DD260500A5 - Verfahren zur herstellung von durch schwefelhaltige gruppen substituierten 5-amino-4-hydroxy-valerylderivaten - Google Patents

Abstract

Durch schwefelhaltige Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxy-valerylderivate Verbindungen der Formel (I), worin R1 durch eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe substituiertes Acyl, A einen gegebenenfalls N-alkylierten a-Aminosaeurerest, der N-terminal mit R1 und C-terminal mit der Gruppe -NR2- verbunden ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, gegebenenfalls veraethertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl, R4 Hydroxy, veraethertes oder verestertes Hydroxy, R5 Niederalkyl, gegebenenfalls veraethertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Carbomyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes Mercapto, Sulfinyl oder Sulfonyl und R6 substituiertes Amino darstellen, und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen hemmen die blutdrucksteigernde Wirkung des Enzyms Renin und koennen als Antihypertensiva verwendet werden. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von durch schwefelhaltige Gruppen substituierten 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen hemmen die Wirkung des Enzyms Renin und können als Anithypertensiva und zur Behandlung von Herzinsuffizienz verwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Im Ausschließungspatent der Deutschen Demokratischen Republik DD 239210 sind Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivaten beschrieben, die die Wirkung des Enzyms Renin hemmen. Diese Verbindungen sind an der Aminogruppe durch einen Acyl-a-aminoacyl-Rest substituiert, enthalten jedoch keinen Schwefel.

Es besteht ein weiteres Bedürfnis nach Verbindungen, die die Wirkung des Enzyms Ren in hemmen und als Antihypertensiva eingesetzt werden können. Insbesondere besteht ein Bedürfnis nach oral wirksamen Antihy-pertensiva.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von durch schwefelhaltige Gruppen substituierten 5-Amino-4-hydroxyvaierylderivaten, die die Wirkung des Enzyms Renin hemmen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit der Eigenschaft, die Wirkung des Enzyms Renin zu hemmen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden durch schwefelhaltige Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate der Formel

Ra Ru Rs Q

-A-N-CH-CH-CH₂-CH-C

R₁-A-K-CH-CH-CH₂-CH-C-R₆ (D,

worin R₁ durch eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe substituiertes Acyl mit Ausnahme eines gegebenenfalls N-substituierten Acylrestes einer natürlichen Aminosäure, A einen gegebenenfalls N-alkylierten a-Aminosäurerest, der N-terminal mit R₁ und C-terminal mit der Gruppe-NR₂-verbunden ist, R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl, R₃ Wasserstoff, Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl, R₄ Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy, R₅ Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylnieoeralkyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes Mercapto, Sulfinyl oder Sulfonyl und R₆ substituiertes Amino mit Ausnahme eines von einer α-Aminosäure abgeleiteten Aminorestes darstellen, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen hergestellt.

In der Beschreibung der vorliegenden Erfindung bedeutet der bei der Definition von Gruppen oder Resten, z.B. Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyl etc., verwendete Ausdruck „Nieder", daß die so definierten Gruppen oder Reste, falls nicht ausdrücklich anders definiert, bis einschließlich 7 und bevorzugt bis einschließlich 4C-Atome enthalten.

Die durch R₃, R₄ und R₅ substituierten C-Atome können die R-, S-oder R,S-Konfiguration haben. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die durch R₃ und R₄ substituierten C-Atome die S-Konfiguration aufweisen.

Die in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten allgemeinen Ausdrücke und Bezeichnungen haben vorzugsweise die folgenden Bedeutungen:

ACyIR₁ hat z. B. bis zu 25 C-Atome und ist in erster Linie eine durch eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe und gegebenenfalls durch weitere. Heteroatome enthaltende Gruppen substituierte Acylgruppe einer gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen, heteroaromatischen oder

heteroaromatisch-aliphatischen Carbonsäure mit Ausnahme der gegebenenfalls N-substituierten natürlichen Aminosäuren Methionin.

Bevorzugte Substituenten R₁ sind Acylgruppen der Formel

R^a - S - (CH₂) - CH - (CH₂) - C -

(O). ' ^Ö

^m (CH₂) da),

worin R^a unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Mono-, Bi- oder Tricycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Arylniederalkyl, Arylniederalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, Heteroarylniederalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Hydroxy oder unsubstituiertes oder substituiertes Amino, R^b Wasserstoff, Mono-, Bi- oder Tricycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, mO, 1 oder 2, nO, 1 oder 2, pO, 1 oder 2 und qO, 1, 2, 3 oder 4 darstellt.

Das Methin-Kohlenstoffatom in der Teilformel la und, falls ml ist, auch das Schwefelatom können in der R-, S-oder R,S-Konfiguration vorliegen.

Niederalkyl R^a hat vorzugsweise 1-7 C-Atome und ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder tert-Butyl, welche durch eine oder mehrere funktionell Gruppen, beispielsweise Hydroxy, veräthertes Hydroxy, ζ. B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, oder Phenyloxy, verestertes Hydroxy, ζ. B. Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, ζ. B. Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, ζ. B. Carbamoyl oder Mono- oder Diniederalkylcarbamoyl, wie Methyl- oder Dimethylcarbamoyl, Cyano, Amino, substituiertes Amino, ζ. B. Mononiederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino oder substituiertes Amino, worin die Aminogruppe Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus enthaltend ein bis zwei Stickstoffatome und gewünschtenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, oder durch Oxo substituiert sein können.

Substituiertes Niederalkyl R^a ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, z. B. 2-Hydroxyäthyl, Niederalkoxyniederalkyl, z. B.

Niederalkoxyäthyl, wie 2-Methoxyäthyl, Phenoxyniederalkyl, z. B. 2-Phenoxyäthyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, z. B.

Niederalkanoyloxyäthyl, wie 2-Acetoxyäthyl, Halogenniederalkyl, z. B. Halogenäthyl, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthyl, Hydroxysulfonyloxyniederalkyl, z. B. 2-Hydroxysulfonyloxyäthyl, Carboxyniederalkyl, z. B. Carboxymethyl oder 2-Carboxyäthyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, z. B. Niederalkoxy.carbonylmethyl oder Niederalkoxycarbonyläthyl, wie Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, Äthoxycarbonylmethyl oder 2-Äthoxycarbonyläthyl, Carbamoylniederalkyl,

z. B. Carbamoylmethyl oder 2-Carbamoyläthyl, Niederalkylcarbamoylniederalkyl, z. B. Methylcarbamoylmethyl, Diniederalkylcarbamoylniederalkyl, z. B. Dimethylcarbamoylmethyl, Cyanoniederalkyl, z. B. 2-Cyanoäthyl, Aminoniederalkyl,

z. B. 2-Aminoäthyl, Niederalkylaminoniederalkyl, z. B. 2-Methylaminoäthyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, z. B. 2-Dimethylaminoäthyl, Morpholinoniederalkyl, z. B. 2-Morpholinoäthyl, Piperidinoniederalkyl, z. B. 2-Piperidinoäthyl, Acylaminoniederalkyl, z. B. Niederalkanoylaminoniederalkyl, wie 2-Acetylaminoäthyl, Benzyloxycarbonylaminoniederalkyl, wie 2-Benzyloxycarbonylaminoäthyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, wie 2-tert-Butoxycarbonylaminoäthyl, oder Oxoniederalkyl, z. B. 2-Oxopropyl oder 2-Oxobutyl.

Niederalkenyl R^a enthält z. B. 2-7, insbesondere 2—4, C-Atome und ist z. B. Vinyl, Allyl oder 2- oder 3-Butenyl, Niederalkenyl R^a kann durch die gleichen Substituenten substituiert sein wie Niederalkyl, z.B. durch Hydroxy, veräthertes Hydroxy, z.B. Methoxy, verestertes Hydroxy, ζ. B. Acetoxy, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, Carboxy, verestertes Carboxy, ζ. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, oder amidiertes Carboxy, z. B. Carbamoyl.

Niederalkinyl R^a enthält z.B. 2-7, insbesondere 2-A, C-Atome und ist beispielsweise Äthinyl, 1-Propinyl oder 2-Propinyl.

Cycloalkyl R^a oder R^b enthält z. B. 3-8, insbesondere 3-6, C-Atome und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Bicycloalkyl R^a oder R^b enthält z. B. 5-10, insbesondere 6-9, C-Atome und ist z. B. Bicyclohexyl, -heptyl, -octyl, -nonyl oder -decyl, z.B. Bicyclo[3_v1.0.]hex-1-, -2-oder-3-yl, Bicyclo[4.1.0]-hept-1-oder-7-yl, Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl,z. B. endo-oder exo-Norbomyl, Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl, Bicyclo[3.3.0]oct-3-yl öder Bicyclo[3.3.1 ]non-9-yl, ferner α-oder ß-Decahydronaphthyl.

Tricycloalkyl R^a oder R^b enthält z. B. 8-1 OC-Atome und ist z. B. Tricyclo[5.2.1.0²'⁶]dec-8-yl oder Ädamantyl, wie 1-Adamantyl.

Cycloalkylniederalkyl R^a enthält z. B. 4-10, insbesondere 4-7, C-Atome und ist beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyciobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl.

Die genannten cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können durch die gleichen Substituenten wie Niederalkyl R^a substituiert sein.

Aryl R^aoder R^b enthält z. B. 6 bis 14C-Atomeund ist beispielsweise Phenyl, lndenyl,z. B. 2-oder4-lndenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Anthry¹ z.B. 1-oder 2-Anthryl, Phenanthryl,z.B. 9-Phenanthryl, oder Acenaphthenyl,z.B. 1-Acenaphthenyl. Aryl R^a oder R^b ist beispielsweise durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Acyloxy, z. B. Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, Amino, Niederalkylamino, z. B. Methylamine, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, Acylamino, ζ. B. tert-Butoxycarbonylamino, oder Halo, ζ. B. Chlor, Brom oder Jod, substituiert, wobei der Substituent in irgendeiner Stellung des Arylrestes, z.B. in o-, m-oder p-Stellung des Phenylrestes, stehen kann und der Aryl rest auch mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein kann.

Arylniederalkyl R^a hat z.B. 7 bis 15 C-Atome und enthält beispielsweise einen unter Niederalkyl R^a genannten unsubstituierten oder substituierten, gegebenenfalls verzweigten Restund einen unter Aryl R^a oder R^b genannten unsubstituierten oder substituierten Rest. Ein solches Arylniederalkyl ist beispielsweise Benzyl, Niederalkylbenzyl, wie 4-Methylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, wie 4-Methoxybenzyl, 2-Phenyläthyl, 2-(p-Hydroxyp,henyl)-äthyl, Diphenylmethyl, Di-(4-methoxyphenyl)-methyl, Trityl oder α- oder ß-Naphthylmethyl.

Arylniederalkenyl R^a hat z.B. 8 bis 16 C-Atome und enthält beispielsweise einen¹ unter Niederalkenyl R^a genannten unsubstituierten oder substituierten Rest und einen unter Aryl R^a oder R^b genannten unsubstituierten oder substituierten Rest.

Ein solches Arylniederalkenyl ist beispielsweise Styryl, 3-Phenylallyl, 2-(a-Naphthyl)-vinyl oder 2-(ß-Naphthyi)-vinyl.

Unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl R^a oder R^b ist mono-, bi- odertricyclisch und enthält ein bis zwei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. R^a oder R^b ist beispielsweise Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl,

Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, lndolyl, Chinolyl, lsochinolyl, Chinoxalinyl, ß-Carboliiiyl oder ein benzannelliertes, cyclopenta- cyclohexa- oder cyclohepta-annelliertes Derivat dieser Reste. Dieser Heterocyclus kann an einem Stickstoffatom durch Oxido, Niederalkyl,z. B. Methyl oder Äthyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoff-Atomen durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, Halogen, z. B. Chlor, Hydroxy, Niederalkoxy, ζ. B. Methoxy, Phenylniederalkoxy, z. B. Benzyloxy, oder Oxo substituiert und teilweise gesättigt sein und ist beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenyl-pyrrolyl, z. B. 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-lmidazolyl, Methylimidazolyl,z. B. 1-Methyl-2-, 4-oder5-imidazolyl, 1,3-Thiazol-2-yl,2-, 3-oder4-Pyridyi, 1-Oxido-2-, 3-oder4-pyridinio, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5-lndolyl, substituiertes 2-lndolyl, z. B. 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl, 1 -Benzyl-2- oder 3-indolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl,4-Hydroxy-2-chinolyl, 1-, 3-oder4-lsochinolyi, 1-0x0-1,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzthiazolyl, Benz[e]indol-2-yl oder ß-Carbolin-3-yl.

Heteroarylniederalkyl R^a enthält z. B. einen unter Niederalkyl R^a genannten unsubstituierten oder substituierten Rest und einen unter Heteroaryl R^a oder R^b genannten unsubstituierten oder substituierten Rest und ist beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolylmethyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-äthyl, 4-lmidazolylmethyl, 2-(4-lmidazolyl)-äthyl, 2- oder 3-lndolylmethyl, 2-(3-lndolyl)-äthyl oder 2-Chinolylmethyl.

Hydroxy R^a ist unsubstituiert oder beispielsweise durch Niederalkyl oder Aryl substituiert und ist z. B. Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, n-Butoxy, Phenoxy, 4-Hydroxyphenoxy oder 3,4-Methylendioxyphenoxy.

Amino R^a ist unsubstituiert, durch eine oder zwei Niederalkylgruppen oder durch Arylniederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oderArylmethoxycarbonyl substituiert oder Teil eines fünf-oder sechsgliedrigen Heterocyclus enthaltend ein bis zwei Stickstoffatome und gewünschtenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ist z. B. Amino, Methylamino, Äthylamino, isopropylamino, n-Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylamino, Acetylamino, Pivaloylamino, Methoxy-, Äthoxy-oder tert-Butoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Methyl-4-Pyridazinyl, 4-Morpholinyl oder 4-Thiomorpholinyl.

A ist ein bivalenter Rest einer α-Aminosäure, beispielsweise einer natürlichen α-Aminosäure mit der L-Konfiguration, wie sie normalerweise in Proteinen vorkommen, eines Homologen einer solchen Aminosäure, z. B. worin die Aminosäureseitenkette um eine oder zwei Methylengruppen verlängert oder verkürzt ist und/oder eine Methylgruppe durch Wasserstoff ersetzt ist, einer substituierten aromatischen α-Aminosäure, z. B. eines substituierten Phenylalanins oder Phenylglycins, worin der Substituent Niederalkyl, z. B. Methyl, Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Niederalkanoyloxy, z.B.Acetoxy,Amino, Niederalkylamino, z.B. Methylamino,Diniederaikylamino,z.B. Dimethylamino, Niederalkanoylamino,z.B. Acetylamino oder Pivaloylamino, Niederalkoxycarbonylamincz. B. tert-Butoxycarbonylamino, Arylmethoxycarbonylamino, z. B. Benzyloxycarbonylamino, und/oder Nitro sein kann und ein- oder mehrfach vorkommt, eines benzannellierten Phenylalanins oder Phenylglycins, wie a-Naphthylalanins, oder eines hydrierten Phenylalanins oder Phenylglycins, wie Cyclohexylalanins oder Cyclohexylglycins, einer fünf- oder sechsgliedrigen cyclischen, benzannellierten α-Aminosäure, z. B. lndolin-2-carbonsäure oder "!^,S^-Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure, einer natürlichen oder homologen α-Aminosäure, in der^eine Carboxygruppe der Seitenkette in veresterter oder amidierter Form vorliegt, z. B. als Niederalkyiestergruppe, wie Methoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl, oder als Carbamoyl-, als Niederalkylcarbamoyl-, wie Methylcarbamoyl, oder als Diniederalkylcarbamoylgruppe, wie Dimethylcarbamoyl, in.der eine Aminogruppe der Seitenkette in acylierter Form vorliegt, z. B. als Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino oder Pivaloylamino, als Niederalkoxycarbonylamino-, wie tert-Butoxycarbonylamino, oder als Arylmethoxycarbonylaminogruppe, wie Benzyloxycarbonylamino, oder in der eine Hydroxygruppe der Seitenkette in verätherter oder veresterter Form vorliegt, z. B. als Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, als Arylniederalkoxygruppe, wie Benzyloxy, oder als Niederalkanoyloxygruppe, wie Acetoxy, oder eines Epimeren einer solchen Aminosäure, d. h. mit der unnatürlichen D-Konfiguration.

Solche Aminosäuren sind beispielsweise Glycin (H-GIy-OH), Alanin (H-AIa-OH), Valin (H-VaI-OH), Norvalih (a-Aminovaleriansäure), Leucin, (H-Leu-OH), Isoleucin (H-Me-OH), Norleucin (α-Aminbhexansäure, H-NIe-OH), Serin (H-Ser-OH), Homoserin (α-Amino-y-hydroxybuttersäure), Threonin (H-Thr-OH), Methionin (H-Met-OH), Cystein (H-Cys-OH), Prolin (H-Pro-OH), trans-3- und trans-4-Hydroxyprolin, Phenylalanin (H-Phe-OH), Tyrosin (H-Tyr-OH), 4-Nitrophenylalanin, (4-Aminophenylalanin, 4-Chlorphenylalanin, ß-Phenylserin (ß-Hydroxyphenylalanin), Phenylglycin, a-Naphthylalanin, Cyclohexylalanin (H-Cha-OH), Cyclohexylglycin, Tryptophan (H-Trp-OH), lndolin-2-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, Asparaginsäure (H-Asp-OH), Asparagin (H-Asn-OH), Aminomalonsäure, Aminomalonsäure-monoamid, Glutaminsäure (H-GIu-OH), Glutaminsäure-mono-tert-butylester, Glutamin (H-GIn-OH), N⁵-Dimethylglutamin, Histidin (H-His-OH), Arginin (H-Arg-OH), Lysin (H-Lys-OH), N^tert-Butoxycarbonyl-Iysin, δ-Hydroxylysin, Ornithin (α,δ-Diaminovaleriansäure), N^ä-Pivaloyl-ornithin, α,γ-Diaminobuttersäure oder α,β-Diamino-propionsäüre.

Der Aminosäurerest A kann N-terminal zur Erhöhung der Stabilität der Verbindung der Formel I gegen enzymatischen Abbau durch Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, substituiert sein.

A ist vorzugsweise der bivalente Rest von Alanin, Valin, Norvalin, L·.· jcin, Norleucin, Serin, veräthertem Serin, Prolin, Phenylalanin, ß-Phenylserin, a-Naphthylalanin, Cyclohexylalanin, lndolin-2-carbonsäure, I^^^-Tetrahydroisochinolin-S-'carbonsäure. Asparaginsäure, veresterter Asparaginsäure, Asparagin, Aminomalonsäure, Aminomalonsäure-monoamid, Glutaminsäure, veresterter Glutaminsäure, Glutamin, Diniederalkyl-glutamin, Histidin, Lysin, acyliertem Lysin, Ornithin oder acyliertem Ornithin, N-terminal gewünschtenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, substituiert. Ganz besonders bevorzugt als Gruppe A ist der bivalente Rest von Histidin, ferner auch von Serin und Alanin.

Niederalkyl R₂ oder R₃ hat die weiter vorn für Niederalkyl R^a genannten Bedeutungen. Niederalkyl R₂ ist vorzugsweise Methyl oder Äthyl. Niederalkyl R₃ ist vorzugsweise Isopropyl, Isobutyl, tert-Butyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl oder 2-Äthylbutyl. Hydroxyniederalkyl R₃ oder R₅ ist vorzugsweise Hydroxymethyl oder Hydroxyäthyl und ist gegebenenfalls durch eine der weiter unten für veräthertes oder verestertes Hydroxy R₄ angegebenen Gruppen verethert oder verestert.

Cycloalkyl R₃ oder R₅ hat die weiter vorn für Cycloalkyl R^a oder R^b genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Cycloalkylniederalkyl R₃ und R₅ hat die weiter vorn für Cycloalkylniederalkyl R^a genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise Cyclohexylmethyl.

Bicycloalkylniederalkyl R₃ oder R₅ enthält z. B. 6-14, insbesondere 7-12, C-Atome und ist beispielsweise durch die weiter vorn für Bicycloalkyl R^a oder R^b genannten Reste substituiertes Methyl oder Äthyl, z.B. Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl.

Tricycloalkylniederalkyl R₃ oder R₅ enthält z.B. 9-14, insbesondere 10-12, C-Atome und ist beispielsweise durch die weiter vorn fürTricycloalkyl R^a oder R^b genannten Reste substituiertes Methyl oder Äthyl, vorzugsweise 1-Adamantylmethyl.

Aryl R₃ oder Rs hat die weiter vom für Aryl R^a oder R^b genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise Phenyl.

Arylniederalkyl R₃ oder R₅ hat die weiter vorn für Arylniederalkyl R^a genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise Benzyl.

Eine verätherte Hydroxygruppe R₄ ist vorzugsweise durch solche organischen Reste veräthert, die unter physiologischen Bedingungen abspaltbar sind und nach der Abspaltung in der betreffenden Konzentration pharmakologisch unbedenkliche Spaltprodukte liefern.

Veräthertes Hydroxy R₄ ist z. B. Acyloxyniederaikoxy, worin Acyl die Acylgruppe einer gegebenenfalls verzweigten Niederalkancarbonsäure oder der durch gegebenenfalls verzweigtes Niederalkyl monoveresterten Kohlensäure darstellt, z. B.

Niederalkanoyloxyniederalkoxy, wie Acetoxymethoxy, 1-Acetoxyäthoxy, Pivaloyloxymethoxy oder 1-Pivaloyloxyäthoxy, oder Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxy, wieÄthoxycarbonyloxymethoxy, 1-Äthoxycarbonyloxyäthoxy, tert-Butoxycarbonyloxymethoxy oder 1-tert-Butoxycarbonyloxyäthoxy.

Veräthertes Hydroxy R₄ ist ferner Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, Aryloxy, ζ. B. Phenoxy, oder Arylniederalkoxy, ζ. Β.

Benzyloxy.

Verestertes Hydroxy R₄ ist z. B. aliphatisches Acyloxy, z. B. Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Pivaloyloxy, cycloaliphatisches Acyloxy, z. B. Cycioalkylcarbonyloxy, wie Cyclohexylcarbonyloxy, oder aromatisches Acyloxy, z. B. Benzoyloxy.

Niederalkyl R₅ hat 1-7 C-Atome und ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl,tert-Butyl oder Isopentyl.

Besonders bevorzugt sind Methyl, Isopropyl, Isobutyl und tert-Butyl.

Bicycloalkyl R₅ hat die weiter vorn für Bicycloalkyl R^a oder R^b genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise a-Decahydronaphthyl.

Tricycloalkyl R₅ hat die weiter vorn fürTricycloalkyl R^a oder R^b genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise 1-Adamantyl.

Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl R₅ ist unsubstituiert oder durch eine oder zwei Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylgruppen substituiert und ist z. B. Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl, n-Propylcarbamoyl, Isopropylcarbamöyl, n-Butylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, 2-Hydroxyäthylcarbamoyl oder Di-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl.

Gegebenenfalls substituierte Amino R₅ ist unsubstituiert, durch eine oder zwei Niederalkylgruppen oder durch Arylniederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Arylmethoxycarbonyl substituiert oder Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus enthaltend ein bis zwei Stickstoffatome und gewünschtenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ist z. B.

Amino, Methylamino, Äthylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Benzylamino, Acetylamino, Pivaloylamino, Methoxy-, Äthoxy- odertert-ButoxycarbonylaminOj.Benzyloxycarbonylamino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Methyl-4-Pyridazinyl, 4-Morpholinyl oder 4-Thiomorpholinyl, vorzugsweise Dimethylamino.

Gegebenenfalls substituiertes Hydroxy R5 ist unsubstituiert oder durch eine der weiter vorn für veräthertes oder verestertes Hydroxy R₄ gehannten Gruppen veräthert oder verestert und ist z.B. Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, Acetoxymethyl, Phenoxy, Benzyioxy, Acetoxy, Pivaloyloxy oder Benzoyloxy.

Gegebenenfalls substituiertes Mercapto R₅ ist unsubstituiert oder durch Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, Aryl, z. B. Phenyl, Arylniederalkyl, ζ. B. Benzyl, Niederalkanoyl, ζ. B. Acetyl, oder Arylcarbonyl, ζ. B. Benzoyl, substituiert und ist beispielsweise Mercapto, Methylthio, Äthylthio, Phenylthio, Benzylthio, Acetylthio oder Benzoylthio.

Sulfinyl R₅ trägt eine Niederalkylgruppe, z. B. Methyl oder Äthyl, eine Arylgruppe, z.B. Phenyl, oder eine Arylniederalkylgruppe,

z. B. Benzyl, und ist beispielsweise Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Phenylsulfinyl oder Benzylsulfinyl.

Sulfonyl R₅ trägt eine Niederalkylgruppe, z. B. Methyl oder Äthyl, eine Arylgruppe, z. B. Phenyl, oder eine Arylniederalkylgruppe,

z. B. Benzyl, und ist beispielsweise Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Benzylsulfonyl, bevorzugt Methylsulfonyl.

Substituiertes Amino R₆ ist beispielsweise eine Aminogruppe, welche durch einen oder gegebenenfalls zwei unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis einschließlich 18, bevorzugt bis einschließlich 10, C-Atomen oder einen unsubstituierten oder substituierten, aromatischen, heteroaromatischen, aromatischaliphatischen oder heteroaromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18, bevorzugt bis einschließlich 10, C-Atomen substituiert ist.

Ausgeschlossen als substituiertes Amino R₆ ist der Rest einer α-Aminosäure oder deren N-substituierten, veresterten oder amidierten Derivate.

Ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, welcher die Aminogruppe R₆ substituiert, ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit bis zu 10C-Atomen, Niederalkenyl oder Niederalkinyl mit bjs einschließlich 7C-Atomen, oder Cycloalkylniederalkyl mit4-40C-Atomen. Diese Reste können wie Niederalkyl R^a durch eine oder mehrere der weiter vorn genannten funktioneilen Gruppen, sowie durch Sulfo, substituiert sein.

Als Substituenten sind Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy, substituiertes oder uhsubstituiertes Phenyloxy, z. B. Carbamoylphenyloxy oder Carbamoyl-hydroxy-phenyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, ζ. Β.

Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl, oder ein physiologisch spaltbares verestertes Carboxy, z.B. 1-(Niederalkanoyloxy)-niederalkoxycarbonyl, wie Acetoxymethoxycarbonyl, Pivaloyloxymethoxycarbonyl oder 1-Propionyloxyäthoxycarbonyl, i-fNiederalkoxycarbonyloxyJ-niederalkoxycarbonyl, wie 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthoxycarbonyl, oder a-Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl, wie a-Aminoacetoxymethylcarbonyl oder (S)-a-Amino-ßmethylbutyryloxymethoxycarbonyl, Carbamoyl, substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkylcarbamoyl, z. B.

Hydroxyniederalkylcarbamoyl, wie 2-Hydroxyäthylcarbamoyl oder Tris-(hydroxymethyl)-methylcarbamoyl, Amino, Niederalkylamino, z. B. Methylamino, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z. B. tert-Butoxycarbonylamino, Guanidino, über ein Stickstoff-Atom gebundenes, gesättigtes fünf- oder sechsgliedriges, gewünschtenfalls durch Oxo substituiertes Heterocyclyl, z. B. 1-Piperidinyl,4-Morpholinyl oder2-Oxo-1-pyrrolidinyl, oder Sulfo bevorzugt.

Ein aromatischer oder aromatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest in einer Gruppe R₆ hat vorzugsweise die gleichen wie unter Aryl R^a oder R^b oder Arylniederalkyl R^a genannten Bedeutungen und ist beispielsweise Phenyl oder Phenylniederalkyl.

Diese Reste können im Aromaten z.B. durch Niederalkyl, z. B, Methyl oder Äthyl, Hydroxy, veräthertes Hydroxy, z.B.

Niederalkoxy, wie Methoxy oder tert-Butoxy, verestertes Hydroxy, z.B. Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, oder Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, Carboxy, verestertes Carboxy, ζ. B. Niederalkoxycarbonyl, wie tert-Butoxycarbonyl, Carbamoyl, Amino,

Niederalkylamino, ζ. B. Methylamine), Diniederalkylamino, ζ. B. Dimethylamino, acyliertes Amino, ζ. Β. Niederalkoxycarbonylamino, wie tert-Butoxycarbonylamino, sowie durch Nitro substituiert sein.

Niederalkyl in einem RestPhenylniederalkyl kann durch die gleichen Substituenten wie Alkyl in einem Rest R₆ substituiert sein. Ein heteroaromatischer oder heteroaromatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest in einer Gruppe R₆ hat vorzugsweise die gleichen wie unter Heteroaryl R^a und R^b oder Heteroarylniederalkyl R^a genannten Bedeutungen und ist beispielsweise Pyridylniederalkyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, Imidazolylniederalkyl, z. B. 2-(4-lmidazolyl)-äthyl oder auch 2-(2-[4-lmidazolyl]-äthylamino)-äthyl, oder Indolylniederalkyl, z. B. 3-lndolylmethyl oder 2-(3-lndolyl)-äthyl.

Substituiertes Amino R₆ ist vorzugsweise Alkylamino, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- oder n-Decylamino, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino, Hydroxyniederalkylamino, z. B. 2-Hydroxyäthylamino, 1-Hydroxybut-2-ylamino, 5-Hydroxypentylaminooder Tris(hydroxymethyl)-methylamino, Di-(hydroxyniederalkyl)-amino, z. B. Di-(2-hydroxyäthyl)-amino, Niederalkoxyniederalkylamino, z. B. 2-Methoxyäthylamino, Niederalkanoyloxyniederalkylamino, z. B. 2-Acetoxyäthylamino, Phenoxyniederaikylamino oder Phenoxy-hydroxy-niederalkylamino, worin Phenoxy gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiert ist, z. B. 2-Phenoxyäthylamino, 2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamino oder 3-(3-Carbamoylphenoxy)-2-hydroxy-propylamino, Carboxyalkylamino oder Amino-carboxy-alkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z. B. 4-Carboxy-n-butylamino, 5-Carboxy-n-pentylamino, S-Amino-S-carboxy-n-pentylamino, 6-Carboxy-n-hexylamino, 7-Carboxy-n-heptylamino oder 8-Carboxy-n-octylamino, ferner Dicarboxymethylamino, NiederalkoxycarbonylalkylaminooderAcylamino-niederalkoxycarbonylalkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z. B. 4-tert-Butoxycarbonyl-n-butylamino, 5-tert-Butoxycarbonylamino-B-methoxycarbonyl-n-pentylamino-T-tert-Butoxycarbonyl-n-heptylaminooderS-tert-Butoxycarbonyl-noctylamino, ferner Di-niederalkoxycarbonyl-methylamino, z. B. Di-methoxycarbonyl-methylamino, physiologisch spaltbares verestertes Carboxyalkylamino, worin die Esterfunktion nicht in 1-Stellung des Alkylkrestssteht, z. B.4-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-n-butylamino, y-fi-Äthoxycarbonyloxyäthoxycarbonyö-n-heptylaminoodery-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-n-heptylamino, Carbamoylalkylamino oder Hydroxyniederalkylcarbamoylalkylamino, worin der Carbamoylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z. B. 4-Carbamoyl-n-butylamino, 7-Carbamoyl-n-heptylamino oder 4-(Tris[hydroxymethyl]-rnethyl)-carbamoyl-n-butylarnino, ferner Dicarbamoyl-methylamino, Di-(niederalkylcarbamoyl)-methylamino, z. B. Di-lmethylcarbamoyll-methylamino, DMhydroxyniederalkylcarbamoyO-methylamino, z. B. Di-(2-hydroxyäthylcarbamoyO-methylamino, oder Bis-idiniederalkylcarbamoyO-methylamino, z. B. Bis-(dimethylaminocarbamoyl)-methylamino, Aminoniederalkylamino, z. B. 2-Aminoäthylamino oder 4-Aminobutylamino, Niederalkylaminoniederalkylamino, z. B. 2-Methyiaminoäthylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, z. B. 2-Dimethylaminoäthylamino oder 3-Dimethylaminopropylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, z. B. 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-äthylamino, Guanidinoniederalkylamino, z. B. 2-Guanidinoäthylamino, über ein Stickstoff-Atom gebundenes, gesättigtes fünf- oder sechsgliedriges Heterocyclylniederalkylamino, z. B. 2-(4-Morpholinyl)-äthylamino, 3-(4-Morpholinyl)-propylamino oder 3-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)-propylamino, Niederalkenylamino, z. B. Allylamino oder 2- oder 3-Butenylamino, Niederalkinylamino, z. B. Propargylamino, Cycloalkylniederalkylamino, z. B. Cyclopropylmethylamino oder Cyclohexylmethylamino, Phenylamino oder Phenylniederalkylamino, worin Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder tert-Butoxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy, Halogen, z. B. Fluor oder Chlor, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert-Butoxycarbonyl, Carbamoyl, Amino, Niederalkylamino,ζ. B. Methylamino, Diniederalkylamino, ζ. Β. Dimethylamino, Acylamino, ζ. B. tert-Butoxycarbonylamino und/oder durch Nitro mono- oder mehrfach substituiert ist, z. B. Phenylamino, 2-, 3- oder 4-Methylphenylamino, 4-Hydroxyphenylamino, 4-Methoxyphenylamino, 2,3-, 2,4- oder 2,5-Dimethoxyphenylamino, 4-Chiorphenylamino, 2-, 3- oder 4-Carboxyphenylamino, 2-, 3- oder 4-Methoxy- odertert-Butoxy-carbonylphenylamino, 2-, 3- oder 4-Carbamoylphenylamino, 4-Aminophenylamino, 4-tert-Butoxycarbonylaminophenylamino oder 4-Nitrophenylamino, ferner z. B. Benzylamino, 4-Methylbenzylamino, 4-Methoxybenzylamino, 2-, 3- oder 4-Carboxybenzylamino, 2-, 3- oder 4-tert-Butoxycarbonylbenzylamino, 2-, 3- oder 4-Carbamoylbenzylamino, 2-Phenyläthylamino oder 3-Phenylpropylamino, Pyridylniederalkylamino, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyimethylamino, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-äthylamino oder 3-{2-, 3- oder 4-Pyridyl)-propylamino, Imidazolylniederalkylamino, z. B. 4-lmidazolylmethylamino, 2-(4-lmidazolyl)-äthylamino oder 2-{2-[4-lmidazolyl]-äthylaminol-äthylamino, Indolylniederalkylamino, z. B. 3-lndolylmethylamino oder 2-(3-lndolyl)-äthylamino, oder Sulfoniederalkylamino, z. B. 2-Sulfoäthylamino.

Salze sind in erster Linie die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze von Verbindungen der Formel I. Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe, z. B. einer Carboxygruppe, gebildet und sind in erster Linie geeignete Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Zinksalze oder Ammoniumsalze, auch solche Salze, welche mit organischen Aminen, wie gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten Mono-, Di- oder Trialkylaminen, gebildet werden, z. B. mit Diethylamin, Di-(2-hydroxyäthyl)-amin, Triäthyloamin, N,N-Dimethyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amin, Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin oder N-Methyl-D-glucamin. Die Verbindungen der Formel I mit einer basischen Hruppe, z. B. einer Aminogruppe, können Säureadditionssalze bilden, z. B. mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbon-, Sulfon- oder Sulfosäuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Embonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, ferner mit Aminosäuren, wie z. B. den weiter vorn genannten α-Aminosäuren, sowie mit Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Äthan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure, oder mit anderen sauren organischen Verbindungen, wie Ascorbinsäure. Verbindungen der Formel I mit sauren und basischen Gruppen können auch innere Salze bilden.

Zur Isolierung oder Reinigung können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze Verwendung finden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen Enzym-hemmende Wirkungen auf; insbesondere hemmen sie die Wirkung des natürlichen Enzyms Renin. Letzteres gelangt aus den Nieren in das Blut und bewirkt dort die Spaltung von Angiotensinogen unter Bildung des Dekapeptids Angiotensin I, das dann in der Lunge, den Nieren und anderen Organen zum Octapeptid Angiotensin Il gespalten wird. Letzteres erhöht den Blutdruck sowohl direkt durch arterielle Konstriktion, als auch indirekt durch die Freisetzung des Natriumionen zurückhaltenden Hormons Aldosteron aus den Nebennieren, womit ein Anstieg des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens verbunden ist. Dieser Anstieg ist auf die Wirkung von Angiotensin Il selber oder des

daraus als Spaltprodukt gebildeten Heptapeptids Angiotensin II! zurückzuführen. Hemmer der enzymatischen Aktivität von Renin bewirken eine Verringerung der Bildung von Angiotensin I. Als Folge davon entsteht eine geringere Menge Angiotensin II. Die verminderte Konzentration dieses aktiven Peptidhormons ist die unmittelbare Ursache für die blutdrucksenkende Wirkung von Renin-Hemmern.

Die Wirkung von Renin-Hemmern wird unter anderem experimentell mittels in vitro-Tests nachgewiesen, wobei die Verminderung der Bildung von Angiotensin I in verschiedenen Systemen (Humanplasma, gereinigtes humanes Renin zusammen mit synthetischem oder natürlichem Reninsubstrat) gemessen wird. Unter anderem wird der folgende in vitro Test verwendet: Ein Extrakt von menschlichem Renin aus der Niere (0,5mGU [Milli-Goldblatt-Einheiten]/ml) wird eine Stunde lang bei 37⁰C und pH 7,2 in 1 molarer wäßriger 2-N-(Tris-hydroxymethylmethyl)-amino-äthansulfonsäure-Pufferlösung mit 23μg/ml synthetischem Renin-Substrat, dem Tetradecapeptid H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH, inkubiert. Die Menge des gebildeten Angiotensids I wird in einem Radioimmunoassay ermittelt. Die erfindungsgemäßen Hemmstoffe werden dem Inkubationsgemisch jeweils in verschiedenen Konzentrationen zugefügt. Als ICgo wird diejenige Konzentration des jeweiligen Hemmstoffes bezeichnet, die die Bildung von Angiotensid I um 50% reduziert. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen in den in vitro-Systemen Hemmwirkungen bei minimalen Konzentrationen von etwa 10~⁷ bis etwa 10~¹⁰ Mol/l.

An salzverarmten Tieren bewirken Renin-Hemmer einen Blutdruckabfall. Das menschliche Renin unterscheidet sich von Renin anderer Spezies. Zur Prüfung von Hemmern des humanen Renins werden Primaten (Marmosets, Callithrix jacchus) verwendet, weil humanes Renin und Primaten-Renin im enzymatisch aktiven Bereich weitgehend homolog sind. Unter anderem wird der folgende in vivo Test benutzt: Die Testverbindungen werden an normotensiven Marmosets beider Geschlechter mit einem Körpergewicht von etwa 300g, die bei Bewußtsein sind, geprüft. Blutdruck und Herzfrequenz werden mit einem Katheter in der Oberschenkelarterie gemessen. Die endogene Freisetzung von Renin wird durch die intravenöse Injektion von Furosemid (5 mg/kg) angeregt. 30 Minuten nach der Injektion von Furosemid werden die Testsubstanzen entweder über einen Katheter in der lateralen Schwanzvene durch einmalige Injektion oder durch kontinuierliche Infusion oder peroral direkt in den Magen als Lösung oder Suspension verabreicht und ihre Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz ausgewertet. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in dem beschriebenen in vivo Test bei Dosen von etwa 0,1 bis etwa 1,0 mg/kg i.v. und bei Dosen von etwa 1,0 bis etwa 10mg/kg p.o. wirksam.

Die Verbindungen dervorliegenden Erfindung können als Antihypertensiva, ferner zur Behandlung von Herzinsuffizienz verwendet werden.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine durch eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe und gegebenenfalls durch weitere, Heteroatome enthaltene Gruppen substituierte Aoylgruppe einer gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen, heteraromatischen oder heteroaromatisch-aliphatischen Carbonsäure mit Ausnahme der gegebenenfalls N-substituierten natürlichen Aminosäure Methionin, A einen gegebenenfalls N-alkylierten a-Aminosäurerest, der N-terminal mit R₁ und C-terminal mit der Gruppe-NR₂-verbunden ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R₃ Wasserstoff, Niederalkyl,Hydroxyniederalky I, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl, R₄ Hydroxy, R₅ Niederalkyl mit 2 und mehr C-Atomen, Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyi, Bicycloalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylamino, Aryl oder Arylniederalkyl und R₆ eine Aminogruppe, welche durch einen oder gegebenenfalls zwei unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis einschließlich 18, bevorzugt bis einschließlich 10, C-Atomen oder einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen, heteroaromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heteroaromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis einschließlich 18, bevorzugt bis einschließlich 10, C-Atomen substituiert ist, mit Ausnahme eines von einer α-Aminosäure abgeleiteten Aminorestes, darstellen, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen

Die Erfindung betrifft hauptsächlich Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Rest der Formel

R^a - S - (CH₂) - CH - (CH₂) -

(ό) ⁿ 1 ^p

(CH₂)_q ' ^(ia)'

worin R^a unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert-Butyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Acetoxyäthyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, Äthoxycarbonylmethyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoyläthyl, 2-Aminoäthyl, 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Mc pholinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 2-Benzyloxycarbonylaminoäthyl, 2-tert-Butoxycarbonylaminoäthyl, 2-Oxopropyl oder 2-Oxobutyi, Niederalkenyl, z. B. Vinyl, Allyloder 2- oder 3-Butenyl, Niederalkinyl, z. B. Äthinyl,1-Propinyl, oder 2-Propinyl, Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl,Cyclobutyl,Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Bicycloalkyl, z. B. Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl,Tricycloalkyl, z.B. 1-Adamantyl, Cycloalkylniederalkyl,z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oderCyclohexylmethyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, z.B. Phenyl, 1-oder2-Naphthyl,o-, m-oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl oder o-, m- oder p-Aminophenyl, Arylniederalkyl, z. B. Benzyl, 2-Phenyläthyl oder a-oderß-NaphthylmethyljArylniederalkeny^z. B. Styryl oder 3-Phenylallyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, z. B. 2-oder3-Pyrrolyl,2-Furyl,2-Thienyl,2-oder4-lmidazolyl,1-Methyl-2-,4-oder5-lmidazolyl,1,3-Thiazol-2-yl,2-,3-oder4-Pyridyl, i-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridinio, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-lsochinolyl oder 2-Benzoxazolyl, Heteroarylniederalkyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-äthyl, 4-lmidazolylmethyl oder 2-(4-lmidazolyl)-äthyl, Hydroxy, substituiertes Hydroxy, ζ. B. Niederalkoxy, ζ. B. Methoxy, Äthoxy oder n-Butoxy, oder Aryloxy, ζ. B. Phenoxy, 4-Hydroxyphenoxy oder 3,4-Methylendioxyphenoxy, Amino oder substituiertes Amino, ζ. B. Niederalkylamino, ζ. B. Methylamino, Äthylamino, Isopropylamino, n- odertert-Butylamino, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamine oder Diäthylamino, oder Amino als Teil eines fünf-oder sechsgliedrigen Ringes enthaltend ein Stickstoffatom und gewünschtenfalls ein Sauerstoffatom, z.B. 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl oder4-Morpholinyl, R^b Wasserstoff, Cycloalkyl,z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Bicycloalkyl, ζ. B. Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl, Tricycloalkyl, ζ. B. 1-Adamantyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl,

ζ. B. Phenyl, 1 - oder 2-Naphthyl, ο-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl oder o-, m- oder p-Aminophenyl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, z. B. 2-oder4-lmidazolyl,2-, 3-oder4-Pyridyl, i-Oxido-2-, 3-oder4-pyridiniooder 2-, 4-oder5-Pyrimidinyl, m, 0, 1 oder 2, bevorzugt 2, η 0, 1 oder 2, bevorzugt 1, ρ 0,1 oder 2, bevorzugt 0, und q 0, 1,2, 3 oder 4, bevorzugt 1 oder 2, darstellen,

A einen bivalenten Rest einer α-Aminosäure, beispielsweise einer natürlichen α-Aminosäure mit der L-Konfiguration, wie sie normalerweise in Proteinen vorkommen, eines Homologen einer solchen Aminosäure, z. B. worin die Aminosäureseitenkette um eine oder zwei Methylengruppen verlängert oder verkürzt ist und/oder eine Methyl gruppe durch Wasserstoff ersetzt ist, einer substituierten aromatischen α-Aminosäure, z. B. eines substituierten Phenylalanine oder Phenylglycins, worin der Substituent Niederalkyl, z. B. Methyl, Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy, Amino, Niederalkylamino, z. B. Methylamine Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, Niederalkanoylamino,z. B. Acetylamino oderPivaloylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z. B. tert-ButoxycarbonylaminOjArylmethoxycarbonylamino, z. B. Benzyloxycarbonylamino, und/oder Nitro sein kann und ein- oder mehrfach vorkommt, eines benzannellierten Phenylalanine oder Phenylglycins, wie a-Naphthylalanins, oder eines hydrierten Phenylalanine oder Phenylglycins, wie Cyclohexylalanins oder Cyclohexylglycins, einer fünf- oder sechsgliedrigen cyclischen, benzannelierten α-Aminosäure, ζ. Β. lndolin-2-carbonsäure oder I^S^-Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure, einer natürlichen oder homologen α-Aminosäure, in der eine Carboxygruppe der Seitenkette in veresterter oder amidierter Form vorliegt, z.B. als Niederalkylestergruppe, wie Methoxycarbonyl odertert-Butoxycarbonyl, oder als Carbamoyl-, als Niederalkylcarbamoyl-, wie Methylcarbamoyl, oder als Diniederalkylcarbamoylgruppe, wie Dimethylcarbamoyl, in der eine Aminogruppe der Seitenkette in aeylierter Form vorliegt, z. B. als Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino oder Pivaloylamino, als Niederalkoxycarbonylamino-, wie tert-Butoxycarbonylamino, oder als Arylmethoxycarbonylaminogruppe, wie Benzyloxycarbonylamino, oder in der eine Hydroxygruppe der Seitenkette in verätherter oder veresterter Form vorliegt, z. B. als Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, als Arylniederalkoxygruppe, wie Benzyloxy, oder als Niederalkanoyloxygruppe, wie Acetoxy, oder eines Epimeren einer solchen Aminosäure, d. h. mit der unnatürlichen D-Konfiguration, gegebenenfalls am N-Atom durch Niederalkyl, z. B. Methyl, substituiert, R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl, z. B. Methyl, R₃ Niederalkyl, z. B. Isopropyl oder Isobutyl, Cycloalkyl, z. B. Cyclohexyl, Cycloalkylniederalkyl, ζ. B. Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl oder Cycloheptylmethyl, Tricycloalkylniederalkyl,z. B. 1-Adamantylmethyl, Phenylniederalkyl,z. B. Benzyl, oder Phenyl, R₄ Hydroxy, R₅ Niederalkyl, ζ. Β. Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder tert-Butyl, Cycloalkyl, ζ. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Cycloalkyiniederalkyl, z. B. Cyclohexylmethyl, Bicycloalkyl, z. B. a-Decahydronaphthyl, Tricycloalkyl, z. B. 1-Adamantyl, Phenyl, Phenylniederalkyi, z. B. Benzyl, Carbamoyl oder Niederalkylcarbamoyl, z. B. Methylcarbamoyl, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Niederalkylthio, z. B. Methylthio, oder Niederalkylsulfonyl, z. B. Methylsulfonyl, und R₆Alkylamino mit 1 bis 10C-Atomen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl, η-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl, n-Hexyl-, n-Octyl- oder n-Decylamino, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino, Hydroxyniederalkylamino, z. B. 2-Hydroxyäthylamino, 1-Hydroxybut-2-ylamino, 5-HydroxypentylaminooderTris-(hydroxymethyl)-methyiamino, Di-(hydroxyniederalkyl)-amino, z. B. Di-(2-hydroxyäthyl)-amino, Niederalkoxyniederalkylamino, z. B. 2-Methoxyäthylamino, Niederalkanoyloxyniederalkylamino, z. B. 2-Acetoxyäthylamino, Phenoxyniederalkylamino oder Phenoxy-hydroxy-niederalkylamino, worin Phenoxy gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiert ist, z.B. 2-Phenoxyäthylamino, 2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylaminooder3-(3-Carbamoylphenoxy)-2-hydroxy-propylamino, Carboxyalkylamino oder Amino-carboxy-alkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrestes steht, z. B. 4-Carboxy-n-butyl-, 5-Carboxy-n-pentyl-, 6-Carboxy-n-hexyl-, 7-Carboxy-n-heptyl- oder 8-Carboxy-n-octylamino oder B-Amino-B-carboxy-n-pentylamino, ferner Dicarboxy-methylamino, Niederalkoxycarbonylalkylaminooder Acylamino-niederalkoxycarbonyl-alkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z. B. 4-tert-Butoxycarbonyl-n-butyl-, 7-tert-Butoxycarbonyl-n-heptyl- oder 8-tert-Butoxycarbonyl-noctylamino oder S-tert-Butoxycarbonylamino-B-methoxycarbonyl-n-pentylamino, ferner Diniederalkoxy ca rbonyl-methylamino, z. B. Di-methoxycarbonyl-methylamino, physiologisch spaltbares verestertes Carboxyalkylamino, worin die Esterfunktion nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-n-butylamino, 7-(1-Äthoxycarbonylqxyäthoxycarbonyl)-n-heptylamino oder 7-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-n-heptylamino, Carbamoyl- oder Hydroxyniederalkylcarbamoylalkylamino, worin der Carbamoylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht.z. B. 4-Carbamoyl-n-butylamino, 7-Carbamoyl-n-heptylamino oder 4-(Tris-[hydroxymethyl]-methyl)-carbarnoyl-n-butylamino, ferner Dicarbamoyl-methylamino, Di-(niederalkylcarbamoyl)-methylamino, z. B. Di-(methylcarbamoyl)-methylamino, Di-(hydroxyniederaikylcarbamoyl)-methylamino, z. B. Di-(2-hydroxyäthylcarbamoyO-methylamino, oder Bis-(diniederalkylcarbamoyl)-methylamino, z. B. Bis-(dimethylcarbamoyl)-methylamino, Aminoniederalkylamino, z. B. 2-Aminoäthylamino oder 4-Aminobutylamino, Niederalkylaminoniederalkylamino, z. B. 2-Methylaminoäthylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, z. B. 2-Dimethylaminoäthylamino oder 3-Dimethylaminopropylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, z. B. 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-äthylamino, Guanidinoniederalkylamino, z. B. 2-Guanidino-äthylamino, über ein Stickstoffatom gebundenes, gesättigtes fünf- oder sechsgliedriges Heterocyclylniederalkylamino, z. B. 2-(4-Morpholinyl)-äthylamino, 3-(4-Morpholinyl)-propylamino oder 3-(2-Oxcr)yrrolidin-1-yl)-propylamino, Niederalkenylamino, z. B. Allylamino oder 2- oder 3-Butenylamino, Niederalkinylamino, z. B. Propargylamino, Cycloalkylniederalkylamino, z. B. Cyclopropylmethylamino oder Cyclohexylmethylamino, Phenylamino oder Phenylniederalkylamino, worin Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy odertert-Butoxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, ζ. B. tert-Butoxycarbonyl, Carbamoyl, Amino, Niederalkylamino, z.B. MethylaminofDiniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, Acylamino, ζ. B. tert-Butoxycarbonylamino und/oder durch Nitro mono- und mehrfach substituiert ist, z. B. Phenyl-, 2-, 3- oder 4-Methylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2,3-, 2,4- oder 2,5-Dimethoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxy- oder tert-Butoxycarbonylphenyl-, 2-, 3- oder 4-Carbamoylphenyl-, 4-Aminophenyl-, 4-tert-Butoxycarbonylaminophenyl- oder 4-Nitrophenylamino, ferner z. B. Benzylamino, 4-Methylbenzylamino, 4-Methoxybenzylamino, 2-, 3- oder 4-Carboxybenzylamino, 2-, 3- oder 4-tert-Butoxycarbonylbenzylamino, 2-, 3- oder 4-Carbamoylbenzylamino, 2-Phenyläthylamino oder 3-Phenylpropylamino, Pyridylniederalkylamino, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl-, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-äthyl- oder 3-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-propyl-amino, Imidazolylniederalkylamino, z. B. 4-lmidazolylmethylamino, 2-(4-lmidazolyl)-äthylamino oder 2-(2-[4-!midazolyl]-äthylamino)-äthylamino, Indolylniederalkylamino, z. B. 3-lndolylmethylamino oder 2-(3-lndolyl)-äthylamino, oder Sulfoniederalkyiamino, z. B. 2-Sulfoäthylamino, darsteilen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen. Die Erfindung betrifft ganz besonders Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Rest der Formel

R^a - S - (CH₂) - CH - (CH₂) -

(ό) ^η ι ^p

^m (CH₂) ' (la), ·

worin R^a unsubstituiertes oder durch Hydroxy, Niederalkoxy, Phenoxy, Niederaikanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiertes Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, lsopropyl, tert-Butyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Acetoxyäthyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, Äthoxycarbonylmethyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl, Carbamoylmethyl oder 2-Carbamoyläthyl, Cycloalkyl, ζ. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Cycloalkylniederalkyl, z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl, unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Hydroxy oder Amino substituiertes Aryl, z.B. Phenyl, 1-oder2-Naphthyl, o-, m-oder p-Methylphenyl, m-oder p-Hydroxyphenyl oder m- oder p-Aminophenyl, Arylniederalkyl, z. B. Benzyl, 2-Phenyiäthyl oder α- oder ß-Naphthylmethyl, unsubstituiertes oder durch Oxido, Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Heteroaryl,z. B. 2-oder4-lmidazolyl, 1-Methyl-2-, 4- oder 5-imidazolyl, 1 ,S-Thiazol-2-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 1-Oxido-2-, 3- oder4-pyridinio, 2-Pyrazinyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl oder 2-Benzoxazolyl, Heteroarylniederalkyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl oder 4-lmidazolylmethyl, Hydroxy, substituiertes Hydroxy, ζ. B. Niederalkoxy, ζ. B. Methoxy, Äthoxy oder n-Butoxy, oder Aryloxy, ζ. B. Phenoxy, 4-Hydroxyphenoxy oder 3,4-Methylendioxyphenoxy, Amino oder substituiertes Amino, ζ. B. Niederalkylamino, ζ. B. Methylamido, Äthylamino, Isopropylamino, n- odertert-Butylamino, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino, oder Amino als Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Ringes enthaltend ein Stickstoffatom und gewünschtenfalls ein Sauerstoffatom, z. B. 1-Pyrrolidinyl, 1 -Piperidinyl oder 4-Morpholinyl, R^b Wasserstoff, Cycloalkyl, ζ. B. Cyclohexyl, Aryl, ζ. B. Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, oder Heteroaryl,z. B.4-lmidazolyl oder 2-, 3-oder4-Pyridyl, m 0,1 oder 2, η 0,1 oder 2, p0,1 oder 2 und q 0,1,2 oder 3 darstellen. A den bivalenten Rest der Aminosäuren Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Norleucin, Serin, Prolin, Phenylalanin, ß-Phenylserin, a-Naphthylalanin, Cyclohexylalanin, lndolin-2-carbonsäure, 1 ^,S^-Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure, Asparaginsäure, Asparagin, Aminomalonsäure, Aminomalonsäuremonoamid, Glutaminsäure, Glutamin, Diniederalkylglutamin, Histidin, Lysin oder Ornithin, wobei die Carboxygruppe in der Seitenkette von Asparaginsäure oder Glutaminsäure mit einem Niederalkanoi, z. B. Methanol odertert-Butanol, verestert, die Hydroxygruppe in Serin mit Niederalkyl, z. B. Methyl, oder mit Benzyl veräthert, die Aminogruppe in der Seitenkette von Lysin oder Ornithin durch Niederalkanoyl, z. B. Pivaloyl, durch Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert-Butoxycarbonyl, oder durch Arylmethoxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl, acyliert und/oder das a-Stickstoffatom der Aminosäuren durch Niederalkyl, z. B. Methyl, substituiert sein kann,

R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl, z. B. Methyl, R₃ Niederalkyl, z. B. lsopropyl oder Isobutyl, Cycloalkylniederalkyl, z. B. Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cycloriexyläthyl oder Cycloheptylmethyl, oder Tricycloalkylniederalkyl, z. B. 1-Adamantylmethyl, R₄ Hydroxy und R₅ Niederalkyl, z.B. Methyl, lsopropyl oder tert-Butyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Cycloalkylniederalkyl, z. B. Cyclohexylmethyl, 1-Adamantyl, Benzyl, Carbamoyl oder Niederalkylcarbamoyl, z. B. Methylcarbamoyl, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Niederalkyithio, z. B. Methylthio, oder Niederalkylsulfonyl, z. B. Methylsulfonyl, und

R₆Alkylamino mit 1 bis IOC-Atomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, lsopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl·, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- oder n-Decylamino, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, Hydroxyniederalkylamino, z. B: 2-Hydroxyäthylamino, 1-Hydroxybut-2-ylamino oderTris-(hydroxymethyl)-methylamino, Carboxyalkylamino oder Aminocarboxy-alkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1 -Stellung des Alkylrests steht, z. B. 4-Carboxy-n-butyl-, 5-Carboxy-n-pentyl-, 6-Carboxy-n-hexyl-, 7-Carboxy-n-heptyl- oder 8-Carboxy-n-octylamino oder ö-Amino-S-carboxy-n-pentylamino, ferner Dicarboxy-methylamino, Niederalkoxycarbonylalkylamino oder Acylamino-niederalkoxycarbonyl-alkylamino, worin der Carbonyl rest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z. B. 4-tert-Butoxycarbonyl-n-butyl-, 7-tert-Butoxycarbonyl-n-heptyl- oder 8-tert-Butoxycarbonyl-n-octylamino oder S-tert-Butoxycarbonyiamino-B-methoxycarbonyl-n-pentylamino, ferner Diniederalkoxycarbonyl-methylamino, z. B. Di-methoxycarbonyl-methylamino, physiologisch spaltbares verestertes Carboxylalkylamino, worin die Esterfunktion nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-Pivaloyloxymethoxycarbo'nyl-nbutylamino, 7-(1 -Äthoxycarbonyloxyäthoxycarbonyll-n-heptylamino oder 7-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-n-heptylamino, Carbamoyl- oder Hydroxyniederalkylcarbamoylalkylamino, worin der Carbamoylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z. B. 4-Carbamoyl-n-butylamino, 7-Carbamoyl-n-heptylamino oder 4-(Tris-[hydroxymethyl]-methyl)-carbamoyl-n-butylamino, ferner Dicarbamoyl-methylamino, Di-(niederalkylcarbamoyl)-methylamino, z.B. Di-(methylcarbamoyl)-methylamino, Di-(hydroxyniederalkylcarbamoyl)-methylamino,z.B. Di-(2-hydroxyäthylcarbamoyl)-methylamino, oder Bis-(diniederalkylcarbamoyl)-methylamino, z. B. Bis-(dimethylcarbamoyl)-methylamino, Aminoniederalkylamino, z. B. 2-Aminoäthylamino oder 4-Aminobutylamino, Niederalkylaminoniederalkylamino, z. B. 2-Methylaminoäthylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, z. B. 2-Dimethylaminoäthylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, z. E.. (2-tert-Butoxycarbonylamino)-äthylamino, Guanidinoniederalkylamino, z. B. 2-Guanidinoäthylamino, Cycloalkylniederalkylamino, z. B. Cyclopropylmethylamino, Benzylamino, Pyridylniederalkylamino, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethylamino,2-(2-, 3-oder4-Pyridyl)-äthylaminooder3-(2-, 3-oder4-Pyridyl)-propylamino, Imidazolylniederalkylamino, z.B. 4-lmidazolylmethylamsio oder 2-(4-lmidazolyl)-äthylamino, Indolylniederalkylamino, z.B. 3-lndolylmethylamino oder 2-(3-lndolyl)-äthylamino,oder Sulfoniederalkylamino,z.B. 2-Sulfoäthylamino,darstellen,sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Ri einen Rest der Formel

_R ^a - S - (CH₂) - CH - (CH₂) - C-

(O) I. ° (la),

worin R^a unsubstituiertes oder durch Hydroxy, Niederalkoxy, Phenoxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiertes Niederalkyl,z. B. Methyl,Äthyl, Isopropyl, tert-Butyl^-Hydroxyäthyl^-Methoxyäthyl^-Phenoxyäthyl, 2-Acetoxya'thyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, Äthoxycarbonylmethyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl, Carbamoylmethyl oder 2-Carbamoyläthyl, Cycloalkyl, ζ. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Cycloalkylniederalkyl, z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl, unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Hydroxy oder Amino substituiertes Aryl, z.B. Phenyl, 1-oder 2-Naphthyl, o-, m-oder p-Methylphenyl, m-oder p-Hydroxyphenyl oder m- oder p-Aminophenyl, Arylniederalkyl, z. B. Benzyl, 2-Phenyläthyl oder α- oder ß-Naphthylmethyl, unsubstituiertes oder durch Oxido, Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Heteroaryl, z. B. 2-oder4-lmidazolyl, 1-Methyl-2-, 4-oder5-imidazolyl, 1 ,S-Thiazol-2-yl,2-,3-oder4-Pyridyl, i-Oxido-2-,3-oder4-pyridinio,2-Pyrazinyl, 2-,4-oder5-Pyrimidinyl oder 2-Benzoxazolyl, oder Heteroarylniederalkyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl oder 4-lmidazolylmethyl, Hydroxy, substituiertes Hydroxy, ζ. B. Niederalkoxy, ζ. B. Methoxy oder Äthoxy, Amino oder substituiertes Amino, ζ. B. Niederalkylamino, ζ. Β. Methylamino, Äthyiamino, Isopropylamino, n- oder tert-Butylamino, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino, oder Amino als Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Ringes enthaltend ein Stickstoffatom und gewünschtenfalls ein Sauerstoffatom, z. B. 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl oder 4-Morpholinyl, R^b Wasserstoff, Cycloalkyl, ζ. B. Cyclohexyl, Aryl, z. B. Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, oder Heteroaryl, z.B. 4-lmidazolyl oder 2-, 3-oder4-Pyridyl, m 0,1 oder 2, η Ooder 1,p0undq 1 oder 2 darstellen,

A den bivalenten Rest der Aminosäuren Alanin, Serin, Phenylalanin, N-Methyl-phenylalanin, Cyclohexylalanin, Histidin oder N-Methylhistidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Niederalkyl, z. B. Isobutyl, oder Cycloalkylniederalkyl, z. B. Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl oder Cycloheptylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Niederalkyl, z. B. Isopropyl, Hydroxy, Niederalkoxy, ζ. B. Methoxy, Niederalkylthio, z. B. Methylthio, oder Niederalkylsulfonyl,z.B. Methylsulfonyl, und R₆ Niederalkylamino mit 1-7 C-Atomen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- oder Isopentylamino, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, Hydroxyniederalkylamino, z. B. 2-Hydroxyäthylamino, 1-Hydroxybut-2-ylamino oder 5-Hydroxypentylamino, Carboxyalkylamino oder Amino-Carboxyalkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkyl rests steht, ζ. B. 4-Carboxy-n-butylamino, 7-Carboxy-n-heptylamino oder 8-Carboxy-n-octylamino oder S-Amino-S-carboxy-n-pentylamino, Niederalkoxycarbonylalkylamino oder Acylamino-niederalkoxycarbonyl-alkyiamino, worin der Carbonyl rest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-tert-Butoxycarbonyl-n-butylamino oder 7-tert-Butoxycarbonyl-nheptylamino oder B-tert-Butoxycarbonylamino-B-methoxycarbonyl-n-pentylamino, Aminoniederalkylamino, z. B. 2-Aminoäthylamino oder 4-Aminobutylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, z. B. 2-Dimethylaminoäthylamino oder 3-Dimethylaminopropylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, z. B. 2-tert-Butoxycarbonylamino-äthylamino, Morpholinoniederalkylamino, z. B. 2-Morpholinoäthylamino, Pyridylniederalkylamino, z. B. 2-Pyridylmethylamino, Imidazolylniederalkylamino, z. B. 2-(4-lmidazolyl)-äthylamino, oder Sulfoniederalkylamino, z. B. 2-Sulfoäthylamino, darstellen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen. In erster Linie betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin Ri einen Rest der Formel

R^a - S - (CH₂) - CH - (CH₂) -

(ό) ^η ι ^p

(CH₂) ^(la)'

worin R^a unsubstituiertes oder durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert-Bütyl, 2-Hydroxyäthyl oder 2-Methoxyäthyl, Phenyl, Benzyl oder unsubstituiertes oder durch Oxido oder Niederalkyl substituiertes Heteroaryl mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, z.B. 2-oder 4-lmidazolyl, 1-Methyl-2-imidazolyl,2-, 3-oder4-Pyridyl, 1-Oxido-2-, 3-oder4-pyridiniooder2-Pyrimidinyl, R^b Cyclohexyl oder Phenyl, m 0,1 oder 2, η 1,p0undq 1 oder 2 darstellen, A den bivalenten Rest der Aminosäure Histidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cyclohexylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Isopropyl und R₆ Niederalkylamino mit 1-7 C-Atomen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- oder Isopentylamino, Dimethylamino oder 2-Hydroxyäthylamino, darstellen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen

Ganz besonders betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Rest der Formel

R^a - S - (CH₂) - CH - (CH₂) - C-

(J) " ι ^ö

worin R^a Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl odertert-Butyl, Phenyl, 2-Pyridyl, Hydroxy, Niederalkylamino,ζ.Β. Methylamino oder Isopropylamino, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino, oder Pyrrolidino, R^b Phenyl, m 2, η 1,p0 und q 1 bedeuten, Aden bivalenten Rest der Aminosäure Alanin, Serin oder Histidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cycloalkylniederalkyl, z. B. Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl oder Cycloheptylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Methyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, Methylthio oder Methylsulfonyl und R₆ Niederalkylamino mit 1-4 C-Atomen, z. B. Methylamino, Äthyiamino, n-Propylamino oder n-Butylamino, S-Amino-S-carboxy-n-pentylamino, 4-Aminobutylamino, 2-(4-ImidazolyO-äthylamino oder 2-Sulfoäthylamino darstellen und die die Reste R₃ und R₄ tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, femer pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft zuallerst die in den Beispielen erwähnten Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, insbesondere

die Verbindung der Formel I, worin R₁ einen Rest der Teilformel la, worin R^atert-Butyl, R^b Phenyl, m 2, η 1, ρ Ound q 1 bedeuten, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cyclohexylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Isopropyl und R₆ n-Butylamino bedeuten und die die Reste R₃, R₄ und R₅ tragenden C-Atome und das Methin-C-Atom der Teilformel I a die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,

die Verbindung der Formel I, worin R₁ einen Rest der Teilformel la, worin R^atert-Butyl, R^b Phenyl, m 2, η 1, pO und q 1 bedeuten, Aden bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cyclohexylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Methyl und R₆ Methylamino bedeuten und die die Reste R₃ und R₄ tragenden C-Atome und das Methin-C-Atom der Teilformel la die S-Konfiguration und das den Rest R5 tragende C-Atom die R-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare

Salze, .

die Verbindung der Formel I, worin R₁ einen Rest der Teilformel la, worin R^a tert-Butyl, R^b Phenyl, m 2, η 1, pO und q 1 bedeuten, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Alanin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cyciohexylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Isopropyl und R₆ n-Butylamino bedeuten und die die Reste R₃, R₄ und R₅ tragenden C-Atome und das Methin-C-Atom der Teilformel la die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, die Verbindung der Formel I, worin Ri einen Rest der Teilformel I a, worin R^a tert-Butyl, R^b Phenyl, m 2, η 1, ρ 0 und q 1 bedeuten, Aden bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R₂ Wasserstoff, R₃Cycloheptylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Isopropyl und R₆ n-Butylamino bedeuten und die die Reste R₃, R₄ und R₅ tragenden C-Atome und das Methin-C-Atom der Teilformel la die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, und die Verbindung der Formel I, worin R₁ einen Rest der Teilformel la, worin R^a tert-Butyl, R^b Phenyl, m 2, η 1, pO und q 1 bedeuten, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cyclohexylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Isopropyl und R₆ Methylamino bedeuten und die die Reste R₃, R₄ und R₅ tragenden C-Atome und das Methin-C-Atom der Teilformel I a die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Verfahren:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und Salze von solchen Verbindungen mit mindestens einer saizbildenden Gruppe werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten, z. B. indem man

a) ein Fragment einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe oder ein reaktionsfähiges Säurederivat dieses Fragments mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment mit einer freien Aminogruppe oder einem reaktionsfähigen Derivat davon mit aktivierter Aminogruppe, wobei in den Reaktionskomponenten vorhandene freie funktionell Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, unter Bildung einer Amidbindung kondensiert, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₄ Hydroxy bedeutet, die Ketogruppe in einer Verbindung der Formel

O R₅ O

C-CH₂-CH-C-

Ri-A-N-CH-C-CH₂-CH-C-Rs (II),

R₃

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktioneile Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Ketogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Hydroxygruppe reduziert, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₄ Hydroxy bedeutet, eine Aldehyd-Verbindung der Formel

Ri-A-N-CH-C-H (IH)₁

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktioneile Gruppen mit Ausnahme der Aldehydgruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einer Organometallverbindung der Formel

M - CH₂ - Ie - I- Rs .. ^(1V)'

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und M ein Metallradikal bedeutet, umsetzt und das gebildete Additionsprodukt hydrolysiert, oder

d) in einer Verbindung der Formel

l^z Λ ?⁵ ß

Ri-A-N-CH-CH-CH₂-CH-C-R₆ (V),

R3

worin X eine nukleofuge Abgangsgruppe ist, die übrigen Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, den Substituenten X durch ein den Substituenten R₄ in nukleophiler Form einführendes Reagens gegen R₄ austauscht, oder

e) in einer Verbindung der Formel

R₁-A-N-CH-CH-CH₂-CH-CN (_V|),

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und vorhandene funktioneile Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, die Cyanogruppe in eine N-substituierte Carboxamidogruppe-(C=O)R₅ überführt, oder f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₄ freies Hydroxy bedeutet, ein Epoxid der Formel

I² /\ !⁵S "

Ri -A-N-CH- CH-CH - CH - C - R₆

(VIl),

worin dieSubstituenten die genannten Bedeutungen haben und freiefunktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem regio-selektiven Reduktionsmittel zum entsprechenden Alkohol reduziert, oder . g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ einen Rest der Formel

R^a - S - (CH₂) - CH - (CH₂) -C-

(O) ⁿ ι P I ^(la)

und m 0 oder 2, η 1 und ρ 0 bedeuten, eine Verbindung der Formel R^a-S(O)_mH oder ein Salz davon an eine Verbindung der Formel

R-(CH₂) - C - C - A - N - CH - CH - CH₂ - CH - C - R₆ (VIII),

^q OH₂ L

worin dieSubstituenten die genannten Bedeutungen haben und freiefunktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, addiert, oder

h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ri einen Rest der Formel

R^a - S - (CH₂) - CH - (CH₂) -C-(5) ⁿ I ^P ö

^m (CH₂) da)

und pO bedeutet, eine Verbindung der Formel

a ^R2 ? ^s 9

R-S- (CHz) - CH₂-C-A-N-CH-CH-CH₂-CH-C-R₆ (IX),

(Ö)_m ö R₃

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freiefunktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einer den Rest R^b-(CH₂)q — einführenden Verbindung alkyliert, und gewünschtenfalls

i) in einer erhältlichen Verbindung vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/oder gewünschtenfalls nach Ausführung eines der vorstehend genannten Verfahren a)-h) oder eines beliebigen anderen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine erhältliche Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder gegebenenfalls erhältliche Isomerengemische auftrennt und/oder in einer erhältlichen Verbindung der Formel I die Konfiguration eines chiralen Kohlenstoffatoms umkehrt und/oder eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I in eine andere erfindungsgemäße Verbindung der Formel I umwandelt. Die Erfindung betrifft auch die nach irgendeinem der oben genannten Verfahren erhältlichen anderen Verbindungen als Verbindungen der Formel I (Nebenprodukt), sowie Verbindungen der Formel I und ihre Salze, welche nach einem anderen Verfahren als einem der weiter vorn genannten hergestellt werden.

Verfahren a) (Herstellung einer Amidbindung):

Fragmente einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe, welche mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment unter Bildung einer Amidbindung kondensiert werden können, sind z.B. Verbindungen der Formeln R₁-OH, R₁-A-OH oder

J2 IjU R.5

Ri - A - N - CH - CH - CH₂ - CH - C - OH ,

die von diesen Verbindungen abgeleiteten aktivierten Ester oder reaktionsfähigen Anhydride, ferner reaktionsfähige cyclische Amide. Die reaktionsfähigen Säurederivate können auch in situ gebildet werden.

Aktivierte Ester sind insbesondere am Verknüpfungskohlenstoffatom des veresternden Restes ungesättigte Ester, z. B. vom Vinylester-Typ, wie Vinylester (erhältlich z. B. durch Umesterung eines entsprechenden Esters mit Vinylacetat; Methode des aktivierten Vinylesters), Carbamoylvinyiester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem Isoxazoliumreagens; 1,2-Oxazolium-oderWoodward-Methode) oder 1-Niederalkoxyvinylester(erhältlichz.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem Niederalkoxyacetylen; Athoxyacetylen-Methode), oder Ester vom Amidinotyp, wie Ν,Ν'-disubstituierte Amidinoester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem geeigneten N,N'-disubstituierten Carbodiimid, z. B. Ν,Ν'-disubstituierten Carbodiimid, z. B. !^,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; Carbodiimid-Methode) oder N,N-disubstituierte Amidinoester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem N,N-disubstituiertenCyanamid; Cyanamid-Methode), geeignete Arylester, insbesondere durch elektronenanziehende Substituenten substituierte Phenylester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem geeignet substituierten Phenol,

ζ. B. 4-Nitrophenol, 4-Methylsulfonylphenol, 2,4,5-Trichlorphenol, 2,3,4,5,6-Pe-ntachlorphenol oder 4-Phenyldiazophenol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N^'-Dicyclohexylcarbodiimid; Methode der aktivierten Arylester), Cyanmethylester (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Chloracetonitril in Gegenwart einer Basel Cyanmethylester-Methode), Thioester, insbesondere gegebenenfalls, z. B. durch Nitro, substituierte Phenylthioester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit gegebenenfalls, z. B. durch Nitro, substituierten Thiophenolen, u.a. mit Hilfe der Anhydrid-oder Carbodiimid-Methode der aktivierten Thiolester) oder insbesondere Amino-oder Amidoester (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einer n-Hydroxyamino- bzw. N-Hydroxyamido-Verbindung, z. B. N-Hydroxy-5-norbornen-oder norbornan-2,3-dicarbonsäureimid, 1-Hydroxybenztriazol oder 3-Hydroxy-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-4-on, ζ. B. nach der Anhydrid- oder Carbodiimid-Methode; Methode der aktivierten N-Hydroxyester).

Anhydride von Säuren können unsymmetrische oder vorzugsweise gemischte Anhydride dieser Säuren sein, z.B. Anhydride mit anorganischen Säuren, wie Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid; Säurechloridmethode), Azide (erhältlich z.B. aus einem entsprechenden Säureester über das entsprechende Hydrazid und dessen Behandlung mit salpetriger Säure; Azidmethode), Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder mit'einem 1-Niederalkoxycarbonyl-2-niederalkoxy-1,2-dihydrochinolin, z. B. 1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-diehydrochinolin; Methode der gemischten O-Alkylkohlensäureanhydride), Anhydride mit dihalogenierter, insbesondere dichlorierter Phosphorsäure (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Phosphoroxychlorid; Phosphoroxychloridmethode), Anhydride mit anderen Phosphorsäurederivaten (z. B. solchen, die man mit Phenyl-N-phenylphosphor-amidochloridat erhalten kann) oder mit Phosporigsäurederivaten, oder Anhydride mit organischen Säuren, wie gemischte Anhydride mit organischen Säuren, wie gemischte Anhydride mit organischen Carbonsäuren (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkan- oder Phenylniederalkancarbonsäurehalogenid, z. B. Phenylessigsäure-, Pivalinsäure- oder Trifluoressigsäurechlorid; Methode der gemischten Carbonsäureanhydride) oder mit organischen Sulfonsäuren (erhältlich z. B. durch Behandeln eines Salzes, wie eines Aikalimetallsalzes, der entsprechenden Säure mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie Niederalkan- oder Aryl-, ζ. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid; Methode der gemischten Sulfonsäureanhydride), sowie symmetrische Anhydride (erhältlich z.B. durch Kondensation der entsprechenden Säurein Gegenwart eines Carbodiimide oder von 1-Diäthylaminpropin; Methode der symmetrischen Anhydride).

Geeignete cyclische Amide sind insbesondere Amide mit fünfgliedrigen Diazacyclen aromatischen Charakters, wie Amide mit Imidazolen, z. B. Imidazol (erhältlich z. B. über das Säurehydrazid durch Behandeln mit Acetylaceton; Pyrazolid-Methode). Zur Verbindung der Formel I komplementäre Fragmente mit einer freien Aminogruppe sind z.B. je nach Bedeutung von R₆ ein primäres oder sekundäres Amin, ferner Verbindungen der Formeln

H-A-N-CH-CH-CH₂-CH-C-R₆

R₂ iU R₅ Ο

oder HN-CH-CH-CH₂-CH-C- R₆

Die an der Reaktion teilnehmende Amidogruppe in einem zu einer Verbindung der Formel I komplementären Fragment liegt bevorzugt in freier Form vor, insbesondere, wenn die damit reagierende Carboxygruppe in reaktionsfähiger Form vorliegt; sie kann aber auch selbst derivatisiert sein, z.B. durch Reaktion mit einem Phosphit, wie Diäthylchlorphosphit, 1,2-Phenylenchlorphosphit, Äthyldichlorphosphit, Äthylenchlorphosphit oder Tetraäthylpyrophosphit. Ein Derivat eines solchen komplementären Bruchstücks mit einer Aminogruppe ist z.B. auch ein Carbaminsäurehalogenid oder ein Isocyanat, wobei die an der Reaktion teilnehmende Aminogruppe durch Halogencarbonyl, z. B. Chlorcarbonyl, substituiert bzw. als Isocyanatgruppe abgewandelt ist, wobei im letzteren Falle nur Verbindungen der Formel I zugänglich sind, die am Stickstoffatom der durch die Reaktion gebildeten Amidgruppe ein Wasserstoffatom tragen.

Ist das komplementäre Fragment mit einer Aminogruppe ein durch NiederalkyloderArylniederalkyl mono-oder disubstituiertes Amin, so stellt auch eine entsprechende Harnstoff-Verbindung ein reaktionsfähiges Derivat dar. Beispielsweise erhält man beim Erhitzen äquimolarer Mengen dieser Harnstoffverbindung und der Komponente mit freier Carboxygruppe entsprechende Verbindungen der Formel I. Ist das komplementäre Fragment Dimethylamin, so ist auch Dimethylformamid ein reaktionsfähiges Derivat.

Funktionelle Gruppen in Ausgangsmaterialien, deren Umsetzung vermieden werden soll, insbesondere Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto- und Sulfogruppen, können durch geeignete Schutzgruppen geschützt sein, wie sie üblicherweise bei der Synthese von Peptid-Verbindungen, aber auch von Cephalosporinen und Penicillinen verwendet werden. Diese Schutzgruppen können bereits in den Vorstufen vorhanden sein und sollen die betreffenden funktionellen Gruppen gegen unerwünschte Nebenreaktionen wie Acylierungen, Verähterungen, Veresterungen, Oxydationen, Solvolyse etc. schützen. Schutzgruppen können aber auch in den Endstoffen vorhanden sein. Verbindungen der Formel I mit geschützten funktionellen Gruppen können eine höhere metabolische Stabilität aufweisen als die entsprechenden Verbindungen mit freien funktionellen Gruppen. Der Schutz von funktionellen Gruppen durch solche Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst, sowie ihre Abspaltungsreaktionen, sind beispielsweise in Standardwerken wie in J. F, W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in „The Peptides"; Band 3(Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, sowie in-„Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben. Eine Carboxygruppe ist z.B. als eine Estergruppe geschützt, die unter schonenden Bedingungen selektiv spaltbar ist. Eine in veresterter Form geschützte Carboxygruppe istjn erster Linie durch eine Niederalkylgruppe verestert, welche in 1-Stellung der Niederalkylgruppe verzweigt oder in 1-oder 2-Stellung der Niederalkylgruppe durch geeignete Substituenten substituiert ist. Eine geschützte Carboxygruppe, welche durch eine Niederalkygruppe verestert ist, die in 1-Stellung der Niederalkylgruppe

verzweigt ist, ist beispielsweise tert-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert-Butoxycarbonyl-, oder Arylmethoxycarbonyl mit einem oder zwei Arylresten, worin Aryl unsubstituiertes oder z.B. durch Niederalkyl, z.B. tert-Niederalkyl, wie tert-Butyl, Niederalkoxy, z.B.

Methoxy, Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder Nitro mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl bedeutet, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, durch die genannten Substituenten substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder t-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder durch die genannten Substituenten substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B. Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl.

Eine geschützte Carboxygruppe, welche durch eine Niederalkylgruppe verestert ist, welche in 1-oder 2-Stellung der Niederalkylgruppe durch geeignete Substituenten substituiert ist, ist beispielsweise 1-Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, z. B.

Methoxymethoxycarbonyl, 1-Methoxyäthoxycarbonyl oder 1-Äthoxyäthoxycarbonyl, i-Niederalkyl-thioniederalkoxycarbonyl,

z. B. 1-Methylthiomethoxycarbonyl oder 1-Äthylthioäthoxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, z. B. Phenacyloxy-carbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, sowie 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl,z. B. 2-Trimethylsilyläthoxycarbonyl.

Eine Carboxygruppe kann auch als organische Silyloxycarbbnylgruppe geschützt sein. Eine organische Silyloxycarbonylgruppe ist beispielsweise eine Triniederalkylsilyloxycarbonylgruppe_/ z. B. Trimethyisilyloxycarbonyl. Das Siliciumatom der Silyloxycarbonylgruppe kann auch durch zwei Niederalkylgruppen, z. B. Methylgruppen, und die Aminogruppe oder die Carboxygruppe eines zweiten Moleküls der Formel I substituiert sein. Verbindungen mit solchen Schutzgruppen lassen sich z.B.

mit Dimethyichlorsilan als Silylierungsmittel herstellen.

Eine geschützte Carboxygruppe ist bevorzugt tert-Niederalkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl.

Eine Aminogruppe kann z. B. in Form einer Acylamino-, Arylmethylamino-, verätherten Mercaptoamino-oderSilylaminogruppe oder als Azidogruppe geschützt sein.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl beispielsweise der Acylrest einer organischen Carbonsäure mit ζ. B. bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere einer gegebenenfalls, z. B. durch Halogen oder Aryl, substituierten Niederalkancarbonsäure oder gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro, substituierten Benzoesäure, oder bevorzugt eines Kohlensäurehalbesters. Solche Acylgruppen sind beispielsweise Niederalkonoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Halogenniederakanoyl, z. B. 2-Halogenacetyl, wie 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Jod-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trichloracetyl, gegebenenfalls z. B. durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro substituiertes Benzoyl, z. B. Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl oder4-Nitrobenzoyl, oder in 1-Stellung des Niederalkylrestes verzweigtes oder in 1- oder 2-StelIung geeignet substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert-Niederalkoxycarbonyl, wie tert-Butoxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl mit einem oder zwei Aryl resten, die gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z.B. tert-Niederalkyl, wie tert-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituiertes Phenyl darstellen, z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, z. B.

Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Chloräthoxycarbonyl, 2,2,2-TricrIloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Trimethylsilyläthoxycarbonyl, oder 2-Triarylsilylniederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Triphenylsilyläthoxycarbonyl.

Eine Arylmethylaminogruppe ist z. B. Mono-, Di- oder insbesondere Triphenylmethylamino, z. B. Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Tritylamino.

In einer verätherten Mercaptoamiongruppe ist die verätherte Mercaptogruppe in erster Linie substituiertes Arylthio, z. B. 4-Nitrophenylthio.

Eine Silylaminogruppe ist beispielsweise eine Triniederalkylsilylaminogruppe, z. B. Trimethylsilylamino. Das Siliciumatom der Silylaminogruppe kann auch nur durch zwei Niederalkylgruppen, z. B. Methylgruppen, und die Aminogruppe oder Carboxylgruppe eines zweiten Moleküls der Formel I substituiert sein. Verbindungen mit solchen Schutzgruppen lassen sich z. B.

mit Dimethyichlorsilan als Silylierungsmittel herstellen.

Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert-Butoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, ferner Trityl und Formyl.

Eine Hydroxygruppe kann beispielsweise durch eine durch Halogen, z. B. Chlor, substituierte Niederalkanoylgruppe, z. B. 2,2-Dichloracetyl, oder insbesondere durch einen für geschützte Aminogruppen genannten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters geschützt sein. Eine bevorzugte Hydroxyschutzgruppe ist beispielsweise 2-Chloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl. Eine Hydroxygruppe kann ferner durch Triniederalkylsilyl, z.B.

Trimethylsilyl oder bevorzugt Dimethyltert-butylsilyl, eine leicht abspaltbare Alkylgruppe, wie tert-Niederalkyl, z. B. tert-Butyl, einen oxa-oder einen thiaaliphatischen oder-cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise 1-Niederalkoxyniederalkyl oder i-NiederalkylthioniederalkyLz. B. Methoxymethyl, 1-Methoxyäthyl, 1-Äthoxyäthyl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioäthyl oder 1-Äthylthioäthyl, oder 2-Oxa-oder2-Thiacycloalkyl mit 5-7 Ringatomen,z.B. 2-Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl, oder ein entsprechendes Thiaanaloges, sowie durch 1-Phenylniederalkyl, z. B.

Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl, wobei die Phenyl reste beispielsweise durch Halogen, z. B. Chlor, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Nitro substituiert sein können, geschützt sein.

Zwei benachbarte Hydroxylgruppen können beispielsweise durch eine vorzugsweise substituierte Methylengruppe geschützt sein, z. B. durch Niederalkyliden,z.B. Isopropyliden, Cycloalkyliden, z. B. Cyctohexyiiden, oder Benzyliden.

Eine Mercaptogruppe, wiez. B. in Cystein, kann insbesondere durch S-Alkylierung mit gegebenenfalls substituierten Alkyl resten, Silylierung, Thioacetalbildung, S-Acylierung oder durch die Bildung asymmetrischer Disulfid-Gruppierungen geschützt sein. .

Bevorzugte Mercaptoschutzgruppen sind z. B. gegebenenfalls im Phenylrest, z. B. durch Methoxy oder Nitro, substituiertes Benzyl, wie4-Methoxybenzyl, gegebenenfalls am Phenylrest, z.B. durch Methoxy, substituiertes Diphenylmethyl, wie 4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl, Triphenylmethyl, Trimethylsilyl, Benzylthiomethyl, 2-Tetrahydropyranyl, Acylaminomethyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder Niederalkylaminocarbonyl, wieÄthylaminocarbonyl,ferner Niederalkylthio,z. B. Methylthio.

Eine Sulfogruppe kann beispielsweise durch Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, durch Phenyl oder als Sulfonamid, beispielsweise als Imidazolid, geschützt sein.

Die Kondensation zur Herstellung der Amidbindung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise wie in Standardwerken, wie „Houbon-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4.Auflage, Band 15/11, Georg Thieme Verlag,

Stuttgart 1974, „The Peptides" (Herausg. E. Gross und J.Meienhofer), Band 1 und 2, Academic Press, London und New York, 1979/1980, oder M.Bodanszky, „Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984, beschrieben.

Die Kondensation kann in Gegenwart eines der üblichen Kondensationsmittel durchgeführt werden. Übliche Kondensationsmittel sind z. B. Carbodiimide, beispielsweise Diäthyl-, Dipropyl-, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid, ferner geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, 1,2-Oxazoliumverbindungen, z. B. 2-Äthyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonat und 2-tert-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z. B. Diphenylphosphorylazid, Diäthylphosphorylcyanid, Phenyl-N-phenylphosphoramidochloridat, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlorid oder 1-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluoro phosphat.

Gewünschtenfalls wird eine organische Base zugegeben, z. B. ein Triniederalkylamin mit voluminösen Resten, z. B.

Äthyldiisopropylamin, oder eine heterocyclische Base, z. B. Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder bevorzugt N-Methylmorpholin.

Die Kondensation von Säureanhydriden mit Aminen kann z. B. in Gegenwart von anorganischen Carbonaten, z. B.

Alkalimetallcarbonaten oder -hydrogencarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), erfolgen.

Die Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten, polaren, aprotischen, vorzugsweise wasserfreien. Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt, beispielsweise in einem Carbonsäureamide z. B. Formamid oder Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B.

Aceton, cyclischen Äther, z. B. Tetrahydrofuran, einem Ester, z. B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder in Mischungen davon, gegebenenfalls bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -40⁰C bis etwa +100⁰C, bevorzugt von etwa -1O⁰C bis etwa +5O⁰C, und gegebenenfalls unter Inertgas-, z.B.

Stickstoffatmosphäre.

Reaktionsfähige Säurederivate können auch in situ gebildet werden. So kann man z. B. N,N'-disubstituierte Amidinoester in situ bilden, indem man das Gemisch des Fragments mit freier Carboxygruppe und des komplementären Fragments mit einer Aminogruppe in Gegenwart eines geeigneten disubstituierten Carbodiimide, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, umsetzt. Ferner kann man Amino-oder Amidoester von solchen Säuren in Gegenwart der zu acylierenden Aminokomponente bilden, indem man das Gemisch der entsprechenden Säure- und Amino-Ausgangsstoffe in Gegenwart eines disubstituierten Carbodiimids,

z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, und eines N-Hydroxylamins oder N-Hydroxyamids, z. B. N-Hydroxybenztriazol, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxy-norbornan-2,3-dicarbonsäureimid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base,

z. B. 4-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin oder Äthyldiisopropylamiri, umsetzt.

Die Kondensation einer Carbonsäure R₁-A-OH mit dem entsprechenden, zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment mit einer freien Aminogruppe kann auch auf an sich bekannter Weise mit Hilfe von Enzymen erreicht werden, z.B. wie von H.-D. Jakubke et al. in Angewandte Chemie 97, 79 (T985) beschrieben. Als Enzyme sind beispielsweise Thermolysin, Carboxypeptidase Y, Papain, Chymotrypsin, Trypsin oder Pepsin geeignet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Wasser oder in Gemischen von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, z. B. mit Niederalkanolen, wie Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthern wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, Aceton, Acetonitril oder Polyalkoholen, z. B.

Äthylenglykol, Di-, Tri- oder Poly-äthylenglykol, aber auch mit nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, z. B.

Methylenchlorid oder Essigsäureäthylester, bei einem pH von 5 bis 8, bevorzugt um den Netralpunkt, bei Temperaturen zwischen O⁰C und 50⁰C durchgeführt. Die Lösungsmittel und die Reaktionsbedingungen werden vorzugsweise so gewählt, daß die gewünschte Verbindung ausfällt oder in die nicht-mischbare organische Phase extrahiert wird und so dem Reaktionsgleichgewicht entzogen wird. Es ist auch möglich, die Kondensation mit auf einem geeigneten Träger immobilisierten Enzymen, wie sie oben genannt sind, in den genannten organischen Lösungsmitteln im Gemisch mit wenig Wasser durchzuführen.

Verfahren b) {Reproduktion einer Ketogruppe):

In einem Ausgangsmaterial der Formel Il sind funktioneile Gruppen mit Ausnahme der zu reduzierenden Ketogruppe gegebenenfalls durch eine der unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschützt.

Zur Reduktion der Ketogruppe in einer Verbindung der Formel Il eignen sich solche Reduktionsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens eine isolierte Ketogruppe selektiv oder schneller als die in Verbindungen der Formel I vorhandenen Amidgruppen reduzieren.

In erster Linie zu nennen sind geeignete Borhydride, wie Alkaümetallborhydride, insbesondere Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid, ferner Zinkborhydrid, oder geeignete Aluminiumhydride, wie Al kai imetallniederalkoxyal u min ium hydride mit voluminösen Resten, z.B. Lithium-tris-tert-butoxyaluminiumhydrid. Die Reduktion kann auch mit Wasserstoff in Gegenwart geeigneter Schwermetallkatalysatoren, z.B. Raney-Nickel oder Platinoder Palladiumkatalysatoren, z.B. Platin- oder Palladium-Aktivkohle, oder nach Meerwein-Ponndorf-Verley mit HiHe von Aluminiumalkanolaten, bevorzugt Aluminium-2-propanolat oder -äthanolat, durchgeführt werden. Die Reduktion kann vorzugsweise mit stöchiometrischen Mengen oder einem sinnvoll bemessenen Überschuß des Reduktionsmittels in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -8O⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen -20°Ciind +100⁰C, wenn nötig unter Schutzgas, z.B. Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden. Ein Überschuß des Reduktionsmittels ist insbesondere dann nötig, wenn dieses auch mit dem Lösungsmittel, z. B. den Protonen eines protischen Lösungsmittels, reagiert.

Bei Verwendung von Natriumborhydrid eignen sich polare, protische Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol; bei Verwendung der anderen Reduktionsmittel die unter Verfahren a) genannten polaren,- aprotischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran.

Verfahren c) (Addition einer metallorganischen Verbindung):

In einem Ausgangsmaterial der Formel III sind funktioneile Gruppen mit Ausnahme der Aldehydgruppe gegebenenfalls durch die unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschützt. Ebenso sind vorhandene funktioneile Gruppen in einer Verbindung der Formel IV geschützt.

In einer Verbindung der Formel IV ist ein Metallradikal -M beispielsweise -Li oder-MgHaI, z.B.-MgCI₁-MgBr oder-MgJ. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV erfolgt in üblicher Weise in einem wasserfreien, inerten, aprotischen Lösungsmittel^. B. in einem Äther, wie Diäthyläter oder Tetrahydrofuran, oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder Gemischen davon, gegebenenfalls uhter Kühlen, insbesondere nach Beginn der Reaktion, z. B. bis etwa —30°C, oder unter Erwärmen, z. B. bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre. Eine bevorzugte Ausführungsform der Verfahrens ist die Umsetzung des Aldehyds der Formel III mit einem Überschuß der Lithiumverbindung der Formel IV.

Die Hydrolyse des Additionsprodukts erfolgt mit H⁺-Ionen liefernden Lösungsmitteln, z. B. Wasser (Eis-Wasser-Gemisch) oder verdünnten, wäßrigen Säuren, z. B. verdünnten Mineralsäuren, wie verdünnter, wäßriger Schwefelsäure, oder verdünnten organischen Säuren, z. B. verdünnter, wäßriger Essigsäure.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III kann auch mit einer in situ hergestellten Verbindung der Formel IV erfolgen, welche man z. B. aus dem entsprechenden Halogenid, z. B. Chlorid, durch Umsetzung mit einem Metallierungsmittel, z. B. Magnesium, Lithium odertert-Butyllithium, erhält.

Verfahren d) (nukleophile Substitution):

In einem Ausgangsmaterial der Formel V sind funktionell Gruppen gegebenenfalls durch die unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschützt.

In einer Verbindung der Formel V ist die nukleofuge Abgangsgruppe X insbesondere mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verestertes Hydroxy, wie mit einer Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Halogenschwefelsäure, z. B. Fluorschwefelsäure, mit einer starken organischen Sülfonsäure, wie einer gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Fluor, substituierten Niederalkansulfonsäure oder einer aromatischen Sülfonsäure, z. B. einer gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäure, z. B. einer Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, oder mit Stickstoffwasserstoffsäure verestertes Hydroxy.

Ein den Substituenten R₄ in nukleophiler Form einführendes Reagens ist abhängig von der Bedeutung von R₄ eine hydroxidhaltige Base, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid (R₄ = OH), ein Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol (R₄ = veräthertes Hydroxy).

Vorzugsweise werden die Reaktionsbedingungen so gewählt, daß die Reaktion im wesentlichen als nukleophile Substitution zweiter Ordnung (S_N2) abläuft. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel V, worin X für eine Abgangsgruppe mit hoher Polarisierbarkeit der Elektronenhülle, z. B. für Jod, steht, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, Acetonitril, Nitromethan, Dimethylsulfid oder Dimethylformamid, mit dem Silbersalz einer Carbonsäure, z. B. Silberacetat, umsetzen. Die Reaktion mit einer hydroxidhaltigen Base wird vorzugsweise in Wasser, dem gegebenenfalls als Lösungsvermittlerein organisches Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Tetrahydrofuran oder Aceton, beigemischt ist, und die Reaktion mit einem Alkohol in einem Überschuß dieses Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart eines der obengenannten polaren aprotischen Lösungsmittel, durchgeführt. Die Substitutionsreaktion wird gegebenenfalls bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -40⁰C bis etwa +100⁰C, bevorzugt von etwa-1O⁰C bis etwa +50⁰C, und gegebenenfalls unter Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Verfahren e) (Überführung einer Cyanogruppe in eine Amidgruppe):

In einem Ausgangsmaterial der Formel Vl sind funktionell Gruppen gegebenenfalls durch die unter a) genannten Schutzgruppen geschützt.

Die Überführung einer Verbindung der Formel Vl in eine Verbindung der Formel I kann durch eine Ritter-Reaktion oder über Carbonsäureester!mid-Salze erfolgen.

Bei der Ritter-Reaktion setzt man die Nitrile in Gegenwart einer starken Säure, beispielsweise 85-90%iger Schwefelsäure, oder auch Polyphosphorsäure, Fluorwasserstoff, Ameisensäure, Bortrifluorid oder anderen Lewis-Säuren, nicht jedoch Aluminiumchlorid, mit Verbindungen um, die in dem sauren Medium Carbeniumionen bilden können, also z.B. mit Olefinen, wie Propylen, oder Alkoholen, wie Benzylalkohol, meist ohne Lösungsmittel oder beispielsweise in Eisessig.

In einer Variante der Ritter-Reaktion wird ein Nitril der Formel Vl mit einem Olefin und Quecksilber(ll)-nitrat umgesetzt und die Organoquecksilberverbindung anschließend mit Natriumborhydrid zu einer N-substituierten Verbindung der Formel I reduziert.

Durch säurekatalysierte, bevorzugt Chlorwasserstoff katalysierte, Anlagerung von Alkoholen an die Nitrile der Formel Vl erhält man Carbonsäureesterimide, die durch thermische Umlagerung bei Temperaturen oberhalb von etwa 80°C Amide der Formel I ergeben.

Verfahren f) (Reduktion des Epoxids):

In einem Ausgangsmaterial der Formel VII sind funktionell Gruppen gegebenenfalls durch die unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschützt.

Es können solche Reduktionsmittel verwendet werden, die unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens die Epoxygruppe selektiv oder schneller als die vorhandenen Amidgruppen reduzieren und das Epoxid so öffnen, daß ein genügend und möglichst großer Anteil der Reaktionsprodukte die neugebildete Hydroxygruppe in der der Formel I entsprechenden Position trägt. Beispiele für solche selektive Reduktionsmittel sind Lithiumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid/Bortrifluoridätherat. Mit dem letztgenannten Reagens läßt sich die Reaktion z. B. so durchführen, daß man zu 1 Mol der Verbindung der Formel VII und einem Überschuß, z. B. 1,4-3 Mol, Natriumcyanborhydrid in Tetrahydrofuran bei erhöhterTemperatur, z. B. unter Rückfluß, eine Lösung von Bortrifluoridätherat, BF₃ · O(C₂H₅)₂, in Tetrahydrofuran so zugibt, daß der pH-Wert der Reaktionslösung in der Nähe des Umschlagspunktes des ebenfalls zugegebenen Indikators Bromkresolgrün gehalten wird. Die Reduktion mit Lithiumborhydrid wird vorzugsweise in einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diäthylenglykoldimethyläther, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatru und Rückflußtemperatur durchgeführt.

Verfahren g) (Addition an ein Acrylamid)

Eine Verbindung der Formel R^a-S(O)_mH ist entweder ein Thiol der Formel R^a-SH oder eine Sulfinsäure der Formel R^a-SO₂H. In einem Ausgangsmaterial der Formel VIII sind funktionell Gruppen gegebenenfalls durch die unter Verfahren a) genannten

Schutzgruppen geschützt. Ebenso sind vorhandene funktioneile Gruppen in der Verbindung der Formel R^a-S(O)_mH gegebenenfalls geschützt.

Geeignete Salze der Verbindung der Formel R^a-S(O)_mH sind beispielsweise Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze. Die Addition einer Verbindung der Formel R^a-S(O)_mH oder eines geeigneten Salzes davon an eine Verbindung der Formel VIII erfolgt in üblicher Weise in einem inerten, polaren Lösungsmittel, z. B. in einem polaren Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, einem Niederalkohol, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril, gegebenenfalls auch in Gemischen der genannten Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser, bei Temperaturen zwischen ca. -3O⁰C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittel, z. B. zwischen O⁰C und +8O⁰C beispielsweise um 5O⁰C. Anstelle einer Sulfinsäure R^a-SO₂H werden vorzugsweise deren Salze eingesetzt, beispielsweise das Natrium- oder Kaliumsalz. Ein Salz eines Thiols der Formel R^a-SH kann auch in situ gebildet werden, beispielsweise durch Zugabe einer geeigneten Base, z. B. Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid, wobei allerdings nur wasserfreie Lösungsmittel verwendet werden können. Es ist auch möglich, die Additionsreaktion mit einem freien Thiol der . Formel R^a-SH in Gegenwart einer organischen Base, z. B. eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin, Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, zu führen.

Verfahren h) (Alkylierung im Acylrest)

In einem Ausgangsmaterial der Formel IX sind funktionell Gruppen gegebenenfalls durch die unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschützt.

Eine den Rest R^b-(CH₂)q- einführende Verbindung ist beispielsweise das entsprechende Halogenid, z. B. Chlorid, Bromid oder Iodid, oder ein relativer Ester des entsprechenden Alkohols, z. B. ein Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester oder p-Toluolsulfonsäureester.

Zur Alkylierung wird die Verbinung der Formel IX vorzugsweise nach den üblichen Methoden mit einer starken, nichtnukleophilen Base in das entsprechende Anion übergeführt, beispielsweise mit dem Lithium-oder Kaliumsalz eines sterisch gehinderten sekundären Amins, z. B. mit Lithiumdiisopropyiamid, Lithiumcyclohexylisopropylamid, Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)-amid oder dergleichen. Der Deprotonierung mit der Base wird vorzugsweise bei tiefen Temperaturen, z.B. zwischen -100⁰C und -5O⁰C in einem inerten polaren Lösungsmittel, z.B. in einem polaren Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, gegebenenfalls gemischt mit einem Kohlenwasserstoff, z. B, Hexan oderToluol, und/oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder ^N'-Dimethyl-^N'-propylenharnstoff, durchgeführt. Enthält die Verbindung der Formel IX noch weitere, leichter deprotonierbare Methylen- oder Methingruppen, z. B. solche neben der Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, so werden vorzugsweise zwei oder mehr Äquivalente der Base eingesetzt, um das entsprechende Di-oder Polyanion zu erhalten.

Die dermaßen deprotonierte Verbindung der Formel IX wird mit dem den Rest R^b-(CH₂)q- einführenden Alkylierungsmittel bevorzugt in situ bei tiefen Temperaturen, z. B. bei -78⁰C bis —30⁰C, und nachfolgendem Aufwärmen auf Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, z. B. auf 50⁰C, im gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt. Ist in einer Verbindung der Formel IX η = 0, so kann die Alkylierung unter wesentlich milderen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in einem der oben genannten Lösungsmittel oder anderen polaren Lösungsmitteln, z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril, mit dem den Rest R^b(-CH₂)q-einführenden Alkylierungsmittel bei Temperaturen zwischen -30⁰C und etwa Raumtemperatur und einem tertiären Amin, z. B. Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, oder-einer unlöslichen anorganischen Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, oder einem Alkoholat, z. B. Kalium-tert-butanolat. Geeignet ist auch die Alkylierung unter Phasentransfer-Bedingungen, d. h. in einem zweiphasigen Gemisch aus wäßriger Base, z. B. Natronlauge, und einem nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Toluol, und einem Phasentransfer-Katalysator, z. B. einem Ammonium-oder Phosphoniumsalz.

Verfahren i) (Nachoperationen):

In einer erhältlichen Verbindung der Formel !,worin Ri,A, R₂, R₃, R₄, R₅ und Rg die genannten Bedeutungen haben, kann man eine Carboxamidgruppe substituieren, eine in freier oder in reaktionsfähiger Form vorliegende Carboxygruppe verestern bzw. eine veresterte Carboxygruppe in eine Carboxy- oder eine Carboxamidgruppe überführen.

Die Substitution einer Carboxamidgruppe oder einer anderen Aminogruppe erfolgt z. B. durch Alkylierung.

Geeignete Mittel zur Alkylierung einer Carboxamidgruppe in einer Verbindung der Formel I sind z. B. Diazoverbindungen, z. B.

Diazomethan. Man kann Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel zersetzen, wobei das gebildete freie Methylen mit einer Carboxamidgruppe in der Verbindung der Formel I reagiert. Die Zersetzung von Diazomethan erfolgt vorzugsweise katalytisch,

z. B. in Gegenwart eines Edelmetalls in fein verteilter Form, z. B. Kupfer, oder eines Edelmetallsalzes, z. B. Kupfer(l)-chlorid oder Kupfer(ll)-sulfat.

Weitere Alkylierungsmittel sind die in der Deutschen Offenlegungsschrift 2331133 genannten Alkylierungsmittel, z. B.

Alkylhalogenide, Sulfonsäureester, Meerweinsalze oder 1-substituierte 3-Aryltriazene, welche man unter den dort genannten Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxamidgruppe umsetzen kann.

Zur Verestern ng einer Carboxygruppe in einer Verbindung der Formel I kann man die freie Säure verwenden oder die freie Sä ure in eines der unter Verfahren a) genannten reaktionsfähigen Derivate überführen und mit einem Alkohol umsetzen, oder man kann die freie Säure oder ein reaktionsfähiges Salz, z. B. das Cäsiumsalz, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols umsetzen. Beispielsweise kann man das Cäsiumsalz einer Carbonsäure mit dem Halogenid eines Alkohols umsetzen.

Die Veresterung einer Carboxygruppe kann mit den für die Substitution der Carboxamidgruppe oben genannten Alkylierungsmitteln und unter den gleichen Reaktionsbedingungen erfolgen, z. B. mit Diazomethan, Alkylhalogeniden, Sulfonsäureestern, Meerweinsalzen, 1-substituierten 3-Aryltriazenen etc.

Zur Überführung einer veresterten Carboxygruppe in einer Verbindung der Formel I in eine freie Carboxygruppe kann eine der unter Verfahren a), Abspaltung der Carboxyschutzgruppen, beschriebenen Methoden oder gewünschtenfalls eine alkalische Verseifung nach den im Organikum, 15. Auflage, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (Ost) 1976, genannten

Reaktionsbedingungen angewendet werden. · ·

In einer Verbindung der Formel I kann man eine veresterte Carboxygruppe durch Aminolyse mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in eine gegebenenfalls substituierte Carboxamidgruppe überführen. Die Aminolyse kann nach den im Organikum, 15. Auflage, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (Ost) 1976, für solche Umsetzungen genannten Reaktionsbedingungen erfolgen.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I, worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und mindestens eine freie Hydroxygruppe vorhanden ist und die übrigen funktioneilen Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, kann man die freie Hydroxygruppe, z.B. die Hydroxygruppe R₄, veräthern oder verestern.

Die Verätherung dieser Hydroxygruppe kann mit den oben genannten Alkylierungsmitteln und unter den gleichen Reaktionsbedingungen erfolgen, z. B. mit Diazomethan, Alkylhalogeniden,Sulfonsäureestem, Meerweinsalzen, 1-substituierten 3-Aryltriazenen etc.

Die Veresterung der freien Hydroxygruppe kann mit den üblichen Acylierungsmitteln und den üblichen im Organikum angegebenen Reaktionsbedingungen erfolgen, z. B. mit Essigsäureanhydrid.

Die genannten Alkylierungsreaktionen,Verätherungen, Veresterungen etc. können statt im Endstoff auch in einem Ausgangsmaterial entsprechend durchgeführt werden.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I kann man eine Thiogruppe zu einer Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder eine Sulfinylgruppe zu einer Sulfonylgruppe oxidieren.

Die Oxidation zur Sulfonylgruppe kann mit den meisten der üblichen Oxidationsmittel durchgeführt werden. Bevorzugt verwendet man solche Oxidationsmittel, die die Thiogruppe oder Sulfinylgruppe selektiv in Gegenwart anderer funktioneller Gruppen der Verbindung der Formel I, z. B. der Amidfunktion und der Hydroxygruppe, oxidieren, beispielsweise aromatische oder aliphatische Peroxycarbonsäuren, ζ. B. Perbenzoesäure, Monoperphtalsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Perameisensäure oder Trifluorperessigsäure. Die Oxidation mit Peroxycarbonsäuren erfolgt in den üblichen dafür geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Chlorkohlenwasserstoffe, ζ. B. Methylenchlorid oder Chloroform, Äther, Essigester oder dergleichen, bei Temperaturen zwischen -78°C und Raumtemperatur, z. B. zwischen —20°C und +10⁰C, bevorzugt um O⁰C. Die Peroxycarbonsäure kann auch in situ gebildet werden, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder Ameisensäure, die gegebenenfalls Essigsäureanhydrid enthält, z.B. mit 30% oder 90% Wasserstoffperoxid in Essigsäure/Essigsäureanhydrid. Geeignet sind auch andere Peroxoverbindungen, beispielsweise Kaliumperoxomonosuifat in Niederalkanol/Wasser-Mischungen, z. B. Methanol-Wasser oder Äthanol-Wasser, oder in wäßriger Essigsäure bei Temperaturen zwischen -70°C und +30⁰C, z. B. zwischen -20⁰C und Raumtemperatur, ferner Natriummetaperjodat in Methanol oder Methanol-Wasser-Gemischen bei Temperaturen zwischen O⁰C und 50⁰C, z. B. um Raumtemperatur.

Für die Oxidation der Thiogruppe zur Sulfinylgruppe werden selektive Oxidationsmittel in äquimolaren Mengen oder nur geringem Überschuß unter kontrollierten Reaktionsbedingungen verwendet, um eine Überoxidation zur Sulfonylgruppe zu vermeiden. Geeignet sind beispielsweise Natriummetaperiodatin Methanol oder Methanol-Wasser-Gemischen bei Temperaturen zwischen -15°C und Raumtemperatur, z.B. um 0⁰C, m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Essigester bei Temperaturen zwischen-78⁰C und 1O⁰C, bevorzugt zwischen -30^oCund0°C,fernertert-Butylhypochloritin Niederalkanolen, z. B. Methanol, oder Wasserstoffperoxid in Aceton oder Essigsäure bei Temperaturen um OX, oder das oben genannte Kaliumperoxomonosuifat bei tiefen Temperaturen.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Sulfinylgruppe kann man diese Gruppe zu einer Thiogruppe reduzieren. Bevorzugt sind selektive Reduktionsmittel, die andere funktionel Ie Gruppen der Verbindung der Formel I, z.B. die Amidfunktion, unverändert lassen. Beispiele für solche selektiven-Reduktionsmittel sind Dichlorboran, das vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan bei Temperaturen zwischen —30⁰C und +1O⁰C eingesetzt wird, TriphenyIphosphin in siedendem Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorsilan oder Hexachlordisilan, Eisenpentacarbonyl, ferner Natriumhydrogensulfit in wäßrigalkoholischen Lösungsmitteln, z. B. Wasser-Methanol, Wasser-Äthanol oder auch Wasser-Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -10⁰C und +50⁰C, ferner Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt(ll)chlorid oder auch Wasserstoff in Gegenwart von katalytischen Mengen Palladium, z. B. Palladium/Kohle in siedendem Äthanol.

Gewünschtenfalls kann in einer erhältlichen Verbindung der Formel I eine Sulfonylgruppe zu einer Thiogruppe reduziert werden, beispielweise mit Diisobutylaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran. .

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Sulfonamidgruppe kann diese in der für Carboxamidgruppen beschriebenen Art und Weise alkyliert oder mit Säure oder Alkali zu einer Sulfogruppe hydrolysiert werden. Beispielsweise kann eine Sulfenamidgruppe mit einem der unter der Oxidation von Thiogruppe zu Sulfonylgruppe genannten Reagentien, z. B. Kaliumperoxomonosuifat, zum Sulfonamid oxidiert und gleich in situ hydrolysiert werden. Eine Sulfonsäureestergruppe kann ebenfalls durch Säure oder Base, beispielsweise wie oben für die Hydrolyse einer Carbonsäureestergruppe beschrieben, in eine Sulfogruppe übergeführt werden.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Sulfogruppe kann man diese auf bekannte Art und Weise in eine Sulfonsäureester-oder Sulfonamidgruppe überführen, beispielsweise durch Umwandlung in eine Sulfonsäurehalogenidgruppe und Reaktion mit einem Alkohol, Phenol oder Amin. Eine Sulfonsäureestergruppe wird analog der Carbonsäureestergruppe mit einem Amin in die entsprechende Sulfonamidgruppe umgewandelt.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I, worin eine oder mehrere funktioneile Gruppen geschützt sind, können diese Gruppen, z. B. Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto- und/oder Sulfogruppen, in an sich bekannter Weise, mittels Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, gegebenenfalls enzymatischer Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse, oder chemischer Reduktion, gegebenenfalls stufenweise oder gleichzeitig, freigesetzt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppen ist in den weiter vorn im Abschnitt „Schutzgruppen" genannten Standardwerken beschrieben.

Beispielsweise kann man geschütztes Carboxy, ζ. B. tert-Niederalkoxycarbonyl,. in 2-Stellung durch eine organische Silylgruppe oder in 1-Stellung durch Niederalkoxy oderNiederalkylthio substituiertes Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, z. B. Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nukleophilen Verbindung, z. B. Phenol oder Anisol, in freies Carboxy überführen. Gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl kann z. B. mittels Hydrogenolyse, d. h. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, freigesetzt werden. Ferner kann man geeignet substituiertes Benzyloxycarbonyl, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, auch durch Reduktion, z. B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-dithionit, z. B. Natrium-dithionit, mit einem reduzierenden Metall, z. B. Zink, oder einem

reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-ll-salz, z. B. Chrom-ll-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoffabgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie einer geeigneten Carbonsäure, wie einer gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy, substituierten Niederalkancarbonsäure, z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Glycolsäure, Diphenylglycolsäure, Milchsäure, Mandelsäure, 4-Chlormandelsäure oder Weinsäure, oder eines Alkohols oder Thiols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in freies Carboxy überführen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch 2-Halogenniederalkoxycarbonyl (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylgruppe in eine entsprechende 2-Jodniederalkoxycarbonylgruppe) oder Aroylmethoxycarbonyl in freies Carboxy umwandeln. Aroylmethoxycarbonyl kann ebenfalls durch Behandeln mit einem nukleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumiodid, gespalten werden. 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl kann auch durch Behandeln mit einem das Fluoridanion liefernden Salz der Fluorwasserstoffsäure, wie einem Alkalimetallfluoride. B. Natrium- oder Kaliumfluorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines macrocyclischen Polyäthers („Kronenäther"), oder mit einem Fluorid einer organischen quaternären Base, wie Tetraniederalkylammoniumfluorid oderTriniederalkylarylammoniumfluorid^. B. Tetraäthylammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, in Gegenwart eines aprotischen, polaren Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid, in freies Carboxy übergeführt werden. Mit einer organischen Silylgruppe, wie Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, verestertes Carboxy kann in üblicher Weise solvolytisch, z. B. durch Behandeln mit Wasser, einem Alkohol oder Säure, oder außerdem einem Fluorid, wie oben beschrieben, freigesetzt werden. Verestertes Carboxy kann auch enzymatisch gespalten werden, z. B. verestertes Arginin oder Lysin, wie Lysinmethylester, mittels Trypsin. Eine geschützte Aminogruppe setzt man in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppen in verschiedenartiger Weise, vorzugsweise mittels Solvolyse oder Reduktion, frei. 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylaminogruppe in eine 2-Jodniederalkoxycarbonylaminogruppe), Aroylmethoxycarbonylamino oder 4-Nitrobenzyioxycarbonylamino kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart einer geeigneten Carbonsäure, wie wäßriger Essigsäure, gespalten werden. Aroylmethoxycarbonylamino kann auch durch Behandeln mit einem nukleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und4-Nitrobenzyloxycarbonylamino auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, gespalten werden. Gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxycarbonylamino, tert-Niederalkoxycarbonylamino oder 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonylamino kann durch Behandein mit einer geeigneten Säure, z. B. Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonylamino z. B. mittels Hydrogenolyse, d. h. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, gegebenenfalls substituiertes Triarylmethylamino oder Formylamino z. B. durch Behandeln mit einer Säure, wie Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z. B. Ameisen-, Essig- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z. B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden. Eine durch 2-Halogenacetyl, z. B. 2-Chloracetyl, geschützte Aminogruppe kann durch Behandeln mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base, oder mit einem Thiolatsalz, wie einem Alkalimetallthiolat des Thioharnstoffe, und anschließende Solvolyse, wie Alkoholyse oder Hydrolyse, des entstandenen Substitutionsprodukts freigesetzt werden. Eine durch 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl geschützte Aminogruppe kann auch durch Behandeln mit einem Fluoridanionen liefernden Salz der Fluorwasserstoffsäure, wie oben im Zusammenhang mit der Freisetzung einer entsprechend geschützten Carboxygruppe angegeben, in die freie Aminogruppe überführt werden. Ebenso kann man direkt an ein Heteroatom, wie Stickstoff, gebundenes SiIyI, wie Trimethylsilyl, mittels Fluoridionen abspalten.

In Form einer Azidogruppe geschütztes Amino wird z.B. durch Reduktion in freies Amino übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platinoxid, Palladium oder Raney-Nickel, oder auch durch Behandeln mit Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder auch in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Dioxan, bei etwa 20⁰C bis 30⁰C, oder auch unter Kühlen oder Erwärmen, durchgeführt.

Eine durch eine geeignete Acylgruppe, eine organische Silylgruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes 1-Phenylniederalkyl geschützte Hydroxy- oder Mercaptogruppe wird analog einer entsprechend geschützten Aminogruppe freigesetzt. Eine durch 2,2-Dichloracetyl geschützte Hydroxy-bzw. Mercaptogruppe wird z.B. durch basische Hydrolyse, eine durch tert-Niederalkyl oder durch einen 2-oxa-oder 2-thia-aliphatischen oder-cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff rest geschützte Gruppe durch Acidolyse, z. B. durch Behandeln mit einer Mineralsäure oder einer starken Carbonsäure, z. B. Trifluoressigsäure, freigesetzt. Eine Silylgruppe, z. B. eine Trimethylsilyl- odertert-Butyldimethylsilylgruppe, wird ebenfalls durch Acidolyse, z. B. durch Mineralsäure, bevorzugt Fluorwasserstoffsäure, ader eine starke Carbonsäure abgespalten. 2-Halogenniederalkoxycarbonyl wird durch die obengenannten Reduktionsmittel, z. B. reduzierendes Metall, wie Zink, reduzierende Metallsalze, wie Chrom-ll-salze, oder durch Schwefelverbindungen, beispielsweise Natriumdithionit oder bevorzugt Natriumsulfid und Schwefelkohlenstoff, entfernt.

Zwei Hydroxygruppen, die zusammen mittels einer vorzugsweise substituierten Methylengruppe, wie durch Niederalkyliden, z. B. Isopropyliden, Cycloalkyliden, z. B. Cyclohexyliden, oder Benzyliden, geschützt sind, können durch saure Hydrolyse, z. B. in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer starken organischen Säure, freigesetzt werden.

Eine als Sulfonsäureester oder Sulfonamid geschützte Sulfogruppe wird beispielsweise durch saure Hydrolyse, z. B. in Gegenwart von Mineralsäure, oder bevorzugt durch basische Hydrolyse, z. B. mit Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, freigesetzt.

Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten organischen Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der 2-Äthylhexansäure, oder mit anorganischen Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, z. B. Natriumhydrogencarbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuß des salzbildenden Mittels verwendet.. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in üblicherweise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagenz. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche z. B. eine freie Carboxygruppe und eine freie Aminogruppe enthalten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie

Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit Ionenaustauschern gebildetwerden.

Salze können in üblicherweise in die freien Verbindungen übergeführt werden: Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Stereoisomerengemische, insbesondere Diastereomerengemische, können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie etc., in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

Racemate können in an sich bekannter Weise, z. B. nach Überführung der optischen Antipoden in Diastereomere, beispielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren oder Basen, gespalten werden.

An einzelnen Chiralitätszentren in einer Verbindung der Formel I, z.B. dem CH-R₄-C-AtOm, kann die Konfiguration gezielt umgekehrt werden. Beispielsweise kann man die Konfiguration am CH-R₄-C-AtOm durch nukleophile Substitution zweiter Ordnung gemäß Verfahren d) nach Überführung der Gruppe R₄ in eine nucleofuge Abgangsgruppe X und Reaktion mit einem den gleichen Substituenten R₄ einführenden Reagens umkehren.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder man eine nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche Verbindung unter den Verfahrensbedingungen erzeugt und in situ weiterverarbeitet.

Pharmazeutische Präparate:

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge des Wirkstoffs zusammen oder im Gemisch mit einer signifikanten Menge von anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten.

Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie nasalen, rektalen oder oralen, oder parenteralen, wie intramuskulären oder intravenösen, Verabreichung an Warmblüter (Menschen und Tiere), welche eine effektive Dosis des pharmakologischen Wirkstoffs allein oder zusammen mit einer signifikanten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterials enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht, Alterund dem individuellen Zustand, der zu behandelnden Krankheit sowie von der Applikationsweise ab. Die an Warmblüter, z. B. Menschen von etwa 70 kg Körpergewicht, zu verabreichenden Dosismengen liegen zwischen etwa 3 mg und etwa 3g, vorzugsweise zwischen etwa 10mg und etwa 1 g, z. B. bei ungefähr 300 mg pro Person und Tag, verteilt auf vorzugsweise 1 bis 3 Einzeldosen, die z. B. gleich groß sein können. Üblicherweise erhalten Kinder die halbe Dosis von Erwachsenen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 1 % bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffes. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate können z. B. in Dosiseinheitsform, wie Ampullen, Vials, Suppositorien, Dragees, Tabletten oder Kapseln, vorliegen.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Lösungs-, Lyophilisierungs-, Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt.

Vorzugsweise verwendet man Lösungen des Wirkstoffs, daneben auch Suspensionen, und zwar insbesondere isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten und werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. Die genannten Lösungen oder Suspensionen können Viskositätserhöhende Stoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextran, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, enthalten.

Suspensionen in Öl enthalten als ölige Komponente die für Injektionszwecke gebräuchlichen vegetabilen, synthetischen oder halbsynthetischen Öle. Als solche sind insbesondere flüssige Fettsäureester zu nennen, die als Säurekomponente eine langkettige Fettsäure mit 8-22, besonders 12-22, Kohlenstoffatomen, wie z.B. Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure; Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure oder entsprechende ungesättigte Säuren wie z. B. Ölsäure, Elaidinsäure, Erucasäure, Brasidinsäure oder Linolsäure, enthalten. Die Alkoholkomponente dieser Fettsäureester hat maximal 6 Kohlenstoffatome und ist ein ein- oder mehrwertiger, z. B. ein-, zwei- oder dreiwertiger, Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder Pentanol oder deren Isomere, vor allem aber Glycol oder Glyzerin. Als Fettsäureester sind daher beispielsweise zu nennen: Äthyloleat, Isopropyimyristat, Isopropylpalmitat, „Labrafil M2735" (Polyoxyäthylenglyzerintrioleat der Firma Gattefosse, Paris), „Myglyol 812" (Triglyzerid gesättigter Fettsäuren der Kettenlänge C₈ bis Ci2 der Firma Chemische Werke Witten/Ruhr, Bundesrepublik Deutschland), besonders aber vegetabile Öle wie Baumwollsaatöl, Mandelöl, Olivenöl, Ricinusöl, Sesamöl, Sojabohnenöl und vor allem Erdnußöl.

Die Herstellung der Injektionspräparate erfolgt in üblicherweise unter sterilen Bedingungen, ebenso das Abfüllen in Ampullen oder Vialen sowie das Verschließen der Behälter.

Pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung können erhalten werden, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet. Dabei kann man sie auch in Kunststoffträger einbauen, die die Wirkstoffe dosiert abgeben oder diffundieren lassen. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumh.ydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fließregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte

Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Äthylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Ausgangsmaterialien:

Neue Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukte sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, daß man zu den als bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die Ausgangsmaterialien zur Durchführung des Verfahrens a) können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. aus den betreffenden Aminosäuren durch Kondensation analog dem vorstehend beschriebenen Verfahren a). Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel

f ϊ⁵ 8

-CH-CH- CH₂ -CH-C-

f ϊ 8

H₂N -CH-CH- CH₂ -CH-C-R₆ (X)

analog dem in der Europäischen Patentanmeldung EP 143746 beschriebenen Verfahren herstellen. Verbindungen der Formel Il werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Carbonsäure der Formel

Ri-A-R-CH-C-OH . (Xl)

Rs

oder ein geeignetes funktionelles Derivat davon, worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionell Gruppen mit Ausnahme der gegebenenfalls abgewandelten Carboxygruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einer Organometallverbindung der Formel IV, worin R₅ und R₆ die genannten Bedeutungen haben und M ein Meta 11 radikal, z.B.-Li oder— MgHaI, wie -MgCI,-Mg Br oder— MgJ bedeutet, umsetzt und das gebildete Additionsprodukt solvolysiert.

Geeignete funktioneile Derivate einer Carbonsäure der Formel Xl sind beispielsweise das entsprechende Lithiumsalz der Carbonsäure, ein Carbonsäurehalogenid, z. B. Carbonsäurechlorid, ein Anhydrid, z. B. das symmetrische Carbonsäureanhydrid oder ein gemischtes Carbonsäureanhydrid mit einer sterisch gehinderten Carbonsäure, z. B. mit Pivalinsäure, oder ein Thioester,

z. B. 2-Pyridylthioester. . -

Die Umsetzung einer Carbonsäure der Formel Xl oder eines geeigneten funktionellen Derivats davon mit einer Verbindung der Formel IV erfolgt in der üblichen Weise, z. B. nach den in Verfahren c) angegebenen Reaktionsbedingungen, gegebenenfalls jedoch unter Kühlung, z. B. bei Temperaturen von ca. -50⁰C bis ca. 0°C. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird ein 2-Pyridylthioester der Carbonsäure der Formel Xl mit einer Brommagnesium-Verbindung der Formel IV umgesetzt. Verbindungen der Formel III können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise indem man in einer Verbindung der Formel Xl, worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionell Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, die Carboxygruppe nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise über den entsprechenden Methyl- oder Äthylester, über ein Imidazolid oder über ein N-Methoxy-N-methylamid, zur Aldehyd-Funktion reduziert.

Verbindungen der Formel IV können beispielsweise durch Umsetzung eines bekannten oder mit an sich bekannten Methoden herstellbaren Halogenids der Formel

R₅ Hal -CH₂-CH-O-R₆ ' ^(XII)'

z.B. des Chlorids, mit einem Metallierungsmittel, z. B. Magnesium, Lithium odertert-Butyllithium, hergestellt werden. Verbindungen der Formel V werden beispielsweise hergestellt, indem man einen Aldehyd der Formel III mit einer Organometallverbindung der Formel IV gemäß Verfahren c) umsetzt und die gebildete Hydroxy-Verbindung der Formel I, gegebenenfalls nach Trennung der Isomeren, mit einer der Definition von X entsprechenden starken organischen oder anorganischen Säure verestert.

Nitrile der Formel Vl werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

R2 Ru R₅

R₁-A - ti - CH - CH - CH₂ - OH - Hal (XIII),

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben, mit einem Salz der Cyanwasserstoffsäure umsetzt. Geeignete Salze der Cyanwasserstoffsäure sollten im gewählten.inerten Lösungsmittel genügend löslich sein, damit eine Umsetzung erfolgen kann. Solche Salze sind z. B. Ammoniumcyanid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcyanide, z. B. Natriumoder Kaliumcyanid, oder Übergangsmetallcyanide, z. B. Kupfercyanid. Letztere eignen sich aufgrund ihrer im Vergleich zu den Alkalimetallcyaniden geringeren Basizität.

Je nach der Art des eingesetzten Cyanids und des Lösungsmittels stellt sich ein Gleichgewicht zwischen der isomeren Nitril- und der Isonitrilform ein. Die Nitrilform wird bevorzugt gebildet, wenn z. B. die Umsetzung mit solchen Metallcyaniden erfolgt, deren Metallkationen ein niedrigeres Atomgewicht als das von Kupfer besitzen.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind vor allem polare, aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Carbonsäureamide, z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Nitrile, z. B. Acetonitril oder Propionitril, oder Diniederalkylsulfoxide, z. B. Dimethylsulfoxid.

Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur, bei erniedrigter oder bei erhöhter Temperatur, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -40⁰C bis etwa +100⁰C, bevorzugt von etwa — 10⁰C bis etwa +50⁰C und gewünschtenfalls in einer Inertgas-, z.B. Stickstoff atmosphäre

Epoxide der Formel VII werden z. B. hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

Z₁HN - CH - CHO . (XIV),

worin Z₁ eine Aminoschutzgruppe ist, mit einer Phosphoranylidenverbindung der Formel

¹W JM ff

R^P = CH - CH - ti - Z₂ (XV),

worin R₀ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, R5 die genannte Bedeutung hat und Z₂ eine Carboxyschutzgruppe ist, umsetzt und eine erhältliche Verbindung der Formel

Z₁HN - CH - CH = CH - CH - ti - Z₂ (XVD

mit einem die Peroxygruppe enthaltenden Oxidationsmittel in ein Epoxid überführt und in einer erhältlichen Verbindung in beliebiger Reihenfolge der Reaktionsschritte die Schutzgruppen Zi und Z₂ abspaltet und durch die Gruppen R₁-A- und R₆ ersetzt.

R₀ ist bevorzugt Phenyl. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIV mit einer Phosphoranylidenverbindung der Formel XV erfolgt unter den für Wittig-Reaktionen bekannten und z. B. im Organikum beschriebenen Reaktionsbedingungen. Das dabei erhältliche Olefin der Formel XVI wird gegebenenfalls in situ mit dem Oxidationsmittel, z. B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, umgesetzt. Die Abspaltung der Schutzgruppen Zi und Z₂ und die Einführung der Gruppen R₁-A- bzw. R₆ ist weiter vorn unter Verfahren a) beschrieben.

Verbindungen der Formel VIII werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Acrylsäure der Formel

(XVII) H 2

oder ein geeignetes funktionelles Derivat davon mit einer Verbindung der Formel

-InA-

t²

H-A-N-CH - CH - CH₂ - OH - ti - R₆ (XVIII)

gemäß Verfahren a) umsetzt. Die Verbindung der Formel XVIII wird ebenfalls gemäß Verfahren a) aus einer an der Aminogruppe geschützten Aminosäure der Formel H-A-OH und einer Verbindung der Formel X und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe hergestellt, gegebenenfalls.vor oder nach Einführung der Reste R₂ und R₄.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele dienen zur illustration der Erfindung, schränken deren Umfang jedoch in keiner Weise ein. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die R_rWerte werden auf Kieselgeldünnschichtplatten in folgenden Lösungsmittelsystemen ermittelt:

A Essigester-n-Hexan . 1:1

B Essigester-n-Hexan 1:2

C Essigester-n-Hexan 1:4

D Essigester-n-Hexan 1:5

E Essigester-n-Hexan . 1:6

F Essigester-n-Hexan _ 1:9

G Essigester-n-Hexan 1:19

H Methylenchlorid-Methanol 19:1

I Methylenchlorid-Methanol '9:1

J Methylenchlorid-Methanol 4:1

K Methylenchlorid-Methanol-Wasser 300:10:1

L Methylenchlorid-Äther · 4:1

M Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. 400:10:1

N Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. 200:10:1

O Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. 100:10:1

P Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. 90:10:1

Q Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. .80:10:1

R Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 40:10:1

S Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. 1000:50:1

T Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. 850:50:1

U Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. - 700:50:1

V Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. 500:50:1 W Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. 350:50:1 X Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. 300:50:1 ι

Y Methylenchlorid-Methanol-Wasser-Eisessig 150:54:10:1 Z Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 300:10:1 AA Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. 65:10:1 BB Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. ' 60:10:1 CC Methylenchlorid-Methanol-Ammoniakkonz. 50:10:1 DD Methylenchlorid-Methanol-Wasser 5: 3:1 EE Methylenchlorid-Methanol-Wasser . 14: 6:1

Beispielsweise bedeutet die Abkürzung „R_f(A)",daß der R_rWertim System A ermittelt wurde. Das Mengenverhältnis der Lösungsmittel zueinander ist in Volumenanteilen angegeben.

Die gleichen Abkürzungen werden für die Bezeichnung der Fließmittel-Systeme bei der Flash-Chromatographie und der Mitteldruckchromatographie verwendet.

Abkürzungen für Aminosäuren und Aminosäurederivate:

H-AIa-OH L-Alanin

H-Cha-OH L-Cyclohexylalanin

H-GIy-OH Glycin

H-His-OH L-Histidin

H-Ser-OH L-Serin

H-VaI-OH L-VaIi η

Die Werte für Proton-Kern resonanzspektroskopie (¹H-NMR) werden in ppm (parts per million) bezogen auf Tetramethylsilan als

internen Standard-angegeben, s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, dxd = Doppeldublett. m/e: Molekülion der bezeichneten Masse bei der Massenspektrometrie.

Das Fragment mit der Bezeichnung -Cha-Val- bedeutet das zweiwertige Radikal von (2S, 4S, 5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-hexansäure und hat die Formel

Das Fragment mit der Bezeichnung -Cha-^Val-leitet sich vom Fragment -Cha-Val-durch Überbrückung von NH und OH durch eine Isopropyliden-Gruppe ab und hat die Formel

4 1 ί ^υ

• «

II"

Das Fragment mit der Bezeichnung GIy(Ra)-GIy(Rs) bedeutet das zweiwertige Radikal von 2-R₅-4(S)-hydroxy-5-amino-5-R₃-pentansäure mit (R)- oder (S)-Konfiguration an C-Atom 2 oder 5 und hat die Formel

Cj)H

" r

Das Fragment mit der Bezeichnung-GIy(R₃J-¹²¹GIy(R₅)-leitet sich vom Fragment-Gly(R₃)-Gly(R₅)-durch Überbrückung von NH und OH durch eine Isopropyliden-Gruppe ab.

Das Fragment mit der Bezeichnung -(S)-Gly(R₃)-Val- bedeutet demzufolge des zweiwertige Radikal von 2(S)-lsopropyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-5-R3-pentansäure.

Weitere Abkürzungen:

abs.	= absolut (wasserfrei)
Ac	= Acetyl
BOC	= tert-Butoxycarbonyl
DCCI	= Dicyclohexylcarbodiimid
DCH	= Dicyclohexylhamstoff
DMF	= Dimethylformamid
DMSO	= Dimethylsulfoxid .
HOBt	= 1-Hydroxybenzotriazol
Min.	= Minute(n)
Sdp.	= Siedepunkt
Smp.	= Schmelzpunkt
Std.	= Stunde(n)
THF	= Tetrahydrofuran
Z	= Benzyloxycarbonyl

Beispiel 1: N-iatR.Sl-Benzyl-S-tert-butylsulfonyl-propionyO-His-Cha^Val-methylamid

Eine Mischung aus 50mg H-His-Cha—Val-methylamid, 37 mg 2-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure, 20 mg HOBt, 32mg DCCI und 3 ml DMF wird 50 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristallisierte DCH wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

Das Rohprodukt wird durch Mitteldruckchromatographie (1 Lobar®-Säule Größe B, Laufmittel N) gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und aus tert-Butanol lyophilisiert. R_f(Q) = 0,26 und 0,30 (2 Diastereomere).

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen hergestellt:

a) bisk) H-His-Cha-Val-methylamid

a) 2(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionsäureäthylester:

243g 2(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionsäure (Herstellung: Helvetica Chimica Acta 57, 2131 (1974) werden in 600 ml Toluol und 900 ml Äthanol vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird auf O⁰C gekühlt und 88,3 g Thionylchlorid innert 30 Min. zugetropft. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung während 18Std. gerührt. Das Reaktiorisgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (2 kg Kieselgel 60,40-63 ,um, Laufmittel F) aufgetrennt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als leicht gelbliches Öl. R_f(F) = 0,2; R_f (B) = 0,52.

b) 2(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propanal: 116,1 g

2(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionsäüreäthylester werden in 2,21 Toluol vorgelegt und auf -65⁰C abgekühlt. 836ml Diisobutylaluminiumhydrid werden innert 30 Min. tropfenweise bei -65⁰C zugegeben und das Gemisch 20 Min. nachgerührt. Dann werden bei -65°C 84,2 ml Methanol innert 10 Min. zugetropft, anschließend 825 ml wäßrige Kalium-natriumtartrat-Lösung ohne Kühlung. Das Reaktionsgemisch wird auf 3I Kalium-natrium-tartrat-Lösung/Eis ausgetragen und mit 5I Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit 21 Wasser gewaschen, dann sofort in eine Lösung bestehend aus 106g Semicarbazid-Hydrochlorid und 156,5g Natrium acetat in 620ml Wasser und 620ml Äthanol gegossen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei Raumtemperatur nachgerührt, dann im Scheidetrichter abgetrennt und die Wasserphase mit 2 x 1,51 Äther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt (2 kg Kieselgel 60, 40—63μΐτι, Laufmittel A). Durch Eindampfen der vereinigten, produkthaltigen Fraktionen erhält man das Semicarbazon der Titelverbindung, Rf (I) = 0,51.13Og dieses Semicarbazons werden in 11THF gelöst, mit 282ml 37% Formaldehydlösung und dann bei 10⁰C mit 143ml 0,5 N HCI versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2Std. bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat mit 0,51 Wasser, 0,51 NaHCO₃ und 0,51 Wasser gewaschen. Die Wasserphasen werden mit 600 ml Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Toluol versetzt und eingedampft, wobei die Titel verbindung erhalten wird. Diese wird sofort weiterverarbeitet.

c) (HSl-Benzyloxycarbonylamino^-cyclohexyl-äthyO-oxiran: 18,9g

Natriumhydriddispersion (55% in Öl) werden in einem trockenen Sulfierkolben unter Argon durch dreimaliges Aufrühren in 50ml Petroläther (Sdp. 40-60⁰C) und anschließendes Abdekantieren des Lösungsmittels vom Öl befreit. Nach Trocknen im Hochvakuum wird ein graues Pulver erhalten, das in 500ml THF vorgelegt und mit 55,6g Trimethylsulfoxoniumiodid versetzt wird, wobei die Temperatur auf ca. 40°C steigt. Die graue Suspension wird am Rückfluß 1 Std. gekocht und anschließend innerhalb von 50Min. bei —70⁰C mit einer Lösung von 108,6g 2(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propanal in 250ml THF versetzt. Die gelbe Suspension wird 2Std. bei 0⁰C gerührt. Die gelblich-trübe Lösung wird auf 500g Eis gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit 2,51 Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der ölige Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (2,5kg Kieselgel 60,40-63/xm, Laufmittel C) aufgetrennt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung (Diastereomerengemisch, ca. 4:1) als leicht gelbliches Öl. Rf(K) = 0,71; Rf(C) = 0,16.

d) SiSJ-Benzyloxycarbonylamino^-cyclohexyl-i-jod-butan^tR^J-ol:

42,3g (1(S)-Benzyloxycarbonylamino-2-cyclohexyl-äthyl)-oxiran werden in 200ml Acetonitril aufgenommen und die erhaltene Lösung auf O⁰C abgekühlt. Nach Zugabe von 20,9g Natriumiodid werden während 30Min. tropfenweise bei O⁰C 17,7ml Trimethylchlorsilan zugegeben. Das Gemisch wird 40 Min. bei 0-3⁰C gerührt und anschließend auf 700 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert und die organische Phase mit 750 ml 5%iger wäßriger Natriumthiosulfatlösungund750ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man ein öliges Gemisch der Titelverbindung, die direkt weiterverarbeitet wird.

e) 3-Benzyloxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R)-jod-methyl-1,3-oxazolidin: 49,3g der Verbindung Beispiel

1 d) und 1,07g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden in 140ml 2,2-Dimethoxypropan und 450ml Methylenchlorid 3Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zwischen 11 Methylenchlorid und 500 ml gesättigter, wäßriger Nätriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt (3 kg Kieselgel 60,40-63/xm, Lauf mittel E). Durch Eindampfender vereinigten, produkthaltigen Fraktionen erhält man die Titelverbindung als leicht gelbliches Öl. Rf (C) = 0,55; R, (E) = 0,46.

f) 2(R,S)-(3-Benzyloxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidinyl-5{S)^nethyl)-3-methylbuttersäuremethylester:

14,3ml Diisopropylamin werden in 200ml absolutem Tetrahydrofuran unter Argon gelöst und auf 0⁰C abgekühlt. Anschließend wird bei 0-5⁰C das Gemisch 20 Min. lang tropfenweise mit 65,8ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt und 20 Min. gerührt. Dann werden bei —70⁰C bis -75⁰C 13,3 ml Isovaleriansäuremethylester zugetropft und die Mischung 1,5 Std. bei -75⁰C gerührt. Bei -6O⁰C bis -75⁰C werden unter Rühren 320 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft. Die entstandene Suspension wird 10 Min. lang gerührt und schließlich bei -70⁰C bis -75°C in 5 Min. tropfenweise mit einer Lösung von 43,4 g der Verbindung Beispiel 1 e) in 110 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 2,5 Std. gerührt und schließlich auf ein Gemisch von 11 gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung und 500 g Eis gegossen. Die wäßrige Phase wird mit 21 Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhält man das Diastereomerengemisch der Titelverbindung als gelbes Öl. Rf(C) = 0,36; Rf(F) = 0,21 (Werte für die weniger polare Komponente).

g) 2(R,S)-(3-Benzyloxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidinyl-5(S)-methyl)-3-methyl-buttersäure: 16,5g Kalium-tert-butylat werden in 250 ml Äther bei ca. 5°Cmit 1,77 ml Wasser versetzt. Die weiße Suspension wird noch 10 Min. im Eisbad gerührt und darauf mit 35,8 g der Verbindung Beispiel 1 f) (Diastereomerengemisch) in 250 ml Äther versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 10⁰C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird nun während 18Std. bei Raumtemperatur gerührt und schließlich auf 500 ml gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird durch Fiash-Chromatographie aufgetrennt (2,5 kg Kieselgel 60,40-63 μ,ιτι, Laufmittel C). Z-Cha—VaI-OH, die weniger polare Komponente der Titelverbindung mit der gewünschten Konfiguration des an die Isopropylgruppe gebundenen C-Atoms (S-Konfiguration) wird als gelbes Öl erhalten. Rf (K) = 0,20; Rf (L) = 0,35. .

h) Z-Cha—Val-methylamid: Eine Mischung aus 311,9mg Z-Cha—VaI-OH, 6,4ml DMF, 138,2 mg HOBt und 186,1 mg DCCI wird 24 Std. bei O⁰C stehen gelassen. Die Mischung wird mit einem Überschuß an Methylamin versetzt und 2 Std. bei O⁰C und 2 Std.

bei Raumtemperatur gerührt. Der kristallisierte DCH wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Aus dem Rückstand wird durch Flash-Cromatographie (Fließmittel-System A) die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten:

R_f (A) = 0,45. - .

i) H-Cha—Val-methylamid: 243mg Z-Cha—Val-methylamid werden in 10ml Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwartvon 50mg Palladium-Kohle (10% Pd) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Sättigung hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit 10ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. R_f(W) = 0,11; Rf(Y) = 0,31.

j) Z-His-Cha-S-Val-methylamid: Eine Mischung aus 150,8mg H-Cha-Val-methylamid, 6ml DMF, 81,1 mg HOBt, 153,3mg Z-His-OH und 144,2 mg DCCI wird 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der DCH wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie aufgetrennt (145g Kieselgel 60,40-63μΐπ, Laufmittel U). Durch Eindampfen der vereinigten, produkthaltigen Fraktionen erhält man die Titelverbindung. Rf (W) = 0,35; R_f (Y) = 0,65.

k) H-His-Cha-Val-methylamid: 130mg Z-His-Cha-Val-methylamid werden in 5ml Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwartvon 20mg Palladium-Kohle (10% Pd) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Sättigung hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit 5ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. R_f (R) = 0,38.

I) bis o) 2-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure

I) a-Benzylacrylsäure-äthylester: 20g Benzylmalonsäurediäthylester in 40ml Äthanol werden bei Raumtemperatur mit 4,0g KOH in 50ml Äthanol versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur mit 4,0g KOH in 50ml Äthanol versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, mit 7,1 ml Wasser versetzt und im Eisbad mit 6,3 ml konz. Salzsäure angesäuert. Es wird zwischen Wasser und Äther verteilt, die organische Phase getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird mit 12,9 ml Pyridin,0,61 g Piperidin und 1,78g Paraformaldehyd versetzt. Das Gemisch wird im Ölbad (130⁰C) während 90 Min. erhitzt,

abgekühlt, mit 220 ml Wasser versetzt und dreimal mit 75 ml η-Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, 1 N HCI, Wasser, ges. NaHCO₃-Lösung und Sole gewaschen. Die Titelverbindung wird durch Destillation gewonnen.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,2ppm (t, 3H); 3,6 (d, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,6 (m, 1H); 6,15 (m, 1 H); 7,25 (m, 5H).

m) a-Benzyl-S-tert-butylthio-propionsäure-äthylester: 4,0g a-Benzylacrylsäure-äthylester werden in 40ml THF gelöst und bei Raumtemperatur mit 2,39 ml tert-Butylmercaptan und 459mg Natriumhydrid-Dispersion (55% in Öl) umgesetzt. Die Mischung wird 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, auf 1 N Salzsäure gegossen und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Cromatographie an 200g Kieselgel 60 (Laufmittel G) gereinigt.

Farbloses Öl, ¹H-NMR (DMSO-d₅): 1,1 ppm (t, 3H); 1,2 (s, 9H); 2,4-3,0 (m, 5H); 4,05 (q, 2H); 7,2 (s, 5H).

n) 2-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure-äthylester:

0,5g 2-Benzyl-3-tert-butylthio-propionsäure-äthylester werden in 8ml Methanol gelöst, unter Eiskühlung mit 1,63g Oxone® (Kaliumperoxomonosulfat, 50% KHSO₅, Ventron GmbH, Karlsruhe) in 7 ml Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte getrocknet und eingedampft.

¹H-NMR (DMSOd₆): 1,0ppm (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 2,8-3,5 (m, 5H); 3,95 (q, 2H); 7,15-7,3 (m, 5H).

o) 2-Benzγl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure: 550mg 2-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure-äthylester werden in 8ml 2 N Kalilauge umgesetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 0,88 ml 2 N Salzsäure neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an 30g Kieselgel 60 (Laufmittel H) gereinigt. Gelbes Öl; m/e 284; ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,27ppm (s, 9H); 2,73-3,1 (m, 4H); 3,2-3,5 (m, 1 H); 7,2-7,4 (m, 5H); 12,5 (s, 1 H).

Beispiel 2: N-{2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 50mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 34mg 2-Benzyl-3^ltert-.

butylsulfonyl-propionsäure, 18mg HOBt und 29mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 30g Kieselgel 60 (Laufmittel M) gereinigt. R₉ (O) = 0,30 und 0,35 (2 Diastereomere).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-Cha-Val-n-butylamid wird durch Hydrierung von 1,6 g Z-His-Cha—Val-n-butylamid in Gegenwart von 200 mg Palladium-Kohle (10%) analog Beispiel 1 k) erhalten. R, (W) = 0,05; R_f (Y) = 0,16.

b) Z-His-Cha-Val-n-butylamid wird ausgehend von 1,75g Z-His-OH, 1,97g H-Cha-Val-n-butylamid, 930mg HOBt und 1,62g DCCI analog Beispiel 1 j) erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System W gereinigt. Smp. 208-210⁰C. R,(W) = 0,49;-Rf(Y) = 0,62.

c) H-Cha-Vai-n-butylamid wird durch Hydrierung von 4,2 g Z-Cha—Val-n-butylamid in Gegenwart von 500 mg Palladium-Kohle (10%) analog beispiel 1 i) erhalten. R_f (W) = 0,25.

d) Z-Cha—Val-n-butylamid wird ausgehend von 4,01 g Z-Cha—VaI-OH, 2,68g n-Butylamin, 1,80g HOBt und 2,41g DCC! analog Beispiel 1 h) erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System C gereinigt. Rf(A) = 0,61.

Beispiel 3: N-(2{R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfinyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 50 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 32 mg 2-Benzyl-3-tertbutylsulfinyl-propionsäure, 18mg HOBt und 29mg DCCI hergestellt und durch Mitteldruckchromatographie (1 Lobar®-Säule Größe B, Laufmittel N) gereinigt. Rf (Q) = 0,35 und 0,425 (mindestens 2 von 4 möglichen Diastereomeren).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 2-Benzyl-3-tert-butylsulfinyl-propionsäure: 3,2g 2-Benzyl-3-tert-butylsulfinyl-propionsäure-äthylesterwerden in 30ml Methanol gelöst und mit 30 mi Wasser und 10,8 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 10,8 ml 1 N Salzsäure neutralisiert und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an 150g Kieselgel 60 (Laufmittel J) gereinigt. R_f (J) = 0,38.

b) 2-Benzyl-3-tert-butylsulfinyl-propionsäure-äthylester: 4,48g 2-Benzyl-3-tert-butylthio-propionsäure-äthylester werden bei —78°C mit einer Lösung von 3,67g m-Chlorperbenzoesäure in 40ml Methyienchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei -78⁰C und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit wäßriger NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an 150g Kieselgel 60 (Laufmittel A) gereinigt. ¹H-NMR (DMSO-d_e): 1,0-1,2ppm (m, 15H); 2,6-3,2 (m, 5H); 4,0 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H) (2 Diastereomere).

Beispiel 4: N-(2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylthio-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend"von 50 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 30 mg 2-Benzyl-3-tert-butylthiopropionsäure, 18mg HOBt und 29mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 30g Kieselgel 60 (Laufmittel M) gereinigt. R_f (O) = 0,36.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 2-Benzyl-3-tert-butylthio-propionsäure: 0,5g 2-Benzyl-3-tert-butylthio-propionsäure-äthylester werden in 5ml THF gelöst und mit 3,2 ml Wasser und 0,9 ml 2 N Kalilauge versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 0,9 ml 2 N Salzsäure neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an 30g Kieselgel 60 (Laufmittel H) ge einigt. Gelbes Öl, ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,23ppm (s, 9H); 2,55-2,9 (m, 5H); 7,15-7,3 (m, 5H); 12,4 (s, 1 H).

Beispiel 5: N-(2(R,S)-Benzyl-3-methylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-methylamid

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 50 mg H-His-Cha-Val-methylamid, 32 mg 2-Benzyl-3-methylsulfonylpropionsäure, 20mg HOBt und 32mg DCCI hergestellt und durch Mitteldruck-Chromatographie (1 Lobar®-Säule Größe B, Laufmittel P) gereinigt. R_f (Q) = 0,14 und 0,23 (2 Diastereomere).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 2-Benzyl-3-methylsulfonyl-propionsäure: 1,74g 2-Benzyl-3-methylsulfonyl-propionsäure-äthylester werden in 35ml 4N Salzsäure während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit Essigester extrahiert, die Extrakte getrocknet und eingeengt und der Rückstand durch Mitteldruckchromatographie (1 Lobar®-Säule Größe B, Laufmittel A) gereinigt. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,95ppm (s, 3H); 2,8-3,8 (m, 5H); 7,2 (s, 5H).

b) 2-Benzyl-3-methylsulfonyl-propionsäure-äthylester: 2,198g 2-Benzyl-3-methylthio-propionsäure-äthylester werden in 20ml Methanol gelöst, im Eisbad mit 8,4g Oxone® (Kaliumperoxomonosulfat, 50% KHSO₅, Ventron) in 35ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert, die Extrakte getrocknet und eingedampft und der Rückstand durch Mitteldruckchromatographie (1 Lobar®-Säule Größe B, Laufmittel C) gereinigt. ¹H-NMR (DMSO-d_e): 1,0ppm (t, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,05-3,6 (m, 5H); 4,0 (q, 2H); 7,2 (s, 5H).

c) 2-Benzyl-3-methylthio-propionsäure-äthylester: 2,0g α-Benzylacrylsäure-äthylester werden in 20ml Äthanol gelöst, im Eisbad mit 1,474g Natriumthiomethylat versetzt und während 45 Minuten bei 0⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von 18g Natriumdihydrogenphosphatin Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung zurückbleibt. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,65 ppm (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,4-3,0 (m, 5H); 4,0 (q, 2H); 7,2 (s, 5H)/

Beispiel 6: N-^fR^l-Benzyl-S-methylsulfonyl-propionyO-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 50 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid,29mg2-Benzyl-3-methylsulfonylpropionsäure, 18mg HOBt und 29mg DCCI hergestellt und durch Mitteldruckchromatographie (1 Lobar®-Säule Größe B, Laufmittel N) gereinigt. R_f(Q) = 0,37 und 0,44 (2 Diastereomere).

Beispiel 7: N-(2(R)- und 2(S)-Methylsulfonyl-4-phenyI-butyryl-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 1 werden die Titelverbindungen ausgehend von 46mg H-His-Cha-Val-n-butylamid,46mg 2-Methylsulfonyl-4-phenylbuttersäure-dicyclohexylammoniumsalz, 17 mg HOBt und 27 mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 110g Kieselgel 60 (Laufmittel T) aufgetrennt. Diastereomer I: R_f(V) = 0,23. Diastereomer II: R_f (V) = 0,125. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 2-Methylsulfonyl-4-phenylbuttersäure-dicyclohexylammoniumsalz:

2,09g 2-Methylsulfonyl-4-phenylbuttersäure-äthylesterwerden bei Raumtemperatur in 11,59ml 1 N Natronlauge und 11,59ml Äthanol gelöst und über Nacht gerührt. Die Lösugn wird mit 11,59ml 1 N Salzsäure neutralisiert, eingedampft, in wenig Acetonitril aufgenommen und aufgekocht, dann filtriert. Das Filtrat wird mit 1,54ml Dicyclohexylamin versetzt, das Kristallisat abfiltriert und aus Acetonitril/Diisopropyläther umkristallisiert. Smp. 184-185°C.

b) 2-Methylsulfonyl-4-phenylbuttersäure-äthylester: Zu 1,745g Natriumhydrid-Dispersion (55% in Öl) in 40ml DMF werden bei -30⁰C innert 30 Min. 6,648g Methylsulfonyl-essigsäureäthylester zugetropft. Die Lösung wird 15 Min. nachgerührt, dann erhitzt und unter Rückfluß innert 150 Min. 7,4g 2-Phenyläthylbromid in 10 ml DMF zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 20 Min. nachgerührt, mit 12ml Eisessig angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und durch Flash-Chromatographie an 700g Kieselgel 60 (Laufmittel D) gereinigt. ¹H-NMR (DMSO-d_e): 1,35ppm (t, 3H); 2,6-2,9 (m, 2H); 3,75 (dxd, 1 H); 4,25 (q, 2H).

Beispiel 8: IM-(2(R,S)-Methylsulfonyl-3-phenyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 46mg H-His-Cha—Val-n-butylamid,45mg 2-Methylsulfonyl-3-phenylpropionsäure-dieyclohexlammoniumsalz, 17 mg HOBt und 27 mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 50g Kieselgel 60 (Laufmittel U) gereinigt. R_f(X) = 0,46

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 2-Methylsulfonyl-3-phenylpropionsäure-dicyclohexylammoniumsalz:

3,6g 2-Methylsulfonyl-3-phenylpropionsäure-äthylester werden in 21 ml Äthanol und 21 ml 1 N Natronlauge über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das verfestigte Reaktionsgemisch wird mit 21 ml 1 N Salzsäure neutralisiert, eingedampft, in Acetonitril aufgekocht und filtriert. Das Filtrat wird mit 2,8 ml Dicyclohexylamin versetzt, das Kristallisat abfiltriert und aus Acetonitril/Diisopropyläther umkristallisiert. Smp. 187-188°C.

b) 2-Methylsulfonyl-3-phenylpropionsäure-äthylester: Zu 1,754g Natriumhydrid-Dispersion (55% in Öl) in 40ml DMF werden bei -25°C innert 25 Min. 6,648g Methylsulfonyl-essigsäureäthylester in 20ml DMF zugetropft. Die Lösung wird 30 Min. bei -25°C nachgerührt, dann 6,84g Benzylbromid in 40 ml DMF zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1 Std. bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 12ml Eisessig angesäuert, über Nacht stehen gelassen und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Flash-Chromatographie an 700g Kieselgel 60 (Laufmittel E) gereinigt. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,1 ppm (t, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,1-3,6 (m, 2H); 3,9-4,3 (m, 3H); 7,25 (m, 5H).

Beispiel 9: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 2 wird die Titelverbindung ausgehend von 50 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 34 mg (2(S)-Benzyl-3-tertbutylsulfonyl-propionsäure, 18mgHOBt und 29mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 30g Kieselgel 60 (Laufmittel M) gereinigt. R_f (N) = 0,09; R_f (Y) = 0,57; R_f (O) = 0,35

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure: 5,00g 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure-1'(S)-benzyl-2'-hydroxyäthylamid werden in 25ml Eisessig und 75ml 6N HCI während 5 Std. bei 90°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 N HCI gewaschen, eingeengt und an Kieselgel mit Lauf mittel M chromatographiert. Die reine Titelverbindung wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert, Smp. 99-101⁰C. Rf(A) = 0,16; [α]²,² = 10,9⁰C (c = 0,91 in CH₂CI₂); ¹H-NMR und DC-Laufverhalten identisch mit Verbindung Beispiel 1 o).

Die reine Titelverbindung kann auch durch fraktionierte Kristallisation der ( + )-Dehydroabietylammoniumsalze der racemischen Säure in Isopropanol und Spaltung des diastereomerenreinen Kristallisats erhalten werden.

b) 2(R)-ünd2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure-1'{S)-benzyl-2'-hydroxy-äthylamid: Analog Beispiel 1 werden ausgehend von 12,5 g racemischer2-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure (Beispiel 1 o), 7,32g 2(S)-Amino-3-phenylpropanol (L-Phenylalaninol), 7,41 g HOBt und 11,80g DCCI in 400ml DMF die Amide hergestellt. Der auskristallisierte DCH wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatogrphie an Kieselgel mit Laufmittel A getrennt. Unpolares 2(S)-Amid: R_f (C) = 0,21; [α]²,² = +0,4⁰C (c = 1,0 in CH₃OH). ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,22 (s,9H); 2,58-2,67 (m, 1 H); 2,75-2,95 (m, 4H); 3,05-3,17 (m, 2H); 3,17-3,35 (m, 2H); 3,85-4,63 (t, 1 H, OH); 7,11-7,32 (m, 10H); 7,95 (d, 1 H, NH).

Polares 2(R)-Amid: R, (C) = 0,11; [a]g² = -47,4⁰C (c = 1,0 in CH₃OH). ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,20 (s, 9 H); 2,45-2,58 (m, 2 H); 2,62-2,97 (m,3H); 3,03-3,13 (m, 1H); 3,20-3,31 (m,1 H); 3,35-3,48 (m,2H); 3,88 (m,1 H); 4,66 (t, 1 H, OH); 7,05-7,28 (m, 10H); 8,05 (d, IH, NH).

Beispiel 10: N-(2-(R)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha^Val-n-butylamid

Analog Beispiel 2 wird die Titelverbindung ausgehend von 50mg H-His-Cha—Val-n-butylamid, 34mg 2(R)-Benzyl-3-tertbutylsulfonylpropionsäure, 18mg HOBt und 29mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatogrphie an 30g Kieselgel (Laufmittel M) gereinigt. R,'(N) = 0,11; R, (Y) = 0,61; R, (O) = 0,30.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 2(R)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure wird analog Beispiel 9a) durch Hydrolyse des entsprechenden (polaren) 1'(S)-Benzyl-2'-hydroxy-äthylamids (Beispiel 9b) erhalten. [a]g² = -8,6°C (c = 1,01 in CH₃OH); ¹H-NMR und DC-Laufverhalten identisch mit Verbindungen Beispiel 9a) und 10).

Beispiel 11: N-(2(R,S)-Benzyl-3-isopropylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-methylamid Analog Beispiel 1 wird aus 56mg 2(R,S)-Benzyl-3-isopropy!sulfonylpropionsäure, 80 mg H-His-Cha—Val-methy I am id, 32 mg HOBt und 51 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel N gereinigt. Rf (Q) = 0,4 und 0,35 (2 Diastereomere).

Das Ausgangsmaterial 2-Benzyl-3-isopropylsulfonyl-propionsäure wird analog Beispiel 1 m), n) und o) aus a-Benzylacrylsäureäthylester und Isopropylmercaptan hergestellt.

Beispiel 12: N-IS-Äthylsulfonyl^fR.Sl-benzyl-propionyD-His-Cha-Val-methylamid

Analog Beispiel 1 wird aus 67 mg 3-Äthylsulfonyl-2(R,S)-benzylpropionsäure, 100mg H-His-Cha-Val-methylamid, 40 mg HOBt und 63 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit LaufmittelN gereinigt. Rf(Q) = 0,26 und 0,20 (2 Diastereomere).

Das Ausgangsmaterial 3-Äthylsulfonyl-2-benzyl-propionsäure wird analog Beispiel 1 m), n) und o) aus a-Benzylacrylsäureäthylester und Äthylmercaptan hergestellt.

Beispiel 13: N-tefR.SJ-Benzyl-a-te-pyridyllsulfonyl-propionyO-His-Cha-Val-rnethylarnid

Analog Beispiel 1 wird aus41,8mg 2(R,S)-Benzyl-3-(2-pyridyl)sulfonyl-propionsäure, 50mg H-His-Cha—Val-methylamid, 19,9mg HOBt und 31,8mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel O gereinigt. R_f (R).= 0,56. '

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 2-Benzyl-3-{2-pyridyi)sulfonyl-propionsäure: 233mg 2-Benzyl-3-(2-pyridyl)sulfonyl-propionsäure-äthylester werden in 4ml

4 N HCI 2 Std. am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Laufmittel H chromatographiert und ergibt weiße Kristalle der Titelverbindung mit Rf (I) = 0,3.

b) 2-Benzyl-3-(2-pyridyl)sulfonyl-propionsäure-äthylester: Eine Lösung von 239mg 2-Benzyl-3-(2-pyridyl)thio-propionsäureäthylester in 2ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 724mg Oxone® (Kaliumperoxomonosulfat, 50% KHSO₅, Ventron) in 3,5 ml Wasser versetzt und 20 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes auf Kieselgel mit Laufmittel A erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl. R_f (A) = 0,57. .

c) 2-Benzyl-3-(2-pyridyl)thio-propionsäure-äthylester: Eine Lösung von 1 g a-Benzylacrylsäureäthylesterund 643 mg 2-Mercaptopyridin in 5ml abs. Äthanol wird bei 0°C unter Rühren mit 106mg Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird

5 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann am Vakuum eingedampft. Durch Flash-Chromatographie des Rückstandes auf Kieselgel mit Laufmittel G erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl. Rf (C) = 0,44.

Beispiel 14: N-(2(R,S)-Benzyl-3-dimethylaminosulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-methylamid

Analog Beispiel 1 wird aus 21,8mg 2(R,S)-Benzyl-3-dimethylaminosulfonyl-propionsäure, 36,3mg H-His-Cha-Val-methylamid, 13,1 mg HOBt und 21 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel Z gereinigt. R_f (Q) = 0,42

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 2-Benzyl-3-dimethylaminosulfonyl-propionsäure: Ein Gemisch aus 299mg 2-Benzyl-3-dimethylaminosulfonylpropionsäureäthylester, 1 ml Methanol, 2 ml Wasser und 0,42 ml 1 N NaOH wird 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 0,42 ml 1 N HCI neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewascen, getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel mit Laufmittel I gereinigt. Rf (J) = 0,48.

b) 2-Benzyl-3-dimethylamiπosulfonyl-propionsäureäthylesteΓ: Eine Lösung von 359mg 2-Benzyl-3-chlorsulfonylpropionsäureäthylester in 2ml Methylenchlorid wird auf -10°C gekühlt und mit 0,464ml einer 5,6M Lösung von Dimethylamin in Äthanol versetzt. Die Lösung wird 15 Min. bei — 15°C gerührt, mit 2 N HCI vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Laufmittel C chromatographiert. R_f (A) = 0,43.

c) 2-Benzyl-3-chlorsulfonyl-propionsäureäthylester: In eine Suspension von 333mg 3-Acetylthio-2-benzylpropionsäureäthylester in 15 ml Wasser wird bei Raumtemperatur während 30 Min. ein Chlorgasstrom eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Stickstoff gespült und mit Methylenchlorid ausgezogen. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen, mit Magnesium nsulfat getrocknet und eingedampft. Die rohe Titelverbindung wird direkt weiterverarbeitet. R_f

d) S-Acetylthio^-benzyl-propionsäureäthylester: Ein Gemisch aus 576mg a-Benzylacrylsäureäthylester und 0,259ml Thioessigsäure wird 20Std. bei 70⁰C gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel F gereinigt. R_f (C) = 0,35.

Beispiel 15: N-(2(R,S)-Benzyl-3-diäthylaminosulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-methylamid Analog Beispiel 1 wird aus 94mg 2(R,S)-Benzyl-3-diäthylaminosulfonyl-propionsäure, 75mg H-His-Cha-Vai-methylamid, 49mg HOBt und 84mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie im System Z gereinigt. Rf (Q) = 0,4. Das Ausgangsmaterial 2-Benzyl-3-diäthylaminosulfonyl-propionsäure wird analog Beispiel 14a) und b) hergestellt.

Beispiel 16: N-(2(R,S)-Benzyl-3-isopropylaminosulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-methyiamid Analog Beispiel 1 wird aus 13mg 2(R,S)-Benzyl-3-isopropylaminosulfonyl-propionsäure, 21,2mg H-His-Cha-Val-methylamid, 7,7 mg HOBt und 12,2 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel O gereinigt. Rf (Q) = 0,46 und 0,35 (2 Diastereomere)

Das Ausgangsmaterial 2-Benzyl-3-isopropylaminosulfonyl-propionsäure wird analog Beispiel 14a) und b) hergestellt.

Beispiel 17: N-(3-Phenyl-2(R,SH2-thiaEolinylthio]-propionyl)-His-Cha-Val-methylamid

Analog Beispiel 1 wird aus 15mg 2(R,S)-(2-Thiazolinylthio)-hydrozimtsäure, 23,6mg H-His-Cha-Val-methylamid, 8,5mg HOBt und 15 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel W gereinigt. Rf(Q) = 0,48. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 2-(2-Thiazolinylthio)-hydrozimtsäure: Ein Gemisch aus 250mg 2-(2-Thiazolinylthio)-hydrozimtsäure-äthylester, 36 mg Lithiumhydroxid-monohydrat und 5mlTHF/Wasser9:1 wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dannzurTrockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Essigester gewaschen, mit 0,5 N HCI auf pH 5 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und über Kieselgel mit Laufmittel R Chromatographien Rf (R) = 0,22.

b) 2-(2-Thiazolinylthio)-hydrozimtsä'ure-äthylester: Eine Lösung von 1,8g 2-Mercapto-1,3-thiazolin und 2,6g 2-Bromhydrozimtsäure-äthylester in 15 ml THF wird tropfenweise mit 1,4 ml Triäthylamin versetzt und 6Std. unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel mit Laufmittel R gereinigt. R_f(W) = 0,67.

Beispiel 18: !\l-(2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-2-(4-imidazolyl)-äthylamid

Analog Beispiel 1 wird aus 38,6mg 2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure, 61,9mg H-His-Cha-Val-2-(4-imidazolyl)-äthylamid, 20,8mg HOBt und 33,1 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel O gereinigt. R_f (CC) = 0,42 und 0,32 (2 Diastereomere)

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-Cha-Val-2-(4-imidazolyl)-äthylamid: Ein Gemisch aus N^a, N^lm-Ditrityl-His-Cha-Val-2-(4-imidazolyl)-äthylamid und 2ml Trifluoressigsäure wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, am Wasserstrahlvakuum bei 40°C eingeengt, mit 2ml eines Gemisches aus Methylenchlorid/Methanol/NHa konz. 5:3:1 versetzt und nochmals am Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man die Titelverbindung durch Chromatographie mit Laufmittel CC. Rf(R) = 0,155.

b) IM^G,N^lm-Ditrityl-His-Cha^Val-2-(4-imidazolyl)-äthylamid:

Analog Beispiel 1 j) wird die Titelverbindung aus 155 mg N^a,N^lrn-Ditrityl-histidin, 63 mg H-Cha-Val-2-(4-imidazolyl)-äthylamid, 37 mg HOBt und 57mg DCCI erhalten und durch Chromatographie mit Laufmittel N gereinigt. Rf(Q) = 0,82.

c) H-Cha-Val-2-(4-imidazolyl)-äthylamid: Analog Beispiel 1 i) wird die Titelverbindung durch Hydrierung von 103mg Z-Cha—Val-2-(4-imidazolyl)-äthylamid mit 50mg Pd/C in 20ml Methanol/Wasser 19:1 bei Normaldruck und Raumtemperatur erhalten. Farbloses Öl, Rf (BB) = 0,25.

d) Z-Cha—Val-2-(4-imidazolyl)-äthylamid: Analog Beispiel 1 h) wird aus 100mg Z-Cha—VaI-OH, 45,4mg Histamindihydrochlorid, 60 mg DCCI, 37,8 mg HOBt und 63,8 mg Diisopropyläthylamin die Titelverbindung erhalten und durch, Chromatographie mit Laufmittel AA gereinigt. R_f (BB) = 0,62.

Beispie! 19: N-(2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-i'Val-((S)-5-tert-butoxycarfaonylamino-5-methoxycarbonyl-pentyl)-amid

Analog Beispiel 1 wird aus 56,9mg 2-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure, 118,3mg H-His-Cha-Val-((S)-5-tertbutoxycarbonylamino-5-methoxycarbonyl-pentyl)-amid, 30,6 mg HOBt und 49,4 mg DCCI in 3,3 ml DMF die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Cromatographie mit Lösungsmittel-System W gereinigt. R_f (X) = 0,67; Rf (U) = 0,09. Die Herstellung des Ausgangsmaterials H-His-Cha-Val-ilSl-S-tert-butoxycarbonylamino-ö-methoxycarbonyl-pentyO-amid ist in der Europäischen Patentanmeldung EP 184560 beschrieben.

Beispiel 20: N-{2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-({S)-5-amino-5-carboxy-pentyl)-amid

75,6mg N-(2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-((S)-5-tert-butoxycarbonylamino-5-methoxycarbonylpentyl)-amid und 1,25ml 0,1 N NaOH werden in 1,25ml Methanol bei Raumtemperatur 16 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, mit 1,5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 20 Min. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird abgedampft und das Rohprodukt durch Flash-Cromatographie (90g Kieselgel 40-63μηη, Laufmittel DD) gereinigt. Der Rückstand wird aus tert-Butanol lyophilisiert, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver zurückbleibt. R_f (DD) = 0,70; R, (Y) = 0,24.

Beispiel 21: l\J-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-Ala-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 2 wird die Titelverbindung ausgehend von 105mg H-Ala-Cha-Val-n-butylamid, 98 mg 2(S)-Benzyl-3-tertbutylsulfonylpropionsäure (Beispiel 9a), 53 mg HOBt und 82mg DCCI hergestellt und durch Flash-Cromatographie an 65g Kieselgel (Laufmittel N) gereinigt. R_f (P) = 0,62

Dk, Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen hergestellt:

a) H-Ala-Cha-Val-n-butylamid wird durch Hydrierung von 135 mg Z-Ala-Cha-Val-n-butylamid in Gegenwart von 50 mg Palladium-Kohle (10%) analog Beispiel 1k) erhalten. R_f(O) = 0,33.

b) Z-Ala-Cha-Val-n-butylamid wird ausgehend von 64mg Z-AIa-OH, 62mg H-Cha-Val-n-butylamid (Beispiel 2c), 38mg HOBt und 59mg DCCI analog Beispiel 1 j) erhalten und durch Flash-Chromatographie mit LösungsmittelSystem N gereinigt. Rf(N)= 0,22.

Beispiel 22: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-Ala-Cha^Val-methylamid Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 90 mg H-Ala-Cha-Val-methylamid, 93 mg 2(S)-Benzyl-3-tertbutylsulfonylpropionsäure, 46mg HOBt und 78mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 30g Kieselgel (Laufmittel N) gereinigt. R_f (N) = 0,19; R_f (P) = 0,48

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) H-Ala-Cha-Val-methylamid wird durch Hydrierung von 390 mg Z-Ala-Cha—Val-methylamid in Gegenwart von 40 mg Palladium-Kohle (10%) analog Beispiel 1 Verhalten. R_f (P) = 0,38; R_f (N) = 0,15.

b) Z-Ala-Cha-H-Val-methylamid wird ausgehend von 326 mg Z-AIa-OH, 380 mg H-Cha-Val-methylamid (Beispiel 1 i), 225 mg HOBt und 358mg DCCI analog Beispiel 1 j) erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittelsystem N gereinigt.

Beispiel 23: IM-(2(S)-Benzyi-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-(S)-Gly(2-cyclohexyiäthyl)-Val-n-butYlamid

Eine Mischung aus 76mg H-His-(S)-Gly(2-cyclohexyläthyl)-Val-n-butylamid, 50mg 2-(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyipropionsäure, 27mg HOBt, 43mg DCCI und 2,4ml DMF wird 8 Std. bei 0°C und anschließend 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline DCH wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Methanol/ Wasser/Eisessig 94:3:3 während 60 Min. bei 6O⁰C gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt (90g Kieselgel Si 60,40-63 μίτι, System U). Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und aus tert-Butanol lyophilisiert. R_f (W) = 0,34

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) H-His^SJ-Glyß-cyclohexyläthyO-Val-n-butylamid wird analog Beispiel 2 a) bis d) und 1 a) bis g) aus 2(S)-Amino-4-cyclohexylbuttersäure hergestellt. Rf(R) = 0,58.

b) 2{S)-Amino-4-cyclohexyl-buttersäure: 896mg L-Homophenylalanin (2(S)-Amino-4-pheny!-buttersäure) werden in 25 ml Wasser und 5,5 ml 1 N HCI in Gegenwart von 18mg Nishimura-Katalysator (Rhodiumoxid/Platinoxid) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird warm filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert nach Zugabe von 5,5ml 1 N NaOH die Titelverbindung als weiße Kristalle. Smp. 265-266⁰C; R_f (R) = 0,09.

Beispiel 24: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-(S)-Gly(cyclopentylmethyl)-Val-n-butylamid

Eine Mischung aus 72mg H-His-iSl-GlyfcyclopentylmethyO-Val-n-butylamid, 50mg 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonylpropionsäure, 27 mg HOBt, 43 mg DCCI und 2,4ml DMF wird 8 Std. bei 0°C und anschließend 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline DCH wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Methanol/ Wasser/Eisessig 94:3:3 während 60 Min. bei 60⁰C gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Cromatographie aufgetrennt (100g Kieselgel Si 60,40-63 μηη, System U). Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und aus tert-Butanol lyophilisiert. R_f (W) = 0,31; R_f (Y) = 0,64. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-(S)-Gly(cyclopentylmethyl)-Val-n-butylamid wird analog Beispiel 2a) bisd) und 1 a) bisg) aus 2-Amino-3-cyclopentylpropionsäure(P.R.Pal, Ch. G. Skinner, R.L.Dennis und W.Shive, J.Am.Chem.Soc,78,5116 [1956]) erhalten. R_f (R) =0,42.

Beispiel 25: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-(S)-Gly(cycioheptylmethyl)-Val-n-butyiamid

Eine Mischung aus 76mg H-His-fSi-Glylcycloheptylmethyli-Val-n-butylamid, 50mg 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonylpropionsäure, 27mg HOBt, 43mg DCCI und 2,4ml DMF wird 8 Std. bei 0°C und anschließend 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline DCH wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Methanol/ Wasser/Eisessig 94:3:3 während 60 Min. bei 60°C gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie aufgetrennt (100g Kieselgel Si60,40-63Mm, System U). DiedieTiteiverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und aus tert-Butanol lyophilisiert. Rf (W) = 0,58

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-fSl-GlylcycloheptylmethyO-Val-n-butylamid wird analog Beispiel 2a) bis d) und 1 a) bis g) aus 2-Amino-3-cycloheptylpropionsäure hergestellt, Rf (R) = 0,60. Die als Ausgangsmaterial verwendete Aminosäure kann analog der entsprechenden Cyclopenty !substituierten Aminosäure synthetisiert und durch fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze oder chromatographische Trennung diastereomerer Amide in die Enantiomeren getrennt werden.

Beispiel 26: N-(2{R_/S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Gly{SCH₃)-n-butylamid

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 140mg H-His-Cha-Gly(SCH₃)-n-butylamid, 128mg 2-Benzyl-3-tertbutylsulfonyl-propionsäure, 72mg HOBt und 92mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 30g Kieselgel 60 (Laufmittel N) gereinigt. R_f (I) = 0,32 und 0,28 (2 Diastereomerenpaare)

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-Cha-Gly(SCH₃)-n-butylamid: Eine Mischung aus 132mg H-Cha-Gly(SCH₃)-n-butylamid, 260mg 1-Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat, 384mg N^Q,N^lm-Ditrityl-histidin, 3ml DMF und 0,1 ml Triäthylamin wird 14 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (25g Kieselgel 60, Laufmittel A) gereinigt. Anschließend wird das N^a,N^lm-Ditrityl-His-Cha-Gly(SCH₃)-n-butylamid mit 3ml 90% Trifluoressigsäure versetzt und für 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand zwischen wäßriger Kaliumcarbonatiösung und Methylenchlorid verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhält man das Diastereomerengemisch der Titelverbindung ais weißen Schaum. Rf (Y) = 0,18. .

b) H-Cha-GlyfSChy-n-butylamid: Eine Mischung aus 240mg Z-Cha—Gly(SCH₃)-n-butylamid, 200mg 4-Methylmercaptophenol und 4ml Trifluoressigsäure wird für 30 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der R xkstand bei 0-5⁰C mit 0,2 N wäßriger NaOH auf pH9.gestellt und anschleißend mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an 25 g Kieselgel (Laufmittel O) gereinigt. R_f (P) = 0,08 (2 Diastereomere).

c) Z-Cha^-Gly(SCH₃)-n-butylamid wird ausgehend von 950 mg Z-Cha—Gly(SCH₃)-OH, 460 mg HOBt, 440 mg n-Butylamin und 700 mg DCCI analog Beispiel 2d) erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System C gereinigt, Rf (A) = 0,56 und 0,50 (2 Diastereomere). '

d) Z-Cha^G!y(SCH₃)-OH: Eine Mischung aus 790mg Z-Cha-^GIy(SCH₃)-methylester, 5ml 2 N wäßriger NaOH und 10 ml 1,4-Dioxan wird 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml 2 N wäßriger HCI neutralisiert und anschließend lyophilisiert. Aus dem Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (Fließmittel-System A) die Titelverbindung erhalten. R_f (A) 0,15 und 0,10 (2 Diastereomere).

e) ^{R.Sl-iS-Benzyloxycarbonyl^fSl-cyclohexylmethyl^^-dimethyl-I.S-oxazolidinyl-SfSl-methyll^-methylthio- essigsäuremethylester, Z-Cha—Gly(SCH3)-methylester: 0,85ml Diisopropylamin werden in 15 ml abs. THF und 10ml Hexamethylphosphorsäuretriamid unter Stickstoff gelöst und auf-78⁰C abgekühlt. Anschließend wird das Gemisch mit 4 ml einer 1,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt und 30Min. gerührt. Dann werden bei -7O⁰C 0,65ml Methylthioessigsäure-methylester zugetropft und V2 Std. bei -75⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 1,3g der Verbindung Beispiel 1 e) in 5 ml tetrahydrofuran und 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt und innerhalb 1 otj ~"»nor „-,„,;;,,λλ+ μ»λ 7nnotMnmn 9nml nocattintor wv/äRriner Ammoniiimr.hloridlnsiina wird das Produkt mit Äther

extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt (60 g Kieselgel 60,40-63 μιτι, Laufmittel G). Durch Eindampfen der vereinigten, produkthaltigen Fraktionen erhält man die beiden Diastereommeren der Titelverbindung als leicht gelbliche Öle. R_f (C) = 0,35 und 0,32.

Beispiel 27: N-telR.Sl-Benzyl-S-tert-butylsulfonyl-propionyll-His-Cha-GlytSOaCHsJ-n-butylarnid

35mg N-(2(R,-S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Gly(SCH₃)-n-butylamid werden in 2ml Methanol und 2ml 0,1 N H₂SO₄ gelöst, mit 55 mg Oxone® (Kaliumperoxomonosulfat, 50% KHSO₅, Ventron) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Diastereomerengemisch der Titelverbindung zurückbleibt. R_f (I) = 0,18. .

Beispiel 28: N-(2(R,S)-Benzyl-3-tert-fautylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Gly(OCH₃)-methylamid

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 102mg H-His-Cha-Gly(OCH₃)-methylamid, 78mg 2-Benzyl-3-tertbutylsulfony.l-propionsäure, 42mg HOBt und 67 mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 30g Kieselgel 60 (Laufmittel O) gereinigt. R(O) = 0,24 und 0,20 (2 Diastereomerenpaare).

a) H-His-Cha-Gly(OCH₃)-methylamid wird durch Hydrierung von 130 mg Z-His-Cha-Gly(OCH₃)-methylamid in Gegenwart von 50mg Palladium-Kohle (10%) analog Beispiel 1 k) erhalten. R_f (R) = 0,32 (Diastereomerengemisch).

b) Z-His-Cha-Gly(OCH₃)-methylamid wird ausgehend von 125mg Z-His-OH, 107 mg H-Cha-Gly(OCH₃)-methylamid, 66 mg HOBt und 106mg DCCI analog Beispiel Ij) erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System O gereinigt.

R_f (Q) .= 0,26.

c) H-Cha-Gly{OCH₃)-methylamid wird durch Hydrierung von 184mg Z-Cha—Gly(OCH₃)-methylamid in Gegenwart von 50 mg Palladium-Kohle (10%) analog Beispiel 1 i) erhalten. R_f (R) = 0,35.

d) Z-Cha—Gly(OCH₃)-methylamid: 258mg Z-Cha-r-^GIylOCHsJ-äthylester werden in 2ml Methanol gelöst und mit 2ml 33% äthanolischer Methyl am in lösung versetzt. Die Mischung wird für 20 Std. in einem Bombenrohr auf 120-130⁰C erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurd durch Flash-Chromatographie an 50g Kieselgel 60 (Laufmittei A) gereinigt. Gelbes Öl,

R, (A) = 0,16. " .

e) Z-Cha—Gly(OCH₃)-äthylester wird ausgehend von 601 mg Methoxyessigsäure-äthylester, 0,72ml Diisopropylamin,3,2ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 2g der Verbindung Beispiel 1 e) analog Beispiel 26e) erhalten udn durch Flash-Cromatographie mit Lösungsmittel-System G gereinigt. Rf (C) = 0,36 und 0,32 (Diastereomerengemisch).

Beispiel 29: N-(2(R,S)-Benzyl-3-[2-pyridylthio]-propionyi)-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 1 wird aus 85mg 2-Benzyl-3-(2-pyridylthio)-propionsäure, 115mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 50mg HOBt und 102mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel V gereinigt. R_f (X) = 0,30 und 0,20 (2 Diastereomere).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 2-Benzyl-3-(2-pyridylthio)-propionsäure: 903mg 2-Benzyl-3-(2-pyridylthio)-propionsäure-äthylester (Beispiel 13c) werden in 10ml 4N HC110 Std. am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemsich wird mit Methylenchlorid/Methanol 10:1 extrahiert. Die Extrakte werden mit NaHCO₃-Lösung auf pH 6 gestellt und anschließend mit Sole gewaschen, mit Na₂So₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Dioxan/Wasser lyophilisiert. R_f (I) = 0,2.

Beispiel 30: IM-(2(R)- und 2(S)-Benzyl-3-[1-methyl-2-imidazolylthio]-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 1 wird aus 277mg 2-Benzyl-3-[1-methyl-2-imidazolylthio]-propionsäure, 560mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 175mg HOBt und 310mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel O in die beiden Diastereomere aufgetrennt. Diastereomer I: R_f (I) = 0,26. Diastereomer II: R_f(l) = 0,19.

Das Ausgangsmaterial 2-Benzyl-3-[1-methyl-2-imidazolylthio]-propionsäure wird analog Beispiel 29a) und 1 m) aus a-Benzylacrylsäure-äthylester und 2-Mercapto-1-methyl-imidazol hergestellt.

Beispiel 31: N-(2(R,S)-Benzyl-3-phenylsulfonylpropionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 1 wird aus 150mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 151 mg Σ-ΒβηζγΙ^-ρηβηγΙβυΙτοηγΙ-ρΓορίοηβθυΓβ, 58mg HOBt und 103mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie gereinigt (Laufmittel H). R_f (I) = 0,33 und 0,28 (2 Diastereomere).

Das Ausgangsmaterial 2-8enzyl-3-phenylsulfonyl-propionsäure wird analog Beispiel 1 m), n) und o) aus a-Benzylacrylsäureäthylester und Thiophenol hergestellt.

Beispiel 32: N-(2(R,S)-Benzyl-3-pyrrolidinosulfonylpropionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 1 wird aus 175mg 2-Benzyl-3-pyrrolidinolsulfonylpropionsäure, 139mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 70mg HOBt und 120mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel N gereinigt. R_f (I) = 0,24 und 0,19 (2 Diastereomere)

Das Ausgangsmaterial 2-Benzyl-3-pyrrolidinosulfonyl-propionsäure wird analog Beispiel 14a) und b) hergestellt.

Beispiel 33: N-(3-Äthylthio-2(R,S)-benzyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 1 wird aus 134mg 3-Äthylthio-2-benzyl-propionsäure, 185mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 70mg HOBt und 132mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel H gereinigt. Rf (I) = 0,20 und 0,15 (2 Diastereomere).

Das Ausgangsmaterial 3-Äthylthio-2-benzyl-propionsäure wird analog Beispiel 4a) und 1 m) aus a-Benzylacrylsäure-äthylester und Äthylmercaptan hergestellt.

Beispiel 34:· N-(3-Äthylsulfonyl-2(R)- und 2(S)-benzyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Eine Mischung aus 81 mg N-(3-Äthylthio-2(R,S)-benzyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid (Beispiel 33), 61 mg 3-Ghlorperbenzoesäure und 5 ml Chloroform wird 20 Std. bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter NaHCO₃-Lösiing basisch gestellt und anschließend mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit 10 ml Sole gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (20g Kieselgel 60, Lauf mittel N) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen der beiden Diastereomere werden vereinigt, eingeengt und anschließend aus Dioxan/Wasser9:1 lyophilisiert. Diastereomer I: R_f(Q) = 0,38. Diastereomer II: R_f(Q) = 0,43.

Beispiel 35: l\l-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-Ser-Cha-Val-methylamid

Analog Beispiel 1 wird aus 80mg 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure, 80 mg H-Ser-Cha-Val-methylamid,40mg HOBt und 67mg DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 65g Kieselgel 60 (Laufmittel 0) gereinigt. R_f(0) = 0,28. ^:

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) H-Ser-Cha—Val-methylamid wird durch Hydrierung von 230 mg Z-Ser-Cha-Val-methylamid in Gegenwart von 50 mg Palladium-Kohle (10%) analog Beispiel 1 k) erhalten. R_f (P) = 0,21.

b) Z-Ser-Cha-Val-methylamid wird ausgehend von 213 mg Z-Ser-OH, 169 mg H-Cha-Val-methylamid, 109 mg HOBt und 184mg DCCI analog Beispiel 1 j) erhalten und durch Flash-Chromatographie an 80 g Kieselgel 60 (Laufmittel 0) gereinigt. R_f (O) = 0,37.

Beispiel 36: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-methylamid

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 50 mg H-His-Cha-Val-methylamid, 37 mg 2(S)-Benzyl-3-tertbutylsulfonylpropionsäure (Beispiel 9a) 20 mg HOBt und 32 mg DCCI hergestellt und durch Mitteldruck-Chromatographie (1 Lobar®-Säule Größe B, Laufmittel N) gereinigt. R_f (Q) = 0,30.

Beispiel 37: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butyisulfonyl-propionyl)-His-Cha-Ala-methylamid

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 63mg H-His-Cha— Ala-methylamid, 60 mg 2(S)-Benzyl-3-tertbutylsulfonylpropionsäure (Beispiel 9a), 32mg HOBt und 46mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 50g Kieselgel 60 (Laufmittel P) gereinigt. R_f (P) = 0,24

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-Cha-Ala-methylamid,wird durch Hydrierung von 80mg Z-His-Cha-Ala-methylamid in Gegenwart von 30 mg Palladium-. Kohle (10%) analog Beispiel 1 k) erhalten, R_f(P) = 0,11; R, (AA) = 0,22.

b) Z-His-Cha-Ala-methylamid wird ausgehend von 72 mg Z-His-OH, 53 mg H-Cha-Ala-methylamid, 35mgHOBtund60mg DCCI analog Beispiel 1 j) erhalten und durch Flash-Chromatographie (Laufmittel P) gereinigt. R_f (P) = 0,16.

c) H-Cha-Ala-methylamid: 220mg BOC-Cha—Ala-methylamid werden in 5mlTrifluoressigsäure/Wasser95:5 gelöst. Nach 30 Min. wird die Mischung am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Laufmittel AA) gereinigt. Durch eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man die Titelverbindung. Rf(AA) = 0,33.

d) BOC-Cha—Ala-methylamid: 185 mg BOC-Cha—AIa-OH werden 2 Std. bei Raumtemperatur in einer gerührten Lösung in DMF mit 111 mg HOBt und 149 mg DCCI voraktiviert und anschließend mit 1 ml einer 5 N Lösung von Methylamin in DMF versetzt. Nach 2 Std. bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel entfernt und die Titelverbindung durch Flash-Chromatographie in System A gereinigt. Rf (A) = 0,25.

e) BOC-Cha—AIa-OH: 340mg 3-tert-Butoxycarbonyl-4)(S)-cyclohexyl-methyl-2,2-dimethyl-5(S)-(3-hydroxy-2(R)-methyl- . propyl)-1,3-oxazolidin werden in DMF gelöst und mit 1 040 mg Pyridiniumchromat in DMF16 Std. gerührt. Die Mischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch Flash-Cromatographie (Laufmittel B) gereinigt. Rf (B) = 0,12.

f) 3-tert-Butoxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(S)-(3-hydroxy-2(R)-methyl-propyl)-1,3-oxazolidin wird durch Hydrierung von 1,90g 5(S)-(3-Benzyloxy-2(R)-methyl-propyl)-3-tert-butoxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin in Methanol in Gegenwart von 200 mg Pd/Kohle (10%) erhalten. Rf(C) = 0,15.

g) SfSl-fS-Benzyloxy^iRJ-methyl-propyO-S-tert-butoxycarbonyl^lSl-cyclohexylmethyl^^-dimethyl-i^-oxazolidin wird analog Beispiel 1 e) aus Benzyl-5(S)-tert-butoxycarbonylamino-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(R)-methyl-1-hexyl-äther und 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Methylenchlorid hergestellt. R_f (C) = 0,45.

h) Benzyl-5(S)-tert-butoxycarbonylamino-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(R)-methyl-1-hexyl-äther: Eine aus 3,6g (S)-(+)-3-Benzyloxy-2-methyl-propylbromid (A. Fischli et al., HeIv. Chim. Acta 60, 925 [1977]) und 360mg Magnesium in Diäthyläther zubereitete Grugnardlösung wird innerhalb von 15 Min. bei 0⁰C zu 1,50g 2(S)-tert-Butoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropionaldehyd (J. Boger et al., J. Med. Chem. 28,1779 [1985]) in 15 ml Diäthyläther zugetropft. Nach 30 Min. bei 0⁰C wird die Reaktionslösung auf 50 ml 1 N HCI gegossen und das Rohprodukt (Diastereomerenverhältnis (4S): (4R) = 4:1) mitDichlormethan extrahiert. Das gewünschte Diastereomere mit der4(S)-Konfiguration wird durch Flash-Chromatographie an 250g Kieselgel 60 (Laufmittel Dichlormethan/Äther 20:1) in reiner Form abgetrennt. Rf (L) =0,10.

Beispiel 38: N-(2(S)-Benzyl-3-sulfopropionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Eine Mischung aus 51 mg N-(2(S)-Benzyl-3-[1-methyl-2-imidazolylthio]-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid (Beispiel 30), 64mg Oxone® (Kaliumperoxomonosulfat, 50% KHSO₅, Ventron), 2 ml 0,1 N H₂So₄ und 2 ml Methanol wird 20 Std. bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte mit Sole gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Dioxan/Wasser3:1 lyophilisiert. R_f (EE) = 0,2.

Beispiel 39: 5(S)-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-histidinyl]-amino-6-cyclohexyl-4(R)- und 4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-hexansäure-n-butylamid

Eine Lösung von 37 mg 5(S)-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonylpropionyl)-histidinyl]-amino-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-4-oxohexansäure-n-butylamid und 8mg Natriumborhydrid in 3ml Methanol wird für 6 Std. bei 25°C gerührt. Danach wird mit 2 N HCI angesäuert und zwischen 50ml CH₂CI₂ und 10 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung verteilt. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an 10g Kieselgel 60 (Laufmittel M) gereinigt.

Rf (O) = 0,35 (Diastereomerengemisch). Das Diastereomerengemisch enthält neben 3 Teilen der4(R)-Verbindung 1 Teil der 4(S)-Verbindung, die mit der Verbindung von Beispiel 9 identisch ist.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 5(S)-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-histidinyl]-amino-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-4-oxo-hexansäure-n-butylamid: Eine Mischung aus 253mg N-(2(S)-Benzyl-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-ChaⁱVal-n-butylamid (Beispiel 9), 130mg Pyridiniumchlorchromat und 5ml Methylenchlorid wird 10 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Essigester verdünnt und anschließend mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an 40g Kieselgel 60 (Laufmittel H) gereinigt. R_f (O) = 0,43.

Beispiel 40: N-{2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butyiamid durch eine alternative Kondensationsreaktion

Eine Mischung aus 127mg N-(2(S)-Benzyl-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-OH, 65mg H-Cha-Val-n-butylamid, 55mg N-Hydroxy-norbornan-endo-2,3-dicarbonsäureimid, 62mg DCCI und 2ml DMFwird 70Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristallisierte DCH wird abfiltriert und das Filter eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Methanol/Wasser/ Eisessig 94:3:3 während 30 Min. bei 6O⁰C gerührt und naschließend eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie an 40g Kieselgel 60 (Laufmittel M) gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und aus Dioxan/Wasser9:1 lyophilisiert. Das Produkt ist identisch mit der Verbindung von Beispiel 9, R_f (O) = 0,35. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: ι

a) N-(2(R)- und 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-OH: 284mg 2-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure (Beispiel 10), 121 mg N-Hydroxysuccinimid und 227mg DCCI werden in 4ml DMF gelöst.und 1 Std. bei 25°C gerührt. Der kristallisierte DCH wird abfiltriert und das Filtrat mit einer Lösung von 245 mg Histidin-Natriumsalz in 6ml DMF/Wasser 2:1 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 ml 1 N HCI verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash- Chromatographie aufgetrennt (30g Kieselgel 60, Laufmittel J). Die produkthaltigen Fraktionen der getrennten Diastereomere werden vereinigt und aus Dioxan/Wasser 5:1 lyophilisiert. 2(R)-Verbindung: Rf(EE) = 0,27. 2(S)-Verbindung: R_f (EE) = 0,32. . ' : Alternative-Darstellungsweise:

b) IM-2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-OH Wird ausgehend von 4,15g 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonylpropionsäure, 1,77g N-Hydroxysuccinimid, 3,62g DCCI und 3,55g Histidin-Natriumsalz analog Beispiel a) erhalten. R_f (EE) = 0,32.

Beispiel 41: N-(2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid durch Oxidation der Sufinylverbindung

Eine Mischung aus 142mg N-(2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfinylpropionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid (Beispiel 3), 64mg Natrium(meta)perjodatund TOmI Methanol/Wasser 1:1 wird 20Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10ml NaHCO₃-Lösung verdünnt und anschließend mit 100ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Sole gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (50g Kieselgel 60, Laufmittel M) gereinigt. Das Produkt ist identisch mit dem Diastereomerengemisch von Beispiel 2, R_f (O) = 0,30 und 0,35 (2 Diastereomere).

Beispiel 42: N-tefR.SJ-Benzyl-S-tert-butylsulfonyl-propionyD-His-Cha-Val-methylamid durch Sulfinat-Addition

Eine Mischung aus 100mg N-(a-Benzylacryloyl)-His-Cha-Val-methylamid und 80mg Natrium-tert-butylsulfinat werden in THF während 20 Std. bei 50⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend teilweise eingeengt und die Titelverbindung durch Flash-Chromatographie an 80 g Kieselgel 60 (Lauf mittel O) gereinigt. Das Produkt ist identisch mit dem Diastereomerengemsich von BeispieM, R_f (Q) = 0,26 und 0,30 (2 Diastereomere).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) N-(a-Benzylacryloyl)-His-Cha-Val-methylamid: Analog Beispiel 1 wird aus 32mg α-Benzylacrylsäure, 50 mg H-His-Cha-Valmethylamid,20mg HOBt und 32 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie im System Q gereinigt.

Rf (Q) = 0,36.

Beispiel 43: N-{2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid durch Abspaltung einer SiIyI-

Schutzgruppe "

840mg 5(S)-[N-(2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)histidinyl]-amino-4(S)-tert-butyldimethylsilyloxy-6-cyclohexyl-2-(S)-isopropyl-hexansäure-n-butylamid werden in 24ml Acetonitril gelsöt und bei 25⁰C mit 1,25ml 48% Fluorwasserstoffsäure versetzt. Nach 30 Min. wird 2,0g N atriumhydrogencarbonat zugegeben und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natiumsulfat getrocknet, wieder eingedampft und durch Flash-Chromatographie an 100g Kieselgel (Laufmittel M) gereinigt. Das Produkt ist identisch mit dem Diastereomerengemisch von Beispiel-, Rf (O) = 0,30 und 0,35 (2 Diastereomere)

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) 5(S)-[N-(2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-histidinyl]-amino-4(S)-tert-butyldim8thylsilyloxy-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-hexansäure-n-butylamid wird analog Beispiel 1 hergestellt aus 2-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure und dem tert-Butyldimethylsilyläthervon H-His-Cha-Val-n-butylamid, der analog Beispiel 2a), b) und c) aus dem entsprechenden Äther von Z-Cha-Val-n-butylamid (Beispiel 43b) erhalten wird.

b) SfSl-Benzyloxycarbonylamino^tSJ-tert-butyldimethylsilyloxy-e-cyclohexyl^fSl-isopropyl-hexansäure-n-butylamid wird ausgehend von 4,6g Z-Cha-Val-n-butylamid in Gegenwart von 1,36g Imidazol und 2,3g tert-Butyldimethylchlorsilan in 75 ml DMF gebildet.

Beispiel 44: N-(2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid durch Abspaltung der 2-Chloräthoxycarbonyl-Schutzgruppe

830mg 5(S)-[N-(2(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-histidinyl]-amino-4(S)-(2-chloräthoxycarbonyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-hexansäure-n-butylamid werden in 20ml DMF in eine Lösung von 0,8g Schwefelkohlenstoff und 2,5g Natriumsulfid-nonahydrat in DMF eingetropft. Das Gemisch wird 10 Min. auf 40⁰C erwärmt, dann eingedampft. Der Rückstand

wird in Essigester aufgenommen, mit 20ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, wieder eingedampft und durch Flash-Chromatographie an 100g Kieselgel (Laufmittel M) gereinigt. Das Produkt ist identisch mit dem Diastereomerengemisch von Beispiel 2, R_f (0) und 0,30 und 0,35 (2 Diastereomere).

Das Ausgangsmaterial wird analog Beispiel 43a) und b) aus Z-Cha-Val-n-butylamid und 2-Chloräthoxychloroformiat und Kondensation mit Histidin und 2-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure hergestellt.

Beispiel 45: Alternative Reaktionsbedingungen zur Herstellung von N-(2(R,S)-BenzyI-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid durch Kondensation

a) Mit Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlorid: 50mg 2-Benzyl-3-tert-butylsulfonylpropionsäure, 81 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid und 47mg Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlorid werden während 20Std. bei Raumtemperatur in 4ml Acetonitril gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an 70g Kieselgel 60 (System Q) gereinigt. R_f (0) = 0,30 und 0,35 (2 Diastereomere).

b) Mit 1-Benzotriazolyloxy-tris-{dimethylamino)-phosphonium-hexafluorborat (Castro's Reagens, BOP): 50mg 2-Benzyl-3-tert-butyl-sulfonylpropionsäure, 81 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid und 78 mg des Titelreagens BOP werden während 20Std. bei Raumtemperatur in 5ml Methylenchlorid gerührt und wie unter a) aufgearbeitet.

c) Mit2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ): 50mg 2-Benzyl-3-tert-butylsulfonylpropionsäure, 81 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid und 44mg des Titelreagens EEDQ werden während 20Std. bei Raumtemperatur in 4ml THF gerührt und wie unter a) aufgearbeitet.

Beispiel 46: Analog der vorstehenden Beispiele werden hergestellt:

a) N-(2(R,S)-Benzyl-3-sulfamoyl-propiönyl)-His-Cha-Val-n-butylamid.

b) N-(2(R,S)-Benzyl-3-methylaminosulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid.

c) N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Gly(OH)-methylamid.

d) N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-(2-sulfoäthyl)-amid.

e) N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-(4-aminobutyl)-amid.

Beispiel 47: Gelatine-Lösung

Eine sterilfiltrierte wäßrige Lösung von N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid wird unter Erwärmen mit einer sterilen Gelatinelösung, welche als Konservierungsmittel Phenol enthält, unter aseptischen Bedingungen so vermischt, daß 1,0ml Lösung folgende Zusammensetzung hat:

N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-

His-Cha-Val-n-butylamid 3mg

Gelatine 150,0 mg

Phenol 4,7 mg

dest. Wasser bis zu 1,0 ml „

Die Mischung wird unter aseptischen Bedingungen in Vialenzu 1,0ml abgefüllt.

Beispiel 48: Sterile Trockensubstanz zur Injektion

Man löst 5mg N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid in 1 ml einer wäßrigen Lösung mit 20mg Mannit. Die Lösung wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in eine 2ml Ampulle gefüllt, tiefgekühlt und lyophilisiert. Vor dem Gebrauch wird das Lyophilisat in 1 ml destilliertem Wasser oder 1 ml physiologischer Salzlösung gelöst. Die Lösung wird intramuskulär oder intravenös angewendet. Diese Formulierung kann auch in Doppelkammerspritzampullen abgefüllt werden.

Beispiel 49: Nasenspray

In einer Mischung von 3,5 ml Myglyol812®undO,08g Benzylalkohol werden 500 mg fein gemahlenes (< 5,0 μηη) N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid suspendiert. Diese Suspension wird in einen Behälter mit Dosierventil eingefüllt. Es werden 5,0 g Freon® 12 unter Druck durch das Ventil in den Behälter abgefüllt. Durch Schütteln wird das Freon® in der Myglyol-Benzylalkoholmischung gelöst. Dieser Spraybehälter enthält ca. 100 Einzeldosen, die einzeln appliziert werden können.

Beispiel 50: Lacktabletten

Für die Herstellung von 10000 Tabletten enthaltend je 100 mg Wirkstoff werden folgende Bestandteile verarbeitet:

N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyD-

His-Cha-Val-n-butylamid	1 000 g
Maisstärke	680 g
Kolloidale Kieselsäure	200 g
Magnesiumstearat	20 g
Stearinsäure	50 g
Natriumcarboxymethylstärke	250 g
Wasser	q.s.

Ein Gemisch des N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamids, 50g Maisstärke und der kolloidalen Kieselsäure wird mit Stärkeleister aus 250g Maisstärke und 2,2 kg entmineralisiertem Wasser zu einer feuchten Masse verarbeitet. Diese wird durch ein Sieb von 3 mm Maschenweite getrieben und bei 45°C während 30 Min. im Wirbelschichttrockner

getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite gedrückt, mit einer vorher gesiebten.Mischung (1 mm Sieb) von 330g Maisstärke, des Magnesiumstearats, der Stearinsäure und der Natriumcarboxymethylstärke gemischt und zu schwach gewölbten Tabletten verpreßt.

Die Preßlinge werden in einem Dragierkessel von 45cm Durchmesser mit einer Lösung von 20g Schellack und 40g Hydroxypropylmethylcellulose (niedere Viskosität) in 110g Methanol und 1 350g Methylenchlorid durch gleichmäßiges Aufsprühen während 30Min. überzogen; dabei wird durch gleichzeitiges Einblasen von Luft von 60⁰C getrocknet. Anstelle des oben genannten Wirkstoffes kann man auch dieselbe Menge eines anderen Wirkstoffes der vorangehenden Beispiele verwenden.

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung von durch schwefelhaltige Gruppen substituierten 5-Amino4-hydroxyvalerylderivaten der Formel

R₂ IU $5 0

Ri-A-N-CH-CH-CH₂-CH-C-R₆ (|),

worin R₁ durch eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe substituiertes Acyl mit Ausnahme eines gegebenenfalls N-substituiertenAcylrestes einer natürlichen Aminosäure, A einen gegebenenfalls N-alkylierten α-Aminosäurerest, der N-terminal mit R-i und C-terminal mit der Gruppe -NR₂-verbunden ist, R₂ Wasserstoff oder Niederälkyl, R₃ Wasserstoff, Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl, R₄ Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy, R₅ Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes Mercapto, Sulfinyl oder Sulfonyl und R₆ substituiertes Amino mit Ausnahme eines von einer α-Aminosäure abgeleiteten Aminorestes darstellen, ferner von Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen und von pharmazeutischen Präparaten enthaltend solche Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) ein Fragment einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe oder ein reaktionsfähiges Säurederivat dieses Fragments mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment mit einer freien Aminogruppe oder einem reaktionsfähigen Derivat davon mit aktivierter Aminogruppe, wobei in den Reaktionskomponenten vorhandene freie funktionelle Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, unter Bildung einer Amidbindung kondensiert, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₄ Hydroxy bedeutet, die Ketogruppe in einer Verbindung der Formel

R₁-A-N-CH-C-CH₂-CH-C-R₆ . (II),

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Ketogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Hydroxygruppe reduziert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₄ Hydroxy bedeutet, eine Aldehyd-Verbindung der Formel

Ri-A-

—·* H

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen mit Ausnahme der Aldehydgruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einer Organometallverbindung der Formel

M - CH₂ -

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und Μ ein Metallradikal bedeutet, umsetzt und das gebildete Additionsprodukt hydrolysiert, oder d) in einer Verbindung der Formel

Ri-A-N-CH-CH-CH₂-CH-C-R₆

worin X eine nukleofuge Abgangsgruppe ist, die übrigen Substituenten die aber genannten Bedeutungen haben und freie funktionelIe Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, den Substituenten X durch ein den Substituenten R₄ in nukleophiler Form einführendes Reagens gegen R₄ austauscht, oder

e) in einer Verbindung der Formel

R₂ R- Rs

R₁-A-N-CH-CH-CH₂-CH-CN (VI)

R₃

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und vorhandene funktioneile Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, die Cyanogruppe in eine N-substituierte Carboxamidogruppe -(C=O)R₆ überführt, oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel !,worin R₄ freies Hydroxy bedeutet, ein Epoxidder Formel

N-CH- di-^H -CH-

Ri - A - N - CH - CH-CH - CH - C - R₆ (VII),

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem regio-selektiven Reduktionsmittel zum entsprechenden Alkohol reduziert, oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R-i einen Rest der Formel \ R^a - S - (CH₂) - CH - (CH₂) -C-

(O) ⁿ ι Ρ β

^m (CH₂)_q ' (la)

und m 0 oder 2, η 1 und pO bedeuten, eine Verbindung der Formel R^a-S(O)_mH oder ein Salz davon an eine Verbindung der Formel

R -(CH₂) - C₁ - C - A - N - CH - CH - CH₂ - CH - C - R₆ (VIII),

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, addiert, oder

h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ einen Rest der Formel

R^a - S - (CHz)_n - CH - (CH₂) -

^m (CH₂)_q (la)

und pO bedeutet, eine Verbindung der Formel

_a ^2 ^ ψ~~ ft

R-S-(CHa)-CH₂-C-A-N-CH-CH-CH₂-CH-C-R₆ l\y\

(ό)- ⁿ δ I₃ ⁽ ''

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionell Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einer den Rest R^b—(CH₂)q— einführenden Verbindung alkyliert, und gewünschtenfalls

i) in einer erhältlichen Verbindung vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/oder gewünschtenfalls nach Ausführung eines der vorstehend genannten Verfahren a)-h) oder eines beliebigen anderen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine erhältliche Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder gegebenenfalls erhältliche Isomerengemische auftrennt und/oder in einer erhältlichen Verbindung der Formel I die

Konfiguration eines chiralen Kohlenstoffatoms umkehrt und/oder eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I in eine andere erfindungsgemäße Verbindung der Formel I umwandelt, und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einem pharmazeutischen Trägermaterial mischt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Fragment einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe oder ein reaktionsfähiges Säurederivat dieses Fragments mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment mit einer freien Aminogruppe oder einem reaktionsfähigen Derivat davon mit aktivierter Aminogruppe, wobei in den Reaktionskomponenten vorhandenefreiefunktionelle Gruppen mitAusnahmederan derReaktion teilnehmenden Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, unter Bildung einer Amidbindung kondensiert und gewünschtenfalls in einer erhältlichen Verbindung vorhandene Schutzgruppen durch Behandlung mit Säure, mit Base, durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit einem'Reduktionsmittel abspaltet und/oder eine erhältliche Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder gegebenenfalls erhältliche Isomerengemische auftrennt und/oder eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I in eine andere erfindungsgemäße Verbindung der Formel I umwandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Fragment einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe oder ein davon abgeleiteter aktivierter Ester, reaktionsfähigen Anhydrid oder reaktionsfähiges cyclisches Amid mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment mit einer freien Aminogruppe, wobei in den Reaktionskomponenten vorhandene freie funktioneile Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, in Gegenwart eines Kondensationsmittels ausgewählt aus einem Carbodiimid, Carbonyldiimidazol, 1,2-Oxazoliumverbindungen, einem 1,2-Dihydrochinolin oder einer aktivierten Phosphorsäureverbindung, und gewünschtenfalls in Gegenwart einer organischen Base oder von Alkalimetallcarbonaten in einem inerten, polaren, aprotischen Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von -40^cC bis +100⁰C kondensiert, wobei aktivierte Ester vom Amino- oder Amidoester-Typ gewünschtenfalls in situ durch Zugabe einer N-Hydroxyamino- oder N-Hydroxyamino-Verbindung gebildet werden, und gewünschtenfalls in einer erhältlichen Verbindung vorhandene Schutzgruppen durch Behandlung mit Säure, mit Base, durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel abspaltet und/oder eine erhältliche Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder gegebenenfalls erhältliche Isomerengemische auftrennt und/oder eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I in eine andere erfindungsgemäße Verbindung der Formel I umwandelt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsstoffe wählt, daß Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine durch eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe und gegebenenfalls durch weitere, Heteroatome enthaltende Gruppen substituierte Acylgruppe einer gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen, heteroaromatischen oder heteroaromatisch-aliphatischen Carbonsäure mit Ausnahme der gegebenenfalls N-substituierten natürlichen Aminosäure Methionin, A einen gegebenenfalls N-alkylierten a-Aminosäurerest, der N-terminal mit R₁ und C-terminal mit der Gruppe-NR₂-verbunden ist, R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl, R₃ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl, R₄ Hydroxy, R₅ Niederalkyl mit 2 und mehr C-Atomen, Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylamino, Aryl oder Aryiniederalkyl und R₆ eine Aminogruppe, welche durch einen oder gegebenenfalls zwei unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis 18C-Atomen oder einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen, heteroaromatischen, aromatischaliphatischen oder heteroaromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis 18C-Atomen substituiert ist, mit Ausnahme eines von einer α-Aminosäure abgeleiteten Aminorestes, darstellen, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen gebildet werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsstoffe wählt, daß Verbindungen der Formel I, worin R-i einen Rest der Formel

R^a - S - (CH₂)_n - CH - (CH₂)_p- C -

^m (CH₂) <^!a>'

worin R^a unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Mono-, BioderTricycloalkyl,Cycloalkylniederalkyl,unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Arylniederalkyl, Arylniederalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, Heteroarylniederalkyl, Hydroxy, substituiertes Hydroxy, Amino oder substituiertes Amino, R^b Wasserstoff, Mono-, BioderTricycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, mO, 1 oder 2, nO, 1 oder 2, ρ0,1 oder 2 und qO, 1,2,3 oder4darstellen. A einen bivalenten Rest einer natürlichen α-Aminosäure mit der L-Konfiguration, wie sie normalerweise in Proteinen vorkommen, eines Homologen einer solchen Aminosäure, worin die Aminosäureseitenkette um eine oder zwei Methylengruppen verlängert oder verkürzt ist und/oder eine Methylgruppe durch Wasserstoff ersetzt ist, eines substituierten Phenylalanine oder Phenylglycins, worin der Substituent Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Arylmethoxycarbonylamino und/oder Nitro sein kann und ein- oder mehrfach vorkommt, eines benzannellierten Phenylalanine oder Phenylglycins, eines hydrierten Phenylalanine oder Phenylglycins, einer fünf- oder sechsgliedrigen cyclischen, benzannellierten α-Aminosäure, einer natürlichen oder homologen α-Aminosäure, in der eine Carboxygruppe der Seitenkette in veresterter oder amidierter Form, eine Aminogruppe der Seitenkette in acylierter Form oder eine Hydroxygruppe der Seitenkette in verätherter oder veresterter Form vorliegt, oder eines Epimeren einer solchen Aminosäure, d. h. mit der unnatürlichen D-Konfiguration, gegebenenfalls am N-Atom durch Niederalkyl substituiert,

R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl, R₃ Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl, R₄ Hydroxy, R₅ Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkyl, Tricycloalkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Niederalkylsulfonyl,

und R₆ Alkylamino mit 1 bis IOC-Atomen, Diniederalkylamino, Hydroxyniederalkylamino, Di-(hydroxyniederalkyl)-amino, Niederalkoxyniederalkylamino, Niederalkanoyloxyniederalkylamino, Phenoxyniederalkylamino oder Phenoxyhydroxyniederalkylamino, worin Phenoxy gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiert ist, Carboxyalkylamino oder Amino-carboxy-alkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrest steht, ferner Dicarboxy-methylamino, Niederalkoxycarbonylalkylamino oder Acylamino-niederalkoxycarbonylalkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, ferner Diniederalkoxycarbonyl-methylamino-physiologisch spaltbares verestertes Carboxyalkylamino, worin die Esterfunktion nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, Carbamoyl- oder Hydroxyniederalkylcarbamoylalkylamino, worin der Carbamoylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, ferner Dicarbamoyl-methylamino, Di-(niederalkylcarbamoyl)-methylamino, Di-(hydroxyniedealkyl-carbamoyl)-methylamino oder Bis-(diniederalkylcarbamoyl)-methylamino, Aminoniederalkylamino, Niederalkylaminoniederalkylarnino, Dinjederalkylaminoniederalkylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, Guanidinoniederalkylamino, über ein Stickstoffatom gebundenes, gesättigtes fünf- oder sechsgliedriges Heterocyclylniederalkylamino, Niederalkenylamino, Niederalkinylamino, Cycloalkylniederalkylamino, Phenyiamino oder Phenylniederalkylamino, worin Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino und/oder durch Nitro mono- oder mehrfach substituiert ist, Pyridylniederalkylamino, Imidazolylniederalkylamino, Indolylniederalkylamino oder Sulfoniederalkylamino, darstellen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen gebildet werden.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsstoffe wählt, daß Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Rest der Formel

R^a - S - (CH₂) - CH - (CH₂) - C

(ό) ^Ω I ^P

(CH₂) .

worin R^a unsubstituiertes oder durch Hydroxy, Niederalkoxy, Phenoxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Hydroxy oder Amino substituiertes Aryl, Arylniederalkyl, unsubstituiertes oder durch Oxido, Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Heteroaryl, Heteroarylniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryloxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Amino als Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Ringes enthaltend ein Stickstoffatom und gewünschtenfalis ein Sauerstoffatom, R^b Wasserstoff, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, mO, 1 oder 2, nO, 1 oder 2, ρ0,1 oder 2 undqO, 1, 2 oder 3 darstellen, A den bivalenten Rest der Aminosäuren Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Norleucin, Serin, Prolin, Phenylalanin, ß-Phenylserin, a-Naphthylalanin, Cyclohexylalanin, lndolin-2-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, Asparaginsäure, Asparagin, Aminomalonsäure, Aminomalonsäuremonoamid, Glutaminsäure, Glutamin, Diniederalkylglutamin, Histidin, Lysin oder Ornithin, wobei die Carboxygruppe in der Seitenkette von Asparaginsäure oder Glutaminsäure mit einem Niederalkanol verestert, die Hydroxygruppe in Serin mit Niederalkyl oder mit Benzyl veräthert, die Aminogruppe in der Seitenkette von Lysin oder Ornithin durch Niederalkanoyl, durch Niederalkoxycarbonyl oder durch Arylmethoxycarbonyl acyliert und/oder das a-Stickstoffatom der Aminosäuren durch Niederalkyl substituiert sein kann, R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl, R₃ Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Tricycloalkylniederalkyl, R₄ Hydroxy und R₅ Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, 1-Adamantyl, Benzyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederaikylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Niederalkylsulfonyl,

und R₆ Alkylamino mit 1 bis 10C-Atomen, Diniederalkylamino, Hydroxyniederalkylamino, Carboxyalkylamino oder Amino-carboxy-alkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, ferner Dicarboxy-methylamino, Niederalkoxycarbonylalkylamino oder Acylamino-niederalkoxycarbonyl-alkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, ferner Diniederalkoxycarbonyl-methylamino, physiologisch spaltbares verestertes Carboxyalkylamino, worin die Esterfunktion nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, Carbamoyl- oder Hydroxyniederalkylcarbamoylalkylamino, worin der Carbamoylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, ferner Dicarbamoyl-methylamino, Di-(niederalkylcarbamoyl)-methylamino, Di-{hydroxyniederalkylcarbamoyl)-methylamino oder Bis-(diniederalkylcarbamoyl)-methylamino, Aminoniederalkylamino, Niederalkylaminoniederalkylamino, Diniederalkylaminoniederalkkylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, Guanidinoniederalkylamino, Cycloalkylniederalkylamino, Benzylamino, Pyridylniederalkylamino, Imidazolylniederalkylamino, Indolylniederalkylamino oder Sulfoniederalkylamino darstellen/sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen gebildet werden. 7. Verfahren nach einem der'Ansprüche 1-3, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsstoffe wählt, daß Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Rest der Formel

R^a - S - (CHa)_n - CH - (CH₂)_p- C-

^m (CH₂)_q (la),

worin R^a unsubstituiertes oder durch Hydroxy, Niederalkoxy, Phenoxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Hydroxy oder Amino substituiertes Aryl, Arylniederalkyl, unsubstituiertes oder durch Oxido, Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Heteroaryl, Heteroarylniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Amino als Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Ringes enthaltend ein Stickstoffatom und gewünschtenfalis ein Sauerstoffatom, R^b Wasserstoff, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, mO, 1 oder 2, n0 oder 1, p0 und q 1 oder 2 darstellen, Aden bivalenten Rest der Aminosäuren Alanin, Serin, Phenylalanin, N-Methyl-phenylalanin, Cyclohexylalanin, Histidin oder N-Methylhistidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Niederalkyl oder

Cycloalkylniederalkyl, R₄ Hydroxy, R₅ Niederaikyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Niederalkylsulfonyl,

und R₆ Niederalkylamino mit 1-7C-Atomen, Diniederalkylamino, Hydroxyniederalkylamino, Carboxyalkylamino oder Amino-carboxy-alkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, Niederalkoxycarbonylalkylamino oder Acylamino-niederalkoxycarbonylalkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Steilung des Alkylrests steht, Aminoniederalkylämino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, Morpholinoniederalkylamino, Pyridylniederalkylamino, Imidazolylniederalkylamino oder Sulfoniederalkylamino, darstellen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen gebildet werden.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsstoffe wählt, daß Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Rest der Formel

_Ra _ s - (CH₂)_n - CH - (CH₂)_p-

m _(CHa) , da),

worin R^a unsubstituiertes oder durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes Niederaikyl, Phenyl, Benzyl oder unsubstituiertes oder durch Oxido oder Niederaikyl substituiertes Heteroaryl mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, R^b Cyclohexyl oder Phenyl, m 0,1 oder 2, η 1, ρ 0 und q 1 oder 2 darstellen, A den bivalenten Rest der Aminosäure Histidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cyclohexylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Isopropyl und R₆ Niederalkylamino, Dimethylamino oder 2-Hydroxyäthylamino, darstellen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen gebildet werden.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsstoffe wählt, daß Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Rest der Formel

_R ^a _ c - (CH₂) - CH - (CH₂) -

(6). ⁿ ι

^m (CH₂)

(la),

worin R^a Niederaikyl, Phenyl, 2-Pyridyl, Hydroxy, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Pyrrolidino, R^b Phenyl, m 2, n1,p0undq1 bedeuten, A den bivalenten Rest der Aminosäure Alanin, Serin oder Histidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cycloalkylniederalkyl, R₄ Hydroxy, R₅ Methyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, Methylthio oder Methylsulfonyl und R₆ Niederalkylamino, S-Amino-B-carboxyn-pentylamino, 4-Aminobutylamino, 2-(4-lmidazolyl)-äthylamino oder 2-Sulfoäthylamino darstellen und die die Reste R₃ und R₄ tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen gebildet werden.

10. Verfahren nach Anpsruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsstoffe wählt, daß die Verbindung der Formel l/worin R₁ einen Rest der Teilformel la, worin R^a te rt-Butyl, R^b Phenyl, m2, n1, p0 und q1 bedeuten, Aden bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cyclohexylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Isopropyl und R₆ n-Butylamino bedeuten und die die Reste R₃, R₄ und R₅ tragenden C-Atome und das Methin-C-Atom der Teilformel la die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gebildet werden.

11. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsstoffe wählt, daß die Verbindung der Formel I, worin R₁ einen Rest der Teilformel la, worin R^atert-Butyl, R^b Phenyl, m2, η 1, p0 und q1 bedeuten, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cyclohexylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Methyl und R₆ Methylamino bedeuten und die die Reste R₃ und R₄tragenden C-Atome und das Methin-C-Atom derTeilformel la die S-Konfiguration und das den Rest R₅ tragende C-Atom die R-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gebildet werden.

12. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsstoffe wählt, daß die Verbindung der Formel I, worin R-i einen Rest derTeilformel la, worin R^a tert-Butyl, R^b Phenyl, m2, n1,p0undq1 bedeuten, Aden bivalenten Rest der Aminosäure L-Aianin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cyclohexylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Isopropyl und R₆ n-Butylamino bedeuten und die die Reste R₃, R₄ und R₅tragende C-Atome und das Methin-C-Atom derTeilformel I a die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gebildet werden.

13. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsstoffe wählt, daß die Vebindung der Formel I, worin R₁ einen Rest der Teilformel I a, worin R^a tert-Butyl, R^b Phenyl, m2, n1, pO und q1 bedeuten, Aden bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cycloheptylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Isopropyl und R₆ n-Butylamino bedeuten und die die Reste R₃, R₄ und R₅ tragenden C-Atome und das Methin-C-Atom der Teilformel la die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gebildet werden.

1.4. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsstoffe wählt, daß die Verbindung der Formel I, worin R₁ einen Rest der Teilformel la, worin R^a tert-Butyl, R^b Phenyl, m2, n1, pO und q1 bedeuten, Aden bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Cyclohexylmethyl, R₄ Hydroxy, R₅ Isopropyl und R₆ Methylamino bedeuten und die die Reste R₃, R₄ und R₅ tragenden C-Atome und das Methin-C-Atom der Teilformel I a die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gebildet werden.