PL174822B1

PL174822B1 - Sposób wytwarzania kwasu [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo] acetoksyoctowego

Info

Publication number: PL174822B1
Application number: PL93322378A
Authority: PL
Inventors: Juan J.A. Surroca; Lorenzo R. Jané
Original assignee: Almirall Prodesfarma Sa; Almirallprodesfarma Sa
Priority date: 1992-12-14
Filing date: 1993-12-10
Publication date: 1998-09-30
Also published as: AU670139B2; CA2111169C; AU5217793A; KR940014301A; ES2065242B1; GR1002048B; HU9303551D0; ES2065242A1; PL175116B1; GR930100500A; NZ250409A; KR100196240B1; HUT65711A; CA2111169A1; PL301415A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania kwasu [2-(2,6-dichloro- anilino)fenylo]acetoksyoctowego o wzorze 2, zna- mienny tym, ze pochodna kwasu fenylooctowego o wzorze 3, w którym R1 , R2 i R3 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja metyl, etyl lub propyl, wzgled- nie R2 i R3 polaczone z soba w sposób zilustrowany przerywana linia -(R2....R3)- tworza razem rodnik o wzorze -(CH2)n-, w którym n oznacza 4 i 5, poddaje sie dzialaniu kwasu lub mieszaniny kwasów w roz- puszczalniku. Wzór 2 Wzór 3 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo]acetoksyoctowego znanego jako cenny lek przeciwbólowy i przeciwzapalny.

Diclofenac o wzorze 1 jest związkiem przeciwbólowym i przeciwzapalnym znanym od lat sześćdziesiątych, powszechnie stosowanym doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo w postaci soli sodowej. Ze względu na pewne efekty uboczne jego działania (głównie zaburzenia pracy układu pokarmowego) podejmowano liczne próby opracowania pochodnych diclofenacu, które przy zachowanym działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym dawałyby mniejsze efekty uboczne lub nadawały się do podawania inną drogą (np. miejscowo).

Istnieje nadal zapotrzebowanie na opracowanie nowych środków o skutecznym działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym, nie powodującym występowania efektów ubocznych lub powodujących je w bardzo małym stopniu, a także wygodnych w podawaniu.

Jedną ze stosowanych w terapii pochodnych diclofenacu jest kwas [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo]acetoksyoctowy o wzorze 2 opisany po raz pierwszy w 1984 r. (EP-P-0119932). Znany sposób wytwarzania kwasu [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo]acetoksyoctowego o wzorze 2 ma pewne wady z punktu widzenia jego mechanizmu chemicznego, gdyż otrzymuje się ' w nim wolną grupę karboksylową obok ugrupowania estru kwasu karboksylowego, które nie powinno ulec modyfikacji. Zaproponowano dwa rozwiązania tego problemu: (a) prowadzenie hydrogenolizy estru benzylowego związku o wzorze 2 (EP-P-0119932) oraz (b) działanie na pewne estry związku o wzorze 2 jodotrimetylosilanem wytwarzanym in situ z chlorometylosilanu i bezwodnego jodku sodowego, w atmosferze gazu obojętnego, z użyciem acetonitrylu jako rozpuszczalnika (ES-P-2020146). Te estry z kolei wytwarza się z diclofenacu o wzorze 1 drogą reakcji w jednorodnym środowisku w warunkach przenoszenia faz (ES-P-2020145).

Główna wada powyższego procesu (a) polega na tym, że hydrogenolizę trzeba prowadzić w specjalnej aparaturze pozwalającej na posługiwanie się sprężonymi gazami, przy jednoczesnym ryzyku wynikającym ze stosowania na skalę przemysłową wodoru i katalizatorów. Ponadto przydatność tego procesu jest ograniczona do estrów związku o wzorze 2 ulegających hydrogenolizie, a zatem do estrów benzylowych.

174 822

Proces (b) pozornie stanowi rozwiązanie trudności właściwych procesowi (a), jednak jako reagenty stosuje się w nim jodometylosilan i chlorometylosilan, które są drogie, jako rozpuszczalnik zaś stosuje się wysoce toksyczny acetonitryl. Ponadto problemy stwarza konieczność pozbywania się produktów ubocznych i mieszanin rozpuszczalników (acetonitryl/woda).

Tak więc istnieje zapotrzebowanie na opracowanie korzystnego sposobu wytwarzania kwasu [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo]acetoksyoctowego, który byłby wolny od wad znanych sposobów.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania związku o wzorze 2 ze związków o wzorze 3 polega na tym, że pochodną kwasu fenylooctowego o wzorze 3, w którym R¹, R² i R³ są takie same lub różne i niezależnie oznaczają metyl, etyl lub propyl, względnie r2 i r3 połączone z sobą w sposób zilustrowany przerywaną linią -(R2.....R3)- tworzą razem rodnik o wzorze

-(CH2)n-, w którym n oznacza 4 i 5, poddaje się działaniu kwasu lub mieszaniny kwasów w rozpuszczalniku. Z wyjściowego związku o wzorze 3 otrzymuje się związek o wzorze 2.

Zgodnie z korzystną postacią tego sposobu reakcję prowadzi się w bezwodnym środowisku, a jako kwasy stosuje się kwas trifluorooctowy, mrówkowy, octowy, siarkowy, chlorowodorowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub kwasy sulfonowe związane z żywicami perfluorowanymi, natomiast jako rozpuszczalnik stosuje się sam kwas lub samą mieszaninę kwasów albo węglowodór (np. toluen), chlorowcowany węglowodór (np. chloroform lub chlorek metylenu), keton (np. keton metylowoetylowy lub keton metylowoizobutylowy) lub eter (np. eter metylowo-tert-butylowy lub dioksan). Szczególnie korzystnie w związku wyjściowym R¹=R2=R3=metyl.

W korzystnych warunkach reakcji ester ΙΙΙ-rz.-alkilowy o wzorze 2 poddaje się reakcji w temperaturze od -10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, stosując kwas w ilości od małej do dużego nadmiaru (np. stosując kwas lub mieszaninę kwasów jako rozpuszczalnik). Korzystny sposób wyodrębniania produktu polega na dodaniu nadmiaru wody w temperaturze pokojowej dla rozcieńczenia użytego kwasu i, w razie potrzeby, odsączeniu końcowego produktu i przemyciu go wodą lub odpowiednim rozpuszczalnikiem. Gdy reakcję prowadzi się z użyciem kwasu związanego z żywicą, najpierw odsącza się tę żywicę, gdy produkt jest jeszcze rozpuszczony. Ostatni etap procesu polega na oczyszczeniu produktu drogą rekrystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika (np. węglowodoru lub estru).

W przeciwieństwie do sposobu wytwarzania kwasu [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo]acetoksyoctowego o wzorze 2 znanego z ES-P-2020146, w którym stosuje się estry alkilowe lub aryloalkilowe zawierające jako związki wyjściowe, w sposobie według wynalazku stosuje się estry zawierające EU-rzędowe grupy alkilowe. Tak więc w przeciwieństwie do estru metylowego (-CO0CH3), I-rzędowego alkilowego (-COOCH2R), Il-rzędowego alkilowego (-COoCh(R)2), monoaryloalkilowego (np. -COOCH2Ar) i innych podobnych estrów, estry o wzorze 3 zawierające ΠΙ-rzędowe grupy alkilowe ulegają w sposób wysoce specyficzny reakcji eliminacji w wyniku działania kwasem, korzystnie w środowisku bezwodnym. W szczególności w przypadku wytwarzania kwasu [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo] acetoksyoctowego o wzorze 2 ta wysoka specyficzność jest wyjątkowo korzystna, a to ze względu na obecność w cząsteczce związku o wzorze 2 ugrupowania estru I-rz.-alkilowego, które nie ma ulegać modyfikacji. Tak więc sposób według wynalazku pozwala na wytworzenie związku o wzorze 1, kwasu z wysoką wydajnością (w niektórych przypadkach powyżej 90%) i bardzo czystego. Ponadto stosowane w tym sposobie reagenty są powszechnie dostępnymi i tanimi kwasami, a produktami ubocznymi eliminacji są nietoksyczne alkeny, łatwe do usunięcia ze względu na swą lotność. Sposób według wynalazku łatwo jest zrealizować w skali przemysłowej, a łagodność warunków i bezpieczeństwo reakcji oraz skromne wymagania technologiczne stanowią znaczące zalety takiego procesu.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Przykład I. Wytwarzanie kwasu [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo]acetoksyoctowego o wzorze 2.

W temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu 10 g [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo]acetoksyoctanu tert-butylowego w 37 g kwasu trifluorooctowego mieszano w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zdyspergowano w wodzie. Po przesączeniu, przemyciu i wysuszeniu w 40°C

174 822 otrzymano związek tytułowy z wydajnością 76%. Po rekrystalizacji z toluenu temperatura topnienia produktu wynosiła 149,5-151°C.

Przykład DL Wytwarzanie kwasu [2-(2,6-dichloroaniłino)fenylo]acetoksyoctowego o wzorze 2.

g [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo]acetoksyoctanu tert-butylowego poddano działaniu 34 g bezwodnego kwasu mrówkowego w 50°C w ciągu 2 godzin. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zdyspergowano w wodzie. Po przesączeniu, przemyciu i wysuszeniu w 40°C otrzymano związek tytułowy z wydajnością 91%. Po rekrystalizacji z toluenu temperatura topnienia produktu wynosiła 149-151°C.

Wzór 1

Wzór 2

NH •Cl

C00

Wzór 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kwasu [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo]acetoksyoctowego o wzorze 2, znamienny tym, że pochodną kwasu fenylooctowego o wzorze 3, w którym R¹, R² i R³ są takie same lub różne i niezależnie oznaczają metyl, etyl lub propyl, względnie r2 i r3 połączone z sobą w sposób zilustrowany przerywaną linią -(R2 R3)- tworzą razem rodnik o wzorze

-(CH2)n-, w którym n oznacza 4 i 5, poddaje się działaniu kwasu lub mieszaniny kwasów w rozpuszczalniku.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w bezwodnym środowisku.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas stosuje się kwas trifluorooctowy, mrówkowy, octowy, siarkowy, chlorowodorowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub kwasy sulfonowe związane z żywicami perfluorowanymi.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się sam kwas lub samą mieszaninę kwasów albo węglowodór, chlorowcowany węglowodór, keton lub eter.
5. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1=R2=R3=metyl.