NO840688L - Roentgenkontrastmidler - Google Patents
RoentgenkontrastmidlerInfo
- Publication number
- NO840688L NO840688L NO840688A NO840688A NO840688L NO 840688 L NO840688 L NO 840688L NO 840688 A NO840688 A NO 840688A NO 840688 A NO840688 A NO 840688A NO 840688 L NO840688 L NO 840688L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bis
- formula
- amino
- hydroxyethyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- -1 methoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N phenyl bromide Natural products BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000008424 iodobenzenes Chemical class 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 5
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFOBTLFHOPRMLS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(Br)C(C(Cl)=O)=C(Br)C(C(Cl)=O)=C1Br UFOBTLFHOPRMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOLVBERXXRQOAT-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-1-N,3-N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(2-methoxyacetyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound COCC(=O)NC=1C(=C(C(=C(C(=O)NCC(CO)O)C=1Br)Br)C(=O)NCC(CO)O)Br AOLVBERXXRQOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCANGVYZWYRVOB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-oxoacetyl chloride Chemical compound NC(=O)C(Cl)=O DCANGVYZWYRVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOYYWCXWUDVCX-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1I YEOYYWCXWUDVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIZQXRXURRIARN-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1I UIZQXRXURRIARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODYPLCHSCOJEIZ-GMYJMXFCSA-N 3-[acetyl(methyl)amino]-n-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-5-[[(2s,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl]amino]benzamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=C(I)C(C(=O)NCCO)=C1I ODYPLCHSCOJEIZ-GMYJMXFCSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOGSFBXBWBTIG-UHFFFAOYSA-N Acetrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I GNOGSFBXBWBTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005216 acetrizoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N adipiodone Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960005223 diatrizoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229960004901 iodamide Drugs 0.000 description 1
- VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N iodamide Chemical compound CC(=O)NCC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029355 iodipamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006335 ioglunide Drugs 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000929 iotalamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 1
- MPRDKCFGCCCCEF-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br.CCN(CC)CC MPRDKCFGCCCCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører ikke-ioniske jod- eller brom-benzenforbindelser egnet for anvendelse som røntgen-kontrastmidler,karakterisert vedat de har formelen:
hvori:
X er et jod- eller brom-atom,
R er et hydrogenatom eller acetyl, raetoksyacetyl eller trifluoracetyl,
m er et helt tall fra 0 til 2,
n er et helt tall fra 0 til 4,
idet summen av m + n er minst lik 2.
og A representerer uavhengig av hverandre en amino-alkoholrest med formel:
hvori:
står for et hydrogenatom,'en C^_g alkylgruppe, eller en mono- eller polyhydroksy ^ alkylgruppe, og
R A „ representerer en mono- eller polyhyroksy C1 . — b, alkylgruppe.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-
kravene.
Forbindelsene er egnet for anvendelse som røntgenkontrast-
midler enten alene eller i blanding med passende bærere.
Jodbenzen-forbindelser med et flertall jodatomer på benzen-
kjærnen, genrelt tre jodatomer for hver benzenkjærne, og en rekke forskjellige andre subsituenter, har vært anvendt i lang tid som røntgenkontrastmidler. De andre substituenter
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
Dårlige originale figurer eller tekst, kopiert på best mulig måte.
er farmakologisk tålbare grupper som tillater tilførsel av forbindelsene til mennesker og dyr. De nevnte substituenter velges generelt på den ene side for å meddele forbindelsene en tilstrekkelig vannoppløslighet for tilførsel av forbindelsene i vandig oppløsning og på den annen side å gi forbindelsene en passende tålbarhet i mennesker.
For dette formål er ikke-ioniske strukturer blitt foreslått, dvs. jodbenzen-derivater med ikke-ioniske substituenter.
I fransk patentskrift 2.053.037 foreslås karbamoyl-jodbenzen-forbindelser som innkluderer totalt minst en N-hydroksyalkylgruppe og minst to hyrdroksygrupper.
Metripzamidier en forbindelse som illustrerer denne klasse men denne forbindelse er funnet å ha en begrenset stabilitet.
Mer nylig er det foreslått andre ikke-ioniske jodbenzen-forbindelser med en hyrdroksyalkylgruppe (se franske patent-skrifter 2.293.919 og 2.354.316).
Formålet for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye forbindelser med en hydroksyalkylgruppe hvor disse forbindelser tåles av godt av mennsker, er meget stabile i vandig oppløsning og lett kan fremstilles til lav pris.
En fordelaktig gruppe av forbindelser med formel (I) består av forbindelser med formel.(Ia):
hvori X, R, A^og har de tidligere angitt betydninger.
En annen fordelaktig gruppe av forbindelser med formelen (I) består av forbindelsene med formel (Ib):
hvori X, og A^har de tidligere angitte betydninger.
Blant forbindelsene med formel (I), (Ia) eller (Ib) fore-trekkes dem hvori aminoalkoholrestene A^ og A^inkluderer minst to hydroksygrupper.
Forbindelsene (I) kan lett fremstilles fra forbindelser (II):
hvori X har den ovennevte betydning, ved en fremgangsmåte som omfa-tfter at man kondenserer en forbindelse med den ovenstående formel (II) et amin med formel (III) : hvori A'^ betegner en gruppe A^med beskyttede hydroksygrupper, til å gi et amin med formel (IV): og eventuellt acyleres aminer (IV) med et syrefluorid med formel R' Cl (V) hvori R' reprsenterer en gruppe R av acyl-typen, til å gi en forbindelse med formel (VI):
hvori A'^ er en gruppe A^hvor hydroksygruppene er beskyttet og n > 0,
eller med en forbindelse med formel (VIII):
hvori A'^ er en gruppe A2med beskyttede hydroksygrupper,
til å gi en forbindelse med formel (IX):
og de beskyttende grupper fjernes.
Som en modifikasjon kan reaksjonssekvensen også reverseres, og i dette tilfellet omfatter fremgangsmåten først at aminet (II) acyleres med et syreklorid med formel (V) til å gi et syre-diklorid med formel (X):
og deretter kondenseres dette syreklorid (X) med amin med formel (III) til å gi en.forbindelse med formel (VI).
Ved en ytterligere modifikasjon kan man istedet for et amin med formel (III) anvende et ubeskyttet amin med formel A^H (XI) og deretter bare beskytte hydroksygruppene.
Som utgangsmaterial er det også mulig å anvende en isoftal-syre-diester med fomel (XII):
hvori R'' er en ^ alkylgruppe, idet denne fremgangsmåte således omfatter og kondensere den nevnte diester med en amin med formel (XI) til å gi en forbindelse med formel
(XIII):
og deretter reduseres i rekkefølge nitrogruppen i forbindelse med (XIII) og benzenkje;rnen halogeneres til å gi en forbindelse med formel (XIV):
som deretter kan avbeskyttes til å gi en forbindelse med f ormel (VI) .
Jodbenzen-forbindelsene (I) er nyttige for konvensjonelle røn.tgenfomål, typisk for angiografi og myelografi.
Brombenzen-forbindelsen med formel (I) anvendes typisk for digitalisert radiografi og spesiellt for digitalisert angiografi .
I tillegg kan brombenzen-forbindelsenene med formelen (I) anvendes i blanding med jodbenzen-forbindelser som enten kan være jodbenzen-forbindelser med formel (I) eller andre jodbenzen-forbindelser. De nevnte andre forbindelser kan typisk være ikke-ioniske-forbindelser som 5-(N-2,3-dihydroksypropyl-N-acetyl-amino)-2,4,6-trijod —N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid og 5-(N-2-hydroksy-propionyl-amino)-2,4,6-trijod -N, N' -bis (1, 3-dihydroksy-2-propyl)' isof talamid, eller ioniske forbindelser som diatrizoinsyre, iotalaminsyre, metri-zionsyre, acetrizoinsyre, jodamid, ioksitalamidsyre, ioglunid, ioksaglinsyre, iokaminsyre, adipiodon og ioglukansyre.
Det er funnet at bruken av blandinger av slike forbindelser gir en større tålbarhet enn jodbenzen-forbindelsen anvendt alene, mens opasiteten er av den samme størrelsesorden.
Dette er av stor interesse da brom vanligvis er billigere enn j od.
I slike blandinger representerer brombenzen-forbindelsen med formel (I) fordelaktig fra 1/2 til 2/1 (molar-basis) av jodbenzen-f orbindelsene .
Oppfinnelsen fører således frem til røntgenkontrastmidler som inkluderer jodbenzen-forbindelser med formel (I), brombenzen-forbindelse med formel (I), blaninger av brombenzen-forbindelse med formel (I) med jodbenzen-forbindelse med formel (I) eller, blanding av brombenzen-forbindelse med formel (I) med andre jodbenzen-forbindelser.
De foretrukne farmasøytiske-former av røntgenkontrastmidlene består av vandige oppløsninger av de nevnte forbindelser.
De vandige oppløsninger inneholder generelt totalt 5-100 g jodbenzen- og/eller brombenzen-forbindelser per 100 ml og den injeserbare mengde av disse oppløsninger kan generelt variere fra 5 ml til 1000 ml.
Eksempler på slike kontrastmiddelblandinger gis i det følgende i illustrerende hensikt.
Blanding A
Blanding B Blanding C Blanding D Blanding E Blanding F
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
I eksemplene bel forbindelsenekarakterisert vedhjelp av tinnsjiktkramotografering (TLC) bestemt med en Merck sikikagel F254 plate med følgende elueringsmidler:
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 5-/N-bis(p-hydroksyetyl)karbamoylmetyl-N-acety] amino/-2 , 4, 6-tri jod -N, N' -bis^bis ((i -hydroksyetyl j^isof talamid.
a) Fremstilling av 5- amino- l, 4, 6- tri. jod- isof talsyre- klorid 1,5 kg 5-amino-2,4,6-trijod-isoftansyre suspenderes med 4,025
liter tionylklorid og 5 ml dimentylfoarmamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 5 timer ved 60°C. Etter avdamping av overskudd av tionylklorid under vakuum, vaskes materialet med 4 liter vann og filtreres deretter og vaskes klart med diisopropyleter. Det resulterende produkt blir så tørket i luften og deretter under vakuum. Utbytte 87.3 %
TLC (elueringsmiddel 1): Rf : 1 (2 % aceton oppløsning)
IR og ^HNMR spektra tilsvarer den viste struktur-nytt
b) Fremstilling av 5- amino- 2, 4, 6- tri jod- N, N',- bis- Zbis-( fr- hydroskyetyl L/ isoftalamid
1,6, kg (2,68 mol) av 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-kloridet oppløses i 4 liter dimetylacetamid i nærvær av 1,13 liter trietylamin (8,04 mol).
Dietanolaminer (775 ml,.8,04 mol) tilsettes gradvis mens temperaturen i reaksjonsblandingen holdes mellom 15 og 20°C. Reaksjonsblandingen omrøres videre over natten ved romtemperatur. Trietylamin-hydrokloridet avsuges på filter og dimetylacetamidet inndampes til tørrhet.
Det resulterende olje oppløses i vann og krystalliseres
over natten ved romtemperatur.
Produktet filtreres og tørkes under vakuum. Utbytte 73,8 %
TLC: Elueringsmiddel 2. Rf: 0,67, 0,63 (nærvær av 2 atropisomerer)
c) Fremstilling av 5- acetamido- 2, 4, 6- trijod- N, N'- bis-Zbis-( ft- acetoksetyll7isoftalamid
5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis/bis( -hydroksyetyl/-isoftalamid)-(1,45 kg, 1,98 mol) oppløses i etylenglykol-dimetyleter (2,2 liter). Etter tilsetning av acetylklorid (1,06 liter,
14,85 mol) oppvarmes oppløsningen ved 8<D°C. Krystallisering foregår spontant når blandingen settes bort over natten ved romtemperatur.
Dette material blir så filtrert og tørket til å gi 1,58 kg produkt. Utbytte 85 %.
TLC: Elueringsmiddel 3 : Rf : 0,25.
d) Fremstilling av N- bis- ( fc- acetoksyetyl) - ct- bromacetamid-wlbj.s- i(^ace t °]S^Xe - )■ .a.m-i-n' ^ydr g^.iQr id 15 g dietanolamin ble gradvis tilsatt til en oppløsning av 0,6 liter eddiksyre mettet ved 20°C med gassformet saltsyre. Oppløsningen settes bort over natten hvoretter den inndampes til tørrhet og opptas i diisopropyleter. Det resulterende produkt frafiltreres og tørkes så under vakuum. Utbytte 96 %.
N-bis- (ft-acetoksyetyl) -<X^-bromo-acetamide
16,9 g (0,070 mol) N-bis-((i-acetoksyetyl) amin oppløses i 65 ml av en oppløsning av dikloretan inneholdende 6,85 g natriumhydrogenkarbonat. Denne oppløsning tørkes ved 50°C
i 1 time. Etter avsugning på filter av det dannede natrium-klorid, tørking over natriumsulfat og filtrering tilsettes 13,7 g (0,068 mol) bromacetylbromid til det resulterende material ved 10 til 15?C etterfulgt av 6,9 g (0,068 mol) trietylamin. Reaksjonsblandingen settes bort over natten ved romtemperatur og trietylamin-hydrokloridbromidet avsuges på sikt filter. ModeriLutene utvunnet på denne måte vakses med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes så til tørr-het til å gi 16,3 g av en olje. Utbytte 77 %.
TLC: etylacetat/metylenklroid (25/25) : Rf : 0,63.
IR og "^HNMR spektra tilsvarer strukturformelen.
e) Fremstilling av 5- ZN- bis- {( i - hydroksyetyl) karbamoyl-metyl- N- acetyl- amino/- 2, 4, 6- tri jod- N, N'- bis- Zbis-( ft- hydroksyetylL/ isoftalamid
200 g 5-acetamido-2 , 4 , 6-trijod-N, N'-bis-/bis-(^-acetoksyetyl_)_/ isoftalamid tilsettes til en supensjon av 5,6 g (0,234 moL) natriumhydrid 340 ml vannfritt dimetylformamid. Etter reaksjon i 1 time tilsettes 72,3 g (0,233 mol) N-bis-(acetoksyetyl)-cC-bromacetamid ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen settes bort over natten og inndampes så til tørrhet.
Den resulterende olje forsepes ved oppløsning i 638 ml 2N natriumhydroksyd (1,366 mol) og 300 ml etanol.
Etter omrøring i 1 time tilsettes vann (3,4 liter) etterfulgt av "Amberlite" IRN77 kationisk-harpiks (1,08 liter). Etter filtrering behandles moderlutene med 1,46 liter IRN78 anionisk-harpiks. Suspensjonen filtreres og væskene inndampes til tørrhet til å gi et hvitt krystalinsk material omkrystallisert fra 700 ml butanol. Utbytte 7 3 %.
TLC: Elueringsmiddel 4 - Rf : 0,2 og 0,25 (atropisomerer).
■*"HNMR og IR anolyse tilsvarer strukturen.;EKSEMPEL 2;Fremstilling av 5-/ bis-( fl- hydroksyetyl) karbamoulmetyl- N-acetyl- aminb/- 2, 4,6-tribrom-N, N'- bi s-/ bi s-( Q- hydroksyetyl)/ isoftalamid ; ;
a) Fremstilling av 5- amino- 2, 4, 6- tribrom- isoftalsyreklorid 5-amino-2,4,6-tribrom-isoftalsyreklorid (500 g, 1,2 mol) ;suspenderes med tionylklorid (3 liter).og dimetylformamid (1 ml). Bladingen kokes under tilbake-løp i 4 timer. ;Etter avdampning av overskudd av tionylklorid vakses materialet med diisopropyleter (2 liter) . Hele produktet utfelles ved tilsetning av petroleter. Dikloridet frafUtreres, vaskes klart med petroleter og tørkes under vakuum. Utbytte 90 %. ;TLC: Elueringsmiddel 7. Rf = 0,9.;b) Fremstilling av 5- amino- 2, 4, 6- tribrom- N, N'- bis-/ bis-( fi- hydroksyetyl)/ isoftalamin ;5-amino-2,4,6-tribrom-isoftalsyreklorid (363 g) oppløses i aceton (380 ml). Dietanomamin (2 36 ml) oppløst i vann (200 ml) og kalium-hydrogenkarbonat (236 g) tilsettes sakte dertil mens' temperaturen i reaksjonsblandingen holdes ved omtrent 20°C. ;Produktet krystalliserer etter omrøring i flere døgn ved romtemperatur . ;Etter filtrering og tørking under vakuum omkrystalliseres produktet fra 1500 ml absolutt etanol. Utbytte 70%.. ;TLC: Elueringsmiddel 7 : Rf = 0,55 og 0,65.;Elueringsmiddel 6 : Rf = 0,48 og 0,52.;c) Fremstilling av 5- acetamido- 2, 4, 6- tribrom- N, N'- bis-/ bis-(( 3- acetoksyetyl)/ isoftalamid ;10 g (0,016 mol) av 5-amino-2,4,6-tribrom-N,N'-bis-/bis-;( -hydroksyetyl^/isoftalamidet oppløses i 20 ml etylenglykol-dimetyleter. Etter tilsetning av 9,52 ml acetylklorid oppvarmes oppløsningen ved 80°C i 45 minutter hvoretter den av-kjøles i romtemperatur og omrøres over natten. Det hvite krytallinske material frafiltreres, vaskes med dietyleter, ;og tørkes så i en ovn. Utbytte 74%.;TLC:. Elueringsmiddel 7 Rf : 0,72 ;Elueringsmiddel 6 Rf : 0,88;d) Fremstillin<g>av 5-/ N- bis-( 6- hydroksyetyl) karbamoyl- metyl-N- acetyl- amino/- 2. 4, 6- tribrom- N, N',- bis-/ bis-( 3- hydroksyetyl)-/ isoftalamid ;5-acetamido-2 , 4, 6-tribrom-N, N' -bis-/bis- (@-asetoksyetyl_)_/ isoftalamid (5 g, 6,2 mol) tilsettes til en suspensjon av NaH (0,299 g, 7,5 mmole) i vannfritt dimetylacetamid (10 ml). ;Etter reaksjon i 1 time (hydrogen utvikles) tilsettes 2,32 g N-bis-({6-acetoksyetyl)-oC-bromacetamid fortynnet i 2 ml DMAC dertil. Reaksjonsblaningen settes bort over natten ved romtemperatur og inndampes så til tørrhet. ;Den resulterende olje forsepes ved oppløsning i 8 ml etanol og 20 ml 2N natriumhydroskyd. Oppløsningen behandles så i rekkefølge med en kationisk-harpiks ("Amberlite" IRN77),og deretter med en anionisk-harpiks ("Amberlite" IRN78). Etter filtrering inndampes væskene til tørrhet. ;Det resulterende material omkrystalliseret fra butanol. Utbytte 7 0%. ;TLC: Elueringsmiddel 7 Rf : 0,35 og 0,40. ;Elueringsmiddel 5 (60/40) Rf : 0,22 og 0,28. ;Bromtritering : 98%.;EKSEMPEL 3■ ;Fremstilling av 5- ZN- tris- ( hydroksymetyl )■- metyl- karbamoyl-metyl- N- acetyl- amino/- 2, 4, 6- tri i od- N, N'- bis- Zbis-( 9- hydroksyetyl/ isoftalamid ; a) Fremstilling av tris( acetoksymetyl) aminometan- hydroklorid ;
100 g tris(hydrokloridmetyl)aminometan-hydroklrid oppløses ved 100°C i 240 g eddiksyreanhydrid og 320 ml eddiksyre. Reaksjonsblaningen oppvarmes ved 100°C i 10 timer og inndampes så til tørrhet. Den resterende olje vakses gjentatte ganger med eter hvoretter den inndampes til tørrhet til å gi 1,44 g av en fargeløs olje (utbytte: 73%). ;^HNMR og IR spektral-analyser tilsvarer strukturet.;b) Fremstilling av N-( tris- acetoksymetyl) metyl- rf- brom-acetamid ;Forbindelsen oppnådd under a) behandles som beskrevet i eksempel 1 (.(.d)(£) til å gi N-(tris-acetoksymetyl)metyl-«C-bromaceta-.-mid med et utbytte på 7 5%. ;''"HNMR og IR ananlyse tilsvarer strukturen.;c) Fremstilling av 5-/ N- tris( hydroksymetyl) metyl- karbamoyl-metyl- N- acetyl- amino/- 2 , 4 , 6- tri jod- N, N' - bis-/ bis- (^- hydroksyetyl L/ isoftalamid ;Metoden beskrevet i eksempel l(e) anvendes under anvendelse;av forbindelsen oppnådd under (b) istedet for N^bic(acetoksyetyl) -c<-brom-acetamid. ;EKSEMPEL 4;Fremstilling av 5-/ N- tris( hydroksymetyl) metyl- karbamoyl- metyl-N- acetyl- amino/ isoftalamid. ;
Forbindelsen oppnås som beskrevet under eksempel 2(d) under anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 3(b) istedet ;for N-bis- (acetoksyetyl) -«K,-bromacetamid.;EKSEMPEL 5;Fremstilling av 5-/ N- bis- ({ 3 - hydroksyetyl) karbamoyl- metyl- N-trif luoracetyl- amino/- 2 , 4, 6- tribrom- N, N' - bis-/ bis- ((^- hydroksyetyl) / isoftalamid ; a) Fremstilling av 5- trifluoracetylamido- 2, 4, 6- tribrom-N, N'- bis-/ bis( fi- trifluor- acetoksyetyl)/ isoftalamid. ;5-amino-2, 4, 6-tribrom-N, N' -bis-/bis- (fi-hydroksyetyl) isof tala-., mid (10 g, 0,16 mol) oppløst i etylenglykol-dimetyleter (20 ml) trifluoracetyleres i nærvær av trifluoreddiksyre-anhydrid (33,6 g, 0,16 mol) ved 80°C i 4 timer. Materialet settes bort over natten ved -10°C til å gi et hvitt bunnfall som vakses med isopropyleter og deretter tørkes i en ovn. ;b) Fremstilling av 5-/ N- bis- ( G- hydroksyetyl) karbamoyl- metyl-N- trifluoracetyl- amino/- 2, 4, 6- tribrom- N, N'- bis-/ bis-( fi- hydroksyetyl)/ isoftalamid ;Forbindelsen oppnås ved at forbindelsen oppnådd under (a);som beskrevet i eksempel l(e).;EKSEMPEL 6;Fremstilling av 5-/ N- bis-( - hydroksyetyl) karbamoyl- metvl-N- trifluor- acetyl- amino/- 2, 4, 6- trijod- N, N'- bis-/ bis- ( 0-hydroksyetyl/ ioftalamid ;
Forbindelsen oppnås beskrevet under eksempel 5 fra 5-amino-2,4, 6-trij od-N, N' -bis-/bis- ((5-hydroksyetylJ_/isof talamid. ;EKSEMPEL 7;Fremstilling av 5-/ N-( 2, 3- dihydroksvpropyl- karbamoyl- metyl)-N- acetyl- amino/- 2 , 4 , 6- tri i od- N, N'— bis- ( 2 , 3- dihydroksypropyl)-isoftalamid ; ;
Forbindelsen oppnås som beskrevet i eksempel 1.;EKSEMPEL 8;Fremstilling av 5-/ N-( 2, 3- dihydroksypropyl- karbamoyl- metvl)-N- acetylamino/- 2, 4, 6- tribrom- N, N'- bis-( 2, 3- dihydroksypropyl) isoftalamid ; ;
Forbindelsen oppnås som beskrevet i eksempel 2. ;EKSEMPEL 9;Fremstilling av 5-/ N- bis-( tf- hydroksyetyl)- karbamoyl- karbonyl-amino/- 2:/ 4 , 6- tri i od- N, N' - bis-/ bis- ($- hydroksyetyl/ isoftalamid ; ;
a) Fremstilling av N- bis-( fl- hydroksyetyl) oksamsyre, kalium-salt ;Kaliumetoksalat (156 g, 1 mol) oppløses i vann (300 ml);og dietanolamin.(150 g, 1,4 mol) tilsettes dertil. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur og deretter i 6 timer ved 50°C hvoretter den får krustalliere i 24 timer. Etter avsugning på filter og vasking med absolutt etanol oppnås en første porsjon (35 g). Etter inndampning av reakjsonsvæskene opptas resten i 250 ml absolutt etanol. Det resulterende bunnfall avsuges på filter og vaskes med absolutt etanol til å gi en annen porsjon (32 g) av produkt, dvs. et totalt utbytte på 32%. ;IR spektrumet samsvarer med strukturen.;b) Fremstilling av N- bis-( fi- acetoksyetyl) oksamsyre Frobindelsen oppnådd under (a) (90 g, 0,42 mol) tilsettes ;til 1800 ml eddiksyre mettet gassformet saltsyre. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 48 timer og deretter avsuges uoppløselig material (kaliumklorid) på filter og filtratet inndampes til å gi en olje som krystalliserer. Den opptas i 400 ml isopropyleter og for så krystallisere over natten med omrøring. Det resulterende material avsuges på filter, vaskes med isoprpyleter og tørkes til å gi 75 g produkt, dvs. et utbytte på 69%. ;IR spektrumet samsvarer med strukturet.;c) Fremstilling av N- bis-( fl- acetoksyetyl) oksamsyreklorid Forbindelsen oppnådd under (b) (95 g, 0,28 mol) oppløses i ;tionylklorid (250 ml), og oppløsningen oppvarmes ved 80°C;i 2 timer. Tionylkloridet avdampes og materialet opptas to ganger i 100 ml benzen som fjernes under vakuum til å gi et oljeaktiv konsentrat som anvendes uten ytterligere rensing. ;d) Fremstilling av 2, 4, 6^- tri i od- 3, 5- bis-/ bis- acetoksyetyl) karbamoyl/ anilin ;Til 0,1 mol 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyreklorid oppløst;i 10 ml DMAC tilsettes ved 20-25°C N-bis-(Q-acetksyetyl)amin-hydroklorid (6,8 g, oppnådd under eksempel 1 (d)) og trietylamin (7,7 ml). Etter omrøring 16 timer ved romtemperatur avsuges trietylaminhydrokloridet på filteret og reaksjons-oppløsningen helles utover vann. Den resluterende gummi-aktige substans oppløses i dikloretan hvoretter oppløsningen vakses tp ganger med vann, tørkes og inndampes til tørrhet. Ytbytte 7 0%. ;TLC: Elueringsmiddel 3 Rf : 0,8 og 0,9 (2 isomerer);e) Fremstilling av 5-/ N- bis- ( @>- acetoksyetyl) karbamoyl-karbonyl- amino/^ 2, 4, 6- tri jod- N, N' bis-/ bis- (( 3- acetoksyetyl) / ;isoftalamid ;2,4, 6-tri jod-3, 5-bis-/bis (acetoksyetyl) karbamoy_l/-anilin (91,1 g, 0,1 mol) oppløses i dimetylacetamid og syrekloridet oppnådd under (c) (84 g, 0,3 mol) tilsettes dertil. ;Reaksjonsblandingen holdes under konstant omrøring i 24 timer ved romtemperatur og helles så ut i 750 ml vann + is, og det dannes et gummeaktig bunnfall. Supernatantvæskene helles av og den gummeaktige rest opptas i 250 ml etylen-glykoldimetyleter. Materialet får krystallisere i 24 og avsuges så på filter og tørkes til å gi 85,g produkt, dvs. ;et utbytte på 73,5%.;TLC: Elueringsmiddel 9 Rf : 0,7.;f) Forsepning;Produktet oppnådd under (e) overfor (85 g) oppløses i 2N ;natriumhydroksyd (260 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer, tilsettes vann (1 liter) og "Amberlite" IRN77 kationisk-harpiks (400 ml) tilsettes. Etter filtrering behandles moderlutene to ganger med 3SA aktivkull (2%) i 2 timer ved romtemperatur. Etter filtrering behandles filtratet med "Amberlite" IRN78 anionisk-harpiks (600 ml). Suspensjonen filtreres og væskene avdampes. Det resulterende amorfo-material vaskes met etanol. Etter avsugning på filter og tørking oppnås et hvitt produkt med et utbytte på 47%. ;TLC: Elueringsmiddel 7 Rf : 0,28 og 0,32.;Jod tritrering : 98,5%.;EKSEMPLER 10- 12;Under anvendelse av metoden i eksempel 9, ble forbindelsene angitt i tabell I oppnådd. ;
EKSEMPEL 15;Fremstilling av 5-/ N- bis-( if- hydroksyetyl) ka rbamovlmétyl-N- metoksyacetyl- amino/- 2, 4, 6- tribrom- N, N'- bis-/ bis- ( ft - hydroksyetyl)/ isoftalamid ; ;
a) Fremstilling 53>?5- ( N- metoksyacetyl- amino) - 2, 4, 6- tribrom-isof talsyreklorid ;22,7 gv(o,05 mol) 5-amino-2,4,6-tribrom-isoftalsyreklorid suspendert i 75 ml CHC13i nærvær av 8 ml (o,055 mol) trietylamin tilsettes dråpevis under omrøring ved en temperatur under 10°C til en kloroformoppløsning inneholdende 0,25 mol metoksyeddiksyreklorid. Det sist nevnte fremstilles in situ i CHCl3fra 18,7 ml (0,25 mol) metoksyeddiksyre og 18. ml (0,25 mol) tionylklorid ved omrøring i en time ved en temperatur under 10°C. ;Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløps-temperaturen for kloroform i et døgn inntil fulstendig forsvinning av utgangsmaterialet. Det resulterende material vakses med den fortynnet vandig bikarbonat oppløsning, tørkes og kloroform fasen avdampes til å gi 19,6 g av et hvitt fast stoff (med et ubytte på 74,5%) med et tydelig smeltepunkt på 145°C. ;TLC: Elueringsmiddel Rf = 0,87;b) Fremstilling av 5- metoksyacetyl- amin- 2, 4, 6- tribrom-N, N' - bis-/ bis~(&- hydoksyetyl) / isof talamid ;42 g (o,08 mol) av syrekloridet oppnådd under (a) oppløses i 40 ml aceton. En vandig dietanolamin oppløsning og 0,24 mol kalium-bikarbonat tilsettes gradvis mens temperaturen i reaksjonsblandingen holdes ved omtrent 20°C. Etter flere døgn ved romtemperatur frafiltreres det krystalinske material og vakses gjentatte ganger med dietyleter og tørkes i en ovn. ;c) Fremstilling av 5-( metoksyacetyl- amin)- 2, 4, 6-tribrom- N, N'- bis-/ bis-( ft- acetoksyetyl)/ isoftalamid ;Forbindelsen oppnådd under (b) oppløses i etylenglykol-dimetyleter. Etter tilsetning av acetylklorid oppvarmes oppløsningen ved 80°C i en time. Oppløsningen avkjøles så til romtemperatur. Etter omrøring i flere døgn frafiltreres det krystallinske material, vaskes med dietyl- ;eter og tørkes under vakuum.;d) Fremstilling av 5-/ N- bis-( @- hydroksyetyl) karbamoyl-metyl- N- metoksyacetyl/- 2, 4, 6- tribrom- N, N' - bis-/ bis-(( i - hydroksyetyl) / isof talamid ;Forbindelsen oppnådd under (c) tilsettes til en suspensjon;av NaH i vannfritt dimetylacetamid. Etter reaksjon i en time (hydrogen utvikles) tilsettes N-di(acetoksyetyl) - d-bromacetamid fortynnet i DMAC dertil. ;Reaksjonsblandingen settes bort over natten ved romtemperatur og inndampes så til tørrhet. ;Den resulterende olje forsepes ved oppløsning i etanol med tilsatt 2N natriumhydroksyd. Oppløsningen behandles så ;i rekkefølge med en.kationisk harpiks ("Amberlite"'IRN77);og med en anionisk harpiks ("Amberlite" IRN78). Etter frafiltrering av harpiksen inndampes væskene til tørrhet. ;IR og "*"HNMR spektra er i samsvar med strukturen.
EKSEMPEL 16
Fremstilling av 5-/ N- bis-(^- hydroksyetyl) karbamoyl- metyl-N- metoksyacetyl- amino/- 2, 4, 6- tri i od- N, N'- bis-/ bi s- ( fi -hydroksyetyl) / isoftalamid
Forbindelsen oppnås som beskrevet i eksempel 15.
EKSEMPEL 17
Fremstilling av 5-/ N- tris-( hydroksymetyl) metyl- karbamoyl-metyl- N- acetyl- amino/- 2, 4, 6- tribrom- N, N'- bis-( 2, 3- dihydroksypropyl) isoftalamid
a) Fremstilling av 5- acetamid- 2, 4, 6- tribrom- isoftalsyte-klorid
25,6 ml (0,36 mol) acetylklorid tilsettes dråpevis til en oppløsning inneholdende 110 g (0,24 mol) 5-amino-2,4,6-tribrom-isoftalsyreklorid ved 120 ml dimetylacetamid ved 0°C.
Oppløsningen oppvarmes i 2 timer ved 40°C og omrøres så
ved en romtemperatur. Det hvite produkt som krystalliseres gradvis avsuges på filter etter 16 timer, vaskes med vann hvortil noen få dråper natriumhydroskyd løsning er blitt tilsatt til pH 7, vaskes så med isopropyleter. Utbytte 39,5%.
En yttérligere porsjon oppnås ved utfelling av moderlutene med isblandet vann som gir et totalt utbytte på 83%.
TLC: ved kondensering med propylamin vandrer produktet
til Rf 0,6 i elueringsmiddelet benzen/metyletylketon/maur-syre (50/25/20).
IR og RMN spektra er i samsvar med strukturen.
b) Fremstilling av 5- acetamido, 2, 4, 6- tribrom- N, N'- bis-( 2, 3- dihydroksypropyl) isoftalamid 40 g (0,080 mol) 5-acetamid-2,4,6-tribrom-isoftalsyreklroid oppløst i 40 ml aceton tilsettes dråpevis til en oppløsning av 3-aminopropan-l,2-diol (0,24 mol) i 40 ml vann i nærvær av 0,24 mol kaliumbikarbonat. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Det produkt som krystalliseres ut avsuges på filter og vakses 3 ganger med etanol for å fjerne overskuddet av aminopropandiol.
Produktet oppløses så i metanol under tilbakeløpsbetingelser, de uorganiske salter frafiltreres i varm tilstand og det rensede produkt krystalliseres fra metanol.
c) Fremstilling av 5-/ N- tris-( hydroksymetyl) metyl-karbamoyl- metyl- N- acetyl- amin/- 2, 4, 6- tribrom- N, N'-bis-( 2, 3- dihydroksv- propyl) isoftalamid
Forbindelsen oppnådd som beskrevet i eksempel 4 under anvendelse av forbindelsen oppnådd under (b) istedet for 5-acetamid-2 , 4, 6-tribrom-N, N' -bis-/bis- ( -acetoksyetyl]_/ isoftalamid.
EKSEMPEL 18
Fremstilling av 5-/ N- bis-( if- hydroksyetyl)- karbamoyl- metyl-N- acetyl- amino/- 2, 4, 6- tribrom- N, N'- bis-( 2, 3- dihydroksypropyl) isoftalamid
Forbindelsen oppnåsosom beskrevet i eksempel 2, under anvendelse av 5-acetamido-2,4,6-tribrom-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropyl) isof talamid (eksempel 17b) i stedet for 5-acetamid-2,4, 6-tribrom-N, N' -bis-/bis- ($-acetoksyetyl_)_/isof talamid.
EKSEMPEL 19
Fremstilling av 5-/ N- bis-- hydroksyetyl) karbamoyl- metyl-N- metylacetyl- amino/- 2, 4, 6- tribrom- N, N'- bis-( 2, 3- dihydroksypropyl) isoftalamid
a) Fremstilling av 5-( N- metoksvacetyl- amino)- 2, 4, 6- tribrom-N, N'- bis-( 2, 3- dihydroksypropyl)- isoftalamid 42 g (0,08 mol) 5-metoksy-acetylamin-2,4,6-tribrom-isoftalsyreklorid oppløst i 40 ml aceton tilsettes dråpevis til en oppløsning av 0,24 mol 3-amino-propan-l,2-diol i 40 ml vann i nærvær av 0,24 mol kalium-bikarbonat. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Det krystallinske material avsuges på filter og vaskes så tre ganger med etanol.
Etter oppløsning av produktet i metanol under tilbakeløps- koking med etterfølgende filtrering i varm tilstand for å fjerne de uorganiske salter renses produktet ved omkrystal-lisering fra metanol.
IR og ^"HNMR spektra er i samsvar med strukturen.
b) Fremstilling av 5-/ bis-( 6- hydroksyetyl)- karbamoyl-metyl- N- metoksyacetyl- amino/- 2, 4, 6- tribrom- N, N'- bis-( 2, 3- dihydroksy- propyl) isoftalamid
Forbindelsen oppnås som beskrevet i eksempel 15 under anvendelse av forbelsen oppnådd i (b).
Claims (10)
1. Ikke-ioniske jod- eller brom-benzen forbindelser for anvendelse som røntgenkontrastmidler,
karakterisert ved at de har formelen:
hvori:
X er et jodatom eller bromatom
R er et hydrogenatom, eller acetyl, metoksyacetyl eller trifluoracetyl,
m er et helt tall fra 0 til 2,
n er et helt tall fra 0 til 4,
summen av m + n er minst lik 2,
og A^ representerer uavhengig av hverandre en amino-alkoholrest med formel:
hvori:
R- 1 representerer et hydrogenatom, en C1 . —D alkylgruppe, eller en mono- eller polyhydroksy C1 . — D, alkylgruppe, og R Z „ representerer en mono- eller polyhydroksy C l . — b, alkylgruppe.
2. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de har formelen:
hvori X, R, og A^ har den ovennevnte betydning.
3. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de har formelen
hvori X, A^ og A^ har den ovennevnte betydning.
4. Forbindelse som angitt i krav 1-3, karakterisert ved at aminoalkoholrestene A^ og A^ inkluderer minst to hydroksygrupper.
5. 5-/N-bis-(S-hydroksyetyl)karbamoylmetyl-N-acetyl-amino/- 2,4, 6-tribrom-N, N' -bis- (P-hydroksyetylj_/-isof talamid.
6. 5-/bis-(!(i -hydroksyetyl) karbamoylmetyl-N-acetyl-amino/- 2,4, 6-tribrom-N, N' - bis- (^-hydroksyetylJ_/-isof talamid .
7. Røntgenkontrastmidler,
karakterisert ved at de omfatter en forbindelse som angitt i krav 1- - 6.
8 Røntgenkontrasmidler som angitt i krav 7, karakterisert ved at de omfatter en blanding \ r av en brombenzen-forbindelse med (I) og av en jodbenzen-forbindelse. — s
9. Røntgenkontrastmidler som angitt i krav 8, karakterisert ved at de omfatter en blanding av en brombenzen-forbindelse med formel (I)-og av en jodbenzen-forbindelse med formel (I).
10. Anvendelse av røntgenkontrastmidler som angitt i krav k IT. AI 4sr JLr
1 - 9 1 ^—£o-r-m_av-/ vandig!^ oppløsning^.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8303141A FR2541676A1 (fr) | 1983-02-25 | 1983-02-25 | Composes non-ioniques a structures benzenique iodee ou bromee et produits opacifiants en contenant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO840688L true NO840688L (no) | 1984-08-27 |
Family
ID=9286281
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO840688A NO840688L (no) | 1983-02-25 | 1984-02-23 | Roentgenkontrastmidler |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0118347A1 (no) |
JP (1) | JPS59193857A (no) |
DK (1) | DK78684A (no) |
ES (1) | ES530226A0 (no) |
FR (1) | FR2541676A1 (no) |
IL (1) | IL70889A0 (no) |
NO (1) | NO840688L (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8630594D0 (en) * | 1986-12-22 | 1987-02-04 | Exxon Chemical Patents Inc | Chemical compositions |
FR2673180B1 (fr) * | 1991-02-25 | 1994-03-04 | Guerbet Sa | Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant. |
IT1271107B (it) * | 1994-11-29 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
IT1275429B (it) * | 1995-05-18 | 1997-08-07 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
SK8797A3 (en) * | 1995-05-23 | 1997-08-06 | Fructamine Spa | Process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodine-1,3- -benzenedicarboxylic acid dichloride |
US6803485B2 (en) | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
JP5792506B2 (ja) * | 2011-04-28 | 2015-10-14 | ポリプラスチックス株式会社 | 樹脂用x線造影剤、構造変化検出方法、及び内部構造決定方法 |
CN104230731B (zh) * | 2014-09-24 | 2016-01-20 | 武汉理工大学 | 造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法 |
EP4001261A1 (en) | 2020-11-23 | 2022-05-25 | Justesa Imagen S.A.U | Procedure for obtaining high purity iohexol |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2132530B1 (no) * | 1971-04-07 | 1974-08-02 | Guerbet Lab Andre | |
US4109081A (en) * | 1975-05-15 | 1978-08-22 | Mallinckrodt, Inc. | 1-(3,5-disubstituted-2,4,6-triiodophenyl)-3-(polyhydroxy-alkyl)urea compounds |
DE2928417A1 (de) * | 1979-07-12 | 1981-01-29 | Schering Ag | Trijodierte basen |
-
1983
- 1983-02-25 FR FR8303141A patent/FR2541676A1/fr active Pending
-
1984
- 1984-02-07 IL IL70889A patent/IL70889A0/xx unknown
- 1984-02-15 EP EP84400313A patent/EP0118347A1/fr not_active Withdrawn
- 1984-02-20 DK DK78684A patent/DK78684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-23 NO NO840688A patent/NO840688L/no unknown
- 1984-02-23 ES ES530226A patent/ES530226A0/es active Granted
- 1984-02-24 JP JP59034099A patent/JPS59193857A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8501367A1 (es) | 1984-12-16 |
FR2541676A1 (fr) | 1984-08-31 |
DK78684D0 (da) | 1984-02-20 |
EP0118347A1 (fr) | 1984-09-12 |
DK78684A (da) | 1984-08-26 |
JPS59193857A (ja) | 1984-11-02 |
ES530226A0 (es) | 1984-12-16 |
IL70889A0 (en) | 1984-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AT405283B (de) | Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung | |
IL92000A (en) | The Leads of Acids 0) -3-Amino-2-Hydroxypropyl (Hydroxymic, Their Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
PT90619B (pt) | Processo para a preparacao de compostos de piperazina | |
CS214766B2 (en) | Method of making the pyrrolidine amids | |
US4005188A (en) | X-ray contrast media | |
BR112018011518B1 (pt) | Método de produção de derivado de amida aromática | |
NO840688L (no) | Roentgenkontrastmidler | |
US4297282A (en) | Resolution of mercaptopropionic acids | |
SU1253429A3 (ru) | Способ получени амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей | |
DK171274B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) samt azobenzener som mellemprodukter dertil | |
SU745365A3 (ru) | Способ получени производных бензацилбензимидазола-(2) или их солей | |
FR2655043A1 (fr) | Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
AU617810B2 (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them | |
US3726880A (en) | Organic amides and methods for their production | |
US2376424A (en) | Biological product and process of obtaining same | |
Fones | Some Derivatives of the Stereoisomeric β-Phenylserines. Conversion of the Threo to the Erythro Form | |
US3647864A (en) | 5-substituted-1 3-benzenediacrylic and -dipropionic acids | |
NO180297B (no) | Ikke-ioniske joderte forbindelser og kontrastmidler inneholdende de samme | |
US4855455A (en) | Preparation of amino acid derivatives | |
EP0731786B1 (en) | Biphenyl iodinated derivatives and their diagnostic use | |
US4985595A (en) | Aminobenzamide derivatives | |
US4614824A (en) | Novel apovincaminic acid derivatives | |
US3342829A (en) | Bis-quaternary salts of triamines and process for preparing them | |
CA1082187A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux anilides | |
GB2036723A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds |