JPH07500355A - ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法 - Google Patents

２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−　（２，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エス テルおよびその製造法技術分野 本発明の目的は、２−（２，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸の誘 導体の硝酸エステル、その医薬への利用およびそれらの製造法である。
従来技術 ２−　（２，６−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸のナトリウム塩は 、抗炎症作用を有するため製薬の分野で長期間用いられてきており、多年に亙り 世界中に販売されている。その製造法は、オランダ特許出願第６．６０４．７５ ２号明細書および米国特許第３．５５８６９０号明細書に記載されている。
２−　（２，６−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸のナトリウム塩の 薬理特性および効果については、＾ｔｘ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　８０．５ｕｐｐ１ ．４Ｂ、　１−８７　（１９８６）に記載されており、抗炎症剤としての薬理活 性に関する他のデーターについては、例えばＣ，Ａ、７４．８６２１５厘（１９ ７１）；　Ｋｒｕｐｐｅｔ　ａｌ、　Ｅｘｐｅｒ１＊ｅｎｔｉａ、　２９．４５ ０　（１９７３）に報告されている。
２−　（２，６−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸を抗炎症製剤とし て利用すると、胃腸管などに掻傷を与えることが知られている。多くの実験的証 拠があり［Ｓ、ＭＯＮＣＡＤＡ、　Ｒ，Ｍ、Ｊ、ＰＡＬＭＥＲ，Ｅ、Ａ、ＨＩＧ ＧＳ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、　４３（２）、　１０９− １４２　（１９９１）：Ｔ、Ｆ、ＬＵＳＨＥＲ，Ｃ，Ｍ、ＢＯＵＬＡＮＧＥＲ， Ｙ、ＤＯＨｌ、　Ｚ、ＹＡＮＧ、　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、　１９．１１７ −１３０　（１９９２）］、これらの証拠に基づいて脈管内皮が完全であること が基本的に重要な保護障壁として作用して、各種の器官や組織で病理学的反応が 起こるのを防止している。
このような保護障壁、従って脈管内皮の完全性は、生理学的水準では酸化窒素と プロスタサイクリンの存在によって確保される。
抗炎症作用を有する薬剤、例えば２−　（２，６−ジ−クロロ−フェニルアミノ ）フェニル酢酸のナトリウム塩による治療では、プロスタサイクリン前駆体の合 成を制御する酵素であるシクロ−オキシゲナーゼが阻害される。
その結果、プロスタサイクリンの生成がこのようにして阻害されるので、この組 織貯蔵は著しく少なくなり、脈管内皮が弱体化することになる。
上記のように、プロスタサイクリンの減少によって、広汎な病理学的反応が起こ り、胃腸管、腎臓および肝臓を侵す。
発明の目的 本発明の目的は、既知の抗炎症性製剤の薬理作用特性を保持しながら、この薬剤 での治療によって引き起こされる副作用を除去することもできる生成物を提供す ることである。
本発明のもう一つの目的は、抗炎症作用を有し、抗炎症性薬剤に典型的な副作用 を持たない２−　（２，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体 の製造法を実現することである。
発明の説明 下記の説明から明らかになる上記および他の目的および利点は、この２−　（２ ，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体によって得られ、本発 明によるこの誘導体は、下記の一般式 ＡおよびＢは、水素、線状または分岐した置換または非置換アルキル鎖であり、 Ｘは塩素および臭素の中から選択されるハロゲンであり、 Ｙは酸素、ＮＨＳＮＲｌから選択され、ここで、Ｒ１は線状または分岐したアル キル基であり、ｎは１〜１０である）を有するものである。
実際に、（１）の２−　（２，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸の 誘導体における末端硝酸エステルのような基を導入することによって、抗炎症薬 の薬理活性を保存しながら、この薬剤での治療によって引き起こされる副作用を 除去することができる。
誘導体（Ｉ）は、様々な健康を損なっている症状、例えば一般的にリウマチ性疾 患、免疫性疾患の治療に有用であり、あらゆる種類の低−中度の程度の苦痛を伴 う症状を軽減することもできる。
また、本発明の主題である誘導体（１）は、循環器疾患、特に心筋および脳虚血 の治療並びに動脈血栓の治療に有用である。
また、本発明によれば、２−（２，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢 酸（１）の誘導体の硝酸エステルであって、ここで、 ＡおよびＢは水素であり、Ｘは塩素であり、Ｙは酸素であり、ｎは４であり、下 記の式によって表わされるものが、特に有利であることが明らかになった。
また、本発明によれば、２−　（２，６−シーバローフエ二ルアミノ）フェニル 酢酸（１）の誘導体の硝酸エステルであって、ここで、 ＡおよびＢは水素であり、Ｘは塩素であり、Ｙは酸素であり、ｎは２であり、下 記の式によって表わされるものが、特に有利であることが明らかになった。
本発明の主題である２−（２，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸の 誘導体（１）の製造には、本発明によれば、下記の段階を含む第一の方法が特に 有利であることが判った。
２−　（２，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸のまたはカルボキシ ル基が官能化された２−（２゜６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸の ナトリウム塩と、下記の一般式 ％式％（） （式中、 Ｒ４は塩素、臭素、ＮＨＲから選択され、ここでＲは水素または線状若しくは分 岐したアルキル鎖であり、ＡおよびＢは水素、線状若しくは分岐した置換または 非置換アルキル鎖から選択され、 Ｒ３は塩素、臭素およびヨウ素から選択され、ｎは１〜１０であり、 ２−　（２，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸のカルボキシル基が 官能化（たとえばアシル塩化物または無水物などとして）されている）を有する 化合物との反応であって、この方法で対応するモノマーエステルまたは対応する アミドを得る反応と、 前記モノマーエステルまたは前記の対応するアミドとニトロ化剤、たとえばＡｇ ＮＯ３など、との反応であって、この方法で２−　（２，６−シーバローフエニ ルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステル（１）を得る反応。
本発明によれば、下記の段階を含む第二の方法が特に有利であることが判った。
２−　（２，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸のまたはカルボキシ ル基が官能化された２−（２゜６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸の ナトリウム塩と、下記の一般式 ％式％（） （式中、 Ｒ４は塩素、臭素、ＮＨＲから選択され、ここでＲは水素または線状若しくは分 岐したアルキル鎖であり、ＡおよびＢは水素、線状若しくは分岐した置換または 非置換アルキル鎖から選択され、 ｎは１〜１０であり、 ２−　（２，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸のカルボキシル基が 官能化（たとえばアシル塩化物または無水物などとして）されている）を有する 化合物との反応であって、この方法で対応するモノマーエステルまたは対応する アミドを得る反応と、 前記モノマーエステルまたは前記の対応するアミドとハロゲン化化合物、たとえ ばＰ　Ｂ　ｒ　３など、との反応であって、この方法で末端ハロゲン基の存在を 特徴とする前記モノマーエステルまたは前記アミドを得る反応と、末端ハロゲン 基の存在を特徴とする前記モノマーエステルまたは前記アミドとニトロ化剤、た とえばＡｇＮＯ３など、との反応であって、この方法で２−（２，６−シーバロ ーフエニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステル（１）を得る反応。
本発明の主題である方法に用いられる溶媒は、好ましくはクロロホルム、塩化メ チレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ サンなどから選択される。
本発明の主題である２−（２，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸の 誘導体（１）を製造するだめのこれらの方法は、限定された数の段階から成り、 これらの方法から速やかに、産業的にも満足な収率で且つ高収量で生成物を得る ことができる。
本発明の主題である方法によれば、下記の式を有する２−（２，６−ジ−クロロ −フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルの製造が特に有利であ ることが判り、これらは下記の例に記載されており、単なる例示として示される ものであり、本発明の保護範囲を全く制限するものではない。
例１ ａ）　１−Ｂｒ−４−ＣＩ−ブタン６ｇをジメチルホルムアミド２５０１で希釈 したものを、２−　（２，６−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸のナ トリウム塩１０ｇをジメチルホルムアミド１００１に溶解したものに層別した。
反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した 。このようにして抽出した有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、溶媒を低圧で蒸 発させ、乾燥残渣１４ｇを得た。
残渣を、シリカゲル上で溶離剤系としてクロロホルムを用いてクロマトグラフィ によって精製した。
次に、初流画分を集めて、溶媒を低圧で蒸発させて乾燥残渣１１ｇを得た後、シ リカゲル上でヘキサン／エーテル−７／３（容量／容量）で構成される溶離剤混 合物を用いて再度クロマトグラフィを行った。
初流画分を集めて、溶媒を低圧で蒸発させ、２−　（２゜６−ジ−クロロ−フェ ニルアミノ）フェニル酢酸４−クロロブチル（Ｖｌｌ＋）３　ｇを得た。
ＩＲ（ｃｍ−’）：Ｃ＝０，１７４１　；ＮＨ，３３４０゜１ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）　（ＣＤ　Ｃ１Ｂ）　：　１．９ｐｐｍ　（ｍ、４Ｈ）；　３．６ｐｐ ｍ　（ｍ、２Ｈ）；　３．８５ｐｐＩ　（ｓ、２Ｈ）；４．２ｐｐｉ＋　（ｍ、 ２Ｈ）；６．５〜７．４５ｐｐｍ　（ｍ、芳香族）。
＋ マススペクトル分光法（ｉ、ｅ、）：Ｍ　・３８５゜ｂ　）　Ａ　ｇ　Ｎ　Ｏ３ １、２ｇをアセトニトリル１１１に希釈したものを、ａ）に記載の方法で得た（ Ｖｌｌり２　ｇをアセトニトリル７−１に希釈したものに層別した。反応混合物 を８５℃の温度で１２時間撹拌した後、濾過した。
溶媒を生成する溶液から低圧で蒸発させ、残渣を得て、これに塩化メチレン３０ １を加えた。このようにして得た混合物を再度濾過し、有機相を水で洗浄した後 、硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を低圧で蒸発させ、乾燥残渣２．８ｇを得 て、これを次にシリカゲル上でヘキサン／エーテル−７／３（容量／容量）で構 成される溶離剤混合物を用いてクロマトグラフィによって精製した。
生成物を含む画分を集めて、溶媒を低圧で蒸発させ、２−　（２，６−ジ−クロ ロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸４−ヒドロキシブチルの硝酸エステル（ＩＩ ）２．５ｇを得た。
ＩＲ（ａｍ−１）：　Ｃ−０，１７２９；ＮＨ，３３２２；ＯＮＯ１６３７゜ ２″ ＩＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ）　（ＣＤ　Ｃ１３）　：　１．７５ｐｐｍ　（ｍ、４ Ｈ）；３．８ｐｐＩＩ　（ｓ、２Ｈ）；４．２ｐｐｍ　（ｍ、２Ｈ）；４．４ｐ ｐｍ　（ｍ、２Ｈ）；６．４５〜７．４ｐｐｍ　（ｍ、芳香族）。
＋ マススペクトル分光法（ｉ、ｅ、）Ｍ　・４１２゜例２ ａ）　２−（２，６−シクロロフエニルアミノ）フェニル酢酸のエチルエステル ０．５ｇを、４−アミノブタノール０．５１に加え、このようにして得た混合物 を１００℃の温度で１２時間撹拌した。次に、混合物を室温に戻し、水５１で希 釈し、塩化メチレン５１で抽出した。このようにして抽出した有機相を硫酸ナト リウム上で脱水し、溶媒を低圧で蒸発させ、２−　（２，６−ジ−クロロ−フェ ニルアミノ）−４−ヒドロキシブチル−フェニルアセトアミド（Ｘｌ＋）　０． 　１９　ｇを得た。
ＩＲ（ｃｍ−’）（ｎｕｊｏｌ）；Ｃ−０，１６４８；ＮＨおよびＯＨ，３４１ ３゜ ’　ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ）　（ＣＤ　Ｃｌ　３）　：　１．６５ｐｐｍ　（ｍ 、　４Ｈ）　；　３．　３ｐｐｍ　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．　６ｐｐｍ　（ｍ 、２Ｈ）；６．０８ｐｐｇ＋　（ｍ、ＩＨ）；６．５＋）Ｉ）ｍ　（ｄｄ、　Ｌ Ｈ）　；６．　８５　〜７．　５ｐｐｍ　（ｍ、　６Ｈ）＠マススペクトル分光 性：ＰＭ　３６６゜ｂ　）　Ｐ　Ｂ　ｒ　３の１．１４ｇを、２−　（２，６− ジ−クロロ−フェニルアミノ）−４−ヒドロキシブチル−フェニルアセトアミド （Ｘｌ＋）　０．　１９　ｇをクロロホルム１０１に溶解したものに加え、この ようにして得た混合物を３０分間撹拌した後、水１０１で希釈した。有機相を分 離し、硫酸ナトリウム上で脱水した後、溶媒を低圧で蒸発させ、このようにして 粗製残渣を得て、これを塩化メチレン／酢酸エチル−１０１０，１（容量／容量 ）によって構成される溶離剤混合物を用いてクロマトグラフィによって精製した 。
中間の画分を回収して、溶媒を低圧で蒸発させ、２−（２，６−ジ−クロロ−フ ェニルアミノ）−４−ブロモブチル−フェニルアセトアミド（Ｘｌｌｌ）　５０ 　ｍｇを得た。
”　ＨＮＭＲ’　（８０ＭＨｚ）　（ＣＤ　Ｃ１３）　：　１．７３ｐｐｍ　（ ｍ、４Ｈ）；　３．３ｐｐｍ　（ｍ、８Ｈ）、３，６７ｐｐｆｆｌ　（ｓ、２Ｈ ）；５．９１ｐｐｍ　（ｂｒｏａｄ　ｓ、ＩＨ）；６．５ｐｐＩＩｌ　（ｄｄ、 ＩＨ）；６．９２〜７，２９ｐｐＩＩ　（ｍ、５Ｈ）；７．４ｐｐＩＩ　（ｄ、 ＩＨ）。
ｃ　）　Ａ　ｇ　Ｎ　Ｏ３の１．５ｇをアセトニトリル１０，７１で希釈したも のを、２−　（２，６−ジ−クロロ−フェニルアミノ）−４−ブロモブチル−フ ェニルアセトアミド（Ｘｌｌｌ）２　、　８　ｇをアセトニトリル９１で希釈し たものから構成される溶液に加えた。反応混合物を２５℃の温度で３日間撹拌し た後、濾過した。得られた溶液から溶媒を低圧で蒸発させ、この方法で残渣を得 て、これを溶離剤として塩化メチレンを用いてクロマトグラフィによって精製し た。生成物を含む両分を集めて、溶媒を低圧で蒸発させ、２−　（２，６−ジ− クロロ−フェニルアミノ）−４−ヒドロキシブチルフェニルアセトアミドの硝酸 エステル（ＸＩ）０．５ｇを得た。
ＩＲ（ｃｍ−’）（ｎｕ　ｊｏ　１）：　Ｃ−０，１６５０；ＮＨ，３２９０， ＯＮｏ　１６３０゜ ２′ ”　ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ）　（ＣＤ　Ｃ１３）　’　１．６２ｐｐＩＩ　（ｍ 、４Ｈ）；　３．２８ｐｐｉ　（ｍ、２Ｈ）。
４、　４ｐｐＩＩ　（ｔ、２Ｈ）　；５、３ｐｐｍ　（ｂｒｏａｄ　ｓ。
ＬＨ）　；６．　４９ｐｐｍ　（ｄｄ、ＩＨ）　；６．　８５〜７、　３６ｐｐ ｍ　（ｍ、５Ｈ）　；７．　４ｐｐｓ＋　（ｄ、ＬＨ）　。
マススペクトル分光法：ＰＭ　４１１゜例えば、下記の式 を有する２−（２，６−シーバローフエニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体（１ ）の抗炎症および鎮痛活性を生物学的試験によって測定した。
２（２，６−’）−クロロ−フェニルアミノ）フエニル酢酸の前記誘導体の抗炎 症性活性を、Ｃ，Ａ、　ＷＩＮＴＥＲ。
Ｅ、ＲＩＳＬＥＹ、　Ｇ、ｗ、　ＮＵＳＳ、　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、 　Ｂｌｏｔ、　Ｍｅｄ。
ｉｌｌ、　５４４−５４７　（１９６２）に記載されているように、カラゲニン 水腫（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ　ｅｄｅｍａ　）の方法を用いてｗｉｓｔａｒラ ットで測定し、前記誘導体の鎮痛性活性はり、Ｃ。
ＨＥＮＤＥＲ３ＨＯＴ、Ｊ、ＦＯＲ３ＡＩＴＩＩ、Ｊ、Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、Ｅ ｘｐ、Ｔｅｒ、。
１２５、２３７−２４９　（１９５９）に記載の方法で５ｖ１ｓｓ　マウスで測 定した。
前記誘導体の抗炎症および鎮痛活性を第１表に示し、対照として採った２−（２ ，６−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸に対する力比（ｐｏｗｅｒ　 ｒａｔｌｏ）として表わす。それぞれの値は、１０匹の動物の治療によって得ら れる値の平均値である。
前記の生物学的試験に用いる化合物（１１）および（ｘｌ）は、０．５％カルボ キシメチルセルロースに懸濁させた後、ＸＩ　１．２５　１．４０ ＋１　１．３０　１．５０ ２−　（２，６−シークロロ− フエニルアミカフエニル酢酸　１１ 次いで、前記誘導体（１１）および（ｘｌ）の急性毒性を、それぞれの誘導体群 に１０匹の５ｗ１ｓｓマウスを用いて、それぞれの化合物（１１）および（ＸＩ ）の単回投与量の経口投与によって評価した。死亡率および毒性症状の開始を、 １４日間の観察期間内で評価した。
化合物（ＩＩ）または化合物（ＸＩ）ノ２５０　ｓｇ／　ｋｇを投与したときで も、試験を行った動物には明らかな毒性症状は認められなかった。
誘導体（Ｉりの薬理毒性の面を決定するのに好適な他の生物学的実験を、前記誘 導体（ＩＩ）を対照としての２−（２，６−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェ ニル酢酸と比較して検討することによって行った。
Ａ、　薬力学作用 急性モデル ラットのカラゲニンによる足水腫：　得られたＥＤ３゜（ｍｇ／ｋｇ　、経口） の値は、化合物（ＩＩ）については４．８８であり、２−　（２，６−ジ−クロ ロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸については４，２１であり、２つの化合物の 間の効果が匹敵することを示している。
マウスのフェニルキノンによる苦悶動作二３〜１０厘ｇ／ｋｇを経口投与すると 、誘導体（ＩＩ）は十分な効果を示し、その効力は２−　（２，６−ジ−クロロ −フェニルアミノ）フェニル酢酸およびインドメタシンの効力にほぼ匹敵した。
亜急性モデル ラットのアジュバント関節炎：１９日間連続して（アジュバントを注射後、３日 目から２１１日目で）２−　（２゜６−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル 酢酸を経口で３．０層ｇ／　ｋｇまたは化合物（ＩＩ＋）を経口で１．５または ３．　０ｍｇ／ｋｇで治療した動物は、関節炎の症状が有意に減少した。
ラットの胃腸管の耐性能 ２−　（２，６−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸１５ｍｇ／ｋｇを 経口投与した総ての動物では、重篤な広範性潰瘍形成が認められ、３．うおよび ７．０ｍｇ／ｋｇで経口的に治療した動物でも小さな潰瘍が認められた。
２（２，６−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸で潰瘍を誘発する平均 投与量は、経口で６．１ｍｇ／ｋｇと計算された。
化合物（１１）では、前記の物と比較して、ずっと高投与量でも極めて良好な寛 容性を示し、１００　ｔａｇ／　ｋｇでの治療でも１０匹の動物のうち２匹に小 さな潰瘍が認められただけであった。それ故、化合物（１１）については、平均 潰瘍誘発投与量は決定できなかった。
一般薬理 化合物（ＩＩ）の二次的な薬理学的評価は２−　（２，６−ジ−クロロ−フェニ ルアミノ）フェニル酢酸と比較することによって行ったが、中枢神経系、自律神 経系、循環器、呼吸器および胃腸管系に対する主要な薬理作用の外には、更なる 効果は認められなかった。
２種類の動物で、２種類の異なる投与経路に従って、検討を行った。下記のよう なＬ　Ｄ　５ｏ（Ｂ／　ｋｇ）および９５％信頼限界の値を得た。
ラット、経口：５１１（３５６〜７３２）　；マウス、経口：４９７　（３２３ 〜７６２）；ラット、腹腔内：２３７　（１５６〜３５９）；マウス、腹腔内： ２５３化合物（１１）では、この種の化合物に特に感受性が高いことが知られて いるこの動物種では、極めて良好な寛容性を示した。
動物を、化合物（ＩＩ）（７）　２５０〜１０００　ｍｇ／　ｋｇ（７）増加投 与量で治療したところ、最低投与量では症状は認められず、中程度の投与量では 可逆性下痢のみを引き起こし、最高投与量では重篤ではあるが可逆性下痢を引き 起こした。一方、２−　（２，６−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸 １０　ｍｇ／　ｋｇを同じ条件で投与したところ、動物は死亡した。
鰯歯類での亜急性毒性 動物に、化合物（ＩＩ）の５．１５および３０　ｍｇ／　ｋｇ＋、：　ヨリ４週 間治療した。一般的症状、臨床的挙動、体重増加、水および食物摂取、血液学お よび臨床化学から、２つの最低投与量が良好な耐性を示すことが判った。
イヌでの亜急性毒性 動物を、化合物（１１）の５．１５および３０　ｗ１ｇ／　ｋｇで４週間治療し た。一般的症状、臨床的挙動、体重増加、水および食物摂取、血液学および臨床 化学から、２つの最低投与量が良好な耐性を示すことが判った。
フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ２３７／２０ 　７１０６−４ＨＩ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. １．２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体であって 、下記の一般式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 ＡおよびＢは、水素、線状のまたは分岐した置換または非置換アルキル鎖の中か ら選ばれ、Ｘは塩素および臭素から選択されるハロゲンであり、 Ｙは酸素、ＮＨ、ＮＲ１から選択され、ここで、Ｒ１は線状または分岐したアル キル基であり、ｎは１〜１０である）を有することを特徴とする誘導体。
  2. ２．Ｘが塩素であり、ＡおよびＢが水素であり、Ｙが酸素であり、ｎが４である 、請求の範囲第１項に記載の２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニ ル酢酸の誘導体。
  3. ３．Ｘが塩素であり、ＡおよびＢが水素であり、Ｙが酸素であり、ｎが２である 、請求の範囲第１項に記載の２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニ ル酢酸の誘導体。
  4. ４．Ｘが塩素であり、ＡおよびＢが水素であり、ＹがＮＨであり、ｎが４である 、請求の範囲第１項に記載の２−（２′６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニ ル酢酸の誘導体。
  5. ５．抗炎症薬として薬学の分野で利用可能である、請求の範囲第１項に記載の２ −（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体。
  6. ６．リウマチ性疾患の治療、免疫性疾患および中度の程度の苦痛を伴う症状の治 療に利用可能である、請求の範囲第１項に記載の２−（２，６−ジ−ハロ−フェ ニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体。
  7. ７．循環器系、心筋および脳虚血の疾患、および動脈血栓の治療に利用可能であ る、請求の範囲第１項に記載の２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェ ニル酢酸の誘導体。
  8. ８．下記の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 ＡおよびＢは、水素、線状および分岐した置換および非置換アルキル鎖の中から 選択され、Ｘは塩素および臭素から選択されるハロゲンであり、 Ｙは酸素、ＮＨ、ＮＲ１から選択され、ここで、Ｒ１は線状または分岐したアル キル基であり、ｎは１〜１０である）を有する２−（２，６−ジ−ハロ−フェニ ルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の製造法であって、 ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸のまたはカルボキシル 基が官能化された２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸のナ トリウム塩と、下記の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、 Ｒ４は塩素、臭素、ＮＨＲから選択され、ここでＲは水素または線状若しくは分 岐したアルキル鎮であり、ＡおよびＢは水素、線状若しくは分岐した置換または 非置換アルキル鎖であり、Ｒ３は塩素、臭素およびヨウ素から選択され、 ｎは１〜１０であり、 ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸のカルボキシル基がア シル塩化物、無水物などとして官能化されている）を有する化合物との反応であ って、この方法で対応するモノマーエステルまたは対応するアミドを得る反応と 、 前記モノマーエステルまたは前記アミドとＡｇＮＯ３などのニトロ化剤との反応 であって、この方法で２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸 の誘導体の硝酸エステル（Ｉ）を得る反応、の段階を含むことを特徴とする方法 。
  9. ９．下記の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 ＡおよびＢは、水素、線状または分岐した置換または非置換アルキル鎖の中から 選択され、Ｘは塩素および臭素カら選択されるハロゲンであり、 Ｙは酸素、ＮＨ、ＮＲ１から選択され、ここで、Ｒ１は線状または分岐したアル キル基であり、ｎは１〜１０である）を有する２−（２，６−ジ−ハロ−フェニ ルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の製造法であって、２−（２，６−ジ−ハロ− フェニルアミノ）フェニル酢酸のまたはカルボキシル基が官能化された２−（２ ，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸のナトリウム塩と、下記の一般 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、 Ｒ４は塩素、臭素、ＮＨＲから選択され、ここでＲは水素または線状若しくは分 岐したアルキル鎖であり、ＡおよびＢは水素、線状若しくは分岐した置換または 非置換アルキル鎖であり、ｎは１〜１０であり、２−（２，６−ジ−ハロ−フェ ニルアミノ）フェニル酢酸のカルボキシル基がアシル塩化物、無水物などとして 官能化されている）を有する化合物との反応であって、この方法で対応するモノ マーエステルまたは対応するアミドを得る反応と、 前記モノマーエステルまたは前記アミドとハロゲン化化合物、たとえばＰＢｒ３ などとの反応であって、この方法で末端ハロゲン基の存在を特徴とする前記モノ マーエステルまたは前記アミドを得る反応と、末端ハロゲン基の存在を特徴とす る前記モノマーエステルまたは前記アミドとニトロ化剤、たとえばＡｇＮＯ３な どとの反応であって、この方法で２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミン）フ ェニル酢酸の誘導体の硝酸エステル（Ｉ）を得る反応、 の段階を含むことを特徴とする方法。
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