RU2109009C1 - Производные 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты и способ их получения - Google Patents
Производные 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2109009C1 RU2109009C1 RU94046148A RU94046148A RU2109009C1 RU 2109009 C1 RU2109009 C1 RU 2109009C1 RU 94046148 A RU94046148 A RU 94046148A RU 94046148 A RU94046148 A RU 94046148A RU 2109009 C1 RU2109009 C1 RU 2109009C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylacetic acid
- dihalophenylamino
- derivatives
- formula
- chlorine
- Prior art date
Links
- 0 C=*(C1C(N=C[N+](N=C)[O-])=*C=CC1)c(c(N)ccc1)c1N Chemical compound C=*(C1C(N=C[N+](N=C)[O-])=*C=CC1)c(c(N)ccc1)c1N 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предметом изобретения являются сложные эфиры азотной кислоты производных 2-(2,6-дигалофениламино) фенилуксусной кислоты, имеющие следующую общую формулу:
а также их фармацевтическое использование и способ их получения. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
а также их фармацевтическое использование и способ их получения. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к сложным эфирам азотной кислоты производных 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты, их использованию в фармацевтике и способу их получения.
Известен способ получения натриевой соли 2-(2,6- дихлорофениламино)фенилуксусной кислоты, которая уже в течение длительного времени используется в фармацевтике ввиду ее противовоспалительного действия и выпускается в продажу как товарный продукт во всем мире в течение многих лет [1 и 2].
Спектр фармакологического действия и эффективность натриевой соли 2-(2,6-дихлорофениламино)фенилуксусной кислоты описываются в Am. J.Med.80, Suppi. 4В, 1-87 (1986), в то время как другие данные, касающиеся фармакологического действия как противовоспалительного средства приводятся, например, в С.А.74, 86215 m (1971); Krupp et al. Experimentia 29, 450 (1973).
Использование 2-(2,6-дихлорофениламино)фенилуксусной кислоты как противовоспалительного препарата, как известно, вызывает очень сильные обратные реакции, например, нежелательные эффекты в кишечно-желудочном тракте, а также повреждения печени и почек. Проведено множество экспериментов (S.Moncada, R. M.J.Palmer, E.A.Higgs, Pharmacological Reviews, 43(2), 109-142 (1991); T. F. Lusher, C.M.Boulanger, Y.Dohi, Z.Yang, Hypertension, 19, 117-130 (1992)), на основании которых можно утверждать, что целостность сосудистого эндотелия действует как наиболее важный защитный барьер, позволяющий не допустить начала патологических реакций в различных органах и системах. Такой защитный барьер и, следовательно, целостность сосудистого эндотелия в физиологическом плане гарантируется присутствием азотной кислоты и простациклином.
Лечение лекарствами, обладающими противовоспалительным действием, такими как, например, натриевая соль 2-(2,6-дихлорофениламино)фенилуксусной кислоты, вызывает ингибирование цикло-оксигеназы, фермента, который определяет синтез предшественника простациклина. Вследствие этого при ингибировании таким путем простациклина клеточный резерв его значительно истощается, что вызывает опасность для сосудистого эндотелия.
Как уже говорилось, ввиду указанного эндотелиального повреждения за счет истощения простациклина диффузионные патологические реакции проявляются с большой силой, что оказывает воздействие на желудочнокишечный тракт, печень и почки.
Объектом изобретения является продукт, который, обеспечивая неизменность характеристик фармакологического действия известных противовоспалительных препаратов, может устранять также нежелательные реакции, вызванные лечением данными препаратами.
Другим объектом изобретения является осуществление способа получения производных 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты, обладающих противовоспалительным действием и которые лишены тех нежелательных реакций, которые типичны для противовоспалительных лекарств.
Эти и другие объекты и преимущества, которые даны в нижеследующем описании, достигаются благодаря производным 2-(2,б-ди-галофениламино) фенилуксусной кислоты, которые согласно изобретению имеют следующую общую формулу:
в которой
X представляет собой галоген, выбранный из числа хлора и брома;
Y выбран из числа кислорода, NH, NR1 где R1 представляет собой линейную или разветвленную группу алкила, и
n является числом от 1 до 10.
в которой
X представляет собой галоген, выбранный из числа хлора и брома;
Y выбран из числа кислорода, NH, NR1 где R1 представляет собой линейную или разветвленную группу алкила, и
n является числом от 1 до 10.
Фактически установлено, что ввод такой группы, как концевая группа сложного эфира азотной кислоты в производные 2-(2,6- дигалофениламино) фенилуксусной кислоты как в (1), позволяет сохранить фармакологическое действие противовоспалительных лекарств, с одновременным устранением нежелательных реакций, вызванных лечением указанными лекарственными препаратами.
Было отмечено, что соединения (1) могут найти полезное применение для лечения различных заболеваний, таких как ревматические заболевания, иммунологические нарушения, и могут также облегчить болевые ощущения низкой-средней силы любого типа.
Кроме того, соединения (1), составляющие объект изобретения, находят полезное применение для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и мозговой ишемии, а также для лечения артериального тромбоза.
Согласно изобретению особенно большую ценность имеет сложный эфир азотной кислоты производного 2-(2,6-дигалофениламино) фенилуксусной кислоты (I), в котором X представляет собой хлор, Y представляет собой кислород и n равно 4, отвечающий следующей формуле:
.
Кроме того, особенно желательным соединением согласно изобретению является сложный эфир азотной кислоты производного 2-(2,6- дигалофениламино)фенилуксусной кислоты (I), в котором X представляет собой хлор, Y представляет собой кислород и n равно 2, который отвечает следующей формуле:
.
Для получения производных (1) 2-(2,6- дигалофениламино)фенилуксусной кислоты, представляющей объект изобретения, наиболее предпочтителен первый способ, который согласно изобретению включает следующие фазы:
реакцию между натриевой солью 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты или 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты с функциональной группой карбоновой кислоты и соединением, имеющим следующую общую формулу:
R4-(CH2)n-R3, (IV)
в которой
R4 выбран из числа хлора, брома, NHR, где R представляет собой водород или линейную или разветвленную алкильную цепь;
R3 выбран из числа хлора, брома и иода, и n составляет от 1 до 10, карбоксильная группа 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты функционализирована как ациловый хлорид, ангидрид и т.д., в результате чего получается соответствующий мономерный сложный эфир или соответствующий амид;
реакцию указанного мономерного сложного эфира или соответствующего амида с нитратирующим агентом, таким как AgNO3 или аналогичное соединение, в результате чего получаются сложные эфиры азотной кислоты производных 2 - (2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты (1).
реакцию между натриевой солью 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты или 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты с функциональной группой карбоновой кислоты и соединением, имеющим следующую общую формулу:
R4-(CH2)n-R3, (IV)
в которой
R4 выбран из числа хлора, брома, NHR, где R представляет собой водород или линейную или разветвленную алкильную цепь;
R3 выбран из числа хлора, брома и иода, и n составляет от 1 до 10, карбоксильная группа 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты функционализирована как ациловый хлорид, ангидрид и т.д., в результате чего получается соответствующий мономерный сложный эфир или соответствующий амид;
реакцию указанного мономерного сложного эфира или соответствующего амида с нитратирующим агентом, таким как AgNO3 или аналогичное соединение, в результате чего получаются сложные эфиры азотной кислоты производных 2 - (2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты (1).
Второй способ, также наиболее желательный, отвечающий изобретению, включает следующие фазы:
реакцию между натриевой солью 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты или 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты, функционализированной карбоксильной группой, с соединением, имеющим следующую общую формулу:
R4-(CH2)n-OH, (V)
в которой
R4 выбран из числа хлора, брома, NHR, где R представляет собой водород или линейную или разветвленную алкильную цепь, и n составляет от 1 до 10, карбоксильная группа 2-(2,6-дигалофениламино) фенилуксусной кислоты функционализирована как акриловый хлорид, ангидрид и другие, в результате чего получается соответствующий мономерный сложный эфир соответствующего амида;
реакцию указанного мономерного сложного эфира или соответствующего амида с галогенирующим соединением, таким как PBr3 или другие аналогичные соединения, в результате чего получается мономерный сложный эфир или амид, отличающийся присутствием концевой галогеновой группы;
реакцию указанного мономерного сложного эфира или амида, отличающегося присутствием концевой галогеновой группы, с нитратирующим агентом, таким как AgNO3 и другие аналогичные соединения, в результате чего получаются сложные эфиры азотной кислоты производных 2-(2,6- дигалофениламино) фенилуксусной кислоты (1).
реакцию между натриевой солью 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты или 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты, функционализированной карбоксильной группой, с соединением, имеющим следующую общую формулу:
R4-(CH2)n-OH, (V)
в которой
R4 выбран из числа хлора, брома, NHR, где R представляет собой водород или линейную или разветвленную алкильную цепь, и n составляет от 1 до 10, карбоксильная группа 2-(2,6-дигалофениламино) фенилуксусной кислоты функционализирована как акриловый хлорид, ангидрид и другие, в результате чего получается соответствующий мономерный сложный эфир соответствующего амида;
реакцию указанного мономерного сложного эфира или соответствующего амида с галогенирующим соединением, таким как PBr3 или другие аналогичные соединения, в результате чего получается мономерный сложный эфир или амид, отличающийся присутствием концевой галогеновой группы;
реакцию указанного мономерного сложного эфира или амида, отличающегося присутствием концевой галогеновой группы, с нитратирующим агентом, таким как AgNO3 и другие аналогичные соединения, в результате чего получаются сложные эфиры азотной кислоты производных 2-(2,6- дигалофениламино) фенилуксусной кислоты (1).
Растворители, используемые при осуществлении способа изобретения, выбраны предпочтительно из числа хлороформа, метиленхлорида, ацетонитрила, диметилформамида, тетрагидрофурана, диоксана и т.д.
Такие способы получения производных 2-(2,6-дигалофениламино) фенилуксусной кислоты (1), отвечающей изобретению, состоят из ограниченного числа фаз, позволяющих получить продукты при осуществлении такого процесса, с высокой скоростью, с удовлетворительными выходами и в больших количествах, даже в промышленных масштабах.
Согласно способу изобретения особенно успешно осуществляется получение сложных эфиров азотной кислоты производных 2- (2,6-дихлорофениламино)фенилуксусной кислоты, имеющих следующие формулы:
и
,
которые получаются как описано в нижеследующих примерах.
и
которые получаются как описано в нижеследующих примерах.
Пример 1.
а) 6 г 1-бром-4-хлор-бутана, разбавленного в 250 мл диметилформамида, вводили по каплям в раствор 10 г натриевой соли 2- (2,6-дихлорофениламино) фенилуксусной кислоты в 100 мл диметилформамида. Реакционная смесь перемешивалась в течение 12 ч. при комнатной температуре, затем разбавлялась водой и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстрагированная таким образом органическая фаза обезвоживалась на сульфате натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении до тех пор, пока не было получено 14 г остаточного продукта.
Этот остаточный продукт очищался методом хроматографии на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента.
Затем головные фракции собирались, и выпаривание растворителя при пониженном давлении давало 11 г сухого остаточного продукта, который подвергался снова хроматографическому разделению на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из гексана/простого эфира в соотношении 7/3 (об./об.).
Головные фракции собирались, растворитель выпаривался при пониженном давлении и получалось 3 г 2-(2,6- дихлорофениламино)фенилацетата-4 - хлоробутила (VIII).
ИК-спектр (см-1: C=0,1741; NH, 3340.
Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц) (CDCl3): 1,9 частей на миллион (м., 4H); 3,6 частей на миллион (м.,2H); 3,85 частей на миллион (с., 2H); 4,2 частей на миллион (м., 2H); 6,5-7,45 частей на миллион (м., ароматика).
Масс-спектрометрия (i.e): М+ 385.
б) 1,2 г AgNO3, разбавленного в 11 мл ацетонитрила, вводили по каплям в 2 г (VIII), полученного как описано в а), разбавленного в 7 мл ацетонитрила. Реакционная смесь перемешивалась в течение 12 ч. при 85oC и затем фильтровалась.
Растворитель выпаривался при низком давлении из полученного раствора, и получался остаточный продукт, в который добавляли 30 мл метиленхлорида. Полученная таким путем смесь снова фильтровалась, органическая фаза промывалась водой и затем обезвоживалась над сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении и получалось 2,8 г сухого остаточного продукта, который затем очищался путем хроматография на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из гексана/простого эфира в соотношении 7/3 (об. /об.). Фракции, содержащие продукт, собирались, растворитель выпаривался при пониженном давлении и получалось 2,5 г сложного эфира азотной кислоты производных 2-(2,6- дихлорофениламино)фенилацетата 4-оксибутила (II).
ИК Спектр (см-1): C=0, 1729; NH, 3322; ONO2, 1637.
Спектр 1Н-ЯМР (80 МГц) (CDCl3): 1,75 частей на миллион (м.,4H); 3,8 частей на миллион (с., 2H); 4,2 частей на миллион (м., 2H); 4,4 частей на миллион (м., 2H); 6,45-7,4 частей на миллион (м., ароматика).
Масс-спектрометрия (i.e) М+ 412.
Пример 2.
а) 0,5 г сложного этилового эфира 2-(2,6-дихлорофениламино)фенилуксусной кислоты вводили в 0,5 мл 4-аминобутанола, и полученная смесь перемешивалась при 100oC в течение 12 ч. Затем эта смесь снова доводилась до комнатной температуры, разбавлялась 5 мл воды и экстрагировалась 5 мл метиленхлорида. Экстрагированная таким путем органическая фаза обезвоживалась над сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении до тех пор, пока не получалось 0,19 г 2-(2,6- дихлорофениламино) -4-оксибутилфенилацетамида (XII).
ИК Спектр (см-1)(нуйол): C=0, 1648; NH и OH, 3413.
Спектр 1Н-ЯМР (80 МГц) (CDCl3): 1,65 частей на миллион (м., 4H); 3,3 частей на миллион (м., 2H); 3,6 частей на миллион (м., 2H); 6,08 частей на миллион (м., 1H); 6,5 частей на миллион (д.д., 1H); 6,85-7,5 частей на миллион (м., 6H).
Масс-спектрометрия: РМ 366.
б) 1,14 г PBr3 вводили в раствор 0,19 г 2-(2,6- дихлорофениламино)-4-оксибутил-фенилацетамида (XII) в 10 мл хлороформа; полученную таким путем смесь перемешивали в течение 30 мин и затем разбавляли 10 мл воды. Органическую фазу отделяли и обезвоживали над сульфатом натрия и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, и в результате получался сырой остаточный продукт, который очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из метиленхлорида/этилацетата в соотношении 10/0,1 (об./об.).
Промежуточные фракции извлекались, растворитель подвергался выпариванию при пониженном давлении и получалось 50 мг 2-(2,6 - дихлорофениламино)-4-бромбутилфенилацетамида (XIII).
Спектр 1Н-ЯМР (80 МГц) (CDCl3): 1,73 частей на миллион (м., 4H); 3,3 частей на миллион (м., 8H); 3,67 частей на миллион (с., 2H); 5,91 частей на миллион (шир.с., 1H); 6,5 частей на миллион (д.д., 1H); 6,92-7,29 частей на миллион (м., 5H); 7,4 частей на миллион (д., 1H).
с) 1,5 г AgNO3 разбавленного в 10,7 мл ацетонитрила, вводили в раствор, состоящий из 2,8 г 2-(2,6-дихлорофениламино)-4- бромбутил-фенилацетамида (XIII), разбавленного в 9 мл ацетонитрила. Реакционная смесь перемешивалась при 25oC в течение 3 дней и затем фильтровалась. Растворитель выпаривался при пониженном давлении из полученного раствора, и в результате получался остаточный продукт, который очищался методом хроматографии с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Фракции, содержащие этот продукт, собирали, растворитель выпаривали при пониженном давлении, и получалось 0,5 г сложного эфира азотной кислоты производного 2-(2,6- дихлорофениламино) -4-оксибутилфенилацетамида (XI).
ИК Спектр (нуйол): C=0, 1650; NH, 3290; ONO2, 1630.
Спектр 1Н-ЯМР (80 МГц) (CDCl3): 1,62 частей на миллион (м.,4H); 3,28 частей на миллион (м., 2H); 4,4 частей на миллион (т., 2H); 5,3 частей на миллион (шир.с., 1H); 6,49 частей на миллион (д.д., 1H); 6,85-7,36 частей на миллион (м., 5H); 7,4 частей на миллион (д., 1H).
Масс-спектрометрия: РМ 411.
Путем биологических испытаний определяли противовоспалительное и обезболивающее действие, например, производных 2-(2,6-дигалофениламино) фенилуксусной кислоты (I), имеющей следующие формулы:
Противовоспалительное действие указанных производных 2-(2,6- дихлорофениламино) фенилуксусной кислоты определяли на крысах Wistar методом испытания на эдему каррагинан, как сообщалось в работе C.A.Winter, E.Risley, G.W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544- 547 (1962), в то время как обезболивающее действие указанных производных определяли на Швейцарских мышах, как сообщалось L. C. Hendershot, J.Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ter. 125, 237-249 (1959).
Противовоспалительное действие указанных производных 2-(2,6- дихлорофениламино) фенилуксусной кислоты определяли на крысах Wistar методом испытания на эдему каррагинан, как сообщалось в работе C.A.Winter, E.Risley, G.W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544- 547 (1962), в то время как обезболивающее действие указанных производных определяли на Швейцарских мышах, как сообщалось L. C. Hendershot, J.Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ter. 125, 237-249 (1959).
Противовоспалительное и обезболивающее действие указанных производных дается в табл. 1, и выражается как отношение силы их действия к силе действия 2-(2,6-дихлорофениламино)фенилуксусной кислоты, взятой для сравнения. Каждая величина представляет собой среднее значение величин, получаемых при обработке 10 животных.
Соединения (II) и (XI), используемые для указанных биологических испытаний, суспендировались в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе до их ввода.
Затем определяли острое токсическое действие указанных производных (II) и (XI) путем орального ввода единичной дозы каждого из соединений (II) и (XI), с использованием для каждой группы соединений по 10 Швейцарских мышей. Частота смертельных случаев и начало токсических симптомов определяли за период, составляющий 14 дней.
Даже при вводе 250 мг/кг соединения (II) или соединения (XI) у исследуемых животных никаких симптомов токсичности обнаружено не было.
Дальнейшие биологические эксперименты, пригодные для определения фармакотоксикологического действия производных (II) проводились с исследованием соединения (II) в сопоставлении с 2-(2,6- дихлорофениламино) фенилуксусной кислотой, взятой для сравнения.
А. Фармакодинамическое действие
Модели острого воздействия
Эдэма лапок крыс каррагенан: значения ED 30 (мг/кг, внутриоральный ввод), полученные при данном испытании, равны соответственно 4,88 для соединения (II) и 4,21 для 2-(2,6- дихлорофениламино)фенилуксусной кислоты, что говорит о сопоставимой эффективности этих двух соединений.
Модели острого воздействия
Эдэма лапок крыс каррагенан: значения ED 30 (мг/кг, внутриоральный ввод), полученные при данном испытании, равны соответственно 4,88 для соединения (II) и 4,21 для 2-(2,6- дихлорофениламино)фенилуксусной кислоты, что говорит о сопоставимой эффективности этих двух соединений.
Воздействие на мышей фенилхинона: при дозах в пределах от 3 до 10 мг/кг (при оральном вводе) производное (II) показало полную эффективность, и сила его действия была почти сопоставима с силой действия 2-(2,6-дихлорофениламино)фенилуксусной кислоты и индометацина.
Модели подострого воздействия
Адъювантный артрит у крыс: животные, испытываемые в течение 19 последовательных дней (с 3-го по 21-й день после инъекции адъюванта) с использованием 3,0 мг/кг (внутриорально) 2-(2,6-дихлорофениламино) фенилуксусной кислоты или 1,5 или 3,0 мг/кг (внутриорально) соединения (III) обнаружили значительное снижение симптоматологии артрита.
Адъювантный артрит у крыс: животные, испытываемые в течение 19 последовательных дней (с 3-го по 21-й день после инъекции адъюванта) с использованием 3,0 мг/кг (внутриорально) 2-(2,6-дихлорофениламино) фенилуксусной кислоты или 1,5 или 3,0 мг/кг (внутриорально) соединения (III) обнаружили значительное снижение симптоматологии артрита.
Толерантность желудочно-кишечного тракта крыс
У всех животных, обработанных 15 мг/кг (внутриорально) 2- (2,6 дихлорофениламино) фенилуксусной кислоты были обнаружены сильно размытые язвы; небольшие язвы были обнаружены также у животных, обработанных данным соединением дозами 3,5 и 7,0 мг/кг (внутриорально).
У всех животных, обработанных 15 мг/кг (внутриорально) 2- (2,6 дихлорофениламино) фенилуксусной кислоты были обнаружены сильно размытые язвы; небольшие язвы были обнаружены также у животных, обработанных данным соединением дозами 3,5 и 7,0 мг/кг (внутриорально).
Средняя доза ульцерогенности 2-(2,6-дихлорофениламино)фенилуксусной кислоты согласно расчету равна 6,1 мг/кг при внутриоральном вводе.
Соединение (II) показывает хорошую толерантность даже при значительно более высоких дозах по сравнению с указанными; меньшего размера язвочки были обнаружены лишь у двух животных из десяти, обработанных дозой 100 мг/кг. В связи с этим невозможно определить среднюю дозу ульцерогенности соединения (II).
Общие, аспекты фармакологии
Проводили вторичные фармакологические оценки соединения (II) путем сопоставления его с 2-(2,6-дихлорофениламино)фенилуксусной кислотой; никаких дополнительных эффектов не обнаружено, кроме первичного фармакологического действия на центральную нервную систему, аутономную систему, сердечно-сосудистую систему, систему дыхательных путей и желудочно-кишечный тракт.
Проводили вторичные фармакологические оценки соединения (II) путем сопоставления его с 2-(2,6-дихлорофениламино)фенилуксусной кислотой; никаких дополнительных эффектов не обнаружено, кроме первичного фармакологического действия на центральную нервную систему, аутономную систему, сердечно-сосудистую систему, систему дыхательных путей и желудочно-кишечный тракт.
Б. Токсикология
Острая токсичность при испытаниях на грызунах
Исследования проводили на двух видах животных с осуществлением двух различных способов ввода.
Острая токсичность при испытаниях на грызунах
Исследования проводили на двух видах животных с осуществлением двух различных способов ввода.
Были получены указанные ниже значения LD50 (мг/кг) и пределы фунгицидного действия 95%:
Крысы, оральный ввод: 511 (356-732); мыши, оральный ввод: 497 (323-762); крысы, внутрибрюшинный ввод: 237 (156-369); мыши, внутрибрюшинный ввод: 253 (171-374).
Крысы, оральный ввод: 511 (356-732); мыши, оральный ввод: 497 (323-762); крысы, внутрибрюшинный ввод: 237 (156-369); мыши, внутрибрюшинный ввод: 253 (171-374).
Максимальная переносимая доза у негрызунов.
Соединение (II) было хорошо переносимым у данных видов животных, которые, как известно, особенно чувствительны к данному классу соединений.
Животных обрабатывали дозами, увеличивающимися с 250 до 1000 мг/кг соединения (II): наименьшая доза не вызывала никаких симптомов, промежуточная доза вызывала лишь слабую обратимую диарею, в то время как наивысшая доза вызывала сильную, но обратимую диарею. В противоположность этому, ввод при тех же условиях 10 мг/кг 2-(2,6- дихлорофениламино) фенилуксусной кислоты вызывал смертельный исход.
Подострая токсичность при испытании на грызунах
Животных обрабатывали дозами 5, 15 и 30 мг/кг соединения (II) в течение четырех недель. Общие состояния и клиническое поведение, привес, потребление воды и пищи, гематологический и химический клинический анализы показали, что две меньшие дозы хорошо переносимы.
Животных обрабатывали дозами 5, 15 и 30 мг/кг соединения (II) в течение четырех недель. Общие состояния и клиническое поведение, привес, потребление воды и пищи, гематологический и химический клинический анализы показали, что две меньшие дозы хорошо переносимы.
Подострая токсичность при испытании на собаках
Животных обрабатывали дозами 5, 15 и 30 мг/кг соединения (II) в течение 4 недель. Общие состояния и клиническое поведение, привес, потребление пищи и воды, гематологический и химический клинический анализы показали, что две меньшие дозы хорошо переносимы.
Животных обрабатывали дозами 5, 15 и 30 мг/кг соединения (II) в течение 4 недель. Общие состояния и клиническое поведение, привес, потребление пищи и воды, гематологический и химический клинический анализы показали, что две меньшие дозы хорошо переносимы.
Claims (8)
1. Производные 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты общей формулы I
в которой Х - галоген, выбранный из хлора или брома;
Y выбран из кислорода, NH, NR1, где R1 - линейная или разветвленная алкильная группа:
n = 1 - 10.
в которой Х - галоген, выбранный из хлора или брома;
Y выбран из кислорода, NH, NR1, где R1 - линейная или разветвленная алкильная группа:
n = 1 - 10.
2. Производное 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты формулы I по п.1, в котором Х - хлор; Y - кислород, n = 4.
3. Производное 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты формулы 1 по п.1, в которой Х - хлор: Y - кислород, n = 2.
4. Производное 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты формулы I по п.1, в которой Х - хлор, Y - NH; n = 4.
5. Производные 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты формулы I по п.1, обладающие противовоспалительным и анальгетическим действием.
6. Производные 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты формулы I по п.1, обладающие иммунологическим и иммуногенным действием.
7. Производные 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты формулы I по п.1, обладающие противоишемическим и антитромботическим действием.
8. Способ получения производных 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что функциональное производное 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты, выбранное из группы, включающей амид, ангидрид, сложный эфир или галоидангидрид или натриевую соль 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты, подвергают взаимодействию с соединением формулы
R4 - (CH2)n - R3,
где R4 - хлор, бром, NHR;
R - водород или линейный, или разветвленный С1 - С6-алкил;
R3 - хлор, бром, йод или ОН;
n = 1 - 10,
и полученный продукт обрабатывают нитрующим агентом, таким, как нитрат серебра, или в случае, когда R3 - ОН, его предварительно подвергают взаимодействию с галогенирующим соединением, таким, как трехбромистый фосфор, с последующей обработкой нитратом серебра.
R4 - (CH2)n - R3,
где R4 - хлор, бром, NHR;
R - водород или линейный, или разветвленный С1 - С6-алкил;
R3 - хлор, бром, йод или ОН;
n = 1 - 10,
и полученный продукт обрабатывают нитрующим агентом, таким, как нитрат серебра, или в случае, когда R3 - ОН, его предварительно подвергают взаимодействию с галогенирующим соединением, таким, как трехбромистый фосфор, с последующей обработкой нитратом серебра.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITM192A002006 | 1992-08-20 | ||
| ITMI922006A IT1256345B (it) | 1992-08-20 | 1992-08-20 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione |
| PCT/EP1993/001906 WO1994004484A1 (en) | 1992-08-20 | 1993-07-20 | Nitric esters of derivatives of the 2-(2,6-di-halophenylamino)phenylacetic acid and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94046148A RU94046148A (ru) | 1995-12-20 |
| RU2109009C1 true RU2109009C1 (ru) | 1998-04-20 |
Family
ID=11363881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94046148A RU2109009C1 (ru) | 1992-08-20 | 1993-07-20 | Производные 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты и способ их получения |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5597847A (ru) |
| EP (1) | EP0609415B1 (ru) |
| JP (1) | JP3231042B2 (ru) |
| KR (1) | KR100269727B1 (ru) |
| AT (1) | ATE143941T1 (ru) |
| CA (1) | CA2120942C (ru) |
| DE (1) | DE69305322T2 (ru) |
| DK (1) | DK0609415T3 (ru) |
| ES (1) | ES2093979T3 (ru) |
| GR (1) | GR3021404T3 (ru) |
| HK (1) | HK1006967A1 (ru) |
| IT (1) | IT1256345B (ru) |
| RU (1) | RU2109009C1 (ru) |
| UA (1) | UA39172C2 (ru) |
| WO (1) | WO1994004484A1 (ru) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69412109T2 (de) * | 1993-10-06 | 1999-01-21 | Nicox S.A., Paris | Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung |
| DK0759899T3 (da) * | 1994-05-10 | 1999-12-20 | Nicox Sa | Nitroforbindelser og sammensætninger deraf med antiinflammatoriske, analgetiske og antitrombotiske aktiviteter |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| ES2092962B1 (es) * | 1995-04-19 | 1997-07-16 | Prodes Sa | Esteres nitricos de derivados del acido 2-(2,6-dihalofenilamino) fenilacetoxiacetico y sus procedimientos de preparacion. |
| US6043232A (en) * | 1997-07-23 | 2000-03-28 | Nitromed, Inc. | Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs |
| US5792758A (en) * | 1995-12-08 | 1998-08-11 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US6355680B1 (en) * | 1996-02-20 | 2002-03-12 | Exocell, Inc. | Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies |
| IT1282686B1 (it) | 1996-02-26 | 1998-03-31 | Nicox Sa | Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci |
| WO1998007701A1 (en) * | 1996-08-16 | 1998-02-26 | Handforth Investments Ltd. | Non-ulcerogenic analgesic/anti-inflammatory clonixin derivative |
| IT1288123B1 (it) | 1996-09-04 | 1998-09-10 | Nicox Sa | Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria |
| IT1285770B1 (it) | 1996-10-04 | 1998-06-18 | Nicox Sa | Composti corticoidei |
| IT1295694B1 (it) | 1996-11-14 | 1999-05-27 | Nicox Sa | Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica |
| FR2757159B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments |
| CO4960662A1 (es) | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
| EP1126838A4 (en) | 1998-10-30 | 2005-02-16 | Nitromed Inc | NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
| IT1311923B1 (it) * | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
| IT1311924B1 (it) * | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
| TWI243672B (en) * | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| IT1312115B1 (it) * | 1999-06-24 | 2002-04-04 | Nicox Sa | Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche |
| IT1314184B1 (it) * | 1999-08-12 | 2002-12-06 | Nicox Sa | Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo |
| US6713454B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| NZ519781A (en) | 1999-12-23 | 2004-04-30 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| IT1319201B1 (it) * | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per il diabete. |
| IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| WO2002060378A2 (en) | 2000-12-21 | 2002-08-08 | Nitromed, Inc. | Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| ITMI20010985A1 (it) * | 2001-05-15 | 2002-11-15 | Nicox Sa | Farmaci per il morbo di alzheimer |
| ITMI20011744A1 (it) * | 2001-08-09 | 2003-02-09 | Nicox Sa | Farmaci per le vasculopatie |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| AU2003248642A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| AU2003279622A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Nitromed, Inc. | Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| JP2005539089A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法 |
| AU2003261281A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-16 | Nicox S.A. | Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| SE0203093D0 (en) * | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Uk Ltd | New use |
| AR042206A1 (es) | 2002-11-26 | 2005-06-15 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados |
| WO2006041855A2 (en) | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors |
| AR061623A1 (es) | 2006-06-26 | 2008-09-10 | Novartis Ag | Derivados de acido fenilacetico |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558690A (en) * | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
| DE3407507A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue o-(2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US5021576A (en) * | 1989-10-27 | 1991-06-04 | American Home Products Corporation | 2-Anilino phenylacetic acid derivatives |
-
1992
- 1992-08-20 IT ITMI922006A patent/IT1256345B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-07-20 DK DK93917596.4T patent/DK0609415T3/da active
- 1993-07-20 RU RU94046148A patent/RU2109009C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 JP JP50582694A patent/JP3231042B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 DE DE69305322T patent/DE69305322T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 AT AT93917596T patent/ATE143941T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 US US08/211,447 patent/US5597847A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 ES ES93917596T patent/ES2093979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 EP EP93917596A patent/EP0609415B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 KR KR1019940701286A patent/KR100269727B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 CA CA002120942A patent/CA2120942C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 UA UA94005348A patent/UA39172C2/ru unknown
- 1993-07-20 WO PCT/EP1993/001906 patent/WO1994004484A1/en active IP Right Grant
-
1996
- 1996-10-21 GR GR960402711T patent/GR3021404T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-23 HK HK98106190A patent/HK1006967A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2120942C (en) | 2005-09-27 |
| ES2093979T3 (es) | 1997-01-01 |
| US5597847A (en) | 1997-01-28 |
| DE69305322T2 (de) | 1997-02-20 |
| ATE143941T1 (de) | 1996-10-15 |
| EP0609415A1 (en) | 1994-08-10 |
| IT1256345B (it) | 1995-12-01 |
| JPH07500355A (ja) | 1995-01-12 |
| WO1994004484A1 (en) | 1994-03-03 |
| DE69305322D1 (de) | 1996-11-14 |
| ITMI922006A1 (it) | 1994-02-20 |
| HK1006967A1 (en) | 1999-03-26 |
| DK0609415T3 (da) | 1996-11-18 |
| KR100269727B1 (ko) | 2000-10-16 |
| CA2120942A1 (en) | 1994-03-03 |
| EP0609415B1 (en) | 1996-10-09 |
| ITMI922006A0 (it) | 1992-08-20 |
| GR3021404T3 (en) | 1997-01-31 |
| UA39172C2 (ru) | 2001-06-15 |
| JP3231042B2 (ja) | 2001-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2109009C1 (ru) | Производные 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты и способ их получения | |
| RU2127723C1 (ru) | Нитроэфиры, обладающие фармакологической активностью, и способы их получения | |
| US6040341A (en) | Compounds and their compositions having anti-inflammatory and anti-thrombotic activities | |
| US5331008A (en) | Thioester enantiomeric compounds and their therapeutic uses | |
| RU2112772C1 (ru) | Производные 2-циано-3-гидроксиенамидов, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP1951653B1 (en) | Salicylic acid derivatives | |
| CH616148A5 (ru) | ||
| DE69414194T2 (de) | Aminosäurederivate und ihre Verwendung als Enkephalinase-Inhibitoren | |
| FR2505330A1 (fr) | Nouvelle substance carcinostatique a base d'un derive de n-(4-(3-aminopropyl) aminobutyl)-2-((s)-7-guanidino-3-hydroxyhaptanamido)-2-hydroxyethanamide et son procede de preparation | |
| FR2532647A1 (fr) | Thioesters d'acide acetylsalicylique, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment | |
| FI67078C (fi) | Nya roentgenkontrastmedel och foerfarande foer deras framstaellning | |
| US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
| KR900008108B1 (ko) | 퀴논 화합물의 제조방법 | |
| EP0071682B1 (en) | New anthranilic acid esters having anti-inflammatory activity and their preparation | |
| FR2468575A1 (fr) | Derives de l'acide 2-(4-(4-chlorophenyl)benzyloxy)acetique, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| CH410900A (fr) | Procédé de préparation de nouvelles moutardes à l'azote | |
| US4435591A (en) | Compound with analgesic, antiinflammatory and antipyretic activity, and pharmaceutical compositions therefrom | |
| FR2518542A1 (fr) | Dipeptides comportant un residu methionine et ayant un effet de protection pour le foie | |
| KR840001670B1 (ko) | 옥탄데센산 아미드의 제조방법 | |
| US3277166A (en) | Maleamic acid derviatives | |
| BE876466A (fr) | Derive de l'acide penicillanique et son procede de preparation | |
| PL174822B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo] acetoksyoctowego | |
| RU2147301C1 (ru) | Амидоалканолнитраты и способ их получения | |
| CA2262788A1 (en) | Non-ulcerogenic analgesic/anti-inflammatory clonixin derivative | |
| GB2283238A (en) | Nitric esters of propionic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110721 |