NO852119L - Acylerte sukkerderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse. - Google Patents
Acylerte sukkerderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse.Info
- Publication number
- NO852119L NO852119L NO852119A NO852119A NO852119L NO 852119 L NO852119 L NO 852119L NO 852119 A NO852119 A NO 852119A NO 852119 A NO852119 A NO 852119A NO 852119 L NO852119 L NO 852119L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- stands
- phenyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- -1 carbonylimino Chemical group 0.000 claims description 284
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 252
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 67
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 63
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 60
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 45
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003435 aroyl group Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 411
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 190
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 184
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 155
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 104
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 50
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 14
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 9
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diaminopropanoic acid Chemical compound NC(N)CC(O)=O ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000002229 tumoristatic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- BVOBEKTUNHUKRO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;methanol Chemical compound OC.COCCOC BVOBEKTUNHUKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNTWCJCVTYFVBW-UHFFFAOYSA-N 1,3-diaminopropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(O)CN FNTWCJCVTYFVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000710189 Aphthovirus Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711970 Vesiculovirus Species 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- ZZASRJYLQUPYFI-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClC(Cl)Cl.CN(C)C=O ZZASRJYLQUPYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 2
- PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidene Chemical group [C]1CCCC1 PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClCCl GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQSIVWSNGYXNEV-HVEKOLDVSA-N n-[3-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-2-hydroxypropyl]-2-[2-[(3-hydroxyphenyl)methyl]phenyl]propanamide Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(O)CNC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1CC1=CC=CC(O)=C1 DQSIVWSNGYXNEV-HVEKOLDVSA-N 0.000 description 2
- PJLXFJXWEXRCAL-MSZMRILXSA-N n-[3-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-2-hydroxypropyl]-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCC(O)CNC(=O)[C@H](C)N)C=C1 PJLXFJXWEXRCAL-MSZMRILXSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L rhodium(2+);diacetate Chemical compound [Rh+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- DRZDPPHJZAXRTE-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[[2-[2-(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetyl]amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DRZDPPHJZAXRTE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NOQHRRNLJSJBMY-PDFNFFLASA-N (2s)-2-amino-n-[3-[[2-(1-benzoyl-5-methoxy-2-methylindol-3-yl)acetyl]amino]-2-hydroxypropyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(CC(=O)NCC(O)CNC(=O)[C@H](C)N)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 NOQHRRNLJSJBMY-PDFNFFLASA-N 0.000 description 1
- PVACHJRIRZSCJE-WVEXQUBRSA-N (2s)-2-amino-n-[3-[[2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetyl]amino]-2-hydroxypropyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(CC(=O)NCC(O)CNC(=O)[C@H](C)N)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PVACHJRIRZSCJE-WVEXQUBRSA-N 0.000 description 1
- XFLUPGSWPRBVSV-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2-[2-(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XFLUPGSWPRBVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXRIRCXHLHYHFU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.COCCOC CXRIRCXHLHYHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diaminopropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CN UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANAQSKGWPSBAPF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-pyrrol-1-ylphenyl)propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1C=CC=C1 ANAQSKGWPSBAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSFWXSSALIZAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BWSFWXSSALIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIKSDWPLFKEGE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,6-dichloroanilino)-5-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(F)=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XIIKSDWPLFKEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRAYCTZVNPGDN-UHFFFAOYSA-N 2-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC(CC(O)=O)=N1 BGRAYCTZVNPGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFKABPEUBAVEC-UHFFFAOYSA-N 2-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1h-imidazol-2-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C(C)(C)C(O)=O)=N1 MSFKABPEUBAVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXFLFCVSGSQTCA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]ethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)SC(SCCO)=N1 IXFLFCVSGSQTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMAKGCMEDYICRN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[2-(2-acetamido-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl)oxypropanoylamino]propanoylamino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-6-aminoheptanedioic acid Chemical compound OCC(O)C(O)C(C(NC(C)=O)C=O)OC(C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(C(N)=O)CCC(=O)NC(CCCC(N)C(O)=O)C(O)=O NMAKGCMEDYICRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSIYNOQZYMJED-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(aminomethoxy)butanoic acid Chemical compound NCOCCC(N)C(O)=O AKSIYNOQZYMJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YUJYEGDMJZHLMY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-benzodioxaphosphole Chemical compound C1=CC=C2OP(Cl)OC2=C1 YUJYEGDMJZHLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane Chemical compound ClP1OCCO1 OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYEMSVAPJJZYSM-UHFFFAOYSA-N 2-diazo-2-phosphonoacetic acid Chemical compound [N+](=[N-])=C(C(=O)O)P(=O)(O)O VYEMSVAPJJZYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 6-diazo-4-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=C1C(O)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000700587 Alphaherpesvirinae Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000701021 Betaherpesvirinae Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- KSTHUMMCOBERKU-UHFFFAOYSA-N CO.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl Chemical compound CO.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl KSTHUMMCOBERKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000710190 Cardiovirus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700628 Chordopoxvirinae Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701244 Mastadenovirus Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712045 Morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical class [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 230000006191 S-acylation Effects 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OUWPRBIEBFOLJW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CC(O)=O.CCOC(C)=O OUWPRBIEBFOLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- YLKUQAFDYMLBCK-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;ethyl acetate Chemical compound CCCCO.CCOC(C)=O YLKUQAFDYMLBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000004554 carbazol-2-yl group Chemical group C1=C(C=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N chloro(diethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)OCC TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYOGYWFSXNDUCT-UHFFFAOYSA-N chloroform;1,2-dimethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.COCCOC WYOGYWFSXNDUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PVCINRPAXRJLEP-UHFFFAOYSA-N dichloro(ethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)Cl PVCINRPAXRJLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphanyl diethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OP(OCC)OCC RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O hydron;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=[NH+]OC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-UHFFFAOYSA-N indoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- 108700030295 muramylNAc-Ala-isoGln-Lys-tripeptide Proteins 0.000 description 1
- RJSCZBRDRBIRHP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CCN(CC)C#CC RJSCZBRDRBIRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CN(C)C=O GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVYXYIABOZTYER-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-2-hydroxypropyl)-2-[2-(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetamide Chemical compound NCC(O)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IVYXYIABOZTYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFRXUHDNLUYOMG-FNGLKAODSA-N n-[3-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-2-hydroxypropyl]-2-(3-benzoylphenyl)propanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C[C@H](N)C(=O)NCC(O)CNC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QFRXUHDNLUYOMG-FNGLKAODSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- GHSJKUNUIHUPDF-UHFFFAOYSA-N s-(2-aminoethyl)-l-cysteine Chemical compound NCCSCC(N)C(O)=O GHSJKUNUIHUPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Inorganic materials [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oppfinnelsen gjelder sukkerderivater med formelen I,
hvor sukkerdelen avledes fra D-glukosen, D-mannose eller D-galaktose, X"<*>" betyr oksygen, svovel eller gruppen NH, X^ betyr oksygen eller gruppen NH, R"*", R^ og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkanoyl, en rest med formel Ia, hvor n står for 0 eller 1, Y^" står for usubstituert eller substituert alkylen, som kan være avbrutt av karbonylimino eller karbonyloksy, X 3 står for oksygen eller gruppen NH og A"<*>" står for laverealkanoyl som er substituert med aryl, heteroaryl eller heteroaryltio, som i tillegg kan være substituert med en etylenrest, som danner en femleddet ring med de ovenfor nevnte aryl- eller heteroarylsubstituentene, eller står for orto- eller orto/meta-substituert aroyl, eller en rest med formelen Ib, hvor n og Y 1 har de ovenfor nevnte betydninger og A 2 ståor for laverealkoksy som er substituert med aryl, heteroaryl eller heteroaryltio, eller R1 oqså betyr usubstituert eller substituert benzyl, R 2 betyr laverealkanoyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, usubstituert eller substituert benzoyl eller en av de ovenfor nevnte rester med formlene Ia eller Ib, R<3>betyr hydroaen, laverealkyl eller cykloalkyl og R<5>betyr hydrogen eller R<3>og R<5>sammen betyr laverealkyliden, cykloalkyliden eller usubstituert eller substituert benzyliden, R 7 betyr hydroaen eller 7 9 8 laverealkyl eller R og R betyr sammen trimetylen, R betyr hydrogen eller laverealkyl, R<9>betyr hydrogen eller laverealkyl, som er usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, laverealkyltio, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl eller en rest med formel Ic, Id, le eller If,
hvor q står for 0 eller 1, X 4 for oksygen eller svovel og X 5 og X 6 uavhengig av hverandre står for oksygen eller gruppen NH og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydninger, R"^ og R"*"^ uavhenaia av hverandre betyr laverealkoksy, hydroksy, amino, laverealkylamino, som er substituert med karboksy, karbamoyl eller laverealkoksy-
karbonyl og som i tillegg kan være substituert med amino, hydroksy, karboksy, 2-amino-etyltio, 2-amino-etoksy og/eller sulfogruppen -SO^H, en rest med formelen lg, hvor Y 2 står for usubstituert eller substituert alkylen, hvor en metylengruppe kan erstattes med oksygen, svovel eller sulfinyl og som kan være avbrutt av karbonylimino eller karbonyloksy, og hvor X 5 , X 6 og A 1 har de ovenfor nevnte betydninger, eller en rest med formelen Ih,
5 2 2
hvor q, X , Y og A har de ovenfor nevnte betydninaer, og R"*"1 betyr hydrogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, hvorved forbindelsene med formel I oppviser
1 2
minst en og høyst tre rester A og/eller A og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe, fremgangsmåte for fremstillin<g>av disse forbindelsene, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene og anvendelsen av disse forbindelsene i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av mennesker eller dyr eller for fremstillina av farmasøytiske preparater.
I formel I står substituentene -NH-R 2 og -OR 4 i a- eller (3-stilling og inntar stillingene til de tilsvarende hydroksygruppene i D-glukose, D-mannose eller D-galaktose.
Sukkerderivatene med formel I kan foreligge i form av isomerblandinger eller rene isomerer. Substituenten X<1->R"'" står i a- og/eller (3-stilling. Konfigurasjonen ved atomene C-R<3>, C-R9 henholdsvis C-CO-R<10>er i tilfelle av asymmetrisk substitusjon (D), (L) henholdsvis (D), som angitt i formel I.
14 6
Laverealkanoyl R , R og R er fortrinnvis acetyl.
Alkylen er en toverdig, mettet hydrokarbonrest, som fortrinnvis har til og med 18, i første rekke til og med 12, spesielt til og med 10, hovedsakelig til og med 7 C-atomer, og er lineær eller forgrenet, hvorved begge bindingene utgår fra det samme C-atomet eller fra to fritt valgte,
av hverandre forskjellige C-atomer, fortrinnsvis de to endestående C-atomene i kjeden. Begrepet omfatter følgelig også alkylidenrester, hvis to frie valenser må utgå fra det samme C-atomet. Alkylen er f.eks. laverealkyliden,
som etyliden, propyliden eller 2-metyl-propyliden, eller mono- eller oligometylen, f.eks. metylen, dimetylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen eller heksametylen.
Substituert alkylen inneholder spesielt fri eller for-
estret karboksy, f.eks. benzyloksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyl, amino, laverealkanoylamino, hydroksy og/eller laverealkanoyloksy som substituenter.
Karbonylimino betyr fortrinnsvis gruppen -C0-NH-, men også gruppen -NH-C0-.
Karbonyloksy betyr fortrinnsvis gruppen -C0-0-, men også gruppen -0-C0-.
Som eksempler på substituert alkylen Y skal nevnes: 2-karboksy-etyliden eller 2-metyl-propyliden. Som eksempler på substituert alkylen Y 2skal nevnes: 1-karboksy-di-,
-tetra- eller -pentametylen eller 2-hydroksy-trimetylen.
Som eksempler på eventuelt substituert alkylen Y 2, hvor
en metylengruppe kan være erstattet med oksygen, svovel eller sulfinyl og som kan være avbrutt av karbonylimino eller karbonyloksy, skal nevnes l-karboksy-3-oksa-pentametylen (-CH-CH2-0-CH2-CH2-), l-benzyloksykarbonyl-3-tia-C00H
pentametylen, 4-(etylidenkarbonylimino)-n-butyl
[-CH(CH3)-CONH-(CH2)4~], 3-(etylidenkarbonylimino)-2-hydroksy^propyl, 2-acetoksy-3-(etylidenkarbonylimino)-propyl, 3-[(4-amino-pentyliden)-karbonylimino]-2-hydroksy-propyl eller l-benzyloksykarbonyl-2-(etylen-l-sulfinyl)-dimetylen
Tilsvarende de ovenstående definisjonene betyr alkylen som er avbrutt av karbonylimino, f.eks. resten
-CH(CH3)-CO-NH-(CH2)4~.
Aryl er spesielt substituert fenyl eller naftyl, hvorved spesielt de følgende skal nevnes som substituenter i fenylresten; laverealkyl, spesielt foretrukket 2-metyl-propyl i para-stilling, substituert laverealkyl, f.eks. hydroksybenzyl i meta-stilling, haloaen, f.eks. klor eller fluor, hydroksy, laverealkoksy, som spesielt metoksy, cykloalkyl, som spesielt cykloheksyl, fenyl, heterocyklyl, som spesielt l-okso-2-iso-indolinyl eller 2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl, usubstituert eller substituert amino, som spesielt usubstituert eller substituert fenylamino, f.eks. 2,6-diklor-fenyl-amino, 2,6-diklor-4-fluor-fenyl-amino eller 2,3-dimetyl-fenyl-amino oa/eller aromatisk acyl, som spesielt benzoyl. Eventuelt substituert naftyl er spesielt 6-metoksy-naft-2-yl.
Heteroaryl er spesielt usubstituert eller fortrinnsvis substituert, maksimalt umettet heterocyklyl med 6 eller fortrinnsvis 5 ringledd og 1 til 4, fortrinnsvis 1 eller 2, heteroatomer, som fortrinnsvis hydrogen, oksygen og/eller svovel, hvorved i tilfelle av en heteroring med 5 ledd og med 2 heteroatomer, strå heteroatomene fortrinnsvis i 1,3-stillina til hverandre. Heteroaryl er også foran nevnte heterocyklyl med 5 eller 6 ringledd, som inneholder en eller to tilkondenserte og eventuelt substituerte fenylrester, f.eks. karbazol-2-yl, spesielt 6-klor-karbazol-2-yl, eller indol-3-yl, spesielt 1-(4-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl eller l-benzoyl-5-metoksy-2-metylindol-3-yl.
Heteroaryl er videre forannevnte heterocyklyl med 5 eller 6 ringledd som i tillegg til en tilkondensert fenylrest inneholder en tilkondensert pyridinrest, f.eks. 5H-[1]benzopyrano-[2,3-b]pyridin-7-yl.
Heteroaryl med et heteroatom er fortrinnsvis f.eks. pyrrolyl, som f.eks. kan være substituert med laverealkyl, som metyl, og/eller aromatisk acyl, f.eks. benzoyl eller 4-metyl-benzoyl, f.eks. l-metyl-5-(4-metyl-benzoyl)-pyrrol-2-yl.
Som foretrukne heteroarylrester med to heteroatomer skal nevnes usubstituerte eller fortrinnsvis substituert 1,3-oksazol-2-yl, 1,3-diazol-2-yl eller 1,3-tiazol-2-yl. Substituenter i de ovenfor nevnte heteroarylrester er fortrinnsvis fenylrester, som er usubstituert eller, substituert f.eks. med metoksy, som f.eks. 4-metoksy-fenyl, hvorved en heteroarylrest fortrinnsvis er substituert med 2 slike fenylrester som fortrinnsvis står i orto-stillina til hverandre. Substituert heteroaryl er følgelig f.eks. 4,5-di-(4-metoksy-fenyl)-1,3-oksazol-2-yl, -diazol-2-yl eller -tiazol-2-yl.
Heteroaryltio oppviser de ovennevnte heteroarylrestene og
er f.eks. som ovenfor skildret substituert 1,3-oksazol-2-tio, 1,3-diazol-2-tio eller 1,3-tiazol-2-tio, f.eks. 4,5-di-(4-metoksy-fenyl)-l,3-tiazol-2-tio.
Substituert laverealkanoyl er fortrinnsvis substituert acetyl, propionyl eller 2-metyl-propionyl, og substituentene befinner seg fortrinnsvis i 2-stilling.
En etylenrest som i tillegg er en substituent i en lavere-alkanoylrest A"<*>", befinner seg likeledes fortrinnsvis i 2-stilling.
Laverealkanoyl A^" som i tilleag er substituert med en etylenrest, som danner en 5-leddet ring med arylsubstituenten,
som f.eks. fenylsubstituentene, er fortrinnsvis hydrinden-1-karbonyl (indan-l-karbonyl), f.eks. 5-cykloheksyl-6-klor-hydrinden-l-karbonyl.
Laverealkanoyl A"<*>" som i tillegg er substituert med en etylenrest, som danner en 5-leddet ring med heteroaryl-substituenten, som f.eks. pyrrol-, furan- eller tiofen-substituentene, er f.eks. 3H-1,2-dihydropyrrolo[a]-pyrrol-1-karbonyl, f.eks. (d,1)-5-benzoyl-3H-l,2-dihydropyrrolo[a]-pyrrol-l-karbonyl med formel Iaa.
Orto-substituert aroyl A"'" er fortrinnsvis benzoyl som er orto-substituert med en substituert eller, fortrinnsvis, substituert aminoaruppe, hvorved aminogruppen fortrinnsvis er substituert med en fenylrest, f.eks. en fenylrest som bærer en laverealkylsubstituent, som spesielt metyl-substituent. Orto-substituert aroyl er følgelig f.eks. 2-(2,3-dimetylfenyl)-amino-benzoyl. Orto/meta-substituert aroyl A er fortrinnsvis benzoyl, som er substituert i orto-stilling, fortrinnsvis 2-stilling, med hydroksy og i meta-stilling, fortrinnsvis 5-stilling, med fenyl som er usubstituert eller substituert, fortrinnsvis med halogen, f.eks. fluor. Orto/meta-substituert aroyl er følgelig f.eks. 5-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroksy-benzoyl.
Substituert laverealkoksy A 2 er fortrinnsvis substituert etoksy, særlig 2-substituert etoksy, substituert propoksy, særlig 3-substituert propoksy, eller substituert 2-metyl-propoksy, særlig 2-substituert 2-metyl-propoksy.
Substituert benzyl R"*" er spesielt benzyl som er substituert
i fenyldelen med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy eller halogen.
Laverealkanoyl R 2 er fortrinnsvis acetyl eller propionyl. Laverealkanoyl R 2 som er substituert med hydroksy, har fortrinnsvis hydroksygruppen i 2-stilling og er spesielt glykolyl.
Substituert benzoyl R 2 har spesielt laverealkyl, laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy og/eller laverealkanoylamino som substituent i fenyldelen.
2
Fortrinnsvis er R usubstituert benzoyl.
Laverealkyl R 3 er fortrinnsvis C^^-alkyl, spesielt metyl, etyl eller n-propyl.
2 5
Laverealkyliden R + R er fortrinnsvis metyliden som er usubstituert eller substituert med C^^-alkyl, f.eks. metyliden, etyliden, n-propyliden eller n-butyliden, eller eventuelt substituert benzyliden, f.eks. benzyliden som er halogenert eller substituert med laverealkyl i fenylresten, som 4-klor-benzyliden eller 4-metylbenzyliden.
Cykloalkyliden R 3 + R 5 er fortrinnsvis cyklopentyliden
eller cykloheksyliden.
Laverealkyl R 7 er fortrinnsvis C^_3~alkyl i første rekke metyl.
Laverealkyl R 9 er fortrinnsvis metyl, etyl, isopropyl, 2-metylpropyl eller sek.-butyl.
Laverealkyl R 9 som er substituert med hydroksy, merkapto, laverealkyltio, karboksy eller karbamoyl, er fortrinnsvis tilsvarende substituert C-^^-alkyl, f. eks. hydroksymetyl, 1- hydroksy-etyl, merkaptomety1, 2-metyltio-etyl, karboksy-metyl, 2-karboksy-etyl, karbamoyl-metyl eller 2-karbamoyl-etyl.
Laverealkoksykarbonyl R<11>er fortrinnsvis (C1_4~alkoksy)-karbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller n-butyloksykarbonyl.
Laverealkoksy R<10>eller R<12>er fortrinnsvis C^^-alkoksy, f.eks. metoksy, etoksy eller n-butoksy.
Laverealkylamino R<10>eller R<12>som er substituert med karboksy, karbamoyl eller laverealkoksykarbonyl, som i tillegg kan være substituert med amino, hydroksy, karboksy, 2- aminoetyltio, 2-amino-etoksy og/eller sulfogruppen -SO^H er fortrinnsvis substituert i 1-stilling med karboksy, karbamoyl eller laverealkoksykarbonyl og er f.eks. etylamino, n-propylamino, 2-metyl-propyl-amino, 3-metyl-butyl-amino, 2-metyl-butyl-amino, 5-amino-pentyl-amino, 4-amino-butyl-amino, 2-hydroksy-etyl-amino, 2-karboksy-etyl-amino, 2-karboksy-propyl-amino, 6-amino-6-karboksyetyl-amino, 2- (2-amino-etyltio)-etylamino, 2-(2-amino-etoksy)-etyl-amino eller 2-sulfo-etyl-amino, som er substituert i 1-stilling på denne måten, hvorved de ovenfor nevnte, substituerte laverealkylaminorestene R eller R , som avledes fra alanin, a-amino-smørsyre, valin, leucin, isoleucin, lysin, tialysin og oksalysin, fortrinnsvis har (L)-konfigurasjon.
Alkylen Y<2>, hvor en metylengruppe er erstattet med oksygen eller svovel, er fortrinnsvis 3-oksa-pentametylen eller 3- tia-pentametylen.
Saltdannende grupper i en forbindelse med formel I er sure grupper, f.eks. frie karboksyl- eller sulfonsyregrupper, eller basiske grupper, som spesielt frie aminogrupper. Avhengig av arten av saltdannende grupper danner forbindelsene med formel I metall- eller ammoniumsalter eller syreaddisjonssalter. Salter av en forbindelse med formel I er fortrinnsvis farmasøytisk-anvendbare og ikke-toksiske, f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller salter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, hvorved i første rekke alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer, såvel som hetero-cykliske baser kommer på tale for saltdannelsen, som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylavere-alkylaminer, f.eks. 2-hydroksy-etylamin, bis-(2-hydroksy-etyl)-amin, 2-hydroksy-etyl-dietyl-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks. 4-amino-benzosyre-2-dietylaminoetylester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkyl-aminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N<1->dibenzyletylendiamin, videre baser av pyridin-typen, f.eks. pyridin, collidin eller kinolin. Forbindelser med formel I med minst en basisk gruppe kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, som f.eks. trifluoreddiksyre, samt med aminosyrer, som arginin og lysin.
I nærvær av flere sure eller basiske grupper kan det dannes mono- eller polysalter. Forbindelser med formel I med en sur, f.eks. fri karboksylgruppe, og en fri basisk, f.eks. en aminogruppe, kan også foreligge i form av indre salter, dvs. i zwitterionisk form, eller en del av molekylet kan foreligge som indre salt, og en annen del som normalt salt.
For isolering eller rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse økes imidlertid bare de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske saltene, som derfor er foretrukket.
Oppgaven for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye, farmakologisk virksomme forbindelser med en ny virk-ningsprofil når det gjelder deres sentrale farmakologiske virkninger.
Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en utpreget immunomodulerende, i første rekke immunostimulerende,virknin<g>.
Forbindelsene med formel I øker også manifestasjonene på celleformidlet immunitet in vivo, som det f.eks. fremgår av den følgende testen, i hvilken stigningen i over-ømfintlighet av forsinket type mot okseserumalbumin (BSA)
hos marsvin bestemmes:
Pirbright marsvin immuniseres på dag 0 med 1 mg BSA og forskjellige mengder av en forbindelse med formel I i ufullstendig Freud's Adjuvans ved injeksjon av 0,1 ml av denne antigen-hjelpemiddel-blanding i begge bakpotene. Tre uker senere utløses hudreaksjoner ved intrakutan injeksjon av 100^ug BSA i 0,1 ml buffret fysiologisk koksaltoppløsning (PBS) i dyrets avhårete flanke og kvantifiseres på grunnlag av det reaksjonsvolum som beregnes av erytmflaten og hud-tykkelseøkningen 24-48 timer senere. Etter 24-48 timer (reaksjon av forsinket type) observeres en signifikant antigen-spesifikk økning av reaksjonsvolumet, som gjelder som et mål på cellerformidlet immunitet. ED^Q-verdiene for forbindelsene med formel I ligger i den ovenfor nevnte test i området mellom 1 og 300yug/dyr.
Forbindelsene med formel I hever også mitogeniteten, som
det f.eks. fremgår av følgende test:
Suspensjoner av sterkt anrikede B-lymfozyter (miltceller
fra kongenitalt athymiske nu/nu mus) inkuberes i nærvær av en forbindelse med formel I i 3 daaer i 0,2 ml-kulturer i et CO^ „-dyrkningsskap. Som m3ål på proliferasjonsaktiviteten bestemmes innblandingen av H-thymidin i lymfosyttene i løpet
av de siste 18 timene av dyrkningsperioden. Derav frem-
går at forbindelser med formel I allerede i doser på 200 nanogram/ml er mitogen for B-lymfosytter.
Forbindelsene med formel I har dessuten antitumoregenskaper. Disse beror på deres evne, f.eks. innblandet i multilamellære liposomer eller i fosfatbufferet, fysiologisk koksaltløsning (PBS), å aktivere makrofager på en slik måte, at disse forsvarscellene i kroppen blir istand til å drepe tumorceller (cytotoksisitet) eller å hindre deres vekst (cytostase). Induksjonen av tumoricidet og tumoristatiske alveolarmakrofager hos rotter in vitro og in situ kan vises f.eks. ved hjelp av følgende forsøk: Alveolarmakrofager oppnås ved lungespyling med kulturmedium. Disse makrofager aktiveres enten ved injeksjon av test-substansene i rottene (intravenøst eller intranasalt, in situ-aktivering) eller ved en 24 timers forinkubasjon med en forbindelse med formel I i en C02~inkubator ( in vitro-akti-vering). De således aktiverte makrofager inkuberes nu i ytterligere 72 timer med tumorceller. For å måle den tumoricide aktiviteten til makrofagene markeres tumorcellene før 72 timers-inkubasjonen med 125 I-joddeoksyuridin. De tumorceller som ikke er drept,kan måles etter vekkvasking av den radioaktivitet som er frigjort av de lyserte tumorcellene, ved hjelp av den gjenværende radioaktiviteten.
For å fastslå tumoristatiske aktiviteter hos makrofagene tilsettes<3>H-tymidin til kulturene 8 timer før slutten av 72 timers inkubasjonen, og deretter måles<3>H-thymidin-innføringen i tumorcellene. In vitro kan substansene allerede i doser på 20 nanogram/0,2 ml kultur indusere tumoricide rotte-alveolarmakrofager, såvel oppløst i PBS
som også innblandet i liposomer. Hos rotter bevirker en engangs intravenøs applikasjon av forbindelsene som er inn-
blandet i liposomer ved en induksjon av tumoricide og tumoristatiske alveolarmakrofager ved en dose på 16^,ug/dyr.
Utover dette bevirker en enganas intranasal applikasjon
av substansene i PBS i en dose på 25^ug/rotter induksjon av tumoristatiske alveolarmakrofager.
Sammenlignet med kjente muramylpeptider oppviser forbindelsene med formel I sterkt reduserte, uønskede bivirkninger, spesielt er de meget mindre pyrogene. Dette funnet er av stor betydning, da applikasjonen av en pyrogen substans under visse omstendigheter kan medføre et termisk sjokk, hvorfor en sikker anvendbarhet bare kan ydes under stadig tilsyn av lege, og bestemte tilførselsformer, som f.eks. intravenøs tilførsel, ikke kommer i betraktning.
Undersøkelse på pyrogenitet kan gjennomføres ved hjelp
av en forskrift som er angitt for kaniner i den europeiske Pharmakopoe, bind 2, side 56-59 (1971). Ifølge denne er f.eks. N-propionyl-desmetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-\2-[2-(2,6-diklorfenyl-amino)-fenyl]-acetylamino}--2-hydroksy-propylamid ikke pyrogen i en dose på 5 mg/kg i.v.
Forbindelsene med formel I kan således særlig anvendes som immunstimulanser hos varmblodige innbefattet mennesker, f.eks. som hjelpemiddel ved utviklinaen av nye eller forbedringer av konvensjonelle podestoffer såvel som for terapi av tumorsykdommer.
14 6
De forbindelser med formel I, hvor R , R og R betyr laverealkanoyl, f.eks. 1,4,6-tri-O-acetyl-N-propionyl-desmetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-^2-acetoksy-3-[d-2-(6-metoksy-naft-2-yl)-propionylamino]-propylj-amid, eller hvor R betyr eventuelt substituert benzyl, er dessuten overraskende også fremragende egnet for profylakse og terapi av virusinfeksjoner, slik det fremgår av dyreforsøk.
I disse dyreforsøkene infiseres dyr, som mus eller marsvin, med de forskjellige virusartene i en dose, som er letal, f.eks. LDg0_gQ, for alle eller det store flertallet av de ubehandlede (kontroll)dyrene, og infeksjonsforløpet hos
de ubehandlede kontrolldyrene observeres i sammenligning med dyr, som før, samtidig med eller etter indeksjonen behandles med en av de ovenfor nevnte forbindelser eller et salt derav.
Derved viser det seg at det inntrer en profylaktisk effekt ved tilførsel av forbindelser med formel I, hvor R 1 , R 4og R^ betyr laverealkanoyl eller R"<*>"betyr eventuelt substituert benzyl allerede flere dager inntil noen, f.eks. fire,
uker før infeksjonen, og en terapeutisk effekt ennu ved tilførsel viere dager, f.eks. 1 uke, etter infeksjonen.
Disse forbindelsene med formel I er virksomme i den ovenfor nevnte testen på mus allerede i et doseområde mellom 0,0001 mg/kg og 0,1 mg/kg.
Bemerkelsesverdig er også det brede virusspektrum, som de ovenfor nevnte forbindelsene er virksomme overfor.
14 6
Forbindelsene med formel I, hvor R , R og R betyr laverealkanoyl eller R"<*>" betyr eventuelt substituert benzyl, kan spesielt anvendes for profylakse og terapi av sykdommer,
som frembringes av de i det følgende nærmere betegnede virus [for nomenklatur se J.L.Melnick, Prog. med. Virol. 2£,214-232 (1980) og 28, 208-221 (1982)]: DNA-virus med kubisk symmetri og nakent nukleokapsid, DNA-virus med omhyllet virion, såvel som RNA-virus med kubisk og slike med spiralsymmetri hos kapsidene.
Fortrinnsvis anvendes disse forbindelsene med formel I når det gjelder DNA-virus med omhyllet virion og kubisk symmetri hos kapsidet, når det gjelder RNA-virus med kubisk symmetri hos kapsidet og nakent virion og når det gjelder RNA-virus med spiralformet symmetri hos kapsidet, i hvilket nukleokapsidhylsteret befinner seg ved overflatemembranet, men også når det gjelder Adenoviridae, Poxviridae og Coronaviridae, som spesielt koronavirus hos mennesker.
I første rekke anvendes disse forbindelsene med formel I
når det gjelder Herpesviridae, picornaviridae og mykso-virus, men også når det gjelder mastadenovirus, som spesielt adenovirus hos mennesker, når det gjelder chordopoxvirinae, som hovedsakelig orthopox-virus, som spesielt f.eks. vacciniavirus, når det gjelder reoviridae, fortrinnsvis (særlig menneskelige) rotavirus, såvel som når det gjelder caliciviridae og rhabdoviridae, som i første rekke vesiculo-virus hos mennesker såve som hos hester, kuer og svin.
Hovedsakelig anvendes disse forbindelsene med formel I når det gjelder alphaherpesvirinae, som varicella-virus, f.eks. menneskelige varicella-zoster-virus, rhino-virus, cardio-virus og orthomyxoviridae, men også når det gjelder betaherpesvirinae, som spesielt menneskelige cytomegalo-virus, når det gjelder aphtho-virus, i første rekke aptho-virus hos dyr med to klover, som hovedsakelig hos kuer, såvel som når det gjelder paramyxoviridae, som i første rekke pneumo-virus, f.eks. respiratoriske syncitial-virus hos mennesker, og som morbilli-virus eller paramyxo-virus, som parainfluenza-virus, f.eks. menneskelige parainfluenza-virus, innbefattet sendai-virus såvel som når det gjelder arbo-virus eller vesiculo-virus, f.eks. vesiculær stomatittvirus.
I aller første rekke anvendes disse forbindelsene med
formel I når det gjelder simplex-virus, f.eks. menneskelige herpes simplex-virus av typene 1 og 2, når det gjelder menneskelige encephalomyocaritis-virus, når det gjelder influensavirus, som hovedsakelig influensa A- og influensa B-virus, når det gjelder vaccinia- og parainfluensa-virus og
helt spesielt når det gjelder de virus som er nevnt i eksemplene.
Disse forbindelser med formel I kan anvendes for profylakser og terapi av virusinfeksjoner, spesielt hos varmblodige innbefattet mennesker, idet de appliseres enteralt eller parenteralt, i første rekke sammen med egnede hjelpe-
eller bærestoffer. De appliseres fortrinnsvis på slim-huden, f.eks. intranasalt, rektalt, vaginalt eller også
på bindehuden i øyet, eller oralt. Virkning mot virus opptrer imidlertid også ved applikasjon på annen måte,
f.eks. subkutan, intravenøs, intramuskulær eller ved på-føring på den normale huden.
Doseringen av det aktive stoffet avhenaer blant annet av
arten av varmblodig, organismens forsvarsmulighet applikasjonsmåten og arten av virus. Dose-virkninasforholdet er relativt svakt utpreaet.
For forebyggelse anvendes en engangsdose på ca. 0,01 mg
til ca. 10 mg, fortrinnsvis 0,05 til 1 mg, f.eks. 0,2 mg aktivt stoff til en varmblodig med en kroppsvekt på ca. 70 kg, f.eks. til mennesket. Den profylaktiske virkningen av denne dosen strekker seg over flere uker. Etter behov,
f.eks. i tider med forhøyet smittefare, kan tilførselen av denne dosen gjentas.
Den terapeutiske dosen for varmblodige med ca. 7o kg kroppsvekt ligger mellom 0,1 mg og 25 mg, fortrinnsvis mellom 0,1 og 1 mg, f.eks. ved 0,5 mg, spesielt ved oral applikasjon. Doseringen ved lokal, spesielt intranasal applikasjon ligger inntil en faktor på 10 lavere. Etter behov kan tilførselen av disse forbindelsene med formel I gjentas inntil det inntrer en forbedring av sykdommen. Ofte er det imidlertid nok med en engangs applikasjon.
Oppfinnelsen gjelder spesielt sukkerderivater med formel I, hvor sukkerdelen er avledet av D-glukose, D-mannose eller D-galaktose, X<1>betyr oksygen, svovel eller gruppen NH,
X2 betyr oksygen eller gruppen NH, R"1", R^ og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkanoyl, en rest med formelen Ia,
hvor n står for 0 eller 1, Y^" for usubstituert eller substituert alkylen, som kan være avbrutt av karbonylimino eller karbonyloksy, X 3 står for oksygen eller gruppen NH og A for laverealkanoyl som er substituert med aryl, heteroaryl eller heteroaryltio, som i tillegg kan være substituert med en etylenrest, som danner en femleddet ring med det ovenfor nevnte aryl- eller heteroarylsubstituentene, eller står for orto- eller orto/meta-substituert aroyl, eller en rest med formelen Ib,
1 2
hvor n og Y har de ovenfor nevnte betydninger oa A står for laverealkoksy som er substituert med aryl, heteroaryl eller heteroaryltio eller R"<*>" også betyr usubstituert eller substituert benzyl, R 2betyr laverealkanoyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, usubstituert eller substituert benzyl eller en av de ovenfor nevnte rester med formlene Ia eller Ib, R 3 betyr hydrogen, laverealkyl
5 3 5
eller cykloalkyl og R betyr hydrogen eller R og R
betyr sammen laverealkyliden, cykloalkyliden eller usubstituert eller substituert benzyliden, R 7 betyr hydrogen
7 9
eller laverealkyl eller R og R betyr sammen trimetylen,
R 8 betyr hydrogen eller laverealkyl, R<9>betyr hydrogen eller laverealkyl, som er usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, laverealkyltio, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl eller en rest med formelen Ic, Id, le eller If,
hvor q står for 0 eller 1, X<4>står for oksygen eller
5 6
svovel og X og X uavhengig av hverandre står for oksygen eller gruppen NH og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, R"*"0 og R"'"2 betyr uavhengig av hverandre laverealkoksy, hydroksy, amino, laverealkylamino, som er substituert med karboksy, karbamoyl eller laverealkoksykarbonyl, og som i tillegg kan være substituert med amino, hydroksy, karboksy, 2-amino-etyltio, 2-amino-etoksy og/ eller sulfogruppen -S03H, en rest med formelen lg,
hvor Y 2 står for usubstituert eller substituert alkylen, hvor en metylengruppe kan være erstattet med oksygen, svovel
eller sulfinyl og kan være avbrutt med karbonylimino eller karbonyloksy, og hvor X^, x^ og A"'' har de ovenfor nevnte betydninger, eller en rest med formelen Ih,
5 2 2
hvor q, X , Y og A har de ovennevnte betydninger, og R betyr hydrogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, hvorved forbindelsene med formel I oppviser
1 2
minst en og høyst tre rester A og/eller A , og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Foretrukket er forbindelser med formel I, hvor sukkerdelen avledes fra D-glukose, dvs. der hvor substituentene -NH-R<2>og -OR 4 står i a-stilling og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Foretrukket er også de ovennevnte forbindelser med formel I, hvor R 3 betyr hydrogen, laverealkyl eller, sammen med R<5>, betyr metyliden som eventuelt er substituert med^-alkyl eller betyr benzyliden som eventuelt er substituert,
særlig slike forbindelser, hvor R 2 står for benzoyl.
Oppfinnelsen gjelder spesielt de ovennevnte sukkerderivater med formel I, hvor A står for acylresten av en karboksylsyre, utvalgt fra gruppen bestående av 6-klor-5-cykloheksyl-indan-l-karboksylsyre (Clindanac), 2-[4,5-bis-(4-metoksy-fenyl)-oksazol-2-yl]-propionsyre, 2-(5-klor-4-cykloheksy1-2-hydroksyfenyl)-eddiksyre, 2-[4,5-bis-(4-metoksy-fenyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre, 2-(3-fluor-4-fenyl-fenyl)-propionsyre (Flurbiprofen),
(-)-5-benzoyl-3H-l,2-dihydropyrrolo[a]-pyrrol-l-karboksylsyre, 2-[4-(1,3-dihydro-l-okso-2H-isoindol-2-yl)-fenyl]-propionsyre (indoprofen) , 2-^2-[ (2, 6-diklor-f enyl) -amino] -
f enyl^-eddiksyre (diklofenac), 2-\ 2-[(2,6-diklor-4-fluor-fenyl)-amino]-5-fluor-fenyl}-eddiksyre, 2-(2,3-dimetyl-fenyl)-amino-benzosyre, 2-[4,5-bis(4-metoksy-fenyl)-imidazol-2- yl]-2-metylpropionsyre, 2-{2-[(2,6-diklor-fenyl)-amino]-5-fluor-fenyl}-eddiksyre, 2-(3-benzoyl-fenyl)-propionsyre (ketoprofen), 2-S-[4,5-bis(4-metoksy-fenyl)-tiazol-2-yl]-merkaptoeddiksyre, 3-S[4,5-bis(4-metoksy-fenyl)-tiazol-2-yl]-merkaptopropionsyre, 2-[2-[(2,6-diklor-4-fluor-fenyl)-amino]-fenyl^-eddiksyre, 5-(2,4-difluor-fenyl)-2-hydroksy-benzosyre (diflunisal), 2-(6-klor-9H-karbazol-2-yl)-propionsyre (carprofen), 2-(4-isobutyl-fenyl)-propionsyre (ibuprofen), 1-(4-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-indol-3- yl-eddiksyre (indomethacin), 2-(6-metoksy-naft-2-yl)-propionsyre (naproxen), 2-[3-klor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-fenyl]-propionsyre (pirprofen), 2-(5H-[1]benzopyrano[2,3-b]-pyridin-7-yl)-propionsyre (pranoprofen), 5-(4-metyl-benzoyl)-l-metyl-pyrrol-2-yl-eddiksyre (tolmetin) og 2-[4,5-bis-(4-metoksy-fenyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyre, og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen gjelder især de ovenfor nevnte forbindelser
med formel I, hvor A 2 står for laverealkoksy, som er utvalgt fra gruppen bestående av 2-[4,5-bis-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-2-yl-tio]-etoksy, 2-[4,5-bis-(4-metoksy-fenyl)-imidazol-2-yl]-2-metyl-propoksy og 3-[4,5-bis-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-2-yl-tio]-propoksy, og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen gjelder i hovedsak de ovennevnte forbindelser
12 2
med formel I, hvor X og X betyr oksygen, R betyr C2_4~alkanoyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy eller en rest av de som ovenfor definerte formler Ia eller Ib, R<3>betyr hydrogen eller laverealkyl, R^, R^ og R^ betyr hydrogen, R9 betyr laverealkyl,
som er usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, metyltio eller en rest av de som ovenfor definerte
formlene Ic, Id, le eller If, R<10>betyr hydroksy eller amino,
11 12
R betyr hydrogen, R betyr laverealkoksy, hydroksy,
amino eller en rest av de som ovenfor definerte formler lg eller Ih og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, hvorved forbindelsene med formel I
0 12
må oppvise en rest A eller A , og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen gjelder især de ovenfor nevnte forbindelser
med formel I, som oppviser en rest med formelen Ia, Ib,
1 2
Ic, Id, le, If, lg eller Ih, hvor Y henholdsvis Y betyr alkylen med opptil 12 C-atomer, som er usubstituert eller substituert med hydroksy eller karboksy, som kan være avbrutt av karbonylimino eller karbonyloksy, og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydnin<g>ene, og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen gjelder særlig de ovenfor nevnte forbindelser
med formel I, som oppviser en rest med formel Ia, Ic, le eller lg hvor A står for acylresten av indomethacin, ketoprofen, naproxen, ibuprofen eller fortrinnsvis diclofenac og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Særlig foretrukket er forbindelser med formel I, hvor sukkerdelen avledes fra D-glukose, X<1>og X 2betyr oksygen,
R 1 betyr hydrogen eller laverealkanoyl, R<2>betyr laverealkanoyl eller benzoyl, R<3>betyr hydrogen eller laverealkyl eller betyr sammen med R 5 en laverealkylidenrest, som er usubstituert eller substituert med eventuelt halogen-substituert fenyl, R 4betyr hydroaen eller laverealkanoyl,
5 3
R betyr hydrogen eller betyr sammen med R en laverealkylidenrest som er usubstituert eller .substituert med eventuelt halogen-substituert fenyl, R g betyr hydrogen, laverealkanoyl eller resten med formel Ia, hvor n står for 1, Y"<*>" står for laverealkyliden som er usubstituert eller substituert med karboksy, X 3 står for NH og A 1 står for. 2-1f2-[(2,6-> 7 8 diklor-fenyl)-amino]-fenylj-acetyl, R og R betyr hydrogen,
9 10
R betyr laverealkyl, R betyr amino, laverealkoksy eller en rest med formelen lg, hvor X 5 står for NH, Y 2 står for en laverealkylenrest, som kan være avbrutt av karbonylimino og kan være substituert med hydroksy, X står for NH og A^" står for 2-(6-metoksy-naf th-2-yl)-propionyl, R"^ betyr
12
hydrogen eller laverealkoksykarbonyl og R betyr laverealkoksy, hydroksy, amino, en rest med formelen lg, hvor X 5 ståo r for NH, Y 2 står for C2_-^Q-alkylen, som er usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkanoyloksy, amino, karboksy og/eller benzyloksykarbonyl, hvori en metylengruppe kan være erstattet med oksygen, svovel, sulfinyl||eller karbonylimino n , X<6>
(-S-) (-C-NH-)
står for NH eller oksygen og A"*" står for 2-\_2-[(2,6-diklor-fenyl)-amino]-fenyl} -acetyl, l-benzoyl-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl-acetyl, 2-(6-metoksy-naft-2-yl)-propionyl, 2-(4-isobutyl-fenyl)-propionyl, 2 - [3-(hydroksybenzyl)-fenyl]-propionyl, 2-(3-benzoyl-fenyl)-propionyl, 2-[3-klor-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-propionyl, 1-(4-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl-acetyl, 2-[3-klor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-fenyl]-propionyl eller 2-[4,5-bis-(4-metoksy-fenyl)-oksazol-2-yl]-propionyl eller 2-[4,5-bis-(4-metoksy-fenyl)-oksazol-2-yl]-propionyl eller betyr en rest med formelen Ih, hvor q står for 1, X 5 står for NH, Y 2 stå<o>r for laverealkylen og A 2 står for 2-[4,5-bis-(4-metoksyfenyl)-tiazol-2-yl-tio]-etoksy under den forutsetning at for-1 2 bindelsene inneholder en og bare en rest A eller A , og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Hovedsakelig foretrukket er de ovenfor nevnte forbindelser, hvor Y<1>betyr 2-karboksy-etyliden eller 2-metyl-propyliden eller Y 2betyr di- eller tetrametylen, etyliden, 1-karboksy-dimetylen, 1-karboksy-tetrametylen, 1-karboksy-pentametylen, 2-hydroksy-trimetylen, 1-karboksy-3-oksa-pentametylen (-CH-CH2-0-CH2-CH2-), l-benzyloksykarbonyl-3-tiapenta-COOH
metylen, 4-(etylidenkarbonylimino)-n-butyl [-CH(CH3)-CONH-(CH2), 3-(etylidenkarbonylimino)-2-hydroksypropyl, 2-acetoksy-3-(etylidenkarbonylimino)-propyl, 3-[(4-amino-pentyliden)-karbonylimino]-2-hydroksy-propyl eller 1-benzyloksykarbonyl-2-(etylen-l-sulfinyl)-dimetylen-
og farmasøytisk anvendbare salter
av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen gjelder fortrinnsvis de ovenfor nevnte forbindelser med formel I, hvor resten A<1>er forskjellig fra acylresten av indometacin.
I aller første rekke gjelder oppfinnelsen de forbindelser som er beskrevet i eksemplene og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen gjelder også de nye forbindelsene med formel II som er anvendbare såvel som mellomprodukter som som sluttprodukter
hvor sukkerdelen avledes fra D-glukose, D-mannose eller
1 2 7 8 11
D-galaktose, X , X , R , R og R har de ovenfor nevnte
13 17 18
betydninger, R , R og R betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkanoyl, eller R 13 også betyr
14
usubstituert eller substituert benzyl, R betyr laverealkanoyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, eller usubstituert eller substituert benzoyl,
R15 betyr cykloalkyl og R16 betyr hydrogen eller R15 og
16
R betyr sammen laverealkyliden, cykloalkyliden eller usubstituert eller substituert benzyliden, R 19 betyr hydrogen eller laverealkyl, som er usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, laverealkyltio, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, R<20>oa
21
R betyr uavhengig av hverandre laverealkoksy, hydroksy, amino eller laverealkylamino, som er substituert med karboksy, karbamoyl eller laverealkoksykarbonyl og som i tillegg kan være substituert med amino, hydroksy, karboksy, 2-amino-etyltio, 2-amino-etoksy og/eller sulfogruppen -SO^H, salter av disse forbindelser med minst en saltdannende gruppe, fremgangsmåter for fremstilling av dem og deres anvendelse som mellomprodukt.for fremstilling av forbindelser med formel I såvel som immunstimulerende midler.
Oppfinnelsen gjelder spesielt de forbindelsene med formel II,
13 17 18
hvor R , R og R uavhengiq av hverandre betyr hydrogen
14
eller laverealkanoyl, R betyr laverealkanoyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, R ^ betyr cykloalkyl og R"^ hydrogen eller R^ og R^6 sammen betyr laverealkyliden eller cykloalkyliden.
Forbindelsene med formel II fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. analogt med den måte som er beskrevet i DE off. skrift 26 55 500,hvorved det oppnås et mulig utgangsmateriale, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel III,
3 5 22
hvor R og R betyr hydrogen og R betyr en alifatisk, aromatisk eller alifatisk rest, f.eks. metyl, og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, med en base som er i stand til å avløse en av restene
3 5 ©
R og R som H -ion, f.eks. med natriumhydroksyd, natrium-amid eller itiumhydrid, etterfølgende omsetning av det dannede karbanionet med et keton, eliminering av vann fra det oppnådde mellomproduktet og tilknytning av peptidsekvensen.
Oppfinnelsen gjelder også det nye mellomproduktet som oppnås etter eliminering av vann ifølge foranstående sekvens.
Forbindelsene med formel I fremstilles likeledes på i og for seg kjent måte.
Fremgangsmåtevariant a)
Forbindelser med formel I, hvor minst en av resteneR"^ oa
12
R står for en rest med formelen lg eller Ih, eller salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe, oppnås for eksempel ved at en forbindelse med formelen IV,
hvor minst en av restene R 2 3 oa R 2 5 står for hydroksy
og de andre av restene R<23>oa R 25betyr hydroksy, laverealkoksy, amino, laverealkylamino som er beskyttet med en karboksylbeskyttelsesgruppe, som er substituert med laverealkoksykarbonyl eller beskyttet karboksy og som i tillegg kan være substituert med amino, hydroksy, 2-amino-etyltio, 2-amino-etoksy, beskyttet karboksy eller en sulfogruppe som eventuelt foreligger i beskyttet form, eller en rest med formel lg eller Ih som ovenfor definert,
24
R betyr hydrogen, karbamoyl eller beskyttet karboksy og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydninger, hvorved forhånden værende karboksy- oa aminogrupper såvel som om nødvendig hydroksy- og andre funksjonelle grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen i forbindelse med formel IV foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat av en forbindelse med formel IV omsettes i et trinn eller trinnvis med en forbindelse med formel V,
hvor X<5>og Y<2>har de ovennevnte betydninger, A<3>har den
1 2 7
ovennevnte betydning av A eller A , X har den ovennevnte
6 3 IV
betydning av X , når A står for A , eller X betyr en karbonylgruppe, når A 3 står for A 2, oa r står for 1, når A 3 ståo r for A 1, eller r har den ovennevnte betydning av
q, nåo r A 3 ståo r for A 2, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel V, tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt.
Beskyttelsesgrupper, deres innføring og avspaltning er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups i Organic Chemistry" Plenum Press, London, New York 1973 og i "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 såvel som Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
& Sons, New York 1981. Karakteristisk for beskyttelsesgrupper er at de lett, dvs. uten at uønskede bireaksjoner finner sted, f.eks. er avspaltbare solvolytisk, reduktivt, fotolyttisk eller også under fysiologiske betingelser.
Hydroksybeskyttelsesgrupper er f.eks. acylrester, som laverealkanoyl, som eventuelt er substituert med f.eks. halogen, som 2,2-dikloracetyl, eller acylrester av kullsyrehalvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksy-karbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl,
videre trityl eller formyl, eller organiske silyl- eller stannylrester, videre lett avspaltbare foretrende grupper som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, 2-oksa--eller 2-tia-alifatiske eller -cykloalifatiske hydrokarbonrester,
i første rekke 1-laverealkoksylaverealkyl eller 1-laverealkyltio-laverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 1-metoksy-etyl, 1-etoksy-etyl, metyltiometyl, 1-metyltioetyl eller 1-etyl-tioetyl, eller 2-oksa- eller 2-tia-cykloalkyl med 5-6
ringatomer, f.eks. tetrahydrofuryl eller 2-tetrahydropyranyl eller tilsvarende tiaanaloge, såvel som eventuelt substituert 1-fenyllaverealkyl, som eventuelt substituert benzyl eller difenylmetyl, hvorved det som substituenter i fenylrestene f.eks. kommer på tale halogen, som klor, laverealkoksy, som metoksy og/eller nitro.
Karboksylgrupper er vanligvis beskyttet i forestret form, hvorved slike estergrupperinger er lett spaltbare under skånsomme betingelser. Karboksylgrupper som er beskyttet på denne måten, inneholder som forestrende grupper i første rekke laverealkylgrupper som er forgrenet i 1-stilling eller er egnet substituert i 1- eller 2-
stilling. Foretrukne karboksylgrupper som foreligger i forestret form, er blant annet tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, hvorved disse utgjør fenylrester som eventuelt er mono- eller polysubstituerte med f.eks. laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks.
klor, og/eller nitro, som.eventuelt f.eks. som ovenfor nevnt, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-metoksy-benzyloksykarbonyl, eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl,
eller eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, 1-laverealkoksylavere-alkoksykarbonyl, som metoksymetoksykarbonyl, 1-metoksyetoksy-karbonyl eller 1-etoksymetoksykarbonyl, 1-laverealkyltio-laverealkoksykarbonyl, som 1-metyltiometoksykarbonyl eller 1- etyltioetoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen utgjør benzoyl som eventuelt er substituert f.eks. med halogen, som brom, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2- halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvor substituentene uavhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller
aromatisk hydrokarbonrest, som f.eks. er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen og/eller nitro,
som tilsvarende, eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-tri-laverealkylsilyletoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
De ovenfor og i følgende nevnte organiske silyl- eller stannylrestene inneholder fortrinnsvis laverealkyl,
spesielt metyl, som substituenter til silisium- eller tinn-atomene. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, eller tilsvarende substituert stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Foretrukne beskyttede karboksylgrupper er tert.-laverealkoksykarbonyl , som tert.-butoksykarbonyl, og i første rekke benzyloksykarbonyl, som eventuelt er substituert, f.eks. som ovenfor nevnt, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, fremforalt 2-(trimetylsilyl)-etoksykarbonyl.
En beskyttet aminogruppe kan f.eks. foreligge i form av
en lett spaltbar acylamino-, arylmetylamino-, foretret merkaptoamino-, 2-acyl-laverealk-l-en-yl-amino-, silyl-eller stannylaminogruppe eller som azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk karboksylsyre med f.eks. opp til 18 karbonatomer, spesielt en alkankarboksylsyre som eventuelt er substituert, f.eks. med halogen eller aryl, eller benzosyre som eventuelt er substituert f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, eller en kullsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl eller propionyl, halogenlaverealkanoyl, som 2-halogen acetyl, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor-eller 2,2,2-trikloracetyl, benzoyl som eventuelt er substituert f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, f.eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitro-benzoyl, eller laverealkoksykarbonyl som er forgrenet i 1-stilling i laverealkylresten eller egnet substituert i 1- eller 2-stillingen, særlig tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, som fortrinnsvis er fenyl, som eventuelt er mono- eller polysubstituert med f.eks. laverealkyl, særlig tert.-laverealkyl, som tert.butyl, laverealkoksy,
som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, som eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydryloksykarbonyl, eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis er benzoyl som eventuelt er substituert, f.eks. med halogen, som brom, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2,-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2- jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori substituentene uavhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med opp til 15 C-atomer, som f.eks. er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen eller nitro, som tilsvarende eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyletoksy-karbonyl, som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butylmetyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
Andre acylrester som kommer på tale som aminobeskyttelsesgrupper, er også tilsvarende rester av organiske fosfor-, fosfon-eller fosfinsyrer, som dilaverealkylfosforyl, f.eks. dimetylfosforyl, dietylfosforyl, di-n-propylfosforyl eller diisopropylfosforyl, dicykloalkylfosforyl, f.eks. dicyklo- heksylfosforyl, eventuelt substituert difenylfosforyl, f.eks. difenylfosforyl, di-(fenyllaverealkyl)-fosforyl, som eventuelt er substituert f.eks. med nitro, f.eks. dibenzylfosforyl eller di-(4-nitrobenzyl)-fosforyl, eventuelt substituert fenyloksy-fenyl-fosfonyl, f.eks. fenyloksyfenyl-fosfonyl, dilaverealkylfosfinyl, f.eks. dietylfosfinyl, eller eventuelt substituert difenylfosfinyl, f.eks. difenylfosfinyl.
I en arylmetylaminogruppe, som er en mono-, di- eller spesielt triarylmetylaminogruppe, er arylrestene spesielt eventuelt substituerte fenylrester. Slike grupper er eksempelvis benzyl-, difenylmetyl- og spesielt tritylamino.
En foretret merkaptogruppe i en aminogruppe som er beskyttet med en slik rest, er i første rekke aryltio eller aryl-laverealkyltio, hvor aryl spesielt er fenyl som eventuelt er substituert f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro. En tilsvarende aminobeskyttelsesgruppe er f.eks. 4-nitrofenyltio.
I en 2-acyl-laverealk-l-en-yl-rest som er anvendbar som aminobeskyttelsesgruppe, er acyl f.eks.den tilsvarende resten av en laverealkankarboksylsyre, en benzosyre som eventuelt er substituert, f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen,
som klor og/eller nitro, eller spesielt en kullsyrehalvester, som en kullsyre-laverealkylhalvester. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke l-laverealkanoyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl f.eks. l-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.
En aminogruppe kan også beskyttes i protonert form. Som tilsvarende anioner kommer i første rekke på tale de som stammer fra sterke uorganiske syrer, som av halogenhydrogen-syrer, f.eks. klor- eller bromanionet, eller fra organiske
sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyre.
Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er acylrester av kullsyrehalvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt, f.eks. som angitt, substituert benzyloksy-karbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl,
som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl.
En merkaptogruppe, som f.eks. i cystein, kan spesielt beskyttes ved S-alkylerina med eventuelt substituerte alkylrester, tioacetaldannelse, S-acylering eller ved fremstilling av asymmetriske disulfid-grupperinger. Foretrukne merkaptobeskyttelsesgrupper er f.eks. benzyl som eventuelt er substituert i fenylresten, f.eks. med metoksy eller nitro, som 4-metoksybenzyl, difenylmetyl som eventuelt er substituert i fenyldelen, f.eks. med metoksy, som 4,4<1->dimetoksydifenyl-metyl, trifenylmetyl, trimetylsilyl, benzyl-tiometyl, tetrahydropyranyl, acylaminometyl, benzoyl, benzyloksykarbonyl eller aminokarbonyl, som etylaminokarbonyl.
Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen slik at forbindelser med formel IV omsettes i form av et aktivert karboksylsyrederivat med forbindelsen med formel V, hvorved aktiveringen av karboksylsyren med formel IV også kan foreaå in situ i nærvær av forbindelsen med formel V.
Aktiverte karboksylsyrederivater av en forbindelse med formel IV er i første rekke reaksjonsdyktige, aktiverte estere eller reaksjonsdyktige anhydrider, videre reaksjonsdyktige, cykliske amider. Derved kan reaksjonsdyktige derivater av syrer med formel IV også dannes in situ.
Aktiverte estere av syrer er spesielt estere som er umettede ved tilknytningskarbonatornet til den forestrende resten, f.eks. av vinylester-type, som egentlige vinylestere (som eksempelvis kan oppnås ved omestring av en tilsvarende ester med vinylacetat; med den aktiverte vinylester-metoden), karbamoylvinylester (som f.eks. kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med en isoksazoliumreagens; 1,2-oksazolium- eller Woodward-metoden) eller 1-laverealkoksy-vinylester (som f.eks. kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et laverealkoksyacetylen; etoksyacetylen-metoden), eller ester av amidinotypen, som N,N<1->disubstitu-erte amidinoestere (som kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et egnet N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid; karbodiimid-metoden), eller N,N-disubstituerte amidinoestere (som f.eks. kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et N,N-disubstituert cyanamid; cyanamid-metoden),
egnede arylestere, spesielt fenylestere som er substituert med egnede elektron-tiltrekkende substituenter (som f.eks. oppnås ved behandlincr av den tilsvarende syre med en egnet substituert fenol, f.eks. 4-nitrofenol, 4-metylsulfonyl-fenol, 2,4,5-triklorfenol, 2,3,4,5,6-pentaklor-fenol eller 4-fenyldiazofenol, i nærvær av et kondensasjonsmiddel,
som N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid; den aktiverte arylester-metoden), cyanmetylestere (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med kloracetonitril i nærvær av en base; cyanmetylester-metoden), tioestere, spesielt fenyl-tioestere som eventuelt er substituert med f.eks. nitro, (som kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med tiofenoler, som eventuelt er substituert f.eks.
med nitro, blant annet ved hjelp av anhydrid- eller karbodiimid-metoden; den aktiverte tiolester-metoden), amino-eller amidoestere ( som kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med en N-hydroksy-amino- hhv. N-hydroksy-amido-forbindelse, f.eks. N-hydroksy-sukcinimid, N-hydroksy-piperidin, N-hydroksy-ftalimid eller 1-hydroksy-benztriazol, f.eks. etter anhydrid- eller karbodiimid-metoden; den aktiverte N-hydroksyester-metoden) eller silylestere (som kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et
silyleringsmiddel, f.eks. heksametyldisilazan).
Anhydrider med syrer med formel IV kan være symmetriske eller fortrinnsvis blandede anhydrider av disse syrer, således f.eks. anhydrider med uorganiske syrer, som syre-halogenider, spesielt syreklorider (som kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med tionylklorid, fosforpentaklorid eller oksalylklorid; syrekloridmetoden}, azider (som kan oppnås fra en tilsvarende syreester over det tilsvarende hydrazid og dets behandling med salpeter-syrling; azidmetoden), anhydrider med kullsyrehalvderivater, som med tilsvarende estere, f.eks. kullsyrelaverealkyl-halvestere (som kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med halogen-, som klormaursyre-laverealkylestere eller med et l-laverealkoksykarbonyl-2-laverealkoksy-l,2-dihydro-kinolin, f.eks. l-laverealkoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin; den blandede O-alkyl-kullsyreanhydrid-metoden), eller anhydrider med dihalogenert, spesielt diklorert fosforsyre (som--f . eks . kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med fosforoksyklorid; fosforoksyklorid-metoden), eller anhydrider med organiske syrer, som blandede anhydrider med organiske karboksylsyrer (som f.eks. kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et eventuelt substituert laverealkan- eller fenylalkan-karboksylsyrehalogenid, f.eks. fenyleddiksyre-, pivalinsyre-eller trifluoreddiksyreklorid; den blandede karboksylsyre-anhydridmetoden) eller med organiske sulfonsyrer (som f.eks. kan oppnås ved behandling av et salt, som et alkali-metallsalt, av den tilsvarende syre, med et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som laverealkan- eller aryl-, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyreklorid; den blandede sulfon-syreanhydrid-metoden), såvel som symmetriske anhydrider (som f.eks. kan oppnås ved kondensasjon av den tilsvarende syre i nærvær av et karbodiimid eller av 1-dietylamino-propin; den symmetriske anhydridmetoden).
Egnede cykliske amider er spesielt amider med femleddede diazaringer av aromatisk karakter, som amider med imidazoler, f.eks. imidazol (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med N,N'-karbonyldiimidazol; imidazolid-metoden), eller pyrazoler, f.eks. 3,5-dimetyl-pyrazol (som f.eks. kan oppnås over syrehydrazidet ved behandling med acetylaceton; pyrazolid-metoden).
Som nevnt kan derivater av syrer med formel IV også dannes
in situ. Således kan f.eks. N,N<1->disubstituerte amidinoestere dannes in situ, idet blandingen av utgangsmaterialet med formel V og syren med formel IV bringes til reaksjon i nærvær av et egnet N,N-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Videre kan amino- eller amidoestere av syrer med formel IV dannes i nærvær av ut-gangsmaterialer med formel V, som skal acylere, idet blandingen av de tilsvarende syre- og amino-utgangsstoffene omsettes i nærvær av et N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, og et N-hydroksy-amin eller N-hydroksy-amid, f.eks. N-hydroksysukcinimid, eventuelt i nærvær av en egnet base, f.eks. 4-dimetylamino-pyridin.
Alternativt kan fremgangsmåtevariant a) også gjennomføres slik, at syren med formel IV omsettes med et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel V.
Et derivat av en forbindelse med formel V, hvor resten H-X 5står for gruppen NH og hvor den aminogruppen som deltar i reaksjonen foreligger i reaksjonsdyktig form kan f.eks. fremstilles ved omsetning med et fosfitt, f.eks. dietylklor-fosfitt, 1,2-fenylen-klorfosfitt, etyl-diklor-fosfitt, etylen'klor-fosfitt eller tetraetylpyrofosfitt. En reaksjonsdyktig form av en forbindelse med formel V er f.eks. også et karbaminsyrehalogenid eller et isocyanat, hvorved den aminogruppe som deltar i reaksjonen foreligger i en forbindelse med formel V bundet til halogenkarbonyl, f.eks. klorkarbonyl henholdsvis som isocyanatgruppe, hvorved i det siste tilfelle bare er tilgjengelig forbindelser med formel I, som har et hydrogenatom ved nitrogenatornet i den amidgruppe som dannes ved reaksjonen.
Et derivat av en forbindelse med formel V, hvor gruppen
H-X 5 står for hydroksy som foreligger i reaksjonsdyktig form, er f.eks. et halogenid. I dette tilfelle kan f.eks. også
et metallsalt, som alkalimetall-, fortrinnsvis cesiumsalt, av en karboksylsyre med formel V omsettes med det nevnte halogenidet.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel IV og V kan,
når r står for 1, som anaitt ovenfor, også gjennomføres trinnvis, hvorved forbindelsen med formel IV først omsettes med en forbindelse med formel Va,
hvor substituentene har de ovenfor nevnte betydningene, eller med et derivat av disse forbindelsene, hvor crruppen H-X^-foreligger i reaksjonsdyktia form, hvorved gruppen X g-H om nødvendig er beskyttet med en beskyttelsesgruppe, en tilstedeværende beskyttelsesgruppe for gruppen X g-H avspaltes og så omsettes det oppnådde mellomprodukt med formel IVa,
hvor minst en av restene R<23a>og R<2>^<a>står for en rest med
5 2 6
formelen -X -Y -X -H, hvor substituentene har de ovenfor
nevnte betydninger, oa de andre av restene R og R har
23 25
den ovenfor nevnte betydning av R hhv. R , og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, hvorved amino- og/eller hydroksygrupper som foreligger i en forbindelse me d formel IVa, med unntagelse av en gruppe som deltar i reaksjonen, foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel IVa, med en karboksylsyre med formel A^-OH, hvor A har den ovenfor nevnte betydning, hvorved amino- og/eller hydroksygrupper såvel som om nødvendig andre funksjonelle grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen som forekommer deri, foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat av en karbaoksylsyre med formelen A -0H, tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt.
Alternativt kan en forbindelse med formel IV også først omsettes med en forbindelse med formel Vb,
hvor substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, hvorved karboksylgrupper som foreligger i en forbindelse med formel Vb, fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, eller med et derivat av disse forbindelser, hvor gruppen H-X 5- foreligger i reaksjonsdyktig form, og så omsette det oppnådde mellomprodukt med formelen IVb,
hvor minst en av restene R<23>^ og R<2>"^ står for resten med
0
formel -X -Y -C-OH, hvor substituentene har de ovenfor
2 3 Id 2 5b nevnte betydninger, og de andre av restene R og R 23 25 har den ovennevnte betydning av R hhv. R , og de øvrige substituenten har de ovenfor nevnte betydninger, hvorved funksjonelle grupper som er tilstede i en forbindelse med formel IVb som spesielt amino-, hydroksy- og/eller karboksygrupper, med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen, om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat av en forbindelse med 2 2 formel IVb, med en forbindelse med formelen H-A , hvor A har den ovenfor nevnte betydning, hvorved funksjonelle grupper som er tilstede deri, som spesielt amino-, hydroksy og/eller karboksygrupper, med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig derivat derav, tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt.
OnDfinnelsen aielder oaså de utftfrelsesformer av fremgangsmåten, hvor det startes fra en forbindelse med formel IVa eller IVb som er oppnådd på en fritt valgt måte. Avspaltningen av beskyttelsesgruppene, f.eks. karboksyl-, amino-, hydroksy- eller merkaptobeskyttelsesgrupper, foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse, eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig, hvorved det også kan anvendes enzymatiske metoder.
Således kan tert.-laverealkoksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyl som er substituert i 2-stillinq med en organisk silylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller laverealkyltio, eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. ved behandling med en egnet syre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse, som fenol eller anisol, over-føres til trikarboksyl. Eventuelt substituert benzyloksy-karbonyl kan frigjøres, f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs.ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator. Videre kan egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, overføres til fri karboksyl også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionitt, eller med et reduserende metall, f. eks. sink, eller metallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogen-avgivende middel, som sammen med metallet kan frembringe nascerende hydrogen, som en syre, i første rekke en egnet karboksylsyre, som en laverealkankarboksylsyre, som eventuelt er substituert, f.eks. med hydroksy, f.eks. eddiksyre, maursyre, glykolsyre, difenylglykolsyre, melkesyre, mandelsyre, 4-klor-mandelsyre eller vinsyre, eller en alkohol eller tiol, hvorved det fortrinnsvis tilsettes vann. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, som ovenfor beskrevet, kan også 2-halogen-laverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonylgruppe til en tilsvarende 2-jod-laverealkoksykarbonylgruppe) eller aroylmetoksykarbonyl omdannes til fri karboksyl, hvorved aroylmetoksykarbonyl eventuelt kan spaltes ved behandling med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også overføres til fri karboksyl ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre, som avleverer fluoridanionet, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natrium- eller kaliumfluorid,
i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kroneeter"), eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetra-laverealkylammoniumfluorid eller trilaverealkyl-aryl-ammonium-fluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid eller tetrabutyl-ammoniumfluorid, i nærvær av et aprotisk polart løsningsmiddel, som dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylacetamidfMed en organisk silylgruppe, som trilaverealkylsilyl f.eks. trimetylsilyl, kan forestret karboksyl på vanlig måte friajøres solvolyttisk, f.eks. ved behandling med vann, en alkohol eller syre.
En beskyttet aminogruppe frigjøres på i og for seg kjent
og avhengig av arten av beskyttelsesgrupper på forskjelligaktig måte, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. 2-halogen-laverealkoksykarbonylamino (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonylaminogruppe til en 2-jod-laverealkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino kan spaltes, f.eks. ved behandling med et egnet kjemisk reduk-sjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre,
som vandig eddiksyre. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit. Eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylamino, tert.-laverealkoksykarbonylamino eller 2-trisubstituert silyletoksykarbonylamino kan frigjøres ved behandling med en egnet syre, f.eks. maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino, f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse,
ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator, eventuelt substituert triarylmetylamino eller formylamino, f.eks. ved behandling med en syre, som mineralsyre, f.eks. saltsyre, eller en organisk syre, f.eks. maur-, eddik- eller trifluoreddiksyre, eventuelt i nærvær av vann, og en aminogruppe som er beskyttet med en organisk silylgruppe f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En aminogruppe som er beskyttet med 2-halogenacetyl, f.eks. 2-kloracetyl, kan frigjøres ved behandling med tiourea i nærvær aven base,
eller med et tiolatsalt, som et alkalimetalltiolat, av tiourea og etterfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse, av det oppnådde kondensasjonsproduktet. En aminogruppe som er beskyttet med 2-substituert silyletoksykarbonyl kan også overføres til den frie aminogrup<p>en ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre, som avleverer et fluoridanion, som angitt ovenfor i sammenheng med fri-gjøringen av en tilsvarende beskyttet karboksylgruppe.
Amino som er beskyttet i form av en azido<g>ruppe, overføres f.eks. til fri amino ved hjelp av reduksjon, eksempelvis ved katalytisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel, eller også ved behandling med sink i nærvær av en syre, som eddiksyre. Den katalytiske hydreringen gjennom-føres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller også i vann eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, som en alkohol eller dioksan, ved ca. 20 til 25°C, eller også
under avkjøling eller oppvarming.
En hydroksy- eller merkaptogruppe som er beskyttet med en egnet acylgruppe, en organisk silylgruppe eller med eventuelt substituert 1-fenyllaverealkyl, frigjøres analogt en tilsvarende beskyttet aminogruppe. En hydroksy- hhv. merkaptogruppe som er beskyttet med 2,2-dikloracetyl, frigjøres f.eks. ved basisk hydrolyse, en hydroksy- hhv. merkaptogruppe som er foretret med tert.-laverealkyl eller med en 2-oksa- eller 2-tia-alifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest, ved acidolyse, f.eks. ved behandling med en minerlasyre eller en sterk karboksylsyre, f.eks. trifluoreddiksyre. To hydroksygrupper, som sammen er beskyttet ved hjelp av en fortrinnsvis substituert metylengruppe, som med laverealkyliden, f.eks. isopropyliden, cykloalkyliden, f.eks. cykloheksyliden, eller benzyliden, kan frigjøres ved solvolyse, særlig i nærvær av en mineralsyre eller en sterk organisk syre.
Ved tilstedeværelse av flere beskyttete funksjonelle grupper kan om ønsket, beskyttelsesgruppene velges slik, at samtidig mer enn en slik gruppe kan avspaltes, eksempelvis acidolyttisk, som ved behandling med sink og eddiksyre, eller med hydrogen og en hydreringskatalysator, som en palladium-kull-katalysator.
Salter av forbindelser med formel I med minst en saltdannende gruppe kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan salter av forbindelser med formel I f.eks. dannes ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. natriumsaltet av a-etyl-kapronsyre, eller med uorganiske alkali- eller jord-alkalimetallforbindelser, som tilsvarende hydroksyder, karbonater og hydrogenkarbonater, som natrium- eller kaliumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller tilsvarende kalsiumforbindelser eller med ammoniakk eller egnede organiske aminer, hvorved det fortrinnsvis anvendes støkiometriske mengder eller et lite overskudd av det saltdannende midlet. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I, som inneholder saltdannende, basiske grupper, oppnås på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller en egnet anionvekslerreagens. Indre salter av forbindelser med formel I, som inneholder sure og basiske, saltdannende grupper, kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter, på det isoelektriske punktet, f.eks. med svake baser, eller ved behandling med flytende ionevekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter, f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Blandinger av isomerer kan oppdeles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krysatllisasjon, kromatografi osv. i de enkelte isomerene, racemater f.eks. under dannelse av derivater med optisk aktive forbindelser og adskillelse av de således oppnåelige diastereomerblandin<g>er i de optisk aktive antipodene.
Fremgangsmåtevariant b)
e ' 1 2 Forbindelser med formel I, hvor minst en av restene R , R ,
R 4 og R 6 står for en rest med formel Ia eller Ib, oppnås f.eks. ved at en forbindelse med formel VI
la 2a 4a
hvor minst en og høyest tre av restene R , R , R og
6a la 2a 4a R står for hydrogen og de andre av restene R , R , R og R^a har de ovennevnte betydninger av restene r\ R<2>, R4 hhv. R og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, hvorved hydroksy-, amino- eller merkaptogrupper med unntagelse av den eller de grupper som deltar i
reaksjonen såvel som om nødvendig også andre funksjonelle grupper foreligger i en forbindelse med formel VI i beskyttet form, eller et feaksjonsdyktig derivat av en slik forbindelse med formel VI, omsettes i ett trinn eller trinnvis med en karboksylsyre med formel VII,
hvor Y 1 og n har de ovenfor nevnte betydninger, A 3 har den ovenfor nevnte betydning av A 1 eller A 2 , X 8 har den ovenfor
3 3 18
nevnte betydning av X , når A står for A , eller X betyr en karbonylgruppe, når A 3 står for A 2 og s har den ovennevnte betydning av n, når A 3 står for A 1, eller s står for 1, når A 3 står for A 2, hvorved tilstedeværende funksjonelle grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen om nødvendig foreligger i beskyttet form i en forbindelse med formel VII eller med et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel VII, tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt.
Beskyttelsesgrupper for de nevnte funksjonelle gruppene er
de samme som er beskrevet ved fremgangsmåtevariant a). Beskyttelsen av karboksylgrupper i en forbindelse med formel VI er f.eks. nødvendig, når en blanding av forbindelsene med formlene VI og VII aktiveres in situ, f.eks. ved tilsetning av dicykloheksylkarbodiimid.
Et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel VI
er f.eks. en forbindelse, hvor den hydroksy- eller aminogruppe som deltar i reaksjonen, foreli<g>ger i reaksjonsdyktig form, • f.eks. analogt med det som er beskrevet i fremgangsmåtevariant
a) .
Funksjonelle grupper i forbindelse med formel VII, hvis beskyttelse kan være nødvendig, er f.eks. amino-, hydroksy-, merkapto- og dessuten karboksygrupper. Om en beskyttelse er nødvendig, avhenger av reaksjonsgjennomføringen i det enkelte tilfelle (sammenlign nedenfor).
Et reaksjonsdyktig derivat av en karboksylsyre med formel VII er et karboksylsyrederivat som er analogt med de som
er beskrevet for forbindelse IV i fremgangsmåtevariant a). En beskyttelse av funksjonelle grupper, som spesielt amino-grupper, i en forbindelse med formel VII er som regel nød-vendig, når denne forbindelsen f.eks. bringes til reaksjon i form av en aktivert ester, et anhydrid eller amid med en forbindelse med formel VI.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel VI og en forbindelse med formel VII kan som ovenfor beskrevet, også gjennomføres trinnsvis. Derved kan forbindelsen med formel VI først omsettes med en forbindelse med formel Vila,
hvor substituentene har de ovenfor nevnte, betydningene, hvorved tilstedeværende funksjonelle grupper i en forbindelse med formel Vila med unntagelse av den karboksylgruppen som deltar i reaksjonen, om nødvendig foreligger i beskyttet form eller med et reaksjonsdyktig syrederivat derav i en beskyttet gruppe -X 3 -H frigjøres, og det oppnåodde mellomproduktet med formel Via hvor minst en og høyest tre av restene R R2*3, R4*3 og R^b står for en rest med formelen
og de andre av restene R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger av restene r\ R<2>, R<4>hhv. R^ og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydningene, hvorved tilstedeværende hydroksy-, amino- eller merkaptogrupper med unntagelse av den eller de grupper som deltar i reaksjonen i en forbindelse med formel Via såvel som om nødven-dig også andre funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel Via omsettes med en karboksylsyre med formelen HO-A , hvor A"<*>" har den ovennevnte betydning, hvorved funksjonelle grupper deri med unntagelse av karboksylgruppen som deltar i reaksjonen om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig syrederivat derav, tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og, om ønsket, over-føres en oppnådd forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt.
Alternativt kan forbindelsene med formel VI først omsettes med en forbindelse med formelen Vllb,
hvor Y har den ovennevnte betydning og hvor den høyre karboksylgruppen om nødvendig (f.eks. når forbindelsen med formel Vllb er asymmetrisk) foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig syrederivat derav, en beskyttet karboksylgruppe frigjøres og deretter omsettes det oppnådde mellomproduktet med formel VIb, lc 2c 4c 6c hvor minst en og høyest tre av restene R , R , R og R står for resten
hvor Y"*" har den ovenfor nevnte betydning, og de andre av
lc 2c 4c 6c restene R , R , R og R har de ovennevnte betydninger av restene r\ R<2>, R<4>hhv. R^ og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydninger, hvorved tilstedeværende funksjonelle grupper i en forbindelse med formel VIb med unntagelse av den eller de grupper som deltar i reaksjonen om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig syrederivat av en forbindelse med formel VIb,
med en forbindelse med formel H-A 2 , hvor A 2 har den ovennevnti betydning, hvorved funksjonelle grupper deri med unntagelse a1
den gruppe som deltar i reaksjonen om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig derivat derav, tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt.
Oppfinnelsen gjelder også de utførelsesformer av fremgangsmåten, der det startes med en forbindelse med formel Via eller VIb som er oppnådd på en fritt valgt måte. De ovennevnte reaksjoner gjennomføres på analog måte, som beskrevet i fremgangsmåtevariant a) .
Fremgangsmåtevariant c)
Forbindelse med formel I, hvor resten R 9 betyr laverealkyl, som er substituert med en rest med formel Ic eller Id som ovenfor definert, eller deres salter oppnås f.eks. ved at en forbindelse med formel I, hvor resten R 9 står for laverealkyl som er substituert med hydroksy eller merkapto, hvorved tilstedeværende hydroksy-, merkapto- eller amino-grupper, såvel som om ønsket, andre funksjonelle grupper med unntagelse av den funksjonelle gruppe som deltar i reaksjonen i en forbindelse med formel I foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, i ett trinn eller trinnvis omsettes med en karboksylsyre med formelen VIII
1 3
hvor Y og q har de ovennevnte betydninger, A har den oven-1 2 9
nevnte betydning av A eller A , X har den ovennevnte betydning av X 3 , når A 3 står for A 1 , eller X 9betyr en karbonylgruppe, når A 3 står for A 2, og t har den ovennevnte betydning av q, når A 3 står for A 1, eller q står for 1, når A 3 står for A 2, hvorved tilstedeværende funksjonelle
grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen i en forbindelse med formel VIII om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel VIII,tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt.
Et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel I, hvor resten R 9 står for laverealkyl som er substituert med hydroksy, er f.eks. et halogenid, f.eks. klorid, bromid eller jodid, som f.eks. kan omsettes med cesiumsaltet av en forbindelse med formel VIII.
Reaksjonen kan som beskrevet ovenfor, også gjennomføres trinnvis. Derved kan en forbindelse med formel I, hvor resten R 9 står for laverealkyl som er substituert med hydroksy eller merkapto, hvorved tilstedeværende hydroksy-, merkapto-, og aminogrupper såvel som, om ønsket, andre funksjonelle grupper med unntagelse av den funksjonelle gruppe som deltar i reaksjonen i en forbindelse med formel I foreligge i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig derivat derav først omsettes med en forbindelse med formel Vila
hvor substituentene har de ovennevnte betydninger, hvorved tilstedeværende funksjonelle grupper i en forbindelse med formel Vila med unntagelse av den karboksylgruppe som deltar i reaksjonen om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig syrederivat derav, en beskyttet gruppe -X 3-H settes i frihet, og det oppnådde mellomprodukt med formelen IXa,
hvor Y 3 betyr laverealkylen og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydninger, hvorved tilstedeværende funksjonelle grupper i en forbindelse med formel IXa med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen om nødven-dig, foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel IXa, omsettes med en karboksylsyre med formelen HO-A , hvor A"1" har den ovennevnte betydning, hvorved funksjonelle grupper som forekommer deri med unntagelse av den karboksylgruppe som deltar i reaksjonen om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig syrederivat derav, tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og om ønsket overføres en oppnådd forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt.
Alternativt kan forbindelsen med formel I, hvor resten R<9>står for laverealkyl, som er substituert med hydroksy eller merkapto, hvorved tilstedeværende hydroksy-, merkapto-og aminogrupper, såvel som, om ønsket, andre funksjonelle grupper med unntagelse av den funksjonelle gruppe som deltar i reaksjonen i en forbindelse med formel I foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, først omsettes med en forbindelse med formel Vllb, hvor Y."*" har den ovennevnte betydning og hvor den høyre karboksylgruppen om nødvendig (f.eks. når forbindelsen med formel Vllb er asvmmetrisk) foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig syrederivat derav, en beskyttet karboksylgruppe frigjøres og deretter omsettes det oppnådde mellomprodukt med formelen IXb,
hvor Y 3betyr laverealkylen og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydninger, hvorved tilstedeværende funksjonelle grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen i en forbindelse med formel IXb om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat av en forbindelse med formel IXb,
med en forbindelse med formel H-A 2 , hvor A 2 har den ovennevnte betydning, hvorved deri tilstedeværende funksjonelle grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig derivat derav, tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og, om ønsket, overføres en oppnådd for-
bindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt.
Oppfinnelsen gjelder også de utførelsesformer av fremgangsmåten hvor det startes fra en forbindelse med formel IXa eller IXb, som er oppnådd på en fritt valgt måte. De ovennevnte reaksjoner gjennomføres på samme måte som beskrevet i fremgangsmåtevariant a).
Fremgangsmåtevariant d)
Forbindelser med formel I, hvor resten R 9 betyr laverealkyl som er substituert med en rest med formlene le eller If som definert ovenfor, eller deres salter oppnås f.eks. ved at en forbindelse med formel I, hvor resten R 9 betyr laverealkyl som er substituert med karboksy, hvorved tilstedeværende karboksygrupper i en forbindelse med formel I, såvel som,
om ønsket, andre funksjonelle grupper med unntagelse av den funksjonelle gruppe som deltar i reaksjonen, foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat derav omsettes i et trinn eller trinnvis med en forbindelse med formel V,
5 2 3
hvor X og Y har de ovennevnte betydninger, A har den ovennevnte betydning av A 1 eller A 2 , X 7 har den ovennevnte
6 3 17
betydning av X , når A står for A , eller X betyr en karbonylgruppe, når A<3>står for A<2>og r ståo r for 1, når A<3>står for A , eller r har den ovennevnte betydning av q, når A 3 ståo r for A 2, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel V, tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt.
Reaksjonen kan, som beskrevet ovenfor, også gjennomføres trinnvis. Derved kan forbindelsen med formel I, hvor resten R 9 betyr laverealkyl, som er substituert med karboksy, hvorved tilstedeværende karboksygrupper i en forbindelse med formel I såvel som, om ønsket, andre funksjonelle grupper med unntagelse av den funksjonelle gruppe som deltar i reaksjonen foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat derav, først omsettes med en forbindelse med formelen Va,
hvor substituentene har de ovennevnte betydninqer, eller med et derivat av denne forbindelse, hvor gruppen H-X 5-foreligger i reaksjonsdyktig form, hvorved gruppen X^-H om nødvendig er beskyttet med en beskyttelsesgruppe, en tilstedeværende beskyttelsesgruppe for gruppen X -H avspaltes og så omsettes det oppnådde mellomprodukt med formelen IXc,
hvor Y 3betyr laverealkylen og de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninaer, hvorved tilstedeværende funksjonelle grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen i en forbindelse med formel IXc om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel IXc, med en forbindelse med
formelen H-A 2 , hvor A 2 har den ovennevnte betydning, hvorved deri tilstedeværende funksjonelle grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig derivat derav tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt. Oppfinnelsen gjelder også de utførelsesformer av fremgangsmåten, hvor det startes med en forbindelse med formelen IXb eller IXc som er oppnådd på en fritt valgt måte. De ovennevnte reaksjoner gjen-nomføres på analog måte som beskrevet i fremgangsmåtevariant
a) .
Fremgangsmåtevariant e)
En ytterligere fremgangsmåtevariant for fremstilling av en forbindelse med formel I er kjennetegnet ved at i en forbindelse med formel I, hvor substituentene har de ovennevnte betydninger, men hvorved minst en funksjonell aruppe er beskyttet med en lett avspaltbar beskyttelsesaruppe, disse beskyttelsesgrupper avspaltes.
Beskyttelsesgruppene, deres innføring og avspaltning er beskrevet i fremgangsmåtevariant a). Funksjonelle grupper som kan beskyttes, er spesielt hydroksy-, karboksy- og aminogrupper, videre merkaptogrupper såvel som eventuelt sulfogrupper. Hvilke som helst av disse funksjonelle grupper i et molekyl med formel I kan beskyttes, spesielt gruppene -X -H i 1-stilling i sukkerdelen, -0H i 4-stilling til sukkerdelen, -X 2-H i 6-stilling i sukkerdelen såvel som frie karboksylgrupper som representeres av eller inneholdes i restene -COR<10>, R11 og/eller -COR<12>.
Fremgangsmåtevariant f)
Ytterligere en fremgangsmåtevariant for fremstilling av en forbindelse med formel I er kjennetegnet ved, at eh forbindelse med formel X hvor indeksen u har den nedenevnte betydning og substituentene har de ovennevnte betydningene, hvorved tilstedeværende amino- og andre karboksygrupper i en forbindelse med formel X såvel som om nødvendig andre funksjonelle grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig syrederivat av en forbindelse med formel X omsettes med en forbindelse med formel XI,
hvor indeksen v står for 1, når u i forbindelsen med formel X står for 0, eller hvor v står for 0, når u står for 1,
og substituentene har de ovennevnte betydninger, hvorved tilstedeværende karboksyl- og andre amino-grupper, såvel som om nødvendig andre funksjonelle grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen i en forbindelse med formel 11 foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel XI,
tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt.
Reaksjonen gjennomføres analogt med fremgangsmåtevariant a).
Fremgangsmåtevariant g)
En ytterligere fremgangsmåtevariant for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor sukkerdelen er avledet fra D-glukose, X1 og X<2>betyr oksygen, R1, R4 og R6 betyr hydrogen og R 2 betyr usubstituert eller substituert benzoyl,
er kjennetegnet ved, at oksazolin- og dioksolanringen avspaltes i en furanoseforbindelse med formel XII,
26 27 hvor R betyr en toverdig hydroksybeskyttelsesgruppe og R betyr usubstituert eller substituert fenyl og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydninger.
Toverdige hydroksybeskyttelsesgrupper R 2 6 er spesielt eventuelt substituerte alkyliden- eller cykloalkylidengrupper. Alkyliden er deri spesielt laverealkyliden, som isopropyliden, og cykloalkyliden i første rekke cyklopentyliden eller cykloheksyliden. Som substituenter i alkylidenresten skal spesielt nevnes aromatiske rester, f.eks. fenylrester.
27
Substituentene i substituert fenyl R tilsvarer de i
2
substituert benzoyl R .
Oppspaltingen foregår fortrinnsvis med fortynnet syre, best ved en pH-verdi på 2-4, f.eks. 3, som neddyppingsreaksjon på i og for seg kjent måte, f.eks. med 50%-ig eddiksyre,
en sur ioneveksler, spesielt en slik med sulfonsyregrupper, som "Amberlite" IR-120 (en styrenharpiks med sterkt sure sulfogrupper) eller "Dowex" 50 (polystyrensulfonsyrer) eller en sterk uorganisk eller organisk syre, som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller en sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, eller en fenylsulfonsyre som eventuelt er substituert i den aromatiske ringen, som p-toluensulfonsyre, eller trifluoreddiksyre. Dersom det derved arbeides i nærvær av vann, oppnås en fri hydroksygruppe i I-stilling i glukopyranosen.
Utgangssstoffene med formelen XII oppnås når sidekjedene i en forbindelse med formel XIII,
hvor substituentene har de ovennevnte betydninger, innføres i ett til flere trinn, f.eks. via en forbindelse med formelen
XIV,
hvor substituentene har de ovennevnte betydninqer.
Forbindelser med formelen XIV, hvor R 3 står for cykloalkyl og R 5 står for hydrogen, eller hvor R 3 og R 5sammen betyr laverealkyliden, cykloalkyliden eller usubstituer eller substituert benzyliden, såvel som deres salter og reaksjonsdyktige syrederivater er nye og hører som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel I via forbindelsene med formel XII likeledes til gjenstanden for foreliggende oppfinnelse. De reaksjonsdyktige syrederivatene er analoge med de som er nevnt i fremgangsmåtevariant a).
Mellomproduktene med formel XIV, hvor R<3>og R 5 sammen betyr laverealkyliden, spesielt metyliden, som eventuelt er substituert med laverealkyl, eller betyr eventuelt substituert benzyliden, fremstilles f.eks. ved at en forbindelse med formel XIII omsettes med diazo-fosfoneddiksyretrietylester i nærvær av rhodiumdiacetat, og den oppnådde forbindelse med formelen XV, hvor substituentene har de ovennevnte betydningene, omsettes med det ønskede aldehydet, f. eks. paraformaldehyd for fremstilling av metyliden-forbindelsen, overensstemmende med en Wittig-Horner-reaksjon i nærvær av en egnet base,
f.eks. diazabicykloundecen, og den oppnådde karboksylsyre-etylester deretter forsåpes.
Forbindelsene med formel XIV, hvor R 3 står for cykloalkyl og R 5 står for hydrogen, oppnås f.eks. på i og for seg kjent måte ved omsetning av en forbindelse med formel XIII med et a-cykloalkyl-a-bromeddiksyre-derivat og en sterk base, f.eks. natriumhydrid.
De ovenfor beskrevne fremgangsmåter, inklusive fremgangsmåtene for avspaltning av beskyttelsesgrupper og de ytterligere fremgangsmåteforholdsregler, gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. i nær- eller fravær av løsning- og fortynningsmidler, om nødvendig, i nærvær av kondensasjons-midler eller katalysatorer, ved senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20 til ca. +150°C, i et lukket kar og/elH-er i en inertgass-, f. eks. nitrogen-atmosfære.
Dermed skal det i betraktning av alle substituenter som befinner seg i molekylet om nødvendig, f.eks. i nærvær av lett hydrolyserbare rester, anvendes særlig skånsomme reaksjonsbetingelser, som korte reaksjonstider, anvendelse av svake, sure eller basiske midler i lav konsentrasjon, støkiometriske mengdeforhold, valg av egnede katalysatorer, løsningsmidler, temperatur- og/eller trykkbetingelser.
Oppfinnelsen gjelder også de utførelsesformer av fremgangsmåten der det startes med en forbindelse som oppnås som mellomprodukt ved hvilket som helst trinn i fremgangsmåten og det gjenværende fremgangsmåtetrinnet gjennomføres eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn eller det dannes et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller anvendes i form av et reaksjonsdyktig derivat eller salt. Derved startes fortrinnsvis fra slike utgangsstoffer, som ifølge fremgangsmåten fører til de forbindelser som ovenfor er beskrevet som særlig verdifulle.
Nye utgangsstoffer og/eller mellomprodukter såvel som fremgangsmåter for fremstilling av dem er likeledes gjen-stand for foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingelsene velges slik at det oppnås de forbindelser som i foreliggende beskrivelse er oppført som spesielt foretrukne.
De farmasøytisk anvendbare forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. anvendes for fremstilling av farma-søytiske preparater, som inneholder en farmasøytisk virksom mengde, f.eks. en mengde som er tilstrekkelig til immun-stimulasjon, av den aktive substansen sammen eller i blanding med en signifikant mengde uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer.
Når det gjelder de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen handler det om slike som skal anvendes for enteral, som oral eller rektal såvel som parenteral, som intraperito- neal, intramuskulær eller intravenøs tilførsel til varmblodige, som inneholder det farmakologiske aktivstoffet alene eller sammen med et farmasøytisk godtagbart bærer-materiale.
Bærerstoffene kan være uorganiske eller organiske og faste eller flytende. Således anvendes tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det aktive stoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerol, og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol.
Tabletter kan likeledes inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-
eller risstivelse, gelatin, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, om ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat, og/eller bruseblandinger, eller adsorbsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Videre kan de farmakologisk virksomme forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i form av parenteralt tilførte preparater eller av infusjons-løsninger. Slike løsninger er fortrinnsvis isotoniske, vandige løsninger eller suspensjoner, hvorved disse f.eks.
når det gjelder lyofiliserte preparater, som inneholder den aktive substansen alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannitol, kan fremstilles før bruken. De nevnte løsninger eller suspensjoner kan inneholde viskositetsøkende stoffer, som natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetyl-cellulose, dekstran, polyvinylpyrrolidon eller gelatin. De farmasøytiske preparatene kan steriliseres og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fornettnings- og/eller emulgeringsmider, løselighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. De foreliggende farmasøytiske preparatene, som om ønsfeet, kan inneholde andre farmakologisk virksomme stoffer, som antibiotika, fremstilles på i og for seg kjent måte,
f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragerings-, løsning- eller lyofiliseringsfremgangsmåter,
og inneholder fra ca. 0,001% til 99%, spesielt fra ca.
0,01% til ca. 10%, i første rekke mellom 0,1% og 5%, av de aktive stoffene, hvorved en konsentrasjon av aktive stoffer under 1%, er spesielt egnet for preparater som skal påføres lokalt.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan f.eks. foreligge i doseenhetsform, som dragéer, tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller.
Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan oppnås ved at det aktive stoffet kombineres med faste bærerstoffer, en oppnådd blanding eventuelt granuleres og blandingen hhv. granulatet, om ønsket eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, forarbeides til tabletter eller dragé-kjerner. Derved kan de også innbygges i plastbærere, som avgir de aktive stoffene eller lar de aktive stoffene diffundere dosert.
Fremstillinqen av injeksjonspreparatene foregår på vanlig måte under antimikrobielle betingelser, likesåvel som fylling i ampuller eller medisinglass såvel som lukking av beholdere.
Doseringen av det aktive stoffet avhenger av forskjellige faktorer, som applikasjonsmåten, arten, organismens forsvars-tilstand såvel som i avgjørende grad av arten av sykdom som skal behandles. Således ligger den dose som skal gis daglig ved oral anvendelse til varmblodige på ca. 70 kg mellom ca. 0,0001 og 0,1 g, hvorved en dosering på mindre enn 0,001 g i første rekke anvendes for unngåelse av metastasedannelse etter fjerning av primærtumoren.
Følgende eksempler tjener til illustrasjon av oppfinnelsen.
Temperaturer angis i Celsiusgrader. R^-verdier beregnes,
om ikke annet er angitt, på silikageltynnskiktsplater (Merck, Darmstadt, Tyskland).
Sammensetningen av løsningsmiddelblandinger er om ikke
annet er anmerket, angitt i volumdeler (v/v). Konsentra-sjonen^, av substansen i løsningsmiddel(blanding) er når det gjelder optisk dreining angitt i prosent (vekt/volum).
Forkortelser
Boe = tert.bytyloksykarbonyl
i.Vak. = i vakuum
MeOH = metanol
PTFE = polytetrafluoretylen
RT = romtemperatur
Smp. = smeltepunkt
THF = tetrahydrofuran
Zers. = spaltning.
Eksempel 1
1,51 g (3,75 mMol) 2-^2-[(2,6-diklor-fenyl)-amino]-fenyl}-eddiksyre-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid oppløses i 50 ml kloroform-metanol-vann (70:30:5). Det tildryppes 0,784 ml (5,63 mMol) trietylamin, oppløst i 10 ml av ovenstående blanding, og det tilsettes ved romtemperatur og god omrøring 3,80 g (ca. 4,5 mMol) N-hydroksy-suksinimidester av N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin (ca. 70%-ig, inneholder i tillegg ytterligere N-hydroksy-suksinimid og dicykloheksyl-urinstoff) i fast form (tre porsjoner). Etter 1 1/2 timer filtreres suspensjonen og filtratet inndampes til tørrhet ved 30°. Råproduktet som faller ut som gulaktig olje, renses ved 2 gangers kromatografi på silikagel 60 [kornstørrelse 0,063-0,200 mm (70-230 mesh ASTM)] i kloroform-metanol-vann (70:30:5) først ved et forhold mellom produkt og silikagel på 1:50 (15 ml fraksjoner), og så på 1:90 (8ml fraksjoner). De rene fraksjonene samles. Den rest som blir igjen etter inndampning av løsningsmidlet, opp-
tas i 100 ml av en 1:1-blanding av dobbelt destillert vann - og tert.-butanol, løsningen føres gjennom et Millipore-
filter (PTFE, 0,2^um) og lyofiliseres. Det oppnås N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-3-^2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino) -f enyl]-acetylaminoj--2-hydroksy-propylamid'1,94 H20
i form av et farveløst pulver, [a]<20>= +24° (c = 0,908, metanol), R- = 0,29 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5),
R^ = 0,49 (acetonitril:vann = 3,1), Rf = 0,30 (n-butanol: eddiksyre:vann = 75:7,5:21).
Eksempel 2
0,200 g (0,187 mMol) N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-N^-Boc-L-lysin-3- ^2-[2 - (2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylamino^-2-hydroksy-propylamid oppløses i 2 ml 99%-ig trifluoreddiksyre som er avkjølt til 0°C. Etter 5 minutter henstand ved den samme temperaturen fortynnes det med 20 ml metylenklorid og det..hele inndampes til tørrhet ved romtemperatur (3 ganger), den oljeaktige resten opptas til slutt i 15 ml absolutt dioksan og lyofiliseres. Råproduktet (0,185 g) renses ved "Flash"-kromatografi [W. Clark Still et al., J.Org.Chem. 4_3, 2923-25 (1978)] på 50 g silikaqel 60 [kornstørrelse 0,040-0,063 mm (230-400 mesh ASTM)] i eddiksyreetylester-eddiksyre-vann-metanol (67:10:23:12, 5 ml fraksjoner). De fraksjoner som inneholder produktet, renses og løsningsmidlet inndampes. Resten opptas i 10 ml dobbelt destillert vann og filtreres gjennom 30 ml av en svakt basisk ioneveksler i acetatformen ("DOWEX 3, 20/50 mesh)
for å fjerne trifluoreddiksyren. Det ettervaskes med 70 ml dobbelt destillert vann, de forenede eluatene filtreres gjennom et Millipore-filter (0,2^um), det tilføyes 20 ml absolutt dioksan og lyofiliseres. Det oppnås N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-lysin-3- '\ 2- [ 2- (2, 6-diklor-f enyl-amino) -fenyl] -acetylaminoj- -2-hydroksy-propylamid som farveløst, ekstremt hydroskopisk pulver; [alp<0>= +4° (c = 0,362; metanol), Rf = 0,40 (eddiksyreetylester:eddiksyre: vannrmetanol = 67:10:23:12), Rf = 0,20 (kloroform:metanol: vann:eddiksyre = 70:40:10:5).
Utgangsmaterialet oppnås på følgende måte:
Trinn 2.1: Til en løsning av 3,75 g (7,48 mMol) Na-benzyloksykarbonyl-N c- tert.-butyloksykarbonyl-L-lysin-p-nitrofenylester og 1,80 g (4,44 mmol) 2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-eddiksyre-3-amino-2-hydroksy-propylamid i 20ml dimetylformamid-kloroform (9:1) tildryppes 0,62 ml (4,44 mMol) trietylamin og det hele får reagere under omrøring i 3 timer ved 30°. Den oppnådde suspensjonen inndampes og resten utdrives 4 ganger med hver gang 50 ml eddiksyreetylester, som er mettet med vann. Det uløselige frafiltreres og de forenede etylacetatfåsene tørkes etter flere gangers vasking med vann. Den rest som blir igjen etter inndamping, opptas i 5 ml dimetylformamid, 50 ml eddiksyreetylester tilsettes og produktet utfelles ved porsjonsvis tilsetning av 250 ml petroleter oq det samme forløp gjentas. Det blir igjen N a -benzyloksykarbonyl-Nf^-tert.butyloksykarbonyl-L-lysin-3-] 2-[ 2-(2,6-diklor-fenyl-amino) -f enyl] -acetylamino}--2-hydroksypropylamid som farve-løst, amorft pulver; [<x]??c = -2° (c = 0,478; dimetvl-
^ ;>46nm
formamid), R,. = 0,86 (acetonitril:vann = 3:1), R^= 0,95 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), R^ = 0,44 (kloroform: isopropanol:eddiksyre = 70:8:2).
Trinn 2.2:
1,80 g (2,46 mMol) N CC -benzyloksy-karbonyl-N9^--tert.-butyloksykarbonyl-L-lysin-3-^ 2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylaminq}-2-hydroksy-propylamid oppløses i 100 ml 1,2-dimetoksyetan-dimetylformamid (9:1) og etter tilsetning av 0,40 g palladium-på-kull (10%ig) behandles i 1 1/4 timer med hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes ved 30° på en rotasjonsfordamper og resten lyofiliseres etter opptak i 100 ml dioksan-vann (7:3). Det oppnås N^-tert.-butyloksykarbonyl-L-lysin-3-£2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acet<y>laminoy-2-hydroksy-propylamid som farveløst pulver, som forarbeides direkte videre.
= 0,52 (acetonitril:vann = 3:1), R^ = 0,66 (eddiksyreetylester: n-butanol: pyridin: eddiksyre: vann = 42:21:21:6:10).
Trinn 2.3:
1,195 g(2 mMol) -boc-L-lysin-3-{2-[2-(2,6-diklorfenyl-amino) -fenyl] -acetylamino}- -2-hydroksy-propylamid oppløses i 50 ml dimetylformamid-kloroform (4:1) og dertil tilføres ved romtemperatur under omrøring 2,10 g (ca. 2,4 mmol) II-hydroksy-sukcinimidester av N-acetyjl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin (ca. 70%ig) i fast .form i flere porusjoner. pH-verdien til reaksjonsløsningen holdes på ca. 7 ved dråpevis tilsetning av en 5%-ig løsning av trietylamin i kloroform. Etter 16 timers omrøring inndampes den opp-
nådde suspensjonen ved 30°C til tørrhet og resten røres godt to ganger med hver gang 100 ml eddiksyreetylester-
vann (1:1). Det uløselige materialet avsuges, tørkes
(0,91 g) og underkastes en "Flash"-kromatografi (1:100,
5 ml fraksjoner, 0,4 bar) på silikagel 60 (kornstørrelse 0,04-0,063 mm) først med kloroform, deretter med kloroform-metanol-blandinger (95:5 til 60:40). De fraksjoner som inneholder produktet, samles. Den rest som blir igjen etter inndampning av løsningsmidlet, opptas i 50 ml abs. dioksan og lyofiliseres. Det oppnås N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-N^ -boc-L-lysin-3-^_2- [ 2- (2, 6-diklor-fenyl)-amino-fenyl]-acetylamino} -2-hydroksy-propylamid som farveløst pulver. [a]20= +15° (c = 0,196; metanol), Rf =
0,39 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), R^ = 0,66 (eddiksyreetylester: n-butanol:pyridin-eddiksyre:vann = 42:21:21:6:'-'10) .
Eksempel 3
0,250 g (0,40 mmol) N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-lysin oppløses i 10 ml abs. dimetylformamid og tilsettes under omrøring først 0,056 ml (0,40 mMol) trietylamin, så 0, 237 g (0,60 mmol). N-hydroksy-sukcinimidester av 2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-eddiksyre. Etter 8 timers henstand ved romtemperatur inndampes løsningen i
høyvakuum på en rotasjonsfordamper. Den rest som blir igjen etter flere gangers utdrivning med eddiksyreetylester (0,28 g) renses som vanlig ved kromatografi på 20 g silikagel 60 (kornstørrelse 0,04-0,063 mm) i kloroform-metanol-vann (70:30:5) (0,6 ml fraksjoner). De rene fraksjonene samles, oppløses i 12 ml dobbeltdestillert vann og løsningen lyofiliseres etter filtrering gjennom et Millipore-filter (0,2 yum). Det oppnås N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-Nt-{2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetyl] - L-lysin<*>3,31^0 som farveløst pulver. [^q0~+26° (c = 0,364; metanol), R_ = 0,17 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), R^= 0,22 (n-butanol:eddiksyre:vann = 75:7,5:21), R^= 0,28 (eddiksyreetylester:n-butanol:pyridin:eddiksyre: vann = 42:21:21:6:10).
Eksempel 4:
Analogt med eksempel 3 oppnås fra N-acetyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-lysin med overskudd N-hydroksy-suksinimidester 2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl(-eddiksyre N-acetyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-N -
{2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetyl} -L-lysin
20
2,33 H2O som farveløst pulver. [a]D = +4 (c = 0,569, metanol), R^ = 0,17 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), R^= 0,24 (n-butanol:eddiksyre:vann = 75:7,5:21), Rf=0,29 (eddiksyreetylester: n-butanol: pyridin: eddiksyre: vann = 42:21:21:6: 10) .
Eksempel 5
I 8 ml absolutt dimetylacetamid oppløses 300 mg (0,745 mmol) 2-^2-[ ( 2,6-diklor-fenyl)-amino]-fenyl} -eddiksyre-4-amino-butylamid-hydroklorid, 385 mg (0,78 mmol) N-acetyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin, 193 mg (1,67 mmol) N-hydroksy sucsinimid, 308 mg (1,49 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 0,113 ml (0,82 mmol) trietylamin. Den klare løsningen får stå i 15 timer ved romtemperatur og inndampes så til tørr-het i høyvakuum. Resten fordeles to ganger mellom tetrahydrofuran og mettet vandig NaCl-oppløsning, den organiske fasen tørkes med Na2S0^og inndampes i vakuum. Resten ekstraheres tre ganger varmt med hver gang 30 ml kloroform og en gang med varm dimetoksyetan-metanol (9:1). På denne måten oppnås N-acetyl-desmetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-4- |2-[ 2-( 2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylamino}-butylamin, smp. 176-178°, R = 0,375 (kloroform:metanol =
7:3) [a]<20>= +17,2° (c = 1,166, dimetylformamid).
Utgangsforbindelsen oppnås på følgende måte:
Trinn 5.1:
1,4-diamino-butan og 2-^2-[(2,6-diklor-fenyl)-amino]-fenyl}-eddiksyre-p-nitro-fenyl-ester får reagere i 8 timer i metylenklorid-metanol (1:1) ved romtemperatur. Reaksjons-løsningen inndampes deretter i vakuum, resten opptas i tetrahydrofuran og utrystes med 2N saltsyre. Den vandige fasen ekstraheres tre qanger med dietyleter for fjerning av nitrofenol, den mettes så med NaCl og ekstraheres med tetrahydrofuran. Den organiske fasen tørkes med Na2S0^og inndampes. Resten utdrives med dietyleter og etterlater et krystallinsk pulver, som omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Det oppnås 2 —1.2— [(2 , 6-diklor-f enyl) -amino] -f enyl) - eddiksyre-4-amino-butylamid-hydroklorid som etylacetat-solvat. Smp. 137-140°, Rf = 0,177 (CHCl^:metanol:kons.vandig ammoniakkløsning = 10:10:0,1).
Eksempel 6
1,9 g (4,69 mmol) 2-[ 2- [(2,6-diklor-fenyl)-amino]-fenyl} - eddiksyre-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid, 2,65 g (4,47 mmol) N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-alanin-hydrat, 0,772 g (6,7 mmol) N-hydroksy-sucsinimid, 2,31 g (11,2 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 0,68 ml trietylamin oppløses i 40 ml absolutt dimetylacetamid og blandingen får reagere i 15 timer ved romtemperatur. Løs-ningen inndampes så i vakuum til tørrhet, resten opptas i tetrahydrofuran, løsningen rystes fire ganger med mettet, vandig NaCl-oppløsning, tørker den organiske fase med Na2S04og inndampes til tørrhet. Denne rest ekstraheres fire ganger
med hver gang 50 ml varm kloroform og tre ganger med hver gang 30 ml av en varm blanding av 9 deler tetrahydrofuran og 1 del metanol. De varme ekstraktene får avkjøles til romtemperatur, og derved utkrystalliseres den substans som delvis er gått i oppløsning igjen og avsuges. Det oppnås således farveløse krystaller av N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isog lu taminyl-L-alanin-3-^.2- [2 - (2, 6-diklor-f enyl-amino) -fenyl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid, smp. 192-198°, [a]20 = +9° (c = 1,12, dimetylformamid),
Rf = 0,63 (CHCl3:MeOH = 7:3).
Utgangsmaterialene oppnås som følger:
Trinn 6.1:
2,6 g (28,8 mmol) 1,3-diamino-propan-2-ol i 10 ml MeOH tilsettes dråpevis en løsning av 3,5 g (8,4 mmol) 2-{2-[(2,6-diklor-fenyl)-amino]-fenyl}-eddiksyre-p-nitro-fenyl-ester. Etter 5 timer ved romtemperatur inndampes til tørrhet i vakuum. Resten opptas i tetrahydrofuran, tilsettes 2N saltsyre til pH = 2 og den vandige fasen ekstraheres tre ganger med dietyleter for fjerning av nitrofenol. Den vandige fasen mettes med NaCl og produktet ekstraheres med tetrahydrofuran. Etter tørking med Na2S0^, inndampning og utdrivning med dietyleter krystalliserer 2-£2- [ 2,6-diklor-fenyl)-amino]-fenyl} -eddiksyre-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid. Substansen opptar vann i luften og krystalliserer med ca. 1,5 mol vann. Spaltningspunkt 92°,
R^= 0,3 (acetonitril:vann = 8:2 på tynnskiktplater Opti-UPC12'omvendt fase, silikagel, Antec AG, CH-4431 Bennwil).
Trinn 6.2:
Fra a-benzyl-N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-benzylester oppnås ved katalytisk hydrering med 10%-ig Pd/kull i tetrahydrofuran-vann (4:1) og lyofilisering av den vandige løsningen som er befridd for .katalysator og THF N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-hydrat som farveløst pulver. Smp. 141-150°,
[a]20 = -10° (c = 0, 943, H2<D) , Rf = 0,36 (CH3CN:H20 = 3:1).
Eksempel 7
1 g (2,43 mmol) N- 2-(2, 6-diklor-f enyl-amino) -f enyl] -acetyl) - L-aparaginsyre og 0,6 g (3,16 mmol) N-etyl-N1 -(dimetylamino-propyl)-karbodiimid-hydroklorid får reagere i 25 ml absolutt dimetylformamid i 3 timer ved romtemperatur. Derved dannes anhydridet. Til denne løsning tilsettes så 1,58 g (3,16 mmol) N-acetyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-natriumsalt og 0,37 ml trietylamin. Etter ytterligere 6 timer ved romtemperatur inndampes i vakuum til tørrhet, resten opptas i vann, pH-verdien innstilles med IN saltsyre til 3 og løs-ningen ekstraheres tre ganger med eddiksyreetylester. Etter tørking av den organiske fasen med Na^O^, inndampes i vakuum. Resten omfelles fra metanol-dimetoksyetan. Det oppnås farveløst N-acetyl-6-O-^N-<[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetyl>-aspargin-3-yl}-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin, smp. 184° (spaltning), [a]<20>= +21° (c = 1,02, dimetylformamid), Rf = 0,266 (CHC13: MeOH:H20 = 55:45:3).
Utgangsmaterialet oppnås på følgende måte:
Trinn 7.1:
Til 2,00 g L-asparginsyre-dinatriumsalt i 10 ml metanol-vann (1:1) tildryppes en løsning av 3,9 g av N-hydroksy-sucsinimid-esteren av 2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-eddiksyre i dimetylformamid. Løsningen inndampes etter 1 time ved romtemperatur i vakuum, resten opptas i eddiksyreetylester og fortynnet saltsyre, fordeles, eddikester-fasen vaskes med vann, tørkes med Na-jSO^og inndampes. Ved utdrivning av resten med dietyleter oppnås krystaller av N- {[ 2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetyl)-asparaginsyre, smp. 157-160°
(spaltning), R = 0,17 (CHC13: MeOH = 1:1).
Eksempel 8
3,41 g (7,21 mmol) L-alanin-4-t2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylamino)-butylamid-hydroklorid oppløses i 60 ml abs. dimetylformamid, 0,83 ml (7,57 mmol) N-metyl-morfolin
tildryppes og analogt med eksempel 1 tildryppes 7,22 g (8,65 mmol) N-acetyl-desmetylmuramyl-L-alanin-D-isoglutamin-N-hydroksy-sucsinimidester (ca. 70%-ig i tre porsjoner. Etter røring over natten ved romtemperatur inndampes til tørrhet. Resten renses først analogt med eksempel 1 ved to gangers kromatografi på silikagel 60 (1:55, 11 ml fraksjoner) i kloroform-metanol-vann [70:30:5 (v/v)], og så ved Reverse phase"-kromatografi (Opti UPC12, 40-63^um, 300:1). Som elueringsmiddel tjener en gradient av acetonitril:vann =1:4 til 3:1 (v/v). De rene fraksjonene samles og løs-ningsmidlet fordampes. Resten opptas i 100 ml dobbeltdestillert vann og bringes i løsning ved tilsetning av 20 ml tert.butanol. Etter filtrering gjennom et Milli-porefilter (0,45^u) og lyofilisering oppnås N-acetyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-4- ^-2- [ 2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylamino; -butylamid* 2,3 H20 som farveløst pulver, [a]<2>^= + 13,9° (c = 0,505, dimetylformamid), R^ = 0,32 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), R^ = 0,49 (eddiksyreetylester:n-butanol:pyridin: eddiksyre:vann = 42:21:21:6:10).
Utgangsmaterialet oppnås på følgende måte:
Trinn 8.1:
8,48 g (30 mMol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin, 5,68 g (49,4 mmol) N-hydroksy-sucsinimid og 15,30 g (38 mmol) 2-{.2- [2, 6-diklor-f enyl) -amino] -fenyl)- -eddiksyre-4-amino-butylamid (fremstilling sammenlign trinn 5.1) oppløses i 200 ml abs. dimetylformamid, 4,19 ml (38 mmol) N-metyl-morfolin tildryppes og endelig tilføyes 10,19 g (49,5 mmol) dicykloheksylkarbodiimid. Det omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Den gule suspensjonen inndampes til tørrhet i vakuum ved 30° og resten opptas i 300 ml eddiksyreetylester. Det uløselige dicykloheksylurea avfiltreres, eddiksyreetylesterfasen vaskes som vanlig først med mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning (5 x 100 ml), så med 2N citronsyre-løsning (4 x 100 ml) og så med vann hhv. mettet kalium- klorid-løsning. Etter tørking over natriumsulfat inndampes løsningen til ca. 150 ml og tilsettes under omrøring porsjonsvis totalt en liter dietyleter. De utskilte krystallene avsuges etter henstand over natten ved -10°C.
Fra moderluten oppnås en andre fraksjon. De to omkrystalliseres sammen fra 35 ml kloroform-metanol-vann (70:30:5)
og 600 ml dietyleter-petroleter (1:1).
Det oppnås N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-4-{,2-[ 2-( 2, 6-diklor-fenylamino)-fenyl]-acetylamino\-butylamid som svakt gulaktig pulver. Smp. 146-148°, [a]p°= -7,5 (c = 0,533; metanol),
R f = 0,50 (kloroform:isopropanol:eddiksyre = 70:8:2), R^ = 0,78 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Trinn 8.2:
11,20 g (19,6 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-4- 2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylamino -butylamid oppløses i 200 ml metanol og hydreres etter tilsetning av 1 g Pd på kull (10%-ig) , hvorved pH-verdien i., løsningen holdes konstant på 4,5 ved tilsetning av ennormal saltsyre i metanol. Katalysatoren frafiltreres, løsningen inndampes sterkt og lyofiliseres etter tilsetning av 100 ml abs. dioksan. Det oppnås L-alanin-4-\_2-[ 2-( 2, 6-diklor-f enyl-amino)-fenyl]-acetylamino}-butylamid-hydroklorid • 0,9 dioksan som svakt gulaktig pulver. R^ = 0,45 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), R^= 0,30 (eddiksyreetylester:n-butanol:pyridin: ■ eddiksyre:vann = 42:21:21:6:10).
Eksempel 9
Ifølge de beskrevne fremgangsmåtene oppnås N-benzoyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-^2-[2-(2, 6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylamino^-2-hydroksy-propylamid, N- \ 2-[2- (2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetoksy}-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin, N-acetyl-l-desoksy-13-tø-[2-(2,6-diklorfenyl-amino)-fenyl]-acetyl}-tiodesmetylmuramyl-L-alanyl-D-iso-glutamin-metylester, N-acetyl-l-desoksy-13-^2-[2-(2,6-diklorfenyl-amino)-fenyl]-acetyl} -tiodesmetyl- muramyl-L-alanyl-D-glutamin-metylester, N-acetyl-l-desoksy-13-(2- [2- (2, 6-diklorf enyl-amino) -fenyl] -acetyl"}-amino-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamin-metylester, S-(N-acetyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-Disoglutaminyl)-N-f2-[2-(2,6-diklor-f enyl-amino) -f enyl]-acetyl} -L-cystein-metylester, N-acetyl-muramyl-L-ålanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-(2-[2- (2, 6-diklor-f enyl-amino) -fenyl] -acetylamino}-- 2-hydroksy-propylamid, N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-2-{2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetoksy}-etylamid, Na-(N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl)-N^-{2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetyl}-a,3-diamino-propionsyre, Na-(N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl)-$ -{2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetyl^ -L-ornitin, N-(N-acetyl-des-metylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl)-S-2-{2-[2-(2,6-diklorfenyl-amino)-fenyl-acetylamino}-etyl-L-cystein, N-(N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl)-0-{ 2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylamino} -etyl-L-serin, N-(N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl)- 0-{ 2-[2- (2, 6-diklor-f enyl-amino) -fenyl] -acetoksyJ--L-serin, N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-(^-metoksykarbonyl)-iso<g>lutaminyl-L-alanin-3-^2- [2- (2, 6-diklor-f enyl-amino) -fenyl] -acetylamino). - 2-hydroksy-propylamid, N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-^2-11-(4-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl] -acetylamino}--2-hydrpksy-propylamid, N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamyl-(Ca)-metylester-(Cy)-L-alanin-3-{2-[1-(4-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid, N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-[2-(3-benzoyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid, N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-[2—(6— metoksy-naft-2-yl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid, N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-iso-glutaminyl-L-alanin-3-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid, N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-{2-[3-klor-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-1-yl) -fenyl] -propionylaminoJ--2-hydroksy-propylamid og og N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3- ^2-[3-klor-4- (2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl) -fenyl] -propionylamino}" - 2-hydroksy-propylamid.
Eksempel 10
Analogt med eksempel 1 tilsettes 0,70 g (1,49 mmol) L-alanin-2-£_2- [2- (2, 6-diklor-f enylamino) -fenyl] -acetoksy}-etylamid-acetat, oppløst i 25 ml dimetylformamid 1,68 g (1,78 mmol) av N-hydroksysucsinimidesteren av N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin (ca. 60%-ig) og omrøres i fem timer ved værelsetemperatur. Suspensjonen inndampes kraftig i høyvakuum ved 30°, tilsettes absolutt dioksan og lyofiliseres. Den rødaktiae resten renses ved kromatografi på silikagel (1:50, 7 ml fraksjoner) først i kloroform, så kloroform-metanol-blandinaer (9:1, 85:15, 8:2; hver 500 ml. De fraksjoner som inneholder produktet samles og renses på
en andre søyle som ovenfor, dog i systemet kloroform-metanol-vann (70:30:5). Det materialet som oppnås i fraksjonene 20-55 samles, opptas i 5 ml kloroform og utfelles ved porsjonsvis tilsetning av 100 ml dietyleter og omrøres så
i ehtime ved 0°. Bunnfallet frafiltreres, oppløses i dobbelt destillert vann pluss tilsetning av tert. butanol og dioksan, filtreres gjennom et Millipore-filter (0,2^um)
og lyofiliseres.
Den i eksempel 9 nevnte forbindelse N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-2- ^2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino) -fenyl]-acetoksy}—etylamid (a,3-blanding) oppnås som farveløst pulver, som inneholder 1,6 mol vann og 2,3 mol tert.butanol. [a]<2>°= -22,7 - 4,4° (c = 0,229, dioksan),
Rf = 0,33 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), Rf = 0,43 (acetonitril:vann = 3:1), Rf = 0,57 (kloroform:metanol: vann:eddiksyre = 75:27:5:0,5).
Utgangsmaterialet oppnås som følger:
Trinn 10. 1
8,00 g (25 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-N-hydroksysucsinimidester oppløses i 40 ml abs. tetrahydrofuran og tildryppes under omrøring 1,53 g (25 mmol 2-amino-etanol som er oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. Den oppnådde hvite suspensjonen filtreres etter fire timers omrøring, bunnfallet vaskes med dietyleter og filtratet inndampes til tørr-het. Resten fordeles flere ganger mellom eddiksyreetyl-
ester dietyleter-petroleter og vann. Den vandige fasen inndampes sterkt, opptas i 80 ml. dobbelt destillert vann og lyofiliseres. N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-etanolamid oppnås som farveløst pulver. ^ a^ ° =~14- 1° (c = 0,484 , vann), R^= 0,60 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5),
R^= 0,77 (eddiksyreetylester:n-butanol:pyridin:eddiksyre: vann = 42:21:21:6:10).
Trinn 10.2:
1,94 g (7,3 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-etanolamid og 2,81 g (7,3 mmol) 2-[ ( 2, 6-^-diklor-f enyl) -N-benzylamino ] - fenyl-eddiksyre, oppløst i 50 ml abs. dimetylformamid, tilsettes under omrøring 1,97 g (14,6 mmol) 1-hydroksy-benztriazol, 0,89 g (7,3 mmol) dimetylaminopyridin og til slutt 1,66 g (8,03 mmol) dicykloheksylkarbodiimid. Etter 16 timers omrøring ved romtemperatur tilsettes suspensjonen 500 ml eddiksyreetylester og bunnfallet avfiltreres etter kort omrøring. Filtratet ekstraheres tre ganger etterhverandre med hver gang 100 ml vann, mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, 2N citronsyreløsning og vann. Den rest som blir tilbake etter inndampning av løsningsmidlet, renses ved hjelp av "Flash"-kromatografi (0,65 bar, sammenlign eksempel 2) på 500 g silikagel, og elueres først med kloroform (500 ml), så med kloroform-dimetoksyetan (95:5 og 9:1, 1 liter hhv. 3 liter). Det materialet som inneholdes i fraksjonene 71-150, oppsamles. For ytterligere rensing renses en del av det oppnådde materialet ved omvendtfase-kromatografi (Opti UPC12, 40-63 yum, 1:300) med eddiksyreetylester som elueringsmiddel.
De rene fraksjonene samles, opptas i abs. dioksan og lyofiliseres. Det oppnås N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-2-^2-[2-(2,6-diklorfenyl-N-benzylamino)-fenyl]-acetoksy}-etylamid som farveløst pulver,som inneholder 0,3 6 mol dioksan.
[ct] 546 = +3'6 lfl° (c °' 926' dioksan), Rf = 0,77 acetonitril:vann = 3:1), R_ = 0,93 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Trinn 10.3:
1,00 g (1,58 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-2-^2-\ 2-(2, 6-diklor-f enyl-N-benzylamino) -fenyl] -acetoksy}--etylamid, oppløst i 20 ml eddiksyre, behandles som vanlig med hydrogen etter tilsetning av 0,1 q Pd/kull (10%-ig). Katalysatoren avfiltreres og løsningen lyofiliseres. Det oppnås L-alanin-2-^2-[2-(2,6-diklor-fenylamino)-fenyl-acetoksy}-etylamid som acetat, Rf = 0,38 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5),
Rf = 0,48 (eddiksyreetylester:eddiksyre:vann:metanol = 67:10: 23:12) .
Eksempel 11
3,30 g (4,94 mmol) N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-ornitin og' 2,73 g (6,93 mmol) N-hydroksysucsinimidester
av 2-[2-(2,6-diklor-fenylamino)-fenyl]-eddiksyre omsettes analogt med eksempel 3 og råmaterialet renses med kromatografi på silikagel (1:28, 5 ml fraksjoner) i systemet kloroform:metanol:vann (70:30:5). De rene fraksjonene opptas i 60 ml dobbelt destillert vann, filtreres gjennom et Millipore-f ilter (0,2,um) og lyof iliseres. Det oppnås Na<->(N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl) -N - \_2- [ 2 - (2, 6-di-klorf enyl-amino)-fenyl]-acetylj-L-ornitin (a,3-blanding), som 20 + farveløst pulver, som .inneholder 3 mol vann. [ct]D = +20 2,2° (c = 0,480, metanol), Rf 0,07 (kloroform:metanol:vann = 70:30: 5), Rf = 0,20 (n-but,anol: eddiksyre: vann = 75:7,5:21), Rf = 0,27 (eddiksyreetylester:n-butanol:pyridin:eddiksyre: vann = 42:21:21:6:10).
Utgangsmaterialet oppnås som følger:
Trinn 11.1:
4,40 g(ll,2 mmol) -benzyloksykarbonyl-L-ornitin-benzyl-ester-hydroklorid oppløst i 50 ml dimetylformamid, omsettes analogt eksempel 1 med 14,73 g (14,55 mmol) N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-N-hydroksysucsinimidester
(ca. 60%-ig). Etter 4 timer tildryppes 300 ml eddiksyreetylester og suspensjonen omrøres i 1 time ved 0°C. Bunnfallet avsuges, vaskes, opptas så igjen i 50 ml dimetylformamid og felles som ovenfor (to ganger). Det uløselige frafiltreres, opptas i 35 ml dimetylformamid og utfelles ved tildrypping av 500 ml vann. Etter to timers omrøring ved 0° avsuges bunnfallet, vaskes og tørkes. R_ = 0,37 (n-butanol:eddiksyre:vann = 75:7,5:21), Rf = 0,75 (eddiksyreetylester :eddiksyre:vann:metanol = 67:10:23:12).
Råproduktet, som ennu inneholder dicykloheksylurea, opp-løses i 100 ml iseddik og hydreres etter tilsetning av 0,70 g Pd/kull (10%-ig). Katalysatoren avsuges, filtratet inndampes og lyofiliseres etter tilsetning av 40 ml abs. dioksan. Resten suspenderes i 200 ml dobbelt destillert vann, bunnfallet avsuges, den vandige fasen ekstraheres fire ganger med hver gang 50 ml eddiksyreetylester og tilbakeekstraheres med litt vann.
De forenede, vandige fasene sterilfiltreres (0,45^um) og lyofiliseres. Det oppnås N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-ornitin (a,3-blanding) som farveløst pulver.
[a]20 = +13,9 - 1,6° (c = 0,624, metanol), Rf = 0,04 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), R^= 0,08 (eddiksyreetylester: eddiksyre: vann:metanol = 67:10:23:12).
Eksempel 12
4,50 g (8,71 mmol) NCt-benzyloksykarbonyl-N|3-^2-[ 2-(2, 6-diklor-f enyl-amino) -fenyl] -acetyl} -L-a, (3-diamino-propionsyre' oppløses i 75 ml iseddik og hydreres om vanlig i 2 1/2 timer. Katalysatoren fjernes, løsningen inndampes i høyvakuum ved 30° og lyofiliseres så. R^ = 0,39 (n-butanol:eddiksyre:vann
= 75:7,5:21). 3,00 g (6,78 mmol) av råproduktet, oppløst i 100 ml abs. dimetylformamid, omsettes analogt med trinn 2.3 med 8,20 g(8,14mmol) N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-N-hydroksysucsinimidester (ca. 60%-ig).
Etter 24 timers omrøring ved .romtemperatur inndampes suspensjonen til tørrhet i høyvakuum ved 30° og resten fordeles mellom 250 ml av hver av n-butanol og vann. Den øvre fasen uttrekkes ennu to ganger med hver gan 7 5 ml vann og tilbakeekstraheres. De forenede øvre fasene inndampes sterkt og materialet utfelles ved porsjonsvis tilsetning av 800 ml dietyleter-petroleter (1:1) i kulde. Råproduktet renses på silikagel (1:100, 15 ml fraksjoner) i systemet kloroform: metanol:vann (70:30:5). Det material som etter forløp på
en liter inneholder de fraksjonene 391-450 oppsamles, oppløses i den ovennevnte løsningsmiddelblandingen og innstilles på pH=7 ved forsiktig tilsetning av fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Løsningen filtreres gjennom et millipore-filter (PTFE, 0,2^um), inndampes kraftig oq lyofiliseres etter tilsetning av absolutt dioksan. Det oppnås N ot -(N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl)-N 3-\ 2-[ 2-( 2, 6-diklor-f enyl-amino) -fenyl] -acetyl)--L-a, 3-diamino-propionsyre-natriumsalt (a,3-blanding) som farveløst pulver, 2,7 mol vann inneholdes (sammenlign eksempel 9.
[a]<20>= +38,3 - 1,3° (c = 0,752, metanol), Rf = 0,15 (n-butanol:eddiksyre:vann = 75:7,5:21), R^= 0,17 (kloroform: metanol:vann = 70:30:5), R^= 0,27 (eddiksyreetylester: n-butanol:pyridin:eddiksyre:vann = 42:21:21:6:10).
Utgangsmaterialet oppnås som følger:
Trinn 12.1:
4,00 g (11,8 mmol) Na<->benzyloksykarbonyl-L-a,3-diamino-propionsyre, 1,19 g (11,8 mmol) trietylamin og 6,02 g (15,3 mmol) N-hydroksysucsinimidester av 2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino) -f enyl] -eddiksyre suspenderes i 100 ml av en blanding av dimetoksyetan-acetonitril-vann (1:1:1) og omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Den rest som blir igjen etter fordampning av løsningsmidlet, opptas i 100 ml eddiksyreetylester, ekstraheres først 2 ganger med hver gang 50 ml fortynnet saltsyre, så 3 ganger med hver gang 50 ml kaldmettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Den videre rensning foregår ved alternerende utrystning: Eddiksyre-etylesterløsningen ekstraheres 8 ganaer avvekslende med hver gang 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann hvorved de tilsvarende ekstrakter oppsamles adskilt. Den vandige fasen som inneholder produktet, ansyres og det utfelte materialet ekstraheres med eddiksyreetylester.
Den organiske fasen tørkes, inndampes til 50 ml og bringes til krystallisasjon ved porsjonsvis tilsetning av dietyleter. Det oppnås Na-benzyloksy-karbonyl-N - ^.2-[ 2-(2, 6-diklor-f enyl-amino) -fenyl]-acetyl)-L-a,3-diamino-propion-
syre i form av farveløse nåler. Smp. 188,5-190°,
[a]2<0>= +6,2- 1,3° (c = 0,764, metanol), Rf = 0,39 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), R_ 0,61 (acetonitril:vann = 3:1) .
Eksempel 13
0,90 g (1,55 mmol) N<£>-{[ 2-(2, 6-diklor-f enyl-amino)-f enyl]-acetyl)-L-tialysin-benzylester-hydrobromid og 0,217 g (2'j.l mmol) trietylamin , oppløst i 30 ml dimetylformamid, omsettes analogt med trinn 2.3 ved romtemperatur med 1,70 g (2,01 mmol) N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-N-hydroksysucsinimidester 70%-ig). Etter fire timers om-røring inndampes suspensjonen til tørrhet, resten oppslemmes i 60 ml utkokt, destillert vann og filtreres etter omrøring i isbad. Resten renses ved kromatografi på silikagel
(1:100, 5 ml fraksjoner) i systemet kloroform-metanol-vann (70:30:5). Fraksjonene 24-44 inneholder rent materiale, fraksjonene 45-80 derimot i tillegg ennu oksydert materiale (= sulfoksyd, sammenlign eksempel 14). De første fraksjonene oppløses i 80 ml av den ovenfor anvendte løsningsmiddelbland-ing ved kort oppvarming og filtreres gjennom et Millipore-filter (PTFE: 0,2^um). Filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper til ca. 15 ml, 40 ml abs. dioksan tilføyes
og lyofiliseres. Det oppnås N-(N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl) -S-1.2- (2, 6-diklor-f enyl-amino) -f enyl-acetylamino}-etyl-L-cystein-benzylester (a,3-blanding) som farveløst pulver, som inneholder 1,85 mol vann.
[a]20 = +16 - 2° (c =0,497, dimetylsulfoksyd), R = 0,59, sulfoksyd: 0,50 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), R = 0,73, sulfoksyd: 0,63 (eddiksyreetylester:n-butanol:n-butanol: pyridinreddiksyre:vann = 42:21:21:6:10).
Utgangsmaterialet oppnås på følgende måte:
Trinn 13.1:
1,27 g(3,00 mmol) Na<->benzyloksykarbonyl-L-tialysinbenzyl-ester-hydroklorid og 0,34 g (3,3 mmol) trietylamin, oppløst i 18 ml abs. dimetylformamid, omsettes analogt med eksempel 3 med 1,53 g (3,9 mmol) N-hydroksysucsinimidester av. 2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-eddiksyre. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur inndampes til tørrhet, resten opptas i 200 ml eddiksyreetylester og løsningen ekstraheres 8 ganger med hver gang 40 ml vann. Den rest som blir igjen etter tørking og fordampning av løsningsmidlet, krystalliserer ved henstand i kulde (-10°). Krystallmassen oppslemmes med 50 ml metanol, omrøres i kulden i 30minutter, avfiltreres så og tørkes. Det oppnås N (X -benzyloksykarbonyl-N £-2-[(2,6-diklor-fenyl)-amino]-fenylacetyl-L-tialysinbenzylester i form av farveløse krystaller. Smp. 128-129°, [a]<20>= -101,4° (c = 0,714, metanol), Rf = 0,80 (n-butanol:eddiksyre: vann = 75:7,5:21).
Trinn 13.2:
1,40 g (2,1 mmol) Na<->benzyloksykarbonyl-N -2-[(2,6-diklor-fenyl)-amino]-fenylacetyl-L-tialysinbenzylester oppløses i 30 ml tørr eddiksyreetylester og oppløses i kulde under omrøring og utelukkelse av fuktighet med 60 ml bromhydrogensyre i iseddik (33%ig). Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur avkjøles den brunakti<g>e reaksjonsoppløsningen i isbad og produktet utfelles ved tildryppin<g>av 200 ml
dietyleter-petroleter (1:1). Bunnfallet frafiltreres etter
1 times omrøring ved 0° under utelukkelse av fuktighet, vaskes godt og tørkes skarpt over natriumhydroksyd på bærer (Merck). Det oppnås N^-{[2-(2, 6-diklor-f enylamino) -f enyl-acety^-L-tialysinbenzyl-ester-hydrobromid som sterkt mikro-skopisk pulver, som videreforarbeides direkte. R f = 0,15 (kloroform:isopropanol:eddiksyre = 70:8:2), Rf = 0,84 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Eksempel 14
De blandede fraksjoner 45-80 som oppnås i eksempel 13, oppløses i 4 ml dimetylsulfoksyd-dimetylformamid (1:1) og tilsettes under omrøring i kulde 0,14 ml 30%-ig hydrogen-peroksydløsning. Etter 2 dagers henstand ved romtemperatur inndampes reaksjonsoppløsning i høyvakuum til ca. 1 ml og lyofiliseres etter tilsetning av 10 ml abs. dioksan. Resten renses som vanlig Ved kromatografi på silikagel (1:240, 4 ml fraksjoner) i systemet kloroform-metanol-vann (70:30:5).
Det materialet som inneholdes i fraksjonene 50-130 samles
og sterilfiltreres analogt med eksempel 13. Etter tilsetning av absolutt dioksan og lyofilisering blir det tilbake N-(N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl)- S-{ 2-( 2,6-diklor-fenyl-amino)-fenylacetylaminq}-etyl-L-cysteinbenzyl-ester-sulfoksyd (a,3-blanding) som farveløst pulver, som inneholder 2,73 ml vann. 1^^ °= +H/5 - 2,3° (c = 0,436, dimetylsulfoksyd).
Eksempel 15
Til en løsning av 2,79 g (3,2 mmol) ca. 70%-ig N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-N-hydroksysucsinimidester i 65 ml dimetylacetamid tilsettes ved romtemperatur under omrøring 1,56 g(3,0mmol) L-alanin-3-{2-[l-benzoyl-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl]-acetylamino^-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid, som inneholder 0,49 mol vann, og 0,416 ml (3,0 mmol) trietylamin.
Den således oppnådde gule løsning omrøres i 18 timer ved romtemperatur og inndampes deretter til tørrhet i høyvakuum ved 30°. Resten opptas i 50 ral metylenklorid, filtreres og filtratet tilsettes 50 ml dietyleter. De dannede krystallene avsuges og ettervaskes med dietyleter. Råproduktet renses ved søylekromatografi på 370 g silikagel (type 60 Merck, 0,063-0,2 mm) i systemet kloroform-metanol-vann (70:30:5, 15 ml fraksjoner).
Fraksjonene 66-180 forenes og inndampes i høyvakuum ved
30°. Resten krystalliseres to ganger fra kloroform-
metanol (1:1 40 hhv. 50 ml) med dietyleter (150 hhv. lOOml)
og de således oppnådde krystaller ettervaskes med dietyleter. Det oppnås N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-^2-[l-benzoyl-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid (som anomer- og diastereomerblanding) i form av lett gulfarvede krystaller med smp. 204-206° (spaltning). Dette produktet oppløses i 200 ml tert.-butanol-dobbeltdestillert vann (1:1) og den således oppnådde løsning filtreres gjennom et Millipore-filter (Fluoropore, PTFE, 0,2^um) og lyofiliseres i høyvakuum. Lyofilisatet som ennu inneholder tert.-butanol, oppløses igjen i 100 ml dobbelt destillert vann, filtreres to ganger gjennom et Millipore-filter (Nalgene S, 0,45 og 0,2^um) og lyofiliseres på nytt.
Det oppnås N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-iso<g>lutaminyl-L-alanin-3-{2-[l-benzoyl-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl]-acetylamino)" -2-hydroksy-propylamid som farveløst pulver, som inneholder 3,05 mol vann. [Q]D = +23,5_ 2 0° (c = 0 477
dimetylformamid), Rf = 0,60 (kloroform:metanol = 9:1),
Rf = 0,58 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Utgangsmaterialet oppnås som følger:
Trinn 15.1:
Til en løsning av 7,156 g (20 mmol) 1-(p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indolyl-eddiksyre i 200 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under omrøring 4,54 g (22 mmol) N,N-dicykloheksylkarbodiimid og 2,53 g
(22 mmol) N-hydroksysucsinimid. Etter 27 timer avfiltreres det utfelte N,N-dicykloheksylurea og filtratet inndampes i høyvakuum ved 30°. Resten omkrystalliseres fra 350 ml eddiksyreetylester-isopropanol (1:1).
Det oppnås 1-(p-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indolyl-eddiksyre-N-hydroksysucsinimidester som farveløse krystaller med smp. 199-200°, Rf = 0,85 (kloroform:metanol = 9:1).
Trinn 15.2:
Til en løsning av 7,6 g (60 mmol) 1,3-diamino-2-propanol-hydroklorid (Eastman, pract.) i 200 ml vann tildryppes ved romtemperatur under omrøring i løpet av 4 5 minutter til en løsning av 6,4 g (20 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-N-hydroksysucsinimidester i 200 ml tetrahydrofuran og det hele omrøres i 17 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes løsningen til 50 ml, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet i høyvakuum ved 30°C. Den således oppnådde rest renses ved søylekromatografi på 2000 g silikagel (Type 60, Merck, 0,063-0,2 mm) i systemet kloroform-metanol (7:3, 20 ml fraksjoner). Fraksjonene 76-314 forenes og inndampes i høyvakuum ved 30°. Resten (hvitt skum) krystalliseres fra isopropanol-dietyleter (1:7). Det oppnås N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid som farveløse krystaller, som sintrer ved 96° og smelter mellom 114-116°. [a]<2>° = -18,8 - 1,0° (c = 0,975, vann) R^= 0,3 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Trinn 15.3:
Til en løsning av 3,32 g (10,0 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid i 165 ml tetrahydrofuran-vann (3:2) tilsettes ved romtemperatur under omrøring 1,39 ml (10,0 mmol) trietylamin og deretter i løpet av 45 minutter en løsning av 4,40 g (9,67 mmol) 1-(p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indolyl-eddiksyre-N- hydroksysucsinimidester i 165 ml tetrahydrofuran. Den således oppnådde gulaktige løsningen omrøres i 21 timer ved romtemperatur og inndampes deretter til tørrhet i høyvakuum ved 30°. Den faste resten opptas i 300 ml eddiksyreetylester og den således oppnådde løsning ekstraheres 2 ganger med hver gang 100 ml IN saltsyre. Eddiksyreetylesterfasen fraskilles, vaskes tre ganger med hver gang 100 ml 10%-ig natriumhydrogenkarbonatløsning og fire ganger med hver gang 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i høyvakuum ved 30°. Etter omkrystallisering av resten fra 100 ml eddiksyreetylester oppnås rent N-benzyloksy-karbonyl-L-alanin-3- ^2-[1-p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl]-acetylaminoJ-2-hydroks<y->propylamid som lett gulaktige krystaller med smp. 142-143°, som inneholder 0,31 mol vann.
[a]20 = +2,4 -0,9° (c = 1,048, dimetylformamid), R = 0,29 (kloroform:metanol = 9:1), R^ = 0,83 (kloroform:metanol: vann = 70:30:5), Rf = 0,92 (kloroform:metanol = 7:3).
Trinn 15.4:
En løsning av 4,65 g (7,26 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-3-{ 2-[1-(p-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl]-acetylamino}'-2-hydroksy-propylamid, som inneholder 0,31 mol vann, i 150 ml metanol hydreres ved romtemperatur og normaltrykk i 50 minutter med 1,0 g 10%-ig palladiumkull som katalysator, hvorved pH-verdien i løsningen til å begynne med faller fra 7,3 til 3,5. Så frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes i høyvakuum ved 30°. Resten oppløses i 20 ml vann, tilsettes 6,84 ml IN saltsyre og inndampes på nytt. Det således oppnådde skum utrøres med 50 ml dietyleter i 1 time ved romtemperatur, de dannede krystallene avsuges og ettervaskes med dietyleter. Etter kromatografi oppnås ennu svakt forurenset L-alanin-3-{ 2-[l-benzoyl-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid som farveløse krystaller, som spaltes ved 160° og inneholder 0,49 mol vann. De forarbeides uten ytterligere rensning.
[cx]2<0>= +11,1 - 1,0° (c = 1,029, dimetylformamid) , Rf =
0,57 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), Rf = 0,46 (kloroform: metanol =7:3).
Eksempel 16
Analogt med eksempel 15 oppnås fra 2,43 g (2,8 mmol) ca. 70%-ig N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-glutaminsyre-(C )-metylester-(CY)-N-hydroksysucsinimidester, 1,34 g (2,57 mmol) L-alanin-3-{2-[l-benzoyl-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid, som inneholder 0,49 mol vann, og 0,357 ml (2,57 mmol) trietylamin N-propionyl-desmetyl-muramyl-L-alanyl-D-glutamin-syre- (Ca) -metylester- (C^) -L-alanin-3-(_2- [ l-benzoyl-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid (anomer- og diasteromerblanding) som farveløst pulver,
som inneholder 2,67 mol vann. Substansen kan krystalliseres fra kloroform-metanol-dietyleter (1:1:10). Smp. 149-151°
(spaltning), [cx]20 = -1,9 - 2,3° (c = 0,427, vann), Rf = 0,70 (kloroform:metanol = 7:3), Rf = 0,69 (kloroform: metanol:vann = 70:30:5).
Eksempel 17
2,55 g (3,0 mmol, 1,175 mmol/g) N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-N-hydroksysucsinimidester suspenderes i 60 ml dimetylacetamid. Til denne suspensjonen tilsettes under romtemperatur underomrøring 1,127 g (2,71 mmol) L-alanin-3-£d-2- [ 6-metoksy-2-naf tyl] -propionylamino}--2-hydroksy-propylamid-hydroklorid og 0,376 ml (2,71 mmol) trietylamin. Etter 22 timer inndampes den lett gule suspensjonen til tørrhet i høyvakuum ved 30°. Resten opptas i 40 ml metylenklorid, filtreres og den således oppnådde klare løsning tilsettes 40 ml dietyleter. De dannede farveløse krystallene avsuges og ettervaskes med dietyleter. Råproduktet renses ved søylekromatografi på 350 g silikagel (type 60, Merck, 0,063-0,2 mm) i systemet kloroform-metanol-vann (70:30:5), (10 ml fraksjoner).
Fraksjonene 64-90 forenes og inndampes i høyvakuum ved
30°. Resten krystalliseres fra 40 ml kloroform-metanol (1:1) etter tilsetning av 200 ml dietyleter. Krystallene frafiltreres og ettervaskes med ...dietyleter, oppløses så i 40 ml kloroform-metanol (1:1) og den således oppnådde løsning filtreres gjennom et Millipore-filter (Fluoropore, PTFE, 0,2^um). Det klare filtratet tilsettes 200 ml dietyleter som er filtrert gjennom et Millipore-filter (Fluoropore, PTFE, 0,2^um). De utfelte krystallene frafiltreres og vaskes med dietyleter som er filtrert gjennom et Millipore-filter. Det oppnås rent N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-|d-2-[ 6-metoksy-2-naf tyl] -propionylamino], -2-hydroksy-propylamid (anomer- og diastereomerblanding) som farveløse krystaller med smp. 182-184° (spaltning), som inneholder 0,38 mol vann.
[a]p° = +8,1 - 0,9° (c = 1,105, dimetylformamid), Rf =
0,27 (n-butanol:eddiksyre:vann = 75:7,5:21), Rf = 0,49 (kloroform:metanol = 7:3), Rf = 0,53 (kloroform:metanol:vann
= 70:30:5).
Utgangsmaterialet oppnås på følgende måte:
Trinn 17.1:
Analogt med trinn 15.1 oppnås fra 5,75 g (25,0 mmol) d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, 5,67 g (27,5 mmol) N,N-dicykloheksylkarbodiimid og 3,16 g (27,5 mmol) N-hydroksysucsinimid i 250 ml tetrahydrofuran d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-N-hydroksysucsinimidester som farveløse krystaller med smp. 128-129° (fra isopropanol) , [a]p<0>=
+70,0 - 1,0° (c = 1,017, kloroform), Rf = 0,54 (kloroform: metanol = 95:5), Rf = 0,88 (kloroform:metanol = 9:1), Rf = 0,92 (klorof onrumetanol = 7:3).
Trinn 17.2:
Analogt med trinn 15.3 oppnås fra 3,32 g (10,0 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid og 3,27 g (10,0 mmol) d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propion syre-N-hydroksysucsinimidester N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-3-£d-2-[6-metoksy-2-naftyl]-propionylaminoJ-2-hydroksy-propylamid som farveløse krystaller med smp. 183-184° (fra eddiksyreetylester:isopropanol = 1:1), [a]p°= +8,3 - 1,0°
(c = 0,963, metanol), Rf = 0,63 (kloroform:etanol =9:1),
Rf = 0,73 (kloroformiimetanol = 9:1), Rf 0,90 (kloroform: metanol = 4:1).
Trinn 17.3:
Analogt med trinn 15.4 oppnås fra 3,2 g (6,3 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-3-*Ld-2- [ 6-metoksy-2-naf tyl] - propionylamino}-2-hydroksy-propylamid ved katalyttisk hydrering [1 g palladiumkull (10% palladium), 10 minutter, romtemperatur, normaltrykk] i metanol L-alanin-3--Id-2-[6-metoksy-2-naftyl]-propionylamino}-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid som farveløse krystaller, som spaltes fra 102° og inneholder 0,29 mol vann.
[a]J 20 = +32,3 4- 0,9 9 (c = 1,098, metanol), Rf = 0,31 (kloroform:metanol = 4:1), R^ = 0,33 (kloroform:metanol = 7:3),
Rf = 0,58 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Eksempel 18
Analogt med eksempel 7 oppnås fra 2,34 g (2,75 mmol,
1,175 mmol/g) N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-N-hydroksysucsinimidester, 0,965 g (2,45 mmol) L-alanin-3-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid, som inneholder 0,43 mol vann, og 0,340 ml (2,45 mmol) trietylamin i 55 ml dimetylacetamid N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid (anomer- og diastereomerblanding) som farveløse krystaller med smp. 181-183° (spaltn.) som inneholder 0,43 mol vann. [a]^<0>= +13,0 - 1,0° (c = 1,013, dimetylformamid), Rf 0,31 (n-butanol:eddiksyre:vann = 75:7,5:21,
Rf = 0,51 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), R^ = 0,53 kloroform:metanol = 7:3).
Utgangsmaterialet oppnås som følger:
Trinn 18.1:
Analogt med trinn 15.1 oppnås fra 5,15 g (25,0 mmol) 2-(4-isobutyl-fenyl)-propionsyre, 5,67 g (27,5 mmol) N,N-dicykloheksylkarbodiimid og 3,16 g (27,5 mmol) N-hydroksysucsinimid i 250 ml tetrahydrofuran 2-(4-isobutyl-fenyl)-propionsyre-N-hydroksysucsinimidester som farveløse krystaller med smp. 96-97° (fra isopropanol), R^= 0,45 (kloroform:eddiksyreetylester = 99:1), Rf = 0,85 (kloroform: metanol = 9:1).
Trinn 18.2:
Analogt med trinn 15.3 får man fra 3,32 g (10,0 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid og 3,04 g (10,0 mmol) 2-(4-isobutyl-fenyl)-propionsyre-N-hydroksysucsinimidester N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-3- [2-(4-isobutyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid som farveløse krystaller med smp. 127-128°, [a]p° = -9,7 - 0,8° (c = 1,218, metanol), Rf = 0,50 (kloroform:etanol = 9:1), R^ = 0,58 (kloroform:metanol = 9:1), Rf 0,87 (kloroform:metanol = 4:1), Rf = 0,92 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Trinn 18.3:
Analogt med trinn 15.4 oppnås fra 3,24 g (6,7 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-3-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionylamino] -2-hydroksy-propylamid ved katalytisk hydrering (1 g palladiumkull (10% palladium), 15 minutter, romtemperatur, normaltrykk) i metanol ved pH 7 (titrering med IN saltsyre) L-alanin-3-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid som farveløse krystaller, som spaltes fra 88° (utrørt med dietyleter) og inneholder 0,43 mol vann.
[a]p°= +8,3-0,9° (c = 1,065, metanol), R = 0,30(kloroform: metanol = 4:1), R^= 0,58 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Eksempel 19
500 mg, 0,53 mmol, N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-(.2-[ 2- (2, 6-diklor-f enyl-amino) -
i
fenyl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid (eksempel 6) oppløses i 10 ml pyridin, tilsettes 0,5 ml acetanhydrid og 5 mg 4-dimetylaminopyridin, Etter 18 timer ved romtemperatur tilsettes 5 ml MeOH og inndampes i vakuum til tørrhet. Resten ekstraheres to ganger med hver gang 15 ml eddiksyreetylester, resten oppløses i 20 ml etanol ved 40°, avkjøles til romtemperatur og tilsettes 20 ml dietyleter. Det oppnås således farveløse krystaller av 1,4,6-tri-O-acetyl-N-propo-nyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-{2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid med■;smp. 189-190°, [ a]* ° = +1,8° - 1°
(c = 0,987, CHCl3:MeOH = 1:1), Rf = 0,71 (CHCl3:MeOH = 8:2).
Eksempel 20
Analogt med eksempel 3 oppnås fra 1,7 5 g (2,56 mmol) N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-D,L-oksalysin, 1,01 g
(3,07 mmol) d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-N-hydroksysucsinimidester og 0,26 g (2,56 mmol) trietylamin, oppløst i 30 ml dimetylformamid-vann (95:5), og etterfølgende kromatografi på silikagel (1:60, 10 ml fraksjoner) i systemet kloroform-metanol-vann (70:30:5) N-(N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-O-[2-(6-metoksy-naft-2-yl)-propionyl]-DL-serin (a, (3-blanding) som farveløst pulver, 2,7 mol vann inneholdes. [(x]q° = +5,3<+>5,3 - 1,8° (c = 0,562, vann), R = 0,07 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), R = 0,19 (eddiksyreetylester : n-butanol: pyridin: eddiksyre: vann = 42:21:21:6:10) Rf = 0,45 (acetonitril:vann = 3:1).
Utgangsmaterialet oppnås som følger:
Trinn 20. 1
1,05 g (3,71 mmo 1) N^-b enzyloksykarbonyl-DL-oksalysin,
1,50 ml (14,43 mmol) benzylalkohol og 1,27 g (6,68 mmol) p-toluensulfonsyre oppløses i 50 ml benzen og forestres i
løpet av 4 timer ved 85° ved azeotrop fjerning av vann. Reaksjonsløsningen inndampes til ca. 5 ml, fortynnes med
100 ml n-butanol-eddiksyreetylester (1:9), og løsningen ekstraheres 6 ganger med hver gang 20 ml vann. Den vandige fasen tilbakeekstraheres. De forenede organiske fasene inndampes til ca. 5 ml og bringes til krystallisasjon ved tilsetning av 120 ml eddiksyreetylester i kulden. Bunnfallet frafiltreres. Etter tørking blir tilbake N c-benzyloksykarbonyl-DL-oksalysinbenzylester—p-toluensulfonat i form av farveløse krystaller. Smp. 126-127°, R^= 0,49 (n-butanol:eddiksyre:vann = 75:7,5:21), Rf = 0,70(eddiksyre- - etylester:n-butanol:pyridin:eddiksyre:vann = 42:21:21:6:10).
Trinn 20.2:
1,05 g (2,92 mmol) -benzyloksykarbonyl-DL-oksalysin-benzylester-p-toluensulfonat, 3,27 g (3,76 mmol) N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-N-hydroksysucsinimidester
(ca. 70%-ig) og 2,93 g(2,92 mmol) trietylamin, oppløst i
30 ml dimetylformamid, omsettes analogt med trinn 2.3 i løpet av 6 timer ved romtemperatur. Suspensjonen fortynnes med 300 ml eddiksyreetylester og det uoppløste frafiltreres etter en times omrøring ved 0°. Bunnfallet oppslemmes i kulde 6 ganger med hver gang 40 ml kaldt vann, det uopp-
løste frafiltreres og den vandige løsningen ekstraheres 6 ganger med hver gang 20 ml n-butanol som er mettet med vann. Rf = 0,55 (kloroform:isopropanol:eddiksyre = 70:8:2). Rest
og butanolekstrakt oppløses i 80 ml iseddik og hydreres etter tilsetning av 0,45 g Pd/kull (10%-ig). Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes ivvakuum ved 30° og lyofiliseres. Det oppnådde materialet oppslemmes i kulde i 60 ml destillert vann og det uoppløste frafiltreres. Filtratet uttrekkes flere ganger og hver gang med 10 ml eddiksyreetylester, inndampes til det halve volumet,
filtreres gjennom Millipore-filter (0,45 yum) og lyofiliseres. Det oppnås N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-iso-glutami-nyl-DL-oksalysin (a,3-blanding) som farveløst pulver, som inneholder 1 mol vann, [a]<2>° = +20,5 - 2,6° (c = 0,385, vann),
Rf = 0,08 (acetonitril:vann = 3:1).
Eksempel 21
Analogt med eksempel 19 oppnås ved acc
(0,608 mmol) N-propionyl-desmetylmurari
glutaminyl-L-alanin-3-£d-2-[6-metoksy-aminoj— 2-hydroksy-propylamid (se eksert
0,38 mol vann, med 345 yul (3,65 mmol)
6 ml absolutt pyridin under tilsetninc
mengder av 4-dimetylamino- pyridin (20 timer, romtemperatur)
(la,3),4,6-tri-Q-acetyl-N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3- [d-2-(6-metoksy-2-naftyl]-propionylamino]-2-acetyloksy-propylamid (anomer- og diastereomerblanding) som farveløst pulver (lyofilisat), som inneholder 2,38 mol vann. Fra kloroform-metanol-dietyleter oppnås farveløse krystaller, smp. 207-208° (spaltn.),
[a]20= +22,6 - 2,1° (c = 0,469, dimetylformamid), Rf = 0,15 (kloroform:metanol = 9:1), Rf = 0,58 (kloroform:metanol = 4:1), Rf = 0,74 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Eksempel 22
Analogt med eksempel 17 oppnås fra 3,0 g (3,52 mmol, 1,17 5 mmol/g) N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-N-hydroksysucsinimidester og 1,40 g (3,42 mmol L-alanin-3-[2-(3-hydroksybenzyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid, som inneholder 0,45 mol vann, i 70 ml dimetylacetamid N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-[2-(3-hydroksybenzyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid (anomer- og diastereomerblanding) som farveløst pulver (lyofilisat), som inneholder 2,71 mol vann. Substansen krystalliseres fra kloroform-metanol-dietyleter (10:1:20) i form av farveløse krystaller, som spaltes fra 147°. [a]<20>= -9,6 - 0,9° (c = 1,121, vann),
Rf = 0,37 (kloroform:metanol = 7:3), Rf = 0,48(kloroform: metanol:vann = 70:30:5).
Utgangsmaterialet oppnås som følger:
Trinn 22. 1
Analogt med trinn 15.1 får man fra 5,06 (20,0 mmol) 2-(3-benzoyl-fenyl)-propionsyre, 4,54 g (22,0 mmol) N,N-dicykloheksylkarbodiimid og 2,53 g (22,0 mmol) N-hydroksysucsinimid i 250 ml tetrahydrofuran 2-(3-benzoyl-fenyl)-propionsyre-N-hydroksysucsinimidester som farveløse krystaller med smp. 100-101° (fra etanol), Rf = 0,55 (kloroform:eddiksyreetylester = 95:5).
Trinn 2 2. 2:
Analogt med trinn 15.3 oppnås fra 3,32 g (10,0 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid og 3,51 g (10,0 mmol) 2-(3-benzoyl-fenyl)-propionsyre-N-hydroksysucsinimidester N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-3-[2-(3-benzoyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid som farveløst skum, som inneholder 0,22 mol vann.
[a]<20>= -7,9 - 0,8° (c = 1,195, metanol), R = 0,45 (kloroform:metanol = 9:1), Rf = 0,94 (kloroform:metanol = 4:1).
Trinn 22.3:
Analogt med trinn 15.4 får man fra 4,0 g (7,47 mmol) N-benzyloksykarhonyl-L-alanin-3-[2-(3-benzoyl-fenyl)-propylamino]-2-hydroksy-propylamid, som inneholder 0,22 mol vann, ved katalyttisk hydrering [1 g palladiumkull (10% palladium), 40 minutter, romtemperatur, normaltrykk] i metanol etter søylekromatografi av den frie basen (frigjort med IN natronlut) på 400 g silikagel (type 60, Merck, 0,063-0,2 mm, system kloroform-metanol-vann [70:30:5]) L-alanin-3-[2-(3-hydroksybenzyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid som farveløse krystaller med smp. 135-136° (spaltn., fra isopropanol:dietyleter = 15:70),,
som inneholder 0,45 mol vann. [a]<20>= +5,9- 1,0° (c =
1,018, metanol), Rf =0,31 (kloroform:metanol:vann = ]0:30:5), Rf = 0,39 (n-butanol:eddiksyre:vann = 75:7,5:21).
Eksempel 23
0,5 g (0,5 mmol) 2-fenyl-4,5-[3-0-^yinyl-l-karbonyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanyl-4-(2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino) -fenyl]-acetylamino)-butylamido)-5,6-0-isopropyliden-D-glukofurano]2-oksazolin oppløses i 15 ml 50%-ig eddiksyre og hydrolyseres 6 timer ved 50°. Det inndampes i vakuum til en harpiks. Denne ekstraheres tre ganger med hver gang 20 ml dietyleter, oppløses i 15 ml kloroform-metanol (1:9) ved 30° og det tilsettes 40 ml dietyleter. Det oppnås N-2-benzoylamino-2-desoksy-D-glukos-3-0-yl-vinyl-l-karbonyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-4-^2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino) -f enyl] -acetylamino}--butylamid som farveløs, mikro-krystallinsk forbindelse, som smelter ved 155-160°C,
[a]20 = +11,5° - 1° (c =0,97, DMSO), R = 0,30 (kloroform: metanol:vann = 85:15:0,5).
Utgangsmaterialet oppnås som følger:
Det oppløses 0,64 g (1,568 mmol) 2-fenyl-4,5-[3,0-(1-etoksy-karbonylvinyl)-5,6-0-isopropyliden-D-glukofuranol]2-oksazolin i 10 ml e.tanol, 10 ml dimetoksyetan og 0, 87 2 ml 2N natronlut. Etter 5 timer ved romtemperatur er esteren forsåpet, det inndampes i vakuum, hvilket gjentas 4 ganger med hver gang 20 ml toluen. Resten tørkes i 1 time ved 2,7 Pa (0,02 Torr) og 45°, oppløses i 15 ml absolutt N,N-dimetylacetamid og tilsettes etter hverandre 0,46 g (2,22 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, 0,3 g (2,22 mmol) N-hydroksy-benztriazol og ved 0° 0,133 ml (1,745 mmol) trifluoreddiksyre. Etter 30 minutter ved romtemperatur tilsettes 1,29 g (1,745 mmol) trifluoracetat av L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-4- { 2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylamino)-butylamid og 0,243 ml trietylamin. Denne blanding inndampes etter 48 timer ved romtemperatur til tørrhet i vakuum. Resten opptas i 60 ml eddiksyreetylester, den organiske fasen ekstraheres 3 ganger med hver gang 50 ml 5%-ig NaHC03~løsning såvel som 2 ganger med hver gang 50
ml vann og de vandige fasene ekstraheres 2 ganger med hver gang 50 ml eddiksyreetylester. Etter tørking av de forenede
organiske fasene med Na2S0^og inndampning i vakuum oppnås et råprodukt. Dette ekstraheres tre ganger med hver gang 30 ml heksan ved 30°. Den gjenværende harpiksen kromatograferes på 100 g silikagel (Merck, 0,04-0,63 mm) med metylenklorid-metanol (95:5). De fraksjoner som inneholder den søkte forbindelse med Rf = 0,62 (CHCl3:Me0H = 85:15), inndampes og omkrystalliseres ved tilsetning av den samme volumdel dietyleter til en 10%-ig oppløsning i acetonitril-metanol (1:1). Det oppnås farveløse krystaller av 2-fenyl-4,5-[3-0-/vinyl-l-karbonyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanyl-4-(2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylamino)-butylamido} -5,6-0-isopropyliden-D-glukofurano - ^ -oksazolin med smp. 165-170 (spaltn.)
[a]<2>°= -15,1° - 1° (c = 0,962, CHCl3:MeOH = 1:1).
Det peptidiske utgangsmaterialet oppnås på kjent måte ved spaltning av tert.butoksykarbonyl-derivatet og trifluoreddiksyre. Tert.-butoksykarbonyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-4-£2-[2-(2,6-diklor-fenylamino)-fenyl]-acetylamino}-butylamidet, oppnådd på konvensjonell måte, er en farveløs forbindelse med smp. 208-212° (spaltn.), Rf = 0,45 (CHC13: metanol = 9:1).
2-fenyl-4,5-[3,0(1-etoksykarbonyl-vinyl)-5,6-0-isopropyliden-D-glukofuranol]2-oksazoli<n>oppnås ved Wittig-Horner-reaksjonen mellom paraformaldehyd og 2-fenyl-4,5-[3,0-(karb-etoksy-dietyl-fosfonyl-metyl)-5,6-0-isopropyliden-D-glukofuranol]2-oksazolin og diazabicykloundecen i dimetoksyetan.
500 mg av den ovennevnte fosfonesteren 2-fenyl-4,5-[3,0-(karbetoksy-dietylfosfonyl-metyl)-5,6-0-isopropyliden-D-glukofurano]2-oksazoli<n>oppløses i 5 ml absol. dimetoksyetan og det tilsettes dertil 85 mg praformaldehyd og 170^ul diazabicykloundecen (DBU). Det oppnås en rød suspensjon, som etter 3 timer ved romtemperatur tilsettes ytterligere 40 mg paraf ormaldehyd og 40^,ul DBU. Det inn-
dampes så i vakuum til tørrhet og resten filtreres over 20 g silikagel (Merck, 0,04-0,63 mm) med kloroform. De fraksjoner som inneholder produktet med R f = 0,37 (CHCl^: eddiksyreetylester = 95:5), inndampes og resten omkrystalliseres fra etanol. Det oppnås farveløse krystaller av 2-fenyl-4,5-[3,0-(1-etoksy-karbonyl-vinyl)-5,6-0-isoprpyliden-D-gluko-furano]-oksazolin med smp. 119-120°, [a]D= 17,5 - 1°
(c = 0,892. CHC13).
Fosfonesteren som tjener som utgangsmateriale, oppnås som følger: Til 20 g 2-fenyl-4,5-[5,6-0-isopropyliden-D-glukofurano] - ft 2-oksazolin i 150 ml toluen tilsettes 34,5 g diazo-fosfon-eddiksyre-trietylester og 0,36 g rhodiumdiacetat. Man opp-varmer blandingen i 18 timer under nitrogen til 75-80°,
det tilsettes ytterligere 11,5 g diazoester og det oppvarmes i ytterligere 24 timer. Sukkeret er da fullstendig omsatt. Løsningen inndampes i vakuum, resten opptas i 250 ml dietyleter og utrystes tre ganger med hver gang 200 ml vann. De vandige ekstraktene utrystes deretter to ganger med hver gang 200 ml dietyleter. Etter tørking av de forenede eterløsningene over MgSO^inndampes den organiske fasen til en gulbrun olje. Dette råproduktet kromatogra-
feres på 800 g silikagel (Merck, 0,04-0,63 mm) med metylenklorid:aceton = 95:5. Det oppnås 2-fenyl-4,5-[3,0-(karb-etoksy-dietylfosfonyl-metyl)-5,6-0-isopropyliden-D-glukor furano]-^ 2-oksazolin som diastereomerblanding i form av en gul olje med R^= 0,39 og 0,50 (tertiaerbutyl-metyleter) ,
[a]2°= +21° - 2,4° (c = 0,424, CHC13).
Eksempel 24
Analogt med eksempel 17 oppnås fra 1,19 g (1,4 mmol, 1,175 mmol/ g) N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-N-hydroksysucsinimidester, 0,72 g (1,4 mmol) L-alanin-3-[2-(3-benzoyl-fenyl)propionylamino]-2-hydroksy-propylamid-
trifluoracetat, som inneholder 0,25 mol vann, og 195^ul
(1,4 mmol) trietylamin i 28 ml dimetylacetamid N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-iso-glutaminyl-L-alanin-3-[2-(3-benzoyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid som farveløst pulver, som inneholder 2,98 mol vann.
[a]2<0>= -11,5 - 2,0°\ (c = 0,494, vann), Rf = 0,32 (kloroform: metanol =7:3), R,. = 0,39 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Utgangsmaterialet oppnås som følger:
Trinn 24.1:
Analogt med trinn 15.2 oppnås fra 26,53 g (209 mmol) 1,3-diamino-2-propanol-hydroklorid (Eastman, pract.) og 20,0 g (69,8 mmol) N-tert.-butyloksykarbonyl-L-alanin-N-hydroksysucsinimidester etter søylekromatografi på
1000 g silikagel (type 60, Merck, 0,063-0,2 mm), i systemet kloroform-metanol-vann (70:30:5) N-tert.-butyloksykarbonyl-L-alanin-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid, som inneholder 0,56 mol vann. [alD = _]_3 2 + ^ c = °'945, metanol), R^= 0,26 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Trinn 24.2:
Til en løsning av 1,5 g (4,87 mmol) N-tert.-butyloksykarbonyl-L-alanin-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid som inneholder 0,56 mol vann, i 90 ml tetrahydrofuran-vann (3:2) tilsettes ved romtemperatur under omrøring 0,68 ml (4,87 mmol) trietylamin (tetthet = 0,728) og deretter i løpet av 45 minutter en løsning av 1,72 g (4,87 mmol) 2-(3-benzoyl-fenyl)-propionsyre-N-hydroksysucsinimidester i 90 ml tetrahydrofuran. Etter 24 timers omrøring ved romtemperatur inndampes løsningen til 30 ml og den vandige fasen ekstraheres to ganger med hver gang 200 ml eddiksyreetylester. Eddiksyreetylesterfåsene vaskes hver en gang med 50 ml 0,1N saltsyre og 100 ml 10%-ig natriumhydrogen-karbonatløsning, såvel som to ganger med hver gang 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i høyvakuum ved 30°.
Det oppnås 2,34 g av et farveløst skum, som oppløses i
50 ml varmt cykloheksan. Etter avkjøling av løsningen utskilles råproduktet som farveløs, tyktflytende olje. Løsningsmidlet avdekanteres. Etter fornyet avdekantering med 100 ml pentan tørkes resten i høyvakuum ved 30°.
Det oppnås 2,1 g råprodukt som farveløst skum, som renses ved søylekromatografi på 200 g silikagel (type 60, Merck, 0,063-0,2 mm) i systemet kloroform-metanol (9:1) (10 ml fraksjoner).
Fraksjonene 33-50 forenes og inndampes i høyvakuum ved 30°. Det oppnås 2,05 g av et farveløst skum, som igjen renses
ved søylekromatografi (200 g silikagel, type 60,
Merck, 0,063-0,2 mm, kloroform-metanol [9:1], 10 ml fraksjoner) .
Fraksjonene 3 6-70 forenes igjen og inndampes i høyvakuum
ved 30°.
Det oppnås 2,0 g av et farveløst skum som oppslemmes i
50 ml varm dietyleter. Den således oppnådde suspensjon tilsettes etter avkjøling 100 ml pentan og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. De således oppnådde farveløse krystallene avsuges og vaskes med pentan. Det oppnås N-tert.-butyloksykarbonyl-L-alanin-3-[2-(3-benzoyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksypropylamid som farveløse krystaller med smp. 76-78° (spaltn.), som inneholder 0,21 mol vann. [alD 20 = -6,6 - 1,1° (c = 0,870, metylenklorid), Rf =0,31 (kloroform:metanol= 9:1), Rf 0,60 (kloroform:metanol = 4:1), Rf = 0,70 (kloroform:metanol = 7:3).
Trinn 2 4.3:
En løsning av 1,59 g (3,17 mmol) N-tert.-butyloksykarbonyl- • L-alanin-3-[2-(3-benzoyl-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid, som inneholder 0,21 mol vann, i 25 ml absolutt metylenklorid tilsettes ved 0° under omrøring 6,4 ml (83,6 mmol) trifluoreddiksyre (tetthet = 1,49) og den således oppnådde løsning omrøres i 3 timer ved 0°. Deretter tilsettes den klare, farveløse løsningen 60 ml dietyleter og den således oppnådde suspensjon omrøres i 15 minutter ved 0°. De dannede, farveløse krystallene frafiltreres og vaskes med dietyleter. Det oppnås 1,45 g råprodukt, som igj.en oppslemmes i 50 ml varm dietyleter. Etter avkjøling omrøres suspensjonen i ennu 1 time ved romtemperatur, de oppnådde krystallene avsuges og de vaskes med dietyleter. Det oppnås L-alanin-3-[2-(3-benzoyl-fenyl)-propionylamino] -2-hydroksy-propylamid-trifluoracetat som farveløse krystaller, som spaltes fra 92° og inneholder 0,25 mol vann.
[a]2<0>= +10,9<*>0,9° (c = 1,054, metylenklorid),
Rf = 0,12 (kloroformrmetanol = 4:1), R^ = 0,17 (kloroform: metanol =7:3), R^= 0,23 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Eksempel 25
Analogt med eksempel 17 oppnås fra 1,7 g (2,0 mmol, 1,175 mmol/g) N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-N-hydroksysucsinimidester, 0,70 g (1,61 mmol) L-alanin-3-[2-(3-klor-4-{pyrrol-l-yiy-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid, som inneholder 0,35 mol vann, og 223,7yUl (1,61 mmol) trietylamin i 45 ml dimetylacetamid under argon N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3- [2 - (3-klor-4- (pyr r ol-1-yl}.-f enyl) - propionylamino]-2-hydroksy-propylamid (anomer- og ...diastereomerblanding) som farveløst pulver, som inneholder 2,67 mol vann. [ct]<2>° = -10,4 - 1,3° (c = 0,779, vann), Rf = 0,34 (kloroform:metanol = 7:3), R^ = 0,39 (kloroform:metanol: vann = 70:30:5).
Utgangsmaterialet oppnås som følger:
Trinn 25.1:
Analogt med trinn 15.1 oppnås fra 5,0 g (20,0 mmol) 2- (3-klor-4-{pyrrol-l-yl)—f enyl) -propionsyre, 4,54 g (22,0 mmol) N,N-dicykloheksylkarbodiimid og 2,53 g (22,0 mmol) N-hydroksysucsinimid i 200 ml tetrahydrofuran under argon 2- (3-klor-4-{pyrrol-l-yl^— f enyl) -propionsyre-N-hydroksysucsinimidester, smp. 116-117° (fra isopropanol:eddiksyreetylester = 8:1), Rf = 0,51 (kloroform:eddiksyreetylester
= 9:1), Rf = 0,82 (kloroform:etanol = 9:1).
Trinn 25.2:
Analogt trinn 24.2 får man fra 1,5 g (4,87 mmol) N-tert.-butyloksykarbonyl-L-alanin-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid, som inneholder 0,56 mol vann, 0,68 ml (4,87 mmol) trietylamin (tetthet 0,728) og 1,68 g (4,87 mmol) 2-(3-klor-4-jpyrrol-l-yl)-fenyl)-propionsyre-N-hydroksysucsinimidester i totalt 180 ml tetrahydrofuran-vann (5:1) under argon N-tert.-butyloksykarbonyl-L-alanin-3-[2-(3-klor-4-^pyrrol-l-ylJ-fenyl)-propionyl-amino]-2-hydroksy-propylamid som farveløse krystaller med smp. 75-77°, (spaltn.
fra cykloheksan:dietyleter:petroleter = 5:4:10), som inneholder 0,42 mol vann. [^q<0>~7 /1<*>1/1° (c = 0, 928, metylenklorid)Rf= 0,63 (kloroform:metanol = 4:1),
Rf = 0,72 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Trinn 25.3:
En løsning av 1,078 g (2,15 mmol) N-tert.-butyloksykarbonyl-L-alanin-3- [ 2- (3-klor-4-jpyrrol-l-yl} -fenyl)-propionyl-amino]-2-hydroksy-propylamid, som inneholder 0,42 mol vann, i 25 ml eddiksyreetylester tilsettes ved 0° 25 ml av en løsning av ca. 5N saltsyre i eddiksyreetylester og det hele omrøres deretter i to timer ved 0° under argon. Det tilsettes deretter 50 ml dietyleter til den gulaktige løsninge og den således oppnådde suspensjonen omrøres i 15 minutter ved 0° inntil krystallisasjon. Krystallene avsuges og ettervaskes med dietyleter. Det oppnås 0,83 g råprodukt, som deretter suspenderes i 60 ml eddiksyreetylester-dietyleter (1:2). Suspensjonen omrøres i 2 timer ved romtemperatur inntil fullstendig krystallisasjon, krystallene frafiltreres og ettervaskes med dietyleter.
Det oppnås L-alanin-3-[2-(3-klor-4-jpyrrol-l-yl}-fenyl)-propionylamino]-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid som farveløse krystaller, som spaltes fra 179° og inneholder 0,35 mol vann. [a]Q<0>= +6,9 - 3,0° (c = 0,334, metanol), Rf = 0,32 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Ekse mpel 26
Til en løsning av- 1,148 g (2,0 mmol) N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin, som inneholder 0,59 mol vann, i 25 ml dimetylformamid tilsettes etterhverandre under omrøring ved romtemperatur 0,638 g (4,0 mmol) 1- hydroksy-benzotriazol (inneholder ca. 10% vann), 0,244 g (2,0 mmol) 4-dimetylamino-pyridin, 1,4 93 g (4,0 mmol) 2- [4,5-di-(4-metoksyfenyl)-tiazol-2-yl-tio]-etanol og 0,825 g (4,0 mmol) N,N-dicykloheksylkarbodiimid.
Løsningen som til og begynne med er klar og farveløs omrøres i 22 timer ved romtemperatur. Deretter filtreres den således oppnådde suspensjon og filtratet inndampes til tørrhet i høyvakuum ved 30°.
Råproduktet oppnåd som gult farvet skum, som renses ved søylekromatografi på 400 g silikagel (type 60, Merck, 0,063-0,2 mm) i systemet kloroform-metanol-vann (70:30:5)
(10 ml fraksjoner).
Fraksjonene 47-74 forenes og inndampes i høyvakuum ved
30°. Resten (0,9 g) oppløses i kloroform-metanol (15:2)
og den således oppnådde løsningen tilsettes 50 ml dietyleter. Suspensjonen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur til fullstendig krystallisasjon, krystallene frafiltreres og ettervaskes med dietyleter. Deretter oppslemmes krystallene i 20 ml varmt tetrahydrofuran, den således oppnådde suspensjon avkjøles til romtemperatur, og omrøres, etter
tilsetning av 10 ml dietyleter, i 15 minutter til fullstendig krystallisasjon. Krystallene frafiltreres og ettervaskes med dietyleter. Det oppnås 0,62 g farveløse krystaller med smp. 164-166° (spaltn.). Disse oppløses under svak oppvarming i 100 ml bidestillert vann-tert.-butanol (1:1).
Den farveløse løsningen filtreres gjennom et Millipore-filter (Fluoropore, PTFE, 0,2^um) og lyofiliseres i høyvakuum.
For fjerning av gjenværende tert.-butanol opptas lyofilisatet igjen i 80 ml bidestillert vann og lyofiliseres på nytt.
Det oppnås N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl_D-isoglutaminyl-L-alanin-2-[4,5-di-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-2-yl-tio]-etylester (anomerblanding) som farveløst pulver, som inneholder 1,99 mol vann. [ ot ] ^° = -3,0 - 1,9° (c = 0, 537, metanol), Rf = 0,47 (kloroformrmetanol = 7:3), Rf = 0,57 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5). Forbindelsen spaltes i vandig løsning (romtemperatur, 16 timer: delvis spaltning).
Eksempel 27
Analogt med eksempel 23 hydrolyseres 2-fenyl-4,5-[3-0-^-n-propyl-(E,Z)-vinyl-(1)—karbonyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-lanyl-4- (2- <£- (2, 6-diklor-f enylamino) -f enyl^-acetylamino) - butylamido}-5,6-0-isopropyliden-D-glukofuranol-^ 2-oksazolin med 50%-ig eddiksyre og det oppnås etter analog opparbeidelse N-benzoyl-(a,3)-glukosaminyl-3-0-(2-n-propyl-(E,Z)-vinyl (1) -karbonyl-L-alanyl-D-iso-glutaminyl-L-alanin-4-'l2-[2-(2,6-diklor-fenylamino)-fenyl]-acetylamino} -butylamid med 1 mol krystallvann. Smp..l52-157°, [alp<0>= +9,7° - 1,1°
(c = 0,879, DMSO), Rf = 0,39 (kloroformrmetanol:vann = 85:15:1).
Utgangsmaterialet oppnås analogt med eksempel 23 som E,Z-blanding. Smp. 176-179°, [a]<20>= -8,5° - 1,1° (c = 0,944, CHCl3:MeOH = 1:1), Rf (isomer A) = 0,35 (CHCl3:MeOH = 9:1), Rf (isomer B = 0,32 (CHCl3:MeOH = 9:1).
2-fenyl-4,5-[3-0-(l-etoksykarbonyl-2-n-propyl-(E,Z)-vin-1-yl-5,6-0-isopropyliden-D-glukofurano]- a f2-oksazolin oppnås analogt med eksempel 23 ved Wittig-Horner-reaksjon fra den tilsvarende fosfonester med n-butyraldehyd som farveløs olje. Rf = 0,38 (CHC13), [a]<20>= -4,1 - 0,5° (c = 2,15, CHC13).
Eksempel 28
Analogt med eksempel 23 hydrolyseres 0,5 g 2-fenyl-4,5-[3-0-fø-p-klor-fenyl-(E,Z)-vinyl-(1)-karbonyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanyl-4-(2-(2,6-diklor-fenylamino)-f enyl)>-acetylamino) -butylamidol-5, 6-0-isopropyliden-D-glukofurano]- a f2-oksazolin i 20 ml 50%-ig eddiksyre ved 40° i 6 timer. Så inndampes i vakuum til tørrhet, resten utdrives med 30 ml dietyleter og kromatograferes på 25 g silikagel (Merck, 0,04-0,63 mm) med elueringsblandingen metylenklorid-metanol-vann (90:10:0,1). Fraksjonene med Rf = 0,39 (CHCl3:MeOH:H20 = 85:15:1) inndampes. Resten oppløses i acétonitril-metanol (7:3) og tilsettes dietyleter til den blir uklar. Det oppnås på denne måte krystaller av N-benzoyl-glukosaminyl-3-0-(2-p-klor-fenyl-(E,Z)-vinyl-(1)-karbonyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-4- ^2-[2-(2,6-diklorfenylamino)-fenyl]-acetylamino}-butylamid med 1,2 mol krystallvann, smp. 157-161°, [a]<20>= +18,8 - 1° (c = 0,825,
DMSO).
Utgangsmaterialet oppnås analogt med eksempel 23 som følger: 1 g (1,946 mmol) 2-fenyl-4,5-[3-0-(l^etoksykarbonyl-2-p-klorfenyl-vinyl-(1))-5,6-0-isopropyliden-D-glukofurano]- fa 2-oksazolin forsåpes med natronlut i etanol. Det tørre Na<+->saltet kobles analogt med 1,53 g av trifluoracetatet av L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-4-(2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino) -f enyl] -acetylamino^-butylamid og 300 yUl trietylamin. Etter analog opparbeidelse og kromatografi på 300 g silikagel med elueringsblandingen metylenklorid-etanol (95:5) oppnås fra fraksjonene med R^ = 0,35 (CHCl3:MeOH = 9:1),
E- og Z-isomerene av utgangsforbindelsen fra eksempel 23
som en blanding.
De to isomerene lar seg skille ved ny kromatografi på en lavtrykkssøyle av silikagel (0,04-0,63 mm) med metylenklorid-metanol-vann (98:2:0,05).
Isomer A oppnås med smp. 259-261°, [<*]_. = +16,2 - 2,9°
(c = 0,34, DMSO) og Rf = 0,39 (CHCl^: MeOH = 9:1) såvel
som isomer B med smp. 140-145°, [alD° = +7,4° - 1,1° (c = 0,91, DMSO) og Rf = 0,36 (CHCl3:Me0H = 9:1).
2- fenyl-4,5-[3-0-(l-etoksykarbonyl-2—p-klor-fenyl-vin-l-yl)-5, 6-0-isopropyliden-D-glukof uranol] - j\ 2-oksazolin oppnås analogt med eksempel 23 ved Wittig-Horner-reaksjon av den tilsvarende fosfonester med p-klor-benzaldehyd som E,Z-blanding med smp. 54-56° og [alD= -1° - 1° (c = 1,028, DHC13), som ved ny kromatografi på silikagel (0,04-0,63 mm) delvis lar seg skille med metylenklorid.
Ifølge NMR-spektret oppnås den rene E-formen med
[a]20 = +63,5° - 4,1° (c = 0,241, CHC13) og Rf = 0,51 (CH2CI2: eddiksyreetylester = 98:2) såvel som Z-formen,
som ifølge NMR-spektret fortsatt inneholder ca. 10% av E-formen, med [ a]^ ° = -32,9°<+>0,9° (c = 1,125, CHC13).
For den rene Z-f ormen med R^= 0,4 3 (Cf^C^: eddiksyreetylester = 98:2) beregnes derpå [a]<20>= -44,8° CHC13).
Eksempel 29
Analogt med eksempel 17 oppnås fra 1,1 g (1,29 mmol, 1,17 5 mmol/g) N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-N-hydroksysucsinimidester, 0,537 g (0,99 mmol) L-alanin-3- {2-[1-(4-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-indol-3- yl]-acetyl-amino}-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid, som inneholder 0,17 mol vann, og 137,6^ul (0,99 mmol) trietylamin i 30 ml dimetylacetamid N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-i2-[1-(4-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid (anomer- og diastereomerblanding) som farveløst pulver (lyofilisat), som inneholder 2,96 mol vann og 0,4 mol tert.-butanol. Forbindelsen kan krystalliseres fra metanol-kloroform-dietyleter (5:3:15).
Smp. 182-184°, [a]20 = -8,6 - 2,3° (c = 0,429, vann),
Rf = 0,31 (kloroform:metanol = 7:3), Rf = 0,70 kloroform: metanol:vann = 70:30:5).
Utgangsmaterialet oppnås som følger:
Trinn 29.1:
Analogt med trinn 24.2 oppnås fra 0,893 g (2,9 mmol) N-tert.-butyloksykarbonyl-L-alanin-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid, som inneholder 0,56 mol vann, 403^ul (2,9 mmol) trietylamin og 1,32 g (2,9 mmol) l-(4-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indolyl-eddiksyre-N-hydroksysucsinimidester i totalt 100 ml tetrahydrofuran-vann (4:1) N-tert.-butyloksykarbonyl-L-alanin-3-^2-[1-(4-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl] -acetylamino}--2-hydroksy-propylamid som svakt gulfarvede krystaller med smp. 106-108° (spaltn., fra metylenklorid-dietyleter-petroleter [3:4:30]), som inneholder 0,21 mol vann.
[a]2<0>= -7,5 -1,7° (c = 0,574, metylenklorid), Rf = 0,38 (kloroform:etanol = 9:1), Rf = 0,52 (kloroform:metanol = 9:1), Rf = 0,69 (kloroform:metanol = 4:1).
Trinn 29.2:
Analogt med trinn 25.3 oppnås fra 1,44 g (2,38 mmol) N-tert.-butyloksykarbonyl-L-alanin-3- \2-[1-(4-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid, som inneholder 0,21 mol vann, i 40 ml eddiksyreetylester med 40 ml ca. 5 N saltsyre i eddiksyreetylester (2,5 timer, 0°) L-alanin-3- {.2-[ 1- (4-klor-benzoyl) - 5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid som gulaktige krystaller, som spaltes fra 153° (oppslemmet fra varm eddiksyreetylester) og inneholder 0,17 mol vann.
[a]20 = +5,8 - 1,0° (c = 1,043, metanol), R = 0,22 (kloroform:metanol = 7:3).
Eksempel 30
1 g (2,03 mmol) L-alanin-3-{2-[2-(3-trifluor-metylfenyl-N-metyl-amino)-fenyl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid og 2,185 g (3,7 mmol) N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-H-hydroksy-sucsinimidester opp-løses i en blanding av 25 ml N,N-dimetylformamid og 25 ml dimetoksyetan, det tilsettes 0,3 ml trietylamin og det omrøres i 17 timer ved romtemperatur. Det inndampes ved 1,3 Pa (0,01 Torr) og 40° C til tørrhet og resten kromatograferes på 140 g silikagel (Merck, 0,04-0,63 mm) med kloroform-metanol-vann (90:10:0,5) som elueringsmiddel. Etter inndampning av fraksjonene med R^ = 0,24 (CHCl^: MeOH:!^© = 80:20:1) oppnås en amorf rest, som utdrives med eddiksyreetylester. På denne måten oppnås farveløst, krystallinsk a,3-N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3- \ z-[2-(3-trifluormetyl-fenyl-N-metylamino)-fenyl]-acetylamino)-2-hydroksy-propylamid,
smp. 135-138°, [a]<20>= -11° - 2° (c = 0,515, H20).
Utgangsmaterialet oppnås som følger:
980 mg 2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl-N-metyl-amino-fenyl]-eddiksyre oppløses i en blanding av 10 ml kloroform og 2 ml N,N-dimetylformamid og det tilsettes 540 mg N-hydroksy-benztriazol og 1,5 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Etter en time ved romtemperatur tilsettes ved 0° 1,1 g (3,3 mmol) N-benzyloksy-karbonyl-L-alanin-3-amino-2-hydroksy-propylamid-hydroklorid (se trinn 15.2) og 0,43 ml trietylamin i 5 ml kloroform.Blandingen får reagere i 2 timer ved romtemperatur, den inndampes til tørrhet ved 1,3 Pa (0,1 Torr),
opptas i 100 ml metanol og 5 ml vann,, pH-verdien innstilles på 5 med eddiksyre, frafiltreres fra utfelt dicykloheksyl-urinstoff, filtratet inndampes i vakuum og resten opptas i eddiksyreetylester. Denne løsning ekstraheres med mettet
NaHCO^-løsning og vann, tørkes med Na2S0^ og inndampes. Resten renses ved kromatografi på silikagel (Type Cr 60, Merck) med elueringsmiddelblandingen kloroform-metanol
(95:5). På denne måten oppnås farveløst, krystallinsk N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-3-(2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl-N-metyl-amino)-fenyl]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid, smp. 129-130°, Rf = 0,60 (kloroform:metanol = 9:1) .
Denne forbindelsen hydreres med 5%-ig palladiumkull i
metanol under tilsetning av 1 N metanolisk saltsyre til hydrokloridet av L-alanin-3-^2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl-N-metyl-amino) -fenyl] -acetylamino}--2-hydroksy-propylamid,
Rf = 0,19 (kloroform:metanol 8:2).
Eksempel 31
Ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i denne søknad oppnås følgende forbindelser: 2-benzoylamino-2-desoksy-6-0-(.N- <[2- (2, 6-diklor-f enyl-amino) -fenyl] -acetyl)-L-valyl}-D-glukos-3-0-yl-vinyl-l-karbonyl-L-a-aminobutyryl-D-glutaminsyre-dimetylester, N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-(^-metoksykarbonyl)-isoglutaminyl-L-alanin-3-{2- [2- (2, 6-diklor-f enylamino) -fenyl] -acetylamincjr-2-hydroksy-propylamid, N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-glutaminyl-L-alanin-2-hydroksy-3-[d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionylamino]-propylamid,
1,4,6-tri-O-acetyl-N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-glutaminyl-L-alanin-2-acetoksy-3-[d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionylamino]-propylamid eller
N-(N-acetyl-muramyl)-0-^2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetyl}-L-serin-D-isoglutamin.
Eksempel 32
Fremstilling av 1000 kapsler med 0,1 mg aktivt stoff pr. kapsel:
Sammensetning: N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanin-D-isoglutaminyl-L-alanin-3- 2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylamino -
Fremstilling:
Substansene føres gjennom en sikt med en maskevidde på 0,6 mm og blandes grundig. Av denne blanding fremstilles gelatinkapsler med hver 160,1 mg (pr. kapsel) ved hjelp av en kapselfyllemaskin.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et sukkerderivat med formel I,
hvor sukkerdelen avledes fra D-glukose, D-mannose eller D-galaktose, X"'" betyr oksygen, svovel eller gruppen NH, 2 1 4 6 X betyr oksygen eller gruppen NH, R , R og R betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkanoyl, en rest med formelen Ia,
hvor n står for 0 eller 1, Y står for usubstituert eller substituert alkylen, som kan være avbrutt av karbonylimino eller karbonyloksy, X 3 står for oksygen eller gruppen NH og A^" står for laverealkanoyl som er substituert med aryl, heteroaryl eller heteroaryltio, som i tillegg kan være substituert med en etylenrest, som danner en femleddet ring med de ovennevnte aryl- eller heteroarylsubstituentene eller står for orto- eller orto/meta-substituert aroyl, eller en rest med formelen Ib,
hvor n og Y 1 har de ovennevnte betydninger og A 2 står for laverealkoksy som er substituert med aryl, heteroaryl eller heteroaryltio, eller R også betyr usubstituert eller substituert benzyl, R 2 betyr laverealkanoyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, usubstituert eller substituert benzoyl eller en av de ovennevnte rester med formlene Ia eller Ib, R 3 betyr hydrogen, laverealkyl 5 3 5 eller cykloalkyl og R betyr hydrogen eller R og R sammen betyr laverealkyliden, cykloalkyliden eller usubstituert eller substituert benzyliden, R 7 betyr hydrogen eller 7 9
laverealkyl eller R og R sammen betyr trimetylen,
R 8 betyr hydrogen eller laverealkyl, R <9> betyr hydrogen eller laverealkyl, som er usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, laverealkyltio, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl eller en rest med formelen Ic, Id, le eller If,
hvor q står for 0 eller 1, X 4 står for oksygen eller svovel 5 6
og X og X uavhengig av hverandre står for oksygen eller gruppen NH og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydninger, R"1"0 og R"1"2 uavhengig av hverandre betyr laverealkoksy, hydroksy, amino, laverealkylamino, som er substituert med karboksy, karbamoyl eller laverealkoksykarbonyl og som i tillegg kan være substituert med amino, hydroksy, karboksy, 2-amino-etyltio, 2-amino-etoksy og/eller sulfogruppen -SO^ H, en rest med formelen lg,
hvor Y 2står for usubstituert eller jsubstituert alkylen, hvor en metylengruppe kan være erstattet med oksygen, svovel eller sulfinyl og som kan være avbrutt av karbonylimino eller karbonyloksy, og hvor X , X og A har de ovenneynte betydninger, eller en rest med formelen Ih,
5 2 2 11 hvor q, X , Y og A har de ovennevnte betydninger, og R betyr hydrogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, hvorved forbindelsene med formel I oppviser minst en og høyest tre rester A 1 og/eller A 2, eller et
salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe, karakterisert ved at
a) for fremstilling av en forbindelse med formel I,
hvor minst en av restene R^° og R"'' <2> står for en rest med formel lg eller Ih, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe, en forbindelse med formelen IV,
23 25
hvor minst en av restene R og R står for hydroksy og den andre av restene R <23> og R 25er hydroksy, laverealkoksy, amino, laverealkylamino, som er substituert med laverealkoksykarbonyl eller beskyttet karboksy er beskyttet med karboksylbeskyttelsesgruppe, og i tillegg kan være substituert med amino, hydroksy, 2-amino-etyltio, 2-amino-etoksy, beskyttet karboksy eller en sulfogruppe som eventuelt foreligger i beskyttet form, eller en rest med 24 formelen lg eller Ih, som ovenfor definert, R betyr hydrogen, karbamoyl eller beskyttet karboksy og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydningene, hvorved i en forbindelse med formel IV tilstedeværende karboksy-og aminogrupper såvel som om nødvendig hydroksy- og andre funksjonelle grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat av en forbindelse med formel IV omsettes i et trinn eller trinnvis med en forbindelse med formel V,
5 2 3 hvor X og Y har de ovennevnte betydninger, A har den 1 2 7
ovennevnte betydning av A eller A , X har den ovennevnte betydning av X 6 , når A 3 står for A X , eller X 7 betyr en karbonylgruppe, når A 3 står for A 2, og r står for 1, når A 3 står for A 1, eller r har den ovennevnte betydning av q, når A står for A , eller med et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel V og tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes, eller
b) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor minst en av restene r\ R <2> , og R^ står for en rest med formelen Ia eller Ib, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe en forbindelse med formelVI
hvor minst en og høyst tre av restene R^ <a> , R2a, R^a og R a står for hydrogen og de andre av restene R" <*> " <a> , R a, R a og R a har de ovenfor nevnte betydninger av restene r\ R <2> , R^ hhv. R^ og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydninger, hvorved tilstedeværende hydroksy-, amino- eller merkaptogrupper i en forbindelse med formel VI med unntagelse av den eller de grupper som deltar i reaksjonen såvel som om nødvendig også andre funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel VI i ett trinn eller trinnvis omsettes med en karboksylsyre med formelen VII,
1 3 hvor Y og n har de ovennevnte betydninger, A har den 1 2 8
ovennevnte betydning av A eller A , X har den ovennevnte 3 3 18 betydning av X , når A står for A , eller X betyr en karbonylgruppe, når A 3 står for A 2, og s har den ovennevnte betydning av n, når A 3 står for A 1, eller s står for 1, når A 3 står for A 2, hvorved tilstedeværende funksjonelle grupper i en forbindelse med formel VII med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen om nød-vendig foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel VII, og tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes ellerc) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor resten R 9betyr laverealkyl, som er substituert med en rest med formel Ic eller Id som ovenfor definert, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe, en forbindelse med formel I, hvor resten R 9 står for laverealkyl som er substituert med hydroksy eller merkapto, hvorved tilstedeværende hydroksy-, merkapto- og aminogrupper i en forbindelse med formel I såvel som, om ønsket, andre funksjonelle grupper med unntagelse av den funksjonelle gruppe som deltar i reaksjonen foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, i et trinn eller trinnvis omsettes med en karboksylsyre med formelen VIII,
1 3 hvor Y og q har de ovennevnte betydninger, A har den 1 2 9
ovennevnte betydning av A eller A , X har den ovennevnte 3 3 19 betydning av X , når A står for A , eller X betyr en 3 2
karbonylgruppe, når A står for A , og t har den ovennevnte betydning av q, når A 3 står for A 1, eller q står for 1,
når A 3 står for A 2, hvorved tilstedeværende funksjonelle grupper i en forbindelse med formel VIII med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen om nødvendig foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel VIII, og tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes, eller
d) for fremstilling av en forbindelse med formel I,
hvor resten R 9 betyr laverealkyl som er substituert med en rest med formlene le eller If som ovenfor definert, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe, en forbindelse med formel I, hvor resten R 9 betyr laverealkyl som er substituert med karboksy, hvorved tilstedeværende fcarboksygrupper i en forbindelse med formel I såvel som om ønsket, andre funksjonelle grupper med unntagelse av den funksjonelle gruppe som deltar i reaksjonen foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat derav i et trinn eller trinnvis omsettes med en forbindelse med formel V,
5 2 3 hvor X og Y har de ovennevnte betydninger, A har den 1 2 7
ovennevnte betydning av A eller A , X har den ovennevnte 6 3 17 betydning av X , når A står for A , eller X betyr en karbonylgruppe, når A 3 står for A 2, og r står for 1, når 3 1
A står for A , eller r har den ovennevnte betydning av q, når A 3 står for A 2, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel V, og tilstedeværende beskyttelses grupper avspaltes, eller
e) i en forbindelse med formel I, hvor substituenten har de ovennevnte betydninger, men hvorved minst en funksjonell gruppe er beskyttet av en lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, denne eller disse beskyttelsesgrupper avspaltes, eller
f) en forbindelse med formel X
hvor indeksen u har den nedennevnte betydning og substituenten har de ovennevnte betydningene, hvorved i en forbindelse med formel X tilstedeværende amino- og andre karboksygrupper såvel som om nødvendig andre funksjonelle grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig syrederivat av en forbindelse med formel X omsettes med en forbindelse med formel XI,
hvor indeksen v står for 1, når u i forbindelsen med formel X står for 0, eller hvor v står for 0, når u står for 1, og substituentene har de ovennevnte betydninger, hvorved tilstedeværende karboksyl- og andre amino-grupper i en forbindelse med formel XI såvel som om nødvendig andre funksjonelle grupper med unntagelse av den gruppe som deltar i reaksjonen foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel XI,
og tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes, eller
g) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor sukkerdelen er avledet fra D-glukose, X 1 og X <2> betyr oksygen, r\ og R^ betyr hydrogen og R2 betyr usubstituert eller substituert benzoyl, i en furanoseforbindelse
med formel XII,
hvor R 2 6 betyr en bivalent hydroksybeskyttelsesgruppe og 27
R usubstituert eller substituert fenyl og de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, oppspaltes oksazolin- og dioksolanringen og etter utførelse av en av fremgangsmåtevariantene a-g) for fremstilling av et salt overføres en oppnådd forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe til et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det fremstilles 3
en forbindelse med formel I, hvor R betyr hydrogen, laverealkyl eller, sammen med R^, betyr metyliden som eventuelt er substituert med C-^^ -alkyl eller eventuelt substituert benzyliden, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvor R 2 betyr benzoyl og 3 5
R sammen med R betyr metyliden som er usubstituert eller substituert med C^^ -alkyl eller benzyliden som er usubstituert eller substituert med halogen, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvor sukkerdelen avledes fra 12 1
D-glukose, X og X betyr oksygen, R betyr hydrogen eller laverealkanoyl, R <2> betyr laverealkanoyl eller benzoyl,
3
R betyr hydrogen eller laverealkyl eller betyr sammen med R^ en laverealkylidenrest, som er usubstituert eller substi-
4 tuert med eventuelt halogen-substituert fenyl, R betyr hydrogen eller laverealkanoyl, R <5> betyr hydrogen eller sammen med R 3 en laverealkylidenrest, som er usubstituert eller substituert med eventuelt halogen-substituert fenyl,
R^ betyr hydrogen, laverealkanoyl eller en rest med formelen Ia, hvor n står for 1, Y" <*> " står for laverealkyliden, som er usubstituert eller substituert med karboksy, X 3 står for NH og A" <*> " står for 2-^ 2-[(2, 6-diklor-f enyl)-amino]-f enyl)-acetyl, R^ og R^ betyr hydrogen, R^ betyr laverealkyl, ~ B?~ ® betyr amino, laverealkoksy eller en rest med formel lg, hvor X 5 står for NH, Y 2 for en laverealkylenrest, som kan være avbrutt av karbonylimino og substituert med hydroksy, X <g> står for NH og A for 2-(6-metoksy-naft-2-yl)-propionyl,
11 12 R betyr hydrogen eller laverealkoksykarbonyl og R betyr laverealkoksy, hydroksy, amino, en rest med formelen 5 2
lg, hvor X står for NH, Y står for.C2 -1 Q-alkylen som er usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkanoyloksy, amino, karboksy og/eller benzyloksy-karbonyl, hvor en metylengruppe kan være erstattet med
0 0
Il H oksygen, svovel, sulfinyl (-S-) eller karbonylimino (-C-NH-),
X <6> står for NH eller oksygen ogA<1> står for 2-^2-[(2,6-diklor-fenyl)-amino]-fenyl}-acetyl, 1-benzoyl- 5-metoksy-2-metyl-indol-3- yl-acetyl, 2-(6-metoksy-naft-2-yl)-propionyl, 2-(4-iso-butyl-f enyl) -propionyl, 2-[3-(hydroksybenzyl)-fenyl]-propionyl, 2-(3-benzoyl-fenyl)-propionyl, 2-[3-klor-4-(pyrrol-1-yl)-fenyl]-propionyl, 1-(4-klor-benzoyl)-5-metoksy-2-metyl-indol-3-yl-acetyl, 2-[3-klor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-fenyl]-propionyl eller 2-[4,5-bis-(4-metoksy-fenyl)-oksazol-2-yl]-propionyl, eller betyr en rest med formel Ih, hvor q står for 1, X 5 står for NH, Y 2 står for laverealkylen og A 2 for 2-[4,5-bis-(4-metoksyfenyl)-tiazol-2-yl-tio]-etoksy, under den forutsetning, at forbindelsen inneholder en og bare 1 2
en rest A eller A , eller et farmasøytisk anvendbart salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 4, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvor Y"*" betyr 2- karboksy-etyliden eller 2-metyl-propyliden eller Y 2 betyr di- eller tetrametylen, etyliden, 1-karboksy-dimetylen, 1-karboksy-tetrametylen, 1-karboksy-pentametylen, 2-hydroksy-trimetylen, l-karboksy-3-oksa-pentametylen ;h-CH-CH2-0 -CH2-C H2-) , l-benzyloksy-karbonyl-3-tiapentametylen,
COOH
4- (etylidenkarbonylimino)-n-butyl [-CH(CH3~ CONH-(CH2 )4~] , 3- (etylidenkarbonylimino)-2-hydroksyprppyl, 2-acetoksy-3-(etylidenkarbonylimino)-propyl, 3-[(4-amino-pentyliden)-karbonylimino]-2-hydroksy-propyl eller 1-benzyloksykarbonyl- 0
-2-(etylen-1-sulfinyl)-dimetylen(-CH-CH2-S-CH2-CH2-) ,
COO-CH~ -C,H.-2 6 5 eller et farmasøytisk anvendbart salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik at det fremstilles N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-^2-[2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl]-acetylamino) - 2-hydroksy-propylamid.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik at det fremstilles 1,4,6-tir-O-acetyl-N-propionyl-des-metylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-fø-[2-(2,6-di-klor-fenyl-amino)-f eny1]-acetylamino}-2-hydroksy-propylamid.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik at det fremstilles (la,3) r 4,6-tri-O-acetyl-N-propionyl-desmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-3-[d-2-(6-metoksy-2-naftyl]-propionylamino] -2-acetyloksy-propylamid.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik at det fremstilles N-(N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-iso-glutaminyl)-S-^2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenylacetylamino}-etyl-L-cysteinbenzyl-ester-sulfoksyd.
10 Forbindelse med formel II,
hvor sukkerdelen er avledet fra D-glukose, D-mannose eller 12 7 8 11
D-galaktose, X , X , R , R og R har de ovennevnte betyd-13 17 18 ninger, R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydro-
gen eller laverealkanoyl, eller R 13 også betyr usubstituert 14
eller substituert benzyl, R betyr laverealkanoyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy eller usubstituert eller substituert benzoyl, R"^ betyr cykloalkyl og R^ betyr hydrogen eller R^ og R"^ sammen betyr laverealkyliden, cykloalkyliden eller usubstituert eller substi-19
tuert benzyliden, R betyr hydrogen eller laverealkyl,
som er usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, laverealkyltio, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, R og R 1 uavhengig av hverandre betyr laverealkoksy, hydroksy, amino eller laverealkylamino, som er substituert med karboksy, karbamoyl eller laverealkoksykarbonyl og som i tillegg kan være substituert med amino, hydroksy, karboksy,2-amino-etyltio, 2-amino-etoksy og/eller sulfogruppen -SO^ H,eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe som et mellomprodukt som kan anvendes i en kjemisk syntese.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH263584 | 1984-05-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO852119L true NO852119L (no) | 1985-12-02 |
Family
ID=4238188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO852119A NO852119L (no) | 1984-05-29 | 1985-05-28 | Acylerte sukkerderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4711879A (no) |
EP (1) | EP0163286A3 (no) |
JP (1) | JPS6198A (no) |
AU (1) | AU585230B2 (no) |
CA (1) | CA1262015A (no) |
DD (1) | DD232921A5 (no) |
DK (1) | DK236585A (no) |
ES (5) | ES8609353A1 (no) |
FI (1) | FI852105L (no) |
GR (1) | GR851293B (no) |
HU (1) | HUT38368A (no) |
IL (1) | IL75329A (no) |
NO (1) | NO852119L (no) |
NZ (1) | NZ212228A (no) |
PT (1) | PT80531B (no) |
ZA (1) | ZA853989B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5100807A (en) * | 1987-10-19 | 1992-03-31 | Abbott Laboratories | Phenylacetylglutamine (pag) analytical test |
US4833230A (en) * | 1988-06-21 | 1989-05-23 | Research Corporation Technologies, Inc. | Polyhydroxypolyamides and process for making same |
US5466680A (en) * | 1992-03-26 | 1995-11-14 | Cytologics, Inc. | Method and compositions for enhancing white blood cell functioning on a mucosal or cutaneous surface |
CN109678751A (zh) * | 2019-01-07 | 2019-04-26 | 广州同隽医药科技有限公司 | 一种含有二苯甲烷结构的化合物 |
JP2024511067A (ja) | 2021-03-19 | 2024-03-12 | トレインド セラピューティクス ディスカバリー,インコーポレーテッド | 訓練された免疫を調節するための化合物およびその使用方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4082735A (en) * | 1976-04-26 | 1978-04-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel immunological adjuvant compounds and methods of preparation thereof |
US4082736A (en) * | 1976-04-26 | 1978-04-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel immunological adjuvant compounds and methods of preparation thereof |
FR2442241A2 (fr) * | 1978-03-20 | 1980-06-20 | Anvar | Nouveaux composes esters de muramyl-peptide, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant, notamment sous forme de liposomes |
US4256735A (en) * | 1979-01-29 | 1981-03-17 | Merck & Co., Inc. | Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation |
JPS55111499A (en) * | 1979-02-21 | 1980-08-28 | Takeda Chem Ind Ltd | Glucosamine derivative and its preparation |
CA1185237A (en) * | 1979-02-28 | 1985-04-09 | Yuichi Yamamura | 6-deoxyglucosamine-peptide derivatives, their production and use |
US4406889A (en) * | 1980-02-15 | 1983-09-27 | Ciba-Geigy Corporation | Derivatives of aldohexoses, intermediates, processes for their manufacture, preparations containing such compounds, and their use |
US4368190A (en) * | 1980-04-17 | 1983-01-11 | Merck & Co., Inc. | Immunologically active dipeptidyl 4-O-,6-O-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose derivatives and methods for their preparation |
US4315913A (en) * | 1980-06-09 | 1982-02-16 | Merck & Co. Inc. | Immunologically active dipeptidyl 2-amino-1,2-dideoxy-D-glucose derivatives and methods of preparation |
DE3367596D1 (en) * | 1982-07-23 | 1987-01-02 | Ciba Geigy Ag | Muramyl peptides and method for their preparation |
US4640911A (en) * | 1985-05-29 | 1987-02-03 | Ciba-Geigy Corporation | Acylated sugar derivatives, processes for their manufacture, and their use |
-
1985
- 1985-05-27 GR GR851293A patent/GR851293B/el unknown
- 1985-05-27 CA CA000482399A patent/CA1262015A/en not_active Expired
- 1985-05-27 ZA ZA853989A patent/ZA853989B/xx unknown
- 1985-05-27 ES ES543519A patent/ES8609353A1/es not_active Expired
- 1985-05-27 FI FI852105A patent/FI852105L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-05-27 PT PT80531A patent/PT80531B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-28 HU HU852035A patent/HUT38368A/hu unknown
- 1985-05-28 NZ NZ212228A patent/NZ212228A/xx unknown
- 1985-05-28 NO NO852119A patent/NO852119L/no unknown
- 1985-05-28 DD DD85276725A patent/DD232921A5/de unknown
- 1985-05-28 IL IL75329A patent/IL75329A/xx unknown
- 1985-05-28 DK DK236585A patent/DK236585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-28 EP EP85106527A patent/EP0163286A3/de not_active Withdrawn
- 1985-05-29 JP JP60114407A patent/JPS6198A/ja active Pending
- 1985-05-29 AU AU43127/85A patent/AU585230B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-02-14 ES ES551994A patent/ES8800693A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES551993A patent/ES8800692A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES551996A patent/ES8801309A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES551995A patent/ES8800694A1/es not_active Expired
- 1986-11-07 US US06/928,493 patent/US4711879A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK236585D0 (da) | 1985-05-28 |
EP0163286A3 (de) | 1987-12-09 |
IL75329A (en) | 1990-04-29 |
AU4312785A (en) | 1985-12-05 |
GR851293B (no) | 1985-11-25 |
ES8800692A1 (es) | 1987-11-16 |
ES551995A0 (es) | 1987-11-16 |
NZ212228A (en) | 1988-10-28 |
DD232921A5 (de) | 1986-02-12 |
ES543519A0 (es) | 1986-09-01 |
HUT38368A (en) | 1986-05-28 |
PT80531B (de) | 1987-04-06 |
CA1262015A (en) | 1989-09-26 |
ES551996A0 (es) | 1987-12-16 |
FI852105L (fi) | 1985-11-30 |
ES551994A0 (es) | 1987-11-16 |
EP0163286A2 (de) | 1985-12-04 |
ES8609353A1 (es) | 1986-09-01 |
ES551993A0 (es) | 1987-11-16 |
ES8800693A1 (es) | 1987-11-16 |
ES8801309A1 (es) | 1987-12-16 |
DK236585A (da) | 1985-11-30 |
ES8800694A1 (es) | 1987-11-16 |
US4711879A (en) | 1987-12-08 |
JPS6198A (ja) | 1986-01-06 |
ZA853989B (en) | 1986-01-29 |
PT80531A (de) | 1985-06-01 |
IL75329A0 (en) | 1985-09-29 |
AU585230B2 (en) | 1989-06-15 |
FI852105A0 (fi) | 1985-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR870000372B1 (ko) | 아실트리펩타이드의 제조방법 | |
NO152904B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk virksomme heksapyranoseforbindelser | |
CA1318457C (en) | Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2082216A1 (en) | Polycyclic conjugates | |
FI72733B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande glukosderivat samt mellanprodukter anvaenda vid foerfarandet. | |
JPH0422907B2 (no) | ||
FI78300B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande fosfatidylfoereningar. | |
US4548923A (en) | Muramyl peptides and processes for their manufacture | |
US4640911A (en) | Acylated sugar derivatives, processes for their manufacture, and their use | |
CS200513B2 (en) | Process for preparing omega-aminoacylamidic compounds | |
US4322436A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
NO852119L (no) | Acylerte sukkerderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse. | |
US4250192A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
US4421765A (en) | Substituted phenylacetic acid amide compounds | |
KR870000810B1 (ko) | 펩타이드-치환된 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
NO840310L (no) | Pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
JPH02288894A (ja) | 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩、およびその製造法 | |
AU597571B2 (en) | Acylated hexose derivatives and processes for the manufacture thereof | |
NO860625L (no) | Acylerte heksosederivater og fremgangsmaater til fremstilling derav. | |
GB1560839A (en) | X,x-diphenyl acetamides process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0529348B2 (no) | ||
JPS61194099A (ja) | アシル化ヘキソース誘導体及び該誘導体を含む医薬製剤 | |
JPS59141544A (ja) | ラクタムペプチド及びその製造方法、並びに該ペプチドを含有する医薬 | |
JPH049397A (ja) | 新規リポペプタイド及び抗腫瘍剤 | |
FI86858B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara peptider, vilka innehaoller acylglutaminsyra. |