JPS6198A - アシル化糖誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアシル化糖誘導体、その製法と使用に関する。

〔発明の構成〕

本発明によれば、式■： （Ｌ） 〔式中糖部分はＤ−グルコース、Ｄ−マンノースまたは
Ｄ−ガラクトースから誘導されており　、Ｘｌは酸素、
イオウまたは基■を表わし、Ｘ２は酸素または基間を表
わし、Ｒ１、Ｒ４とＲ６は互いに別個に水素、低級アル
カノイル、式Ｉａ：を表わし、Ｙは非置換のまたは置換
アルキレンでアシ、カルボニルイミノまたはカルボニル
オキシによって中断されていてもよく、Ｘ３は酸素また
は基間を表わし、Ａ　はアリールにより、ヘテロアリー
ルによりまたはへテロアリールチオによって置換された
低級アルカノイルであり、付加的に前記のアリールまた
はへテロアリール置換基と一緒に５員環を形成するエチ
レン基によって置換されていてもよく、またはＡはオル
ト位またはオルト／メタ位で置換されたアロイルを表わ
す）の基、とＹｌは前記のものを表わし、かつＡ２はア
リールにより、ヘテロアリールによりまたはへテロアリ
ールチオによって置換された低級アルコキシを表わす）
の基を表わすかまたはＲ１は非置換のまたは置換ベンジ
ルも表わし　Ｒ２は非置換のまたはヒドロキシによって
置換された低級アルカノイル、非置換のまたは置換ベン
ゾイル、または前記の式ＪａまたはＩｂの基の１つを表
わし、Ｒは水素、低級アルキルまたはシクロアルキルを
表わし、かつＲ５は水素を表わすかまたはＲ３とＲ５は
一緒になって低級アルキリデン、シクロアルキリデン、
または非置換のまたは置換ベンジリデンを表わし、Ｒ７
は水素または低級アルキルを表わすか捷たはＲとＲは一
緒になってトリメチレンを表わし、Ｒ８は水素または低
級アルキルを表わし　Ｒ９は水素を表わすかまたはＲは
置換されていないかまたはヒドロキシにより、メルカプ
トにより、低級アルキルチオにより、カルボキシにより
、低級アルコキシカルボニルにより、カルバモイルにょ
シまたは式１ｃ　、Ｉｄ　、ＩｅまたはＩｆニ−Ｃ−Ｘ
５−Ｙ２−Ｘ’−Ａ’　　　　　　（Ｉｅ）（ここでｑ
は０または１であり　ｘ４は酸素またはイオウであり、
かっＸ５とＸ６は互いに別個に酸素または基：１州を表
わし、かつその他の置換基は前記のものを表わす）の基
によって置換された低級アルキルを表わし、ＲとＲは互
いに別個に低級アルコキシ、ヒドロキ久アミノ、低級ア
ルキルアミノ（低級アルキルアミノはカルボキシにより
、カルバモイルによりまたは低級アルコキシカルボニル
によって置換されており、がっ付加的にアミノにより、
ヒドロキシにょシ、カルボキシにより、２−アミノ−エ
チルチオにょシ、２−アミノ−エトキシによりおよび／
またはスルホ基ニー５ｏ５Ｈによって置換されていても
よい）、式Ｉｇニーｘ５−ｙ２−ｘ６．１　（ここでＹ
２は非置換のまたは置換アルキレンであって、このアル
キレンはカル７にニルイミノまたはカル７にニルオキシ
によって中断されていてもよく、またメチレン基１個は
酸素、イオＩ７またはスルフィニルによって代えられて
いてもよく、かつＸ５．Ｘ６とＡ１は前記のものを表わ
す）表わし、かつＲは水素、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニルまたはカルバモイルを表わすが、ただし式
の化合物は基Ａ１および／またはＡ２を少なくとも１つ
、かつ最高３つ有している〕の糖誘導体と少なくとも１
つの塩形成基を持つかかる糖誘導体の塩、これらの化合
物の製法、これらの化合物を含有する製薬調剤、および
ヒトまたは動物の身体を治療するためまたは製薬調剤を
製造するための方法でこれらの化合物を使用することが
得られる。

式Ｉにおいて置換基−ＮＨ−Ｒと−ＯＲはα位またはβ
位にあシ、かつＤ−グルコース１．ｐ　−マンノースま
たはＤ−ガラクトースの相応するヒドロキシ基の位置を
取る。

式Ｉの糖誘導体は異性体混合物または純粋な異性体の形
で存在していてよい。置換基Ｘ−Ｒはα位および／また
はβ位である。原子Ｃ−Ｒ。

Ｃ−Ｒ’もしくはＣ−Ｃｏ−Ｒ１０における立体配置は
不斉の置換基の場合には式Ｉに記載されているように（
Ｄ）　、　（Ｌ）もしくは（Ｄ）である。

低級アルカノイルＲ、ＲとＲは有利にアセチルである。

アルキレンは２価の飽和炭化水素基であり、有利にＣ−
原子１８個、よシ有利には１２個、特に１０個、とシわ
け７個を有し、かつ直鎖または分枝鎖であり、この場合
２つの結合は同一のＣ−原子または２つの任意の別個の
Ｃ−原子、有利には連鎖の両端のＣ−原子から出ている
。したがってこのアルキレンの定義は２つの遊離の価標
が同じＣ−Ｍ子にあるべきアルキリデン基を包含する。

アルキレンは例えば低級アルキリデン、例えばエチリデ
ン、プロピリデンまたは２−メチルーグロビリデン、ま
たはモノ−またはオリがメチレン、例えばメチレン、ジ
メチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レンまたはへキサメチレンである。

置換されたアルキレンは置換基として特に遊離の廿たは
エステル化カルデキシ１例えばベンジルオキシカルバボ
ニルまたは低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級ア
ルカノイルアミノ、ヒドロキシおよび／または低級アル
カノイルオキシを含有する・ カルボニルイミノは有利には基−ＣＯ−ＮＨ−を表わす
が、基−１正−ＣＯ−も表わす。

カルボニルオキシは有利には基−ＣＯ−Ｏ−を表わすが
、基−０−ＣＯ−も表わす。

置換されたアルキレフＹの例は２−カルボキシ−エチリ
デンまたは２−メチル−プロピリデンである。置換され
たアルキレ／Ｙ　の例は１−カルボキシ−ジー、−テト
ラ−または−ペンタメチレンまたは２−ヒドロキシ−ト
リメチレンである。場合により置換されたアルキレンで
あって、カルボニルイミノまたはカルボニルオキシによ
って中断されていてもよく、かつメチレン基が酸素、イ
オウまたはスルフィニルによって代えられていてもよい
Ｙの例は１−カルボキシ−３−オキサ−インタメチレン
（−ｃｕ−ｃｕ２−ｏ−ｃｕ２−ｃｕ２−　）、１−ぺ
ＯＯＨ ンジルオキシカルポニルー３−チア−インタメチレン、
４−（エチリデンカルボニルイミノ）−、−ブチル（−
ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ０ＮＨ−（ＣＨ２）４−　：ｌ、３
−（エチリデンカルがニルイミノ）−２−ヒドロキシ−
プロピル、２−アセトキシ−３−（エチリデンカルボニ
ルイミノ）−プロピル、３−ＣＣ４−アミノ−ペンチリ
デン）−力ルゴニルイミノ〕−２−ヒドロキシ−プロピ
ルまたは１−ベンジルオキシカルボニル−２−（エチレ
ン−１−スルフィニル）前記の定義によればカルボニル
イミノによって中断されたアルキレンは例えば基ニ ーＣＨ（ＣＨ３）−Ｃｏ−■−（ＣＨ２）４−を表わす
。

了りビルは特に置換されたフェニルまたはナフチルであ
り、フェニル基の置換基としては特に次のものが挙げら
れる：低級アルキル、特に有利にはパラ位の２−メチル
−ゾロビル、置換低級アルキル、例えばメタ位のヒドロ
キシベンジル、ハロダン、例えば塩素または弗素、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、特にメトキシ、シクロアルキ
ル、特にシクロヘキシル、フェニル、ヘテロシクリル、
例えば特に１−オキソ−２−イソインドリニルまたは２
，５−ジヒドロ−ＩＨ−ピロル−１−イル、非置換また
は置換アミノ、特に非置換または置換フェニルアミノ、
例えば２，６−ジクロル−フェニル−アミノ、２．６−
　／クロルー４−フルオルーフェニル−アミノまたは２
，３−ジメチル−フェニル−アミノ、および／または芳
香族アシル、例えば特にベンゾイル。場合により置換さ
れたナフチルは特に６−メトキシ−ナフト−２−イルで
ある。

ヘテロアリールは特に非置換のまたは有利には置換され
た、６員猿または有利には５員猿で、ヘテロ原子、有利
には窒素、酸素および／またはイオウ１〜４個、有利に
は１個または２個を有する最大に不飽和のへテロシクリ
ルであり、ヘテロ原子２個を持つ５員のへテロ環の場合
にはこれらのへテロ原子は１，３−位にあると有利であ
る。ヘテロアリールは１個または２個の縮合された場合
により置株基を肩するフェニルを含有する前記の５員ま
たは６員のへテロシクリルでもあυ、例えばカルハフル
ー２−イル、特に６−クロル−カルバゾル−２−イル、
またはインドルー３−イル、特Ｋｌ−（４−クロル−ベ
ンゾイル）−５−メ）キシ−２−メチル−インドル−３
−イルまたは１−ベンゾイル−５−メトキシ−２−メチ
ル−インドル−３−イルである。

更にヘテロアリールは縮合されたフェニル基に加えて縮
合されたピリジン基を含む、前記の５員または６員のへ
テロシクリル、例えば５Ｈ−［１）ベンゾピラノ−（２
，３−ｂ〕ピリジン−７−イルである。

ヘテロ原子１個を有するヘテロアリールは有利には例え
ばピロリルであり、これは例えは低級アルキル、例えば
メチルおよび／マたは芳香族アシル、例えばベンゾイル
または４−メチル−ベンゾイルによって置換されていて
もよく、例えば１−メチル−５−（４−メチル−ベンゾ
イル）−一ロルー２−イルである。

ヘテロ原子２個を有する優れたヘテロアリールとしては
非置換のまたは有利には置換された１、３−オキサゾル
−２−イル、１，３−ジアゾル−２−イルまたは１，３
−チアゾル−２−イルが挙げられる。前記のへテロアリ
ールの置換基は有利には非置換のまたは例えばメトキシ
によって置換されたフェニル基、例えば４−メトキシ−
フェニルであり、ヘテロアリールは有利には２個の、有
利に互いにオルト位のかかるフェニル基によって置換さ
れている。したがって置換ヘテロアリールは例えば４，
５−ジー（４−メトキシ−フェニル）−１，３−オキサ
シル−２−イル、−ジアゾル−２−イルまたは−チアゾ
ル−２−イルである。

ヘテロアリールチオは前記のヘテロアリール基を持って
おシ、かつ例えば前記のような置換基を有する１、３−
オキサゾル−２−チオ、１，３−ジアゾル−２−チオま
たは１，３−チアゾル−２−チオであり、例えは４．５
−ジー（４−メトキシ−フェニル）−１，３−チアゾル
−２−チオである。

置換低級アルカノイルＡ１は有利には置換されたアセチ
ル、プロピオニルまたは２−メチル−ゾロピオニルであ
り、かつ置換基は有利には２位にある・　　　　　　　
　　　　　　　　　　　以下企白低級アルカノイル基Ａ
を付加的に置換するエチレン基は同様に２位にちると有
利である。

アリール置換基、例えばフェニル置換基と一緒に５員環
を形成するエチレン基によって付加的に置換された低級
アルカノイルＡは有利にヒドリンデ／−１−カルボニル
（イ／ダン−１−力Ａ／＆二＃）、例ｔば５−フクロヘ
キシル−６−クロルーヒドリンデン−１−カルボニルで
ある。

ヘテロアリール置換基、例えばピロル、ラランまたはチ
オフェン置換基と一緒に５員環を形成するエチレン基に
よって付加的に置換された低級アルカノイルＡ１は例え
ば３ａ−１，２−、）ヒドロピロロ（ａ）−をコル−１
−カル？ニル、例エバ式： の（ｄ、１　）−５−ベンゾイル−３に−１，２−ジヒ
ドロピロロＣａ）−ピロル−１−カル１ビニルである。

オルト位で置換されたアロイルＡ１は有利に（ま、非置
換アミノ基によって、または有利には置換アミノ基によ
ってオルト位で置換されたベンゾイルであり、アミノ基
はフェニル基、例えば低級アルキル置換基、特にメチル
置換基を有するフェニル基によって置換されていると有
利である。したがってオルト位で置換されたアロイルは
例えば２−（２，３−ツメチルフェニル）−アミノ−ペ
ン”ジイルである。オルト／メタ位で置換されたアロイ
ルＡ１は有利にはベンゾイルであり、ペンゾイルレマオ
ルト位、有利には２位でヒドロキシによって置換され、
かつメタ位、有利には５位で非置換フェニル、または有
利にはノ・ロケ°ン、例えば弗素によって置換されたフ
ェニルによって置換されている。

オルト／メタ位で置換されたアロイルはした７５りっテ
例工ば５−（２，４−ジフルオル−フェニル）−２−ヒ
ドロキシ−ベンゾイルである。

置換低級アルコキシＡ２は有利には＃換エトキシ、特に
２−置換エトキシ、置換ゾロポキシ、特に３−置換グロ
ボキシまたは置換２−メチルーノロポキシ、特に２位で
置換された２−メチル−プロポキシである。

置換ベンジルＲは特にフェニル部分で低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲンによって置換
されたベンジルである。

低級アルカノイルＲは有利にアセチルまたはノロピオニ
ルである。ヒドロキシによって置換された低級アルカノ
イルＲはヒドロキシを有利に２位有し、かつ特にグリコ
リルである。

置換ベンゾイルＲはフェニル部分の置換基として、特に
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロダン、低級アルカ
ノイルオキシおよび／または低級アルカノイルアミノを
有する。

Ｒ２は有利に置換されていないベンゾイルである。

低級アルキルＲは有利にＣ４〜３−アルキル、特にメチ
ル、エチルまたはｎ−ノロビルである。

ＲとＲが表わす低級アルキリデンは有利に非置換のまた
はＣ１〜、−アルキルによって置換されたメチリデン、
例えばメチリデン、エチリデン、ｎ−グロピリデンまた
はｎ−ブチリデン、または場合により置換されたベンジ
リデン、例えばフェニル基でハロダン化されたかまたは
低級アルキルによって置換されたベンジリデン、ｆｉｔ
ば４−クロル−ベンジリデンまたは４−メチル−ベンジ
リデンである。

ＲとＲが表わすシクロアルキリデンは有利にシクロペン
チリデンまたはシクロヘキシリデンである。

低級アルキルＲ７は有利にＣ１−３アルキル、特にメチ
ルである。

低級アルキルＲは有利にメチル、エチル、インノロビル
、２−メチル−ノロビルまたは８−ブチルである。

ヒドロキン、メルカプト、低級アルキルチオ、カル〆キ
シまたはカルバモイルによって置換された低級アルキル
Ｒは有利に相応する置換基を持つＣ４〜２−アルキル、
例えばヒドロキンメチル、ｌ−ヒドロキシ−エチル、メ
ルカゾトメチル、２−メチルチオ−エチル、カルＩＰキ
〕−メチル、２−カルビキシ−エチル、カルバモイル−
メチルまたは２−カルバモイル−エチルである。

低級アルコキシカルボニルＲは有利に（０１〜４−アル
コキシ）−カルボニル、例えばメトキシカルゲニル、エ
トキシカル？ニルまたはｎ　−７”チルオキ７カルボニ
ルである。

低級アルコキンＲ４たはＲは有利にはＣ１〜４−アルコ
キシ、例えばメトキシ、エトキシまたはｎ−ブトキシで
ある。

付加的にアミノ、ヒドロキシ、カルボキン、２−アミノ
−エチルチオ、２−アミノ−エトキシおよび／またはス
ルホ基−８Ｏ３Ｈによって置換されていてもよい、カル
ボキン、カルバモイルまたは低級アルコキシカルビニル
によって置換された低級アルキルアミノＲまたはＲ１２
は、カルボキン、カルバモイルまたは低級アルコキシカ
ルビニルによって１位で置換されていると有利であり、
かつ例えばそのように１位で置換されたエチルアミノ、
ｎ−プロピルアミノ、２−メチル−ゾロビル−アミノ、
３−メチル−ブチル−アミノ、２−メチル−ブチル−ア
ミノ、５−アミノ−ベンチルーアミノ、４−アミノ−ブ
チル−アミノ、４−ヒドロキシ−ブチル−アミノ、２−
ヒドロキシ−エチル−アミノ、２−カルゲキ〕−エチル
ーアミノ、２−カルデキ〕−グロピルーアミノ、６−ア
ミノ−６−カル１２キシ−エチル−アミノ、２−（２−
アミノ−エチルチオ）−エチルアミノ、２−（２−アミ
ノーエトキ／）−エチル−アミノまたは２−スルホ−エ
チル−アミノであり、ここでアラニン、α−アミノ−酪
酸、バリン、ロイシン、インロイシン、リジン、チアジ
ノンおよびオキサリジンから誘導された前記の置換低級
アルキルアミノ′基Ｒ１０またはＲ１２は有利に（Ｌ）
−立体配置を持つ。

１つのメチレン基が酸素またはイオウによって代えられ
ているアルキレ／Ｙは有利に３−オキサ−ペンタメチレ
ンまたは３−チアー被ンタメチレンである。

式Ｉの化合物内の塩形成性の基は酸性基、例えば遊離の
カルボン酸基またはスルホン酸基であるかまたは塩基性
基、例えば特に遊離のアミノ基である。塩を形成する基
の種類に応じて式Ｉの化合物は金属塩またはアンモニウ
ム塩または酸付加塩を形成する。式■の化合物の塩は有
利に製薬学的に使用可能であり、かつ非毒性であり、例
えばアルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩、例えばナ
トリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩
であり、またはアンモニアまたは適切な有機アミノとの
塩であり、ここで特に脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪原
寸たは芳香脂肪族の第１．第２捷たは第３モノ−、ジー
またはポリアミノ、並びにペテロ環式塩基が塩形成のた
めに挙げられ、例えば低級アルキルアミノ、例えばトリ
エチルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、例えば
２−ヒドロキシ−エチルアミノ、ビス−（２−ヒドロギ
シエチル〕−アミノ、２−ヒドロキシ−エチル−ジエチ
ル−アミノまたはトリー（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミノ、カルボン酸の塩基性脂肪族エステル、例えば４−
アミノ−安息香酸−２−ジエチルアミノエチルエステル
、低級アルキレンアミノ、例えば１−エチル−ピペリノ
ン、シクロアルキルアミノ、例えばノシクロヘキシルア
ミノ、またはペンツルアミノ、例えばＮ　、　Ｎ’−ジ
ペンジルエチレンソアミノ、更にビリノンタイグの塩基
、例えばビリノン、コリジンまたはキノリンである。

少なくとも１つの塩基性の基を持つ式Ｉの化合物は例え
ば無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、または適切
な有機のカルボン酸またはスルホン酸、例、ｔにＪ）Ｉ
Ｊフルオル酢酸、並びにアミノ酸、例えばアルギニンお
よびリシンを用いて酸付加塩を形成することができる。

多数の酸性基または塩基性基が存在する場合にはモノ塩
またはぼり塩を形成することができる。酸性基、例えば
遊離のカルビキシル基と遊離の塩基性基、例えばアミノ
基を有する式Ｉの化合物は分子内塩の形、すなわち両性
イオンの形で存在してもよく、または分子の一部分が分
子内塩として、かつ他の部分が通常の塩として存在して
もよい。

単離または精製には製薬掌上は不適な塩を使用すること
もできる。しかし製薬学的に使用できる、非毒性の塩が
治療には使用され、したがってこの方が有利である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の課題は、薬理学的作用の総体において新規な作
用プロフィールを有する薬理学的作用効な新規化合物を
提供することである。

式Ｉの化合物は有用な薬理的性質、特に優れた免疫変調
作用、中でも免疫刺激作用を有する。

式■の化合物は例えば以下の試験から明らかであるよう
に生体内で細胞仲介される免疫の発現も高める、この試
験ではモルモットでウシ血清アルブミン（ＢＳＡ　）に
対する遅延形過敏性（ＤｅｌａｙｅｄＴｙｐｅ　Ｈｙｐ
ｅｒｓｅｕｓｉｔｉｖｉｔｙ　）　の上昇が測定される
； ビルブライ）　（、Ｐｉｒｅｒｉｇｈｔ　）　　モルモ
ットの両後足を零日に、不完全なフロイント補助液内の
Ｂ５Ａ１ｍ９と種々の量の式Ｉの化合物でこの抗原−補
助液混合物各０．１コを注射することだよって免疫する
。３週間後動物の脱毛した横腹に緩衝生理食塩溶液（Ｐ
ＢＳ　）　０．１　ｍｌ中のＢ５Ａ１ｍ９μｇを皮肉注
射することによって皮膚反応を起こさせ、かつその２４
〜４８時間後に紅斑面と皮膚の厚み増加から計算された
反応容積に基いて定量する。２４〜４８時間後（遅延形
反応）に反応容積の有意な抗原特異的な増加が認められ
る。反応容積は細胞仲介される免疫の基準である。この
試験における式Ｉの化合物に関するＥＤ５ｏは動物につ
き１〜３００μｇの範囲にある。

式１の化合物は例えば次の試験から明らかであるように
有糸分裂促進性も高める： 高度に濃縮された７３　＋　１７７１球（先天的に無胸
腺症のヌーヌーマウスの肺臓細胞（Ｍｉｌｚｚｅｌｌｅ
ｎｋｏｎｇｅｎｉｔａｌ　ｍｔｈｙｍｉａｃｈｅｒ　ｎ
ｕ／ｎｕ　Ｍａｕｓｅ　）　）の懸濁液を式■の化合物
の存在で３日間ＣＯ２−恒温器の中の０．２ｍ−培養基
中で恒温保持する。増殖活性の基準として培養期間の最
後の１８時間内での３Ｈ−チミジンのリン・七球への融
合を測定する。

この測定から式Ｉの化合物が既に２００ナノグラム／　
ｍｌの用量でＢ−リン・や球に対して有糸分裂促進作用
を持つことが明らかである。

その他に式Ｉの化合物は抗腫瘍性を持つ。この性質は例
えば多層の細胞内脂肪粒子内またはリン酸塩で緩衝され
た生理食塩溶液（ＰＢＳ　）内に混入されて大食細胞を
、これらの身体固有の防衛細胞が腫瘍細胞を殺すか（細
胞毒性）またはその成長を阻止する（静細胞性Ｚｙｔｏ
ｓｔａｓｅ　）ことができるように活性化する、式Ｉの
化合物の能力に基づく。

試験管内およびその場でラットの殺腫瘍性および静腫瘍
性の肺胞大食細胞の誘発は例えば次の試験で示すことが
できる： 肺胞大食細胞は肺を培養基で洗うことによって得られる
。この大食細胞をラットに試験物質を注射する（静脈内
または鼻内、その場での活性化〕かまたはＣＯ２−恒温
器内で式Ｉの化合物で２４時間前恒温保持すること（試
験管内活性化）によって活性化する。こうして活性化さ
れた大食細胞を更に７２時間腫瘍細胞とと本に恒温保持
する。

大食細胞の殺腫瘍性活性を測定するためては、７２時間
恒温保持する前に腫瘍細胞を１２５１−インドデオキシ
ウリジンで標識する。死ななかった腫瘍細胞は分解され
た腫瘍細胞から放出された放射能を洗い去った後に残っ
た放射能で測定することができる。

大食細胞の静腫瘍性活性を測定するためには、７２時間
恒温保持が終了する８時間前の培養基に３Ｈ−チミ・シ
ンを加え、次いで腫瘍細胞内への３Ｈ−チミジン融合を
測定する。試験管内において試験物質はＰＢＳに溶解さ
れた場合にも細胞内脂肪粒子中に混入された場合にも既
に培養基０．２ｍｌ当り２０ナノグラムの用量で殺腫瘍
性のラット肺胞大食細胞を誘発する。ラットにおいて細
胞内脂肪粒子内に混入された化合物を動物に対して１６
０μｇの用量で１度静脈内投与することが殺腫瘍性で靜
腫瘍性の肺胞大食細胞を誘発する。更にラットに対して
２５μｙの用量でＰＢＳ内の試験物質を１度鼻内投与す
ることが静肺瘍性の肺胞大食細胞を誘発する。

公知のムラミルベゾチドに比べると式１の化合物の望ま
しく副作用は著し゛く減少しており、特に発熱性がきわ
めて低い。この発見はきわめて重要である、というのも
発熱性物質の投与は場合によっては発熱ショックを惹起
することがあり、そのために安全な使用は医者の常時監
視の下でのみ保証され、しかも特定の投与形、例えば静
脈内投与は除外しなければならないからである。

発熱性についての試験は、オイロ被−シエ・ファーマコ
ベー（Ｅｕｒｏｐａｉｓｃｈｅ　Ｐｈａｒｍａｋｏｐｏ
ｅ　）（第２巻、５６〜５９頁（１９７１年））に記載
されたウサギでの方法によって行なうことができる。こ
の試験によれば例えばＮ−ゾロピオニル−デスメチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−インダルタミニルーＬ−ア
ラニン−３−（２−［２−（２，６−ジクロル−フェニ
ル−アミノ）−フェニル〕−アセチルアミノ）−２−ヒ
ドロキ〕−グロビルアミドは用量５ｍ９／ｍ、（静脈内
）で発熱性ではない。

したがって式■の化合物はヒトを含む温血動物で免疫刺
激物質として、例えば新規痘苗な開発する際にまたは常
用の痘苗を改善する際に補助剤として並びに腫瘍疾病に
使用することができる。

動物実験で明らかなように、特にＲ５、Ｒ７とＲ８が低
級アルカノイルを表わす式■の化合物、例えば１，４．
６−トリー〇−アセチルーＮ−プロピオニル−デスメチ
ルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−し
一アラニンー（２−アセトキン−３−Ｃｄ−２−（６−
メトキシ−ナフト−２−イル）−ゾロピオニルアミノ〕
−ゾロビル）−アミド、またはＲ１が場合により置換さ
れたベンジルを表わす式Ｉの化合物がウィルス感染の予
防と治療に優れて好適である。

動物試験において、動物、例えばマウス−！たはモルモ
ットに種々のウィルスを非処理（対照）動物全部または
大多数が死に致る用量、例えばＬＤ８ｏ〜、。で感染さ
せ、かつ対照動物における感染経過を感染前、感染と同
時にまたは感染後に前記の化合物またはその塩の１種を
用いて処理された動物と比べながら観察する。

この試験で、Ｒ１，Ｒ４とＲ６が低級アルカノイルであ
る式ｌの化合物またはＲ１が場所により置換されたベン
ノルである式Ｉの化合物を感染の数日前から数週間、例
えば４週間前に投与したときに予防効果が、かつ感染後
数日、例えば１週間後に該化合物を投与したときだ治療
効果が現われることが示された。

マウスでの前記の試験では式Ｉの化合物は既に用量範囲
０．０００１ｍ９／に９〜０．ＩＷｋｌ／で有効である
。

前記の化合物が有効であるウィルスの広いス硬りトルを
持つことも注目圧値する。

Ｒ５、Ｒ７とＲ８が低級アルカノイルを表わすかまたは
Ｒが場合により置換されたベンジルを表ワス式Ｉの化合
物は以下で詳述するウィルスによって惹起される疾病の
予防と治療に特に使用することができる〔専門語につい
てはメルニック（Ｊ、Ｌ。

Ｍｅｌｎｉｃｋ　）著、Ｐｒｏｇ、　ｍｅｄ、　Ｖｉｒ
ｏｌ、　”、２６．２１４〜２：３２（１９８０年）お
よび２８，２０８〜２１１（１９８２年）参照〕： 立体対称および裸のヌクレオカッシトを持つＤＮＡ−ウ
ィルス、エンベロッジを有するウイリオン（Ｖｉｒｉｏ
ｎ　）を持つＤＮＡ−ウィルス並びに立体対称を持つＲ
ＮＡ−ウィルス、カプシドのらせん対称を持つＰＮＡ−
ウィルス。

上記の式Ｉの化合物をエンベロノゾで包まれたウイリオ
ンとカシシトの立体対称を持つＤＮＡ−ウィルスの場合
、カシシトの立体対称と裸のウイリオンを持つＲＮＡ−
ウィルスの場合およびカシシトのらせん対称を持つＲＮ
Ａ−ウィルス（このウィルスではヌクレオ力ゾシドエン
ペロッゾが表面膜の所にある）の場合、またアデノビリ
ダニ（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ　）、ボックスビリダ
ニ（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ　）およびコロナビリダニ（
Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ　）　（％にヒトのコロナ
ウィルス）の場合に使用すると有利である。

特に上記の式ｌの化合物はへル被スビリダエ（Ｈｅｒｐ
ｅｓ＋ｖｉｒｉｄａｅ　）、ピコルナビリダニ（Ｐｉｃ
ｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ　）およびミクソウィルス（Ｍ
ｙｘｏｖｉｒｅｎ　）の場合、またマスドアアノウィル
ス（Ｍａａｔａｄｅｎｖｉ　ｒｅｎ　）、例えば特にヒ
トのアデノウィルス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｅｎ　）の場合
、コルドボックスビリナエ（Ｃｈｏｒｄｏｐｏｘｖｉｒ
ｉｎａｅ　）　、例えば主にオルトＩ、クスウイルス（
０ｒｔｈｏｐｏｘｖｉｒｅｎ　）、例ぇは特にゲアンニ
アウィルス（Ｖａｃｃｉｎｉａｖｉｒｅｎ）の場合、レ
オビリグエ（Ｒｅｏｖｊｒｉｄａｅ　）、有利には（％
にヒトの）ロタウィルス（Ｒｏｔａｖｌｒｅｎ　）の場
合並びにカリシビリダニ（Ｃａ１ｉｃｉｖｌｒｉｄａｅ
　）とラブドビリダニ（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ　
）、第１に例えばヒト並びにウマ、ウシおよびブタのペ
シクロウイルス（Ｖｅｓｉｃｕｌｏｖｉｒｅｎ　）の場
合に使用する。

上記の式■の化合物は主としてアルファヘルペスビリナ
エ（Ａｌｐｈａｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｎａｅ　）、例え
ばヴアリセラウィルス（Ｖａｒｉｃｅｌｌａｖｉｒｅｎ
　１例えばヒ）・のヴアリセラーゾスターウィルス（Ｖ
ａｒｉｃｅｌｌａ　−Ｚｏｓｔｅｒ　Ｖｉｒｅｎ　）、
リノ°ウィルス（Ｒｈｊｎｏｖｉｒｅｎ　）、カルジオ
ウィルス（Ｃａｒｄｉｏｖｉｒｅｎ　）およびオルトミ
クンビリダエ（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ　）
の場合、またベータヘルペスビリナエ（Ｂｅｔａｈｅｒ
ｐｅｓｖｉｒｉｎａｅ　）、例えば特にヒトのントメガ
ロウィルス （Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｅｎ　）の場合、アフト
ウィルス（Ａｐｈｔｈｏｖｉｒｅｎ　）、先ず偶蹄類、
例えば主としてウシのアフトウィルスの場合並びにバラ
ミクソビリダニ（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ　）
、例えば先ずノイモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｅｎ
　）、例えばヒトの呼吸器のシンシチアルウィルス（５
ｙｎｃｉｔｉａｌｖｉｒｅｎ　）、およびこれと並びモ
ルビリウィルス（Ｍｏｒｂｉｌｌｉｖｉｒｅｎ　）また
はノ４’ラミクンウィルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｅ
ｎ　）、例エバ・ぐラインフルエンザウィルス（Ｐａｒ
ａｉｎｆ　１ｕ−ｅｙｌｚａｖｉｒｅｎ　）、　例えば
ヒトの２９ラインフルエンザウイルス（七ンダイウィル
ス（５ｅｎｄａｉｖｉｒｅｎ　）を含む）の場合並びに
アルデウイルス（Ａｒｂｏｖｉｒｅｎ　）またはベシク
ロウイルス（Ｖｅｓｉｃｕｌｏｖｉｒｅｎ　）、例えば
ペシクラル・ストマチチス・ウィルス（Ｖｅｓｉｃｕｌ
ａｒ　ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ　Ｖｉｒｅｎ　）の場合に
使用する。

特に上記の式Ｉの化合物は単純ウィルス、例えばヒトの
タイツ１と２のヘルペス単純ウィルス（Ｈｃｒｐｅｓ　
ｓｉｍｐｌｅｘ　Ｖｉｒｅｎ　）の場合、ヒトのエンセ
ハロミオカルジチスウイルス（Ｅｎｃｅｐｈｇｌｏ　−
ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓｖｉｒｅｎ　）の場合、インフ
ルエンザウィルス、例えば主にインフルエンザＡとイン
フルエンザウィルスの場合、ヴアシニアウイルス（Ｖａ
ｃｃｉｎｉａ　Ｖｉｒｅｎ　）とノｆライルフルエンザ
ウイルスの場合、かつ中でも特に例示されるウィルスの
場合に使用する。

式Ｉの化合物は特にヒトを含む混血動物でウィルス感染
の予防と治療に使用することができ、その場合核化合物
は特に好適な助剤または賦形剤とともに経腸または腸管
外で投与される。該化合物は例えば鼻内、直腸、経膣で
粘膜に、または目の結膜に、または経口で投与すると有
利である。しかし抗ウィルス作用は他の方法による投与
、例えば皮下、静脈内、筋肉内または通常の皮膚への投
与でも生じる。

作用物質の配量は中でも温血動物種、微生物の防衛状態
、投与方法、ウィルスの種類による。用量と作用の関係
は比較的著しいものではない。

予防には体重約７０−の混血動物、例えばヒトに作用物
質約０．０１１ｎ９−約１０ｒＲ９、有利に０．０５〜
１１９、例えば０．２〜の１度の用量を投与する。

この用量での予防効果は数週間にわたる。必要により、
例えば感染の危険が高い時期には前記の用量の投与を繰
返す。

体重約７０ｋｙの温血動物に対する治療用量は特に経口
投与で０．１ｍ９〜２５η、有利に０．１−１ｍ？、例
えば０．５　ｍ９である。局所投与、特に鼻内投与の場
合の用量は係数１０壕でより低い量である。必要により
式ｌの化合物の投与を疾病の快方がみられるまで繰返し
てもよい。しかし１度の投与で十分であることが屡々あ
る。

本発明は特に糖部分がＤ−グルコース、Ｄ−マンノース
またはＤ−ガラクトースから誘導されており、Ｘｌが酸
素、イオウまたは基ＮＨを表わし、ｘ２は酸素または基
ＮＨを表わし、ＲｌＲとＲは互いに別個に水素、低級ア
ルカノイル、式Ｉａ：−（−Ｃ−Ｙ’−Ｘ３）Ａ”　　
（ここでｎはｏｔたは１を表わし、Ｙｌは非置換の寸た
は置換されたアルキレンであり、このアルキレンはカル
ボニルイミノまたはカルブニルオキシによって中断され
ていてもよく、Ｘは酸素または基ＮＨを表わし、Ａはア
リール、ヘテロアリールまたはへテロアリールチオによ
って置換された低級アルカノイルであり、付加的に前記
のアリールまたはへテロアリール置換基と一緒に５員環
を形成するエチレン基によって置換されていてもよく、
またはＡ１１・まオルト位またはオルト／メタ位で置換
されたアロイルを表ゎす）の基、または式Ｉｂ　：　（
−Ｃ−Ｙｌ）Ｃ−Ａ２（ここでｎとＹｌは前記のものを
表わし、かっＡ２はアリール、ヘテロアリールまたはヘ
ゲロア１．１−ルチオ蹟よって置換された低級アルコキ
シを表わす）の基を表わすかまたはＲ１は非置換のまた
は置換ベンジルも表わし、Ｒ２は非置換のまたはヒドロ
キシによって置換された低級アルカノイル、非置換のま
たは置換ベンゾイル、または前記の式（ａまたはＩｂの
基の１つを表わし、Ｒ３は水素、低級アルキルまたはシ
クロアルキルを表わし、かっＲ５は水素を表わすかまた
はＲ６とＲ５は一緒になって低級アルキリデン、シクロ
アルキリデン、または非置換の一！たは置換ペンノリデ
ンを表わし、Ｒ７は水素捷たは低級アルキル２表わすか
またはＲ７とＲ９（・主一緒になってトリメチレンを表
わし、Ｒ８は水素捷たは低級アルキルを表わし、Ｒ９は
水素を表わすかまたはＲは置換されていないがまたはヒ
ドロキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ
、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたは式１
ｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆ：−Ｃ−Ｘ５−Ｙ２−Ｘ’−
Ａ”　　　　　（Ｉｅ）（ここでｑはＯまたは１であり
、Ｘ４は酸素またはイオウであり、かっＸ５とＸ６は互
いに別個に酸素または基：ＮＨな表わし、かつその他の
置換量は前記のものを表わす）の基によって置換された
低級アルキルを表わし、Ｒ１０とＲ１２は互いに別個に
低級アルコキノ、−ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル
アミノ（低級アルキルアミノはカルボキシ、カルバ舌イ
ルまたは低級アルコキシカルボニルによって置換されて
おり、かつ付加的にアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、
２−アミノ−エチルチオ、２−アミノ−エトキシおよび
／またはスルホ基ニー　５ｏ３Ｈによって置換されてい
てもよい）、式ＩｇニーＸ　−Ｙ　−Ｘ　−Ａ　　（こ
こでＹ　は非置換のまたは置換アルキレンであって、こ
のアルキレンはカルボニルイミノまたはカノビ？ニルオ
キシによって中断されていてもよく、またメチレン基１
個は酸素、イオウまたはスルフィニルによって代えられ
ていてもよく、かつＸ　５　、　ｘ　６とＡ１は前記の
ものを表わす〕の基または式Ｉｈ： は前記のものを表わす〕の基を表わし、かつＲ１１は水
素、カルボキシ、低級アルコキンカルボニルまたはカル
バモイルを表わすが、ただし式の化合物は基Ａ１および
／捷たはＡ２を少なくとも１つ、かつ最晶３つ有してい
る〕の糖誘導体と少なくとも１つの塩形成基を持つかか
る糖誘導体の塩に関する。

糖部分がＤ−グルコースから誘導されいる式Ｉの化合物
、すなわち置換基−ＮＨ−Ｒこ−ＯＲがα−位である式
Ｉの化合物と少なくとも１つの塩形成基を持つかかる化
合物の塩が優れている。

Ｒ３が水素、低級アルキルを表わすかまたはＲ５と一緒
になって場合によりＣ４〜３−アルキルによって置換さ
れたメチリデンまたは場合により置換されたペンソリデ
ンを表わす式Ｉの化合物も優れており、特にＲ２がベン
ゾイルを表わす化合物も優れている。

本発明は特に、Ａが、６−クロル−５−シクロへキシル
−インダン−１−カルバミン酸（クリンダナック〕、２
−［４，，５−ビス−（４−ノトキ７−フェニル）−オ
キサゾル−２−イル〕−ノロピオン酸　２−（５−クロ
ル−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキク−フェニル）
−酢酸、２−［４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニ
ル〕−オキサゾル−２−イル〕−２−メチル−プロピオ
ン酸、２＝（３−ルオルー４−フェニルーフェニル）−
プロピオン酸（フルルビノロフェン）、（Ｉ）−５−ペ
ンソイル−３Ｈ−１，２−ジヒドロピロロ〔ａ〕−一ロ
ルー１−カル？ン酸、２−〔４−（１，３−ジヒドロ−
１−オキソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−フェニ
ル〕−ゾロピオン酸（インドプロフェン）、２−（２−
〔（２＋６−ノクロルフエニル〕−アミノ〕−フェニル
）−酢酸（ジクロフェナック）、２−（２−〔（２，６
−ジクロル−４−フルオル−フェニル〕−アミノ〕−５
−フルオル−フェニル）−酢酸、２−（２，３−ツメチ
ル−フェニル）−アミノ−安息香酸、２−［４，５−ビ
ス−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾル−２−イ
ル〕−２−メチル−プロピオン酸、２−（２−〔（２，
６−ジクロル−フェニル〕−アミノ〕−５−フルオル−
フェニル）−酢酸、２−（３−ベンゾイル−フェニル〕
−ノロピオン酸（ケトプロフェン）、２−　ｓ　−［４
、’　５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾ
ル−２−イルツーメルカプト酢酸、３−ｓ−［：４．５
−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−
イル〕−メルカプトゾロピオン酸、２−（２−Ｃ（２，
６−ジクロル−４−フルオル−フェニル〕−アミノ〕−
フェニル）−酢酸、５’−（２，４−・ゾンルオルーフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−安息香酸（ノフルニザール
）、２−（６−クロル−９Ｉ（−力ルハソルー２−イル
）−プロピオン酸（カプロフェン〕、２−（４−インブ
チル−フェニル）−プロピオン酸（イブノロフェンＬｌ
−（４−クロル−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−インドル−３−イル−酢酸（インドメタシン）、
２−（６−メトキシ−ナフト−２−イ　　　□ル）−プ
ロピオン酸（ナプロキ七ン）、２−［３−クロル−４−
（３−ビロリン−１−イル）−フェニル〕−ノロピオン
酸（ヒルゾロフェン）、２（５Ｈ−［１］ペン〕−ピラ
ノ（２，３−ｂ：）ピリジン−７−イル〕−プロピオン
酸（プラノプロフェン）、５−（４−メチル−ベンゾイ
ル）−１−メチルービロルー２−イル−酢酸（トルメチ
ン〕および２−［４，５−ビス−（４−メトキシ−フェ
ニル）−オキサゾル−２−イル〕−酢酸の群から選択さ
れたカルボン酸のアシル基を表わす式Ｉの糖誘導体およ
び少なくとも１つの塩形成基を持つかかる化合物の塩に
関する。

本発明は特にＡが、２−［４，５−ビス−〔４−（６−
メトキシ−フエニル〕−チアゾル−２−イル−チオ〕−
エトキシ、２−（４，５−ビス−（４−メトキシ−フェ
ニル）−°イミダゾルー２−イル〕−２−メチル−プロ
ポキシおよび３−［４，５’−ビス−（４−メトキ７−
フェニル〕−チアゾル−２−イル−チオ〕−ゾロポキシ
の群から選択される置換低級アルコキシを表わす式Ｉの
化合物および少なくとも１つの塩形成基を持つかかる化
合物の塩に関する。

本発明は主として、ＸｌとＸ２が酸累であり、Ｒ２が非
置換のまたはヒドロキシによって置換されたＣ２〜４−
アルカノイルを表わすかまたは前記のように定義された
式１ａまたはｌｂの基を表わし、Ｒ６は水素または低級
アルキルを表わし、Ｒ５，Ｒ’とＲ８は水素を表わし、
Ｒは非置換のまたはヒドロキシ、メルカノト、メチルチ
オまたは前記のように定義された式ＩＣ，Ｉｄｌ　　Ｉ
ｅまたはｉｆの基によって置換された低級アルキルを表
わし、Ｒはヒドロキシまたはアミノを表わし、Ｒは水素
を表わし、Ｒは低級アルコキシ、ヒドロキン、アミノ、
または前記のように定義された式ＩｇまたはＩｈの基を
表わし、かつ他の置換基は前記のものを表わす、ただし
式■の化合物は基Ａまたは八を１つ持っていなければな
らない、式Ｉの化合物および少なくとも１つの塩形成基
を持つかかる化合物の製薬学的に使用できる塩に関する
。

本発明は中でも式１ａ＋’　ｌｂ、　　ＩＣ＋　　Ｔａ
ｒ　　Ｉｅ＋　　Ｉｆ＋ＩｇまたはＩｈの基の１つを持
っており、これらの式中においてＹｌないしはＹ２が非
置換のまたはヒドロキシまたはカルボキシによって置換
された、Ｃ−原子１２個までのアルキレンを表わし、こ
のアルキレン（まカルデニルイミノまたはカルブニルオ
キシによって中断されていてもよく、かつ他の置換基は
前記のものを表わす式Ｉの化合物および少なくとも１つ
の塩形成基を持つかかる化合物の製薬学的に使用できる
塩に関する。

本発明は特に、式１ａ、　Ｉｃ、　ｌｅまたはＩｇの基
の１つを有しており、これらの式中でＡがインドメタン
ン、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブゾロフェンま
たは有利にはジクロフェナックのアシル基を表わし、か
つ他の基は前記のものを表わす式Ｉの化合物および少な
くとも１つの塩形成基を持つかかる化合物の製薬学的に
使用できる塩に関する０ 糖部分がＤ−グルコースから誘導されており、ＸｌとＸ
２が酸素であり、Ｒ１が水素または低級アルカノイルで
あり、Ｒ２が低級アルカノイルまたはベンゾイルを表わ
し、Ｒ３が水素または低級アルキルを表わすかまたはＲ
５と一緒になって非置換の低級アルキリデンまたは場合
によりハロゲンで置換されたフェニルによって置換され
た低級アルキリデンを表わし、Ｒ４が水素または低級ア
ルカノイルであり、Ｒ５が水素であるかまたはＲ３と一
緒になって非置換の低級アルキリデン、または場合によ
りハロゲンで置換されたフェニルによって置換された低
級アルキリデンを表わし、Ｒが水素、低級アルカノイル
または式Ｉａ（式中ｎが１を表わし、Ｙｌが非置換また
はカルボキシによって置換された低級アルキリデンを表
わし、Ｘ５がＮｕを表わし、かつＡ１が２−（２−ＣＣ
２，６−ジクロル−フェニル）−アミノコ−フェニル）
−アセチルを表わす）の基を表わし、Ｒ７とＲ８が水素
を表わし、Ｒ９が低級アルキルを表わし、Ｒがアミノ、
低級アルコキシまたは式Ｉｇ（式中ＸがＮＨを表わし、
Ｙがカルボニルイミノによって中断され、かつヒドロキ
シによって置換されていてもよい低級アルキレンであり
、Ｘ６がＮＨであり、かつＡ１が２−（６−メトキシ−
ナフト−２−イル）−プロピオニルである）の基を表わ
し、Ｒ１１が水素または低級アルコキシカル？ニルを表
わし、かつＲ１２が低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、式Ｉｇ（式中Ｘ５がＮＨであり、Ｙが非置換のまた
はヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、力／
Ｉ／？キシおよび／またはペンノルオキシカルブニルに
よって置換されたＣ２〜１０−アルキレンであり、ただ
しメチレン基１個は酸素、イオウ、スルフィニル（−８
−）甘たはカルボニルイミノ（−Ｃ−ＮＨ−）によって
代えられていてもよい、Ｘ６がＮＨまたは酸素であり、
かつＡ１が２−（２−〔（２，６−ジクロル−フェニル
）−アミノコ−フェニル）−７セチル、１−ベンゾイル
−５−メトキシ−２−メチル−インドル−３−イル−ア
セチル、２−（６−メトキシ−ナフト−２−イル〕−プ
ロピオニル、２−（４−（インブチル−フェニル）−ク
ロピオニル、２−（３−（ヒドロキペンノル）−フェニ
ル〕−ｆ口ピオニル、２−（３−ペンソイル−フェニル
）−クロピオニル、２−（３−１０ルー４−（ピロル−
１−イル）−フェニル〕−ソロヒオニル、１−（４−ク
ロル−ベンゾイル）−５−メトキン−２−メチル−イン
ドル−３−イル−アセチル、２−〔３−クロル−４−（
３−ピロリン−１−イル）−フェニルジ−ゾロピオニル
または２−４４．５−ビス−（４−メトキシ−フェニル
）−オキサゾル−２−イル〕−プロピオニルである）の
基または式１ｈ（式中ｑが１であり、ＸがＮＴ（であり
、Ｙが低級アルキレンであり、かつＡが２−［４，５−
ビス−（４−メトキシルフェニル）−チアゾル−２−イ
ル−チオ〕−エトキシである）の基を表わすが、ただし
式Ｉの化合物は基Ａ　またはＡ２を１つ含むかまたは１
つだけを含有している式Ｉの化合物および少なくとも１
つの塩形成基を持つかかる化合物の製薬学的に使用でき
る塩が優れている。

Ｙｌが２−カル？キ〕−エチリデンまたは２−メチル−
ゾロビリデンであるかまたはＹがジメチレン、テトラメ
チレン、エチリデン、１−カルゲキゾージメチレン、１
−カルボキシ−テトラメチレン、１−力ルビキン−ペン
タメチレン、２−ヒドロキシ−トリメチレン、ｌ−カル
ボキシ−３−オギサーベンタメチレン（−ＣＨ−ＣＨ２
−０−ＣＨ２−ＣＨ２−）、■ ０ＯＨ １−ベンジルオキ７カルデニルー３−チアペンタメチレ
ン、４−（エチリデンカルビニルイミノ）−ｎ−ブチル
Ｃ−ＣＨ（ＣＨ，）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）４−１．３
−（エチリデンカルボニルイミノ）−２−ヒドロキ〕−
グロビル、２−アセトキシ−３−（エチリデンカルボニ
ルイミノ）−ｆロピｙ、３−〔（４−アミノ−ペンチリ
デン〕−カルボニルイミノ〕−２−ヒドロキ〕−グーロ
ピルまたは１−ベンジルオキ７カル？ニル−２−（エチ
レン−１−スルフィＣ００−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ を表わす、式Ｉの化合物および少なくとも１つの塩形成
基を持つかかる化合物の製薬学的に使用できる塩が主と
して優れている。

本発明は有利にはＡがインドメタシンのアシル基とは異
なっている式Ｉの化合物に関する。

第１に本発明は実施例に記載された化合物と少なくとも
１つの塩形成基を持つかかる化合物の製薬学的に使用で
きる塩に関する。

本発明は捷た中間生成物としても最終生成物としても使
用することができる式■： （Ｌ） ［［中ＦＷ分はＤ−グルコース、Ｄ−マンノースまたは
Ｄ　−ｉｆラクトースから誘導されており、Ｘｌ。

Ｘ、Ｒ５、Ｒ７とＲ８は前記のものを表わし、Ｒ１３゜
Ｒ１７およびＲは互いに別個に水素または低級アルカノ
イルを表わし、またはＲ＋　５は非置換のまたは置換ペ
ンノルも表わし、Ｒ１４は非置換のまたはヒドロキシて
よって置換された低級アルカノイルまたは非置換のまた
は置換ベンゾイルを表わし、Ｒ１５はシクロアルキルで
あり、かつＲ１６は水素であるかまたはＲＩ５とａ　１
６は一緒になって低級アルキリデン、シクロアルキリデ
ンまたは非置換のまたは置換ペンノリデンを表わし、Ｒ
１９は水素を表わすかまたは非置換の、またはヒドロキ
７により、メルカプトにより、低級アルキルチオにより
、カルボキシにより、低級アルコキシカルビニルにより
またはカルバモイルによって置換された低級アルキルを
表わし、ＲとＲは互いに別個に低級アルコキシ、ヒドロ
キシ、アミノまたは低級アルキルアミノを表わし、この
低級アルキルアミノはカルボキシにより、カルバモイル
によりまたは低級アルコキシカルボニルによって置換さ
れており、かつ付加的にアミノ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、２−アミノ−エチルチオ、２−アミノ−エトキシお
よび／またはスルホ基−８Ｏ３Ｉ（によって置換されて
いてもよい〕の化合物または少なくとも１つの塩形成基
を持つかかる化合物の塩、これらの化合物の製法および
これらの化合物を式Ｉの化合物を製造するための中間生
成物として並びに免疫刺激物質として使用することに関
する。

本発明は特に、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲＩ　Ｂが互いに
別個に水素または低級アルカノイルを表わし、Ｒ１４が
非置換のまたはヒドロキシによって置換された低級アル
カノイルであり、Ｒ１５がシクロアルキルであり、かつ
Ｒ１６が水素であるかまたはＲ１５とＲ１６は一緒１ｃ
なって低級アルキリデンまたはシクロアルキリデンを表
わす式■の化合物に関する。

式■の化合物は自体公知の方法で、例えば西ドイツ国特
許出願公開第２６５５５００号明細書に書かれた方法と
同様に製造され、この場合例えは式■： 〔式中Ｒ３とＲ５は水素であり、かつＲ２２は脂肪族、
芳香族または脂肪族の基、例えばメチルを表わし、かつ
他の置換基は前記のものを表わす〕の化合物をＲ３とＲ
５の一方！Ｈ■−イオンとして分離し得る塩基、例えば
水酸化ナトリウム、ナトリウムアミドまたは水素リチウ
ムと反応させ、形成されたカルバニオンを引続いてケト
ンと反応させ、得られた中間生成物から水を除去し、か
つペプチド鎖を結合することによって可能な出発物質が
得られる。

本発明はまた前記の順序による水の除去後に得られる新
規の中間生成物に関する。

式Ｉの化合物も同様に自体公知の方法で製造される。

方法ａ）： ＲとＲの少なくとも１つが式ＩｇまたはＩｈの基を表わ
す式Ｉの化合物または少なくとも１つの塩形成基を持つ
かかる化合物の塩は以下のようにして得られる、すなわ
ち式■： 〔式中基Ｒ２３およびＲ２５の少なくとも１つはヒドロ
キシであり、かつＲおよびＲの他方はカルデキンル保護
基で保護されたヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、
低級アルキルアミノ（この低級アルキルアミノは低級ア
ルコキンカルブニルまたは保護されたカルボキシによっ
て置換されており、かつ付加的にアミノにより、ヒドロ
キシにより、２−アミノ−エチルチオにより、２−アミ
ノ−エトキシにより、保護されたカルボキシによりまた
は場合により保護された形で存在するスルホ基によって
置換されていてもよい）捷たは前記のように定義された
式ＩｇまたはＩｈの基を表わし、Ｒ２４は水素、カルバ
モイルまたは保護されたカルボキシを表わし、かつ他の
置換基は前記のものを表わすが、ただし式■の化合物中
に存在するカルボキシおよびアミノ並びに必要な場合に
はヒドロキシおよび他の官能基は反応に参加する基を除
いて保護された形で存在する〕の化合物またはこあ化合
物の反応性カルゼン酸誘導体を１工程でまたは段階的に
式Ｖ： Ｈ＋Ｘ”−Ｙ２−Ｘ７すＡ６（Ｖ） 〔式中ＸＩ！：Ｙ　は前記のものを表わし、ＡはＡまた
はＡ２に関する前記のものを表わし、Ａ６がＡ１を表わ
す場合にはＸ７はＸ６に関する前記のものを表わし、ま
たはＡがＡを表わす場合にはＸ′はカルビニル基を表わ
し、かつＡがＡ　を表わす場合てはｒは１であり、また
はＡがＡ　を表わす場合にはｒはｑに関する前記のもの
を表わす〕の化合物またはこの化合物の反応性誘導体と
応応させ、かつ存在する保護基を脱離し、かつ所望によ
り得られた、少なくとも１つの塩形成基を持つ式Ｉの化
合物を塩に変える。

置換基、その導入および分離は例えばパノロテクティブ
・グループス・イン・オルがニック・ケミストリ（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　”　（Ｐｌｅｎｕｒｎ　Ｐｒｅ
ｓｓ、　Ｃ）ンドン、ニューヨーク、１９７３年）、パ
メトーデン・デア・オルガニッシェン・ヒエミー（Ｍｅ
ｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　）　＃［ニホウペン′−フィル（Ｈｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ　）著、第４版、Ｂｄ　１５／１、Ｇｅｏｒ
ｇ−Ｔｈｉｅｍｅ　−Ｖｅｒｌａｇ、　　ン、ドツトが
ルト、１９７４年〕および′°ゾロテクティブ・グルー
プス・イン・オルガニック・ジンテーンス（Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ
ｓｔｈｅｓｉｓ　）　’　［グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ
　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ　）著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　ｔｅｙ　
＆　５ｏｕｓ　。

ニューヨーク、１９８１年〕　に記載されている。

保護基の特徴は、この基が容易に、すなわち望ましくな
い副反応を起こさずに、例えばフルポリシス、還元、光
分解重たは生理的条件下で分離可能である仁とである。

ヒドロキシ保護基は例えばアシル基、例えば場合により
例えばハロゲンによって置換された低級アルカノイル、
例えば２，２−ジクロルアセチルまたは炭酸半エステル
のアシル基、特にｔ−プチルーオキシカルゴニル、場合
により置換されたペンノルオキノカルゴニル、　例えｔ
ｄ４−＝）ローベンノルオキシカルビニル、またはノフ
ェニルメトキシ力ルデニル、または２−ノ１０ケ９ンー
低級アルコキシカルボニル、例えば２，２．２−トリク
ロルエトキシカル？ニル、更にトリチルまたはホルミル
、または有機シリルまたはスタニル基、更に容易に分離
可能なエーテル化性の基、例えばｔ−低級アルキル、例
えばｔ−ブチル、２−オキサ−または２−チア−脂肪族
または一脂環式炭化水素基、第１に１−低級アルコキシ
低級アルキルまたは１−低級アルキルチオー低級アルキ
ル、例えばメトキシメチル、１−メチルチオエチル、１
−エトキシ−エチル、メチルチオメチル、１−メチルチ
オエチルまたは１−エチルチオエチル、または５〜６員
の２−オキサ−または２−チア−シクロアルキル、例え
ばテトラヒドロフリルまたは２−テトラヒドロピラニル
または相応するチア同族体、並びに場合により置換され
た１−フェニル低級アルキル、例えば場合により置換さ
れたベンノルまたはジフェニルメチル（ここでフェニル
基の置換基としては例えばハロゲン、例えば塩素、低級
アルコキシ、例えばメトキシおよび／またはニトロが挙
げられる）である。

カルボキシル基は普通エステル化の形で保護され、かか
るエステル基は穏和な条件下で分離容易である。この方
法で保護されたカルボキシル基はエステル化基として第
１に１位で枝分れした、または１位か２位に適切な置換
基を持つ低級アルキル基を含有する。有利なエステル化
形で存在するカルボキシル基は中でもｔ−低級アルコキ
シカルぎ二＃、例、ｔばｔ−ブチルオキシカルビニル、
了り−ル基１〜２を持つアリールメトキシカルビニル（
ここでアリール基し１例えば低級アルキル、例えばｔ−
低級アルキル、例えばｔ−ブチル、低級アルコキシ、例
えばメトキシ、ヒドロキシ、）・口ｒン、例えば塩素お
よび／またはニトロてよって場合によりモノ置換または
ポリ置換されたフェニル基である）、例えば、前記のよ
うに場合により置換されたベンジルオキシカルがニル、
例えば４−メトキシペンノルオキシカルボニル、マタは
４−ニトロペンジルオキシカルブニル、または前記のよ
うに場合により置換されたジフェニルメトキシカル？ニ
ル、例えばジフェニルメトキシカルメニル捷たはノー（
４−メトキシフェニル〕−メトキンカルはニル、１−低
級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、例えばメトキ
、ジメトキシカルボニル、１−メトキシエトキシカルブ
ニルまたは１−エトキシメトキシカルボニル、１−低級
アルキルチオ低級アルコキ７カル日？ニル、アロイルメ
トキシカル７ビニル（ここでアロイル基は場合によす例
えばハロケ゛ン、例えば臭素で置関されたベンゾイルで
ある）、例えばフェナシルオキシカルボニル、２−ハロ
ケ°ン低級アルコキシ力ルデニル、例工ば２、．２．２
−ＩＪクロルエトキシ力ルデニル、２−ブロムエトキシ
カル７ｔニルマタは２−ヨードエトキシカルボニル、ま
たは２−（トリ置換シリル）−エトキンカ／ｌ／ボニル
（ここで置換基は互いに別個に場合により例えば低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン、および
／またはニトロによって置換された脂肪族、芳香脂肪族
、脂環式または芳香族炭化水素基、例えば相応する、場
合により置換された低級アルギル、フェニル低級アルキ
ル、シクロアルキルまたはフェニルを表わす）　梼１１
多ば９−１．１１４庄錫アルギルノ１１ルエトキ７カル
ゴニノペ　２−トリメチル・／リルエトキシカ／Ｉ／ゴ
ニルまたは２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル−シリル）−
エトキシカルビニル、または２−トリアリールシリルエ
トキシカルダニル、例えば２−トリフェニルシリルエト
キンカルボニルである。

以下東白 前記でおよび下記で挙げる有機シリル−またはスタニル
基は有利にはケイ素または錫原子の置換基として低級ア
ルキル、特にメチルを含有する。

適切なシリルまたはスタニル基は第１にトリ低級アルキ
ルンリル、特にトリメチルシリル、更にジメチル−ｔ−
プチルーンリル、または相応して置換されたスタニル、
例えばトリーｎ−ブチルスタニルである。

有利な保護されたカルポキ／ル基はｔ−低級アルコキシ
カルボニル、および第１に場合により、例えば前記のよ
うに置換されたベンジルオキ７カルｄ？＝　ル、例え（
ｄ４−ニトロベンジルオキシカルブニル、またはジフェ
ニルメトキ７カルポニル、中でも２−（トリメチルシリ
ル）−エトキシカルボニルである。

保護されたアミノ基は例えば分離容易なアシルアミノ、
アリールメチルアミノ、エーテル化メルカグトアミノ、
２−アシル−低級アルク−１−エン−イル−アミノ、ン
リルーまたはスタニルアミノ基の形でまたはアジド基と
して存在する。

好適なアシルアミノ基においてアシルは例えばＣ−原子
１８個までの有機カルボン酸、特に場合により例えばハ
ロゲンかアリールで置換されたアルカンカルデン酸また
は場合により例えばハロゲン、低級アルコキンまたはニ
トロによって置換された安息香酸のアシル基または炭酸
半エステルのアシル基である。かかるアシル基は例えば
低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチルまたはプ
ロピオニル、ハロゲン低級アルカノイル、例エバ２−ハ
ロゲンアセチル、特に２−クロル−１２−プロムー、２
−ヨード−，２，２，２−トリフルオル−または２，２
．２−１リクロルアセテル。

場合により例えばハロダン、低級アルコキ７またはニト
ロで置換されたベンゾイル、例えばベンゾイル、４−ク
ロルベンゾイル、４−メトキンベンゾイルまたは４−ニ
トロベンゾイル、または低級アルキル基の１位で枝分れ
したまたは１位または２位に好適な置換基を持つ低級ア
ルコキンカルブニル、特にｔ−低級アルコキ７力ルボニ
ル１例工ばｔ−ブチルオキ７カルボニル、アリール基１
〜２を持つアリールメトキンカルボニル（了り一ル基は
場合により例えば低級アルキル、％にｔ−低級アルキル
、例えばｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ
、ヒドロキシ、７１０ダン、例えば塩素、および／また
はニトロによってモノ−またはポリ置換されたフェニル
である）、例えば場合により置換されたベンジルオキ７
カルボニル、例えば４−ニトロ−ベンジルオキシカルボ
ニル、マたは置換ジフェニルメトキ７カルボニル、例え
ばペンズヒドリルオキシカルボニ／Ｌ／またはジー（４
−メトキシフェニル）−メトキシカルボニル、アロイル
メトキシカルボニル（ここでアロイル基は場合により例
えば）・ログン、例えば臭素で置換されたベンゾイルが
有利である）、例えばフェナシルオキンカルボニル、２
−ハロゲン低級アルコキシカルボニル、例えば２，２．
２−トリクロルエトキシカ／Ｉ／ｙｆニル、２−プロム
エトキ７カルポニルまたは２−ヨードエトキ７カルデニ
ル、または２−（ｌＪ置換シリル）−エトキンカルボニ
ル（ここで置換基は互いに別個に場合により例えば低級
アルキル ダンまたはニトロによって置換された脂肪族、芳香脂肪
族、脂環式または芳香族のＣ−原子１５個までの炭化水
素基、例えば相応する、場合により置換された低級アル
キル、フェニル低級アルキル、ンクロアルキル寸たはフ
ェニルを表わす）、例えば２−トリ低級アルギルシリル
エトキンカルブニル、例えば２−トリメチル／リルエト
キ／カルボニルまたは２−（ジ−ローブナルメチル−シ
リル）ーエトキシカルボニル、または２−トリアリール
シリルエトキシカルビニル、例工ば２　−　ト！Ｊフェ
ニルシリルエトキンカル？ニルである。

アミノ保匪基として挙げられる他のアシル基は有機のリ
ン酸、ホスホン酸またはホスフィン酸の相応する基、例
えばジ低級アルキルホスホリル、例えばジメチルホスホ
リル、ジエチルホスボリル、ノーｎ−プロビルホスホリ
ルまたはジインプロビルホスホリル、・ノシクロアルキ
ルホスホリル、例エバシンクロへキンルホスホリル、場
合により置換されたジエチルホスボリル、例えはソフェ
ニルホスホリル、場合により例えばニトロで置換された
ジー（フェニル低級アルキル）−ホスホＩＪ　）し、例
えばジベンジルホスホリルまたはノー（４−ニトロベン
ジル）−ホスホリル、場合によ多置換されたフェニルオ
キシ−フェニル−ホスホニル、例えばフェニルオキジフ
ェニル−ホスホニル、ジ低級アルキルホスフィニル、例
えばジエチルホスフィニル、または場合によ多置換され
たジフェニルホスフィニル、例えばジフェニルホスフィ
ニルである。

モノ−、ジーまたは特にトリーアリールメチルアミノ基
であるアリールメチルアミノ基におけるアリール基は特
に場合により置換されたフェニル基である。かかる基は
例えばベンジル、ジフェニルメチルおよび特にトリチル
アミノである。

エーテル化メルカゾト基で保護されたアミノ基における
エーテル化メルカゾトは第１にアリールチオまたはアリ
ール低級アルキルチオであり、アリールは特に場合によ
り例えば低級アルキル、例えばメチルまたはｔ−ブチル
、低級アルコキン、例えばメトキン、ハロゲン、例えば
塩素、および／またはニトロによって置換されたフェニ
ルである。

適当なアミノ保護基は例えば４−ニトロフェニルチオで
ある。

アミノ保護基として使用できる２−アンルー低級アルク
−１−エン−イル−基におけるアシルは例えば低級アル
カンカルボン酸、場合により例えば低級アルキル、例え
ばメチルまたはｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメ
トキシ、ハロゲン、例えば塩素、および／またはニトロ
によって置換された安息香酸、または特に炭酸半エステ
ル、例えば炭酸−低級アルキル半エステルの相当する基
である。適当な保護基は第１に１−低級アルカノイル−
ゾロ７’−１−エン−２−イル、例えば１−アセチル−
グロブ−１−エン−２−イル、ｔりｔｄｌ−低級フル：
７　＊　７カ／Ｌ／メニルーゾロｆ−１−エン−２−イ
ル、例工ｒｔｆ、１−エトキ〕−カルデニループログー
１−エン−２−イルである。

アミノ基はプロトン化形で保護されていてもよい。適当
なアニオンとしては第１に強無機酸、例えばハロゲン化
水素酸のアニオン、例えばクロル−またはブロムアニオ
ン、または有機スルホン酸、例エバｐ　−）ルエンスル
ホン酸のアニオンが誉ケられる。

優れたアミノ保護基は炭酸半エステルのアンル基、特に
ｔ−プテルオキシカルデニル、場合により例えば前記の
ように置換されたベンジルオキ７カルボニル、例えば４
−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、またはジフェニ
ルメトキンカルボニル、または２−ハロダン低級アルコ
キシカルボニル、例えば２，２．２−１リクロルエトキ
ンカルデニル、更経トリチルまたはホルミルである。

例えばシスティン内にあるようなメルカプト基は特に場
合により置換されたアルキル基でのＳ−アルキル化、チ
オアセタール形成、Ｓ−アシル化または不斉ジスルフィ
ド基での置換によって保護することができる。優れたメ
ルカプト保護基は例えば場合によりフェニル基中で例え
ばメトキシ捷たはニトロによって置換されたベンジル、
例えば４−メトキシベンジル、場合によりフェニル部分
中で例えばメトキシによって置換されたジフェニルメチ
ル、例えば４，４′−ジメトキンジブエニルーメテル、
トリフェニルメチル、トリチルアミノ、ベンジル−チオ
メチル、テトラヒドロピラニル、アンルアミノメチル、
ベンゾイル、ベンジルオキ７カルボニルまたはアミノカ
ルボニル、例エバエチルアミノカルビニルである。

反応を、活性化カルビン酸誘導体の形の式■の化合物と
式■の化合物とを反応させることによって実施すると有
利であり、式■のカルボン酸の活性化はその場で式■の
化合物の存在でも行なうことができる。

式■の化合物の活性化カルビン酸誘導体は第１に反応活
性化エステルまたは反応性無水物、更に反応性環状アミ
ドである。式■の酸の反応性誘導体もその場で形成する
ことができる。

酸の活性化エステルは特にエステル化性の基の結合炭素
原子で不飽和のエステル、例えばビニルエステルタイプ
のもの、例゛えは本来のビニルエステル（例えば相応す
るエステルを酢酸ビニルで工ステル交換して得られる；
活性化ビニルエステルの方法）、カルバモクルビニルエ
ステル（例えば相応する酸をインキサゾリウム試薬で処
理して得られる；１，２−オキサシリウム法またはウッ
ドワード法）、または１−低級アルコキンビニルエステ
ル（例えば相応する酸を低級アルコキンアセチレンで処
理して得られる；エトキンアセチレン法）、またはアミ
ジノタイプのエステル、例えばＮ、ダージ置換アミジノ
エステル（例えば相応する酸を好適なＮ　、　Ｎ’−）
置換カルがジイミド、例えばＮ、Ｎ’−ジノクロへキン
ルヵノーボジイミドで処理して得られる；カルボジイミ
ド法つ、またはＮ、Ｎ−ジ置換アミジノエステル（例え
ば相応する酸をＮ、Ｎ−ジ置換ンアンアミドで処理して
得られる；シアンアミド法）、好適なアリールエステル
、特に電子吸引性置換基によって好適に置換されたフェ
ニルエステル（例えば相応する酸を好適に置換されたフ
ェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチルス
ルフィニル−フェノール、２．４．５−１リクロルフエ
ノール、２．３，４゜５．６−ペンタクロル−フェノー
ルまたば４−フェニルジアゾフェノールを用いて縮合剤
、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル−カルボジイミド
の存在で処理することにより得られる；活性化アリール
エステルの方法〕、シアンメチルエステル（例えば相応
する酸を塩基の存在でクロルアセトニトリルで処理して
得られる；シアンメチルエステル法）、チオエステル、
特に場合により例えばニトロで置換されたフェニル−チ
オエステル（例エバ相応する酸を場合によ）例えばニト
ロで置換されたチオフェノールで、特に無水物法または
カルデジイミド法を用いて処理することにより得られる
；活性化チオールエステルの方法）、アミノ−またはア
ミドエステル（例えば相応する酸を例えば無水物法また
はカルボジイミド法によってＮ−ヒドロキシ−アミノ−
もしくはＮ−ヒドロキシ−アミド化合物、例えばＮ−ヒ
ドロキンーサクンンイミドＮ−ヒドロキ／−ピペリジン
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたは１−ヒドロキ７−
ペンズトリアゾールで処理することにより得られる；活
性化Ｎ−ヒドロキンエステルの方法）ｔたはノリルエス
テル（例えば相応する酸をシリル化剤、例えばヘキサメ
テルジ７ラザンで処理して得られる）である。

式■の酸の無水物はこの酸の対称無水物または有利には
混合無水物であってよく、例えば無機酸との無水物、例
えば酸ハログニド、特に酸クロリド（例えば相応する酸
を塩化チオニル、五塩化リンまたは塩化オキサリルで処
理して得られる；酸クロリド法）、アジド（例えば相応
する酸エステルから相応するヒドラジドを経て、これを
亜硝酸で処理して得られる；アット法）、炭酸中誘導体
、例えば相応するエステル、例えば炭酸低級アルキル半
エステルとの無水物（例えば相応する酸をハロダン−１
例えばクロル蟻酸低級アルキルエステルまたは１−低級
アルコキンカルポニルー２−低級アルコキシ−１，２−
ジヒドロ−キノリン、例ｔＪｆｌ−低級アル低級アルコ
デフカル２−エトキン−１，２−ジヒドロキノリンで処
理して得られる；混合０−アルキル−炭酸無水物の方法
〕、マタハジハログン化、特にジクロル化リン酸との無
水物（例えば相応する酸をオキ／塩化リンで処理して得
られる；オキ／塩化リン法）、または有機酸との無水物
、例えば有機カルボン酸との混合無水物（例えば相応す
る酸を場合により置換された低級アルカン−またはフェ
ニルアルカンカルボン酸ハロゲニド、例えばフェニル酢
酸−、ピバリン酸−またはトリフルオル酢酸クロリドで
処理することにより得られる；混合カルボン酸無水物の
方法）または有機スルホン酸との混合無水物Ｃ例えば相
応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩を好適な有機スル
ホン酸ハロゲニド、例えば低級アルカン−またはアリー
ル−１例えばメタン−またはｐ−トルエン−スルホン酸
フロリドで処理して得られる；混合スルホン酸無水物の
方法）、並びに対称無水物（例えばカルボジイミドまた
は１−ジエチルアミノノロビンの存在で相応する酸を縮
合して得られる；対称無水物の方法）である。

好適な環状アミドは特に芳香特性を持つ５員のジアザ環
状体とのアミド、例えばイミダゾールとのアミド、例え
ばイミダゾールとのアミド（例えば相応する酸をＮ　、
　Ｎ’−カルボニルノイミダソールで処理して得られる
；イミダゾリド法）またはピラゾールとのアミド、例え
ば３，５−ジメチル−ピラゾールとのアミド（例えば酸
ヒドラジドを介してアセチルアセタールで処理して得ら
れる；ピラゾリド法）である。

前記のように式■の酸の誘導体はその場でも形成するこ
とができる。例えば式Ｖの出発物質と式■の酸の混合物
を好適なＮ、Ｎ−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ　、
　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在で反応
させることによって例えばＮ　、　Ｎ’−ジ置換アミジ
ノエステルをその場で形成することができる。更にアン
ル化すべき式■の出発物質の存在で式■の酸のアミノ−
またはアミドエステルを、相応する酸出発物質とアミノ
出発物質の混合物をＮ　、　Ｎ’−ジ置換カルボジイミ
ド、例えばＮ、２Ｑ’−ジシクロヘキンルーカルポジイ
ミドおよびＮ−ヒドロキ７−アミノ捷たはＮ−ヒドロキ
シ−アミド、例えばＮ−ヒドロキシサクンンイミドの存
在で、かつ場合により好適な塩基、例えば４−ジメチル
アミノ−ピリジンの存在で反応させることによって、形
成することができる。

あるいは方法ａ）は式■の酸と式■の化合物の反応性誘
導体と反応させることによっても実施できる。

Ｉ（−Ｘ”が洲であり、かつ反応に参加するアミノ基が
反応性の形で存在している式■の化合物の誘導体は、例
えばホスファイト、例えばジエチルクロルホスファ−イ
ト、１．２−フェニレン−クロルホスファイト、エテル
ージクロルーホスフっ−イト、エチレン−クロルホスフ
ァイトｔたはテトラエチルピロホスファイトと反応させ
ることにより製造される。式■の化合物の反応性の形は
例えばカルバミン酸ハロゲニドまたはイン／アネートで
もあり、この場合式■の化合物内の反応に参加するアミ
ノ基はハロダンカルぎニル、例えばクロルカルボニルに
結合されているかないしはイソシアナト基として存在し
、後者の場合には反応によって形成されたアミド基の窒
素原子に水素原子を有する式Ｉの化合物だけが得られる
。

）Ｉ−Ｘ５が反応付の形で存在するヒドロキ７である式
■の化合物の誘導体は例えばノ・ログニドである。この
場合には例えば式■のカルぎン酸の金属塩、例えばアル
カリ金属塩、有利にセシウム塩も前記のハログニドと反
応させることができる。

一式■と式■の化合物の反応は、ｒが１であるときには
前記のようにして実施されるが、段階的に実施すること
もでき、その場合には式■の化合物を先ず式■ａ： Ｈ−Ｘ５−Ｙ２−Ｘ６−’ＩＩ　　　　　（Ｖａ　）〔
式中置換基は前記のものを表わす〕の化合物またはその
誘導体（ここでＨ−Ｘ”−は反応形で存在し、必要によ
ＪＸ６−Ｈは保護基によって保護されている）と反応さ
せ、存在するＸ６−Ｈのための保護基を分離し、得られ
た式■ａ： 以下余白 （Ｌ） 〔式中Ｒ２３３とＢ２５ａの少なくとも１つは式ニーＸ
５−Ｙ２−Ｘ６−Ｈ（ここで置換基は前記のものを表わ
す〕の基を表わし、かつＢ２３ａ　ＨＨ２５ａの他方は
Ｒ２３もしくはＲに関する前記のものを表わし、かつ他
の置換基は前記のものを表わす、その際式■８の化合物
中に存在するアミノおよび／またはヒドロキシ基は反応
に参加する基を除いて保護された形で存在する）の中間
生成物または式■ａの化合物の反応性誘導体を式Ａ　−
ＯＨ（ここでＡは前記のものを表わし、その際存在する
アミノおよび／またはヒドロキン基並びに必要により他
の官能基は反応に参加する基を除いて保護された形で存
在する）のカルボン酸または式Ａｌ−０Ｒのカルボン酸
の反応性カルボン酸誘導体と反応させ、存在する保護基
を分離し、かつ得られた少なくとも１つの塩形成基を持
った式Ｉの化合物を所望により塩に変える。

あるいは弐■の化合物を先ず式 ％式％（） 〔式中置換基は前記のものを表わし、この場合式ｙｂの
化合物中に存在するカルボキシル基は有利には保護され
た形で存在する〕の化合物またはＨ−Ｘ５−が反応性の
形で存在している式■ｂの化合物の誘導体と反応させ、
かつ得られた式■ｂ：ＯＲ／　Ｒ”　　　　Ｃｏ−Ｒ２
５” 〔式中Ｒ２３ｂとＲ２５ｂの少なくとも１つは式：−Ｘ
５−Ｙ２−Ｃ−ＯＨ（ここで置換基は前記のものを表わ
す）の基を表わし、かつＲ２３ｂとＲ２５ｂの他方は１
２ＦないしはＲ２５に関する前記のものを表わし、かつ
他の置換基は前記のものを表わし、その除式■ｂ　の化
合物中で存在する官能基、例えばアミノ、ヒドロキンお
よび／またはカルボキン基は反応に参加する基を除いて
必要により保護された形で存在する〕の中間生成物また
はこの化合物の反応性カルボン酸誘導体を次に式Ｈ−Ａ
２［式中人２は前記のものを表わすが、存在する官能基
、例えば特にアミノ、ヒドロキンおよび／捷たけカルボ
キシ基は反応に参加する基を除いて必要により保護され
た形で存在する〕の化合物贅たはその反応性誘導体と反
応させ、存在する保護基を分離し、かつ得られた少なく
とも１つの塩形成基を持つ式Ｉの化合物を所望により塩
に変えることもできる。３以下東白 本発明はまた任意の方法で得られた式■ａまたは■ｂの
化合物から出発する方法ａ）の各実施形に関する。

保護基１例えばカルボキシル−、アミノ−、ヒドロキシ
−またはメルカプト保護基の分離は自体公知の方法で、
例えばツル、ｇ　リシス、特に加水分解、アルコーリシ
スまたはアシドリシスによって、または還元、特に水添
分解または化学的還元によって場合により段階的または
同時に行がわれ、捷だ酵素による方法も使用できる。

ｔ−低級アルコキシカルボニルまたは２位で有機シリル
基によってまたは１位で低級アルコキシか低級アルキル
チオによって置換された低級アルコキシカルボニルまた
は場合により置換されたジフェニルメトキシカルボニル
は例えば場合により求核性化合物、例えばフェノールま
たはアニソールの添加下に好適な酸、例えば蟻酸または
トリフルオル酢酸で処理することによって遊離のカルボ
キシルに変えることができる。場合により置換されたベ
ンジルオキシカルビニルは例えば水添分解によって、す
なわち金属性の水素化触媒、例えばパラジウム触媒の存
在で水素で処理することにより遊離することができる。

更に好適な置換基を有するベンジルオキシカルビニル、
例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニルは化学的還
元によっても遊離のカルボキシルに変えることができ１
例えばアルカリ金属−１例えばナトリウムジチオナイト
または還元性金属１例えば亜鉛、または金属塩。

例えばクロム（ＩＩ）塩、例えば塩化クロム（］］）を
用りて、一般に金属と一緒に発生期状態の水素を発生し
得る水素発生物質、例えば酸、第１に好適なカルボン酸
、例えば場合により例えばヒドロキシによって置換され
た低級アルカンカルボン酸（例：酢酸、蟻酸、グリコー
ル酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、４
−クロル−マンデル酸または酒石酸）、またはアルコー
ルまたはチオール（この場合水を添加すると有利である
９の存在で処理する。前記のような還元性の金属寸たは
金属塩での処理によって２−ハロゲン−低級アルコキシ
カル２ニル（場合により２−ブロム−低級アルコキシカ
ルボニル基を相当する２−ヨード−低級アルコキシカル
ボニル基に変えた後に）またはアロイルメトキシカル２
ニルアミノのカルボキシルに変えることができ、アロイ
ルメトキシカル？ニルの場合には同様に求核性の、有利
には塩形成性の試薬、例えばナトリウムチオフェルレー
トまたはヨー化ナトリウムでの処理によっても分離する
ことができる。置換された２−シリルエトキシカルがニ
ルは、巨大環状ポリエーテル（゛′クラウンエーテル”
）の存在で弗化水素酸のフルオリドアニオンを与える塩
、例えばアルカリ金属弗化物（例弗化ナトリウムまたは
弗化カリウム）で処理するかまたは中性極性溶剤、例え
ばジメチルスルホキシド、またはＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドの存在で有機第４塩基の弗化物１例えばテトラ
−低級アルキルアンモニウムフルオリドまたはトリ低級
アルキルーアリールアンモニウムフルオリド（例：テト
ラエチルアンモニウムフルオリドまたはテトラブチルア
ンモニウムフルオリド〕で処理することにより遊離のカ
ルボキシルに変えることができる。有機シリル基、例え
ばトリ低級アルキルシリル（例えばトリメチルシリル）
でエーテル化されたカルボキシルは常法でソルボリシス
により、例えば水、アルコールまたは酸で処理すること
により遊離することができる。

保護されたアミノ基は自体公知の、ただし保護基の種類
に応じて異なる方法で、有利にはソルボリシスか還元に
よって遊離される。２−ノ・ロダン−１ｌｌｔｉアルコ
キシ−カルビニルアミノ（場合により２−ブロム−低級
アルコキシカルボニルアミノ基は２−ヨード−低級アル
コキシカルボニルアミノ基に変えた後）、アロイルメト
キシカルがニルアミノまたば４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノは例えば好適なカルボン酸、例えば水
性酢酸の存在で好適な化学的還元剤、例えば亜鉛で処理
することにより分離することができる。アロイルメトキ
シカル２ニルアミノは求核性の、有利には塩形成性の試
薬、例えばナトリウムチオフェルレートでの処理によっ
ても分離され、かつ４−ニトロ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノはアルカリ金属ジチオナイト、例えばナトリ
ウムジチオナイトでの処理によっても分離することがで
きる。

場合によジ置換されたジフェニルメトキシカルがニルア
ミノ、ｔ−低級アルコキシカルボニルアミノまたば２−
トリ置換シリルエトキシカル？ニルアミノは好適な酸、
例えば蟻酸またはトリフルオル酢酸での処理により、場
合により置換されたベンジルオキシカルボニルアミノは
例えば水添分解、すなわち好適な水素化触媒、例えば・
ぐラジウム触媒の存在で水素での処理により、場合によ
ジ置換され苑トリアリニルメチルアミノまたはホルミル
アミノは例えば場合により水の存在で酸１例えば鉱酸（
例：塩化水素酸）または有機酸、例えば蟻酸、酢酸また
はトリフルオル酢酸での処理により、かつ有機シリル基
で保護されたアミノ基は例えば加水分解またはアルコー
リシスによって遊離することができる。２−ハロダンア
セチル、例えば２−クロルアセチルによって保護された
アミノ基は塩基の存在でチオ尿素を用いてまたはチオレ
ート塩、例えばアルカリ金属チオレート（チオ尿素の）
を用いて処理し、かつ生じた縮合生成物を引続きソルボ
リシス、例えばアルコーリシスまたは加水分解すること
により遊離することができる。２−置換シリルエトキシ
カルブニルによって保護されたアミノ基は同様に保護さ
れたカルはキシル基に関して記載されたように弗化水素
酸のフルオリドアニオンを与える塩で処理することによ
り遊離のアミノ基に変えることができる。

アジド基の形で保護されたアミノは例えば還元によって
、例えば水素化触媒（例：酸化白金、・ぞラジウムまた
はラーニーニッケル）の存在で水素での接触水素化、ま
たはまた酸、例えば酢酸の存在で亜鉛での処理によって
遊離のアミノに変えられる。接触還元は有利に不活性溶
剤、例えば−・ロケ°ン化炭化水素（例：塩化メチレン
９中で、または水中かまたは水と有機溶剤（例えばアル
コールまたはジオキサン〕との混合物中で温度約２０℃
〜２５℃で、または加熱または冷却下に実施される。

好適なアシル基、有機シリル基または場合により置換さ
れた１−フェニル低級アルキルによって保護すれたヒド
ロキシまたはメルカプト基は同様に保護されたアミノ基
と同様にして遊離される。

２．２−ジクロルアセチルによって保護されたヒドロキ
シもしくはメルカプト基は例えば加水分解によって、を
−低級アルキルによりまたは２−オキサ−または２−チ
ア−脂肪族または一脂環式炭化水素基によってエーテル
化されたヒドロキシもしくはメルカプトはアシドリシス
、例えば鉱酸または強カルボン酸、例えばトリフルオル
酢酸での処理によって遊離される。有利には置換された
メチレン基、例えば低級アルキリデン（例：イソプロピ
リデン）、シクロアルキリデン（例えばシクロヘキシリ
デン）捷たはベンジリデンによって一緒に保護された２
つのヒドロキシ基は特に鉱酸または強有機酸の存在で酸
性ソルボリシスを実施することによって遊離することが
できる。

多数の保護される官能基が存在する場合には所望により
保護基を、同時に１個以上の保護基を例えばアシドリシ
ス、例えば亜鉛と酢酸での処理、または水素と水素化触
媒（例えばパラジウム／カーぎン触媒）での処理によっ
て分離できるように選択することができる。

少なくとも１つの塩形成基を持つ式■の化合物の塩は自
体公知の方法で製造することができる。

すなわち式Ｉの化合物の塩は、例えば金属化合物、例え
ば好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩（例：α−エ
チルーカグロン酸のナトリウム塩）、または無機のアル
カリ金属またはアルカリ土金属化合物１例えば該当する
水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩（例：水酸化−炭酸−ま
たは炭酸水素ナトリウムまたは−カリウム、または相当
するカルシウム化合物）、またはアンモニアまたは好適
な有機アミノで処理することにより形成することができ
、この場合塩形成性の試薬は有利には化学量論的量でま
たは僅かな過剰量で使用する。塩形成性の塩基性基を持
つ式Ｉの化合物の酸付加塩は常法で、例えば酸かまたは
好適なアニオン交換試薬で処理することにより得られる
。酸性の塩形成基と２塩基性の塩形成基を持つ式■の化
合物の分子内塩は例えば塩、例えば酸付加塩を例えば弱
塩基で等電点才で中和するか才たは液状のイオン交換体
で処理することによって形成することができる。

塩は常法で遊離化合物に変えることができ、金属塩およ
びアンモニウム塩は例えば好適な酸で処理し、かつ酸付
加塩は例えば好適々塩基性物質ヤ処理する。

異性体の混合物は自体公知の方法で、例えば分別結晶、
クロマトグラフィー等によって各異性体に分け、ラセミ
体は例えば光学活性化合物を用いて誘導体を形成し、か
つ得られたジアステレオマー混合物を光孝活性対掌体に
分割することによって分けることができる。

方法ｂ）： 基Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲの少なくとも１つが式二Ｉａまた
は式：■ｂの基を表わす弐Ｉの化合物は例えば次の方法
によって得られる、すなわち弐■： （Ｉ７） 〔式中基Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａオヨヒＲ６ａ）少すく
トも１つかつ最高３つは水素であり、かつ基Ｒ１１゜Ｒ
２ａ、　Ｒ４ａオ、１：ヒＲ６ａ（７）残す＋！基Ｒ”
　、　Ｒ”　、　Ｒ’　モしくはＲ６に関する前記のも
のを表わし、かつ他の置換基は前記のものを表わすが、
ただし式■の化合物中に存在する、反応に参加する基を
除くヒドロキシ、アミノまたはメルカプトは、並びに必
要な場合には他の官能基も保護された形で存在する〕の
化合物またはこの化合物の反応性誘導体を１工程でまた
は段階的に式■： ＨＯ＋−詳Ｙ１＋イＸ”トＡ３　　　　　（ロ）ｎ　　
　　　　　　　８ 〔式中、Ｙとｎは前記のものを表わし、ＡはＡまたはＡ
に関する前記のものを表わし、ＡがＡを表わす場合には
Ｘ８ばＸ３に関する前記のものを表わし、またはＡ３が
Ａ２を表わす場合にはＸ８　はカルビニル基を表わし、
かつＡがＡ　を表わす場合にはＳばｎに関する前記のも
のを表わし、またはＡがＡを表わす場合にはＳば１″７
″あるが、ただし式■の化合物中に存在する官能基は反
応に参加する基を除いて必要により保護された形で存在
する〕のカルボン酸またはこのカルボン酸の反応性誘導
体と反応させ、かつ存在する保護基を分離し、かつ得ら
れた少なくとも１つの塩形成基を持つ式■の化合物を所
望により塩に変える。

前記の官能基のための保護基は方法ａ）で記載されたも
のである。弐■の化合物中のカルボキシル基の保護は、
例えば弐■と式■の化合物の混合物を例えばジシクロへ
キシルカルボジイミドの添加によってその場で活性化す
る場合に必要である。

弐■の化合物の反応性誘導体は例えば方法ａ）で記載さ
れているのと同様に反応に参加するヒドロキシまたはア
ミノが反応性の形で存在する化合物である。

保護する必要がある場合もある、式■の化合物中の官能
基は例えばアミノ、ヒドロキシ、メルカプトおよび更に
カルＲキシ基である。保護の必要は個々の反応実施例に
左右される（下記参照〕。

式■のカルぎン酸の反応性誘導体は方法ａ）での式■の
化合物に関する記載と同様のカルボン酸誘導体である。

式■の化合物中の官能基、特にアミノ基の保護は一般に
、この化合物が例えば活性化エステル、無水物またはア
ミドの形で弐■の化合物と反応させる場合に必要である
。

既述したように弐■の化合物と式■の化合物との反応は
段階的に実施してもよい。この場合には式■の化合物を
先ず式■ａ： ）１０−Ｃ−Ｙ’　−Ｘ’　−Ｈ（■ａ）〔式中、置換
基は前記のものを表わす、その際式■ａの化合物中に存
在する官能基は反応に参加するカルボキシル基を除いて
必要により保護された形で存在する〕の化合物またはそ
の反応性酸誘導体と反応させ、保護された基−Ｘ”Ｈを
遊離させ、かつ得られた式■ａ： （Ｌ） 〔式中、Ｒｌｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂとＲ６ｂの少なくとも
１つ、かつ最高３つは式： ％式％） Ｒ、ＲとＲの残りの基はＲ，Ｒ，ＲもしくはＲ６にｒｉ
する前記のものを表わし、かつ他の置換基は前記のもの
を表わす、その際式■ａの化合物中に存在するヒドロキ
シ、アミノまたはメルカプトは反応に参加する基を除い
て保護されておシ、かつ必要により他の官能基も保護さ
れている〕の中間生成物捷たばその反応性誘導体を式Ｔ
（０−Ａ’（式中、Ａは前記のものを表わす、その際こ
の中に存在する官能基は反応に参加するカルボキシル基
を除いて必要により保護された形で存在する〕のカルボ
ン酸またはその反応性誘導体と反応させ、存在する保護
基を分離し、かつ得られた少なくとも１つの塩形成基を
持つ式Ｉの化合物を所望により塩に変える。

あるいは式■の化合物を先ず式■ｂ： ＨＯ−Ｃ−Ｙ−Ｃ−ＯＨ（■ｂ） 〔式中、Ｙは前記のものを表わす、その際右のカルボキ
シル基は必要な場合、例えば式■ｂの化合物が不均斉で
ある場合には保護された形で存在する〕の化合物または
その反応性酸誘導体と反応させ、保護されたカルボキシ
ル基を遊離し、かつ得られた式■ｂ： 〔式中、Ｒｌｃ、　Ｒ２ｃ、　Ｒ”　トＲ６ｃ）少す＜
　トモ１つ、ただし３つ捷では基： ｂす）を表ｈＬ、、、カー）他（７）Ｒ１０１Ｒ２ｃｌ
　Ｒ”　トＲ６ｃ＆’；ｌ−Ｒ１，Ｒ２，Ｒ’　モＬ　
＜　ハＲ’　Ｋ関’ｔル前記ノものを表わし、かつ他の
置換基は前記のものを表わし、その際式■ｂの化合物中
に存在する官能基は反応に参加する基を除いて必要によ
り保護された形で存在する〕の中間生成物捷たはその反
応性酸誘導体を引続き式：　Ｈ−Ａ２［式中、Ａ２は前
記のものを表わすが、この中に存在する官能基は反応に
参加する基を除き必要によっては保護きれた形で存在す
る〕の化合物またはその反応性誘導体と反応式せ、存在
する保護基を分離し、かつ得られた少なくとも１つの塩
形成基を持つ式Ｉの化合物を所望により塩に変える。

本発明は、任意の方法で得られたＭａまｆＣはｖ＋ｂの
化合物から出発する、この方法ｂ）の各実施形に関する
。前記の反応は方法ａ）で記載されたようにして実施さ
れる。

方法Ｃ）： 基Ｒが前記のように定義された式１ｅ−ＥたはＩｄの基
によって置換された低級アルキルを表わす式■の化合物
またはその塩は例えば以下のようにして製造される、す
なわち基Ｒがヒドロキシかメルカプトによって置換され
た低級アルキルを表わし、その際にこの化合物中に存在
するヒドロキシ、メルカプトおよびアミノ並びに所望に
より他の官能基は反応に参加する官能基を除いて保護さ
れた形で存在する式■の化合物またはその反応性誘導体
を１工程でまたは段階的に式■： ＨＯ−（−Ｃ−Ｙ　１士粁Ｘ９−１−Ａ５（鼎ｑ　　　
　　　ｔ 〔式中、Ｙｌとｑは前記のものを表わし、Ａ５はＡ１ま
たはＡＫ関する前記のものを表わし、ＡがＡを表わす場
合にばＸ９はＸ３に関する前記のものを表わし、または
ＡがＡ　を表わす場合にはＸはカル？ニル基を表わし、
かつＡがＡ　を表わす場合にはｔはｑに関する前記のも
のを表わし、またばＡがＡ　を表わす場合にはｑは１で
ある。その際式■の化合物中に存在する官能基は反応に
参加する基を除き必要によっては保護された形で存在す
る〕のカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させ、
存在する保護基を分離し、かつ得られた少なくとも１つ
の塩形成基を持つ式Ｉの化合物を所望により塩に変える
。

Ｒ９がヒドロキシによって置換された低級アルキルを表
わす式■の化合物の反応性誘導体は例えば八日ｒ二）＊
、例えばクロリド、プロミドまたはヨーシトであり、こ
れを例えば式■の化合物のセシウム塩と反応させること
ができる。

既述したように反応は段階的にも実施できる。

その場合、Ｒ９がヒドロキシかメルカプトによって置換
された低級アルキルであり、かつ式ｌの化合物中に存在
するヒドロキシ、メルカプトおよびアミノ並びに望まし
い場合には他の官能基は反応に参加する官能基を除いて
保護された形で存在する、式Ｉの化合物またはその反応
性誘導体を先ず式■ａ　： Ｉ Ｈｏ−ｃ−ｙ’−ｘ３−■　　　（■ａ）〔式中、置換
基は前記のものを表わすが、式■ａの化合物中に存在す
る官能基は反応に参加するカルボキシル基を除いて必要
によっては保護されている〕の化合物またはその反応性
誘導体と反応させ、保護された基−Ｘ５−Ｈを遊離し、
かつ得られた式■ａ：　　　　　　　　　　　　　　　
　以下衾白〔式中、Ｙは低級アルキレンであり、かつ他
の置換基は前記のものを表わす、その際式１）（ａの化
合物中に存在する官能基は反応に参加する基を除いて必
要に応じて保護されて因る〕の中間生成物またはその反
応性誘導体を式：ＨＯ−Ａ（式中Ａは前記のものを表わ
す、その際存在する官能基は反応に参加するカルボキシ
ル基を除いて必要によっては保護されている）のカルビ
ン酸またはその反応性酸誘導体と反応させ、存在する保
護基を分離し、かつ得られた少なくとも１つの塩形成基
を持つ式Ｉの化合物を望ましい場合には塩に変える。

あるいはＲがヒドロキシかメルカプトによって置換され
た低級アルキルであり、式Ｉの化合物中に存在するヒド
ロキシ、メルカゾトカよびアミノ並びに所望により他の
官能基は反応に参加する基を除いて保護されている式■
の化合物またはその反応性誘導体を先ず式■ｂ： 〔式中、Ｙは前記のものを表わし、かつ右のカルボキシ
基は必要な場合、例えば式■ｂの化合物が不均斉である
場合には保護されている〕の化合物またはその反応性酸
誘導体と反応させ、保護されたカルボキシル基を遊離し
、かつ得られた式■ｂ：以下衾白 〔式中、Ｙ３は低級アルキレンを表わし、かつ他の置換
基は前記のものを表わし、式■ｂの化合物中に存在する
官能基は反応に参加する基を除いて必要によっては保護
されている〕の中間生成物またはその反応性カルボン酸
誘導体を式Ｔ（−Ａ　　（式中、Ａ２は前記のものを表
わし、存在する官能基は反応に参加する基を除いて必要
により保護されている）の化合物またはその反応性誘導
体と反応させ、存在する保護基を分離し、かつ得られた
少なくとも１つの塩形成基を有する式Ｉの化合物を所望
により塩に変える。

本発明はこの方法の各実施形に関し、その際。

任意の方法で得られた式ＩＸａまたは■ｂの化合物から
出発する。反応は方法ａ）で記載されたようにして実施
される。

方法ｄ）： Ｒ９が前記のように定義きれた式ｉｅまたはＩｆの基に
よって置換された低級アルキルを表わす式Ｉの化合物ま
たはその塩は以下のようにして得られる、すなわち基Ｒ
がカルボキシによって置換された低級アルキルを表わし
、かつ存在するカルボキシル基並びに所望により他の官
能基が反応に参加する基を除き保護されている、式■の
化合物またはその反応性カルはン酸誘導体を１工程でま
たは段階的に式Ｖ： ＨＣＸ５−　Ｙ２−　Ｘ７　〕Ａ３　　　（１）〔式中
　ｘ５とＹ２は前記のものを表わし、Ａ３はＡ１または
Ａ２に関する前記のものを表わし、Ａ３がＡ１を表わす
場合にはＸ７はＸ６に関する前記のものを表わし、また
はＡがＡを表わす場合にはＸ７はカルボニル基であり、
かつＡ　がＡ　を表わす場合にはｒは１であり、または
Ａ３がＡ２を表わす場合にはｒはｑに関する前記のもの
を表わす〕の化合物またはその反応性誘導体と反応させ
、存在する保護基を分離し、かつ得られた少なくとも１
つの塩形成基を持つ式Ｉの化合物を所望により塩に変え
る。

既述したようにこの反応は段階的にも実施でき′る。こ
の場合にはＲ９がカルボキシによって置換された低級ア
ルキルであり、式Ｉの化合物中に存在するカルボキシ並
びに所望により他の官能基が反応に参加する基を除いて
保護された形で存在する式■の化合物またはその反応性
カルボン酸誘導体を先ず式■ａ； Ｈ−Ｘ５−ｙ２−Ｘ６−Ｈ（Ｖａ） 〔式中、置換基は前記のものを表わす〕の化合物または
この化合物の、基Ｈ−Ｘ５−　が反応性の形で存在し、
必要によって基Ｘ６−Ｈが保護されている誘導体と反応
させ、基Ｘ６−Ｈのための保護基を分離し、かつ得られ
た式■Ｃ： 〔式中、Ｙは低級アルキレンを表わし、かつ他の置換基
は前記のものを表わし、その際式■Ｃの化合物中に存在
する官能基は反応に参加する基を除いて必要により保護
されている〕の中間生成物捷たはその反応性誘導体を次
いで式）（−Ａ　　Ｃ式中。

Ａ２は前記のものを表わし、存在する官能基（ま反応に
参加する基を除いて必要によし保護すれている〕の化合
物捷たはその反応性誘導体と反応させ、存在する保護基
を分離し、得られた少なくとも１つの塩形成基を持つ式
■の化合物を所望により塩に変える。

本発明はまたこの方法の各実施形に関し、その際任意の
方法で得られた式■ｂまたはＩＸｃの化合物から出発す
る。前記の反応は方法ａ）で記載されたようにして実施
でれる。

方法ｅ）： 式Ｉの化合物は次の方法によっても得られる、すなわち
置換基が前記のものを表わすが、少なくとも１つの官能
基が分離容易な保護によって保護されている式■の化合
物において保護基を分離する。

保護基、その導入と分離については方法ａ）で記載され
ている。保護されていてもよい官能基は特にヒドロキシ
、カルボキシ、およびアミノ、更にメルカプト並びに場
合によりスルホである。式Ｉの分子内のこれらの官能基
の任意のもの。

特に糖部分の１位の基−Ｘ　−Ｈ１糖部分の４位の一０
Ｈ１糖部分の６位の−Ｘ　−Ｈ並びに基−ＣＯＲ。

Ｒ１１および／または−ＣＯＲ１２によって表わされる
かまたはこれらの基に含まれている遊離のカルボキシル
基は保護されていてもよい。

方法ｆ）。

式Ｉの化合物は以下の方法によっても得られる。

すなわち１式Ｘ； 〔式中、Ｕにつ込ては後で記載する、かつ置換基は前記
のものを表わすが１式Ｘの化合物中に存在するアミノお
よび他のカルビキシ基、並びに必要にょシ他の官能基は
反応に参加する基を除いて保護されている〕の化合物１
ｆｃはその反応性酸誘導体を式Ｘ： 〔式中Ｖは式Ｘの化合物においてＵが０である場合には
１を表わし、またはＵが１である場合にはＶはＯであり
、かつ置換基は前記のものを表わす、ただし化合物中に
存在するカルボキシおよび更にアミノ並びに必要により
他の官能基は反応に参加する基を除いて保護されている
〕の化合物またはその反応性の誘導体と反応させ、存在
する保護基を脱離し、かつ得られた少なくとも１つの塩
形成基を持つ式■の化合物を所望により塩に変える。

この反応は方法ａ）と同様にして実施される。

方法ｇ）： 糖部分がＤ−グルコースから誘導されており、ＸｌとＸ
２が酸素であり、Ｒ１，Ｒ４とＲ６が水素であり、かつ
Ｒ２が非置換または置換ベンゾイルである式Ｉの化合物
は以下の方法で得られる、すなわち（Ｌ） 〔式中Ｒは２価のヒドロキシ保護基であり、かつＲ２７
は非置換または置換フェニルであり、かつ他の置換基は
前記のものを表わす〕のフラノース化合物において、オ
キサシリ／環およびノオキザラン環を分離する。

２価のヒドロキシ保護基Ｒは特に場合により置換された
アルキリデンまたはシクロアルキリデンであ兄。アルキ
リデンは特に低級アルキリデン、例えばイソプロピリデ
ンであり、かつシクロアルキリデンは第１にシクロイン
チリデンまたはシクロヘキシリデンである。アルキリデ
ン基の置換基としては特に芳香族の基、例えばフェニル
基が挙げられる。

置換フェールＲの置換基は置換ベンゾイルＲ２の置換基
と等しい。

分離は有利には１容器反応として自体公知の方法で最良
にはＰＨ２〜４、例えばμ」３の希酸１例えば５０係−
酢酸、酸性イオン交換体、特にスルホン酸基を持つもの
（例えば、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）　Ｉ
Ｒ−１２０：強酸性スルホ基を持つスチンン樹脂；また
はドウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０：ポリスチレンスル
ホン酸）、または無機または有機の強酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸またはスルホン酸（例えばメタンスル
ホン酸）または場合により芳香族環で置換されたフェニ
ルスルホン酸（例えばｐ−１ルエンスルホン酸）または
トリフルオル酢酸を用いて行なわれる。その場合に水の
存在で処理すると、グルコビラノースの１位に遊離のヒ
ドロキシ基が得られる。

式ｘｎの出発物質は式Ｘ■： 〔式中、置換基は前記のものを表わす〕の化合物内に側
鎖を１段階または数段階で、例えば式ＸｔＶ：〔式中、
置換基は前記のものを表わす〕の化合物を経て導入する
ことによって得られる。

Ｒ３がシクロヘキシルであり、かつＲが水素であるかま
たはＲとＲが一緒になって低級アルキリデン、シクロア
ルキリデンまたは非置換または置換ベンジリデンを表わ
す、式に■の化合物、その塩および反応性の酸誘導体は
新規であり、かつ弐店の化合物を介して式Ｉの化合物を
製造するための中間生成物として本発明の目的に含まれ
る。反応性の酸誘導体は方法ａ）で挙げられたものと同
様である。

Ｒ（！：Ｒが一緒になって低級アルキリデン、特に場合
により低級アルキルによって置換くれたメチリデン、ま
たは場合によ多置換されたベンジリデンを表わす、式Ｘ
ＩＶの中間生成物は、例えば、式Ｘｍの化合物をジ酢酸
ロジウムの存在でノア〕−ホスホン酢酸トリエチルエス
テルと反応サセ、７゛９得旺た式ＸＶ゛　　　　　　　
　　　　以下木白〔式中、置換基は前記のものを表わす
〕の化合物をウィティヒーホーナー反応の思想で好適な
塩基、例えばジアザビシクロウンデセンの存在で、メチ
リデン化合物を製造するための望ましいアルデヒド、例
エバパラホルムアルデヒドと反応させ、得られたカルボ
ン酸エチルエステルを引続いてけん化することによって
製造される。

Ｒカシクロアルキルであり、かつＲが水素である式ＸＩ
Ｖの化合物は５例えば自体公知の方法で式Ｘ■の化合物
をα−シクロアルキル−α−ブロム−酢酸誘導体および
強塩基１例えば水素化ナトリウムと反応させることによ
って得られる。

保護基の分離および付加的な方法手段を含む前記の方法
は自体公知の方法で、例えば溶剤および希釈剤の存在ま
たは不在で、必要により縮合剤または触媒の存在で、低
めた温度または高めた温度、例えば約−２０℃〜約１５
０℃の温度で、閉じられた容器内でかつ／または不活性
ガス（例えば窒素ン雰囲気中で実施畜力、る。

その場合、分子中に存在するすべての置換基を考慮して
、必要な場合には、例えば加水分解し易い基が存在する
場合には特に穏和な反応条件（例えば短い反応時間、穏
和な醒性または塩基性の剤を低濃度で使用、化学量論的
量比、好適な触媒、溶剤、温度条件および／または圧力
条件の選択〕を使用すべきである。

本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間生成物とし
て得られた化合物から出発し、記載されていない工程を
実施し、または方法のめずれかの段階を省略し、または
出発物質を反応条件下で形成し、または反応性誘導体ま
たは塩の形で使用する、方法ｇ）の各実施形に関する。

その場合上記で特に有用とされた化合物を本方法によっ
て与えるような出発物質を使用すると有利である。

新規出発物質および／または中間生成物並びにこれらの
製法も同様に本発明の対象である。本明細書で特に優れ
ているとされた化合物を与える出発物質を使用し、かつ
反応条件を選択するのが有利である。

製薬学的に使用される本発明の化合物は、例えば製薬学
的に有効な量（例えば免疫刺激のために十分な葉〕の活
性物質を有意な量の無機または有機の、固体または液体
の製薬学的に使用できる賦形剤と一緒にまたは該賦形剤
との混合物で含有する製薬調剤を製造するために使用す
ることができる。

本発明による製薬調剤は温血動物で経腸（例えば経口ま
たは経直腸）または腸管外（例えば腹腔内、筋肉内また
は静脈内）投与するためのものであり、薬理的作用物質
を単独でまたは製薬学的に使用できる賦形剤と一緒に含
んでいる。

賦形剤は無機または有機で、固体または液体であってよ
い。例えば作用物質を希釈剤（例えばラクトース、デキ
ストロース、ザクロース、マンニット、ンルビット、セ
ルロースおよび／またはグリセリン〕および／または滑
剤（例えばケイソウ土、メルク、ステアリン酸またはそ
の塩、例えばステアリン酵マグネシウムまたは−カルシ
ウム）および／−！たはポリエチレングリコールを含む
錠剤またはゼラチンカプセルが使用式れる。錠剤は同様
に結合剤、例えばアルミノケイ酸マグネシウム、でんぷ
ん（例えばとうもろこし、小麦または米のでんぷん〕、
ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースおヨヒ／またはポリビニルピロリドンお
よび所望により崩壊剤例えばでんぷん、寒天、アルギン
酸またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム〕、オよ
び／または発泡性混合物、または吸着剤５着色料、矯味
料および甘味料を含んで−てよい。更に本発明の薬理学
的に有効な化合物は腸管外投与製剤または注射溶液の形
で使用できる。注射溶液は有利には等張水性溶液寸たは
懸濁液であり、その場合これらは例えば作用物質を羊独
でまたは賦形剤１例えばマンニットと一緒に含有する親
液化された調剤の場合には使用前に製造することができ
る。前記の溶液または懸濁液は粘度上昇物質（例えば、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルデキシメ
チルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン
またはゼラチン）を含んでいてよい。

製薬調剤は滅菌することができ、かつ／または助剤、例
えば保存剤、安定剤、湿潤剤および／−または乳化剤、
溶解助剤、滲透圧を調節するための塩および／または緩
衝剤を含んでｂてよ因。所望によっては他の薬理作用物
質、例えば抗生物質を含んでいてよい本発明の製薬調剤
は自体公知の方法で例えば常用の混合、造粒、糖衣、溶
解または親液化の方法によって製造することができ、か
つ活性物質（類〕を約０．　ＯＯｌ係〜９９憾、特に約
０．０１係〜約１０係、中でも０１幅〜５チ含有してお
９，１係を下回る作用物質濃度が特に局所投与調剤につ
いては好適である。

本発明による製薬調剤は例えば服用単位形、例えば糖衣
錠、錠剤、カプセル、生薬またはアンプルであってもよ
ＩＡ。

経口投与用の製薬調剤は以下のようにして得られる、す
なわち作用物質を固体賦形剤と混合し、得られた混合物
を場合により造粒し、かつ混合物ないしは顆粒を所望に
よりまたは必要により好適な助剤の添加後に加工して錠
剤または糖衣錠の中身にする。この場合配量された作用
物質を放出または分散させるようなプラスチックキャリ
ヤ内に挿入することもできる。

注射調剤の製造は常法で殺菌条件下で行なわれ、アンプ
ルまたは小ビンへの充填並びに容器の閉鎖も同様にして
行なわれる・　　　　　　　以下余白作用物質の用量は
種々の要因、例えば投与形、種、微生物の防衛状態並び
に決定的な程度で治療すべき疾病の種類に左右される。

約７０ｋｌ？の温血動物で経口投与する場合には１日に
投与される量は約０．０００．１〜０．１ｙであり、そ
の際ｏ、ｏｏｉｇを下回る用量は特に１次腫瘍除去後の
転移を防止するために使用される二 以下実施例につき本発明を詳説する。温度は「℃」で記
載する。Ｒ４−値は他に説明がない場合にはケイ酸グル
薄層プレート〔メルク社（ダルムシュタソト在、西独）
〕で測定する。

溶剤混合物の組成は他に記載のない場合には容量部（ｖ
／ｖ　）で挙げる。旋光度に関する溶剤（混合物）中の
物質の濃度Ｃはチ（重量／容量）で挙げる。

短縮形： Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｉ、Ｖａｋ−真
空中、ＭｅＯＨ−メタノール、　ＰＴＦＥニポリテトラ
フルオルエチレン＋　ＲＴ−室温、ｍｐ−融点＋ＴＨＰ
二テトタテトラヒドロフ 例１ ２．−　（２−［：（２，６−ジクロル−フェニル）−
アミノコ−フェニル）−酢酸−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−プロピルアミ　ドーヒドロクロリド１．５１ｊ！
　（３，７５ミｌＪモル）１クロロポルム／　メタノー
ル／水（７０：　３０　：　５　）　５０ｍ１（／Ｃ溶
カＴ。上記混合物１０ｍ１に溶かしたトリエチルアミノ
０．７８４ｍｇ（５，６３ミリモル）を滴下し、かつ室
温で良く攪拌しながら固体形のＮ−アセチル−ムラミル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのＮ−ヒドロキ〕
−サクシンイミドエステルｌ’ｙｏ％；付加的に更にＮ
−ヒドロキ〕−サクシンイミドとジシクロヘキシル−尿
素を含む）３．８０ｇ（約４．５ミリモル）奮加える（
３ポーシヨン）。碓時間後懸濁液全沖過し、かつろ液’
ｉ３０℃で蒸発乾固する。

黄色の油状物として生じた粗生成物をケイ酸グル６０〔
粒度０．０６３〜０．２００＋＋ｏｎ（７０−２３０メ
ツシュＡＳＴＭ））でクロロホルム／メタノール／水（
７０：　３０　：　５　）中でクロマトグラフィー全２
度、先ず生成物／ケイ酸ダル比１：５０（フラクション
１５ｒｎ１．）で１次に１９０（フラクション８ｔｎｌ
）で行ｔ′、ｃって精製する。純粋なフラクションを集
める。溶剤蒸発後に残った残分會２度蒸溜した水とｔ−
ブタノールの１；１−混合物に吸収させ、この溶液をミ
リポアフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ−Ｆｉｌｔｅｒ）
　（ＰＴＦＥｏ、２μｍ）に通し、かつ親液化する。無
色粉末のＮ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−
イソグルタミン−３−（２−Ｃ２−（２，６−ノクロル
ーフエニルーアミノ）−フェニル〕−アセチルアミノ）
−２−ヒドロキシ−プロピルアミド・１．９４　Ｒ２０
が得られる；〔α〕。

＝→−２４℃（Ｃ＝０．９０８；メタノール）、Ｒｆ＝
０．２９（クロロホルム：メタノール・水＝７０：３０
　：　５　）−Ｒ４＝０．４９　（アセトニトリル；水
＝３：１）、Ｒ４＝０．３０　（ｎ−ブタ）−ル：酢酸
：水＝７５　：　７．５　：　２１　）。

例２ Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグル
タミニル−Ｎ”　−ＢＯ（！　−Ｌ−リジン−３−（２
−［２−（２，６−ジクロル−フェニル−アミノ）−フ
ェニル〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピ
ルアミド０．２００，９（０，１８７ミリモル）′ｆｆ
：０°に冷却した９９％−）リフルオル酢酸２ｍｌに溶
かす。同温度で５分放置後塩化メチレン２０ｍ１で希釈
し、かつ全体を室温で蒸発乾固しく３度）。

油状残分を最後に無水ジオキサン１５ｍ１に吸収させ、
かつ親液化する。粗生成物（０，１８５ｇ）ｉフラッシ
ュクロマトグラフィー〔ステイル（Ｗ。

Ｃ１ａｒｋ　５ｔｉｌｌ　）他共著、”　Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、　”、４３．２９２３〜２５（１９７８
年）〕によってケイ酸ケ８ル６０〔粒度０．０４０〜０
．０６３　ｍｍ（２３０−４００メンシュＡＳＴＭ）〕
５１で酢酸エチルエステル／酢酸／水／メタノール（６
７：　１０　：　２３：］２）（フラクション５ゴ）で
精製する。生成物を含むフラクションを精製し、かつ溶
剤全蒸発する。残分を２度蒸溜水１０ｍ１に吸収させ、
かつトリフルオル酢酸を除くためにアセテート形の弱塩
基性イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ　３．２０１５０メツ〕
−）３０＋＋＋７！’ｉ介してＰ遇する。２度蒸溜水７
０−で後洗浄し、精製された溶離物ヲミリポアフィルタ
（０，２μｍ）で濾過し、無水ジオキサン２０ｍ１ｋ加
え、かつ親液化する。無色の、きわめて吸湿性の粉末と
してＮ−アセチル−ムラミル−Ｔ、　−７ラニに−Ｄ−
イアグルタミニルーＬ　−１７ノン−３−（２−［２−
（２，６−ノクロルーフエニルーアミノ）−フェニル〕
−アセチルーアミノ）−２−ヒドロキ〕−グロビルアミ
ドが得られる；〔α〕。−十４゜（Ｃ二０．３６２：メ
タノール）　、Ｒ４＝０．４０　（酢酸エチルエステル
；酢酸　水：メタノール＝６７：１０：２３：１２）、
Ｒ４＝０．２０（クロロホルム；メタノール：水、酢酸
＝７０　：４０：１０：５）。

出発物質は以下のようにして得られる 工程２．１ ツメチルホルムアミド／クロロホルム（９：１）２０、
ｍ／！中（７）Ｎ　　−ペンノルオキシ−カルボニル−
Ｎ−１−ブチルオキシカルボニル−し−リジン−ｐ−ニ
トロフェニルエステル３．７５９　（７，４８ミＩＪモ
ル）と２−［２−（２，６−ジクロル−フェニル−アミ
ノ）−フェニル〕−酢酸−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−プロピルアミド１．８０ｇ（４，４４ミリモル）の溶
液にトリエチルアミノ０．６２ｔｄ（４，４４ミｌＪモ
ル）を滴下し、かつ３０°で攪拌下に３時間反応させる
。生じた懸濁液を蒸発濃縮し、かつ残分全水で飽和させ
た酢酸エチルエステル各５０−で４度擦る。不溶物を炉
別し、かつ精製された酢酸エステル相を水で数匹洗浄の
後乾燥する。

蒸発濃縮後に残った残分をジメチルホルムアミド５ゴに
吸収させ、酢酸エチルエステル５０ｒｎｌ’ｉ添加し、
かつ生成物を石油エーテル２５０ｍ１−少量ずつ添加す
ることによって沈澱させる、かつ同じ過程金繰返す。Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リジン−３−（２−［２−（２，６−ノ
クロルーフエニルー７　ミ／　）−フェニル〕−アセチ
ルアミノ）１２−ヒドロキシ−プロピルアミドが無色・
無定形粉末として得られる；〔α〕５４６ｎｍ＝−２°
（Ｃ＝　０．４７８　；ツメチルホルムアミド）、Ｒ４
二０．８６（アセトニトリル“水＝３　：　１　）、Ｒ
４＝０．９５（クロロホルム：メタノール：水＝７０：
３０：５）、Ｒｆ＝０．４４．（７０ロホルム：イソプ
ロ＝／−ル：酢２＝７０：８：２）。

工程２．２； α Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル−Ｎ−ｔ−プチルオキ
シカルデニルーＬ−ＩＪノン−３−（２−Ｃ２−（２，
６−ジクロル−フェニル−了ミノ）−フェニル〕−アセ
トキシカルボニル−Ｌ−リジン−３−（２４２−（２，
６−ジクロル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−アセ
チルアミノ）−２−ヒドロキシ−ゾロビルアミド１．８
０ｇ（２，４６ミリモル）　’！ｒ　１．２−ジメトキ
シエタン／ジメチルホルムアミド（９：１）１００ｍ７
！中に溶かし、かつパラジウム／カーボン（１０％）０
．４０．！９添加後１−！一時間水素で処理する。触媒
ＦＰ別し、Ｆ液−１３００で回転蒸発器で蒸発濃縮し、
かつ残分をジオキサン／水（７：３）１００ｒｎ１．に
吸収の後親液化する。

Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−３−（
２−４２−（２，６−ジクロル−フェニル−アミノ）−
フェニル〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロ
ピルアミドが無色粉末として得られ、これは直接更に処
理される；　Ｒｆ　＝　０．５２（アセトニトリル：水
＝３　：　１　）　；Ｒ４＝０６６（ｆｆｔｌエチルエ
ステル　ｎ−ブタノール：ピリゾン：酢酸：水ニ４２：
２１：２１：６：１０）。

工程２３： ＮＥ−Ｂｏｃ　−Ｌ−リジン−３−（２−［２−（２゜
６−ノクロルーフエニルーアミノ）−フェニル〕−了セ
チル了ミノ）−２−ヒドロキンーノ０ｕピルアミド１．
１９５９（２ミリモル）をツメチルホルムアミド／クロ
ロホルム（４：１）５０ｄに浴かし、かつこれに室温で
攪拌下に固体形のＮ−アセチル−ムラミル−し−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミンのＮ−ヒドロキシ−ザクシンイ
ミドエステル２、１．０　ｇ（約２．４ミリモル）を数
匹で少量ずつ入れる。反応溶液のＰＨ値全クりロホルム
中のトリエチルアミノの５％溶液全滴下してｇｐＨ，７
に保つ。

１６時間攪拌後得られた懸濁液を３０℃蒸発乾固し、か
つ残分を酢酸エチルエステル／水（１：１）各１００−
とともに２度良く攪拌する。不溶物を吸引涙過し、乾燥
しく０．９１．９）かつケイ彪グル６０（粒度０．０４
〜０．０６３ｍｍ）で先ずクロロホルムを用いて、次に
クロロホルム／メタノール混合物（９５：５〜６０：４
０）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（１：］Ｏ
Ｏ、フラクション５ｒｎｌ；０．４バール）する。生成
物金倉むフラクションを集める。溶剤混合物の蒸発後に
得られた残分を無水ジオキサン５ｏ 液化スる。Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラー＝ール
ーＤーイソグルタミニルーＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−リジン−３
−　（２−Ｃ２−（２．６−ソクロルーフエニル）−了
ミノーフェニル〕ーアセチルアミノ）−２−ヒドロキシ
−プロピルアミドが無色粉末として得られる；〔α〕ゎ
ー＋１５°（Ｃ＝０．１９６：メタノール）　Ｒｆ　＝
０．３　９　（クロロホルム：メタノール：水＝７０：
３０：５）、Ｒｆ　＝　１’）、６　６　Ｃ酢酸エチル
エステル、ｎ−ブタノール：ビリノン：酢酸：水＝４２
：２１：２１：６：．１０）。

例３ Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−了うニルーＤーイングル
タミニルーＬ．−１ノジン０．　２　５　０　ｇ（０．
４０ミリモル）を無水ツメチルホルムアミド１０ｍ１に
溶かし、かつ攪拌下に先ずトリエチルアミノ００５６ｄ
（０，４０ミリモル）、次に２−Ｃ２−（２，６−ジク
ロル−フェニルアミノ）−フェニル）−酢酸のＮ−ヒド
ロキ〕−ザクシンイミドエステル０２３７ｇ（０，６０
ミリモル）を入れる。室温で８時間放置後溶液を回転蒸
発器で窩真空中で蒸発濃縮する。

酢酸エチルエステルで数匹擦った後の残分（０，２８ｇ
）をクロマトグラフィーによってケイ酸グ／ｌ／６０（
粒度００４０〜０．０６３畑）２０９でクロロホルム／
メタノール／水（７０：３０：５）中で常法通り精製す
る（フラクション０．６　ｍｌ）。純粋なフラクション
を集め′、２度蒸溜水１２ｆｆ＋７！に溶かし、かつ溶
液をミリポアフィルタ（０，２μｍ）によって濾過の後
親液化する。Ｎ−ブセチル−ムラミノト−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イングルタミニル−Ｎ−（２−Ｃ２−（２，６−
ジクロル−フェニル−アミノ）−フェニルツーアセチル
）−Ｌ−リジン・３３Ｈ２０が無色粉末として得られる
；〔α）、　＝＋２６’（Ｃ−０，３６４：メタノール
）、Ｒ４＝０．１７（クロロホルム：メタノール：水＝
７０　：　３０　：　５　）、　Ｒｆ＝Ｑ、２２（ｎ−
ブタノール：酢酸；水＝７５ニア、５：　　２１　　）
、　　Ｒ４＝０．２８（酢酸エチルエステル−ブタノー
ル：ピリジン　酢酸．水＝４２：２１：２１：６：１０
）。

例４ 例３と同様にしてＮ−アセチル−デスメチルムラミル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ム−リジンから
過剰の２−［１’２−（２．６−ジクロル−フェニル−
アミノ）−フェニル〕ー酢酸ノＮーヒドロキシサクシン
イミドエステルを用いてＮ−アセチル−デスメチルムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｎ’−（
２−［−１。

６−ジクロル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−了セ
チル）　−　Ｌ　−　１１ジン・２．　３　３　Ｉ（２
０が無色粉末として得られる；〔α）、　＝＋４　　（
　Ｃ＝　０．５　６　９；メタノール）、Ｒｆ＝０．１
７（クロロホルム　メタノール：水＝７０：３０：５）
、Ｒ４　＝　０．２　４　（　ｎ−ブタノール、酢酸：
水＝７５ニア、５：２１）、Ｒｆ＝０．２　９　（　酢
酸エチルエステル：ｎ−ブタ）−ル：ピリジン：酢酸：
水＝４２°２１　：２１　：６：　１　０　）。

例５ 無水ジメチルアセトアミド８ｒｎｌに２　−　（　２〔
（２。

６−ジクロル−フェニル）−アミノコ−フェニル）−酢
酸−４−アミノ−ブチルアミド−ヒドロクロリド３００
ｍｇ（０．７４５ミリモル）−Ｎ−アセチ／ｌ／　−　
７’　スメｆルームラミルーＬ．−７ラニルーＤ−イン
クルタミｙ３　８　５１１１９（　０．７　８ミリモル
）、Ｎ−ヒドロキシザクシンイミド１９３■（１．ロア
ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイミド３０８ｍ
９（１．４９ミリモル）およびトリエチルアミノ０、１
　１　３１ｎｌ（　０．８　２ミリモル）を溶かす。澄
明は溶液を１５時間室温で放置し、かつ高真空で蒸発乾
固する。残分を２度テトラヒドロフランと飽和ＮａＣｔ
水溶液とで分配し，有機相をＮ＄１２　ＳＯ　４を用い
て乾かし，かつ真空中で蒸発濃縮する。残分全熱クロロ
ホルム各３０＋ｍで３度、かつ熱ジメトキシエタン／メ
タノール（９：１）で１度抽出する。

Ｎ−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン−４−（２−［−（２。

６−ノクロルーフエニルーアミノ）−フェニル〕−アセ
チルアミノ）−ブチルアミドが得られる；ｍｐ．　１　
７　６　〜１　７　８°；　Ｒ．ｆ＝０．３７　５　（
クロロホルム　メタノール−７：３）、〔α］，＝＋１
７．２°（Ｃ＝１．］６６：　　ソメチル不ルムアミド
）。

出発物質は以下のようにして得られる。

工程５　１： １、４−ジアミノ−ブタンと２−１２−（２．６−ジク
ロル−フェニル）−アミノ〕ーフェ＝　ル）　−酢ｅー
ｐーニトローフェニルーエステルヲ塩化メチレン／メタ
ノール（１：１）中で室温で８時間反応させる。引続き
反応溶液全真空中で蒸発濃縮し、残分をテトラヒドロフ
ランに吸収させ、かつ２Ｎ−塩酸で振盪する。水相をニ
トロフェノールの除去のためにジエチルエーテルで３度
抽出し，次いでＮａＣｔで飽和し，かつテトラヒドロフ
ランで抽出する。有機相ヲＮａ２Ｓ０４で乾燥し．かつ
蒸発濃縮する。残分全ジエチルエーテルで擦り，かつ結
晶粉末が得られ、これを酢酸エチルエステルから再結晶
する。２　−　（２−（　（２．６一ソクロルーフェニ
ル）−アミノコ−フェニル）−１１１２−４−７ミノー
ブチルアミドーヒドロクロリドが酢酸エステル溶媒化合
物として得られる；ｍｐ。１３７〜１４０°：　Ｒｆ　
＝０．１７７　（ＣＨＣＬ３：メタノール：濃アンモニ
ア水溶液＝１０：１０：０．１）。

例６ ２−（２−〔（２，６−ノクロルーフエニル）−アミノ
コ−フェニル）−酢酸−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
プロピルアミド−ヒドロクロリド１．９ｇ（４，６９ミ
リモル）、Ｎ−７’ロビオニルーデスメチルムラミルー
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−アラニン水和物
２．６５ｇ（４，４７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキ〕−ザ
クシンイミド０．７７２ｇＣ６，７ミリモル）、ジシク
ロへキシルカルボジイミド２．３Ｉｇ（１１，２ミリモ
ル）およびトリエチルアミノ０．６８１ｎｌ全無水ジメ
チルアセトアミド４０−に溶かし、かつ室温で１５時間
反応させる。

次いで溶液を真空中で蒸発乾固し、残分をテトラヒドロ
フランで吸収し、溶液を飽和ＮａＣｔ水溶液で４度振盪
し、有機相’１Ｎａ２Ｓｏ４で乾かし、かつ蒸発乾固す
る。残分を熱クロロホルム各５０ｒｎ１．で４度、かつ
テトラヒドロフラン９部とメタノール１部の熱い混合物
各３０ｍ１で３度抽出する。熱い抽出液を室温に冷却さ
せる、そのときに一部溶液になっていた物質が再び晶出
する、かつこれ全吸引涙過する。Ｎ−プロピオニル−デ
スメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニ
ル−ト−アラニン−３−（２−［２−（２，６−ノクロ
ルーフエニルーアミノ）−フェニル〕−アセチルアミノ
）−２−ヒドロキシ−プロピルアミドの無色結晶が得ら
れる；ｍｐ、１９２〜１９８°、〔α〕。−十９（Ｃ＝
１．１２：ノメチルホルムアミド）、Ｒｆ−ｏ、　６３
　（ＣＨＣＬｓ　：　ＭｅＯＨ”’　７　：　３　）。

出発物質は以下のようにして得られる：工程６．１： ＭｅＯＨ１０＋ｎ１．中の１．３−ジアミノ−プロパン
−２−オール２．６　ｇ（２８，８ミリモル）に２−（
２−ＣＣ２，６−ジクロル−フェニル）−アミノコ−フ
ェニル）−酢酸−ｐ−ニトロ−フェニルエステル３．５
９　（８，４ミＩＪモル）の溶液を少量ずつ加える。室
温で５時間の後に真空中で蒸発乾固する。

残分全テトラヒドロフランで吸収し−ＰＨ２になるまで
２Ｎ−塩酸を加え、かつニトロフェノールヲ除くために
水相をノエチルエーテルで３度抽出する。

水相ｆ　Ｎａ−Ｃ１で飽和し、かつ生成物をテトラヒド
ロフランで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、蒸発濃縮お
よびノエチルエーテルで擦った後２−（２−〔（２゜６
−ジクロル−フェニル）−７ミ／　：］−フェニル）−
酢酸−３−アミノ−２〜ヒドロキシ−プロピルアミド−
ヒドロクロリドが晶出する。この物質は空中で水を吸い
、水約１５モルを有して結晶化する。分解温度９２″、
Ｒｆ＝０．３（アセトニトリル：水＝８２、薄層プレー
トＯｐｔ　ｉ　−ＵＰＣ１２、逆相、ケイ酸グル、Ａｎ
ｔｅｃ　ＡＧ　、ＣＨ−４４３１Ｂｅｕｎｗｉｌ　）。

工程６．２： α−ベンジル−Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン
ーペンノルエステルカラ、テトラヒドロフラン／水（４
：１）中で１０％−Ｐｄ／カーボンで接触水素化し、か
つ触媒ＴＨＦ　（ｉ７除いた水溶液を親液化してＮ−プ
ロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミニル−Ｌ−アラニンー水和物が無色粉末と
して得られる；　ｍｐ、　１４１〜１５０°；〔α］、
＝−１０°（ｃ−０，９４３；Ｈ２Ｏ）、Ｒｆ　＝　０
．３６　（ＣＨ３ＣＮ　：　Ｈ２０＝３：１）。

例７ Ｎ−（［２−（２，６−ジクロル−フェニル−アミ／）
−フェニル）−７セチルｌ−１，−アスノｅラギン酸１
．Ｆ（２，４３ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ／　−（ジ
メチルアミノゾロビル）−カルボッイミド−ヒドロクロ
リド０．６　ｇ　（３，１６ミリモル）全無水ジメチル
ホルムアミド２５−中で室温で３時間反応させる。この
溶液にＮ−アセチル−デスメチルムラミル−し−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミン−ナトリウム塩１．５８ｇ（３
，１６ミリモル）およびトリエチルアミノ０．３７ｄｋ
加える。室温で更に６時間の後真空中で蒸発乾固し、残
分を水に吸収し、ＩＮ〜塩酸でｐｉ（３に調節し、かつ
溶液を酢酸エチルエステルで３度抽出する。有機相（ｉ
−Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥後真空中で蒸発乾固する；残分を
メタノール／ジメチルエタンから再沈澱させる。無色の
Ｎ−アセチル−６−ｏ−（Ｎ−＜［２−（２，６−ノク
ロルーフエニルーアミノ）−フェニル〕−アセチル〉−
アメハラギン−β−イル）−デスメチルムラミル−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミンが得られる；ｍｐ、１８
４°　（分解）、〔α）、−＋２１゜（Ｃ＝１．０２；
ジメチルホルムアミド）、Ｒｆ＝０．２６６（ＣＨＣ７
５：ＭｅＯＨ：Ｈ２０＝５５　：　４５　：　３　）。

出発物質は以下のようにして得られる：工程７．１： メタノール／水（１：１）１０−中のし一アスパラギン
酸−ノナトリウム塩２．００ｇにツメチルホルムアミド
中の２４２−（２，６−ノクロルーフエニルーアミノ）
−フェニル〕−酢酸のＮ−ヒドロキ〕−ザクシンイミド
エステル３．９ｇの溶液全滴下する。溶液を室温で１時
間の後に真空中で蒸発濃縮し、残分全酢酸エチルエステ
ルと希塩酸で吸収し、分け、酢酸エステル相を水で洗浄
し。

Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ蒸発濃縮する。残分をジエ
チルエーテルで擦ることによってＮ−（Ｃ２−（２，６
−ジクロル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−アセチ
ル）−アスノＲラギン酸の結晶が得られル；　ｍｐ、　
１５７〜１６００（分解）、Ｒｆ＝０．１７（ＣＨＣ４
ｓ　：　ＭｅＯＨ’＝＝　１　：　１　）。

例８ Ｌ−アラニン−４−（２−［２−（２，６−ジクロル−
フェニル−アミノ）−７エニル〕−アセチルアミノ）−
ブチルアミド−ヒドロクロリド３．４１．９（７，２１
ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド６０−に溶かし
、Ｎ−メチルモルホリンｏ、８３ｍ　（７，５７ミ！Ｊ
　％ル）全滴下し、かつこれに例１と同様にしてＮ−ア
セチル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イソ
グルタミン−Ｎ−ヒドロキ〕−ザクシンイミドエステル
（約７０％）７．２２ｇ（８，６５ミリモル）を３ｓ分
に分けて入れる。室温で夜中攪拌後蒸発乾固する。残分
全光ず例１と同様にケイ酸ケ９ル６０（１：５５：フラ
クション１　ｌ−）でクロロホルム／メタ，−ル／水（
７０：　３０　：　５（ｖ／ｖ　）　〕で２２度クロマ
トグラフィし、次いで逆相クロマトグラフィー（０ｐｔ
ｉＵＰＣ＋２　；　４−０〜６３　Ｉ’ｍ　：　３００
　：　１　）により精製する。展開剤としてアセトニト
リル°水＝１：４〜３　：　１　（ｖ／ｖ　）″の傾斜
濃度液を用いる。

精製フラクションを集め、かつ溶剤を蒸発する。

残分を２度蒸溜水１００’ｍｌに吸収し、かっｔ−ブタ
ノール２０づを加えて溶液にする。ミリポアフィルタ（
０，４５ｚｚ）によって濾過および親液化の後Ｎ−アセ
チル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラ＝＃−Ｄ−インク
ルタミニルーＬ−アラニン−４−（２−［２−（２，６
−ジクロル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−アセチ
ルアミノ）−ブチルアミド・２．３　Ｈ２Ｏが無色粉末
として得られる；〔α〕０＝＋１３．９’　（Ｃ＝０．
５０５　；ジメチルホルムアミド）、Ｒ４＝０．３２（
クロロホルム：メタノール：水＝７０　：　３０　：　
５　）−Ｒ４＝０．４９　（酢酸エチルエステル：ｎ−
ブタノール：ピリソン：酢ｅ：水＝４２：２１：２１：
６：１０）。

出発物質は以下のようにして得られる：工程８．１： Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニン８．４８
９（３０ミリモル）、Ｎ−ヒドロギ〕−ザクンンイミド
５．６８．９　（４９，４ミリモル）および２−　［２
−〔（２，６−ジクロル−フェニル）−アミノ〕−フェ
ニル）−酢１−４−アミノ−ブチルアミド（製造工程５
．１参照）１５．３０ｐ（３８ミリモル）を無水ジメチ
ルホルムアミド２００ｒｎｌに溶かし、Ｎ−メチル−モ
ルホリン４．１９ｍ（３８ミリモル）を滴下し、かつ最
後にシンクロヘキシルカルデジイミド１．０．１９．！
ｉ’（４９，４ミリモル）を加える。室温で１６時間攪
拌する。黄色の懸濁液’１ｉ３０’で真空中で蒸発乾固
し、かつ残分を酢酸エチルエステル３００−に吸収する
。不溶のジシクロヘキシル尿素ヲ涙別し、酢酸エステル
相を常法で先ず炭酸水素す）　ＩＪウム飽和溶液（１０
０ｍｌ。

×５９で、次に２Ｎ−クエン酸溶液（１００ｍｌ！Ｘ４
）で１次いで水もしくは塩化カリウム水溶液で洗浄する
。硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥後溶液を濃縮して約１５
０ｍｊｌ！にし、かつ攪拌下にジエチルエーテル全量１
１＝ｒ少量ずつ加える。析出した結晶ヲ−１０６で−夜
放置後吸引濾過する。母液から２番目のフラクションが
得られる。両者を一緒クロロホルム／メタノール／水（
７０：３０：５）３５−およびジエチルエーテル／石油
エーテル（］　：１）６００ｒｎｌから再結晶する。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン−４−（
２−１１：２−　（２，６−ジクロル−フェニル−アミ
ノ）−フェニル〕−アセチルアミノ）−ブチルアミドが
薄黄色の粉末として得られる；ｍｐ・１４６〜１４８°
、〔α］、＝−７．５　（Ｃ＝０．５３３；メタノール
）、Ｒ４＝０．５０（クロロホルム：イソプロノミノー
ル：酢酸＝７０：８：２）、Ｒ４＝０．７８（クロロホ
ルム：メタノール、水＝７０：３０：５）。

工程８．２二 Ｎ−ペンノルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン−４−（
２−Ｃ２−（２，６−シクロルーフニニル−アミノ）−
フェニル〕−アセチルアミノ）−ブチルアミド１１．２
０第１９．６ミリモル）をメタノール２００ゴに溶かし
、かつｐａ／カー１にン（１０％）Ｉｇ全添加して水素
化する。その際メタノール中のＩＮ−塩酸を添加して溶
液全一定にｐＨ４，５に保つ。

触媒′ＪｋＦ別し、溶液を強く濃縮し、かつ無水ジオキ
サン１００１ｎ１．添加後親液化する。Ｌ−アラニン−
４−（２４Ｊ−（２，６−ジクロル−フェニル−アミノ
）−フェニル〕−アセチルアミノ）−ブチルアミド−ヒ
ドロクロリド・０９ジオキサンが薄黄色の粉末として得
られる；　Ｒ４＝０．４３　（クロロホルム、メタノー
ル、水＝７０：３０：５）、Ｒｆ＝Ｏ，３Ｏ（酢酸エチ
ルエステル：ｎ−７’タノール：ピリジン；酢酸：水＝
４２°２１　：２１　：６：１０）。

例９ 前記の方法により以下の化合物が得られる。

Ｎ−−’ｊンゾイルーデスメチルムラミルーＬ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミニル−し一アラニンー３−　（２
−Ｃ２−（２，６−ジクロル−フェニル−アミノ）−フ
ェニル〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピ
ルアミ　ド、Ｎ−（２−［２−（２゜６−ジクロル−フ
ェニル−アミノ）−フェニル〕−アセトキン）−アセチ
ル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン、Ｎ
−アセチル−１−デスオキシ−１β−（２４２−（２，
６−ノクロルーフエニルーアミノ）−フェニルツーアセ
チル）−チオデスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−
イングルタミン−メチルエステル、Ｎ−アセチル−１−
デスオキシ−」β−（２−［：２−（２，６−ノクロル
ーフエニルー了ミノ）−フェニルツーアセチル）−チオ
デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン−
メチルエステル、Ｎ−アセチル−１−デスオキシ−１β
−（２−［２−（２，６−ジクロル−フェニル−アミノ
）−フェニルツーアセチル）−アミノ−デスメチルムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ　−クルタミンーメチルエステ
ル、５−（Ｎ−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ−（２−ＩＩ２−
（２，６−ノクロルーフエニルー了ミノ）−フェニルツ
ーアセチル）−Ｌ−システィン−メチルエステル、Ｎ−
アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−１’：／グル
タミニルーム−アラニン−３−（２−［２−（２゜６−
）クロル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−アセチル
アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミド、Ｎ−アセ
チル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
−ム−アラニン−２−Ｃ２−（２，６−ノクロルーフエ
ニルーアミノ）−フα エニル〕−アセトキシ）−エチル了ミド、Ｎ−（Ｎ−ア
セチル−ムラミルーＬ−７ｙニル−Ｄ−イソｆｙｖｐ　
−：　＝ｉｖ　）　−Ｎβ−（２−［２−（２，６−、
）クロル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−アセα チル）−α、β−ソアミノープロビオン酸−Ｎ−（Ｎ−
アセチル−ムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−δ イソグルタミニル）−Ｎ　−（２−［２−（２，６−ノ
クロルーフエニルーアミノ）−フェニルツーアセチル）
−Ｌ−オルニチン＋−Ｎ　−（Ｎ−アセチル−デスメチ
ルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−
８−２，−（２−［２−（２，６−ノクロルーフエニル
ーアミノ）−フェニル−アセチルアミノ）−エチル−Ｌ
−システィン、Ｎ−（Ｎ−ア七チルームラミルーＬ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−０−（２−（’２−
（２，６−ノクロル〜フェニルーアミノ）−フェニル〕
−アセチルアミノ）−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−（Ｎ−
アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ニル）　−０−［２−［２−（２，６−ノクロルーフエ
ニルーアミノ）−フェニルツーアセトキシ）−Ｌ−十リ
ン、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−（γ
−メトキシカルボニル）−イソグルタミニル−し一アラ
ニンー３−（２−〔２−（２，６〜ノクロルーフエニル
ーアミノ）−フェニルヨーアセチルアミノ）−２−ヒド
ロキシ−プロピルアミド、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ
−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ム−アラニン−３
−（２−［１−（４−クロル−ベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−インドル−３−イル〕−アセチルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミド、Ｎ−プロピ
オニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グル
タミル−（Ｃα）−メチルエステル−（Ｃγ）−Ｌ−ア
ラニン−３−（２−４１−（４−クロル−ベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチル−インドル−３−イル〕−
アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミド、
Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−し−アラニル
−Ｄ−イソグルタミニル−し一アラニンー３−［：２−
（３−ベンゾイル−フェニル）−ｆロビオニルアミノ〕
−２−ヒドロキシ−プロピルアミド、Ｎ−ゾロピオニル
ーデスメチルムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−’ｒ７Ｆル
タミニルーし一アラニンー３−［２−（６−メトキシ−
ナフト−２−イル）−ゾロピオニルアミノ〕−２−ヒド
ロキシ−プロピルアミド、Ｎ−プロピオニル−デスメチ
ルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−し
一アラニンー３−Ｃ２−Ｃ４−インブチル−フェニル）
−ゾロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−ゾロビルア
ミド、Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−１ソグルタミニルーし一アラニンー３−（
２−［３−クロル−４−（２，５−ジヒドロ−ＩＨ−ピ
ロル−１−１ル）−フェニル〕−プロピオニルアミノ）
−２−ヒドロキ〕−ゾロピルアミド、Ｎ−アセチル−ム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−し一ア
ラニンー３−（２−〔３−クロル−４−−（２，５−ノ
ヒドローＩＨ−ヒロルー１−イル）−フェニル〕−プロ
ピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミド。

例１０ 例１と同様にしてＬ−アラニン−２−［２−（２，６−
ノクロルーフエニルアミノ）−フェニル］−アセトキシ
）−エチルアミド−アセテート０，７０．９（１，４９
ミリモル）をジメチルホルムアミド２５−に溶かし、Ｎ
−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミンのＮ−ヒドロキシザクシンイミドエステル（約６０
％）１．６８ｇ（１，７８ミリモル）を加え、かつ室温
で５時間攪拌する。

懸濁液′（ｉｌ−３０°で真空中で強力に濃縮し、無水
ジオキサンを加え、かつ親液化する。赤色の残分をクロ
マトグラフィによりケイ酸グル（１：５０；フラクショ
ン７−）で生ずクロロホルム中で、次にクロロホルム／
メタノール混合物（９：　１　、８５：１５．８：２；
各５００ｍＡ）中で精製する。生成物？含むフラクショ
ンを集め、かつ上記のように第２０カラムで、ただしク
ロロホルム／メタノール／水（７０：　３０　：　５　
）の系の中で精製する。

フラクション２０−５５に含まれる物質を集め、クロロ
ホルム５−に吸収し、がつジエチルエーテル１００ｄ’
ｉ少量ずつ添加して沈澱させ、次いでＯｏで１時間攪拌
する。析出物を戸数し、２度蒸溜水（およびｔ−ブタノ
ールとジオキサン添加）に溶かし、ミリポアフィルタ（
０，２μｍ）によって涙過し、かつ親液化する。

例９で挙げた化合物：Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ　−
７ラニルーＤ−インダルタミニルーＬ−アラニン−２−
（２−Ｃ２−Ｃ２，６−ジクロル−フェニルアミノ）−
フェニル〕−アセトキシ）−エチルアミド（α、β−混
合物）が無色粉末として得られる、水１６モルとｔ−ブ
タノール２．３モルヲ含有；〔α）、＝−２２，７±４
．４°（Ｃ＝０．２２９；ジオキサン）、Ｒｆ＝ｏ３３
（クロロホルム：メタノール：水＝７０：３０：５）、
Ｒｆ二０．４３＝（アセトニトリル：水＝３　：　１　
）、　Ｒｆ＝０．５７　（クロロホルム：メタノール；
水：酢酸＝７５：２７：５：０．５）。

出発物質は以下のようにして得られる。

工程１０．１： Ｎ−ペンジルオキシカルブニル−し一アラニンーＮ−ヒ
ドロキ〕−ザクシンイミドエステル８．００ｇ（２５ミ
リモル）を無水テトラヒドロフラン４０ｍ１に溶かし、
かつ攪拌下にテトラヒドロフラン１〇−中に溶けた２−
アミノ−エタノール１．５３．１７（２５ミＩＪモル）
全滴下する。生じた白色懸濁液を４時間攪拌の後に沖過
し、析出物をジエチルエーテルで洗い、かつＦ液を蒸発
乾固する、残分を酢酸エチルエステル−ジエチルエーテ
ル−石油エーテルと水の間で数回分配する。水相を強力
に濃縮し、２度無溜水８０７！に吸収し、かつ親液化す
る。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン−エ
タノールアミドが無色粉末として得られる；〔α）、−
−１４±１°（Ｃ＝０．４８４；水）、Ｒ５−０６０（
クロロホルム：メタノール： ３　０　：　５　）、　Ｒｆ＝０．７７　（酢酸エチル
エステルモロ−ブタノール：ピリジン：酢酸：水＝４２
：２１：２１：６：１０）。

工程１０．２： 無水ツメチルホルムアミド５０ｍｌに溶けたＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン−エタノールアミド
１．９４９（７．３ミリモル）と２−〔（２．６−ジク
ロル−フェニル）　−　Ｎ　−　ベンジルアミノコ−フ
ェニル−酢酸２．８Ｉｇ（７．３ミリモル）に攪拌下に
１−ヒドロキシ−ベンズトリアゾール１．９７．１１４
．６ミリモル）、ジメチルアミノピリジン０．８９ｇ（
７．３ミリモル）および最後にジシクロへキシルカルが
ジイミド１．６６ｇ（８．０３ミｌＪモル）を加える。

室温で１６時間攪拌後懸濁液に酢酸エチルエステル５０
０ｍｌ’ｉ加え、かつ短時間攪拌後析出物ｋＦ別する。

Ｆ液を順次水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、２Ｎ−ク
エン酸溶液と水苔１００ゴで３度抽出する。溶剤の蒸発
後残った残分をフラッジ−クロマトグラフィー（０６５
バール；例２参照）によってケイ酸グル５００Ｉで先ず
クロロホルム（　５　０　０ｍ）で、次いでクロロホル
ム／ジメトキシエタン（９５：５および９：１；１７な
いしは３Ａ’）で精製する。

フラクション７１−１５０に含まれる物質を集める。更
に精製するために得られた物質の１部分を逆転相クロマ
トグラフィー（　Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ１□；４。

６３μｍ．１：３００）によって展開剤として酢酸エチ
ルエステルを用いて精製する。

純粋なフラクションを集め、無水ジオキサンに吸収し、
かつ親液化する。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アラニン−２−（２−１ｍ２−（２．６−ジクロルフェ
ニル−Ｎ−ベンジルアミノ）−フェニル〕−アセトキシ
）−エチルアミドが無色粉末として得られる一ジオキサ
ン０．３６モルヲ含む；〔α〕５４６ｎｍ　＝＋　３．
　６±１．１°（Ｃ＝０．９６２；ジオキサン）、Ｒ（
　＝　０．７　７　（アセトニトリル：水＝３：１）、
Ｒｆ＝０．９３（クロロホルム；メタノール：水．＝７
０：３０：５）。

工程１０．３： 酢酸２０ゴに溶けたＮ−ベンジルオキシカルボニル−し
−アラニン−２−　（２−［：２−（２．６−ジクロル
−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ）−フェニル〕−アセ
トキシ）−エチルアミド１．００ｇ（１．５８ミリ−Ｅ
−ル）　’ｉＰｄ／カーｙｌー’７０．１　、９　（　
１　０チ）添加後に常法で水素で処理する。Ｌ−アラニ
ン−２−（２−Ｃ２−（２．６−ノクロルーフエニルア
ミノ）−フェニル−アセトキシ）−エチルアミドがアセ
テートとして得られる；　Ｒ４　＝０．３　８　（クロ
ロホルム：メタノール：水ニア　０　：　３　（１　：
　５　）、Ｒ４＝０．４８（酢酸エチルエステル：酢酸
：水．メタノール−６７：１０：２３：１２）。

例１１ Ｎ−アセチル−ムラミルーＬ−アラニル〜Ｄーイングル
タミニルーＬ−オルニチン３．３０ｇ（４．９４ミリモ
ル）および２　−　Ｃ２−Ｃ２．６−ジクロル−フェニ
ルアミノ）−フェニル］−酢ｉのＮ−ヒドロキシザクシ
ンイミドエステル２．７３，！９（６．９３ミリモル）
を例３と同様にして反応させ、かつ粗製物質をクロマト
グラフィーによりケイ酸＋”ル（１：２８，フラクショ
ン５−）でクロロホルム、メタノール：水（７０：３０
：５）の系中で精製する。純粋なフラクション全２度無
溜水６０Ｔｎｌに吸収し，ミリポアフィルタ（０．２μ
ｍ）によって濾過し、かつ親液化する。Ｎ−（Ｎ−アセ
チル−ムラミル−Ｌ−アラニｌレーＤ−イングルタミニ
ル）−δ Ｎ　１２−１：２−（２，６−ノクロルーフエニルーア
ミノ）−フェニル〕−アセチル）−Ｌ−オルニチン（α
、β−混合物）が無色粉末として得られる；水３モル全
含む；〔α）、、＝＋２０±２２°（Ｃ＝０．４８０　
；）ｆｉ／−ル）、Ｒｆ＝０．０７（クロロホルム：メ
タノール；水＝７０：３０：５）、Ｒ４＝０．２０　（
ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：２１）、Ｒ
ｆ＝０．２７（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール：
ビリノン：酢Ｖ：水＝４２：２１　：２１　：６：１０
）。

出発物質は以下のようにして得られる：工程１１．１： δ ジメチルホルムアミド５０ゴに溶かしたＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−オルニチンーベンノルエステルー
ヒドロクロリｌ’４．４０．９　（１１，２ミリモル）
を例１と同様にしてＮ−アセチル−ムラミル−し−アラ
ニル−Ｄ、−イングルタミン−Ｎ−ヒドロキシザクシン
イミドエステル（約６０％）１４．７３ｇ（１４，，５
５ミリモル）と反応させる、４時間後酢酸エチルエステ
ル３００ｒｎ１．’ｌｒ滴下し、かつ懸濁液を１時間０
°で攪拌する。析出物を吸引濾過し、洗浄し、次いで再
びツメチルホルムアミド５０ｒｎｌに吸収し、かつ上記
のようにして沈澱させる（２度）。不溶物を戸数し、ジ
メチルホルムアミド３５−に吸収し、かつ水５００７’
ｉ滴下して沈澱させる。０°で２時間攪拌の後析出物を
吸引濾過し、洗浄し、かつ乾かす；　Ｊ＝０．３７　（
ｎ　−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：２１）、
Ｒｆ＝０．７５（酢酸エチルエステル°酢酸：水°メタ
ノール−６７：１０：２３：１２）。

ジシクロヘキシル尿累ヲまだ含んでいる粗生成物を氷酢
酸１００−に溶かし、かつＰｄ／カーデン（１０％）０
．７０９の添加抜水素化する。触媒全吸引濾過し、Ｆ液
を蒸発濃縮し、かつ無水ジオキサン４０ｒｎ！、の添加
仮親液化する。残分全２度無溜水２００ｍに懸濁させ、
析出物を吸引濾過し、水相を酢酸エチルエステル各５０
ｍｅで４度抽出し。

かつ少バーの水で再抽出する。

合した水相全滅菌濾過（’０．４５μｍ）Ｌ、かつ親液
化スる。Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
４ソグルタミニルーＬ　−オルニチン（α、β−混合物
）が無色粉末として得らる；〔α〕ゎ−十１３．９±１
，６°（Ｃ＝０．６２４　；メタノール）、Ｒｆ＝０．
０４（クロロホルム：メタノール；水＝７０：　３０　
：　５　）、　Ｒｆ＝０．０８　（酢酸エチルエステル
：酢酸゛水；メタノール＝６７　：　１０　：２３：１
２）。

例１２ Ｎ′ｔ−Ｚ：ｙラフ、オヤッヵ／Ｉ／　ｄ？　＝　／い
−、β−（２−４：２−（２，６−ジクロル−フェニル
−アミノ）−フェニル〕−アセチル）−Ｌ−α、β−ジ
アミノープロピオン酸４．５０．９（８，７１ミリモル
）を氷酢酸７５艷に溶かし、かつ常法で２百時間水素化
する。触媒を除去し、溶液を高真空で３０°で濃縮し、
次いで親液化する；Ｒ（−０’、３９　（ｎ−ブタノー
ル：酢酸：水＝７５　：　７．５　：２１　）。無水ツ
メチルホルムアミド１００ｆｎｌに溶かした粗生成物３
．００　ｇ＜　６’、７　ｓミリモル）を工程２．３と
同様にしてＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン−Ｎ−ヒドロキ〕−ザクシンイミドエ
ステル（約６０％）　８．２０．！ｉ＋（８，１４ミリ
モル）と反応させる。室温で２４時間攪拌後懸濁液ｋｌ
ｒ真空で３０°で蒸発乾固し、かつ残分全ｎ−ブタノー
ルと水苔２５０ｍ１の間で分ける。上方の相を更に２度
水苔７゛５−で抽出し、かつ再抽出する。合した上方の
相を強力に濃縮し、かつ物質をジエチルエーテル／石油
エーテル（１：１’）８００−を少ｌずつ添加すること
により冷時に沈澱させる。粗生成物をケイ酸グル（１：
１００；フラクション１５ｍ１）でクロロホルム：メタ
ノール；水（７０：　３０：５）の系で精製する。１１
の先駆物の後フラクション３９１−４５０に含まれる物
質を集め、前記の溶剤混合物に溶かし、かつ希釈水酸化
す）　ＩＪウム溶液全慎重に添加することによってｐＨ
７に調節する。溶液をミリポアフィルタ（ＰＴＦＥ’　
；　０，２　＃Ｉ）によって濾過し、強力に濃縮し、か
つ無水ジオキサン添加後に親液化する。Ｎ−（Ｎ−アセ
チル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンル
）−ノー（２−Ｃ２−Ｃ２，６−ジクロルーフェニルー
アミノ）−フェニル〕−アセチル）−Ｌ−α、β−ジ了
ミノミノープロピオン酸−ナトリウム塩、β−混合物）
が無色粉末として得られる、水２７モルを含有（例９参
照）；〔α：］、＝＋３８．３±１３°（Ｃ＝０．７５
２；メタノール）、Ｒｆ＝０．１５　（ｎ−ブタノール
：酢酸：水＝７５　：　７．５：２１　）、Ｒｆ＝＝０
．１７（クロロホルム：メタノール：水＝７ｏ：３０：
５）、Ｒｆ−０，２７（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタ
ノール：ピリノン：酢酸：水二４２：２１：２１：６：
１０）。

出発物質は以下のようにして得られる：工程１２．１： α Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−し−α、β−ジアミ
ノプロピオン酸４．００．！ＩＩＩ　（１１，８ミリモ
ル）、トリエチルアミノ１．１９．９（１１，８ミリモ
ル）および２−［２−（２，６−ジクロル−フェニル−
アミノ）−フェニル〕−酢酸のＮ−ヒドロキシザクシン
イミドエステル６．０２ｇ（１５，３ミリモル）全ノメ
トキシエタン／アセトニトリル／水（１：１：１）の混
合物１００ｎｆ、に懸濁させ、かつ２４時間室温で攪拌
する。溶剤の蒸発後に残る残分全酢酸エチルエステル１
００ｍＪに吸収し、先ず希塩醜名５０ｙｍで２度、次に
炭酸水素す）　ＩＩウム冷飽和溶液各５０−で３度抽出
する。更に交互振盪によって精製を行なう：酢酸エステ
ル溶液を炭酸水素す）　１１ウム飽和溶液と水容５０−
で交互に８度抽出し、相当する各抽出物を別個に集める
。生成物を含む水相を酸性にし、かつ沈澱する物質全酢
酸エチルエステルで抽出する。有機相を乾かし、５０−
に濃縮し、かつノエチルエーテル全少量ずつ加えること
により結晶にする。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
’−（２−Ｃ２−（２，６−ジクロル−フェニル−７ミ
ノ）−フェニル〕−アセチル）−Ｌ−α、β−ジアミノ
ーノロピオン酸が無色針状結晶の形で得られる：　ｍｐ
、　１８８．５〜１９０、〔α〕０＝＋６．２±１．３
’（Ｃ＝０．７６４　；メタノール）、Ｒ４＝０．３９
（クロロホルム：メタノール：水＝７０：３０：５）、
Ｒｆ＝０．６１（アセトニトリル：水＝３　：　１　）
。

以下全白 例１３ Ｎ　　−（［：２−（２，６−ノクロルーフエニルーア
ミノ）−フェニル〕−アセチル）−Ｌ−チアリジンーペ
ンジルエステルーヒドロブロミｌ’０．９０ｇ（１，５
５ミリモル）およびトリエチルアミノ０２１７ｇ（２，
１ミリモル）をジメチルホルムアミド３０ｍ１に溶かし
て工程２．３と同様にして室温でＮ−アセチル−ムラミ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−Ｎ−ヒドロキ
シザクシンイミドエステル（〜７０％）１．７０ｇ（２
，０１ミリモル）と反応させる。４時間攪拌後懸濁液を
蒸発乾固し、残分を沸騰した蒸溜水６０−に懸濁させ、
かつ水浴で攪拌後沖過する。残分をクロマトグラフィー
によりケイ酸グル（１：１００；フラクション５ゴ）テ
クロロホルム／メタノール／水（７０：３０：５）の系
の中で精製する。フラクション２４−４４は純粋な物質
を含むが、フラクション４５−８０は付加的に更に酸化
された物質（−スルホキシド；例４参照）を含む。最初
のフラクションを短時間加熱することによジ上記で使用
された溶剤混合物８０ｒｎｔＶＣ＃かじ、かつミリポア
フィルタ（ＰＴＦＥ；０．２μｍ）により涙過する６沖
液全回転蒸発器で約１５−に濃縮し、無水ジオキサン４
０−を加え、かつ親液化する。Ｎ−（Ｎ−アセチル−ム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンル）−Ｓ−
（２−（２，６−ジクロル−フェニル−アミノ）−フェ
ニル−アセチルアミノ）−エチル−Ｌ−システィン−ベ
ンジルエステル（α、β−混合物）が無色粉末として得
られる、水１，８５モルを含有；〔α〕２０＝十１６±
２°（Ｃ＝０．４９７；ジメチルスルホキシド）、Ｒｆ
＝０５９；スルホキシド：０．５０（クロロホルム：メ
タノール：水＝７Ｑ　：　３０　：　５）。

Ｒ４＝０．７３；スルホキシド：Ｑ、６３（酢酸エチル
エステル：ｎ−ブタノール、ピリノン、酢酸：水＝４２
：２１：２１：６：１０）。

出発物質は以下のように得られる： 工程１３．１： α Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チアリジンベン
ジルエステル−ヒドロクロ’Ｉ　ド１２ｑｇ（３，００
ミリモル）およびトリエチルアミノ０３４ｇ（３３ミリ
モル）を無水ジメチルポルムアミド１８ｒｎ１．に溶か
して、例３と同様にして２−［２−（２，６−＃ロルー
フェニルアミノ）−フェニル〕−酢酸１．５３　ｇ　（
，３，９ミリモル）と反応させる。

室温で２時間攪拌後蒸発乾固し、残分を酢酸エチルエス
テル２００−に吸収し、かつ溶液金水苔４０−で８度抽
出する。乾燥かつ溶剤全蒸発後残った残分は冷時（−１
０°）で放置すると晶出する。結晶物質はメタノール５
０艷を用いて懸濁させ、冷時で３０分攪拌し、次いで戸
数し、かつ乾かす。

α Ｎ−ペンノルオキシカルボニル−Ｎ　−２４（２，６−
ジクロル−フェニル）−アミノ〕−フェニルアセチルー
Ｌ−チアリジンベンジルエステルカ無色結晶の形で得ら
れる：ｍ９．１２８〜１２９．Ｃα几＝−１０±１．４
°（Ｃ＝０．７１４　：メタノール）、Ｒ（＝　０．８
０　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：２１
）。

工程１３，２ α Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ　−２４（２，６−
ノクロルーフエニル）−アミノ〕−フェニルアセチルー
Ｌ−チアリジンベンジルエステル１．４０ｇ＜２．１ミ
リモル）を無水酢酸エチルエステル３０ゴに溶かし、か
つ冷時で攪拌および湿気排除下で臭化水素酸６０づとと
もに氷酢酸（３３％）に溶かす。室温で２時間攪拌後褐
色の反応溶液を水浴中で冷却し、かつ生成物をジエチル
エーテル／石油エーテル（１：１）２００ｍｌの滴下に
よって沈澱させる。析出物を湿気排除下でｏＯでｉ時間
攪拌後戸数し、良く洗い、かつキャリヤ（メルク（Ｍｅ
ｒｃｋ）社）上の水酸化す）　ＩＪウム上で強力に乾燥
する。Ｎ’−（［２−１，６−ノクロルーフエニルアミ
ノ）−フェニルアセチル−Ｌ−チアリジンベンジルエス
テル−ヒドロプロミドが吸湿性の強い粉末として得られ
る、これは直接法の処理に使用される；　Ｒｆ＝０．１
５　（クロロホルム：イソゾロパノール：酢酸＝７０　
：　８　：　２　）、　Ｒｆ＝０．８４（クロロホルム
：メタノールベ水＝７０：３０：５）。

例１４ 例１３で得られた混合フラクション４５’　−８０’ｅ
フジメチルスルホキシドジメチルホルムアミド（１°１
）４−に溶かし、かつ冷時で攪拌下に３０饅過酸化溶ｉ
ｏ、１４ｍＺｉ加える。室温で２時間放置後反応溶液を
高真空中で約１−に濃縮し、かつ無水ジオキサン１０ｍ
１の添加後親液化する。残分を常法でクロマトグラフィ
ーによりケイ酸グル（１：２４０；フラクション４ｍ１
）でクロロホルム／メタノール／水（７０：３０：５）
の系の中で精製する。フラクション５０−１３０に含ま
れた物質金集め、かつ例１３と同様にして滅菌濾過する
。無水ジオキサン添加かつ親液化後Ｎ−（Ｎ−アセチル
−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミンル）　
−Ｓ　−（２−（２，６−ジクロル−フェニル−アミノ
）−フェニルアセチルアミノ）−エチルールーシスティ
ンベンジル−エステルスルホキシド（α、β−混合物）
が無色粉末として得られる、水２，７３ｆｎｌ’ｉ含有
；〔α）、−十１１．５±２．３゜（Ｃ＝０．４３６　
；ジメチルスルホキシド）。

例１５ ジメチルアセトアミド６５ｔｄ中のＮ−アセチル−ムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−Ｎ−ヒドロ
キシザクシンイミドエステル（約７０％）　２．７９ｇ
（３，２ミＩＪモル）の溶液に室温で攪拌下にＬ−アラ
ニン−３−（２−［１−ベンゾイル−５−メトギン−２
−メチル−インドル−３−イル〕−アセチルアミノ）−
２−ヒドロキシ−プロピルアミド−ヒドロクロリド（水
０．４９モル含り　１．５６．９　（３，０ミリモル）
およびトリエチルアミノ０．４１６ｍ７！（３，０ミリ
モル）ヲ加える。

得られた黄色溶液を室温で８時間攪拌し１次いで高真空
中で３０°で蒸発乾固する。残分を塩化メチレン５０ｔ
ｎｔに吸収し、渥過し、かつＦ液にジエチルエーテル５
０ｍ１を加える。形成された結晶を吸引濾過し、かつジ
エチルエーテルで後洗浄する。

粗生成物全カラムクロマトグラフィーによってケイ酸グ
ル（タイプ６０、メルク社；００６３−０．２ｍｍ　）
　３７０　ｇでクロロホルム／メタノール／水（７０：
３０：５、フラクション１５−）の系の中で精製する。

フラクション６６−１８０’ｒ合し、かつ高真空中で３
０°で蒸発濃縮する。残分をジェチルエーテ＃（１５０
ｒｎｌＶもしくは１００ｍ１）とともにクロロホルム／
メタノール（１：１）（４０ゴもしくは５０−）から２
度結晶化し、かつ得られた結晶をジエチルエーテルで後
洗浄する。Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−３−（２−［１−
ベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−インドル−３
−イル〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピ
ルアミド（アノマーお工びジアステレオマー混合物とし
て）がｍｐ、２０４−２０６’（分解）の薄黄色結晶の
形で得られる。この生成物ｉｔ−ブタノール／２度薫蒸
溜水１：１）２００ｒｎｔに溶かし、かつ得られた溶液
全ミリポアフィルタ（フルオロボブ（Ｆｌｕｏｒｏｐｏ
ｒｅ　）、ＰＴＦＥ、　０．２μｍ　）によって濾過し
、かつ高真空中で親液化する。ｔ−ブタノールをまだ含
んでいる親液化物を再度２度無油水１００ｍ１に溶がし
、ミリポアフィルタ（ナルグン（Ｎａｌｇｅｎｅ　）　
Ｓ　；　０１４５μｍと０．２μｍ）によって２度濾過
し、かつ改めて親液化する。

Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソダル
タミニルーし一アラニンー３−　（２−［１−ベンゾイ
ル−５−メトキシ−２−メチル−インド−３−イルツー
アセチルアミノ）−２−ヒドロキシフロヒルアミドが無
色粉末として得られる。

水３．０５モル含有；〔α九−＋２３．５±２．０°（
Ｃ−０，４７７；ジメチルホルムアミド）、Ｒｆ二〇、
６゜（クロロホルム：メタノール−９：１）、Ｒｆ＝０
．５８（クロロホルム：メタノール：水＝７０゜３０　
：　５　）。

出発物質は以下のようにして得られる：工程１５．１　
： 無水テトラヒドロフラン２００ｒｎｌ中の１−（ｐ−ク
ロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンドリル−酢酸７．１５６　ｇ（２０ミリモル）の溶液
に室温で攪拌下にＮ、Ｎ＝ニジクロルキシルカルビジィ
ミド４．５４．？（２２ミリモル）およびＮ−ヒドロキ
シザクシンイミド２．５：１（２２ミＩＪモル）を加え
る。２７時間後沈澱するＮ、Ｎ−ジシクロヘキシル尿素
’ｔＦ別し、かつＦ液を高真空中で３０°で蒸発濃縮す
る。残分全酢酸エチルエステル／イソフロｉ４ノール（
１：１）３５０−から再結晶させる。

１−（ｐ−１０ルーペンソイル）−５−メトキシ−２−
メチル−３−インドリル−酢酸−Ｎ−ヒドロキシザクシ
ンイミドエステルが無色結晶（ｍｐ１９９−２００°）
として得られる；Ｒｆ＝０．８５（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）。

工程１５．２　： 水２０〇−中の１．３−ジアミノ−２−プロパノ−ルー
ヒドロクロリド（イーストマン（Ｅａｇｔｍａｎ）、ｐ
ｒａｃｔ、　、）　７．６９　（６０ミリモル）の溶液
に室温で４５分間攪拌下にテトラヒドロフラン２　（１
０−中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン
−Ｎ−ヒドロキシザクシンイミドエステル６．４．９（
２０ミリモル）の溶液を滴下し、かつ全体を室温で１７
時間攪拌する。次いで溶液を５０−に濃縮し、濾過し、
かつν液管高真空中で３０°　で蒸発乾固する。得られ
る残分をカラムクロマトグラフィーによりケイ酸ダル（
タイプ６０、メルク社；０．０６３−０．２咽）　２　
（１００，９でクロロホルム／メタノール（７：３、フ
ラクション２０ｒｎｌ）の系で精製する。フラクション
７６−３１４’ｉ合し、かつ高真空中で３０°で蒸発濃
縮する。残分（白色泡状物）をインプロパツール／ジエ
チルエーテル（１ニア）から結晶化させる。Ｎ−ペン・
ノルオキシカルボニル−し−アラニン−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−プロビルアミド−ヒドロクロリドが無色
結晶として得られる、これは９６°て半融、１１４〜１
１６６で溶融：〔α］、　＝−１８，９±１、ｏｏ（Ｃ
＝０．９７５：水）、Ｒ４＝０．３（クロロポルム：メ
タノール：水＝７０：３０：５）。

工程１５．３− テトラヒドロ７ラン／水（３：２）１６５ｍ／中のＮ−
ベンジルオキシ−カルボニル−Ｌ−アラニン−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−プロピルアミド−ヒドロクロリド
３，３２．！ｉ’　（１０，０ミリモル）の溶液に室温
で攪拌下にト１）エチルアミノ１．３９ｍ（１０，０ミ
リモル）、引続き４５分間でテトラヒドロフラン１６５
＋＋＋ｌ中の１−（ｐ−クロルベンメイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリル−酢酸−Ｎ−ヒドロ
キシザクシンイミドエステル４．４０９　（９，６７ミ
リモル）の溶液を加える。得られた黄色溶液を室温で２
１時間攪拌し、かつ高真空中で３０°で蒸発乾固する。

固体残分全酢酸エチルエステル３００−に吸収し、かつ
得られた溶液をＩＮ〜塩酸各醜名０ｒｎｌで２度抽出す
る。

酢酸エステル相を分離し、１０％炭酸水累ナトリウム溶
液各１００１ｎｌで３度および水苔１００−で４度洗い
、硫酸す）　ＩＪウム上で乾かし、かつ高真空中で３０
°で蒸発濃縮する。残分を酢酸エチルエステル１００ｍ
１から再結晶後純粋なＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アラニン−３−（２−［１−（ｐ−クロルベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−インドル−３−イル
〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルアミド
が薄黄色結晶（ｍｐ、１４２〜１４３°）として得られ
る、水０．３１モル含有；〔α〕。＝＋２．４±０．９
電Ｃ＝１．０５８ニジメチルホルムアミド）、Ｒ４＝０
．２９（クロロホルム：メタノール−９：１）、Ｒｆ　
＝０．８３　（クロロホルム：メタノール：水＝７０：
３０：５）、Ｒｆ＝０．９２（クロロホルム：メタノー
ル＝７：３）。

工程１５゜４： メタノール１５０づのＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アラニン−３−（２−［１−（ｐ−クロル−ベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−インドル−３−イ
ル〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルア
ミド（水０．３１モル含有）４．６’５ｐ（７，２６ミ
リモル）の溶ｇ、全室温常圧で５０分、触媒として１０
チー・母うジウム／カーゼン１．Ｏｇを用いて水素化す
る、このとき溶液の限値はＰｔ−ｔ　７．３からｐＨ３
，５に低下する。次いで触媒を戸別し、かつＥ液を高真
空中で３００で蒸発濃縮する。残分を水２０−に溶かし
、ＩＮ−塩酸５．３４＋ｎｔ′ｆ！ｒ、加え、かつ改め
て蒸発濃縮する。得られた泡状物をジエチルエーテル５
０ｒｎｌとともに室温で１時間攪拌し、形成された結晶
を吸引涙過し。

かつジエチルエーテルで後洗浄する。クロマトグラフィ
ー後尚少し不純物を含むＬ−アラニン−３−（２−〔１
−ペンメイル−５−メトキシ−２−メチル−インドル−
３−イル〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロ
ピルアミド−ヒドロクロリドが無色結晶として得られる
（１６０°で分解）、水０．４９モル含有；これはこれ
以上精製せずに処理される；〔α）、　＝＋１１．１±
１．０°（Ｃ＝１．０２９；、ジメチルホルムアミド）
、Ｒｆ＝０．５７（クロロホルム：メタノール：水＝７
０　：　３０　：　５　）、Ｈ，＝０．４６（クロロホ
ルム：メタノール−７，３）。

例１６ 例１５と同様にして約７０−〇Ｎ−プロピオニル−デス
メチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミンＺ−（
Ｃα）−メチルエステル−（Ｃγ）−Ｎ−ヒドロキシザ
クシンイミドエステル２．４３９（２８ミリモル）、Ｌ
−アラニン−３−（２−［１−ベンゾイル−５−メトキ
シ−２−メチル−インドル−３−イル］−アセチルーア
ミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミド−ヒドロクロ
リド（水０．４９モル含有）１．４３ｇ（２，５７ミリ
モル）およびトリエチルアミノ０．３５７ｍｌ　（２，
５７ミリモル）カラＮ−７’ロビオニルーデスメチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−（Ｃα）−
メチルエステル−（Ｃγ）−Ｌ−アラニン−３−（２−
〔ｔ−ベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−インド
ル−３−イル〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシデ
ロピル了ミド（了ツマ−およびジアステレオマー混合物
）が無色粉末として得られる（水２．６７モルを含有）
、この物質はクロロホルム／メタノール／ジエチルエー
テル（１：１：１０）からも結晶化することができる；
ｍｐ−１４９〜１５１°（分′ｓ）、〔α：）、＝−１
，９±２．３°（ｃ−０，４２７；水）、Ｒ４＝０．７
０（クロロホルム°メタノール−７；３）、Ｒｆ＝０．
６９（クロロホルム：メタノール：水＝７０：３０：５
）。

例１７ Ｎ−７’ロピオニルーデスメチルムラミルーし一アラニ
ルーＤ−イソグルタミンーＮ−ヒドロキシザクシンイミ
ドエステル２．５５９　（３，０ミリモル；１．１７５
ミリモル／ｇ）をジメチルアセトアミド６０ゴ中に懸濁
させる。この懸濁液に室温で攪拌下にＬ−アラニン−３
−（ｄ−２−ｃ６−メトキ〕−２−ナフチル〕−フロピ
オニル了ミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミド−ヒ
ドロクロリド１．１２７９　（２，７１ミリモル）とト
リエチルアミノ０．３７６ゴ（２，７１ミリモル）を加
える。２２時間後薄黄色懸濁液會高真空で３０°で蒸発
乾固する。残分全塩化メチレン４０−に吸収し、濾過し
、かつ得られた澄明な溶液にジエチルエーテル４０ｍ６
’ｊｚ加える。形成された無色結晶を吸引濾過し、かつ
ジエチルエーテルで後洗浄する。粗生成物金力ラムクロ
マトダラフィーによりケイ酸ゲル（タイプ６０、メルク
；０．０６３−０．２調）３５０ｇでクロロホルム／メ
タノール／水（７０：３０：５；フラクション１０−）
の系の中で精製する。

フラクション６４．−９０−ｉ合し、かつ高真空中テ３
０°で蒸発濃縮する。残分をジエチルエーテル２００ｍ
／！の添加後クロロホルム／メタノール（１；１）４０
ｒｎｌから結晶化する。結晶を吸引濾過し、かつジエチ
ルエーテルで後洗浄し、次いでクロロ−ホルム／メタノ
ール（１：１）４０ｍｌに溶かし、かつ得られた溶液を
ミリポアフィルタ（フルオロポア、　ＰＴＦＥ　：　０
．２μｍ）によって濾過する。澄明な炉液にミリポアフ
ィルタ（フルオロポア、ｐ’ｒＦ′Ｅ；０．２μｍ）に
よって濾過したジエチルエーテル２００ｍ１ｆ加える。

沈澱した結晶を吸引濾過し、かつミリポアフィルタで濾
過したジエチルエーテルで洗浄する。純粋なＮ−プロピ
オニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−ト−アラニン−３−（ｄ−２［６−（６
−メトキシ−２−ナフチルツーゾロピオニルアミノ）−
２−ヒドロキシ−プロピルアミド（了ツマ−およびジア
ステレオマー混合物）が無色結晶として得られる、ｍｐ
、１８２〜１８４°（分解）、水０．３８モルを含有；
〔α）ｏ−＋８．１±０．９°（Ｃ＝１．１０５；ジメ
チルホルムアミド）、Ｒ４＝　０．２７　Ｃｎ−ブタノ
ール：酢酸：水＝７５　：　７．５　：　２１　）−Ｒ
ｆ＝０．４９　（クロロホルム°メタノール−７：３）
、Ｒｆ＝０．５３（クロロホルム：メタノール：水＝７
０：３０：５）。

出発物質は以下のようにして得られる：工程１７．１′ 工程１５．１と同様にしてテトラヒドロフラン２５０−
中のｄ−２−（６−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
プロピオン酸５．７５．９　（２５，０ミリモル）、Ｎ
。

Ｎ−ノシクロヘキシルカルボノイミド５．６７．９（２
７５ミリモル）お工びＮ−ヒドロギシザクシンイミド３
．１６ｇ（２７，５ミリモル）からｄ−２−（６−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒド
ロキシザクシンイミドエステルが無色の結晶として得ら
れる。ｍｐ、１２８〜１２９″（インプロパツールから
）；〔α〕。−十７００±１．０°（Ｃ＝１，０１７；
クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５４（クロロホルム：メタ
ノール−９５：５）、Ｒｆ＝０．８８（クロロホルム；
メタノール−９：１）、Ｒ４＝０．９２（クロロホルム
；メタノール＝７：３）。

工程］　７．２　： 工程１５，３と同様にしてＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−し−アラニン−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロ
ピルアミド−ヒドロクロリド３．３２．１１０．Ｏミリ
モル）およびｄ−２−（６−メドキ７−２−ナフチル）
−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシザクシンイミドエステ
ル３．２７９　（１０，０ミリモル）からＮ−ペンジル
オギシカルボニルーし一アラニンー３−（ｄ−２−［６
−（６−メトキシ−２−ナフチル〕−プロピオニルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミドが無色結晶とし
て得うレル、　ｍｐ　、　１８３〜１８４°（酢酸エチ
ルエステル：イソグロノ９ノール＝１：１）；Ｃα〕ゎ
＝＋８３±１．０°（Ｃ＝０．９６３；メタノール）−
Ｒ４＝０．６３（クロロホルム；エタノールニ９；１）
、Ｒｆ＝０．７３（クロロホルム：メタノール−９：　
１　）−Ｒ４＝０．９０（クロロホルム、メタノール−
４：１）。

工程１７．３　　： 工程１５．４と同様にしてメタノール中でＮ−ベンジル
オキシカルボニル−し−アラニン−３−（ｄ−２−［６
−（６−メトキシ−２−ナフチル〕−プロピオニルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−ゾロピルアミド３．２　ｇ（６
，３ミリモル）を接触水素化〔ツクラジウムカーボン１
　ｆｉ　（ハラジウム１０％）、１０分、室温、常圧〕
することによりＬ−アラニン−３−（ｄ−２−［６−（
６−メトキシ−２−ナフチル〕−ゾロピオニル−アミノ
）−２−ヒドロギ〕−デロピルアミドーヒドロクロリド
が無色結晶として得られる、これは１０２°から分解、
水０．２９モル全會む；〔α］、　＝＋３２．９±０９
°（Ｃ＝１．０９８：メタノール）、Ｒｆ＝０．３１（
クロロホルム：メタノール−４：　１　）−Ｒｆ＝ｏ、
３３（クロロホルム：メタノール−７：　３　）　、　
Ｒｆ＝０．５８　（クロロホルム：メタノール；水＝７
０：３０：５）。

例１８ 例１７と同様にしてジメチルアセトアミド５５ゴ中のＮ
−プロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン−Ｎ−ヒドロキシザクシンイミドエ
ステル２．３４ｇ（２，７５ミリモル；１．１７５ミリ
モル／ｇ）、Ｌ−アラニン−３−［２−（４−インブチ
ル−フェニル）−プロピオニルアミノコ−２−ヒドロキ
シ−プロピルアミド−ヒドロクロリド０．９６５ｆ！（
２，４５ミリモル）（水０．４３モル含有）およびトリ
エチルアミノ０．３４　（３＋＋４　（２，４５ミリモ
ル）からＮ−ノロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−３−
［：２−Ｃ４−イアーｙ’ｆルーフェニル）−ゾロピオ
ニルアミノコ−２−ヒドロキシ−プロピルアミド（アノ
マーおよびジアステレオマー混合物）が無色の結晶とし
て得られる、ｍｐ、　１８１−１８３°（分解）、水０
．４３モル含有；〔α）、　＝＋１３．０±１．０°（
Ｃ＝１．０１３：ノメチルホルムアミド）、Ｒ４＝０．
３１（ｎ−ブタノール、酢酸：水＝７５ニア、５：２１
）、Ｒ４＝０．５１（クロロホルム；メタノール：水＝
７０：３０：５）、Ｒｆ＝　０．５３　（クロロホルム
：メタノール＝７　：　３　）。

出発物質は以下のようにして得られる。

工程１８１： 工程１５．１と同様にしてテトラヒドロフラン２５０−
中の２−（４−インブチル−フェニル）−プロピオン酸
５．１５ｇ（２５，０ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジシクロへ
キシルカルボジイミド５．６７ρ（２７，５ミリモル）
およびＮ−ヒドロキシザクシンイミド３．１６．９（２
７，５ミリモル）から２−（４−インブチル−フェニル
）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシサクシンーｆミドエ
ステルが無色結晶とじて得られる１ｍｐ、９６〜９７°
（インゾロパノールかう）　；　Ｒｆ＝０．４５　（ク
ロロホルム：酢酸エチルエステル−９９：１）、Ｒ４＝
０．８５（クロロホルム：メタノール＝９　：　１　）
。

工程１８．２　： 工程１５．３と同様にしてＮ−ペンジルオギシ力ルボニ
ルーＬ−アラニン−３−アミノ−２−ヒドロキ〕−プロ
ビルアミドーヒドロクロリ　ド３，３２ＪｉＲ１０，Ｏ
ミリモル）および２−（４−イソブチル−フェニル）−
プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシザクシンイミドエステル
３．０４ｇ（１０，０ミリモル）からＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アラニン−３−［２−（４−イソブ
チル−フェニル）−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−プロピルアミドが無色結晶（ｍｐ、１２７〜１２
８°）とＧ して得られる；〔α〕。−一９７±０８°（Ｃ＝１．２
１８；メタノール）、Ｒｆ＝０．５０（クロロホルム：
エタノール−９：１）、Ｒ４＝０．５８（クロロホルム
；メタノール−９；１）、Ｒ４＝０．８７（クロロホル
ム：メタノール＝４　：　１　）、　Ｒ４＝０．９２　
（クロロホルム：メタノール：水＝７０：３０：５）。

工程１８．３　： 工程１５４と同様にしてｐ＋−１７（ＩＮ−塩酸で滴定
）のメタノール中のＮ−ペンジルオキシカルブニル−し
一アラニンー３−〔２−（４−インブチル−フェニル）
−プロピオニルアミノコ−２−ヒドロキレ−ブロールア
ミド３．２４　ｇ（６，７ミリモル）から接触水素化〔
パラジウムカーぎンＩｇ（パラジウム１０％）、１５分
、室温、常圧〕によりＬ〜アラニン−３−［２−（４−
インブチル−フェニル）−ゾロピオニルアミノコ−２−
ヒドロキシ−プロピルアミド−ヒドロクロリドが無色結
晶として得られる。これは８８°から分解（ジエチルエ
ーテルで擦る）、水０，４３モルを含む；〔α冗０二＋
８．３十〇、（）°（Ｃ＝１．０６５：メタノール）、
Ｒ４＝０．３０（クロロホルム；メタノール−４：１）
−Ｒｆ＝０．５８（クロロホルム：メタノール：水＝７
０：３０：５）。

例１９ Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミニル−し一アラニンー３−（２−［
２−（２，６−ジクロル−フェニル−了ミノ）−フェニ
ル〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルア
ミド（例６　）　５００ｒｔｙ（０，５３ミリモル）を
ピリジン１０−に溶かし。

無水酢酸０．５ｍと４−ジメチルアミノピリジン５■ヲ
加える。室温で１８時間後ＭｅＯＨ５ｍｌ　ｆ加え、か
つ真空中で蒸発乾固する。残分を酢酸エチルエステル各
１５−で２度抽出し、残分’ｅ　４０’のエタノール２
０ゴに溶かし、室温に冷却し、かつジエチルエーテル２
０ｒｎｌを加える。１，４．６−トリー〇−アセチルー
Ｎ−ゾロピオニルーデスメチルムラミル−Ｌ−７ラニル
ーＤ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−３−（２−Ｃ
２−Ｃ２，６−ジクロル−フェニル−アミノ）−フェニ
ル〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルア
ミドの無色結晶が得られる。ｍｐ、１８９〜１９０°〔
α）ｏ＝＋ｔ８゜士１°（Ｃ−０，９８７：　ＣＨＣｔ
ｓ　：　ＭｅＯＨ＝１　：　１　）、Ｒｆ＝０．７１　
（ＣＨＣＬ３：　ＭｅＯＨ＝８　：　２　）。

以下東金 例２０ 例３と同様にしてＮ−アセチル−ムラミル−し−了うニ
ルーＤ−イソグルタミニル−〇−Ｌ−、ｔキサリジン１
．７５１１（２，５６ミリモル）、ｄ−２−（６−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒド
ロキシサクシンイミ１９エステル１．０Ｉｇ（３，０７
ミリモル）およびトリエチルアミノ０．２６９Ｃ２，５
６ミリモル）からジメチルホルムアミド／水（９５：５
）３０−に浴かし、かつ引続きケイ酸ダル（］　：６０
：フラクション１０ｆｆｉ７りでクロロホルム／メタノ
ール／水（７０：３０：５）の系中でクロマトグラフィ
ーすることによりＮ−（Ｎ−アセチル−ムラミル−し−
アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−〇−［２−（６−メ
トキシ−ナフト−２−イル）−プロピオニル）　−ＤＬ
−セリン（α、β−混合物）が無色粉末として得られる
、水２，７モル含有；〔α〕ｏ−十５．３±１．８゜（
Ｃ＝０．５６２：水）、Ｒｆ　＝０．０７　（クロロホ
ルム：メタノール：水＝７＋１：３０：５）−Ｒｆ＝０
、１９．　’（酢酸：ｒ−ｆルエステル：ｎ−ブタノー
ル：ピリジン：酢酸；水＝４２：２１：２１：６：１０
）。

Ｒｆ＝０．４５（アセトニトリル：水＝３　：　１　）
。

出発物質は以下のようにして得られる。

工程２０．１： Ｎ　−ベンジルオキシカル？ニルーＤＬ−オキサ＋１ジ
ン１．０５ｇ（３，７１ミリモル）、ベンジルアルコー
ル１．５０ｍ１（１，４，４３ミリモル）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸１．２７ｇ　（６ｇ６８ミリモル）を
ベンゼン５．０　ｍ６に溶かし、かつ８５°で４時間水
を共沸除去することＶＣ−よりエステル化する。反応溶
液を約５−に濃縮し、ｎ−ブタノール／酢酸エチルエス
テル（１：９）１００−で希釈し、かつ溶液を水苔２０
−で６度抽出する。水相を再抽出する。合した有機相を
約５−に濃縮し、かつ冷時で酢酸エチルエステル１２０
ｄｉ添加することにより結晶化する。析出物全戸数する
。乾燥後Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−オキサ
リジンベンジルエステル−ｐ−１ルエンスル＊４−トが
無色結晶で得られる：ｍｐ、１２６〜１２７°、Ｒｆ＝
０．４９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：
２１）、Ｒｆ＝ｏ、７０．　（酢酸エチルエステル、ｎ
−ブタノール゛ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：２１
：６：１０）。

工程２０．２： ε Ｎ　−ペンノルオキシカルがニルーＤＬ−オキサリジン
ーベンノルエステル−ｐ−）ルエンスルホネ−）１．０
５ｇ（２，９２ミリモル）、Ｎ−アセチル−ムラミル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソクルタミンーＮ−ヒドロキシザ
クシンイミドエステル（約７０ｑｂ）３．２７．９（３
，フロミリモル）およびトリエチルアミノ’ｚ、９３ｇ
＜２．９ｚミリモル）ヲジエチルホルムアミド３０−に
溶かして、工程２．３と同様にして室温で６時間反応さ
せる。懸濁液を酢酸エチルエステル３００ｍ１で希釈し
、０°で１時ｆＪ］Ｗｔ。

拌後不溶物ｔ［’取する。析出物を冷時で冷水苔４０−
で６度懸濁させ、不溶物ｋＦ別し、かつ水溶液金水で飽
和されたｎ−ブタノール各２０−で６度抽出する：　Ｒ
ｆ＝０．５５　（クロロホルム：イソゾロノ（ノール：
酢酸＝７０：８：２）。残分とブタノール抽出物を氷酢
酸８０ゴに溶かし、かつＰｄＺカ−がン（１０％）０．
４５ｇの添加抜水素化する。

触媒を戸別し、Ｆ液を真空中で３０°で濃縮し、かつ親
液化する。得られた物質を冷時まで蒸溜水６０づ中に懸
濁させ、かつ不溶物’ｋＦ別する。Ｆ液を酢酸エチルエ
ステル各１０ｍ／！で数取抽出し、ｉ容量に濃縮し、ミ
リポアフィルタ（０４５μｍ）によって瀘過し、かつ親
液化する。Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミニル−ＤＬ−オキサリジン（α、β−混
合物）が無色粉末として得られる。水１モルを含有；〔
α］、　＝＋２０．５±２．６°（Ｃ＝０．３８５：水
）、Ｒ４＝０．０８（アセトニトリル：水＝３　：　１
　）。

例２工 例１９と同様にして、Ｎ−プロピオニル−デスメチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ル−ア
ラニン−３−（ｄ−２−Ｃ６−（６−メトキシ−２−ナ
フチル〕−ゾロピオニルアミノ）−２〜ヒドロキ〕−グ
ロピルアミド（例１７参照）（水０．３８モル含有）０
．５２．９（０，６０８ミリモル）を４−ジメチルアミ
ノピリジン接触的量の添加下に無水ピリジン６ｍＡ中で
無水酢酸３５４μｌ（３，６５ミリモル）でアセチル化
して（室温、２０時間）、（１ｄ、β）、４．６−）リ
ー〇−アセチルーＮ−ピロピオニル−デスメチルムラミ
ル−Ｌ−アラニル−ＤＩソグルタミニル−Ｌ−アラニン
−３４ｄ−２−（６−（６−メトキシ−２−ナフチル〕
−プロピオニルアミノ〕−２−アセチルオキシ−ゾロビ
ルアミド（アノマーおよびジアステレオマー混合物）が
無色の粉末（親液化物）（Ｌｙｏｐｈｉ　ｌ　Ｉｇａｔ
）として得られる、水２．３８モル含有。クロロホルム
／メタノール／ジエチルエーテルから無色の結晶が得ら
れる；ｍｐ。２０７〜２０８°（分解）、〔α）ｎ　＝
＋２２．６±２１°　（Ｃ＝０．４６９ニジメチルホル
ムアミド）、Ｒ，＝０．１５（クロロホルム：メタノー
ル＝９　：　１　）、Ｒｆ＝０．５８（クロロホルム：
メタノール−４＝１）、Ｒｆ＝０．７４（クロロホルム
：メタノール：水＝７０：３０：５）。

例２２ 例１７と同様にしてジメチルアセトアミド２０ｍＪ中の
Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−７ラニル
ーＤ−イングルタミン−Ｎ−ヒドロキシザクシンイミド
エステル３．０　、Ｖ　（，３，５２ミ’）モル；１．
１７５ミリモル／、Ｐ）とＬ−アラニン−３−［２−（
３−ヒドロキシベンジル−フェニル）−ノロピオニルア
ミノコ−２−ヒドロキシ−ゾロビルアミド（水０，４５
モル含有）　１．４０．９　（３，４２ミリモル）から
Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−し−アラニル
−Ｄ−イソグルタミニル−ム−アラニン−３−［２−（
３−ヒドロキシ−ベンジル−フェニル）−ゾロピオニル
アミノ〕−２−ヒドロキシ−プロピルアミド（アノマー
および−ジアステレオマー混合物）が無色の粉末（現液
化物）として得られる、水２．７１モル含有。この物質
はクロロホルム／メタノール／ジエチルエーテル（１０
：１：２０）から無色の結晶の形状で晶出する、１４７
°から分解；〔α：］、　＝−９，６±０．９０（Ｃ＝
１．１２１；水）、Ｒｆ＝ｏｉ３７　（クロロホルム：
メタノール−７：３）、Ｒｆ＝０．４８　（クロロホル
ム：メタノール：水＝７０：３０：５）。

出発物質は以下のようにして得られる二工程２２．１： 工程１５．１と同様にしてテトラヒドロ７ラン２５０ｍ
／！中の２−　（３−ヘンソイル−７−＝ル）−プロピ
オン酸５．０６．９（２０，０ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジ
シクロへキシルカルビジィミド４．５４ｇ（２２，０ミ
リモル）およびＮ−ヒドロキシザクシンイミド２．５３
ｇ（２２，０ミリモル）から２＝（３−ペンソイル−フ
ェニル）−ノロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシザクシンイミ
ドエステルが融点１００〜１０１°（エタノールから）
の無色結晶として得られる；　Ｒ，＝０．５５　（クロ
ロホルム：酢酸エチルエステル＝９５：５）。

工程２２．２： 工程１５．３と同様にしてＮ−ペンジルオキシカルゴニ
ルーＬ−アラニン−３−アミノ−２−ヒドロキ〕−ゾロ
ピルアミドーヒドロクロリド３．３２９ｃｉｏ、ｏミリ
モル）と２−（３−ベンゾイル−フェニル）−ゾロビオ
ン酸−Ｎ−ヒドロキシザクシンイミドエステル３．５１
ｊｊ（１０，０ミリモル）からＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アラニン−３−　Ｃ２−（３−ベンゾイル
−フェニル）−ノロピオニルアミノコ−２−ヒドロキシ
−プロピルアミドが無色泡状物として得られる、水０．
２２モル含有；〔α〕ゎ＝−７，９±０．８°　（Ｃ二
１．１９５；メタノール）、Ｒｆ＝０．４５　（クロロ
ホルム：メタノール＝９　：　１　）、Ｒｆ＝０．９４
　（クロロホルム：メタノール＝４　：　１　）。

工程２２．３： 工８１５．４と同様にしてＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニン−３−（２−（３−ペンソイル−フェ
ニル）−プロピルアミノ〕−２−ヒドロキシ−プロピル
アミド４．０．９（７，４７ミリモル）（水０．２２モ
ル含有）をメタノール中で接触水素化〔パラジウム／カ
ーぎン（１０％ハラシウム）１．ｌｉ＋、４０分、室温
、常圧〕し、遊離の塩基（ＩＮ−苛性ソーダ液で遊離）
をカラムクロマトグラフィーによりケイ酸グル（タイｆ
６０．メルク社；　０．０６３〜０．２　ｒｍ　：クロ
ロホルム／メタノール／水（７０：３０：５））４００
．９でＬ−アラニン−３−［２−（３−ヒドロキシベン
ジル−フェニル）−プロピオニルアミノコ−２−ヒドロ
キシ−プロポキシアミドが融点１３５〜１３６゜（分解
；イソゾロ・ぐノール：ジエチルエーテル＝１５　：　
７０から）の無色結晶として得られる、水０．４５モル
を含有；［α］、　＝＋５．９±１．０’（Ｃ＝１．０
１８：メｐｐ−ル）、Ｒｆ＝０．３１（りｔｆｆ。

ホルム：メタノール：水、＝７０：３０：５）、Ｒ４＝
　０．３９　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、
５：２１）。

例２３ ２−フェニル−４，５−［３−０−（ビニル−１−カル
ボニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ム−ア
ラニル−４−（２−［２−（２，６−ジクロル−フェニ
ルアミノ）−フェニル］−７セチルアミノ）−ブチルア
ミド）−５，６−０−インゾロビリデン−Ｄ−グルコフ
ラノ〕−Δ２−オキサゾリン０．５ｇ（０，５ミリモル
）を５０％−酢酸１５ｍ１に溶かし、かつ５０°で６時
間水素化する。真空中−で蒸発濃縮して樹脂とする。こ
れをジエチルエーテル各２０ｒｎｌで３度抽出し、残分
をクロロホルム／メタノール（１：９）（３０’）１５
ゴに溶かし、かつジエチルエーテル４０　ｍｌ！　ｆ　
加える。Ｎ−２−ベンゾイルアミノ−２−デスオキシ−
Ｄ−グルゴス−３−〇−イルービニル−１−カルボニル
〜Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン
−４−（２−［２−（２，６−ジクロル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−アセチルアミノ）−ブチルアミドが
無色、微品質化合物として得られる、１５５〜１６０°
で溶融；〔α〕２０＝＋１１．５°±１°（Ｃ＝０．９
７　；　ＤＭＳＯ）、Ｒｆ＝０．３０（クロロホルム：
メタノール：水＝８５：１５：０．５）。

出発物質は次のようにして得られる； ２−フェニル−４，５−［３，０−（１−エトキシカル
ぎニル−ビニル）−５，６−０−イア７”ロビリデンー
Ｄ−グルコフラノ〕−Δ２−オキサゾリン０．６４．９
（１，５６８ミリモル）をエタノール１０ｒｎｌ、ジメ
トキシエタン１０ｒｎｌおよび２Ｎ−苛性ソーダ液０．
８７２ｄの中に溶かす。室温で２時間徒にエステルをけ
ん化し、真空中で蒸発濃縮し、これをトルエン各２０ｍ
Ａで４度縁返す。残分を２．７　Ｐａ　（０，０２ｍｍ
Ｈｇ　）、４５°で乾燥し、無水Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド１５ｍｌＫｍかし、かつＩＩ次Ｎ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド０．４６．９（２，２２ミ
リモル）、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズトリアゾール０．３
．９　（２，２２ミリモル）オよびＯｏでトリフルオル
酢酸０．１３３ｍ１（１，７４５ミリモル）を加える。

。室温で３０分移ししアラニルーＤ−イソグルタミニル
−Ｌ−アラニン−４−（２−（２−（２，６−ジクロル
−フェニル−アミノ）−フェニｌし〕−アセチルアミノ
）−ブチルアミド１．２９．９（１，７４５ミリモル）
およびトリエチルアミノ０．２４３ｍＪを加える。混化
合を室温で４８時間後に真空中で蒸発乾固する。残分を
酢酸エチルエステル６ＱｍｌＫｅ、収し、有機相を５％
−ＮａＨＣＯ３溶液各５０ばで３度、水苔５０ｒｎｌで
２度抽出し、かつ水相を酢酸エチルエステル各５０Ｍで
２度抽出する。合した有機相をＮａ　２　Ｓ　０４を用
いて乾燥および真空中で蒸発濃縮して、粗生成物が得ら
れる。これをヘキサン各３０ｍ／！で３度３０゜で抽出
する。残る樹脂をケイ酸グル（メルク；０．０４〜０．
６３調）１００．９で塩化メチレン／メタノール（９５
：５）を用いてクロマトグラフィーする。求める化合物
（Ｒ，＝０．６２　（ＣＨＣｔ３：ＭｅＯＨ＝　８５二
１５））を含むフラクションを蒸発濃縮し、かつアセト
ニトリル／メタノール（１：１）中の１０％溶液に同容
量部のジエチルエーテルを加えることにより再結晶させ
る。２−フェニル−４，５−［３−０−（ビニル−１−
カルどニルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ
−アラニル−４−Ｃ２−Ｃ２−Ｃ２，６−ジクロル−フ
ェニル−アミノ）−フェニルツーアセチルアミノ）−ブ
チルアミドｉｓ、６−ｏ〜インプロピリデン−Ｄ−グル
コフラノ〕−Δ２−オキサゾリンの無色結晶が得られる
：ｍｐ、１６５〜１７０゜（分解）、〔α、：ｌ、　＝
−１５，１°±１°（Ｃ＝０．９６２゜ＣＨＣｔｓ　：
　ＭｅＯＨ＝１　：　１　）。

ペノチドの出発物質は公知の方法でｔ〜ブトキシカルボ
ニル誘導体とトリフルオル酢酸の分解により得られる。

常法で得られるｔ−ブトキシカルボニル−し−アラニル
−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−４−（２−［
２−（２，６−ジクロル−フェニルアミノ）−フェニル
ツーアセチルアミノ）−ブチルアミドは融Ａ２０８〜２
１２゜（分解）の無色化合物である；　Ｒ，＝　０．４
５　（ＣＨＣｔ３：メタノール＝９　：　１　）。

２−フェニル〜４．５−［３，０−（１−エトキシカル
？ニルービニル）−５，６−０−イアｆロビリデンーＤ
〜グルコ７ラノ〕−Δ２−オキサゾリンはノクラホルム
アルデヒドをジメトキシエタン中で２−７エニルー４．
５−［３，０−（カルフェトキシ−ジエチル−ホスホニ
ル−メチル）−５，６−０−イソプロピリデン−Ｄ−グ
ルコフラノ〕−Δ２−オキサゾリンとジアザビシクロウ
ンデセンとウィティヒーホーナー反応させるととＫよシ
得られる。

前記のホスホンエステルの２−フェニル−４，５”［３
，０−（カルブエトキシ−ジエチルホスホニル−メチル
）＝５．６−０−インゾロビリデン−Ｄ−グルコフラノ
〕−Δ２−オキザゾリン５００〜を無水ノメトキシエタ
ン５ｄに溶かし、かつノやラホルムアルデヒド８５ｍ９
およびジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）　１７０μ
ｌを加える。赤色懸濁液が得られ、これに室温で３時間
後更にノやラホルムアルデヒド４０■とＤＩ３Ｕ　４０
μｌを加える。次　′いて真空中で蒸発乾固し、かつ残
分をケイ酸グル（メルク社、０．０４〜０．６３＋ｎｍ
）を介してクロロホルムを用いて濾過する。Ｒｆ　＝　
０．３７　（ＣＨＣ７３：酢酸エチルエステル−９５：
５）を持つ生成物を含むフラクションを蒸発濃縮し、か
つ残分をエタノールから再結晶させる。、２−フェニル
−４，５−［３，０−（１−エトキシ−カルダニルービ
ニル）−５，６−０−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフ
ラノ〕−Δ　−オキサゾリンの無色結晶が得られる、ｍ
ｐ、１１９〜１２０°；〔α〕、　　＝−１７，５°±
１゜（Ｃ＝０．８９２　：　ＣＨＣｔ、　）。

出発物質として得られるホスホンエステルは次のように
して得られる； トルエン１５０ｍＡ中の２−フェニル−４，５−［５，
６−０−インゾロピリｆ’７−Ｄ−グルコ７ラノ〕−Δ
　−オキサゾリン２０ｇにジアゾ−ホスホン酢酸−トリ
エチルエステル３４．５ｇおよびジ酢酸ロジウム０．３
６ｇを加える。混合物を１８時間窒素下に７５〜８０°
に加熱し、ジアゾエステル１１．５ｇを再度加え、かつ
史に２４時間加熱する。次いで糖を完全に反応させる。

溶液を真空中で蒸発濃縮し、残分をジエチルエーテル２
５０ｄに吸収し、かつ水苔２００ｒｎｌで３度振盪する
。水性抽出物を引続きジエチルエーテル各２００　ｍｌ
で２度振［株］する。合したエーテル溶液をＭｇ　Ｓｏ
　４で乾かした後有機相を蒸発濃縮して黄褐色の油状物
にする。粗生成物をケイ酸グル（メルク社、０８０４〜
０．６３ｍｍ）で塩化メチレン：アセトン＝９５＝５を
用いてクロマトグラフィーする。２−フェニル−４，５
−［３，０−（カルブエトキシ−ジエチルホスホニル−
メチル）−５，６−０−イソプロピリデン−Ｄ−グルコ
フラノ］−Δ　　オキサゾリンがノアステレオマ−混合
物として黄色油状物の形で得られる；Ｒ，＝０．３９お
よび０．５０（１−ブチル−メチルエステル）、〔α〕
ゎ＝＋２１゜±２４°（Ｃ＝０．４２４　；　ＣＨＣｌ
３’）。

以下衾白 例２４ 例１７と同様にしてジメチルアセトアミド２８ｍＡ中の
Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラ′ルーＬ−アラニル
−Ｄ−イングルタミン−Ｎ−ヒドロキシザクシンイミド
エステル１．１９　＆　（１，４ミリモル：　１．１７
５ミリモル／ｇ）、Ｌ−アラニン−３−（２−（３−ベ
ンゾイル−フェニル）プロピオニルアミノコ−２−ヒド
ロキ〕−グロビルアミドートリフルオルアセテート０．
７２１　（１，４ミリモル）（水０．２５モル含有）お
よびトリエチルアミノ１９５μｔ（１，４ミリモル）か
らＮ−プロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−３−［２−
（３−ペンソイル−フェニル）−フロピオニルアミノ〕
−２−ヒドロキ〕−グロビルアミドが無色粉末として得
られる、水２．９８モル含有；〔α］Ｄ＝−１１’５±
２．０°（Ｃ＝０．４９４　：水）、Ｒ，＝０．３２（
クロロホルム：メタノール＝７：３）、Ｒｆ−０，３９
（クロロホルム：メタノール：水７０：３０：５）。

出発物質ｄ′す下のようにして得られる：工程２４．１
： 工程１５．２と同様にして１，３−ジアミノ−２−フロ
ノぐノール−ヒドロクロリド（イーストマン、ｐｒａｃ
ｔ）２６．５３．！ｉ’（２０９ミリモル）とＮ−を−
ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキ
シサクシンイミドエスデル２０．０　Ｉ！（６９，８ミ
リモル）からケイ酸ダル（タイプ６０、メルク社：０．
０６３〜０．２　ｍｍ　）でクロロホルム／メタノール
／水（７０：３０：５）を用いてカラムクロマトグラフ
ィーすることによりＮ−Ｌ−ブチルオキシカルボニル−
し一アラニンー３−アミノー２−ヒドロキ〕−グロビル
アミドーヒドロクロリド（水０．５６モル含有）；〔α
〕譬＝−１３，２±１．１゜（Ｃ＝０．９４５：メタノ
−Ａ／）、Ｒ，＝０．２６（クロロホルム：メタノール
：水＝７０：３０：５）。

工程２４．２ テトラヒドロンラン／水（３：２）９（ＩＪ中のＮ−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−１０ビルアミド・−ヒドロクロリド
（水０．５６モル含有）１．５Ｎ（４，８７ミＩＪモル
）の溶液に室温で攪拌下にトリエチルアミノ（密度＝０
．７２８　）　０．６８ば（４，８７ミリモル）、かつ
引続き４５分の間にテトラヒドロフラン９０ｒｒＬｌ中
の２−’（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオン酸
−Ｎ−ヒドロキシザクシンイミドエステル１．７２　＆
　’（４，８’７ミリモル）の溶液を加える。室温で２
４時間攪拌後溶液を３０属に濃縮し、かつ水相を酢酸エ
チルエステル各２００−で２度抽出する。酢酸エステル
相をＱ、　Ｉ　Ｎ−塩酸５０ＴｒＬｌおよび１０％−炭
酸水素ナトリウム溶液１００ゴで各１度、並びに水苔１
００ｍ１で２度洗い、硫酸ナトリウム上で乾かし、かつ
３０°で高真空中で蒸発乾固する。

無色泡状物２．３４１１が得られ、これを熱シクロヘキ
サン５０ｍＡ！中に溶かす。溶液を冷却後粗生成物が無
色の粘稠な泡状物として析出する。溶液をデカンテーシ
ョンする。再度ペンタン１００ｍ１でデカンテーション
した後残分を３０°で高真空中で乾燥する。

粗生成物２．Ｉｇが無色泡状物として得られ、これをケ
イ酸ダル２００．！９（タイプ６０、メルク社；０．０
６３〜０．２　ｍｍ　）でクロロホルム／メタノール（
９：１）中でカラムクロマトグラフィーにより精製する
（フラクション１０ｍ１）。

フラクション３３−５０を合し、かつ３０°で高真空中
で蒸発濃縮する。無色泡状物２０５ｇが得られ、これを
再度カラムクロマトグラフィーにより精製する（ケイ酸
グル２００９　：タイプ６０、メルク０．０６３−０．
２ｍｍ、　クロロホルム：メタノール（９：１）、フラ
ジ”　＝＋　７１０　ｍｌ）。

フラクション３６−７０を再度合し、かつ高真空中で３
０°で蒸発濃縮する。

無色泡状物２、Ｏｇが得られ、これを熱ジエチルエーテ
ル５０ｗＬｌ′に懸濁させる。得られた懸濁液を冷却後
ペンタン１００ｄを加え、かつ室温で２時間攪拌する。

得られた無色の結晶を吸引沢過し、かつペンタンで洗う
。Ｎ−Ｌ−ブチルオキシ−カルボニル−Ｌ−アラニン−
３−［２−（３−ペンソイル−フェニル）−フロピオニ
ルアミ／”Ｊ−２−ヒドロキシゾロビルアミドが無色結
晶として得られる、ｍｐ、７６　７８°（分解）、水０
２１モル含有；［α］、＝−６．０±１．１°（Ｃ＝０
．８７０：塩化メチレンＬ　Ｒ，＝０．３１　（クロロ
ホルム：メタノール＝９　：　１　）、Ｒｆ＝０．６０
　（クロロホルム：メタノール＝４　：　１　）、Ｒｆ
＝０．７０　（クロロホルム：メタノール＝７　：　３
　）。

工程２４３： 無水酸塩化メチレン２５威中のＮ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニン−３−　（２−（３−ベンゾイ
ル−フェニル）−ゾロビオニルアミノ〕−２−ヒドロキ
〕−グロビルアミド（水０．２１モル含有）１．５９Ｆ
（３，１７ミリモル）の溶液に００で攪拌下にトリフル
オル酢酸（密度＝　１．４９　）　６．４ｍ／（８３，
６ミ！、１モル）を加え、かつ得られた溶液を０°で３
時間攪拌する。次いでこの澄明な無色の溶液にジエチル
エーテル６０ｄを加え、かつ得られた懸濁液を伊で１５
分攪拌する。形成された無色の結晶を吸引沖過し、かつ
ジエチルエーテルで洗う。粗生成物１４５ｇが得られ、
これを熱ジエチルエーテル５０Ｍ中に再度懸濁させる。

冷却後懸濁液を室温で１時間攪拌し、得られた結晶を吸
引瀘過し、かつジエチルエーテルで洗う。Ｌ−アラニン
−３−［：２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピ
オニル−アミノコ−２−ヒト９０キ〕−プロピルアミド
−トリツルアセテ−トが無色結晶として得られる、９２
°から分解、水０．２５モルを含有；〔α］、＝＋１０
．９±０．９°（Ｃ＝１．０５４；塩化メチレン）、Ｒ
，＝０．１２（クロロホルム：メタ／−ル＝４　：　１
　）　、Ｒｆ＝０．１７　（クロＣ１ホ／ｌ／　ム：メ
タノー＃＝７　：　３　）、Ｒｆ＝０．２３　（りｏｏ
＊ルム：メタノール：水７０：３０：５）。

例２５ 例１７と同様にして、ジメチルアセトアミド４５ｍ１．
中のＮ−ゾロピオニルーデスメチルムラミルーＬ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミン−Ｎ−ヒドロギシザクシンイ
ミドエステル１．７．！ｉ’（２，０ミリモル：１．１
７５ミリモル／ｌ）、Ｌ−アラニン−３−Ｃ２−（３−
クロル−４−（ピロル−１−イル）−フェニル）−フロ
ピオニルりミド〕−２−ヒドロギ〕−グロビルアミドー
ヒ２口クロリド（水０．３５モル含有）０．７（１（１
，６１ミリモル）およびトリエチルアミノ２２３．７μ
ｚ（１，６１ミＩＪ％ル）カラアルゴン下でＮ−ゾロピ
オニルーデスメチルムラミルーし一アラニルーＤ−イソ
グルタミニル−Ｌ−アラニン−３−Ｃ２−（３−クロル
−４−（ピロル−１−イル）−フェニル）−プロピオニ
ルアミノコ−２−ヒドロキ〕−グロピルアミド（アノマ
ーおよびジアステレオマー混合物）が無色粉末として得
られる、水２．６７モル含有；［α］　、　＝−１０，
４±１．３°（Ｃ＝０．７７９：水）、Ｒｆ＝０．３４
（クロロホルム：メタノール＝７：３）、Ｒ，＝０．３
９　（クロロホルム：メタノール：水＝７ｏ：３０：５
）。

出発物質は次のようにして得られる： 工程２５１： 工程１５．１と同様にして、２−（３〜クロル−４−（
ピロル−１１ル）−フェニル）−プロピオン酸５．０　
ｇ（２０，０ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド４．５４．９（２２，０ミリモル）および
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド２．５：１（２２，０ミ
リモル）からアルゴン下で２−（３−クロル−４−（ピ
ロル−１−イル）−フェニル）−フロビオン酸−Ｎ−ヒ
ドロキシザクシンイミドエステルが得られる：ｍｐ、１
１６〜１１７゜（イソゾロノｅノール：酢酸エチルエス
テル＝８：１）、Ｒｆ＝０．５１（クロロホルム：酢酸
エチルエステ＝９　：　１”）　、Ｒｆ＝０．８２　（
クロロホルム：エタノール＝９　：　１　）。

工程２５．２： 工程２４．２と同様にして、テトラヒドロフラン／水（
５：１）全量１８０ゼ中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニン−３−アミノ−２−ヒドロキ〕−プ
ロビルアミドーヒドロクロリド１．５９　（４，８７ミ
リモル）（水０．５６モル含有）、トリエチルアミノ（
密度０．７２　ｓ　）　０．６８＝ｌ（４，８７ミリモ
ル）および２−（３−クロル−４＝（ピロル−１−イル
）−フェニル）−ｆロビオン酸−Ｎ−ヒドロキシザクシ
ンイミドエステル１．６８．９（４，８７ミリモル）か
らアルゴン下でＮ−１−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
アラニン−３−（’２−（３−クロル−４−（ピロル−
１−イル）−フェニル）−プロピオニル−アミノ）−２
−ヒドロキシ−プロビルアミドが無色結晶として得られ
る：ｍｐ、７５〜７７°（分解：シクロヘキサン：ジエ
チルエーテル二石油エーテル＝５：４：１０）、水０．
４２モル含有；〔α］、＝−７．１±１．１゜（Ｃ＝０
．９２８；塩化メチル）　、Ｒ，＝０．６３　（クロロ
ホルム：メタノール＝４　：　１　）、Ｒｆ＝０．７２
（クロロホルム：メタノール：水＝７０：３０：５）。

工程２５．５： 酢酸エチルエステル２５１ｒＬｌ中のＮ−ｔ−プチルオ
キシカルデニルーＬ−アラニン−３−（２−（３−クロ
ル−４−（ピロル−１−イル）−フェニル）−プロピオ
ニル−アミノコ−２−ヒドロキ〕−グロビルアミド（水
０．４２モル含有）１．０７８ｇ（２，１５ミリモル）
の溶液に０６で酢酸エチルエステル中の約５Ｎ−塩酸の
溶液２５ｄを加え、かつ全量を引続きＯｏで２時間アル
ゴン下で攪拌する。

この黄色の溶液にジエチルエーテル５０ｍ１を加え、か
つ得られた懸濁液を０８で１５分結晶化する。

結晶を吸引濾過し、かつジエチルエーテルで後洗浄する
。粗生成物０．８：ｌが得られ、これを引続キ酢酸エチ
ルエステル／ジエステルエーテル（１：２）６０ｍＪに
懸濁させる。懸濁液を室温で２時間完全に結晶化するま
で攪拌し、結晶を吸引濾過し、かつジエチルエーテルで
後洗浄スる。

Ｌ−アラニン−３−４２−（３−クロル−４−（ビｏル
ー１−イル）−フェニル）−フロビオニルアミノ〕−２
−ヒドロキ〕−グロビルアミドーヒド口クロリドが無色
結晶として得られる、１７９゜から分解、水０．３５モ
ル含有；〔α］　、　：　＋　（３，ｇ±３．０°（ｃ
＝ｏ、３３４：メタ／−＃　）　、Ｒ，＝０．３２（ク
ロロホルム：メタノール：水＝’７０：３０：５、）Ｏ
以下余白 例２６ ジメチルホルムアミド２５ｍ１ｊ中のＮ−プロピオニル
デスメチルムラミル−Ｌ−７〕−ルーＤ−イソグルタミ
ニル−ム−アラニン（水０．５９モル含量）１．１４８
１１（２，０ミリモル）の溶液に室温で攪拌下に１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（水約１０％含有）０．６
３８１４．０ミリモル）、４−ジメチルアミノ−ピリジ
ン０．２４４ｇ（２，０ミリモル）、２−ｒ：４．５−
ジー（４−メトキシフェニル）−チアゾル−２−イル−
チオ〕−エタノールＬ４９３ｇ（４，０ミリモル）およ
びＮ、Ｎ−ジシクロヘキシリカルボジイミド０．８２５
　Ｆ　（４，’０ミリモル）を順次加える。

当初は澄明な無色の溶液を室温で２２時間攪拌する。次
いで得られた懸濁液を濾過し、かつ涙液を高真孕中で３
０’で蒸発乾固する。

粗生成物が黄色の泡状物として得られ、泡状物をカラム
クロマトグラフィーによりケイ酸グル（タイプ６０、メ
ルク社；０．０６３〜０．２胡）４００Ｆでクロロホル
ム／メタノール／水（７０：３０：５）中で精製する（
フラクション１０ｍＢ）。

フラクション４７−７４を合し、かつ高真空中で３０°
で蒸発濃縮する。残分（０，９ｇ）をクロロホルム／メ
タノール（１５：２）に浴かし、かつ得られた溶液にジ
エチルエーテル５０計を加える。

懸濁液を室温で３０分完全に結晶化するまで攪拌し、結
晶を吸引濾過し、かつジエチルエーテルで後洗浄する、
引続き結晶を熱テトラヒドロンラン２Ｑｍ１４に懸濁さ
せ、得られた懸濁液を室温に冷却し、かつソエチルエー
テル１０ｍＡ添加後完全に結晶化する筐で１５分攪拌す
る。結晶を吸引沖過し、かつジエチルエーテルで後洗浄
する。無色結晶：ｍｐ、１６４〜１６５°（分解）０．
６２ＩＩが得られる。

これを弱い加温下で２度無溜水／ｌ−ブタノール（１：
１）１００ｍｇに浴かす。無色の溶液をミリポアフィル
タ（フルオロボア、ＰＴＦＥ　、　０．２μｍ）によっ
て濾過し、かつ高真空中で親液化する。

残留するｔ−ブタノールを除去するために親液化物を再
度２度蒸溜水８０Ｍに吸収し、かつ新たに親液化する。

Ｎ−７’ロピオニルーデスメチルムラミルーＬ−１う＝
ルーＤ−イソグルタミニル−Ｌ−”７ラニンー２−（４
，５−ノー（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２
−１ルーチオ〕−エチルエステル（アノマー混合物）が
無色粉末として得られる、水１，９９モル含有；〔α〕
２０＝　　３．ｏ±１．９°（Ｃ＝Ｑ、５３７；メタノ
ール）、Ｒｆ二０．４７（クロロホルム：メタノール−
７＝３）、Ｒｆ、＝０．５７（クロロホルム：メタノー
ル：水＝７０：３０：５）。化合物は水浴液中で分解す
る（室温、１６時間；部分的な分解）。

例２７ 例２３と同様にして２−フェニル−４，５−（３−０−
（２−ｎ−プロピル−（Ｅ、Ｚ）−ビニル＝（１）−カ
ルボニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−
アラニル−４−（２−（２−（２，６−ジクロル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〉−アセチルアミノ）−グチル
アミド）−５゜６−０−イアプロピリデン−Ｄ−グルコ
フラノ〕−Δ２−オキサゾリンを酢酸（５０％）を用い
て水素化し、かつ同様に後処理の後Ｎ−ベンゾイル−（
α、β）−グルコサミニル−３−０−（２−ｎ−プロピ
ル−（Ｅ、Ｚ）−ビニル（１）−カルデニルーＬ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−４−（２
−［２−（２，６−ノクロルーフエニルアミノ）−フェ
ニル〕−アセチルアミノ）−ブチルアミド（結晶水１モ
ル）が得られる：ｍｐ−１５２〜１５７°、〔α）、　
−＋９．７°±１．１゜（Ｃ＝０．８７９　；ＤＭＳＯ
）、Ｒｆ＝＝０．３９（クロロホルム：メタノ−Ａ／：
水＝８５：１５：１）。

出発物質は例２３と同様にしてＥ、Ｚ−混合物として得
られる；ｍｐ、１７６〜１７９’、Ｃα〕ｏ　−−８，
５°±１．１°（Ｃ＝０．９４４　；　ＣＨＣＬ３：　
ＭｅＯＨ、、＝ｌ：１）、Ｒｆ（異性体Ａ　）＝０．３
５　（ＣＩ（Ｃ６０：ＭｅＯＨ＝　９　：　１　）、Ｒ
ｆ（異性体Ｂ）＝０．３２（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９
　：　１　）。

２−フェニル−４，５−（３−０−（１−エトキシカル
ボニル−２−ｎ−プロピル−（Ｅ　、　Ｚ’）−ビン−
１−イル−５，６−０−インフロビリｒンーＤ−ｆルコ
７−ｙノ〕−Δ２−オキサゾリンは例２３と同様にして
相応するホスホンエステルからｎ−ブチルアルデヒドと
のウイティヒーホーナー反応により無色油状物として得
られる；Ｒｆ＝０、３８　（ＣＨＣｌ３）、〔α〕二〇
＝−４．１±０．５°（Ｃ＝　２．１５　；　ＣＨＣｌ
３）　。

例２８ 例２３と同様にして、２−フェニル−４，５−［３−Ｏ
−（２−ｐ−クロル−フェニル−（ＦＪ、Ｚ）−ビニル
−（１）−カルボニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミニル−Ｌ−アラニル−４−（２−（２−（２，６−ジ
クロル−フェニルアミノ）−フェニル〉−アセチルアミ
ノ）−ブチルアミド）−５，６−０−インプロピリデン
−Ｄ−グルコフラノ〕−Δ２−オキサゾリン０．５ｇを
５０％−酢酸２Ｏｒｎｌ中で４０°で６時間水素化する
。次いで真空中で蒸発乾固し、残分をジエチルエーテル
３ＯＮで擦り、かつケイ酸ダル（メルク社；（１０４〜
０．６３ｍ＋＋）２５ｇで溶離混合物：塩化メチレン／
メタノール／水（９０：１０：０．１’）を用いてクロ
マトグラフィーする。Ｒｆ＝　０．３９　（ＣＨＣｌ、
　：ＭｅＯＨ：　Ｈ２Ｏ−８５’　１５　：　１　）の
フラクションを蒸発濃縮する・残分をアセトニトリル／
メタノール（７：３）に溶かし、かつ混濁する１でジエ
チルニーデルを加える。このようにしてＮ−ベンゾイル
−グルコサミニル−３−ｏ、−（ｚ−ｐ−クロル−フェ
ニル−（Ｅ、Ｚ）−ビニル−（１）　−カルｚ＝ルーＬ
−７ラニルーＤｉングルタミニル−Ｌ−アラニル−４−
（２−（２−（２，６−シクロルフエニルアミノ）−フ
ェニル）−７セチルアミノ）−ブチルアミドの結晶が得
られる、結晶水１．２モルを含有；ｍｐ、１５７〜１６
１°、〔α〕２０＝＋１８．８±１°（ｃ＝ｏ、ｓ　２
　ｓ　；　ＤＭＳＯ）。

出発物質は例２３と同様にして以下のようにして得られ
る：２−フェニルー４．５−（３−０−（１−エトキシ
カルボニル−２−ｐ−クロルフェニル−ビニル−（１）
−５，６−０−インプロピリデン−Ｄ−グルコフラノ〕
−Δ２−オキサゾリンＩｇ（１，９４６ミリモル）をエ
タノール中で苛性ソーダ液でけん化する。乾燥Ｎａ＋−
塩に同様にしてＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−
Ｌ−７；ｙニンー４−（２−［２−（２，６−ノクロル
ーフエニルアミノ）−フェニル〕−アセチルアミノ）−
ブチルアミドのトリフルオロアセテート１．５３．９と
トリエチルアミノ３００μｔを加える。同様の後処理か
つケイ酸グル３００１！で溶離混合物：塩化メチレン／
エタノール（９５：５）でクロマトグラフィーの後Ｒｆ
−０，３５（ＣＨＣｔ３：ＭｅＯＨ＝９＝１）のフラク
ションから例２３の出発化合物のＥ−および２−異性体
が混合物として得られる。

２つ゛の異性体をケイ酸グル（０，０４〜０．６３ｍｍ
）で塩化メチレン／メタノール／水（９８：２：０．０
５）を用いて低圧カラムでクロマトグラフィーすること
により分離する。

ｍｐ、　２５９〜２６１°の異性体Ａが得らｎる；〔α
）２０＝＋１６．２°±２．９°　（Ｃ＝　０．３４　
；　ＤＭＳＯ）、Ｒ１＝Ｏ−３９（ＣＨＣｔ３　：　Ｍ
ｅＯＨ＝９　’　１　）　Ｍびに異性体Ｂが得らｎる；
　ｍｐ、　１４０〜１４５°、〔α冗０＝＋７．４°±
１．１°（Ｃ＝０．９１、ＤＭＳＯ）およびＲｘ　−０
，３６（ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ＝９　：　１　）。

２−フェニル−４，５−（３−０−（１−エトキシカル
ボニル−２−ｐ−７／ロルーフェニルービンー１−イル
）−５，６−０−インプロピリデン−Ｄ−グルコフラノ
〕−Δ２−オキサゾリンが例２３と同様にして相応する
ホスホンエステＪｖｆ　ｐ　−クロル−ベンズアルデヒ
ドとウイティヒーホー−１）−−反応させることによｆ
ｉＥ、Ｚ混合物として得られる（ｍｐ、５４〜５６°）
、〔α冗０＝−１°±１°、（Ｃ＝　１．０２８　；　
ＣＨＣｔ３）　、該混合物を再度ケイ酸グル（０，０４
〜０．６３ｍｎ）で塩化メチレンを用いてクロマトグラ
フィーすることにより一部合分離することかできる。

ＮＭＲ−スペクトルによればＥ−形：〔α〕２０＝＋６
３．５°±４１°（Ｃ＝０．２４１　；　ＣＨＣｔ３）
およびＲｆ＝　０．５１　（ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル
エステル−９８：２）甚びにＮＭＲ−スペクトルによれ
ば尚Ｅ−形を約１０％含むＺ−形：〔α）２０＝−３２
，９±０．９°（Ｃ＝　１．１２５　；　ＣＨＣｔ、　
）が得られる。

Ｒ１＝　０．４３　（ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチルエステ
ル＝９８、：２）を持つ純粋な２−形については計算に
より〔α〕二〇＝　−４４−（２，６Ｏ（ＣＨＣｔ５　
）が得られる。

例２９ 例１７と同様にしてジメチルアセトアミド３０ｍ１中の
Ｎ−７’ロビオニルーデスメチルムラミルーＬ−アラニ
ル−Ｄ−イングルタミン−Ｎ−ヒドロキシザクシンイミ
ドエステル１．１　ｇ（１，２９ミリモル；１．１７５
ミリモル／Ｌ）、Ｌ−アラニン−３−（２−（１−（４
−クロル−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−
インドル−３−イルツーアセチル−アミノ）−２−ヒド
ロキシ−プロピルアミド−ヒドロクロリド（水ｏ、１７
モ〃含有）０．５３７９　（０，９９ミリモル）および
トリエチルアミノ１３７．６μｍ（０，９９ミリモル）
がらＮ−ゾロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イングルタミニル−Ｌ−７７二ンー３−［２
−（１−（４−クロル−ベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−インドル−３−イル〕−アセチルアミノ）
−２−ヒドロキシ−プロピルアミド（アノマーおよびジ
アステレオマー混合物）が無色粉体Ｃ親液化物）として
得られる、水２．９６モルとｔ−ブタノール０．４モル
含石。化合物はメタノール／クロロホルム／ノエチルエ
ーテル（５：３：１５）から結晶化することができる：
ｍｐ。

１８２〜１８４°、〔α脣０＝−８．６±２．３°（Ｃ
二ｏ、４２９；水）、Ｒｆ＝０．３１（クロロホルム：
メタノール＝７：３）、Ｒｆ＝−０，７０（クロロホル
ム：エタノール：水＝７０：３０：５）。

出発物質は以下のようにして得られる：工程２９．１： 工程２４，２と同様にして、テトラヒドロンラン／水（
４：１）全ｔｌｏｏｍｇ中のＮ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｌ−アラニン−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
プロピルアミド−ヒドロクロリド０．８９３．！ｉ’（
２，９ミリモル）（水０．５６モル含有）、トリエチル
アミノ４０．３μｔ（２，９ミリモル）および１−（４
−クロル−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−
３−インドリル−゛酢酸−Ｎ−ヒドロキシザクシンイミ
ドエステルｌ、３２．！ｉ’（２，９ミリモル）からＮ
−ｔ−グチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン−３−（
２−（１−（４−クロル−ベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−インドル−３−イル）−アセチルアミノ
）−２−ヒドロキシ−プロピルアミドが薄黄色の結晶と
して得られる：ｍｐ−１０６〜１０８’　　（分解、塩
化メチレン／ジエチルエーテル／石油エーテル（３：４
：３０））、水０．２１モル含有；〔α〕０＝　−７，
５±１．７°（Ｃ＝０．５７４；塩化メチレン）、Ｒｆ
＝０．３８（クロロホルム：エタノール＝９：１）、Ｒ
ｆ＝０．５２（クロロホルム：メタノール＝９　：　］
　）、Ｒｆ＝　０．６９　（クロロホルム：メタノール
＝４　：　１　）。

工程２９．２： 工程２５．３と同様にして酢酸エチルエステル４０計中
のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン−３
−［２−（１−（４−クロル−ベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−インドル−３−イル〕−アセチルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミド（水０．２１
モル含Ｍ）１．４４ｇ（２，３８ミリモル）から酢酸エ
チルエステル中の約５Ｎ−塩酸４ＯＮを用いて（０’で
、２．５時間）、Ｌ−アラニン−３−（２−［１−（４
−１０ルーベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−
インドル−３−イル〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−プロピルアミド−ヒドロクロリドが黄色の結晶と
して得られる：１５３°から分解（熱酢酸エチルエステ
ルから懸濁させる）、水０．１７モル含有、［α］、＝
＋５．８±１．０°（ｃ＝１．０４３；メタノール）、
Ｒ，＝＝０．２２（りａロホルム：メタノール−７：３
）。

以下金白 例３０ Ｌ−アラニン−３−（２−［：２−（３−）リフルオル
ーメチルーフェニルーＮ−メチル−アミノ）−フェニル
〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミ
ド−ヒドロクロリドＩｇ（２，０３ミリモル）とＮ−フ
ロ□ピオニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン−Ｎ−ヒドロキ〕−サクシンイミドｃ
ステル２．１８！１（３，７ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２５ｍｆｆ１とジメトキシエタン２５
ｄの混合物中に溶かし、トリエチルアミノ０．３ｍｌを
加え、かつ室温で１７時間攪拌する。１．３　Ｐａ（０
，０１ｍｍＨｇ）、４０°で蒸発乾固し、かつ残分をケ
イ酸グル（メルク社；０．０４〜０，６３閣）１４０．
！ｉ’で溶離剤としてクロロホルム／メタノール／水（
９０：　１０　：０．５）を用いてクロマトグラフィー
する。フラクション〔Ｒｆ−０，２４（ＣＨＣＬ３：Ｍ
ｅＯＨ：Ｈ２Ｏ−８０：２０：１）〕を蒸発濃縮後無定
形の残分が得られ、これを酢酸エチルエステルで擦る。

無色の、結晶質のα、β−Ｎ−７’ロピオニルーデスメ
チルムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−イングルタミル−Ｌ
−アラニン−３−（２−［２−（３−）リアルオルメチ
ル−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）−フェニル〕−アセ
チルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミドが得ら
れる：ｍｐ、１３５〜１３８°、〔α〕ゎｍ−１１°±
２°（ｃ＝Ｑ、５１５　；Ｈ２ｏ）。

出発物質は以下のようにして得られる−２−［２−（３
−）リアルオルメチル−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ
−フェニル）−酸１１９８０■ヲクロロホルム１０−と
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ＴＩＬｌの混合物中に
溶かし、かつＮ−ヒドロキシ−ベンズトリアゾール５４
０ｍ９とＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１
．５ｇを加える。

室温で１時間後０°でクロロホルム５属中のＮ−ペンジ
ルオキシカルブニル−し一アラニンー３−アミノー２−
ヒドロキシ−プロピルアミド−ヒドロクロリド（工程１
５．２参照）　１．１９　（３，３ミリモル）とトリエ
チルアミノ０．４３１Ｌｌを加える。室温で２時間反応
させ、１．３　Ｐａ　（０，１ｍ＋Ｈｇ　）で蒸発乾固
し、メタノール１００ｍＡ！と水５−で吸収し、酢酸で
ｐＨ５に調節し、沈澱するジシクロヘキシル尿素を炉別
し、枦液を真空中で蒸発濃縮し、がつ残分を酢酸エチル
エステルで吸収する。溶液をＮ　ａＨＣＯｓ飽和溶液お
よび水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾かし、かつ蒸発濃縮
する。残分をケイ酸ケ゛ル（タイｆｃｒ６０．メルク社
）で溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９５：　
５）を用いてクロマトグラフィーする。無色、結晶質の
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−７７二ンー３−（
２−（２−（３−）リアルオルメチル−フェニル−Ｎ−
メチル−アミノ）−フェニル〕−アセチルアミノ）−２
−ヒドロキシ−ゾロビルアミドが得られる；ｍｐ、１２
９〜１３０°、Ｒｆ＝　ｏ、６０　（クロロホルム：メ
タノール−９：１）。

この化合物を５％−ノぐラジウム／カーボンを用いてメ
タノール中で１Ｎ−メタノール性塩酸の添加下に水素化
してＬ−アラニン−３−（２−（２−（３−）リアルオ
ルメチル−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ）−フェニル
〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−ゾロピルアミ
ドのヒドロクロリドが得られる；Ｒｆ＝０．１９（クロ
ロホルム：メタノール−８：２）。

例３】 本明細書に記載された方法によって次の化合物が得られ
る： ２−ベンゾイルアミノ−２−デスオキシ−６−〇−（Ｎ
−＜［：２−（２，６−ジクロル−フェニル−アミノ）
−フェニル〕−アセチル〉−Ｌ−バリル）−Ｄ−グルニ
ス−３−〇−イルゼニル−１−カルボニル−Ｌ−α−ア
ミノブチリル−Ｄ−グルタミン酸ジメチルエステル、 Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−（γ−メ
トギシカルゴニル）−イソグルタミニル−し一アンニン
ー３−（２−（２−（２，６−ジクロル−フェニル−ア
ミノ）−フェニルツーアセチルアミノ−２−ヒドロキシ
−プロピルアミド、Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミニルーし一アラニン
ー２−ヒドロキ〕−３−（ｄ−２−（６−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−ゾロピオニルアミノコ−ゾロピル
アミ　ド、 １．４．６−トリー〇−アセチルーＮ−プロピオニル−
デスメチルムラミル−Ｌ−７ラニルーＤ−グルタミニル
ーＬ−アラニン−２−アセトキシ−３−（ｄ−２−（６
−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオニルアミ
ノ〕−プロピルアミド、Ｎ−（Ｎ−アセチル−ムラミル
）−０−（２−［２−（２，６−ジクロル−フェニル−
アミノ）−フェニル〕−アセチル）−Ｌ−セリン−Ｄ−
イングルタミン。

例３２ カプセル１個ｓｂ作用物質０．１　ｍ９を含むカプセル
１０００個の製造： 組成： Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニン
−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ　−アラニン−３−（２−
［２−（２，６−ジクロルフエニルーアミノ）−フェニ
ル〕−アセチルアミノ）−２−ヒドロキ〕−ゾロビルア
ミド　　　　　　０．１Ｆタルク　　　　　　　　　　
　　　　　　　７２　ｇ小麦でんぷん　　　　　　　　
　　　　４８　　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　
　　３２　ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　
　　８ｙ１６０、１．１７ 調製： これらの物質を網目の大きさが０．６ｒｅｎの篩にとお
し、かつ十分に混合する。混合物各１６０．１■（ｌカ
プセルにつき）からカプセル充填機を用いてゼラチンカ
プセルを特徴する

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中糖部分はＤ−グルコース、Ｄ−マンノースまたは
   Ｄ−ガラクトースから誘導されており、Ｘ＾１は酸素、
   イオウまたは基ＮＨを表わし、Ｘ＾２は酸素または基Ｎ
   Ｈを表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾４とＲ＾６は互いに別個に水
   素、低級アルカノイル、式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｎは０また
   は１を表わ し、Ｙ＾１は非置換のまたは置換アルキレンであり、カ
   ルボニルイミノまたはカルボニルオキシによって中断さ
   れていてもよく、Ｘ＾３は酸素または基ＮＨを表わし、
   Ａ＾１はアリールにより、ヘテロアリールによりまたは
   ヘテロアリールチオによって置換された低級アルカノイ
   ルであり、付加的に前記のアリールまたはヘテロアリー
   ル置換基と一緒に５員環を形成するエチレン基によって
   置換されていてもよく、またはＡ＾１はオルト位または
   オルト／メタ位で置換されたアロイルを表わす）の基、
   または式 I ｂ：▲数式、化学式、表等があります▼（
   ここでｎとＹ＾１は前記 のものを表わし、かつＡ＾２はアリールにより、ヘテロ
   アリールによりまたはヘテロアリールチオによって置換
   された低級アルコキシを表わす）の基を表わすかまたは
   Ｒ＾１は非置換のまたは置換ベンジルも表わし、Ｒ＾２
   は非置換のまたはヒドロキシによって置換された低級ア
   ルカノイル、非置換のまたは置換ベンゾイル、または前
   記の式 I ａまたは I ｂの基の１つを表わし、Ｒ＾３は
   水素、低級アルキルまたはシクロアルキルを表わし、か
   つＲ＾５は水素を表わすかまたはＲ＾３とＲ＾５は一緒
   になって低級アルキリデン、シクロアルキリデン、また
   は非置換のまたは置換ベンジリデンを表わし、Ｒ＾７は
   水素または低級アルキルを表わすかまたはＲ＾７とＲ＾
   ９は一緒になってトリメチレンを表わし、Ｒ＾８は水素
   または低級アルキルを表わし、Ｒ＾９は水素を表わすか
   またはＲ＾９は置換されていないかまたはヒドロキシに
   より、メルカプトにより、低級アルキルチオにより、カ
   ルボキシにより、低級アルコキシカルボニルにより、カ
   ルバモイルによりまたは式 I ｃ、 I ｄ、 I ｅまたは
   I ｆ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｆ） （ここでｑは０または１であり、Ｘ＾４は酸素またはイ
   オウであり、かつＸ＾５とＸ＾６は互いに別個に酸素ま
   たは基：ＮＨを表わし、かつその他の置換基は前記のも
   のを表わす）の基によって置換された低級アルキルを表
   わし、Ｒ＾１＾０とＲ＾１＾２は互いに別個に低級アル
   コキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ（低
   級アルキルアミノはカルボキシにより、カルバモイルに
   よりまたは低級アルコキシカルボニルによって置換され
   ており、かつ付加的にアミノにより、ヒドロキシにより
   、カルボキシにより、２−アミノ−エチルチオにより、
   ２−アミノ−エトキシによりおよび／またはスルホ基：
   −ＳＯ＿３Ｈによって置換されていてもよい）、式 I
   ｇ：−Ｘ＾５−Ｙ＾２−Ｘ＾６−Ａ＾１（ここでＹ＾２
   は非置換のまたは置換アルキレンを表わし、このアルキ
   レンはカルボニルイミノまたはカルボニルオキシによっ
   て中断されていてもよく、またメチレン基１個が酸素、
   イオウまたはスルフィニルによって代えられていてもよ
   く、かつＸ＾５、Ｘ＾６とＡ＾１は前記のものを表わす
   ）の基または式 I ｈ：▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （ここでｑ、Ｘ＾５、Ｙ＾２とＡ＾２は前記のものを表
   わす）の基を表わし、かつＲ＾１＾１は水素、カルボキ
   シ、低級アルコキシカルボニルまたはカルバモイルを表
   わす、ただし式 I の化合物は基Ａ＾１および／または
   Ａ＾２を少なくとも１つ、かつ最高３つ有している〕の
   糖誘導体および少なくとも１つの塩形成基を有する、か
   かる化合物の塩。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾４とＲ＾６が互いに別個に水素、低級
   アルカノイル、式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｎは０また
   は１であり、 Ｙ＾１は非置換または置換アルキレンであり、カルボニ
   ルイミノまたはカルボニルオキシによって中断されてい
   てもよく、Ｘ＾３は酸素または基：ＮＨであり、かつＡ
   ＾１はアリールにより、ヘテロアリールによりまたはヘ
   テロアリールチオによって置換された低級アルカノイル
   であり、付加的に前記のアリールまたはヘテロアリール
   置換基と一緒に５員環を形成するエチレン基によって置
   換されていてもよく、またはＡ＾１はオルト位またはオ
   ルト／メタ位で置換されたアロイルである）の基、また
   は式 I ｂ：▲数式、化学式、表等があります▼（ここ
   でｎとＹ＾１は前記 のものを表わし、かつＡ＾２はアリールにより、ヘテロ
   アリールによりまたはヘテロアリールチオによって置換
   された低級アルコキシである）の基を表わし、Ｒ＾２は
   非置換のまたはヒドロキシによって置換された低級アル
   カノイルまたは前記の式 I ａまたは I ｂの基の１つを
   表わし、Ｒ＾３は水素、低級アルキルまたはシクロアル
   キルを表わし、かつＲ＾５は水素を表わすかまたはＲ＾
   ３とＲ＾５は一緒になって低級アルキリデンまたはシク
   ロアルキリデンを表わし、Ｒ＾１＾０とＲ＾１＾２は互
   いに別個に低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級
   アルキルアミノ（低級アルキルアミノはカルボキシによ
   り、カルバモイルによりまたは低級アルコキシカルボニ
   ルによって置換されており、かつ付加的にアミノにより
   、ヒドロキシにより、カルボキシにより、２−アミノ−
   エチルチオにより、２−アミノ−エトキシおよび／また
   はスルホ基：−ＳＯ＿３Ｈによって置換されていてもよ
   い）、式 I ｇ： −Ｘ＾５−Ｙ＾２−Ｘ＾６−Ａ＾１（ここでＹ＾２は非
   置換または置換アルキレンであり、このアルキレンはカ
   ルボニルイミノまたはカルボニルオキシによって中断さ
   れていてもよく、またメチレン基１個は酸素またはイオ
   ウによって代えられていてもよく、かつＸ＾５、Ｘ＾６
   とＡ＾１は前記のものを表わす）の基または式 I ｈ：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｑ、Ｘ＾５
   、Ｙ＾２ とＡ＾２は前記のものを表わす）の基を表わし、かつＲ
   ＾１＾１は水素、カルボキシまたはカルバモイルを表わ
   し、かつ他の置換基は特許請求の範囲第１項で挙げられ
   たものを表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
   び少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩
   。 ３、糖部分がＤ−グルコースから誘導された、特許請求
   の範囲第１項または第２項記載の化合物および少なくと
   も１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩。 ４、Ａ＾１が、６−クロル−５−シクロヘキシル−イン
   ダン−１−カルボン酸（クリンダナック）、２−〔４，
   ５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾル−
   ２−イル〕−プロピオン酸、２−（５−クロル−４−シ
   クロヘキシル−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸、２
   −〔４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−オキ
   サゾル−２−イル〕−２−メチル−プロピオン酸、２−
   （３−フルオル−４−フェニル−フェニル）−プロピオ
   ン酸（フルルピプロフェン）、（±）−５−ベンゾイル
   −３Ｈ−１，２−ジヒドロピロロ〔ａ〕−ピロル−１−
   カルボン酸、２−〔４−（１，３−ジヒドロ−１−オキ
   ソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−フェニル〕−プ
   ロピオン酸（インドプロフェン）、２−｛２−〔（２，
   ６−ジクロルフェニル）−アミノ〕−フェニル｝−酢酸
   （ジクロフェナック）、２−｛２−〔（２，６−ジクロ
   ル−４−フルオル−フェニル）−アミノ〕−５−フルオ
   ル−フェニル｝−酢酸、２−（２，３−ジメチル−フェ
   ニル）−アミノ−安息香酸、２−〔４，５−ビス−（４
   −メトキシ−フェニル）−イミダゾル−２−イル〕−２
   −メチル−プロピオン酸、２−｛２−〔（２，６−ジク
   ロル−フェニル）−アミノ〕−５−フルオル−フェニル
   ｝−酢酸、２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピ
   オン酸（ケトプロフェン）、２−Ｓ−〔４，５−ビス−
   （４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル〕−
   メルカプト酢酸、３−Ｓ−〔４，５−ビス−（４−メト
   キシ−フェニル）−チアゾル−２−イル〕−メルカプト
   プロピオン酸、２−｛２−〔（２，６−ジクロル−４−
   フルオル−フェニル）−アミノ〕−フェニル）−酢酸、
   ５−（２，４−ジフルオル−フェニル）−２−ヒドロキ
   シ−安息香酸（ジフルニザール）、２−（６−クロル−
   ９Ｈ−カルバゾル−２−イル）−プロピオン酸（カプロ
   フェン）、２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピ
   オン酸（イブプロフェン）、１−（４−クロル−ベンゾ
   イル）−５−メトキシ−２−メチル−インドル−３−イ
   ル−酢酸（インドメタシン）、２−（６−メトキシ−ナ
   フト−２−イル）−プロピオン酸（ナプロキセン）、２
   −〔３−クロル−４−（３−ピロリン−１−イル）−フ
   ェニル〕−プロピオン酸（ピルプロフェン）、２−（５
   Ｈ−〔１〕ベンゾ−ピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７
   −イル）−プロピオン酸（プラノプロフェン）、５−（
   ４−メチル−ベンゾイル）−１−メチル−ピロル−２−
   イル−酢酸（トルメチン）および２−〔４，５−ビス−
   （４−メトキシ−フェニル）−オキサゾル−２−イル〕
   −酢酸の群から選択されたカルボン酸のアシル基を表わ
   す特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項
   記載の化合物および少なくとも１つの塩形成基を有する
   、かかる化合物の塩。 ５、Ａ＾２が、２−〔４，５−ビス−（４−メトキシ−
   フェニル）−チアゾル−２−イル−チオ〕−エトキシ、
   ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−イ
   ミダゾル−２−イル〕−２−メチル−プロポキシおよび
   ３−〔４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−チ
   アゾル−２−イル−チオ］−プロポキシの群から選択さ
   れる置換低級アルコキシを表わす、特許請求の範囲第１
   項から第４項までのいずれか１項記載の化合物および少
   なくとも１つの塩形成基を有する、かかる化合物の塩。 ６、Ｘ＾１とＸ＾２が酸素を表わし、Ｒ＾２が非置換の
   またはヒドロキシによって置換されたＣ＿２＿〜＿４−
   アルカノイルを表わすかまたは前記のように定義された
   式 I ａまたは I ｂの基を表わし、Ｒ＾３は水素または
   低級アルキルを表わし、Ｒ＾５、Ｒ＾７とＲ＾８は水素
   を表わし、Ｒ＾９は非置換のまたはヒドロキシにより、
   メルカプトにより、メチルチオによりまたは前記のよう
   に定義された式 I ｃ、 I ｄ、 I ｅまたは I ｆの基に
   よって置換された低級アルキルを表わし、Ｒ＾１＾０は
   ヒドロキシまたはアミノを表わし、Ｒ＾１＾１は水素を
   表わし、Ｒ＾１＾２は低級アルコキシ、ヒドロキシ、ア
   ミノ、または前記のように定義された式 I ｇまたは I
   ｈの基を表わすが、式 I の化合物は基Ａ＾１またはＡ
   ＾２を１つ持っていなければならない特許請求の範囲第
   １項から第５項までのいずれか１項記載の化合物および
   少なくとも１つの塩形成基を有する、かかる化合物の塩
   。 ７、式 I ａ、 I ｂ、 I ｃ、 I ｄ、 I ｅ、 I ｆ、
   I ｇまたは I ｈの１つの基を持っており、これらの式
   中においてＹ＾１ないしはＹ＾２が非置換のまたはヒド
   ロキシによりまたはカルボキシによって置換された、Ｃ
   −原子１２個までのアルキレンを表わし、このアルキレ
   ンはカルボニルイミノまたはカルボニルオキシによって
   中断されていてもよい特許請求の範囲第１項から第６項
   までのいずれか１項記載の化合物および少なくとも１つ
   の塩形成基を有する、かかる化合物の塩。 ８、式 I ａ、 I ｃ、 I ｅまたは I ｇの基の１つを有
   しており、これらの式中でＡ＾１がケトプロフェン、ナ
   プロキセンまたはイブプロフェンのアシル基を表わす特
   許請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項記載
   の化合物および少なくとも１つの塩形成基を有する、か
   かる化合物の塩。 ９、式 I ａ、 I ｃ、 I ｅまたは I ｇの基を有してお
   り、これらの式中でＡ＾１がジクロフェナックのアシル
   基を表わす特許請求の範囲第１項から第７項までのいず
   れか１項記載の化合物およびかかる化合物と塩形成基少
   なくとも１つとの塩。 １０、Ｒ＾３が水素、低級アルキルを表わすかまたはＲ
   ＾５と一緒になって場合によりＣ＿１＿〜＿３−アルキ
   ルによって置換されたメチリデンまたは場合により置換
   されたベンジリデンを表わす特許請求の範囲第１項、第
   ３項から第５項又は第７項から第９項までのいずれか１
   項記載の化合物および少なくとも１つの塩形成基を有す
   る、かかる化合物の塩。 １１、Ｒ＾２がベンゾイルを表わし、かつＲ＾３がＲ＾
   ５と一緒になって非置換のまたはＣ＿１＿〜＿３−アル
   キルによって置換されたメチリデン、または非置換のま
   たはハロゲンによって置換されたベンジリデンを表わす
   特許請求の範囲第１項、第３項から第５項または第７項
   から第９項までのいずれか１項記載の化合物および少な
   くとも１つの塩形成基を有する、かかる化合物の塩。 １２、糖部分がＤ−グルコ−スから誘導されたものであ
   り、Ｘ＾１とＸ＾２が酸素を表わし、Ｒ＾１が水素また
   は低級アルカノイルを表わし、Ｒ＾２が低級アルカノイ
   ルまたはベンゾイルを表わし、Ｒ＾３が水素または低級
   アルキルを表わすかまたはＲ＾５と一緒になって非置換
   の低級アルキリデンまたは場合によりハロゲンで置換さ
   れたフェニルによって置換された低級アルキリデンを表
   わし、Ｒ＾４が水素または低級アルカノイルを表わし、
   Ｒ＾５が水素を表わすかまたはＲ＾３と一緒になって非
   置換の低級アルキリデン、または場合によりハロゲンで
   置換されたフェニルによって置換された低級アルキリデ
   ンを表わし、Ｒ＾６が水素、低級アルカノイルまたは式
   I ａ（式中ｎが１を表わし、Ｙ＾１が非置換またはカ
   ルボキシによって置換された低級アルキリデンを表わし
   、Ｘ＾３がＮＨを表わし、かつＡ＾１が２−｛２−〔（
   ２，６−ジクロル−フェニル）−アミノ〕−フェニル｝
   −アセチルを表わす）の基を表わし、Ｒ＾７とＲ＾８が
   水素を表わし、Ｒ＾９が低級アルキルを表わし、Ｒ＾１
   ＾０がアミノ、低級アルコキシまたは式 I ｇ（式中Ｘ
   ＾５がＮＨを表わし、Ｙ＾２がカルボニルイミノによっ
   て中断され、かつヒドロキシによって置換されていても
   よい低級アルキレンであり、Ｘ＾６がＮＨであり、かつ
   Ａ＾１が２−（６−メトキシ−ナフト−２−イル）−プ
   ロピオニルである）の基を表わし、Ｒ＾１＾１が水素ま
   たは低級アルコキシカルボニルを表わし、かつＲ＾１＾
   ２が低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、式 I ｇ（
   式中Ｘ＾５がＮＨであり、Ｙ＾２が非置換のまたはヒド
   ロキシにより、低級アルカノイルオキシにより、アミノ
   により、カルボキシによりおよび／またはベンジルオキ
   シカルボニルによって置換されたＣ＿２＿〜＿１＿０−
   アルキレンであり、ただしメチレン基１個は酸素、イオ
   ウ、スルフィニル▲数式、化学式、表等があります▼ま
   たはカルボニルイミノ▲数式、化学式、表等があります
   ▼によって代えられ ていてもよく、Ｘ＾６がＮＨまたは酸素であり、かつＡ
   ＾１が２−｛２−〔（２，６−ジクロル−フェニル）−
   アミノ〕−フェニル｝−アセチル、１−ベンゾイル−５
   −メトキシ−２−メチル−インドル−３−イル−アセチ
   ル、２−（６−メトキシ−ナフト−２−イル）−プロピ
   オニル、２−（４−（イソブチル−フェニル）−プロピ
   オニル、２−〔３−（ヒドロキベンジル）−フェニル〕
   −プロピオニル、２−（３−ベンゾイル−フェニル）−
   プロピオニル、２−〔３−クロル−４−（ピロル−１−
   イル）−フェニル〕−プロピオニル、１−（４−クロル
   −ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−インドル
   −３−イル−アセチル、２−〔３−クロル−４−（３−
   ピロリン−１−イル）−フェニル〕−プロピオニルまた
   は２−〔４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−
   オキサゾル−２−イル〕−プロピオニルである）の基ま
   たは式 I ｈ（式中ｑが１であり、Ｘ＾５がＮＨであり
   、Ｙ＾２が低級アルキレンであり、かつＡ＾２が２−〔
   ４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル
   −２−イル−チオ〕−エトキシである）の基を表わすが
   、ただし式 I の化合物は基Ａ＾１またはＡ＾２を１つ
   含むかまたは１つだけを含有している特許請求の範囲第
   １項記載の化合物および少なくとも１つの塩形成基を持
   つかかる化合物の製薬学的に使用できる塩。 １３、Ｙ＾１が２−カルボキシ−エチリデンまたは２−
   メチル−プロピリデンであるかまたはＹ＾２がジメチレ
   ン、テトラメチレン、エチリデン、１−カルボキシ−ジ
   メチレン、１−カルボキシ−テトラメチレン、１−カル
   ボキシ−ペンタメチレン、２−ヒドロキシ−トリメチレ
   ン、１−カルボキシ−３−オキサ−ペンタメチレン ▲数式、化学式、表等があります▼、１−ベンジルオキ
   シ カルボニル−３−チアペンタメチレン、４−（エチリデ
   ンカルボニルイミノ）−ｎ−ブチル 〔−ＣＨ（ＣＨ＿３）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ＿２）＿４−
   〕、３−（エチリデンカルボニルイミノ）−２−ヒドロ
   キシ−プロピル、２−アセトキシ−３−（エチリデンカ
   ルボニルイミノ）−プロピル、３−〔（４−アミノ−ペ
   ンチリデン）−カルボニルイミノ〕−２−ヒドロキシ−
   プロピルまたは１−ベンジルオキシカルボニル−２−（
   エチレン−１−スルフィニル）−ジメチレン▲数式、化
   学式、表等があります▼を表わす特許請求 の範囲第１項または第１２項記載の化合物および少なく
   とも１つの塩形成基を持つかかる化合物の製薬学的に使
   用できる塩。 １４、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
   ソグルタミン−３−｛２−〔２−（２，６−ジクロル−
   フェニル−アミノ）−フェニル〕−アセチルアミノ｝−
   ２−ヒドロキシ−プロピルアミドである特許請求の範囲
   第１項の化合物。 １５、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
   ソグルタミニル−Ｌ−リジン−３−｛２−〔２−（２，
   ６−ジクロル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−アセ
   チルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミドである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
   ソグルタミニル−Ｎ＾ε−｛２−（２，６−ジクロル−
   フェニル−アミノ）−フェニル〕−アセチル｝−Ｌ−リ
   ジンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７、Ｎ−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニ
   ル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｎ＾ε−｛２−〔２−（２
   ，６−ジクロル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−ア
   セチル）−Ｌ−リジンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １８、Ｎ−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニ
   ル−Ｄ−イソグルタミン−４−｛２−〔２−（２，６−
   ジクロル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−アセチル
   アミノ｝−ブチルアミドである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １９、Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−ア
   ラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−３−｛
   ２−〔２−（２，６−ジクロル−フェニル−アミノ）−
   フェニル〕−アセチルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロ
   ピルアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０、Ｎ−アセチル−６−Ｏ−｛Ｎ−＜〔２−（２，６
   −ジクロル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−アセチ
   ル＞−アスパラギン−β−イル｝−デスメチルムラミル
   −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ２１、Ｎ−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニ
   ル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−４−｛２−
   〔２−（２，６−ジクロル−フェニル−アミノ）−フェ
   ニル〕−アセチルアミノ｝−ブチルアミドである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ２２、１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロピオ
   ニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
   ルタミニル−Ｌ−アラニン−３−｛２−〔２−（２，６
   −ジクロル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−アセチ
   ルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミドである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２３、（１α，β），４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ
   −プロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−
   Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−３−〔ｄ−２−
   （６−メトキシ−２−ナフチル〕−プロピオニル−アミ
   ノ〕−２−アセチルオキシ−プロピルアミドである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４、Ｎ−（Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−
   Ｄ−イソグルタミニル）−Ｓ−｛２−（２，６−ジクロ
   ル−フェニル−アミノ）−フェニルアセチルアミノ｝−
   エチル−Ｌ−システインベンジルエステルスルホキシド
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５、特許請求の範囲第１項から第９項までのいずれか
   １項による、少なくとも１つの塩形成基を有する式 I
   の化合物の製薬学的に使用できる塩。 ２６、製薬学的に有効な量の、特許請求の範囲第１項か
   ら第２５項までのいずれか１項による式 I の化合物ま
   たは少なくとも１つの塩形成基を有する、かかる化合物
   の製薬学的に使用できる塩を適切な量の製薬学的な賦形
   剤と一緒に含有する製薬調剤。 ２７、医薬として使用するための、特許請求の範囲第１
   項から第２５項までのいずれか１項による式 I の化合
   物または少なくとも１つの塩形成基を有する、かかる化
   合物の製薬学的に使用できる塩の製法。 ２８、温血動物の免疫系を刺激するために使用される、
   特許請求の範囲第１項から第２５項までのいずれか１項
   による式 I の化合物または少なくとも１つの塩形成基
   を有する、かかる化合物の製薬学的に使用できる塩。 ２９、特許請求の範囲第１項から第２５項までのいずれ
   か１項による式 I の化合物または少なくとも１つの塩
   形成基を有する、かかる化合物の塩を製造するための方
   法において、 ａ）基；Ｒ＾１＾０とＲ＾１＾２の少なくとも１つが式
   I ｇまたは I ｈの基を表わす式 I の化合物または少
   なくとも１つの塩形成基を有する、かかる化合物の塩を
   製造するために、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中基Ｒ＾２＾３およびＲ＾２＾５の少なくとも１つ
   はヒドロキシであり、かつＲ＾２＾３およびＲ＾２＾５
   の他方はカルボキシル保護基で保護されたヒドロキシ、
   低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ（この低
   級アルキルアミノは低級アルコキシカルボニルまたは保
   護されたカルボキシによって置換されており、かつ付加
   的にアミノにより、ヒドロキシにより、２−アミノ−エ
   チルチオにより、２−アミノ−エトキシにより、保護さ
   れたカルボキシによりまたは場合により保護された形で
   存在するスルホ基によって置換されていてもよい）また
   は前記のように定義された式 I ｇまたは I ｈの基を表
   わし、Ｒ＾２＾４は水素、カルバモイルまたは保護され
   たカルボキシを表わし、かつ他の置換基は前記のものを
   表わすが、ただし式IVの化合物中に存在するカルボキシ
   およびアミノ並びに必要な場合にはヒドロキシおよび他
   の官能基は反応に参加する基を除き保護された形で存在
   する〕の化合物またはこの化合物の反応性カルボン酸誘
   導体を１工程でまたは段階的に式Ｖ： Ｈ−〔Ｘ＾５−Ｙ＾２−Ｘ＾７〕−＿ｒＡ＾３（Ｖ）〔
   式中Ｘ＾５とＹ＾２は前記のものを表わし、Ａ＾３はＡ
   ＾１またはＡ＾２に関する前記のものを表わし、Ａ＾３
   がＡ＾１を表わす場合にはＸ＾７はＸ＾６に関する前記
   のものを表わし、またはＡ＾３がＡ＾２を表わす場合に
   はＸ＾７はカルボニル基を表わし、かつＡ＾３がＡ＾１
   を表わす場合にはには１であり、またはＡ＾３がＡ＾２
   を表わす場合にはｒはｑに関する前記のものを表わす〕
   の化合物またはこの化合物の反応性誘導体と反応させ、
   かつ存在する保護基を脱離するか、または ｂ）基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾６の少なくと
   も１つが式 I ａまたは I ｂの基を表わす式 I の化合
   物または少なくとも１つの塩形成基を持つ、かかる化合
   物の塩を製造するために、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中基Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾４＾ａおよびＲ
   ＾６＾ａの少なくとも１つかつ最高３つは水素であり、
   かつ他の基Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾４＾ａおよび
   Ｒ＾６＾ａは基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４もしくはＲ＾６
   に関する前記のものを表わし、かつ他の置換基は前記の
   ものを表わすが、ただし式VIの化合物中に存在する、反
   応に参加する基を除くヒドロキシ、アミノまたはメルカ
   プトは、並びに必要な場合には他の官能基も保護された
   形で存在する〕の化合物またはこの化合物の反応性誘導
   体を１工程でまたは段階的に式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ｙ＾１とｎは前記のものを表わし、Ａ＾３はＡ＾
   １またはＡ＾２に関する前記のものを表わし、Ａ＾３が
   Ａ＾１を表わす場合にはＸ＾８はＸ＾３に関する前記の
   ものを表わし、またはＡ＾３がＡ＾２を表わす場合には
   Ｘ＾８はカルボニル基を表わし、かつＡ＾３がＡ＾１を
   表わす場合にはｓはｎに関する前記のものを表わし、ま
   たはＡ＾３がＡ＾２を表わす場合にはｓは１であるが、
   ただし式VIIの化合物中に存在する官能基は反応に参加
   する基を除いて必要により保護された形で存在する〕の
   カルボン酸またはこのカルボン酸の反応性誘導体と反応
   させ、かつ存在する保護基を脱離するか、または ｃ）基Ｒ＾９が前記のように定義された式 I ｃまたは
   I ｄの基によって置換されている低級アルキルを表わ
   す式 I の化合物または少なくとも１つの塩形成基を持
   つかかる化合物の塩を製造するために、基Ｒ＾９がヒド
   ロキシかメルカプトによって置換された低級アルキルを
   表わす式 I の化合物（この化合物中に存在するヒドロ
   キシ、メルカプトおよびアミノは、並びに所望により他
   の官能基は反応に参加する官能基を除いて保護された形
   で存在する）、またはこの化合物の反応性誘導体を１工
   程でまたは段階的に式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｙ＾１とｑは前記のものを表わし、Ａ＾３はＡ＾
   １またはＡ＾２に関する前記のものを表わし、Ａ＾３が
   Ａ＾１を表わす場合にはＸ＾９はＸ＾３に関する前記の
   ものを表わし、またはＡ＾３がＡ＾２を表わす場合には
   Ｘ＾９はカルボニル基を表わし、かつＡ＾３がＡ＾１を
   表わす場合にはｔはｑに関する前記のものを表わし、ま
   たはＡ＾３がＡ＾２を表わす場合にはｑは１であるが、
   ただし式VIIIの化合物中に存在する官能基は反応に参加
   する基を除いて必要により保護された形で存在する〕の
   カルボン酸またはこのカルボン酸の反応性誘導体と反応
   させ、かつ存在する保護基を脱離するか、または ｄ）基Ｒ＾９が前記のように定義された式 I ｅまたは
   I ｆの基によって置換された低級アルキルを表わす式
   I の化合物または少なくとも１つの塩形成基を持つか
   かる化合物の塩を製造するために、基Ｒ＾９がカルボキ
   シによって置換された低級アルキルを表わす式 I の化
   合物（この化合物中に存在するカルボキシ基、並びに所
   望の場合には他の官能基は反応に参加する官能基を除き
   保護された形で存在する）、またはこの化合物の反応性
   カルボン酸誘導体を１工程でまたは段階的に式Ｖ：Ｈ−
   〔Ｘ＾５−Ｙ＾２−Ｘ＾７〕−＿ｒＡ＾３（Ｖ）〔式中
   Ｘ＾５とＹ＾２は前記のものを表わし、Ａ＾３はＡ＾１
   またはＡ＾２に関する前記のものを表わし、Ａ＾３がＡ
   ＾１を表わす場合にはＸ＾７はＸ＾６に関する前記のも
   のを表わし、またはＡ＾３がＡ＾２を表わす場合にはＸ
   ＾７はカルボニル基であり、かつＡ＾３がＡ＾１を表わ
   す場合にはｒは１であり、またはＡ＾３がＡ＾２を表わ
   す場合にはｒはｑに関する前記のものを表わす〕の化合
   物またはこの化合物の反応性誘導体と反応させ、かつ存
   在する保護基を脱離するか、または ｅ）置換基が前記のものを表わすが、少なくとも１つの
   官能基が脱離容易な保護基によって保護されている式
   I の化合物において保護基を脱離するか、または ｆ）式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中ｕについては後で記載する、かつ置換基は前記の
   ものを表わすが、式Ｘの化合物中に存在するアミノおよ
   び他のカルボキシ基、並びに必要により他の官能基は反
   応に参加する基を除き保護された形で存在する〕の化合
   物またはこの化合物の反応性酸誘導体を式Ｘ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中ｖは式Ｘの化合物においてｕが０である場合には
   １を表わし、またはｕが１である場合にはりは０であり
   、かつ置換基は前記のものを表わす、ただし化合物中に
   存在するカルボキシルおよび更にアミノ基、並びに必要
   により他の官能基は反応に参加する基を除き保護された
   形で存在する〕の化合物またはこの化合物の反応性誘導
   体と反応させ、かつ存在する保護基を脱離するか、また
   はｇ）糖部分がＤ−グルコースから誘導されており、Ｘ
   ＾１とＸ＾２が酸素であり、Ｒ＾１、Ｒ＾４とＲ＾６が
   水素であり、かつＲ＾２が非置換または置換ベンゾイル
   である、式 I の化合物を製造するために、式ＸII：▲
   数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中Ｒ＾２＾６は２価のヒドロキシ保護基であり、か
   つＲ＾２＾７は非置換または置換フェニルであり、かつ
   他の置換基は前記のものを表わす〕のフラノース化合物
   においてオキサゾリン環およびジオキサラン環を開裂し
   、かつ塩を製造するためには前記の方法ａ）〜ｇ）の１
   つを実施した後に得られた、少なくとも１つの塩形成基
   を持つ式 I の化合物を塩に変えることを特徴とする、
   アシル化糖誘導体の製法。 ３０、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中糖部分はＤ−グルコース、Ｄ−マンノースまたは
   Ｄ−ガラクトースから誘導されており、Ｘ＾１、Ｘ＾２
   、Ｒ＾７、Ｒ＾８とＲ＾１＾１は前記のものを表わし、
   Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾７およびＲ＾１＾８は互いに別個
   に水素または低級アルカノイルを表わし、またはＲ＾１
   ＾３は非置換のまたは置換ベンジルも表わし、Ｒ＾１＾
   ４は非置換のまたはヒドロキシによって置換された低級
   アルカノイルまたは非置換のまたは置換ベンゾイルを表
   わし、Ｒ＾１＾５はシクロアルキルであり、かつＲ＾１
   ＾６は水素であるかまたはＲ＾１＾５とＲ＾１＾６は一
   緒になって低級アルキリデン、シクロアルキリデンまた
   は非置換のまたは置換ベンジリデンを表わし、Ｒ＾１＾
   ９は水素を表わすかまたは非置換の、またはヒドロキシ
   により、メルカプトにより、低級アルキルチオにより、
   カルボキシにより、低級アルコキシカルボニルによりま
   たはカルバモイルによって置換された低級アルキルを表
   わし、Ｒ＾２＾０とＲ＾２＾１は互いに別個に低級アル
   コキシ、ヒドロキシ、アミノまたは低級アルキルアミノ
   を表わし、この低級アルキルアミノはカルボキシにより
   、カルバモイルによりまたは低級アルコキシカルボニル
   によって置換されており、かつ付加的にアミノにより、
   ヒドロキシにより、カルボキシにより、２−アミノ−エ
   チルチオにより、２−アミノ−エトキシによりおよび／
   またはスルホ基−ＳＯ＿３Ｈによって置換されていても
   よい〕の化合物または少なくとも１つの塩形成基を持つ
   かかる化合物の塩。 ３１、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾７およびＲ＾１＾８が互い
   に別個に水素または低級アルカノイルを表わし、Ｒ＾１
   ＾４が非置換のまたはヒドロキシによって置換された低
   級アルカノイルであり、Ｒ＾１＾５がシクロアルキルで
   あり、かつＲ＾１＾６が水素であるかまたはＲ＾１＾５
   とＲ＾１＾６は一緒になって低級アルキリデンを表わす
   特許請求の範囲第３０項記載の化合物または少なくとも
   １つの塩形成基を持つかかる化合物の塩。