<Q>3/Q4/Y1, Y2og P er farmakologisk tålbare grupper.

Blant forbinde/Isene med formel (II) er en spesielt fordelaktig klasse den som innbefatter forbindelser med

formel (II )

cl

hvori Q^,<Q>2,<Q>2, Q^, Y^, Y2og P er farmakologisk tålbare grupper.

III - Forbindelser med formel

hvori

X,, X„, X^, X., Xc, X,, X-, X0 er valgt fra I og Br idet

1 z 3 4 D o / o

I og Br er tilstede samtidig, og

Ql'Q2'Q3'Q4'Q5'Yl'Y2'Y3'Y4'Pl°g P2er farmakologisk tålbare grupper.

IV - Forbindelser med formel:

hvori:

XlfX2, X3, X4, X5, X , X7, Xg, Xg er valgt fra I og Br idet I og Br er tilstede samtidig,

og Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Qg/Y2, Y3og P er farmakologisk tålbare grupper.

Eksempler på grupper av typen Q, Y, Z og P er gitt i det følgende.

1) Q- type- grupper

a) hydrogen

b) hydrofile aminogrupper som f.eks.:

. En gruppe med formel:

hvori:

m = 0, 1 eller 2

n = 0 til 6

og radikalene R^, R2,R2' og R2" er grupper med formel

- sukker-rester.

Typiske eksempler på slike grupper inkluderer grupper med formel

v

I

hvori n = 0 - 3 og

A er en nitrogenholdig gruppe som f.eks. definert ovenfor.

. grupper med formel:

hvori n = 0 - 3

. grupper med formel:

hvori Z = H eller.OH

T = H eller OH

ax= 0-3

c) eter- eller ester-grupper som f.eks.:

• ci_5alkoksy-grupper eventuelt substituert

med karbon-grupper eller amino-grupper som f.eks. den ovenfor definerte A-gruppe;

. grupper med formel:

i

hvori m = 0 - 6

n = 0 - 6

a = 0 - 6

Z±= H, OH eller NH2

T1= H, OH eller NH2

. grupper med formel -0-C - Ar

0

hvori Ar representerer et aromatisk radikal

. grupper med formel:

hvori A har den ovennevnte betydning.

d) sulfonyl-grupper som f.eks.

. gruppen -SO^H

. grupper med formel -S02~A

hvori A har den ovennevnte betydning.

e) grupper med en karbon-binding som f.eks.

. grupper med formel -(CHZ) T

a

hvori a = 0 - 6

Z = H eller OH

T = H eller OH

. grupper med formel -(CH2)n-0-Ar hvori Ar representerer et aromatisk radikal

>

i

. grupper med formel

hvori n = 0 - 6

A har den ovennevnte betydning

hvori a = 0 - 6 Z = H eller OH T = H eller OH

hvori a = 0 - 3

Z = H eller OH

T = H eller OH

. gruppen -C = N

2) Y- type- grupper (toverdige)

a) grupper med en karbon-binding som f.eks. . grupper med formel hvori a, b = 0 - 6 Z = H eller OH T = H eller OH . gruppen . grupper med formel

hvori a = 0 - 6 Z = H eller OH T = H eller OH b) andre typer av grupper som f.eks.: . grupper med formel

hvori n- = 1 - 6

. oksy-gruppen - 0 - . grupper med formel

hvori a = 0 - 3

Z, T = H eller OH

. grupper med formel

hvori a/ b = 0 - 3

Z, T = H eller OH

3) Type P- qrupper

Toverdige P-grupper kan være representert ved den generelle formel

hvori:

d, e, h, j = 0, 1 eller 2

a, f, g, i = 0 - 6

Z, U, B, V = H, OH, Br, (CH„) COOH hvori n= 0-3

z n

T, D = H eller OH

Andre rester kan være inskutt i broen, som f.eks. grupper med formel -0-, -S-,

Treverdige P-grupper kan være grupper med formel:

En foretrukket gruppe av forbindelser i samsvar med oppfinnelsen er forbindelser med formel:

hvori:

X^, X2og X^representerer Br eller I idet minst en av dem er forskjellig fra de andre to, Q 1 er en gruppe -COOH eller en gruppe med formel

hvori R~og R . uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, en lavere-alkyl-gruppe, en mono- eller polyhydroksy-lavere-alkyl-gruppe eller et karboksy-lavere-alkyl-radikal,Q2representerer et hydrogenatom, et CH2OH-radikal, et cyano-radikal, et radikal med formel hvori R,, og R^uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, lavere alkyl, mono- eller polyhydroksy lavere alkyl, eller et lavere alkanoyloksy-lavere-alkyl-radikal en aminogruppe, eller et radikal med formel hvori R er lavere-alkyl,

lavere hydroksyalkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alky1, og Rg er et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl,

I

Q- og 'representerer uavhengig av hverandre et

hydrogenatom, et cyanoradikal, et CB^OH-radikal, et

radikal med formel

hvori R og R1A har samme betydninger som er vist for R^ og R^, en amino-gruppe eller et radikal med formel -N-COR^ hvori R^ R12 har samme betydning som gitt for R^ og R^2har samme betydning som gitt for Rg, Q. representerer en amino-gruppe, et cyano-radikal eller en gruppe med formel

hvori R^c- er lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl, og R^g er et hydrogenatom, lavere-alkyl, lavere-hydroksyalkyl eller lavere-alkanoyl,

Z = H eller OH

n^ og n2= 1 - 5

n^= 0 - 3, og

b = 0 eller 1,

og deres farmasøytiske tålbare salter.

I den foreliggende sammenheng refererer betegnelsen"lavere" generelt til radikaler med 1-6 karbonatomer.

For fremstilling av forbindelsene med formel (V) kan metoden omhandlet i US patentskrift nr. 4.014.986 anvendes, som omfatter kondensering av et amin med formel (VI). med et syre-klorid med formel:

typisk i et polart løsningsmiddel ved en temperatur på 10-60°C i nærvær av et syrebindende middel.

Mer generelt kan forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen fremstilles i henhold til metoder anvendt for fremstilling av polyjod-analogene. For dette formål inkluderer typiske brukbare reaksjoner halogenering, alkylering, acylering (ved kondensering av et syreklorid med et amin eller en alkohol) eller saltdannelses-reaksjoner, reaksjoner som er blitt utførlig beskrevet for polyjod-analogene.

Således kan f.eks. forbindelsene med den generelle formel

hvori:

er Br og X^er I eller X-^er I og X^er Br, Q1og Q. representerer uavhengig av hverandre et

aminoradikal eller et radikal med' formel -N-C0R,oi ly<R>20

hvori R^g representerer lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl, eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl og R2q representerer et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl,

Q2og representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et CH2OH-radikal, et radikal med formel

hvori R^og R^ uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl, eller lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, en amino-gruppe eller et radikal med formel hvori R^er lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkyl, og Rg er et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, og R^7og R^g representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, °g n er et helt tall fra 1 til 5, fremstilles ved kondensering av et amin med formel med et syreklorid med formel:

idet reaksjonen eventuelt etterfølges av acylerings-reaksj on.

Arbeidsbetingelsene kan være som omhandlet i fransk patentskrift nr. 2.313.018.

Tilsvarende kan forbindelser med formelen:

hvori:

er Br og X2er I eller X^er I og X^er Br, representerer en COOH-gruppe, Q2representerer et hydrogenatom, et CH^OH-radikal, et radikal med formel

hvori Rcog R& uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, en aminogruppe eller et radikal med formel

hvori R^er lavere-alkyl, lavere-hydroksy- alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl og Rg er et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, Q, representerer et radikal med formel

hvori R^ er som definert for R^ og R^2er som definert for Rg,

R2^representerer et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, og,

I

n er et helt tall fra 1 til 5,

og deres farmasøytisk tålbare salter, fremstilles ved kondensering av et amin med formel

med et syre-diklorid med formel:

idet reaksjonen eventuelt etterfølges av en acylering og/eller saltdannelsesreaksjon.

Arbeidsbetingelsene kan være som omhandlet i fransk patentansøkning nr. 2.347.339.

Eksempler på fremstilling av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er gitt i det følgende.

I disse eksempler ble produktenekarakterisert vedderes Rf-verdi ved tynnskikt-kromatografering (TLC) over en silikagel-plate idet følgende elueringsmidler ble anvendt: - Elueringsmiddel 1: Benzen/metyletylketon/maursyre

(60:25:20)

- Elueringsmiddel 2: n-butanol/eddiksyre/vann (50:11:25).

I

EKSEMPEL 1

Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-metylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetyl-amono-benzoyl)-glycylamino-benzosyre

(forbindelse 1)

I - Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- hydroksyetyl-karbamoyl- 5- amino- benzosyre 1 mol 3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-amino-benzosyre oppslemmes i vann (4 liter) og konsentrert saltsyre (820 ml), brom (230 ml; 9 mol) tilsettes dråpevis dertil. Omrøring fortsettes i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir således avsuget på filter,'bunnfallet vasket med vann (2 liter) ved 90°C og blir så tørket ved 110°C i 24 timer.

Utbytte: 96,5%.

Renhetskontroll:

TLC i elueringsmiddel benzen/metyletylketon (MEK)/maursyre (60:25:20)

. Rf av utgangsmaterial: 0,06

. Rf av brom-forbindelsen: 0,55

Renhet ved brom-titrering: 100%.

i

II - Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- hydroksyetyl-karbamoyl- 5- aminoacetamido- benzosyre

a) Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-ftalimido-acetoksyetylkarbamoyl-5-ftalimidoacetylamino-benzosyre

2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-amino-benzosyre (322 g; 0,7 mol) oppløses i dimetylacetamid (600 ml). Ftalyl-glycin-syre-klorid (392 g; 1,75 mol) tilsettes porsjonsvis dertil. Etter omrøring i 48 timer ved romtemperatur helles oppløsningen ut over 2 liter vann ved 70°C. Det dannes et bunnfall. Omrøring fortsettes i ytterligere 1/2 time hvoretter materialet avsuges på filter.

Produktet anvendes uten tørking og uten ytterligere rensing i det etterfølgende trinn.

Kontroll:

TLC i benzen/MEK/maursyre-elueringsmiddel (60:25:20):

. Rf 0,7 (Rf av utgangsmaterial: 0,55).

b) Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetyl-karbamoy1-5-aminoacetamido-benzosyre

Det i det foregående oppnådde produkt oppslemmes i 2,4'liter vann og 204 ml hydrazin-hydrat. Materialet oppvarmes først ved 90°C i 1 time hvoretter omrøring fortsettes i ytterligere 48 timer ved romtemperatur. Det foregår krystallisering. Det resulterende material avsuges så på filter og renses med vann til å gi et produkt som inneholder 10-15% ftalhydrazid. Produktet opptas i 1 liter vann og 100 ml konsentrert svovelsyre og blandingen oppvarmes til 90°C. Uoppløselig substans frafiltreres og pH innstilles til 3-4 med ammoniakk. Krystallisering får foregå over natten ved romtemperatur.

Det resulterende material avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes i en ovn til å gi 175 g produkt, dvs. et utbytte på 48,5%.

Renhetskontroll:

1 - TLC i benzen/MEK/maursyre 60:25:20 elueringsmiddel: Rf = 0,05 (orange-gul flekk ved fremkalling med

ninhydrin).

Det blir tilbake 1% ftalhydrazid med Rf 0,75.

2 - Renhet ved jodtitrering: 98%.

III - Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- hydroksyetyl-karbamoyl- 5-( 2- 4- 6- tri 1 od- 3- N- metylkarbamoyl- 5-N- metyl- N- acetylamino- benzoyl)- glycylamino-benzosyre a) Kondensering.

2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-amino-acetamido-benzosyre (75 g; 0,145 mol) oppslemmes i en blanding av dimetylacetamid (75 ml) og trietylamin (56 ml; 0,4 mol). 4,4,6-trijod-3-N-metylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylaminobenzosyre-klorid (103 g; 0,159 mol) tilsettes så dertil.Blandingen omrøres ved 45°c i 3 timer.. Fullføring av reaksjonen overvåkes ved hjelp TLC.

Den resulterende oppløsning helles ut over 500 ml vann

og 40 ml konsentrert saltsyre. Det dannes et bunnfall og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i .15 timer. Etter avsugning på filter opptas produktet i 300 ml vann, oppløses ved tilsetning av 5N natrium-hydroksyd (pH 7,8) og blir så utfelt på nytt med 5N saltsyre. Materialet avsuges så på filter, vaskes med vann og tørkes i en ovn ved 60°C til å gi 114,5 g råprodukt med et utbytte på 80%.

b) Rensing.

Rensing kan gjennomføres ved krystallisering fra varm

absolutt etanol.

114 g oppslemmes i 125 ml absolutt etanol. Materialet kokes så under tilbakeløp. Materialet oppløses, etterfulgt av krystallisasjon. Oppvarming opprettholdes i 24 timer. Etter avkjøling avsuges produktet på filter, tørkes og oppløses i 250 ml vandig natriumhydroksyd.

pH innstilles til 4-5 med eddiksyre og produktet behandles to ganger med trekull 3SA. Det blir så filtrert og gjort surt med konsentrert saltsyre.

Etter avsuging på filter, vasking med vann og tørking

i en ovn ved 60°C oppnås 54,5 g rent produkt (utbytte: 47,5%) .

Renhetskontroll:

1) TLC

- i elueringsiddel benzen/MEK/maursyre 60:25:20

Rf 0,15

- i elueringsmiddel butanol/eddiksyre/vann 50:11:25 Rf 0,3 og 0,38

2) .Renhet ved titrering med natrium-metoksyd: 97%

3) Renhet ved jodtitrering: 100%, ved bromtitrering:100%.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av 2 , 4,6-trijod-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-(2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzoyl)-glycylamino-benzosyre (forbindelse 2)

I - Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- metylkarbamoy1-5- N- metyl- N- acetylamino- benzosyre 1) Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-amino-benzosyre

3-N-metylkarbamoyl-5-amino-benzosyre (194 g; 1 mol) suspenderes i vann (4 liter) og konsentrert saltsyre (820 ml). Brom (230 ml; 9 mol) tilsettes dråpevis dertil. Omrøring fortsettes i 2 4 timer ved romtemperatur. Det resulterende material avsuges på filter, bunnfallet vaskes i 2 liter vann ved 90°C og tørkes så i 24 timer , ved' 110°C til å gi 410 g rå syre (Utbytte: 95%).

Renhetskontroll:

TLC i elueringsmiddel benzen/MEK/maursyre (60:25:20)

. Rf utgangsmaterial: 0,1

. Rf bromprodukt: 0,7

Renhet ved bromtitrering: 98%.

2) Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-N-acetylamino-benzo-syre

a) Kondensering

2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-amino-benzosyre

(230g; 0,5 mol) oppslemmes i eddiksyre-anhydrid (200 ml) og eddiksyre (100 ml). Konsentrert svovelsyre (60 ml) tilsettes dråpevis dertil (temperaturen bør ikke overskride 50-60°C). Ved fullført tilsetning av svovelsyre omrøres reaksjonsblandingen i 1 time ved 55°C. Den resulterende oppløsning helles ut over en blanding av 1 liter vann + is. Det foregår utfelling. Materialet avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes i en ovn i 16 timer ved 80°C til å gi 240 g rå syre (utbytte: 100%).

b) Rensing

Rensing gjennomføres ved•krystallisering av ammoniumsalt.

42 g rå syre oppslemmes i 45 ml vann. 10 N vandig ammoniakk tilsettes inntil fullstendig oppløsning (dvs. pH 7-8). Oppløsningen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Det foregår krystallisering. EtterIavsugning på filter og rensing med 10 ml vann oppløses bunnfallet i 500 ml vann ved 90°C. To behandlinger med trekull 3SA gjennomføres i 2 timer ved 80°C hvoretter produktet utfelles med 1/10 saltsyre, avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes over natten ved 80°C til å gi 30 g av det ønskede produkt (utbytte: 71%).

Renhetskontroll:

- TLC

- i elueringsmiddel benzen/MEK/maursyre (60:25:20)

. RF av utgangsmaterial : 0,7

. RF av acetylert produkt: 0,35

- i elueringsmiddel butanol/eddiksyre/vann (60:11:25)

. RF av utgangsmaterial : 0,75

. Rf av acetylert produkt: 0,3

- Renhet ved brom-titrering: 100%

- Renhet ved titrering med natrium-hydroksyd: 99%.

3) Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzo-syre

2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl— 5-N-acetylaminobenzosyre (189 g; 0,4 mol) oppløses i 184 ml 5N natrium-hyrdroksyd (0,92 mol). Metyljodid (32,4 ml; 0,52 mol) tilsettes dertil og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Fullført reaksjon kontrolleres ved hjelp av TLC i elueringsmiddel. butanol/eddiksyre/vann 50:11:25. Oppløsningen helles ut over vann (300 ml) og konsentrert saltsyre (75 ml). Det foregår utfelling. Materialet får krystallisere i 5 timer og avsuges deretter på filter. Bunnfallet opptas i 500 ml vann. 10N natriumhydroksyd tilsettes inntil fullstendig

I

oppløsning hvoretter pH innstilles til 4 ved tilsetning av eddiksyre. 1 ml natriumbisulfittoppløsning tilsettes for avfarving av oppløsningen. Materialet utfelles i surt medium, avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes i 24 timer ved 80°C.til å gi 157 g av det ønskede produkt (utbytte: 81% for metyleringen).

b) Rensing

Rensing gjennomføres ved omkrystallisering fra etanol-vann.

100 g rå syre oppslemmes i 500 ml vann. Suspensjonen oppvarmes ved 80°C og 95% etanol (130 ml) tilsettes sakte inntil fullstendig oppløsning. Materialet avsuges på filter og får omkrystallisere med omrøring i 24 timer. Det avsuges på filter, renses med vann-etanol og tørkes

i en ovn i 24 timer ved 80°C til å gi 62,8 g produkt som oppløses i 200 ml vann og natriumhydroksyd.

pH innstilles til 4-5 med eddiksyre. Etter to trekull-behandlinger avsuges materialet på filter, gjøres surt med konsentrert saltsyre hvoretter det avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes ved 80°C i 24 timer til å gi 5 g rent produkt (med et utbytte på 50%).

Renhetskontroll:

- TLC i elueringsmiddel butanol/eddiksyre/vann 50:11:25

. RF av utgangsmaterial : 0,3

. Rf av metylert produkt: 0,25 og 0,35

- Renhet ved titrering med natrium-metoksyd: 97%

- Renhet ved brom-titrering: 97%.

II - Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- metylkarbamoyl-5- N- metyl- N- acetylamino- benzo- syre- klorid

2,4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzo-syre (296 g; 0,59 mol) oppslemmes i tionyl-klorid (600 ml). Blandingen oppvarmes ved 80°C i 3 timer under omrøring til å gi en oppløsning. Overskudd av tionyl-klorid avdampes under vakuum. Den pastaaktige rest opptas i 500 ml isopropyl-eter og omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Det foregår krystallisering. Etter avsuging på filter og klaring med isopropyl-eter vaskes bunnfallet i 250 ml aceton i 24 timer ved romtemperatur, med omrøring hvoretter det avsuges på filter, klares med 50 ml aceton og tørkes til å gi 150 g lett beige-farvet produkt (utbytte: 50,5%).

Renhetskontroll:

1) TLC (etter reaksjon med overskudd av monoetanolamin i dimetylacetamid) i elueringsmiddel: benzen/MEK/ maursyre 60:25:20

. Rf av utgangsmaterial : 0,57

. Rf av monoetanolamin-kondensasjonsprodukt: 0,35

2) Bestemmelse av syrekloridet med propylamin: 105%.

III - Fremstilling av 2, 4, 6- triiod- 3- N- hydroksyetyl-karbamoyl- 5-( 2- 4- 6- tribrom- 3- N- metylkarbamoy1-5- N- metyl- N- acetylamino- benzoyl)- glycylamino-benzosyre

2,4,6-trijod-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-(2-4-6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylaminobenzoyl)-glycylamino-benzosyre fremstilles som i eksempel l-III

fra 2,4,6-trij od-3-N-hydroksyetylkarbamoy1-5-amino-acetamido-benzosyre og 2)4,6-tribrom-3-N-metylkarbamoyl-5-N-mety1-N-acetylamino-benzosyre-klorid.

Råproduktutbytte: 55%. Totalt utbytte: 21%.

Renhetskontroll:

1) TLC

. i elueringsmiddel benzen/MEK/maursyre 60:25:20

Rf 0,3

. i elueringsmiddel butanol/eddiksyre/vann 50:11:25 Rf 0,2-0,3.

2) Renhet ved titrering med natrium-metoksyd: 99,6%

3) Renhet ved jodtitrering: 98,3%

ved bromtitrering: 99,4%.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- hydroksyetylkarbamoyl-5-( 2, 4, 6- tri iod- 3- N- hydroksyetylkarbamoyl- 5- N- metyl- N-acetylamino- benzoyl)- glycylamino- benzosyre

(Forbindelse 3)

I) Fremstilling av 2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-N-métyl-N-acetylamino-benzosyre

2,4,6-trijod-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzosyre (900 g; 1,38 mol) oppslemmes i ;dioksan (1500 ml). Acetyl-klorid (198 ml) tilsettes l

dråpevis dertil. Det oppnås en klar oppløsning etter oppvarming i 4 timer ved 80°C. Etter avkjøling helles denne oppløsning ut over 4,5 liter isopropyl-eter. De resulterende hvite krystaller avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes i en ovn ved 70°C.

Utbytte: omtrent 100%.

TLC i elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,45.

II) Fremstilling av 2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzosyre-klorid

960 g av den foregående syre kokes under tilbakeløp i 6 timer i 280 ml tionylklorid. Syrekloridet krystallisert fra tionylkloridet avsuges på filteret etter avkjøling og vaskes med isopropyl-eter.

Utbytte: 55%.

- Organisk klorbestemmelse : 101%

- TLC i elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,6 etter kondensering

med propylamin.

III) Kondensering

2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-(2-4-6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzoyl)-glycylamino-benzosyre med formel

fremstilles ved metoden i eksempel 1 fra 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-amino-acetamido-benzosyre og 2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-N-metyl-N-acetylaminobenzosyre-klorid.

Kondensasjonsutbytte: 70%.

Renhetskontroll ved TLC i elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,1.

IV) Forsepning

Det foregående produkt oppløses i 2N natriumhydroksyd (320 ml). Oppløsningen oppvarmes ved 50°C i 2 timer hvoretter produktet utfelles med saltsyre, avsuges på filter, vaskes med vann og tørkes i en ovn ved 70°C.

Utbytte: 65%.

V) Rensing

Rensing gjennomgføres ved krystallisering av metylamin-saltet fra etanol. Det rensede produkt avsuges på filteret og vaskes så med propanol ved 80°C i 2 timer.

Metylaminsaltet oppløses så i natriumhydroksyd hvoretter det avfarves ved behandling med trekull 3SA ved pH 5 i 3 timer ved 60°C.

Det rensede produkt avsuges på filter, vaskes gjentatte ganger med vann inntil der er fravær av klorid og spor av metylamin.

Renhetskontroll:

1) TLC:

- i elueringsmiddel 1 Rf 0,1

- i elueringsmiddel 2 Rf 0,25 og 0,3.

2) Renhet ved jodtitrering : 97%

3) Renhet ved bromtitrering: 96%.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av 2, 4, 6- tribrom- 3- N- hydroksyetylkarbamoyl-5- ( 2, 4, 6- tri i od- 3- N- hydroksyetylkarbamoyl- 5- N- acetylamino-benzoyl)- glycyl- N- metylamino- benzosyre (Forbindelse 4)

I - Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-klor-acetamido-benzosyre

Til en suspensjon av 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetyl-karbamoyl-5-aminobenzosyre (1 mol; 461 g) i dioksan (1 liter) tilsettes dråpevis 3 mol kloracetyl-klorid.

Reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer ved 80°C. Produktet oppløses og omkrystalliseres så. Produktet, omdannet til amid og forestret med kloracetyl-kloridet, avsuges på filter og vaskes med vann. Esterfunksjonen forsepes så med 2 mol natriumkarbonat i vann ved romtemperatur. Det resulterende produkt utfelles så med saltsyre, avsuges på filter og vaskes med vann. Utbytte: 78%.

TLC : elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,35

elueringsmiddel nr. 2: Rf 0,5

Cl % funnet: 6,55 Cl % teoretisk: 6,60

;Br % funnet:44,65 Br % teoretisk:44,65

i

II - Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetyl-karbamoyl-5-j od-N-mety1-acetamido-benzosyre

Den foregående syre (0,75 mol) oppløses i 5N natrium-hydroksyd (2,23 mol) og CH3I (1,5 mol). Etter oppvarming ved 40°C i 4 timer helles oppløsningen ut i 400 ml industriell HC1 fortynnet til 1/2 med isblandet vann. Det resulterende lysegule bunnfall avsuges på filter og vaskes med vann.

Utbytte: 85%.

Surhetsbestemmelse: 97,8%

Jodtitrering: 1% funnet: 19,35 1% teoretisk: 19,75 Bromtitrering:Br% funnet:36,55 Br% teoretisk:37,3 TLC: elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,4.

III - Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetyl-karbamoyl-5-amino-N-mety1-acetamido-benzosyre.

Det foregående produkt (0,517 mol) oppvarmes i 2 timer ved 60°C i 1,5 liter 10N ammoniakkoppløsning.

Ammoniakk avdampes så under vakuum fra en vannpumpe til å gi 350 g av en ekvimolar blanding av ammoniumsaltet av det ønskede produkt og ammoniumklorid.

I

TLC, elueringsmiddel nr. 1: Rf = 0,05.

Dette produkt anvendes videre uten ytterligere rensing.

IV - Kondensering

2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-amino-benzoyl)-glycyl-N-metylamino-benzosyre med formel:

fremstilles fra 2,4,6-tribrom-3-N-hydroksyetylkarbamoyl-5-amino-N-metylacetamido-benzosyre og 2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-amino-benzosyre-klorid.

Kondensasjonsutbytte: 81%

TLC, elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,1

Dette produkt anvendes videre uten ytterligere rensing.

V - Acetylering

Den foregående rå syre (357 g) oppløses i dimetylacetamid (330 ml). Acetyl-klorid (1,23 mol) tilsettes dråpevis dertil. Den resulterende oppløsning omrøres i 4 timer ved romtemperatur og blir så helt ut i vann. Det resulterende bunnfall avsuges på filter og vaskes med vann.

\

Det produkt som oppnås på denne måte anvendes videre som sådant uten ytterligere rensing eller tørking.

VI - Forsepning av esterfunksjonene.

Den foregående rå syre oppløses i 2N natriumhydroksyd (1,23 mol). Den resulterende alkaliske oppløsning omrøres ved romtemperatur i 2 timer og innstilles så til pH 5 med eddiksyre og behandles to ganger med trekull 3SA ved 70°C. Den filtrerte, godt avfarvede oppløsning helles over en saltsyreoppløsning. Det ønskede produkt faller ut og separeres ved hjelp avsugning på filter og vaskes flere ganger med vann.

Utbytte: 53,5% for acetylering + forsepning.

Rensing over ammoniumsalter.

Produktet renses ved hjelp av to påfølgende ammoniumsalter og vaskes så med vann for å fjerne kloridene og NH^"<1>" ionene.

Bestemmelser: surhet: 101,50%

Brom : Funnet:20,4% teoretisk: 20,7%

Jod: Funnet:32,5% teoretisk: 32,9%

TLC, elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,05

TLC, elueringsmiddel nr. 2: 2 isomerer Rf 0,17 og 0,27.

EKSEMPEL 5

Fremstilling av forbindelse med følgende formel

(Forbindelse 25)

I - Kondensering av dietanolamin med 2 , 4,6-tribromamino-isoftalsyre-diklorid som fører til forbindelsen med formel:

Til en oppløsning inneholdende 1,18 mol dietanolamin i 100 ml vann og 1,18 mol KHC03 tilsettes dråpevis 184 g (0,4 mol) 2,4,6-tribrom-amino-isoftalsyre-diklorid opp-løst i 185 ml aceton.

Et hvitt produkt utfelles gradvis. Ved avsugning på filter og tørking i en ovn separeres 278 g rått produkt som vandrer med Rf 0,1 i -elueringsmiddel nr. 1 og som inneholder 9,7% KCl og 26% KHCC>3 i henhold til bestemmelser av brom, klor og surhet.

Rensing ved krystallisering fra etanol:

278 g rått produkt oppvarmes til koking i 1 liter absolutt etanol. 97 g uorganisk uoppløselig substans fjernes ved varm avsugning på filter. Råproduktet krystalliseres gradvis. Etter 2 døgn oppnås 110 g av et godt krystallisert hvitt produkt ved avsugning på filter.

Renhetskontroll:

- 98% renhet ved bromtitrering

0% surhet ved titrering med natrium-metoksyd

- Intet Cl~

- TLC i elueringsmiddel nr. 1: en enkelt flekk Rf 0,1.

- Utbytte: 46,5% for kondensering + rensing.

I

II - Kloracetylering fører til forbindelsen med formel:

Til en suspensjon av 85 g av det foregående amin (krystallisert fra etanol) i 1-0 ml dioksan tilsettes dråpevis kloracetyl-klorid (80 ml). Etter 1/4 time er oppløsningen fullstendig.Etter omrøring over natten ved romtemperatur helles oppløsningen ut over 500 ml isblandet vann og gir en gummiaktig substans. Super-natantoppløsningen trekkes av og erstattes to ganger med 500 ml isblandet vann. Dette gir et hvitt krystallinsk produkt.

TLC elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,6.

III - Forsepning av ester-funksjonene fører til forbindelsen med formel:

Det foregående produkt oppløses i 1,144 mol 2N natrium-hydroksyd og den resultrende oppløsning omrøres i 3 timer ved romtemperatur.

I

Den gjøres så sur til pH 2 og den monokloreddiksyre som. ble dannet ved forsepningen ekstraheres med 3 x 250 ml etylacetat til nøytral pH i begge faser, til å gi 95 g av et hvitt krystallinsk faststoff ved inndamping til tørrhet.

TLC: elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,1

Titrering av organisk og Br Cl: 95%.

IV - Aminering fører til forbindelsen med formel:

De 95 g av det foregående produkt oppløses i 600 ml

ION ammoniakkoppløsning. Oppløsningen oppvarmes ved 60°C i 3 timer og inndampes så til tørrhet til å gi et hvitaktig faststoff inneholdende 1 ml NH^Cl pr. mol.

- TLC elueringsmiddel nr. 1: Rf 0

- TLC elueringsmiddel isopropanol/etylacetat/NH.OH (35:35:40) Rf 0,7

- TLC elueringsmiddel nr. 2: 2 flekker Rf 0 og 0,1

Disse flekker fremkalles med UV-bestråling og ninhydrin.

V - Kondensering

0,154 mol av det foregående produkt kondenseres med 0,154 mol 2,4,6-trijod-3-N-metyl-metoksyacetamido-5-metylkarbamoyl-benzosyre-klorid i nærvær av 0,23 mol trietylamin, i DMAC ved 45°c. DMAC blir så

kontinuerlig ekstrahert med etylacetat og det ikke-ioniske I produkt ekstraheres med fenol og den resulterende vandige oppløsning inndampes.

Totalt utbytte: 35%

TLC elueringsmiddel nr. 1: Rf 0,05;

elueringsmiddel nr. 2: Rf 0,3 og 0,45.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av forbindelsen med formel:

(Forbindelse 26)

I - Fremstilling av forbindelsen med formel:

Til en suspensjon av 80 g (0,60 mol) glycin-etylester-hydroklorid i 500 ml vannfri DMAC og 200 ml trietylamin tilsettes porsjonsvis 176 g (0,39 mol) trijod-5-amino-metylisoftalaminsyre-klorid. Etter omrøring ved

romtemperatur uthelles reaksjonsoppløsningen over 2 liter vann. Det resulterende bunnfall avsuges på

filter, vaskes med vann og tørkes til å gi 169 g av det ønskede produkt med et utbytte på 84%.

Renhet (ved bromtitrering):97%.

i

II - Fremstilling av forbindelsen med formel:

155 g ester (0,30 mol) omrøres ved romtemperatur i 1 liter IN natrium-hydroksyd.

Syren oppnås ved surgjøring med HCl. De resulterende hvite krystaller avsuges på filter og vaskes med vann. Utbytte: 58,5%.

Renhet (-COOH): 100,6%.

III - Fremstilling av forbindelsen med formel:

12,2 g av det foregående produkt (0,025 mol) oppløses i 40 ml vannfri DMAC og 6,7 ml trietylamin. Ftalyl-glycinsyre-klorid (9 g, 0,04 mol) tilsettes porsjonsvis under omrøring. Reaksjonsblandingen helles ut over vann og det ønskede derivat krystalliserer.

Utbytte: 50%.

Renhet (brom): 102,8%.

IV - Fremstilling av forbindelsen med formel

24 g (0,03 mol) av det foregående produkt oppvarmes i

50 ml vann og 5 ml hydrazin-hydrat i 8 timer ved 70°C.

Det resulterende faststoff frafiltreres og tørkes. Utbytte: 50%.

Renhet (brom): 99%.

V - Kondensering

2,2 g (0,004 mol) av den i det foregående oppnådde aminoacetylerte syre oppløses i 3 ml DMAC + 1,4 ml trietylamin + 1 ml vann; 2,7 g (0,004 mol) 2,4,6-trijod-5-metylacetamido-isoftalaminsyre-klorid tilsettes porsjonsvis dertil. Etter oppvarming i 8 timer ved 50°C utfelles materialet i surt medium. Den ønskede forbindelse samles etter filtrering og tørking

(Utbytte: 61%).

TLC: elueringsmiddel nr. 2: Rf 0,65.

EKSEMPEL 7

Fremstilling av 1, 2- N-( 2, 4, 6- trijod- 3- N- hydroksyetyl-karbamoyl- 5- N- qlukonyl- amino- benzoyl)- N'-( 2, 4, 6- tribrom-3- N- metylacetamido- 5- N- glukonylamino- benzoyldiamino-etan (Forbindelse nr. 28)

I - Fremstilling av (2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetyl-karbamoyl-5-amino)benzoylamino-etylamin:

I

2,4,6-trijod-3-N-acetoksyetylkarbamoyl-5-aminobenzosyre-klorid (216 g, 0,325 mol) suspenderes i 250 ml vann. Etylen-diamin (250 ml) tilsettes under avkjøling for å holde temperaturen under 20°C. Oppløsningen er fullstendig etter omrøring i 2 timer. Omrøring fortsettes i ytterligere 15 timer. Produktet krystalliserer og avsuges på filter og vaskes med metanol til å gi 131 g av det ønskede produkt (Utbytte: 58,7%).

TLC (elueringsmiddel 1): Rf 0,12.

II - Fremstilling av 2,4,6-tribrom-3-N-metylacetamido-5-amino-benzosyre-klorid. 20 g av den tilsvarende syre oppløst i 40 ml SOC^ oppvarmes ved 80°C i 2 timer. Etter avdamping av tionylkloridet utfelles oljen i 100 ml isopropyleter. Materialet omrøres i 1 time, avsuges på filter, vaskes med etylacetat, avsuges på filter og tørkes til å gi 17 g av den ønskede forbindelse (Utbytte: 81,5%).

TLC (elueringsmiddel 1) Rf 0,75.

III - Fremstilling av 1,2-N-(2-4-6-trijod-3-N-acetoksy-metylkarbamoyl-5-amino-benzoyl)-N'-(2,4,6-tribrom-3-N-metylacetamido-5-amino-benzoyl)-diamino-etan

Forbindelsen oppnådd under I (100 g; 0,145 mol) oppløses i 100 ml DMAC i nærvær av trietylamin (100 ml, for å ha basisk pH). Pulverisert 2,4,6-tribrom-3-N-metylacetamido-5-amino-benzosyre-klorid (80 g; 0,168 mol)

I

tilsettes til oppløsningen. Blandingen oppvarmes ved 50°C i 7 timer og omrøres så ved romtemperatur i 8 timer. Det felles så med H20 (1 liter), avsuges på filter og tørkes til å gi 170 g av den ønskede forbindelse

(Utbytte: 100%).

TLC (elueringsmiddel nr. 1) Rf 0,46.

IV - Fremstilling av 1,2-N- (2,4,6-trijod-3-N-acetoksy-etylkarbamoyl-5-N-penta-acetoksyglukonylamino-benzoyl)-N'-2,4,6-tribrom-3-N-metylacetamido-5-N-penta-acetoksyglukonylamino-benzoyl)-diamino-etan

Forbindelsen oppnådd i det foregående (100 g; 0,089 mol) oppløses i 180 ml DMAC. Pulverisert pentacetylert glukonsyre-klorid (0,445 mol) tilsettes dertil. Pulveret oppløses mens det tilsettes.

Blandingen omrøres ved romtemperatur i 20 timer og felles så med 1,3 liter isblandet vann. Omrøring fortsettes over natten. Etter avsuging på filter opptas det gummi-lignende material i 300 ml CH2Cl2. Den organiske fase vaskes med bikarbonat (5%) og deretter med H20. Det inndampes til å gi 126 g av et beige-farvet produkt

(Utbytte: 75%)

V - Avbeskyttelse

Avbeskyttelse av acetylgruppene gjennomføres ved transforestring under anvendelse av 100 g (0,053 mol) av forbindelsen oppnådd i 250 ml metanol i nærvær av 6,2 ml (0,1 mol) etanolaminkatalysator. Etter oppvarming ved 35°C i 48 timer og omrøring ved romtemperatur i 48 timer bringes reaksjonsblandingen til å strømme gjennom en harpiks H+. Etter inndamping av filtratet, utfelling med H^O oppnås 26,6 g av et fremdeles urent produkt. Dette oppløses i varmt vann. Etter fjernelse av uoppløselig substans gir det inndampede filtrat 4 g av den ønskede forbindelse (Utbytte: 5,4%).

TLC: elueringsmiddel 2 Rf av utgangsmaterial 0,70; 0,86

Rf av oppnådd produkt 0,36; 0,40

elueringsmiddel 1 Rf av utgangsmaterial 0,72

Rf av oppnådd produkt 0,05

Egenskapene av forbindelsene i eksemplene 1-7 er oppsatt

i de etterfølgende tabeller I og II sammen med egenskapene for andre forbindelser med den generelle formel (V) og for forbindelsene med formel (III) fremstilt ved analoge metoder.

Resultater av sammenligningstester gjennomført med forbindelser i samsvar med oppfinnelsen er gitt i det følgende.

1 - Opasitet

Opasiteten ble bestemt indirekte ved hjelp av avtrykket frembragt på fotografisk film ved hjelp av en bunt av røntgenstråler som passerte gjennom en celle inneholdende en vandig oppløsning av forbindelsene. Transparensen av filmen etter fremkalling ble bestemt ved hjelp av et optisk densitometer. I hvert tilfelle ble bestemmelsen gjennomført med den samme film og méd den samme røntgen-kilde (70 kV) ved sammenligning med et kontroll-kontrast-material.

Det anvendte sammenligningsmaterial "HEXABRIX" er en oppløsning av natrium og metylglukamin-salter av ioksaglinsyre inneholdende 32% jod.

Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen ble testet som vandige oppløsninger av deres metylglukamin-salter inneholdende det samme antall mol av forbindelser som

"HEXABRIX".

De oppnådde resultater er angitt i den etterfølgende tabell III.

Det fremgår av de foregående resultater at opasiteten

av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er meget nær opasiteten av "HEXABRIX" som er en enkelt iodert forbindelse med en struktur forøvrig tilsvarende test-forbindelsene. For oppnåelse av produkter i samsvar med oppfinnelsen med samme opasitet som den som oppnås med enkelt ioderte produkter er det bare nødvendig å anvende

.1,09 ganger flere mol forbindelse.

2 - Komponentaktivering

Arbeider av Elliott C. Lasser (Investig. Radiol., 1974, 9, 4 6A) har vist at kontrastmedia aktiverer komplement, som er en kombinasjon av serumproteiner og hvor aktivering kan føre til alvorlige anafylaktiske reaksj oner.

Bestemmelsen av denne aktivering gjennomføres ved bestemmelse av 50% hemolytisk konsentrasjon, betegnet HCj-q. Det antas at produkter med en mindre aktiverende virkning på komplement, dvs. med en høyere HC^q, bevirker mindre bivirkninger av anafylaktisk type og således fremviser en forbedret toleranse.

De oppnådde resultater er angitt i tabell IV.

3 - Akutt intracisternal giftighet

Akutt intracisternal giftighet ble bestemt i rotter ved metoden til E. Melartin, P. Tuohimaa, R. Dabb. Investigativ Radiology, 1970, bind 5, nr. 1, 13-21.

De oppnådde resultater er gitt i den etterfølgende tabell V.

Av det foregående kan det sluttes at bromjod-forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er indikert som røntgen-kontrast-media.

Den foretrukne tilførselsform består av vandige oppløsninger av en eller flere av bromjod-forbindelsene som definert i det foregående.

De vandige oppløsninger inneholder generelt 5-100 g bromjod-forbindelse og den injiserbare mengde av disse oppløsninger kan generelt variere mellom 5 og 1.000 ml.

Claims

1. Forbindelser med jodbenzen-struktur, egnet som røntgen-kontrastmidler, med større toleranse enn analoge polyjod-forbindelser og en opasitet av samme størrelses-orden som polyjod-forbindelser, karakterisert ved at en del av de nukleære jodatomer tilstede i de- analoge polyjod-forbindelser er erstattet med bromatomer.

2. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at antallet av nukleære bromatomer representerer fra 1/2 til 2/1 av antallet av nukleære jodatomer.

3. Forbindelser som angitt i krav 2, karakterisert ved at når der er to benzenkjerner tilstede er den ene en trijodkjerne og den annen en tribromkjerne.

4. Forbindelser som angitt i krav 3, karakterisert ved at de har formel:

'hvori: Q^ / Cj2' 0.3/ Q4/ Y^ , Y^ og P er farmakologisk tålbare grupper.

5. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de har formelen:

hvori: X^ , X,,, X^ , X^ , X^ , Xg, X7 og Xg er valgt fra I og Br, idet I og Br er tilstede samtidig, og Qr <Q2,><Q3,><Q>4 , Q5 , Yx , Y2 , Y3 , Y4< Pt og P2 er farmakologisk tålbare grupper.

6. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de har formel:

hvori: X^ , X2 og X3 representerer Br eller I idet minst en av gruppene er forskjellig fra de andre to, Q, er en gruppe -COOH eller en gruppe med formel

hvori R3 og R^ uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, lavere alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl i eller en karboksy-lavere-alkyl, Q2 representerer et hydrogenatom, et CF^ OH-radikal, et cyano-radikal, et radikal med formel

hvori Rj. og Rg uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl eller lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, en aminogruppe, eller et radikal med formel -N-COR- hvori R-, er I 7 7 <R>8 lavere-alkyl, lavere-hydroksy-alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl og Rg er et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl,Q_2 og Q^ ' representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et cyano-radikal, et CH2 OH-radikal, et radikal med formel

hvori Rg og R^ q har samme betydning som gitt for R^ og Rg, en amino-gruppe eller et radikal med formel

hvori R.^ har samme betydning som angitt for R^ og R^2 har samme betydning som angitt for Rg, Q. representerer en amino-gruppe, et cyano-radikal eller en gruppe med formel

hvori R^cj er lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl og R.vg er et hydrogenatom, lavere-alkyl, lavere-hydroksyalkyl eller lavere-alkanoyl i Z = H eller OH n 1 og n = 1 - 5 n 3 = 0 - 3, og b = 0 eller 1, og deres farmaaaytisk tålbare salter.

7. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de har formel:

hvori:X^ er Br og X2 er I eller X^ er I og X2 er Br, og representerer uavhengig av hverandre et amino-radikal eller et radikal med formel

hvori R^ g representerer et lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl og R2 q representerer et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, Q2 og Q, representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et CH2 OH-radikal, et radikal med formel

hvori R,, og R^ uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl, eller lavere alkanoyloksy-lavere-alkyl, en aminogruppe, ,eller et radikal med formel

hvori R^ er lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl, og Rg er et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, og <R>17 og R^ g representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, og n er et helt tall fra 1 til 5.

8. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de har formel

hvori er Br og X^ er I eller X^ er I og X^ er Br, Q 1 representerer en COOH-gruppe,C>2 representerer et hydrogenatom, et Cr^OH-radikal, et radikal med formel

hvori Rc og Rc uavhengig av hverandre et et hydrogenatom, lavere-alkyl, mono- eller poly-hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, en amino-gruppe eller et radikal med formel

hvori R7 er lavere-alkyl, lavere-hydroksyalkyl, eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl, og Rg er et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl ,Q.. representerer et radikal med formel • I

hvori R-Q er som definert for R og R er som definert for Rg, & 2i rePresenterer et hydrogenatom, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl og n er et helt tall fra 1 til 5, og deres farmasøytisk tålbare salter.

9. Røntgen-kontrastmaterial, karakterisert ved , at det omfatter minst en forbindelse som definert i krav 1-8, eventuelt i form av en vandig løsning av forbindelsen eller forbindelsene.