HU204286B - Process for producing renin-inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

A leírás terjedelme: 30 oldal, 2 ábra

HU 204286 Β

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vegyületek, továbbá az ilyen, bázikus csoportokat tartalmazó vegyületek savaddíciós sói, és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (Q általános képletben

Rj jelentése (Ta) általános képletű csoport, ahol

R^a 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tiazolinü-csoport, 1-4 szénatomos alkücsoporttal szubsztituált imidazolücsoport, hidroxücsoport, (1-4 szénatomos)-alkü-amino-csoport, di(l4 szénatomos)-alkü-ammo-csoport, vagy egy olyan aminocsoport,mely egyöt-vagy hattagú telített gyűrű része,

R^b fenücsoport, m értéke 0,1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1, q értékel vagy 2,

A jelentése L-alanin, L-szerinvagyL-hisztidinkétvegyértékű csoportja, 2

R₃ jelentése (5-7 szénatomos)-cildoalkü-(l-4 szénatomos)-alkü-csoport,

R₄ jelentése hidroxücsoport,

R₅ jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkütio- 2 csoport vagy (1-4 szénatomos)-alkü-szulfonü-csoport,és

R₆ jelentése (1-6 szénatomos)-alkü-amino-csoport, (3-7 szénatomos)-alkü-amino-csoport, amely az ω-szénatomján karboxü- és amino-csoporttal, vagy 3 (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonü-csoporttal szubsztituált, vagy imidazolü-(l-4 szénatomos)-alkü-amino-csoport, ahol az Rj és R₄ csoportban lévő' aszimmetriás szénatomos (R), (S) vagy (RS) konfigurációjának, az 3í R₅ csoportban lévők (S) vagy (RS), míg az R₃ szubsztituenst viselő, valamint az R₆ csoportban lévő aszimmetriás szénatomok (S) konf iguraciójúak.

Atalálmány leírásában alkalmazott általános kifejezések és jelölések előnyösen a következő jelen- 4( tésűek.

Aleírásbana „rövidszénláncú” alkü, alkoxi, stb. kifejezés legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó csoportot jelent.

Az R₃ cüdoalkü-(rövidszénláncú)-alkü-csoport el- 4£ őnyösen ciklohexü-metü-csoport.

AzR₅rövidszénláncú alkücsoport előnyösenmetü, izopropü-, izobutil-vagy terc-butü-csoport.

Az R₅ szulfonücsoport például metü-szulfonüvagyetü-szulfonü-csoport. 50

Az (!) általános képletű vegyületek sóiként elsősorban gyógyászatüag elfogadható, nem toxikus sóik említhetők.

A bázisos csoportot, például aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekpéldául szervet- 55 len savakkal, például sósavval, kénsawal vagy foszforsavval vagy szerves karbon-, szulfo- vagy szulfonsavakkal, például ecetsawal, propionsawal, glikolsavval, borostyánkősawal, maleinsawal,hidroxi-maleinsawal, fumársawal, almasawal, borkósawal, citrom- 60 sawal.benzoesawal, fahéjsawal, mandulasawal, szalicilsawal, 4-amino-szalicüsawaI, 2-fenoxi-benzoesawal, 2-acetoxi-benzoesawaI, embonsawal, nücotinsawal, vagy ízonikotínsawal, továbbá amínosavak5 kai, például az előzőekben említett alfa-aminosavakkal, valamint metánszulfonsawal, etánszulfonsawal,

2-hidroxí-etánszulfonsawal, etán-l,2-diszulfonsavval, benzolszulfonsawal, 4-metü-benzoIszulfonsawal vagy naftalin-2-szulfonsawal vagy más savas szerves í 0 vegyűlettel, például aszkorbinsawal savaddíciós sókat alkothatnak. Az (Q általános képletű vegyületek belső sókatképezhetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítésére és tisztítására a gyógyászatüag nem elfogadható sók is !5 alkalmasak.

A találmány szerinti vegyületek enzimgátló tulajdonságöak; főleg a természetben előforduló renin enzim hatását gátolják. Ez utóbbi a veséből a véráramba kerülve az angiotenzinogén hasítását végzi, miközben 0 angiotenzin I dekapeptid keletkezik, mely azután a tüdőben, vesékben és más szervekben angiotenzin H oktapeptiddé hasad. Ez utóbbi a vérnyomást emeli, vagy közvetlenül az erek összehúzódásával vagy közvetett módon, a mellékvesékből a nátriumionokat visszatar5 tó aldoszteron hormon felszabadításával, mely együtt jár az extraceüuláris folyadékmennyiség növekedésével. Ez a növekedés vagy magára az angiotenzin Π hatására vagy az abból hasítási termékként képződő angiotenzin Hl heptapeptid hatására vezethető vissza. A renin aktivitását gátló anyagok csökkentik az angiotenzin I képződését. Ennek eredményeképpen kisebb mennyiségű angiotenzin H keletkezik. Ezen aktívpeptidhormon csökkentett koncentrációja a közvetlen okozója a reningátló vérnyomáscsökkentő hatásának.

A renin-gátló hatást többek között kísérletileg, in vitro vizsgálatokban mutatjuk ki, melynek során az angiotenzin I képzésének csökkentését különböző rendszerekben (humán plazma, tisztított humán renin, szintetikus vagy természetes renin-szubsztrát) > mérjük. Többek között a következő ín vitro vizsgálatot alkalmazzuk; emberi veséből származó renin-extraktumot [0,5 mGU (müli-Goldblatt-egység)/ml] 1 órán át 37 °C hőmérsékleten pH- 7,2 értéken 1 mólos vizes 2-N-(triszhidroxi-metü-metü)-amino-etánszulfonsa i v-pufferoldatban 23 (ig/ml szintetikus renin-szubsztrattal, a H-Asp-Arg-Val-Tyr-Be-Hys-Pro-Phe-Hys. Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH tetradekapeptiddel inkubálunk. A keletkezett angiotenzim I mennyiségét radioűnmuno-méréssel határozzuk meg. A találmány szerinti gátló anyagokat különböző koncentrációkban adjuk az inkubációs elegyhez. IC₅₀ értékként azt a hatóanyagkoncentrációt vesszük, mely az angiotenzin I képződését 50%-ban csökkenti, A találmány szerinti vegyületek az in vitro-rendszerekbenkb. 10'°“^{10 10}D mól/liter minimális koncentrációban mutattak gátló hatást.

Sóhiányos áüatokon a renin-gátlóhatóanyagok vérnyomáscsökkentést idéznek elő. Az emberi renin a más fajokból származó reninektől különbözik. A humán reninekgátló hatásánakvizsgálatára főemlősöket

HU 204286 Β (fehér selyemmajom, Callithrix jacchus) használtunk, mivel a humán renin és főemlősökből származó renin az enzimatikusan aktív tartományban messzemenően homológ. Többek között az alábbi in vivő vizsgálatot használtuk: a vizsgálandó vegyületeket mindkét nembe tartozó, kb. 300 tömegű, tudatuknál levő, normál vémyomású fehér selyemmajmokba adagolva vizsgáltuk. Az állatok vérnyomását és szívfrekvenciáját a comb-artériába helyezett katéteren keresztül vizsgáltuk. A renin endogén felszabadítását 5 mg/kg Furosemid intravénáős injekciójával inkubáltuk. 30 perccel a Furosemid injekció után a vizsgálandó anyagokat vagy az előzőleg a laterális farokvénábán elhelyezett katéteren keresztül vagy folyamatos infúzióval, vagy orálisan, közvetlenül a gyomorba adagoltuk oldat vagy szuszpenzió formájában és mértük hatásukat a vérnyomásra és szívfrekvenciára. A találmány szerinti vegyületek a fent leírt in vivő vizsgálatban 0,11,0 mg/kg intravénás és kb. 1,0-10 mg/kg orális dózisban voltakhatékonyak.

Afentiek értelmében a találmány szerint előállított vegyületek antihipertenzívumként, továbbá szívelégtelenségekkezelésére alkalmazhatók.

Atalálmány tárgya eljárás elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben

Rj jelentése (la) általános képletű csoport, ahol

R^a egy rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropü-, terc-butil-csoport, továbbá például 1metil-2-imidazolü-csoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport,

R^bfenücsoport, m értéke 0,1 vagy 2, n értékel, és q értékel vagy 2,

A az L-hisztidin két vegyértékű csoportja,

R₃ ciklohexü-metü-csoport,

R₄ hidroxücsoport,

R₅ izopropücsoport, és

Rg 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkü-aminocsoport, például metü-amino-, etil-amino-, n-propüamino-, izopropü-amino-, η-butil-amino-, izobutilamino-, n-pentü-amino- vagy izopentü-amino-csoport, továbbá eljárás az üyen (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására.

A találmány tárgya eljárás különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előáUítására, mely képletben

Rj olyan (la) általános képletű csoport, ahol R^a rövidszénláncú alkücsoport, például metil-, etil-, izopropü- vagy terc-butü-csoport, 2-piridü-csoport, hidroxücsoport, rövidszénláncú alkü-amino-csoport, például metü-amino- vagy izopropü-amino-csoport, di(rövidszénláncú)alkü-amino-csoport, például dimetü-amino- vagy dietü-amino-csoport,

R^bfenücsoport, mértéke 2, n értékel, q értékel,

A az L-alanin, L-szerin vagy L-hisztidin kétértékű csoportja,

R₃ cikloalkü-(rövidszénláncú)alkü-csoport, például cüdopentü-metü-, ciklohexü-metü-, 2-ciklohexüetü- vagy cüdoheptü-metü-csoport,

R₄ hidroxicsoport,

Rj metü-, izopropü-, metoxi-, metü-tio- vagy metü-szulfonü-csoport és

Rg 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkü-aminocsoport, például metü-amino-, etü-amino-, n-propüaminn- vagy n-butü-amíno-csoport, 5-amino-5-karboxi-n-pentü-amino-csoport, és az R₃ és R₄ csoportokkal kapcsolódó C-atomok S-konf igurációjúak, továbbá eljárás az üyen (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására.

A találmány tárgya eljárás elsősorban a példákban említett (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, főként olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előáUítására, mely képlet

Rj egy (ía) általános képletű csoportot jelent, ahol

R^a terc-butü-csoport,

R^bfenücsoport, mértéke 2, nértéke 1, q értékel,

AazL-hisztidin két vegyértékű csoportja,

R₃ ciklohexü-metil-csoport,

R₄hidroxücsoport,

R₅ izopropücsoport, és

Rg n-butil-amino-csoport, és az R₃, R₄ és Rj csoportokkal kapcsolódó C-atomok és az (Ta) általános képlet metin-C-atomja S-konf ígurációjú, továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik előáUítására, mely képletben

Rj (Ta) általános képletű csoport, ahol

R^a terc-butü-csoport,

R^b fenilcsoport. mértéke 2, nértéke 1, q értékel,

A az L-hisztidin kétvegyértékű csoportja,

R₃ ciklohexü-metü-csoport,

R₄ hidroxücsoport,

R₅ metilcsoport,

Rg metü-amino-csoport, és azR₃, R₄ és R₅ csoportokkal kapcsolódó C-atomok és az (la) általános képlet metin-C-atomja S-konfiguráclójú, valamint olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik eloálítására, mely képletben

Rj (Ta) általános képletű csoport, ahol

R^a terc-butü-csoport,

R^bfenücsoport, mértéke 2, nértéke 1, q értékel,

A azL-hisztidin két vegyértékű csoportja,

HU 204286 Β

R₃ ciklohexil-metil-csoport,

R₄ hidroxilcsoport,

R₅ izopropilcsoport, és

R₆ n-butil-amino-csoport, és az R₃, R₄ és R₅ csoportokkal kapcsolódó C-atomok és az (Fa) általános 6 képletmetin-O-atomjaR-konfigurációjú, valamint olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, mely képletben

Rj (ía) általános képletű csoport, ahol

R^a terc-butil-csoport,

R^b fenilcsoport, mértéke 2, n értékel, q értékel,

AazL-hisztidinkétvegyértékű csoportja,

R₃ ciklohexil-metil-csoport,

R₄ hidroxilcsoport,

R_s izopropilcsoport, és

R₆ n-butil-amino-csoport, és azR₃, R₄ és R₅ csoportokkal kapcsolódó szénatomok és az (fa) általános részképletmetin-C-atomja S-konfigurációjúak, és olyan (E) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, mely képletben

Rj (ía) általános képletű csoport, ahol

R^a terc-butil-csoport,

R^b fenilcsoport, mértéke 2, n értékei, q értékel,

A azL-hisztidinkét vegyértékű csoportja,

R₃ ciklohexil-metil-csoport,

R₄ hidroxilcsoport,

R₅ izopropilcsoport, és

Rg metil-amino-csoport, és az R₃, R₄ és R₅ csoportokkal kapcsolódó szénatomok és az (la) általános rés2képletmetm-C-atomjaS-konfigurációjúak.

Eljárások:

A találmány szerinti φ általános képletű vegyületek! és az ilyen, legalább egy sóképző csoportot tartalmazó vegyületek savaddíciós sóit az önmagukban ismert eljárásokszerint, példáulúgy állítjuk elő, hogy

a) valamely (I) általános képletű vegyület végállású karboxilcsoporttal rendelkező fragmensét vagy ennek a fragmensnek egy reakcióképes savszármazékát egy (I) általános képletű vegyűletté kiegészítő szabad aminocsoporttal rendelkező fragmenssel vagy ennek egy reakcióképes aktivált aminocsoportottartalmazó származékával—míg a reakciókomponensekben előforduló funkcionális csoportok a reakcióban résztvevő csoportok kivételével adott esetben védett alakban vannak jelen — egy amidkötés képződése kőzbenkondenzáljuk, vagy

b) egy (IU általános képletű vegyületben — ahol a szubsztituensek az előzőekben megadott jelentésűek és a szabad funkcionális csoportok a reakcióban résztvevő ketocsoport kivételévebadott esetben védett alakban vannak jelen—aketocsoportot egymegfelelő redukálószerrel reagáltatva hidroxilcsoporttá redukáljuk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol Rj egy (ta) általános képletű csoportot jelent és m értéke 0 vagy 2, n értéke 1, egy R^aS(O)_mH képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (VHI) általános képletű vegyületre—ahol a szubsztituensek adott esetben védett alakban vannak jelen —addícionáljuk, és adott vagy kívánt esetben valamely keletkezett (I) képletű vegyületben jelenlevővédőcsoportokathasítjuk,és kívánt esetben valamely keletkezett (U általános képletű vegyületet —melynél az Rj olyan (ía) általános képletű cso15 port, aholm értéke 0 vagy 1 — oxidáljuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melynélm értéke 2, vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet —melynélRj olyan (Ta) általános képletű csoport, ahol m értéke 0, és R^a jelentése (1-4 szénatomos)-al20 kil-imidazolil-csoport—oxidáljuk, és így olyan (U általános képletű vegyületet állítunk elő, melynél m értéke 2 és R^a jelentése (1-4 szénatomos)-alkil-imidazolil-csoport — oxidáljuk, és így olya n(I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melynél m értéke 2 és 25 R^ajeIentése-OHcsoport,és/vagy valamely keletkezett, sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá vagy egy keletkezett sót szabad vegyűletté vagy egy más sóvá alakítunk, éstvagy egy keletkezett izomerkeverékből az egyes izomereket elválasztjuk.

a) Eljárás (amidkotés előállítása):

Valamely (I) általános képletű vegyület olyan végállású karboxilcsoportot tartalmazó ff agmensei, melye35 két egy (I) általános képletű vegyűletté kiegészítő ragmenssel, amidkotés képződése közben kondenzálunk, például Rj-OH, Rj-A-OHvagy (XIX) általános képletűek wagy ezekből a vegyületekből levezethető aktivált észterek vagy reakcióképes anhidridek, további 40 reakcióképes ciklusos amidoklehetnek. A reakcióképes savszármazékokat in situ is képezhetjük.

Aktivált észterek főként az észterező csoport kapcsolódó szénatomján telítetlen észterek, például vinilészter-típusúak, például a vinilészter (például megfe45 lelő észterek vinilacetáttal történő átészterezésével nyerhetők; aktivált vinilészter módszer), karbamoil. vinil-észterek (például a megfelelő sav izoxazoliumreagensseltörténőkezelésévelnyerhetők;l,2-oxazolium-vagy Woodward-módszer) vagy l-(rövidszénlán50 cú)-alkoxi-vinilészterek (például megfelelő savat rövidszénláncú alkoxi-acetílénnel kezelve nyerhetők; etoxi-acetilén-módszer), vagy amidino-típusú észterek, például Ν,Ν’-diszubsztituált amidino-észterek (például egymegfelelő savatmegfelelőN,N’-diszubsz55 tituált imidino-észterek (például egy megfelelő savat megfelelő Ν,Ν’-diszubsztituált karbodiimiddel, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel kezelve nyerhetők; karbodiimid-módszer) vagy Ν,Ν,-diszubsztituált amidinoészterek (például egymegfelelő savat meg60 felelő Ν,Ν-diszubsztituált ciánamiddal kezelve nyer4

HU 204286 Β hetők; ciánamid-módszer), megfelelő arüészíerek, főként elektronvonzó szubsztítuensekkel szubsztituált fenüészterek (például megfelelő savat egy megfelelően szubsztituált fenollal, például 4-nitro-fenollal, 4-metil-szulfonil-fenollal, 2,4,5-triklór-fenolIal, 2,3,4,5,6pentaklór-fenollal vagy 4-fenil-diazo-fenollal, egy kondenzálószer, például N,N-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében kezelve nyerhetők; aktíváit arilészter-módszer), cián-metilészterek (például a megfelelő savat klóracetonitrillel, egy bázis jelenlétében kezelve nyerhetők; cián-metilészter-módszer), tíoészterek, főként adott esetben például nitrocsoporttal szubsztituált fenií-tioéstzerek (például a megfelelő savat adott esetben például nitrocsoporttal szubsztituált tiofenolokkal, többek között anhidrid- vagy karbodiimidmódszer szerint kezelve nyerhetők; aktivált tiol-észter-módszer) vagy főként amino-vagy amido-észterek (például a megfelelő savat n-hidroxi-amino- illetve Nhidroxi-amido-vegyülettel, például N-hidroxí-szukcinimiddel, N-hidroxi-piperidinnel, N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-5-norbomen- vagy -norbomán2,3-dikarbonsav-amiddal, 1-hidroxi-benztriazollal vagy 3-hidroxi-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazin-4-onnal, például anhidrid- vagy karbodiimid-módszer szerint kezelve nyerhetők; aktivált N-hidroxi-észtermódszer).

A savak anhídridjeí szimmetrikusak vagy előnyösen ezeknek a savaknak vegyes anhidridjei lehetnek, például szervetlen savakkal alkotott anhidridjei, például savhalogenidek, főként savkloridok (például a megfelelő savat tionil-kloriddal, foszforpentaldoriddal vagy oxalil-ldoriddal kezelve nyerhetők, savkloridmódszer), azidok (például a megfelelő savészíerből a megfelelő hidrazidon keresztül és ezt salétromsavval kezelve nyerhetők; azid-módszer), a szénsavfélészterekkel alkotott anhidridek, például szénsav-(rÖvidszénláncű)-alkil-félészterek (például a megfelelő savat ldór-hangyasav-(rövxdszénláncú)-alkilészterrel vagy egy l-(rövidszénláncú)-alkoxí-karbonil-2-(rövidszénláncú)-alkoxi-l,2-dihidro-kinolinnal, például 1-etoxikarbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolmnal kezelve nyerhetők; a vegyes O-alkil-szénsavanhidrid módszer), dihalogénezett, főként dildórozott foszforsavval alkotott vegyes anhidridek (például fenil-N-foszfor-amido-kloriddal kapott anhidrid) vagy foszforossav-származékokkal alkotott vegyes anhidridek, vagy szerves savakkal, például szerves karbonsavakkal alkotott vegyes anhidridek (például a megfelelő savat egy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkán- vagy fenü-(rövidszénláncű)-alkán-karbonsav-halogeniddel, példul fenil-ecetsav-, pivalinsav- vagy trifluorecetsavIdoríddal kezelve nyerhetők; vegyes karbonsav-anhidrid-módszer), vagy szerves szulfonsavakkal alkotott anhidridek (például a megfelelő sav egy sóját, például alkálifémsóját egy megfelelő szerves szulfonsavhalogeniddel, például rövidszénláncú alkán-, vagy arilszulfonsavkíoriddal, például meíán-szulfonsav-kloriddal¹ vagy p-toluol-szulfonsav-kloriddal kezelve nyerhetők; vegyes szulfonsav-anhidrid-módszer), valamint szimmetrikus anhidridek (például a megfelelő sav egy karbodiimid vagy 1-dietil-ammo-propin jelenlétében végzett kondenzációjával nyerhetők; szimmetrikus anhidrid-mószer).

Megfelelő ciklusos amidok főként az öttagú, aromás jellemű, diazacikíénekkel alkotott amidok, például imidazolokkal, például imidazollal alkotott amidok (például a megfelelő savat N,N’-karbonil-diimidazollal kezelve nyerhetők; imidazoi-módszer) vagy a pirazolokkal, például a 3,5-dimetil-pirazollal alkotott amidok (például a megfelelő savat Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal kezelve nyerhetők; imidazoi-módszer) vagy a pirazolokkal, például a 3,5-dimetil-pirazollal alkotott amidok (például sav-hidrazidon keresztül és acetil-acetonnal kezelve nyerhetők; pirazolid-módszer).

Az (!) általános képletű vegyületté kiegészítő szabad aminocsoportot tartalmazó fragmensek, például az S-₆ csoport jelentésétől függően, primer vagy szekunder aminok, továbbá (XX) vagy (XXI) általános képletű vegyületek lehetnek.

Egy (I) általános képletű vegyületté kiegészítő fragmensben a reakcióban résztvevő aminocsoport előnyösen szabad alakban fordul elő, főként ha a vele reagáló karboxilcsoport reakcióképes alakban van jelen; de maga az aminocsoport is előfordulhat származéka alakjában, például olyanban, melyet egy foszfittaí, például dietil-klór-foszfittal, 1,2-feniíén-ldórfoszfittal, etil-diklór-foszfittal, etilén-klór-foszfittal vagy tetraetil-pirofoszfittal reagáltatva képeztünk. Egy ilyen Idegészítő amincsoportot tartalmazó fragmens származéka például egy karbaminsav-halogenid vagy egy izocianát is, ahol a reakcióbanrésztvevő aminocsoport halogén-karbonil-csoporttal, például klórkarbonil-csoporttal szubsztituált, illetve izocianátcsoportként kialakított és mely utóbbi esetben csak olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben a reakcióban képződő amidcsoport nitrogénatomjához egy hidrogénatom kapcsolódik.

Amennyiben az aminocsoportot tartalmazó kiegészítő fragmens egy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal monovagy diszubsztituált amin, akkor amegfelelő karbamíd-vegyület is reakcióképes származék lehet. Például ennek a karbamid-vegyületnek és a szabad karboxilcsoportot tartalmazó komponenseknek egyenértéknyi mennyiségét melegítve, a megfelelő (0 általános képletű vegyületeket nyerjük. Amennyiben a kiegészítő fragmens dimetil-amin, úgy a dimetil-formamid is egy reakcióképes származék.

A kiindulási anyagok olyan funkcionális csoportjait, melyeknek reakcióit el kell kerülni, főként a karboxil-, amino-, hidroxil-, merkapto- és szulfocsoportok, melyeket, a megfelelő védőcsoportokkal, például a peptíd-vegyületek szintézisénél szokásosakkal védhetjük, de védhetők a cefalosporinok és a penicillinek szintézisénél szokásos védőcsoportokkal is. Ezek a védőcsoportok már a kiindulási anyagokban is jelen lehetnek és az illető csoportokat a nem kívánatos mellékreakciókkal, mint acilezéssel, éterezéssel, észterezéssel, oxidálással, szolvolízissel és más hasonlókkal

HU 204286 Β szemben kell védeniük. A védőcsoportok azonban a végtermékekben is jelen lehetnek. A védőcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek nagyobb metabolikus stabilitást muatnak, mint a megfelelő, szabad funkcionális csoportokat tartalmazó (X) általános képletű vegyületek.

Funkcionális csoportoknak ilyen védőcsoportokkal történő védését, magukat a védőcsoportokat, valamint hasítási reakcióikat például alapművekben, például J. F, W. McOmie „Protective Groups in Roganic Chemistry, Plenum Press, London és New York, 1973; Th. W. Greene „Protective Groups in Organic Chemistry”, Wiley, New York, 1981; „The Pepíides” 3. kötet (kidadó: E. Gross és J. Meienhofer), Academic Press,London, ésNew York, 1981, valamint .Methoden dér organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4. kiadás, 15/L kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974helyeken ismertetik.

A karboxilcsoportot például észtercsoport alakban védhetjük, mely kíméletes körülmények között, szelektíven hasítható. Észterezett alakban védett karboxilcsoport elsősorban egy rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, mely a rövidszénIáncú alkilcsoport 1-helyzetben elágazó láncú vagy 1vagy 2-heIyzetében megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált

Egy olyan védett karboxilcsoport, mely 1-helyzetében elágazó láncú rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezett, például egy terc-(rövidszénláncú)-alkoxiZrarbonü-csoport, például a terc-butoxi-karbonü-csoport vagy egy vagy két alcsoportot tartalmazó arilmetoxi-karbonil-csoport — ahol az arilcsoport szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkücsoporttal, például tere-(rövidszénIánGÚ)-alkil-csoporttaI, például terc-butil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például meíoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport — például benziloxi-karbonil-csoport, az említett szubsztituensekkel szubsztituált benzüoxx-karbonü-csoport, például 4-mtro-benziIoxi-karbonil- vagy

4-metoxi-benzÍIoxi-karbonil-csoport, difenil-metoxikarbonü- vagy az említett szubsztituensekkel szubsztituál tdifenil-metoxi-karbonil-csoport, például di-(4metoxi-fenü)-metoxi-karbonü-csoport.

Olyan védett karboxilcsoport, mely l-vagy2-helyzetében megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezett,például egy l-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonü-csoport, például metoxi-metiloxi-karbonilcsoporí, 1-metoxi-etoxi-karbonü- vagy 1-etoxi-etoxikarbonil-csoport, egy l-(rövidszénláneú)-alkü-tio(rövidszénláncú)-alkoxi-karboml-csoport, például az l-metil-txo-metoxi-karbonü- vagy az 1-etil-tio-etoxikarbonü-csoport, egy aroü-metoxx-karbonü-csoport, például fenaciloxi-karbonil-csoport, egy 2-halogén(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonü-csoport, például a

2,2,2-triklór-eíoxi-karboml-, 2-bróm-etoxx-karbonilvagy a 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, valamint egy 2tri-(rövidszénláncú)-alídl-szilil-(rövidszénláncú)-alk oxi-karbonil-csoport, például a trimetü-szilil-etoxikarbonií-csoport.

Egy karboxilcsoport védhető szerves szilüoxi-karbonil-csoport alakjában is. Szerves szilüoxi-karbonü5 csoport például egy tri-(rövidszénláncú)-alkü-szüüoxi-karbonü-csoport, például a trimetil-szililoxi-karhonil-csoport. A szililoxi-karbonil-csoport szilíciumatomja két rövidszénláncú alkücsoporttal, például metilcsoporttal és egy második (1) általános képletű 10 molekula aminocsoportjával és karboxücsoportjával is szubsztituált lehet. Az üyen védőcsoportokat tartalmazó vegyületeket szüüező szerként,'például dimetilIdór-szüánthasználva állítjuk elő.

Védett karboxilcsoport előnyösen egy terc-(rövid15 szénláneúj-alkoxi-karbonü-csoport, például a tercbutoxi-karbonil-csoport, benzüoxi-karbonü-csoport, 4-nítro-benziloxi-karbonil- vagy a difenü-metoxikarbonil-csoport.

Egy aminocsoport például acü-amino-, aril-metil20 amino-, éterezettmerkapto-amino-vagyszitil-aminocsoport vagy azidocsoport alakjában védhető.

Egy megfelelő acü-amino-csoportban az acücsoport például egy legfeljebb l-18szénatomottartalmazó szerves karbonsav acücsoportja, főként egy adott 25 esetben például halogénatommal vagy árucsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkán-karbonsav vagy adott esetben például halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav vagy előnyösen egy szénsav-félészter acücsoport30 ja. Uyen acilcsoportok például a rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav vagy előnyösen egy szénsav-félészter acücsoportja. Uyen acücsoportok például a rövidszénláncú alkanoü-csoportok, például a formü-, acetü-, propionü-vagy piva35 loücsoport, halogén-(rövidszénláncú)-alkanoü-csoportok, például egy 2-haIogén-acetil-csoport, például a 2-kIór-acetÜ-, 2-bróm-acetil-, 2-jód-acetil-, 2,2,2trifluor-acetil-, vagy 2,2,2-triklór-acetil-csoport, adott esetben például halogénatommal, rövidszénlán40 cú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoücsoportok, például a benzoil-, 4-klór-benzoü-, 4-metoxi-benzoü- vagy a 4-nitro-benzoü-csoport, vagy a rövidszénláncú alkilcsoport l-helyzetében elágazó láncú vagy 1- vagy 2-heIyzetében megfelelően 45 szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, például egy terc-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbo. ml-csoport, például a terc-butoxi-karbonil-csoport, egy vagykétarüesoportot tartalmazó arü-metoxi-karbonü-csoportok—ahol az aril-rész adott esetben pél50 dául rövidszénláncú alkücsoporttal, például egy terc(rövidszénláncú)-alkü-csoporttal, például terc-butilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, hidroxücsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal le55 hét mono-vagypoliszubsztituált—például benzüoxikarbonü-, 4-nitro-benzUoxi-karbonxl-, difenü-metoxi-karbonil- vagy dx-(4-metoxi-fenü)-metoxi-karbonil-csoport, aroü-metoxi-karbonü-csoportok, például fenacnoxi-karbonil-csoport, 2-halogén-(rövidszén60 láncú)-alkoxi-karbonü-csoportok, például a 2-klór6

HU etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2bróm-etoxi-karbonil- vgy a 2-jód-etoxi-karbonil-csoport,2-tri-(rővidszénláncú)-al]dl-szilil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoporíok, például a 2-trimetílszilil-etoxi-karbonil-csoport, vagy a 2-triaril-szUil(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportok, például a trifenil-szilü-etoxi-karbonil-csoport.

Egy aril-meííl-amino-csoport például mono-, divagy főként trifenü-metil-amino-csoport, például a benzil-amino-, difenü-metil-amino-vagy a tritil-amino-csoport.

Egy éterezett merkapto-amíno-csoportban az éíerezett merkaptocsoport elsősorban egy szubsztituált aril-tio-csoport, például 4-nitro-fenil-tio-csoport.

Szilü-amino-csoporí például egy tri-(rövidszénláncú)-alkü-szilü-amino-csoport, például trimetü-szilüamino-csoport. A szililcsoport szilíciumatomja két rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal és egy második (S) általános képletű molekula aminocsoporíjával vagy karboxücsoportjával is szubsztituált lehet. Az üyen védőcsoportokat tartalmazó vegyületeket szililezőszerként például dimetil-ldór-szilánt használva állíthatjuk elő.

Előnyös aminocsoportokat védő csoportokat a szénsav-félészterek acücsoportjai, főként a terc-butoxi-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált benziloxi-karbonil-csoportok, például a 4-nitro-benziloxikarbonil-, difenü-metoxi-karbonü-csoport, 2-halogén-(rövidszénláncó)-alkoxi-karbonil-csoportok, például a 2,2,2-trüdór-etoxi-karbonü-csoport, továbbá a tritil- és a f onnilcsoport.

Egy hidroxilcsoportot például egy halogénatommal, például klóratommal, szubsztituált rövidszénláncú alkanoilcsoporítal, például 2,2-düdór-acetü-csoporttal vagy főként egy, az aminocsoportok védésénél említett szénsav-féíészter alcsoportjával lehet védeni. Előnyös hidroxilcsoportot védő csoport például a 2-ldór-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil- vagy a difenil-metoxikarbonil-csoport. Továbbá egy hidroxilcsoportot egy tri-(rővidszénláncú)-alkü-szüü-csoporttal, például a trimetü-szüü-csoporttal vagy előnyösen a dimetilterc-butfl-szflfl-csoporttal, könnyen lehasítható alkilcsoporttal, például egy terc-(rövidszénláncú)-alkücsoporttal, például terc-butil-csoporttal, egy oxavagy tia-alífás- vagy cikloalifás szénhidrogéncsoporttal, például l-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)-alkü-csoporttal vagy l-(rövidszénláncú)-alkütio(rövidszénláncú)-alkü-csoporttal, például metoxi-metil-, 1-metoxi-etü-, l-etoxi-etil-, metü-tio-metü-, 1metil-tio-etil-vagy 1-etü-tio-etü-csoporttal, vagy 5-7 gyűrűatomot tartalmazó 2-oxa- vagy 2-tia-cikloalkücsoporttal, például 2-tetrahídro-furil- vagy 2-tetrahÍdro-piranü-csoporítal vagy a megfelelő tía-analógokkal, valamint l-fenü-(rövidszénláncú)-alkil-csoportokkal, például benzil-, difenü-metü- vagy tritilcsoporttal — ahol a feniicsoport például halogénatommal, például ldóratommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva—lehet védeni.

204 286 B

Két szomszédos hidroxilcsoportot például egy, előnyösen szubsztituált metiléncsoporttal, például rövidszénláncú alkilidéncsoporttal, például izopropilidéncsoporttal, cüdoalküidéncsoporttal, például ciklo5 hexüidéncsoporttal vagy benzüidéncsoporttal védhetünk.

Egy merkaptocsoportot például a ciszteinben, főként adott esetben szubsztituált alkücsoportokkal történő S-alkilezéssel, szintezéssel, tioacetál-képzéssel, 10 S-acilezéssel vagy aszimmetrikus diszulfidcsoportok képzésével védhetünk. Előnyös merkaptocsoportot védő csoportok például az adott esetben a fenilcsoportban, például metoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoportok, például a 4-metoxi-benzil15 csoport, az adott esetben a fenil-részben metoxicsoporttal szubsztituált difenü-metü-csoportok, például a 4,4’-dimeíoxi-difenil-metü-csoport, trifenü-metücsoport, trimetil-szilü-, benzü-tio-metil-, 2-tetrahidro-piranil-csoport, acü-ammo-metü-csoportok, ben20 zoil-, benzüoxi-karbonü- vagy rövidszénláncú alldlamino-karboml-csoportok, például az etü-amino-karbonil-csoport, továbbá rövidszénláncú alkiltiocsoportok, például a metiltiocsoport.

Szulfocsoportot például rövidszénláncú alkilcso25 porttal, például metilcsoporttal vagy etilcsoporttal, fenücsoporttal vagy szulfon-amidként, például imidazolidként védhetünk.

Az amidkötés képzéséhez a kondenzációt az Önmagában ismert módon végezzük, például mint ahogy azt 30 az alapművekben, péládul ,^íouben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie”, 4. kiadás, 15®. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,· 1974; „The Peptides” (kiadó: E. Gross és J. Meienhofer) 1. és 2. kötet, Academic Press, London és New York, 1979/1980 vagy 35 M. Bodanszky, „Printíples of Peptide Synthesis”, Springer-veriag, Berlin, 1984 helyeken ismertetik.

Akondenzációt egy szokásos kondenzálószer jelenlétében végezhetjük. Szokásos kondenzálószerek például a karbodiimidek, például a dietil-, dipropil-, N40 etil-N’-(3-dünetil-amino-propil)-karbodiimid vagy főként a diciklohexil-karbodiimid, továbbá megfelelő karbonil-vegyűletek, péládul a karbonü-diimidazol,

1.2- oxazoHum-vegyütetek, például a 2-etü-5-fenü1.2- oxazolium-3’-szulfonát és a 2-terc-butü-5-metü45 izoxazolium-perklorát vagy egy megfelelő acil-aminovegyület, például a 2-eto»-l-etoxi-karbonÍl-l,2-dihidro-kinolin, továbbá aktivált foszforsav-származékok, például a difenil-foszforil-azid, dietü-foszforücianid, fenü-N-fenü-foszfor-amido-kíoridát, bisz-(250 oxo-3-o:£azolidmil)-foszfmsav-ldorid vagy az 1-benzo-triazoliloxi-trisz-(dimetil-ammo)-foszfónium-he xafíuoro-foszfáí.

Kívánt esetben egy szerves bázist, például nagy kiterjedésű csoportokat tartalmazó tri-(rovidszénlán55 eú)-alkil-ammt, például etil-diizopropil-amint vagy egy heterociklusos bázist, például piridint, 4-dimetüamino-piridint vagy előnyösen N-metil-morfolint is hozzáadhatunk. A savanhidridek amurokkal történő kondenzációja során például szervetlen karbonátok, 60 például alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbo7

HU 204286 Β nátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogén-karbonát (szokásos módon egy szulfáttal együtt alkalmazva) jelenlétében dolgozhatunk.

Akondenzácíót előnyösen egy inért, poláros, aprotikus, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, például egy karbonsav-amidban, példáulformamidban vagy dimetil-formamidban, egy halogénezett szénhidrogénben, például metűén-ldoridban, széntetrakloridban vagy klórbenzolban, egy ketonban, például acetonban, egy ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban, egy észterben, például ecetsav-etilészterben, vagy egy nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek elegyében,' adott esetben csökkentett vagy emelt hőmérsékleten, például körülbelül -40 ’C és körülbelül +100 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen körülbelül -10 ’C és körülbelül +50 ’C közötti hőmérsékleten és adott esetben inért gáz, például nitrogén atmoszférában végezzük.

A reakcióképes savszármazékokat in situ is képezhetjük. így például egy NjM’-diszubsztituált amidinoésztert in situ ügy állíthatunk elő, hogy a szabad karboxilcsoportot tartalmazó fragmens és az aminocsoportot tartalmazó kiegészítő fragmens keverékét egy megfelelő diszubsztituált karbodiimid, például cildohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk. Továbbá az ilyen savak amino- vagy amido észtereit az aciíezendő amin-komponens jelenlétében is képezhetjük úgy, hogy a megfelelő sav- és amino-kündulási anyagok keverékét egy diszubsztituált karbodiimid, például diciklohexil-karbodiirnid és egy N-hidroxil-amin vagy N-hidroxi-amid, például N-hidroxi-benztriazol, N-hidroxi-szukcinimid vagy N-hidroxs-norbornán2,3-dikarbonsav-amid és adott esetben egy megfelelő bázis, például 4-dimetü-amino-piridin, N-metil-morfolin vagy etil-diizopropil-amin jelenlétében reagáltatjuk.

Az Rj-A-OH képletű karbonsavnak a megfelelő (I) általános képlteű vegyületté kiegészítő, szabad aminocsoportot tartalmazó fragmenssel történő reakcióját önmagában ismert módon, enzimeksegítségével is végezhetjük, például úgy, mint ahogy H.-D. Jakubke és munkatársai az Angewandte Chemie 97, 79 (1985) helyen ismertetik Enzimekként például a termolízin, karboxi-peptidáz Y, pápáin, kimotripszin, tripszin vagy pepszin megfelelő. A reakciót előnyösen vízben vagy víz és egy szerves oldószer, például rövidszénláncú alkanol, például etanol, dűnetil-fonnamid, dimetilszulfoxid, egy éter, például tetrahidrofurán, dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán, aceton, acetonitril vagy egy poKalkohol, például etilénglikol, di-, tri- vagypoli-etilén-glikol elegyében végezzük de reagáltathatunk víz és a vízzelnem elegyedő oldószer, példáulmetílén-klorid vagy etü-acetát keverékében is, 5-8 pH értéknél, előnyösen semleges körülmények között, 0 ’CésSO ’C közötti hőmérsékleti tartományban. Az oldószereket és a reakciókörülményeket előnyösen úgy választjuk meg, hogy a kívánt vegyület kiváljék vagy a nem elegyedő szerves oldószerbe extrahálódjon és így a reakcióegyensúly eltolódjon. Az is lehetséges, hogy a kondenzációt egy megfelelő hordozón immobilizált enzimmel, például az előzőekben említettek egyikével, az említett szerves oldószerek egyike és kevés víz elegyében végezzük.

b) Eljárás (keto csoport redukciója)

Valamely (Π) általános képletű kündulási anyagban a funkcionális csoportok a redukálandó ketocsoport kivételével adott esetben az a) eljárásnál említett védőcsoportok egyikével védettek.

A (Π) általános képletű vegyületben levő ketocsoport redukálására olyan redukálószerek megfelelőek, melyek az eljárás reakciókörülményei között egy izolált ketocsoportot szelektíven vagy gyorsabban redukálnak, mint az (I) általános képletű vegyületekben előforduló amidcsoportokat így elsősorban a megfelelő bórhidridek, például az alkálifém-bórhidridek főként anátrium-bórhidrid, lítium-bórhidrid vagy a nátrium-ciano-bórhidrid, továbbá a cink-bórhidrid vagy megfelelő alumíniumhidridek például az alkálifém-(rővidszénláncú)-alko20 xj-alumíuium-hidridek melyek nagy kiterjedésű csoportokkal rendelkeznek például a lítium-trisz-tercbutoxi-alumínium-hidrid említendők Aredukciótvégezhetjük hidrogénnel is, egy megfelelő nehézfém-katalizátor, például Raney-nikkel vagy 25 platina- vagy palládium-katalizátorok, például platina-szén vagy palládium-szén katalizátor jelenlétében, vagy Meerwein-Ponndorf-Verley szerint alumíniumalkanolátok, előnyösen alumínium-2-propanolát vagy -etanolátsegítségével.

Aredukciót előnyösen a redukálószer sztöchiometrikus mennyiségével vagy egy ésszerűen megszabott feleslegével, inért oldószerben, -80 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérséldeten, előnyösen -20 ’C és +100 ’C közötti hőmérsékleten, szükség esetén védőgáz, például nitrogén- vagy argon atmoszférában végezzük A redukálőszert főként akkor szükséges feleslegben alkalmazni, ha az oldószerrel, például egy protikus oldószer portonjaival is reagál.

Nátrium-bórhidrid alkalmazása esetén, oldószerként poláros, protikus oldószerek például metanol, etanol vagy izopropanol megfelelőek, más redukálószerekhasználata esetén az a) eljárásnál említett poláros, aprotikus oldószerek megfelelőek üyen például a tetrahidrofurán.

c) eljárás (ákrilanúdra történő addíció) . Egy R^a-S(O)mH képletű vegyület vagy egy R^a-SH képletű tiol vagy egy R.^a-SO2Hképletű szulfonsav. Valamely (VIII) általános képletű kündulási anyag50 bán a funkcionális csoportok adott esetben az a) eljárásnál említett védőcsoportok egyikévei védették Az R^a-S(O)mH képletű vegyületben jelenlevő funkcionális csoportokadott esetben szintén védettek Az R^a-S(O)mH képletű vegyület megfelelő sói pél55 dául alkálifémsói, például nátrium-vagy káliumsók Valamely R^a-S(O)_mH képletű vegyületnek vagy egy üyen vegyület megfelelő sójának egy (VIH) általános képletű vegyületre történő addícióját a szokásos módon, inért poláros oldószerben, például egy poláros éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy

HU 204286 Β dimetoxi-etánban, egy rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban vagy egy dipoláros, aprotikus oldószerben, például dimetilfonnamidban, dimetil-acetamidban, dimetilszulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, Nmetil-pirrolidonban vagy acetonitrilben, adott esetben az említett oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyében, körülbelül -30 ’C és a mindenkori oldószer forráspontja közötti hőmérséídeti tartományban, például 0 ’C és +80 ’C közötti, például 50 ’C hőmérsékleten végezzük.

Az R^a-SO2H szulfinsav helyett előnyösen sóit reagáltatjuk, például nátrium-vagy káliumsóját.

Egy R^a-SH képletű tiol sóját in situ is képezhetjük, például megfelelő bázis, például alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy egy alkálifémhidrid, például nátriumhidrid hozzáadásával, mely esetben természetesen csak vízmentes oldószert alkalmazhatunk. Az is lehetséges, hogy az addíciós reakciót az R^a-SH képletű szabad tiollal végezzük, szerves bázis, például egy tercier amin, például triatilamin, N-metil-morfolin, dimetil-anilin, diaza-biciklo[5.4.0]-undec-7-én vagy diaza-biciklo[4.3.0]non-5én jelenlétében.

Az a), b) vagy c) eljárás során előállított (I) képletű vegyűleteket kívánt esetben más (I) képletű vegyűletté alakíthatjuk.

- » így például valamely keletkezett (I) képletű vegyületben egy tiocsoportot szulfinilcsoporttá vagy szulfonilcsoporttá vagy egy szulfinilcsoportot szulfonilcsoporttá oxidálhatunk.

A szulfonilcsoporttá történő oxidálást többnyire a szokásos oxidálószerekkel végezhetjük. Előnyösen olyan oxidálószereket használunk, melyek a tio- vagy szulfinilcsoportot az (I) általános képletű vegyület más funkcionális csoportjai, például az amidcsoport és a hidroxilcsoport jelenlétében szelektíven oxidálják, ilyenek például az aromás vagy az alifás peroxikarbonsavak, például a perbenzoesav, mono-perftálsav, mklór-perbenzoesav, perecetsav, perhangyasav vagy a trifluor-perecetsav. A peroxikarbonsavakkal történő oxidációt a szokásos, erre a célra megfelelő oldószerekben, például klórozott szénhidrogénekben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, éterekben, etilacetátban vagy más hasonlókban, -78 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, például -20 ’C és +10 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 ’C-on végezzük. A peroxikarbonsavat in situ is képezhetjük, például hidrogénperoxiddal ecetsavban vagy hangyasavban — mely adott esetben ecetsavanhidridet tartalmaz —, így például 30%-os vagy 90%-os hidrogénperoxiddal ecetsav-ecetsavanhidrid elegyben állíthatunk eő in situ peroxikarbonsavat. Megfelelő oxidálószerek és peroxo-vegyületek is, például a káliumperoxo-monoszulfát rövidszénláncú alkanol-víz elegyben, például metanol-víz vagy etanol-víz elegyben, vagy vizes ecetsavban, -70 ’C és +30 ’C közötti hőmérsékleti tartományban, például -20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon alkalmazva. Az oxidációt végezhetjük továbbá nátrium-per jodáttal metanolos közegben vagy metanol-víz elegyben 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon alkalmazva. Az oxidációt végezhetjük továbbá nátrium-perjodáttal metanolos közegben vagy metanol-víz elegyben 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleti tartományban, például szobahőmérsékleten.

A tiocsoport szulfinilcsoporttá történő oxidációjánál szelektív oxidálószereket használunk egyenértékűi mennyiségben vagy csekély feleslegben és a reakciót ellenőrzött reakciókörülmények között végezzük, hogy a szulfoncsoporttá történő tuloxidálást elkerüljük. Megfelelő oxidálószer, például a nátrium-perjodát metanolos közegben vagy metanol-víz elegyben, -15 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, például 0 ’C-on alkalmazva az m-klór-perbenzoesav, melyet metilén-ldoridban, kloroformban vagy etilacetátban, -78 ’C és + 10 ’C közötti, előnyösen -30 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleti tartományban reagáltatunk, továbbá a tere-butil-hipoldorit, melyet rövidszénláncú alkanolos, . például metanolos közegben használunk, vagy oxidálhatunk hidrogénperoxiddal acetonban vagy ecetsavban, 0 ’C-on, vagy a fent említett káliumperoxo-monoszulfáttal alacsony hőmérsékleten. ’

Valamely keletkezett (í) általános képletű vegyületben, ahol egy vagy több funkcionális csoport védett, ezeket a csoportokat, például a karboxil-, amino-, hidroxil-, merkapto- és/vagy szulfocsoportokat az önmagában ismert módon, szolvolízissel, főként hidrolízissel, adott esetben enzimes hidrolízissel, alkoholízissel, acidolízissel vagy redukcióval, főként hidrogénezéssel vagy kémiai redukcióval, adott esetben fokozatosan vagy egyidejűleg felszabadíthatjuk. A védőcsoportok hasítását az előzőekben említett alapműveletek „védőcsoportok” részében ismertetik.

Egy védett karboxilcsoportot, például egy terc-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonií-csoportot 2-helyzetben egy szerves szililcsoporttal vagy l-helyzetben rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltiocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltiocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot vagy egy adott esetben szubsztituált difenil-metOM-karbonil-csoportot megfelelő savval, például hangyasawal vagy trifluorecetsawal, adott esetben egy nukleofil vegyület, például fenol vagy anizol hozzáadása közben kezelve alakíthatunk szabad karboxilcsoporttá. Az adott esetben szubsztituált benziloxi-karbonil-csoportokat például hidrogénezéssel, például hidrogénnel egy fémes katalizátor, például palládiumkatalizátor jelenlétében kezelve szabadíthatjuk fel. Továbbá a megfelelő szubsztituált benziloxi-karbonil-csoportokat, például a 4-nitro-benziloxi-karbonií-csoportot szintén redukcióval, például alkálifém-ditionittal, például nátriumditionittal egy redukáló tulajdonságú fémmel, például cinkkel vagy egy redukáló fémsóval, például egy króm(H)-sóval, például króm(H)-kloriddal, szokásosan hidrogént leadó szer — mely a fémmel együtt naszcens hidrogént tud létrehozni — jelenlétében, például egy sav, elsősorban egy megfelelő karbonsav, például egy adott esetben például hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkán-karbonsav, példá9

HU 204286 Β ul ecetsav, hangyasav, glikolsav, difeniiglikolsav, tejsav, mandulasav, 4-Jdór-mandulasav vagy borkősav jelenlétében, vagy egy alkohol Yagy tiol — melyhez előnyösen vizet adunk—jelenlétében kezelve alakíthatunk ki szabad karboxilcsoporttá. Redukáló tulaj- 5 donságú fémmel vagy fémsóval—például a fent említettekkel —a 2-halogén-(rövidszénláncú)-a]koxi-karhonil-csoportok [adott esetben egy 2-bróm-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-esoportnak a megfelelő 2jód-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonií-csoporttá tör- 10 ténő átalakítása után], majd edény szerves kvatemer bázis fluoridjával, például egy tetra-(rövidszénláncú)alkh-ammónium-fluoriddal vagy egy tri-(rövidszénláncű)-alkű-aril-ammónium-fluoriddal, például tetraetil-ammónium-fluoriddal vagy teírabutií-ammó- 15 nium-fluoriddaí, egy aprotikus, poláros oldószer, például dimetil-szulf oxid vagy N,N-dimetil-acstamid jelenlétében kezelve szintén szabad karboxilcsoporttá alakíthatók. Egy szerves-szililcsoporttal, például tri(rövidszénláncú)-alldl-szilil-, például trimetil-szilil- 20 csoporttal észterezett karboxilcsoportot szokásos módon, szolvoliíikus úton, például vízzel vagy alkohollal vagy savval, vagy ezen kívül az előzőekben említett íluoridok egyikével szabadíthatunk fel. Az észterezett karboxücsoportokat enzimatikus úton is hasíthatjuk, 25 például az észterezett arginint vagy lizint, például a lizin-metil-észtert, tripszinsegítségéveL

Egy védett aminocsoportot az önmagában ismert és avédőcsoportjellegétőlfüggőenkülönhöző módon, előnyösen szolvolízissel vagy redukcióval szahadítha- 30 tünk feL A 2-haIogén-(rővidszénláncú)-alkoxi-karhonü-amino-csoportok [adott esetben egy 2-hróm-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-amíno-csoporínak egy megfelelő 2-jód-(rövídszénIáncú)-alkoxi-karboniiamino-csoporttá történő átalakítása után] az aroil- 35 metoxi-karbonil-amino-csoportok vagy a 4-nitrobenziloxi-karboml-amino-csoportok, például egy megfelelő redukálószerrel, például cinkkel, egy megfelelő karbonsav, például vizes ecetsav jelenlétében hasíthatok. Az aroil-metoxi-karbonil-amino-csopor- 40 tokát egy nukleofil, előnyösensóképzőreagenssel, például nátriumtiofenoláttal és a 4-nitro-benziloxi-karhonil-amino-csoportokat egy alkálifém-ditionittal, például nátrium-ditionittal kezelve is hasíthatjuk.

Az adott esetben szubsztituált difenií-metoxi-kar- 45 bonií-ammo-csoportok, terc-(rövidszénláncú)-alkilkafbonü-amino-csoportok vagy 2-tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-ami no-csoportok megfelelő savval, például hangyasavval vagy trifluorecetsawal kezelve, az adott esetben 50 szubsztituált benziloxi-karbomí-amino-csoportok, például hidrogenolízissel, azaz hidrogénnel egy megfelelő hidrogénező katalizátor, például palládium-katalizátor jelenlétében kezelve, az adott esetben szubsztituált triarü-metü-amino-csoportok vagy formil- 55 amino-csoportok egy savval, például ásványi savval, például sósavval vagy egy szerves savval, például hangya-, ecet- vagy trifluorecetsawal, adott esetben víz jelenlétében kezelve és aszerves szililcsoporttal védett aminocsoportok például hidrolízissel vagy alkoholí- θθ

Tűssel szabadíthatok fel. Egy 2-halogén-acetil-csoporttal, például 2-ldór-acetü-csoporttal védett aminocsoportot például tiokarbamiddal bázis jelenlétében kezelve, vagy a tiokarbamid egy tiolátsó javai, például alkálif ém-tiolátjával kezelve és ezt követően a képződő szúbsztitúciós terméket alkoholizálva vagy hidrolizálva szabadíthatunk fel. Egy 2-tri-(rövidszénláncú)alkil-szilil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport tál védett aminocsoportot a fluorhidrogén egy fluoridadiont szolgáltató sójával kezelve, mint azt az előzőekben egy megfelelően védett karboxilcsoport felszabadításánál megadtuk, alakíthatunk szabad aminocsoporttá. Egy heteroatomhoz, például nitrogénatomhoz kapcsolódó szililcsoportot, például trimetü-szilil-csoportotszinténfluoridionokkalhasíthatunkle.

Egy azido-alakban védett aminocsoportot például redukcióval alakíthatunk szabad aminocsoporttá, például katalitikus hidrogénezéssel, azaz hidrogénnek egy hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében kezelve vagy a redukciót végezhetjük cinkkel is, sav, például ecetsav jelenlétében. A katalitikus hidrogénezést előnyösen inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilén-ldoridban vagy akár vízben is, vagy víz és egy szerves oldószer, például egy alkohol vagy dioxán elegyében, körülbelül 20-30 °C-on, vagy hűtés vagy melegítés közben is végezhetjük.

Egy megfelelő acilcsoporttal, szerves szililcsoporttal vagy adott esetben szubsztituált l-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal védett hidroxil- vagy merkaptocsoportot a megfelelően védett aminocsoport szabaddá tételéhez hasonlóan szabadíthatunk fel. Egy 2,2-diklór-acetil-csoporttal védett hidroxil- vagy merkaptocsoportot például bázikus hidrolízissel, egy terc-(rövidszénláncú)-alkil- vagy egy 2-oxa- vagy 2tia-alifás- vagy -cildoalifás szénhidrcgéncsoporttal védett csoportot acidolízissel, például ásványisavval vagy erős karbonsawal, például trifluorecetsawal kezelve szabadíthatunk fel. Egy szililcsoportot, például egy trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szüii-csoportot szintén acidolízissel, például ásványi sawal, előnyösen fluorhidrogénnel vagy erős karbonsawal kezelve hasíthatunk. A 2-halogén-(rövidszénláncú)-aIkoxi-karbonil-csoportok az előzőekben említett redukálószerekkel, például redukáló fémmel, például cink, kel, r edukál ó fémsókkal .például króm(II)-sókkal vagy kénvegyületekkel, példáulnátrium-ditionittal vagy előnyösen nátrium-szulfiddal és széndiszulfiddal kezelvetávolíthatókeL

Két hidroxilcsoport, melyek együtt egy, előnyösen szubsztítuáltmetfléncsoporttal, például rövidszénláncú alkilidéncsoporttal, például izopropilidéncsoporttal, cikloalkilidéncsoporttal, például cildohexilidéncsoporttal vagy benzilidéncsoporttal védettek, savas hidrolízissel, például ásványi sav vagy erős szerves sav jelenlétében végzetthidrolízisselszabadíthatókfeL

Egy szulfonsavészter vagy szulfonamid alakjában védett szulfocsoportot például savas hidrolízissel, például ásványi sav jelenlétében vagy előnyösen bázikus

HU 204286 Β hidrolízissel, például álltái iisidroxiddal vagy alkálikarbonáttal, például nátrium-karbonáttal végzett hidrolízissel szabadíthatunk fel.

Asóképző csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például savas csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóit, például fémvegyiiletekkel, például a megfelelő karbonsavak alkálifémsóival, például a 2-etil-hexánsav-nátriumsójával vagy szervetlen alkálifém- vagy alkálifoldfémsókkal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy ammóniával, vagy egy megfelelőn szerves aminnal reagáltatva képezhetők, mely reakció során a sóképzó szert sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon, például egy savval vagy egy megfelelő anioncserélő-reagenssel állíthatjuk elő. Az olyan (1) általános képletű vegyületek belső sóit, melyek például egy szabad karboxilcsoportot és egy szabad aminocsoportot tartalmaznak, például sóik, például savaddíciós sóik izoelektromos pontig történő semlegesítésével nyerhetjük. A semlegesítéshez gyenge bázisokat vagy ioncserélőket használhatunk.

A sók a szokásos módon alakíthatók szabad vegyületekké: afém- és ammóniumsókpéldáulmegfelelő savakkal, a savaddíciós sók például megfelelő bázisos szerrel kezelve.

A sztereoizomer-keverékek, főként a diasztereomer-keverékek önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással, kromatografálással és más hasonló módszerekkel választhatók szét az egyes izomerekre.

A racemátok önmagában ismert módon, például a diasztereomerek optikai antipódjaivá történő átalakítással hasíthatok. Az átalakítást optikailag aktív savakkal vagy bázisokkal reagáltatva végezzük.

Gyógyászati készítmények

A találmány szerint előállított, gyógyászatilag alkalmazható vegyületeket például gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, melyek a hatóanyag egy hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatban használatos hordozóanyagok szignifikáns mennyiségével együtt vagy keverékben tartalmazzák.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények melegvérűeknek (emberek és állatok) enterális, például nazális, rektális vagy orális, vagy parenterális, például intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra alkalmasak és a gyógyászati hatóanyag egy hatásos mennyiségét egymagukban vagy valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag szignifikáns mennyiségével együtt tar taímazzák. Ahatóanyag adagolt mennyisége függ a melegvérű fajtól, a testsúlytól, kortól és egyéni tulajdonságoktól, a kezelendő betegségtől, valamint az adagolás módjától.

Melegvérűeknek, például körülbelül 70 kg súlyú embereknek, az adagolandó dózis körülbelül 3 mg és körülbelül 3 g, előnyösen körülbelül 10 mg és körülbelül 1 g között van, például körülbelül 300 mg, személyenként és naponta, előnyösen 1-3 egyes adagra felosztva, amely adagokmennyisége például azonos nagy lehet. Szokásosan a gyerekek fele dózist kapnak, mint a felnőttek.

Az új gyógyászati készítmények körülbelül 1-95%, előnyösen körülbelül 20-90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények ampulla, fiola, kúp, drazsé, tabletta vagy kapszula dózisalakúak lehetnek.

A találmány szerinti gyógyászat készítmények önmagukban ismert módon, például a szokásos oldó-, liofilizáló-, keverő-, granuláló-vagy drazsírozó eljárásokkal állíthatók elő.

Előnyösen a hatóanyag oldatait és emellett szuszpenzióit is használjuk, éspedig főként izotonikus vizes oldatait vagy szuszpenzióit, ezek például liofilizált készítményeknél — melyek a hatóanyagot egymagukban. vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák— felhasználás előtt állíthatók elő. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálő szereket, oldódást elősegítő anyagokat, ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffért tartalmazhatnak és önmagukban ismert módon, például szokásos oldó- vagy liofilizáló eljárásolíkal állíthatók elő. Az említett oldatok és szuszpenziók viszkozitást növelő anyagokat, például karboxi-metil-cellulózí,nátrium-karboxi-metil-cellulózt, dextránt, polivmü-pirroíidont vagy zselatint tartalmazhatnak.

Az olajos szuszpenziók olaj-komponensként injekciós célra használatos, szintetikus vagy félszintetikus növényi olajokat tartalmaznak. Ilyenekként főként a folyékony zsírsavészterek említendők, melyek savkomponensként egy hosszú, 8-22, különösen 12-22 szénatomból álló láncú zsírsavat, például laurins&vat, tridecilsavat, mhrisztmsavat, pentadecilsavat, palmitinsavat, m&rgarimsavat, sztearinsavat, arachinsavat, behénsavat vagy megfelelő telítetlen savakat, például olajsavat, elaidinsavat, eruk&nsavat, braidinsavat vagy linolsavat tartalmaznak. Ezeknek a zsírsavésztereknek az alkohol komponensei legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak és egy vagy tobbértékű alkoholok, például egy-, kettő- vagy háromértékű alkoholok lehetnek, így például metanol, etanol, propánok butanol vagy pentánok vagy ezek izomerjei, de mindenekelőtt a glikol és a glicerin. Zsírsavészterekként ennek megfelelően például a következők említendők: etiloleát, izopropihnirisztát, izopropilpalmitát, „Labrafil M 2735” (polioxietilén-glicerinoleát, gyártó: Gattefossé, Paris), „Migliol 812” (8-12 szénatomos telített zsírsavait trigliceridje, gyártó: Chemische Werke Witten/Ruhr, Német Szövetségi Köztársaság), de különösen a növényi olajok, például a gyapotmagolaj, mandulaolaj, olívaolaj, ricinusolaj, szezámolaj, szójababolaj és mindenekelőtt a földimogyoróolaj előnyösek.

Az injekciós készítmények előállítása, így az ampullák vagy fioláit megtöltése, valamint ezek lezárása is a szokásos módon, steril körülmények között történik.

Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati készít11

HU 204286 Β mények—melyekben a hatóanyagot szilárdhordozóanyagokkal kombinálják — úgy állíthatók elő, hogy egy keletkezett keveréketadott esetben granulálunk és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása 5 után tabletta vagy drazsémag alakúra dolgozzuk fel. Emellett a gyógyászati hatóanyagot olyan műanyaghordozókba is beépíthetjük, melyek azt dozírozva adjáklevagy diffúzióval bocsátják ki.

Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, 10 példáid a cukrok, például a lalrtóz, szacharóz, manóit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát vagy a kaíciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, például a kukorica-, búza-, rizs vagy burgonyakeményítőből ké- 15 szült keményítőcsirízek, zselatin, traganl, metií-cellulóz, hidroxipropil-metilceílulóz, nátriumkarboxi-meíilcelíulóz és/vagy polivinilpirrolidon és/vagy kívánt esetben szétesést eló'ssgííó' anyagok, például az előzőekben említett keményítők, továbbá karboxi-metil- 20 keményítők, térhálósított polivinilpirrolidon, agar, alginsavvagy ennek valamely sója, például nátriumalginát. Segédanyagok elsőroban a folyást szabályozó és síkosftóanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek valamely sója, például magnézium- 25 vagy kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomomedvrezisztens bevonattal lehetnek ellátva, melyek előállításához többek között tömény cukoroldatokat — melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivi- 30 nilpirroíidont, polietilénglikolt és/vagy titánoxidot tartalmaznak —, megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószer elegyekkel készített lakkoldatokat vagy gyomomedv-rezisztens bevonat készítésénél megfelelő cellulózkészítmények, például etilcellulózftalát 35 vagy hidroxipropilmetil-cellulózftalát oldatait használjuk. A tablettákhoz vagy drazsémagbevonatokhoz azonosítás vagy a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítmények felismerése céljából szrnezóanyagokatvagypigmentetkeverhetünk. 40

Kiindulási anyagok

Célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előnyösnek említett vegyületekhez jussunk.

Az a) eljárás kiindulási anyagait önmagukban is- 45 mert eljárásokkal például úgy állíthatjuk elő, hogy az illető aminosavakat az a) eljárásnál leírtakhoz hasonlóan kondenzáljuk. Például egy (X) általános képletű vegyületet az EP143 746sz. európai szabadalmi bejelentésbenlemtakhozhasonlóan állíthatunk elő. 50

A (Π) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű karbonsavat —ahol a szubsztituensekaz említett jelentésűek és a szabad funkcionális csoportok az adott esetben funkcionálisan kialakított karboxücsoport kivételé- 55 vei, adott esetben védett alakban vannak jelen—vagy egy megfelelő funkcionális származékát egy (IV) általános képletű szerves f ém-vegyülettel—aholR₅ és R$ az említett jelentésűek ésMfémgyököt jelent, például -Livagy-MgHal,például -MgQ, -MgBr vagyMglgyö- 50 köt—reagáltatjuk és a keletkezett addíciós tennéket szolvolizáljuk.

A (XI) általános képletű karbonsav megfelelő funkcionálisan kialakított származéka, például a karbonsav megfelelő lítiumsója, egy karbonsavhalogenid, például karbonsavldorid, karbonsavanhidrid, például szimmetrikus karbonsavanhidrid vagy egy szférikusán gátoltkarbonsavval,példáulpivalÍnsavval alkotott vegyes anhidrid vagy egy tioészter, például a 2-piridütioészter.

A(XI) általános képletű karbonsavatvagy egymegfeleiő funkcionális származékát egy (IV) általános képletű vegyülettel a szokásos módon, adott esetben azonban hűtés közben, például körülbelül -50 *C és körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Az eljárás egy előnyöskiviteli módja szerint a reakciót a (XI) általános képletű karbonsav 2-piridil-tioészterével és (IV) általános képletű bróm-magnézium-vegyülettel végezzük.

Á (TV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy ismert vagy az ömagukban ismert módszerekkel előállítható (ΧΠ) általános képletű halogenidet, például kloridot, egyfémezoszerrel, például magnéziummal, lítiummal vagy terc-butÜ-lítiummalreagáltatjuk.

Akövetkező példákkozelebbról mutatják be a találmányt. Az Rj-értékeket szilikagél vékonyréteg lemezeken, a következő oldószer-rendszerekben kromatografálva állapítottukmeg:

Aetilaceát-n-hexán 1:1

Betilacetát-n-hexán 1:2

Cetilacetát-n-hexán 1:4

D etilaceíát-n-hexán 1:5

E etilacetát-n-hexán 1:6

F etilacetát-n-hexán 1:9

Getilacetát-n-hexán 1:19

Hmetilénklorid-metanol 19:1

Imetilénklorid-metanol 9:1

J metilénklorid-metanol 4:1

Kmetilénklorid-metanol-víz300:10:1

Lmetilénldorid-éter 4:1

M metilénklorid-meíanol-tömény ammónia 400:10:1

N metilénklorid-meíanol-tömény ammónia

200:10:1

O metilénklorid-metanol-tömény ammónia , 100:10:1

P metilénklorid-metanol-tömény ammónia 90:10:1

Qmetilénldorid-metanol-tömény ammónia 80:10:1

Rmetilénklorid-metanol-tömény ammónia 40:10:1

S metilénklorid-metanol-tömény ammónia

1000:50:1

T metilénklorid-metanol-tömény ammónia

850:50:1

U metilénklorid-metanol-tömény ammónia

700:50:1

V metilénklorid-metanol-tömény ammónia

50050.0

W metilénklorid-metanol-tömény ammónia

25050:1

HU 204286 Β

X metilénklorid-metanol-tömény ammónia

300:50:1

Y metilénldorid-metanol-víz-jégecet 150:54:10:1

Z metilénldorid-metanol-tömény ammónia

300:10:1

AA metilénldorid-metanol-tömény ammónia

65:10:1

BB metilénklorid-metanol-tömény ammónia

60:10:1

CC metilénklorid-metanol-tömény ammónia

50:10:1

DD metilénklorid-metanol-víz 5:3:1

EEmetilénldorid-metanol-víz 14:6:1.'

Ennek megfelelően az „R_f(A)” rövidítés azt jelenti, hogy az Rf értéket az A rendszerben kromatografálva állapítottuk meg. Az oldószerek egymáshoz viszonyított mennyiségi arányát térfogatrészben adtukmeg.

Azonos rövidítésekkel jelöltök a folyadék-rendszereket a Hash-kromatográfiánál és a középnyomású kromatografálásnál is.

Az aminosavaknál és aminosav-származékoknál alkalmazott rövidítések:

H-Ala-OHL-alanin

H-Cha-OHL-ciklohejül-alanin

H-Gly-OHglicin

H-Hís-OHL-hisztxdm

H-Ser-OHL-szerín

H-Val-OHL-valin

A proton-mágneses-magrezonancia spektrum értékeket a tetrametilszilánra, mint inért állandóra vonatkoztatva ppm-ben adtuk meg; (s= singulett, d= dublett, t= triplett, q= quartett, m= multiplett, dxd= doppeldublett). m~e: a molekulaion tömege, tömegspektroszkópiás vizsgálatban.

A -Cha’Val- rövidítéssel jelölt fragmens a (2S,43,5S)-5-amino-6-cildohexil-4-hidroxi-2-izopro pil-hexánsav kétértékű gyöke és a (ΧΧΠ) képlettel írható le. Az indexbenlévő c azt jelenti, hogy az amidkötésben lévő nitrogént szénatom helyettesíti.

A -Cha^cxVal- rövidítéssel jelölt fragmens a -Cha^c' Val- fragmensből vezethető le, az -NH és az -OH csoport egy izopropilidéncsoporttal történő áthidalásával és a (ΧΧΙΠ) képlettel írható le. A cx-ben az x azt jelenti, hogy a fragmens védőcsoportként egy izopropilidén-csoportót tartalmaz, amely az ábrázolásnál szemmel láthatóan X-f orrnájú. A c jelentése a fenti.

A Gly(R₃)^cGly(R₅) rövidítéssel jelölt fragment a 2R₅-4-(S)-hidroxi-5-amino-5-R₃-pentánsav —- mely a

2- vagy 5-szénatomján (R)- vagy (S)-konfigurációjúkétértékű gyöke és a (XXIV) képlettel írható le.

A -Bly(R₃)^cxGly(R5)- rövidítéssel jelölt fragmens a -Gly(R3)^cGly(Rg)-fragmensből vezethető le, az -NH és az -OH csoport egy izopropilidéncsoporttal történő áthidalásával.

Az -(S)-Gly(R₃)-Val- rövidítéssel jelölt fragmens ennek következtében a 2(S)-izopropil-4(S)-hidroxi5(S)-ammo-5-lU-pentánsav kétértékű gyökét jelenti.

Továbbirövidítések:

BOC= terc-butoxi-karbonil-csoport,

DMSO= dimetilszuífoxid

Z= benziloxi-karboml-esoport.

1, példa

N-[2-(R,S)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil ]-His-Cha°-Val-metilamid mgH-His-Cha-'Val-metilamidot, 37 mg 2-benzü-3-terc-butil-szulfonil-propionsavat, 20 mg 1-hidroxi-benztriazolt, 32 mg dicüdohexü-líarbodiimidet és 3 ml dűnetilformamidot 50 órán át keverünk szobahőmérséídeten. Akikristályosodó dicildohexil-karbamidot kiszűr jük és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket középnyomású kromatografálással (1 Lohar® oszlop, B nagyság, futtatórendszer jele: N) tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és terc-butanolból liofilizáljuk. Rf (Q)= 0,26 és 0,30 (két diasztereomer).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a)-k) H-His-Cha-^zd-ra&tüa3íáá.

a) 2(S)-benziloxi-lrarbonil-ammo-3-cildohexil-propionsav-etilészter

243 g 2(S)-benziloxi-karbonil-amino-3-cildohexÍlpropionsavat [előállítás: Heivetíca Chimica Acta 57, 2131 (1974) helyen leírtak szerint] helyezünk 600 ml toluol és 900 ml etanol elegyébe. A reakcióelegyet 0 “C-ra hűtjükle, és 30 pere alatt 88,3 g tíonil-ldoridot csepegtetünk hozzá. A hűtőíceveréket eltávolítjuk és az elegyet 18 órán át keverjük. Ezután szűrjük és a születet bepároljuk. A maradékot Hash-kromatográfíával (2 kg 60 jelű szflikagélen, szemcsenagyság 4063 pm, a futtatórendszer jele: F) szétválasztjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyüle^· tét nyerjük, sárga olajos anyag alakjában. Rf(F)= 0,2; Rf(B)=0,52.

b) 2(S)-beíirilon-karbonil-aimno-3-cildohexÍlpropanal

116,1 g 2(S)-benzüoxi-karbonil-amino-3-cikIohexil-propionsav-etil-észtert teszünk 2,2 liter toluolba és -65 “C-ra hűtjükle. Ezután 30 perc alatt, -65 “C-on 836 ml diizobutil-alumíniumhidridet csepegtetünk hozzá és még 20 percen át keverjük. Ezt követően 65 “C-on 84,2 ml metanolt csepegtetünk a reakcióelegyhez 10 perc alatt, majd a hűtést megszüntetve 825 ml vízzel készített káhum-nátrium-tartarátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 liter kálium-nátrium-tartarát oldat és jég keverékére öntjük és 5 liter éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 2 liter vízzel mossuk, majd azonnal 106 g szemiícarbamid-hidroklorid és 156,5 gnátrium-acetát 620 ml vízzel készített oldatába öntjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd választótolcsérben elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 1,5-1,6 liter éterrel extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Anyersterméket Hash-kromatografálással tisztítjuk (2 kg, 60 jelű szilikagélen, szemcsenagyság 40-63 pm, a futtatórendszer A jelű). A terméket tartalmazó egyesített frakciókat bepároljuk, így a cím szerinti vegyület szemikarbazonját nyerjük. Rf(í)= 0,51. A szemikarbazon

HU 204286 Β

130 g-ját 1 liter tetrahidrofuránban oldjuk, 282 ml

37%-os fonnaldehidoldatot, majd 10 ’C-on 143 ml

0,5 n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután két órán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük és a szűrletet 0,5 liter vízzel, 0,5 liter nátriumhidrogénkar- 5 bonát oldattal és 0,5 liter vízzel mossuk. A vizes fázisokat 600 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 100 ml toluolt adunk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, mélyet 10 azonnal feldolgozunk.

c) [l(S)-bsn^lotí-karboml-amino-2-ciklohexiletilj-oxirán

18,9 g 55%-os olajos nátriumhidrid szuszpenziót, egy száraz szulfuráló lombikban, argon atmoszférá- 15 bán háromszor keverünk fel 50 ml petroléterrel (forráspont 40-60 ’C), majd az oldószert dekantálva az olajat eltávolítjuk. Nagyvákuumban történő szárítás után nyert szürke, poralakú anyagot 500 ml tetrahidrofuránba tesszük és 55,6 g trimetil-szulfoxónium-jo- 20 didot adunk hozzá, eközben a hőmérséklet körülbelül 40 ’C-ra emelkedik. A szürke szuszpenziót egy órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd -70 ’C-on, 50 perc alatt 108,6 g 2(S)-benzüo:d-karbonil-amino-3cildohexil-propanol 250 ml tetrahidrofuránnal készí- 25 tett oldatát adjuk hozzá. A sárga szuszpenziót 2 órán át keverjük 0 ’C-on. A sárgásán zavaros oldatot 500 g jégre öntjük. A vizes oldatot 2,5 liter éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzelmossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szántjuk és bepároljuk Az olajos mara- 30 dékHash-kromaíografálással (2,5 kg, 60 jelű szilikagélen, szemcsenagyság 40-63 pm, a fuítatószer C jelű) elválasztjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük (diasztereomer 35 elegy, körülbelül 4:1) sárga olajos anyag alakjában. Sf(K)=0,71,-^(0=0,16.

d) 3(S)-benziloxi-karbonil-amino-4-cikJohexill-jód-butan-2(RS)-ol

42.3 g [l(S)-bénziloxi-karbonil-amino-2-ciklohe- 40 xil-etilj-oxiránt veszünkfel200 ml acetonitrilben és a keletkezeit oldatot 0 ’C-ra hűtjük. 20,9 gnátriumjodid hozzáadása után 30 perc alatt 0 ’C-on, 17,7 ml trimetilklórszilánt csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezután 40 percen át keverjük 0-3 ’C-on, majd 700 ml 45 jéghidegvízre öntjük. Avizes keveréket éterrel exírah áljuk és a szerves fázist750ml 5%-os, vízzel készített nátriumtioszulf át oldattal és 750 ml telített, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk így a cím szerinti vegyii- 50 let olajos keverékét nyerjük, melyet közvetlenül továbbalakítunk.

e) 3-benziloxi-karboml-4(S)-ciklohexil-mstil2,2-diraztil-5(R)-jódraztil-l,3-oxazolidm

49.3 g, az ld) példában leírtak szerint előállított ve- 55 gyületet és 1,07 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot 140 ml 2,2-dimetoxi-propán és 450 ml metüénldorid elegyében 3 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 liter metilénklorid és 500 ml telített vizes nátriumhidrogénkarhonát között megosztjuk A 50 szervesfázistvízzelmossuk,vízmentesnátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Anyersterméket Hashkromatografálással (3 kg, 60 jelű szilikagélen, szemcsenagyság 40-63 pm, a futtatószer E jelű) tisztítjuk A terméket tartalmazó egyesített frakciókat bepároljuk így a cím szerinti vegyületet nyerjük, halványsárga olajos anyag alakjában. Rf (Q- 0;55, Rf (E)« 0,46.

f) 2(RS)-[3-benziloxi-karbonil-4(S)-ciklohexilmet!l-2,2-dimetiI-l,3-oxazolidin-5(S)-metíl]-3metil-vajsav-metilészter

14,3 ml diizopropilamint argon atmoszférában

200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 0 ’C-rahűtjükle. Ezután 0-5 ’C-on 20 perc alatt 65,8 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá és 20 percen át keverjük -70 - (-75) 'C-on 13,3 ml izovaleriánsav-metilésztert csepegtetünkhozzáés 1,5 órán át keverjük-75 *C-on. -60 °C és -75 ’C közötti hőmérsékleten, keverés közben 320 mlhexametil-foszforsav-triamidot csepegtetünk a reakcióelegyhez. A képződő szuszpenziőt 10 percen át keverjük és végül -70 - (-75) ’C-on 5 perc alatt 43,4 g le) példában leírtak szerint előállított vegyület 110 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután szobahőmérsékleten keverjük 2,5 órán át, majd 1 liter telített, vizes ammőniumídorid oldat és 500 g jég keverékére öntjük Avizes fázist 2 liter etilacetáttal extraháljuk a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk Bepárlás után a cím szerinti vegyület diasztereomer keverékét nyerjük sárga olajos anyag alakjában. Rf(C)= 0,36; Rf(F)=* 0,21 (a kevésbé poláros komponens értékei).

g) 2(RS)-[3-benvloxi-karboml-4(S)-cikloheydlmetil-2,2-dimetil-l,3-oxazolidinil-5(S)-metil]-3 -metil-vajsav

16,5 g kálium-terc-butiláthoz 250 ml éterben, körülbeül 5 ’C-on 1,77 ml vizet adunk Afehér szuszpenziót 10 percen át keverjük, jéggel történő hűtés közben, majd 35,8 g lf) példában leírtak szerint előállított vegyület (diasztereomer elegy) 250ml éterrel készített oldatát adjukhozzá, miközben a hőmérsékletet 10 ’Con tartjuk A reakcióelegyet ezután 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, végül 500 ml telített, vizes ammóniumldorid oldatba Öntjük A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázist telített, vizes nátriumklorid oldattal mossuk vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk Az olajos nyersterméket Elas-kromatografálással választjuk szét (2,5 kg 60 jel szilikagélen, szemcsenagyság40-63 pm, a futtatószer L jelű). így a cím szerinti vegyületet ZCha^cxVal-OH képletű kevésbé poláros komponensét nyerjük melynek az izopropilcsoporton kapcsolódó szénatomja a kívánt konfigurációval (S-konfiguráció) rendelkezik A termék sárga színű olajos anyag. Rf(K)-0,20;Kf(L)-0,35.

h) Z-C/za^cxVal-metilamid

311,9 mg Z-Cha^cxVal-OH, 6,4 ml dimetilfonnamid, 138,2 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 186,1 mg diciklohexil-karbodiimid keverékét 24 órán át hagyjuk állni 0 ’C-on. A keveréket feleslegben vett metilamxn14

HU 204286 Β nal reagáltatjuk és 2 órán át 0 ’C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kikristályosodó ciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. A maradékból Hash-kromatografálással (futtatószer jele A) színtelen olajos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet. ^)=0,45.

i) ff-CAö^cVal-metilaraid

243 mgZ-Cha^cxVaí-metilamidot 10 mlmetanol-víz (9:1) elegyben, 50 mg palládium-szén katalizátor (10% Pd) jelenlétében, normál nyomáson és szobahőmérsékleten, telítettségig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet 10 ml vízzel szobahőmérsékleten összekeverjük. Az oldószer lepárlása után a cím szerinti vegyületetnyerjük, színtelen olajos anyag alakjában. Rf(W)= 0,11; Rf(Y)= 0,31.

j)

150,8 mgH-Cha-Val-metilamidot, 6 ml dimetilformamidot, 81,1 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, 153,3 mg Z-his-OH-t és 144,2 mg diciklohexil-karbodiimidet 48 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A diciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. A maradékot Flash-kromatografálással választjuk szét (145 g 60 jelű szilikagélen,:szemcsenagyság 40-63 pm, futtatószer jele: U). A terméket tartalmazó egyesített frakciókat bepárolva nyerjük a cím szerinti vegyületet. R_f(W)= 0,35; Βί(Υ)=0,65.

k) H’-Hlí-C%n-^cVal-metilamid

130 mg Z-His-Cha-^cVal-metilamidot 5 ml metanol-víz (9:1) elegyben 20 mg palládium-szén katalizátor (10% Pd) jelenlétében, normál nyomáson és szobahőmérsékleten telítettségig hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szobahőmérsékleten 5 ml vízzel összekeverjük. Az oldószer lepárlása után a cím szerinti vegyületet nyerjük, színtelen olajos anyag alakjában. Rf(R)= 0,38.

l) -o) 2-benzd-3-terc-budl-szidfonil-propionsav

l) alfa-benzil-akrilsav-etilészter g benzil-malonsav-dietilészterhez 40 ml etanolban szobahőmérsékleten 4,0 g káliumhidroxid 50 ml etanollal készített oldatát adjuk, egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, bepároljuk, 7,1 ml vizet adunk; hozzá, majd jéggel történő hűtés közben 6,3 ml tömény sósavval savanyítjuk. Ezután víz és éter között megoszlatjuk, a szerves fázist szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A maradékhoz 12,9 ml piridint, 0,61 g piperidint és 1,78 gparaformaldehidet adunk. Areakcióelegyet olajfürdőn (130 ’C) 90 percen át melegítjük, ezután lehűtjük, 220 ml vizet adunk hozzá és háromszor extraháljuk 75-75 ml n-hexánnal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, 1 n sósavval, vízzel, telített nátriuhidrogénkarbonát oldattal ésnátriumldorid ol jattal mossuk. A cím szerinti vegyületet desztillációval nyerjük.

^-NMR (DMSO-d₆): 1,2 ppm (t, 3H); 3,6 (d, 2H);

4,1 (q, 2H); 5,6 (m, IH); 6,15 (m, IH); 7,25 (m, 5H).

m) 2-benzil-3-terc-butiltio-propionsav-etilészter

4,0.g alfa-benzil-akrilsav-etílésztert oldunk 40 ml

V/rahidrofuránban és szobahőmérsékleten 2,39 ml , terc-butil-merkaptánnal és 459 mg nátriumhidriddiszperzióval (55% olajban) reagáltatjuk. Areakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 1 n sósavra öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktu5 mot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen történő (60 jelű, futtatószer jele: G) Flashkromatografálással tisztítjuk. A tennék színtelen olajos anyag. Ή-ΝΜΚ (DMSO-d₆): 1,1 ppm (t, 3H); 1,2 (s, 90); 2,4-3,0 (m, 50); 4,05 (q, 20); 7,2 (s, 5H).

n) 2-benzjl-3-terc-butil-szidfonil-propionsavetiiészter

0,5 g 2-benzil-3-terc-butiltío-propionsav-etilésztert oldunk 8 ml metanolban, jéggel történő hűtés közben 1,63 gOxone^R-t (káliumperoxo-monoszulfát, 50%

KHSO₅, Ventron GmbH, ICarlsruhe) adunkhozzá 7 ml vízben és egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatotvízzel hígítjuk, és metilénldoriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. *0NMR (DMSO-d₆): 1,0 ppm (t, 3H); 1,3 (s, 90); 28-3,5 (m, 50); 3,95 (q, 2H); 7,15-7,3 (m, 50).

o) 2-benzil-3-terc-bidil-szulfonil-propionsav

550 mg 2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionsavetilésztert oldunk 8 ml tetrahidrofuránban, majd 5 ml vízzel és 0,88 ml 2nkáliumhidroxid oldattalreagáltat25 juk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, 0,88 ml 2 n sósavval semlegesítjük és bepároljuk. A maradékot 30 g, 60 jelű szilikagélen, Hash-kromatografálással (futtatószer jele: H) tisztítjuk. A tennék sárga, olajos anyag; m/e 284; Ή-NMR (DMSO-d_ő): 1,27 ppm (s, 90); 2,73-3,1 (m, 40); 3,23,5 (m, IH); 7,2-7,4 (m, 50); 12,5 (s, IH).

2. példa

N-[2(RS)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil]

-BKs-Cha^cVal-n-butilamid

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 50 mgH-His-Cha-^cVal-nbutilamidból, 34 mg 2-benzil-3-terc-butil-szulfonilpropionsavból, 18 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és

29 mg diciklohexü-karbodümidból kiindulva. A terméket Hash-kromatografálással (30 g, 60 jelű szilikagélen, futtatószer jele: M) tisztítjuk. Rf(O)*» 0,30 és 0,35 (két diasztereomer),

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) H-His-Cha-^al-n-hutűwöA

1,6 g Z-His-Cha^cVal-n-buíflamid, 200 mg palládium-szén (10%) katalizátor jelenlétében, az Ik) példában leírtakhoz hasonlóan végzett hidrogénezésével nyerjük. Rf(W)=» 0,05; Rf(Y)= 0,16.

b) Z-01í-Cftc^cVal-N-butilamid

1,75 g Z-His-OH-ból, 1,97 g H-Cha^c¥al-n-butüamidból, 930 mg l-hidroxi-benzotríazolból és 1,62 g dicildohexÍl-karbodiimidból Idindulva, az Íj) példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő és Hashkromatografálással tisztítjuk W-jelű oldószer-rendszerben. A tennék olvadáspontja 208-210 °C. Rf(W)= 0,49:^00=0,62.

c) ZT-CftaWal-n-butilamid

4,2 g Z-Cha^cxVal-n-butilamid 500 mg palládium15

HU 204286 Β szén katalizátor (10%) jelenlétében az li) példábanleírt módszerrel végzett hidrogénezésével nyerjük. Rf(W)-0,25.

d) Z-CAc^cxVal-n-butilamid

4,01 g Z-Cha'Wal-OH, 2,68gn-butilamin, 1,80 g

1-hidroxi-henzotriazol és 2,41 g diciklohexil-karbodiimid lh) példában Ieírtakhozhasonlóan végzett reagáltatásával nyer jük és a terméketFlash-kromatografálással tisztítjuk C jel oldószer-rendszerben. Rf (A)« 0,61.

3. példa

N-[2(R£)-benzil-3-terc-butil-Szulfmil-propionil]

-His-Cba^Val-n-butíIamid Az 1. példábanleírt eljáráshozhasonlóannyerjük a cím szerinti vegyületet 50 mg H-H3s-Cha^cVaI-n-butilamidból, 32 mg 2-benzil-3-terc-butil-szuIfinil-propionsavból, 18 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 29 mg diciklohexil-karbodiimidből kiindulva. A tennéket középnyomású kromatografálással (1 Lobar^R-oszlop, B nagyság, futtatószer jele:N) tisztítjuk. Rf(Q)« 0,35 és 0,425 (a négy lehetséges diasztereomerből legalább kettő).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-benúl-3-terc-bitil-szulfinil-propionsav

3,2 g 2-benziI-3-terc-butil-szulfmil-propionsavetilésztert oldunk 30 ml metanolban és 30 ml vizet és

10,8 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunkhozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 10,8 ml 1 n sósavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen (60 jelű) végzett Flash-kromatografálással (futtatószer jele: J) tisztítjuk. Rf (J)=0,38.

b) 2-benzil-3-ter-cutil-szulfíml-propionsav-etilészter

4,48 g 2-benzil-3-terc-butíltío-propionsav-etilészterhez -78 °C-on 3,67 g m-klór-perbenzoesav 40 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Areakcióoldatot 2 órán át -78 ’C-on és 17 órán át szobahőmér- sékleten keverjük, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, szántjuk és bepároljuk. Amaradékot 150 g, 60 jelű szilikagélen történő Flashkromatografálással tisztítjuk (futtatószer jele: A). ^HNMR (DMSO-d₆): 1,0-1,2 ppm (m, 15H); 2,6-3,2 (m, ‘ 5H); 4,0 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H) (két diasztereomer).

4. példa

N-[2(RS)-benzü-3-terc-butiltio-propioniI]-His-C ha'Val-n-butöamid f

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a cím szerinti vegyületet 50 mg H-His-Cha^al-n-butilamidból, 30 mg 2-benzü-3-terc-butiltío-propionsavból, 18 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 29 mg diciklohexü-karbodnmidből kiindulva. A terméket 30 g, 60 S jelű szilikagélen történő Flash-kromatografálással tisztítjuk (futtatószer jele: M).Rf(O)=0,36.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-benzjl-3-terc-butiltio-propionsav 6

0,5 g 2-benzÍl-3-terc-butiItio-propionsav-etilésztert oldunk 5 ml tetrahidrofuránban és 3,2 ml vizet és 0,9 ml 2 n káliumhidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmér5 sékleten, 0,9 ml 2 n sósavval semlegesítjük és bepároljuk. A maradékot 30 g, 60 jelű szilikagélen végzett Flash-kromatografálással (futtatószer jele: H) tisztítjuk. A termék sárga olajos anyag. Ή-NMR (DMSOd₆): 1,23 ppm (s, 9H); 2,55-2,9 (m, 5H); 7,15-7,3 (m,

5H);12,4(s,lH).

5. példa

N-[2(RS)-benzil-3-metil-szulfonil-propionil]-His

-Cha'Val-metilamid

Azl.példábanleírteljáráshozhasonlóannyerjüka cím szerinti vegyületet 50 mgH-His-Cha^al-metilamidból, 32 mg 2-benzil-3-metiI-szulfonil-propionsavból, 20 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 32 mg dicildohexil-karbodiimidből kiindulva. A terméket közép20 nyomású kromatografálással (1 LobaiA-oszlop, B nagyság, futtatószer jele: P) tisztítjuk. Rf(Q)- 0,14 és 0,23 (két diasztereomer).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő;

a) 2-benzil-3-metil-szulfonil-propionsav

1,74 g 2-benzil-3-metil-szulfonil-propionsav-etílésztert 35 ml 4 n sósavban 2 órán át forralunk visszafolyatás közben. Alehűtött oldatot etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk és a maradékot középnyomású kromatografálással (1 Lobar^R-oszIop, B nagyság, futtatószer jele: A) tisztítjuk. Ή-NMR (DMSO-d₆): 2,95 ppm (s, 3H); 2,8-3,8 (m, 5H);7,2(s,5H).

b) 2-benzil-3-metil-szulfoml-propionsav-etítészter

2,198 g 2-benzil-3-metűtío-propionsav-etiIésztert oldunk 20 ml metanolban, jéggel történő hűtés közben, 8,4 g Oxone^R-t (káliumperoxomonoszulfát, 50% KHSO₅, Ventron) adunk hozzá 35 ml vízben és egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A keveréketvízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk és a maradékot középnyomású kromatografálással (1 Lobai^-oszlop, B nagyság, futtatószer jele: Q tisztítjuk.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 1,0 ppm (t, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,05-3,6 (m, 5H); 4,0 (q, 2H); 7,2 (s, SH).

c) 2-ben&l-3-matiltio-propionsav-etilész}er

2,0 g alfa-benzil-akrilsav-etilésztert oldunk 20 ml etanolban, jéggel történő hűtés közben 1,474 g nátrium-tiometüátot adunkhozzá és 45 percen át keverjük 0 ’C-on. A reakcióelegyet 18 gnátríumhidrogénfoszfát vízzel készített oldatába öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük. Ή-NMR (DMSO-d₆): 165 ppm (t, 3B); 2,1 (s, 3H); 2,4-3,0 (m, 5H); 4,0 (q, 2H);7,2(s,5H).

6. példa

N-[2(RS)-benzil-3-metil-szulfonil-propionil]-His -Cha'Val-n-butilamid

HU 204286 Β

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjüka cím szerinti vegyületet 50 mgH-His-Cha^al-n-hutilamidból, 29 mg 2-benzil-3-metil-szulfonil-propionsavból, 18 mg 1-hidroxi-benzoíriazolból és 29 mg diciklohexil-karbodiimidből kiindulva. A terméket középnyomású kromatografálással (1 Lobar^R-oszlop, B nagyság, futtatószer jele: N) tisztítjuk. Rf(Q)= 0,37 és 0,44 (két diasztereomer).

7. példa

N-[2(R)- és (S)-metil-szulfonil-4-fenil-butiriI]-HisCha'Val-n-butilamid az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk eló' a cím szerinti vegyületet 46 mg H-His-Cha^cVal-n-butilamidból, 46 mg 2-metil-szulfonil-4-feníl-vajsav-diciklohexil-ammóniumsóból, 17 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 27 mg diciklohexil-karbodiimidből kiindulva. A terméket 110 g, 60 jelű szilikagélen történő Flash-kromatografálással (futtatószer jele: T) választjuk el. Diasztereomer I: R_f (V)= 0,23. Diasztereomer H: Rf(V)= 0,125.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-metil-szulfonil-4-fenil-vajsav-dicildoHexil-ammóniumsó

2,0 g 2-metil-szulfonil-4-fenil-vajsav-etilésztert oldunk 11,59 ml 1 nnátriumhidroxid oldat és 11,59 ml etanol elegyében és egy éjszakán át keverjük. Az oldatot 11,59 ml 1 n sósavval semlegesítjük, bepároljuk, kevés acetonitrilben felvesszük és felforraljuk, majd szűrjük. A szűrlethez 1,54 ml diciklohexilaminí adunk. A kristályos anyagot szűrjük és acetonitrl-dnzopropiléter elegyből átkristályosítjuk. A tennék 184-135 °C-on olvad.

b) 2-metil-szulfonil-4-feml-vaisav-etilészter

1,745 g nátrium-diszperzióhoz (55% olajban) 40 ml dimetil-formamidban, -30 ’C-on 30 perc alatt 6,648 g metil-szulfonil-ecetsav-etilésztert csepegtetünk. Az oldatot 15 percen át keverjük, aztán melegítjük és visszafolyatás közben forralva, körülbelül 150 perc alatt 7,4 g 2-fenil-etü-bromid 10 ml dimetilformamidban készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet még 20 percen át keverjük, 12 ml jégecettel savanyítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és 700 g, 60 jelű szilikagélen történő Flash-kromatografálással (futtatószer jele: D) tisztítjuk. ^lH-NMR (DMSO-d_ő): 1,35 ppm (t, 3H); 2,6-2,9 (m, 2H); 3,75 (dxd, IH); 4,25 (q,2H).

8. példa

N-[2(RS)-metil-szulfonil-3-fenü-propionil]-HisChaWal-n-butilamid

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cin t szerinti vegyületet 46 mg H-His-Cha^Val-nbutilarvt ból, 45 mg 2-metil-szulfonil-3-fenil-propionsav-c .· iklohexil-ammóniumsóból, 17 mg 1-hidroxi-benz · riazolbólés27mgdiciklohexil-karbodiimidből kiü i ulva. A terméket 50 g, 60 jelű szilikagélen történő Has-kromatografálással (futtatószer jele: U) tisztítjuk. Rf (X): 0,46.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-meül-saüfoml-3é-fenil-propionsav-dídkiohexil-ammóniumsó

3,6 g 2-metil-szulfonil-3-fenil-propionsav-etilésztert 21 ml etanol és 21 ml 1 n nátriumhidroxid oldat elegyében egy éjszakán át keverünk szobahőmérsékleten. Amegszilárdult reakciókeveréket 21 ml 1 n sósavval semlegesítjük, bepároljuk, acetonitrilben felforraljuk és szűrjük. A szűrlethez 2,8 ml dicüdohexilamint adunk, a kristályos anyagot szűrjük és acetonitril-diizopropiléter elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont 187-188’C.

b) 2~metil-szúlfonil-3-fenil-propionsav-etilészter

1,745 g nátriumhidrid-diszperzió (55% olajban) 40 ml dímetilformamidban, -25 ’C-on, 25 perc alatt 6,648 g metil-szulfonil-ecetsav-etilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 30 percen át keverjük -25 ’C-on, majd 6,48 g benzil-bromid 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Areakcióélegyeí 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 12 ml jégecettel savanyítjuk, egy éjszakán át állni hagyjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és 700 g, 60 jelű szilikagélen történő Hash-kromatografálással (fuítatoszer jele: E) tisztítjuk. Ή-NMR (BMSO~d_ö): 1,1 ppm (t, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,1-3,6 (m, 2H); 3,9-4,3 (m, 3H); 7,25 (m, 5H).

9. példa

N-[2(S)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil]His-Cha^al-n-butilamid

A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 50 mg H-His-Cha'Val-n-butilamidból, 34 mg 2(S)-benzil-3-terc-butil-szulfoniipropionsavból, 18 mg 1-Wdroxi-benzotriazolból és 29 mg diciklohexil-karbodiimidből Hinduivá. A terméket 30 g, 60 jelű szilikagélen történő Flash-kromatografálással (futtatószer jele: M) tisztítjuk. Rf(N)-= 0,09;Rf (Y)= 0,57; Rf (O)= 0,35.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 2(S)-benzil-3-íerc-buAl-szulfqnil-propionsav

5,00 g 2(S)-benzil-3-íere-butil-szulfonil-propionsav-r-(S)-benzil-2’-hidroxi-etilamidot 25 ml jégecet és 75 ml 6 n sósav elegyében 5 órán át tartunk 90 ’Con. A reakcióelegyet bepároljuk és metilénldoriddal extraháljuk. A szerves fázist 1 n sósavval mossuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, M jelű futtatószerrel. A tiszta, cím szerinti vegyületet etüacetáthexán elegyből átkristályosítiuk. A termék 99-101 ’C-on olvad.Rf(A)= 0,16; [a]²V 10,9’(c=0,91,metilénkíoridb&n). Az Ή-NMR és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során a termék viselkedése megegyezik az lo) példában leírtak szerint előállított vegyületevel.

A tiszta cím szerinti vegyületet úgy is megkaphat17

HU 204286 Β juk, hogyha aracém sav (+)-dehídro-abíetflamin-ammóniumsóit izopropanolban. frakcionáltan. kristályosítjuk és a diasztereomer-tiszta kristályos anyagothasítjuk.

b) 2(R)- és 2(S)-benál-3-terc-butil-szulfonilpropionsav-l’(S)-benzíl-2’-hidroxi-etilamd az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 12,5 g racém 2-benzü-3-terc-butil-szulfonil-propionsavból [lo)példa],7,32g2(S)-amino-3-fenil-propanolbóI(Lfenil-alaniaol), 7,41 g 1-hidroxí-benzotriazolból és 11,80 g diciklohexil-karbodümidből kiindulva 400 ml dimetflformamidos közegben állítjuk elő az amidot. A kikristályosodó diciklohexil-kaíbamidot szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot A jelű futtatószerrel, szilikagélen történő Hash-kromatografálással választjuk eL

Apoláros 2(S)-atnid: Rf(C)= 0,21; [a]²²D= +0,4“ (c= 1,0 metanolban), ^H-NMR (DMSO-dg): 1,22 ppm (s, 9H); 2,58-2,67 (m, IH); 2,75-2,95 (m, 4H); 3,053,17 (m, 2H); 3,17-3,35 (m, 2H); 3,85-4,63 (t, IH, OH); 7,11-7,32 (m, 10B);7,95(d, ΙΗ,ΝΗ).

Poláros 2(R)-amid: Rf(C)- 0,11; [<x]²²D= -47,4° (c= 1,0 metanolban). Ή-NMR (DMSO-dg): 1,20 ppm (s, 9H); 2,45-2,58 (m, 2H); 2,62-2,97 (m, 3H); 2,033,13 (m, IH); 3,20-3,31 (m, IH); 3,35-3,48 (m, 2H); 3,88 (m, IH); 4,66 (t_: IH, OH); 7,05-7,28 (m, 10H); 8,05 (d, ΙΗ,ΝΗ).

10. példa

N-[2(R)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil]His-Cha'Val-n-butilamid

A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 50 mg HHis-Cha^cVal-n-butilamidból, 34 mg 2(R)-benzil-3terc-butil-szulfonil-propionsavbói, 18 mg 1-hidroxibenzotriazolból és 29 mg ciklohexil-karbodunudből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, melyet 30 g szilikagélen történő Flash-kromatografálással (futtatószer jele: M) tisztítunk. Rf(N)« 0,11; Rf(Y)= 0,61^(0)-0,30.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 2(R)-benzil-3-íerc-butil-szulfonil-propionsaj

Amegfelelő (poláros) l\S)-benzü-2’-hidroxi-etílamid [9b) példa] 9a) példában leírtakhoz hasonlóan végzetthidrolízisévelnyerjükacíni szerinti vegyületet [a]²²D- ”8.6° (» 1,01 metanolban). A tennék ΉNMR és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során mutatottviselkedésemegegyezika 9a) és lo) példában leírtak szerint előállítottvegyületével,

11. példa

N-[2(RS)-benziI-3-izopropn-szu!fonil-propíonil]

-Hts-Cha^al-metilamíd

Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 2(RS)-benzil3-Ízopropil-szulfonil-propionsavból, 80 mg H-HisChaWal-metüamidból, 32 mg 1-hidroxí-benzotriazolból és 51 mg diciklohexil-karhodiÍmidből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, melyetN futtatószerrel végzett Hash-kromatografálással tisztítunk.

Rf (Q)= 0,4 és 0,35 (két diasztereomer).

Akiindulási anyagként alkalmazott 2-benzil-3-izopropil-szulfonil-propionsavat az lm), n) és o) példákban leírtakhoz hasonlóan alfa-benzil-akrilsav-etilészterből és izopropil-merkaptánból kiindulva állítjuk 5 elő.

12. példa

N-[3-etíl-szulfonil-2(RS)-benzil-propionil]-HisCha'Val-metüamid

Azl. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 67 mg 3-etil-szulfonil-2(RS)benzil-propionsavból 100 mgH-His-Cha^cVal-metilamidból, 40 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 63 mg diciklohexil-karbodiimidbölkiindulva.AterniéketN’je16 Iű futtatórendszerrel végzett Flash-kromatografálással tisztítjuk. Rf (Q)- 0,26 és 0,20 (két diasztereomer).

Akiindulás anyagként alkalmazott 3-etil-szulfonil2-benzil-propionsavat az lm), n) és o) példákban leírtakhozhasonlóan állítjuk elő, alfa-benzil-akrilsav-eti20 lészterbőlésetíl-merkaptánbólkiindulva.

13. példa

N-[2(RS)-benzil-3-[2-piridil]-szulfonil-propionil]

-Hts-Cha^cVal-metilamid

Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 41,8 mg 2(RS)-benzil-3-(2-piridil)-szulfonil-propionsavból, 50 mgH-His-Cha^cVaImetíiamidból, 19,9 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 31,8 mg diciklohexil-karbodümidből kiindulva. A ka30 pott terméket O jelű futtatószert alkalmazva, Hashkromatografálással tisztítjuk. Rf (R)- 0,56.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-bendl-3-(2-piridil)-sztdfonil-propionsav

233 mg 2-benzil-3-(2-piridil)-szulfonil-propionsav-etilésztert 4 ml 4 n sósavban 2 órán át forralunk visszafolyatás közben, a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüika40 gélen, H futtatószert alkalmazva kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyag alakjábannyerjük.Rf (1)-0,3.

b) 2-benzil-3-(2-piridil)-sztüfonil-propionsavetilés&er

239 mg 2-benzü-3-(2-piridil)-tío-propionsav-etilészter 2 ml metanollal készített oldatához szobahő, mérsékleten 724 mg Oxone^R-t (káliumperoxo-monoszulfát, KHSOj, Ventron) adunk 3,5 ml vízben és 20 órán át keverjük szobahőfokon. Ezután a reakcióele50 gyet kétszer extraháljuk etilacetáttal, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot A jelű futtatószert alkalmazva kromatografáljuk. Az így nyert cím szerinti vegyület színtelen, olajos anyag. Rf(A)- 0,57.

c) 2-benzil-3-(2-piridil)-tio-propionsav-etilészter g alfa-benzil-akrilsav-etilészter és 643 mg 2-merkapto-piridin 5 ml víanentes etanollal készített oldatához 0 ’C-on .keverés közben 106 mg trietílamint 60 adunk.Areakcióelegyet 5naponátkeverjükszobahő18

HU 204286 Β mérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot G jelű futtatószert használva szilikagélenHash-kromatografáljuk. Az így nyert cím szerinti vegyület színtelen, olajos anyag. Rf (C)= 0,44.

14. példa

N-[2(RS)-benzíl-3-dimetil-amíno-szulfonil-propí onil]-His-Cha^cVal-metilamíd

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 21,8 mg 2(RS)-benzil-3dimetil-amino-szulfonil-propionsavból, 36,3 mg HHis-Cha'Val-metílamidból, 13,1 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 21 mg dicüdohexil-karbodiimidből kiindulva. A terméket Z jelű futtatószert alkalmazva Hash-kromatografálással tisztítjuk. Rf (Q)= 0,42.

A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő:

a) 2-benzil-3-dimetil-amno-sztdfonil-propionsav

299 mg 2-benzil-3-dimetil-amino-szulfonil-propionsav-etilésztert, 1 ml metanolt, 2 ml vizet és 0,42 ml 1 n nátriumhidroxid oldatot 16 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután 0,42 ml 1 n sósavval semlegesítjük és etílacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott cím szerinti vegyületet I jelű futtatószert használva kromatografálással tisztítjuk. Rf (J)= 0,48.

b) 2-benzil-3-dimetil-amno-szulfonil-propionsav-etilészter

359 mg 2-benzii-3-ldór-szulfoml-propionsav-etilészter 2 ml metilénkloriddal készített oldatát -10 ’Cra hűtjük le és 0,464 ml, 5,6 mólos, etanollal készített dímetilamin oldatot adunk hozzá. Areakcióelegyet 15 percen át keverjük -15 ’C, 2 n sósavval összekeverjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot C jelű futtatószert használva szilikagélen kromatografáljuk. R_f (A)= 0,43.

c) 2-benzil-3-klór-szulfonil-propÍonsav-etHészter

333 mg 3-acetiltio-2-benziI-propionsav-etilészter 15 ml vízzel készített szuszpenziójába szobahőmérsékleten 30 percen át klórgáz áramot vezetünk. Ezután a reakcióelegyet nitrogénnel kiöblítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers cím szerinti vegyületet közvetlenül továbbalakítjuk Rf (C)= 0,36.

d) 3-acetiltio-2-benzil-propionsav-etilészter

576 mg alfa-benzl-akrilsav-etílésztert és 0,259 ml tíoecetsavat 20 őrán át keverünk 70 ’C-on, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot F jelű futtatószert használva Hash-kromatografálással tisztítjuk. R_f (C)= 0,35.

15. példa

N-[2(RS)-benziI-3-díetií-amino-szulfonil-propíon il]-His-Cha^cVal-metilamid

Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 94 mg 2(RS)-benzil-2-dietil-aminoszulfonil-propionsavból, 75 mgH-His-Cha^al-metilamidból, 49 mg í-hidroxi-benzotriazolból és 84 mg dicüdohexü-karbodiimidből kiindulva. A kapott terméket Z jelű rendszerben Hash-kromatografálással tisztítjuk. Rf (Q)= 0,4.

A kiindulási anyagként alkalmazott 2-benzil-dietilamino-szulfonil-propionsavat a 14a) és b) példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

16. példa

N-[2(RS)-benzil-3-izopropil-ammo-szulfonil-pro píonilj-His-Cha^Val-metiíamid

Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 13 mg 2(RS)-benzil-3-izopropil-amino-szulfonil-propionsavből, 21,2 mg H-His-Cha^cValmetilamidbóí, 7,7 mg Í-hidroxi-benzotriazolból és

12,2 mg diciklohexil-ííarbodiimidből kiindulva. A keletkezett terméket O jelű futtatószert alkalmazva, Has-kromatografálással tisztítjuk. Rf(Q)= 0,46 és 0,35 (két diasztereomer).

Akiindulási anyagként alkalmazott 2-benzil-3-izopropil-amino-szulfonil-propionsavat a 14a) és b) példákban leírtakhoz hasonlóan állít juk elő.

17. példa

N-[3-feml-2(RS)-[2-ti(^.olinUtio]-proplonil] -His-Cha ^cVaJ-meti!amid

Az L példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 15 mg 2(R§)-(2~tiazoliniltio)hidro-fahéjsavból, 23,6 mg H-His-Cha^cVal-metilamidból, 8,5 mg X-Mdroxi-bsnzotriazolból és 15 mg diciklohexil-ííarbodümidből kiindulva. A kapott terméket W jelű futíatószert használva, Hash-kromatografálással tisztítjuk. Rf(Q)= 0,48.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-(2~tiazolimltio)-hidro-fahéisav

250 mg 2-(2-tiazoliniltío)-hidro-fahéjsav-etilésztert, 36 mg lítíumhidroxid-monohidrátot és 5 ml 9:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet 5 napon át keverünk szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük, etílacetáttal mossuk, 0,5 n sósavval a pH-t 5 értékre állítjuk és etílacetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és R jelű futtatószert használva szilikagélen kromatografáljuk. Rf,(R> 0,22.

b) 2-(2-tiazoliniltio)-hidro-f(üiéjsav-etilészter

1,8 g 2-merkapta-l,3-tíazolin és 2,6 g 2-bróm-hidro-fahéjsav-etilészter 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,4 ml trimetilamint csepegtetünk, majd 6 órán át forraljuk, visszafolyatás és keverés közben. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etÖaceíát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva, R jelű futtatószert használva, tisztítjuk. Rf (W)« 0,67.

18. példa

N-[2(RS)-benzil-3-terc-butö-szulfonil-propionil3

HU 204286 Β

-His-Cha^cV’al-2-(4-imidazolil)-etilamid Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 38,6 mg 2-(RS)-benzil-3-tercbutü-szulfonil-propionsavból, 61,9 mg H-BKs-Cha⁰ Val-2-(4-imidazoIil)-etiIamidbóI, 20,8 mg 1-hidroxi- 5 benzotriazolhól és 33,1 mg diciklohexü-karhodiimidből kiindulva. A terméket 0 jelű futtatószert használva Flash-kromatográfiával tisztítjuk. Rf (CC)= 0,42 és 0,32 (két diasztereomer).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk 10 elő:

a) #-His-Cha^íVal-2-(4-ímidazolil)-etnamid N^^-diíritű-His-ChaW^- (4-imidazolii)etilamidot és 2 ml trifluorecetsavat 30 percen át keverünk szobahőmérsékleten, majd vízsugárszívattyúval 15 létrehozott vákuumban 40 °C-on beszűkítjük, 2 ml 5:3:1 arányú metflénldorid-metanol-tömény ammónia elegyet adunk hozzá és vákuumban még egyszer bepároljuk. A maradékból CC jelű futtatószert használva, kromatografálással nyerjük a cím szerinti ve- 20 gyületet. Rí(R)=.0,155.

b) I^N^-diíriíxi-His-Cha^al^^-imÍdazoIil)-etilamid

Az 1 j) példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a címvegyületet 155 mg N^N^-ditritil-hiszíidinhó'I, 25 63 mg H-Cha^c’7al-2-(4-imidazolil)-etilamidbóí, mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 57 mg dicildohexü-karbodiimidbői kiindulva. A terméketNjelűfuttaíószert használva, kromatografálással tisztítjuk. Rf(Q)-0,82. 30

c) H'-í^ű^c7al-2-(4-imidazolil)-etilamid

Az li) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 103 mgZ-ChsXWsl-í-ífiimidazolil)-etilamid, 50 mg palládium-szén katalizátor jelenlétében, 20 ml 19:1 arányú metanol-víz elegy- 35 ben, normál nyomáson és szobahőmérsékleten végzett hidrogénezésével. A termék színtelen olajos anyag. Rf(BB)=0,25.

d) Z-CSö^cx-Val-2-(4-imidazolil)-etilamid

Az Ih) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk 40 elő a cím szerinti vegyületet 100 mgZ-Cha^CKVal-OHból, 45,4 mg hiszíamin-dihidrokloridból, 60 mg diciklohexü-karhodiimidből, 37,8 mg 1-hídroxí-benzotriazolból és 63,8 mg diizopropil-etilaminhól kiindulva. A kapott terméket kromatografálással tisztítjuk, futta- 45 tószerként az AA jelű rendszert használva. Rf (BB)=

0,62.

19. példa

N-[2(RS)-benzil-3-terc-butiI-szuIfonil-propionil] 50 -His-ChaCVal-RSJ-S- terc-butoxi-karbonil-amino-5metoxi-karbonil-pentilj-amid

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 56,9 mg 2-benzil-3-tercbutil-szulfonű-propionsavból, 118,3 mg H-His-Cha^0- 55 Val-[(S)-5-terc-butoxi-karbonil-amino-5-metoxi-ka rbonil-pentűj-amidból, 30,6 mg l-hidroxi-benzotriazolból és 49,4 mg diciidohexil-liarbodiimidból kiindulva, 3,3 ml dímetilformamidos közegben. A terméket W jelű oldószerrendszer, Hash-kromatografálás- 60 sál tisztítjuk.Rf (X)- 0,67, Rf (U)« 0,09.

A kiindulási anyagként alkalmazott H-His-Cha^c Val-[(S)-5-terc-butoxi-karbonilé-aniino-5-metoxikarbonil-pentílj-amid előállítását az EP 184 550 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetik.

20. példa

N-[2-(RS)-benzil-3-terc-butiI-szulfonil-propxonil]

-BHs-Cha^cVal-[(S)-5-amino-5-karboxi-pentil]-amxd

75,6 mg N-(2(RS)-benziI-3-terc-butil-szulfoniIpropionil)-His-Cha°Val- ((S)5-terc-butoxi-karbonilamino-5-metoxi-karbonil-pentil)-amidot és 1,25 ml 1 n náíriumhidroxid oldatot 1,25 ml metanolban 16 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, 1,5 ml trifluorecetsavat adunk hozzá és 20 percen át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A trifluorecetsavat lepároljuk és a nyersterméket Flashkromatografálással tisztítjuk (90 g szilikagélen, szemcsenagyság 40-63 pm, futtatőszer jele DD). A maradékot terc-butanolból liofilizáljuk. így a cím szerinti vegyületet fehér poralakú anyag alakjában nyerjük.

Rf(DD)=0,70, Rf(Y)=0,24.

21. példa

N-[2(S)-benziI-3-terc-butil-szulfonil-propionil]-A la-ChaCVal-n-butilamid

A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 105 mg H-Ala-Cha^cVal-nbutilámidból, 98 mg 2(S)-benziI-3-terc-butil-szulfoníí-propionsavból [9a) példa], 53 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 82 mg diciklohexil-karbodiimidből kiindulva. A terméket 65 g szilikagélen végzett Hashkromatografálássaí (futtatőszer jele: N) tisztítjuk Rf(P)=0,62.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:·

a) if-ri/fl-CAa^c-Val-n-butilamíd

135 mg Z-Ala-Cha^c-Val-n-butiIamid, 50 mg palládium-szén katalizátor (10%) jelenlétében az lk) példában leírtakhoz hasonló hidrogénezésével nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(O)=0,33.

b) Z-Afo-Cáa^c-Val-n-butilamid

Az 1 j) példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 64 mg Z-Ala-OH-ból, 62 mg H-Cha^c-VáI-n-butilamidból [2c) példa], 38 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 59 mg diciklohexil-karbodiimidből kiindulva. A kapott terméket N jelű oldószer rendszert alkalmazva Flash-kromatografálással tisztítjuk. Rf(N> 0,22.

22. példa

N-[2(S)-benzil-3-terc-butil-szulfoml-propíQnil]AIa-Cha^c-VaI-metiIainid az l.példában leírt eljáráshozhasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 90 mgH-Ala-Cha^c-Val-metilamidból, 93 mg 2(S)-benzil-3-terc-butü-szulfonilpropxonsavból, 46 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 78 mg diciklohexil-karbodiimidből kiindulva. A kapott terméket 30 mg, 60 jelű szilikagélen történő Hash-kromaografálással (futtatószer jele: N) tisztít20

HU 204286 Β juk.Rf(N)»0,19;Rf(P)»0,48.

A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő:

a) 2fv4/ű-CAű^c-Val-metilamid

390 mg Z-Ala-Cha^c-Val-metilamidot 40 mg palládium-szén katalizátor (10%) jelenlétében az lk) példában leírtakhoz hasonlóan hidrogénezve nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (P)- 0,38; Rf (N)= 0,15.

b) Z-A/fí-CAa^c-Val-metilamid

Az lj) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 326 mg Z-Ala-OH-ból, 380 mgH-Cha^c-Val-metüamidból [11) példa], 225 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 358 mg diciklohexil-karbodiimidből kiindulva. A kapott terméket N jelű oldószer-rendszert használva Rash-kromatografálással tisztítjuk. Rf (N)= 0,19.

23. példa

N-[2(S)-benzü-3-terc-butü-szulfonil-propionil]-H is-(S)-Gly-(2-cildohexil-8tíl)^cVal-n-butüamid

76mgH-His-(S)-Gly-(2-ciklohexü-etil)-^cVal-n-butilamidot, 50 mg 2-(S)-benzil-3-terc-butil-szulfonilpropionsavat, 27 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, 43 mg diciklohexil-karbodiimidet és 2,4 ml dimetilformamidot 8 órán át keverünk 0 °C-on,majd 12 órán át szobahőmérsékleten. A kristályos diciklohexil-karbamidot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 94:3:3 arányú metanol-víz-jégecet elegyben 60 percen át keverjük 60 °C-on, végül bepároljuk. A maradékot Rash-kromatografálással tisztítjuk (90 g, Sí 60 jelű szilikagél, szemcsenagyság 40-63 pm, futtatószer jele: U). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és terc-butanolból liofilizáljuk. R_f(W)= 0,34.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) H-His-(S)-Gly-(2-cildohexM^ tilamid

A 2a)-2d) és az la)-lg) példákban leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cún szerinti vegyületet 2(S)amino-4-ciklohexil-vajsavból kiindulva. Rf (R)= 0,58.

b) 2-(S)-amno-4-ciüohexil-vajsíRv

896 mg L-homofenil-alanint [2(S)-amlno-4-fenilvasjav] 25 ml víz és 5,5 ml 1 n sósav elegyében 18 mg Nishimura-katalizátor [ródiumoxid/platinaoxid] jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet melegen szűrjük. Aszűrletből 5,5 ml 1 n nátriumhidroxid oldat hozzáadására a cún szerinti vegyület fehér kristályos anyagként válik ki. A termék 265-266 °C-on olvad. Rf(R)«0,09.

24. példa

N-[2(S)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil]Hls-ÍSJ-Gly-teiMopentü-metü^al-n-butilamld

72mgH-His-(S)-Gly-(ciklopentil-metil)^cVal-n-butilamidot, 50 mg 2(S)-benzil-3-terc-butil-szulfonilpropionsavat, 27 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, 43 mg diciklohexil-karbodiimidet és 2,4 ml dimetilformamidot 8 órán át keverünk 0 °C-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten. A kristályos diciklohexil-karbamidot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 94:3:3 arányú metanol-víz-jégecet elegyben 60 percen át keverjük, 60 °C-on, végül bepároljuk. A maradékot Rash-kromatografálással választjuk szét (100 g Si'60 jelű szilikagélen, szemcsenagyság 40-63 pm, futtatószer jele: U). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és terc-butanolból liofilizáljuk. Rf (W)= 0,31; Rf (Y)= 0,64.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) H-His-(S)-Gly-(cildopentíl-medl)'NA-'a.-lsQ.tilamid

A 2a)-2d) és la)-lg) példákban leírt eljáráshoz hasonlóan állít juk elő a cím szerinti vegyületet kiindulási anyagként 2-amsno-3-ciHopsntil-propionsavból JP. R. Pál, Ch. G. Sklnner, R. L. Bennis és W. Shive, J. Am. Chem. Soc. 78,5116 (1956)] kiindulva. Rf(R> 0,42.

25. példa

N-[2(S)-benzfl-3-terc-butil-sajlfonil-propionil]His-(S)-Gly-(ciklopent!l-metil)^cVial-n-butilamid mg H-HiS“(S)-Gly-(cüdohepíiÍ-metil)^cVsl-n-butil-amidot, 50 mg 2(S)-bsnzil-3-terc-butfl-szulfonilpropionsavat, 27 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, 43 mg diciklohexil-lcarbodiimidet és 2,4 ml dimetilformamidot 8 órán át 0 °C-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A kristályos diciklohexil-karbamidot szűrjük és a sz-rletet bspároljuk. A maradékot 94:3:3 arányú metanol-víz-jégecet elegyben 60 percen át keverjük 60 °C-on, végül bspároljuk. A maradékot Rash-kromatografálással választjuk szét (100 g Sí 60 jelű szilikagélen, szemesenagyság 40-63 pm, futtatószer jele: U). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és terc-butanolból liofilizáljuk. Rf(W)=0,58.

A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő:

a) H-His-(S)‘-Gly-(cildopentil-metil)^cVal-a-'butilamid

A2a)-2d) és la)-lg) példákban leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cún szerinti vegyületet, kiindulási anyagként 2-ammo-3-eikloheptil-propionsavat használva. Rf(R)«« 0,60. A kiindulási anyagként alkalmazott aminosavat a megfelelő, cüdopentilesoporttal szubsztituált aminosavhoz hasonlóan szintetizáljuk és a diasztereomer sók frakcionált kristályosításával vagy a diasztereomer amidok kromatográfiás elválasztásával az enantiomerekre választjuk szét.

26. példa

N-[2(RS)-benzÍi-3-terc-butil-szulfonü-propionil]

-ffis-Cha^cGly-(SCH₃)-n-butüamÍd

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 140 mg H-His-Cha^cGly(SCH₃)-n-butilamidból, 128 mg 2-benzfl-3-terc-butilszulfonil-propionsavból, 72 mg l-hidroxi-benzotríazolból és 92 mg dicMohexffl-lmrbodiimidből kiindulva. A terméket 30 g, 60 jelű szilikagélen történő Rashkromatografálással (futtatószer jele: N) tisztítjuk. Rf (í)“ 0,32 és 0,28 (két diasztereomer pár).

HU 204286 Β

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) H-H?í'-CSű^cGly-(SCH3)-n-butilamid 132mgH-Cha^cGly-(SCH3)-n-butilanndot, 260 mg l-benzo-triazoliloxi-trisz(dimetil-amino)-foszfóniu 5 m-hexafluorofoszfátot, 384 mg Ν^,Ν^ΜίΙτίίίΙbisTtidint, 3 ml dimetilfonnamidot és 0,1 ml trietilamint 14 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot Hash-kromatograf álással (25 g, 60 jelű szilikagélen, futtatószer je- 10 le: A) tisztítjuk. Ezután, az N^Jí^-ditriíil-EBsCha^cGly-(SCH₃)-n-butilamidhoz 3 ml 90%-os trifluorecetsavat adunk és 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vizes kálium karbonát oldat és metilénklorid kö- 15 zött megoszlatjuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Beepárlás után a cím szerinti vegyület diasztereomer keverékét kapjuk fehér hab alakjában.R_f(Y)«* 0,18. 20

b) H’-C/m^cGly-(SCH₃)-n-butilamid

240 mg Z-Cha^cxGly-(SCH₃)-n-butiIamidot,

200 mg 4-metil-merkapto-fenoIt és 4 ml trffluorecetsavaí 30 órán. át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradék pH-ját 0,2 n vizes 25 nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 9 értékre állítjuk, majd többször exírahálunkmetilénkloriddal. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 g, 60 jelű szilikagélen történő Hashkromatografálással tisztítjuk (futtatószer jele: O). 30 Kf(P)=0,08 (két diasztereomer).

c) Z-C7;a^csGIy-(SCíI₃)-n-butÍlamid

A 2d) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cí szerinti vegyületet 950 mg Z-Cha^cxGly(SCH₃)-OH-ból, 460 mg 1-hidroxi-benzotriazolból,

440 mg n-butilaminból és 700 mg diciklohexil-karbodiimidből kiindulva. A kapott terméket C oldószerrendszert alkalmazva, Hash-kromatografálással tisztítjuk. Rf (A)=0,56 és 0,50 (két diasztereomer).

d) Z-Cha^cxGly-(SCH₃)-OH

790 mg Z-Cha^c\jly-(SCH₃)-metÍlésztert, 5 ml 2 n vizes nátriumhidroxid oldatot és 10 ml 1,4-dioxánt 3 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 ml 2 n sósavval semlegesítjük és végül liof ilizáljuk.AmaradékbólA jelűfuttatószerrel végzett Hashkromatograf álással nyerjük a cím szerinti vegyületet.

Rf (A)= 0,15 és 0,10 (két diasztereomer).

e) 2(RS)-[3-bendloxi-karbonil-4(S)-ciklohexilmetiI-2,2-dimstil-l_s3-oxazoIidinil-5(S)-metil]-2 -metiltio-scetsav-metilészter, Z-C7íű^cxGly-(SCH₃)metilészíer

0,85 ml diizopropűammt oldunk 15 ml vízmentes tetrahidrofurán és lOmlhexametil-foszforsavtriamid elegyében, nitrogén atmoszférában és -78 °C-ra hűtjiikle.Ezután4ml l,5mólos,hexánnalkészítettn-bu- 55 tü-lítiumoldatot adunk hozzá és 30 percen át keverjük. -70 'C-on 0,65 ml metiltio-eeetsav-metilésztert csepegtetünk hozzá és -75 °C-on keverjük fél órán át.

A reakcióelegyhez 1,3 g le) példában leírtak szerint előállított vegyület 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml hexa- 60 metű-foszforsavtriamid elegyévél készített oldatát adjuk és 2 óra alatt 0 °C-ra melegítjük fel. 20 ml telített vizes ammóniumklorid oldat hozzáadása után a terméket éterrel extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékctFlash-kromatografál ássál tisztítjuk(60g,60 jelű szilikagélen, szemcsenagyság 40-63 pm, futtatószer jele: G). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így a cím szerinti vegyület mindkét díasztereomerjét nyerjük, halványsárga olajos anyag alakjában. Rf (C)= 0,35 és 0,32.

27. példa

N-[2(RS)-benzil-3-terc-butil-szulfoniI-propionil]

-His-Cha^cGly-(SO2CH3)-n-butilamid 35 mg N-(2(RS)-benzil-3-terc-butiI-szulfonil-propionü)-His-Cha^cGly-(SCH3)-n-butilamidot 2 ml metanol és 2 ml 0,1 n kénsav elegyében oldunk, 55 mg Oxone^K-t (káliumperoxomonoszulfát, 50%, KHSO₅, Ventron) adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A keveréket telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk és metilénldoriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyület diasztereomer keverékét nyerjük. Rf(I)= 0,18.

28. példa

N-[2(RS)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propíonil]

-His-Cha^cGly-(OCH₃)-metilamid

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 102 mg H-His-Cha^ly(OCH₃)-metiIamidból, 78 mg 2-benzil-3-terc-butílszulfonil-propionsavból, 42 mg 1-hidroxí-benzotriazolból és 67 mg diciklohexil-karbodiimidből kiindulva. Aterméket 30 g,60 jelű szilikagélen végzettHashkromatografálással (futtatószer jele; O) tisztítjuk. Rf (O)= 0,24 és 0,20 (két diasztereomer pár).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) H-His-Cha^Gíy-lQCÍífr-Ta.etiíaraíű

130 mg Z-His-Cha^cGly-(OCH₃)-metilamidot, mg palládium-szén katalizátor (10%) jelenlétében az lk) példában leírtakhoz hasonlóan hidrogénezünk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf(R)= 0,32 (diasztereomer elegy).

b) Z-His-Cha^cGíy-(OCH.₃)-ra.eti\wa.íd

Az 1 j) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 125 mg Z-lIis-OH-ból, 107 mg H-Cha^cGly-(OCH₃)-metiIamidból, 66 mg 1hidroxi-benzotriazolból és 106mgdiciklohexil-karbodiimidből kiindulva. A terméket O jelű oldószerrendszert használva Hash-kromatográfiával tisztítjuk. Rf(Q)=0,26.

c) H-C7za^cGly-(OCH₃)-nietilainid

184 mg Z-Cha^cxGly-(OCH₃)-metilamidot 50 mg palládium-szén katalizátor 10%) jelenlétében az li) edában leírt eljáráshoz hasonlóan hidrogénezünk.

acúnszerintivegyületetnyerjük.Rf(R)=0,35.

HU 204286 Β

d) Z-Cáa^cxGly-(OCH₃)-metilamid

258 mg Z-Cha^cxGly-(OCH₃)-etilésztert oldunk ml metanolban és 2 ml 33%-os etanolos metilamin oldatot adunk hozzá. A keveréket egy bombacsőben 120-130 C-on melegítjük 20 órán át, majd bepároljuk. A maradékot 50 g, 60 jelű szilikagélen végzett Hash-kromatografálással (futtatószer jele: A) tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, mely sárga olajos anyag. Rf(A)= 0,16.

e) Z-CAa^cxGly-(OCH₃)-etilészter

A 26e) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 601 mg metoxiecetsavetilészterből, 0,72 ml diizopropilaminből, 3,2 ml 1,6 mólos hexánnal készített n-butillítium oldatból és 2 g le) példában leírtak szerint előállított vegyületből kiindulva. A terméket G oldószer-rendszert használva Hash-kromatografálással tisztítjuk. R_f(C)= 0,36 és 0,32 (diasztereomer elegy).

29. példa

N-[2(RS)-benzil-3-(3-piridiItio)-propionil3-HisCha^cVal-butüamid

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 85 mg 2-benzil-3-(2-piridiltio)-propíonsavból, 115 mgH-His-Cha^cVal-n-butilamidból, 50 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 102 mg diciklohexil-karbodiimidből kiindulva. A terméket V jelű futtatószert alkalmazva Hash-kromatografálással tisztítjuk. Rf (X)= 0,30 és 0,20 (két diasztereomer).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-benril-3-(2-piridHáo)-propionsav

903 mg 2-benzil-3-(2-piridiltio)-propionsav-etilésztert [13c) példa] 10 ml 4 n sósavban 10 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 10:1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel extraháljuk. Az extraktum pH-ját nátriumhidrogén-karbonát oldattal 6 értékre állítjuk, majd nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dioxán-víz elegyből liofilizáljuk. Így a cím szerinti vegyületet nyerjük. R_f(Q= 0,2.

30. példa

N-[2(R)- és 2(S)-benzil-3-(l-metil-2-imidazoliltio)-propionil]-His-Cha^cV'al-n-butilamid

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 277mg 2-benzil-3-[l-metil-2-imidazoliltio]-propionsavból, 560 mg H-HisCha^Val-n-butilamidból, 175 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 310 mg diciklohexfl-karbodümidből kiindulva. A terméket O jelű futtatószerrel, Hash-kromatografálással a két diasztereomerre választjuk szét. Diasztereomer I: Rf (I)= 0,26. Diasztereomer H: Rf (í)= 0,19.

A kiindulási anyagként alkalmazott 2-benzil-3-[lmetil-2-imidazoliltio]-propionsavat a 29a) és lm) példákban leírt eljáráshoz hasonlóan alfa-benzil-akrilsav-etilészterből és 2-merkapto-l-metil-imidazolból kiindulva állítjuk elő.

31. példa

N-[2(RS)-benzü-3-fenü-szulfonü-propionü]-His

-Cha^cVaí-n-butüamid

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 150 mg H-His-Cha'Valn-buíilamidból, 151 mg 2-benzil-3-fenil-szulfonilpropionsavból, 58 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 103 mg diciklohexil-karbodiimidből kiindulva. A terméket Hash-kromatográfiával tisztítjuk (futtatószer jele: H). Rf (Q= 0,33 és 0,28. (két diasztereomer).

A kiindulási anyagként alkalmazott 2-henzil-3-fenü-szulfonü-propionsavat az lm), n) és o) példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő, alfa-benzflakrilsav-etilészterből és tiofenolból.

32. példa

N-[2(RS)-benzü-3-pÚTolidino-szuífonil-propionil j-His-Cha^al-n-butilamid

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 175 mg 2-benzil-3-pirrolidino-szulfonü-propionsavból, 139 mg H-His-Cha⁰Vaí-n-butilamidból, 70 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 120 mg dicildohexil-karbodiimidből kiindulva. A terméket N-futtatószert használva, Hash-kromatografálással tisztítjuk. Kf(I)= 0,24 és 0,19 (két diasztereomer).

A kiindulási anyagként alkalmazott 2-benzü-3-pirrolidmo-szulfonfl-propionsavaí a 14a) és b) példákban leírtak szerint állítjuk elő.

33. példa

N-[3-etütio-2(RS)-benzil-propionÜ]-His- Cha^c Val-n-butilamid

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 134 mg 3-etütio-2-benzüpropíonsavból, 185 mg H-His-Cha^cVal-n-butüamidból, 70 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 132mgdiciklohexü-karbodiimidből kiindulva. A terméket H jelű futtatószert használva, Hash-kromatografálással tisztítjuk, Rf (í)= 0,20 és 0,15 (két diasztereomer).

A kiindulási anyagként alkalmazott 3-etütio-2benzil-propionsavat a 4a) és lm) példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő, fala-benzil-akrilsavetilészterből és etil-merkaptánból kiindulva.

34. példa

N-[3-etil-szulfonü-2(R)- és 2(S)-benzil-propionil]Bűs-Cha^cVal-n-butilamid mg N-(3-etiltio-2(RS)-benzil-propíonil)-HísCha'Val-n-butüamidot (33. példa), 61 mg 3-ldór-perbenzoesavat és 5 ml kloroformot 20 órán át keverünk 25 °C-on. A reakcióelegy kémhatását tömény nátriumhidrogénkarbonát oldattal bázikusra állítjuk és 50 ml kloroformmal extrahálunk. A szerves fázist 10 ml nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Hash-kromatográfiával (20 g, 60 jelű szilikagélen, futtatószer jele N) választjuk el. Akét diasztereomer terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, végül 9:1 arányú dioxán-víz elegyből liofi23

HU 204286 Β lizáljuk Diasztereomer!: R_r-(Q)~ 0,38. Diasztereomer

H:R_f(Q)«0,43.

35. példa

N-[2(S)-benzü-3-terc-butíl-szuIfonil-propionil]Ser-Cha^cVal-metiIamid

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő' a cím szerinti vegyületet 80 mg 2(S)-benzil-3-tercbutü-szulfonil-propionsavból, 80 mg H-5er-Cha^cValmetilamidból, 40 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 67 mg dicíklohexü-karbodiimidből kiindulva. A terméket 65 mg, 60 jelű. szilikagélen végzett Hash-kromatografálással tisztítjuk (futtatószer jele: 0). Rf(O)= 028.

A knndulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) JT-őfer-CSfl'Val-metilamid

230 mgZ-Ser-Cha^cVal-metiIamidot 50 mgpalládium-szén katalizátor (10%) jelenlétében az lk) példában leírt eljáráshoz hasonlóan hidrogénezve nyerjük a í cím szerinti vegyületet. Rf(P)= 0,21.

b) Z-Ser-C/íű'Val-metilamid

Az lj) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 213 mg Z-ser-OH-bóI, 169 mg H-ChaWal-metilamidbóI, 109 mg 1-hidroxi- 5 benzotriazolból és 184 mg diciklohexíl-karhodíímídhől kiindulva. A terméket 80 g, 60 jelű szilikagélen végzett Hash-kromatografálással tisztítjuk (futtatószerjele: O). Rf (O)=0,37.

36. példa

N-[2(S)-henzü-3-terc-butíl-szulfoniI-propionil]His-Cha^al-metilamid

Az 1. példában lent eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 50 mg H-His-Cha^cVal- 3 metilamidból, 37 mg 2(S)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionsavből [9a) példa], 20 mg 1-hidroxi-henzotriazolból és 32 mg diciklohexil-karbodnniidból kiindulva. A terméket középnyomású kromatográfiával (1 Lobai^-oszlop, B nagyság, futtatószer jele: N) tísz- 4< títjukRf(Q)- 0,30.

37. példa

N-[2-(S)-benzil-3-terc-butiI-szulfonil-propionil]His-Cha°Ala-metilamid 4f

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 63 mg H-His-Cha^cAlametilamidból, 60 mg 2(S)-benzil-3-terc-butil-szuIfoníl-propionsavből [9a) példa], 32 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 46 mg diciklohexü-karbodiimidből ki- 5C indulva. A terméket 50 g, 60 jelű szilikagélen végzett Hash-kromatografálással tisztítjuk (futtatószer jele: P).Rf(P)-U4.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 56

a) íW7ís^,-Cúű^cAla-metilamid mg Z-His-Cha^cAla-metilamidot, 50 mg palládium-szén (10%) katalizátor jelenlétében az lk) példában leírt eljáráshoz hasonlóanhidrogénezve nyerjük a címszerintivegyületet.R_f(P)=0,ll;R_f(AA)=0,22. 60

b) Z-His-ChefrAla-metdamid Az 1 j) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 72 mg Z-His-OH-ból, 53 mg H-Cha^cAla-metiIamidból. 35 mg 1-hxdroxíbenzotriazolból és 60 mg diciklohexil-karbodiimidből kiindulva. A terméket Hash-kromatqgráfiával (futtatószer jde:P) tisztítjuk. Rf(P)-0,16.

c) H-Cha^cAl&-metilamid 220 mg BOC-Cha^cxAla-metilamidot oldunk 5 ml

95:5 arányú trifluorecetsav-víz elegyben. 30percmúlva akeveréketforgó bepárlóban bepároljuk és amaradékot Hash-kromatográfiával (futtatószer jele: AA) tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárdvanyerjük a cím szerinti vegyüleet. Rf(AA)« 0,33.

d) J5OC-Cftű^cxAla-metilamid

185 mg BOC-Cha^cxAla-OH dimetilformamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten, keverés közben 2 órán át előaktiváljuk 111 mg 1-hidroxi-benzotriazollal és 149 mg dicildohexil-karbodiimiddel, majd ’O 1 ml 5n dimetilformamiddalkészítettmetilamin oldatot adunk hozzá. Az oldószert két óra múlva szobahőmérsékleten eltávolítjuk és az így nyert cím szerinti vegyületet A jelű rendszerben végzett Hash-kromatografálással tisztítjuk. Rf (A)- 0,25.

!5 e>BűC-C%a^cxAla-OH

340 mg 3-terc-butoxi-karboniI-4(S)-cikIohexil-metil-2,2-dimetíI-5(S)-(3-hidroxi-2(R)-metíI-propil)-l, 3-oxazolidint oldunk dimetilformamídban és 1040mg piridiniumkromát dimetilformamiddal készített olda0 tával 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet forgó bepárlóban bepároljuk, és a maradékot B jelű rendszerben végzett Hash-kromatografálással tisztítjuk. Rf(B)-0,12.

f) 3-terc-bitíori-karboml-4(S)-ciklohexil-metil5 2,2-dimetil-5(S)-[3-hidroxi-2(R)-metil-propil]-l ,3-oxazolidin

1,90 g 5(S)-(3-benziloxi-2(R)-metil-prqpil)-3-tercbutoxi-karbonil-4(S)-cikloheJdl-metiI-2,2-dimetil-l ,3-oxazolidint, 200 mg palládium-szén katalizátor (10%) jelenlétében, metanolos közegbenhidrogénezve nyerjiika cím szerinti vegyületet.Rf(C)- 0,15.

g) 5(S)-[3-(bendlori-2(R)-metil-propil]-3terc-butoxi-karboml-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-di metíl-l,3-oxazolidin j Az le) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cin szerinti vegyületet benzil-5(S)-terc-butoxi. karbonil-amino-6-ciklohexil-4(S)-hidroxi-2(R)-meti 1-1-hexil-éterből és 2,2-dimetoxi-propánból kiindulva. Areakciót p-toluolszulfonsav-monohidrát jelenlé* tében, metilénldoridos közegben végezzük R/C)0,45.

h) benzil-5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-6ciklohexil-4(S)-hidroxi-2-(R)-metil-l-hexiléter

1,50 g 2(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3-cildohe' xil-propionaldehid [J. Boger és munkatársai, J. Med.

Chem. 28,1779 (1985)] 15 ml dietiléterrel készített oldatához 0 ’C-on, 15 perc alatt egy 3,6 g (S)-(+)-3benziloxí-2-metil-propilbromidból [A Fischlí és munkatársai, Helv. Chim. Acta, 60,925, (1977)] és 360 mg magnéziumból dietiléterhen készített Grignard-olda24

HU 204 286 Β tót csepegtetünk. A reakcióoldatot 30 percen át tartjuk 0 ’C-on, majd 50 ml 1 n sósavra öntjük és a nyersterméket [diasztereomer arány (4S):(4R)= 4:1] diklórmetánnal extraháljuk. A kívánt 4(S)-konfigurációjú diasztereomert, 250 g, 60 jelű szilikagélen végzett Hash-kromatografálással (futtatószer: 20:1 arányú diklórmetán-éter elegy) tiszta alakban választjuk el. Rf(L)= 0,10.

38. példa

N-[2(S)-benál-3-szulfopropfonil]-His-Cha °V al-n-butilamid mg N-(2(S)“benzil-3-[l-metil-2-imidazoliltio]propionifi-His-Cha^al-n-butilamidot [30. példa], 64 mg Oxone^R-t (káliumperoxomonoszulfát, 50% KHSO₅, Ventron), 2 ml 0,1 n kénsavat és 2 ml metanolt 20 órán át keverünk 25 ’C-on. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3:1 arányú dioxán-víz elegyből liofilizáljuk. Rf(EE)=0,2.

39. példa

5(S)-[N-(2(S)-benzií-3-terc-butii-szulfonií-propio nil)-hisztidinü]-amino-6-ciklohexil-4(R)- és 4(S)-hidroxi-2(S)-izopropil-hexánsav-n-butilamid mg 5(S)-jN-(2(S)-benzil-3-terc-butil-szulfonilpropionü)-hisztidmil]-amino-6-ciklohexil-2(S)-izop ropil-4-oxo-hexánsav-butilamid és 8 mg nátriumbórhidrid 3 ml metanollal készített oldatát 6 órán át keverjülc 25 ’C-on. A reakcióelegyet ezután 2 n sósavval savanyítjuk és 50 ml metüénldorid és 10 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldat között megosztjuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g, 60 jelű szilikagélen végzett Hash-kromatografálással (futtatószer jele: M) tisztítjuk. R_f(O)= 0,35 (diasztereomer elegy). A diasztereomer elegy 3 rész 4(R)-vegyület mellett 1 rész 4(S)-vegyületet tartalmaz, mely azonos a 9. példában leírt eljárás szerint előállítottvegyülettel.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 5(S)-[N-(2(S)-benál-3-terc-butil-szulfonilpropionil)-hisztidinil]-anttno-6-cildoliexil-2(S)izopropil-4~oxo-hexánsav~n-butilarmd

253 mg N-2(S)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil)-His-Cha^cVal-n-butilamidot (9. példa), 130 mg piridiniumldórkromátot és 5 ml metilénkloridot 10 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióeleget 100 ml etílacetáttal hígítjuk és végül 20 ml vízzel mossuk. Aszervesfázistszárítjuk és bepároljuk, amaradékot 40 g, 60 jelűszflikagélenvégzettHash-kromatografálással (futtatószer jele: H) tisztítjuk. R_f(O)= 0,43.

40. példa

N-(2(S)-benztt-3-terc-butü-szuIfonil-propionil)-His-Cha ‘Val-butilamid (kondenzációs reakcióváltozattal)

127 mg N-(2(S)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionü)-His-OH-t, 65 mg H-Cha^al-n-butilamidot, 55 mg N-Mdroxi-norbomán-endo-2,3-dikarbonsavimidet, 62 mg dicüdohexükarbodiimidet és 2 ml dimetilformamidot 70 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A kristályos diciklohexil-karbamidot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 94:3:3 arányú metanol-víz-jégecet elegyben 30 percen át keverjük 60 ’C-on, majd bepároljuk. A maradékot 40 g, 60 jelű szilikagélen végzett Hash-kromatografálással (futtatószer jele:M) tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és 9:1 arányú dioxánvíz elegyből liofilizáljuk. A tennék azonos a 9. példában leírt eljárás szerint előállított vegyülettel. Rf (0)« 0,35.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) N-[2(R)- és 2(S)-benzil~3-terc-butil-szulfonil-propionil]-His-OH

284 mg 2-benzil-3-trc-butü-szulfonil-propionsavat [lo) példa], 121 mg N-hidroxi-szukcimmidet és 227 mg dieildohexü-karbodiimidet 4 ml dimetilformamidban oldunk és egy órán át keverünk 25 ’C-on. A kikristályosodó diciklohexil-karbamidot szűrjük és a szűrletet 245 mg hisztidm-nátriumsó 6 ml 2:1 arányú dimetilfonnamid-víz eleggyel készített oldatával 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet: 1 ml 1 n sósavval hígítjuk és bepároljuk. A maradékot Hash-kromatografálással választjuk el (30 g, 60 jelű szilikagélen, futtatószer jele: J). Az elválasztott diasztereomereket tartalmazó frakciókat egyesítjük és 5:1 arányú díoxán-víz elegyből liofilizáljuk. 2(R)vegyület: Rf (EE)° 0,27.2(S)-vegyület: Rf (EE)= 0,32. Alternatív előállítási módszer:

b) N-2(S)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionilHis-ÖH

E példa a) pontjában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 4,15 g 2(S)-benzil3-terc-butü-szulfonü-propionsavból, 1,77 g N-hidroxi-szukcinimidből,3,62gdicildohexil-karbodiimidből és 3,55 g hisztídin-nátriumsóból kiindulva. R_f(EE)= 0,32.

41. példa

N-[2(RS)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil] -His-Cha’Val-n-butilamid (szulfínil-vegyület oxidációjával)

142 mg N-(2(RS)-benzfl-3-terc-butil-szulfinil-propionil)-His-Cha^cVal-n-butilamidot (3. példa), 64 mg nátrium(meta)perjodátot és 10 ml 1:1 arányú metanol-víz elegyet 20 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 10 ml nátriumhidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, majd 100 ml metilénldoriddal extraháljuk. A metilénldoridos extraktumot nátriumldorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Amaradékot Hash-kromatografálással (50 g, 60 jelű szilikagélen, futtatószer jele: M) tisztítjuk. A termék azonos a 2. példában leírt eljárás szerint előállított diasztereomer eleggyel, Rf (O)= 0,30 és 0,35 (két diasztereomer).

HU 204286 Β

42. példa

N-2(RS)-benzil-3-terc-butil-szulfoml-propioniI)His-ChaW’al-metilamid (szulfinát addícióval)

100 mg N-(alfa-benzil-alíriloil)-Hjs-Cha^cV'al-metilamidot és 80 mgnátrium-terc-hutil-szulfinátot tetra- 5 hidrofurános közegben 20 órán át keverünk 50 °C-on.

A reakcióelegyet ezután részlegesen bepároljuk és az így nyert cím szerinti vegyületet 80 g, 60 jelű szilikagélen végzett Hash-kromatografálással tisztítjuk. A termék azonos az 1. példában leírt eljárás szerint elő'- 10 állított diasztereomer eleggyel, Rf(Q)= 0,26 és 0,30 (két diasztereomer).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) N-(alfa-benril-cűmloil)-Eis-Cha^sl-metí- 15 lamid

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 32 mg alfa-benzil-akrilsavból, 50 mg H-His-ChaíVal-metflamidból, 20 mg 1hidroxi-benzotriazolból és 32 mg diciklohexií-karbo- 20 diimidből kiindulva. A terméket Q jelű rendszerben, Hash-kromatografálással tisztítjuk. Rj (Q)= 0,36.

43. példa

N-[2-(RS)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil] 25 -His-Cha^cVal-n-butiIamid (szilil-védőcsoport hasításával)

840 mg 5(S)-JN-(2RS)-benzü-3-terc-butil-szulfoniI-propionil)-hfeztidinfl]-amino-4(S)-terc-butil-di metü-szflfloxi-ő-ciídohexil-2(S)-izopropü-hexánsav 30 -n-butilamidot oldunk 24 ml acetonitrilben és 25 ’Con, 1,25 ml 48%-os fluorhidrogént adunk hozzá. 30 perc múlva 2,0 gnátriumhidrogéhkarhonátot adunk a reakcióelegyhez és az oldószert lepároljuk. Amaradékotetflacetátbanfélvesszük,vízzelmossuk,vízmentes 35 nátriumszulfát felett szárítjuk, ismét bepároljuk és 100 g szilikagélen végzett Hash-kromatografálással tisztítjuk (futtatószer jele: M). A termék azonos a 2. példában leírt eljárás szerint előállított diasztereomer eleggyel-Rf(O)= 0,30 és 0,35 (két diasztereomer). 40

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 5(S)-[N-(2(RS)-benzil-3-terc-butil-süuIfonil-propioml)-hisztidiml]-amino-4-(S)-terc-butil -dlmetil~srililoxi-6-cildohe)dl-2(S)-izopropil-he- 45 xdnsav-n-budlamid

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cin szerinti vegyületet 2-benzil-3-terc-butilszulfonii-propionsavból és aH-His-Cha^cVaI-n-butilamid-terc-butil-dimetil-szililéterből, melyet a 2a), b) és 50

c) példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítunk elő a Z-Cha'Vaí-n-butilamid (43b példa) megfelelő éteréből.

b) 5(S)-ben&loxi-karbonil-amino-4(S)-terc-butil-dimelil-s&liIori-6-cikloheril-2(S)-izopropil- 55 hexánsav-n-buálanúd

4,6 g Z-Cha'Val-n-butilamidból kiindulva állítjuk elő a cún szerinti vegyületet, 1,36 g imidazol és 2,3 g terc-butil-dimetil-klórszilán jelenlétében, 75 ml dimetflformamidban. 60

44. példa

N-[2(RS)-benzü-3-terc-butiI-szuIfonil-propionil]

-His-ChaWal-n-butilamid (2-ldóretoxi-karbonfl-védőcsoporthasításával)

830 mg 5(S)-[N-(2(RS)-benzil-3-terc-butiI-szulfonil-propionil)-hisztidinilj-amino-4(S)-(2-ldóretoxi-k arboníloxi)-ó-ciklohexil-2(S)-izopropil-hexánsav-nbutüamidhoz, 20 ml dimetilformamidban 0,8 g széndiszulfid és 2,5 gnátriumszulfid-monohidrát dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 10 percen át melegítjük 40 ’C-on, majd bepároljuk. Amaradékotetilacetátbanfelvesszük, 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, ismét bepároljuk és 100 g szilikagélen végzett Has-kromatografálással (futtatószer jele: M) tisztítjuk. Atermékazonosa2.példábanleírt eljárás szerint előállított diasztereomer eleggyel. Rf(O)« 0,30 és 0,35 (két diasztereomer).

A kiindulási anyagot a 43a) és b) példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan Z-Cha'Val-n-butilamidból és

2- kIóretoxi-klórformiátbóI kiindulva, hisztidinnel és 2benzü-3-terc-butil-szulfonil-propionsavval kondenzálva álíítjukelő.

45. példa

Alternatív reakciókörülmények N-[2(RS)-benzil3- terc-butil-szulfoniI-propionil]-His-Cha^c Val-n-butilamidkondenzációval történő előállítására

a) Bisz-(2-oxo-3-oxazolidmil)-foszfinsavkloriddal mg 2-benzü-3-terc-butil-szuIfonil-propionsavat, 81 mg H-His-Cha^cVal-n-butilamÍdot és 47 mg bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsavldoridot 4 ml acetonitrilben 20 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 70 g, 60 jelű szilikagélen végzett Elash-kromatografálással tisztítjuk (Q jelű rendszerben). Rf(O)« 0,30 és 0,35 (két diasztereomer).

b) l-benzo-triazolilojd-trisz-(dimetíl-amno)foszfónium-hexafluoroboráttal (Castro reagens, BOP) mg 2-benziI-3-terc-butil-szulfonil-propionsavat, 81 mg H-Hís-Cha^cVal-n-butíIamidot és 78 mg cin szerinti BOP reagenst 5 ml metilénldoridban 20 órán át keverünk szobahőmérsékleten és a reakcióelegyet aza)pontbanleírtakszerintfeldolgozzuk.

c) 2-etoxi-l-karboml-l,2-dihidrokinotin (EEDQ-val) mg 2-benzil-3-terc-butil-szulfoniI-propionsavat, 81 mg H-His-ChaVal-n-butilamidot és 44 mg cin szerinti EEDQ reagenst 4 ml tetrahidrofuránban 20 órán át keverünk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet az a) pontban leírtak szerint feldolgozzuk.

46. példa

Az előző példákbanleírteljárásokhozhasonlóan állítjuk elő akövetkező vegyületeket:

a) N-(2(RS)-benzil-3-szulfamoil-propionil)-HisChaVal-n-butilamid,

HU 204286 Β

b) N-(2(RS)-benzil-3-metil-ammo-szulfonil-propionüj-His-Cha^Val-n-butüamid,

c) N-(2(S)-benzil-terc-butil-szulfonü-propionü)His-Cha^cGly(OH)-metüamid,

d) N-(2(S)-benzü-3-terc-butíl-szulfonü-propüonüHis-Cha^cVal-(2-szulfo-etü)-amid,

e) N-(2(S)-benzü-3-terc-butü-szulfonil-propionü)His-Cha^cVal-(4-amino-butíl)-amíd.

47. példa

Zselatin oldat

N-(2(S)-benzü-3-terc-butü-szulfonil-propionü)-H is-Cha'Val-n-butüamid sterilre szűrt oldatát melegítés közben steril zselatinoldattal keverjük össze — mely konzerválószerként fenolt tartalmaz — aszeptikus körülmények között úgy, hogy 1,0 ml oldat a következő összetételű legyen:

N-(2(S)-benzil-3-terc-butü-szulfonil-propionil)-His-Cha^al-n-butilamid 3 mg

Zselatin 150 mg

Fenol 4,7 mg

Desztillált víz 1,0 ml-re kiegészítve

Akeveréket aszeptikus kőrülményekközött 1 ml-es fiolákba töltjük.

48. példa

Steril szárazanyag, injekciós felhasználásra mg N-(2(S)-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil)-His-Cha^cVal-n-butilamidot oldunk 20 mg mannit 1 ml vízzel készített oldatában. Az oldatot sterilre szűrjük és aszeptikus körülmények között egy 2 ml-es ampullába töltjük, mélyhűtjük és liofilizáljuk. Felhasználás előtt a liofilizátumot 1 ml desztillált vízben vagy 1 mifiziológiás sóoldatban oldjuk. Az oldatot intramuszkulárisan vagy intravénásán adagoljuk. Ezt a dózisadagot duplakamrás injekciós ampullába is tölthetjük.

49. példa

3,5 g Mygliol 812^R és 0,08 g benzüalkohol keverékében 500 mg finoman őrölt (,0 pm) N-(2(S)-benzü-3terc-butü-szulfonü-propionü)-His-Cha^c Val-n-butilamidot szuszpendálunk. Ezt a szuszpenziót egy adagoló szeleppel eüátott tartályba töltjük 5,0 gFreon^R-t töltünk a szelepen keresztül, nyomás alatt a tartályba. Rázással a Freon^R oldódik a Mygliol-benzüalkohol keverékében. Ez a Spray-tartály körülbelül 100 egyszeri dózist tartalmaz, mely egyenként adagolható.

50. példa

Lakktabletták

000 darab, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállításához a következő alkotórészeket dolgozzuk fel:

N-(2(S)-benzü-3-terc-butil-szulfonü-propionü)-His-Cha'Val-n-butüamid 1000 g

Kukoricakeményítő 680 g

Kolloidális kovasav 200g

Magnéziumsztearát 20 g

Sztearinsav 50 g

Nátriumkarboximetü keményítő 250 g

Víz szükségszerint

Az N-(2(S)-benzü-3-terc-butü-szulfonil-propionil)-His-Cha^cVal-n-butilainid, 50 g kukoricakeményítő és a kolloidális kovasav keverékét 250 g kukoricakeményítőből, 2,2 kg ionmentesített vízzel készített keményítőcsirízzel egy nedves tömeggé dolgozzuk fel.

Ezt egy 3 mm lyukméretű szitán áttörjük és 45 °C-on, percen át, rázó tálcás szárítóban szárítjuk. A száraz granulátumot egy 1 mm lyukméretű szitán átszitált keverékével összekeverjük és enyhén domború tablettákká préseljük.

A préselt tablettákat egy 45 cm átmérőjű drazsírozó üstben 20 g sáliakból és 40 ghidroxipropilmetíl-cellulózból(kisvis2kozitású) HOgmetanolés 1350gmetüénldorid elegyével készített oldattal 30 percen át egyenletesen peremezve bevonjuk. 60 °C-os levegő egyidejűleg történő befújásával szárítunk.

A fent említett hatóanyag helyett más, az előző példákban leírt eljárások szerint előállított hatóanyagot is használhatunk.

Az l-45.példákkitermelési értékei a kővetkezők:

-a eljárásváltozat, egy Rj-OHképletű vegyületnek egy H-A-NR2~CHR3-CHOH-CH2-CHR₅-COR6 kepletű aminnal, DCCI-vel és HOBt-vel dimetilformamidban végzett kondenzációja, az 1-19., 21-33. és 35-38. példáknál: 70-951%,

- ugyanaz a reakció bisz(2-oxo-3-oxazolidinü)foszfinsawal acetonitrilben, 45a példánál: 801%,

- ugyanaz a reakció BOP-vel CB^C^-ban, 45b példánál: 851%,

- ugyanaz a reakció EEDQ-val tetrahidrofuránban, 45c példánál: 701%,

-a eljárásváitozat, egy R_rA-OH képletű vegyületnek egy H-A-NR^-CHRg-CHOH-CHg-CHRj-CORg képletű aminnal, DCCI-vel dimetil-formamidban végzett kondenzációja, 40. példánál: 401%,

- b eljárásváltozat, egy (Π) képletű ketonnak R₄= OH képlet alkohollá történő redukciója, 39. példánál: 801%,

- c eljárásváltozat, R^aSO₂H képletű szulfinsavnak egy (Vffl) képletű akrilsavszármazékkal való addícíója, 42. példánál: 701%,

-védőcsoportok lehasítása, 20., 43. és 44. példánál: 60-90.t%,

- egy szulfidnak 3-3dórperbenzoesawal szulfonná történő oxidációja, 34. példánál: 901%,

- egy szulfoxidnak nátriumperjodáttal szulfonná történő oxidációja, 41. példánál: 901%.

Claims (10)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — mely képletben

Rj jelentése (la) általános képletű csoport, ahol

R^a 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenücsoport, piridücsoport, tiazolinil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, hidroxücso27

HU 204286 Β port, (1-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos)-alkü-ammo-csoport, vagy egy olyan, aminocsoport, mely egy öt-vagy hattagú telített gyűrű része,

R^bfenflcsoport, 5 mértéke 0,1 vagy 2, nértékeOvagyl, q értékel vagy 2,

A jelentése L-alanin, L-szerin vagy L-hisztidin kétvegyértékű csoportja, 10

R₃ jelentése (5-7 szénatomos)-ciIdoallíil-(l-4 szénatomos)-alldl-csoport,

R₄ jelentése hidroxilcsoport, '

R₅ jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkütio-csoport 15 vagy (1-4 szénatomos)-alkü-szulfonü-csoport, és B_ő jelentése (1-6 szénatomos)-alkü-amino-csoport, (3-7 szénatomos)-alkü-amino-csoport, amely az tűszénatomján karboxil- és-amino-csoporttai, vagy (1-4 szenatomos)-alkoxi-karhonil-csoporttal szubsztituált, vagy imidazo!ü-(l-4 szénatomos)-alkü-amino-csoport, ahol azRj ésR₄ csoportbanlévő aszimmetriás szénatomos (R), (S) vagy (RS) konfigurációjának, az R_s csoportban lévők (S) vagy (RS), míg az R₃ szubszíituenst viselő, valamint azR₆ csoportban lévő aszimmetriás szénatomok (S) konfigurációjúnk, valamint az üyen, bázikus csoporíoltat tartalmazó vegyületek savaddícióssóinakésizomerjeinekeló'állítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (F) általános képletű vegyület végállású karboxücsoporttal rendelkező fragmensét vagy enáltalános képletű vegyületté kiegészítő, szabad aminocsoportot tartalmazó fragmenssel vagy ennek egy aktivált aminocsoportot tartalmazó reakcióképes származékával — mely reakciókomponensekben az előforduló szabadfunkciós csoportok areakcióban résztvevő csoportok kivételével kívánt esetben védett alakban vannak jelen—kondenzálunk, vagy

b) egy (Π) általános képletű vegyületet —melyben A,

Rj, R₃,R₅ és R_ő jelentésea tárgyi körbenmegadott és a szabad funkciós csoportok a reakcióban résztvevő ketocsoport kivételével kívánt esetben védett alakban vannak jelen — egy redukálószerrel reagáltatunk, vagy

c) olyan (í) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Rj olyan (Fa) általános képletű csoport — ahol R^a, R^b, q jelentése a tárgyi körben megadott, m értéke 0 vagy 2, n értéke 1 — egy R^aS(O)_mH általános képletű vegyületet vagy ennek valamely sóját egy (VIH) általános képletű vegyülettel —ahol a szubsztituensek az említett jelentésűek és a szabad funkciós csoportok kívánt esetben védett alakban vannak jelen — addícionálunk, és adott vagy kívánt esetben egy kapott vegyületről a jelenlevő védőcsoportokatlehasítjúk, kívánt esetben

i) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A, R₃, R₄, R₅ és R₆ jelentése a tárgyikor szerinti, Rj olyan (Ta) általános képletű csoport, ahol m értéke 0 vagy 1, R^a, R^b, n és q jelentése a tárgyi kör szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, melynélRj olyan (la) általános képletű csoport, aholR®, R^b, n és q jelentése a tárgyi kör szerinti, és m értéke 2, vagy az A, R₃, R₄, R₅ és R₆ jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy

n) egy kapott (Γ) általános képletű vegyületet, melynél azA,R₃, R₄,R₅ ésRg jelentése atárgyikör szerinti, Rj olyan (Fa) általános képletű csoport, ahol R^a jelentése (1-4 szénatomos)-alkü-imidazolü-csoport, R^b, n és q jelentése a tárgyi kör szerinti, és m értéke 0, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, melynél az Rj olyan (la) általános képletű csoport, ahol R^a jelentésehidroxücsoport, R^b,n és q jelentése afenti, és az A, R₃, R₄,R₅ és Rg jelentése atárgyikör szerinti, és/vagy in) egy kapott (I) ál talánosképletű szabad vegyületet savaddíciós sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egymásik savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy 20 iv) egy kapott izomerelegybőí az egyes izomereket elválasztjuk. (Elsőbbsége: 1987.02.06.)

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hpgy valamely φ általános képletű vegyület egy végáüású karboxücsoportot tartalmazó fragmensét vagy 25 egy ebbőllevezethetőaktivált észtert, reakcióképes anhidridetvagyreakcióképes ciklusos amidot egy (I) általános képletű vegyületté kiegészítő, szabad aminocsoportot tartalmazó fragmenssel—mely reakciókomponensekben előforduló szabad funkciós csoportok a re30 akcióban résztvevő csoportok kivételével kívánt esetben egy N-hidroxiamino- vagy N-hiodroxi-amido-vegyüleí és/vagy kondenzálószer, ígykarbodiimid- karbonü-diimidazol, 1,2-oxazoIium-vegyületek, egy 1,2dihidrokinolin vagy egy aktivált foszforsav-vegyület, 35 kívánt esetben egy szerves bázis vagy alkálífémkarbonát jelenlétében, inért poláros, aprotikus oldószerben, -40 'C és +100 ’C-on kondenzálunk, és adott vagy kívánt esetben egy kapott vegyületről a jelenlevő védőcsoportokat savval, bázissal, hidrogénezéssel vagy egy 40 redukálószerrel kezelve lehasítjuk, kívánt esetben egy kapott sóképzőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy az adott esetben kapott izomerelegybőí 45 az egyes izomereket szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1987. 02.06.)

3. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárása vagy az clyan c) eljárás, ahol azR^a-S(O)_mH általános képletű vegyületben m értéke O, R^a jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy 50 az i, iii, iv eljáráslépés vagy a 2. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, melyképletben

R j egy (Ta) általános képletű csoport, ahol

R^a 1-4 szénatomos alkücsoport, piridUcsoport vagy 55 1-4 szénatomos alkflcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport,

R^bfenücsoport, mértéke 0,1 vagy 2, n értékel,

50 q értéke lvagy2,

HU 204 286 Β

A az L-hisztidin kétvegyértékű csoportja,

R₃ cildohexil-metil-csoport,

R₄ hidroxilcsoport,

R₅izopropilcsoport, és

R₆1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és izomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunkki. (Elsőbbsége: 1986.02.07.)

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekképletben

Rj egy (la) általános képletű csoport, ahol

R^a 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-pirídíl-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, vagy di-( 1—4 szénatomos)-alkii-amino-csoport,

R^b fenilcsoport, mértéke 2, n értékel, q értékel,

A az L-alanin, L-szerín vagy L-hisztidin két vegyértékűcsoportja,

R₃ (5-7 szénatomos)-cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkü-csoport,

R₄ hidroxilcsoport,

R₅ metilcsoport, izopropil-csoport, metoxi-csoport, metil-tio-csoport, vagymetfl-szulfonil-csoport, és

Rg 1 -6 szénatomos alkil-amino-csoport vagy 5-amíno-5-karboxi-n-pentil-amxno-csoport, az R₃ és R₄ csoportokkal kapcsolódó szénatomok

S-konfigurációjúak, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és izomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunkki. (Elsőbbsége: 1987.02.06.)

5. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárása vagy az olyan c) eljárás, ahol az R^a-S(O)_mH általános képletű vegyületben m értéke O, R^a jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy az i, iii, iv eljáráslépés vagy a 2. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek, melyképletben

R-ι egy (la) általános képletű csoport, ahol

R^a terc-butil-csoport,

R^bfenücsoport, mértéke 2, n értékel, q értékel,

A az L-hisztidin kétvegyértékű csoportja,

R₃ ciklohexü-metil-csoport,

R₄ hidroxilcsoport,

R₅ izopropücsoporí és

Rg n-butil-amino-csoport, az R₃, R₄ és R_s csoporttal kapcsolódó szénatomok és az (la) általános részképlet metin-C-atomja S-konfxgurációval rendelkeznek, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és izomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunkki. (Elsőbbsége: 1986.08.20.)

6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület, melynek képletében

Rl egy (la) általános képletű csoport, ahol

R^a terc-butil-csoport,

R^b fenilcsoport, mértéke 2, n értékel, q értékel,

AazL-hisztidinkétvegyértékű csoportja,

R₃ ciklohexil-metil-csoport,

R₄ hidroxilcsoport,

R₅ metilcsoport, és

R₆ metil-amino-csoport, az R₃ és R₄ csoporttal kapcsolódó C-atomok és az (Ta) általános részképlet metin-C-atomja S-konfígurációval rendelkeznek és az R₅ csoporttal kapcsolódó Catom S-konfigurációjú, valamint e vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és izomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987. 02. 06.)

7. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárása vagy az olyané) eljárás, ahol az R^a-S(Ó)_mH általános képletű vegyületben m értéke O, R^a jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy az i, iii, iv eljáráslépés vagy a 2. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, melynek képletében

Rj egy (Ta) általános képletű csoport, ahol

R^a terc-butil-csoport,

R^b fenilcsoport, mértéke 2, n értékel, q értékel,

AazL-hisztidinkétvegyértékű csoportja,

R₃ ciHohexil-metil-csoport,

R₄ hidroxilcsoport,

R₅ izopropilcsoport, és

R_ő n-butil-amino-csoport, az R₃, R₄ és R_s csoporttal kapcsolódó szénatomok és az (ía) általános részképlet metin-C-atomja S-konfigurációval rendelkeznek, valamint e vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és izomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunkki. (Elsőbbsége: 1986.08.20.)

8. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárása vagy az olyan c) eljárás, ahol az R^a-S(O)_mH általános képletű vegyületben m értéke O, R^a jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy az i, iii, iv eljáráslépés vagy a 2. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, melynekképletében

R_t egy (ía) általános részképletű csoport, ahol

R^a terc-butil-csoport,

R^b fenilcsoport, mértéke 2, n értékel, q értékel,

A azL-hisztidin kétvegyértékű csoportja,

R₃ ciklohexil-metil-csoport,

R₄ hidroxilcsoport,

R₅ izopropilcsoport, és

Rg n-butil-amino-csoport,

HU 204286 Β az R₃, R₄ és R₅ csoporttal kapcsolódó szénatomok és az (la) általános részképletmetin-C-atomja S-konfigurációval rendelkeznek, valamint e vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és izomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunkki. (Elsőbbsége: 1986.08.20.)

9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (Γ) általánosképletűvegyület,melynekképletében

Rj_ egy(Ta) általánosrészképletű csoport, ahol

R^aterc-butil-csoport,

R^bfenücsoport, mértéke2, n értékel, q értékel,

AazL-íusztidinkétvegyértékű csoportja,

R₃ ciklohexil-metil-csoport,

R₄ hidroxilcsoport,

R₅ izopropilcsoport, és

Rgmetil-amino-csoport, az R₃, R₄ és R5 csoporttal kapcsolódó szénatomok és az (la) általános részképlet metin-C-atomja S-konfiguráciővalrendelkeznek, valamint e vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és izomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunkki. (Elsőbbsége: 1987.02.06.)

10. Eljárás—előnyösen magas vérnyomás és szívelégtelenségek elleni—gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet—ahol Rj, A, R₃, R₄, R₅ és Rg az 1. igénypontban megadott jelentésű—vagy egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, vagy izomerjét a győgyszerkészítésnél használatos hordozóanyagokkal és kívánt esetben adalékanyagokkal Összekeverve gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel (Elsőbbsége: 1987,02.06.)

HU 204286 Β Int.Q.⁵: C 07 K 5/02

H. 'Rb R 5 0 ϊ r r 8

RpA-N —CH — CH — CH^—CH—C—R₆ (I)

R^a- s - (CH_Z)„- CH—c— (ó)_m

Re 0 c-ch₂- CH-C-R

Re 0

I i

M-CHj-CH-C-Rg (IV) (la) («)

OH R_s 0 b , , I 1' I I II

R -(CH,)_a- C-C-A-N-CH —CH—CH,—CH-C—R, ² °t || i ^{2 6}

CH₂

H 0 _n * I II

R,-A-N-CH-C-OH ^RJ (Xl) ? Ψ

Rp A-N-CH-CH-CH_?— CH- C-OH I ^ώ

Rx

H Rl (vm)

Hot-CH₂-CH-C-R₆

R₅ 0 (xil) (XIX) r₅ o

H-A-N-CH-CH-CH_a-CH-C-R_g (χ\)

R·

HU 204286 Β IntCl.⁵: C07K5/02

Η. K &s

I I I

ΗΝ— CH- CH-CH CH - C -R₆