NO840310L - Pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling. - Google Patents

Pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling.

Info

Publication number
NO840310L
NO840310L NO840310A NO840310A NO840310L NO 840310 L NO840310 L NO 840310L NO 840310 A NO840310 A NO 840310A NO 840310 A NO840310 A NO 840310A NO 840310 L NO840310 L NO 840310L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
acid
group
salt
Prior art date
Application number
NO840310A
Other languages
English (en)
Inventor
William Bencze
Bruno Kamber
Angelo Storni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO840310L publication Critical patent/NO840310L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører laktampeptider med formel I,
hvor R^ betyr hydrogen, C1_4~alkyl, aryllaverealkyl eller aryl og
R 2 betyr hydrogen, laverealkyl eller aryl, idet begge
restene R 2 har den samme betydning, og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe,
fremgangsmåter og nye mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelsene, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene, og deres anvendelse til fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
Prefikset "lavere" betegner her og i det følgende en
rest med 1-7, særlig 1-4 C-atomer.
Aryl står for en usubstituert eller substituert karbocyklisk aromatisk rest. I denne søknaden står aryl først og fremst for usubstituert eller substituert fenyl, dessuten også for usubstituert eller substituert naftyl.
Som arylsubstituenter skal det hovedsakelig nevnes: laverealkyl, halogen og fritt eller funksjonelt omdannet hydroksy, dessuten også fritt eller forestret karboksy, okso eller usubstituert eller substituert fenyl.
Funksjonelt omdannet hydroksy er forestret eller foretret hydroksy.
Forestret hydroksy er fortrinnsvis med en organisk, men også med en uorganisk syre forestret hydroksy, fremforalt acyloksy, dessuten også sulfonyloksy eller halogen. Acyloksy er fortrinnsvis eventuelt substituert hydrokarbylkarbonyloksy eller hydrokarbyloksykarbonyloksy. Eventuelt substituert hydrokarbyl står her og i det følgende særlig for en alifatisk rest med 1-21, ført og fremst 1-11, fremforalt 1 til7 C-atomer, en karbocyklisk rest, dvs. en cykloalifatisk rest med 3-8, særlig 5 eller 6, ledd i ringen og opp til 21, fortrinnsvis opp til 11 C-atomer, eller en mono- eller bicyklisk aromatisk rest med 6 eller 10 ringledd og opp til 21, fortrinnsvis opp til 15 C-atomer, eller en tilsvarende karbocyklisk-alifatisk rest. Med de ovenfor nevnte cykloalifatiske hhv. aromatiske restene dreier det seg fortrinnsvis om usubstituerte eller substituerte eykloalkylrester, særlig usubstituerte eller med laverealkyl substituerte cykloalkylrester, hhv.
om fenylrester, f.eks. fenyl.
Sulfonyloksy er særlig aromatisk, helst monocyklisk aromatisk, sulfonyloksy med høyest 12 karbonatomer, f.eks. toluensulfonyloksy, eller laverealifatisk, fortrinnsvis laverealkylsulfonyloksy.
Foretret hydroksy er særlig eventuelt substituert hydrokarbyloksy.
Forestret karboksy er særlig usubstituert eller substituert hydrokarbyloksykarbonyl, fremforalt laverealkoksykarbonyl.
Laverealkyl R 2 er fortrinnsvis metyl, isopropyl, 1-metyl-propyl eller isobutyl.
Konfigurasjonen ved eventuelt tilstedeværende asymmetri-sentre i en forbindelse med formel I kan uavhengig av hverandre være (D), (L), eller (D,L), ved C-R<2->atomene er den imidlertid fortrinnsvis (L).
De ovenfor og nedenunder anvendte generelle begrepene har innenfor rammen av foreliggende beskrivelse fortrinns-
vis de følgende betydninger:
Laverealkyl er fremforalt metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, og isobutyl, dessuten f.eks. også
sek. butyl eller tert. butyl, videre n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
Halogen er særlig fluor eller klor, men kan imidlertid
også stå for brom eller jod.
Cykloalkyl er f.eks. cykloheksyl eller cyklopentyl.
Oppfinnelsen vedrører også de særlig som mellomprodukter anvendbare forbindelser med formel I med beskyttede funksjonelle grupper, særlig beskyttet hydroksy eller karboksy.
Beskyttelsesgrupper, deres innføring og avspalting er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, og i "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, bd. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974. Karakterist-isk for beskyttelsesgrupper er at de er lett avspaltbare, f.eks. solvolyttisk, reduktivt, fotolyttisk eller også under fysiologiske betingelser, dvs. uten at det finner sted uønskede bireaksjoner.
Hydroksybeskyttelsesgrupper er f.eks. acylrester, som eventuelt, f.eks. med halogen, substituert laverealkanoyl, som 2,2-dikloracetyl, eller acylrester av karbonsyrehalvestere, særlig tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt substituerte benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, slik som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl, eller organiske silyl- eller stanyl- rester, videre lett avspaltbare eterdannende grupper, slik som tertiært laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, 2-oksa-eller 2-tia-alifatiske eller -cykloalifatiske hydrokarbon-rester, først og fremst 1-laverealkoksylaverealkyl eller 1- laverealkyltio-laverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksy-etyl, 1-metyltiometyl, 1-metyltio-etyl eller 1-etyltioetyl, eller 2-oksa- eller 2-tia-cykloalkyl med 5 til 6 ringatomer, f.eks. tetrahydrofuryl eller 2-tetrahydropyranyl eller tilsvarende tiaanaloger, såvel som eventuelt substituerte 1-fenyl-laverealkyl,
som eventuelt substituert benzyl eller difenylmetyl, idet det som substituenter på fenylresten kommer på tale med f.eks. halogen, slik som klor, laverealkoksy, slik som metoksy og/eller nitro.
Karboksylgrupper er på vanlig måte beskyttet i forestret form, idet slike estergrupperinger er lett avspaltbare under skånsomme betingelser. Ved denne teknikk beskyttede karboksylgrupper inneholder som esterdannende grupper i første rekke i 1-stilling forgrenede eller i 1- eller 2- stilling passende substituerte laverealkylgrupper. Foretrukne karboksylgrupper som foreligger i forestret form, er blant annet tertiært laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, idet disse utgjør eventuelt med f.eks. laverealkyl, som tertiært laverealkyl, f.eks. tertiært butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono- eller polysubstituerte fenylrester, som eventuelt f.eks. slik som ovenfor nevnt, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-metoksybenzyloksykarbonyl, eller 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller eventuelt, f.eks. slik som ovenfor nevnt, substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, 1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl, som metoksymetoksy-karbonyl, 1-metoksyetoksykarbonyl eller 1-etoksymetoksy-karbonyl, 1-laverealkyltiolaverealkoksykarbonyl, som 1- metyltiometoksykarbonyl eller 1-etyltioetoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen utgjør eventuelt f.eks. med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl,
f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvor substituentene uavhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen, og/eller nitro substituert, alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest, som passende betyr eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, som 2- trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
De ovenfor og nedenunder nevnte organiske silyl- eller stannylrester inneholder fortrinnsvis laverealkyl, særlig metyl, som substituenter på silisium- eller tinnatomene. Passende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, særlig trimetylsilyl, videre dimetyl-tert-rbutyl-silyl, eller tilsvarende substituert stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Foretrukne beskyttede karboksylgrupper er tert.-laverealkoksykarbonyl, som tert.-butoksykarbonyl, og i første rekke eventuelt f.eks. slik som ovenfor nevnt, substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, fremforalt 2-(trimetylsilyl)-etoksykarbonyl.
En beskyttet aminogruppe, f.eks. i et utgangsmateriale for fremstilling av forbindelser med formel I, kan f.eks. foreligge i form av en lett spaltbar acylamino-, arylmetylamino-, foretret merkaptoamino-, 2-acyllaverealk-l-en-l-yl-amino-, silyl- eller stannylaminogruppe eller som azidogruppe.
I en passende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten til en organisk karboksylsyre, med f.eks. opp til 18 karbonatomer, særlig en eventuelt, f.eks. med halogen eller aryl, substituert alkankarboksylsyre eller eventuelt, f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller en kullsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl, eller propionyl, halogenlaverealkanoyl, som 2-halogenacetyl, særlig 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor-eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt, f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksy benzoyl eller 4-nitrobenzoyl, eller i 1-stilling til laverealkylresten forgrenet eller i 1- eller 2-stilling passende substituert laverealkoksykarbonyl, særlig tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, som fortrinnsvis utgjør eventuelt f.eks. med laverealkyl, særlig tert.laverealkyl, som tert.butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, som f.eks. klor, og/eller nitro, mono- eller polysubstituert fenyl, som eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f,eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydryloksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksy-karbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis utgjør eventuelt f.eks. med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-( trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvor substituentene uavhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen eller nitro substituert alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. opp til 15 C-atomer, som passende betyr, eventuelt substituert laverealkyl, fenyl-laverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, slik som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksy- karbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, slik som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
Ytterligere acylrester som kommer på tale som aminobeskyttelsesgrupper, er også passende rester av organiske fosfor-, fosfon- eller fosfinsyrer, som dilaverealkyl-fosforyl, f.eks. dimetylfosforyl, dietylfosforyl, di-n-propylfosforyl eller diisopropylfosforyl, dicykloalkyl-fosforyl, f.eks. dicykloheksylfosforyl, eventuelt substituert difenylfosforyl, f.eks. difenylfosforyl, eventuelt, f.eks. med nitro substituert di-(fenyllaverealkyl)-fosforyl f.eks. dibenzylfosforyl eller di-(4-nitrobenzyl)-fosforyl, eventuelt substituert fenyloksy-fenyl-fosfonyl, f.eks. fenyloksyfenyl-fosfonyl, dilaverealkylfosfinyl, f.eks. dietylfosfinyl, eller eventuelt substituert difenylfosfinyl, f.eks. difenylfosfinyl.
I en arylmetylaminogruppe som utgjør en mono-, di- eller særlig triarylmetylamino, er arylresten særlig3eventuelt substituerte fenylrester. Slike grupper er eksempelvis benzyl-, difenylmetyl- og særlig tritylamino.
En foretret merkaptogruppe i en med en slik rest beskyttet aminogruppe, er i første rekke aryltio eller aryllavere-alkyltio, hvor aryl særlig er eventuelt, f.eks. med laverealkyl, slik som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, slik som klor, og/eller nitro, substituert fenyl. En passende aminobeskyttelsesgruppe er f.eks. 4-nitrofenyltio.
I en som aminobeskyttelsesgruppe anvendbar 2-acyl-lavere-alk-l-en-l-yl-rest er acyl f.eks. den tilsvarende resten av en laverealkankarboksylsyre, en eventuelt, f.eks. med laverealkyl, slik som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy,
slik som metoksy, halogen, slik som klor og/eller nitro, substituert benzosyre, eller særlig en karbonsyrehalvester, slik som en karbonsyre-laverealkylhalvester.
Passende beskyttelsesgrupper er i første rekke t2l-laverealkanoyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller l-laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbonyl-l-en-2-yl.
En aminogruppe kan også beskyttes i protonisert form; som passende anioner kommer i første rekke de av sterke uorganiske syrer, slik som hydrogenhalogensyrer, f.eks. klor- eller bromianionet, eller av organiske sulfonsyrer, slik som p-toluensulfonsyre, på tale.
Foretrukkede aminobeskyttelsesgrupper er acylrester av karbonsyrehalvestere, særlig tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt benzyloksykarbonyl som f.eks. er substituert slik som angitt, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, slik som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl.
Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen med saltdannende grupper er i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, slik som de av forbindelser med formel I med sure grupper, f.eks. med en fri karboksylgruppe.
Slike salter er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, slik som alkalimetall- eller jordalkalimetall-f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, dessuten ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, idet det for saltdannelsen i første rekke kommer på tale med alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer, såvel som heterocykliske baser, slik som laverealkylamin, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylamin, f.eks. 2-hydroksy-etylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin, 2-hydroksyetyldietyl-amin eller tri-(2,-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylaminoetylester, laverealkylenamin, f.eks. 1-etyl- piperidin, cykloalkylamin, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylamin, f.eks. N,N'-dibenzyletylendiamin, videre baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, collidin eller kinolin.
For isolering eller rensing kan også farmasøytisk ikke-egnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse strekker bare de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske saltene til, som av den grunn foretrekkes.
Forbindelsene med formel I, hvor de funksjonelle gruppene foreligger i fri, d.v.s. ikke i beskyttet form, idet imidlertid karboksyl- og hydroksylgrupper eventuelt foreligger i fysiologisk spaltbar, forestret form, og deres farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter er verdifulle, farmakologisk virksomme stoffer. Særlig bevirker de en beskyttelse mot den amnesiogeniske virkning av cerebralt elektrosjokk og en forbedring av hukommelsesydelsen. Resultat av den nevnte type kan undersøkes i følgende læreprøver: En av disse 3-æreprøvene er en såkalt "two-compartment passive avoidance test", modifisert av Jarvik und Koop, Psychol. Rep. 21, 221-224 (1967).
Prøveinnretningen består av en stor boks (35 x 20 x 10 cm), som er forbundet ved en skyvedør med en liten boks (10 x 10 x 18 cm). Mens den lille boksen belyses klart ovenfra med en 100 watt lampe, er den store boksen mørk. Gulvet i begge delene består av en elektrisk ledende gitterrist, hvor gitterstengene ( 6 mm diameter ) er anordnet i en avstand fra hverandre på 13 mm. For opplæring plaseres grupper på hver 10 hann-mus med en kroppsvekt på 20-22 g én etter én i den klart belyste lille boksen. Ettersom mus har en spontan preferanse for mørke, går de fleste inn i den mørke delen innen 30 sekunder. Så snart de har kommet helt inn i denne, lukkes skyvedøren og det gis et fotsjokk (1 mA, 50 Hz, 5 sekunder). Dyrene fjernes deretter øye-
blikkelig fra forsøksapparatet.
For undersøkelse av lærevirkningen (re-test) plaseres musene etter 24 timer på nytt én og én i den lyse avdelingen og tidsforløpet til de befinner seg helt inne i den mørke avdelingen måles. Vanligvis forblir nu de fleste dyrene i den lyse delen i hele iakttagelsestiden. Læreeffekten opp-heves i stor utstrekning hhv. utløses erindringen av fotsjokket i det minste delvis, når det som amnesiogen behandling umiddelbart til fotsjokket i læreforløpet tilsluttes en temporær elektrosjokkbehandling. Parametere for elektrosjokket: 50 mA, 0,4 sekunder, 50 Hz, 0,6 millisekunder (pulsvarighet).
For undersøkelse av og for sammenligning av deres beskyttelsesvirkning overfor den amnesiogene virkning av elektrosjokket, administreres prøvestoffene 30 minutter førelæregjennomgangen i doser på 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 10 mg/kc og 100 mg/kg (for hver dose anvendes det 10 mus) som opp-løsning i fysiologisk NaCl-oppløsning, eller fysiologisk koksaltoppløsning alene (=placebo), intraperitonealt og dyrene fjernes umiddelbart etter læregjennomgangen med elektrosjokkbehandling. 24 timer senere måles ved hjelp av oppholdsvarigheten i den belyste boksen omfanget av den ennu erholdte vedvarende lærevirkningen og sammen-lignes med den tilsvarende for andre prøveforbindelser,
samt også hos kontrolldyr med administrering av det eventuelt anvendte oppløsningsmidlet aldene og med trening, samt også slike med tilsluttet elektrosjokkbehandling. En gruppe behandlet med placebo og uten elektrosjokkbehandling tjener som kontroll av læringen i unngåelsesprøven, en annen kontrollgruppe behandlet med placebo og med tilsluttet elektrosjokkbehandling tjener til overvåking av omfanget av den amnesiogene virkningen av elektrosjokket.
De ovenfor omtalte virkninger lar seg eksempelvis påvise etter intraperitoneal administrering av N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid i et doseområde fra 0,1 til 100 mg/kg.
For umiddelbar måling av forbedringen av hukommelsesydelsen anvendes en annen passiv unngåelsesprøve ("step down passive avoidance test", Psychopharmacol. 63, 297-300 [1979]): Prøveinnretningen består av en med dagslys normalt belyst boks (50 x 50 x550 cm) med en elektrisk ledende gitterrist, hvor gitterstengene (6 mm i diameter) er anordnet i en avstand fra hverandre på 13 mm. Midt på gitterristen er det anbragt en plattform av tre (10 mm tykkelse, 67 mm i diameter som er omgitt av et plastrørt (20 cm høyde, 68 mm indre diameter). Til gjennomføring av treningen anvendes grupper på hver 30 hann-mus med en kroppsvekt på 20 -2 2 g, idet et dyr plaseres hver gang på den med plastikrøret omgitte plattform, etter 10 sekunder fjernes plastrøret og tids-rommet som dyret trenger til avstigning og berøring av gitterristen med alle 4 poter, måles. Når alle 4 potene berører gitterristen, gis det et fotsjokk (1 mA, 50 Hz, 1 sekund). Innen 10 sekunder etter administreringen av fotsjokket ble prøvestoffene gitt i doser på 3 mg/kg, 10 mg/kg og 30 mg/kg (for hver dose ble det anvendt 30 mus) som oppløsning i fysiologisk NaCl-oppløsning, eller disses oppløsningsmiddel ](fysiologiske natriumkloridoppløsning = placebo), intraperitonealt. 24 timer senere ble utstrek-ningen av forbedring eller forverring av lærevirkning under-søkt ved hjelp av oppholdsvarigheten for hvert enkelt dyr på plattformen ved sammenligning av dyrene med de som utelukkende var blitt tilført oppløsningsmidlet som kontroll. Slik lar en forbedring av hukommelsesydelsen seg påvise, eksempelvis allerede etter intraperitonealtadmini-strering av 10 mg/kg N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid.
På grunn av disse egenskapene viser de nye forbindelsene seg å være egnet til behandling av cerebral ydelsesinsuffisiens, særlig av hukommelsesforstyrrelser av forskjellig opp-rinnelse, slik som senil demenz, multiinfarkt-demenz eller demenz av alzheimer-type, videre av følgefenomener av hjernetraumer eller apopleksi.
De nye forbindelsene innehar dessuten en utpreget tumorhemmende virkning. De hemmer ikke bare veksten av tumoren og forminsker tumorantallet, men de øker også overlevelsestiden. Dessuten ligger to fordeler ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen overfor tradisjonelle cytostatiske eller cytotoksiske legemidler i den gode foreneligheten og i beviset for at de som nootropika ikke forminsker livskvaliteten til tumorpasientene, men tvert imot hjelper disse pasientene ved overvinnelsen av deres psykiske problemer. Forbindelsene kan følgelig også anvendes til terapi av tumorsykdommer, f.eks. i luftveien, hos varmblodige dyr inklusive menneskene.
Den tumorhemmende virkning av de nye forbindelsene kan f.eks. påvises gjennom følgende forsøk: Hos syriske hamstere frembringer man ved anbringelse av dietylnitrosåmin i magen, papillære, epidermoide og adeno-karcinomøse tumorer i strupehodet, luftrøret og lungene
[G.Papadopoulo og K.H. Schmidt-Ruppin, Oncology 33_, 40-43
(1976)]. En del av disse hamsterne som er blitt syk av tumorer behandles med en forbindelse med formel I (f.eks.
i 4 uker to ganger daglig i 5 dager pr. uke med enkeltdoser på 20 mg/kg hver), den resterende delen av hamsterne behandles med et placebo. Tre eller fire dager etter av-slutningen av behandlingen avlives samtlige hamstere. Åndedrettssystemet skjæres ut og etter passende preparering undersøkes størrelsen, antallet og typen aV de deri inne-holdte tumorer mikroskopisk. Derved finner man at størrelsen på og antallet av tumorene hos hamsterne som er behandlet med en forbindelse med formel I, er signifikant mindre sammen lignet med de ubehandlede hamsterne.
Oppfinnelsen vedrører særlig forbindelser med formel I, hvor R"*" betyr hydrogen, C^_4-alkyl, laverealkyl som er substituert med en usubstituert eller substituert fenylrest eller naftylrest eller en usubstituert eller substituert fenylrest, og R 2betyr hydrogen, laverealkyl eller en fenylrest, og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
I første rekke vedrører oppfinnelsen forbindelser med
formel I, hvor R''" betyr hydrogen, usubstituert eller med fenyl substituert C^_4~alkyl eller fenyl og
R<2>betyr hydrogen, C1_4~alkyl, fenyl eller 4-hydroksy-fenyl.
Hovedsakelig vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel
1 2
I, hvor R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen
eller C^_4-alkyl.
Fremforalt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvor R"'" betyr hydrogen eller C, _ .-alkyl og
R 2betyr hydrogen, metyl, etyl, 2-propyl, 2-butyl eller 2-metyl-propyl.
Oppfinnelsen vedrører særlig de ovenfor nevnte forbindelser med formel I, hvor R betyr hydrogen og de asymmetrisk substituerte C-R 2-atomene oppviser (L)-konfigurasjonen.
I aller fremste rekke vedrører oppfinnelsen N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-(L)-alanyl-(L)-alaninamid og særlig N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe erholdes ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I og salter av slike forbindelser som inneholder minst en saltdannende gruppe, fremstilles eksempelvis ved at man
a) ringslutter en forbindelse med formel II,
hvor Y betyr en nucleofil, uttredende gruppe og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, med den 1 2 tilleggsbestemmelse at i restene R og R er eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, intramolekylært under dannelse av pyrrolidonringen, eller b) ringslutter en forbindelse med formel III,
hvor R 3 betyr en karboksylgruppe eller et aktivert derivat av denne og hvor også de aminogruppene som deltar i reaksjonen kan foreligge i aktivert form og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, med den til-1 2 leggsbestemmelse at i restene R og R er eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, intramolekylært under dannelse av pyrrolidonringen, eller c) omsetter 2-okso-pyrrolidin med formel IV
eller en reaksjonsdyktig form av denne forbindelsen med
en forbindelse med formel V
hvor Y betyr en nukleofil, uttredende gruppe og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, 1 2 med den tilleggsbestemmelse at i restene R og R er tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller d) omsetter en forbindelse med formel VI hvor n og p uavhengig av hverandre betyr tallene 0 eller 1, og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betyd-nxnger, med den tilleggsbestemmelse av i restene R 1 og R<2>er eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat av forbindelsen med formel VI, med en forbindelse med formel VII,
hvor q og r uavhengig av hverandre står for tallet 0
eller 1, med den tilleggsbestemmelse at r og q begge står for 1 når p i reaksjonsdeltageren med formel VI står for 0,
eller at r står for 1 og q står for 0, når p står for 1 og n står for 0, eller at r står for 0 når p og n begge står for 1, og hvor de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, med den tilleggsbestemmelsen at i resten R 2er eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et derivat av forbindelsen med formel VII, hvor en av NH-gruppene foreligger i reaksjonsdyktig form, eller e) overfører cyanogruppen i en forbindelse med formel VIII,
hvor alle substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, i en amidgruppe, eller f) overfører oksimgruppen i en forbindelse med formel IX
hvor substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, ved en Beckmann-omleiring i en amidgruppe, eller
g) forestrer eller foretrer fritt hydroksy eller forestrer fritt karboksy i en i forbindelse med formel I
som har minst en fri hydroksy- eller karboksygruppe, og
etter utførelse av de under a) til f) beskrevne fremgangsmåter avspalter eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper
og, om ønsket, adskiller erholdte stereoisomerblandinger, og, om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med minst en saltdannende gruppe i et salt eller et erholdt salt i den frie forbindelse.
Fremgangsmåte a) (intramolekylær ringslutning av en forbindelse med formel II): En nukleofil, uttredende gruppe Y er særlig en med passende syrer forestret hydroksygruppe, f.eks. et sulfonat, som mesylat eller tosylat, fremforalt halogen, som brom eller jod, imidlertid særlig klor.
Reaksjonen gjennomføres ved hjelp av en base, idet man fortrinnsvis anvender ekvimolare mengder av denne basen. Som baser anvender man særlig f.eks. metallhydroksyd,
-karbonat eller -alkoholat, som alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -alkoholat, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd eller natrium-tert.-butylat, eller alkalimetallkarbonat eller salter, særlig alkalimetallsalter, sekundære amider, f.eks. 2-okso-pyrrolidin-natrium, eller sterkt basiske ionebyttere, f.eks."Dowex 1"
(registrert varemerke), dessuten også hydrider eller amider, f.eks. alkalimetallhydrid eller -amider, slik som natriumhydrid eller -amid eller litiumdiisopropylamid.
Ringslutningsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, om ønsket eller nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -80°C til ca. +150°C, hovedsakelig mellom 0°C og 100°C.
Generelt velges reaksjonsbetingelsene slik at den intramolekylært forløpende ringslutningsreaksjonen er begunstiget i forholdt intermolekylære reaksjoner av samme reaksjons-type som ville føre til dannelse av dimerer eller lignende.
For dette formål kan man f.eks., når det er nødvendig, arbeide i større fortynning.
Aktiveringen ved hjelp av basen kan inntreffe ved den
samme eller en annen temperatur som den egentlige ring-slutningsreaks jonen .
Særlig ved anvendelse av en svært sterk base, f.eks. litiumdiisopropylamid, inntrer aktiveringen med basen ("metallisering") ved lavere temperatur (f.eks. -80°C)
enn ringslutningen. I dette tilfelle kan man f.eks. la reaksjonsbeholderen oppvrmes langsomt etter inntrått metallisering .
Ved valget av oppløsningsmiddel må også typen av den anvendte base tas hensyn til. Reaksjoner under anvendelse av alkalimetallhydroksyder gjennomføres fortrinnsvis i dimetylsulfoksyd eller i alkoholer, som laverealkanoler, f.eks. vannfri etanol ved kokepunktstemperatur, reaksjoner under anvendelse av alkoholater gjennomføres fortrinnsvis i etere, særlig cykliske etere, ved anvendelse av natrium-tert.butylat, f.eks. i dioksan ved værelsetemperatur.
Ringslutningsreaksjoner med f.eks. 2-okso-pyrrolidin-natrium gjennomføres bl.a. i en blanding av en cyklisk eter og et aromatisk hydrokarbon, f.eks. en dioksan-toluen-blanding, ved en temperatur mellom værelsetemperatur og 60°C.
Ringslutningen ifølge oppfinnelsen ved hjelp av en ione-bytter foretar man særlig i en alkohol, f.eks. laverealkanol, f.eks. etanol, ved værelsetemperatur.
Utgangsforbindelsene med formel II kan fremstilles etter
i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved acylering av den frie aminogruppen i et peptidamid med formel X,
hvor substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, med den tilleggsbestemmelse at frie funksjonelle grupper, som der er tilstede, om ønsket foreligger i beskyttet form, med et syreklorid med formel XI,
hvor Y har den ovenfor nevnte betydning, f.eks. står Y
for klor, og derpå følgende avspaltning av beskyttelsesgruppene.
Fremgangsmåte b) (intramolekylær cyklisering av en forbindelse med formel III): Aktiverte karboksylsyrederivater av en forbindelse med formel III er i første rekke reaksjonsdyktig aktivert ester eller reaksjonsdyktig anhydrid, videre reaksjonsdyktig cyklisk amid; dessuten kan reaksjonsdyktige derivater av syrer med formel III dannes in situ.
Aktiverte estere av syrer er særlig ved sammenkoblings-karbonatomet til den forestrede resten umettet ester, f.eks. av vinylester-typen, som den egentlige vinylester (som man f.eks. kan erholde ved omestring av en passende ester med vinylacetat; fremgangsmåte med aktivert vinyl-estere), karbamoylvinylester (som man f.eks. kan erholde ved behandling av den tilsvarende syre med et isoksazolium-reagens; 1,2-oksazolium- eller Woodward-metode), eller 1-laverealkoksyvinylester (som man f.eks. kan erholde ved behandling av den tilsvarende syre med et laverealkoksy-acetylen; etoksyacetylen-fremgangsmåte), eller ester av amidinotype, som N,N'-disubstituert amidinoester (som man f.eks. kan erholde ved behandling av den tilsvarende syre med et passende N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; karbodiimid-fremgangsmåte), eller N,N-disubstituert amidinoester (som man f.eks. kan erholde ved behandling av den tilsvarende syre med et N,N-disubstituert cyanamid; cyanamid-fremgangsmåte), passende arylester, særlig ved fenylester som er substituert med passende elektrontiltrekkende substituenter (som man f.eks. kan erholde ved behandling av den tilsvarende syre med en passende substituert fenol, f.eks. 4-nitrofenol, 4-metylsulfonyl-fenyl, 2,4,5-triklorfenol, 2,3,4,5,6-pentaklorfenol eller 4-fenyldiazofenol, i nærvær av.et kondensasjonsmiddel, slik som N,N<1->dicykloheksyl-karbodiimid; fremgangsmåte med aktivert arylester), cyanmetylester (som man f.eks. kan erholde ved behandling av den tilsvarende syre med kloracetonitril i nærvær av en base; cyanmetylester-metode), tioester, særlig fenyl-tioester som eventuelt er substituert, f.eks. med nitro (som man kan erholde, f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med tiofenoler, som eventuelt er substituert, f.eks. med nitro, blant annet ved hjelp av anhydrid- eller karbodiimid- fremgangsmåten; fremgangsmåte med aktivert tiol-ester), eller amino- eller amidoester (som man kan erholde f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med en N-hydroksy-amino- hhv. N-hydroksy-amido-forbindelse, f.eks. N-hydroksy-succinimid, N-hydroksy-piperidin, N-hydroksy-ftalimid eller 1-hydroksy-benztriazol, f.eks. ved anhydrid-eller karbodiimid-fremgangsmåten; fremgangsmåte med aktivert N-hydroksyester) eller silylester (som man kan erholde f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med et sily-leringsmiddel, f.eks. heksametyldisilazan).
Anhydrider av syrer med formel III kan være symmetriske eller fortrinnsvis blandede anhydrider, slik som f.eks. anhydrider med uorganiske syrer, som syrehalogenider, særlig syreklorider (som man kan erholde f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med tionylklorid, fosforpenta-klorid eller oksalylklorid; syrekloridfremgangsmåte), azider (som man kan erholde f.eks. fra en tilsvarende syre-ester over det tilsvarende hydrazid og behandling av dette med salpetersyrling; acidfremgangsmåte), anhydrider av karbonsyrehalvesterderivater, som av tilsvarende estere, f.eks. karbonsyre-laverealkylhalvestere (som man f.eks.
kan erholde ved behandling av den tilsvarende syre med halogen-, som klormaursyre-laverealkylestere eller av et l-laverealkoksykarbonyl-2-laverealkoksy-l,2-dihydro-kinolin, f.eks. l-laverealkoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin; fremgangsmåte med blandede O-alkyl-karbonsyreanhydrider), eller anhydrider av dihalogenert, særlig dikloriert fosforsyre (som man kan erholde f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med fosforoksyklorid; fosforoksykloridfremgangsmåte), eller anhydrider av organiske syrer, som blandede anhydrider av organiske karboksylsyrer (som man kan erholde f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med et eventuelt substituert laverealkan- eller fenylalkankarboksylsyrehalogenid,
f.eks. fenyleddiksyre-, pivalinsyre- eller trifluoreddik-syreklorid; fremgangsmåte med blandede karboksylsyre-anhydrider) eller med organiske sulfonsyrer (som man kan erholde f.eks. ved behandling av et salt, som et alkalimetallsalt, av den tilsvarende syre med et passende organisk^sulfonsyrehalogenid, som laverealkan- eller aryl-, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyreklorid; fremgangsmåte med blandede sulfonsyreanhydrider), dessuten symmetriske anhydrider (som man kan erholde f.eks. ved kondensasjon av den tilsvarende syre i nærvær av et karbodiimid eller fra 1-dietylaminopropin; fremgangsmåte med symmetriske anhydrider).
Egnede cykliske amider er særlig amider med 5-leddet di-azacyklisk aromatisk karakter, som amider med imidazoler, f.eks. imidazol (som man kan erholde f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med N,N<1->karbonyldiimidazol; imidazolid-fremgangsmåte), eller pyrazoler, f.eks. 3,5-dimetyl-pyrazol (som man kan erholde, f.eks. over syre-hydrazidet ved behandling méd acetylaceton; pyrazolid-fremgangsmåte).
Aminogruppen i et utgangsmateriale med formel III som deltar i reaksjonen, foreligger fortrinnsvis i fri form, særlig når karboksygruppen som reagerer med den, foreligger i reaksjonsdyktig form, den kan imidlertid også selv være derivatisert, dvs. være aktivert f.eks. ved omsetning med et fosfitt, som dietylklorfosfitt, 1,2-fenylen-klor-fosfitt, etyl-diklor-fosfitt, etylen-klor-fosfitt eller tetraetylpyrofosfitt.
Beskyttelsesgrupper for eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper er f.eks. de ovenfor nevnte besyt-telsesgrupper.
Ringslutningsreaksjonen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet reaksjonsbetingelsene i første rekke er avhengig av hvorvidt og hvordan karboksylgruppen som deltar i reaksjonen er aktivert, vanligvis i nærvær av et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding av slike og om nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som, når karboksylgruppen som deltar i reaksjonen foreligger som anhydrid, også f.eks. kan være et syrebindende middel, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -30°C til ca. +200°C,
i en lukket reaksjonsbeholder og/eller i en inertgass atmosfære, f.eks. nitrogen.
Generelt velges reaksjonsbetingelsene slik at den intramolekylært forløpende ringslutningsreaksjonen er begunstiget overfor intermolekylære reaksjoner av lignende reaksjons-typer, som eventuelt ville føre til dannelse av dimerer eller lignende. For dette formål kan man når det er nødvendig, f.eks. arbeide i større fortynning, Reaksjonen kan f.eks. gjennomføres ved at man oppvarmer en forbindelse med formel III, hvor R 3 betyr en ikke-aktivert karboksylgruppe, og de øvrige restene som eventuelt foreligger i beskyttet form, har de ovenfor nevnte betydninger, eventuelt i nærvær av et vannfjernende middel, f.eks.
et N,N'-disubstituert karbodiimid, som dicykloheksylkarbodiimid, og eventuelt dertil i nærvær av et N-hydroksy-amin eller N-hydroksy-amid, f.eks. N-hydroksy-succinimid, i et vannfritt inert oppløsningsmiddel, f.eks. til 50°C-180°C.
Forbindelser med formel III, hvor R 3 betyr en aktivert karboksylgruppe reagerer i et vannfritt oppløsningsmiddel allerede ved lavere temperaturer, f.eks. -20° til +50°C, under dannelse av 2-okso-pyrrolidin-ringen. Fortrinnsvis går man ut fra slike aktiverte karboksylsyreforbindelser méd formel III, hvor nabo-aminogruppen til C-R^-atomet foreligger i beskyttet form og frigjør aminogruppen in situ, hvoretter ringslutningen inntrer.
En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåte b) er oppvarmingen av en karboksylsyre med formel III i heksametyldisilazan.
Forbindelsene med formel III, hvor karboksylgruppen R<3>foreligger i beskyttet form, dvs. som rest R^3, f.eks. som
a 2-trimetylsilyletyl-karbonyl, kan f.eks. fremstilles ved N-alkylering av en forbindelse med formel X eller et passende derivat derav, f.eks. et azometin eller alkalimetallsalt av et benzensulfonamid, med en forbindelse med formel XII,
hvor R a3betyr en beskyttet karboksylgruppe og Y har den ovenfor nevnte betydning.
Fremgangsmåte c) (N-alkylering av 2-okso-pyrrolidin med formel IV):
En reaksjonsdyktig form av en forbindelse med formel IV
er særlig en metallforbindelse, i første rekke en alkali-metallforbindelse, f.eks. en natrium-, kalium- eller litium-
forbindelse av denne, som man kan fremstille f.eks. ved innvirkning av en tilsvarende, egnet base, f.eks. et alkali-metallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, et alkalimetall-alkoholat, f.eks. -låverealkanolat, som -metylat, -etylat eller -tert.butylat, et -hydrid, -amid, f.eks. natriumhydrid, natriumamid, eller litiumdiisopropylamid, eller en alkalimetall-hydrokarbonforbindelse, f.eks. butyllitium.
Den nukleofile, uttredende gruppe Y svarer til den ved fremgangsmåte a) nevnte gruppe Y og er fremforalt klor eller brom.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt eller avhengig av den anvendte base, aprotisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. -80°C og +150°C og på lignende måte som ved fremgangsmåte a).
Utgangsforbindelsene med formel V er tilgjengelig ved acylering av en forbindelse med formel VII, hvor q og r begge står for 1, med et acyleringsmiddel med formel XIII
hvor Y og R"<*>" har den ovenfor nevnte betydning, med den tilleggsbestemmelse at i resten R"*" foreligger tilstedeværende frie, funksjonelle grupper, om nødvendig, i beskyttet form, og derpå følgende avspaltning av beskyttelses-gruppen(e).
Utgangsforbindelsen med formel IV er kjent og kan erholdes f.eks. ved ringslutning av 4-amino-smørsyre ved oppvarming til 200-250°C uten oppløsningsmiddel,og kulerørdestilla-s jon.
Fremgangsmåte d) (dannelse av en peptidbinding): Reaksjonsdyktige karboksylsyrederivater av en forbindelse med formel VI er reaksjonsdyktige estere, anhydrider eller amider
analogt de som er nevnt under fremgangsmåte b).
Som omtalt under b) kan derivater av syrer med formel VI
også dannes in situ. Således kan man f.eks. danne N,N'-disubstituert amidinoester in situ, idet man bringer blandingen av utgangsmaterialet med formel VII og syren med formel VI til reaksjon i nærvær av et egnet N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid. Videre kan man danne amino- eller amido-
ester av syrer med formel VI i nærvær av det utgangsmaterialet med formel VII som acyleres slik, idet man omsetter blandingen av det tilsvarende syre- og amino-utgangsstoffet i nærvær av et N,N<1->disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N<1->dicykloheksyl-karbodiimid, og et N-hydroksy-amin eller N-hydroksy-amid, f.eks. N-hydroksy-succinimidfeventuelt under tilstedeværelse av en egnet base, f.eks. 4-dimetylamino-pyridin.
Et derivat av en forbindelse med formel VII, hvor aminogruppen som deltar i reaksjonen foreligger i reaksjonsdyktig form, kan fremstilles f.eks. ved omsetning av et fosfitt, f.eks. et av de under fremgangsmåte b) nevnte.
En reaksjonsdyktig form av en forbindelse med formel VII
er f.eks. også et karbaminsyrehalogenid eller et isocyanat, idet aminogruppen i en forbindelse med formel VII som deltar i reaksjonen er bundet til halogenkarbonyl, f.eks. klorkarbohyl, hhv. foreligger som isocyanatgruppe. En reaksjonsdyktig form av en forbindelse med formel VII, hvor r står for 0 er f.eks. urea.
Eksempelvis erholder man ved oppvarming av ekvimolare mengder urea og en fri syre med formel VI forbindelsene med formel I
i godt utbytte.
Acyleringen av en forbindelse med formel VII eller et reaksjonsdyktig derivat derav med en forbindelse med formel VI eller et reaksjonsdyktig syrederivat derav kan gjennom- føres på i og for seg kjent måte, idet reaksjonsbetingelsene i første rekke avhenger av typen av det anvendte acyleringsmiddel, vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings- eller et fortynningsmiddel, eller en blanding av slike, og om nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som f.eks.
ved anvendelse av et anhydrid som acyleringsmiddel eventuelt også kan være et syrebindende middel, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -30°C til ca. +150°C, i en lukket reaksjonsbeholder og/eller i en inertgass atmosfære, f.eks. nitrogen.
Utgangsforbindelsene med formel VI og VII er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. analogt med de fremgangsmåter som er beskrevet i denne søknad.
Fremgangsmåte d) omfatter også den utførelsesformen hvorved man for det første omsetter en karboksylsyre med formel VI, hvor no og p står for 1, med en forbindelse med formel VII, hvor r står for 0, under dannelse av et ammoniumsalt
av karboksylsyren med formel VI, og dehydratiserer det på denne måten eller på annen måte erholdte ammoniumsaltet termisk under dannelse av en forbindelse med formel I, f.eks. analogt med den teknikken som er beskrevet i G.B. patentskrift na?r. 1. 309. 692 .
Fremgangsmåte e) (amidfremstilling fra et nitril): Over-føringen av et nitril til et amid kan skje ved delvis hydrolyse eller over karboksylsyreesterimid-salt. Betingelsene for hydrolyse av en forbindelse med formel VIII må velges slik at reaksjonen kan stanses på amid-trinnet, slik at den frie karboksylsyre ikke blir dannet. Generelt best egnet for dette formål er hydrolysen med syrer, idet man alt etter de i en forbindelse med formel VIII tilstedeværende substituenter kan velge mellom 80% svovelsyre (under oppvarming) , polyfosforsyre (ved 110-150°C), hydrogenbromid/iseddik (værelsetemperatur), maursyre (uten oppløsningsmiddel), hydrogenkloridgass i eteroppløsning etterfulgt av tilsats av vann eller vandig saltsyre, eller borhalogenider/1 ekvi-valent vann.
I noen tilfelle lykkes også den alkaliske hydrolyse, imidlertid er fremgangsmåten til Radziszewski med hydrogenperoksyd i nærvær av alkalier ved moderat temperatur heldigst.
Fortrinnsvis anvender man en ionebytterharpiks, f.eks. "Lewatite" ^ M 504 (iflg. BRD off.skrift nr. 2.507.576 eller "Amberlite" ® IRA-400.
Karboksylsyreesterimidene fremstilles f.eks. ved syre-katalysert tilknytning av alkoholer til nitriler med formel VIII. Fra esterimidene erholder man amidene ved hjelp av
en Pinner-spaltning. I stedet for med en sterk syre kan man også katalysere med kvikksølv(II)-nitrat og i tillegg redusere med natriumborhydrid.
Nitriler med formel VIII kan fremstilles eksempelvis
gjennom en "kolbe"-syntese fra de tilsvarende primære halogenider med cyanidioner ved hjelp av en nukleofil substitu-sjon. Fortrinnsvis omsetter man f.eks. et primært halogenid med kobbercyanid i dioksan (sammenlign BRD off. skrift nr. 2.507.576). De primære halogenider erholder man f.eks. fra de primære alkoholer ved hjelp av tionylklorid (sammenlign BRD off. skrift nr. 2.507.576). Fortrinnsvis erholder
2
man nitrilet med formel VIII, hvor R står for hydrogen ved omsetning av en forbindelse med formel VI, hvor p står for 1, n står for 0 og R 2 står for hydrogen, med aminoacetonitril, som er tilgjengelig i handelen, etter den for fremgangsmåte d) beskrevne fremgangsmåte.
Fremgangsmåte f) (Beckmann-omleiring):
Omleiringen av forbindelser med formel IX kan gjennomføres under de kjente betingelsene for Beckman-omleiringen av alkoksimer, på beste måte med polyfosforsyre eller bortri-fluorid.
Oksimene med formel IX er tilgjengelig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved omsetning av det tilsvarende aldehyd med hydroksylamin.
Fremgangsmåte g) (omvandlinger innen definisjoner av slutt-forbindelsen): Forbindelsene med formel (I) som lar seg erholde ifølge oppfinnelsen kan på i og for seg kjent måte overføres i andre forbindelser med formel (I).
I forbindelsene med formel (I) som oppviser minst en fri hydroksylgruppe, kan denne etter i og for seg kjente fremgangsmåter foretres eller forestres (acyleres). Fritt karboksy kan forestres.
Egnede midler for foretring av en hydroksylgruppe eller forestring av en karboksylgruppe er eksempelvis tilsvarende diazoforbindelser, som eventuelt substituert diazolaverealkan, f.eks. diazometan, diazoetan, diazo-n-butan eller difenyldiazometan. Disse reagensene anvendes i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel, som et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, som en dilaverealkyleter, f.eks. dietyleter, eller en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller en oppløsningsmiddelblanding, og, alt etter diazo-reagenset, under avkjøling, ved værelsetemperatur eller under lett oppvarming, videre om nødvendig, i en lukket beholder og/eller undere en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Ytterligere egnede midler til foretning av en hydroksylgruppe eller til forestring av en karboksylgruppe i en forbindelse med formel I er estere av tilsvarende alkoholer, i første rekke slike med sterke uorganiske eller organiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, som saltsyre, hydrogenbromidsyre eller hydrogenjodidsyre, videre svovelsyre, eller halogen-svovelsyre, f.eks. fluorsvovelsyre, eller sterke organiske sulfonsyrer, som eventuelt f.eks. med halogen, som fluor substituerte lavere-alkansulfonsyrer, eller aromatiske sulfonsyrer, som f.eks. eventuelt med laverealkyl, som metyl, halogen, som brom, og/eller nitro substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. metansulfon-, trifluormetansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Slike estere er bl.s. laverealkylhalogenider, dilavere-alkylsulfater, som dimetylsulfat, videre fluorsulfonsyre-estere, som -laverealkylester, f.eks. fluorsulfonsyreester, eller eventuelt halogensubstituerte metansulfonsyre-laverealkylestere, f.eks. trifluormetansulfonsyremetylester. De anvendes vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, som et eventuelt halogenert, som klorert, alifatisk, cyklo-alif atisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en eter, som dioksan eller tetrahydrofuran, eller en blanding. Dessuten anvender man fortrinnsvis egnede kondensasjonsmidler, som alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonater eller
-hydrogenkarbonat (vanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser, som vanligvis sterisk hindrede trilaverealkylaminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etyl-amin (fortrinnsvis sammen med halogensulfonsyre-laverealkylestere eller eventuelt halogensubstituerte metansulfonsyre-laverealkylestere), idet man arbeider under avkjøling, ved værelsetemperatur eller under oppvarming, f.eks. ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 50°C og, om nødvendig, i en lukket beholder og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Den ovenfor beskrevne foretringsreaksjonen kan fremskyndes vesentlig ved faseoverførings-katalyse [ se f.eks. Dehmlow, Angewandte Chemie, 86, 187 (1974)]. Som vaseoverførings-katalysatorer kan det anvendes kvartære fosfoniumsalter og særlig kvartære ammoniumsalter, som eventuelt substituerte tetraalkylammoniumhalogenider, fkeks. tetrabutylammoni-umklorid, -bromid eller -jodid, eller også benzyl-trietyl-ammoniumklorid, i katalytiske eller opp til ekvimolare mengder. Som organisk fase kan den anvendes ett eller annet oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, eksempelvis ett av de eventuelt halogenerte, som klorerte, laverealifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydro-karbonene, som tri- eller tetrakloretylen, tetrakloretan, karbontetraklorid, klorbenzen, toluen eller xylen. De som kondensasjonsmiddel egnede alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, f.eks. kalium- eller natriumkarbonat eller -hydrogenkarbonat, alkalimetallfosfater, f.eks. kaliumfosfat, og alkalimetallhydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd, kan tilsettes til baseømfintlige forbindelser i reaksjonsblandingen titrimetrisk, f.eks. ved hjelp av en titrerautomat, hvorved pH-verdien forblir mellom ca. 7 og ca. 8,5 under foretringen.
Ytterligere midler til foretring av en hydroksylgruppe eller til forestring av en karboksylgruppe i en forbindelse med formel I er passende trisubstituerte oksoniumsalter (såkalte meerwein-salter), eller disubstituerte karbenium-eller haloniumsalter, hvor substituentene er de foretrede restene, eksempelvis trilaverealkyloksoniumsalter, som dilaverealkoksykarbenium- eller dilaverealkylhaldniumsalter, særlig de tilsvarende saltene med komplekse, fluorholdige syrer, som de tilsvarende tetrafluorborater, heksafluor-fosfater, heksafluorantimonater, eller heksaklorantimonater. Slike reagenser er f.eks. trimetyloksonium- eller trietyl-oksonium-heksafluorantimonat, -heksaklorantimonat,
-heksafluorfosfat eller -tetrafluorborat, dimetoksy-karbeniumheksafluorfosfat eller dimetylbromoniumheksafluor-
antimonat. Man anvender disse foretringsmidlene fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som en eter eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid, eller i en blanding derav, om nødvendig, i nærvær av en base, som en organisk base, f.eks. et fortrinnsvis sterisk hindret, trilaverealkylamin, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etyl-amin, og under avkjøling, ved værelsetemperatur eller under lett oppvarming, f.eks. ved ca. -20°C til ca. 50°C, om nødvendig, i en lukket beholder og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Ytterligere egnede foretringsmidler er endelig passende 1-substituerte 3-aryltriazenforbindelser, hvor substitu-enten betyr den eterdannende rest, og aryl betyr fortrinnsvis eventuelt substituert fenyl, f.eks. laverealkylfenyl, som 4-metylfenyl. Slike triazenforbindelser er 3-aryl-l-laverealkyltriazen, f.eks. 3-(4-metylfenyl)-1-metyl-triazen, 3-(4-metylfenyl)-1-etyl-triazen eller 3-(4-metylfenyl)-1-isopropyl-triazen. Disse reagensene anvendes vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, som eventuelt halogenerte hydrokarboner eller etere, f.eks. benzen, eller oppløsningsmiddelblandinger, og under avkjøling, ved værelsetemperatur og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 20°C til ca. 100°C, om nødvendig i en lukket beholder og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogen-atmosf ære.
Omdannelsen av fritt karboksyl i en forbindelse med formel (I) til forestret karboksyl, kan eksempelvis skje idet
man omsetter en forbindelse med formel (I), hvor andre, eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, eller omsetter et reaksjonsdyktig funksjonelt karboksyderivat, inkludert et salt derav, med en passende alkohol eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav.
Forestringen av fritt karboksyl med den ønskede alkohol gjennomføres i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel. Vanlige kondensasjonsmidler er f.eks. karbodiimider, eksempelvis N,N'-dietyl-, N,N<1->dipropyl-, N,N'-dicykloheksyl-eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminpropyl)-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, eksempelvis karbonyldiimidazol, eller 1 ,.2-oksazoliumf orbindelser, f. eks. 2-etyl-5-f enyl-1, 2-oksazolium-3'-sulfonat og 2-tert.-butyl-5-metyl-isoksazolium-perklorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin. Kondensa-sjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsnings-eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran og, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming og/eller i en inertgass-atmosfære.
Egnede reaksjonsdyktige funksjonelle derivater til forestringen av karboksylforbindelser med formel (I) er f.eks. anhydrider, særlig blandede anhydrider, og aktiverte estere.
Blandede anhydrider er f.eks. de av uorganiske syrer, som hydrogenhalogenidsyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, videre hydrogennitrogen-syrer, dvs. de tilsvarende syreazider, dessuten fosforholdige syrer, f.eks. fosforsyre, dietylfosforsyre eller fosfor-syrling, eller svovelholdige syrer, f.eks. svovelsyre,
eller hydrogeneyanidsyre.Blandede anhydrider er videre f.eks. de av organiske karboksylsyrer, som av eventuelt, f.eks. med halogen, som fluor eller klor, substituerte laverealkankarboksylsyrer, f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller av halvestere, særlig laverealkylhalvestere av karbonsyre, som etyl- eller isobutylhalvestere av karbonsyre, eller av organiske, særlig alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre.
Egnede aktiverte estere av en forbindelse med formel I med minst en karboksylgruppe for omsetning med en alkohol, er f.eks. estere av vinylholdige alkoholer (dvs. enoler),
som vinylholdige laverealkenoler, eller iminometylester-halogenider, som dimetyliminometylesterklorid (fremstilt fra karboksylsyren og dimetylklormetyliden-iminium-
kloridet med formelen [(CH3)2N=CHC1]<®>C1<9>), eller arylestere, som pentaklorfenyl-, 4-nitrofenyl- eller 2,3-dinitrofenyl-ester, heteroaromatiske estere, som benztriazol-, f.eks. 1-benztriazolester, eller diacyliminoestere, som succinyl-imino- eller ftalyliminoester.
Reaksjonen mellom et slikt syrederivat med formel I, som
et anhydrid, særlig et syrehalogenid, og en alkohol gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindendé middel, eksempelvis en organisk base, som et organisk amin, f.eks.
et tertiært amin, som trilaverealkylamin, f.eks. trimetyl-amin, trietylamin eller etyldiisopropylamin, eller N,N-dilaverealkyl-anilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, eller et cyklisk tertiært amin, som et N-laverealkylert morfolin,
som N-metylmorfolin, eller en base av pyridin-type, f.eks. pyridin, en uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et oksiran, eksempelvis et lavere 1,2-alkylenoksyd, som etylenoksyd eller propylenoksyd.
Et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den esterdannende alkohol er i første rekke en tilsvarende ester, fortrinnsvis med en sterk uorganisk eller organisk syre og utgjøres særlig av et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, bromid eller jodid, eller et tilsvarende laverealkyl- eller aryl-, som metyl- eller 4-metylfenylsulfonyloksyforbindelse.
En slik reaksjonsdyktig ester av en alkohol kan omsettes med den frie karboksylforbindelsen med formel (I) eller et salt, som et alkalimetall- eller ammoniumsalt, derav, idet man arbeider under anvendelse av den frie syre, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel.
De ovenfor nevnte forestringsreaksjoner utføres i et inert, vanligvis vannfritt oppløsningsmiddel eller oppløs-ningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyreamid, som et formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger derav, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40°C
til ca. +100°C, fortrinnsvis ved ca. -10°C til ca. +40°C, og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Videre kan syrederivatet, om ønsket, dannes in situ. Således erholder man f.eks. et blanded anhydrid ved behandling av karboksylsyreforbindelsen med passende beskyttede funksjonelle grupper eller et egnet salt derav, som et ammoniumsalt, f.eks. med et organisk amin, som piperidin eller 4-metylmorfolin, eller et metall-, f.eks. alkalimetallsalt med et egnet syrederivat, som det tilsvarende syrehalogenid av en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. trikloracetylklorid, med en halvester av et karbonsyre-halv-halogenid, f.eks. klormaursyrehalvester eller -isobutylester, eller med et halogenid av en dilaverealkylfosforsyre, f.eks. dietyl-fosforbromidat, og anvender det således erholdbare blandede anhydridet uten isolering.
Til forestringen (acyleringen) av en hydroksygruppe i en forbindelse med formel I behandler man utgangsmaterialet med formel (I) med et acyleringsmiddel som innfører den ønskede acylresten av en organisk karboksylsyre. Til dette anvender man den tilsvarende karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat derav, særlig et anhydrid, inkludert et blandet eller indre anhydrid av en slik syre. Blandede anhydrider er f.eks. de med hydrogenhalogenidsyrer, dvs.
de tilsvarende syrehalogenidene, særlig -kloridene,
videre med blåsyre, eller de med egnede karbonsyrehalvderi-vater, som passende -halvestere (som de f.eks. med et halogen-maursyre-laverealkyl, som klormaursyre-etylester eller -isobutylester, dannede blandede anhydrider) eller med eventuelt substituerte, f.eks. halogen, som klor, inneholdende laverealkan-karboksylsyrere:fsom de med pivalin-syreklorid eller trikloreddiksyreklorid dannede blandede anhydrider). Indre anhydrider er f.eks. de av organiske karboksylsyrer, f.eks. ketener, som keten eller diketen, eller de av karbamin- eller tiokarbaminsyrer, dvs. isocya-nater eller isotiocyanater. Ytterligere reaksjonsdyktige, som acyleringsmiddel anvendbare derivater av organiske karboksylsyrer er aktiverte estere, som passende substituerte laverealkyl-,f.eks. cyanmetylester, eller passende substituerte fenyl-, f.eks. pentaklorfenyl- eller 4-nitro-fenylestere. Forestringen kan, om nødvendig, gjennomføres i nærvær av egnede kondensasjonsmidler, ved anvendelse av frie karboksylsyrer, f.eks. i nærvær"av'karbodiimidforbind-elser, som dicykloheksylkarbodiimid, eller karbonylforbindelser, som diimidazolylkarbonyl, og under anvendelse av reaksjonsdyktige syrederivater, f.eks. i nærvær av basiske midler, som trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin, eller heterocykliske baser, f.eks. pyridin. Acyleringsreaksjonen kan gjennomføres i fravær eller i nærvær av et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding, under avkjøling, ved værelsetemperatur eller under oppvarming og, om nødvendig i en lukket beholder og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. eventuelt substituerte, særlig eventuelt klorerte, alifatiske cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner, som benzen eller toluen, idet man kan anvende egnede forestrings-reagenser, som eddiksyreanhydrid, også som fortynningsmiddel.
En hydroksygruppe som er forestret med en organisk sulfonsyre, f.eks. laverealkansulfonsyre, som metansulfonsyre, eller en aromatisk sulfonsyre, som p-toluensulfonsyre,
kan man fortrinnsvis danne ved behandling av utgangsmateriale-med formel (I) med et reaksjonsdyktig sulfonsyrederivat, som et passende halogenid, f.eks. klorid, om nødvendig, i nærvær av et syrenøytraliserende basisk middel, f.eks. en uorganisk eller organisk base, f.eks. på analog måte som ved den tilsvarende ester med organiske karboksylsyrer.
De for utførelse av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter
a) til g) nødvendige utgangsforbindelser er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter,
f.eks. etter eller analogt med de som er beskrevet i denne søknaden.
Funksjonelle grupper i utgangsforbindelser kan beskyttes med de samme beskyttelsesgruppene som de som er nevnt i denne søknaden for tilsvarende funksjonelle grupper i sluttforbindelsene med formel I. Også innføringen og av-spaltingen av disse beskyttelsesgruppene kan skje på
den måten som er beskrevet i de siterte litteraturstedene.
I en erholdt forbindelse med formel (I), hvor en eller
flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttede karboksy- og/eller hydroksygrupper, frigjøres, eventuelt trinnvis, eller samtidig, på i og for seg kjent måte, ved hjelp av solvolyse, særlig hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller i enkelte tilfelle også ved hjelp av forsiktig reduksjon. Silylbeskyttelsesgrupper avspaltes fortrinnsvis med fluorider, f.eks. tetraetylammoniumfluorid.
Salter av forbindelser med formel (I) med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter av forbindelser med formel (I) med sure grupper, f.eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. natriumsaltet av a-etyl-kapronsyre, eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, idet man fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende midlet.
Salter kan på vanlig måte overføres i de frie forbindelsene, fseks. ved behandling med passende syrer.
Blandinger av isomerer kan adskilles i de enkelte isomerene på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, kromatografering etc.
Racemater kan spaltes på i og for seg kjent måte, f.eks. etter overføring av de optiske antipoder i diastereomere, eksempelvis ved omsetning med optisk aktive syrer eller baser.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformene av fremgangs-måtene hvorved man går ut fra en forbindelse som lar seg erholde som mellomprodukt på et eller annet trinn, og utfører de manglende trinn, eller man avbryter fremgangsmåten på et eller annet trinn, eller man frembringer en forbindelse som lar seg erholde ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, under fremgangsmåtebetingelsene og bearbeider den videre in situ.
Nye utgangsstoffer og/eller mellomprodukter samt fremgangsmåter for deres fremstilling er likeså gjenstand for den foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis anvendes det slike utgangsforbindelser og velges reaksjonsbetingelser slik at man oppnår de forbindelsene som i denne søknaden er opp-ført som foretrukne.
De farmakologisk anvendbare forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes f.eks. til fremstilling av farma- søytiske preparater som inneholder en virksom mengde av den aktive forbindelsen sammen med eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende,farma-søytisk anvendbare bærestoffer.
Som farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen dreier
det seg om slike til enteral, som oral eller rektal samt parenteral, som intraperitoneal, intramuskulær eller intravenøs administrering til varmblodige dyr, som inneholder den farmakologisk virksomme forbindelsen alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bæremateriale.
Doseringen av den aktive forbindelsen avhenger av arten
av det varblodige dyr, kroppsvekten, alderen og den individuelle tilstanden, sykdommen som skal behandles samt av applikasjonsmåten.
Doseringen ligger mellom ca. 0,1 og ca. 100 mg/kg daglig, fortrinnsvis mellom ca. 0,1 og ca. 40 mg/kg daglig, f.eks. ved ca. 10 mg/kg daglig.
Dosen til administrasjon hos varmblodige dyr, f.eks. mennesker med ca. 70 kg kroppsvekt, ligger mellom ca. 10 mg og ca. 10 g, fortrinnsvis mellom ca. 100 mg og 2 g, f.eks. ved 600 mg, pr. varmblodig dyr og dag, fordelt på opptil ca.
12, fortrinnsvis 2 til 4, f.eks. 3, enkeltdoser, som f.eks. kan være like store. Doseringene ved enteral eller parenteral applikasjon er i det vesentlige lik. Doseringens avhengighet av kroppsvekt er ikke lineær, men heller lite utpreget, slik at man kan anvende den ovenfor nevnte dosering også hos varmblodige dyr med lavere og høyere kroppsvekt enn 70 kg, f.eks. hhv. 35 og 100 kg. Vanligvis får imidlertid barn den halve vosken-dosen.
De nye farmasøytiske preparater inneholder en bestemt mengde, særlig fra ca. 1% til ca. 99%, hovedsakelig fra ca. 10% til ca. 95%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 90% av den aktive forbindelsen. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan foreligge, f.eks. i doseenhetsform, som drageer,
tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller.
De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blanding-, granulering-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Farma-søytiske preparater for oral anvendelse kan erholdes idet man kombinerer den aktive forbindelsen med faste bærer-stoffer, granulerer eventuelt en erholdt blanding og bearbeider blandingen hhv. granulatet, når det erønskelig eller nødvendig etter tilsats av egnede hjelpestoffer, til tabletter eller drage-kjerner. Dessuten kan man også inn-bygge dem i kunststoffbærer, som avgir den aktive forbindelsen dosert eller lar den diffundere.
Egnede bærestoffer er særlig fyllstoffer, som sukker,
f.eks. laktose, saccarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelse-klister under anvendelse f.eks. av mais-, hvete-, ris-
eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller om ønsket, fuktemidler, som de ovenfor nevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, kryssbundet polyvinylpyrrolidon,
agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke flytregulerings- og smøre-midler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium - eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Drage-kjerner forsynes med egnede, eventuelt magesaftresistente overtrekk, idet man blant annet anvender konsentrerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titaniumdioksyd, lakkeringsoppløs-ninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsnings-
middelblandinger eller, for fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcellulose-ftalat. Tablettene eller dragérovertrekkene kan tilføres fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller for å kjennetegne forskjellige doser med aktiv forbindelse.
Fremstillingen av injeksjonspreparater skjer på vanlig
måte under antimikrobielle betingelser, likeså påfyllingen i ampuller eller flasker samt forseglingen av beholderen.
For fremstilling av injeksjonspreparater anvender man fortrinnsvis oppløsninger av den aktive forbindelsen,
dessuten også suspensjoner, og særlig isotone vandig opp-løsninger eller suspensjoner, idet disse kan fremstilles før bruk, f.eks. ved lyofiliserte preparater som inneholder den aktive forbindelsen alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannit. De farmasøytiske preparatene kan være steriliserte og/eller inneholde hjelpestoffer,
f. eks. konserverings- , . _ stabiliseringsr^^csverf lateaktivt og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidler, salter til regulering av det osmotiske trykket og/eller buffer, fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle oppløsning- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. De nevnte oppløsninger eller suspensjoner kan inneholde viskositetsforhøyende forbindelser, som natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, dekstran, polyvinylpyrrolidon eller gelatin.
De følgende eksempler tjener til illustrering av oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i Celsius-grader. R^-verdier undersøkes, når ikke annet er angitt, på silisiumdioksyd-gel-tynnskikts-plater (Merck, Darmstadt, BRD).
Eksempel 1
Ved 15° tilsetter man 15,64 g(0,4 mol) 2-(2-okso-l-pyrroli-dinyl)-eddiksyre-pentaklor-fenyl-ester, 6,68 g (0,4 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid i 108 ml dimetylformamid
(DMF) på en gang 6 ml trietylamin, hvorved temperaturen stiger øyeblikkelig til 25°. Deretter oppvarmer man i løpet av 30 minutter under omrøring til 60° og omrører ytterligere 1 time ved 60 -65°. Man avkjøler til 20°, tilsetter 200 ml eter, suger av de faste bestanddelene og vasker med eter. Til fjerning av ledsagende trietylam-1. moniumklorid omrøres det erholdte faste stoffet i 40 ml metanol, frasuges og vaskes med etanol og etyleter. Resten oppløser man i 320 ml metanol under oppvarming, avfarver oppløsningen med benkull, filtrerer og vasker med 100 ml varm metanol. Filtratet inndampes på rotasjonsfordamper, til slutt ved 60°/13 Torr, til 70 ml og avkjøles i isbad.
De etter avsuging og vasking med absolutt etanol erholdte krystaller av N-[(2-okso-l-pyrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid smelter ved 169-170°, blir ved 171° igjen fast og smelter på nytt ved 189-190°.
C10H16N4°4 <256'26) Beregnet C 46,87 H 6,29 N 21,86
Funnet C 46,71 H 6,28 N 21,56.
Den som utgangsprodukt anvendte aktiverte ester fremstiller man på følgende måte: Til 14, 3 li g (0,1 mol) 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre og 29,3 g (0,11 mol) pentaklorfenol i 100 ml metylenklorid tilfører man under omrøring ved værelsetemperatur 22,7 g (0,11 mol) fast dicykloheksylkarbodiimid i 5 porsjoner, hvorved den til å begynne med tynnflytende suspensjon blir stadig mer tyktflytende og varmes noe opp. Etter fullendt tilsats av dicykloheksylkarbodiimid koker man i 6 timer under tilbakeløp, avkjøler så til 10°, suger av den dannede dicykloheksylurea og vasker tre ganger med metylenklorid. Filtratet inndampes inntil det blir tyktflytende og tilsettes 100 ml dietyleter og 100 ml pentan. Det ut krystalliserte produktet med smeltepunkt 125-131° oppløses i 1,5 1 dietyleter, inndampes og tilsettes petroleter. Etter avsuging av det utkrystalliserte stoffet, vasking og tørking, erholder man 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-pentaklorfenylester med smeltepunkt 137-138°.
Eksempel 2
På analog måte med det som er beskrevet i denne søknad erholder man N-[2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-butyryl]-glycyl-glycinamid og N-[2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-propionyl]-glycyl-glycinamid.
Eksempel 3
Oppskrift for en tablett:
Eksempel 4
Fremstilling av 1000 tabletter, som hver inneholder 100 mg N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid:
Sammensetning
Den aktive forbindelsen blandes med laktosen og 60 g potetstivelse, blandingen fuktes med en alkoholoppløsning av gelatinet og granuleres gjennom en sikt. Etter tørkingen tilblander man resten av potetstivelsen, talkumet, magnesiumstearatet og det høydisperse silisiumdioksydet og presser blandingen til tabletter hver med en vekt på 289,6 mg og det ovenfor angitte innholdet av aktiv forbindelse, som om ønsket kan forsynes med delehakk for finere tilpasning av doseringen.
Eksempel.. 5.
12,6 g (30 mmol) (D,L)-2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-smørsyre-pentaklorfenylester og 5,0 g glycyl-glycinamid-hydroklorid innrøres i 100 ml dimetylformamid. Det om-røres under nitrogenatmosfære ved 40°C i 18 timer. Den dannede lett brune suspensjonen avkjøles til 10°C og filtreres. På filteret forblir 3,3 g trietylamin-hydroklorid, smp. 254-256°.Filtratet inndampes ved 80°/13 torr. Resten, 20 g brun olje, kromatograferes på 300 g silisium-dioksydgel ( Merck, kiselgel 60, 70-230 mesh). Fraksjonene elueres med etanol. De første fraksjonene inneholder pentaklorfenol. De derpå følgende fraksjoner slås sammen, befris for etanol og utkrystalliseres fra metanol-eter, hvorved man erholder (D,L)-N-[2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-butyryl]-glycyl-glycinamid med smeltepunkt 14 6-14 9°.
C12H20<N>4°4 (<2>84'32> Beregnet C 50,] H 7,1 N 19,7
Funnet C 50,8 H7,2 N 19,5.
Utgangsforbindelsen erholder man på følgende måte:
Til en oppløsning av 29,3 g (0,11 mol) pentaklorfenol og 17,1 g (0,10 mol) (D,L)-2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-smørsyre i 3 70 ml tetrahydrofuran tildryppes ved 10°C i løpet av 30 minutter 22,7 g (0,11 mol) N,N-dicykloheksylkarbodiimid, oppløst i 30 ml tetrahydrofuran. Etter 58 timer med omrøring ved 40° filtreres den hvite suspensjonen. Det klare, lett rosa farvede filtratet inndampes til tørrhet og utkrystalliseres fra eter-petroleter ved 0°C. Etter omkrystallisering fra aceton-heksan erholder man 3 3,1 g
(D,L)-2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-smørsyre-pentaklorfenylester med smeltepunkt 107-109°.
C14<H>12C15N03(419,52) Beregnet: C 40,08 H 2,88 N 3,34
Funnet: C 40,2 H3,0 N3,6
Eksempel 6
2,74 g (0,01 mol) N-(3-karboksy-propyl)-glycyl-glycyl-glycinamid suspenderes i 20 ml heksametyldisilazan og oppvarmes til koking under omrøring. Etter kort tid dannes det en klar oppløsning. Man varmer opp i løpet av 24 timer under tilbakeløp og inndamper så den rå reaksjonsblandingen under høyvakuum. Resten oppløses i 30 ml metanol og om-røres ved værelsetemperatur, hvorved det i eksempel 1 beskrevne N-[(2-okso-l-pyrrolidinylIsacetyl]-glycyl-glycinamid felles ut etter kort tid. Dette fjernes og vaskes med litt kald metanol.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte.
10,3 g (0,10 mol) 3-amino-smørsyre, 28 g (0,20 mol) kaliumkarbonat og 12,5 g (0,05 mol) N-(brom-acetyl)-glycyl-glycinamid omrøres i 200 ml etanol i 8 timer ved 50°. Deretter nøytraliseres det forsiktig med 2N saltsyre og deretter inndampes det under vannstrålevakuum. Resten tilsettes 250 ml isopropanol og oppvarmes til kokepunktet.
De uoppløselige saltene fjernes og filtratet inndampes på rotasjonsfordamper inntil begynnende krystallisasjon, hvorved man erholder N-(3-karboksy-propyl)-glycyl-glycyl-glycinamid, som videre bearbeides direkte.
Eksempel 7
2,92 g (0,01 mol) N-(4-klor-butyryl)-glycyl-glycyl-glycinamid og 1,5 g (0,011 mol) kaliumkarbonat oppvarmes under omrøring i 100 ml etanol i 5 timer. Deretter inndamper man i rotasjonsfordamper, nedbryter resten i 200 ml kokende isopropanol, filtrerer fra de uoppløselige uorganiske
saltene og inndamper under vannstrålevakuum inntil begynnende krystallisasjon, hvorved det i eksempel 1 beskrevne N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid felles ut, det fjernes og vaskes med litt isopropanol.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
Til en blanding av 2,1 g (0,01 mol) glycyl-glycyl-glycinamid-hydroklorid og 2,0 g (0,02 mol) trietylamin i 50 ml dimetylformamid lar man under omrøring ved en reak-sjonstemperatur på 5° 1,5 g (0,011 mol) 4-klor-smørsyre-klorid tildryppes. Etter fullført tilsetning lar man det reagere i nok en time ved 5-20°. Så avdestilleres dimetylformamidet i høyvakuum. Resten oppslemmes med 200 ml etanol og det uoppløselige N-(4-klor-butyryl)-glycyl-glycinamid fjernes.
Eksempel 8
Til en oppløsning av 1,70 g (0,02 mol) 2-okso-pyrrolidin
i 30 ml dimetylformamid tilfører man under omrøring og nitrogenatmosfære 0,86 g (0,02 mol) av en 57 prosentig dispersjon av natriumhydrid i mineralolje, hvorved det finner sted en sterk hydrogengassutvikling. Man lar det reagere i 30 minutter ved værelsetemperatur og tilsetter så 5,0 g (0,02 mol) N-(brom-acetyl)-glycyl-glycinamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer ved værelsetemperatur. For opparbeidelse inndampes dimetylformamidet i høyvakuum og resten nedbrytes i 250 ml varm etanol. Man fjerner de uoppløselige uorganiske saltene og inndamper filtratet, under vannstrålevakuum inntil begynnende krystallisasjon. Det i eksempel 1 beskrevne N-[(2-okso-l-pyrroli-dinyl) -acetyl]-glycyl-glycinamid som utfelles, fjernes og vaskes med litt etanol.
Eksempel 9
2,0 g (0,01 mol) N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycin og 1,1 g (0,01 mol) glycinamid-hydroklorid tilsettes i 20 ml
dimetylformamid under omrøring og nitrogenatmosfære 1,1 g (0,011 mol) trietylamin og 3,26 g (0,0105 mol) trifenyl-fosf it etter hverandre. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen i 3 timer ved 85-90°, hvorved det dannes en klar oppløsning. Deretter avkjøler man til 5° og tilsetter 30 ml dietyleter. Bunnfallet fjernes og oppslemmes i 20 ml etanol for adskillelse fra trietylaminhydroklorid og fjernes på nytt, hvorved man erholder det i eksempel 1 beskrevne N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid.
Eksempel 10
2,7 g (0,01 mol) N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycin-metylester oppløses i 100 ml metanol og under omrør-ing tilføres ammoniakkgass. Man lar det reagere i 15 timer ved værelsetemperatur, fjerner så det utfelte, i eksempel 1 beskrevne N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid og omkrystalliserer dette fra metanol.
Eksempel 11
I en kromatograferingsbeholder med 2,5 cm diameter innføres 50 ml fuktig oppslemmet "Amberlite" IRA-400 (sterk basisk anionebytteharpiks på polystyrenbasis) i kloridform og påfylles en blanding av 20 ml trietylamin, 20 ml etanol og 60 ml vann. Blandingen tilføres dråpevis og skylles så med destillert vann inntil eluatet er nøytralt.
Den på denne måte aktiverte og vaskede "Amberlite" IRA-400 overføres i en rundkolbe og vannet fradekanteres.
En vandig oppløsning (100 ml) av 2,38 g (0,01 mol) N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycin-N-cyanometyl-amid kokes med den aktiverte anioneutbytteren under magnetisk omrøring i 5 timer under tilbakeløp. Ionebytteren frafiltreres ved værelsetemperatur på en Nutsch og det klare vandige filtratet inndampes ved 60°/14 torr til tørrhet. Det i eksempel 1 beskrevne N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid som blir tilbake i resten, renses ved
omkrystallisering fra metanol.
Utgangsproduktet erholder man fra N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycin og aminoacetonitril.
Eksempel 12
På analog måte som beskrevet i denne søknad, erholder man N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-(L)-alanyl-(L)-alaninamid, R_ = 0,35 (kloroform: metanol = 4:1), N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-(D,L)-fenylglycyl-(D,L)-fenylglycinamid, R^= 0,45 (kloroform: metanol = 4:1), (D,L)-N-[2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2-benzyl-acetyl]-glycyl-glycinamid, R^= 0,40 (kloroform: metanol =':4:1) og (D,L)-N-[2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2-fenyl-acetyl]-glycyl-glycinamid, Rf = 0,41 (kloroform: metanol = 4:1).

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et laktampeptid med formel I
hvor R"'" betyr hydrogen, C -alkyl, aryllaverealkyl eller aryl 2 1 og R betyr hydrogen, laverealkyl eller aryl, idet begge restene R 2 har den samme betydning, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe, karakterisert ved at man a) ringslutter en forbindelse med formel II,
hvor Y betyr en nukleofil uttredende gruppe og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, med den 1 2 tilleggsbestemmelse at i restene R og R er eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt substituert med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, intramolekylært under dannelse av pyrrolidonringen, ellerb) ringslutter en forbindelse med formel III,
hvor R 3 betyr en karboksylgruppe eller et aktivert derivat derav og også aminogruppen som deltar i reaksjonen kan foreligge i aktivert form, og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, med den tilleggsbestem-meise at i restene R 1 og R 2 er eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, intramolekylært under dannelse av pyrolidonringen, ellerc) omsetter 2-okso-pyrrolidin med formel IV
eller en reaksjonsdyktig form av denne forbindelse med en forbindelse med formel V,
hvor Y betyr en nukleofil uttredende gruppe og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, med den 1 2 tilleggsbestemmelse at i restene R og R er tilstede værende funksjonelle grupper eventuelt beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, ellerd) omsetter en forbindelse med formel VI
hvor n og p uavhengig av hverandre betyr tallene 0 eller 1, og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, med den tilleggsbestemmelse at i restene R 1 og R <2> er eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat av forbindelsen med formel VI, med en forbindelse med formel VII,
hvor q og r uavhengig av hverandre står for tallene 0 eller 1, med den tilleggsbestemmelse at r og q alltid står for 1 når p i reaksjonsdeltageren med formel VI står for 0, eller at r står for 1 og q står for 0 når p står for 1 og n står for 0, eller at r står for 0 når p og n begge står for 1, og hvor de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, med den tilleggsbestemmelse at i resten R 2 er eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et derivat av forbindelsen med formel VII, hvor en av NH-gruppene foreligger i reaksjonsdyktig form, ellere) overfører cyanogruppen i en forbindelse med formel VIII,
hvor alle substituentene har de ovennevnte betydninger, i en amidgruppe, ellerf) overfører oksimgruppen i en forbindelse med formel IX
hvor substituentene har de ovenfor nevnte betydninger ved en Beckmann-umleiring i en amidgruppe, eller g) forestrer--.eller foretrer fritt hydroksy- eller forestrer fritt karboksy i en forbindelse med formel I som har minst en fri hydroksy- eller karboksygruppe, og etter utførelse av de under a) til f) beskrevne fremgangsmåter avspalter eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper og, om ønsket, adskiller erholdte stereoisomerblandinger og, om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med minst en saltdannende gruppe i et salt eller et erholdt salt i den frie forbindelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man velger utgangsforbindelsen slik at man erholder en forbindelse med formel I, hvor R" <*> " betyr hydrogen, C^ _4~ alkyl, med en usubstituert eller substituert fenyl- eller naftylrest substituert laverealkyl eller en usubstituert eller substituert fenylrest og R 2 betyr hydrogen, laverealkyl eller en usubstituert eller substituert fenylrest, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man velger utgangsforbindelsen slik at man erholder en forbindelse med formel I, hvor R betyr hydrogen, usubstituert eller med fenyl substituert C,.-alkyl eller fenyl, og R 2 betyr hydrogen, C-^_4-alkyl,14 fenyl eller 4-hydroksy-fenyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man velger utgangsforbindelsen slik at man 1 2 erholder en forbindelse med formel I, hvor R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C^ _4~ alkyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man velger utgangsforbindelsen slik at man erholder en forbindelse med formel I, hvor R"*" betyr hydrogen eller C-^-alkyl og R <2> betyr hydrogen, metyl, etyl, 2-propyl, 2-butyl eller 2-metyl-propyl.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5, karakterisert v e 'd at man velger utgangsforbindelsen slik at man erholder en forbindelse med formel I, hvor R" <*> " betyr hydrogen og som ved asymmetrisk substituerte C-R 2-atomer har (L)-konfigurasjonen.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5, karakterisert ved at man velger utgangsforbindelsen slik at man erholder en forbindelse med formel I, som ved asymmetrisk substituerte C-R 2-atomer har (L)-konfigurasjonen, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man velger utgangsforbindelsen slik at man erholder N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid.
NO840310A 1983-01-27 1984-01-26 Pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling. NO840310L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH45383 1983-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO840310L true NO840310L (no) 1984-07-30

Family

ID=4187370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840310A NO840310L (no) 1983-01-27 1984-01-26 Pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0115472A3 (no)
JP (1) JPS59141559A (no)
KR (1) KR840007571A (no)
AU (1) AU2383884A (no)
DD (1) DD216005A5 (no)
DK (1) DK35884A (no)
FI (1) FI840260A (no)
GR (1) GR81746B (no)
IL (1) IL70772A0 (no)
NO (1) NO840310L (no)
PT (1) PT78007B (no)
ZA (1) ZA84560B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE943625C (de) * 1943-06-28 1956-05-24 Ferguson Harry Inc Seitensteuerungseinrichtung fuer ein landwirtschaftliches Schlepperanbaugeraet
JPH0696574B2 (ja) * 1987-09-16 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−ピペリジンカルボキサミド誘導体
JPH0696575B2 (ja) * 1987-09-17 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩
JP2997488B2 (ja) * 1989-12-25 2000-01-11 興研株式会社 腫瘍細胞増殖抑制剤
EP0725650A4 (en) * 1993-09-30 1999-02-03 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6825229B2 (en) 2002-03-07 2004-11-30 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Methods for Alzheimer's Disease treatment and cognitive enhancement
US20050065205A1 (en) 2002-03-07 2005-03-24 Daniel Alkon Methods for Alzheimer's disease treatment and cognitive enhance
TW201207390A (en) 2004-05-18 2012-02-16 Brni Neurosciences Inst Method for screening agent for antidepressant activity
EP1915145A1 (en) 2005-07-29 2008-04-30 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Use of a pkc activator, alone or combined with a pkc inhibitor to enhance long term memory
EP3332797A3 (en) 2007-02-09 2018-08-01 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Therapeutic effects of bryostatins, bryologs and other related substances on head trauma-induced memory impairment and brain injury

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT360980B (de) * 1976-01-14 1981-02-10 Pliva Pharm & Chem Works Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams

Also Published As

Publication number Publication date
PT78007B (en) 1986-06-18
DK35884D0 (da) 1984-01-26
ZA84560B (en) 1984-09-26
GR81746B (no) 1984-12-12
AU2383884A (en) 1984-08-02
IL70772A0 (en) 1984-04-30
EP0115472A3 (de) 1985-10-02
FI840260A (fi) 1984-07-28
FI840260A0 (fi) 1984-01-23
PT78007A (en) 1984-02-01
JPS59141559A (ja) 1984-08-14
KR840007571A (ko) 1984-12-08
DK35884A (da) 1984-07-28
DD216005A5 (de) 1984-11-28
EP0115472A2 (de) 1984-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5696082A (en) Hydroxamic acid derivatives
EP0184550B1 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
US4595677A (en) Substituted tetrapeptides
KR910002388B1 (ko) 황-함유 그룹에 의해 치환된 5-아미노-4-하이드록시발레릴 유도체의 제조방법
CZ271395A3 (en) Ethers of aspartate-protease substrate isosterols, process of their preparation and intermediates used in the process, pharmaceutical preparations containing thereof and their use
NO840310L (no) Pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling.
DD290894A5 (de) Retrovirale proteasehemmer
NO852953L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av fosfatidylforbindelser.
EP0552264A1 (en) N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors
CA1271743A (en) Saccharide derivatives and processes for their manufacture
US4322436A (en) Novel substituted phenylacetic acid amide compounds
US4421765A (en) Substituted phenylacetic acid amide compounds
US4250192A (en) Novel substituted phenylacetic acid amide compounds
EP0007441A1 (en) N - (N-Acetyl-L-methionyl) - 3,4 -diethoxy-carbonyloxy-phenethylamine, process for preparing same and a pharmaceutical composition containing said compound.
DE3825242A1 (de) Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen
EP0565484A2 (de) Morpholin- und Thiomorpholin-4-ylamide mit HIV-Protease hemmender Wirkung
US4665087A (en) 1-(carbamyl, thiocarbamyl, and iminocarbamyl)-indoline derivatives
NO840311L (no) Substituerte pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling.
HUT70522A (en) Ornithine decarboxylase inhibiting cyclic aminooxy compounds, process to prepare them and pharmaceutical compns. contg them
US4678800A (en) Gamma-r-glutamoyl derivatives
US4452814A (en) Nitrosourea derivatives
EP0644873B1 (en) Ornithine decarboxylase inhibiting branched aminooxy amino alkane derivatives
EP0372818A2 (en) Imidazole-containing peptide and preparation thereof
JPH069558A (ja) 飽和窒素複素環式化合物の誘導体
DE69215085T2 (de) Aminoacylderivate von gem-diphosphonsauren,verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zubereitungen,die sie enthalten