PL164291B1 - S p o só b wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6- trójjodo -1,3-benzenodwukarboksylowego PL PL - Google Patents

S p o só b wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6- trójjodo -1,3-benzenodwukarboksylowego PL PL

Info

Publication number
PL164291B1
PL164291B1 PL90288021A PL28802190A PL164291B1 PL 164291 B1 PL164291 B1 PL 164291B1 PL 90288021 A PL90288021 A PL 90288021A PL 28802190 A PL28802190 A PL 28802190A PL 164291 B1 PL164291 B1 PL 164291B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bis
formula
acetyloxy
solution
keto
Prior art date
Application number
PL90288021A
Other languages
English (en)
Other versions
PL288021A1 (en
Inventor
Ramachandran S Ranganathan
Thangavel Arunachalam
Edmund R Marinelli
Radhakrishna Pillai
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL288021A1 publication Critical patent/PL288021A1/xx
Publication of PL164291B1 publication Critical patent/PL164291B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6-trójjodo-1,3- benzenodwukarboksylowe- go o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza wiazanie pojedyncze, -CH2CH2-, -CH2O-, -OCH2, H -N-CH2-, -CH2NH-, grupe o wzorze 2, -CH2-, -O- lub -N-; R1 i R2 niezaleznie oznaczaja -CH2CH2OH albo grupe o wzorze 3, 4, 5 lub 6; R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, metyl lub -CH2CH2OH; R5 oznacza atom wodoru, alkil, -CH2CH2OH, -CH2OH lub -OH; a R6 oznacza alkil, -CH2CH2OH, -CH2OH, -OH lub atom wodoru o moze miec takie samo zna- czenie jak R5 lub inne, a m oznacza zero lub 1, z tym, ze zaden z metylenowych lub metynowych atomów wegla p ierscienia heterocyklicznego nie jest zwiazany równoczesnie z atomem azotu i atomem tlenu, zas gdy Y oznacza wiazanie pojedyncze, to wówczas m ozna- cza 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym Y, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie. W zó r 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6-trójjodo-1,3-benzenodwukarboksylowego. Związki te stanowią cenne niejonowe środki kontrastowe do stosowania w radiologii.
Znane są jonowe środki kontrastowe będące związkami zawierającymi w cząsteczce pierścień heterocykliczny i ugrupowanie jodobenzenowe. Przykładowo w Amer. J.Pharm., 100, 374 /1928/ ujawniono jodoftaleinę, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 2 776 241 dimeryczne związki z mostkami heretocyklicznymi, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 2 750 393 jonowe środki cieniujące do cholecystografii, w brytyjskim opisie patentowym nr 1 191 015 kwasy 3,5-dwuaminobenzoesowe, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 066 743 kwasy 5-aminoizoftalowe, a w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 250 113 kwasy 3-aminolxmzceisowe.
Znane są także niejonowe środki kontrastowe, w tym estry cukrów, acyloamidy, aminocukry i amidy rewertowane z ketocukrów.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne kwasu 2,4,6-trójjodo-1',3benzenodwukarbolkiylowego o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza wiązanie pojedyncze,
H H H
-CH2CH2-, -CH2O-,OCH2-,-N- CH2-, -CH2N-, grupę o wzorze 2, -CH2-, -O- lub -N-; R1 i R2 niezależnie oznaczają -CH2CH2OH albo grupę o wzorze 3, 4, 5 lub 6; R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl lub - CH2CH2OH; R5 oznacza atom wodoru, alkil, -CH2CH2OH, -CH2OH lub - OH ; a 16 oznacza alkil , -CH2CH2OH, -CH2OH, -OH lub atom wddoru i może mieć takie samo znaczenie jak R5 lub inne, a m ozzzczz zero lub 1, z tym, że żaden z metylenowych lub metynowych atomów węgla pierścienia heterocyklicznego nie jest związany równocześnie z atomem azotu i atomem tlenu, zaś gdy Y oznacza wiązanie pojedyncze, to wówczas m oznacza 1.
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że cyklizuje się związek o ogólnym wzorze' 7, w którym Y, R1, R2, R3, R4, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie.
Określenie alkil dotyczy grup prostych lub rozgałęzionych o 1-6 atomach węgla, w tym metylu, etylu i propylu.
Masa cząsteczkowa wszystkich związków o wzorze 1 wynosi 780-835. Zawierają one 4-6 grup hydroksylowych na 1 mer. Korzystne są związki z jednym atomem trzeciorzędowym.
Dzięki tym unikalnym właściwościom związki o wzorze 1 wykazują bardzo niską toksyczność, są bardzo trwałe chemicznie, łatwe do zsyntetyzowania, mają małą lepkość i niską osmolalność w stężonych wodnych roztworach.
Przykładami pierścieni heterocyklicznych przyłączonych w pozycji 5 pierścienia benzenowego są grupy o wzorach 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 i 17. Należy zauważyć, że gdy Y oznacza grupę o wzorze 2, to przypadkowi temu odpowiadają wzory 12 i 13. Korzystne są ugrupowania pirolidyn-2-onu, morfolin-3-onu, piperydyn-2-onu i oksazolidyn-2-onu. Najkorzystniej pierścień pirolidyn-2-owy jest podstawiony grupami hydroksylowymi i hydroksymetylowymi.
Wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym grupą heterocykliczną jest 4-hydroksymetyIooksazolidynyl, przedstawiono na schemacie 1.
Dostępny w handlu związek o wzorze 18 joduje się za pomocą takiego środka jak jododwuchlorek potasowy w rozcieńczonym kwasie solnym, z wytworzeniem kwasu 5-amino2,4,6-trójjodo-l,3-benzenodwukarboksylowego o wzorze 19, który chloruje się oczyszczonym chlorkiem tionylu. Powstały bis-chlorek o wzorez 20 poddaje się aminowaniu za pomocą l-amino-2,3-propanodiolu o wzorze 21 z wytworzeniem izoftalamidu o wzorze 22. Związek ten poddaje się selektywnemu O-acylowaniu bezwodnikiem octowym w pirydynie i otrzymuje się
5-amino-N,N’ [2,3-bis/acetyloksy/propylo]-2,4,6-trójjodo-1,3-benzenodwukarbonamid o wzorze 23. Związek o wzorze 23 poddaje się aminoodchlorowcowaniu, działając nań toluenowym roztworem fosgenu w octanie etylu w 60°C w ciągu 16 godzin. Po zakończeniu reakcji oddestylowuje się rozpuszczalniki, nieprzereagowany nadmiar fosgenu i chlorowodór uwolniony w trakcie reakcji. Wszystkie ślady kwasu usuwa się przez wielokrotną destylację z octanem etylu. Na uzyskany izocyjanian o wzorze 24 działa się w ciągu nocy glicydem w obecności katalizatora, takiego jak chlorek miedziawy lub fenylooctan rtęciowy, w octanie etylu, w temperaturze pokojowej i otrzymuje się [3,5-bis[[[2,3-bis/acetyloksy/propylo]arnino]karbonylo]-2,4,6- trójjodofenylojkarbaminian oksiranylometylu o wzorez 25. Zasadowy roztwór tego związku ogrzewa się w 75°C przez 30 minut i w wyniku wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji otrzymuje się N,N’-bis[2,3- bis/acetyloksy/propylo]-5-[4-/hydroksymetylo/-2-keto-3- oksyzolidynylo]-2,4,6-trójjodo-l,3-benzenodwukarbonamid o wzorze 26, jako jedyny produkt po krystalizacji z wodnego roztworu metanolu. W wyniku dezacetylowania związku o wzorez 26 działaniem metanolowego roztworu metanolanu sodowego, a następnie zobojętnienia z użyciem żywicy Dowex-50-/H+/ i odbarwienie węglem drzewnym otrzymuje się N,N’-bis/2,3-dwuhydroksypropylo/-5- [4-/hydroksymetylo/-2-keto-3-oksazolidynylo]2,4,6-trójjodo-1,3-benzenodwukarbonamid o wzorze 27. Produkt ten odsala się i oczyszcza dalej metodą niskociśnieniowej chromatografii w kolumnie z odwróconymi fazami. Po krystalizacji z wody lub wodnego roztworu izopropanolu otrzymuje się związek o wzorez 27.
Podstawione pochodne pirolidyn-2-onu /bez podstawnika w pozycji 5/ otrzymuje się sposobem przedstawionym na schemacie 2.
Amid o wzorze 28 poddaje się reakcji z halogenkiem ω chlorowcokwasu z wytworzeniem anilidu o wzorze 29, po czym związek o wzorze 29 cyklizuje się do pirolidyn-2-onu o wzorze 30.
Alternatywnie pochodne pirolidyn-2-onu 5-podstawione hydroksymetylem wytwarza się przeprowadzając związek o wzorze 28 w odpowiedni podstawiony nienasycony anilid o wzorze 31, działaniem podstawionego nienasyconego chlorku kwasowego. W wyniku wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji związku o wzorze 31, z wytworzeniem pośredniego związku chlorowconiowego, drogą działania środkiem jodującym, takim jak N-jodosukcynimid w warunkach zasadowych, otrzymuje się odpowiedni chlorowcometylopirolidyn-2-on o wzorze 32. Stosowanie warunków zasadowych w tej reakcji cyklizacji jest wymagane dla znacznego przyśpieszenia zamknięcia pierścienia poprzez atom azotu. W przypadku braku zasady zachodzi głównie cyklizacja poprzez atom tlenu i powstają niepożądane pochodne 2-iraino-tetrahydrofuranowe.
Gdy podstawniki Ri, R2, R3 i R4 zawierają grupy acetoksylowe, zostaną one odbezpieczone w trakcie reakcji zamykania pierścienia pod wpływem użytych warunków zasadowych. Grupy acetylowe wprowadza się ponownie działając na produkt cyklizacji bezwodnikiem octowym w pirydynie.
164 291
Związek o wzorze 32 można przeprowadzić w odpowiednią hydroksypochodną, z wytworzeniem pośredniej acetyloksypochodnej, znanymi sposobami.
Związki o wzorze 1, zawierające azetydyn-2-on jako grupę heterocykliczną, można wytworzyć działając na związek o wzorze 28 odpowiednim podstawionym nienasyconym chlorkiem kwasowym, z wytworzeniem podstawionego nienasyconego anilidu o wzorze 33.
W wyniku wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji związku o wzorze 33 w warunkach zasadowych /zachodzącej z wytworzeniem pośredniego związku chlorowconiowego/ pod działaniem N-jodosukcynimidu otrzymuje się odpowiedni chlorowcozwiązek o wzorze 34. Istnieje możliwość otrzymania w wyniku tej cyklizacji 3-chlorowcopirolidynonu, co stanowi jeszcze jeden sposób wytwarzania chlorowco-podstawionego pirolidynonu.
Związek o wzorze 34 można znanymi sposobami przeprowadzić w odpowiednią hydroksypochodną, z wytworzeniem pośredniego acetyloksy-związku. Niepodstawiony anilid o wzorze 33 można przeprowadzić w odpowiedni sililo-imidan o wzorze 35 przed podziałaniem jodem lub N-jodosukcynimidem. Wówczas prowadzone następnie zamykanie pierścienia przebiega wyłącznie przez atom azotu, bez konkurencyjnej reakcji cyklizacji przez atom tlenu.
Związki o wzorze 1, w których grupą heterocykliczną jest ugrupowanie piperydyn-2-onu można wytworzyć w reakcji związku o wzorze 28 z odpowiednio podstawionym bromkiem bromopentanoilu o wzorze 36, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dwumetyloacetamidzie, z wytworzeniem odpowiedniego anilidu o wzorze 37. W wyniku działania na ten związek zasadą, taką jak węglan potasowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloacetamid, otrzymuje się żądany piperydyn-2-on o wzorze 38.
Gdy R5 lub Rs oznacza hydroksyl lub hydroksymetyl, grupę tę zabezpiecza się w postaci ugrupowania octanowego lub eterowego, zaś odbezpieczenie prowadzi się potem znanymi sposobami. Podstawnik chlorowcowy w pierścieniu piperydyn-2-onu można przeprowadzić w acetyloksyl działaniem octanu srebrowego w kwasie octowym lub octanu czteroetyloamoniowego w odpowiednim rozpuszczalniku. W wyniku solwolizy octanu wodno-metanolowym roztworem wodorotlenku sodowego lub metanolowym roztworem metanolanu potasowego otrzymuje się związek o wzorze 38, w którym R5 i/lub Rs oznacza hydroksyl lub hydroksymetyl. Przykładowo dwubromoanilid o wzorze 39 można poddać cyklizacji do 3-bromopiperydyn-2-onu o wzorze 40. Podstawnik bromowy w związku o wzorze 40 można przeprowadzić w ugrupowanie octanowe, a potem otrzymać odpowiedni hydroksy- związek sposobami opisanymi powyżej.
Bromek 2,5-dwubromopentanoilu stosowany przy wytwarzaniu związku o wzorze 39 wytwarza się działając na δ-walerolaktam bromem w obecności czerwonego fosforanu. Bromek ten poddaje się kondensacji ze związkiem o wzorze 28 z wytworzeniem związku o wzorze 39.
Związki o wzorze 1, w którym grupą heterocykliczną jest ugrupowanie morfolin-3-onu można wytworzyć poddając związek o wzorze 28 reakcji z halogenkiem β-chloroetoksyacetylu, takim jak chlorek β-chloroetoksyacetylu, w dwumetyloacetamidzie, z wytworzeniem anilidu o wzorze 41.
Związek o wzorze 41 w warunkach zasadowych ulega cyklizacji z wytworzeniem pochodnej morfolin-3-onowej o wzorze 42.
W celu wytworzenia związków o wzorze 42, w których R5 i R mają znaczenie inne niż atom wodoru, stosuje się odpowiednio podstawione halogenki β-chloroetoksyacetylu.
Alternatywnie w wyniku kondensacji podstawionego związku alliloksyacetylowego o wzorze 43 ze związkiem o wzorze 28 otrzymuje się związek o wzorze 44.
W wyniku wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji w warunkach zasadowych otrzymuje się pod działaniem N-jodosukcynimidu odpowiedni halogenek o wzorze 45. W ten sposób uzyskuje się pochodne morfolin-5-onu mające w pozycji 3 rozgałęziony podstawnik chlorowcometylowy. Dla uniknięcia cyklizacji poprzez atom tlenu konieczne jest stosowanie warunków zasadowych. W obecności metanolanu sodowego reakcje N-cyklizacji i O-cyklizacji zachodzą w stosunku około 95:5. Jeśli podstawniki Ri, R2, R3 i R4 zawierają grupy acetoksylowe, ulegają one odbezpieczeniu pod wpływem zasadowych warunków panujących w procesie cyklizacji. Grupy acetylowe można wprowadzić ponownie do produktu cyklizacji działając bezwodnikiem octowym w pirydynie.
Alternatywny sposób zabezpieczenia się przed udziałem amidowego atomu tlenu w związku o wzorze 44 w cyklizacji polega na przeprowadzeniu funkcyjnego ugrupowania amidu w pochodną sililową metodą S. Knappa, Tetrahedron Letters, 26, str. 1803 /1985/.
W wyniku acetolizy związku o wzorze 44 octanem etylu w kwasie octowym otrzymuje się odpowiednią pochodną acetyloksylową. Po solwolizie octanu metanolanem sodowym w metanolu lub wodno- metanolowym roztworem wodorotlenku sodowego otrzymuje się hydroksymetylo-morfolinowy analog o wzorze 46.
Związki o wzorze 1, w którym grupą heterocykliczną jest ugrupowanie pirymidyn-2-onu można wytworzyć poddając związek o wzorze 28 reakcji z odpowiednio podstawionym chlorowcoizocyjanianem o wzorze 47, w którym X oznacza atom chloru lub bromu. Powstały związek o wzorze 48 poddaje się cyklizacji w obecności zasady i otrzymuje się żądany analog pirymidyn-2-onowy o wzorze 49.
Związki o wzorze 1, w którym grupą heterocykliczną jest ugrupowanie piperazyno-2,5dionu można wytworzyć poddając związek o wzorze 28 reakcji ze związkiem o wzorze 50. Powstały związek o wzorze 51 odbezpiecza się, a otrzymany produkt można poddać reakcji z chlorkiem chloroacetylu, a następnie przeprowadzić wewnątrzcząsteczkową cyklizację z wytworzeniem żądanej pochodnej o wzorze 52.
Związki o wzorze 1, w którym grupą heterocykliczną jest ugrupowanie oksazyn-2-onu można wytworzyć poddając związek o wzorze 28 reakcji z C/=O/Ch, z wytworzeniem związku o wzorze 55. Na związek ten działa się/tetrahydropirim-2-ylo/oksy-3-chloropropanem w obecności fenylooctanu rtęciowego i otrzymuje się karbaminian o wzorze 54. Cyklizację do pochodnej oksazyn-2- onu o wzorze 55 prowadzi się drogą ogrzewania w pirydynie lub działania wodorkiem sodowym w odpowiednim rozpuszczalniku. Grupę tJt^^^ai^^yd.rr^j^ii^ain^lową usuwa się przez mieszanie w metanolu w obecności katalitycznej ilości kwasu p-toluenosulfonowego.
.1-Hydroksy-27tetrahydropiran-2-yio/oksy-3-chloiOpropan można wytworzyć następującą. Epichlorohydrynę poddaje się reakcji z kwasem octowym w obecności katalitycznej ilości trójchlorku żelaza. Otrzymuje się mieszaninę zawierającą 1-acetyloksy-3- chlooopropan-2-ol i
2-acetyloksy-3-chloropropan-1 -ol jako główny składnik. Na mieszaninę działa się przez 5 godzin dihydropropanem w obecności kwasu p-toluenosulfonowego w 25°C i miesza się ją przez 2 godziny. Po odparowaniu metanolu, ekstrakcji i wysuszeniu otrzymuje się mieszaninę 1-hydroksy-2-/tetrahydropiran-2-ylo/oksy-3-chloropropanu i 1-/tetra-hydropiran-2-ylo/oksy-2-hydroksy-3-chloropropanu. Po próżniowej destylacji frakcjonowanej otrzymuje się czysty 1 -hydroksy-2-/terahydropiran-2-ylo/oksy-3- οΜ^ορη^^ι gdyż drugi związek. wysypujący w mniejszej ilości, ulega w trakcie destylacji przemianie w lotniejszy epoksyzwiązek.
Alternatywnie 4-hydroksymetylo-oksazynon można otrzymać poddając związek o wzorze 53 reakcji z odpowiednio podstawionym 3,4-epoksybuten-1-olem o wzorze 56 w obecności fenylooctanu rtęciowego. Powstały karbaminian o wzorze 57 ogrzewa się w pirydynie i otrzymuje się odpowiedni oksazyn-2-on o wzorze 58.
Związek o wzorze 1, w którym grupą heterocykliczną jest ugrupowanie imidazolin-2-onu można wytworzyć poddając związek o wzorze 53 reakcji z alliloaminą lub alliloamidem, z wytworzeniem związku o wzorze 59, w którym R7 oznacza atom wodoru, niższy alkil lub acetyl, a Rs i R9 oznaczają atom wodoru lub niższy alkil, z tym, że tylko jeden z symboli R7, Rs i R9 może oznaczać niższy alkil. Związek o wzorze 59 /mieszany mocznik lub mieszany acylo-mocznik, gdy R7 = -C/=O/CH3 można siłilować trójfluorometanosulfonianem trójmetylosililu, z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej O-sildowej, z której po podziałaniu N-jodosukcynimidem lub jodem otrzymuje się związek o wzorze 60, w którym R7 oznacza odpowiednio atom wodoru lub metyl albo - C/=O/CH3. Po acetoiizic tych zwiąków ocOmeni srebrowymkcwasem octowym lub octanem czteroetyloamoniowym otrzymuje się odpowiednie acetyloksymetylozwiązki. Po dezacetylowaniu otrzymuje się, żądany związek o wzorze 1, w którym R7 oznacza atom wodoru lub metyl, to jest związek o wzorze 61.
Związek o wzorze 1, w którym grupą heterocykliczną jest ugrupowanie piperazyn~2-onu można wytworzyć poddając reakcji związek o wzorze 28 ze związkiem o wzorze 62. Powstały związek o wzorze 63 poddaje się cyklizacji w obecności zasady i otrzymuje się żądany związek o wzorze 64.
164 291
Związek o wzorze 62 można wytworzyć znanym sposobem przedstawionym na schemacie 3.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do użycia w większości zastosowań wymagających rozpuszczalnych środków cieniujących, np. w wazografii, urografii, arteriografii, a także w celu uwidoczniania jam ciała zawierających płyn mózgowo- rdzeniowy. Po połączeniu ich z dodatkami zwiększającymi lepkość wodnych roztworów można je także stosować w bronchrografii i w histerosalpinografn.
Związki o wzorze 1 są szczególnie użyteczne jako substancje wodnych środków uwidoczniających układ sercowonaczyniowy i do stosowania w angiografii, mózgu. Ze względu na ich nietoksyczność nadają się one do uwidoczniania jam ciała zawierających płyn mózgowordzeniowy, np. w radiokulografii, wentrykulografii i mielografii.
Wodne środki przeznaczone do powyższych celów mogą zawierać pojedynczy związek o wzorze 1 lub więcej takich związków gdy poszczególne z nich są bardzo czyste. Nieprzepuszczalne dla promieni rentgenowskich środki są wodnymi roztworami zawierającymi 15 g lub więcej związku o wzorze 1, co stanowi równoważnik od 50 do około 500 mg jodu w 1 ml. Na ogół korzystne są roztwory o wyższym stężeniu. Środki te stosuje się w znany sposób, zgodny z ich przeznaczeniem, w zależności od jamy ciała, która ma być uwidoczniona. W wazografii środki wstrzykuje się lub podaje jako wlew do naczyń, zwłaszcza krwionośnych. W mielografii i radikulografii roztwory wprowadza się po nakłuciu lędźwiowym lub podpotylicznym, zaś w urografii stosuje się wstrzyknięcie dożylne. Ilość roztworu wynosi zwykle 5-15 ml w mielografii,
3-5' ml w radikulografii i 1-2 ml w wentrikulografii.
Środki kontrastowe do radiografii zawierające związki o wzorze 1 jako substancję czynną wytwarza się bardzo łatwo, gdyż przy ich sporządzaniu zbędne jest stosowanie substancji tworzących sole lub solubilizujących. Dowolny ze związków opisanych w przykładach I-VI można rozpuścić w jałowych warunkach w żądanej ilości w wodzie redestylowanej. Taki roztwór jest gotowy do umieszczenia w fiolkach i wyjałowienia. W temperaturze sterylizacji w ciągu zwykle stosowanego okresu sterylizacji /30 minut w 120°C lub 60 minut w 100°C/ związki o wzorze 1 nie ulegają rozkładowi.
Związki o wzorze 1 znacznie przewyższają swymi właściwościami znane związki kontrastowe. Są one bardzo trwałe, co eliminuje konieczność stosowania buforów organicznych lub nasycania CO2 podczas sterylizacji ich preparatów w autoklawie. Mają one ponadto doskonalą charakterystykę tolerancji na nie, rozpuszczalność w wodzie, osmolalności, lepkości i trwałości, to jest czynników ważnych w angiografii i urologii.
Związek z przykładu VIII , a także dziidanie przcciwkzeepliwe. Właściwość ta js^st ogromnie pożądana w przypadku środków kontrastowych stosowanych w angiografii. Działanie takie mogą wykazywać także inne związki o wzorze 1. Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. N,N’-bis/2,3-dwuhydpoasyppopylo/-5-[4-/hydPoksymżtylo/-2-ażto-3oasazolidynylo]-2,4,6-Pójjodo-13-bemż;nodwukipboaamld.
a/ Ester oksiranylometylowy kwasu [3,5-bis-L[[2,3-bis7acetyloksypropylo]£unino]aarbonylo]-2,4,6-trójjodofenylo]karbamiaowego.
Do roztworu 5-amino-N,N’-bls[2,3-bis/acżtyloasy/-ePoeylo-2,4,6- trójjodo-1,3-bżadżnodwukarbonamidu /30,00 g 0,034 mola/ w octanie etylu /300 ml/ dodano roztworu toluenowego /2 molowego/ fosgenu /170 ml; 0,34 mola/. Kolba zatkana kapturkiem gumowym, który dokładnie dociśnięto. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C w ciągu 15 godzin.
Octan etylu i toluen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem przez powolne podnoszenie temperatury do 85-90°C. Po usunięciu rozpuszczalników do pozostałości dodano octan etylu /150 ml/ i powoli oddestylowano. Proces ten powtórzono dwukrotnie. Pozostałość zawierającą tak otrzymany produkt izocyjanianowy wysuszono pod próżnią w ciągu 1 godziny. Surowy izocyjanian otrzymany w ten sposób jako bezbarwne ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu /350 ml/, po czym do roztworu dodano mieszając w temperaturze pokojowej 2,3-żpoasyppoeaaol-1/glicyd, 5,4 g, 0,071 mola/, a następnie octan fenylortęciowy /300 mg/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy.
164 291
Nierozpuszczone zanieczyszczenia usunięto z mieszaniny reakcyjnej przez ich odsączenie, a do przesączu dodano wodę /200 ml/. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą/2xl00 ml/ i solanką/100 ml/, po czym wysuszono i usunięto rozpuszczalnik uzyskując karbaminian glicydu jako prawie bezbarwne ciało stałe /32,00 g/. Do roztworu tego ciała stałego w octanie etylu /150 ml/ dodano heksanu /10 ml/ i roztwór pozostawiono na noc w lodówce, trzymane tak ciało stałe odsączono i wysuszono uzyskując karbaminian glicydu jako krystaliczne ciało stałe /21,6 g/. Ług macierzysty zatężono, a pozostałe ciało stałe przekrystalizowano w wyżej opisany sposób, uzyskując dalsze 6,3 g produktu. Oba rzuty połączono a powstałe ciało stałe po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu /100 ml/ i heksanu /10 ml/ dało czysty [3,5-bis[[[2,3-bis/acetyloksy/propylo]amino]karbonylo]-2,4,6trójjodofenylojkarbaminian oksiranylometylu jako biały krystaliczny proszek /25,6 g, wydajność 76,5%/ o temperaturze topnienia 142-145°C.
b/ N,N’-bis[2,3-bis/acet'yloksy/propylo]-5-/4-hydroksymetylo/-2-keto-3-oksazolidynylo]-2,4,6-trójjodo-1,3-benz.enodwukarbonamid.
Roztwór estru oksiranylometylowy według p.a /30,00 g i 0,030 mola/ w świeżo przedestylowanej bezwodnej pirydynie/300 ml/ ogrzewano w temperaturze 75°C. Stwierdzono, że reakcja przebiegała do końa w 2,5 godzinie. Pirydynę usunięto z mieszaniny reakcyjnej w wyparce obrotowej w temperaturze 50°C, a pozostałość odparowano dwukrotnie z toluenem /100 ml/ w celu usunięcia pozostałości pirydyny. Otrzymane tak ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu /100 ml/, po czym wytrącono przez wylanie do toluenu /200 ml/. Ciało stałe odsączono i wysuszono, uzyskując biały proszek. Produkt przekrystalizowano z wodnego metanolu. N,N’bis[2,3-bis/acetyloksy/propylo]-5-[4-/hydroksymetylo/-2-keto-3-oksazolidynylo]-2,4,6-trójjodo-1,3-benzenodwukarbonamid otrzymano jako bezbarwne igły. Z ługu macierzystego otrzymano następnie 4,6 g dn^^^^go rzutu. Łącznie wydajność = 75%, temperatura topnienia 278-280°C.
c/ NN^bis^Z-dwubydroksypropylo/d-^Thydroksymetylo/d-ketod-oksazolidynylo]2.4.6- trójjodo-1,3-benzenodwukarbonamid.
Do roztworu N,N’-bis[2,3-bis/acetyloksy/propylo]-5-[4-/hydroksymetylo/-2-keto-3oksazolidynylo]-2,4,6-trójjjodo-1,3-benzenodwukarbonamidu według p.b//18,00 g, 0,0184 mola/w bezwodnym metanolu /180 ml/ dodano metanolowego roztworu metanolanu /1,08 g, 0,02 mola/ i mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny. Do roztworu tego dodano żywicy Dowex-50 /H+/, aż do obniżenia pH do około 7,00. Żywicę odsączono, metanol usunięto w wyparce obrotowej, a pozostały syropowaty materiał rozpuszczono w wodzie /150 ml/. Roztwór odbarwiono przez zagotowanie w ciągu 15 minut z węglem Darco /200 mg/, po czym przesączono i usunięto rozpuszczalnik uzyskując bezbarwną masę szklistą, którą wysuszono w suszarce próżniowej w ciągu 24 godzin. Tak otrzymany produkt /14,1 g, wydajność 95%/ miał czystość 99%.
Materiał ten oczyszczono następnie na drodze niskociśnieniowej chromatografii z odwróconą fazą, przy użyciu żywicy CHP-20. Otrzymano produkt/4,7 g/jako biały proszek. Analiza HPLC tego materiału wykazała, że w tym postępowaniu usunięto jedynie zanieczyszczenia hydrofobowe. Zanieczyszczenia hydrofflowe usunięto dopiero przez krystalizację z wody uzyskując N,N’- bis/2,3-dwuhydroksypropylo/-5-[4-hydroksymetylo/-2-keto-3- oksazolidynylo]2.4.6- Lrójjodo-1,3~benzenodwukarbonamid 4,15 g, 99,86%/ w postaci drobnych igił o temperaturze topnienia 315- 320°C /rozkład/. Rekrystalizację przeprowadzono również z mieszaniny izopropanolu i wody.
Przykład II. N,N’-bis/2,3~dwuhydΓoksypropylo/-5~[/R/~[4-/hydroksymetylo/~2-keto3~oksazcl.idynylo]~2,4,6-trójjodo-1,3-bel'lzenodwιlka.l'bona.mid.
a/ Ester S-oksiranylometylowy kwasu [3,5-bis[[[2,3-bis-/acetyloksy/propyloΊamino-kar~ bonylo]-2,4,6-trójjodofenylo]- karbiaminowego.
Do roztworu 5~amino-N,N’~bis/2,3-bis//acetyloksy/-propylo]~2,4,6--trójjodo-1,3~benze~ nodwukarbonamidu /8,10 g, 0,0093 mola/ w octanie etylu /50 ml/ dodano toluenowego roztworu /2 molowego/fosgenu /Fluka AG//55 ml, 0,110 mola/. Kolbę zamknięto gumowym kapturkiem i dokładnie dociśnięto. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C. Stwierdzono, że tworzenie izocyjanianu zakończyło się w 18 godzinie. Octan etylu i toluen usunięto pod
164 291 zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C, po czym do pozostałości dodano octanu etylu /110 ml/, który następnie powoli oddestylowano. Proces ten powtórzono dwukrotnie. Oprzyrządowanie destylacyjne odłączono, a pozostałość zawierającą produkt wysuszono pod próżnią w ciągu 1 godziny. Tak otrzymany izocyjanian jako beżowe ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu /350 ml/, po czym zadano S-glicydem /84,6% optycznej czystości - pomiar [α]d, 1,4 ml, 0,021 mola/ i octanem fenylortęciowym /0,145 g/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Do jasnożółtego roztworu dodano wody /100 ml/, oddzielono warstwę organiczną i usunięto przez odsączenie niewielką ilość nierozpuszczonego materiału. Warstwę organiczną przemyto następnie wodą /2 x 350 ml/ i solanką /1 x 100 ml/, po czym wysuszono i usunięto rozpuszczalnik uzyskując surowy karbaminian jako beżowe ciało stałe /9,00 g/. Rozpuszczono go w octanie etylu /20 ml/ i ponownie przesączono. Pozostałość po usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym i uzyskano ester S-oksiranylometylowy kwasu [3,5-bis[[[2,3-bis/acetyloksy/propylo]aminokarbonylo]-[2,4,6-trójjodofenylo]karbaminowego /5,05 g, 60%/ jako bezbarwne, szkliste ciało stałe o temperaturze topnienia 115-118°C.
b/N,N’-bis[2,3-bis/acetyloksy/propylo]-5-[4-/R/-/hiydroksymetylo/-2-keto-3-oksazolidynylo] -2,4,6-trójjodo-1,3- benzenodwukarbonamid.
Roztwór estru S-oksiranylometylowego według p.a/ /2,45 g, 0,0025 mola/ w świeżo przedestylowanej bezwodnej pirydynie /25 ml/ ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu 2 godzin. Pirydynę usunięto w wyparce obrotowej, a pozostałość odparowywano wraz z toluenem /3 · x 20 ml/. Powstałe pomarańczowe ciało stałe oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano N,N’- bis[2,3-bis/acytyloksy/propylo]-5-[4-/R/-/faydroksymetylo/-2-keto-3-oksazolidynylo]-2,4,6-tΓÓjjodo-1,3-bynzenodwukarbonamid jako bezbarwne, szkliste ciało s^e/1,68 g, 68,6%/.
c/ N,N’-bis[2,3-hydroksypropylo]-5-[4-/R/-/hydroksymetylo/-2-kyto-3-oksazolidynylo]2,4,6-trójjodo-1 ^-benzenodw^ukarbonamid.
Do roztworu N,N’-bis[2,3-bis/acytyloksy/propylo]-5-[4-/R/-/hydroksymytylo/-2-kyto-3oksazolidynylol-2,4,6-trójjodo-1,3- benzenodwukarbonamidu według p.b//0,410 g, 0,51 mmola/ w bezwodnym metanolu /7 ml/ dodano metanolowy roztwór metanolanu sodu /1,18 ml/, 1M roztwór i całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym usunięto metanol w wyparce obrotowej i dodano wody /8 ml/ do pozostałości w celu rozpuszczenia białej pozostałości. Do roztworu tego dodano Dowex- 50 /H+/ małymi porcjami w celu obniżenia pH do około 7,0. Żywicę Dowex-50 odsączono, wodę usunięto w wyparce obrotowej, a białe ciało stałe wysuszono nad P2O5 pod próżnią w temperaturze 60°C. Otrzymane tak ciało stałe /0,350 g/ rozpuszczono w wodzie /0,5 ml/, zaszczepiono drobnym kryształem racematu i pozostawiono na noc. Wykrystalizowany produkt odsączono, przemyto zimną wodą i wysuszono nad P2O5 w ciągu nocy, uzyskując N,N’-bis[2,3-o-hydroksypropylo]-5-[4-/R/-diydroksymetylo]-2-keto-3- oksazolidynylo]-2,4,6-trójjodo-1,3-benzynodwukarbonamid jako białe krystaliczne igły /0,32 g, 84%/.
Przykład III. N,N’-bis[2-hydn^l^^^^1-/hydr(^]^;^^^ł^t^^^l^^^ytylo]-5-[4-/hydroksymytylo/^-keto^-oksazolidynylo]-2,4,6- trójjodo-1 ^-benzenodwukarbonamid.
a/ Ester oksiraiylometylowy kwasu [3,5-bis[[[2-/acytyloksy/-1-[/acetyloksy/-mytylo]ytylo]amino]karbonylo]-2,4,6- trójjodofenylo]karbaminowygo.
Do roztworu N,N’-bis[[2-/acetyloksy/-1-[/acetyloksy/mytylo]-ytylo]-5-amino-2,4,6-trójjodo-ES-benzenokaurbonamidu /14,4 g, 16,4 mmola/ w M-dioksanie /150 ml/ dodano toluenowego roztworu /2,0 molowego/ fosgenu /124 ml, 248 mmoli/. Kolbę zamknięto i dokładnie dociśnięto. Mieszaninę tę mieszano i ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu nocy.
Rozpuszczalniki usunięto pod obniżonym ciśnieniem podnosząc powoli temperaturę do 85-90°C. Stałą pozostałość rozpuszczono w ^-dioksanie /80 ml/ i ponownie uwolniono od rozpuszczalnika. Proces ten powtarzano czterokrotnie. Odłączono oprzyrządowanie do destylacji i pozostałość zawierającą półprodukt izocyjanianowy wysuszono pod próżnią w ciągu 30 minut. Tak otrzymany półprodukt izocyjanianowy jako jasno żółte zabarwione ciało stałe rozpuszczono w ^-dioksanie /125 ml/. Roztwór dioksanowy zadano glicydem 3,1 g, 2,7 ml,
41,3 mmola/. Dodano katalityczną ilość octanu fenylor^^<^ii^i^(5i^o/170 m^i mieszaninę reakcyj164291 ną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 17 godzin. 1,4-dioksan usunięto w wyparce obrotowej w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałe jasnożółte ciało stałe rozpuszczono w acetonitrylu i roztwór ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu /3 x 100 ml/ Warstwę organiczną wysuszono, przesączono a rozpuszczalnik usunięto uzyskując tytułowy związek jako żółte ciało stałe /15,7 g/.
Surowy produkt oczyszczono przez krystalizację z wrzącego acetonitrylu /200 ml/ i uzyskano [3,5-bis[[[2-/acetylolk5y/-1 - /aacetyloksymetylΰietylolammolk;a·bonylo]-2,4,6- tóójjodofenylojkirbaminian oksiranylometylu jako prawie białe ciało stałe /12,1 g, wydajność 75%, o temperaturze topnienia 228-230°C.
b/ N,N’-bis[2-acetyloksy/-1 -[/acetyloksy/metyΊo]etylo]5[[4-/hydroksymetylo/-2-keto-3oksazolidynylo]-2,4,6-trójjodo-1,3-ben;a;nodwukarbonamid.
Roztwór [3,5-bis[[[2-/acetyloksy/-1-[/acetyloksy/metylo]etyIo]amino]karbonylo]-2,4,6taójjodofenylo]karbaminianu oksiranylometylu według p.a/ /12,1 g, 12,4 mmola/ w świeżo przedestylowanej pirydynie /120 ml/ ogrzewano w temperaturze 75°C w ciągu 45 minut. Pirydynę usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C, a pozostałość odparowywano dwukrotnie z toluenem /75 ml/. Tak otrzymane ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu /250 ml/, a roztwór przemyto wodą /1 x 100 ml/. Warstwę organiczną wysuszono /MgSOV, przesączono i usunięto rozpuszczalnik uzyskując tytułowy związek jako ciało stałe /9,2 g/.
Surowy związek oczyszczono przez krystalizację z minimalnej ilości wrzącego metanolu /30 ml/. N,N’-bis[2-/acetyloksy/1- [/acetyloksy/metylo]etylo-5-[4-/hydroksymetylo/2-keto-3- oksazoiidynylo]-2,4,6-U·Ójjodo-1,3-benzenodwukarbonamid, po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano jako biały, krystaliczny proszek /pierwszy rzut 4,12 g, drugi rzut 1,45 g/. Te oba rzuty połączono i ponownie aekrtstalizowano z metanolu, uzyskując oksazolidyn-2-on /4,90 g, wydajność 40,6%/ o czystości 98,7%, wykazanej w HPLC, o temperaturze topnienia 235-240°C.
Dalsze rzuty produktu sięgające 3,57 g otrzymano z pierwszego ługu macierzystego. Analiza TLC wykazała przybliżoną czystość 95% z istniejącymi zanieczyszczeniami dwoma bardziej polarnymi związkami.
c/ .N,N’-bis[2-hydroksy-1-/hydao/symetylo/etylo]-5-[4-hydlΌksymetylo/-2-keto-3-oksazolidynylo]-2,4,6-trójjodo-1,3- benzenodwukarbonamid.
Do roztworu N,N’-bis[2-/acetyloksy/-1-[/acetyloksy/metylą]etyIo]- 5-[4/,hiydroksymetylo/-2-keto-3-oksazolidynylo]-1,3-ben:enlodwuk;nbonamidu według p.b/ /4,2 g, 4,3 mmola/ w bezwodnym metanolu /55 ml/ dodano 1M roztwór metanolanu sodu w metanolu /10 ml/ w temperaturze 0°C. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Analiza TLC mieszaniny reakcyjnej wykazała całkowitą deacetylację. Do mieszaniny reakcyjnej dodano żywicę Dowex-50 /H/ aż do obniżenia pH do 7,00. Żywicę odsączono, a metanol usunięto w wyparce obrotowej. Powstałą stałą pozostałość /3,43 g/ rozpuszczono w H2O /250 ml/ i odbarwiono roztwór przez gotowanie w ciągu 15 minut z Darco /200 mg/. Roztwór przesączono, a usunięcie rozpuszczalnika dało bezbarwne szkliwo, które wysuszono w suszarce próżniowej w ciągu 24 godzin. Otrzymany tak produkt /3,2 g, wydajność 92%/ miał czystość 99,69%, określoną HPLC.
Produkt ten oczyszczono dalej drogą niskociśnieniowej chromatografii z odwróconą fazą nad żywicą CHP-20P i uzyskano czysty związek tytułowy ~N,N’-bis|2-hydroksy-1-/hydaąksymetyio/etylo]-5-[4-/hydroksymetylo/-2-keto-3- oksazolidynylo]-2,4,6-trójjodo-1,3-benzenodwuka^^bonamid /6,2 g, 90% odzysku/ jako świeżo białe szkliste ciało stałe. Analiza HPLC wykazała, że piróbka ta miała znikome ilości jakichkolwiek wykrywalnych zanieczyszczeń.
Produkt oczyszczono następnie przez krystalizację z wodnego izopropanolu i otrzymano jako bezbarwne igły.
Przykład IV. N,N’-bis[2-hydn^]^:^;^-1- /hydaoksymetyIo/etyIo]-5-[3-hydaąksy-2-keto1-pii‘olidynyIo]- 2,4,6-trójjodo-1,3-benzenodwukarbąnamid.
a/ N,N’-bis-[2-acetylok$y-1-/acetyIoksymetyIą/etyIo]~5-·[3-bromo-2-keto~1-pirąIidynylą]-2,4,6-tl·ójjodo-1,3-benzenodwukarbonamid.
Roztwór N,N’-bis[2-acetyloksy-1-/acetyloksymetylą/etylą]-5-amino/-2,4,6-1a·ójjądo-1,3benzenodwukarbonamidu /8,73 g, 10 mmoli/ w suchym N/N^-dwumetyloacetamidzie /100 ml/ w atmosferze azotu zadano bromkiem 2,4-dwubromobutyroilu /4,017 g, 13 mmoli/ i całość mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 13 godzin. Dwumetyloacetamid usunięto przez destylację pod próżnią w temperaturze 55-60°C.
Otrzymaną gęstą pastę rozpuszczono w suchym N,-dwumetyloacetamidzie /160 ml/ i dodano węglanu potasu /1,80 g, 13 mmoli/. Mieszaninę mieszano w ciągu 60 minut, po czym dodano dalszą porcję węglanu potasu /1,80 g, 13,0 mmola/ i całość mieszano w ciągu 80 minut Zdyspergowaną sól odsączono i zmniejszono objętość mieszaniny reakcyjnej do około 80 ml przez oddestylowanie pod próżnią 6,66-13,33 Pa/0,05-0,10 mm/Hg/. Pozostały roztwór wylano powoli do intensywnie mieszanej wody z lodem /900 ml/. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu nocy po czym przesączono. Zebrany osad wysuszono w eksykatorze próżniowym /P2O5/, po czym przekrys^izowano z acetonitrylu i uzyskano prawie biały proszek. Produkt ten zadano bezwodnikiem octowym /30 ml/ i pirydyną /42 ml/ i po 32 godzinach w temperaturze 25°C lotne składniki usunięto całkowicie pod wysoką próżnią, uzyskując N,N’bis[2-acetyloksy-1- /acetyloksymietylo/etylo]-5-[3-bromo-2-keto-1-pirolldynylo]-2>4,6- rójjodo-1,3-benzenodwukarbonamid jako biały proszek /4,67 g, 45% wydajności/ w temperaturze topnienia 232-234°C.
b/ N,N’-bis[2-acetyloksy-1-/acetyloksymetylo/etylo]-5-[3-acetyloksy-2-keto-1-pirolidynylo]2,4,6-trójjodo-1,3- benzenodwkkarbonimud.
N,N’-bis[2-acetyloksy-1-/acetyloksymetylo/etylo]-5-/amino/-2,4,6-tróójodo-1,3-benzen odwukarbonamid /4,00 g, 3,92 mmola/ według p.a/ rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym i zadano w atmosferze azotu octanem srebra /3,25 g, 19 50 mmola/ na okres 26 godzin w temperaturze 133-135°C. Zdyspergowane substancje stałe odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Powstałą surową pozostałość zadano bezwodnikiem octowym /30 ml/ i pirydyną 42 ml/, po czym usunięto całkowicie składniki lotne pod wysoką próżnią. Powstały produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym i otrzymano N,N’-bis[2acetyleksy-l7acetyloksymetylo/etylo]-5-[3-/cetylek$y-2-keto-1-pi.rolidynyle--2,4,6-tlójjedo^,3-renzenedwukaaronamid jako jasno pomarańczową pianę /3,20 g, 82% wydajności/.
c/N,N’-bis[2-hydroksy-1-/hydroksymetyk)/etylo]-5-[3-hydroksy-2-keto-1-pirolidynylo]2,4,6-trójj<^(^o^ 1,3-benzenodwukarbonamid.
N,N’-bis[2-acetyIoksy-17acetyloksymetylo]etylo]-5-[3-acetyloksy- 2-keto-l-pirolidynylo]-2,4,6-tróijodo-1,3-renzenodwukαaronamid według p.b/ 2,78 g, 2,78 mmoWzadano roztworem metanolanu sodu w metanolu, wytworzonego przez rozpuszczenie sodu /0,032 g, 1,39 mmola. w suchym metanolu /13 ml/ na okres 4 godzin w temperaturze 25°C w atmosferze azotu, otrzymując pojedynczy główny produkt. Mieszaninę zneutralizowano do pH 6,98 przy użyciu żywicy Dowex- 50 /H7. Przesączenie mieszaniny i odparowanie rozpuszczalnika dało pomarańczowy pienisty produkt/1,89 g/, który oczyszczono drogą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej z odwróconą fazą nad żywicą cHP-20 i uzyskano N,N’-bis[2-hydroksy-1- /hydroksymetylo/etylo]-5-[3-hydrotey-2-keto-1-pirolidynylo]-2,4,6-trójjedo-1,3-renzenodwukarbenamid jako białą piankę /1,54 g, 70% wydajności.
Przykład V. N,N’bis[2,3-dwuhydIΌksyplΌpylo]-5-[3-hydIΌksy-2-keto-1-pirϋiidyny lo]-2,4,6-trójjodo-1,3- benzenodwukaaronamid.
a/ N,N’-ris[2,3-dwuαcetyleksypropylo-5-[3-rΓomo-2-keto-1-pirolidynyle]-2,4,6-trójjodo-l,3-renzenodwukαabon/mid.
ReztwórN,N’-bis[2,3-dwu/cetyloksypropylol-5-amino-2,4,6- trójjodo-1,3-benzenodwukaaronamidu /8,73 g, 10 mmola/ w N,N’- dwumetyloacetamidzże/100 ml/ zadano w atmosferze azotu bromkiem 2,4-dwurromobutyroilu /4,02 g, 13,0 mnnla/ i całość mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 50 godzin. Mieszaninę zadano następnie zmielonym węglanem potasu /1,65 g, 12 mmoli/ i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 30 minut, po czym dodano następną porcję drobno zmielonego węglanu potasu /1,65 g, 12,0 mmoli/ i całość mieszano w ciągu 1,9 godziny. Zdyspergowane sole odsączono i usunięto rozpuszczalnik uzyskując brunatny olej. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemowym izolując N,N’-rίs[2,3-dwuncetyloksypropyl(]J-573-rrr)mo-2-ketto-1-pirolidyiiylo]-2,4,6-tiróójj)do-1,3-b enzenodwukarbonamid jako biały proszek /7,28 g, 71% wydajności/ o temperaturze topnienia 110-112°C.
164 291 b/ N,N’-bis[2,3-dwuacetyloksypropylo]-5-[3-acetyloksy-2-keto-1-pirolidynylo]-2,4,6trójjodo-1,3-benzenodwukarbonamid.
N,N’-bis[2,3-dwuacetyloksypropylo]-5-[3-bromo-2-keto-1-pirolidynylo]-2,4,6-trójjodo1.3- benzżzodwukaobdnamid według p.a/ /6,43 g, 6,30 mmola/ rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym /63 ml/, po czym zadano octanem srebra/4,21 g, 25,21 mmola/ i ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 26 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej po czym odsączono substancje stałe. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość dysproporcjonowazo pomiędzy octanem etylu i solanką. Warstwę organiczną wysuszono, a po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt jako bezbarwną pianę.
Oczyszczenie drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym dało N,N’-bis[2,3dwuacetyloksypropylol-5-[3-αcetyloksy-2-keto-1-pirolidynylol- 2,4,6-toójjodo-1,3-bżnzżnodwukarbonamid jako prawie białą pianę /4,45 g, 71% wydajności/.
c/N,N’-bis[2,3-0wuhydooksypropyio]-5-[3-hy0roksy-2-keto-1-piroli0ynyio]2,4,6-trójjodo-1,3-bżnzżzodwukaobonamid.
N,N’-bis[2,3-dwuacetyioksypoopylo]-5-[3-acetyloksy-2-keto-1-pirolidynylo]-2,4,6-trój jodo-M-benzenodwukarbonamid według p.b/ /4,20 g, 4,2 mmola/ w atmosferze azotu zadano na okres 2,5 godziny 0,105 M roztworem metanolowym metanolanu sodu [wytworzonego przez dodanie metalicznego sodu /48 mg, 2,10 mmola/ do suchego metanolu /20 ml/]. Następnie skorygowano pH do 6,70 przy użyciu żywicy Dowex-50 /postać H+/i AG-1/postać OH’/. Żywicę usunięto, a rozpuszczalnik odparowano i uzyskano żółty olej. Produkt ten rozpuszczono w 20 ml dżjozizowanżj wody i skorygowano pH do 6,98 przez dodanie żywicy AG-1 /postać OH'/. Żywicę odsączono, a przesącz zawierający surowy produkt oczyszczono drogą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej z odwróconą fazą z użyciem żywicy CHP-20 i uzyskano NoN’-bis[2,3- dwuhydroksypropylo]-5-[3-hy0lΌksy-2-keto-1-pirolidynylol-2,4,6- rrójjodo1 )3-bżzzżnodwukarbozamid jako białą pianę /2,36 g, 71% wydajności/.
Przykład VI. N,N’-bis/2,3-dwuhydroksypropylo/-5-[2-hydrolk>ymetyl.o/-5-keto-1pirobdyny lo]-2,4,6-trójjodo-1,3- łżϊnzenodwukorbonίmiid.
a/ N,N’-bis[2,3-bis/acetyioksy/poopylol-5-[/1-keto-4-pżntenoiio/amizo]-2,4,6-1rójjodo1.3- benzżnodwukaobonαmid.
Chlorek 4-pentżnoiiu /7,44 g, 62 mmoli/ dodano do mieszanego roztworu N,N’-bis[2,3bis/αcetyioksy/poopylo]-5-amino-2,4,6-trójjodo-1)3-benzenodwukarbozamidu /21,8 g, 25 mmoli/ w dwumetyloacetamidzie /150 ml/ w temperaturze pokojowej, po czym całość mieszano w ciągu 16 godzin.
Dwumetyloacetamid usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu /250 ml/. Roztwór przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu /10%, 100 ml/ i wodą /2 x 100 ml/. Warstwę organiczną wysuszono, usunięto rozpuszczalnik i otrzymano surowy produkt jako prawie białe ciało stałe. Oczyszczanie przez krystalizację z mieszaniny octanu etylu /250 ml/ i heksanu /50 ml/ dało N,N’-bis[2,3-bis/acetyidksy/propyld]-2,4,6trójjodo-5- [/1-keto-4-peztenoilo/amino]-1,3-benzezodwukarbozamid jako drobny proszek /21,3 g, wydajność 89%/.
b/ N,N’-bis[2,3-bis/acetyloksy/poopylo]-5-[2-/joOometylo/-5-keto-1-pioolidynylo]-2,4,6trójjodo-1,3-bezzemodwukarbonam!d.
Do roztworu N,N’-bis[2,3-bis/αcetyloksy/propylo]-2,4,6-toó0jodo-5-[/1-keto-4-peztezoiio/amizo]-1,3-bżzzżno0wukarbozami0u według punktu a//19,1 g, 20 mmoli/ w mżtanolu/200 ml/ dodano roztwór metanolanu sodu w metanolu, wytworzony przez rozpuszczenie sodu /1,38 g, 60 mmoli/ w metanolu /30 ml/. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 1: 1 /obj^/obj./ metanolu i wody /200 ml/. Dodano N-jodoimidu bursztynowego /13,3 g, 60 mmoli./ i całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostałość azeotropowazo z pirydyną^ x 100 ml/. Pozostałość rozpuszczono w pirydynie/150 ml/ i zadano bezwodnikiem octowym /20,4 g, 200 mmoli/ i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 17 godzin. Nadmiar pirydyny i bezwodnika octowego usunięto pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w -octanie etylu /250 ml/, a powstały roztwór przemyto kolejno wodą /200 ml/,
164 291 wodnym roztworem tiosiarczanu sodu/25%, 2 x 125 ml/ i wodą/2 x 150 ml/. Warstwę organiczną wysuszono, a po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano produkt jako jasnożółte szkliste ciało stale /20,2 g/. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemowym i otrzymano N,N’-bis[2,3- bi/Zceetyloksy/propylo]-5-[2-/jodometylo/~5~keto-1-pirolidynylo]-2,4,6-1nójjo~ do-1,3-benzenodwukarbonamid jako szkliste ciało stale /13,8 g, wydajność 64%/.
c/ N,N’-bis(2,3~bis/acetyloksy/propylo]-5-[2-acetyloksymetylo-5-keto-1-pirolidynylo]~
2,4,6-1τόϋοάο-1,3-benzenodwukarbonamid.
Do roztworu N,N’-bis[2,3-bis/acetyloksy/propylo]]5--2- /jodometylo/^-keto-bpirolidynylo]-2,4,6-tr<5jjodo-1,3-benzenodwukarbonamidu według punktu b/ /13,2 g, 150 mmoli/ w lodowatym kwasie octowym /165 ml/ dodano octan srebra /(5,00 g, 35 mmoli/ i całość mieszano w temperaturze 100°C w ciągu 16 godzin. Substancje nierozpuszczalne odsączono, kwas octowy usunięto pod próżnią w temperaturze 60°C, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu /200 ml/ i wody/100 ml/. Wrastwę octanu etylu wysuszono i po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt jako jasnoróżowo zabarwione ciało stale. Materiał ten oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemowym i uzyskano N,N’-bis[bis/rcetyloksy/propylo]-5-[2rcetyloksymetylo/-5-keto-1-pirolidynylo]-2,4,6-taó_jjodo-1,3-benzenodwukrabonamidjr.ko jasnoróżowe szkliste ciało stale /8,5 g wydajność 79%/.
d/ N,N’-bis[2,3~dwuhydaoksypropylo]-5-[2~/hydroksymetylo/-5-keto-1-piaolidynylo]2,4,6^01^0-1,3-benzenodwulknabonamid.
Roztwór N,N’~bis[2,3-bis/acbtyloksy/paopylo]-5-[2- racety]oksymetylo/-5-Ueto-1 -^p^^olidynylo]-2,4,6~taóijodo-1,3~ według punktu c/ /5,06 g, 5 mmoli/ w metanolu /50 ml/ zadano roztworem metanolanu sodu w metanolu, sporządzonego z sodu /115 mg, 5 moli/ w metanolu/5 ml/. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie skorygowano pH roztworem do 7 i usunięto rozpuszczalnik otrzymując surowy produkt. Oczyszczanie drogą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej z odwróconą fazą przy użyciu żywicy CHP-20 dało N,N’~b/s/2,/-dwuhy0roUsypropylo]-5-[2-/hly0roksymetylo/5-keto-1-pirolidynylo]-2,4,6~taójjodo-1,3- benzenodwukarbonamid jako bezbarwne ciało stałe /3,2 g, wydajność 83%/.
Ten szklisty produkt prz^^kr^:^^^owano z n-butanolu i otrzymano tytułowy związek jako mik^(okr^:st<^^zny biały proszek.
Przykład VII. N,N’-bis[2-hydroksy-1~ftlydaoksymetylo/etylo]~5-[3-hydaoksymet.y~ lo/^-ketod- monfΌlinylo]~2,4,6-1rójjodo-1 ^-benzenodwukarbonamid.
a/ N,N’-bis'[2~/rcetyloksy/-1-[/acetyloksy/metylo]etylo]-5-[[/2-paopenyloksy/acety~ lo]rmino]-2,4,6-taójjjodo-1,3- lb;nńb^nodwUraΓbonamid.
Chlorek alliloksyacetylu /9,07 g, 67 mmoli/ w temperaturze 0-5°C wkroplono do mieszanego roztworu N,N-bis-[2-/rcbtyloUsy/-2-[racety]oksy/mety]o]ety]o]-5-£unieo-2,4,6-nójjodo1,3- benznnowwu^rbbnamniuu /30,0 g, 34 mmol// w N,N -dwumytyloacetmnidzie /70 ml/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C w ciągu 30 minut i w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Następnie powoli całość wkoplono do intensywnie mieszanej mieszaniny wody z lodem /1,5 litra/, przy czym oddzieliło się białe ciało stałe. Zebrano je przez odsączenie, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią uzyskując N,N’-bis[2- /ικ^ι^^ι/^[/rcetyloUsy/-metyloletylo]-5-[2-/2-propenylbUsy/rcetylo]amino~2,3,6-tróijodo-1,3- benzeebdwuUaaboeamid jako białe, bezpostaciowe ciało st^e/32,1 g, 97% wydajności/o temperaturze topnienia 214-216°C.
b/N,N’~bis[2-/rcetyIoksy-1-[/rcetyloUsy/metylo]~5~[37jo0ometylo/~5~keto~4~morfblinylo]-2,4,6~taójjodo-1,3- benzenodwukarbonauiid.
Do roztworu N,N’-bis[2-/rcetyloUsy/-1~[/rcetylbUsy/metylo]etylo/ 5-//2-pabpeeyloUsy/rcetylo]rmmo~2,4,6-taójjodo-1,3-benzenodwuk;n·bbeamidu według p.^/1.95 g, 2 mmole/ w dioksanie /20 ml/ i metanolu /10 ml/ dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodu /1M, 15 ml, 15 mmoli/. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin porcjami w ciągu 1 godzmy dodano N~jodb/m/0u bursztynowego /0,45 g, 2 mmole/. Po 2 go0nierch do klarownego żółtego roztworu porcjami dodano następną część N-jo0b/mi0u bursztynowego /0,45 g, 2 mmole/ i kontynuowano mieszanie w ciągu 40 godzin. Skorygowano pH roztworu do 7 i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią w temperaturze 40°C. Roztwór tak otrzymanej pozostałości w mieszaninie pirydyny /10 ml/ i
164 291 acetonitrylu /5 ml/ zadano bezwodnikiem octowym /10 ml/ i całość mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki usunięto całkowicie pod próżnią, a brunatna pozostałość w cłiromatografii na żelu krzemowym dała czysty N,N’-bis[2-/acetyloksy-1- [/acetyloksy/metylo]etylo]-5-[3-/jodometylo/-5-keto-4- morfolinylo]-2,4,6-irójjodo-1,3-benzenodwukarbonamid jako białe, puszyste ciało stałe /1,38 g, 63% wydajności/.
c/ N’N-bis[2-/acetyloksy/-1-[/acetyloksy/metylo]etylo]-5-[3- /a<xtylolsymetylo/-5-keto4-morfolinylo]-2,4,6-trójjodoDo roztworu N,N’-bis[2^^a^et^^^sk^y^-1-[/ac^t^l^^^^>/m^^^^ol^^^^o]- 5-[3-jjodometylo/-5keto-4-moIrΌlinylol-2,4,6--trójjodo-1,3-benzenodvuukiM·bonamidu według p.b/ /2,01 g, 1,83 mmola/ w lodowatym kwasie octowym /35 ml/ dodano octan srebra /0,67 g, 4 mmole/ i całość utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 14 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią w temperaturze 40°C, a pozostałość ekstrahowano octanem etylu /200 ml/. Organiczny ekstrakt, po przemyciu nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu /3 x 25 ml/ i wodą/3 x 25 ml/ wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu.
Usunięcie rozpuszczalnika z następnym oczyszczeniem drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemowym dało analitycznie czysty N’N’-bis[2-/acetyloiksy/-1-[/acetyloksy/metylo]etylo-5-[3- Ascety 1 oksy/η^ίγ^]-5-£^ο-4-Γηoi^ł^ulinylo]^224i65-trójjodo-1,3benzenodwukarbonamid jako białe parzyste ciało stałe /1,5 g, 82% wydajności/ o temperaturze topnienia 208-210°C.
d/ N,N’-bis[2·ftydrokry-1-[/hedΓoksyem/tylolettlol]5--3- heydroksemetylo/-5-keto-4moriOlmylo]-2,4,6-trójodo-1,3-benzinodwikarrbonimiid.
N,ίŃ’-bis[2-/acetyloksy/-1-[/acetyloksy/metylol-etylol-5-[3- /aceyιloksy/metelo]-5-keto4-morfolinylo]-2,4,6-trójjodo-1,3- ben2eϊnodw^kαrbynamid według punktu c//l,03 g, 1 mmoli/ dodano do roztworu metanolanu sodu w metanolu, wytworzonego z sodu /23 mg, 1 mmol/ i bezwodnego metanolu /20 ml/. Roztwór mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Skorygowano pH roztworu do 7 przez dodanie żywicy Dowex-50 /H+/. Żywicę odsączono, z przesączu usunięto rozpuszczalnik otrzymując białe ciało stałe /0,8 g/, które po oczyszczeniu drogą nieskociśnieniowej chromatografii kolumnowej z odwróconą fazą na żywicy CPH-20P dało czysty N,N’- bis[2-hydroksy-1-/hedroksymetyloyetylo]-5-[3-/hydroksymetylol/5- keto-4morfylinelo]-2,4,6-trójjodo-1,3-benzenodwukarbonamid jako śnieżnobiałe szkliste ciało stałe /0,65 g, 79% wydajności/.
Przykład VIII. N,N’-bis[2,3-dwυhydryksyρropylo]-5-[3-hydroksy-2-keto-l-piperydenyly]-2,4,6-tx:n2enodwukίr·bynamid.
a/ N,N’-bir[2,3-bir/acetelykry/prypely]-5-[2,5-dwubromo-1-kety-pentely/amino]-2,4,6trójjodo-1 ^-benzenodwukarbonamid.
Do mieszaniny γ-walerylaktynu /20 g, 18,5 ml, 0,2 mola/ i czerwonego fosforu /2,31 g, 74,6 mmola/ w temperaturze 0°C w atmosferze azotu wkroplono w ciągu pół godziny brom /10,9 ml, 0,21 mola/. Temperaturę łaźni podniesiono do 70°C, po czym w ciągu następnej pół godziny wkroplono dalszą ilość bromu /10,8 ml, 0,21 mola/. Roztwór ogrzewano następnie w temperaturze 80°C w ciągu 3,0 godzin. Przez ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przepuszczono azot w ciągu jednej godziny w celu usunięcia bromywydoru powstałego w czasie reakcji i nadmiaru bromu. Jasnoczerwoną mieszaninę reakcyjną przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem /74-78°C, 20 Pa, 0,15 mm Hg/ i otrzymano surowy produkt jako lekko zabarwiony olej /43,8 g/. Destylacja frakcyjna surowego produktu dała czysty bromek 2,5-dwubromo pentanoilu jako bezbarwny olej /35,3 g, wydajność 55%/ o temperaturze wrzenia 64-66°C/ 13 Pa /0,1 mm Hg/.
Bromek 2,5-dwubromypentanoilu /11 g, 34 mmoli/ w temperaturze 0° wkroplono do mieszanego roztworu N,N’-bis-[2,3- bi//ccetyloksy/prypelo]-5-aminy-2,4,6-trójjydo- 1, 3 benzenodwukarbonamidu /23,0 g, 26,3 mmola/ w N,N-dwumetyloacetamidzie /240 ml/. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0° w ciągu 1 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią w temperaturze 45°C, a otrzymaną stałą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu /400 ml/. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu /1 x 70 ml/, wodą /1 x 70 ml/ i nasyconym roztworem chlorku sodu /1 x 70 ml/. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu usunięto pod próżnią rozpuszczalnik i otrzymano żółtą pozostałość /28 g/. Oczyszczanie drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemowym dało czysty N,N’-bis[2,3- bis/acetyloksy/propylo]-5-[/2,5-dwubromo-1-ketopropyIo/amino]2.4.6- t^i5jjj^(^(^-1,3-benze^nodw^£^bonamid jako prawie biały krystaliczny związek /20,2 g, wydajność 69%/.
b/ N,N’-bis[2,3-bis/acetyląksy/prąpylo]-5-/3-bromo-2-keto-1- pi|x:rydynylo]-2,4,6-taójjodo-1 ^-benzenodwukarbonamid.
Do roztworu N,N’-bis[2,3-bis[acetyloksy/paopyIo]-5-[/2,5-dwubaomo-1-/etopentylo/amino]-2,4,6-trójjjodo-1,3- benzenodwukarbonamidu według punktu a/ /20,6 g, 18,5 mmola/ w N,N-dwumetyloacetamidzie /200 ml/ dodano sproszkowanego węglanu potasu /20 g, 92 mmoli/ i całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Powstałą zawiesinę przesączono, a przesącz uwolniono od rozpuszczalnika i otrzymano jasnobrunatne ciało stałe, które rozpuszczono w octanie etylu /500 ml/. Roztwór przemyto wodą /2 x 50 ml/ i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu /1 x 100 ml/ i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a surowy produkt /18,1 g/ oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemowym i otrzymano czysty N,N’-bis-[2,3-bis/acetyloksy/propylo]-5/3- bromo-2-keto-1-piperydynylo/-2,4,6-trójjodo-1,3- benzenodwukarbonamid jako białe ciało stałe /14,04 g, 80% wydajności/, o temperaturze topnienia 232-235°C.
c/ N,N’-bis[2,3-bis/acetyloksy/propyio]-5-[3-/acetyloksy/-2-/eto-1-pipeaydynylo]-2,4,6trójjodo-1,3-benzenodwuk.^bona^nid.
Do roztworu N,N’-bis[2,3-bis/acetyloksy/propytol]5-/3-bromo-2- keto-1-piperydynylo/2.4.6- trójjodo-1 ^-benzenodwukarbonamid według punktu b/ /13,7 g, 13,3 mmoli/ w lodowatym kwasie octowym /400 ml/ dodano octan srebra /5,6 g, 33,5 mmoli/ i całość utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 21 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu /500 ml/ i przemyto kolejno wodą /50 ml/, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu /3 x 50 ml/ i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu /50 ml/. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, a powstały surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemowym i otrzymano N,N’-bis[2,3-/acetyIoksy/propylo]-5-[3-/acetylol/sy/-2-keto-1-pipeIydynylo]-2,4,6-trójjodo1,3-benzenodwukarbonamid jako białe puszyste ciało stałe /10,3 g 83% wydajności/.
d/N,N’-bis[2,3-dwuhydaoksypropyio]-5-/3-hydΓoksy-2-keto-1-pipeaydynylo/-2,4,6-nójjodo-1 ^-benzenodwukarbonamid.
Roztwór N,N’-bis[2,3-bis/acetyIoksy/propylo]-5-]3-/acetyIoksy/-2-/eto-1-pipeaydynylo]-2,4,6-trójjodo-1,3-benzenodwukaabonamidu według punktu c//4 g, 4,3 mmola/ w metanolu /20 ml/ zadano roztworem metanolanu sodu w metanolu, wytworzonym z sodu /30 mg, 1,3 mmola/ i bezwodnego metanolu /20 ml/ i całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Obniżono pH roztworu przez dodanie żywicy Dowex-50 /H+/. Mieszaninę przesączono, a przesącz uwolniono od rozpuszczalnika, uzyskując surowy produkt. Oczyszczenie drogą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej z odwróconą fazą na żywicy CHP-20P dało analitycznie czysty N,N’- bis[2,3-dwuhydroksypropylol-5-/3-hydrolk>y-2-keto-1-pipeaydynylo/- 2,4,6-trójjodo-.1,3-benzenodwukarbonamid jcko śnieżnobiałe szklśsee dało stałe /2,3 g . 78% wydajności/.
Przykład IX. N,N’-bis[2-hydroksy-1-hydro/symetylo/etyIo]-5-/3-hydroksy-2-keto1-pipeatdynytoą- 2,4,6-taójjodϋ-1,3-benzenodwu/arbonamid.
a/ N,N’-bis[2-/acetyloksy/1-[/acetyIoksymetylo/etylo]-5-[/2,5-dwubromo-1-/etopentyIą/amino]-2,4,6-taójjodo-1,3-reni7£nodw/kaΓbonaπiid.
Bromek 2,5-dwubromopentanoilu wytworzony jest w punkcie a/ przykładu VIII /15,9 g, 49 3 mmoli/ w temperaturze 0°C wkroplono do mieszanego roztworu N,N’-bis[2-/acetyloksy/metyIo]etylo]-5-amino-2,4,6-trójjodo-1,3-benzenodwukaabonamidu /33 g, 37, 8 mmoli/ w dwuinetyloaeetamidzie/250 ml/. Po wkropleniu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 22 godzin. Następnie roztwór ten powoli wkroplono do mieszaniny wody z lodem /2 litry/ przy czym wydzieliło się białe ciało stałe, które zebrano przez odsączenie, przemyto wodą z lodem /3 x 50 ml/ i wysuszono pod próżnią uzyskując surowy prodiukt/40.1 g, 91,5% czystości/. Realizacja z octanu etylu dała analitycznie czysty N,N’-bis[2- /acetyloksy/-1-[/acytylok.$ymytylo/etylo]-5-[/2,5-dwubromo-1ketopentylo/amino]-2.4.6-tróijodo-1,3-bynzenodwukarbonamidjako prawie biały związek krystaliczny /35,3 g, 84% wydajności/ o temperaturze topnienia 240-243°C.
b/ N,N’-bis[2-/acetyloksy/-1-[/acetyloksymetylo/etylo]-5-/3- bromo-2-keto-l-piperydynylo/-2,4,6-trójjodo-1,3- tknrenodwukarbonoiid.
Do roztworu N,N’-bis[2-/acetyloksy/-1-[/acetyloksy/mytylo]etylo]- 5-[/2,5-dwubromo-1ketopentylo/amino^Aó-trójjodo-1,3- eenenoodwukibonaamidu według pnkktu a/ /32,5 g,
29,1 mmoli/ w N.N-dwpmytyloacetamidnie /250 ml/ dodano sproszkowanego węglanu potasu /25,2 g, 116,5 mmola/. Po mieszaniu w ciągu 4 godzin mieszaninę przesączono. Przesącz uwolniono od rozpuszczalnika pod próżnią w temperaturze 45°C, a otrzymaną stałą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu /500 ml/. Roztwór w octanie etylu przemyto wodą /2 x 50 ml/ i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu /1 x 100 ml/ i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano białe ciało stałe /29,5 g/, które po krystalizacji z octanem· etylu /1,2, litra dało analitycznie czysty N^-bis^/acetyloksy/-1 -[/ayetylokay/mytylo]etylo]-5-/3-baomo-3-keto-1 -piperydynylo/- 2,4,6-tóójjodo-1,3benneno0wpkarbonami0 jako białe krystaliczne ciało stałe /23,95 g, 79,5% wydajności/, o temperaturze topnienia 231-233^.
c/N,N’-bis[3-/acetyloksy/-1-[/acetyloksy/metylo]etylo]-5-[3-/acetyloksy/-3-keto-1-piperyd^n^^o]-3.4,6-trίjjjί^(^(^^1,3- łyϊn:y^nodwkkarbon;miid.
Mieszaninę N.N’-bis[27acetyloksy/-1-[/acetyloksy/metylo]etylo]- 5-[3/l·romo-2-keto-1pipeaydynylo]-2,4.6-trójjodo-1)3-benrenodwuk;arbonamidu według ' punktu bf /22,43 g, 21,67 mmoli/ i octanu srebra/12,5 g, 74,8 mmoli/ w lodowatym kwasie octowym /400 ml/ utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 28 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz uwolniono od rozpuszczalnika pod próżnią w temperaturze 45°C, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu /500 ml/. Roztwór w octanie etylu przemyto kolejno wodą /2 x 50 ml/ , nasycnym1 wonnam roztworem wodorowęglanu sodu /2 x 50 ml/ i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu /2 x 50 ml/, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu.
Po usunięciu rozpuszczalnika · otrzymano biały proszek /20,7 g/, który po przekrystalizowydaniu z octanu etylu /1,1 litra/ dał analitycznie czysty N,N’-bia[2-/acetyloksy/-1- [/acetyloksy/metylo]etylo]-5-[3-/acetyloksy/-3-keto-1pipeaydynylo]-2,4,6-trójjodo-1.3-benzenodwukaabonamid jako puszyste białe ciało stałe /15,45 g, 70% wydajności/.
d N.N’-bia[3-hyerokay-1-/hy0ro]ksymetyloCetylo]]5-/3-hydrr0:kal2- keto-1-pipery0snylo/2.4,6-trójjodo-1.3-benzynodwukarbonami0.
Roztwór N,N’-bis[2-acetyloksy/-1-[/ayytylokay/-mytylo]etylo]-5- [3-/acytslokas/-2-kyto1-pipyrydynslo]-2,4,6-trójjodo-1,3- yeneeoddwkkaOnaamiUu wdriugg unkkui // 2^,0 g, 2,16 mmoli/ w metanolu /10 ml/ zadano roztworem metanolanu sodu w metanolu, wytworzonym z sodu /23 mg, 1 mmol/ i bezwodnego metanolu /10 ml/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Przez dodanie żywicy Dowex-50 /H7 skorygowano pH roztworu do 7, po czym osączono żywicę, a przesącz uwolniono od rozpuszczalnika pod próżnią i otrzymano surowy produkt jako bezbarwne szkliwo /1,47 g/. Oczyszczenie drogą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej z odwróconą fazą na żywicy CHP-20P dało analitycznie czysty N.N’-bts[3-hsdroksy-1-/hseroksylaatyloC/ttScC] 5-33-hydroksy^-keto-1pipeasdynylo/-2,4,6-trójjj)do-1.3- benrenodw-dkarbonOTud jtkre śnieżnobiałe szkiiste ciało stałe /1,0 g, 68% wydajności/.
Przykład X. N,N’-bis[3,3-0wuhsdrckssprcpslo]-5-[2-keto-1-pipylydsnslo]-3.4.6trójjodo-1,3-bennenodwdkaabonamid.
a/ N.N-bis[2./-bia/kyetslokas-propslo]-5-[4-yhloao-1- yetoUtlyłoamino-2,4,6taljjjjodo1,3-bennenoewdkkrbonamie.
Do roztworu N,N’-bia[2,3-bia/acetyloksy/propslo]-5-kmino-2,4>6- trójjodo-1,3-benneno0ddka·bonkmied /87,3 g, 100 mmoli/ w suchym N.N-ewdmetslokyetkmienie /370 ml/ w atmosferze azotu w ciągu 2 minut przy pomocy strzykawki wkroplono chlorek kwasu 416
164 291 chloromasłowego /20,9 g, 148 mmoli/. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 68 godzin. Całą mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem /800 ml/ zawierającej wodorowęglan sodu /20 g/. Anilid wytrącił się jako lepka masa a mieszaninę ekstrahowano octanem etylu /100 ml/. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną przemyto octanem etylu /2 x 300 ml/. Rozwtory organiczne połączono, przemyto równą objętością w dwóch rzutach nasyconego roztworu chlorku sodu i wysuszono /siarczan magnezu/. Rozpuszczalnik usunięto, a otrzymany surowy produkt wysuszono pod wysoką próżnią i uzyskano nieruchliwy pomarańczowy syrop /114,5 g/. Rekrystalizacja tego surowego produktu z mieszaniny octanu etylu i heksanu da^aN,N-bis[2,3-bisiacetyloksy/ppopylo]-5-[4-chloPo/1-kżtobutylo/amiao]-2,4,6-1Pójjodo-1,3-bżadeaodiuiaarboaamld jako prawie biały pros;rek/82,5 g, 84% wydajności/, o temperaturze topnienia 211-214°C.
b/ N,N’-bis[2,3-bis/acżtyloksy/propylo]-5-[2-keto-1-pipolidynylo]-2,4,6-tPÓ,ijodo-1,3beazenodwukapbonamid.
Roztwór N,N-bis[2,3-bis/acżtyloasy/propylo]-5-[4-chloro-/1-ketobutylo/amino]-2,4,61,3-bendżnodwukaρboaamidu według punktu a/ /55,36 g, 56,6 mmola/ w N^-dwumetyloacetamidzie /500 ml/ w atmosferze azotu ochłodzono do -16,5°C i w ciągu 2 minut dodano zmielony węglan potasu /54,76 g, 396,3 mmoli/. Mieszaninę mieszano w temperaturze -16,5°C w ciągu 44 godzin. Powstałą heterogeniczną mieszaninę reakcyjną przesączono pod zmniejszonym ciśaiżniem. Z przesączu pod wysoką próżnią z łaźni o temperaturze 40-45°C odparowano substancje lotne, a pod koniec odparowywania temperaturę łaźni podniesiono do 50°C. Otrzymany lepki, szklisty syrop rozpuszczono w octanie etylu /350 ml/, a roztwór przemyto równą objętością wody destylowanej. Rozdzielono warstwy i warstwę octanu etylu przemyto wodą /350 ml/, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu /350 ml/. Warstwę organiczną odstawiono, a pierwszy wodny ekstrakt ponownie wyekstrahowano octanem etylu /300 ml/. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą /2 x 200 ml/ i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu /2 x 150 ml/. Roztwory organiczne połączono i wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym usunięto rozpuszczalnik. Tak otrzymany produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemowym, przy użyciu jako eluentów mieszaniny 2:1 octanu etylu i dwuchlorometanu a astęprne mieszaniny 4:1 octanu etylu i dwuchlorometanu. Dało to N,N’bis[2,3-bls/acżtyloksy/propylo]-5-/2-aeto-1-piΓolldynylo/- 2,4,6-Pójjodo-1,3-beazenodwukarbona!^ /32,24 g, 60,5% wydajności/ jako prawie białą pianę. Próbka przekpystatidowaaa z mieszaniny octanu etylu i heksanów miała temperaturę topnienia 130-133°C.
c/ N,N’-bis/2,3-dwuhydPoksypropylo/-5-/2-aeto-1-piΓolidynalo/- 2,4,6-trójjodo-1,3bżndżnodwukapboaamld.
W osuszonym Mg°metanolu /200 ml/ w atmosferze azotu rozpuszczono N,N-bis[2,3bis/acetylolksy/propylo]-5-/2-keto-1-piΓolidynylo/-2,4,6-tΓÓjjodo-1,3-bżnzżnodwukarboaamld. Do roztworu tego w atmosferze azotu mieszając dodano roztwór w temperaturze 0°C metanolanu sodu w metanolu, wytworzony przez rozpuszczenie sodu /0,158 g, 6,52 mmola/ w wysuszonym Mg° metanolu /10 ml/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 7 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano postać H+ żywicy BioRad Dowex AG50X8 /30 g/ i całość mieszano w ciągu 20 minut. Przez dodanie 4 kropli lodowatego kwasu octowego pH roztworu skorygowano do 4,4. Żywicę odsączono i przepłukano kilkoma porcjami 50 ml metanolu. Substancje lotne usunięto, a pozostałość suszono w ciągu nocy pod próżnią 66,5 Pa /0,5 mm Hg/.
Otrzymaną surową pianę rozpuszczono w destylowanej, dżjoaldowaażj wodzie i wprowadzono na kolumnę z żywicy CHP-20. Związek eluowano 5,5%-12% wodnym etanolem. Eluat odparowano i uzyskano N,N’-bis/2,3- dwuhydroasypropylo/-5-/2-ażto-1-pirolidyaylo/2,4,6trójjodo-1,3- badeaoddwaaabOaaMnid 113,77 g 67,3% wdaaaności/ akko ba^ą pannę, rrókka epzeapystalizowana z ^propanolu do aaalidy miała postać białego proszku, o temperaturze topnienia > 265°C.
Przykład XI. N'N’-bis[2-/hydroksy/-1-hyd^Όasymjtylo/żtylo]-5-[hydroasymżtylo/5-keto-1 - prol idy nylo] ^2,^^65^^ójjodo-1,3-benzenodwukarbonimiid.
a/ N,N’-bis[2-/acżtyloksy/-1-[/acżtyloksy/metylo]etylo]-5-[/1-ażto-4-eżatżaollo/amiao]2'4,6-ήό]^ο-1,3-bżazeaodwιaarboak’nld.
Do mieszanego roztworu N,N’-bis[2-acetyloksy/-1- [/acetyloUsy/metylo]etylo]-5~rmino2,4,6-trójjodo-1,3-benbnoodwkaarbonmnidu 447,75 gl 50 u^u^o/V w dwumely]oaceramidzie /370 ml/ w temperaturze pokojowej dodano chlorek 3~pbntenoilu /11,9 g, 100 mmoli/ i całość mieszano w ciągu 16 gndnin. DwumetylorcbtrmiO usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu /600 ml/. Roztwór przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu /10%, 2 x 150 ml/, wodą /2 x 100 ml/ i solanką /150 ml/. Warstwę organiczną wysuszono i usunięto rozpuszczalnik uzyskując surowy produkt jako prawie białe ciało stale. Oczyszczenie przez krystalizację z mieszaniny acetonu /250 ml/ i heksanu /75 ml/ dało N,N’-bis-[2-/rcetyloUsy/-1~[/rcetyloksy/metylo]etylo]-5-[/1-Ueto-3~pentenoilo/rmieo]-2,4,6- ^011x00-1,3-1^^noOwuUrrbonamid /42,5 g, wydajność 81%/.
b/ N,N’~bis[2-/acetyloksy/-1-[/rcetyloksy/metylo]etylo]-5~[2-/jo0bmbtylo/5-keto-1-piao~ liOynylb]-2,3,6-taójjodo-1,3-beezbnodwukrrbonrιmiO.
Do roztworu N,N-bis[2-ncetylolusy/-1~[/acbtyloksy/metylo]etylo]-5-[/1~Ueto-3-peetbnoi~ lo/rmieo]-2,3,6~trój1odo-1,3- bennennOdwkrabonrmidu /19,1 g 20 mmoli/ w metanolu /200 ml/ dodano roztwór metanolmu sodu w metanolu, wytworzony przez rozpuszczenie sndu /1,38 g, 60 mmoli/ w metanolu /30 ml/. Mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 1:1 obj./obj. metanolu i wody /200 ml/ i dodirno N-jcolomiid kwasu bmsztynowego 112,32 gi 60 mmoli/1 ^e^^:^^o(^ił^(^ićl w temperaturze pokojowej w ciągu 48 go0nie. RonpusncnaleiUi usunięto z mieszaniny reakcyjnej, a pozostałość azeotropowrno z etanolem /3 x 150 ml/. Pozostałość rozpuszczono następnie w pirydynie /150 ml/ i zadano bezwodnikiem octowym /20,4 g, 200 ml/ i mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Nadmiar pirydyny i benwoOeiUr octowego usunięto pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu /500 ml/, a powstały roztwór przemyto knlejnc wodą /200 ml/, wodnym roztworem tiosiarczanu /25%, 125 ml/ i wodą /2 x 150 ml/. Warstwę organiczną wysuszono, a usunięcie rozpuszczalnika dało produkt lako jasnożółte szkliste ciało stale /20,2 g/.
Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemowym, stosując jako eluent 25% heksan w octanie etylu i uzyskano N,N’~bis[2-/rcetyloksy/-1-[/acbtyloUsy/metylo]elylo]]5- [2-jjoOometylo/~5-Ueto-1~piroliOynylo]~2,4,6-taójjodo-1,3- bennbnoOwukarbonrmiO /13,2 g, 61,2%/ jako bezbarwny proszek.
c/N,N’-bis[2-/acetyloksy/-1-[iacetyloUsyimetylo]etylo]~5-[2~racetyloksy/metylo-5-Ueto1-pirolidynylo]-2,3,6-trójjodo-·1,3~bemrenodwsk:rabonnmi0.
Do roztworu N,N’~bis[2-/rcetyloksy/-1-[iacetyloksy/metylo]etylo]- 5-[2-jodometylo/5Ueto-1-pirolldynylo]-2,3,6~taójjodo-1,3-beenbnodwukaabonamidui 12,00 g, 110 mmoli/ w acetoeitrylu /150 ml/ dodano octan cnteroetyloamoeiowy /5,74 g, 22 mmole/ i całość w temperaturze 50°C mieszano w ciągu 18 gnOzin. Acetonitayl usunięto w temperaturze 60°C pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu /200 ml/, a powstały roztwór przemyto solm.ką/2 x 100 ml/ i wn0ąi170 ml/. Warstwę octanu etylu wysuszono, a usunięcie rozpuszczajnika dało surowy produkt-nko bezbarwne szkliste ciało stałe. Materiał ten oczyszczono drogą chromatografii kolumnowe- na żelu krzemowym, z użyciem jako 20% heksanu w octanie etylu i uzyskano N,N’-bis-[2- /rcetyloUsy/-1-[/acetyloUsyimetylo]etylo-5~[2~ /acetyloksy/metyloi-5~Uetb-1~pirolidynylo]-2,4,6-taójjodo-1,3-beneenodwukarboenmiO jako bezbarwne ciało stałe /9,4 g, 83,6% wydajności/.
d/ N,N’-bis[2-/hyOrolksyl-1~/hyOroksymulyloC/tylo]]5-~2- h^lydroUsymetylo/~5-Ueto-1pirolidyny 1o]-2,4,6-1,3- benzenod wunrrbon:m^id.
Roztwór N,N’-bis[2~rcetyloUsy/~ 1-[/ιοι1;ι1ο1^^./-^^ι;^^ο]<^ι^^^1ο]·^:5- -2/racelyloksy/metylo/-5~Ueto-1~pirolidynyIo]~2,3,6-taój-odo-1,3~beneenodwukarboeamidu /8,4 g, 8,3 mmoli/ w metanolu /50 ml/ zadano roztworem mbtaeolnes sodu w metanolu wytworzonym z sndu /190 mg, 8,3 mmoli/ i metanolu /5 ml/. Roztwór mieszano w temperaturze pckn-owej w ciągu 1 godziny. Żywicę -odowymieeną Dowex-50 /H+/ skorygowano pH roztworu do 7, po czym żywicę odsączono, usunięto rozpuszczalnik i uzyskano surowy produkt-Λη 1)01^«: szkliste ciało stałe /6,45 g, 96,8%/. Produkt ten oczyszczono Orogą kolumnowej chromatografii z odwróconą fazą z użyciem niejonowej żywicy CHP-20 i stosując gradient rozpuszczalnika zmieniający się On 100% de-onizowreej wody do wody zawierającej 4% etanolu. Połączono frakcje zawierające czysty związek i usunięto rozpuszczalnik otrzymując N,N’-bis[2- /hydroksy-l-/hydroksymetylo/etylo]-5-[2-/hydroksymetylo/-5-keto- l-pirolidynylo]-2,4,6-trójjodo1,3-benzenodwukarbonamid jako bezbarwne ciało stałe /5,88 g, wydajność 88%/, o temperaturze topnienia 245-248°C.
Przykład XII. N,N’-bis/2,3-dwuhydroksypropylo/-5-[3- /hydroksymetylo/-5-keto-4morfoIinylo]-2,4,6-trójjodo-1,3- benzenodwukarbonamid.
a/ N,N-bis(2,3-bis/acetyloksy/propylo]-5-[//2- propenyloksy/acetylo/amino]2,4,6-trójjodo-1,3- benzenodwukarbonamid.
Chlorek alliloksyacetylu /4,0 g, 30 mmoli/ w temperaturze 0-5°C wkroplono do mieszanego roztworu N,N’-bis-[2,3- /acetyloksy/propylo]-5-amino-2,4,6-trójjodo-l,3- benzenodwukarbonamidu /22,69 g, 26 mmoli/ w dwumetyloacetamidzie /100 ml/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C w ciągu 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Następnie całość wkroplono do intensywnie mieszanej mieszaniny wody z lodem /1 litr/, przy czym wydzieliło się żywicowate ciało stałe. Oddzielono je przez dekantację i rozpuszczono w octanie etylu /200 ml/. Wodną warstwę ekstrahowano octanem etylu /2 x 200 ml/. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą/2 x 100 ml/, wysuszono/MgSO7 i zatężono, uzyskując gąbczaste ciało stałe/24,8 g/. Oczyszczenie drogą chrom atorgafii kolumnowej na żelu krzemowym stosując gradient układu octanu etylu/heksan 1:3-3:1 dało N,N’-bis[2,3-/acetyloksy/propylo]-5- [//2-propenyloksy/acetylo/amino]-2,4,6-tróijodo-1,3- benzenodwukarbonamid jako białe gąbczaste ciało stałe /19,84 g, 77% wydajności/.
b/ N,N’-bis[2,3-bis/acetyloksy/propylo]-5-[/3-jodometylo/-5-keto-4-morfolinylo]-2,4,6trójjodo-1,3-benzenodwukarbonamid.
Do roztworu N,N’-bis[2,3-bis/acetyloksy/propylo]-5-[/3- jodometylo/-5-keto-4-morfolinylo] 2,4,6-trójjodo-1,3- benzenodukarbonamidu /10,7 g, 11 mmoli/ w bezwodnym metanolu /100 ml/ dodano roztwór metanolanu sodu w metanolu, wytworzony przez rozpuszczenie metalicznego sodu /25 mg/ w bezwodnym metanolu /5 ml/. Po mieszaniu w ciągu 4 godzin usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 1:3 dioksanu i metanolu /150 ml/. Dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu /IM, 30 ml/ i całość mieszano w ciągu 2 godzin. Następnie w okresie dwóch godzin dodano porcjami N-jodoirnidu kwasu bursztynowego /3,38 g, 15 mmoli/. Po dwutygodniowym okresie mieszania do klarownego żółtego roztworu dodano porcjami dalszą część N-jodoimidu kwasu bursztynowego /2,25 g, 10 mmoli/ i kontynuowano mieszanie w ciągu 40 godzin. Skorygowano pH roztworu do 7 i w temperaturze 40°C pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość w mieszaninie pirydyny /25 ml/, bezwodnika octowego /25 ml/ i acetonitrylu /20 ml/ mieszano w ciągu 24 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a brunatną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemowym, przy gradiencie octanu etylu - heksanu od 1:2 do 9:1 dla N,N’-bis[2,3-/acetyIoksy/propyIo]-5-[3-/jodometyIo/-5- keto-4-morfolinyIo]-2,4,6-trójjodo-l,3-benzenodwukarbonamid /7,5 g, 62% wydajności/jako białe bezpostaciowe ciało stałe o temperaturze topnienia 168-170°C.
c/ N,N’-bis[2,3-bis/acetyloksy/propylo]-5-[3-acetyloksy/-metylo-5-keto-4-morfolinylo]2,4,6-trójjodo-1,3-benzenodwukarbonamid.
Do roztworu N,N-bis[2,3-bis/acetyloksy/propylo]-5-[3-/jodometylo/-5-keto-4-morfolinylo]-2,4,6-trójjodo-l,3- benzenodwukarbonamidu/7,8 g,7,l mmola/ w kwasie octowym/100 ml/ dodano octan srebra /4,0 g, 24 mmole/. Mieszaninę mieszano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin.
Mieszaninę te przesączono w celu usunięcia soli nieorganicznych, które przemyto kwasem octowym /50 ml/, a następnie octanem etylu /100 ml/. Przesącz połączony z przemywkami odparowano do sucha, pozostałość ponownie rozpuszczono w octanie etylu /200 ml/, a roztwór przemyto kolejno wodą/3 x 50 ml/, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu /3 x 50 ml/ i wodą /3 x 50 ml/. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano surowy produkt jako jasnobrunatne ciało stałe /7,2 g/, Oczyszczenie drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemowym stosując gradientowy układ octanu etylu/heksanu dało N,N’-bis[2,3- bis/acetyIoksy/propylo]-5-[3-/ace164 291 tyloksy-metylo/-5-keto-4- morfolinyle]-2,4,6-tró^jodo-i,3-benzenedwuIkarronamidjαko bezpostaciowe ciało stałe /6,36 g, 73% wydajności/ o temperaturze topnienia 210-212°C.
d/ N,N’-ris/2,3-dwuhydroksypropyk)]-5-[3-/hydroksymetylo]-5-keto- 4-morfolinylo]2.4.6- trójjodo-1,3-renzenedwuk/rbenamid.
Do roztworu N,N’-ris[2,3-bis/acetyloksy/propylo]-5-[3-acetyloksy-metylo--5-keto-4merfelinyle--2,4,6-tróójodo-1,3-benxenedwuk/rrenamidu /5,15 g, 5 mmoli/ w bezwodnym metanolu /100 ml/ dodano roztwór metanolanu sodu, wytworzony z sodu /25 mg/ i bezwodnego metanolu /5 ml/ i całość mieszano w ciągu 3 godzin. Roztwór skorygowano do pH 7 przez powolne dodawanie żywicy Dowex-50 /H7 i następnie jej odsączenie. Przesącz zatężono pod próżnią i uzyskano surowy produkt /3,85 g/jako białe ciało stałe. Materiał ten rozpuszczono w wodzie /40 ml/ i wprowadzono na kolumnę z dwuanionowej żywicy CHP-20. Kolumnę najpierw eluowano wodą /1 litr/, a następnie stopniowo gradientem 1-8% etanolu i wody. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i usunięto pod próżnią rozpuszczalniki uzyskując N,N’bis/2,3-dwuhydroksypropyle/-573-hydroksymetylo-5-keto-4-morfolinylo/- 2,4,6-trójjodo-1,3benzenodwu^karbona^tid jako białe, mikrokrystanczne ciało stałe /2,45 g, 65% wydajności, 99% czystości/. Rekrystalizacja z mieszaniny 95/5 etanolu/izopropanolu dała analityczną próbkę jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 227-230°C.
Przykład XIII. N,N’-bis/2,3-dwuhydroksypropylo/-5-/2-keto-1-piperydynylo/2,4,6tróójodo-1,3-benzenodwukαrronamid.
a/ N,N’-bis[2,3-bis/acetyloksy-propylo]-5-[/5-chloro-1-ketopentyle//mino]-2,4,6-trójjodo-1,3-renzenodwukarrenamid.
Chlorek 5-chloropentanoilu /5,1 g, 33 mmole/ w temperaturze 0-5°C wkroplono do mieszanego roztworu N,N’-bis[2,3-bis/acetyloksy/pIΌpylo]-5-αmino-2,4,6-trójjedo-i,3-bcneenodwukarbonamidu /20,5 g, 23 mmole/ w N,N’-dwumetyloacetamidzie /75 ml/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C w ciągu 1 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 30 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu /250 ml/. Roztwór przemyto wodą/2 x 50 ml/, · a następnie nasyconym wodnym roztworem NaCl /50 ml/, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano N,N’-bis[2,3-ris/acetyloksy/propylo]]5 [/5-chloro-1-ketopentyle/ammo]-2,4,6- trójjodo-1,3-benennddwukarbonamid a ikro prawie baale puszyste cał^o stałe /22,1 g, wydajność 97%, o czystości 98,5%/.
b/ N,N’-ris[2,3-ris/acetyloksy/propylo]-5-[2-keto-1-pipeΓydynylo]] 2,4,6-trójjodo-1,3benzenodwukarbon/mid.
Do roztworu N,N’-ris[2,3-bis/acetyloksy/propylo]-5-[/5-chloro-1-ke]opentylo/amino]2.4.6- 1:rójjodo-1,3-benzenedwukarbonamidu /23,8 g, 24 mmole/ w dwumetyloacetamidzie /200 ml/ dodano sproszkowanego bezwodnego węglanu potasu /16,5 g, 120 mmoli/ i całość mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz za^żono pod próżnią uzyskując brunatne puszyste ciało stałe /23 g o czystości 96,7% z wydajnością 99%/.
Oczyszczenie tego materiału drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemowym dało czysty N,N’-ris[2,3-bis~/acetyloksy/propylo-- 5-/2-keto-1-piperydynylo/-2,4,6-trójjodo-i,3renzenedwukarronamid jako białe puszyste ciało stałe /20,1 g, o czystości 99% z wydajnością 87%/ o temperaturze topnienia 130-134°C /białe igły z acetonu/heksanu/.
c/N,N’-bis/2,3-dwuhydlΌksypropylo/-5-/2-keto-i-piperydynylo/-2,4,6-trójjodo-1,3-ren zenodwukal·renαmid.
Do ιΌztworuN,N’-ris/2,3-ris-acetylok.sy/propylo]-572-keto-1-piperydynyle/2,4,6-trójjodo-1,3-renzenedwukarronamid /17,2 g, 18 mmoli/ w bezwodnym metanolu /100 ml/ dodano roztwór metanolanu sodu, wytworzony przez rozpuszczenie 48 mg sodu w 2 ml metanolu. Mieszaninę mieszano w ciągu 4 godzin, po czym pH roztworu skorygowano do 7 przez dodanie AG50W /postać H+/. Żywicę odsączono, a przesącz odbarwiono dziiiłaniem węgla aktywnego i ponownie przesączono. Klarowny bezbarwny przesącz po usunięciu rozpuszczalnika dał surowy produkt jako białe ciało stałe /14,3 g, o czystości 99%/, który rozpuszczono ponownie w wodzie /100 ml/ i oczyszczono drogą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej z odwróconą fazą na kolumnie z dwurnionbwej żywicy CHP-20. Frakcje nnwiear-ące czysty produkt połączono i po usunięciu rozpuszczalnika poO próżnią uzyskano N,N’~bis/2,3-OwuhyOaoUsypropylo/-572Ueto-1-pipbryOyeylo/-2,3,6~trójjodo-1,3- 1:ben^I^(^<^^s^^l^;rrt^orr^uid1 biate kysaliczne ciato stałe /11,95 g, o czystości 99,9% z wydajnością 84,5% n temperaturze topnienia 214-219°^
Wzór 1
-CH-N-C- II 0 Wzór 2 H HOCHj-Ć-CI OH Wzór 3
, ^^ch2oh ch2oh
CHI -Ćh
^-CH2OH H-Ć-OH
Wzór 4 H-Ć-OH 1 H
ch2oh I * Wzór 5
I
-ęn
HO-ę-H ch2oh
Wzór 6
& ó'
Wzór 10 Wzór 11
I
ΓΠ-Μ-R
Wzór 12 o
o
Wzór 14
Wzór 13 \CH2)m-CH2- chlorowiec o
riĆ5j/
N7
Wzór 7
Wzór 15
Wzór 16
Wzór 17
RgCHj-chlorowiec Wzór 32
RgĆHj-chlorowiec
Wzór 34
Wzór 36
C-N-R,
Αί} 5N R’ i 0 ^Jk/CHrBr R6 Wzór 37 r4 M-r,
i. x .i
Μ VC-Ń-R,
6 Wzór 38
Rt fc-lłi-R, ? W ·?tYN~R·
Lh 1 ó
Bi Wzór 39
R« Wzór 4 2
Wzór 46
R«
O=C=N-j-CH2-j- ch2-ch2-x
Wzór 47
Wzór 48
Wzór 50
I α
- tel rahydrof uranyl Wzór 54
Rs R6
Wzór 56 r4
COfśl—r2
I
Wzór 57
Wzór 58
Wzór 59 o r4 Mi-r,
Rt
II I L
C-N-R,
CH-R i
I
Wzór 60
Wzór 61
Λα
H3C^bk^-cl
Wzór 62
Wzór 63 o Λ
Kr
ΛΛ λ rWK
H3CvNx> 1 o
Wzór 64
Wzór 18 Wzór 19
Schemat 1 c.d.
164 291 η2ν
CH2OAc conhch2Óhoac
I
CONHCH2CHOAc CH,OAc
I
Wzór 23
CH,OAc
CONHCH2CHOAc I
CONHCH2CHOAc CHOAc
Wzór 24
OAc
CONHCH2ęH , I , CH>0Ac —W ?Hi0Ac -*
OANH>xYi3ONHCH2CH Eh i OAc
Wzór 25
Schemat 1 c.d.
OAc
CONHCH,ĆH
CH2QAc 2Óa<
0 aQC ch2oac ęr^N conhckch uH
Wzór 26 o1 (^N
OH conhch2ch ćh2oh
Ol* °H conhch2ch
I oh
CH,OH
Wzór 27
Schemat 1
ΝΗ!'^ΤΤ'θΗ
Ο νΗ
Η^γ-ΟΗ Ο <CI
L 0 H,cJ>N^y»-OH
Ο
Cl
Schemat 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6-trójjodo-1,3- benzenodwukarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza wiązanie pojedyncze,-CH2CH2-,
    H
    -CH2O-, -OCH2, -N-CH2-, -CH2NH-, grupę o wzorze 2, -CH2-, -O- lub -N-; R1 i R2 niezależnie oznaczają -CH2CH2OH albo grupę o wzorze 3,4,5 lub 6; R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl lub -CH2CH2OH; R5 oznacza atom wodoru, alkil, -CH2CH2OH, -CH2OH lub -OH; a Ró oznacza alkil, -CH2CH2OH, -CH2OH, -OH lub atom wodoru o może mieć takie samo znaczenie jak R5 lub inne, a m oznacza zero lub 1, z tym, że żaden z metylenowych lub metynowych atomów węgla ierścienia heterocyklicznego nie jest związany równocześnie z atomem azotu i atomem tlenu, zaś gdy Y oznacza wiązanie pojedyncze, to wówczas m oznacza 1, znamienny tym, że cyklizuje się związek o ogólnym wzorze 7, w którym Y, Ri, R2, R3, R», R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie.
PL90288021A 1989-11-29 1990-11-29 S p o só b wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6- trójjodo -1,3-benzenodwukarboksylowego PL PL PL164291B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44286989A 1989-11-29 1989-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL288021A1 PL288021A1 (en) 1991-12-02
PL164291B1 true PL164291B1 (pl) 1994-07-29

Family

ID=23758470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90288021A PL164291B1 (pl) 1989-11-29 1990-11-29 S p o só b wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6- trójjodo -1,3-benzenodwukarboksylowego PL PL

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0431838B1 (pl)
JP (1) JP2931089B2 (pl)
KR (1) KR0160981B1 (pl)
CN (2) CN1052114A (pl)
AT (1) ATE129493T1 (pl)
AU (1) AU623293B2 (pl)
CA (1) CA2029830A1 (pl)
CZ (1) CZ280698B6 (pl)
DE (1) DE69023210T2 (pl)
DK (1) DK0431838T3 (pl)
EG (1) EG19359A (pl)
ES (1) ES2078321T3 (pl)
FI (1) FI97130C (pl)
GR (1) GR3018215T3 (pl)
HU (1) HUT56075A (pl)
IE (1) IE73448B1 (pl)
IL (1) IL96324A (pl)
MX (1) MX23489A (pl)
NO (1) NO174925C (pl)
NZ (1) NZ236143A (pl)
PL (1) PL164291B1 (pl)
PT (1) PT96020B (pl)
RU (1) RU2046795C1 (pl)
ZA (1) ZA909140B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869024A (en) * 1989-11-29 1999-02-09 Bracco International B.V. Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures
CA2068089C (en) * 1991-05-31 2003-09-16 Ramachandran S. Ranganathan Method and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formulation in diagnostic procedures
US5278311A (en) * 1992-06-05 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nonionic radiographic contrast agents
US5359077A (en) * 1992-06-05 1994-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of 2-oxo-1 piperidinyl derivatives
US5686061A (en) * 1994-04-11 1997-11-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Particulate contrast media derived from non-ionic water soluble contrast agents for CT enhancement of hepatic tumors
KR100513900B1 (ko) * 1999-07-12 2005-09-07 주식회사 효성 폴리에스터 인조 스웨드의 제조방법
TW200304374A (en) 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN101891696A (zh) * 2009-05-22 2010-11-24 史命锋 一种多碘苯环化合物及其制备方法和应用
WO2016004563A1 (en) * 2014-07-07 2016-01-14 Chih-Yung Lin Aqueous tissue clearing solution and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH512247A (de) * 1968-05-02 1971-09-15 Bracco Ind Chimica Spa Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
US4066743A (en) * 1976-06-21 1978-01-03 Mallinckrodt, Inc. X-ray contrast agents
DE2928417A1 (de) * 1979-07-12 1981-01-29 Schering Ag Trijodierte basen
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
DE3150916A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel"
DK162045C (da) * 1982-10-01 1992-02-10 Nyegaard & Co As Trijodbenzenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og radiologiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser
DE3429949A1 (de) * 1984-08-10 1986-02-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel

Also Published As

Publication number Publication date
NZ236143A (en) 1993-08-26
CZ280698B6 (cs) 1996-04-17
PT96020B (pt) 1998-02-27
PT96020A (pt) 1991-09-13
ATE129493T1 (de) 1995-11-15
HUT56075A (en) 1991-07-29
HU907680D0 (en) 1991-06-28
JP2931089B2 (ja) 1999-08-09
IL96324A (en) 1995-01-24
PL288021A1 (en) 1991-12-02
EP0431838A1 (en) 1991-06-12
NO905107L (no) 1991-05-30
IL96324A0 (en) 1991-08-16
DK0431838T3 (da) 1995-12-04
KR0160981B1 (ko) 1998-12-01
ZA909140B (en) 1991-09-25
DE69023210T2 (de) 1996-03-28
MX23489A (es) 1993-10-01
EP0431838B1 (en) 1995-10-25
CN1107468A (zh) 1995-08-30
FI97130B (fi) 1996-07-15
GR3018215T3 (en) 1996-02-29
NO905107D0 (no) 1990-11-26
EG19359A (en) 1994-12-30
IE73448B1 (en) 1997-06-04
DE69023210D1 (de) 1995-11-30
RU2046795C1 (ru) 1995-10-27
AU6663790A (en) 1991-06-06
FI905883A (fi) 1991-05-30
CN1052114A (zh) 1991-06-12
FI905883A0 (fi) 1990-11-29
CZ595490A3 (en) 1995-12-13
NO174925B (no) 1994-04-25
IE904181A1 (en) 1991-06-05
JPH03176470A (ja) 1991-07-31
KR910009655A (ko) 1991-06-28
AU623293B2 (en) 1992-05-07
ES2078321T3 (es) 1995-12-16
FI97130C (fi) 1996-10-25
CA2029830A1 (en) 1991-05-30
NO174925C (no) 1994-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1046082A (en) Derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid
EP0609905B1 (en) 3-(Nitrogen substituted)phenyl-5beta-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5993780A (en) Contrast media
PL164291B1 (pl) S p o só b wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6- trójjodo -1,3-benzenodwukarboksylowego PL PL
DE69317399T2 (de) Aminocycloalkanobenzodioxole als beta-3 selektive adrenergische Wirkstoffe
RU2060246C1 (ru) Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция
JPH09507210A (ja) 新規なｘ線造影剤，組成物および方法
IE883414L (en) Fuel injector cleaner kit
US5628980A (en) Nonionic radiographic contrast agents
SK35597A3 (en) Iodinated x-ray-contrast media
TW202309013A (zh) 酮類衍生物
JPH0140027B2 (pl)
NO180297B (no) Ikke-ioniske joderte forbindelser og kontrastmidler inneholdende de samme
FR2590574A1 (fr) Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise
DE69401327T2 (de) Nicht-ionische iod-dimere als röntgenkontrastmittel, verfahren zu ihrer herstellung und galenische zusammensetzungen die diese enthalten
DE69828037T2 (de) Pyrroloindol-derivate und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
FI96313B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ja optisesti aktiivisten 10-(3-amino-4,4-dialkyyli-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi
WO2019018890A1 (en) NEW SPIROCYCLIC COMPOUNDS
JPH08188592A (ja) アスコルビン酸−アルブチン結合体またはその塩、ならびにその製造方法