JP2003500442A - 化合物の抗菌剤としての新規な使用 - Google Patents

化合物の抗菌剤としての新規な使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、細菌感染、特にヘリコバクター・ピロリによって引き起こされるかまたは媒介される細菌感染、の治療用の薬剤の製造のためのＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、特に式（Ｉ）、 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、酸化窒素−放出性非ステロイド系抗炎症薬（ＮＯ−放出性ＮＳＡＩ
Ｄ）の新規な使用を目的とする。さらに特定すれば本発明は、細菌感染、特にヘ
リコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）によって引き起こされるかまた
は媒介される細菌感染、の治療用の薬剤の製造ならびに細菌感染の治療のための
酸感受性プロトンポンプ阻害剤との組み合わせのための、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩ
Ｄの使用を目的とする。
【０００２】
【発明の背景および先行技術】
ＮＳＡＩＤは、世界中で最も一般的に処方され、使用される薬剤の１つである
。ＮＳＡＩＤの治療的有益性にもかかわらず、それらの使用は制限される。ＮＳ
ＡＩＤの使用は、胃腸の副作用の危険を増大させる阻害されたプロスタグランジ
ンの産生のために、胃粘膜損傷を起こすであろう。
【０００３】 ＮＳＡＩＤ治療に関連する副作用を減少させるための最近の提案は、酸化窒素
−放出性ＮＳＡＩＤ誘導体（ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ）を使用することである（
del Soldato P 外、NO-releasing NSAID：s，A novel class of safer and effe
ctive antiinflammatory agents；Inflammopharmacology、1996；4；181-188）
。ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤは、胃腸の副作用を減少させるが、なお、しばしば使
用されるＮＳＡＩＤの薬理活性特性を有している。
【０００４】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤおよびその薬学的に受容できる塩は、例えばWO 94／0
4484、WO 94／12463、WO 95／09831およびWO 95／30641に記載されている。 ヘリコバクター・ピロリは、胃粘膜において集落形成するグラム−陰性らせん
菌形（spirilliform）細菌である。１９８３年にWarrenによって提案された（Wa
rren JR Lancet 1983；1．1273）胃腸障害とヘリコバクター・ピロリ感染との間
の関係は、今日では完全に確立されている。
【０００５】 多数の異なる治療法がヘリコバクター・ピロリ感染の治療のために提案されて
きた。組み合わせ治療法が一般に使用される。最も一般的に使用されるものは、
クラリトロマイシン（claritromycin）およびアモキシシリンのような１種以上
の抗菌化合物と組み合わせたプロトンポンプ阻害剤より成る。例えばWO 93／003
27には、胃内ｐＨを増大させる胃酸分泌に阻害効果を有する物質、および酸分解
性抗菌化合物の組み合わせが開示されている。これらの治療法のいくつかはまた
、例えばWO 98／03219およびWO 98／22117のようにビスマス化合物をも包含し、
この後者の出願には、ヘリコバクター・ピロリによって引き起こされるかまたは
媒介される胃腸障害の治療のための、ビスマス、抗菌剤および非ステロイド系抗
炎症剤を含有する組成物が開示されている。
【０００６】 ヘリコバクター・ピロリ感染のような細菌感染によって引き起こされるかまた
は媒介される胃腸障害に罹患している膨大な人口を考慮すると、そしてまた多く
の菌株が一般的に使用される抗生物質に対する耐性を発現するという事実を考慮
すると、特にヘリコバクター・ピロリ感染の治療のための、抗菌効果を有する安
全で有効な薬剤に対する継続する要求が存在する。
【０００７】
【発明の概略】
このたび驚くべきことに、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが抗菌効果を有し、このこ
とがこれらを細菌感染の治療のために有用なものとすることが発見された。 本発明は、細菌感染の治療用の薬剤の製造のための、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ
ならびにその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーの使用に関する。
【０００８】 好ましくは本ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤは、式Ｉ
【化２３】 ［式中、Ｍは、
【化２４】 のいずれか１つから選択され、 そしてＸは、スペーサー（spacer）、すなわち酸化窒素供与基とＮＳＡＩＤ部
分との間の橋を形成している化合物である］またはその薬学的に受容できる塩ま
たはエナンチオマーによって定義される。
【０００９】 Ｘは、好ましくは、直線状、分枝状または環状−(ＣＨ2)n−（ここでｎは、２
から１０までの整数である）；−(ＣＨ2)m−Ｏ−ＣＨ2)p−（ここでｍおよびｐ
は、２から１０までの整数である）；および−ＣＨ2−ｐＣ6Ｈ4−ＣＨ2−から選
択される。 Ｍは、上記の定義によって限定されないが、式Ｉに従う化合物の加水分解によ
って相当するＮＳＡＩＤを与えるいずれかのその他の化合物であることがきる。
【００１０】 本発明の好ましい態様においては、Ｍは、
【化２５】 から選択され、 そしてＸは、直線状−(ＣＨ2)n−（ここでｎは、２から６までの整数である）
；−(ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2−および−ＣＨ2−ｐＣ6Ｈ4−ＣＨ2−から選択され
る。
【００１１】 本発明のより好ましい態様においては、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤは、式
【化２６】
【００１２】
【化２７】 のいずれか１つに従う化合物である。
【００１３】 本発明の特に好ましい態様においては、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤは、式Ｉａに
従う化合物である。 本発明のさらに別の態様は、ヘリコバクター・ピロリ感染の治療において、特
にヘリコバクター・ピロリによって引き起こされるかまたは媒介される胃腸障害
の治療において、使用するための薬剤の製造におけるＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、
好ましくは上記式Ｉの化合物、の使用である。
【００１４】 本発明のさらに別の態様は、細菌感染、特にヘリコバクター・ピロリ感染、の
治療方法であって、この方法によれば有効量の、活性薬剤としてのＮＯ−放出性
ＮＳＡＩＤ、好ましくは式Ｉの化合物、より成る薬剤が上記細菌感染に罹患して
いる患者に投与される。 また、細菌感染の治療において使用するために適当である医薬製剤（この製剤
は、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、好ましくは式Ｉの化合物、より成る）も本発明の
範囲内である。
【００１５】 さらに、本発明は、細菌感染、特にヘリコバクター・ピロリ感染、の治療にお
ける同時、別々または逐次投与を目的とする医薬製剤の製造における、酸感受性
プロトンポンプ阻害剤またはその塩またはエナンチオマーまたはそのエナンチオ
マーの塩と組み合わせたＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、好ましくは式Ｉの化合物、の
使用に関する。 本発明は、例えば抗菌剤のような一般的に細菌感染の治療に関連する他の薬剤
と組み合わせて適用することができる。
【００１６】 酸感受性プロトンポンプ阻害剤は、例えば、一般式II
【化２８】 ［式中、Ｈｅｔ1は、
【化２９】 であり、 Ｈｅｔ2は、
【化３０】 であり、 Ｘ＝
【化３１】 である （ここで ベンズイミダゾール部分中のＮは、Ｒ6〜Ｒ9によって置換された炭素原子のう
ちの１つが場合によりどんな置換基も有していない窒素原子と交換されていても
よいことを意味し； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキル、
場合によりフッ素によって置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、ア
ルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、
フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され； Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキルおよびア
ラルキルから選択され； Ｒ6′は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシ
であり； Ｒ6〜Ｒ9は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ
、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オ
キサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接基Ｒ6〜Ｒ9は
、さらに置換されていてもよい環構造を形成し； Ｒ10は、水素であるかまたは、Ｒ3とともにアルキレン鎖を形成し；そして Ｒ11およびＲ12は、同一であるかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたは
アルキル、アルキル基、アルコキシ基およびその部分から選択される］ の化合物である。上記の置換基は、分枝鎖または直鎖状Ｃ1〜Ｃ9−鎖であるかま
たはシクロアルキル−アルキルのように環状アルキル基を包含することができる
。
【００１７】 式IIに従うプロトンポンプ阻害剤の例は、
【化３２】
【００１８】
【化３３】 である。
【００１９】 プロトンポンプ阻害剤はまた、特許請求した組み合わせにおいて薬学的に受容
できる塩または単一エナンチオマーの形で使用することもできる。 好ましくはプロトンポンプ阻害剤オメプラゾール（omeprazole）、またはマグ
ネシウム塩のようなオメプラゾールのアルカリ性塩、または（Ｓ）−オメプラゾ
ールまたはマグネシウム塩のような（Ｓ）−オメプラゾールのアルカリ性塩が、
特許請求した組み合わせにおいて使用される。
【００２０】 適当なプロトンポンプ阻害剤は、例えばEP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1
-166287、GB2163747およびWO 90／06925に開示されており、さらに特に適当な化
合物は、WO 95／01977およびWO 94／27988に記載されている。
【００２１】 本発明に従えばさらに、細菌感染、特にヘリコバクター・ピロリ感染、を治療
するための方法が提供され、この方法は、細菌感染に罹患している患者に、ＮＯ
−放出性ＮＳＡＩＤ、好ましくは式Ｉに従う化合物、および酸感受性プロトンポ
ンプ阻害剤より成る１種以上の医薬製剤を同時、別々または逐次投与することよ
り成る。また、細菌感染の治療において使用されるための同時、別々または逐次
投与用の医薬製剤（この製剤は、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、好ましくは式Ｉの化
合物、および酸感受性プロトンポンプ阻害剤より成る）も本発明の範囲内である
。
【００２２】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ単独または酸感受性化合物と組み合わせたＮＯ−放出
性ＮＳＡＩＤは、経口的に、直腸内に、硬膜外に、静脈内に、筋肉内に、皮下に
、吸入によって、鼻腔内にまたはいずれかのその他の適当な投与法によって、投
与される剤形であることができる。好ましくは本活性化合物は、経口的に投与さ
れる。
【００２３】 本活性化合物は、１日に１ないし数回、好ましくは１日に１回または２回、投
与される。本活性化合物の典型的な日用量は、変動し、患者の個々の要求、投与
の様式および疾患のような種々の因子に依存するであろう。一般に各剤形は、０
.５〜５０００mg、好ましくは５〜１０００mg、のＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤを包
含するであろう。もしプロトンポンプ阻害剤との組み合わせ物が使用されるなら
ば、０.５〜５０００mgのＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、および０.１〜２００mgのプ
ロトンポンプ阻害剤が各剤形中または２つの別々の剤形中に包含されるであろう
。好ましくは、各剤形中のＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量は、５〜１０００mgであ
り、そしてプロトンポンプ阻害剤の量は、１０〜８０mgである。
【００２４】
【発明の詳述】
本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明するが、これらの実施例は、
本発明を限定するものではない。 下記の実施例は、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤがヘリコバクター・ピロリに対して
活性であること、およびその抗菌活性が濃度依存性であること、を示唆する。
【００２５】 実施例１ 菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７［National Type C
ulture Collection、スウェーデン、ソルナ（Solna）のスミッツキッズインステ
ィテューテット（Smittskyddsinstitutet）から］、抗生物質感受性参考菌株］
物質：
【化３４】 ヘリコバクター・ピロリを直径９０mmを有する血液寒天平板上で微好気性条件
下、３７℃で３日間成長させた。この細菌をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中
にほぼ１０8cfu／mlまで懸濁させた。ほぼ２mlのこの懸濁液を１つの寒天平板に
加え、この寒天の表面上に均一に伸展させた。オーバーフローをシリンジを用い
て除去した。直径３mmの小さい穴のようなウェルを、寒天を除去することによっ
て寒天平板中に作った。１平板当たり３つのウェルを作った。濃度１０００００
μｇ／mlを有する式Ｉａの化合物の原液を調製した。３０μｌのこの溶液をウェ
ルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらをウェルの周
囲の阻止域について検査した。 結果：各ウェルの周囲の阻止域は、大きかった、すなわちこの領域の直径を測定
することはできなかった。
【００２６】 実施例２ 菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７（実施例１参照）
、抗生物質感受性参考菌株 物質：
【化３５】 ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。 濃度１００００μｇ／mlを有する式Ｉａの化合物の原液を調製した。３０μｌ
のこの溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、こ
れらをウェルの周囲の阻止域について検査した。 結果：各ウェルの周囲の阻止域は、大きかった、すなわちこの領域の直径を測定
することはできなかった。
【００２７】 実施例３ 菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性
参考菌株（実施例１参照） 物質：
【化３６】 ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。 濃度１０００μｇ／mlを有する式Ｉａの化合物の原液を調製した。３０μｌの
この溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これ
らをウェルの周囲の阻止域について検査した。 結果：各ウェルの周囲の阻止域は、１３mmであった。
【００２８】 実施例４ 菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性
参考菌株（実施例１参照） 物質：
【化３７】 ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。 濃度１００μｇ／mlを有する式Ｉａの化合物の原液を調製した。３０μｌのこ
の溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これら
をウェルの周囲の阻止域について検査した。 結果：各ウェルの周囲の阻止域は、１０.４mmであった。
【００２９】 比較試験 実施例Ａ 菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性
参考菌株（実施例１参照） 物質：ナプロキセン ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。 濃度１００００μｇ／mlを有するナプロキセンの原液を調製した。３０μｌの
この溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これ
らをウェルの周囲の阻止域について検査した。 結果：各ウェルの周囲の阻止域は、１６.６mmであった。
【００３０】 実施例Ｂ 菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性
参考菌株（実施例１参照） 物質：ナプロキセン ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。 濃度１０００μｇ／mlを有するナプロキセンの原液を調製した。３０μｌのこ
の溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これら
をウェルの周囲の阻止域について検査した。 結果：ウェルの周囲の阻止域は、形成されなかった。
【００３１】 実施例Ｃ 菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性
参考菌株（実施例１参照） 物質：ナプロキセン ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。 濃度１００μｇ／mlを有するナプロキセンの原液を調製した。３０μｌのこの
溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらを
ウェルの周囲の阻止域について検査した。 結果：ウェルの周囲の阻止域は、形成されなかった。
【００３２】 実施例Ｄ 菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性
参考菌株（実施例１参照） 物質：Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ペニシラミン（ＳＮＡＰ） ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。 濃度１００００μｇ／mlを有するＳＮＡＰの原液を調製した。３０μｌのこの
溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらを
ウェルの周囲の阻止域について検査した。 結果：ウェルの周囲の阻止域は、形成されなかった。
【００３３】 実施例Ｅ 菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性
参考菌株（実施例１参照） 物質：ジ−メチル−スルフェート−オキシド（ＤＭＳＯ） ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。 濃度２０μｇ／mlを有するＤＭＳＯ単独の溶液を調製した。３０μｌのこの溶
液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらをウ
ェルの周囲の阻止域について検査した。 結果：ウェルの周囲の阻止域は、形成されなかった。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年９月１４日（２００１．９．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｍは、
【化２】 のいずれか１つから選択され、そしてＸは、直線状、分枝状または環状−(ＣＨ2 )n−（ここでｎは、２から１０までの整数である）；−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)p −（ここでｍおよびｐは、２から１０までの整数である）；および−ＣＨ2−ｐ
Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−から選択される］ の化合物またはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーである、請求項
１または２に記載の使用。
【化３】 から選択される、請求項３に記載の使用。
【化４】
【化５】 のいずれか１つに従う化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用
。
【化６】 の化合物である、請求項６に記載の使用。
【化７】 ｛式中、Ｈｅｔ1は、
【化８】 であり、 Ｈｅｔ2は、
【化９】 であり、 Ｘ＝
【化１０】 である ［ここで ベンズイミダゾール部分中のＮは、Ｒ6〜Ｒ9によって置換された炭素原子のう
ちの１つが場合によりどんな置換基も有していない窒素原子と交換されていても
よいことを意味し； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキル、
場合によりフッ素によって置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、ア
ルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、
フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され； Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキルおよびア
ラルキルから選択され； Ｒ6′は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシ
であり； Ｒ6〜Ｒ9は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ
、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オ
キサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接基Ｒ6〜Ｒ9は
、さらに置換されていてもよい環構造を形成し； Ｒ10は、水素であるかまたは、Ｒ3とともにアルキレン鎖を形成し；そして Ｒ11およびＲ12は、同一であるかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたは
アルキル、アルキル基、アルコキシ基およびその部分（これらは、分枝鎖または
直鎖状Ｃ1〜Ｃ9鎖であるかまたはシクロアルキル−アルキルのように環状アルキ
ル基を包含することができる）から選択される］｝ の化合物である、請求項２に記載の使用。
【化１１】 ［式中、Ｍは、
【化１２】 から選択され、そしてＸは、直線状、分枝状または環状−(ＣＨ2)n−（ここでｎ
は、２から１０までの整数である）；−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)p−（ここでｍお
よびｐは、２から１０までの整数である）；および−ＣＨ2−ｐＣ6Ｈ4−ＣＨ2−
から選択される］ の化合物またはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーである、請求項
１７または１８に記載の方法。
【化１３】 から選択される、請求項１９に記載の方法。
【化１４】
【化１５】 のいずれか１つの化合物である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法
。
【化１６】 の化合物である、請求項２２に記載の方法。
【化１７】 ｛式中、Ｈｅｔ1は、
【化１８】 であり、 Ｈｅｔ2は、
【化１９】 であり、 Ｘ＝
【化２０】 である ［ここで ベンズイミダゾール部分中のＮは、Ｒ6〜Ｒ9によって置換された炭素原子のう
ちの１つが場合によりどんな置換基も有していない窒素原子と交換されていても
よいことを意味し； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキル、
場合によりフッ素によって置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、ア
ルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、
フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され； Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキルおよびア
ラルキルから選択され； Ｒ6′は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシ
であり； Ｒ6〜Ｒ9は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ
、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オ
キサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接基Ｒ6−Ｒ9は
、さらに置換されていてもよい環構造を形成し； Ｒ10は、水素であるかまたは、Ｒ3とともにアルキレン鎖を形成し；そして Ｒ11およびＲ12は、同一であるかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたは
アルキル、アルキル基、アルコキシ基およびその部分（これらは、分枝鎖または
直鎖状Ｃ1〜Ｃ9鎖であるかまたはシクロアルキル−アルキルのように環状アルキ
ル基を包含することができる）から選択される］｝ の化合物である、請求項１８に記載の方法。
【化２１】 ［式中、Ｍは、
【化２２】 から選択され、そしてＸは、直線状、分枝状または環状−(ＣＨ2)n−（ここでｎ
は、２から１０までの整数である）；−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)p−（ここでｍお
よびｐは、２から１０までの整数である）；および−ＣＨ2−ｐＣ6Ｈ4−ＣＨ2−
から選択される］ の化合物またはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーである、請求項
２５または２６に記載の医薬製剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 AA18 MA01 MA02 NA06 ZA661 ZB352 ZC751 4C086 AA01 AA02 BC39 GA07 GA08 MA01 MA02 MA04 NA07 ZA66 ZB35 ZC75 4C206 AA01 AA02 EA06 MA01 MA02 MA04 NA06 ZA66 ZB35 ZC75

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細菌感染の治療用の薬剤の製造のためのＮＯ−放出性ＮＳＡ
    ＩＤならびにその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーの使用。
  2. 【請求項２】 細菌感染の治療における同時、別々、または逐次投与を目的
    とする医薬製剤の製造における、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤおよび酸感受性プロト
    ンポンプ阻害剤またはその塩またはエナンチオマーまたはそのエナンチオマーの
    塩の使用。
  3. 【請求項３】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｍは、 【化２】 のいずれか１つから選択され、そしてＸは、直線状、分枝状または環状−(ＣＨ2 )n−（ここでｎは、２から１０までの整数である）；−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)p −（ここでｍおよびｐは、２から１０までの整数である）；および−ＣＨ2−ｐ
    Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−から選択される］ の化合物またはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーである、請求項
    １または２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 式Ｉ中のＭが 【化３】 から選択される、請求項３に記載の使用。
  5. 【請求項５】 式Ｉ中のＸが直線状−(ＣＨ2)n−（ここでｎは、２から６ま
    での整数である）、−(ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2−および−ＣＨ2−ｐＣ6Ｈ4−Ｃ
    Ｈ2−から選択される、請求項３または４に記載の使用。
  6. 【請求項６】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが式Ｉａ〜Ｉｑ 【化４】 【化５】 のいずれか１つの化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
  7. 【請求項７】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが式Ｉａ 【化６】 の化合物である、請求項６に記載の使用。
  8. 【請求項８】 酸感受性プロトンポンプ阻害剤が式II 【化７】 ｛式中、Ｈｅｔ1は、 【化８】 であり、 Ｈｅｔ2は、 【化９】 であり、 Ｘ＝ 【化１０】 である ［ここで ベンズイミダゾール部分中のＮは、Ｒ6〜Ｒ9によって置換された炭素原子のう
    ちの１つが場合によりどんな置換基も有していない窒素原子と交換されていても
    よいことを意味し； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキル、
    場合によりフッ素によって置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、ア
    ルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、
    フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され； Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキルおよびア
    ラルキルから選択され； Ｒ6′は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシ
    であり； Ｒ6〜Ｒ9は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ
    、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オ
    キサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接基Ｒ6〜Ｒ9は
    、さらに置換されていてもよい環構造を形成し； Ｒ10は、水素であるかまたは、Ｒ3とともにアルキレン鎖を形成し；そして Ｒ11およびＲ12は、同一であるかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたは
    アルキル、アルキル基、アルコキシ基およびその部分（これらは、分枝鎖または
    直鎖状Ｃ1〜Ｃ9−鎖であるかまたはシクロアルキル−アルキルのように環状アル
    キル基を包含することができる）から選択される］｝ の化合物である、請求項２に記載の使用。
  9. 【請求項９】 酸感受性プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、そのアル
    カリ性塩、（Ｓ）−オメプラゾールおよびそのアルカリ性塩から選択される、請
    求項８に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 酸感受性プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾールまたは
    その薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーまたはそのエナンチオマーの塩
    である、請求項８に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 酸感受性プロトンポンプ阻害剤がパントプラゾールまたは
    その薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーまたはそのエナンチオマーの塩
    である、請求項８に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 細菌感染がヘリコバクター・ピロリによって引き起こされ
    るかまたは媒介される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 各剤形中のＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量が０.５〜５００
    ０mgである、請求項１に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量が５〜１０００mgである、請
    求項１３に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 １つの剤形中で一緒になっているかまたは２つの別々の剤
    形中のＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量が０.５〜５０００mgであり、そしてプロト
    ンポンプ阻害剤の量が０.１〜２００mgである、請求項２に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量が５〜１０００mgであり、そ
    してプロトンポンプ阻害剤の量が１０〜８０mgである、請求項１５に記載の使用
    。
  17. 【請求項１７】 細菌感染に罹患している患者に有効量のＮＯ−放出性ＮＳ
    ＡＩＤまたはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーを投与することを
    含む、細菌感染の治療方法。
  18. 【請求項１８】 細菌感染に罹患している患者に有効量のＮＯ−放出性ＮＳ
    ＡＩＤおよび酸感受性プロトンポンプ阻害剤またはその塩またはエナンチオマー
    またはそのエナンチオマーの塩を同時、別々または逐次投与することを含む、細
    菌感染の治療方法。
  19. 【請求項１９】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが式Ｉ 【化１１】 ［式中、Ｍは、 【化１２】 から選択され、そしてＸは、直線状、分枝状または環状−(ＣＨ2)n−（ここでｎ
    は、２から１０までの整数である）；−(ＣＨ2)m−Ｏ−ＣＨ2)p−（ここでｍお
    よびｐは、２から１０までの整数である）；および−ＣＨ2−ｐＣ6Ｈ4−ＣＨ2−
    から選択される］ の化合物またはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーである、請求項
    １７または１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 式Ｉ中のＭが 【化１３】 から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 式Ｉ中のＸが直線状−(ＣＨ2)n−（ここでｎは、２から６
    までの整数である）、−(ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2−および−ＣＨ2−ｐＣ6Ｈ4−
    ＣＨ2−から選択される、請求項１９または２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが式Ｉａ〜Ｉｑ 【化１４】 【化１５】 のいずれか１つの化合物である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法
    。
  23. 【請求項２３】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが式Ｉａ 【化１６】 の化合物である、請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 酸感受性プロトンポンプ阻害剤が式II 【化１７】 ｛式中、Ｈｅｔ1は、 【化１８】 であり、 Ｈｅｔ2は、 【化１９】 であり、 Ｘ＝ 【化２０】 である ［ここで ベンズイミダゾール部分中のＮは、Ｒ6〜Ｒ9によって置換された炭素原子のう
    ちの１つが場合によりどんな置換基も有していない窒素原子と交換されていても
    よいことを意味し； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキル、
    場合によりフッ素によって置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、ア
    ルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、
    フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され； Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキルおよびア
    ラルキルから選択され； Ｒ6′は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシ
    であり； Ｒ6〜Ｒ9は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ
    、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オ
    キサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接基Ｒ6〜Ｒ9は
    、さらに置換されていてもよい環構造を形成し； Ｒ10は、水素であるかまたは、Ｒ3とともにアルキレン鎖を形成し；そして Ｒ11およびＲ12は、同一であるかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたは
    アルキル、アルキル基、アルコキシ基およびその部分（これらは、分枝鎖または
    直鎖状Ｃ1〜Ｃ9鎖であるかまたはシクロアルキル−アルキルのように環状アルキ
    ル基を包含することができる）から選択される］｝ の化合物である、請求項１８に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 酸感受性プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、そのア
    ルカリ性塩、（Ｓ）−オメプラゾールおよびそのアルカリ性塩から選択される、
    請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 酸感受性プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾールまたは
    その薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーまたはそのエナンチオマーの塩
    である、請求項２４に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 酸感受性プロトンポンプ阻害剤がパントプラゾールまたは
    その薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーまたはそのエナンチオマーの塩
    である、請求項２４に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 細菌感染がヘリコバクター・ピロリによって引き起こされ
    るかまたは媒介される、前記請求項１７〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 各剤形中のＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量が０.５〜５００
    ０mgである、請求項１７に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量が５〜１０００mgである、請
    求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 １つの剤形中で一緒になっているかまたは２つの別々の剤
    形中のＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量が０.５〜５０００mgであり、そしてプロト
    ンポンプ阻害剤の量が０.１〜２００mgである、請求項１８に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量が５〜１０００mgであり、そ
    してプロトンポンプ阻害剤の量が１０〜８０mgである、請求項３１に記載の方法
    。
  33. 【請求項３３】 活性薬剤としてＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤまたはその薬学的
    に受容できる塩またはエナンチオマーを包含する、細菌感染の治療において使用
    するために適当な医薬製剤。
  34. 【請求項３４】 活性薬剤としてＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤおよび酸感受性プ
    ロトンポンプ阻害剤またはその塩またはエナンチオマーまたはそのエナンチオマ
    ーの塩を包含する、細菌感染の治療において使用するために適当な医薬製剤。
  35. 【請求項３５】 ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが式Ｉ 【化２１】 ［式中、Ｍは、 【化２２】 から選択され、そしてＸは、直線状、分枝状または環状−(ＣＨ2)n−（ここでｎ
    は、２から１０までの整数である）；−(ＣＨ2)m−Ｏ−ＣＨ2)p−（ここでｍお
    よびｐは、２から１０までの整数である）；および−ＣＨ2−ｐＣ6Ｈ4−ＣＨ2−
    から選択される］ の化合物またはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーである、請求項
    ２５または２６に記載の医薬製剤。
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