NO180297B - Ikke-ioniske joderte forbindelser og kontrastmidler inneholdende de samme - Google Patents
Ikke-ioniske joderte forbindelser og kontrastmidler inneholdende de samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO180297B NO180297B NO913403A NO913403A NO180297B NO 180297 B NO180297 B NO 180297B NO 913403 A NO913403 A NO 913403A NO 913403 A NO913403 A NO 913403A NO 180297 B NO180297 B NO 180297B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ppm
- compound
- compounds
- contrast agents
- stated
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- 239000002872 contrast media Chemical class 0.000 title claims description 12
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N Methyl ethyl ketone Natural products CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000008424 iodobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZSDZIUZNIOTQR-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)propane-1,3-diol Chemical compound CNC(O)CCO YZSDZIUZNIOTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRPEYHKHZRSEK-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-2,4,6-triiodo-1-n,3-n-dimethyl-5-[(2-propan-2-yl-1,3-dioxane-4-carbonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound O1C(C(C)C)OCCC1C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)N(C)C(CO)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)C(CO)CO)=C1I PQRPEYHKHZRSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLGYNCAVDBDTDP-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-5-[[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propanoyl]amino]-2,4,6-triiodo-1-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(CO)N(C)C(=O)C1=C(I)C(NC(=O)C(CO)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)C(CO)CO)=C1I WLGYNCAVDBDTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMXRYULKKLMYGH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-[(2-propan-2-yl-1,3-dioxane-5-carbonyl)amino]benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound C1OC(C(C)C)OCC1C(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I XMXRYULKKLMYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFOWIJFFPALOW-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)propane-1,3-diol Chemical compound CNC(CO)CO YMFOWIJFFPALOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOYYWCXWUDVCX-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1I YEOYYWCXWUDVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som kan anvendes som kontrastmidler for radiografi.
Oppfinnelsen vedrører også kontrastmidler inneholdende de samme forbindelser.
Jodbenzenforbindelser som inneholder flere'jodatomer i benzen-ringen, vanligvis 3 jodatomer pr benzenring, og forskjellige andre substituenter har i lengre tid vært anvendt som kontrastmidler. Disse andre substituenter er farmakologisk tålbare grupper som gjør at forbindelsene kan tilføres til mennesker og dyr. Generelt velges disse substituenter, på den ene side, for å gi forbindelsene passende oppløselighet i vann slik at de kan tilføres i vandig oppløsning og, på den annen side, for å gi disse forbindelser en toleranse som er til-strekkelig for deres anvendelse i humane organismer.
For dette formål er ikke-ioniske strukturer foreslått, dvs. jodbenzenderivater med ikke-ioniske substituenter.
I patentet FR-A-2 053 037 ble således karbamoyljodbenzenfor-bindelser som totalt inneholder minst en N-hydroksyalkyl-gruppe og minst to hydroksygrupper foreslått.
En forbindelse som illustrerer denne gruppen er metrizamid som imidlertid har vist seg å ha begrenset stabilitet.
I EPO patentsøknad nr 89 401 509.8 ble det foreslått ikke-ioniske forbindelser som tolereres godt av den humane organ-isme og som utviser god stabilitet i vandig oppløsning. Disse forbindelser har formelen:
hvori
R1 er en gruppe med formel
hvori
R5 er valgt fra C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroksyalkyl eller C1-<C>4
polyhydroksyalkyl,
R6 er valgt fra hydrogen, C1-C4 alkyl, Cx- C4 hydroksyalkyl eller C1-C4 polyhydroksyalkyl,
eller en gruppe med formelen
hvori
R7 er valgt fra Cx-C4 hydroksyalkyl eller C1-C4 polyhydroksyalkyl ,
R8 er valgt fra hydrogen eller C^ C^ alkyl,
R2 er valgt fra hydrogen, C1-C4 hydroksyalkyl eller C1-C4
polyhydroksyalkyl,
R3 er valgt fra hydrogen eller C-^-C^ alkyl, og
R4 er valgt fra hydrogen, C^-C^ alkyl, C1-C4 hydroksyalkyl
eller C-^- C^ polyhydroksyalkyl.
Formålet med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye forbindelser som tilhører gruppen av forbindelser med formel I, som er kjennetegnet ved både god stabilitet og god oppløselighet i vandig medier.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse har den følgende generelle formel:
hvori R velges fra 2,3-dihydroksypropyl og 1,3-dihydroksy-2-propyl.
En av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er 5-[3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-propionamido]-N,N'-dimetyl-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijodisoftalamid, dvs. forbindelsen med formelen:
Den andre forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse er 5-[3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-propionamido]-N,N'-dimetylN,N'-bis-(1,3-dihydroksy-2-propyl)-2,4,6-trijodiso-ftalamid, med formelen:
Disse formler dekker ikke bare racematene men også alle de stereoisomerer som er forbundet med tilstedeværelsen av asym-metrisk karbon og med hindring av rotasjon av visse bindinger som skyldes den steriske hindring tilveiebragt av jodatomene.
Forbindelsen med formel A er uventet kjennetegnet ved en bedre oppløselighet i et vandig medium enn forbindelsen i eks. 1 i den ovennevnte EPO patentsøknad, nemlig 5-[3-hydroksy-2-
(hydroksymetyl)-N-(2,3-dihydroksypropyl)propionamido]-N',N"-bis-(2-hydroksyetyl)-2,4,6-trijodisoftalamid.
Videre har forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse den fordel sammenlignet med forbindelsen i eks. 1 i den ovennevnte patentsøknad, at de lettere kan oppnås ved at de ikke krever et endelig N-alkyleringstrinn som gir problemer i forbindelse med rensing ved fremstilling i industriell måle-stokk .
Forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse kan oppnås i henhold til en prosedyre som omfatter at:
a) et diacylklorid med formel:
hvori
R' er en -CH-(CH2OH)2 gruppe hvis hydroksygrupper er beskyttet, reageres med et amin valgt fra 1-(N-metylamino)-propan-2,3-diol og 2-(N-metylamino)-propan-1,3-diol, for fremstilling av en forbindelse med formel:
og
b) at beskyttelsesgruppene fjernes fra R'-gruppen.
Forbindelsene med formel II er beskrevet i FR-A-2 632 304.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også kontrastmidler som inneholder minst en av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
Disse kontrastmidler anvendes i mennesker og dyr for radio-logiske formål.
De foretrukne farmasøytiske former av kontrastmidlene i henhold til den foreliggende oppfinnelse omfatter vandige oppløsninger av forbindelsene.
De vandige oppløsninger inneholder vanligvis totalt fra 5 til 100 g forbindelse i henhold til oppfinnelsen pr 100 ml og det injiserbare volum av slike oppløsninger varierer vanligvis fra 1 til 1000 ml.
De vandige oppløsninger av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde visse tilsetningsstoffer som:
- natriumklorid i konsentrasjoner mellom 0,1 og 10 mM
- dinatrium EDTA i konsentrasjoner mellom 0,1 og 2 mM
- natriumcitrat i konsentrasjoner mellom 0,1 og 10 mM
- heparin i doser mellom 10 og 100 enheter pr 100 ml oppløsning.
Disse-forbindelser kan tilføres på alle vanlig anvendte måter som anvendes for joderte ikke-ioniske kontrastmidler. De kan således tilføres enteralt eller parenteralt (intravenøst eller intra-arterielt, skyggelegge hulrom) og spesielt inn i subar-aknoidalrommet.
Et eksempel på middelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse er gitt i det etterfølgende.
Blanding
Forbindelse A i henhold til oppfinnelsen 65 g
Vann for injiserbart preparat q.s. 100 ml
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av 5-[ 3- hydroksy- 2-( hydroksymetyl)- propionamido1 - N, N'- dimetyl- N, N'- bis-( 2, 3- dihydroksypropyl)- 2, 4, 6- trii odisoftalamid. a) Fremstilling av [2-isopropyl-l,3-dioksan-5-karboksamido]-N,N'-dimetyl-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijodiso-ftalamid. 74 g (98 mmol) 5-[2-isopropyl-l,3-dioksan-5-karboksamido]-2,4,6-trijodisoftaloyl-diklorid suspenderes i 300 ml isopropanol som inneholder 41 ml (294 mmol) trietylamin. 31 g (295 mmol) N-metyl-aminopropan-2,3-diol tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Trietylaminhydrokloridet fjernes ved filtrering.
Filtratet avdampes til tørrhet, og resten tas opp i vann og elueres fra 0H- harpiks IRA 67.
Etter avdamping renses produktet ved at det føres gjennom silanisert silika (Kieselgel 60 Merck) med vann som elueringsmiddel.
Etter ^avdamping til tørrhet oppnås 60 g av et hvitt pulver i et utbytte på 68,5 %.
Jodbestemmelse: 96,4 %
HPLC renhet: 97 % Hypersil CB 25 cm 5 um
NaH2P04 0,01 M' 60
Metanol 40
TLC SiOo, Rf. 0,12
0,25
0,30 0,36
Elueringsmiddel CHC13 55, MeOH 30, NH3H20 10
NMR (DMSO) <1>H 200 MHz
0,9 ppm (dublett) CH3 (6H); 2,8 ppm (singlett) N-CH3 (3H); 3 ppm (singlett) N-CH3 (3H) ; 3,3 ppm (multiplett) N-CH2 og CH (5H) ; 3,5-3,9 ppm (multiplett) CH2 og CH (8H); 4,3 ppm (kvadruplett) CH (3H); 4,6 ppm (triplett) OH (2H); 4,7 ppm (dublett) OH (2H); 10,2 ppm (forstørret multiplett) NH (1H). b) Fremstilling av 5-[3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-propionamido ]-N,N'-dimetyl-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropyl)-2,4 , 6-trij odisoftalamid.
45 g (50,6 mmol) av forbindelsen beskrevet i a) oppløses i
101 ml (10 ekv.) 5 N saltsyre. Blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Oppløsningen filtreres og avdampes til tørrhet. Det oppnådde faststoff tas opp i 100 ml etyleter og avfiltreres deretter og elueres fra silanisert silika (Kieselgel 60 Merck) med vann. Etter avdamping til tørrhet oppnås 38 g av et hvitt pulver.
Utbytte = 90 %
Jodbestemmelse: 98,3 %
HPLC renhet: 98 % Hypersil C8 25 cm 5 |lm
NaH2P04 0,01 M 95
MeOH 5
TLC SiQ2, Rf. 0,56
0, 63
0,67
Elueringsmiddel CHC13 55, MeOH 30, NH3H20 10
NMR (DMSO) XH 200 MHz
2,7 ppm (multiplett) CH (1H); 2,85 ppm (utvidet singlett) N-CH3 (3H); 3,08 (dårlig oppløst dublett) N-CH3 (3H); 3,10-3,35 ppm (multiplett) N-CH2; 3,45 ppm (kvadruplett) CH2 (4H);
3,6-4 ppm (multiplett) OH (6H); 9,9 ppm (multiplett) NH (1H).
Eksempel 2
Fremstilling av 5-[ 3- hydroksy- 2-( hydroksymetyl)- propionamido1 -- N, N'- dimetyl- N, N'- bis-( 1, 3- dihydroksy- 2- propyl)- 2, 4, 6- trijod-isoftalamid. a) Fremstilling av [2-isopropyl-l,3-dioksan-6-karboksamido]-N,N'-dimetyl-N,N'-bis-(1,3-dihydroksy-2-propyl)-2,4,6-trijod-isoftalamid.
1,46 g (13,9 mmol) N-metyl-aminopropan-1,3-diol (syntetisert i henhold til EPO patentsøknad EP-A-025 083 innsendt av EPROVA A.G.) oppløses i en blanding bestående av 20 ml N,N-dimetyl-acetamid og 2 ml (114,4 mmol) trietylamin. 3,5 g (4,65 mmol) 5-(2-isopropyl-l,3-dioksan-5-karboksamido)-2,4,6-trijodiso-ftaloyldiklorid tilsettes i porsjoner. Blandingen omrøres i 3 timer ved 30°C og deretter i 12 timer ved romtemperatur. Trietylaminhydrokloridet fjernes ved filtrering. Filtratet avdampes til tørrhet og resten krystalliseres i en blanding bestående av 20 ml isopropanol og 200 ml etyleter. Etter filtrering og tørking oppnås 3,6 g av et hvitt pulver i et utbytte på 87 %.
TLC SiQ2, Rf. 0,16
0,28
Elueringsmiddel: toluen 60 - metyletylketon 35 -
maursyre 25.
NMR (DMSO) <X>H200 MHz
0,9 ppm (dublett) CH3 (6H); 1,7 ppm (multiplett) CH (1H); 2,7 ppm (singlett) N-CH3 (3H)Z isomer; 2,9 9 ppm (singlett) N-CH3 (3H) E isomer; 3,4-4 ppm (multiplett) CH, CH2 (15H); 4,8 ppm (multiplett) CH2OH (4H); 10,2 ppm (multiplett) NH (1H). b) Fremstilling av 5-[3-hydroksy-2-(hydroksylmetyl)-propionamido] -N,N'-dimetyl-N,N'-bis-(1,3-dihydroksy-2-propyl)-2,4,6-trij odisoftalamid.
3 g (3,4 mmol) av forbindelsen beskrevet i a) oppløses i
10 ml (15 ekv.) 5 N saltsyre. Blandingen omrøres i 3 timer ved 45°C og deretter i 12 timer ved romtemperatur. Opp-løsningen avdampes til tørrhet. Den oppnådde rest tas opp i 50 ml etyleter, avfiltreres og oppløses deretter i 50 ml vann før den elueres fra en H+ harpiks (IRN 77) og en OH- harpiks (IRA 68). Etter avdamping til tørrhet oppnås 1,7 g av et hvitt pulver i et utbytte på 60,7 %.
Jodrenhet: 98,4 %
TLC SiQ2, Rf. 0,2 6
0,33
0,45
Elueringsmiddel: butanol 50, vann 25, eddiksyre 11.
NMR (DMSO) <1>H 200 MHz
2,7 ppm (utvidet singlett) N-CH3 (3H); Z'isomer; 3 ppm (utvidet singlett) N-CH3 (3H); E isomer; 3,3-4,05 ppm (dårlig oppløst multiplett) CH, CH2OH (15H); 4,45 ppm (dårlig oppløst multiplett) CH20H (6H); 9,8 ppm (multiplett) NH (1H).
NMR (DMSO)<13> C 200 MHz.
145 ppm (CA1-NH); 100-98-90 ppm (CAr-I); 61-57-52 ppm (C-H); 59.1-59.9 ppm (CH2-0H); 32.8-30.1 ppm (CH3-N).
Claims (8)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formelen:
hvori R velges fra 2,3-dihydroksypropyl og 1,3-dihydroksy-2-propyl.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 5-[3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-propionamido]-N,N'-dimetyl- -N' -bis-(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trij odisoftalamid.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 5-[3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-propionamido]-N,N'-dimetyl-N,N'-bis-(1,3-dihydroksy-2-propyl)-2,4,6-trijodisoftalamid.
4. Kontrastmiddel,
karakterisert ved at det inneholder minst en forbindelse som angitt i krav 1.
5. Kontrastmiddel som angitt i krav 4, karakterisert ved at det inneholder minst en forbindelse som angitt i krav 2.
6. Kontrastmiddel som angitt i krav 4, karakterisert ved at det inneholder minst en forbindelse som angitt i krav 3.
7. Kontrastmiddel som angitt i krav 5, karakterisert ved at det består av en vandig oppløsning av forbindelsen.
8. Kontrastmiddel som angitt i krav 6, karakterisert ved.at det består av en vandig oppløsning av forbindelsen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9000106A FR2656865B1 (fr) | 1990-01-05 | 1990-01-05 | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
| PCT/FR1990/000969 WO1991009836A1 (fr) | 1990-01-05 | 1990-12-28 | Composes non ioniques iodes, leur procede de preparation et produits de contraste en contenant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913403D0 NO913403D0 (no) | 1991-08-30 |
| NO913403L NO913403L (no) | 1991-08-30 |
| NO180297B true NO180297B (no) | 1996-12-16 |
| NO180297C NO180297C (no) | 1997-03-26 |
Family
ID=9392557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913403A NO180297C (no) | 1990-01-05 | 1991-08-30 | Ikke-ioniske joderte forbindelser og kontrastmidler inneholdende de samme |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0437144B1 (no) |
| JP (1) | JP2529032B2 (no) |
| KR (1) | KR100194506B1 (no) |
| AT (1) | ATE114639T1 (no) |
| CA (1) | CA2050334C (no) |
| CZ (1) | CZ283986B6 (no) |
| DE (1) | DE69014581T2 (no) |
| DK (1) | DK0437144T3 (no) |
| ES (1) | ES2067710T3 (no) |
| FI (1) | FI102746B (no) |
| FR (1) | FR2656865B1 (no) |
| GR (1) | GR3015183T3 (no) |
| HK (1) | HK1006019A1 (no) |
| HU (1) | HUT59079A (no) |
| IE (1) | IE65329B1 (no) |
| IL (1) | IL96812A (no) |
| NO (1) | NO180297C (no) |
| NZ (1) | NZ236675A (no) |
| PL (1) | PL165683B1 (no) |
| PT (1) | PT96410B (no) |
| RO (1) | RO108559B1 (no) |
| SK (1) | SK279646B6 (no) |
| TR (1) | TR24944A (no) |
| WO (1) | WO1991009836A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9173B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687669B1 (fr) * | 1992-02-24 | 1997-12-19 | Guerbet Sa | Composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. |
| IT1256163B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN108947959B (zh) * | 2017-05-27 | 2022-09-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法 |
| CN110903275A (zh) * | 2018-09-14 | 2020-03-24 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| IL90326A (en) * | 1988-06-02 | 1993-05-13 | Guerbet Sa | Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
-
1990
- 1990-01-05 FR FR9000106A patent/FR2656865B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 SK SK6482-90A patent/SK279646B6/sk unknown
- 1990-12-20 CZ CS906482A patent/CZ283986B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 DE DE69014581T patent/DE69014581T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 AT AT90403770T patent/ATE114639T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 DK DK90403770.2T patent/DK0437144T3/da active
- 1990-12-26 EP EP90403770A patent/EP0437144B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 ES ES90403770T patent/ES2067710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-27 IL IL9681290A patent/IL96812A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 CA CA002050334A patent/CA2050334C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 HU HU912860A patent/HUT59079A/hu unknown
- 1990-12-28 WO PCT/FR1990/000969 patent/WO1991009836A1/fr active IP Right Grant
- 1990-12-28 RO RO148263A patent/RO108559B1/ro unknown
- 1990-12-28 KR KR1019910701024A patent/KR100194506B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-03 PT PT96410A patent/PT96410B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 JP JP3052354A patent/JP2529032B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-04 IE IE3591A patent/IE65329B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 NZ NZ236675A patent/NZ236675A/en unknown
- 1991-01-04 PL PL91288603A patent/PL165683B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 ZA ZA9173A patent/ZA9173B/xx unknown
- 1991-01-18 TR TR91/0009A patent/TR24944A/xx unknown
- 1991-08-30 NO NO913403A patent/NO180297C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-09-02 FI FI914114A patent/FI102746B/fi active
-
1995
- 1995-02-27 GR GR940403887T patent/GR3015183T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-10 HK HK98105100A patent/HK1006019A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0365541B1 (en) | Preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives | |
| CS214834B2 (en) | Method of making the bis-amids of the 5-amino-2,4,6-triiodizophtale acid | |
| NO180297B (no) | Ikke-ioniske joderte forbindelser og kontrastmidler inneholdende de samme | |
| RU2060246C1 (ru) | Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция | |
| NO840688L (no) | Roentgenkontrastmidler | |
| CZ329189A3 (en) | Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised | |
| US3937733A (en) | Salts of iodomethanesulfonic acid with organic bases | |
| PL164291B1 (pl) | S p o só b wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6- trójjodo -1,3-benzenodwukarboksylowego PL PL | |
| CA2145035A1 (en) | Polyiodinated compounds, process for preparing them and diagnostic compositions | |
| EP0642492B1 (en) | 5,5'-/(1,3-propanediyl) bis-/imino(2-oxo-2,1-ethanediyl)acetylimino/bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamides), and contrast media containing them | |
| US6406680B1 (en) | X-ray contrast agents | |
| NO159530B (no) | 2-amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanolforbindelser og anvendelse av disse for fremstilling av 5-(n-(2-hydroxyethyl)-acetylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-bis-(2,3,4-trihydroxy-but-1-yl)-diamid. | |
| NO146862B (no) | Jodbenzenderivater for anvendelse som roentgenkontrastmidler | |
| LT3251B (en) | Process for preparing trijodobenzene compounds | |
| EP0647618B1 (en) | New non ionic iodine-containing dimers useful as x-ray contrast agents, method for the preparation thereof, and galenical compositions containing them | |
| SE9402596L (sv) | Karboximetylidencykloheptimidazolderivat, förfarande för deras framställning och terapeutiska medel innehållande dessa föreningar | |
| IE891800L (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and¹contrast media containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |