KR100196240B1 - 페닐아세트산 유도체를 이용한[2-(2,6-(디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 페닐아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 상응하는 용도에 관한 것이다. 이들 유도체는 일반식(Ⅲ)으로 나타낼 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 메틸, 에틸 또는 프로필라디칼이거나, 또는 R2와 R3은 - (R2--- R3) - 으로 나타낸 바와 같이 함께 결합하여 - (CH2)n - 라디칼(여기서, n은 4 또는 5이다)을 형성한다.
본 발명의 방법은 디클로펜악 염과 일반식 X - CH2- COO - CR1R2R3의 상응하는 알킬 할로아세테이트(여기서, X는 Cl 또는 Br이다)를 균질한 매질 속에서 반응시킴을 포함한다. 본 발명의 유도체를 무수 매질 속에서 산으로 처리함으로써 [2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산을 제조하는데 사용한다. 당해 유도체는 진동제 또는 소염제로서의 치료 활성을 갖는다.

Description

페닐아세트산 유도체를 이용한 [2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산의 제조방법
본 발명은 페닐아세트산 유도체, 특히 진통 특성 및 소염 특성이 있는 것으로 공지된 화합물이고, 통상적으로 디클로펜악(dic1ofenac)으로 공지되어 있는 [2 - (2,6 - 티클로로아닐리노)페닐]아세트산의 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상술한 유도체의 제조방법 및 진통 특성과 소염 특성을 갖는 것으로 공지된 [2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산을 제조하는데 있어서의 이의 용도애 관한 것이다.
디클로펜악[구조식(Ⅰ)]은 1960년대 이래로 진통 특성 및 소염 특성을 갖는 것으로 공지된 생성물인데, 이는 나트륨 염 형태로 경구 투여, 직장 투여 및 비경구 투여하는데 광범위하게 사용되어 왔다. 이의 몇 가지 부작용(주로, 위장 문제)으로 인해, 진통 특성 및 소염 특성을 유지시키거나 증진시키면서 부작용이 감소하고 다른 투여 형태(예; 국소투여)로 투여할 수 있는 디클로펜악 유도체를 제조하기 위한 많은 시도가 있어 왔다. 치료학 분야에서 사용되는 디클로펜악 유도체 중의 하나인 [2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산[구조식(Ⅱ)]이 1984년에 유럽특허 제0 119 932호에 처음으로 소개되었다. 그럼에도 불구하고, 부작용이 거의 또는 전혀 없고 투여 방법이 우수하며 진통 특성 및 소염 특성이 우수한 약제의 발명 및 제조가 현대의 치료의학 분야에서 여전히 중요한 과제로 존재하고 있다.
구조식(Ⅱ)의 [2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산의 제조방법은 카복실산 에스테르에 존재하는, 개질되지 않은 유리 카복실산 그룹을 제공하는 화학적 단점을 나타낸다. 당해 문제점을 해결하기 위해 2가지 해결책, 다시 말하면, (a) 구조식(Ⅱ)의 벤질 에스테르를 가수소분해시키는 방법(유럽 특허 제0 119 932호)과 (b) 용매로서 아세토니트릴을 사용하여 불활성 대기 중에서 구조식(Ⅱ)의 특정 에스테르를, 클로로메틸실란과 무수 요오드화나트륨으로부터 동일 반응계 내에서 제조한 요오드 트리메틸실란으로 처리하는 방법(유럽 특허 제2 020 146호)이 제안되었다. 또한, 이러한 에스테르는 불균질한 매질 및 상전이 조건하에서 반응시켜 디클로펜악으로부터 제조한다(유럽 특허 제2 020 145호).
방법 (a)와 관련하여, 유럽 특허 제2 020 146호에 언급되어 있는 바와 같이 가수소분해 공정의 주요 단점은 가압된 기체 및 수소와 촉매의 산업적 사용에 수반되는 위험을 제거하기 위해 특수 장치를 필요로 한다는데 있다. 또한, 방법의 실행 가능성은 가수소분해되기 쉬운 구조식(Ⅱ)의 에스테르, 더욱 엄밀하게 벤질 에스테르의 사용에 국한된다.
방법 (b)는 방법 (a)에 내재하고 있는 문제점에 대한 해결책을 명백하게 제시하긴 하나 비교적 가격이 비싼 클로로트리메틸실란 및 요오드화나트륨을 반응물로서 사용하고 독성이 높은 아세토니트릴을 용매로서 사용한다. 또한, 부산물 또는 용매의 혼합물(예, 아세토니드릴/물)은 폐기 문제를 야기시킨다.
상술한 기술내용으로부터 [2 - (2,6 - 디클로로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산을 산업적 규모로 제조하는데는 여전히 심각한 기술적 문제점을 안고 있음을 알 수 있다.
본 발명의 목적은 일반식(Ⅲ)의 3급 알킬 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물을 제공하는 것이다.
상기 식에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 메틸, 에틸 또는 프로필 라디칼이거나, R2및 R3은 - (R2--- R3) - 으로 나타낸 바와 같이 함께 결합하여 - (CH2)n - 라디칼(여기서, n은 4 또는 5이다)을 형성할 수 있으며, 단, R1, R2및 R3이 모두 CH3인 경우는 제외한다.
R1이 메틸이고 R2및 R3이 둘 다 에틸인 생성물과 R1이 메틸이고 R2와 R3이 결합하여 - (CH2)5- 라디칼을 나타내는 생성물이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명의 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 진통제 또는 소염제로서 사용하기 위한 상술한 생성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 치료학적 유효량의 상술한 생성물 중의 하나와 적당량의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공할 뿐만 아니라 진통제 또는 소염제를 제조하기 위해 상기 생성물을 사용하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은, 반응을 출발 화합물이 용해될 수 있는 비양성자성 용매의 존재 하에 균질한 매질 속에서 수행함을 특징으로 하여, 디클로펜악 나트륨 또는 칼륨염을 일반식 X - CH2- COO - CR1R2R3의 상응하는 알킬 할로아세테이트(여기서, X는 염소 또는 브롬이다)와 반응시켜 R1, R2및 R3이 동일하거나 상이하며 메틸, 에틸 또는 프로필 라디칼을 나타내거나, R2와 R3이 - (R2--- R3) - 로 나타낸 바와 같이 함께 결합하여 - (CH2)n - 라디칼(여기서, n은 4 또는 5이다)을 나타내는 일반식(Ⅲ)의 3급 알킬 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물을 제조하는 방법들 제공하는 것이다.
상술한 방법의 바람직한 양태로는 구조식(Ⅰ)의 디클로펜악의 나트륨염들 극성이 큰 비양성자성 용매(예; 디메틸포름아미드)의 존재 하에 약간 과량의 상응하는 3급 알킬할로아세테이트(예; 3급 - 부틸, 1 - 에틸 - 1 - 메틸프로필 또는 1 - 메틸사이클로 헥실의 클로로아세테이트)와 반응시킨다. 반응은 50 내지 70℃의 온도에서 수행하는 편이 바람직하다. 반응 말기에, 실온으로 냉각시키고 과량의 물을 가하여 대부분의 목적하는 생성물을 침전시킨 다음 여과하여 분리한다. 지방족 탄화수소형 용매(예; 석유 에테르)로 재결정화시켜 정제하던, 융점이 명확하고 매우 순수한 생성물이 수득된다.
이들의 고유의 치료학적 유용성 이외에도, 일반식(Ⅲ)의 3급 알킬 에스테르는 또한 진통제 및 소염제로서 시판되고 있는 구조식(Ⅱ)의 [2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산을 제조하기 위한 합성 중간체로서도 유용하다. 이와 같이, 본 발명의 목적은 또한 R1, R2및 R3이 메틸, 에틸 또는 프로필 라디칼이거나, R2와 R3이 - (R2--- R3) - 으로 나타낸 바와 같이 함께 결합하여 - (CH2)n - 라디칼(여기서, n은 4 또는 5이다)을 형성하는 일반식(Ⅲ)의 3급 알킬 에스테르를 용매 속에서 산 또는 산의 혼합물로 처리함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅲ)의 3급 알킬 에스테르 또는 이의 용매화물로부터 구조식(Ⅱ)의 산을 제조하기 위해 일반식(Ⅲ)의 유도체를 사용차는 방법을 제공하는 것이다. 당해 방법의 바람직한 양태로는 반응을 무수 매질 속에서 수행하고, 산으로서 퍼플루오르화 수지에 결합된 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 황산, 염산, 메탄설폰산, p - 톨루렌 설폰산 또는 설폰산을 사용하며, 용매로는 산 또는 산 자체의 혼합물이나 탄화수소(예; 톨루엔), 할로겐화 탄화수소(예; 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드), 케톤(예; 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤) 또는 에테르(예; 메틸 3급 - 부틸에테르 또는 디옥산)를 사용한다. R1, R2및 R3이 모두 CH3인 출발 생성물의 경우가 특히 바람직하다.
바람직한 반응 조건하에서, 일반식(Ⅲ)의 3급 알킬에스테르를 - 10℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 반응시키고, 산(예; 용매로서 산 또는 산 자체의 혼합물을 사용하여)을 다소 과량으로 사용한다. 생성물의 바람직한 분리 방법은 실온에서 과량의 물을 가하여 사용된 산을 희석시킨 다음, 필요할 경우, 사용된 용매를 농축시킨 후 여과하여 최종 생성물을 분리시키고 물 또는 적절한 용매로 세척하는 것이다. 반응을 수지에 결합된 산을 사용하여 수행하는 경우, 첫 번째 단계에서 반응 생성물의 용해도 조건하에서 여과하여 수지를 제거한다. 당해 방법의 최종 단계는 생성물을 적절한 용매(예; 탄화수소 또는 에스테르)로 재결정화시켜 정제하는 것이다.
유럽 특허 제2 020 146호에 기술되어 있는, 출발 생송물로서 알킬(직쇄 또는 측쇄) 또는 아릴알킬 에스테르를 사용하여 [2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산을 제조하는 방법과는 달리, 본 발명의 방법은 3급 알킬 에스테르에 대해 특이적이다. 따라서, 메틸(- COOCH3) 에스테르, 1급 알킬(- COOCH2R) 에스테르, 2급 알킬(- COOCHR2) 에스테르, 모노아릴 알킬(- COOCH2Ar) 에스테르 및 기타의 가능한 에스테르와는 달리 본 발명의 방법에 사용되는 일반식(Ⅲ)의 3급 알킬 에스테르는 바람직하게는 무수 매질 중에서의 산 처리에 의한 제거 반응을 매우 특이적인 방식으로 일으킨다. [2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산(Ⅱ)의 제조방법과 같은 특정한 경우, 구조식(Ⅱ)의 분자 중에 개질되지 않는 1급 알킬 에스테르 그룹이 존재한다는 측면에서 이러한 고도의 특이성이 매우 유용하다. 따라서, 본 발명의 방법은 구조식(Ⅱ)의 산을 매우 높은 순도 및 매우 높은 수율(몇몇 경우에는 50% 이상)로 제조할 수 있다. 또한, 사용된 반응물도 통상의 저가 산이며, 제거될 부산물도 독성이 없고 제거가 용이한(휘발성) 알켄이다. 본 발명의 방법에 의해 수득되는 다른 신규한 이점은 당해 방법을 산업적 규모의 공정으로 용이하게 전환시킬 수 있고, 반응 조건이 완화하고 안전하여 위험하지 않으며, 복잡한 기술을 포함하지 않는다는 점이다.
[실시예]
[실시예 1]
3급 - 부틸[2 - 2,6(디클로로아닐리노)페닐]아세톡시 아세테이트[R1, R2및 R3이 모두 CH3인 일반식(Ⅲ)의 화합물]의 제조
나트륨 디클로펜악 10g을 질소 대기 하에 디메틸포름아미드(DMF) 70ml에 용해시키고, 온도를 50 내지 70℃로 상승시킨다. 이어서, 3급 - 부틸 클로로아세테이트, 5.6g을 가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 반응을 계속시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과량의 물을 가한다. 수득된 생성물을 여과하고 건조시켜 3급 - 부틸[2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세테이트를 85%의 수율로 수득한다. 융점; 89.5 - 91.5℃(석유 에테르로부터 재결정화시킴).
[실시예 2]
1 - 에틸 - 1메틸프로필[2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세테이트[R1이 CH3이고 R2및 R3이 CH2CH3인 일반식(Ⅲ)의 화합물]의 제조
3급 - 부틸 클로로아세테아트를 1 - 에탈 - 1 - 메틸프로필클로로아세테이트(문헌[참조; Org. Synth. Coll. Vol. Ⅲ, p. 142 - 4]에 기술되어 있는 합성 방법에 따라 미리 제조함)로 대체한다는 점을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하여 융점이 78.5 - 80℃인 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 3]
1 - 메틸사이클로헥실 [2 - (2,6 - 디클로로아닐니로)페닐]아세톡시아세테이트[R1이 CH3이고 - (R2, R3) - 가 - (CH2)5- 인 일반식(Ⅲ)의 화합물]
3급 - 부틸 클로로아세테이트를 1 - 메틸사이클로헥실 클로로아세테이트(문헌[참조; Org. Synth. Coll. Vo1. Ⅲ, p. 142 - 4]에 기술되어 있는 합성 방법에 따라 미리 제조함)로 대체 한다는 점을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하여 융점이 60 - 62℃인 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 4]
[2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐] - 아세톡시아세트산(Ⅱ)의 제조
3급 - 부틸[2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐)아세톡시아세테이트 10g을 질소 대기 하에 실온에서 트리플루오로아세트산 37g 중에서 교반한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에서 혼합물을 증발 농축시키고 잔류물을 물에 분산시킨다. 여과하고 세척한 다음 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 76%의 수율로 수득한파 융점 149.5 - 151℃(톨루엔으로부터 재결정화시킴).
유사한 시험으로, 3급 - 부틸[2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세테이트 10g을 50℃에서 2시간 동안 무수포름산 34g으로 처리하면 표제 화합물을 51%의 수율로 수득한다

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅲ)의 유도체를 용매 속에서 산 또는 산의 혼합물로 처리함을 특징으로 하여, [2 - (2,6 - 디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 메틸, 에틸 또는 프로필라디칼이거나, R2와 R3은 - (R2--- R3) - 으로 나타낸 바와 같이 함께 결합하여 - (CH2)n - 라디칼(여기서, n은 4 또는 5이다)을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 처리과정을 무수 매질 속에서 수행하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 산이 퍼플루오르화 수지에 결합된 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 황산, 염산, 메탄설폰산, p - 톨루엔설폰산 또는 설폰산인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 용매가 산 또는 산 자체의 혼합물이거나, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 케톤 또는 에테르형 용매인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1, R2및 R3이 모두 CH3인 방법.
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