JP2004508295A - 抗菌剤として有用な新規な化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、抗菌剤としての式I
【化1】
Figure 2004508295

の新規な化合物及びその医薬上許容しうる塩に関する。本発明の化合物は、プロトンポンプ阻害剤の一酸化窒素を放出する誘導体(NO放出PPI)である。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物;このような新たな化合物の製造方法;活性成分として少なくとも一つの本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含んでなる医薬組成物;及び上記の医学的な使用のための医薬の製造における活性化合物の使用に関する。
また、本発明は、新規な化合物の製造に使用するための、新たな中間体に関する。
さらに、本発明は、NO放出PPIと他の知られている医薬との同時投与に関する。

Description

【0001】
【技術分野】
本発明は、抗菌剤として有用な、新規化合物及びその医薬上許容しうる塩に関する。本発明の化合物は、プロトンポンプ阻害剤の一酸化窒素放出誘導体(NO放出PPI)である。さらなる態様において、本発明は治療に使用するための本発明の化合物、このような新しい化合物の製造方法;活性成分として少なくとも一つの本発明化合物を含んでなる医薬組成物;及び抗菌剤として医学的に使用するための医薬の製造における活性化合物の使用に関する。また、本発明は、新規な化合物を製造するための新たな中間体に関する。さらに、本発明は、NO放出PPI及び他の知られている医薬の同時投与に関する。
【0002】
【背景技術】
一般名オメプラゾールを有する化合物5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール及びその医薬上許容しうる塩は、EP 5129に記載されている。オメプラゾールは、プロトンポンプ阻害剤と称する系統群の第一の構成メンバーである。プロトンポンプ阻害剤は、胃酸分泌の阻害に有効であり、このため抗潰瘍剤として有用であり、胃腸障害の治療に革命をもたらした。また、オメプラゾールは、抗菌効果を有することがEP 414 847から知られている。
【0003】
他のプロトンポンプ阻害剤、例えば、パントプラゾール、ランゾプラゾール、ラベプラゾール及びレミノプラゾールは、全て置換されたベンゾイミダゾールであり、したがって構造的にオメプラゾールと密接に関連がある。オメプラゾール及び他の構造的に関連のあるベンゾイミダゾールは、残念なことに、特に酸性及び中性の媒質中で化学的に不安定であるという欠点がある。このため、オメプラゾール及び他の構造的に関連があるベンゾイミダゾールは、取り扱い、貯蔵及び処方が困難となっている。
【0004】
一酸化窒素(NO)は、用途の広い分子であり、多くの方法において重要である。一酸化窒素は、大気中では、有害な化学物質であるが、しかし、身体中で少量の制御された用量では、例外的に有益となる。一酸化窒素は、血管を膨張させることによって血圧を維持するのを助け、免疫応答において外来の侵入者を殺すのを助け、陰茎勃起の主要な生化学的媒介物質であり、そして長期記憶の主要な生化学的成分であると提案されている。
【0005】
ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)は、ヒトを含めた哺乳類の動物の胃粘膜中にコロニーを作るグラム陰性菌である。ヘリコバクターピロリ感染症の治療については、複合治療を含めた多くの異なる治療が提案されている。最も一般的に使用される複合治療は、プロトンポンプ阻害剤を一つ又はそれ以上の抗菌化合物、例えばクラリトロマイシン及び/又はアモキシシリンと組み合わせることからなる(WO 93/21920を参照)。
【0006】
細菌感染症によって生じるか又は細菌感染症が介在する胃腸障害にかかっているヒトの莫大な数からみて、そしてまた、多くの細菌の菌株は、一般的に使用された抗生物質に対して耐性を発現するという事実を考慮すると、特にヘリコバクターピロリ感染症の治療のための抗菌効果を有する安全で有効な医薬は継続的に必要とされている。
【0007】
【発明の概要】
驚くべきことに、下の式Iの化合物が特に抗菌剤として有効であることが見出された。本発明の化合物は、特にヘリコバクターピロリによって生じる感染症の治療に適している。
【0008】
本発明の化合物は、NO放出プロトンポンプ阻害剤誘導体(NO放出PPI又はNO−PPI)であることを特徴としている。NO放出プロトンポンプ阻害剤は、哺乳動物、例えばヒトに対して投与されると一酸化窒素及びプロトンポンプ阻害剤を生成する化合物である。
【0009】
本発明の一つの目的は、抗菌剤として有効な新規化合物を提供することである。
従って、一態様において、本発明は、式I
【化11】
Figure 2004508295
(式中、Rは、水素又はC〜Cアルキルであり、
は、水素又はC〜Cアルキルであり、
は、ベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子に結合した又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、
Xは、
【化12】
Figure 2004508295
又は単結合であり、
Yは、−(CH−、−(CH−O−(CH−、又は単結合であり、そして
m、n及びpは、整数であり、独立して1〜10から選ばれる)
の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは鏡像異性体に関する。
【0010】
本発明の好ましい化合物は、
及びRが、水素であり、
が、ベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子に結合した又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、
Xが、
【化13】
Figure 2004508295
又は単結合であり、
Yが、−(CH−又は単結合であり、そして
nが、1〜10の整数である式Iの化合物である。
【0011】
本発明の最も好ましい化合物は、1−ニトロオキシメチル−(5−メトキシ)−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール又は1−ニトロオキシメチル−(6−メトキシ)−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールである。
【0012】
さらに、本発明化合物のいずれかの純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物及び医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内である。
【0013】
本明細書で使用されているように、「C〜Cアルキル」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。前記C〜Cアルキルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、sec−ブチル、t−ブチル、並びに直鎖及び分枝鎖のペンチル及びヘキシルが含まれるがこれらに限定されない。
【0014】
X及びYがそれぞれ独立して「単結合」でありうる式Iの化合物は、X及びYがそれぞれ独立してONO中の酸素と直接結合することができることを意味していることは、当業者には明らかである。
【0015】
製造
また、本発明は、式Iの化合物を製造するための以下の方法A及びBを提供する。
方法A
a)式II
【化14】
Figure 2004508295
(式中、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、そしてRはベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子に結合した又は6位の炭素原子に結合したメトキシである)の化合物を、標準条件下、ジクロロメタン、又はいずれか他の類似の溶媒中で、塩化チオニル、又はいずれか他の類似の試薬と反応させて式III
【化15】
Figure 2004508295
(式中、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、Rはベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子に結合した又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、そしてXはハロゲン、例えばクロリドである)の化合物を得る。
【0016】
b)その後で、式IIIの化合物を、標準条件下、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、硝酸銀と反応させて式I(式中、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、Rはベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子に結合した又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、そしてX及びYはそれぞれ及び独立して単結合である)の化合物を得る。
【0017】
方法B
a)式II
【化16】
Figure 2004508295
(式中、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、Rはベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子に結合した又は6位の炭素原子に結合したメトキシである)の化合物を、標準条件下で式IV
【化17】
Figure 2004508295
(式中、Lは、−Br又は−Clであり、
Aは、−N−、−O−又は−CH−であり、
Bは、−Br又は−Clであり、
Yは、−(CH−もしくは−(CH−O−(CH−、又は単結合であり、
m、n及びpは、整数であり、独立して1〜10から選ばれる)の化合物と反応させて式V
【化18】
Figure 2004508295
(式中、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、
は、水素又はC〜Cアルキルであり、
は、ベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子に結合した又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、
Bは、−Br又は−Clであり、
Xは、
【化19】
Figure 2004508295
であり、
Yは、−(CH−、−(CH−O−(CH−又は単結合であり、そして
m、n及びpは整数であり、独立して1〜10から選ばれる)の化合物を得る。
【0018】
b)その後で、式Vの化合物を標準条件下、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、硝酸銀と反応させて式I(式中、
は水素又はC〜Cアルキルであり、
は、水素又はC〜Cアルキルであり、
Xは、
【化20】
Figure 2004508295
であり、
Yは、−(CH−、−(CH−O−(CH−又は単結合であり、そして
m、n及びpは整数であり、独立して1〜10から選ばれる)の化合物を得る。
【0019】
式IIの化合物は、W0 87/02668に開示された方法に従って製造することができる。
【0020】
医学的使用
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための、特に抗菌剤としての使用するための式Iの化合物に関する。また、本発明は、抗菌剤として使用するための医薬の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
【0021】
活性物質の典型的な一日量は、広い範囲内で変化し、種々の因子、例えばそれぞれの患者の個々の必要性や投与経路に左右される。一般に、経口及び非経口の投与量は、1日当たり活性物質5〜1000mgの範囲である。
【0022】
医薬処方物
さらなる態様において、本発明は、活性成分として、少なくとも一つの本発明の化合物、又はその医薬上許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【0023】
臨床使用では、本発明の化合物を経口、直腸、非経口又は他のいずれかの投与様式のための医薬処方物に処方する。医薬処方物は、少なくとも一つの本発明の化合物を一つ又はそれ以上の医薬上許容しうる成分と組み合わせて含む。担体は、固体、半固体の又は液体の希釈剤又はカプセル形態であることができる。これらの医薬製剤は、本発明のさらなる目的である。通常、活性化合物の量は、非経口使用については製剤の0.1〜95重量%の間、好ましくは製剤中0.1〜20重量%、そして経口投与の製剤では、好ましくは0.1〜50重量%の間である。
【0024】
経口投与の投与単位形態にある少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬処方物の製造において、選ばれた化合物を固形の、粉末状の成分又は他の適切な成分並びに崩壊剤及び潤滑剤と混合することができる。次に、混合物を顆粒剤に加工するか、又は錠剤にプレスする。
【0025】
軟質ゼラチンカプセル剤は、活性化合物の混合物又は本発明の化合物を含むカプセルを用いて製造することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は、活性化合物の顆粒剤を含むことができる。また、硬質ゼラチンカプセル剤は、活性化合物を固形粉末状の成分と組み合わせて含むことができる。
【0026】
直腸投与のための投与単位は、(i)中性脂肪ベースと混合された活性物質を含む坐剤形態;(ii) 活性物質をゼラチン直腸投与カプセルに適したビヒクルとの混合物中に含むゼラチン直腸投与カプセル形態;(iii) 既製のマイクロ浣腸形態;又は(iv)投与直前に適切な溶媒中で再構成される乾燥マイクロ浣腸処方物の形態:で製造することができる。
【0027】
経口投与の液体製剤は、活性成分の0.1%〜20重量%を含むシロップ剤又は懸濁剤、例えば液剤又は懸濁剤の形態で製造することができる。所望により、このような液体製剤は、着色剤、着香剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の粘稠化剤を含むことができる。また、経口投与の液体製剤は、使用前に適切な溶媒を用いて再構成される乾燥粉末の形態で製造することができる。
【0028】
非経口投与の液剤は、医薬上許容しうる溶媒中、好ましくは0.1%〜10重量%の濃度で少なくとも一つの本発明化合物の液剤として製造することができる。また、これらの液剤は、安定化成分及び/又は緩衝成分を含むことができ、アンプル又はバイアル瓶の形態の剤形に調剤される。また、非経口投与の液剤は、使用直前に適切な溶媒で再構成される乾燥製剤として製造することができる。
【0029】
併用療法
また、本発明の化合物又は他のいずれかのNO放出PPIは、例えばヘリコバクターピロリによる感染症を含む状態の治療又は予防のために、他の活性成分と同時に、別々に又は連続して使用するため一緒に又は組合せて処方物中に用いることができる。このような他の活性成分は、他の抗菌剤、特に、
・β−ラクタム抗生物質、例えばアモキシシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロール又はセフィキシム;
・マクロライド、例えばエリスロマイシン又はクラリスロマイシン;
・テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン又はドキシサイクリン;
・アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、カナマイシン又はアミカシン;
・キノロン、例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシン又はエノキサシン;
・他のもの、例えばメトロニダゾール、ニトロフラントイン又はクロラムフェニコール;又は
・ビスマス塩、例えば次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマス又は次没食子酸ビスマス含む製剤;
【0030】
又はNSAID(非ステロイド性抗炎症剤)特に:
イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ケトプロフェン、メフェナム酸、フルニキシン、フルフェナム酸又はニフルム酸:
であることができる。
【0031】
また、本発明の化合物又は他のいずれかのNO放出PPIは、例えば胃腸障害の治療又は予防のため、治療において以下の医薬:
・制酸剤、例えば水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム及び水酸化マグネシウム又はアルギン酸;
・H2−遮断薬、例えばシメチジン、ラニチジン;
・消化管運動活性化調整剤(gastroprokinetics)、例えばシサプリド又はモサプリド;又は
・他の抗菌剤及びNSAID(特に上記のもの)
と同時に、別々に又は連続して使用するため、一緒に又は組合せて用いることができる。
【0032】
本発明の一態様において、本発明の医薬の組合せは、活性化合物に加えてさらに医薬上許容しうる担体又は補助剤を含みうる医薬処方物として投与することができる。本発明の更なる態様において、併用療法のため、各々の活性化合物を、同時に、又は逐次的に別々に、すなわち一つづつ投与することによって投与することができる。したがって、本発明の更なる態様は、NO放出PPIを、併用療法に適した上記薬剤のいずれか一つと組み合わせてなるキットである。
【0033】
中間体
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物の製造に有用な新規な中間体である。
従って、本発明の一つの目的は、式III
【化21】
Figure 2004508295
(式中、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、Rはベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子に結合した又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、Xはハロゲン、例えばクロリドである)の化合物又はそのいずれかの鏡像異性体もしくは塩である。
【0034】
本発明のさらなる目的は、式V
【化22】
Figure 2004508295
(式中、Rは、水素又はC〜Cアルキルであり、
は、水素又はC〜Cアルキルであり、
は、ベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子に結合した又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、
Bは、−Br又は−Clであり、
Xは、
【化23】
Figure 2004508295
であり、
Yは、−(CH−、−(CH−O−(CH−、又は単結合であり、そして
m、n及びpは、整数であり、独立して1〜10から選ばれる)の化合物又はそのいずれかの鏡像異性体もしくは塩である。
【0035】
【実施例】
実施例1.1
1−クロロメチル−(5−メトキシ)及び1−クロロメチル−(6−メトキシ)−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール(異性体混合物1:2)の合成
1−ヒドロキシメチル−(5−メトキシ)及び1−ヒドロキシメチル−(6−メトキシ)−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール(異性体混合物1:2)(2.3g,6mmol)及びトリエチルアミン(0.9g,8.8mmol)をジクロロメタン(100ml)中に溶解した。ジクロロメタン(10ml)中の塩化チオニル(1.2g,8mmol)の溶液を、反応混合物が穏やかに還流するような速度で加えた。周囲温度で10分後、ジクロロメタンを減圧下で留去し、残留物を酢酸エチル(100ml)と水(50ml)との間で分配した。分離して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をSiO(酢酸エチル)上でクロマトグラフィー処理し、そして標題化合物を油状物として単離した。
収率:470mg(1.26mmol)21%。
1H−NMR (400 MHz, CDC1, δ):2.23, 2.25, 2.26, 3.72, 3.85, 3.87, 4.86, 4.89, 4.90, 4.94, 4.95, 4.98, 6.16, 6.17, 6.19, 6.20, 6.52, 6.55, 6.58, 6.95, 7.01, 7.42, 7.68, 8.18。
質量(エレクトロスプレー)(M+1):394
【0036】
実施例1.2
1−ニトロオキシメチル−(5−メトキシ)及び1−ニトロオキシメチル−(6−メトキシ)−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール(異性体混合物1:3)の合成
1−クロロメチル−(5−メトキシ)及び1−クロロメチル−(6−メトキシ)−2−[ [(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール(異性体混合物1:2)(470mg,1.26mmol)をアセトニトリル(50ml)中に溶解した。硝酸銀(240mg,1.4mmol)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、酢酸エチル(50ml)と水(50ml)との間で分配した。分離してから、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をSiO(酢酸エチル/アセトン2:1)上でクロマトグラフィー処理し、標題化合物を固形物として単離した。収率:95mg(0.22mmol)18%。
1H−NMR (400 MHz, CDC1, δ):2.21, 2.26, 3.72, 3.86, 3.90, 4.88, 4.93, 4.94, 4.99, 6.72, 6.76, 6.80, 6.84, 7.02, 7.07, 7.10, 7.25, 7.45, 7.48, 7.66, 7.69, 8.12。
質量(エレクトロスプレー)(M+1):421
【0037】
生物学的試験
菌株:ヘリコバクターピロリ参考菌株NCTC 11 637(National Type Culture Collection, Solna中のSmittskyddsinstitutetから、Sweden)、抗生物質感受性参考菌株
物質:実施例1.2で製造したもの
【0038】
ヘリコバクターピロリを、37℃の微好気性条件下で3日間、90mmの直径を有する血液寒天プレート上で成長させた。細菌をPBS(リン酸緩衝液生理食塩水)中で約10cfu/mlに懸濁した。約2mlの懸濁液を一つの寒天プレートに加え、寒天表面上に均一に広げた。オーバーフローを、シリンジで除去した。直径3mmの小さいホール状のウェルを、寒天を除去することによって、寒天プレート中に作った。プレート当たり3つのウェルを作った。濃度100000μg/mLを有する本発明の化合物の保存溶液を製造した。溶液30μlをウェルに加えた。ウェル周辺の阻止域について調べる前にプレートを4日間インキュベートした。

Claims (23)

  1. 式I
    Figure 2004508295
    (式中、Rは、水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、ベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、
    Xは、
    Figure 2004508295
    又は単結合であり、
    Yは、−(CH−、−(CH−O−(CH−、又は単結合であり、そして
    m、n及びpは、整数であり、独立して1〜10から選ばれる)
    の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは鏡像異性体。
  2. 及びRが、水素であり、
    が、ベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、
    Xが、
    Figure 2004508295
    又は単結合であり、
    Yが、−(CH−又は単結合であり、そして
    nが、1〜10の整数である請求項1記載の式Iの化合物。
  3. 1−ニトロオキシメチル−(5−メトキシ)−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾール又は1−ニトロオキシメチル−(6−メトキシ)−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールである請求項2記載の式Iの化合物。
  4. 式III
    Figure 2004508295
    (式中、Rは、水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、ベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、そして
    は、ハロゲンであり、例えばクロリドである)
    の化合物を、標準条件下、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、硝酸銀と反応させて式I(式中、
    は水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、ベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、そして
    X及びYはそれぞれ独立して単結合である)
    の化合物を得る工程からなる、請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iの化合物の製造方法。
  5. 式V
    Figure 2004508295
    (式中、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、ベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、
    Bは、−Br又は−Clであり、
    Xは、
    Figure 2004508295
    であり、
    Yは、−(CH−、−(CH−O−(CH−又は単結合であり、そして
    m、n及びpは整数であり、独立して1〜10から選ばれる)
    の化合物を標準条件下、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、硝酸銀と反応させて式I(式中、
    は水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、水素又はC〜Cアルキルであり、
    Xは、
    Figure 2004508295
    であり、
    Yは、−(CH−、−(CH−O−(CH−又は単結合であり、そして
    m、n及びpは整数であり、独立して1〜10から選ばれる)
    の化合物を得る工程からなる請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iの化合物の製造方法。
  6. 治療に使用するための請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iの化合物。
  7. 活性成分として請求項1〜3のいずれか一項記載の少なくとも一つの式Iの化合物を、医薬上許容しうる希釈剤又は担体と組み合わせて含有する医薬処方物。
  8. ヘリコバクターピロリによる感染症を含めた状態の治療又は予防する医薬を製造するための請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。
  9. ヘリコバクターピロリによる感染症関連の状態を治療又は予防するための方法であって、このような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iの化合物の有効量を投与することからなる方法。
  10. 式III
    Figure 2004508295
    (式中、Rは、水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、ベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、そして
    は、ハロゲン、例えばクロリドである)の化合物。
  11. 式V
    Figure 2004508295
    (式中、Rは水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、水素又はC〜Cアルキルであり、
    は、ベンゾイミダゾール部分の5位の炭素原子又は6位の炭素原子に結合したメトキシであり、
    Bは、−Br又は−Clであり、
    Xは、
    Figure 2004508295
    であり、
    Yは、−(CH、−(CH−O−(CH−、又は単結合であり、そして
    m、n及びpは、整数であり、独立して1〜10から選ばれる)の化合物。
  12. 細菌感染症の予防又は治療において、同時に、別々に又は連続して使用するため単一又は別々の剤形中に請求項1〜3のいずれか一項記載の少なくとも一つの式Iの化合物及び少なくとも一つの他の抗菌化合物を、場合により一つ又はそれ以上の医薬上許容しうる希釈剤又は担体と一緒に含有する医薬の組合せ。
  13. 少なくとも他の抗菌化合物が、β−ラクタム抗生物質、マクロライド、テトラサイクリン、アミノグリコシド及びキノロンのいずれか一つから選ばれる請求項12記載の医薬の組合せ。
  14. 細菌感染症の予防又は治療において、同時に、別々に又は連続して使用するため、単一又は別々の剤形において請求項1〜3のいずれか一項記載の少なくとも一つの式Iの化合物及び少なくとも一つのNSAIDを含有する医薬の組合せ。
  15. NSAIDが、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ケトプロフェン、メフェナム酸、フルニキシン、フルフェナム酸及びニフルム酸のいずれか一つから選ばれる請求項14記載の医薬の組合せ。
  16. 医薬処方物の形態の請求項12〜15のいずれか一項の医薬の組合せ。
  17. 細菌感染症を治療又は予防する医薬を製造するための請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の使用であって、前記医薬が少なくとも一つの他の抗菌剤と組み合わせて投与するのに適した前記使用。
  18. 細菌感染症を治療又は予防する医薬を製造するための請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の使用であって、前記医薬が少なくとも一つのNSAIDと組み合わせて投与するのに適した前記使用。
  19. 細菌感染症を治療又は予防する医薬を製造するためのNO放出PPIの使用。
  20. 細菌感染症の予防又は治療において、同時に、別々に又は連続して使用するため、単一又は別々の剤形中に少なくとも一つのNO放出PPI及び少なくとも一つの他の抗菌化合物を含む医薬組成物。
  21. 細菌感染症の予防又は治療において、同時に、別々に又は連続して使用するため単一又は別々の剤形中に少なくとも一つのNO放出PPI及び少なくとも一つのNSAIDを含む医薬組成物。
  22. NO放出PPIを少なくとも一つの抗菌化合物と組み合わせてなるキット。
  23. NO放出PPIと少なくとも一つのNSAIDを組み合わせてなるキット。
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