JPS6058909B2 - プロピオン酸誘導体およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 １Ｓ−ＣＨ−℃Ｈ−℃００Ｒ３ 「゛〔 、ＣＨ。

＼入ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−一ーＮ−、（゛ＣＨ３ 〔 I 〕 （但し、Ｒ”はメトキシフェニル基、Ｒ’は低級脂肪族
アシル基、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を表わ
す）で示される新規プロピオン酸誘導体およびその薬理
的に許容し得る塩、並びにそれらの製法に関する。

本発明の化合物〔１〕は血圧降下作用を有する有用な医
薬化合物である。

例えば、上記一般式〔１〕において、Ｒ１がＰ−メトキ
シフェニル基であると共にＲ２がアセチル基であり更に
Ｒ３が水素原子である化合物、並びにＲ１がＰ−メトキ
シフェニル基であると共にＲ２がアセチル基でありＲ３
がメチル基てある化合物を３０ｍ９１ｋ９の投与量でＳ
Ｄ系ラットに静脈内投与するとこれら化合物は各々３５
ＴｎｍＨｇ１４６ＴｎＨｇの血圧降下作用をそれぞれ示
す。前記一般式〔１〕で示される本発明の化合物の好ま
しい例としては、例えばＲ１がＯ−メトキシフェニル基
、ｍ−メトキシフェニル基、Ｐ−メトキシフェニル基の
如きメトキシフェニル基、Ｒ２がアセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基の如き炭素数２乃至４個の脂肪族ア
シル基、更にＲ３が水素原子又はメチル基、エチル基、
プロピル＊＊基、イソプロピル基、ブチル基の如き炭素
数１乃至４個の低級アルキル基である化合物をそれぞれ
あげることが出来る。

本発明化合物〔１〕を医薬として使用するに際しては、
遊離塩基のまま、或は例えばシユウ酸塩、コハク酸塩、
酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩のような有機酸塩、
あるいは例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩のよ
うな無機酸塩等の薬理的に許容し得る酸塩”の形で使用
することができる。更に本発明の化合物〔１〕は、適当
な賦形剤、結合剤と、経口もしくは非経口投与に適した
成型製剤に変えて用いることができ、適当な賦形剤とし
ては例えばゼラチン、乳糖、ブドウ糖、食塩、でん粉、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油等があげら
れる。

成型製剤としては例えば裸錠、コーティング錠、ビル、
カプセル、顆粒剤の如き固形剤や、溶液剤、けん濁剤、
乳剤の如き液剤等があげられる。上記本発明の化合物〔
１〕は、例えば下記反応式に従つて製することができる
。

（１）法 （但し、上記反応式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同
一意味を表わし、Ｒ４はアミノ基の保護基、Ｒ５は上記
Ｒ３において同基が低級アルキル基である場合を表わし
、Ｒ６ＣＯは上記Ｒ２において同基が低級脂肪族アシル
基である場合を表わす。

更にＸ１はハロゲン原子、Ｘ２は水酸基または水酸基に
おける反応性残基、Ｘ３は水酸基またはカルボキシル基
における反応性残基を表わす）すなわち（１）法によれ
ば、本発明の化合物〔１〕はアミノ基の保護された、２
一低級脂肪族アシルオキシー３−メトキシフェニルー３
−（０−アミノフェニル）チオ−プロピオン酸類化合物
〔■〕とジメチルアミノエチルハライド〔■〕とを反応
させて、アミノ基の保護された２一低級脂肪族アシルオ
キシー３−メトキシフェニルー３−（０一（２−（ジメ
チルアミノ）エチルアミノ）フェニル）チオ−プロピオ
ン酸類化合物〔■〕を製し、ついで該化合物〔■〕から
アミノ基の保護基を脱離させることにより製することが
できる。また（Ｉｉ）法によれば化合物〔１−Ａ〕は、
アミノ基の保護された２−ヒドロキシー３−メトキシフ
ェニルー３−（０−アミノフェニル）チオ−プロピオン
酸〔■−Ａ〕と上記化合物〔■〕とを反応させて２−ヒ
ドロキシー３−メトキシフェニルー３−（０−（２−（
ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニル）チオ−プロ
ピオン酸〔■−Ａ〕を製し、これに化合物〔■〕を反応
させてアミノ基の保護された２−ヒドロキシー３−メト
キシフェニルー３−（０−（２−（ジメチルアミノ）エ
チルアミノ）フェニル）チオ−プロピオン酸低級アルキ
ルエステル〔■−Ａ〕を製し、これに化合物〔■〕を反
応させてアミノ基の保護された２一低級脂肪族アシルオ
キシー３−メトキシフェニルー３−（０−（２−（ジメ
チルアミノ）エチルアミノ）フェニル）チオ−プロピオ
ン酸低級アルキルエステル〔■−Ａ〕を製したのち、該
化合物〔■−Ａ〕からアミノ基の保護基を脱離させるこ
とにより製することができる。

更に化合物〔１−Ｂ〕は上記により得られたアミノ基の
保護された、２一ヒドロキシー３−メトキシフェニルー
３−（０−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フ
ェニル）チオ−プロピオン酸〔■−Ａ〕と上記化合物〔
■〕とを反応させてアミノ基の保護された、２一低級脂
肪族アシルオキシー３−メトキシフェニルー３−（イ）
−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニル）
チオ−プロピオン酸〔■一Ｂ〕を製したのち、該化合物
からアミノ基の保護基を脱離させることにより製するこ
とができる。上記一般式において、Ｒ４で示される保護
基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基の如きアラルキル
オキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｔ−
ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニ
ル基、２−ヨードエチルオキシカルボニル基、２・２・
２−トリクロロエチルオキシカルボニル基の如きハロゲ
ソ原子置換または非置換低級アルキルオキシカルボニル
基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基の如き
ハロゲン原子置換アセチル基、ベンジル基、トリフェニ
ルメチル基の如きアルラルキル基、ビニルオキシカルボ
ニル基等があげられる。以下、本発明の反応を上記反応
式に従つて詳細に説明する。

（１） 〔■〕＋〔■〕→〔■〕および〔■−Ａ〕＋〔
■〕→〔■−Ａ〕本発明において出発物質〔■〕として
は、例えばジメチルアミノエチルブ七ミド、ジメチルア
ミノエチルクロリド等があげられる。

上記出発物質〔■〕（または〔■−Ａ））と〔■〕との
反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施するのが好
ましい。脱酸剤としては、例えは水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム
の如き炭酸アルカリ金属、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラーナの如きアルカリ金属アルコラート、水素
化リチウム、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金
属等を、また反応溶媒としては例えばメタノール、エタ
ノールの如き低級アルカノール、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド等をそれぞれ使用
し得るが、とりわけ脱酸剤として水酸化カリウムを用い
、ジメチルスルホキシド中で反応を実施するのが好まし
い。反応は室温（２０〜３０′Ｃ）付近にて好適に進行
する。

（２） 〔■−Ａ〕＋〔■〕→〔■−Ａ〕原料化合物〔
■〕としては、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールの如き低級アルカノール、ジ
アゾメタン、ジアゾエタンの如きジアゾ低級アルカン等
があげられる。

これら原料化合物〔■〕と、化合物〔■−Ａ〕との反応
は通常のカルボン酸の低級アルキルエステル化法に従つ
て実施することができる。

例えば化合物〔■−Ａ〕を、上記低級アルカノール〔■
〕と酸性試薬の存在下もしくは非存在下に反応させる（
以下第１法と称する）か、あるいは該低級アルカノール
〔■〕とチオニルハライドの存在下に反応させる方法（
以下、第２法と称する）、更に等モル量のジアゾ低級ア
ルカンと反応させる方法（以下、第３法と称する）等に
より好適に実施することができる。上記第１法において
酸性試薬としては塩酸（又は塩化水素）、硫酸の如き鉱
酸、Ｐ−トルエンスルホン酸の如き有機酸等を用いるこ
とができるが、とりわけ塩化水素を用いるのが好ましく
、反応は室温乃至加温下（１０℃〜６０℃）に好適に進
行する。また第２法において、チオニルハライドとして
は例えばチオニルクロリド、チオニルプロミド等を用い
ることができる。反応は低級アルカノール〔■〕に、化
合物〔■−Ａ〕に対して概ね等モル量のチオニルハライ
ドを冷却下（０℃以下）に加え、均一な溶液とし、これ
に化合物〔■−Ａ〕を室温乃至それ以下（約０にＣ〜２
００Ｃ）で加えてて放置することにより実施することが
できる。更に第３法のジアゾ低級アルカン〔■〕を用い
る場合は溶媒として、エーテル、テトラヒドロフラン、
メタノール、エタノノールの如きを用いるのが適当であ
り、反応は約−１０′Ｃ〜３０℃付近にて好適に進行す
る。３） 〔■−Ａ〕＋〔■〕→〔■−Ａ〕、〔■−Ａ
〕＋〔■〕→〔■−Ｂ〕原料化合物〔■〕としては、例
えは酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、等の低級脂
肪族およびそのカルボキシル基における反応性誘導体と
しては上記低級脂肪酸の酸ハライド、酸無水物等があげ
られる。

上記原料化合物〔■〕と化合物〔■−Ａ〕または〔■−
Ａ〕との反応に際し、原料化合物〔■〕として低級脂肪
酸を用いる場合には、例えばポリリン酸、無水リン酸、
濃硫酸の如き脱水剤の存在下に反応を実施するとよい。

この場合、反応は、室温乃至還流条件下、とりわけ還流
条件下て好適に進行し、反応溶媒としては例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等を適宜使用することができる
。また上記低級脂肪酸の酸無水物、酸ハライドを用いる
場合には反応は脱酸剤の存在下に実施するのが望ましい
。

脱酸剤としては、例えばピリジン、トリアルキルアミン
（トリメチルアミン、トリエチルアミン等）の如き有機
塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカ
リ等を好適に用いることができる。反応は冷却乃至加温
条件（−５０℃〜１００℃）下、とりわけ、室温付近に
て好適に進行する。反応溶媒としては、例えばピリジン
、クロロホルム、ジメチルホルムアミド等の非水性溶媒
の他、原料化合物〔■〕として酸ハライドを用いる場合
には水性溶媒（例えば水）をも用いることができる。（
４） 〔■〕→〔１〕、〔■−Ａ〕→〔１−Ａ〕および
〔■−Ｂ〕→〔１−Ｂ〕かくして得られた化合物〔■〕
、〔■−Ａ〕または〔■−Ｂ〕からのアミノ基の保護基
の脱離反応は該アミノ基の保護基の種類によつて次の如
き方法を採用して実施することができる。

例えば、アミノ基の保護基Ｒ４が、ベンジルオキシカル
ボニル基、Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基で
ある場合には、メタノール、エタノールの如き低級アル
カノール、酢酸、エタノ−ルー塩酸等の不活性溶媒中、
接触還元用触媒の存在下に実施するのが好ましい。接触
還元用触媒としては例えばパラジウムー炭素、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、コロイドパラジウム、白金等の
接触還元反応に常用される触媒を好適に用いることがで
きる。反応は常温常圧乃至加温加圧（２〜５１１ｔｍ１
２０′ｃ〜５０℃）下に好適に進行する。またアミノ基
の保護基Ｒ４が第三級ブチルオキシカルボニル基、第三
級アミルオキシカルボ．ニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ト
リフェニルメチル基である場合には、例えば酢酸一臭化
水素、トリフルオロ酢酸−メタノール等の酸試薬で処理
することにより実施することができ−る。

この場合反応は０よＣ〜５０℃、とりわけ２５℃付近に
て好適に進行する。上記アミノ基の保護基Ｒ４のうち該
保護基が第三級ブチルオキシカルボニル基、第三級アミ
ルオキシカルボニル基、Ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、トリフェニルメチル基である場合には、更
に塩酸、塩化水素−ジオキサン等の酸試薬で処理するこ
とによつても反応を実施することができる。この場合反
応は、０℃〜５０℃とりわけ２５℃付近にて好適に進行
する。かくして生成した化合物〔１〕（および〔１一Ａ
〕、〔１−Ｂ））は例えは反応終了液を濃縮乾固し、得
られる残査につき、抽出、洗浄、再結晶等の公知精製操
作により容易に単離することができる。

本発明によれば化合物〔１〕は、常法により塩交換反応
等の造塩反応に付すことにより、前記薬理的に許容し得
る酸塩へ誘導することができる。

尚、本発明の原料化合物〔■〕は、例えば次の如くして
容易に合成されるものである。すなわち、２−ニトロー
チオーフエノール（１）とβ−（メトキシフェニル）−
グリシド酸低級アル゛キルエステル（２）とを窒素ガス
中５０級Ｃ〜６０℃付近で反応させて２−ヒドロキシー
３−メトキシフェニルー３−（イ）−ニトロフェニル）
チオ−プロピオン酸低級アルキルエステル（３）を製し
、これをアルカリ条件下に硫酸第一鉄て還元することに
より、２−ヒドロキシー３−メトキシフェニルー３一（
０−アミノフェニル）チオ−プロピオン酸低級アルキル
エステル（４）を得ることができる。

この化合物のアミノ基を常法によつて前記アミノ基の保
護基で保護することにより、低級アルキルエステル体（
６）を得ることができ、また上記２−ヒドロキシー３−
メトキシフェニルー３−（０−アミノフェニル）チオ−
プロピオン酸低級アルキルエステル（４）を常法によつ
て加水分解したのち加水分解生成物（５）のアミノ基を
上記同様にアミノ基の保護基て保護することにより、原
料化合物〔■〕のうち遊離カルボン酸型化合物〔■−Ａ
〕を得ることができる。また更に上記低級アルキルエス
テル体（６）又は遊離カルボン酸型化合物〔■−Ａ〕を
前記同様に化合物〔■〕と反応させることにより０一低
級脂肪族アシル体〔■−ａ〕および〔■−ｂ〕を得るこ
とができる。上記原料化合物の製造を式示すれば次の通
りである。（但し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ＣＯおよび
Ｘ３は前記と同一意味を表わし、Ｘは反応性残基を表わ
す。

）実施例１２−ヒドロキシー３−Ｐ−メトキシフェニル
ー３−（０−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）チ
オ−プロピオン酸（スレオ体）０．７ｙを２５％塩酸一
メタノール２０ｍ１に溶解し室温で３紛間放置する。

放置後、減圧濃縮し残査に無水酢酸１．５ｍ１１酢酸１
．５ｍ１を加え１０００Ｃ〜１１０℃で３時間かくはん
する。

反応液を減圧下、濃縮乾固し残査を水に溶かし飽和重曹
水て中和する。析出した油状物をエーテルで抽出しエー
テルを留去する。残査の油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒：クロロホルム）で精製し、２−
アセチルオキシー３−Ｐ−メトキシフェニルー３−（０
−（Ｎ一（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）チオ−プロピ
オン酸メチルエステル（本品はフィッシャー投影式に於
いて、プロピオン酸の２位及び３位におけるヒドロキシ
及び（イ）−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）チ
オ基が互いに反対側に位置しているスレオ型２−ヒドロ
キシ原料化合物と同じ立体配置をもつスレオ型化合物て
ある。）０．５８ｙを無色油状物として得る。収率；７
５％■ν：匙０１：１７５へ１７１０（ｄ−１）マスス
ペクトル；Ｍ＋５８０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ、測定温
度８５℃；２．０７（３Ｈ１Ｓ，．ＣＨ３Ｃ０）、２．
２５（６Ｈ．．Ｓ．．Ｎ（ＣＨ３）２、３．５８（３Ｈ
，，Ｓ１−ＣＯＯＣＨ３）、３．７５（３Ｈ，．Ｓ１０
ＣＨ３）（２） （１）で得た２−アセチルオキシー３
−Ｐ−メトキシフェニルー３−（０−（Ｎ−（２−（ジ
メチルアミノ）エチル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）フェニル）チオ−プロピオン酸メチルエステ
ル（スレオ体）０．８１ｙを２５％臭化水素一酢酸４ｍ
１に溶解し、室温で２１時間放置する。

放置後減圧下に濃縮乾固し残査を水に溶かし、飽和重曹
水で中和する。析出した油状物をエーテルで抽出し、水
洗し乾燥後溶媒を留去する。残査の油状物をイソプロピ
ルエーテル中でシユウ酸塩として結晶化させる。イソプ
ロパノールとイソプロピルエーテルの混液から再結晶す
ることにより２−アセチルオキシー３一Ｐ−メトキシフ
ェニルー３−（イ）−（２−（ジメチルアミノ）エチル
アミノ）フェニル）チオ−プロピオン酸メチルエステル
●シユウ酸塩（スレオ体）０．５２ｙを得る。収率；６
９．５％ Ｍ．Ｐ．ｌＯ８℃〜１２０℃ ＩＲｖ畢嘔３（シユウ酸塩）：３３７０、２４５０、１
７４＼１６５５（Ｃｍ−１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（
シユウ酸塩）：２．１３（３Ｈ１Ｓ．．ＣＨ３Ｃ０−）
、２．８４（６Ｈ，．Ｓ．．Ｎ（ＣＨ３）２）、３．５
６（３Ｈ．．Ｓ１−ＣＯＯＣＨ３）、３．７４（３Ｈ，
．Ｓ１−０ＣＨ３）上記により得られた、２−アセチル
オキシー３−Ｐ−メトキシフェニルー３−（イ）一（２
一（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニル）チオ−
プロピオン酸メチルエステル●シユウ酸塩（スレオ体）
をＳＤ系ラットに静脈内投与することにより、投与量５
ｍ９１ｋ９の場合は３０７７！７７！Ｈｇの血圧降下（
注１）が認められ、この効果は２分間持続し、また、投
与量３０ｍ９１ｋ９の場合５５ｍＨｇの血圧降下が認め
られこの効果は４分間持続した。

（注−１） 血圧測定方法 体重２００（ｌ前後のＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ系雄
性ラットをウレタン（１ｇＩｋ９１．ｐ．）で麻酔して
実験を行なつた。

血圧は右大腿動脈に挿入したポーリエチレン製カニユー
レに圧トランスジュ−サーを接続して測定したポリグラ
フ上に記録した。化合物は生理食塩水に溶解し、左大腿
静脈内に挿入したカニユーレを介して静脈内に投与した
。

（以下、同）実施例２ （１）２−ヒドロキシー３−Ｐ−メトキシフェニルー３
−（０−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）チオ−
プロピオン酸（スレオ体）１．６６ダを無水酢酸１ｍ１
とピリジン３ｍ１に溶解し室温で２時間かくはんする。

反応液を氷水中に注加し、析出する油状物をクロロホル
ムで抽出したのち水洗乾燥する。溶媒を留去し残査をベ
ンゼン、イソプロパノールの混合溶媒から再結晶するこ
とにより、２−アセチルオキシー３−Ｐ−メトキシフェ
ニルー３−（イ）−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニ
ル）チオ−プロピオン酸（スレオ体）１．５０ｙを得る
。収率；８３．７％Ｍ．ｐ．９４７Ｃ〜１０５）Ｃ マススペクトル；Ｍ＋＋１５６７ ■ν？匙０１；２６５へ１７３＼１７０飄１６２０（０
−１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（３Ｈ．．Ｓ
．．ＣＨ３Ｃ０−）、２．６６（６Ｈ．．Ｓ．，Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２）、３．７７（３Ｈ１Ｓ１−０ＣＨ３）本品は
若干の結晶溶媒を含むが精製せず、次工程に用いた。

ぞ）（１）で得られた、２−アセチルオキシー３−Ｐ−
メトキシフェニルー３−（０−（Ｎ−（２−（ジメチル
アミノ）エチル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）フェニル）チオ−プロピオン酸（スレオ体）１．０
７ｆを２５％臭化水素一酢酸３ｍｔ中にとかし室温で２
．時間かくはんし、減圧下濃縮乾固したのち残査を氷水
に溶かし飽和重曹水で中和する。

析出した油状物をクロロホルム抽出し水洗乾燥後溶媒留
去する。得られたガラス状残査をイソプロパノール中で
結晶性のシユウ酸塩とし、エタノール、エーテルの混合
溶媒から再結晶することにより、２−アセチルオキシー
３−Ｐ−メトキシフェニルー３−（０−（２−ジメチル
アミノ）エチルアミノ）フェニル）チオ−プロピオン酸
●１１２シユウ酸塩１１２本和物（スレオ体）０．６７
ｙを得る。収率；７８．４％Ｍ．ｐ．ｌ３４％Ｃ〜１４
０体Ｃ ＩＲｖ岬嶋１３（遊離塩基）：３４５０１２４５０、１
７３５、１６４５（Ｃｍ−１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
；２．２１（３Ｈ．．Ｓ，．ＣＨ３Ｃ０一）、２．７８
（６ＦＩ．．Ｓ．．Ｎ（ＣＨ３）２）、３．８１（３Ｈ
．．Ｓ、−０ＣＨ３）得られた、２−アセチルオキシー
３−Ｐ−メトキシフェニルー３−（イ）−（２−（ジメ
チルアミノ）エチルアミノ）フェニル）チオ−プロピオ
ン酸・１１２シユウ酸塩１１２７ｋ和物（スレオ体）を
ＳＤ系ラットに静脈内投与することにより、投与量３０
ｍ９１ｋ９の場合は３５ＴＷＬＨｇの血圧降下が認めら
れこの効果は１分間持続した。

？考例１ １）２−ニトロチオフェノール３Ｖとトランスー３−（
Ｐ−メトキシフェニル）グリシド酸エチルエステル４．
３ｙを窒素ガス気流中５００Ｃ〜６０℃で６時間加熱か
くはんする。

冷後、反応混合物にエタノールを加え析出する少量のジ
スルフィド体をろ別し、溶媒を留去する。得られた残査
をエーテルに溶解し、重曹水で洗浄後溶媒を留去する。
放置して析出する結晶をろ取しエタノールから再結晶す
ることにより、２−ヒドロキシー３−Ｐ−メトキシフェ
ニルー３ −（０ −ニトロフェニル）チオ−プロピオ
ン酸エチルエステル（本品はフィッシャー投影式に於い
て、プロピオン酸の２位及び３位におけるヒドロキシ及
び（０−ニトロフェニル）チオ基が互いに反対側に位置
しているスレオ型化合物である。）２．６５ダを得る。
収率；３８％ Ｍ．Ｐ．ｌＯｒＣ−１０３゜Ｃ（７０％含水エタノール
から再結晶）（２） （１）で得られた、２−ヒドロキ
シー３−Ｐ−メトキシフェニルー３ −（０ −ニトロ
フェニル）チオ−プロピオン酸エチルエステル（スレオ
体）１２ｇと硫酸第１鉄の結晶８０ダをエタノ−ルー水
（１：１）１４０ｍ１にけん濁し、かくはんし、還流下
にこれに２８％水酸化アンモニウム４１ｍιを３分間を
要して加える。

次いでル分間加熱かくはん後冷却し、水約１００ｍ１を
加えてエーテルで抽出する。エーテル溶媒を濃縮して析
出する結晶をろ取することにより、Ｍ．ｐ．８６℃〜９
０℃の粗結晶１１．５ｙを得る。本品をエタノールから
再結晶することにより、２−ヒドロキシー３−Ｐ−メト
キシフェニルー３ −（０ −アミノフェニル）チオ−
プロピオン酸エチルエステル（スレオ体）８．５ダを結
晶として得る。収率；７７％ Ｍ．ｐ．９４．５℃〜９６゜Ｃ （３） （２）で得られた、２−ヒドロキシー３−Ｐ−
メトキシフェニルー３ −（０ −アミノフェニル）チ
オ−プロピオン酸エチルエステル（スレオ体）８ｙに５
％水酸化ナトリウム１６０ｍ１を加え、水浴上２吟加熱
する。

冷後塩酸を加えて酸性（ＰＨ３〜４）とし、析出する結
晶をろ取しエタノールから再結晶することにより、２−
ヒドロキシー３−Ｐ−メトキシフェニルー３ −（０−
アミノフェニル）チオ−プロピオン酸（スレオ体）６．
２５ダを得る。Ｍ．ｐ．ｌ６ＴＣ〜１７０℃ （４） （３）で得られた、２−ヒドロキシー３−Ｐ−
メトキシフェニルー３ −（０ −アミノフェニル）チ
オ−プロピオン酸（スレオ体）５．８７ｙを１規定水酸
化ナトリウム水溶液１９ｍ１および水８ｍιに溶解し、
これにベンジルオキシカルボニルクロリド３．８ｙのエ
ーテル１８ｍ１溶液と、１規定水酸化ナトリウム水溶液
２３ｍ１をかくはん下に５℃〜１０℃でそれぞれ滴下す
る。

同温度で１．時間かくはん後、塩酸酸性氷水中に注加し
析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗乾
燥したのち溶媒を留去する。得られた残査をイソプロパ
ノールから再結晶することにより、２ーヒドロキシー３
−Ｐ−メトキシフェニルー３一（０ −（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）フェニル）チオ−プロピオン
酸（スレオ体）５．５４ｙを結晶として得る。収率；６
５．２％ Ｍ．ｐ．ｌ４Ｏ℃〜１４２てＣ ＩＲｖ郷ｏ゛：３５２５，３３６０、１７３０、１７１
０（Ｃｗｌ−”）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（
３Ｈ）Ｓ）−０ＣＨ３）、５．１６（２Ｈ）Ｓ）−ＣＨ
２ｐｈ）（５） （４）で得られた、２−ヒドロキシー
３−Ｐ−メトキシフェニルー３−（０−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）フェニル）チオ−プロピオン
酸（スレオ体）１．０ｆをジメチルスルホキシド８ｍ１
に溶解し、粉末水酸化カリウム０．４３ダを加え室温で
１時間かくはんする。

これに２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩０．３
８ｙを加え室温で２鵬間反応させる。反応液を氷水中に
注加し水層をエーテルで洗浄したのち水層を１０％塩酸
てＰＨ４．５とする。析出した油状物をクロロホルムで
抽出し、水洗乾燥後溶媒を留去して得られた残査をイソ
プロピルエーテルから再結晶することにより、２−ヒド
ロキシー３−Ｐ−メトキシフェニルー３−（０−（Ｎ−
（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）フェニル）チオ−プロピオン酸（
スレオ体）０．８ダを得る。収率；７２．３％ Ｍ．ｐ．８ＴＣ−ー１２０℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔 I 〕 （但し、Ｒ＾１はメトキシフェニル基、Ｒ＾２は低級脂
   肪族アシル基、Ｒ＾３は水素原子または低級アルキル基
   を表す。 ）で示されるプロピオン酸誘導体またはその塩。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１はメトキシフェニル基、Ｒ＾２は低級脂
   肪族アシル基、Ｒ＾３は水素原子または低級アルキル基
   、Ｒ＾４はアミノ基の保護基を表す）で示されるアミノ
   基の保護された２−低級脂肪族アシルオキシ−３−メト
   キシフエニル−３−（ｏ−（２−（ジメチルアミノ）エ
   チルアミノ）フェニル）チオ−プロピオン酸類化合物か
   らアミノ基の保護基を脱離し、要すれば生成物をその塩
   とすることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同一意味
   を表す）で示されるプロピオン酸誘導体またはその塩の
   製法。