KR910002388B1 - 황-함유 그룹에 의해 치환된 5-아미노-4-하이드록시발레릴 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

황- 함유 그룹에 의해 치환된 5-아미노-4-하이드록시발레릴 유도체의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 염- 형성 그룹을 갖는 이들 화합물의 염, 이들의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 이들 화합물의 약제로서의 또는 약제학적 제제의 제조를 위한 용도, 및 일반식(I) 화합물의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 티오, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환된 아실을 나타내는데, 단 천연 아미노산의 임의로 N-치환된 아실 래디칼은 제외되며 ; A는 R₁에 N-말단적으로 결합되고 -NR₂-그룹에 C-말단적으로 결합된, 임의로 N-알킬화된

- 아미노산 잔기이며 ; R₂는 수소 또는 저급 알킬이고 ;R₃는 수소, 저급 알킬, 임의로 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시-저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 비사이클로알킬-저급알킬, 트리사이클로알킬-저급알킬, 아릴 또는 아릴-저급 알킬이며;R₄는 하이드록시 또는 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시이고 ; R₅는 저급 알킬, 임의로 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시-저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 비사이클로알킬, 비사이클로알킬-저급 알킬, 트리사이클로알킬, 트리사이클로알킬-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 임의로 치환된 카바모일, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 하이드록시, 임의로 치환된 머캅토, 설피닐 또는 설포닐이며 ; R₆는 치환된 아미노를 나타내는데, 단

- 아미노산으로부터 유도된 아미노 래디칼은 제외된다.

본 발명의 설명에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일등과 같은 그룹 또는 래디칼의 정의에서 사용된 용서 "저급'은 이들 그룹 또는 래디칼이, 다른 식으로 특별히 정의되지 않는한, 7개까지의, 바람직하게는 4개까지의 탄소원자를 함유하는 것을 의미한다.

R_3,R₄및R₅에 의해 치환된 탄소원자는R-, S-또는 R,S-배위를 갖는다. R₃및R₄에 의해 치환된 탄소원자 S-배위를 갖는 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.

본 발명의 설명에서 사용된 일반적 용어 및 표현은 바람직하게는 다음과 같은 의미를 갖는다 ; 아실 R₁은 예를 들어, 탄소 원자 25개까지를 함유하며 특히는, 임의로 N- 치환된 천연 아미노산 메티오닌을 제외한 포화 또는 불포화된 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 방향족, 방향족-지방족, 헤테로방향족 또는 헤테로 방향족-지방족 카복실산의 아실 그룹이고, 여기에서 이들 아실 그룹은 티오, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환되며 헤테로 원자를 함유하는 다른 그룹들에 의해 임의로 치환된다.

바람직한 치환제 R₁은 하기 일반식(Ia)의 아실 그룹이다.

상기 식에서, R^a는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 모노-, 비- 또는 트리-사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-저급 알킬, 비치환되거나 치환된 하이드록시, 또는 비치환되거나 치환된 아미노이며 ; R^b는 수소, 모노-, 비- 또는 트리-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고 ; m은 0,1 또는 2이며 ; n은 0,1 또는 2이고 ; p는 0,1 또는 2이며 ; q는 0,1,2,3 또는 4이다.

부분 일반식(1a)에서의 메틴 탄소원지 및, m이 1인 경우에, 또한 황원자는 R-,S- 또는 R,S-배위일 수 있다.

저급 알킬 R^a는 바람직하게는 1내지 7개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 3급-부틸이고, 이들 각 그룹은 하나 또는 그 이상의 작용성 그룹, 예를 들면 하이드록시, 에테르화된 하이드록시(예를 들면, 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급 알콕시, 또는 페녹시), 에스테르화된 하이드록시(예를 들면, 아세톡시와 같은 저급 알카노일옥시), 할로겐(예를 들면, 염소 또는 브롬), 하이드록시설포닐옥시, 카복시, 에스테르화된 케복시(예를 들면, 메톡시- 또는 에톡시-카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐), 아미드화 카복시(예를 들면, 카바모일 또는, 메틸-또는 디메틸-카바모일과 같은 모노- 또는 디 - 저급 알킬-카바모일), 시아노, 아미노, 치환된 아미노(예를 들면, 모노-저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬아미노, 아실아미노, 또는 아미노 그룹이 하나 또는 2개의 질소원자 및 경우에 따라, 산소 또는 황원자를 함유하는 5-또는 6-원 헤테로사이클 부분인 치환된 아미노), 또는 옥소에 의해 치환될 수 있다.

치환된 저급 알킬 R^a는 예를 들어, 2-하이드록시에틸과 같은 하이드록시-저급 알킬 ; 저급 알콕시에틸(예. 2-메톡시에틸)과 같은 저급 알콕시-저급 알킬 ; 2-페녹시에틸과 같은 페녹시-저급 알킬 : 저급알카노일옥시에틸(예. 2-아세톡시에틸)과 같은 저급 알카노일옥시-저급 알킬 ; 할로에틸(예. 2-클로로- 또는 2-브로모-에틸)과 같은 할로-저급 알킬 ; 2-하이드록시설포닐옥시에틸과 같은 하이드록시설포닐옥시-저급 알킬 ; 카복시메틸 또는 2-카복시에틸과 같은 카복시-저급 알킬 ; 저급 알콕시카보닐메틸 또는 저급 알콕시카보닐에틸(예. 메톡시카보닐에틸, 2-메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐메틸 또는 2-에톡시카보닐에틸)과 같은 저급 알콕시카보닐-저급 알킬 ; 카바모일메틸 또는 2-카바모일에틸과 같은 카바모일-저급 알킬 ; 메틸카바모일메틸과 같은 저급 알킬카바모일-저급 알킬 ; 디메틸카바모일메틸과 같은 디-저급알킬카바모일-저급 알킬 ; 2-시아노에틸과 같은 시아노-저급 알킬 ; 2-아미노에틸과 같은 아미노-저급 알킬; 2-메틸아미노에틸과 같은 저급 알킬아미노-저급 알킬 ; 2-디메틸아미노에틸과 같은 디-저급 알킬아미노-저급 알킬 ; 2-모르폴리노에틸과 같은 모르폴리노-저급 알킬 ; 2-피페리디노에틸과 같은 피페리디노-저급 알킬 ; 저급 알카노일아미노-저급 알킬(예. 2-아세틸아미노에틸), 벤질옥시카보닐아미노-저급 알킬(예. 2-벤질옥시카보닐아미노에틸) 또는 저급 알콕시-카보닐아미노-저급 알킬(예. 2-3급-부톡시카보닐아미노에틸)과 같은 아실아미노-저급 알킬 ; 또는 2-옥소프로필 또는 2-옥소부틸과 같은 옥소-저급 알킬이다

저급 알케닐 R^a는 예를 들어, 2내지 7개, 특히 2내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면 비닐, 알릴 또는 2- 또는 3- 부테닐이다. 저급 알케닐 R^a는 저급 알킬의 경우에 있을 수 있는 것과 동일한 치환체, 예를 들면 하이드록시, 에테르화된 하이드록시(예. 메톡시), 에스테르화된 하이드록시(예. 아세톡시), 할로겐(예. 염소 또는 브롬), 카복시, 예스테르화된 카복시(예. 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐), 또는 아미드화 카복시(예. 카바모일)에 의해 치환될 수 있다.

저급 알키닐 R^a는 예를 들어, 2내지 7개, 특히 2내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면 에티닐, 1- 프로피닐 또는 2- 프로피닐이다.

사이클로알킬 R^a또는 R^b는 예를 들어, 3내지 8개, 특히 3내지 6개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

비 사이클로 알킬 R^a또는 R^b는 예를 들어, 5내지 10개, 특히 6내지 9개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면 비사이클로- 헥실, -헵틸, -옥틸, -노닐 또는 데실(예를 들면, 비사이클로[3.1.0]헥스-1-,-2-또는 -3-일, 비사이클로[4.1.0]헵트-1또는 -7-일, 엔도- 또는 엑소-노르보닐과 같은 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 비사이클로[3.2.1]옥트-2-일, 비사이클로[3.3.0]옥트-3-일 또는 비사이클로[3.2.1]-옥트-2일, 비사이클로[3.3.0]옥트-3-일 또는 비사이클로[3.3.1]논-9-일), 또는

-또는 β-데카하이드로나프틸이다.

트리사이클로알킬 R^a또는 R^b는 예를 들어, 8내지 10개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면 트리사이클로[5.2.1.0^2·6]데크-8-일, 또는 1-아다만틸과 같은 아다만틸이다.

사이클로알킬-저급 알킬 R^a는 예를 들어, 4내지 10개 특히 4내지 7개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸이다.

언급된 지환족 또는 지환족-지방족 래디칼은 저급 알킬 R^a의 경우에 있을 수 있는 것과 동일한 치환에 의해 치환될 수 있다.

아릴 R^a또는 R^b는 예를 들어 6내지 14개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면 페닐, 인데닐(예. 2- 또는 4-인데닐), 1- 또는 2- 나프틸, 안트릴(예. 1- 또는 2- 안트릴), 페난트릴(예. 9-페난트릴), 또는 아세나프테닐(예. 1-아세나프테닐)이다. 아릴 R^a또는 R^b는 예를 들어, 저급 알킬(예. 메틸), 하이드록시, 저급 알콕시(예. 메톡시), 아실옥시(예. 아세톡시와 같은 저급 알카노일옥시), 아미노, 저급 알칼아미노(예. 메틸아미노), 디-저급 알킬아미노(예. 디메틸아미노), 아실아미노(예. 3급-브록시카보닐아미노), 또는 할로겐(예. 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 치환되며, 여기에서 치환체는 아릴 래디칼의 어느 위치에서나, 예를 들면 페닐 래디칼의 o-, m- 또는 p-위치에 존재할 수 있으며, 또한 여기에서 아릴 래디칼은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 다치환될 수 있다.

아릴 -저급 알킬 R^a는 예를 들어 7내지 15개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들어 저급 알킬 R^a에서 언급한 바치환되거나 치환되고 임의로 분지된 래디칼, 및 아릴 R^a또는 R^b에서 언급한 비치환되거나 치환된 래디칼을 함유한다. 이러한 아릴-저급 알킬 래디칼은 예를 들어 벤질, 저급 알킬벤질(예. 4-메틸벤질), 저급 알콜시벤질(예. 4-메톡시벤질), 2-페닐에틸, 2-(p-하이드록시페닐)에틸, 디페닐메틸, 디-(4-메톡시페닐)-메틸, 트리틸, 또는 α- 또는 β-나프틸메틸이다.

아릴-저급 알케닐 R^a는 예를 들어 8내지 16개의 탄소원자를 가지며, 예를 들면 저급 알케닐 R^a에서 언급한 비치환되거나 치환된 래디칼, 및 아릴 R^a또는 R^b에서 언급한 비치환되거나 치환된 래디칼을 함유한다. 이러한 아릴-저급 알케닐 래디칼은 예를 들어, 스티릴, 3-패닐알일, 2-(α-나프틸)-비닐 또는 2-(β-나프틸)-비닐이다.

지치환되거나 치환된 헤테로아릴 R^a또는 R^b는 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭이며, 한개 또는 두개의 질소원자 및/또는 산소 또는 황원자를 함유한다. R^a또는 R^b는 예를 들어 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐, 또는 이들 래디칼의 벤조-융합되거나 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타- 융합된 유도체이다. 이러한 헤테로-사이클은 부분적으로 포화될 수 있고, 질소원자에서 옥시도, 저급 알킬(예. 메틸 또는 에틸), 페닐 또는 페닐-저급 알킬(예. 벤질)에 의해 치환될 수 있고 있거나, 하나 또는 그 이상의 탄소원자에서 저급 알킬(예. 메틸), 페닐, 페닐-저급 알킬(예. 벤질), 할로겐(예. 염소), 하이드록시 저급 알콕시(예. 메톡시). 페닐-저급 알콕시(예. 벤질 옥시) 또는 옥소에 의해 치환될 수 있고, 이러한 헤테로사이클의 예로는 2- 또는 3-피롤릴, 페닐-피롤릴(예. 4-또는 5- 페닐-2-피롤릴), 2-푸릴, 2-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸-이미다졸릴(예. 1-메틸-2-, -4- 또는 -5-이미다졸릴), 1,3-티아졸-2-일, 2-,3- 또는 4-피리딜, 1-옥시도-2-, -3- 또는 -4-피리디니오, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5- 피리미디닐, 2-,3- 또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴(예. 1-메틸-, 5-메틸-,5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디베틸-2-인돌릴), 1-벤질-2- 또는 -3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴, 사이클로헵타-[b]-5-피롤릴, 2-,3- 또는 4-퀴놀릴, 4-하이드록시-2-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤조티아놀릴, 벤즈[e]인돌-2-일 또는 β-카볼린-3-일이 있다.

헤테로아릴-저급 알킬 R^a는 예를 들어, 저급 알킬 R^a에서 언급한 비치환되거나 치환된 래디칼 및 헤테로아릴 R^a또는 R^b에서 언급한 비치환되거나 치환된 래디칼을 함유하며, 그 예로는 2- 또는 3-피롤릴메틸, 2-,3- 또는 4-피리딜메틸, 2-(2-, 3- 또는 4-피리딜)-에틸, 4-이미다졸릴메틸, 2-(4-이미다졸릴)-에틸, 2- 또는 3- 인돌릴메틸, 2-(3-인돌릴)-에틸 또는 2-퀴놀릴메틸이 있다.

하이드록시 R^a는 비치환되거나, 예를 들어 저급 알킬 또는 아릴에 의해 치환되며, 예를 들면 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-부톡시, 페녹시, 펜옥시, 4-하이드록시펜옥시 또는 3,4-메틸랜디옥시펜옥시이다.

아미노 R^a는 비치환되거나, 하나 또는 두개의 저급 알킬 그룹에 의해, 또는 아릴-저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 아릴메톡시카보닐에 의해 치환되거나, 하나 또는 두개의 질소원자 및, 경우에 따라, 산소 또는 황원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 헤테로사이클의 일부이며, 이들의 예로는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 메톡시-, 에톡시 또는 3급-부톡시-카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-메틸-4-피리다지닐, 4-모르폴리닐 또는 4-티오모르폴리닐이 있다.

A는 α-아미노산의 2가 잔기이며, 예를 들면 단백질에서 통상적인 L-배위를 갖는 천연 α-아미노산의 2가 잔기 ; 예를 들어 아미노산 측쇄가 하나 또는 두개의 메틸렌 그룹에 의해 연장되거나 단축되고 /되거나, 메틸 그룹이 수소에 의해 대체된, 상기 아미노산의 동족체의 2가 잔기 ; 치환된 페닐알라닌 또는 페닐글리신과 같은 치환된 방향족 α-아미노산의 2가 잔기[여기에서 치환체들은 저급 알킬(예. 메틸), 할로겐(예.불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록시, 저급 알콕시(예. 메톡시), 저급 알카노일옥시(예.아세톡시), 아미노, 저급 알킬아미노(예. 메틸아미노), 디-저급 알킬아미노(예. 디메틸아미노), 저급 알카노일아미노(예. 아세틸아미노 또는 피발로일아미노), 저급 알콕시카보닐아미노(예. 3급-부톡시카보닐아미노), 아릴메톡시카보닐아미노(예. 벤질옥시카보닐아미노) 및/또는 니트로일 수 있으며, 이들은 1회 또는 그 이상 존재한다] ; 사이클로헥실알라닌 또는 사이클로헥실글리신과 같은 수소화된 페닐알라닌 또는 페닐글리신의 2가잔기 ; 인돌린-2카복실산 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산과 같은 5- 또는 6- 원사이클릭벤조-융합된 α-아미노산의 2가 잔기 ; 또는 측쇄의 카복시 그룹이 에스테르화 되거나 아미드화 된 형태, 예를 들면 저급 알킬에스테르 그룹의 형태(예. 메톡시카보닐 또는 3급-부록시카보닐), 또는 카바모일 그룹, 저급 알킬바카모일 그룹(예. 메틸카바모일) 또는 디-저급 알킬카바모일 그룹(예. 디메틸카바모일)의 형태로 존재하거나, 측쇄의 아미노 그룹이 아실화된 형태, 예를 들면 저급 알카노일아미노 그룹의 형태(예. 아세틸아미노 또는 피발로일아미노), 저급 알콕시카보닐아미노 그룹의 형태(예. 3급-부톡시카보닐아미노), 또는 아릴메톡시카보닐아미노 그룹의 형태(예. 벤질옥시카보닐아미노)로 존재하거나, 측쇄의 하이드록시 그룹이 에테르화되거나 에스테르화 된 형태, 예를 들면 저급 알콕시 그룹의 형태(예. 메톡시), 아릴-저급 알콕시그룹의 형태(예. 벤질옥시), 또는 저급 알카노일옥시 그룹의 형태(예. 아세톡시)로 존재하는 천연 또는 동족체 α- 아미노산의 2가 잔기이거나, 또는 A는 천연적으로 존재하지 않는 D-배위를 갖는, 상기 아미노산의 에피머의 2가 잔기이다.

상기 언급한 아미노산은 예르 들어 글리신(H-Gly-OH), 발린(H-Val-OH), 노르발린(α-아미노발레르산), 로이신(H-Leu-OH), 이소로이신(H-Ile_OH), 노르로이신(α-아미노헥사노산, H-Nle-OH), 세린(H-Ser-OH), 호모세린(α-아미노-γ-하이드록시부티르산), 트레오닌(H-Thr-OH), 메티오닌(H-Met-OH), 시스테인(H-Cys-OH), 프롤린(H-Pro-OH), 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 페닐알라닌(H-Phe-OH), 티로신(H-Tyr-OH), 4-니트로페닐알라닌, 4-아미노페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, β-페닐세린(β-하이드록시페닐알라닌), 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌(H-Cha-OH), 사이클로헥실글리신, 트리프로판(H-Trp-OH), 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로- 이소퀴놀린-3-카복실산, 아스파르트산(H-Asp-OH), 아스파라긴(H-Asn-OH), 아미노말론산, 아미노말론산모노아미드, 글루탐산(H-Glu-OH), 글루탐산모노-3급-부틸에스테르, 글루타민(H-Gln-OH), N^δ-디메틸글루타민, 히스티딘(H-His-OH), 알기닌(H-Arg-OH), 리신(H-Lys-OH), N^δ-3급-부톡시카보닐-리신, δ-하이드록시리신, 오르니틴(α,δ-디아미노발레르산), N^δ-피발로일-오르니틴, α,γ-디아미노부티르산 또는 α,β-디아미노프로피온산이다.

효소적 분해에 대한 일반식(Ｉ) 화합물의 안정성을 증가시키기 위해, 아미노산 잔기 A는 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬에 의해 N-말단적으로 치환시킬 수 있다.

A는 바람직하게는, 경우에 따라 메틸과 같은 저급 알킬에 의해 N-말단적으로 치환된, 알라닌, 발린, 노르발린, 로이신, 노르로이신, 세린, 에테르화된 세린, 프롤린, 페닐알라닌, β-페닐세린, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 인돌린-2-카복실산, 1.2.3.4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아스파르트산, 에스테르화된 아스파르트산, 아스파라긴, 아미노말론산, 아미노말론산모노아미드, 글루탐산, 에스테르화된 글루탐산, 글루타민, 디-저급 알킬-글루타민, 히스티딘, 리신, 아실화된 리신, 오르니틴 또는 아실화된 오르니틴의 2가 잔기이다. 그룹 A로서 매우 특히 바람직한 것은 히스티딘 및, 또한 세린 및 알라닌의 2가 잔기이다.

저급 알킬 R₂또는 R₃는 저급 알킬 R^a에 대해 전술한 바와 같은 의미를 갖는다. 저급 알킬 R₂는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 저급 알킬 R₃는 바람직하게는 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸 또는 2-에틸부틸이다.

하이드록시- 저급 알킬 R₃또는 R₅는 바람직하게는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이며, 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시 R₄에 대해 후술할 그룹중의 하나에 의해 임의로 에테르화되거나 에스테르화된다.

사이클로알킬 R₃또는 R₅는 사이클로알킬 R^a또는 R^b에 대해 전술한 바와 같은 의미를 가지며, 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

사이클로알킬-저급 알킬 R₃또는 R₅는 사이클로알킬-저급 알킬 R^a에 대해 전술한 바와 같은 의미를 가지며, 바람직하게는 사이클로헥실메틸이다.

비사이클로알킬-저급 알킬 R₃또는 R₅는 예를 들어 6내지 14개, 특히 7 내지 12개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면 비사이클로[2.2.1]-헵트-2-일메틸과 같은 비사이클로알킬 R^a또는 R^b에 대해 전술한 바와 동일한 래디칼에 의해 치환된 메틸 또는 에틸이다.

트리사이클로알킬- 저급 알킬 R₃또는 R₅는 예를 들어 9내지 14개, 특히 10내지 12개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면 트리사이클로알킬 R^a또는 R^b에 대해 전술한 바와 같은 래디칼에 의해 치환된 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 1-아다만틸-메틸이다.

아릴 R₃또는 R₅는 아릴 R^a또는 R^b에 대해 전술한 바와 동일한 이미를 가지며, 바람직하게는 페닐이다.

아릴-저급 알킬 R₃또는 R₅는 아릴-저급 알킬 R^a에 대해 전술한 바와 동일한 의미를 가지며, 바람직하게는 벤질이다.

에테르화된 하이드록시 그룹 R₄는 바람직하게는 생리적 조건하에서 분해될 수 있고, 분해된 후에는 해당 농도에서 약리학적으로 무해한 분해 생성물을 생성하는 유기래디칼에 의해 에테르화된다.

에테르화된 하이드록시 R₄는 예를 들어 아실이 임의로 분지된 저급 알칸카복실산의 아실 그룹 또는 임의로 분지된 저급 알킬에 의해 모노-에스테르화된 카본산의 아실 그룹인 아실옥시-저급 알콕시이며, 예를 들면 아세톡시메톡시, 1-아세톡시에톡시, 피발로일옥시메톡시 또는 1-피발로일옥시에톡시와 같은 저급 알카노일옥시-저급 알콕시, 또는 에톡시카보닐옥시메톡시, 1-에톡시카보닐옥시에톡시, 3급-부톡시카보닐옥시메톡시 또는 1-3급-부톡시카보닐옥시에톡시와 같은 저급 알콕시카보닐옥시-저급 알콕시이다.

에테르화된 하이드록시 R₄는 또한 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급 알콕시, 펜옥시와 같은 아릴옥시, 또는 벤질 옥시와 같은 아릴-저급 알콕시이다.

에스테르화된 하이드록시 R₄는 예를 들어, 저급 알카노일옥시(예. 아세톡시 또는 피발로일옥시)와 같은 지방족 아실옥시, 사이클로아킬카보닐옥시(예. 사이클로헥실카보닐옥시)와 같은 치환족 아실옥시, 또는 벤조일옥시와 같은 방향족 아실옥시이다.

저급 알킬 R₅는 1내지 7개의 탄소원자를 가지며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸 또는 이소펜틸이다. 이중 메틸, 이소프로필, 이소부틸 및 3급-부틸이 특히 바람직하다.

비사이클로알킬 R₅는 비사이클로알킬 R^a또는 R^b에 대해 전술한 바와 동일한 의미를 가지며, 바람직하게는 α-데카하이드로나프틸이다.

트리사이클로알킬 R₅는 트리사이클로알킬 R^a또는 R^b에 대해 전술한 바와 동일한 의미를 가지며, 바람직하게는 1-아다만틸이다.

임의로 치환된 카바모일 R₅는 비치환되거나 하나 또는 두개의 저급 알킬 또는 하이드시-저급 알킬 그룹에 의해 치화되며, 예를 들면 카바모일, 메틸카바모일, 에틸카바모일, n-프로필카바모일, 이소프로필카바모일, n-부틸카바모일, 디메틸카바모일, 2-하이드록시에틸카바모일 또는 디-(2-하이드록시에틸)-카바모일이다.

임의로 치환된 아미노 R₅는 비치환되거나 하나 또는 두개의 저급 알킬 그룹에 의해, 또는 아릴-저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 아릴메톡시카보닐에 의해 치환되거나, 하나또는 두개의 질소원자 및, 경우에 따라, 산소 또는 황원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클의 일부이며, 이들의 예를 들면 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 메톡시-, 에톡시- 또는 3급부톡시-카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-메틸-4-피리다지닐, 4-모르폴리닐 또는 4-티오모르폴리닐이 있으며, 바람직하게는 디메틸아미노이다.

임의로 치환된 하이드록시 R₅는 비치환되거나, 또는 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시 R₄에 대해 전술한 그룹중의 하나에 의해 에테르화되거나 에스테르화되며, 예를 들면 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세톡시메톡시, 펜옥시, 벤질옥시, 아세톡시, 피발로일옥시 또는 벤질옥시이다.

임의로 치환된 머캅토 R₅는 비치환되거나, 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬, 페닐과 같은 아릴, 벤질과 같은 아릴-저급 알킬, 아세틸과 같은 저급 알카노일, 또는 벤조일과 같은 아릴카보닐에 의해 치환되며, 예를 들면 머캅토, 메틸티오, 에틸티오, 페닐티오, 벤질티오, 아세틸티오 또는 벤조일티오이다.

설피닐 R₅는 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬 그룹, 페닐과 같은 아릴 그룹, 또는 벤질과 같은 아릴-저급 알킬 그룹을 동반하여, 예를 들면 메틸설피닐, 에틸설피닐, 페닐설피닐 또는 벤질설피닐이다.

설포닐 R₅는 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬 그룹, 페닐과 같은 아릴 그룹, 또는 벤질과 같은 아릴-저급 알킬 그룹을 동반하여, 예를 들면 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐 또는 벤질설포닐이고, 바람직하게는 메틸설포닐이다.

치환된 아미노 R₆는 예를 들어, 하나 또는 임의로 2개의 비치환되거나 치환된 탄소수 18까지, 바람직하게는 탄소수 10까지의 포화 또는 불포퐈 지방족 탄화수소 래디칼에 의해 치환되거나, 또는 비치환되거나 치환된 탄소수 18까지, 바람직하게는 탄소수 10까지의 방향족, 헤테로방향족, 방향족-지방족 또는 헤테로방향족-지방족 탄화수소 래디칼에 의해 치환된 아미노 그룹이다.

단, 치환된 아미노 R₆로서 α-아미노산의 래디칼 또는 그의 N-치환된 에스테르화되거나 아미드화된 유도체는 제외된다.

아미노 그룹 R₅의 치환체인 비치환되거나 치환된 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 래디칼은 예를 들어, 임의로 치환된 탄소수 10까지의 알킬, 탄소수 7까지의 저급 알케닐 또는 저급 알키닐, 또는 탄소수 4내지 10의 사이클로알킬-저급 알킬이다. 이들 래디칼은, 저급 알킬 R^a의 경우와 같이, 하나 또는 그 이상의 전술한 작용성 그룹에 의해 또는 설폰에 의해 치환될 수 있다.

바람직한 치환체는 하이드록시 ; 메톡시와 같은 저급 알콕시 ; 아세톡시와 같은 저급 알카노일옥시 ; 카바모일펜오시 또는 카바모일-하이드록시-펜옥시와 같은 치환되거나 비치환된 펜옥시 ; 카복시 ; 저급 알콕시카보닐(예. 메톡시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐)과 같은 에스테르화된 카복시 ; 1-(저급 알카노일옥시)-저급 알콕시카보닐(예. 아세톡시메톡시카보닐, 피발로일옥시메톡시카보닐 또는 1-프로피오닐옥시에톡시카보닐), 1-(저급 알콕시카보닐옥시)-저급 알콕시카보닐(예. 1-(에톡시카보닐옥시)-에톡시카보닐), 또는 α-아미노-저급 알카노일옥시메톡시카보닐(예. α-아미노아세톡시메톡시카보닐 또는 (S)-α-아미노-β-메틸부티릴옥시메톡시카보닐)과 같은 생리적으로 분해가능한 에스테르화된 카복시 ; 카바모일 ; 하이드록시-저급 알킬카바모일(예. 2-하이드록시에틸카바모일 또는 트리스-(하이드록시메틸)-메틸카바모일과 같은 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일 ; 아미노 ; 메틸아미노와 같은 저급 알킬아미노 ; 디메틸아미노와 같은 디-저급 알킬아미노 ; 3급-부톡시카보닐아미노와 같은 저급 알콕시카보닐아미노 ; 구아니디노 ; 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2-옥소-1-피롤리디닐과 같이, 질소원자를 통해 결합되고, 경우에 따라 옥소에 의해 치환된 포화 5- 또는 6원-헤테로사이클릴 ; 또는 옥소이다.

그룹 R₆에서의 방향족 또는 방향족-지방족 탄화수소 래디칼은 아릴 R^a또는 R^b또는 아릴-저급 알킬 R^a에서 언급한 것과 동일한 의미를 가지며, 예를 들면 페닐 또는 페닐-저급 알킬이다.

이들 래디칼은 방향족 부위에서, 예를 들어 저급 알킬(예. 메틸 또는 에틸), 하이드록시, 에테르화된 하이드록시(예. 메톡시 또는 3급-부톡시와 같은 저급 알콕시), 에스테르화된 하이드록시(예. 아세톡시와 같은 저급 알카노일옥시), 할로겐(예. 불소 또는 염소), 카복시, 에스테르화된 카복시(예. 3급-부톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐), 카바모일, 아미노, 저급 알킬아미노(예. 메틸아미노), 디-저급 알킬아미노(예. 디메틸아미노), 아실화된 아미노(예. 3급-부톡시카보닐아미노와 같은 저급 알콕시카보닐아미노), 또는 니트로에 의해 치환될 수 있다.

페닐-저급 알킬 래디칼에서 저급 알킬은 래디칼 R₆에서의 알킬의 경우와 동일한 치환체에 의해 치환될 수 있다.

그룹 R₆에서 헤테로방향족 또는 헤테로 방향족-지방족 탄화수소 래디칼은 바람직하게는 헤테로아릴 R^a및 R^b또는 헤테로아릴-저급 알킬 R^a에서 언급한 것과 동일한 의미를 가지며, 예를 들면 피리딜- 저급 알킬(예. 2-, 3- 또는 4- 피리딜메틸), 이미다졸릴-저급 알킬(예. 2-(4-이미다졸릴)-에틸 또는 2-(2-[4-이미다졸릴]-에틸아미노)-에틸), 또는 인돌릴-저급 알킬(예. 3-인돌릴메틸 또는 2-(3-인돌릴)-에틸)이다.

치환된 아미노 R₆는 바람직하게는 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 이소프로필-, n-부틸-, 이소부틸-, 3급-부틸-, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실-, n-옥틸- 또는 n-데실-아미노와 같은 알킬아미노 ; 디메틸아미노 또는 디에틸아미노와 같은 디-저급 알킬아미노 ; 2-하이드록시에틸아미노, 1-하이드록시부트-2-일아미노, 5-하이드록시펜틸아미노 또는 트리스(하이드록시메틸)메틸아미노와 같은 하이드록시-저급 알킬아미노 ; 디-(2-하이드록시에틸)-아미노와 같은 디-(하이드록시-저급 알킬)-아미노 ; 2-메톡시 에틸아미노와 같은 저급 알콕시-저급 알킬아미노 ; 2-아세톡시에틸아미노와 같은 저급 알카노일옥시-저급 알킬아미노 ; 펜옥시-저급 알킬아미노 또는 펜옥시-하이드록시-저급 알킬아미노(여기에서, 펜옥시는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, 저급 알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된다). 예를 들면 2-펜옥시에틸아미노. 2-(3-카바모일-4-하이드록시펜옥시)에틸아미노 또는 3-(3-카바모일펜옥시)-2-하이드록시프로필아미노 ; 4-카복시-n-부틸아미노, 5-카복시-n-펜틸아미노, 5-아미노-5-카복시-n-펜틸아미노, 6-카복시-n-헥실아미노, 7-카복시-n-헵틸아미노 또는 8-카복시-n-옥틸아미노와 같은 카복시알킬아미노 또는 아미노-카복시-알킬아미노(여기에서 카복시 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 및 또한 디카복시메틸아미노 ; 4-3급-부톡시카보닐-n-부틸아미노, 5-3급-부톡시카보닐아미노-5-케톡시카보닐-n-펜틸아미노, 7-3급-부톡시카보닐-n-헵틸아미노 또는 8-3급-부톡시카보닐-n-옥틸아미노와 같은 저급 알콕시카보닐알킬아미노 또는 아실아미노-저급알콕시카보닐알킬아미노(여기에서 카보닐 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다) ; 디-메톡시카보닐-메틸아미노와 같은 디-저급 알콕시카보닐-메틸아미노 ; 4-피발로일옥시메톡시카보닐-n-부틸아미노, 7-(1-에톡시카보닐옥시에톡시카보닐)-n-헵틸아미노 또는 7-피발로일옥시메톡시카보닐-n-헵틸아미노와 같은 생리적으로 분해 가능한 에스테르화된 카복시알킬아미노(여기에서 에스테르 작용기는 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다) ; 4-카바모일-n-부틸아미노, 7-카바모일-n-헵텔아미노 또는 4-(트리스[하이드록시메틸]-메틸)-카바모일-n-부틸아미노와 같은 카바모일알킬아미노 또는 하이드록시-저급 알킬카바모일알킬아미노(여기에서 카바모일 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다) ; 디카바모일메틸아미노 ; 디-(메틸카바모일)-메틸아미노와 같은 디-(저급 알킬카바모일)-메틸아미노 ; 비스(디메틸아미노카비모일)-메틸아미노와 같은 디-(하이드록시-저급 알킬카바모일)-메틸아미노 ; 비스(디메틸아미노카바모일)-메틸아미노와 같은 디-(메틸카바모일)-메틸아미노와 같은 디-(저급 알킬카바모일)-메틸아미노 ; 디-(2-하이드록시에틸카바모일)-메틸아미노와 같은 디-(하이드록시-저급 알킬카바모일)-메틸아미노 ; 비스-(디-저급 알킬카바모일)-메틸아미노 ; 2-아미노에틸아미노 또는 4-아미노부틸아미노와 같은 아미노-저급 알킬 아미노 ; 2-메틸아미노-에틸아미노와 같은 저급 알킬아미노-저급 알킬아미노 ; 2-디메틸아미노에틸아미노 또는 3-디메틸아미노프로필아미노와 같은 디-저급 알킬아미노-저급 알킬아미노 ; 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-에틸아미노와 같은 저급 알콕시카보닐아미노-저급 알킬아미노 ; 2-구아니디노-에틸아미노와 같은 구아니디노-저급 알킬아미노 ; 2-(4-모르폴리닐)-에틸아미노, 3-(4-모르폴리닐)-프로필아미노 또는 3-(2-옥소-1-피롤리디닐)-프로필아미노와 같이, 질소원자를 통해 결합된 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴-저급 알킬아미노 ; 아릴아미노 또는 2- 또는 3- 부테닐아미노와 같은 저급 알케닐아미노 ; 프로파길아미노와 같이 저급알키닐아미노 ; 사이클로플로필메틸아미노 또는 사이클로헥실메틸아미노와 같은 사이클로알킬-저급 알킬아미노 ; 페닐 부위가 저급 알킬(예. 메틸), 하이드록시, 저급 알콕시(예. 메톡시 또는 3급-부톡시), 저급 알카노일옥시(예. 아세톡시), 할로겐(예. 불소 또는 염소), 카복시, 저급 알콕시카보닐(예. 3급-부톡시카보닐) 카바모일, 아미노, 저급 알킬아미노(예. 메틸아미노), 디-저급 알킬아미노(예. 디메틸아미노), 아실아미노(예. 3급-부톡시카보닐아미노)및/또는 니트로에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 페닐아미노 또는 페닐-저급 알킬아미노, 예를 들면 페닐아미노, 2-, 3- 또는 4- 메틸페닐아미노, 4-하이드록시페닐아미노, 4-메톡시페닐아미노, 2,3-, 2,4- 또는 2,5- 디메톡시페닐아미노, 4-클로로페닐아미노, 2-,3- 또는 4-카복시페닐아미노, 2-,3- 또는 4-메톡시- 또는 3급-부톡시-카보닐페닐아미노, 2-,3- 또는 4-카바모일페닐아미노, 4-아미노페닐아미노, 4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐아미노 또는 4-니트로페닐아미노, 및 또한, 예를 들어 벤질아미노, 4-메틸벤질아미노, 4-메톡시벤질아미노, 2-,3- 또는 4-카복시벤질아미노, 2-, 3- 또는 4-3급-부톡시-카보닐벤질아미노, 2-,3- 또는 4-카바모일벤질아미노, 2-페닐에틸아미노 또는 3-페닐프로필아미노 ; 2-,3- 또는 4-피리딜메틸아미노, 2-(2-, 3-또는 4-피리딜)-에틸아미노 또는 3-(2-, 3- 또는 4-피리딜)-프로필아미노와 같은 피리딜-저급 알킬아미노 ; 4-이미다졸릴메틸아미노, 2-(4-이미다졸릴)-에틸아미노 또는 2-(2-[4-이미다졸릴]-에틸아미노)-에틸아미노와 같은 이미다졸릴-저급 알킬아미노 ; 3-인돌릴메틸아미노 또는 2-(3-인돌릴)-에틸아미노와 같은 인돌릴-저급 알킬아미노 ; 또는 2-설포에틸아미노와 같은 설포-저급 알킬아미노이다.

염은 특히, 일반식(Ｉ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 비독성 염이다.

이러한 염은 예를 들어, 카복시 그룹과 같은 산성 그룹을 갖는 일반식(Ｉ)의 화합물에 의해 형성되며, 특히 나트륨 또는 칼륨염과 같은 적절한 알칼리금속염, 또는 마그네슘 또는 칼슘염과 같은 알칼리토급속염, 및 아연 및 또는 암모늄염, 및 또한 임의로 하이드록시-치환된 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민(예. 디에틸아민, 디-(2-하이드록시에틸)아민, 트리에틸아민, N,N,-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)-아민, 트리-(2-하이드록시에틸)-아민 또는 N-메틸-D-글루카민)과 같은 유기아민에 의해 형성된 염이 있다. 아미노 그룹과 같은 염기성 그룹을 갖는 일반식(Ｉ)의 화합물은, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 말레산, 하이드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-펜옥시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 엡본산, 니코틴산 또는 이소니코틴산과 같은 유기 카복실산, 설폰산 또는 설폰산, 및 전술한 바와 같은 α-아미노산 등의 아미노산, 및 또한 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산 또는 나프탈렌-2-설폰산, 또는 아스코르브산과 같은 기타 산성 유기화합물과의 산부가염을 형성할 수 있다. 산성 및 염기성 그룹을 갖는 일반식(Ｉ)의 화합물은 또한 분자내면(internal salt)을 형성할 수 있다.

약제학적으로 부적합한 염을 또한 분리 또는 정제의 목적으로 사용할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 효소-억제 활성을 나타내는데, 트기 이들은 천연 효소인 레닌의 작용을 억제한다. 레닌은 신장으로부터 혈액으로 이동하여 안티오텐신의 분해를 일으켜 데카팝타이드 안지오텐신 Ｉ을 생성시키고, 이는 그후 폐, 신장 및 다른 기관에서 분해되어 옥타펩타이드 안지오텐신 Ⅱ를 형성한다. 안지오텐신 Ⅱ는 동맥수축을 일으켜 직접적으로, 및 부신으로부터, 나트륨을 보유시켜세포의 체액 용적을 증가시키는 호르몬인 알도스테론을 방출시킴으로써 간접적으로 모두 혈압을 상승시킨다. 이러한 혈압의 상승은 안지오텐신 Ⅱ자체의 작용에 의한 것이거나, 안지오텐신 Ⅱ로부터 분해 생성물로서 형성된 헵타펩타이드 안지오텐신 Ⅲ의 작용에 의한 것으로 추정된다. 레닌의 효소 활성 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시킨다. 이러한 감소의 결과로 안지오텐신 Ⅱ의 형성이 적어진다. 이러한 활성 펩타이드 호르몬의 감소된 농도는 레닌-억제제의 혈압-저하 작용의 직접적 원인이다.

레닌-억제제의 작용은, 안지오텐신 Ⅰ의 형성에 있어서의 감소를 여러가지 시스템(인간 혈장, 합성 또는 천연 레닌 기질과 함께 정제된 인간 레닌)에서 측정하므로써, 특히 시험관내 시험방법에 의해 실험적으로 설명된다. 특히 다음과 같은 시험관내 시험방법이 사용된다. : 신장으로부터의 인간 레닌 추출물(o.5mGu[milli-Goldblatt units]/ml)을 합성 레닌 기질인 테트라데카펩타이드 H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH 23μg/ml과 함께 1몰의 2-N-(트리스-하이드록시메틸메틸)아미노-에탄설폰산 완충수용액중, 37℃ 및 pH 7.2에서 1시간 동안 배양한다. 형성된 안지오텐신 Ⅰ의 양은 방사성 면역 검정법으로 확인한다. 본 발명에 따르는 억제성 성분을 각각 배양혼합물에 상이한 농도로 가한다. IC₅₀은 안지오텐신 Ⅰ의 형성을 50%까지 감소시키는 특정 억제성 성분의 농도를 의미한다. 시험관내 시험 시스템에서, 본 발명의 화합물은 약 10^-7내지 약 10^-10몰/리터의 최소 농도에서 억제 작용을 나타내었다.

염류가 고갈된 동물에서 레닌-억제제는 혈압을 강하시킨다. 인간 레닌은 다른 종의 레닌과는 상이하다. 인간 레닌과 영장류의 레닌은 효소적 활성 범위에 있어서 큰 정도의 동종성이 있기 때문에, 인간 레닌의 억제제에 대한 시험에서는 영장류[명주 원숭이(marmosets), Callithris jacchus]를 사용한다. 특히 다음과 같은 생체내 시험방법이 사용된다. : 시험 화합물은 체중 약 300g인 의식이 있는 정상 혈압의 암·수 두가지 성의 명주 원숭이에서 시험한다. 혈압 및 심박수는 대퇴동맥에 삽입한 카테터(catheter)를 사용하여 측정한다. 레닌의 내인성 방출은 휴로세마이드(5mg/kg)를 정맥내 주사하여 촉진시킨다. 휴로세마이드를 주사한지 30분후에, 시험 물질은 카테터를 통하여 측면 미부정맥에 1회 주사하거나 연속 주입하여 투여하거나, 용액 또는 현탁액의 형태로 위내로 직접 경구투여하여, 이들의 혈압 및 심박수에 대한 효과를 평가한다. 본 발명의 화합물은 상기 기술된 생체내 시험에서 약 0.1 내지 약 1.0mg/kg의 정맥내 투여용량 및 약 1.0 내지 약 10mg/kg의 경구투여용량으로 유효하였다.

본 발명의 화합물은 고혈압 치료제로서, 및 또한 심부전증의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명은 특히, R₁이 임의로 N-치환된 천연 아미노산인 메티오닌을 제외한 포화되거나 불포화된 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 방향족, 방향족-지방족, 헤테로방향족 또는 헤테로방향족-지방족 카복실산의 아실 그룹을 나타내며, 여기에서 아실 그룹은 티오, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환되고 헤테로 원자를 함유하는 다른 그룹들에 의해 임의로 치환되며, A는 R₁에 N-말단적으로 결합되고 -NR₂-그룹에 C-말단적으로 결합된, 임의로 N-알킬화된 α-아미노산 잔기이며, R₂는 수소 또는 저급 알킬이고, R₃는 수소, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 비사이클로알킬-저급 알킬, 트리사이클로알킬-저급 알킬, 아릴 또는 아릴-저급 알킬이며, R₄는 하이드록시이고,R₅는 2개 또는 그 이상의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 비사이클로알킬, 비사이클로알킬-저급 알킬, 트리사이클로알킬, 트리사이클로알킬-저급 알킬, 카바모일, 저급 알킬-카바모일, 디-저급 알킬아미노, 아릴 또는 아릴-저급 알킬이며, R₆는 하나 또는 임의로 2개의 비치환되거나 치환된 탄소원자 18개까지, 바람직하게는 10까지의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 래디칼(들)에 의해, 또는 비치환되거나 치환된 탄소 원자 18개까지, 바람직하게는 10개까지의 방향족, 헤테로방향족, 방향족-지방족 또는 헤테로방향족-지방족 탄화수소 래디칼에 의해 치환된 아미노 그룹을 나타내는데, 단, α-아미노산으로부터 유도된 아미노 래디칼은 제외되는 일반식 (I)의 화합물, 및 염-형성 그룹을 갖는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 더욱 특히 R₁이 하기 일반식 (Ia)의 래디칼을 나타내며,

여기에서 R^a는 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-펜옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 메톡시카보닐메틸, 2-메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐메틸, 2-에톡시카보닐에틸, 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 2-아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-피페리디노에틸, 2-벤질옥시카보닐아미노에틸, 2-3급-부독시카보닐아미노에틸, 2-옥소프로필 또는 2-옥소부틸과 같은 비치환되거나 치환된 저급알킬 ; 비닐, 알릴 또는 2- 또는 3-부테닐과 같은 저급 알케닐 ; 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐과 같은 저급 알키닐 ; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬 ; 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일과 같은 비사이클로알킬 ; 1-아다만틸과 같은 트리사이클로알킬 ; 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸과 같은 사이클로알킬-저급알킬 ; 페닐, 1-또는 2-나프틸, o-, m- 또는 p-메틸페닐, o-, m- 또는 p- 하이드록시페닐 또는 o-, m- 또는 p-아미노페닐과 같은 비시환되거나 치환된 아릴 ; 벤질, 2-페닐에틸 또는 α- 또는 β-나프틸메틸과 같은 아릴-저급 알킬 ; 스티릴 또는 3-페닐알릴과 같은 아릴-저급알케닐 ; 2- 또는 3-피롤릴, 2-푸릴, 2- 티에닐, 2- 또는 4-이미다졸릴, 1-메틸-2-, -4- 또는 -5-이미다졸릴, 1,3-티아졸-2-일, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-,3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴 또는 2-벤즈옥사졸릴과 같은 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 ; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2-(2-, 3- 또는 4-피리딜)-에틸, 4-이미다졸릴메틸 또는 2-(4-이미다졸릴)-에틸과 같은 헤테로아릴-저급알킬 ; 하이드록시 ; 저급알콕시(예.메톡시, 에톡시 또는 n-부톡시) 또는 아릴옥시(예.펜옥시, 4-하이드록시펜옥시 또는 3,4-메틸렌디옥시펜옥시)와 같은 치환된 하이드록시 ; 아미노 ; 또는 치환된아미노, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 또는 n- 또는 3급-부틸아미노 같은 저급알킬아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노와 같은 디-저급알킬아미노, 또는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐과 같이, 질소원자 및 경우에 따라, 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원환의 일부로서의 아미노이며, R⁶는 수소 ; 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬 ; 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일과 같은 비사이클로알킬 ; 1-아다만틸과 같은 트리사이클로알킬 ; 페닐, 1-또는 2-나프틸, o-, m-또는 p-메틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐 또는 o-, m- 또는 p-아미노페닐과 같은 비치환되거나 치환된 아릴 ; 또는 2-또는 4-이미다졸릴, 2-,3- 또는 4-피리딜, 1-옥시도-2-, -3- 또는 -4-피리디니오 또는 2-, 4- 또는 5-피리미디닐과 같은 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고, m은 0,1 또는 2이며, 바람직하게는 2이고, n은 0,1 또는 2이며, 바람직하게는 1이고, p는 0,1 또는 2이며, 바람직하게는 0이고, q는 0,1,2,3 또는 4이며, 바람직하게는 1 또는 2이고, A는 α-아미노산의 2가 잔기, 예를 들어 단백질에서 통상적인 L-배위를 갖는 천연

-아미노산의 2가 잔기 ; 아미노산 측쇄가 하나 또는 두개의 메틸렌 그룹에 의해 연장되거나 단축되고/되거나, 메틸그룹이 수소에 의해 대체된 상기 아미노산의 동족체의 2가 잔기 ; 치환된 페닐알라닌 또는 페닐글리신(여기에 치환체(들)은 메틸과 같은 저급알킬, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 하이드록시, 메톡시와 같은 저급알콕시, 아세톡시와 같은 저급알카노일옥시, 아미노, 메틸아미노와 같은 저급 알킬아미노, 디메틸아미노와 같은 디-저급알킬아미노, 아세틸아미노 또는 피발로일아미노와 같은 저급 알카노일아미노, 3급-부톡시카보닐아미노와 같은 저급알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노와 같은 아릴메톡시카보닐아미노, 및/또는 니트로일 수 있으며, 이들은 1회 또는 그 이상 존재한다)과 같은 치환된 방향족 α-아미노산의 2가 잔기 ; α-나프틸알라닌과 같은 벤조-융합된 페닐알라닌 또는 페닐글리신의 2가 잔기 ; 사이클로헥실알라닌 또는 사이클로헥실글리신과 같은 수소화된 페닐알라닌 또는 페닐글리신의 2가 잔기 ; 인돌린-2-카복실산 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산과 같은 5- 또는 6-원사이클릭, 벤조-융합된 α-아미노산의 2가 잔기 ; 측쇄의 카복시 그룹이 저급알킬 에스테르그룹의 형태(예. 메톡시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐), 또는 카바모일그룹, 저급알킬 카바모일그룹(예.메틸카바모일) 또는 디-저급알킬카바모일 그룹(예.디메틸카바모일)의 형태와 같은 에스테르화되거나 아미드화된 형태로 존재하거나, 측쇄의 아미노 그룹이 저급알카노일아미노그룹(예.아세틸아미노 또는 피발로일아미노)의 형태, 저급알콕시카보닐아미노 그룹(예.3급-부톡시카보닐아미노)의 형태 또는 아릴메톡시카보닐아미노 그룹(예.벤질옥시카보닐아미노)의 형태와 같은 아실화된 형태로 존재하거나, 측쇄의 하이드록시 그룹이 저급알콕시그룹(예.메톡시)의 형태, 아릴-저급알콕시글부(예.벤질옥시)의 형태, 또는 저급알카노일옥시 그룹(예.아세톡시의 형태와 같은 에테르화되거나 에스테르화된 형태로 존재하는 천연 또는 동족체 α-아미노산의 2가 잔기 또는 질소원자에서 메틸과 같은 저급알킬에 의해 임의로 치환된, 천연적으로 존재하지 않는 D-배위를 갖는 상기아미노산의 에피머의 2가 잔기이며, R₂는 수소 ; 또는 메틸과 같은 저급알킬이고. R₃는 이소프로필 또는 이소부틸과 같은 저급알킬 ; 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬 ; 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸 또는 사이클로 헵틸메틸과 같은 사이클로알킬-저급알킬 ; 1-아다만틸메틸과 같은 트리사이클로알킬-저급알킬 ; 벤질과 같은 페닐-저급알킬 ; 또는 페닐이며, R₄는 하이드록시이고, R₅는 메틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 3급-부틸과 같은 저급알킬 ; 사이클로펜틸 또는 사이클로 핵실과 같은 사이클로알킬 ; 사이클로헥실메틸과 같은 사이클로알킬-저급 알킬 ; α-데카하이드로나프틸과 같은 비사이클로 알킬 ; 1-아다만틸과 같은 트리사이클로알킬 ; 페닐 ; 벤질과 같은 페닐-저급알킬 ; 카바모일 ; 메틸 카바모일과 같은 저급알킬카바모일 ; 데미틸아미노와 같은 디-저급알킬아미노 ; 하이드록시 ; 메톡시와 같은 저급알콕시 ; 메틸티오와 같은 저급알킬티오 ; 또는 메틸설포닐과 같은 저급알킬설포닐이고, R₆는 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 이소프로필-, n-부틸-, 이소부틸-, 3급-부틸-n-펜틸-, 이소펜틸-, n-헥실-, n-옥틸- 또는 n-데실-아미노와 같은 탄소수 1내지 10의 알킬아미노 ; 디메틸아미노 또는 디에틸아미노와 같은 디-저급알킬아미노 ; 2-하이드록시에틸아미노, 1-하이드록시부트-2-일아미노, 5-하이드록시펜틸아미노 또는 트리스-(하이드록시메틸)-메틸아미노와 같은 하이드록시-저급알킬아미노 ; 디-(2-하이드록시에틸)-아미노와 같은 디-(하이드록시-저급알킬)-아미노 ; 2-메톡시에틸아미노와 같은 저급알콕시-저급알킬아미노 ; 2-아세톡시에틸아미노와 같은 알카노일옥시-저급알킬아미노 ; 펜옥시-저급알킬아미노 또는 펜옥시-하이드록시-저급알킬아미노(여기에서, 펜옥시는 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 카복시, 저급알콕시카보닐, 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된다). 예를들어 2-펜옥시에틸아미노, 2-(3-카바모일-4-하이드록시펜옥시)에틸아미노 또는 3-(3-카바모일펜옥시)-2-하이드록시프로필아미노 ; 카복시알킬아미노 또는아미노-카복시-알킬아미노(여기에서 카복시 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 예를 들어 4-카복시-n-부틸, 5-카복시-n-펜틸-, 6-카복시-n-헥실-, 7-카복시-n-헵틸- 또는 8-카복시-n-옥틸-아미노 또는 5-아미노-5-카복시-n-펜틸아미노 ; 디카복시메틸아미노 ; 저급알콕시카보닐알킬아미노 또는 아실아미노-저급알콕시카보닐-알킬아미노(여기에서 카보닐 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 예를 들어 4-3급-부톡시카보닐-n-부틸-, 7-3급-부톡시카보닐-n-헵틸- 또는 8-3급-부톡시카보닐-n-옥틸-아미노 또는 5-3급-부톡시카보닐아미노-5-메톡시카보닐-n-펜틸아미노 ; 디메톡시카보닐-메틸아미노와 같은 디-저급알콕시카보닐-메틸아미노 ; 생리적으로 분해 가능한 에스테르화된 카복시 알킬아미노(여기에서 에스테르 작용기는 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 예를들어 4-피발로일옥시메톡시카보닐-n-부틸아미노, 7-(1-에톡시카보닐옥시에톡시카보닐)-n-헵틸아미노 또는 7-피발로일옥시메톡시카보닐-n-헵틸아미노 ; 카바모일-또는 하이드록시-저급알킬-카바모일-알킬아미노(여기에서 카바모일 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다.), 예를 들어 4-카바모일-n-부틸아미노, 7-카바모일-n-헵틸아미노 또는 4-(트리스-[하이드록시메틸]-메틸)-카바모일-n-부틸아미노 ; 디카바모일-메틸아미노 ; 디-(베틸카바모일)-메틸-아미노와 같은 디-(저급알킬 카바모일)-메틸아미노 ; 디-(2-하이드록시 에틸카바모일)-메틸아미노와 같은 디-(하이드록시-저급알킬 카바모일)-메틸아미노 ; 비스-(디메틸카바모일)-메틸아미노와 같은 비스-(디-저급알킬카바모일)-메틸아미노 ; 2-아미노에틸아미노 또는 4-아미노부틸아미노와 같은아미노-저급알킬아미노 ; 2-메틸아미노 에틸아미노와 같은 저급알킬아미노-저급알킬아미노 ; 2-디메틸아미노에틸아미노 또는 3-디메틸아미노프로필아미노와 같은 디-저급알킬아미노-저급알킬아미노 ; 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-에틸아미노와 같은 저급알콕시카보닐아미노-저급알킬아미노 ; 2-구아니디노-에틸아미노와 같은 구아니디노-저급알킬아미노 ; 2-(4-모르폴리닐)-에틸아미노, 3-(4-모르폴리닐)-프로필아미노 또는 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-프로필아미노와 같이 질소원자를 통해 결합된 포화 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릴-저급알킬아미노 ; 알릴아미노 또는 2- 또는 3- 부테닐아미노와 같은 저급알케닐아미노 ; 프로파길아미노와 같이 저급알키닐아미노 ; 사이클로프로필메틸아미노 또는 사이클로헥실메틸아미노와 같은 사이클로알킬-저급알킬아미노 ; 페닐아미노 또는 페닐-저급알킬아미노(여기에서, 페닐은 메틸과 같은 저급알킬, 하이드록시, 메톡시 또는 3급-부톡시와 같은 저급알콕시, 아세톡시와 같은 저급알카노일옥시, 불소 또는 염소와 같은 할로겐, 카복시, 3급-부톡시카보닐과 같은 저급알콕시카보닐, 카바모일, 아미노, 메틸아미노와 같은 저급알킬아미노, 디메틸아미노와 같은 디-저급알킬아미노, 3급-부톡시카보닐아미노와 같은 아실아미노 및/또는 니트로에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다.), 예를 들면 페닐-, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐-, 4-하이드록시페닐-, 4-메톡시페닐-, 2,3, 2,4-또는 2,5-디메톡시페닐-, 4-클로로페닐-, 2-,3- 또는 4-카복시페닐-, 2-, 3- 또는 4-메톡시- 또는 -3급-부톡시-카보닐페닐-, 2-, 3- 또는 4-카바모일페닐-, 4-아미노페닐-, 4-3급-부톡시 카보닐아미노페닐-또는 4-니트로페닐-아미노, 또한 예를 들어 벤질아미노, 4-메틸벤질아미노, 4-메톡시벤질아미노, 2-,3- 또는 4-카복시벤질아미노, 2-, 3- 또는 4-3급-부톡시-카보닐벤질아미노, 2-, 3- 또는 4-카바모일벤질아미노, 2-페닐에틸아미노 또는 3-페닐 프로필아미노 ; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸-, 2-(2-, 3- 또는 4-피리딜)-에틸 또는 3-(2-, 3- 또는 4- 피리딜)-프로필아미노와 같은 피리딜-저급알킬아미노 ; 4-이미다졸릴메틸아미노, 2-(4-이미다졸릴)-에틸아미노 또는 2-(2-[4-이미다졸릴]-에틸아미노)-에틸아미노와 같은 이미다졸릴-저급알킬아미노 ; 3-인돌릴메틸아미노 또는 2-(3-인돌릴)-에틸아미노와 같은 인돌릴-저급알킬아미노 ; 또는 2-설포에틸아미노와 같은 설포-저급알킬아미노를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 염- 형성그룹을 갖는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 더욱 특히, R₁이 다음 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며,

여기에서 R^a는 비치환되거나 하이드록시, 저급알콕시, 펜옥시, 저급알카노일옥시, 카복시, 저급알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 치환된 저급알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-펜옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 메톡시카보닐메틸, 2-메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐메틸, 2-에톡시카보닐에틸, 카바모일메틸 또는 2-카바모일에틸 ; 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬 ; 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸과 같은 사이클로알킬-저급알킬 ; 비치환되거나 저급알킬, 하이드록시 또는 아미노에 의해 치환된 아릴, 예를 들어 페닐, m-또는 p-하이드록시페닐 또는 m- 또는 p-아미노페닐 ; 벤질, 2-페닐에틸 또는 α-또는 β-나프틸메틸과 같은 아릴-저급알킬 ; 비치환되거나 옥시도, 저급알킬 또는 페닐에 의해 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 2- 또는 4-이미다졸릴, 1-메틸-2-, -4- 또는 -5-이미다졸릴, 1,3-티아졸-2-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 1-옥시도-2-, -3- 또는 -4-피리디니오, 2-피라지닐, 2-, 4-또는 5-피리미디닐 또는 2-벤즈옥사졸릴 ; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸 또는 4-이미다졸릴메틸과 같은 헤테로아릴-저급알킬 ; 하이드록시 ; 저급알콕시(예. 메톡시, 에톡시 또는 n-부톡시) 또는 아릴옥시(예.펜옥시, 4-하이드록시펜옥시 또는 3,4-메틸렌디옥시펜옥시)와 같은 치환된 하이드록시 ; 아미노 ; 또는 저급알킬아미노(예. 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, n-또는 3급-부틸아미노), 디-저급알킬아미노(예.디메틸아미노 또는 디에틸아미노), 또는 질소원자 및 경우에 따라, 산소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 환의 일부로써의아미노(예. 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐)와 같은 치환된아미노이고, R^b는 수소, 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬, 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸과 같은 아릴, 또는 4-이미다졸릴 또는 2-,3- 또는 4-피리딜과 같은 헤테로아릴이며 m은 0,1또는 2이고, n은 0.1 또는 2이며, p는 0,1 또는 2이고 q는 0,1,2 또는 3이며, A는 아미노산인 알라닌, 발린, 노르발린, 로이신, 노르로이신, 세린, 프롤린, 페닐알라닌, β-페닐세린, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아스파르트산, 아스파라긴, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, 글루탐산, 글루타민, 디-저급알킬글루타민, 히스티딘, 리신 또는 오르니틴의 2가 잔기를 나타내고, 여기에서 아스파르트산 또는 글루탐산의 측쇄에서 카복시 그룹은 메탄올 또는 3급-부탄올과 같은 저급알칸올에 의해 에스테르화될 수 있고, 세린의 하이드록시 그룹은 메틸과 같은 저급알켈에 의해 또는 벤질에 의해 에테르화될 수 있으며, 리신 또는 오르니틴의 측쇄에서 아미노그룹은 피발로일과 같은 저급알카노일에 의해, 3급-부톡시카보닐과 같은 저급알콕시카보닐에 의해, 또는 벤질옥시카보닐과 같은 아릴메톡시카보닐에 의해 아실화될 수 있고/있거나, 아미노산의 α-질소원자는 메틸과 같은 저급알킬에 의해 치환될 수 있으며, R₂는 수소, 또는 메틸과 같은 저급알킬이고 R₃는 이소프로필 또는 이소부틸과 같은 저급알킬 ; 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸 또는 사이클로헵틸메틸과 같은 사이클로알킬-저급알킬 ; 또는 1-아다만틸에틸과 같은 트리사이클로알킬-저급알킬이며 R⁴는 하이드록시이고, R₅는 메틸, 이소프로필 또는 3급-부틸과 같은 저급알킬 ; 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬 ; 사이클로헥실메틸과 같은 사이클로알킬-저급알킬 ; 1-아다만틸 ; 벤질 ; 카바모일 ; 메틸카바모일과 같은 저급알킬카바모일 ; 디메틸아미노와 같은 디-저급알킬아미노 ; 하이드록시 ; 메톡시와 같은 저급알콕시 ; 에틸티오와 같은 저급알킬티오 ; 또는 메틸설포닐과 같은 저급알킬설포닐이며, R₆는 메틸-, 에틸-, m-프로필-, 이소프로필-, n-부틸-, 이소부틸, 3급-부틸-, n-펜틸-, 이소펜틸-, n-헥실-, n-옥틸-또는 n-데실-아미노와 같은 탄소수 1내지 10의 알킬아미노 ; 디메틸아미노와 같은 디-저급알킬아미노 ; 2-하이드록시에틸아미노, 1-하이드록시부트-2-일아미노 또는 트리스(하이드록시메틸)-메틸아미노와 같은 하이드록시-저급알킬아미노 ; 카복시알킬아미노 또는아미노-카복시-알킬아미노(여기에서 카복시 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 예를 들어 4-카복시-n-부틸-, 5-카복시-n-펜틸-, 6-카복시-n-헥실-, 7-카복시-n-헵틸- 또는 8-카복시-n-옥틸-아미노 또는 5-아미노-5-카복시-n-펜틸아미노 ; 디카복시-메틸아미노 ; 저급알콕시카보닐알킬아미노 또는 아실아미노-저급알콕시카보닐- 알킬아미노(여기에서 카보닐 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 예를 들어 4-3급-부톡시카보닐-n-부틸-, 7-3급-부톡시카보닐-n-헵틸-또는 8-3급-부톡시카보닐-n-옥틸-아미노 또는 5-3급-부톡시카보닐아미노-5-메톡시카보닐-n-펜틸아미노 ; 디메톡시카보닐-메틸아미노와 같은 디-저급알콕시카보닐-메틸아미노 ; 생리적으로 분해 가능한 에스테르화된 카복시알킬아미노(여기에서 에스테르 작용기는 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 예를 들어 4-피발로일옥시케톡시카보닐-n-부틸아미노, 7-(1-에톡시 카보닐옥시에톡시카보닐)-n-헵틸아미노 또는 7-피발로일 옥시메톡시카보닐-n-헵틸아미노 ; 카바모일- 또는 하이드록시-저급알킬-카바모일-알킬아미노(여기에서 카바모일 래디칼은 알칼 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 예를 들어 4-카바모일-n-부틸아미노, 7-카바모일-n-헵틸아미노 또는 4-(트리스-[하이드록시 메틸]-메틸)-카바모일-n-부틸아미노 ; 디카바모일-메틸아미노 ;디(메틸카바모일)-메틸아미노와 같은 디-(저급알킬 카바모일)-메틸아미노 ; 디-(2-하이드록시에틸카바모일)-메틸아미노와 같은 디-(하이드록시-저급알킬카바모일)-메틸아미노 ; 비스-(디메틸카바모일)-메틸아미노와 같은 비스-(디-저급알킬카바모일)-메틸아미노 ; 2-아미노에틸아미노 또는 4-아미노부틸아미노와 같은 아미노-저급알킬아미노 ; 2-메틸아미노에틸아미노와 같은 저급알킬아미노-저급알킬아미노 ; 2-디케틸아미노에틸아미노와 같은 디-저급알킬아미노-저급알킬아미노 ; 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-에틸아미노와 같은 저급알콕시카보닐아미노-저급알킬아미노 ; 2-구아니디노에틸아미노와 같은 구아니디노-저급알킬아미노 ; 사이클로프로필 메틸아미노와 같은 사이클로알킬-저급알킬아미노 ; 벤질아미노 ; 2-,3- 또는 4-필리딜메틸아미노, 2-(2-, 3- 또는 4-피리딜)-에틸아미노 또는 3-(2-, 3- 또는 4-피리딜)-프로필아미노와 같은 피리딜-저급알킬아미노 ; 4-이미다졸릴메틸아미노 또는 2-(4-아미다졸릴)-에틸아미노와 같은 이미다졸릴-저급알킬아미노 ; 3-인돌릴 메틸아미노 또는 3-(3-인돌릴)-에틸아미노와 같은 인돌릴-저급알킬아미노 ; 또는 2-설포에틸아미노와 같은 설포-저급알킬아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 염-형성그룹을 갖는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

더욱 특히는, R₁이 하기 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며,

여기에서 R^a는 비치환되거나 하이드록시, 저급알콕시, 펜옥시, 저급알카노일옥시, 카복시, 저급알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 치환된 저급알킬, 예를 들면 메틸, 에틸 이소프로필, 3급-부틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-펜옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 메톡시카보닐메틸, 2-메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐메틸, 2-에톡시카보닐에틸, 카바모일메틸 또는 2-카바모일에틸 ; 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬 ; 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸과 같은 사이클로알킬-저급알킬 ; 비치환되거나 저급알킬, 하이드록시 또는 아미노에 의해 치환된아릴, 예를 들면 페닐, 1-또는 2-나프틸, o-, m또는 p-메틸페닐, m-또는 p-하이드록시페닐, 또는 m-또는 p-아미노페닐 ; 벤질, 2-페닐에틸 또는 α-또는 β-나프틸메틸과 같은 아릴-저급알킬 ; 비치환되거나 옥시도, 저급알킬 또는 페닐에 의해 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 2- 또는 4-이미다졸릴, 1-메틸-2-, -4-또는 -5-이미다졸릴, 1,3-티아졸-2-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 1-옥시도-2-, -3- 또는 4-피리디니오, 2-피라지닐, 2-, 4-또는 5-피리미디닐 또는 2-벤즈옥사졸릴 ; 2-. 3- 또는 4-피리딜메틸 또는 4-이미다졸릴메틸과 같은 헤테로아릴-저급알킬 ; 하이드록시 ; 저급알콕시(예.메톡시 또는 에톡시)와 같은 치환된 하이드록시 ; 아미노 ; 또는 저급알킬아미노(예.메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, n-또는 3급-부틸아미노), 디-저급알킬아미노(예.디메틸아미노 또는 디에틸아미노), 또는 질소원자 및, 경우에 따라, 산소원자를 함유하는 5-, 또는 6-원환의 일부로써의 아미노그룹(예.1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-모르풀리닐)과 같은 치환된 아미노이고, R^b는 수소, 사이클로 헥실과 같은 사이클로알킬, 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸과 같은 아릴, 또는 4-이미다졸릴 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜과 같은 헤테로아릴이며 m은 0,1또는 2이고, n은 0또는 1이며, p는 0이고, q는 1또는 2이며, A는 아미노산인 알라닌, 세린, 페닐알라닌, N-메틸-페닐알라닌, 사이클로헥실알라닌, 히드티딘 또는 N-메틸-히스티딘의 2가 잔기이고, R₂는 수소이며, R₃는 이소부틸과 같은 저급알킬, 또는 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸 또는 사이클로 헵틸메틸과 같은 사이클로알킬-저급알킬이고, R₄는 하이드록시며, R₅는 이소프로필과 같은 저급알킬, 하이드록시, 메톡시와 같은 저급알콕시, 메틸티오 같은 저급알킬티오, 또는 메틸설포닐과 같은 저급알킬 설포닐이며, R₆는 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 이소프로필-, n-부틸-, 이소부틸-, n-펜틸- 또는 이소펜틸-아미노와 같은 탄소수 1내지 7의 저급알킬아미노 ; 디메틸아미노와 같은 디-저급알킬아미노 ; 2-하이드록시에틸아미노, 1-하이드록시부트-2-일아미노 또는 5-하이드록시펜틸아미노와 같은 하이드록시-저급알킬아미노 ; 카복시알킬아미노 또는아미노-카복시-알킬아미노(여기에서 카복시 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 예를 들어 4-카복시-n-부틸아미노, 7-카복시-n-헵틸아미노 또는 8-카복시-n-옥틸아미노 또는 5-아미노-5-카복시-n-펜틸아미노 ; 저급알콜시카보닐-알킬아미노 또는 아실아미노-저급알콕시카보닐-알킬아미노(여기에서 카보닐 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 예를 들어 4-3급-부톡시-카보닐-n-부틸아미노 또는 7-3급-부톡시카보닐-n-헵틸아미노, 또는 5-3급-부톡시카보닐아미노-5-메톡시카보닐-n-펜틸아미노 ; 2-아미노에틸아미노 또는 4-아미노부틸아미노와 같은 아미노-저급알킬아미노 ; 2-디메틸아미노에틸아미노 또는 3-디메틸아미노프로필아미노와 같은 디-저급알킬아미노-저급알킬아미노 2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸아미노와 같은 저급알콕시카보닐아미노-저급알킬아미노 ; 2-모르폴리노에틸아미노와 같은 모르폴리노-저급알킬아미노 ; 2-피리딜메틸아미노와 같은 피리딜-저급알킬아미노 ; 2-(4-이미다졸릴)-메틸아미노와 같은 이미다졸릴-저급알킬아미노, 또는 2-설포에틸아미노와 같은 설포-저급알킬아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 영-형성 그룹을 갖는 이들 화합물의 약제학으로 허용되는 염이 바람직하다.

본 발명은 특히, R₁이 하기 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며,

여기에서 R^a는 비치환되거나 하이드록시 또는 저급알콕시에 의해 치환된 저급알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 2-하이드록시에틸 또는 2-메톡시에틸 ; 페닐 ; 벤질 ; 또는 1또는 2개의 헤테로 원자로 가지며, 비치환되거나 옥시도 또는 저급알킬에 의해 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 2-또는 4-이미다졸릴, 1-메틸-2-이미다졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 1-옥시도-2-, -3- 또는 -4-피리디니오 또는 2-피리미디닐이며 R^b는 사이클로헥실 또는 페닐이고, m은 0.1또는 2이며, n은 1이고, p는 0이며, q는 1또는 2이고, A는 아미노산인 히스티딘의 2가 잔기이며, R₂는 수소이고, R₃는 사이클로헥실메틸이며, R₄는 하이드록시이고, R₅는 이소프로필이며, R₆는 탄소수 1내지 7의 저급알킬아미노, 예를 들어 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 이소프로필-, n-부틸-, 이소부틸-, n-펜틸- 또는 이소펜틸-아미노 ; 디메틸아미노 또는 2-하이드록시에틸-아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 더욱 특히 R₁이 일반식 (Ia)의 래디칼을 나타내며,

여기에서 R^a는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸과 같은 저급알킬 ; 페닐 ; 2-피리딜 ; 하이드록시 ; 메틸아미노 또는 이소프로필아미노와 같은 저급알킬아미노 ; 디메틸아미노 또는 디에틸아미노와 같은 디-저급알킬아미노 ; 또는 피롤리디노이고, R^b는 페닐이며, m은 2이고, n은 1이며, p는 0이고, q는 1이며, A는아미노산인 알라닌, 세린 또는 히스티딘의 2가 잔기이고, R₂는 수소이며, R₃는 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸 또는 사이클로헵틸메틸과 같은 사이클로알킬-저급알킬이고, R₄는 하이드록시이며, R₅는 메틸, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 메틸티오 또는 메틸설포닐이고, R₆는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노 또는 n-부틸아미노와 같은 탄소수 1내지 4의 저급알킬아미노, 5-아미노-5-카복시-n-펜틸아미노, 4-아미노부틸아미노, 2-(4-이미다졸릴)-에틸아미노 또는 2-설포에틸아미노이며, 래디칼 R₃및 R₄를 갖는 탄소원자는 S-배위를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 무엇보다도 특히 실시예에서 언급한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 R₁이 부분 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내면, 여기에서 R^a는 3급-부틸이고, R^b는 페닐이며, m은 2이고, n은 1이며, p는 0이고, q는 1이며, A는아미노산인 L-히스티딘의 2가 잔기이고, R₂는 수소이며, R₃는 사이클로헥실메틸이고, R₄는 하이드록시이며, R₅는 이소프로필이고, R₆는 n-부틸아미노이며, 래디칼 R₃,R₄및 R₅를 갖는 탄소원자 및 부분 일반식(Ia)에서의 메틴 탄소원자는 S-배위를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; R₁이 부분 일반식 (Ia)의 래디칼을 나타내며, 여기에서 R^a는 3급-부틸이고, R^b는 페닐이며, m은 2이고, n은 1이며, p는 0이고, q는 1이며, A는 아미노산인 L-히스티딘의 2가 잔기이고, R₂는 수소이며, R₃는 사이클로헥실메틸이고, R₄는 하이드록시이며, R₅는 메틸이고, R₆는 메틸아미노이며, 래디칼 R₃, 및 R₄를 갖는 탄소원자 및 부분일반식 (Ia)에서의 메틴 탄소원자는 S-배위를 갖고

래디칼 R₅를 갖는 탄소원자는 S-배위를 갖는 일반식 (I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; R₁이 부분 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며, 여기에서 R^a는 3급-부틸이고, R^b는 페니리이며, m은 2이고 n은 1이며, p는0 이고 q는 1이며 A는 아미노산인 L-알라닌의 2가 잔기이고, R₂는 수소이고, R₃는 사이클로헥실메틸이며, R₄는 하이드록시이고, R₅는 이소프로필이며, R₆는 n-부틸아미노이고, 래디칼 R₃, R₄및 R₅를 갖는 탄소원자 및 부분 일반식(Ia)에서의 메틴 탄소원자는 S-배위를 갖는 일반식(I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; R₁이 부분 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내고, 여기에서 R^a는 3급-부틸을 나타내고 R^b는 페닐을 나타내며, m는 2를 나타내고, n은 1을 나타내며, p는 0을 나타내고, q는 1을 나타내며, A는 아미노산인 L-히스티딘의 2가 잔기이고, R₂는 수소이며, R₃는 사이클로헵틸메틸이고, R₄는 하이드록시이며, R₅는 이소프로필이고, R₆는 n-부틸아미노이며, 래디칼 R₃, R₄및 R₅를 갖는 탄소원자 및 부분 일반식(Ia)에서의 메틴 탄소원자는 S-배위를 가지는 일반식(I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; 및 R₁이 부분 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며, 여기에서 R^a는 3급-부틸이고, R^b는 페닐이며 m은 2이고, n은 1이며, p는 0이고, q는 1이며, A는 아미노산인 L-히스티딘의 2가 잔기이고, R₂는 수소이며, R₃는 사이클로헥실메틸이고, R₄는 하이드록시이며, R₅는 이소프로필이고, R₆는 메틸아미노이며, 래디칼 R₃, R₄및 R₅를 갖는 탄소원자 및 부분 일반식(Ia)에서의 메틴 탄소원자는 S-배위를 가지는 일반식(I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

방법

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 적어도 하나의 염-형성 그룹을 갖는 이들 화합물의 염은 예를 들어 다음과 같은 방법에 따라 수득한다 :

a) 말단 카시 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 단편 또는 이 단편의 반응성 산 유도체를, 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상보적이며 유리 아미노 그룹을 갖는 단편 또는 활성화된 아미노 그룹을 갖는 그의 반응성 유도체와 축합시켜 아미드 결합을 형성시키거나[여기에서 반응물에 존재하는 유리 작용성 그룹들은, 반응에 참여하는 그룹들을 제외하고는 임의로 보호된 형태로 존재한다] ;

b) 일반식(Ⅱ)의 화합물(여기에서 치환체는 상기에서 언급한 의미를 가지며, 유리 작용성 그룹은, 반응에 참여하는 케토 그룹을 제외하고는 임의로 보호된 형태로 존재한다)에서 케토 그룹을 적절한 환원체와 반응시켜 하이드록시 그룹으로 환원시켜 R₄가 하이드록시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나 ;

c) 일반식(Ⅲ)의 알데히드 화합물(여기에서 치환체는 상기에서 언급한 의미를 가지며, 유리 작용성 그룹은, 알데히드 그룹을 제외하고는 임의로 보호된 형태로 존재한다)을 일반식(Ⅳ)의 유기 금속 화합물(여기에서 치환체는 상기에서 언급한 의미를 가지며, M은 금속 래디칼을 나타낸다)과 반응시키고, 생성된 부가생성물을 가수분해시켜 R₄가 하이드록시를 나타내는 일반식Ⅰ)의 화합물을 제조하거나 ;

d) 일반식(Ⅴ)의 화합물(여기에서 X는 이핵성 이탈 그룹을 나타내고, 다른 치환체는 상기에서 언급한 의미를 가지며, 유리 작용성 그룹들은 임의로 보호된 형태로 존재한다)에서 치환체 X를, 친핵성 형태로 치환체 R₄를 도입시키는 시약을 사용하여R₄로 전환시키거나 ;

e) 일반식(Ⅵ)의 화합물(여기에서 치환체는 상기에서 언급한 의미를 가지며, 유리 작용성 그룹은 임의로 보호된 형태로 존재한다)에서, 시아노 그룹을 N-치환된 카복스아미도 그룹-(C=O)R₆로 전환시키거나 ;

f) 일반식(Ⅶ)의 에폭사이드(여기에서 치환체는 상기에서 언급한 의미를 가지며, 유리 작용성 그룹은 임의로 보호된 형태로 존재한다)를 위치 선택적(regioselective) 환원제를 사용하여 상응하는 알코올로 환원시켜 R₄가 유리 하이드록시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나 ;

g) 일반식 R^aS-(O)mH의 화합물 또는 그의 염을 일반식(Ⅷ)의 화합물(여기에서 치환체는 상기에서 언급한 의미를 가지며, 유리 작용성 그룹은 임의로 보호된 형태로 존재한다)에 가하여 R₁이 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내고, m은 0 또는 2이고, n은 1이며, p는 0을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나 ;

h) 일반식(Ⅸ)의 화합물(여기에서 치환체는 상기에서 언급한 의미를 가지며, 유리 작용성 그룹은 임의로 보호된 형태로 존재한다)을, 래디칼R^b-(CH_2)q-를 도입시키는 화합물로 알킬화시켜 R₁이 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며 p가 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고 ; 필요에 따라

i) 생성된 화합물에서 존재하는 보호 그룹을 제거하고/하거나, 필요한 경우, 상기 방법 a) 내지 h)중의 하나 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 수행한 후에, 생성된 염-형성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 염으로 전환시키거나, 생성된 염을 유리 화합물로 또는 상이한 염으로 전환시키고/시키거나, 생성된 이성체 혼합물을 임의로 분리시키고/시키거나, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 키랄 탄소원자의 배위를 역전시키고/시키거나, 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 상이한 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 적어도 하나의 염-형성 그룹을 갖는 이들 화합물의 염을 제조한다.

본 발명은 또한 상기 언급한 방법들 중 하나에 따라 수득가능한 일반식(Ⅰ) 화합물 이외의 다른 화합물(부산물), 및 본 명세서에서 기술하는 방법들 중 하나 이외의 방법으로 제조되는 일반식(Ⅰ) 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.

방법 a) (아미드 결합의 생성) ;

일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상보적인 단편과 축합되어 아미드 결합을 형성시킬 수 있는, 말단 카복시 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 단편은, 예를 들어 일반식R₁-OH, R₁-A-OH 또는

의 화합물, 이들 화합물로부터 유도된 활성화 에스테르 또는 반응성 무수물, 및 또한 반응성 사이클릭 아미드이다. 반응성 산 유도체는 또한 동일 반응계내에서 형성시킬 수도 있다.

활성화 에스테르는 특히 에스테르화 래디칼의 연결 탄소원자에서 불포화된 에스테르, 예를 들어, 베닐 에스테르 형태[예 ; 비닐 에스테르(예를 들어 상응하는 에스테르와 비닐 아세테이트를 트랜스 에스테르화시킴으로써 수득가능 ; 활성화 비닐 에스테르 방법), 카바모일비닐 에스테르(예를 들어 상응하는 산을 이속사졸륨 시약으로 처리함으로써 수득가능 ; 1,2-옥사졸륨 방법 또는 우드워드(Wood Ward)방법) 또는 1-저급알콕시비닐 에스테르(예를 들어 상응하는 산을 저급 알콕시 아세틸렌으로 처리함으로써 수득가능 ; 에톡시 아세틸렌 방법)], 아미디노 형태의 에스테르[예 ; N, N' ;- 이치환된 아미디노 에스테르(예를 들어 상응하는 산을 적합한 N, N'-이치환된 카보디이미드, 예를 들어 N.N-디사이클로헥실카보디이미드로 처리함으로써 수득가능 ; 카보디이미드 방법) 또는 N,N'-이치환된 아미디노 에스테르(예를 들어 상응하는 산을 N,N-이치환된 시안아미드로 처리함으로써 수득가능 ; 시안아미드 방법)], 적합한 아릴 에스테르, 특히 전자-흡인성 치환체에 의해 치환된 페닐 에스테르(예를 들어 상응하는 산을 N,N'-디사이클로헥실카보디아미드와 같은 축합화제 존재하에서, 적합하게 치환된 페놀, 예를 들어 4-니트로페놀, 4-메틸설포닐페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,3,4,5,6-펜타클로로페놀 또는 4-페닐디아조페놀로 처리함으로써 수득가능 ; 활성화 아릴 에스테르 방법), 시아노메틸 에스테르(예를 들어 상응하는 산을 염기 존재하에서 클로로아세토니트릴로 처리함으로써 수득가능 ; 시아노메틸 에스테르 방법), 티오에스테르, 특히 예를 들어 니트로에 의해 임의 치환된 페닐티오 에스테르(예를 들어 상응하는 산을 특히 무수물 또는 카보디이미드 방법 보조하에, 예를 들어 니트로에 의해 임의 치환된 티오페놀로 처리함으로써 수득가능 ; 활성화 티오 에스테르 방법), 또는 특히 아미노 또는 아미노 에스테르(예를 들어 상응하는 산을 N-하이드록시아미노 또는 N-하이드록시아미도 화합물, 예를 들어 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시피페리딘, N-하이드록시푸탈이미드, N-하이드록시-N-노르보르넨-또는 노르보르난-2,3-디카복실산이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 3-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진-4-온으로, 예를 들어 무수물 또는 카보디이미드 방법에 따라 처리함으로써 수득가능 ; 활성화 N-하이드록시에스테르 방법)이다.

산의 무수물은 대칭형이거나 바람직하게는 이들 산의 혼합 무수물, 예를 들어, 무기산과의 무수물[예; 산힐라이드, 특히 산 클로라이드(예를 들어 상응하는 산을 티오닐 클로라이드 오염화인 또는 옥살린 클로라이드로 처리함으로써 수득가능 ; 산클로라이드 방법), 아지드(예를 들어 상응하는 산 에스테르로부터, 상응하는 하이드라지드를 거쳐 이를 아질산으로 처리하여 수득가능 : 아지드 방법), 카본산 반-에스테르와의 무수물, 예를 들어 카본산 저급 알킬 반-에스테르와의 무수물(예를 들어 상응하는 산을 클로로포름산 저급 알킬 에스테르로, 또는 1-저급 알콕시카보닐-2-저급 알콕시-1,2-디하이드로퀴놀린, 예를 들어 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린으로 처리함으로써 수득가능 ; 혼합 O-알킬카본산 무수물 방법), 디할로겐화된, 특히 2염소화된 인산과의 무수물(예를 들어 상응하는 산을 옥시염화인으로 처리함으로써 수득가능 ; 옥시염화인 방법), 다른 인산 유도체와의 무수물(예를 들어 패닐-N-페닐포스포르아미도클로리데이트를 사용하여 수득될 수 있는 무수물) 또는 아인산 유도체와의 무수물], 유기산과의 무수물[예 ; 유기 카복실산과의 혼합 무수물(예를 들어 상응하는 산을 임의 치환된 저급 알칸카복실산 할라이드 또는 페닐-저급 알칸카복실산 할라이드, 예를 들어 페닐락트산 클로라이드, 피발산 클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 클로라이드로 처리함으로써 수득가능 ; 혼합 카복실산 무수물 방법) 또는 유기 설폰산과의 혼합 무수물(예를 들어 상응하는 산의 염(예; 알칼리 금속염)을 적합한 유기 설폰산 할라이드 ｛예 ; 저급 알칸설폰산 클로라이드 또는 알릴설폰산 클로라이드(예 ; 메탄- 또는 p-톨로엔-설폰산 클로라이드)｝로 처리함으로써 수득가능 ; 혼합 설폰산 무수물 방법)] 및 대칭 무수물 (예를 들어 상응하는 산을 카보디이미드 또는 1-디에틸아미노프로핀 존재하에서 축합시킴으로써 수득가능 ; 대칭 무수물 방법)일 수 있다.

적합한 사이클릭 아미드는 특히 방향족 특성의 5-원 디아자사이클을 갖는 아미드, 예를 들면 이미다졸류, 예를 들어 이미다졸과의 아미드(예를 들어 상으하는 산을 N, N'-카보닐디이미다졸로 처리함으로써 수득가능 ; 이미다졸 방법) 또는 피라졸, 예를 들어 3,5-디메틸 피라졸과의 아미드(예를 들어 아세틸아세톤으로 처리함에 의해 산 하이드라지드를 거쳐 수득가능 ; 피라졸리드 방법)이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상보적인 유리 아미노 그룹을 갖는 단편은, 예를 들어 R₆의 정의에 따라 1급 또는 2급 아민, 또는 일반식

화합물이다.

반응에 참여하며 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상보적인 단편에 존재하는 아미노 그룹은 바람직하게는, 특히 이와 반응하는 카복시 그룹이 반응성 헝태인 경우에, 유리 형태아며 ; 그러나 또는 그 자체는 포스파이트, 예를 들어 디에틸 클로로포스파이트, 1,2- 페닐렌 클로로포스파이트, 에틸 디클로로포스파이트, 에틸렌 클로로포스파이트 또는 테트라에틸 피로포스파이트와 반응시킴으로써 유도체화될 수도 있다. 아미노 그룹을 갖는 이러한 상보적 단편의 유도체는 예를 들어 또는 카밤산 할라이드 또는 이소시아네이트이며, 여기에서 반응에 참여하는 아미노 그룹은 할로카보닐(예 ; 클로로카보닐)에 의해 치환되거나, 이소시아네이트 그룹의 형태로 변형되며, 여기에서, 아미노 그룹이 이소시아네이트 그룹의 형태로 변형된 경우에는 반응에 의해 형성된 아미드 그룹의 질소원자에서 수소원자를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물만이 수득될 수 있다.

아미노 그룹을 갖는 상보적 단편이 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬에 의해 일-또는 이-치환된 아민인 경우, 상응하는 우레아 화합물이 또한 반응성 유도체를 구성한다. 예를 들어, 이 우레아 화합물과 유리 카복시 그룹을 갖는 성분을 동몰량으로 가열하면, 상응하는 일반식(I)의 화합물이 수득된다. 상보적 단편이 디메틸아민인 경우, 디메틸포름아미드로 반응성 유도체이다.

출발 물질에서 반응을 피해야 하는 작용성 그룹, 특히 카복시, 아미노, 하이드록시, 머캅토 및 설포 그룹은 펜타이드 화합물의 합성시 뿐만 아니라 세팔로스포린 및 페니실린의 합성시 통상적으로 사용되는 적합한 보호 그룹에 의해 보호시킬 수 있다. 이들 보호그룹은 미리 전구체 중에 존재할 수 있으며 원치 않는 부반응, 예를 들어 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매 분해 반응 등에 대해 당해 작용성 그룹을 보호시키고자 의도된 것이다. 그러나 보호 그룹은 최종 생성물 중에 존재할 수도 있다. 보호된 작용성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유리 작용성 그룹을 갖는 상응하는 화합물보다 높은 물질대사 안정성을 가질 수 있다.

이러한 보호 그룹에 의한 작용성 그룹의 보호, 보호 그룹 자체 및 이들을 제거하는 반응은 예를 들어 다음과 같은 표준 문헌에 기술되어 있다.[참조 ; J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973 ; Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, "The Peptides", Volume 3(edited by E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, 및 "Methoden der Organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974].

카복시 그룹은, 예를 들어, 온화한 조건하에서 선택적으로 제거가능한 에스테르 그룹의 형태로 보호된다. 에스테르화된 형태로 보호된 카복시 그룹은 특히 저급 알킬 그룹의 1-위치에서 분지되거나 저급 알킬 그룹의 1- 또는 2-위치에서 적합한 치환체에 의해 치환된 저급 알킬 그룹에 의해 에스테르화된다.

저급 알킬 그룹의 1-위치에서 분지된 저급 알킬 그룹에 의해 에스테르화된 보호된 카복시 그룹은 , 예를들어, 3급-저급 알콕시카보닐(예 : 3급-부톡시카보닐), 또는 하나 또는 두개의 아릴 래디칼 여기에서, 아릴은 비치화된 페닐, 또는 예를 들어 저급 알킬, 예를 들어 3급-저급 알킬(예 ; 3급 -부틸), 저급 알콕시(예 : 메톡시), 하이드록시, 할로겐(예 : 염소) 및/또는 질소에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐이다} 을 갖는 아릴메톡시카보닐, 예를 들면 벤질옥시카보닐, 상기 언급한 치환체에 의해 치환된 벤질옥시카보닐(예 : 4-니트로벤질옥시카보닐 또는 4-메톡시벤질옥시카보닐), 디페닐 메톡시카보닐, 또는 상기에서 언급한 치환체에 의해 치환된 디페닐 메톡시카보닐(예 : 디-(4-메톡시페닐)-메톡시카보닐)이다.

저급 알킬 그룹의 1- 또는 2-위치에서 적합한 치환체에 의해 치환된 저급 알킬 그룹에 의해 에스테르화된 보호된 카복시 그룹은 예를 들어 1-저급 알콕시-저급 알콕시카보닐(예 : 메톡시메톡시카보닐, 1-메톡시에톡시카보닐 또는 1-에톡시에톡시카보닐), 1-저급 알킬티오-저급 알콕시카보닐(예 : 1-메틸티오메톡시카보닐 또는 1-에틸티오에톡시카보닐), 아로일메톡시카보니(예 : 펜아실옥시카보닐), 2-할로-저급 알콕시카보닐(예 : 2,2,2-트리플로로에톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐), 및 또한 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카보닐(예 : 2- 트리메틸실리에톡시카보닐)이다.

카복시 그룹은 또한 유기 실릴옥시카보닐 그룹의 형태로도 보호될 수 있다. 유기 실릴옥시카보닐 그룹은, 예를 들어 트리-저급 알킬살릴옥시카보닐 그룹, 예를 들어 트리메틸실릴옥시카보닐 그룹이다. 실릴옥시카보닐 그룹의 실리콘 원자는 또한 두개의 저급 알킬 그룹(예 : 메틸 그룹)에 의해, 및 일반식(Ⅰ)의 두번째 분자의 아미노 그룹 또는 카복시 그룹에 의해 치환될 수도 있다. 이러한 보호 그룹을 갖는 화합물은 예를 들어 실릴화제로서 디메틸클로로실란을 사용하여 제조할 수 있다.

보호된 카복시 그룹은 바랍직하게는 3급-저급 알콕시카보닐, 예를 들면 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐이다.

아미노 그룹은 예를 들어 아실아미노, 아릴메틸아미노, 에테르화된 머캅토아미노 또는 실릴아미노 그룹의 형태, 또는 아지도 그룹의 형태로 보호될 수 있다.

상응하는 아실아미노 그룹에서, 아실은, 예를 들어 탄소수 18까지의 유기카복실산, 특히 예를 들어 할로겐 또는 아릴에 의해 임의 치환된 저급 알칸카복실산, 예를 들어 할로겐, 저급 알콕시 또는 니트로에 의해 임의 치환된 벤조산, 또는 바람직하게는 카본산 반-에스테르의 아실 래디칼이다. 이러한 아실 그룹은 예를 들어 저급 알카노일(예 ; 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 피발로일) ; 할로-저급 알카노일[예 : 2-할로아세틸(예 : 2-클로로, 2-브로모, 2-요오도-, 2,2,2,-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리클로로-아세틸)] : 에를 들어 할로겐 저급 알콕시 또는 니트로에 의해 임의 치환된 벤조일(예 : 벤조일 , 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일 또는 4-니트로벤조일) : 또는 저급 알킬 래디칼의 1-위치에서 분지되거나 1- 또는 2- 위치에서 적절하게 치환된 저급 알콕시카보닐[예 : 3급-저급 알콕시카보닐(예 ; 3급-부톡시카보닐)] : 예를 들어 저급 알킬[ 예 : 3급-저급 알킬(예 : 3급-부틸) ], 저급 알콕시 (예 : 메톡시), 하이드록시, 할로겐(예 : 염소) 및 /또는 니트로에 의해 임의로 일- 또는 다치환된 페닐인 하나 또는 두개의 아릴 래디칼을 갖는 아릴메톡시카보닐[예 : 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐 또는 디-(4-메톡시페닐)-메톡시카보닐] : 아로일메톡시카보닐(예 : 펜아실옥시카보닐) ] : 2-할로-저급 알콕시카보닐(예 : 2-클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐) : 2-트리-저급 알킬실릴- 저급 알콕시카보닐(예 : 2-트리메틸실릴에톡시카보닐) : 또는 2-트리아릴실릴-저급 알콕시카보닐(예 : 2-트리페닐실릴에톡시카보닐)이다.

아릴메틸아미노 그룹은, 예를 들어, 모노-, 디- 또는, 특히 트리-페닐메틸아미노, 예를 들면 벤질-, 디페닐메틸- 또는 트리틸-아미노이다.

에테르화된 머캅토아미노 그룹에서, 에테르화된 머캅토 그룹은 특히 치환된 아릴티오, 예를 들면 4-니트로페닐티오이다.

살릴아미노 그룹은 예를 들어 트리-저급 알킬 실릴아미노 그룹, 예를 들면 트리메틸실릴아미노 그룹이다. 실릴아미노 그룹의 실리콘 원자는 또한 단자 두개의 저급 알킬 그룹(예 : 메틸 그룹)에 의해, 및 일반식(Ⅰ)의 두번째 분자의 아미노 그룹 또는 카복시 그룹에 의해 치환될 수도 있다. 이러한 보호 그룹을 갖는 화합물은 예를 들어 실릴화제로서 디메틸클로로실린을 사용하여 제조할 수있다.

바람직한 아미노-보호 그룹은 카본산 반-에스테르의 아실 래디칼, 특히 3급-부톡시카보닐, 임의 치환된 벤질옥시카보닐(예 : 4-니트로벤질옥시카보닐), 디페닐메톡시카보닐, 2-할로-저급 알콕시카보닐(예 : 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐), 및 또한 트리틸 및 포르밀이다.

하이드록시 그룹은 예를 들어 할로겐(예 : 엽소)에 의해 치환된 저급 알카노일 그룹(예 : 2,2-디클로로아세틸)에 의해, 또는 특히 보호된 아미노 그룹에 대해 상기에서 언급한 카본산 반-에스테르 아실 래디칼에 의해 보호될 수 있다. 바람직한 하이드록시-보호 그룹은, 예를 들어, 2-클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐이다. 하이드록시 그룹은 또한 트리-저급 알킬실릴(예 : 트리메틸실릴 또는 바람직하게는 디메틸-3급-부틸실릴), 쉽게 제거가능한 알킬 그룹[예 : 3급-저급 알킬 (예 : 3급-부틸) ], 옥사- 또는 티아-지방족 또는 지환족 탄화수소 래디칼[예 :1-저급 알콕시-저급 알킬 또는 1-저급 알킬티오-저급 알킬(예 : 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸 또는 1-에틸티오에틸)], 5내지 7개의 환 원자를 갖는 2-옥사- 또는 2-티아-사이클로알킬(예 : 2-테트라하이드로푸라닐 또는 2-테트라하이드로피라닐), 또는 상응하는 티아 동족체에 의해, 또는 1-페닐-저급 알킬(예 : 벤질, 디페닐메틸 또는 트리틸){여기에서, 페닐 래디칼은 에를 들어 할로겐 (예 : 염소), 저급 알콕시(예 : 메톡시) 및/또는 니트로에 의해 치환될 수 있다}에 의해서도 보호될 수 있다.

두개의 인접한 하이드록시 그룹은 예를 들어 바람직하게 치환된 메틸렌 그룹에 의해 예를 들어 저급 알킬리덴(예 : 이소프로필리덴), 사이클로알킬리덴(예 : 사이클로헥실리덴) 또는 벤질리덴에 의해 보호될 수 있다.

예를 들어 시스테인 중의 머캅토 그룹은 특히 임의 치환된 알킬 래디칼과의 S-알킬화에 의해, 실릴화, 티오아세탈 형성, S-아실화에 의해 또는 비대칭 디설파이드 그룹의 형성에 의해 보호될 수 있다. 바람직한 머캅토-보호 그룹은 예를 들어 페닐 래디칼에서 메톡시 또는 니트로 등에 의해 임의 치환된 벤질(예 : 4-메톡시벤질) , 페닐 래디칼에서 메톡시 등에 의해 임의 치환된 디페닐메틸(예 : 4,4'-디메톡시디페닐메틸), 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 벤질티오메틸, 2-테트라하이드로피라닐, 아실아미노메틸, 벤조일, 벤질옥시카보닐, 저급 알킬아미노카보닐(예 : 에틸아미노카보닐) 또는 저급 알킬티오(예 : 메틸티오)이다.

설포 그룹은 예를 들어 저급 알킬(예 : 메틸 또는 에틸)에 의해, 또는 페닐에 의해 보호될 수 있거나 설폰아미드의 형태로, 예를 들면 이미다졸리드의 형태로 보호될 수 있다.

아미드 결합의 생성에 대한 축합반응은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 하기의 표준 문헌에 기술된 바대로 수해할 수 있다.[참조 ; Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", 4TH edition, Vol. 15/Ⅱ, Goerge Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides"(edited by E. Gross and J.Meienhofer), Volumes 1 and 2, Academic Press, London and New York 1979/1980, 또는 M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984].

축합반응은 통상의 축합화제 중 하나의 존재하에서 수행할 수 있다. 통상의 축합화제는, 예를 들어 카보디이미드(예 : 디에틸-, 디프로필- 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 또는 특히 디사이클로헥실카보디이미드), 또한 적합한 카보닐화합물(예 : 카보닐디이미다졸), 1,2-옥사졸륨 화합물(예 : 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3'-설포네이트 및 2-3급-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트), 또는 적합한 아실아미노 화합물(에 : 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린), 또는 활성화 인산 유도체[예 : 디페닐포스포릴 아지드, 디에틸포스포릴 시아나이드, 페닐-N-페닐포스포르아미도클로리데이트, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 또는 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥시플루오로포스페이트]이다.

필요한 경우, 유기 염기, 예를 들어 벌키 래디칼을 갖는 트리-저급 알킬아민(예 : 에틸디이소프로필아민), 또는 헤테로사이클릭 염기(예 : 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 바람직하게는 N-메틸모르폴린)를 가한다.

산 무수물과 아민과의 축합반응은, 예를 들어, 무기 탄산염, 예를 들면 알칼리 급속 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들면 탄산나트륨 또는 칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 칼륨(통상적으로 황산염과 함께) 존재하에서 수행할 수 있다.

축합반응은 바람직하게는 불활성이며 극성이고 비양자성이며, 바람직하게는 무수인 용매 또는 용매 혼합물중에서, 예를 들어 카복실산 아미드(예 : 포름아미드 또는 디메틸포름아미드), 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌클로라이드 사염화탄소 또는 클로로벤젠), 케톤(예 : 아세톤), 사이클릭 에테르(예 : 트트라하이드로푸란), 에스테르(예 : 에딜 아세테이트) 또는 니트릴(예 : 아세토니트릴) 중에서 또는 이의 혼합물 중에서, 임의로 감온 또는 승온에서, 예를 들면 대략 -40℃ 내지 대략 100℃, 바람직하게는 대략 -10℃내지 대략 +50℃의 온도 범위내에서, 및 임의로 불활성 가스 대기(예 : 질소 대기)하에서 수행한다.

반응성 산 유도체는 또한 동일 반응계 내에서 형성시킬 수도 있다. 즉, 예를 들어, N,N'-이치환된 아미디노 에스테르는 유리 카복시 그룹을 갖는 단편과 아미노 그룹을 갖는 상보적 단편의 혼합물을 적합한 이치환된 카보디이미드(예 : 디사이클로헥실카보디이미드)존재하에서 반응시키으로써 동일반응계 내에서 형성 시킬 수 있다. 이러한 산의 아미노 또는 아미도 에스테르는 상응하는 산 및 아미노 출발 물질의 혼합물을 이치환된 카보디이미드(예 : 디사이클로헥실카보디이미드) 및 N-하이드록실아민 또는 N-하이드록시아미드(예 : N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시숙신이미드 또는 N-하이드록시노르보르난-2,3-디카복실산이미드)의 존재하, 및 임의로 적합한 염기(예 : 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 또는 에틸디이소프로필아민)존재하에 반응시키으로써 아실화될 아미노 성분의 존재하에서 형성시킬 수 있다.

카복실산 R₁-A-OH와 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상보적이며 유리 아미노 그룹을 갖는 상응하는 단편과의 축합반응은 또한 효소를 사용하여 그 자체가 공지된 방식으로도 성취할 수 있다 [참조 : H.-D.Jakubke et al. in Angew. Chom. Int. Ed. Engl. 24, 85(1985)]. 적합한 효소는 예를 들면, 더몰리신, 카복시펨티다제 Y, 파파인, 키모트립신, 트립신 또는 펩신이다. 반응은, 바람직하게는, 물중에서 수행하거나 유기용매(예를 들면, 에탄올과 같은 저급 알칸올, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 아세톤 아세토니트릴, 또는 에틸렌 글리콜 또는 디-, 트리- 또는 폴리-에틸렌 글리콜과 같은 폴리알코올)와 물과의 혼합물 중에서 수행하지만, 반응은 또한 pH 5내지 8에서 바람직하게는 대략 중성점에서, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트와 같은 비-혼화성 유기용매를 사용하여 수행할 수도 있다. 용매 및 반응조건은 바람직하게는, 목적하는 화합물이 형성되거나 비-혼화성 유기상으로 추출됨으로써 반응 평형계로부터 회수되도록 선택한다. 또한, 상기 언급한 유기용매와 소량의 물과의 혼합물 중에서, 적합한 담체상에 고정화된 상기 언급된 것과 같은 효소를 사용하여 축합반응을 수행할 수도 있다.

방법 b) 케토 그룹의 환원반응 :

일반식(Ⅱ)의 출발물질에 있어서, 환원되는 케토 그룹을 제외한 작용성 그룹들은 방법 a)에서 언급된 보호그룹 중의 하나에 의해 임의로 보호된다.

일반식(Ⅱ) 화합물 중의 케토 그룹의 환원반응을 위해서는, 공정의 반응 조건하에서, 분리된 케토 그룹을 선택적으로 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 존재하는 아미드 그룹보다 더 신속하게 환원시키는 적합한 환원제들이 적합하다.

특히, 알칼리급속 보로하이드라이드, 특히, 나트륨 보로하이드라이드 리듐 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드, 또한 아연 보로하이드라이드와 같은 적절한 보로하이드라이드, 또는 벌키 래디칼을 갖는 알칼리금속 저급 알콕시알루미늄 하이드라이드(예를 들면, 리듐 트리스-3급-부독시알루미늄 하이드라이드)와 같은 적합한 알루미늄 하이드라이드가 언급될 수 있다.

또한 환원반응은 적합한 중급속 촉매, 예를 들면 라니 니켈 또는 백금 또는 팔라듐 촉매(예를 들면 활성탄소상 백금 또는 활성 탄소상 팔라듐)의 존재하에서 수소를 사용하여 수행하거나 알루미늄 알콕사이드, 바람직하게는 알루미늄 2-프로폭사이드 또는 에톡사이드를 사용하여 미어와인-폰도르프-벌리(Meerwein-Ponndorf-Verly)방법에 따라 수행할 수 있다.

환원반응은, 바람직하게는 불활성 용매중, -80내지 용매의 비점, 바람직하게는 -20℃내지 +100℃의 온도에서, 경우에 따라 보호기체(예를 들면, 질소 또는 아르곤) 존재하에, 화학양론적 양 또는 적당히 비례를 이룬 과량의 환원제를 사용하여 수행할 수도 있다. 과량의 환원제는, 특히 이 환원제가 용매(예를 들면 극성 용매의 양성자)와 반응하는 경우에 필요하다.

나트륨 보로하이드라이드를 사용하는 경우에 적합한 용매는 극성 양자성 용매(예를들면, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)이고, 다른 환원제를 사용하는 경우에 적합한 용매는 방법 a)에서 언급된 극성 비양자성 용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란)이다.

방법 c) (유기금속 화합물의 부가):

일반식(Ⅲ)의 출발물질에서 알데히드 그룹을 제외한 작용성 그룹은 방법 a)에서 언급된 보호그룹에 의해 임의로 보호된다. 일반식(Ⅳ)의 화합물에 존재하는 작용성 그룹도 마찬가지로 보호된다.

일반식(Ⅳ)의 화합물에 있어서 금속 라디칼-M은 예를 들면, -L ; 또는 -MgHal 예를 들면, -MgCl, -MgBr 또는 -Mgl)이다.

일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물과의 반응은, 특히 반응 시작후에 예를 들어 약 -30℃까지로 임의로 냉각시키면서, 또는 예를 들어 반응 혼합물의 비점까지로 가열하면서, 임의로 불활성 기체 대기(예를 들면 질소대기)하에 무수 불활성 비양자성 용매(예를들면, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 또는 이들의 혼합물)중에서 통상적인 방법으로 수행된다. 이 방법의 바람직한 형태는 일반식(Ⅲ)의 알데히드와 과량의 일반식(Ⅳ)의 리튬의 화합물을 반응시키는 형태이다.

부가 생성물의 가수분해 반응은 H⁺이온을 발생시키는 용매, 예를 들면 물(얼음-물 혼합물)도는 묽은 수성산(예를 들면 묽은 수성 황산과 같은 묽은 무기산, 또는 묽은 수성 아세트산과 같은 묽은 유기산)을 사용하여 수행한다.

또한 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응은, 동이 반응계내에서 제조되며, 예를 들어 상응하는 할라이드(예를들면, 클로라이드)로부터 금속화제(예를 들면, 마그네슘, 리튬 또는 3급-부틸리튬)와의 반응에 의해 수득되는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 사용하여 수행할 수도 이다.

방법 d) (친핵성 치환반응) :

일반식(Ⅴ)의 출발물질에서, 작용성 그룹은 방법a)에서 언급된 보호 그룹에 의해 임의로 보호된다.

일반식(Ⅴ)의 화합물에 있어서 이핵성(nucleofugol)이탈 그룹 X는 특히 무기산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 또는 요오드화수소산과 같은 하이드로할산, 또는 황산 또는 플루오로황산과 같은 활로황산)과 같은 강한 무기 또는 유기산에 의해 에스테르화된 하이드록시이거나 불소와 같은 할로겐에 의해 임의로 치환된 저급 알칸설폰산, 또는 메틸과 같은 저급 알킬, 브롬과 같은 할로겐 및/또는 니트로에 의해 임의로 치환된 벤젠설폰산과 같은 방향족 설폰산(예를 들면, 메탄설폰산, 트리프루오로메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)과 같은 강한 유기설폰산에 의해 에스테르화된 하이드록시이거나 하이드라조산에 의해 에스테르화된 하이드록시이다.

치환제 R₄를 친핵성 형태로 도입시키는 시약은, R₄의 정의에 따라 하이드록사이드-함유 염기, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨(R₄=OH), 알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올(R₄=에테르화 하이드록시), 또는 카복실산의 염기, 예를 들면 아세트산은(R₄=에스테르화 하이드록시)이다.

반응 조건은 바람직하게는 반응이 실질적으로 2차 친핵성 치환반응(SN2)으로서 진행되도록 선택된다. 예를 들면, X가 전자 껍질의 고도의 편극성을 갖는 이탈 그룹(예를 들면, 요오드)을 나타내는 일반식(Ⅴ)의 화합물을 극성비양자성 용매, 예를 들면 아세톤, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디메틸설폭사이드 도는 디메틸포름아미드 중에서 카복실산의 은염(예를 들면 아세트산은)과 반응시킬 수 있다. 하이드록사이드-함유 염기와의 반응은, 바람직하게는, 용액 보조제로서 유기용매(예를 들면, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤)를 임의로 첨가한 물 중에서 수행하며, 알코올과의 반응은, 바람직하게는, 임의로 상기 언급된 극성 비양자성 용매중의 하나의 존재하에, 과량의 알코올 중에서 수행한다. 치환 반응은 임의로 저하되거나 상승된 온도, 예를 들면 약 -40℃ 내지 약 +100℃, 바람직하게는 약 -10℃내지 약 +50℃의 온도에서, 임의로 불활성 기체 대기, 예를 들면 질소 대기하에서 수행한다.

방법 e) (시아노 그룹의 아미노 그룹으로의 전환반응) :

일반식(Ⅳ)의 출발물질에서, 작용성 그룹은 방법 a)에서 언급된 보호 그룹에 의해 임의로 보호된다.

일반식(Ⅳ) 화합물의 일반식(Ⅰ) 화합물로의 전환반응은 리터(Ritter) 반응에 의해 또는 카복실산 에스테르 아미드염을 사용하여 수행될 수 있다.

리터 반응에서, 니트릴은 강산, 예를 들면 85 내지 90% 황산, 또는 폴리인산, 불화수소산, 포름산, 삼불화붕소 도는 기타 루이스산(단, 염화 알루미늄은 아니다)의 존재하에, 대부분의 경우에 용매 부재하에서, 또는 예를 들어 빙초산 중에서 산성 매질 중에서 카르베늄 이온을 형성할 수 있는 화합물, 즉, 예를 들면, 프로필렌과 같은 올레핀, 또는 벤질 알코올과 같은 알코올과 반응시킨다.

리터 반응의 변형으로서 일반식(Ⅵ)의 니트릴을 올레핀 및 질산 수은(Ⅱ)와 반응시킨후 유기수은 화합물을 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 N-치환된 화합물을 수득한다.

일반식(Ⅵ)의 니트릴에 대한 알코올의, 산-촉매화된, 바람직하게는 염산-촉매화된 부가 반응에 의해 카복실산 에스테르 이미드를 수득하고, 이를 약 80℃이상의 온도에서 열전위반응(thermal rearrangement)시켜 일반식(Ⅰ)의 아미드를 생성시킨다.

방법 f)(에폭사이드의 환원 반응) :

일반식(Ⅶ)의 출발물질에서, 작용성 그룹은 방법 a)에서 언급된 보호 그룹에 의해 임의로 보호된다.

사용될 수 있는 환원제는 공정의 반응 조건하에서 에폭시 그룹을 존재하는 아미드 그룹보다 더 신속하게 또는 선택적으로 환원시키며, 반응 생성물의 충분하고 가능한한 대량이 일반식(Ⅰ)의 위치에 대해 상응하는 위치에서 새롭게 형성된 하이드록시 그룹을 함유할 수 있도록 하는 방법으로 에폭사이드를 개화시키는 환원제이다. 이러한 선택적으로 환원제의 예로는 리튬 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드/삼불화붕소 에테레이트이다. 언급된 나트륨 시아노보로하이드라이드/삼불화붕소 에테레이트를 사용하는 경우, 반응은, 상승된 온도에서, 예를들면 환류하에서 테트라하이드로푸란중의 삼불화붕소 에테레이트, BF₃·O(C₂H₅)₂의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 일반식(Ⅶ)의 화합물 1몰 및 과량, 예를 들면 1.4 내지 3몰의 나트륨 시아노보로하이드라이드에, 반응 용액의 pH가 첨가된 지시약 브로모크레졸 그린(green)의 전환점에 가깝게 유지되도록 하는 방식으로 첨가하여 수행할 수 있다. 리튬 보로하이드라이드에 의한 환원 반응은 바람직하게는 실온 내지 환류온도에서 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르중에서 수행한다.

방법 g) (아크릴 아미드에 대한 부가반응) :

일반식 R^a-S(O)_mH의 화합물은 일반식 R^a-SH의 티올 또는 일반식 R^a-SO₂H의 설핀산이다. 일반식(Ⅷ)의 출발물질에서, 작용성 그룹은 방법 a)에서 언급된 보호 그룹에 의해 임의로 보호된다. 일반식 R^a-S(O)mH의 화합물에 존재하는 작용성 그룹도 마찬가지로 임의로 보호된다.

일반식 R^a-S(O)mH의 화합물의 적합한 염은, 예를 들면, 알칼리금속염(예를 들면, 나트륨 또는 칼륨염이다.)

일반식(Ⅷ)의 화합물에 대한 일반식 R^a-S(O)_mH의 화합물 또는 이의 적합한 염의 부가반응은 불활성 극성용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 극성 에테르, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급 알칸올, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸인산 트리아미드 ; N-메틸피롤리돈 또는 아세토니트릴과 같은 이극성 비양자성 용매중 또는 임의로 언급된 용매들 서로의 혼합물 또는 물과의 혼합물중, 약-30℃ 내지 특정 용매의 비점, 예를 들면 0℃내지 +80℃의 온도(예를 들면 약 50℃)에서 통상적인 방법으로 수행한다.

설핀산 R^a-SO₂H 대신, 그의 염(예를 들면, 나트륨 또는 칼륨염)을 사용하는 것이 바람직하다.

또한 일반식 R^a-SH의 티올의 염은 예를 들어 무수 용매만을 사용할 수도 있지만, 적합한 염기(예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리금속하이드라이드)를 첨가함으로써 동일 반응계 내에서 형성시킬 수도 있다. 일반식 R^a-AH의 유리 티올과의 부가반응은 3급 아민과 같은 유기염기(예를 들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아닐린, 디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔 또는 디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔)의 존재하에 수행할 수도 있다.

방법 h) (아실 라디칼의 알킬화 반응) :

일반식(Ⅸ)의 출발물질에서, 작용성 그룹은 방법 a)에서 언급된 보호 그룹에 의해 임의로 보호된다.

라디칼 R^a-(CH₂)q-를 도입시키는 화합물은, 예를 들면, 상응하는 할라이드(예를 들면, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드)또는 상응하는 알코올의 반응성 에스테르(예를 들면, 메탄설폰산 에스테르 또는 p-톨루엔설폰산 에스테르와 같은 설폰산 에스테르)이다.

알킬화 반응을 위해 일반식(Ⅸ)의 화합물은, 바람직하게는 비-친핵성 강염기, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 사이클로헥실이소프로필아미드, 리튬-2, 2, 6, 6-테트라메틸페페리디드, 리튬 또는 칼륨비스-(트리메틸실릴)-아미드 등과 같은 입체적으로 장해된 2급 아민의 리튬 또는 칼륨염을 사용하여 통상적인 방법에 의해 상응하는 음이온으로 전환 시킨다. 염기에 의한 탈양자화 반응은, 바람직하게는, 저온(예를 들면, -100℃ 내지 -50℃)에서, 임의로 탄화수소(예를 들면, 헥산 또는 톨루엔), 및/또는 헥사메틸인산트리아미드 또는 N,N'-디메틸-N,N'-프로필렌우레아와 혼합된 극성 에테르(예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄)와 같은 불활성 극성용매 중에서 수행한다. 일반식(Ⅸ)의 화합물이, 예를 들어, 설피닐 또는 설포닐 그룹 다음으로 양자가 더욱 용이하게 제거되는 다른 메틸렌 또는 메틸 그룹을 함유하는 경우, 바람직하게는 상응하는 디-또는 폴리-음이온을 수득하기 위해서 2당량 이상의 염기를 사용하다.

이렇게 탈양자화된 일반식(Ⅸ)의 화합물을 저온, 예를 들면 -78℃ 내지 -30℃에서, 바람직하게는 동일반응계내에서 라디칼 R^b-(CH₂)-q=를 도입시키는 알킬화제와 반응시킨 후, 동일한 용매 또는 용매 혼합물중에서 실온 또는 약간의 상승된 온도(예를 들면, 50℃)로 가열한다.

일반식(Ⅸ)의 화합물에서 n이 0인 경우, 알킬화 반응은 상당히 완화된 조건하에서 예를들면, 상기 언급된 용매중의 하나 또는 다른 극성 용매(예를 들면, 디메틸 설폭사이드 디케틸포름아미드 또는 아세토니트릴) 중, -30℃ 내지 대략 실온의 온도에서 3급 아민(예를 들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔), 또는 불용성 무기염기(예를 들면, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨), 또는 알코올레이트(예를들면, 칼륨 3급-부톡사이드)와 함께, 라디칼 R^b-(CH₂)q-르 도입시키는 알킬화제를 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 상 전이 조건하에서, 즉 수성염기(예를 들면, 수소화나트륨 용액) 및 불혼화성 유기용매(예를 들면, 메틸렌클로라이드 또는 톨루엔)으로 이루어진2-상 혼합물 및 상 전이 촉매 (예를 들면, 암모늄 또는 칼륨염)중에서알킬화 시키는 것도 적합하다.

방법 i) (후속 조작) :

R₁A,R₂,R₄,R₅및 R₆가 언급된 정의를 갖는 일반식(Ⅰ)의 생성된 화합물에서, 카복스아미드 그룹은 치환될 수 있고, 유리 또는 반응성 형태로 존재하는 카복시 그룹은 에스테르화될 수 있으며, 에스테르화된 카복시 그룹은 카복시 그룹 또는 카복스아미드 그룹으로 전환될 수 있다.

카복스아미드 그룹 또는 또다른 아미노 그룹의 치환 반응은, 예를 들면, 알킬화에 의해 수행된다.

일반식(Ⅰ)의 화합물에서 카복스아미드 그룹을 알킬화시키는 적합한 시약은 예를 들면, 디아조 화합물 (예를들면, 디아조메탄)이다. 디아조메탄은 불활성 용매중에서 분해될 수 있으며 이렇게 함으로써 형성된 유리메틸렌이 일반식(Ⅰ)의 화합물의 카복스아미드 그룹과 반응한다. 디아조메탄의 분해는, 바람직하게는 촉매에 의해 예를들면 미세하게 분쇄된 형태의 귀금속(예를 들면, 구리) 또는 귀금속염(예를 들면, 염화구리(Ⅰ) 또는 황산구리(Ⅱ))의 존재하에 수행한다.

추가의 알킬화제는 독일연방공화국 공개 명세서 제2331133호에 알킬화제, 예를 들면, 알킬 할라이드, 설폰산 에스테르, 미어와인(Meerwein)염 또는 1-치환 된3-아릴트리아진이며, 이들은 상기 명세서에 언급된 반응 조건하에서 카복스아미드 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 일반식(I)의 화합물중의 그룹의 에스테르화 반응을 위해서는 유리산을 사용할 수 있거나, 또는 유리산은 방법 a)에서 언급된 반응성 유도체 중의 하나로 전환시키고 알코올과 반응시킬 수 있고, 또는 유리산 또는 반응성 염(예를 들면, 세슘염)은 알코올의 반응성 유도체와 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 카복실산의 세슘염은 알코올의 할라이드와 반응시킬 수 있다.

카복시 그룹의 에테르화 반응은 카복스아미드 그룹의 치환반응에 대해서 상기 언급된 알킬화제(예를 들면, 디아조메탄, 알킬 할라이드, 설폰산 에스테르, 미어와인염, 1-치환된 3-아릴트리아젠 등)을 사용하여 동일한 반응 조건하에서 수행할 수 있다.

방법a)에 기술된 방법 중 하나, 카복시-보호 그룹의 제거, 또는 경우에 따라, 문헌 ("Organikum", 15 th edition, VEB Dentscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1976)에 언급된 반응 조건하에서의 알칼리 가수분해 반응을 사용하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 에스테르화된 카복시 그룹을 유리카복시 그룹으로 전환시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 에스테르화된 카복시 그룹은 암모니아 또는 1급 또는 2급 아민을 사용하여 가아미노분해시킴으로써, 임의로 치환된 카복스아미드 그룹으로 전환시킬 수 있다. 가아미노분해 반응은 문헌 ["Orgarikum ", 15th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin(East), 1976)에서 이러한 반응에 대해 언급된 반응 조건하에서 수행할 있다.

치환체가 언급된 정의를 갖고, 하나 이상의 유리 하이드로시 그룹이 존재하며 다른 작성 그룹은 임의로 보호된 형태로 존재하는 일반식(Ⅰ)의 생성된 화합물에서, 유리 하이드록시 그룹(예를 들면, 하이드록시 그룹 R₄)은 에스테르화되거나 에테르화될 수 있다.

이 하이드록시 그룹의 에테르화 반응은, 상기 언급된 알킬화제(예를 들면, 디아조메탄, 알킬 할라이드 설폰산 에스테르 미이와인염, 1-치환된 3-아릴트리아젠 등)를 사용하여 동일한 반응 조건하에서 수행할 수 있다.

유리 하이드록시 그룹의 에스테르화 반응은 문헌 [Organikum]에 기술된 통상적인 반응조건하에서 통상적인 아실화제(예를 들면, 무수 아세트산)을 사용하여 수행할 수 있다.

언급된 알킬화 반응, 에테르화 반응, 에스테르화 반응 등은 또한 최종 생성물 대신에 출발물질에서 상응하는 방법으로 수행할 수도 있다.

일반식(Ⅰ)의 생성된 화합물에서, 티오 그룹은 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 산화될 수 있으며 또는 설피닐 그룹은 설포닐 그룹으로 산화될 수 있다.

설포닐 그룹으로의 산화반응은 대부분의 통상적인 산화제를 사용하여 수행할 수 있다. 티오 그룹 또는 설피닐 그룹을 다른 작용성 그룹(예를 들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 하이드록시 그룹 및 아미드 작용성 그룹)의 존재하에 선택적으로 산화시키는 산화제, 예를 들면, 퍼벤조산, 모노퍼프탈산, m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼포름산 또는 트리플루오로퍼아세트산과 같은 방향족 또는 지방족 퍼옥시카복실산을 사용하는 것이 바람직하다. 퍼옥시카복실산에 의한 산화반응은 목적에 부합하는 통상적인 용매(예를 들면, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소, 에테르, 에틸 아세테이트 등)중, -78℃ 내지 실온(예를 들면, -20℃ 내지 +10℃, 바람직하게는 약 0℃)의 온도에서 수행한다. 또한, 퍼옥시카복실산은 동일 반응계내에서, 예를 들어 임의로 무수 아세트산을 함유하는 아세트산 또는 포름산 중에서 과산화수소를 사용하여(예를들면 아세트산/무수 아세트산 중에서 30% 또는 90% 과산화수소를 사용하여)형성시킬 수도 있다. 또한 다른 퍼옥소 화합물, 예를 들면 -70℃ 내지 +30℃(예를 들면 -20℃ 내지 실온)의 온도에서의, 저급 알칸올과 물의 혼합물(예를 들면, 메탄올과 물 또는 에탄올과 물) 또는 수성 아세트산중의 칼륨 퍼옥소모노설페이트, 또한 0° 내지50℃(예를 들면, 대략 실온)의 온도에서 메탄올과 물의 혼합물 또는 메탄올 중의 나트륨 메타퍼요오데이트도 적합하다.

티오 그룹의 설피닐 그룹으로의 산화반응을 위해서는, 설포닐 그룹으로의 과도한 산화를 방지하기 위하여 조절된 반응 조건하에서 선택적 산화제를 동몰량 또는 단지 약간 과량으로 사용한다. 예를 들면, -15℃ 내지 실온(예를 들면, 약0℃)의 온도에서의 메탄올과 물의 혼합물 또는 메탄올중의 나트륨 메타퍼요오데이트 -78℃ 내지 10℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 0℃의 온도에서의 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 에틸아세테이트 중의 m-클로로퍼벤조산, 또는 약 0℃의 온도에서의 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트 중의 m-클로로퍼벤조산, 또한 약 0℃에서의 아세톤 또는 아세트산중의 과산화수소 또는 저급 알칸올(예를 들면, 메탄올)중의 3급-부틸 하이코플로라이트, 또는 저온에서의 상기-언급된 칼륨 퍼옥소모노설페이트가 적합하다.

설포닐 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 생성된 화합물에서는, 설피닐 그룹을 티오 그룹으로 환원시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 기타의 작용성 그룹, 예를 들면, 아미드 작용성 그룹을 제거하는 선택적인 환원제가 바람직하다. 이러한 선택적인 환원제의 예는 -30 내지 10℃의 온도에서 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시에탄 중에서 바람직하게 사용되는 디클로로보란, 비등하는 사염화탄소, 트리클로로실란 또는 헥사클로로디실란중의 트리페닐포스핀, 철 펜타카보닐, -10 내지 50℃에서 수성 알콜성 용매(예를 들면, 물/메탄올, 물/에탄올 또는 물/테트라하이드로푸란) 중의 아황산수소나트륨, 염화코발트(Ⅱ) 존재하의 나트륨 보로하이드라이드, 또는 촉매량의 팔라듐(예를 들면, 비등 알콜 중의 탄소상 팔라듐) 존재하의 수소이다.

경우에 따라, 일반식(Ⅰ)의 생성된 화합물 중의 설포닐 그룹은 , 예를 들면, 에테르 또는 테트라하아드로푸란 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 티오 그룹으로 환원시킬 수 있다.

설폰아미드 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 생성된 화합물에서, 이 설폰아미드 그룹은 카복스아미드 그룹에 대하여 기술한 방법으로 알킬화하거나, 산 또는 알칼리를 사용하여 가수분해시켜 설포 그룹으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 설펜아미드 그룹은 티오 그룹을 설포닐 그룹으로 산화시키는 방법에서 언급한 시약중의 하나(예를 들면, 칼륨 퍼옥소모노설페이트)를 사용하여 설폰아미드로 산화시킬 수 있으며, 동시에 동일 반응계 내에서 가수분해 될 수 있다. 마찬가지로, 설폰산 에스테르 그룹은, 예를 들어 카복실산 에스테르 그룹의 가수 분해 반응에 대하여 상기에서 기술한 바와 같이, 산 또는 염기를 사용하여 설포 그룹으로 전환시킬 수도 있다.

설포 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 생성된 화합물에서, 이 설포 그룹은 공지의 방법에 의해, 예를 들면, 설폰산 할라이드 그룹으로 전환시킨 다음, 알콜, 페놀 또는 아민과 반응시킴으로써 설폰산 에스테르 그룹 또는 설폰아미드 그룹으로 전환시킬 수 있다. 설폰산 에스테르 그룹은 아민을 사용하여, 카복실산 에스테르 그룹과 유사하게 상응하는 설폰아미드 그룹으로 전환시킨다.

하나 또는 그 이상의 작용성 그룹이 보호된 일반식(Ⅰ)의 생성 화합물에서, 카복시 아미노, 하이드록시, 머캅토 및/또는 설포 그룹과 같은 이들 그룹은 임의로는 단계적으로 또는 동시에 가용매분해, 특히 가수분해, 임의로 효소적 가수분해, 가알콜분해, 또는 가산분해, 또는 환원, 특히 가수소분해 또는 화학적 환원 방법에 의해 그 자체가 공지된 방법으로 유리시킬 수 있다. 보호 그룹의 제거방법은 "보호그룹''과 관련하여 전술한 표준 공정에 기재되어 있다.

예를 들어, 보호된 카복시, 예를 들면, 3급-저급 알콕시카보닐, 2-위치에서 유기 실릴 그룹에 의해 치환되거나 1-위치에서 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 치환된 저급 알콕시카보닐, 또는 임의로 치환된 디페닐메톡시카보닐은 임의로는 친핵성 화합물, 예를 들면, 페놀 또는 아니솔을 첨가하여 적합한 산, 예를 들면, 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 유리 카복시로 전환시킬 수 있다. 임의로 치환된 벤질옥시 카보닐은, 예를들면, 가수소분해에 의해 즉 금속 수소화 촉매(예를 들면, 팔라듐 촉매)의 존재하에서 수수로 처리하여 유리시킬 수 있다. 또한, 4-니트로벤질옥시카보닐과 같은 적절하게 치환된 벤질옥시카보닐은 예를들면, 바람직하게는 물은 첨가하여, 통상적으로 금속과 함께 발생기 수소를 생성할 수 있는 수소-생성제, 예를 들면, 산, 특히 임의로 치환된(예를 들면, 하이드록시치환된) 저급 알칸카복실산과 같은 적합한 카복실산(예를들면 아세트산, 포름산, 글리콜산, 디페닐글리콜산, 락트산, 만델산, 4-클로로만델산 또는 타르타르산) 또는 알콜 또는 티올의 존재하에서 환원성 금속(예를 들면, 아연), 또는 크롬염(Ⅱ)[예를 들면, 염화크롬(Ⅱ)]등의 환원성 금속염으로 처리하거나, 알칼리금속 디티오나이트(예를 들면, 나트륨디티오나이트)로 처리하여 환원시킴으로써 유리카복시로 전환시킬 수 있다. 또한, 2-할로-저급 알콕시카보닐(임의로 2-브로모-저급 알콕시카보닐 그룹을 상응하는 2-요오도-저급 알콕시카보닐 그룹으로 전환시킨 후) 또는 아로일메톡시 카보닐을 상기한 바와같이, 환원성 금속 또는 환원성 금속염으로 처리하여 유리 카복시로 전화시킬 수 도 있다.

또한, 아로일케톡시카보닐은 친핵성 시약, 바람직하게는 염 형성 시약(예를 들면, 나트륨 티오페놀레이트 또는 요오드화나트륨)으로 처리하여 분해시킬 수도 있다. 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카보닐은 또한, 임의로 마크로사이클릭 폴리에테르("크라운 에테르")의 존재하에서 알칼리 금속 플루오라이드(예를들면, 불화나트륨 또는 불화칼륨)와 같이 불소 음이온을 생성하는 불화수소산의 염으로 처리하거나, 또는 비양자성 극성 용매(예를 들면, 디메틸 설폭사이드 또는 N,N-디메틸아세트아미드)의 존재하에서 테트라-저급알킬암모늄 플루오라이드 또는 트리-저급 알킬아릴암모늄 플루오라이드(예를들면, 테트라에틸암모늄 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드)와 같은 4급 유기 염기의 플루오라이드로 처리하여 유리카복시로 전환시킬 수도 있다. 트리-저급 알킬실릴(예를 들면, 트리메틸실릴)과 같이 유기 실릴 그룹으로 에스테르화된 카복시는 상기한 바와같이 가용매분해시킴으로써, 예를들면, 물, 알콜 또는 산, 또는 플루오라이드로 처리함으로써 통상적인 방법으로 유리시킬 수 있다. 또한, 에스테르화된 카복시는 효소적으로 분해시킬 수 있으며, 예를 들어 리신 메틸 에스테르와 같은 에스테르화된 알기닌 또는 리신은 트립신을 사용하여 분해시킬 수 있다.

보호된 아미노 그룹은 보호 그룹의 특성에 다라 여러 가지 방법에 의해, 바람직하게는 가용매분해 또는 환원 방법에 의해 그 자체가 공지된 방식으로 유리시킨다. 2-할로-저급 알콕시카보닐아미노(임의로 2-브로모-저급 알콕시카보닐아미노 그룹을 2-요오드-저급 알콕시카보닐아미노 그룹으로 전환시킨 후), 아로일메톡시카보닐아미노 또는 4-니트로벤질옥시카보닐아미노는, 예를 들어, 적합한 카복실산(예를 들면, 수성 아세트산) 존재하의 아연과 같은 적합한 환원제로 처리하여 분해시킬 수 있다. 또한 아로일메톡시카보닐아미노는 나트륨 티오페놀레이트와 같은 친핵성, 바람직하게는 염 형성 시약으로 처리하여 분해시킬 수 있고, 4-니트로벤조일옥시카보닐아미노는 또한 알칼리금속 디티오나이트(예를들면, 나트륨 디티오나이트)로 처리하여 분해시킬 수 있다.

임의로 치환된 디페닐메톡시카보닐아미노, 3급-저급 알콕시카보닐아미노 또는 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카보닐아미노는 적합한 산(예를 들면, 포름산 또는 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 유리시킬 수 있으며, 임의로 치환된 벤질옥시카보닐아미노는 예를 들면, 가수소분해로, 즉 팔라듐 촉매와 같은 적합한 수소화 촉매 존재하에서 수소로 처리하여 유리시킬 수 있고, 임의로 치환된 트리아릴메틸아미노 또는 포르밀아미노는, 예를 들면 임의로 물의 존재하에서 무기산(예 : 염산) 또는 유기산(예 : 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산)과 같은 산으로 처리하여 유리시킬 수 있고, 유기 실릴 그룹으로 보호된 아미노그룹은, 예를 들면, 가수분해 또는 가알콜 분해로 유리시킬 수 있다. 2-할로아세틸(예를 들면, 2-클로로아세틸)로 보호된 아미노 그룹은 염기의 존재하에서 티오우레아로 처리하거나, 알칼리금속 티올레이트와 같은 티오우레아의 티올레이트 염으로 처리한 다음, 생성된 치환 생성물을 가용매 분해(예를 들면, 가알콜 분해 또는 가수분해)시켜 유리시킬 수 있다. 또한, 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카보닐로 보호된 아미노 그룹은, 상응하는 보호된 카복시 그룹을 유리시키는 방법과 관련하여 상기한 바와 같이, 불소 음이온을 생성하는 불화수소산의 염으로 처리하여 유리 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다. 또한 질소와 같은 헤테로원자에 직접 결합된 트리메틸실릴등의 실릴은 불소 음이온을 사용하여 제거할 수도 있다.

아지도 그룹 형태로 보호된 아미노는, 예를들어 수소화 촉매(예를 들면, 산화백금, 팔라듐 또는 라니닉켈)의 존재하에서 수소를 사용하여 촉매적 수소화 시키거나, 아세트산과 같은 산의 존재하에 아연으로 처리하여 환원시킴으로써 유리 아미노로 전환시킬 수 있다. 촉매적 수소화는 약 20 내지 30℃에서, 또는 가열하거나 냉각시키면서, 할로겐화 탄화수소(에를 들면, 메틸렌 클로라이드)와 같은 불활성용매 중에서 행하거나, 물 또는 물과 유기용매(예를 들면, 알콜 또는 디옥산)의 혼합물 중에서 수행하는 것이 바람직하다.

적합한 아실 그룹 또는 유기 실릴 그룹으로 보호되거나 임의로 치환된 1-페닐-저급 알킬로 보호된 하이드록시 또는 머캅토 그룹은 상응하게 보호된 아미노 그룹과 유사하게 유리된다. 2,2-디클로로아세틸로 보호된 하이드록시 또는 머캅토 그룹은, 예를 들면 염기성 가수분해에 의해 유리되는 반면, 3급-저급 알킬로 보호되거나 2-옥사- 또는 2-티아-지방족 또는 지환족 탄화수소 래디칼로 보호된 하이드록시 또는 머캅토 그룹은 가산분해에 의해, 예를 들면, 무기산 또는 강한 카복실산(예를 들면, 트리플루오로 아세트산)으로 처리하여 유리시킨다. 또한, 실릴 그룹(예를 들면, 트리메틸실릴 또는 3급-부틸디메틸실릴 그룹)은 마찬가지로 무기산, 바람직하게는 불화수소산 또는 강한 카복실산으로 가산분해시켜 분해시킨다. 2-할로저급 알콕시카보닐은 상기한 환원제 [예를 들면, 아연 등의 환원성 금속, 크롬(Ⅱ)염 등의 환원성 금속염] 또는 황 화합물[예를 들면, 나트륨 디티오나이트 또는 바람직하게는 황화나트륨 및 이황화탄소]에 의해 제거할 수 있다.

저급 알킬리덴(예를 들면, 이소프로필리덴), 사이클로알킬리덴(예를 들면, 사이클로헥실리덴) 또는 벤질리덴과 같은 바람직하게 치환된 메틸렌 그룹으로 함께 보호된 두 개의 하이드록시 그룹은, 예를 들면, 무기산 또는 유기산의 존재하에서 산 가수분해시켜 유리시킬 수 있다.

설폰산 에스테르 또는 설폰아미드 형태로 보호된 설포그룹은, 예를 들면, 무기산의 존재하에 산 가수분해시키거나, 바람직하게는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨)으로 염기성 가수분해시켜 유리시킨다.

염 형성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ) 화합물의 염은 그 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 산성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ) 화합물의 염은 적합한 유기 카복실산의 알칼리 금속염(예를 들면, 2-에틸헥사노산의 나트륨염)과 같은 금속 화합물, 또는 무기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염(예를 들면, 탄산수소나트륨), 또는 암모니아, 또는 적합한 유기 아민으로 처리하여 형성시킬 수 있으며, 염 헝성제는 화학양론적 양 또는 소과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 산부가염은 통상적인 방법으로, 예를 들면, 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득한다. 예를 들어, 유리 카복시 그룹과 유리 아미노 그룹을 갖는 일반식(I)화합물의 내부염은, 예를 들면, 약염기로 산부가염과 같은 염을 등전점까지 중화시키거나, 이온 교환제로 처리하여 형성시킬 수 있다.

염은 통상적인 방법으로 유리 화합물로 전환시킬 수 있는데, 금속염 및 암모늄염은 예를 들어 적합한 산으로 처리하거나, 산부가염은 예를 들어 적합한 염기성 시약으로 처리한다.

입체이성체 혼합물, 특히 부분입체이성체 혼합물은 그 자체가 통상적인 방법으로, 예를 들면, 분별 결정화, 크로마토그라피 등의 방법에 의해 개개 이성체로 분리할 수 있다.

라세미체는 그 자체가 공지된 방법으로, 예를 들면, 광학적 대장체를 부분입체이성체로 전환시킨 후, 예를 들면, 광학적 활성 산 또는 염기와 반응시켜 분리할 수 있다.

일반식(Ⅰ) 화합물 중의 개개의 키랄 중심에서, 예를 들면, CH-R₄의 탄소원자에서, 배위는 임의로 역전시킬 수 있다. 예를 들면, CH-R₄의 탄소원자에서의 배위는 R₄그룹을 이핵성 이탈 그룹 X로 전환시킨 후, 공정 d)에 따라 2차 치환 반응시키고, 이어서 동일한 치환체 R₄를 도입시키는 시약과 반응시킴으로써 역전시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 특정한 단계에서 중간체로서 수득할 수 있는 화합물을 출발물질로 사용하고 잔여단계를 행하는 방법, 또는 특정한 단계에서 공정을 중지시키는 방법, 본 방멸에 따르는 공정에 다라 수득할 수 있는 화합물을 공정 조건하에서 제조하고 동일 반응계 내에서 더 처리하는 방법에 관한 것이다.

약제학적 제제 :

본 발명의 약물학적으로 허용되는 화합물은 예를 들어, 상당량의 무기 또는 유기의 고체 또는 액체 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 또는 담체와의 혼합물로 유효량의 활성성분을 함유하는 약제학적 제제의 제조에 사용할 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 제제는 유효량의 약물학적 활성성분만을, 또는 그와 함께 상당량의 약제학으로 허용되는 담체를 함유하는, 온혈동물(인간 및 동물)에 대한 비내, 직장내 도는 경구와 같은 장내투여용 또는 근육내 또는 정맥내와 같은 비경구 투여용 제제이다. 활성성분의 용량은 온혈 동물의 종류, 체중, 나이 및 개체의 조건에 따라, 치료될 질병에 따라, 및 또한 투여 양식에 따라 변한다.

온혈동물, 예를 들어 체중 약 70kg 인간에 투여될 용량은 1일 1인당, 약 3mg내지 약 3g, 바람직하게는 약 10mg 내지 약 1g, 예를 들어 300mg이며, 바람직하게는 예를 들어 동량으로 1 내지 3회 분할하여 투여한다. 소아는 통상 성인용량의 반량을 투여한다.

신규의 약제학적 제제는 활성성분 약 1% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 90%를 함유한다. 본 발명에 따르는 약제학적 제제는 예를 들어 앰플제, 파이알제, 좌제, 당의정, 정제 또는 캅셀제와 같은 단위용량형으로 제공될 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 그 자체가 공지된 방법으로, 예를 들면 통상적인 용해, 동결전조, 혼합, 과립화 또는 정제화 공정에 의해 제조된다.

여기에서는 바람직하게는 활성성분의 용액, 및 또한 현탁액, 특히는 등장성 수용액 또는 수성 현탁액이사용되며, 예를 들어 활성성분 그 자체만을 또는 이를 만니톨과 같은 담체와 함께 함유하는 동결건조된 제제의 경우에는 사용전에 이들을 제조할 수도 있다. 약제학적 제제는 멸균시킬 수 있고/있거나 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제와 같은 보조제, 가용화제, 삼투압조절용 염류 및/도는 완충제를 함유할 수 있으며, 그 자체가 공지된 방법으로, 예를 들면 통상적인 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 상기 언급된 용액 또는 현탁액은 점도를 상승시키는 성분, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀루롤오즈, 카복시케틸세룰로오즈, 텍스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 함유할 수 있다.

오일 중의 현탁액은 오일상 성분으로 주사용으로 통상적인 식물성, 합성 또는 반합성 오일을 함유한다. 이들 성분으로는 특히, 산 성분으로 탄소수 8 내지 22, 특히 12 내지 22의 장쇄 지방산을 함유하는 액체 지방산 에스테르, 예를 들면 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산 또는 베헨산, 또는 상응하는 불포화산, 예를 들면 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드 산 또는 리놀레산이 있다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 6개까지의 탄소원자를 함유하며, 1가 또는 다가, 예를 들면 1가, 2가 또는 3가 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 도는 이들의 이성체 뿐만 아니라 특히 글리콜 또는 글리세린이다. 따라서, 여기에서는 지방산 에스테르의 에로 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필(Labrafil) M 2735"(파리 소재의 Gattefosse에 의해 제조된 폴리옥시에틸렌 글리세린 트리올리에이트), "미글리올(Myglyol) 812"(독일연방공화국, 비텐/루르소재의 chemische Werke에 의해 제조된 쇄길이 C₈내지 C₁₂인 포화 지방산의 트리글리세리드), 및 특히 면실유, 알몬드유, 올리브유, 피마자유, 호마유, 대두유 및, 특히, 땅콩유와 같은 식물성 오일이 언급될 수있다.

주사제의 제조방법은, 그의 앰플 또는 파이알내 충전 및 용기의 밀봉시와 마찬가지로 멸균조건하에서 통사적인 방법으로 수행한다.

경구투여용 약제학적 제제는, 활성 성분을 고체 담체와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 과립시키고, 원하거나 필요한 경우 적절한 보조제를 첨가한 후에, 혼합물 또는 과립을 정제 또는 당의정 핵정으로 압축시킴으로 수득될 수 있다. 이들은 또한, 조절된 방식으로 활성성분을 방출시키거나 그들을 확산시키는 플라스틱 담체 중에 혼입시킬 수도 있다.

적합한 담체는 특히, 당류(락토즈, 사카로즈, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로오즈 제제 및/또는 인산칼슘(예. 제3인산 칼슘 또는 인산수소칼슘)과 같은 충진제, 및 또한 전분 페이스트(예. 옥수수전분, 밀전분, 살전분, 또는 감자전분), 젤라틴, 트리가간트, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 나트륨카복시메틸셀루로오즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합체, 및/또는, 경우에 따라, 상기 언급한 전분, 카복시메틸전분, 가교결합된 폴리비닐피롤릴돈, 한천, 알긴산 또는 그의 염(예. 나트륨 알기네이트)과 같은 붕해제이다. 보조제는 특히, 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염액에 대해 저항성일수 있는 적절한 제피가 제공될 수 있으며, 그중에서도 특히 아라비아고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티탄올 함유할 수 있는 농축된 당용액, 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 락커 용액, 또는 위액에 대해 저항성인 제피를 형성시키기 위한 적합한 셀루로오즈 제제(예. 에틸 셀루로오즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트)가 사용된다. 착색제 또는 안료는, 예를 들어 식별의 목적으로 또는 활성성분의 상이한 용량을 나타내기 위해, 정제 또는 당의정 제피에 첨가할 수 있다.

출발 물질 :

또한, 본 발명은 신규한 출발물질 및/또는 중간체와 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 출발물질과 반응 조건은 바람직하게는, 바람직한 것으로 언급된 화합물이 수득되도록 선택한다.

방법 a)를 행하기 위한 출발 물질은 그 자체가 공지된 방법으로, 예를 들면, 전술한 방법 a)에서와 유사한 방법으로 축합시켜 해당 아미노산으로부터 제조할 수 있다.

예를 들면, 일반식(Ⅹ)의 화합물은 유럽 특허원 제 EP143,746호에 기술된 공정과 유사하게 제조할 수 있다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를 들어, 일반식(XI)의 카복실산 또는 이의 적합한 작용성 유도체(여기서, 치환체는 상기에서 정의한 바와 같고, 임의로 변형된 카복시그룹을 제외한 유리 작용성 그룹은 임의로 보호된 형태이다.)를 일반식(Ⅳ)의 유기 금속 화합물(여기서, R₅나 R₆는 상기에서 정의한 바와 같고, M은 금속 라디칼, 예를 들면, -Li 또는 -MgCl, -MgBr 또는 -Mgl등의 -MgHal이다)과 반응시킨 다음, 형성된 부가 생성물을 가용매분해하여 제조한다.

일반식(XI)의 카복실산의 적합한 작용성 유도체는 예를 들면, 카복실산의 상응하는 리튬염, 카복실산 할라이드(예를 들면, 카복실산 클로라이드), 카복실산 무수물[예를 들면, 대칭성 카복실산 무수물 또는 입체 장애된 카복실산(예를 들면, 피발산)과의 혼합 카복실산 무수물], 또는 티오 에스테르(예를 들면 2-피리딜키오에스테르)이다.

일반식(XI)의 카복실산 또는 이의 적합한 작용성 유도체와 일반식(Ⅳ)의 화합물과의 반응은 통상적인 방법으로, 예를 들면, 방법 c)에서 언급한 반응조건하에, 단 임의로 냉각시키면서, 예를 들면, 약 -50내지 약 0℃에서 행한다. 바람직한 형태의 공정에 있어서는, 일반식 (XI)의 카복실산의 2-피리딜티오 에스테르를 일반식(Ⅳ)의 브로모마그네슘 화합물과 반응시키다.

일반식(Ⅲ)의 화합물 그 제체가 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 치환체가 상기에서 정의한 바와 같고 유리 작용성 그룹이 임의로 보호된 형태인 일반식(XI)의 화합물에서 그 자체가 공지된 방법에 따라 예를 들면, 상승하는 메틸 또는 에틸 에스테르를 경유하거나, 이미다졸리드를 경유하거나, N-메톡시-N-메틸아미드를 경유하여 카복시그룹을 알데히드 작용성 그룹으로 환원시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅳ)의 화합물은, 예를 들어, 공지의 할라이드, 또는 그 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(XII)의 할라이드, 예를 들면, 클로라이드를 금속화제(예를 들면, 마그네슘, 리튬 또는 3급-부틸리튬)와 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅴ)의 화합물은, 예를 들어, 일반식(Ⅲ)의 알데히드를 방법 c)에 따라 일반식(Ⅳ)의 유기 금속화합물과 반응시킨 다음, 생성된 일반식(Ⅰ)의 하이드록시 화합물을, 임의로는 이성체를 분리한 후, Ⅹ의 정의에 상응하는 강한 유기산 도는 무기산과 반응시켜 제조한다.

일반식(Ⅳ)의 니트릴은, 예를 들면, 치환체가 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(XIII)의 화합물을 시안화 수소산의 염과 반응시켜 제조한다.

하이드로시안산의 적합한 염은 반응을 수행하기 위해 선택된 불활성 용매중에서 충분히 가용성이어야 한다. 이러한 염은 예를 들어, 시안화암모늄, 알칼리 금속 시아나이드 또는 알칼리토금속 시아나이드(예를 들어 시아화나트륨 또는 시안화 칼륨), 또는 전이금속 시아나이드(예를 들어 시안화구리)이다. 전이금속 시아나이드는 알칼리금속 시아나이드와 비교하여 낮은 염기도를 갖기 때문에 적합하다.

사용된 시아나이드 및 용매의 성질에 따라, 이성체 니트릴 형태 및 이소니릴 형태사이에 평형이 성립될 수 있다. 예를 들어, 반응을 구리보다 작은 원자량을 갖는 금속 양이온이 포함되어 있는 금속 시아나이드를 사용하여 수행한 경우에는, 니트릴 형태가 우선적으로 형성된다.

적합한 불활성 용매는 상기 언급한 모든 극성, 비양자성 용매, 예를 들어 카복실산 아미드(예를 들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들면 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴), 또는 디-저급 알킬 설폭사이드(예를 들면 디메틸 설폭사이드)이다.

반응은 실온에서, 또는 저하되거나 상승된 온도에서, 예를 들어 약 -40℃ 내지 약 +100℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 +50℃ 의 온도범위에서, 필요한 경우, 볼활성 기체 대기(예를 들어 질소 대기)하에 수행된다.

일반식Ⅶ의 에폭사이드는 예를 들어, 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 일반식(ⅩⅤ)의 포스포르아닐리덴 화합물과 반응시키고, 생성된 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 퍼옥시 그룹을 함유하는 산화제를 사용하여 에폭사이드로 전환시키고, 생성된 화합물에서, 보호그룹 Z₁및 Z₂를 제거하고, 이들을 반응단계중의 목적하는 어떤 순서에서 그룹 R₁-A 및 R₆로 치환시킴으로써 제조된다.

상기 식에서, Z₁는 아미노-보호그룹이고, Rc는 임의로 치환된 탄화수소 라디칼을 나타내고, R₅는 상기 정의된 바와 동일하며, Z₂는 카복시-보호그룹을 나타낸다.

Rc는 바람직하게는 페닐이다. 일반식(ⅩⅥ)의 화합물과일반식(ⅩⅤ)의 포스포르아닐리덴 화합물과의 반응은 위티히(Witting) 반응 [참조문헌 : "Organikum"]에 대해서 알려진 반응조건하에서 수행된다. 상기 반응에서 수득될 수 있는 일반식(ⅩⅥ)의 올레핀을, 임의로 동일반응계내에서, 산화제 예를 들어, 퍼아세트산 또는 m-플로로퍼벤조산과 반응시킨다. 보호그룹 Z₁및 Z₂의 제거 및 그룹 R₁-A- 및 R₆의 도입은 상술한 방법 a)에 기술되어 있다.

일반식(ⅤⅢ)의 화합물은, 예를 들어, 일반식(ⅩⅦ)의 아크릴산 또는 이의 적합한 작용성 유도체를, 방법 a)에 따라, 일반식(ⅩⅧ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.

일반식(ⅩⅧ)의 화합물은 또한, 임의로 라디칼 R₂및 R₄를 도입시키기 전 또는 후에, 방법 a)에 따라 아미노그룹에서 보호된 일반식 H-A-OH의 아미노산, 및 일반식(Ⅹ)의 화합물을 반응시키고 이어서 보호그룹을 제거함으로써 제조된다.

하기의 실시예에는 본 발명을 상세하게 설명하고자 하는 것이며 이것으로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

오도는 섭씨(℃)이다. R_f값은 하기의 용매 시스템 중의 실리카겔 박층 플레이트 상에서 측정하였다. :

A 에틸 아세테이트/n-헥산 1:1

B 에틸 아세테이트/n-헥산 1:2

C 에틸 아세테이트/n-헥산 1:4

D 에틸 아세테이트/n-헥산 1:5

E 에틸 아세테이트/n-헥산 1:6

F 에틸 아세테이트/n-헥산 1:9

G 에틸 아세테이트/n-헥산 1:19

H 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1

I 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:4

J 메틸렌 클로라이드/메탄올 4:1

K 메틸렌 클로라이드/메탄올/물 300:10:1

L 메틸렌 클로라이드/에테르 4:1

M 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 400:10:1

N 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 200:10:1

O 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 100:10:1

P 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 90:10:1

Q 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 80:10:1

R 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 40::10:1

S 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 1000:50:1

T 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 850:50:1

U 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 700:50:1

V 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 500:50:1

W 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 350:50:1

X 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 300:50:1

Y 메틸렌 클로라이드/메탄올/물/-빙초산 150:54:10:1

Z 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 300:10:1

AA 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 65:10:1

BB 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 60:10:1

CC 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한암모니아 50:10:1

DD 메틸렌 클로라이드/메탄올/물 5:3:1

EE 메틸렌 클로라이드/메탄올/물 14:6:1

예를 들어, 약어 "R_f(A)"는 시스템 A에서 측정한 R_f값을 나타낸다. 용매들의 서로에 대한 비율은 용적부로 나타내었다.

동일한 약어를 섬광 크로마토그라피 및 중합 크로마토그라피에서 용출제 시스템에 대하여 사용한다. 아미노산 및 아미노산 유도체에 대한 약어는 하기와 같다. :

H-Ala-OH L-알라닌

H-Cha-OH L-사이클로 헥실알라닌

H-Gly-OH 글리신

H-His-OH L-히스티딘

H-Ser-OH L-세린

H-Val-OH L-발린

양자 핵자기 공명 분광학(¹H-NMR)에 대한 값은 내부 표준물인 테트라메틸실란에 관하여 ppm(parts per million)으로 주어진다. s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, d×d=2 개의 이중선, m/e=질량 분광분석에 지정된 질량의 분자이온.

-Cha c - Val-이라 칭한 단편은 (2S, 4S, 5S)-5-아미노-6-사이클로헥실-4-하이드록시-2-이소프로필헥사노산의 2가 라디칼을 의미하며, 하기 구조식을 갖는다.

-Leu cx Val-라 칭한 단편은 NH와 OH를 이소프로필렌 그룹에 의해 가교결합함으로써 단편 -Cha c Val-로부터 유도되며 하기의 구조식을 갖는다.

단편 Gly(R₃) c Gly(R₅)는 2 또는 5위치의 탄소원자에서 (R)- 또는 (S)-배위를 갖는 2-R₅-4-(S)-하이드록시-5-아미노-5-R₃-펜타노산의 2가 잔기를 나타내며 하기의 구조식을 갖는다.

-Gly(R₃) cx Gly(R₅)-라 칭한 단편은 NH와 OH를 이소프로필리덴 그룹에 의해 가교결합시킴으로써 단편 -Gly(R₃) c Gly(R₅)-로부터 유도된다.

따라서, 단편 -(S)-Gly(R₃) c Val-는 2(S)-이소프로필-4(S)-하이드록시-5(S)-아미노-5-R₃-펜타노산의 2가 잔기를 나타낸다.

기타 약어 :

abs.= 무수

Ac = 아세틸

BOC=3급-부톡시카보닐

DCCI=디사이클로 헥실카보디아미드

DCU=디사이클로헥실우레아

DMF=디메틸포름아미드

DMSO=디메틸 설폭사이드

HOBt=1-하이드록시벤조트리아졸

b.p.=비점

m.p.=융점

THF=테트로하이드로푸란

Z=벤질옥시카보닐

[실시예 1]

N-(2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-메틸아미드

H-His-Cha c Val-메틸아미드 50mg, 2-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 37mg, HOBt 20mg, DCCI 32mg 및 DMF 3ml의 혼합물을 실온에서 50시간동안 교반시킨다. 결정화된 DCU를 여과하여 제거하고 여액은 증발시켜 농축시킨다. 조생성물을 중압 크로마토그라피(1로바(Lobar

)컬럼 크기 B, 용출제 N)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하여 3급-부탄올로부터 동결건조시킨다.

Rf(Q)=0.26 및 0.30(2개의 부분입체이성체).

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 : a) 내지 k) H-His-Cha c Val-메틸아미노

a) 2(S)-벤질옥시카보닐아미노-3-사이클로헥실-프로피온산 에틸 에스테르 :

2(S)-벤질옥시카보닐아미노-3-사이클로헥실-프로피온산[제조방법 : Helvetica Chimica Acta 57, 2131(1974)] 243g을 톨루엔 600ml와 에탄올 900ml중에 놓는다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고 티오닐 클로라이드 88.3g을 30분에 걸쳐 적가한다. 냉각기를 치우고 혼합물을 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 농축시킨다. 잔류물은 섬광 크로마토그라피 방법(2kg의 실리카겔 60, 40 내지 63㎛, 용출제 F)을 사용하여 분리시킨다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하여, 증발시켜 농축시키고 고진공하에서 건조시킨다. 연한 황색 오일형태로 표제 화합물을 수득한다.

R_f(F)=0.2 ; R_f(B)=0.52.

b) 2(S)-벤질옥시카보닐아미노-3-사이클로헥실-프로판알 :

2(S)-벤질옥시카보닐아미노-3-사이클로헥실-프로피온산 에틸 에스테르 116.1g을 톨루엔 2.2리터중에 넣고 -65℃로 냉각시킨다. 디이소부틸아루미늄 하이드라이드 836ml를 -65℃에서 30분 걸쳐 적가한 다음 혼합물을 20분동안 교반시킨다. 그후 메탄올 84.2ml를 -65℃에서 10분 걸쳐 적가하고, 계속해서 냉각시키지 않으면서 주석산 칼륨 나트륨 수용액 825ml를 적가한다. 반응 혼합물을 주석산 칼륨 나트륨 용액/얼음 3리터상에 붓고 에테르 5리터로 추출한다. 에테르상을 물 2리터로 세척한 다음, 즉시 물 620ml와 에타올 620ml중의 세미카바자이드 염산염 106g 및 아세트산 나트륨 156.5g으로 이루어진 용액에 붓는다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 게속해서 분액 깔때기에서 분리시켜, 수성상은 1.5리터의 에테르를 사용하여 2회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그라피 방법(2kg의 실리카겔 60,40 내지 63㎛, 용출제 A)을 사용하여 정제한다. 생성물-함유 분획들을 합하여 증발 농축시켜 표제 화합물의 세미카바존[R_f(I)=0.51]을 수득한다. 이 세미카바존 130g을 THF 1리터에 용해시키고, 여기에 37% 포름알데히드 용액 282ml 및, 그후 10℃에서, 0.5NHCI 143ml를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고 여과하여, 여액을 물 0.5리터, NaHCO₃0.5리터 및 물 0.5리터로 세척한다. 수성상을 에테르 600ml로 추출한다. 에테르상은 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 농축시킨다. 잔류물에 톨루엔 100ml룰 가하고 전체 혼합물을 증발 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 생성된 표제 화합물은 즉시 더 처리한다.

c) (1(S)-벤질옥시카보닐아미노-2-사이클로헥실-에틸)-옥시란 :

수소화나트륨 분산액 18.9g(오일중 55%)을 아르곤하의 건조반응 플라스크내에서 석유에테르(비점 : 40내지 60℃) 50ml 중에서 3회 교반시키고 계속해서 매회 용매를 경사시켜 제거함으로써 오일을 제거한다. 고진공하에서 건조시킨 후에, 회색분말을 수득하여 이를 THF 500ml중에 넣고 여기에 트리메틸설폭소늄 요오다이드 55.6g을 가하면, 온도는 대략 40℃로 상승된다. 회색 현탁액을 환류하에서 1시간동안 비등시킨 후 THF 250ml중의 2(S)-벤질옥시카보닐아미노-3-사이클로헥실프로판알 108.6g의 용액을 -70℃에서 50분에 걸쳐 가한다. 황색 현탁액을 0℃에서 2시간동안 교반시킨다. 생성된 황색을 띤 혼탁한 용액을 얼음 500g에 붓는다. 수성용액을 에테르 2.5리터로 추출하고, 유기상을 물로 세척하여, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 증발시켜 농축시킨다. 오일상의 잔류물을 섬광 크로마토그라피 방법(2.5kg의 실리카겔 60, 40 내지 63㎛, 용출제 C)을 사용하여 분리시킨다. 생성물-함유 분획들을 합하여, 증발 농축시키고 고진공하에서 건조시켜, 연한 황색 오일형태의 표제 화합물(부분입체이성체 혼합물, 약 4 : 1)을 수득한다.

R_f(K)=0.71 ; R_f(C)=0.16.

d) 3(S)-벤질옥시카보닐아미노-4-사이클로헥실-1-요오도-부탄-2(R,S)-올 :

(1(S)-벤질옥시카보닐아미노-2-사이클로헥실에틸)-옥시란 42.3g을 아세토니트릴 200ml중에 용해시키고 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨다. 요오드화 나트륨 20.9g을 가한 후에, 트리메틸클로로실란 17.7ml를 0℃에서, 30분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 0 내지 3℃에서 40분동안 교반시킨 다음 얼음-냉수 700ml에 붓는다. 수성 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기상을 5% 티오 황산나트륨 수용액 750ml와 포화 염화나트륨 수용액 750ml로 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시키고 능발 농축시킨 후에, 표제 화합물의 오일상 혼합물이 수득되며, 이를 직접 더 처리한다.

e) 3-벤질옥시카보닐-4(S)-사이클로헥실메틸-2,2-디메틸-5(R)-요오도메틸-1,3-옥사졸리딘 :

실시예 1d)의 화합물 49.3g과 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 1.07g을 실온에서 3시간동안, 2,2-디메톡시프로판 140ml와 메틸렌 클로라이드 450ml중에서 교반시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 1리터와 포화 중탄산나트륨 수용액 500ml사이에서 진탕하여 추출한다. 유기상을 물로 세척하여, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그라피 방법(3kg의 실리카겔 60, 43 내지 60㎛, 용출제 F)을 사용하여 정제한다. 생성물-함유 분획들을 합하여 농축시켜 연한 황색 오일형태의 표제 화합물을 수득한다.

R_f(C)=0.55 ; R_f(E)=0.46

f) 2(R, S)-(3-벤질옥시카보닐-4(S)-사이클로헥실메틸-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리디닐-5(S)-에틸)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 :

디이소프로필아민 14.3ml를 아르곤하에서 무수 테트라하이드로푸란 200ml중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 생성된 혼합물에 0내지 5℃에서, 헥산중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 65.8ml을 20분에 걸쳐 적가하고 전체 혼합물을 20분동안 교반시킨다. 이어서, -70℃내지 -75℃에서 이소발레르산 메틸 에스테르 13.3ml를 적가하고 생성된 혼합물을 -75℃에서 1.5시간동안 교반시킨다. -60℃내지 -75℃에서 교반하면서, 헥사메틸인산 트리아미드 320ml를 적가한다. 생성된 현탁액을 10분동안 교반시키고, 마지막으로, -70℃ 내지 -75℃에서, 테트라하이드로푸란 110ml중의 실시예 1e)의 화합물 43.4g의 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반시키고, 마지막으로 이를 포화 염화암모늄 수용액 1리터와 얼음 500g의 혼합물에 붓는다. 수성상을 에틸 아세테이트 2리터로 추출하고, 유기상을 물로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시킨다. 증발 농축시킨 후에, 황색 오일형태로 표제 화합물의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.

R_f(C)=0.36 ; R_f(F)=0.21(덜 극성인 성분에 대한 값)

g) 2(R, S)-(3-벤질옥시카보닐-4(S)-사이클로헥실메틸-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리디닐-5(S)-메틸)-3-메틸-부티르산 :

물 1.77ml를 약 5℃에서 에테르 250ml중의 칼륨 3급-부톡사이드 16.5g에 가한다. 백색 현탁액을 빙욕중에서 10동안 더 교반시킨 다음, 온도를 10℃이하로 유지시키면서 에테르 250ml 중의실시예 1f)의 화합물(부분입체이성체 혼합물) 35.8g을 가한다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시키고 마지막으로 포화 염화암모늄 수용액 500ml에 붓는다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상은 포화염화나트륨 수용액으로 세척하여, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 농축시킨다. 오일상 조 생성물을 섬광 크로마토그라피 방법(2.5kg의 실리카겔 60, 40 내지 63㎛, 용출제 C)을 사용하여 분리시킨다. 이소프로필 그룹에 결합된 탄소운자가 목적하는 배위(S-배위)를 갖는 표제 화합물의 덜극성인 성분Z-Cha cx Val-OH를 황색 오일형태로 수득한다.

R_f(K)=0.20 ; R_f(L)=0.35.

h) Z-Cha cx Val-메틸아미드 :

Z-Cha cx Val-OH 311.9mg, DMF 6.4ml, HOBt 138.2mg 및 DCCI 186.1mg의 혼합물을 0℃에서 24시간동안 정치시킨다. 이 혼합물에 과량의 메틸아민을 가하고 0℃에서 2시간동안 및 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 결정화된 DCU를 여과하여 재거하고, 여액을 농축시켜 고진공하에서 건조시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그라피(용출시스템 A)로 처리하여 무색 오일형태의 표제 화합물을 수득한다.

R_f(A)=0.45

i) H-Cha c Val-메틸아미드 :

Z-Cha-cx Val-메틸아미드 243mg을 정상압력하에 실온에서, 탄소상 팔라듐(10% Pd) 50mg 의 존재하에 메탄올/물(9:1) 10ml중에서 포화될때까지 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 실온에서 물 10ml와 함께 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 무색 오일 형태의 표제 화합물을 수득한다.

R_f(W)=0.11 : R_f(Y)=0.31.

j) Z-His-Cha c Val-메틸아미드 :

H-Cha x Val-메틸아미드 150.8mg, DMF 6ml, HOBt 81.1mg, Z-His-OH 153.3mg 및 DCCI144.2mg의 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반시킨다. DCU를 여과하여 제거하고 여액을 농축시키고 고진공하에서 건조시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그라피(145g의 실라카겔 60,40 내지 63㎛, 용출제 U)에 의해 분리시킨다. 생성물-함유 분획들을 합하여 증발 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

R_f(W)=0.35 ; R_f(Y)=0.65

k) H-His-Cha c Val-메틸아미드 :

Z-His-Cha c Val-메틸아미드 130mg을 정상압력하에 실온에서, 탄소상 팔라듐(10% Pd) 20mg의 존재하에 메탄올/물(9 : 1) 5ml중에서 포화될때까지 수소화시킨다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 실온에서 물 5ml와 함께 교반한다. 용매를 증발시켜 제거한 후에, 무색 오일형태의 표제 화합물을 수득한다.

R_f(R)=0.38.

ℓ 내지 o) 2-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산

ℓα-벤질 아크릴산 에틸 에스테르 :

에탄올 50ml중의 KOH 4.0g을 실온에서 에탄올 40ml중의 벤질말론산 디에틸 에스테르 20g에 가한 다음, 전체 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 증발 농축시킨후, 물 7.1ml를 가하고, 빙욕중에서 진한 염산 6.3ml로 산성화시킨다. 물과 에테르 사이에 분배시킨 후, 유기상을 건조시키고 에테르를 증류시켜 제거한다. 피리딘 12.9ml, 피페리딘 0.61g 및 파라포름할데히드 1.78g을 잔류물에 가한다. 혼합물을 오일욕(130℃)중에서 90분 동안 가열하고, 냉각시켜, 물 220ml를 가한 다음, n-헥산 75ml씩으로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 물, 1N HCl,물, 포화된 NaHCO₃용액 및 염수로 세척하고, 증류시켜 표제 화합물을 수득한다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) : 1.2ppm(t,3H) : 3.6(d,2H) : 4.1(q,2H) : 65.6(m,1H) : 6.15(m,1H) : 7.25(m,5H)

m) 2-벤질-3-3급-부틸티오-프로피온산 에틸 에스테르 :

α-벤질아크릴산 에틸 에스테르 4.0g을 THF 40ml중에 용해시키고 이를 실온에서 3급-부틸머캅탄 2.39ml 및 수소화 나트륨 분산액(오일중 55%) 459mg과 반응시킨다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 1N 염산에 부어 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 200g의 실리카겔 60상에서의 섬광 크로마토그라피(용출제 G)에 의해 정제하여 무색 오일상 표제 화합물을 수득한다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) : 1.1ppm(t,3H) ; 1.2(s,9H) ; 2.4-3.0(m, 5H) ; 4.05(q,2H) ; 7.2(s,5H).

n) 2-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 에틸 에스테르 :

2-벤질-3-3급-부틸티오-프로피온산 에틸 에스테르 0.5g을 메탄올 8ml에 용해시키고, 빙냉하면서 물7ml중의 옥손(Oxone

; 칼륨 퍼옥소 모노설페이트, 50% KHSO₅, Vertron GmbH, karlsuhe) 1.63g을 가한 다음, 전체 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출시켜 추출물을 건조시키고 증발시켜 농축시킨다.¹H-NMR(DMSO)-d₆) : 1.0ppm(t,3H) ; 1.3(s,9H) ; 2.8-3.5(m,5H), 3.95(q,2H) ; 7.15-7.3(m,5H).

o) 2-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 :

2-벤질-3-3급 -부틸설포닐-프로피온산 에틸 에스테르 550mg을 THF 8ml중에 용해시킨 다음 물 5ml 및 2N 수산화칼륨 용액 0.88ml와 반응시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 2N 염산 0.88ml로 중화시킨 후, 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 30g의 실리카겔 60상에서의 섬광 크로마토그라피(용출제 H)에 의해 정제하여 황색 오일상 표제 화합물을 수득한다.

m/e 284 ;

¹H-NMR(DMSO)-d₆) : 1.27ppm(s,9H) ; 2.73-3.1(m,4H) ; 3.2-3.5(m,1H) ; 7.2-7.4(m,5H) ; 12.5(s,1H)

[실시예 2]

N-(2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 1과 유사한 방법으로, H-His-Cha c Val-n-부틸 아미드 50mg, 2-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 34mg, HOBt 18mg 및 DCCI 29mg으로부터 표제화합물을 제조하고 30g의 실리카겔 60상에서의 섬광 크로마토그라피(용출제 M)에의해 정제한다.

R_f(O)=0.30 및 0.35(2개의 부분입체이성체).

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다. :

a) H-His-Cha c Val-n-부틸아미드는 Z-His-Cha c Val-n-부틸아미드 1.6g을 실시에 1k)와 유사하게 탄소상 팔라듐(10%) 200mg의 존재하에서 수소화시킴으로서 수득된다.

R_f(W)=0.05 ; R_f(Y)=0.16

b) Z-His-Cha c Val-n-부틸아미드는 Z-His-OH 1.75g, H-Cha c Val-n-부틸아미드 1.97g, HOBt 930mg 및 DCCI 1.62g으로부터 실시예 1j)와 유사한 방법으로 수득하며 용매시스템 W를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

융점 L : 208 내지 210℃

R_f(W)=0.49 : R_f(Y)=0.62.

c) H-Cha c val-n-부틸아미드는 실시예 1i)와 유사한 방법으로, 탄소상 팔라듐(10%) 500mg의 존재하에서 Z-Cha cx Val-n-부틸아미드 4.2g으로부터 수득된다.

R_f(A)=0.25

d)Z-Cha cx Val-n-부틸아미드 실시예 1h)와 유사한 방법으로 Z-Cha cx Val -OH 4.01g, n-부틸아민 2.68g, HOBt 1.80g 및 DCCI 2.41g으로부터 수득하며, 용매시스템 C를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

R_f(A)=0.61.

[ 실시예 3]

N-(2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설피닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 1과 유사하게, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 50mg, 2-벤질-3-3-급-부틸설피닐-프로피온산 32mg, HOBt 18mg 및 DCCI 29mg으로부터 표제 화합물을 수득하여 중압 크로마토그라피(1로바컬럼 크기 B, 용출제 N)에 의해 정제한다.

R₁(Q)=0.35 및 0.425(4개의 존재가능한 부분입체이성체 중 적어도 2개)

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) 2-벤질-3-3급-부틸설피닐-프로피온산 :

2-벤질-3-3급-부틸설피닐-프로피온산 에틸 에스테르 3.2g을 메탄올 30ml중에 용해시키고, 여기에 물 30ml 및 1N 수산화나트륨 용액 10.8ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시키고, 1N 염산 10.8ml로 중화시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물은 150g의 실리카겔 60상에서 삼광 크로마토그라피(용출제 J)에 의해 정제한다.

R_f(J)=0.38.

b) 2-벤질-3-3급-부틸설피닐-프로피온산 에틸 에스테르

메틸렌 클로라이드 40ml중의 m-클로로퍼벤조산 3.67mg의 용액을 -78℃에서 2-벤질-3-3급-부틸티오-프로피온산 에틸 에스테르 4.48g에 가한다. 반응 용액을 -78℃에서 2시간동안, 및 실온에서 17시간동안 교반시킨 다음, NaHCo₃수용액 및 물로 세척하여, 건조시키고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 150g의 실리카겔 60이상에서 섬광 크로마토그라피(용출제A)에 의해 정제한다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) : 1.0-1.2ppm(m,15H) ; 2.6-3.2(m,5H) ; 4.0(m,2H) ; 7.2-7.4(m,5H)(2개 부분입체이성체).

[실시예 4]

N-(2(R,S)-벤질-3-3급-부틸티오-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 1과 유사하게, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 50mg, 2-벤질-3-3급-부틸티오-프로피온산 30mg, HOBt 18mg 및 DCCI 29mg으로부터 표제 화합물을 제조하고, 30g의 실리카겔 60상에서 삼광 크로마토그라피(용출제M)에 의해 정제한다.

R_f(O)=0.36.

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) 2-벤질-3-3급-부틸티오-프로피온산 :

2-벤질-3-3급-부틸티오-프로피온산 에틸 에스테르 0.5g을 THF 5ml중에 용해시키고, 여기에 물 3.2ml와 2N 수산화칼륨 용액 0.9ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 2N 염산 0.9ml로 중화시켜 증발 농축시킨다. 잔류물을 30g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 H)에 의해 정제한다 : 황색 오일.

¹H-NMR(DMSO-d₆) : 1.23ppm(s,9H) ; 2.55-2.9(m,5H) ; 7.15-7.3(m,5H) ; 12.4(s,1H).

[실시예 5]

N-(2(R,S)-벤질-3-메틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-메틸아미드

실시예 1과 유사하게, H-His-Cha c Val-메틸아미드 50mg, 2-벤질-3-베틸설포닐-프로피온산 32mg, HOBt 20mg 및 DCCI 32mg으로부터 표제 화합물을 제조하여 중압 크로마토그라피(1로바 컬럼 크기 B, 용출제 P)에 의해 정제한다.

R_f(Q)=0.14 및 0.23(2개의 부분입체이성체).

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) 2-벤질-3-메틸설포닐-프로피온산 :

4N 염산 35ml중의 2-벤질-3-메틸설포닐-프로피온산 에틸 에스테르 1.74g을 환류하에서 2시간동안 가열한다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 건조시켜 농축시킨 다음, 잔유물을 중압 크로마토그라피(1로바 컬럼 크기 B, 용출제 A)에 의해 정제한다.

¹H-NMR(DMS)-d₆) :2.95ppm(s,3H) :2.8-3.8(m,5H) :7.2(s,5H)

b) 2-벤질-3-메틸설포닐-프로피온산 에틸 에스테르 :

2-벤질-3-메틸티오-프로피온산 에틸 에스테르 2.198g을 메탄올 20ml중에 용해시키고, 여기에 빙욕중에서, 물 35ml중의 옥손(Oxone

: 칼륨 퍼옥소 모노설페이트, 50% KHSO₅, Ventron) 8.4g을 가한 다음, 전체 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여 추출물을 건조시키고 증발 농축시킨 후, 잔류물을 중압 크로마토그라피(1로바 컬럼 크기 B, 용출제 C)에 의해 정제한다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) : 1.0ppm(t,3H) ; 3.0(s,3H), 3.05-3.6(m,5H) ; 4.0(q,2H) ; 7.2(s,5H)

c) 2-벤질-3-메틸티오-프로피온산 에틸 에스테르 :

α-벤질아크릴산 에틸 에스테르 2.0g을 에탄올 20ml중에 용해시키고, 여기에 빙욕중에서, 나트륨 티오메톡사이드 1.474g을 가하여 전체 반응 혼합물을 0℃에서 45분동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물중의 인산 2수소나트륨 18g의 용액에 붓고 에테르로 추출한다. 추출물을 건조시키고 증발 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) : 1.65ppm(t,3H) : 2.1(s,3H), 2.4-3.0(m,5H) : 4.0(q,2H) : 7.2(s,5H)

[실시예 6]

N-(2(R,S)-벤질-3-메틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 1과 유사하게, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 50mg 2-벤질-3-메틸설포닐-프로피온산 29mg, HOBt 18mg 및 DCCI 29mg으로부터 표제 화합물을 제조하고 중압 크로마토그라피(1로바 컬럼크기 B, 용출제 N)에 의해 정제한다.

R_f(Q)=0.37 및 0.44(2개의 부분입체 이성체)

[실시예 7]

N-(2(R)- 및 2(S)-메틸설포닐-4-페닐-부티릴)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 1과 유사하게, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 46mg, 2-메틸설포닐-4-페닐부티르산 디사이클로헥실암모늄염 46mg, HOBt 17mg 및 DCCI 27mg으로부터 표제화합물을 제조하고, 110g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 T)에 의해 분리시킨다.

부분입체이성체 Ⅰ : Rf(V)=0.23

부분입체이성체 Ⅱ : Rf(V)=0.125

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다. :

a) 2-메틸설포닐-4-페닐부티르산 디사이클로-헥실암모늄염 :

2-메틸설포닐-4-페닐부티르산 에틸 에스테르 2.09g을 실온에서 1N 수산화나트륨용액 11.59mg 및 에탄올 11.59ml중에 용해시키고, 전체 혼합물을 밤새 교반시킨다. 이 용액을 1N 염산 11.59ml로 중화시키고, 증발시켜 농축시키고, 소량의 아세토니트릴중에 용해시켜 비등시킨다음, 여과한다. 여액에 디사이클로 헥실아민 1.54ml를 가하고, 수득된 결정성 생성물을 여과하여 아세토니트릴/디이소프로필 에테르로부터 재결정화 시킨다.

융점 : 184 내지 185℃

b) 2-메틸설포닐-4-페닐부티르산 에틸 에스테르 :

메틸설포닐-아세트산 에틸 에스테르 6.648g을 -30℃에서 30분에 걸쳐, DMF 40ml중의 수소화 나트륨 분산액(오일중 55%) 1.745g에 적가한다. 계속해서 용액을 교반시킨 다음, 가열하고 여기에 환류하에서 15분에 걸쳐 DMF 10ml중의 2-페닐에틸 브로마이드 7.4g을 적가한다. 반응혼합물을 20분동안 교반시킨다음, 빙초산 12ml로 산성화시키고 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하여, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발농축시켜 70g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 D)에 의해 정제한다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) : 1.35ppm(t,3H) ; 2.6-2.9(m,2H) ; 3.75(dxd,1H) ; 4.25(q,2H)

[실시예 8]

N-(2(R,S)-메틸설포닐-3-페닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 1과 유사하게, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 46mg, 2-메틸설포닐-3-페닐프로피온산 디사이클로헥실암모늄염 45m, HOBt 17mg 및 DCCI 27mg으로부터 표제화합물을 제조하여 50g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 u)에 의해 정제한다.

Rf(X)=0.46.

출발물질은 하기의 방법으로 제조한다.

a) 2-메틸설포닐-3-페닐프로피온산 디사이클로헥실 암모늄염 :

2-메틸설포닐-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 3.6g을 실온에서, 에탄올 21ml 및 1N 수산화나트륨 용액 21ml중에서 밤새 교반시킨다. 고화된 반응 혼합물은 1N염산 21ml로 중화시키고, 증발시켜 농축시키고, 아세토니트릴중에서 비등시켜 여과한다. 이 여액에 디사이클로헥시아민 2.8ml를 가하여, 결정성 생성물을 여과하고 아세토니트릴/디이소프로필 에테르로부터 재결정화시킨다.

융점 : 187 내지 188℃

b) 2-메틸설포닐-3-페닐프로피온산 에틸에스테르 :

DMF 20ml중의 메틸설포닐-아세트산 에틸 에스테르 6.648g을 -25℃에서, DMF 40ml중의 수소화나트륨 분산액(오일중 55%) 1.745g에 25분에 걸쳐 적가한다. 계속해서 이 용액을 -25℃에서 30분동안 교반시킨 다음 DMF 40ml중의 벤질브로마이드 6.84g을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다음, 빙초산 12ml로 산성화시키고, 밤새 정치시킨후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시켜, 물로 세척하고, 건조시켜, 증발 농축시키고 700g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 E)에 의해 정제한다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) : 1.1ppm(t,3H) : 3.05(s,3H), 31-3.6(m,2H) : 3.9-4.3(m,3H) : 7.25(m,5H).

[실시예 9]

N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 2와 유사하게, H-His-cHa c Val-n-부틸아미드 50mg, 2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 34mg, HOBt 18mg 및 DCCI 29mg으로부터 표제화합물을 제조하고 30g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 M)에 의해 정제한다.

Rf(N)=0.09 ; Rf(Y)=0.57 ; Rf(o)=0.035

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다. :

a) 2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 :

2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 1'(S)-벤질-2'-하이드록시-에틸아미드 5.00g을 빙초산 25ml와 6N HCI 75ml중에서 5시간동안 90℃로 유지시킨다. 반응 혼합물은 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 1N HCI로 세척하여, 농축시키고 용출제 M을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 순수한 표제 화합물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시킨다.

융점 99 내지 101℃.

Rf(A)=0.16 ; [α]_D ²²=10.9℃ (C=CH₂Cl₂중의 0.91) :¹H-NMR 및 TLC 용출 특성은 실시예 10)의 화합물과 동일하다.

순수한 표제화합물은 또한 이소프로판올중의 라세미산의 (+)-데하이드로아비에틸 암모늄염을 분별 결정화시키고 부분입체이성적으로 순수한 결정성 생성물을 분리시킴으로써 수득할 수있다.

b) 2(R)- 및 2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 1'(S)-벤질-2'-하이드록시-에틸아미드 실시예 1과 유사하게, DMF 400ml중의 라세미 2-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산(실시예 10)12.5g, 2(S)-아미노-3-페닐-프로판올( L-페닐 알라니놀) 7.32g, HOBt 7.41 및 DCCI 11.80g으로부터 표제의 아미드를 제조된다. 결정화된 DCU를 여과사여 제거하고, 여액을 농축시킨후, 잔류물은 용출제 A를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그라피를 분리시킨다.

비-극성2(S)-아미드 : Rf(C)=0.21 ; [α]_D ²²=+0.4。(C=1.0 Ch₃Oh 중),¹H-NMR(DMSO-d₆) : 1.

22(s,9H) : 2.58-2.67(m,1H) ; 2.75-2.95(m,4H) ; 3.05-3.17(m,2H) ; 3.17-3.35(m,2H) ; 3.85-4.63(t,1H,OH) ; 7.11-7.32(m,10H) ; 7.95(d,1H,NH)

극성 2(R)-아미드 ; Rf(C)=0.11 : [α]_D ²²=-4.74。(C=1.0 CH₃OH 중),¹H-NMR(DMSO-d₆) : 1.20(s,9H) : 2.45-2.58(m,2H) : 2.62-2.97(m,3H) ; 3.03-3.13(m,1H) ; 3.20-3.31(m,1H) ; 3.35-3.48(m,2H) ; 3.88(m,1H) ; 4.66(t,1H,OH) ; 7.05-7.28(m,10H) ; 8.05(d,1H,NH)

[실시예 10]

N-(2(R)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 2와 유사하게, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 50mg, 2(R)-벤질-3-3급-부틸설포닐 프로피온산 34mg, HOBt 18mg 및 DCCI 29mg으로부터 표제화합물을 제조하고 실리카겔 30g상에서 섬광크로마토그라피(용출제 M)에 의해 정제한다.

Rf(N)=0.11; Rf(Y)=0.61 ; Rf(O)=0.30.

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다.

a) 2(R)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산은 실시예 9a)와 유사하게 상응하는 (극성) 1'(S)-벤질-2'-하이드록시-에틸아미드(실시예 9_b))를 가수분해시킴으로써 수득된다.

[α]_D ²²=-8.6(C=Ch₃OH중 1.01) ;¹H-NMR 및 TLC 용출 특성은 실시예 9a) 및 10)의 화합물과 동일하다.

[실시예 11]

N-(2(R,S)-벤질-3-이소프로필설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-메틸아미드

실시예 1과 유사하게, 2(R,S)-벤질-3-이소프로필-설포닐-프로피온산 56mg, H-His-Cha c Val-메틸아미드 80mg, HOBt 32mg 및 DCCI 51mg으로부터 표제화합물을 수득하고, 용출제 N을 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(Q)=0.4 및 0.35(2개의 부분입체이성체).

출발물질인 2-벤질-3-이소프로필-설포닐-프로피온산은 α-벤질아크릴산 에틸 에스테르 및 이소프로필머캅탄으로부터 실시예 1m), n) 및 o)와 유사하게 제조된다.

[실시예 12]

N-(3-에틸설포닐-2-(R,S)-벤질-프로피오닐)His-Cha c Val-메틸아미드

실시예 1과 유사하게, 3-에틸설포닐-2(R,S)-벤질프로피온산 67mg, HpHis-Cha c Val-메틸아미드100mg, HOBt 40mg 및 DCCI 63mg으로 부터 표제화합물을 수득하고 용출제 N을 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(Q)-0.26 및 0.20(2개의 부분입체이성체)

출발물질인 3-에틸설포닐-2-벤질-프로피온산은 α-벤질아크릴산 에틸 에스테르 및 에틸머캅탄으로부터 실시예 1m), n) 및 o)와 유사하게 제조된다.

[실시예 13]

N-(2(R,S)-벤질-3-[2-피리딜]설포닐-프로피오닐)-His-Vha c Val-메틸아미드

실시예 1과 유사하게, 2(R,S)-벤질-3-(2-필리딜)-설포닐-프로피온산 41.8mg, H-His-Cha c Val-메틸아미드 50mg, HOBt 19.9mg 및 DCCI 31.8mg으로부터 표제화합물을 수득하고 용출제 O를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(R)=0.56.

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다.

a) 2-벤질-3-(2-피리딜)설포닐-프로피온산 :

2-벤질-3-(2-피리딜)설포닐-프로피온산 에틸에스테르 233mg을 4N HCI 4ml중에서 2시간 동안 환류하에 비등시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시켜 증발 농축시킨다. 잔류물을 용출제 H를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 Rf(I)=0.3의 표제 화합물의 백색 결정을 수득한다.

b) 2-벤질-3-(2-피리딜)설포닐-프로피온산 에틸 에스테르 :

물3.5ml중의옥손(oxone

: 칼륨 퍼옥소모노설페이트, 50% KHSO₅Ventron)724ml 용액을 실온에서, 메탄올 2ml중의 2-벤질-3-(2-피리딜)티오-프로피온산 에틸 에스테르 239mg의 용액에 가하고 전체 혼합물을 동일온도에서 20시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 계속해서 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 용출제 A를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켜 무색 오일형태로 표제 화합물을 수득한다. Rf(A)=0.57.

c) 2-벤질-3-(2-피리딜)티오-프로피온산 에틸 에스테르 :

트리에틸아민 106mg을 0℃에서, 교반하면서, 무수 에탄올 5ml중의 α-벤질아크릴산 에틸 에스테르 1g 및 2-머캅토피리딘 643mg의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5일동안 교반시킨다음, 진공중에서 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 용출제 G를 사용하여 실라카겔상에서 섬광 크로마토그라피시켜 무색 오일 형태의 표제화합물을 수득한다.

Rf(C)-0.44

[실시예 14]

N-(2(R,S)-벤질-3-티메틸아미노설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-메틸아미드

실시예 1과 유사하게 2(R,S)-벤질-3-디메틸아미노-설포닐-프로피온산 21.8mg, H-His-Cha c Val-메탈아미드 36.3mg, HOBt 13.1mg 및 DCCI 21mg으로부터 표제화합물을 수득하고 용출제 Z를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(Q)=0.42.

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) 2-벤질-3-디케틸아미노설포닐-프로피온산 :

2-벤질-3-디메틸아미노-설포닐-프로피온산 에틸 에스테르 299mg, 메탄올 1ml, 물 2ml 및 1NNaIH 0.42ml의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨 다음, 1N HCI 0.42ml로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하여, 건조시키고, 증발 농축시킨후, 용출제 I를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(J)=0.48

b) 2-벤질-3-디메틸아미노설포닐-프로피온산 에틸 에스테르 :

메틸렌 클로라이드 2ml중의 2-벤질-3-클로로설포닐-프로피온산 에틸 에스테르 359mg의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 여기에 에탄올중의 디메틸아민의 5.6M 용액 0.464ml를 가한다. 용액을 -15℃에서 15분 동안 교반시키고, 2N HCl과 혼합한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 용출제 C를 사용하여 시리카겔 상에서 크로마토그라피시킨다.

Rf(A)=0.43.

c) 2-벤질-3-클로로설포닐-프로피온산 에틸에스테르:

염소 가스류를 실온에서 30분 동안 물 15ml중의 3-아세틸티오-2-벤질-프로피온산 에틸 에스테르의 현탁액 중에 통과시킨다. 이어서 반응 혼합물을 질소로 플러쉬(flush)시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 증발시켜 농축시킨다. 조표제 화합물은 즉시 더 처리한다.

Rf(C)=0.36

d) 3-아세틸티오-2-벤질-프로피온산 에틸 에스테르 :

α-벤질아크릴산 에틸 에스테르 576mg 및 티오아세트산 0.259ml의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반시킨다음 진공중에서 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 용출제 F를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(C)=0.35.

[실시예 15]

N-(2(R,S)-벤질-3-디에틸아미노설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-메틸아미드

실시예 1과 유사하게 2(R,S)-벤질-3-디에틸아미노설포닐-프로피온산 94mg, H-His-Cha c Val-메틸아미드 75mg, HOBt 49mg 및 DCCI 84mg으로부터 표제화합물을 수득하고 시스템 Z중에서의 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(Q)=0.4.

출발물질인 2-벤질-3-디에틸아미노설포닐-프로피온산은 실시예 14a) 및 b) 와 유사하게 제조된다.

[실시예 16]

N-(2(R, S)-벤질-3-이소프로필아미노설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-메틸아미드

실시예 1과 유사하게, 2(R,S)-벤질-3-이소프로필아미노설포닐-프로피온산 13mg, H-His-Cha c Val-메틸아미드 21.2mg, HOBt 7.7mg 및 DCCI 12.2mg으로부터 표제 화합물을 수득하고, 용출제 O를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(Q)=0.46 및 0.35(2개의 부분입체이성체)

출발물질인 2-벤질-3-이소프로필아미노설포닐-프로피온산은 실시예 14a) 및 b)와 유사하게 제조된다.

[실시예 17]

N-(3-페닐-2(R,S)-[2-티아졸리닐티오]-프로피오닐)-His-Cha c Val-메틸아미드

실시예 1과 유사하게 2(R,S)-(2-티아졸리닐티오)-하이드로신남산 15mg, H-His-Cha c Val 메틸아미드 23.6mg, HOBt 8.5mg 및 DCCI 15mg으로부터 표제화합물을 수득하고, 용출제 W를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(Q)-0.48.

출발 물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a)2-(2-티아졸리닐티오)-하이드로신남산 :

2-(2-티아졸리닐티오)-하이드로신남산 에틸 에스테르 250mg, 수산화리튬 일수화물 36mg 및 THF/물(9:1) 5ml의 혼합물을 실온에서 5일동안 교반시킨 다음 증발시켜 농축건조시킨다. 잔류물은 물에 용해시켜, 에틸 아세테이트로 세적하고 0.5N HCI을 사용하여 pH 5로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 증발 농축시킨후, 용출제 R을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨다.

Rf(R)=0.22.

b) 2-(2-티아졸리닐티오)-하이드로신남산 에틸 에스테르 :

트리에틸아민 1.4ml를 THF 15ml중의 2-머캅토-1,3-티아졸린 1.8g 및 2-브로모-하이드로 신남산 에틸 에스테르 2.6g의 용액을 적가하고 전체 혼합물을 환류하에서 6시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시켜, 증발 농축시키고 용출제 R을 사용하여 실리카겔상에서크로마토그라피시켜 정제한다.

Rf(W)=0.67.

[실시예 18]

N-(2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-2-(4-이미다졸릴)-에틸아미드

실시예 1과 유사하게, 2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 38.6mg, H-His-Cha-c-Val-2-(4-이미다졸릴)-에틸아미드 61.9mg, HOBt 20.8mg 및 DCCI 33.1mg으로부터 표제화합물을 수득하고, 용출제 O를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(cc)=0.42 및 0.32(2개의부분입체이성체)

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) H-His-Cha c Val-2-(4-이미다졸릴)-에틸아미드 :

N^α,N^Im-디트리틸-His-Cha c Val-2-(4-이미다졸릴)-에틸아미드 및 트리플루오로아세트산 2ml의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시키고, 수-제트 진공하에 40℃에서 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 NH₃(5:3:1)의 혼합물 2ml를 가하여 전체 혼합물을 다시 진공중에서 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 용출제 cc를 사용하여 크로마토그라피시켜 표제화합물을 수득한다.

Rf(R)=0.155.

b) N^α,N^Im-디트리틸-His-Cha c Val-2-(4-이미다졸릴)-에틸아미드 :

실시예 1 j)와 유사하게 N^α,N^Im-디트리틸-히스티딘 155mg, H-Cha c Val-2-(4-이미다졸릴)-에틸아미드 63mg, HOBt 37mg 및 DCCI 57mg으로부터 표제화합물을 수득하고 용출제 N을 사용하여 크로마토그라피시켜 정제한다.

Rf(Q)=0.82.

c) H-His-Cha c Val-2-(4-이미다졸릴)-에틸아미드 :

실시예 1 i)와 유사하게, Z-His-Cha cx Val-2-(4-이미다졸릴)-에틸아미드 103mg을 정상압력하에 실온에서 메탄올/물(19 : 1) 20ml중에서 Pb/C 50mg을 사용하여 수소화시켜 무색 오일상 표제화합물을 수득한다.

Rf(BB)=0.25

d) Z-Cha cx Val-2-(4-이미다졸릴)-에틸아미드 :

실시예 1 h와 유사하게 Z-Cha c Val OH 100mg, 히스타민 2염산염 45.4mg, DCCI 60mg, HOBt 37.8mg 및 디이소프로필에틸아민 63.8mg으로부터 표제화합물을 수득하고 용출제 AA를 사용하여 크로마토그라피하여 정제한다.

Rf(BB)=0.62

[실시예 19]

N-(2-(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-His-Cha c Val-((S)-5-3급-부톡시카본질아미노-5-메톡시카보닐펜틸)-아미드

실시예 1과 유사하게, DMF 3.3ml 중의 2-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 56.9mg, H-His-Cha c Val-((S)-5-3급-부톡시카보닐아미노-5-메톡시카보닐펜틸)-아미드 118.3mg, HOBt 30.6mg 및 DCCI 49.4mg으로부터 표제화합물을 수득하고 용매시스템 W를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(X)=0.67 : Rf(U)=0.09

출발물질 H-His-Cha c Val-((S)-5-3급-부톡시카본질아미노-5-메톡시카보닐-펜틸)-아미드의 제조방법은 유럽 특허원 제 EP 184 560호에 기술되어 있다.

[실시예 20]

N-(2-(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-His-Cha c Val-((S)-5-아미노-5-카복시펜틸)-아미드의

N-(2-(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-His-Cha c Val-((S)-5-3급-부톡시카보닐아미노-5-메톡시카보닐-펜틸)-아미드 75.6mg 및 0.1N NaOH 1.25fmf 메탄올 1.25ml중, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 1.5ml을 가하여 전체 혼합물을 실온에서 20분동안 정치시킨다. 트리플루오로 아세트산을 증발시키고 조생성물을 섬광 크로카토그라피(실리카겔 90g, 40내지 63㎛, 용출제 DD)에 의해 정제한다. 잔류물을 3급-부탄올올부터 동결건조시켜 백색분말 형태의 표제화합물을 수득한다.

Rf(DD)=0.70 : Rf(Y)=0.24

[실시예 21]

N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-Ala-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 2와 유사하게, H-Ala-Cha c Val-n-부틸아미드 105mg, 2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피온산(실시예 9a)) 98mg, HOBt 53mg 및 DCCI 82mg으로부터 표제화합물을 수득하고 실리카겔 65g상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 N)시켜 정제한다.

Rf(P)=0.62.

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) H-Ala-Cha c Val-n-부틸아미드는 Z-Ala-Cha c Val-n-부틸아미드 135mg을 실시예 1k)와 유사하게 탄소상 팔라듐(10%) 50mg의 존재하에서 수소화시킴으로써 수득된다.

Rf(O)=0.33

b) Z-Ala-Cha c Val-n-부틸아미드는 Z-Ala-OH 64mg, H-Cha c Val-n-부틸아미드(실시예 2 c)) 62mg, HOBt 38mg 및 DCCI 59mg으로부터 실시예 1 j)와 유사한 방법으로 수득하여, 용매 시스템 N을 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(N)=0.22

[실시예 22]

N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-Ala-Cha c Val-메틸아미드

실시예 1과 유사하게 H-Ala-Cha c Val-n-메틸아미드 90mg, 2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로파온산 93mg, HOBt 46mg 및 DCCI 78mg으로부터 표제화합물을 수득하고 30g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로카토그라피(용출제 N)시켜 정제한다.

Rf(N)=0.19 : Rf(P)=0.48

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) H-Ala-Cha c Val-n-메틸아미드는 Z-Ala-Cha c Val-n-메틸아미드 390mg을 탄소상 팔라듐(10%) 40mg의 존재하에서 실시예 1K)와 유사하게 수소화시킴으로써 수득된다.

Rf(P)=0.38 : Rf(N)=0.15

b) Z-Ala-Cha c Val-n-메틸아미를 Z-Ala-OH 326mg H-Cha c Val-메틸아미드(실시예 1i)380mg, HOBt 225mg 및 DCCI 358mg으로부터 실시예 1 j)와 유사하게 수득하고, 용매 시스템 N을 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(N)=0.19

[실시예 23]

N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-His-(S)-Gly(2-사이클로헥실에틸)c Val-n-부틸아미드

H-His-(S)-Gly(2-사이클로헥실에틸) c Val-n-부틸아미드 76mg, 2-(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐-프로피온산 50mg, HBOt 27mg, DCCI 43mg 및 DMF 2,4ml의 혼합물을 0℃에서 8시간 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 12시간동안 교반시킨다. 결정성 DCU를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 농축시킨다. 잔류물 메탄올/물/빙초산(94 : 3 : 3)혼합물중, 60℃에서 60분동안 교반시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물은 섬광 크로마토그라피(90g의 실리카겔 Si 60, 40 내지 63㎛, 시스템 U)에 의해 정제한다. 표제화합물을 함유하는 분획을 합하여 3급-부탄올로부터 동결 건조시킨다.

Rf(W)=0.34

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) H-His-(S)-Gly(2-사이클로헥실에틸) c Val-n-부틸아미드는 2(S)-아미노-4-사이클로헥실-부티르산으로부터 실시예 2a) 내지 d) 및 1a) 내지 g)와 유사한 방법으로 제조된다.

Rf(R)=0.58

b) 2(S)-아미노-4-사이클로헥실-부티르산 :

1-호모페닐알라닌 (2(S)-아미노-4-페닐-부티르산)896mg을 니시무라 촉매(Nishimura catalyst)(산화로듐/산화백금) 18mg의 존재하에 물 25ml 및 1N HCl 5.5ml 중에서 수소화시킨다. 반응혼합물을 가온하면서 여과한다. 1N NaOH 5.5ml를 첨가한 후에 표제 화합물은 여액으로부터 백색 결정의 형태로 석출된다.

융점 : 265 내지 266℃ : Rf(R)=0.09

[실시예 24]

N-(2-(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-(S)-Gly(사이클로펜틸메틸) c Val-n-부틸아미드

H-His-(S)-Gly(사이클로펜틸메틸) c Val-n-부틸아미드 72mg, 2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 50mg, HOBt 27mg, DCCI 43mg 및 DMF의 2.4ml의 혼합물 0℃에서 8시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 결정성 DCU를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 메탄올/물/빙초산(94 : 3 : 3)의 혼합물 중 60℃에서 60분동안 교반시키고, 계속하여 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그라피(100g의 실리카겔 Si 60, 40 내지 63㎛, 시스템 U)에 의해 분리시킨다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하여 3급-부탄올로부터 동결건조시킨다.

Rf(W)=0.31 : Rf(Y)=0.64

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) H-His-(S)-Gly(사이클로펜틸메틸)-c Val-n-부틸아미드는 2-아미노-3-사이클로펜틸-프로피온산[참조 : P.R. Pal, Ch.G. Skinnet, R.L. Dennis 및 W.Shive, J.Am. Chem. Soc. 78, 5116(1956)]으로부터 실시예 2a) 내지 d) 및 1a)내지 g)와 유사한 방법으로 수득한다.

Rf(R)=0.42

[실시예 25]

N-(2-(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-(S)-Gly(사이클로펩틸메틸) c Val-n-부틸아미드

H-His-(S)-Gly(사이클로헵틸메틸) c Val-n-부틸아미드 76mg, 2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 50mg HOBt 27mg, DCCI 43mg 및 DMF 2.4ml의 혼합물을 0℃에서 8시간 동안 교반한 다음 이어서 실온에서 12시간동안 교반한다. 결정성 DCU를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 메탄올/물/빙초판(94 : 3 : 3)의 혼합물 중 60℃에서 60분동안 교반한 다음 게속하여 농축시킨다. 잔류물은 섬광 크로마토그라피(100g의 실리카겔 Si 60, 43 내지 60㎛, 시스템 U)에 의해 분리한다. 표제화합물을 함유하는 분획들을 합하여 3급-부탄올로부터 동결건조시킨다.

Rf(W)=0.58

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) H-His-(S)-Gly(사이클로헵틸메틸)- c Val-n-부틸아미드는 2-아미노-3-사이클로헵틸-프로피온산으로부터 실시예 2a) 내지 d) 및 la) 내지 g)와 유사한 방법으로 제조된다 Rf(R)=0.60 출발물질로서 사용된 아미노산은 상응하는 사이클로펜틸-치환된 아미노산과 유사하게 합성하여 부분입체이성체 염의 분별 결정화 또는 부분입체이성체아미드의 크로마토그라피 분리에 의해 에난티오머로 분리시킬 수 있다.

[실시예 26]

N-(2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Gly(SC

H₃)-n-부틸아미드

실시예 1과 유사하게 H-His-Cha c Gly(SCH₃)-n-부틸아미드 140mg, 2-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 128mg, HOBt 72mg 및 DCCI 92mg으로부터 표제화합물을 수득하고, 30g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 N)에 의해 정제한다.

Rf(I)=0.32 및 0.28(2개부분임체이성체 쌍)

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) H-His-Cha c Gly(SCH₃)-n-부틸아미드

H-Cha c Gly(SCH₃)-n-부틸아미드 132mg, 1-벤즈트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트 260mg, N^α,N^im-디트리틸-히스티딘 384mg, DMF 3ml 및 트리에틸아민 0.1ml의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 섬광 크로마토그라피(25g의 실리카겔 60, 용출제 A)에 의해 정제한다. 계속해서 90% 트리플루오로 아세트산 3ml N^α,N^im-디트리틸-His-Cha c Gly(SH₃)-n-부틸아미드에 가하고 전체 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨다. 반응혼합물을 농축시킨 다음 잔류물을 탄산칼륨 수용액과 메틸렌클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기추출물을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 증발시켜 농축시킨 후에 백색 포움(foam)형태로 표제화합물의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.

Rf(Y)=0.18

b) H-Cha c Gly(SCH₃)-n-부틸아미드 :

Z-Cha cx Gly(SCH₃)-n-부틸아미드 240mg, 4-메틸머캅토-페놀 200g 및 트리플루오로아세트산 4ml의 혼합물을 실온에서 30시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 농축시킨 다음 잔류물을 0내지 5℃에서 0.2N 수성 NaOH를 사용하여 pH 9로 조정하고, 계속해서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 반복해서 추출한다. 추루물을 합하여 건조시키고 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 25g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제O)에 의해 정제한다.

Rf(P)=0.08(2개의 부분입체이성체)

c) Z-Cha cx Gly(SCH₃)-n-부틸아미드를 Z-Cha cx Gly(SCH₃)-OH 950mg, HOBt 460mg, n-부틸아민 440mg 및 ,DCCI 700mg으로부터 실시예 2d)와 유사한 방법으로 수득하고 용매 시스템 C를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(A)=0.56 및 0.50(2개의 부분입체이성체)

d) Z-Cha cx Gly(SCH₃)-OH :

Z-Cha cx Gly(SCH₃)-메틸 에스테르 790mg, 2N 수성 NaOH 5ml 및 1,4-디옥산 10ml의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 2N 수성 HCl, 5ml로 중화시키고 계속해서 동결건조시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그라피(용출제 시스템 A)로 처리하여 표제화합물을 수득한다.

Rf(A)=0.15 및 0.10(2개의 부분입체 이성체)

e) 2(R, S)-(3-벤질옥시카보닐-4(S)-사이클로헥실메틸-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리디닐-5(S)-메틸)-2-메틸티오 아세트산 메틸 에스테르, Z-Cha cx Gly(SCH₃)-메틸 에스테르 :

질소하에서, 디이소프로필아민 0.85fml 무수 THF 15ml 및 헥사메틸인산 트리아미드 10ml중에서 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 계속해서 헥산중의 n-부틸리튬의 1.5M용액 4ml를 혼합물에 가하고 전체 혼합물을 30분동안 교반시킨다. 이어서 -70℃에서, 메틸티오아세트산 메틸 에스테르 0.65ml를 적가하고 전체 혼합물을 -75℃에서 1/2시간 동안 교반시킨다. 테트라하이드로푸란 5ml 및 헥사메틸인산 트리아미드 5ml중의 실시예 le)의 화합물 1.3g의 용액을 반응혼합물에 가하고 전체 혼합물을 2시간동안에 걸쳐 0℃로 가열한다. 포화 염화암모늄 수용액 20ml를 가한 후에, 생성물을 에테르로 추출한다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고,황산나트륨으로 건조시켜 증발농축시킨다. 조생성물을 섬광 크로마토그라피(60g의 실리카겔 60, 40 내지 63㎛, 용출제 G)에 의해 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발 농축시켜 연한 황색 오일형태로 표제화합물의 2개의 부분입체이성체를 수득한다.

Rf(C)=0.35 및 0.32

[실시예 27]

N-(2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-His-Cha c Gly(SO₂CH₃)-n-부틸아미드

N-(2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐 프로피오닐)-His-Cha c Gly(SCH₃)-n-부틸아미드 35mg을 메탄올 2ml 및 0.1N H₂SO₄2ml 중에 용해시키고, 여기에 옥손(Oxone

: 칼륨 퍼옥소모노설페이트 50% KHSO_5,Ventron) 55mg을 가하여, 전체 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액으로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 표제 화합물의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.

Rf(I)=0.18

[실시예 28]

N-(2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐 프로피오닐)-His-Cha c Gly(SO₂CH₃)-n-메틸아미드

실시예 1과 유사하게 H-His-Cha c Gly(OCH₃)-메틸아미드 102mg, 2-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 78mg, HOBt 42mg 및 DCCI 67mg으로부터 표제화합물을 수득하여 30g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 O)에 의해 정제한다.

Rf(O)=0.24 및 0.02(2개의 부분입체이성체 쌍)

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) H-His-Cha c Gly(OCH₃)-메틸아미드는 Z-His-Cha c Gly(OCH₃)-메틸아미드 130mg를 실시예 1k)와 유사하게 탄소상 팔라듐(10%) 50mg의 존재하에서 수소화시켜 수득한다.

Rf(R)=0.32(부분입체이성체 혼합물)

b) Z-His-Cha c Gly(OCH₃)-메틸아미드는 Z-His-OH 125mg, H-Cha c Gly(OCH₃)-메틸아미드 107mg, HOBt 66mg 및 DCCI 106mg으로부터 실시예1 j)와유사한 방법으로수득하고 용매 시스템을 O를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(Q)=0.26

c) H-Cha c Gly(OCH₃)-메틸아미드는 Z-Cha cx Gly(OCH₃)-메틸아미드 184mg을 실시예 1 i)와 유사하게 탄소상 팔라듐(10%) 50mg의 존재하에서 수소화시킴으로써 수득한다.

Rf(R)=0.35

d) Z-Cha cx Gly(OCH₃)-메틸아미드 :

Z-Cha α Gly(OCH₃)-에틸에스테르 258mg을 메탄올 2ml중에 용해시키고 여기에 33% 에탄올성 메틸아민 용액 2ml를 가한다. 혼합물을 범브 튜브(bomb tube)중, 120℃ 내지 130℃에서 20시간 동안 가열한 다음 농축시킨다.잔류물은 50g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로다토그라피(용출제 A)에 의해 정제한다.

황색 오일, Rf(A)=0.16

e) Z-Cha cx Gly(OCH₃)-에틸에스테르는 메톡시 아세트산 에틸 에스테르 601mg, 디이소프로필아민 : 0.72ml, 헥산중의 n-부틸리튬의 1.8M용액 3.2ml 및 실시예 1e)의 화합물 2g으로부터 실시예 26 e)와 유사한 방법으로 수득하고 용매 시스템 G를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(C)=0.36 및 0.32(부분입체이성체 혼합물)

[실시예 29]

N-(2(R,S)-벤질-3-[2-피리딜티오]-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 1과 유사한 방법으로 2-벤질-3-(2-피리딜티오)-프로피온산 85mg, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 115m, HOBt 50mg 및 DCCI 102mg으로부터 표제화합물을 수득하여 용출제 V를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의내 정제한다.

Rf(X)=0.30 및 0.20(2개의 부분입체이성체)

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다. :

a) 2-벤질-3-(2-피리딜티오)-프로피온산 :

2-벤질-3-(2-피리딜티오)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예13c)903mg을 4N HCl 10ml중에서 10시간동안 환류하에 비등시킨다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(10 :1)로 추출한다. 추출물을 NaHCO₃용액을 사용하여 pH 6으로 조정하고, 계속해서 염수로 세척하여,Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜 농축시킨다. 잔류물은 디옥산/물로부터 동결 건조시킨다.

Rf(I)=0.2

[실시예 30]

N-(2(R)- 및 2(S)-벤질-3-[1-메틸-2-이미다졸릴티오]-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 1과 유사하게, 2-벤질-3-[1-메틸-2-이미다졸리티오]-프로피온산 277mg, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 560mg, HOBt 175mg 및 DCCI 310mg으로부터 표제화합물을 수득하고 용출제 O를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 두 개의 부분입체이성체로 분리시킨다.

부분입체이성체 I : Rf(I) = 0.26

부분입체이성체 Ⅱ : Rf(I) = 0.19

출발물질인 2-벤질-3-[1-메틸-2-이미다졸릴티오]-프로피온산은 α-벤질-아크릴산 에틸 에스테르 및 2-머캅토-1-메틸이미다졸로부터 실시예 29a) 및 1 m)과 유사한 방법으로 제조한다.

[실시예 31]

N-(2(R,S)-벤질-3-페닐설포닐프로피오닐))-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 1과 유사하게 H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 150mg, 2-벤질-3-페닐설포닐-프로피온산 151mg, HOBt 58mg 및 DCCI 103mg으로부터 표제화합물을 수득하여 섬광 크로마토그라피(용출제 H)에 의해 정제한다.

Rf(I)=0.33 및 0.28(2개의 부분입체이성체)

출발물질인 2-벤질-3-페닐설포닐-프로피온산은 실시예 1m), n) 및 c)와 유사한 방법으로 α-벤질아크릴산 에틸 에스테르 및 티오페놀로부터 제조된다.

[실시예 32]

N-(2(R,S)-벤질-3-피롤리디노설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 1과 유사한 방법으로, 2-벤질-3-피롤리디노설포닐-프로피온산 175mg, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 139mg, HOBt 70mg 및 DCCI 120mg으로부터 표제화합물을 수득하고 용출제 N를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(I)=0.24 및 0.19(2개의 부분입체이성체)

출발물질인 2-벤질-3-피롤리디노설포닐-프로피온산은 실시예 14a) 및 b)와 유사한 방법으로 제조된다.

[실시예 33]

N-(2(R,S)-벤질-3-에틸티오-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

실시예 1과 유사하게, 2-벤질-3-에틸티오-프로피온산 134mg, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 185mg, HOBt 70mg 및 ,DCCI 132mg으로부터 표제화합물을 수득하고 용출제 H를 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

Rf(I)=0.20 및 0.15(2개의 부분입체이성체)

출발물질인 2-벤질-3-에틸티오-프로피온산은 실시예 4a) 및 1m)와 유사한 방법으로 α-벤질아크릴산 에틸 에스테르 및 에틸머캅탄으로부터 제조된다.

[실시예 34]

N-(2(R)- 및 2(S)-벤질-3-에틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

N-(2(R,S)-벤질-3-에틸티오-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드(실시예 33) 81mg 및 3-클로로퍼벤조산 61mg 및 클로로포롬 5ml의 혼합물을 25℃에서 20시간동안 교반한다. 반응혼합물을 진한 NaHCO₃용액을 사용하여 염기성으로 만들고, 계속해서 클로로포름 50ml로 추출한다. 유기상을 염수10ml로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 증발 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그라피(20g의 실리카겔 60, 용출제 N)에 의해 분리시킨다. 두 개의 부분 입체이성체의 생성물-함유 분획을 합하여 농축시키고, 계속해서 디옥산/물(9:1)로부터 동결건조시킨다.

부분입체이성체 I : Rf(Q) = 0.38

부분입체이성체 Ⅱ : Rf(Q) = 0.43

[실시예 35]

N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-Ser-Cha c Val-메틸아미드

실시예 1과 유사한 방법으로, 2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오산 80mg, H-Ser-Cha c Val-메틸아미드 80mg, HOBt 40mg 및 DCCI 67mg으로부터 표제화합물을 수득하여 65g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 O)에 의해 정제한다.

Rf(O)=0.28

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) H-Ser-Cha c Val-메틸아미드 Z-Ser-Cha c Val-메틸아미드 230mg을 실시예 1k)와 유사하게 탄소상 팔라듐(10%) 50mg의 존재하에서 수소화시켜 수득된다.

Rf(P)=0.21

b) Z-Ser-Cha c Val-메틸아미드는 실시예 1 j)와 유사한 방법으로 Z-Ser-OH 213mg, H-Cha c Val-메틸아미드 169mg, HOBt 109mg 및 DCCI 184mg으로부터 수득하고 80g의 실리카겔 60상에서 섬광크로마토그라피(용출제 O)에 의해 사용하여 정제한다.

Rf(O)=0.37

[실시예 36]

N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-His-Cha c Val-메틸아미드

실시예 1과 유사한 방법으로 H-His-Cha c Val-메틸아미드 50mg, 2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산(실시예 9a)) 37mg, HOBt 20mg 및 DCCI 32mg으로부터 표제화합물을 제조하고, 중압크로마토그라피(1로바 컬럼 크기 B, 용출제 N)에 의해 정제한다.

Rf(Q)=0.30

[실시예 37]

N-(2-(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-His-Cha c Ala-메틸아미드

실시예 1과 유사한 방법으로, H-His-Cha c Ala-메틸아미드 63mg, 2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산(실시예 9a) 60mg, HOBt 32mg 및 DCCI 46mg으로부터 표제 화합물을 제조하여 50g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 P)에 의해 정제한다.

R_f(P)=0.24

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) H-His-Cha c Ala-메틸아미드는 Z-His-Cha c Ala-메틸아미드 80mg을 실시예 1k)와 유사하게 탄소상 팔라듐(10%) 30mg의 존재하에서 수소화시킴으로서 수득된다.

R_f(P)=0.11 : R_f(AA)=0.22

b) Z-His-Cha c Ala-메틸아미드 실시예 1j)와 유사한 방법으로 Z-His-OH 72mg, H-Cha c Ala-메틸아미드 53mg, HOBt 35mg 및 DCCI 60mg으로부터 수득되며, 섬광 크로마토그라피(용출제 P)에 의해 정제한다.

R_f(P)=0.16

c) H-Cha c Ala-메틸아미드 :

Boc-Cha cx Ala-메틸아미드 220mg을 트리플루오로아세트 산/물(95 : 5) 5m/ 중에 용해시킨다. 30분 후에 혼합물을 회전 증발기 중에서 농축시키고 잔류물을 섬광 크로마토그라피(용출제 AA)에 의해 정제한다. 생성물-함유 분획을 증발시킴으로써 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

R_f(AA)=0.33

d) BOC-Cha cx Ala-메틸아미드 :

Boc-Cha cx Ala-OH 185mg을 실온에서 DMF중의 교반용액중에서 HOBt 111mg 및 DCCI 149mg으로 2시간 동안 예비-활성화시키고, 여기에 계속해서 DMF중의 메틸아민의 5N 용액 1ml를 가한다. 실온에서 2시간 후에, 용매를 제거하고 표제 화합물을 시스템 A중에서 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

R_f(A)=0.25

e)Boc-Cha cx Ala-OH :

3-3급-부톡시카보닐-4(S)-사이클로헥실메틸-2,2-디메틸-5(S)-(3-하이드록시-2(R)-메틸-프로필)-1,3-옥사졸리딘 340mg을 DMF 중에 용해시키고 피리디늄 크로메이트 1040mg와 함께 DMF 중에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 회전 증발기 내에서 농축시키고 잔류물을 섬광 크로마토그라피(용출제 B)에 의해 정제한다.

R_f(B)=0.12

f) 3-3급-부톡시카보닐-4(S)-클로로헥실메틸-2,2-디메틸-5(S)-(3-하이드록시-2(R)-메틸-프로필)-1,3-옥사졸리딘은 메탄올중의 5(S)-(3-벤질옥시-2(R)-메틸-프로필)-3-3급-부톡시카보닐-4(S)-사이클로헥실 메틸-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 1.90g을 탄소상 Pd(10%) 200mg의 존재하에서 수소화시킴으로써 수득된다.

R_f(C)=0.15

g) 5(S)-(3-벤질오기시-2(R)-메틸-프로필)-3-3급-부톡시카보닐-4(S)-사이클로헥실메틸-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘은 메틸렌 클로라이드중, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이드의 존재하에서 벤질5(S)-3급-부톡시카보닐아미노-6-사이클로헥실-4(S)-하이드록시-2(R)-메틸-1-헥실 에틸 및 2,2-디메톡시프로판으로부터 실시예 1e)과 유사한 방법으로 제조된다.

R_f(C)=0.45

h) 벤질 5(S)-3급-부톡시카보닐아미노-6-사이클로헥실-4(S)-하이드록시-2(R)-메틸-1-헥실 에테르 :

디메틸 에테르중의 (S)-(+)-3-벤질옥시-2-메틸-프로필 브로마이드[참조 " A. Fischi et al. Helv. Chim. Acta 60, 925(1977)] 3.6g 및 마그네슘 360mg으로부터 제조된 그리나드(Grignarf)용액을 0℃에서 디메틸 에테르 15ml중의 2(S)-3급-부톡시-카보닐아미노-3-사이클로헥실-프로피온알데히드[참조 : J. Boger 등의 J. Med. Chem. 28, 1779(1985)] 1.50g에 15분에 걸쳐 적가한다. 0℃에서 30분후에 반응용액을 1N HCI 50ml 중에 붓고 조생성물(부분입체 이성체비율(4S) : (4R)=4:1)을 디클로로메탄으로 추출한다. 4(S)-배위를 갖는 목적하는 부분입체 이성체를 250g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 : 디클로로메탄/에테르 20 :1) 처리하여 순수한 형태로 분리시킨다.

R_f(L)=0.10

[실시예 38]

N-(2-(S)-벤질-3-설포프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

N-(2-(S)-벤질-3-[1-메틸-2-이미다졸릴티오]-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드(실시예 30) 51mg, 옥손(oxone

: 칼륨 퍼옥소모노설페이트 64mg, 50% KHSO_5,Ventron) 64mg, 0.1N H₂SO₄2ml 및 메탄올 2ml의 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출한 다음, 추출물을 염수로 세척하여, 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 디옥산/물 (3:1)로부터 동결건조시킨다.

R_f(EE)=0.2

[실시예 39]

5(S)-[N-(2-(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-히스티디닐]-아미노-6-사이클로헥실-4(R)- 및 (4S)-하이드록시-2(S)-이소프로필-헥사노산n-부틸아미드

메탄올 3ml 중의 5(S)-[N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-히스티디닐]아미노-6-사이클로헥실-2(S)-이소프로필-4-옥소-헥사노산 n-부틸아미드 37mg 및 수소화붕소나트륨 8mg의 용액을 25℃에서 6시간동안 교반시킨다. 계속해서, 전체 혼합물을 2N HCI로 산성화시켜 CH₂Cl₂50ml와 포화 NaHCO₃용액 10ml 사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 농축시킨다. 잔유물을 10g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 M)에 의해 정제한다.

R_f(O)=0.35(부분입체이성체 혼합물)

부분입체 이성체 혼합물은 4(R)-화합물 3부 이외에 실시예9의 화합물과 동일한 4(S)-화합물 1부를 함유한다.

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) 5(S)-[N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-히스티디닐]-아미노-6-사이클로헥실-2(S)-이소프로필-4-옥소-헥사노산 n-부틸아미도 :

N-(2(S)-벤질-3-급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드(실시예 9) 253mg,피리디늄 클로로크로메이트 130mg 및 메틸렌 클로라이드 5ml의 혼합물을 실온에서 10시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 100ml로 희석한 다음 물 20ml로 세척한다. 유가상을 건조시키고 증발시켜 농축시킨 다음, 잔류물을 40g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 H)에 의해 정제시킨다.

R_f(O)=0.43

[실시예 40]

선택적 축합반응에 의한 N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐 프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드 :

N-(2(S)-벤질-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-OH 127mg, H-Cha c Val-n-부틸아미드 65mg, N-하이드록시-노르보난-엔도-2,3-디카복실산이미드 55mg, DCCI 62mg 및 DMF 2ml의 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반시킨다. 결정화된 DCU를 여과하여 제거한 다음, 여액을 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 60℃에서 메탄올/물/빙초산(94 : 3: 3)의 혼합물 중에서 30분동안 교반시키고, 계속해서 농축시킨다. 잔류물을 40g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 M)에 의해 정제시킨다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하여 디옥산/물(9:1)로부터 동결 건조시킨다. 생성물은 실시예 9의 화합물과 동일하다.

R_f(O)=0.35

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) N-(2(R)-및 2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐)-프로피오닐)-His-OH :

2-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산(실시예 10)284mg N-하이드록시숙신이미드 121mg 및 DCCI 227mg을 DMF 4ml 중에 용해시키고 용액을 25℃에서 1시간동안 교반시킨다. 결정화된 DCU를 여과하여 제거하고, 여액을 DMF/물(2:1) 6ml중의 히스티딘 나트륨염 245mg의 용액과 함께 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물울 1N HCl 1ml로 희석하고 농축시킨다. 잔류물은 섬광 크로마토그라피(30g의 실리카겔 60, 용출제 J)에 의해 분리한다. 분리된 부분입체 이성체의 생성물-함유 분획들을 합하여 디옥산/물 5:1로부터 동결 건조시킨다.

2(R)-화합물 : R_f(EE)=0.27

2(R)-화합물 : R_f(EE)=0.32

또다른 제조방법은 하기와 같다 :

b) N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-OH는 2(S)-벤질및-3-3급-부틸설포닐-프로피온산 4.15g, N-하이드록시숙신이미드 1.77g, DCCI 3.62g 및 히스티딘 나트륨염 3.55g으로부터 실시예 a)와 유사한 방법으로 수득된다.

R_f(EE)=0.32

[실시예 41]

설피닐 화합물의 산화반응에 의한 N-(2(R,S)-벤질 및-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드의 제조

N-(2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His Cha c Val-n-부틸아미드(실시예 3) 142mg, (메타)과요오드산 나트륨 64mg 및 메탄올/물(1:1) 10ml의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 NaHO₃용액 10ml로 희석시킨 다음 메틸렌 클로라이드 100ml로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 염수로 세척하여 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물은 섬광 크로마토그라피(50g의 실리카겔 60, 용출제 M)에 의해 정제시킨다. 생성물은 실시예 2의부분입체이성체 혼합물과 동일하다.

R_f(O)=0.30 및 0.35(2개의 부분입체 이성체)

[실시예 42]

설피네이트 첨가에 의한 N-(2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His Cha c Val-n-메틸아미드의 제조

N-(α-벤질아크릴롤릴)-His Cha c Val-n-메틸아미드 100mg 및 나트륨 3급-부틸설피네이트 80mg의 혼합물은 THF 중 50℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 부분적으로 농축시킨 다음 생성된 표제화합물을 80g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 O)에 의해 정제한다. 생성물은 실시예 1의 부분입체 이성체 혼합물과 동일하다.

R_f(O)=0.26 및 0.30(2개의 부분입체 이성체)

출발 물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) N-(α-벤질아크릴롤릴)-His Cha c Val-n-메틸아미드 :

실시예 1과 유사하게 α-벤질아크릴롤릴 32mg, His Cha c Val-n-메틸아미드 50mg, HOBt 20mg 및 DCCI 32mg으로부터 표제 화합물을 수득하여 시스템 Q중에서 섬광 크로마토그라피에 의해 정제한다.

R_f(Q)=0.36

[실시예 43]

실릴 보호그룹의 제거에 의한 N-(2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His Cha c Val-n-메틸아미드의 제조

5(S)-[N-(2(R, S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-히스티디닐]-아미노-4(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-6-사이클로헥실-2(S)-이소프로필-헥사노산 n-부틸아미드 840mg을 아세토니트릴 24ml 중에 용해시키고 여기에 25℃에서 48% 불화수소산 1.25ml를 가한다. 30분 후에 중탄산나트륨 2.0g을 가한 다음 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 다시 증발농축시키고 실리카겔 100g상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 M)에 의해 정제한다. 생성물은 실시예 2의 부분입체 이성체 혼합물과 동일하다.

R_f(O)=0.30 및 0.3592개의 부분입체 이성체)

출발물질은 하기의 방법으로 제조된다 :

a) 5(S)-[N-(2(R, S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-히스티디닐]-아미노-4(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-6-사이클로헥실-2(S)-이소프로필-헥사노산 n-부틸아미드는 2-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산, 및 Z-Cha c Val-n-부틸아미드(실시예 43b)의 상응하는 에테르로부터 실시예 2a), b) 및 c)에서 유사하게 수득된 H-His-Cha c Val-n-부틸아미드의 3급-부틸디메틸실릴 에테르로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조된다.

b) 5(S)-벤질옥시카보닐아미노-4(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-6-사이클로헥실 2(S)-이소프로필-헥사노산 n-부틸아미드는 DMF 75ml중, 이미다졸 1.36g 및 3급-부틸디메틸클로로실란 2,3g의 존재하에서 Z-Cha c Val-n-부틸아미드 4.6g으로부터 제조된다.

[실시예 44]

2-클로로에톡시카보닐 보호그룸의 제거에 의한 N-2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐-His-Cha c Val-n-부틸아미드의 제조

DMF 20ml중의 5(S)-[N-(2(R, S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-히스티디닐]-아미노-4(S)-(2-클로로에톡시카보닐옥시)-6-사이클로헥실-2(S)-이소프로필-헥사노산 n-부틸아미드 830mg을 DMF중의 이황화탄소 0.8g 및 황화나트륨 9수화물 2.5g의 용액에 적가한다. 혼합물을 40℃에서 10분동안 가열시킨다음, 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시켜, 물 20ml로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 다시 증발시켜 농축시키고, 실리카겔 100g상에서 섬광 크로마토그라피(용출제 M)에 의해 정제한다. 생성물은 실시예 2의 부분입체 이성체 혼합물과 동일하다.

R_f(O)=0.30 및 0.35(2개의 부분입체 이성체)

출발물질은 실시에 43a) 및 b)와 유사한 방법으로 Z-Cha c Val-n-부틸아미드 및 2-클로로에톡시클로로포름메이트 및, 히스티딘과 2-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피온산의 축합반응으로부터 제조된다.

[실시예 45]

축합반응에 의해 N-2(R,S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드를 제조하기 위한 선택적 반응 조건

a) 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드의 이용:

2-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피온산 50mg, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 81mg 및 비스-(2-옥소 옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 47mg을 아세토니트릴 4ml중, 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 그 후 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 70g의 실리카겔 60상에서 섬광 크로마토그라피(시스템 Q)에 의해 정제한다.

R_f(O)=0.30 및 0.35(2개의 부분입체 이성체)

b) 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로보레이트(카스트로 시약 (Castro's reagent), BOP)의 사용 :

2-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피온산 50mg, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 81mg 및 표제 시약 BOP 78mg을 메틸렌 클로라이드 5ml 중, 실온에서 20시간 동안 교반시키고 상기 a)에서 기술한 바와 같이 후처리한다.

c) 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EECQ)의 사용 :

2-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피온산 50mg, H-His-Cha c Val-n-부틸아미드 81mg 및 표제 시약 EEDQ 44mg을 THF 4ml중, 실온에서 20시간 동안 교반시키고 상기 a)에서 기술한 바와 같이 후처리한다.

[실시예 46]

하기의 화합물은 상기 언급된 실시예에서와 유사하게 제조된다 :

a) N-(2(R,S)-벤질-3-설파모일-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드

b) N-(2(R,S)-벤질-3-메틸아미노설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Va

l-n-부틸아미드

c) N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Gly(

OH)-n-메틸아미드

d) N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-(2-설포에틸)-아미드

e) N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-(4-아미노부틸)-아미드

[실시예 47]

젤라틴 용액

N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드의 멸균-여과된 수용액을 무균하에서, 가열시키면서, 용액 1.0ml가 하기의 성분을 갖도록 하는 방식으로, 방부제로서 페놀을 함유하는 무균 젤라틴 용액과 혼합시킨다 :

N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프러피오닐-His- 3mg

Cha c Val-n-부틸아미드

젤라틴 150.0mg

페놀 4.7mg

증류수를 가하여 1.0ml가 되도록 한다.

혼합물을 무균 조건하에서 1.0ml 용량의 파이얼(phial)에 넣는다.

[실시예 48]

주사용 멸균 건조 물질

N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드 5mg을 만니톨 20mg을 함유하는 수용액 1ml중에 용해시킨다. 용액을 멸균-여과하고 무균 조건하에서, 2ml 앰플(ampoule)에 넣고 급속냉동시킨 후 동결 건조시킨다. 사용하기 전에, 동결 건조물을 증류수 1ml 또는 생리식염수 1ml중에 용해시킨다. 이 용액은 근육내 또는 정맥내 투여된다. 이 제제는 또한 이중-챔버(double-chamber)시린지 앰플안에 충진시킬 수도 있다.

[실시예 49]

비내 분무제(Nasal spray)

미세하게 분쇄된(＜5.0㎛) N-(2-(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드 500mg을 미글리올 812(Myglyol 812

) 3.5ml 및 벤질 알콜 0.08g의 혼합물 중에 현탁시킨다. 이 현탁액을 계량 밸브(metering valve)가 있는 용기에 넣는다. 프레온(Freon

)12.5g을 가압하에서 밸브를 통하여 용기내에 도입시킨다. 프레온(Freon

)은 미글리올/벤질알콜 혼합물중에 진탕시켜 용해시킨다. 이 분무제 용기는 개별적으로 투여될 수 있는 약 100회의 1회 투여용량을 함유한다.

[실시예 50]

랙커-피복된 정제

각각 활성성분 100mg을 함유하는 정제 10,000개를 제조하기 위하여 하기의 성분을 처리한다 : N-(2(S)-부틸-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-100g

Cha Val-n-부틸아미드

옥수수 전분 680g

콜로이드성 실리카 200g

마그네슘 스테아레이트 20g

스테아르산 50g

나트륨 카복시메틸 전분 250g

물 적량

N-(2(S)-부틸-3-3급-부틸설포닐-프로피오닐)-His-Cha c Val-n-부틸아미드, 옥수수 전분 50g 및 콜로이드성 실리카의 혼합물을 옥수수 전분 250g 및 탈염수 2.2kg으로 이루어진 전분 페이스트로 처리하여 습윤괴를 형성시킨다. 이 습윤괴를 3mm 메쉬(mesh) 폭의 체(sieve)에 강제로 통과시켜 45℃의 유동상 건조기에서 30분동안 건조시킨다. 건조된 과립을 1mm 메쉬 폭의 체에 가압하여 통과시켜, 옥수수 전분 330g, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 나트륨 카복시메틸 전분의 미리 체에 통과시킨 혼합물(1mm 체)과 혼합시킨 다음 압축시켜 약간 볼록한 정제를 형성시킨다.

설형물은 45cm 직경의 제피 용기중에서 메탄올 110g 및 메틸렌 클로라이드 1350g중의 셀락 20g 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(저점도) 40g의 용액을 30분동안 균일하게 분부시켜 피복시키고 : 이 공정동안에, 60℃의 공기를 동시에 취입시킴으로써 건조시킨다.

상기-언급된 활성성분 이외에, 또한 전술한 실시에의 다른 활성성분을 동량으로 사용할 수도 있다.

Claims (14)

1. a) 말단 카복시 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 단편 또는 이 단편의 반응성 산 유도체를, 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상복적이며 유리 아미노 그룹을 갖는 단편 또는 활성화된 아미노 그룹을 갖는 그의 반응성 유도체와 축합시켜 아미드 결합을 형성시키거나[여기에서 반응물에 존재하는 유리 작용성 그룹들은, 반응에 참여하는 그룹들을 제외하고는 임의로 보호된 형태로 존재한다] ; b) 일반식(Ⅱ)의 화합물(여기에서 유리 작용성 그룹은, 반응에 참여하는 케토 그룹을 제외하고는 임의로 보호된 형태로 존재한다)에서 케토 그룹을 적절한 환원제와 반응시켜 하이드록시 그룹으로 환원시켜 R₄과 하이드록시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나, c) 일반식(Ⅲ)의 알데히드 화합물(여기에서 유리 작용성 그룹은, 알데히드 그룹을 제외하고는 임의로 보호된 형태로 존재한다)을 일반식(Ⅳ)의 유기 금속 화합물과 반응시키고, 생성된 부가 생성물을 가수분해시켜 R₄가 하이드록시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나 : d) 일반식(Ⅴ)의 화합물(여기에서 유리 작용성 그룹들은 임의로 보호된 형태로 존재한다)에서 치환체 X를, 친핵성 형태로 R₄를 도입시키는 시약을 사용하여 R₄로 전환시키거나 : e) 일반식Ⅵ)의 화합물(여기에서 유리작용성 그룹은 임의로 보호된 형태로 존재한다.)에서, 시아노 그룹을 N-치환된 카복스 아미도 그룹-(C=O)-R₆과로 전환시키거나 : f) 일반식(Ⅶ)의 에폭사이드(여기에서 유리 작용성 그룹들은 임의로 보호된 형태로 존재한다)를 위치 선택적(regioselective)환원제를 사용하여 상응하는 알코올로 환원시켜 R₄가 하이드록시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나 : g) 일반식 R^a-S(O)mH 의 화합물 또는 그의 염을 일반식(Ⅷ)의 화합물(여기에서 유리 작용성 그룹은 임의로 보호된 형태로 존재한다)에 가하여 R₁이 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내고, m은 0 또는 2이고, n은 1이며, P는 0을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나 : h) 일반식(Ⅸ)의 화합물(여기에서 유리 작용성 그룹은 임의로 보호된 형태로 존재한다)을, 래디칼 R^b-(CH₂)_q-를 도입시키는 화합물로 알킬화시켜 R₁이 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며 p가 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고 : 필요에 따라 i)생성된 화합물에서 존재하는 보호그룹을 제거하고/하거나, 필요한 경우, 상기방법 a) 내지 h) 중의 하나 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 다른 방법을 수행한 후에, 생성된 염-형성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 염으로 전환시키거나 생성된 염을 유리 화합물로 또는 상이한 염을 전환시키고/시키거나, 생성된 이성체 혼합물을 임의로 분리시키고 시키거나, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 키랄 탄소원자의 배위를 역전시키고/시키거나, 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 상이한 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 염-형성 그룹을 갖는 이들 화합물의 염을 제조하는 방법.

   

   

   상기식에서, R₁은 티오, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환된 아실을 나타내는데, 단 천연 아미노산의 임의로 N-치환된 아실 래디칼은 제외되며 : A는 R₁에 N-말단적으로 결합되고 -NR₂-그룹에 C-말단적으로 결합된, 임의로 N-알킬화된 α-아미노산 잔기이며 : R₂는 수소 또는 저급알킬이고 : R₃는 수소, 저급알킬, 임의로 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시-저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 비사이클로알킬-저급알킬, 트리사이클로알킬-저급알킬, 아릴 또는 아릴-저급알킬이며 : R₄는 하이드록시 또는 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시이고 : R₅는 저급 알킬, 임의로 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시-저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 비사이클로알킬, 비사이클로알킬-저급알킬, 트리사이클로알킬, 트리사이클로알킬-저급알킬, 아릴, 아릴-저급알킬, 임의로 치환된 카바모일, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 하이드록시, 임의로 치환된 머캅토, 설피닐 또는 설포닐이며 : R₆는 치환된 아미노를 나타내는데, 단α-아미노산으로부터 유도된 아미노 래디칼은 제외되고 : M은 금속 래디칼을 나타내며 : X는 이핵성 이탈 그룹을 나타내고 : m은 0,1 또는 2이며, n은 0,1 또는 2이고 ; p는 0,1 또는 2이며 : q는 1,2,3 또는 4이고, R^a는 비 치환되거나 치환된 저급알킬, 저급 알케닐, 저급알키닐, 모노-, 비- 또는 트리-사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 아릴-저급알킬, 아릴-저급알케닐, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급알킬, 하이드록시, 치환된 하이드록시, 아미노 또는 치환된 아미노이며 : R^b는 수소, 모노-, 비-또는 트리-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이다.
2. 제1항에 있어서 말단 카복시 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ) 화합물의 단편 또는 이단편의 반응성 산 유도체를, 일반식(Ⅰ)화합물에 대해 상보적이며 유리 아미노 그룹을 갖는 단편 또는 활성화된 아미노 그룹을 갖는 그의 반응성 유도체와 축합시켜서(여기에서, 반응물에 존재하는 유리 작용성 그룹들은 반응에 참여하는 그룹을 제외하고는 임의로 보호된 형태로 존재한다.) 아미드 결합을 형성시키고, 필요한 경우, 생성된 화합물에 존재하는 보호그룹을 산 또는 염기로 처리하거나 가수소분해시켜 제거하고/하거나, 생성된 염-형성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 염으로 전화시키거나, 생성된 염을 유리 화합물로 또는 상이한 염으로 전환시키고/시키거나, 생성된 이성체 화합물을 임의로 분리시키고/시키거나, 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 상이한 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법
3. 제1항에 있어서, 말단 카복시 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ) 화합물의 단편, 또는 이단편으로부터 유도된 활성화 에스테르, 반응성 무수물 또는 반응성 사이클릭아미드를 불활성 극성 비양자상 용매중, 카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 1,2-옥사졸리늄 화합물, 1,2-디하이드로퀴놀린 및 활성화 포스페이트로부터 선택된 축합체의 존재하 및 경우에 따라, 유기염기 또는 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 -40℃내지 100℃의 온도범위에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상보적이며 유리 아미노 그룹을 갖는 단편과 축합시키고(여기에서 반응물에 존재하는 유리 작용성 그룹들은 반응에 참여하는 그룹을 제외하고는 임의로 보호된 형태로 존재하며, 경우에 따라 N-하이드록시아미노 또는 N-하이드록시아미도 화합물의 첨가에 의해 아미노의 활성화 에스테르 또는 아미도 에스테르 형태가 동일 반응계내에서 형성된다.) 필요에 따라, 생성된 화합물에 존재하는 보호 그룹을 산 또는 염기로 처리하거나 가수소분해시켜 제거하고/하거나, 생성된 염-형성그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 염으로 전환시키거나, 생성된 염을 유리 화합물로 또는 상이한 염으로 전환시키고/시키거나, 생성된 이성체 혼합물을 임의로 분리시키고/시키거나, 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 상이한 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
4. 제 1항 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서 R₁은 임의로 N-치환된 천연 아미노산 메티오닌을 제외한, 포화되거나 불포화된 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 방향족, 방향족-지방족, 헤테로방향족 또는 헤테로방향족-지방족카복실산의 아실 그룹을 나타내며, 여기에서 아실 그룹은 티오, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환되고 헤테로 원자를 함유하는 다른 그룹들에 의해 임의로 치환되며 : A는 R₁에 N-말단적으로 결합되고 -NR₂- 그룹에 C-말단적으로 결합된, 임의로 N-알킬화된 α-아미노산 잔기이며 : R₂는수소 또는 저급 알킬이고 : R₃는 수소, 저급알킬, 하이드록시-저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 비사이클로알킬-저급알킬, 트리사이클로알킬-저급알킬, 아릴 또는 아릴-저급알킬이며 :R₄는 하이드록시이고 : R₅는 2개 또는 그 이상의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 하이드록시-저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 비사이클로알킬, 비사이클로알킬-저급알킬, 트리사이클로알킬, 트리사이클로알킬-저급알킬, 카바모일, 저급알킬-카바모일, 디-저급알킬아미노, 아릴 또는 아릴-저급알킬이며 : R₆는 하나 또는 임의로 2개의 비치환되거나 치환된 탄소원자 18개까지의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 래디칼(들)에 의해, 또는 비치환되거나 치환된 탄소원자 18개까지의 방향족, 헤테로방향족, 방향족-지방족 또는 헤테로 방향족-지방족 탄화수소 래디칼에 의해 치환된 아미노 그룹을 나타내는데, 단 α-아미노산으로부터 유도된 아미노 래디칼은 제외되는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 염-형성 그룹을 갖는 이들 일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제조되도록 출발물질이 선택됨을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서 R₁이 하기 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며

   

   여기에서, R^a는 비치환되거나 치환된 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 모노-, 비- 또는 트리-사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 아릴-저급알킬, 아릴-저급알케닐, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급알킬, 하이드록시, 치환된 하이드록시, 아미노 또는 치환된 아미노이고, R^b는 수소, 모노-, 비- 또는 트리-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이며, m는 0,1 또는 2이고 n은 0,1 또는 2이며, p는 0,1 또는 2이고 q는 0,1,2,3 또는 4이며 : A는 단백질에서 통상적인 L-배위를 갖는 천연 α-아미노산의 2가 잔기, 아미노산 측쇄가 하나 또는 2개의 메틸렌 그룹에 의해 연장되거나 단축되고/되거나 메틸 그룹이 수소에 의해 대체된 상기 아미노산의 동족체의 2가 잔기, 치환된 페닐알라닌 또는 페닐글리신(여기에서 치환체(들)은 저급알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 저급알카노일아미노, 저급알콕시카보닐아미노, 아릴메톡시카보닐아미노 및/또는 니트로일 수 있으며, 1회 또는 그 이상 존재할 수 있다)의 2가 잔기, 벤조-융합된 페닐알라닌 또는 페닐글리신, 또는 수소화된 페닐알라닌 또는 페닐글리신이 2가 잔기, 5- 또는 6- 원 사이클릭 벤조-융합된 α-아미노산의 2가 잔기, 또는 측쇄의 카복시 그룹이 에스테르화되거나 아미드화된 형태이거나, 측쇄의 아미노 그룹이 아실화된 형태이거나, 또는 측쇄의 하이드록시 그룹이 에테르화되거나 에스테르화된 형태인 천연 또는 동족체 α-아미노산의 2가 잔기를 나타내거나 A는 천연적으로 존재하지 않는 D-배위를 갖는 상기 아미노산의 에피머의 2가 잔기이며, 이 잔기는 질소원자에 저급알킬에 의해 임의로 치환되고 : R₂는 수소 또는 저급알킬이며 : R₃는 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 트리사이클로알킬-저급알킬, 페닐-저급알킬, 또는 페닐이고 ;R₄는 하이드록시이며 R₅는 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 비사이클로알킬, 트리사이클로알킬, 페닐-저급알킬, 카바모일, 저급알킬카바모일, 디-저급알킬아미노, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬티오, 또는 저급알킬설포닐이고 :R₆는 탄소수 1내지 10의 알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 하이드록시-저급알킬아미노, 디-(하이드록시-저급알킬)-아미노, 저급알콕시-저급알킬아미노, 저급알카노일옥시-저급알킬아미노, 페녹시-저급알킬아미노 또는 페녹시-하이드록시-저급알킬아미노[여기에서 페녹시는 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 카복시, 저급알콕시카보닐, 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된다], 카복시알킬아미노 또는 아미노-카복시알킬아미노(여기에서, 카복시 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 디카복시-메틸아미노, 저급알콕시 카보닐알킬아미노 또는 아실아미노-저급알콕시-카보닐-알킬아미노)여기에서, 카보닐 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다.) 디-저급 알콕시카보닐-메틸아미노, 생리학적으로 분해 가능한 에스테르화된 카복시알킬아미노(여기에서, 에스테르 작용기는 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 카바모일-또는 하이드록시-저급알킬-카바모일-알킬아미노(여기에서, 카바모일 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 디카바모일-메틸아미노, 디-(저급알킬카바모일)-메틸아미노, 디-(하이드록시-저급알킬카바모일)-메틸아미노 또는 비스-(디-저급알킬카바모일)-메틸아미노, 아미노-저급알킬아미노, 저급알킬아미노-저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노-저급알킬아미노, 저급알콕시카보닐아미노-저급알킬아미노, 구아니디노-저급알킬아미노, 질소 원자를 통해 결합된 포화된 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릴-저급알킬아미노, 저급알케닐아미노, 저급알키닐아미노, 사이클로알킬-저급알킬아미노, 페닐아미노 또는 페닐-저급알킬아미노[여기서, 페닐은 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알카노일옥시, 할로겐 ,카복시, 저급알콕시카보닐,카바모일, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 아실아미노 및/또는 니트로에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다], 피리딜-저급알킬아미노, 이미다졸릴-저급알킬아미노, 인돌릴-저급알킬아미노, 또는 설포-저급알킬아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 염-형성 그룹을 갖는 이들 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제조되도록 출발물질이 선택됨을 특징으로 하는 방법
6. 제1항 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서, R₁이 하기 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며,

   

   여기에서 R^a는 비치환되거나 하이드록시, 저급알콕시 페녹시, 저급알카노일옥시, 카복시, 저급알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 치환된 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 비치환되거나 저급알킬, 하이드록시 또는 아미노에 의해 치환된 아릴, 아릴-저급알킬, 비치환되거나 옥시도, 저급알킬 또는 페닐에 의해 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 아릴옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 또는 질소원자 및, 경우에 따라 산소원자를 함유하는 5- 또는 6- 원한의 일부로써의 아미노이고 R^b는 수소, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, m은 0,1 또는 2이고, n은 0,1 또는 2이며, p는 0,1 또는 2이고, q는 0,1,2 또는 3이며 ; A는 아미노산인 알라닌, 발린, 노르발린, 로이신, 노르로이신, 세린, 프롤린, 페닐알라닌, β-페닐세린, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아스파르트산, 아스파라긴, 아미노말론산, 아미노말론산모노아미드, 글루탐산, 글루타민, 디-저급알킬글루타민, 히스티딘, 리신 또는 오르니틴의 2가 잔기를 나타내는데, 여기에서 아스파르트산 또는 글루탐산의 측쇄에서 카복시 그룹은 저급알칸올에 의해 에스테르화될 수 있으며, 세린의 하이드록시 그룹은 저급알킬 또는 벤질에 의해 에테르화될 수 있고, 리신 또는 오르니틴의 측쇄에서 아미노 그룹은 저급알카노일, 저급알콕시카보닐 또는 아릴메톡시카보닐에 의해 아실화될 수 있고/있거나, 아미노산의 α-질소원자는 저급알킬에 의해 치환될 수 있으며 : R₂는 수소 또는 저급알킬이고 : R₃는 저급알킬, 사이클로알킬-저급알킬 또는 트리사이클로알킬-저급알킬이며 : R₄는 하이드록시이고 : R₅는 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 1-아다만틸, 벤질,카바모일, 저급알킬카바모일, 디-저급알킬아미노, 하이드록시, 저급알콕시, 저급아킬티오 또는 저급알킬설포닐이며 : R₆는 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 하이드록시-저급알콕시, 카복시알킬아미노 또는 아미노-카복시-알킬아미노(여기에서, 카복시 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 디카복시메틸아미노, 저급알콕시카보닐알킬아미노 또는 아실아미노-저급알콕시카보닐-알킬아미노(여기에서, 카보닐 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 디-저급알콕시카보닐-메틸아미노, 생리적으로 분해 가능한 에스테르화된 카복시알킬아미노(여기에서, 에스테르 작용기는 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 카바모일-또는 하이드록시-저급알킬-카바모일-알킬아미노(여기에서 카바모일 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다), 디카바모일-메틸아미노,디-(저급알킬카바모일)-메틸아미노, 디-(하이드록시-저급알킬카바모일)-메틸아미노 또는 비스-(디-저급알킬카바모일)-메틸아미노, 아미노-저급알킬아미노, 저급알킬아미노-저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노-저급알킬아미노, 저급알콕시카보닐아미노-저급알킬아미노, 구아니디노-저급알킬아미노, 사이클로알킬-저급알킬아미노, 벤질아미노, 피리딜-저급알킬아미노, 이미다졸릴-저급알킬아미노, 또는 설포-저급알킬아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 염-형성 그룹을 갖는 이들 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제조되도록 출발물질이 선택됨을 특징으로 하는 방법.
7. 제1항 내지 3항중의 어느 한항에 있어서 R₁이 하기 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며,

   

   여기에서, R^a는 비치환되거나 하이드록시, 저급알콕시, 페녹시, 저급알카노일옥시, 카복시, 저급알콕시-카보닐 또는 카바모일에 의해 치환된 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 비치환되거나 저급알킬, 하이드록시 또는 아미노에 의해 치환된 아릴, 아릴-저급알킬, 비치환되거나 옥시도, 저급알킬 또는 페닐에 의해 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 또는 질소원자 및 경우에 따라, 산소원자를 함유하는 5- 또는 6-원환의일부로써의 아미노이고 R^b는 수소, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, m은 0,1 또는 2이고 n은 0 또는 1이며, p는0이고, q는 1 또는 2이며 : A는 아미노산인 알라닌, 세린, 페닐알라닌, N-메틸-페닐알라닌, 사이클로헥실알라닌, 히스티딘 또는 N-메틸-히스티딘의 2가 잔기이고 : R₂는 수소이며 : R₃는 저급알킬, 사이클로알킬-저급알킬이고 : R₄는 하이드록시이며 : R₅는 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬티오 또는 저급알킬설포닐이고 : R₆는 탄소수 1 내지 7의 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 하이드록시-저급알킬아미노, 카복시알킬아미노 또는 아미노-카복시-알킬아미노(여기에서, 카복시 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다.) 저급 알콕시카보닐-알킬아미노 또는 아실아미노-저급알콕시카보닐-알킬아미노(여기에서, 카보닐 래디칼은 알킬 래디칼의 1-위치에 존재하지 않는다.) 아미노-저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노-저급알킬아미노, 저급알콕시카보닐아미노-저급알킬아미노, 모르폴리노-저급알킬아미노, 피리딘-저급알킬아미노, 이미다졸릴-저급알킬아미노 또는 설포-저급알킬아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 염-형성 그룹을 갖는 이들 일반식(Ⅰ) 화합물이 약제학적으로 허용되는 염이 제조되도록 출발물질이 선택됨을 특징으로 하는 방법.
8. 제1항 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서 R₁이 하기 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며

   

   여기에서 R^a는 비치환되거나 하이드록시 또는 저급알콕시에 의해 치환된 저급알킬, 페닐, 벤질, 또는 1 또는 2개의 질소원자를 가지며, 비치환되거나 옥시도 또는 저급알킬에 의해 치환된 헤테로아릴이고, R^b는 사이클로헥실 또는 페닐이며 m는 0,1 또는 2이고, n은 1이며, p는 0이고, q는 1 또는 2이며 ; A는 아미노산인 히스티딘의 2가 잔기이고 ; R₂는 수소이며 ; R₃는 사이클로헥실메틸이고 ; R₄는 하이드록시이며 ; R₅는 이소프로필이고 ; R₆는 저급알킬아미노, 디메틸아미노 또는 2-하이드록시에틸아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제조되도록 출발물질이 선택됨을 특징으로 하는 방법.
9. 제1항 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서, R₁이 하기 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며,

   

   여기에서, R^a는 저급알킬, 페닐, 2-피리딜, 하이드록시, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 또는 피롤리디노이고, R^b는 페닐이며, m은 2이고, n은 1이며, p는 0이고, q는 1이며 : A는 아미노산인 알라닌, 세린 또는 히스티딘의 2가 잔기이고, R₂는 수소이며, R₃는 사이클로알킬-저급알킬이고 : R₄는 하이드록시이며 : R₅는 메틸, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 메틸티오 또는 메틸설포닐이고 : R₆는 저급알킬아미노, 5-아미노-5-카복시-n-펜틸아미노, 4-아미노부틸아미노, 2-(4-아미다졸릴)-에틸아미노, 또는 2-설포닐에틸아미노이며 ; 래디칼 R₃및 R₄를 갖는 탄소원자는 S-배위를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제조되도록 출발물질이 선택됨을 특징으로 하는 방법.
10. 제9항에 있어서 R₁이 부분 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며, 여기에서 R^a는 3급-부틸이고, R^b는 페닐이며, m은 2이고, n은 1이며, p는 0이고, q는 1이며 ; A는 아미노산인 L-히스티딘의 2가 잔기이고 ; R₂는 수소이며 ; R₃는 사이클로헥실메틸이고 ; R₄는 하이드록시이며 : R₅는 이소프로필이고 ; R₆는 n-부틸아미노이며 ; 래디칼 R_3,R₄및 R₅를 갖는 탄소원자 및 부분일반식(Ia)에서의 메틴 탄소원자는 S-배위를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제조되도록 출발물질이 선택됨을 특징으로 하는 방법.
11. 제9항에 있어서, R₁이 부분 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며, 여기에서 R^a는 3급-부틸이고, R^b는 페닐이며, m은 2이고, n은 1이며, p는 0이고, q는 1이며 ; A는 아미노산인 L-히스티딘의 2가 잔기이고 ; R₂는 수소이며 ; R₃는 사이클로 헥실메틸이고 ; R₄는 하이드록시이며 ; R₅는 메틸이고 ; R₆는 메틸아미노 이며 ;래디칼 R₃및 R₄를 갖는 탄소원자 및 부분 일반식(Ia)에서 메틴 탄소원자는 S-배위를 갖고 래디칼 R₅를 갖는 탄소원자는 R-배위를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제조되도록 출발물질이 선택됨을 특징으로하는 방법.
12. 제9항에 있어서, R₁이 부분 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며, 여기에서 R^a는 3급-부틸이고, R^b는 페닐이며, m은 2이고, n은 1이며, p는 0이고, q는 1이며 ; A는 아미노산인 L-알라닌의 2가 잔기이고 : R₂는 수소이고 : R₃는 사이클로헥실메틸이며 : R₄는 하이드록시이고 : R₅는 이소프로필이며 : R₆는 n-부틸아미노이고 : 래디칼 R₃,R₄및R₅를 갖는 탄소원자 및 부분 일반식(Ia)에서의 메틴 탄소원자는 S-배위를 갖는 일반식(I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제조되도록 출발물질이 선택됨을 특징으로 하는 방법.
13. 제9항에 있어서, R₁이 부분 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며, 여기에서 R^a는 3급-부틸을 나타내고, R^b는 페닐을 나타내며, m은 2를 나타내고, n은 1을 나타내며, p는 0을 나타내고, q는 1을 나타내며 ; A는 아미노산인 L-히스티딘의 2가 잔기이고 ; R₂는 수소이며 ; R₃는 사이클로헵틸메틸이고 ; R₄는 하이드록시이며 ; R₅는 이소프로필이며 ; R₆는 n-부틸아미노이며 ; 래디칼 R₃,R_{4 및}R₅를 갖는 탄소원자 및 부분 일반식(Ia)에서의 메틴 탄소원자는 S-배위를 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제조되도록 출발물질이 선택됨을 특징으로 하는 방법.
14. 제9항에 있어서, R₁이 부분 일반식(Ia)의 래디칼을 나타내며, 여기에서 R^a는 3급-부틸이고, R^b는 페닐이며, m은 2이고, n은 1이며, p는 0이고, q는 1이며 ; A는 아미노산인 L-히스티딘의 2가 잔기이고 ; R₂는 수소이며 ; R₃는 사이클로헥실메틸이고 ; R₄는 하이드록시이며 ; R₅는 이소프로필이고 ; R₆는 메틸아미노이며 ; 래디칼 R₃,R₄및R₅를 갖는 탄소원자 및 부분 일반식(Ia)에서의 메틴 탄소원자는 S-배위를 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제조되도록 출발물질이 선택됨을 특징으로 하는 방법.