DE69023210T2 - Nichtionische radiographische Kontrastmittel. - Google Patents

Nichtionische radiographische Kontrastmittel.

Info

Publication number
DE69023210T2
DE69023210T2 DE69023210T DE69023210T DE69023210T2 DE 69023210 T2 DE69023210 T2 DE 69023210T2 DE 69023210 T DE69023210 T DE 69023210T DE 69023210 T DE69023210 T DE 69023210T DE 69023210 T2 DE69023210 T2 DE 69023210T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
bis
triiodo
oxo
compound according
acetyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69023210T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69023210D1 (de
Inventor
Thangavel Arunachalam
Edmund R Marinelli
Radhakrishna Pillai
Ramachandran S Ranganathan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bracco International BV
Original Assignee
Bracco International BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bracco International BV filed Critical Bracco International BV
Publication of DE69023210D1 publication Critical patent/DE69023210D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69023210T2 publication Critical patent/DE69023210T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung liefert neue nichtionische, radiographische Kontrastmittel (Röntgenkontrastmittel) mit wünschenswerter Wasserlöslichkeit und geringer Osmolarität. Diese neuen Verbindungen sind Derivate des 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzolcarbonsäurerestes, bei dem das 5-Aminostickstoffatom Teil eines 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes ist.
  • Ionische Kontrastmittel, die einen heterocyclischen Ring und einen Iodbenzolrest enthalten, sind in der Literatur beschrieben worden. Beispielsweise ist Iodphthalein in Amer. J. Pharm. 100, 374 (1928) beschrieben. In der US-A-2 776 241 sind dimere Verbindungen mit heterocyclischen Brücken beschrieben. In der US-A-3 306 927 sind Heterocyclen als Gegenionen beschrieben. In der US-A-2 750 393 sind ionische Cholecystopaque beschrieben. In der GB-A-1 191 015 sind 3,5-Diaminobenzoesäuren beschrieben. In der US-A-4 066 743 sind 5-Aminoisophthalsäuren beschrieben. In der US-A-4 250 113 sind 3-Aminobenzoesäuren beschrieben.
  • Nichtionische Kontrastmittel mit einem heterocyclischen Ring, einschließlich Zuckerether, Acylamide oder Aminozucker und aus Ketozuckern umgewandelte Amide, sind im Stand der Technik beschrieben worden.
  • In der DE-A-27 26 196 ist die Verwendung von 5-N-2-Hydroxyethyl-(und 2,3-Dihydroxypropyl)acetamido-2,4,6-triiod-N,N'- bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid als nichtionische Röntgenkontrastmittel beschrieben.
  • In der FR-A-2 007 674 sind 2,4,6-Triiodbenzoesäurederivate mit einem Substituenten an der 5-Position beschrieben, der eine N-Lactamgruppe oder eine N-Lactammethylgruppe ist. Solche Verbindungen werden als in wasserlösliche Röntgenkontrastmittel verwendet.
  • Verschiedene allgemeine Aspekte der vorliegenden Erfindung sind in den Ansprüchen angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Röntgenkontrastmittel weisen die Formel
  • auf,
  • in der Y eine Einfachbindung, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -N-CH&sub2;-, -CH&sub2;N- -, -CH&sub2;-N-, -CH&sub2;-, -O- oder -N- ist,
  • R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden und
  • sind,
  • R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden und Wasserstoff, Methyl oder -CH&sub2;CH&sub2;OH sind, R&sub5; Wasserstoff, Alkyl, -CH&sub2;CH&sub2;OH, -CH&sub2;OH oder -OH ist und R&sub6; Alkyl, -CH&sub2;CH&sub2;OH, -CH&sub2;OH, -OH oder Wasserstoff ist und gleich oder verschieden mit/von R&sub5; sein kann und in 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß kein Methylen- oder Methinkohlenstoffatom des heterocyclischen Rings sowohl an ein Stickstoff- als auch ein Sauerstoffatom gebunden ist, mit der zusätzlichen Maßgabe, daß, wenn Y eine Einfachbindung ist, in nicht 0 ist. Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf gerad- oder verzweigtkettige Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Ethyl und Propyl.
  • Die Verbindungen weisen vorzugsweise ein Molekulargewicht von 780 bis 835 und 4 bis 6 Hydroxygruppen pro monomerer Einheit auf. Sie weisen vorzugsweise 1 oder 2 tertiäre Stickstoffatome auf. Verbindungen mit einem tertiären Atom sind am meisten bevorzugt.
  • Es hat sich gezeigt, daß erfindungsgemäße nichtionische Kontrastmittel eine geringe Toxizität, eine hohe chemische Stabilität, Einfachheit hinsichtlich der chemischen Synthese, eine geringe Viskosität und eine geringe Osmolarität bei konzentrierten wäßrigen Lösungen der Kontrastmittel zeigen.
  • Die folgenden Gruppen, substituiert und unsubstituiert, sind Beispiele der Heterocyclen, die an die 5-Position des Benzolrings in Formel I gebunden sind: Piperidin-2-on Oxazin-2-on Morpholin-3-on Pyrimidin-2-on 1,4-Piperazin-2-on 1,4-Piperazin-2,5-dion Pyrrolidin-2-on Oxazalidin-2-on Imidazolidin-2-on Azetidin-2-on
  • Es ist anzumerken, daß, wenn Y -CH&sub2;-N- - ist, es Heterocyclen umfaßt, die durch die Formeln E und F dargestellt sind.
  • Pyrrolidon-2-on, Morpholin-3-on, Piperidin-2-on und Oxazolidin-2-on sind bevorzugt. Am meisten bevorzugt ist eine Hydroxy- und Hydroxymethylsubstitution am Pyrrolidin-2-on-Ring.
  • Die Erfindung erstreckt sich auf ein Verfahren zur Verwendung der Verbindungen als Kontrastmittel zur Bestimmung von Zuständen in einer Körperhöhle. Eine solche Bestimmung kann ein brauchbares Hilfsmittel bei der Erstellung einer Diagnose sein.
  • Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das eine Ringschlußreaktion der gegebenenfalls substituierten Methylengruppe auf das Stickstoffatom in der heterocyclischen Ringstruktur von Formel I umfaßt, wobei das Kohlenstoffatom der Methylengruppe zum Ringschluß aktiviert wird, vorzugsweise durch eine Epoxygruppe, ein Halogenatom oder eine olefinische Bindung.
  • Gemäß einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Lactamen, indem 1-Oxo-ω-alkenylamino- oder 1-Oxo-ω-oxaalkenylaminoderivate von 2,4,6-Triiod-1,3-benzodicarboxamiden mit Iodierungsmitteln in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
  • Beispielhafte bevorzugte Herstellungsverfahren sind im folgenden anhand von Beispielen beschrieben.
  • Die Herstellung von Verbindungen mit der Formel I, bei denen die heterocyclische Gruppe Oxazolidinyl mit 4 Hydroxymethylsubstitution ist, ist durch das folgende Schema veranschaulicht:
  • Die Verbindung IA, die kommerziell erhältlich ist, wird mit einer Verbindung wie Kaliumioddichlorid in verdünnter Salzsäurelösung iodiert, um 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure (II) zu erhalten. Die Verbindung II wird mit gereinigtem Thionylchlorid chloriert, um das korrespondierende Bischlorid (III) zu erhalten. Die Verbindung III wird dann mit 1-Amino-2,3-propandiol (IV) amidiert, um das Isophthalamid V zu erhalten. Die Verbindung V wird dann selektiv mit Essigsäureanhydrid in Pyridin O-acyliert, um 5-Amino-N,N'-bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (VI) herzustellen. Aminodehalogenierung von Verbindung VI durch Behandlung mit einer Toluollösung von Phosgen in Ethylacetat bei 60º über einen Zeitraum von 16 Stunden führt zu einer Umwandlung in das entsprechende Isocyanat (VII). Wenn die Reaktion vorbei ist, werden die Lösungsmittel zusammen mit nichtumgesetztem, überschüssigem Phosgen und Chlorwasserstoff, der während des Ablaufs der Reaktion frei geworden ist, durch Destillation entfernt. Jede Spur von Säure, die zurückgeblieben ist, wird entfernt, indem wiederholt zusammen mit Ethylacetat co-destilliert wird. Die Zugabe von Glycidol zu dem rohen Isocyanat (VII) in Gegenwart von Katalysatoren wie Kupfer(I)chlorid oder Phenylquecksilberacetat in Ethylacetat bei Raumtemperatur über Nacht führt zu Oxiranylmethyl[3,5-bis[[[2,3-bis(acetyloxy)propyl]- amino]carbonyl]-2,4,6-triiodphenyl]carbamat (VIII).
  • Eine basische Lösung des Glycidylcarbamats (VIII) wird 30 Minuten lang bei 75º erhitzt. Es tritt eine intramolekulare Cyclisierung auf, wobei N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-[4- hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (IX) als einziges Produkt nach Kristallisation aus wäßrigem Methanol entsteht.
  • Eine Deacetylierung des Tetraacetats (IX) durch Behandlung mit Natriummethoxid in Methanol und eine anschließende Neutralisation mit Dowex-50-(H&spplus;)Harz sowie eine Entfärbung mit Holzkohle ergibt N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[4-(hydroxymethyl)-2- oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (X). Dieses Produkt wird entsalzt und weiter mittels Niederdrucksäulenchromatographie mit Umkehrphasen gereinigt. Eine Kristallisation aus Wasser oder aus wäßrigem Isopropanol ergibt Verbindung X.
  • Sustituierte Pyrrolidin-2-on-Derivate ohne Substitution an der 5-Position werden nach Schema A hergestellt. Schema A
  • Das Amid mit der Formel XI wird mit einem ω-Halogen-Säurehalogenid umgesetzt, um das Anilid von Verbindung XII zu erhalten, woraufhin Cyclisierung von Verbindung XII zu dem Pyrrolidin-2-on mit der Formel XIII erfolgt.
  • Alternativ werden Pyrrolidin-2-on-Derivate mit Hydroxymethylsubstitution an der 5-Position hergestellt, indem die Verbindung mit der Formel XI in das substituierte, ungesättigte Anilid mit der Formel
  • umgewandelt wird, wobei mit einem substituierten, ungesättigten Säurechlorid behandelt wird. Eine intramolekulare Cyclisierung der Verbindung mit der Formel XIV über ein Haloniumzwischenprodukt durch Behandlung mit einem Iodierungsmittel wie N-Iodsuccinimid unter basischen Bedingungen liefert das entsprechende Halogenmethylpyrrolidin-2-on mit der Formel
  • Die Verwendung von basischen Bedingungen bei dieser Cyclysierungsreaktion ist erforderlich, um die das N-Atom einbeziehende (N-partizipierende) Ringschließung zu fördern und das Pyrrolidin-2-on mit der Formel XV zu erhalten. In Abwesenheit von Base überwiegt O-Cyclisierung, was zu unerwünschten 2-Iminotetrahydrofuranderivaten führt.
  • Wenn die Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R und R&sub4; Acetyloxygruppen enthalten, werden sie während dieser Ringschlußreaktion aufgrund der verwendeten basischen Bedingungen entschützt. Die Acetylgruppen werden wieder eingeführt, indem das cyclisierte Produkt einer Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin unterzogen wird.
  • Die Verbindung XV kann in das entsprechende Hydroxyderivat über das Acetyloxyderivat mittels herkömmlicher und bekannter Verfahren umgewandelt werden.
  • Die Herstellung von Verbindungen mit der Formel 1, bei denen die heterocyclische Gruppe Azetidin-2-on ist, kann bewirkt werden, indem Verbindung XI mit dem geeigneten substituierten, ungesättigten Säurechlorid behandelt wird, um das folgende substituierte, ungesättigte Anilid zu ergeben:
  • Eine intramolekulare Cyclisierung unter basischen Bedingungen mit der Formel XVI über ein Haloniumzwischenprodukt mittels Behandlung mit N-Iodsuccinimid liefert die entsprechende Halogenverbindung mit der Formel:
  • Bei dieser Cyclisierung besteht die Möglichkeit, daß 3- Halogenpyrrolidinon entstehen könnte, und dies bildet eine weitere Synthese eines halogensubstituierten Pyrrolidinons.
  • Die Verbindung XVII über die entsprechende Acetyloxyverbindung unter Verwendung herkömmlicher und bekannter Verfahren in das entsprechende Hydroxyderivat umgewandelt werden. Das ungesättigte Anilid (XVI) kann in das im folgenden gezeigte entsprechende Silylimidat umgewandelt werden,
  • bevor mit Iod oder N-Iodsuccinimid behandelt wird. Die Ringschließung erfolgt dann unter Einbeziehung des N-Atoms (N-Partizipierung) wie zuvor beschrieben, ohne eine konkurrierende einbeziehung des O-Atoms (O-Partizipierung).
  • Die Verbindungen mit der Formel I, bei denen die heterocyclische Gruppe ein Piperidin-2-on ist, können hergestellt werden, indem die Verbindung XI mit einem geeignet substituierten Brompentanoylbromid mit der Formel
  • in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylacetamid umgesetzt wird, um das entsprechende Anilid mit der Formel
  • zu bilden, das bei Behandlung mit einer Base wie Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylacetamid das gewünschte Piperidin-2-on mit der Formel
  • bildet.
  • Wenn R&sub5; oder R&sub6; in Verbindung XXI Hydroxyl oder Hydroxymethyl ist, wird sie als das entsprechende Acetat oder der entsprechende Ether geschützt, das/der durch herkömmliche Mittel gegebenenfalls entschützt wird. Ein Halogensubstituent an dem Piperidin-2-on-Ring kann in eine Acetyloxygruppe umgewandelt werden, indem mit Silberacetat in Essigsäure oder mit Tetraethylammoniumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt wird. Eine Solvolyse des Acetats mit wäßrigem, methanolischem Natriumhydroxid oder Methanol in Gegenwart von Natriuznmethoxid ergibt die Verbindung mit der Formel XXI, in der R&sub5; und/oder R&sub6; Hydroxy oder CH&sub2;OH ist/sind. Beispielsweise kann das Dibromanilid
  • zu dem 3-Brompiperidin-2-on-Ring geschlossen werden.
  • Der Bromrest der Verbindung XXIII kann in das Acetat und dann in die entsprechende Hydroxyverbindung gemäß den oben beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
  • 2,5-Dibrompentanoylbromid, das bei der Herstellung von Verbindung XXII verwendet wird, wird durch Behandlung von S- Valerolacton mit Brom in Gegenwart von rotem Phosphor hergestellt. 2,5-Dibrompentanoylbromid wird mit der Verbindung XI unter Bildung der Verbindung XXII kondensiert.
  • Die Verbindungen mit der Formel I, bei denen die heterocyclische Gruppe ein Morpholin-3-on ist, können hergestellt werden, indem die Verbindung XI mit einem β-Chlorethoxyacetylhalogenid wie β-Chlorethoxyacetylchlorid in Dimethylacetamid umgesetzt wird, um das Anilid mit der Formel
  • zu erhalten.
  • Die Verbindung XXIV geht unter basischen Bedingungen eine Cyclisierung ein und liefert das Morpholin-3-on-Derivat mit der Formel
  • Für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel XXV, bei denen R&sub5; und R&sub6; nicht Wasserstoff sind, werden geeignet substituierte β-Cblorethoxyacetylhalogenide verwendet.
  • Alternativ ergibt eine Kondensation einer substitierten Allyloxyacetylverbindung mit der Formel
  • mit der Verbindung XI das Anilid mit der Formel
  • Eine intramolekulare Halolactamisierung unter basischen Bedingungen durch Behandlung mit N-Iodsuccinimid ergibt das entsprechende Halogenid mit der Formel
  • Dieser Ansatz liefert Morpholin-5-on-Derivate mit eine verzweigten Halogenmethylsubstituenten an der 3-Position. Die basischen Bedingungen sind erforderlich, um die Bildung von unerwünschten das O-Atom einbeziehende Ringschlußzwischenprodukte zu vermeiden. In Gegenwart von Natriummethoxid wird der N-Ringschluß gegenüber dem O-Ringschluß um einen Faktor von ungefähr 95 : 5 favorisiert. Wenn die Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Acetyloxygruppen enthalten, werden sie während der Ringschlußreaktion aufgrund der verwendeten basischen Bedingungen entschützt. Die Acetylgruppen werden erneut eingeführt, indem das cyclisierte Produkt einer Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin unterzogen wird.
  • Ein alternativer Weg, um den Amidsauerstoff von Verbindung XXVII an der Teilnahme in der oben beschriebenen Cyclisierung zu hindern, besteht darin, die Amidfunktion in ein Silylderivat gemäß dem Verfahren von S. Knapp, Tetrahedron Letters, 26, Seite 1803 (1985) umzuwandeln.
  • Eine Acetolyse von Verbindung XXVII mit Silberacetat in Essigsäure ergibt das entsprechende Acetyloxyderivat. Eine Solvolyse des Acetats mit Natriummethoxid in Methanol oder mit wäßrigem, methanolischem Natriumhydroxid ergibt das Hydroxymethylmorpholinanaloge mit der Formel
  • Die Verbindungen mit der Formel I, bei denen die heterocyclische Gruppe Pyrimidin-2-on ist, können hergestellt werden, indem Verbindung XI mit einem geeignet substituierten Halogenisocyanat mit der Formel
  • umgesetzt wird, in der X Chlor oder Brom ist, um die Verbindung der folgenden Formel
  • zu liefern.
  • Eine Cyclisierung in Gegenwart einer Base ergibt die gewünschten Pyrimidin-2-on-Analoge mit der Formel
  • Die Verbindungen mit der Formel I, bei denen die heterocyclische Gruppe ein Piperazin-2,5-dion ist, können hergestellt werden, indem Verbindung XI mit einer Verbindung mit der Formel
  • umgesetzt wird, um eine Verbindung mit der Formel
  • zu ergeben.
  • Nach dem Entschützen von Verbindung XXXIV kann die resultierende Verbindung mit Chloracetylchlorid umgesetzt werden und anschließend intramolekular cyclisiert werden, um das gewünschte Piperazin-2,5-dion mit der Formel
  • zu ergeben.
  • Die Verbindungen mit der Formel I, bei denen die heterocyclische Gruppe Oxazin-2-on ist, können hergestellt werden, indem Verbindung XI mit
  • -Cl&sub2; umgesetzt wird, um eine Verbindung mit der Formel
  • zu ergeben.
  • Eine Behandlung der Verbindung XXXVI mit 1-Hydroxy-2- (tetrahydropyron-2-yl)oxy-3-chlorpropan in Gegenwart von Phenylquecksilberacetat ergibt das Carbamat mit der Formel
  • Eine Cyclisierung mit der Formel XXXVII zu dem 1,3-Oxazin- 2-on wird bewirkt, indem in Pyridin erhitzt wird oder mit Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt wird. Die Tetrahydropyranylgruppe wird entfernt, indem mit Methanol in Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure gerührt wird, um das gewünschte Oxazin-2-on mit der Formel:
  • zu ergeben.
  • 1-Hydroxy-2-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-3-chlorpropan kann nach dem folgenden Schema hergestellt werden: Epichlorhydrin wird mit Essigsäure in Gegenwart einer katalytischen Menge Eisentrichlorid umgesetzt, um eine Mischung von 1-Acetyloxy-3- chlorpropan-2-ol und 2-Acetyloxy-3-chlorpropan-1-ol, die Hauptkomponente, zu ergeben. Die Mischung wird dann mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden lang bei 25 ºC behandelt, um eine Mischung von 1-Acyloxy-2-(tetrahydropyran-2- yl) oxy-3-chlorpropan und 1-(Tetrahydropyranyloxy)-2-acetyloxy-3- chlorpropan zu ergeben. Die Mischung wird zu einer schnell gerührten Mischung von wäßrigem Methanol und Kaliumcarbonat bei 25 ºC gegeben und 2 Stunden lang gerührt. Eine Verdampfung des Methanols, eine Extraktion und eine Trocknung ergibt eine Mischung von 1-Hydroxy-2-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-3-chlorpropan und 1-(Tetrahydropyran-2-yl)oxy-2-hydroxy-3-chlorpropan. Eine fraktionierende Vakuumdestillation ergibt reines 1-Hydroxy-2- (tetrahydropyran-2-yl)oxy-3-chlorpropan, da die geringe Verunreinigung während der Destillationsvorgangs in die flüchtigere Epoxyverbindung umgewandelt wird.
  • Alternativ kann Oxazinon mit einem 4-Hydroxymethylsubstituenten hergestellt werden, indem Verbindung XXXVI mit einem geeignet substituierten 3,4-Epoxybutan-1-ol mit der Formel
  • in Gegenwart von Phenylquecksilberacetat umgesetzt wird, um das Carbamat mit der Formel
  • zu ergeben.
  • Ein Erhitzen von Verbindung XL in Pyridin ergibt das entsprechende Oxazin-2-on mit der Formel
  • Die Verbindung mit der Formel 1, bei der der Heterozyklus Imidazolin-2-on ist, kann hergestellt werden, indem Verbindung XXXVI mit einem Allylamin oder einem Allylamid umgesetzt wird, um die folgende Verbindung:
  • zu erhalten, in der R&sub7; Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acetyl ist, R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff oder niederes Alkyl mit der Maßgabe sind, daß nur eines von R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; niederes Alkyl sein kann. Der gemischte Harnstoff von Verbindung XLII kann mit Trimethylsilyltriflat ebenso silyliert werden wie der gemischte Acylharnstoff (wenn R&sub7; = - -CH&sub3; ist), um die entsprechenden Q-silylierten Derivate zu ergeben, die bei Behandlung mit N-Iodsuccinimid oder Iod zur Bildung die entsprechenden Iodmethylimidazolin-2-one mit den folgenden Formeln ergeben:
  • Eine Acetolyse der Verbindungen XLIII und XLIV unter Verwendung von Silberacetat/Essigsäure oder Tetraethylammoniumacetat ergibt die entsprechenden Acetyloxymethylverbindungen. Eine Deacetylierung ergibt die gewünschte Verbindung mit der Formel I, in der R&sub7; H oder CH&sub3; ist.
  • Die Verbindung mit der Formel I, in der die heterocyclische Gruppe Piperazin-2-on ist, kann hergestellt werden, indem Verbindung XI mit einer Verbindung mit der Formel
  • umgesetzt wird, um eine Verbindung der folgenden Formel zu ergeben
  • Eine Cyclisierung in Gegenwart einer Base führt zu den gewünschten Piperazin-2-on-Analogen mit der Formel
  • Das acyclische Synthon mit der Formel XLVI kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden, die im folgenden Schema gezeigt sind:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Verwendung in den meisten Gebieten geeignet, bei denen in Wasser lösliche radiopaque Verbindungen benötigt werden wie beispielsweise in der Vasographie, Urographie, Arthrographie und zur Sichtbarmachung von Körperhöhlen, die cerebrospinale Flüssigkeit enthalten. Wenn sie mit Zusatzmitteln formuliert sind, die die Viskosität der wäßrigen Lösungen erhöhen, können sie vorteilhaft in der Bronchographie und Hysterosalpingographie verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen radioopaken Verbindungen sind besonders als aktive Bestandteile von wäßrigen Zusammensetzungen für die Sichtbarmachung des kardiovaskulären Systems und für die Cerebralanginographie brauchbar. Aufgrund ihrer nichtionischen Natur sind sie für die Sichtbarmachung von Körperhohlräumen geeignet, die spinocerebralen Liquor enthalten, wie beispielsweise in der Radikulographie, Ventrikulographie und Myelographie.
  • Wäßrige Zusammensetzungen für die oben angegebenen Anwendungen können so formuliert sein, daß sie eine einzelne erfindungsgemäße Verbindung oder mehr als eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, wenn die einzelnen Verbindungen sehr rein sind.
  • Die radioopaken erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind wäßrige Lösungen, die 15 g und mehr der Verbindungen pro 100 ml enthalten, was äquivalent zu 50 bis ungefähr 500 mg Iod pro ml ist. Die mehr konzentrierten Lösungen sind im allgemeinen bevorzugt und sie werden auf eine Weise angewendet, die allgemein bekannt ist, und entsprechend dem Körperhohlraum ausgewählt, der sichtbar gemacht werden soll. In der Vasographie werden die Lösungen in die Gefäße injiziert oder infundiert, insbesondere in die Blutgefäße. Intravenöse Injektion wird bei der Urographie verwendet. Für die Myelographie und Radikulographie werden die Lösungen nach lumbarer oder suoccipitaler Punktur eingeflößt. Die benötigten Mengen an Lösung sind im allgemeinen 5 bis 15 ml für die Myelographie, 3 bis 5 ml für die Radikulographie und 1 bis 2 ml für die Ventrikulographie.
  • Die Röntgenkontrastzusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksamen Bestandteil enthalten, werden auf eine sehr einfache Weise hergestellt, da keine salzbildenden oder solubilisierenden Bestandteile benötigt werden. Eine oder mehrere der Verbindungen der Beispiele 1 bis 6 können unter sterilen Bedingungen in der gewünschten Menge von zweifach-destilliertem Wasser gelöst werden und die so erhaltene Lösung ist fertig für die Aufnahme in Gefäßen und für die Sterilisierung. Die Verbindungen werden bei den sterilisierenden Temperaturen während der üblichen Sterilisierungszeiträume (30 Minuten bei 120 ºC oder 60 Minuten bei 100 ºC) nicht zersetzt.
  • Die neuen, auf Heterozyklen basierenden, nichtionischen Kontrastmittel, die hierin beschrieben sind, weisen verbesserte Merkmale auf, die bei zur Zeit erhältlichen Kontrastmitteln nicht vorliegen. Ihre überlegenen Stabilitätseigenschaften beseitigen die Notwendigkeit zur Verwendung organischer Puffer oder einer Sättigung mit Kohlendioxid während der Sterilisation von ihren Formulierungen durch Behandlung im Autoklaven.
  • Die neuen, auf Heterozyklen basierenden, nichtionischen Kontrastmittel, die hierin beschrieben sind, haben wie sich erwiesen hat, ausgezeichnete Eigenschaften in bezug auf Toleranz, Wasserlöslichkeit, Stabilität, Osmolarität, Viskosität und dergleichen, welche Faktoren sind, die in der Angiographie und Urographie wichtig sind.
  • Die Verbindung von Beispiel 8 zeigt auch ein antikoagulierendes Verhalten. Diese Eigenschaft ist bei einem nichtionischen Röntgenkontrastmittel wünschenswert, das in der Angiographie verwendet werden soll. Andere Verbindungen mit der Formel I können dieses antikoagulierende Verhalten ebenfalls besitzen.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Illustration angeboten und sollen keine Beschränkung sein. Alle Temperaturen sind in ºC angegeben.
    • Beispiel 1 N,N'-Bis (2,3-dihydroxyropyl)-5-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod- 1,3-benzoldicarboxamid Beispiel 1a [3,5-Bis-[[[2,3-bis(acetyloxy)propyl]amino]carbonyl]-2,4,6-triiodphenyl]carbaminsäure, Oxiranylmethylester
  • Zu einer Lösung von 5-Amino-N,N'-bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (30,00 g, 0,034 Mol) in Ethylacetat (300 ml) wurde eine Toluollösung (2 molar) von Phosgen (170 ml, 0,34 Mol) gegeben. Der Kolben wurde mit einem Gummiseptum verschlossen und fest umwickelt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden lang bei 60 ºC gerührt.
  • Ethylacetat und Toluol wurden unter Vakuum entfernt, indem die Temperatur langsam auf 85 bis 90 ºC angehoben wurde. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde Ethylacetat (150 ml) zu dem Rückstand gegeben und langsam abdestilliert. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Der Rückstand, der das Isocyanatprodukt enthielt, wurde 1 Stunde lang im Vakuum getrocknet. Das rohe Isocyanat, das auf diese Weise in Form eines farblosen Feststoffs erhalten wurde, wurde erneut in Ethylacetat (350 ml) und Glycidol (5,4 g, 0,071 Mol) gelöst, woraufhin Phenylquecksilberacetat (300 mg) zu dieser Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Aus der Reaktionsmischung wurden ungelöste Verunreinigungen durch Filtration entfernt und es wurde Wasser (200 ml) zu dem Filtrat gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen (zweimal 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Sie wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Glycidylcarbamat in Form eines fast farblosen Feststoffs zu erhalten (32,00 g). Zu einer Lösung dieses Feststoffs in Ethylacetat (150 ml) wurde Hexan (10 ml) gegeben und die Lösung wurde in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um das Glycidylcarbamat in Form eines kristallinen Feststoffs zu erhalten (21,6 g). Die Mutterlauge wurde konzentriert und der erhaltene Feststoff wurde kristallisiert, wie oben beschrieben worden ist, um weitere 6,3 g des Produkts zu erhalten. Beide Ausbeuten wurden vereinigt und ergab nach nochmaliger Kristallisation aus einer Mischung von Ethylacetat (100 ml) und Hexan (10 ml) reines Oxiranylmethyl-[3,5-bis[[[2,3- bis(acetyloxy)propyl]amino]carbonyl]-2,4,6-triiodphenyl]carbamat in Form eines weißen kristallinen Pulvers (25,6 g, Ausbeute 76,5 %), Schmelzpunkt 142 - 145 ºC.
    • Beispiel 1B N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-(4- hydroxymethyl)-1-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Eine Lösung des Oxiranylmethylesters von Beispiel 1A (30,00 g, 0,030 Mol) in frisch destilliertem, wasserfreien Pyridin (300 ml) wurde auf 75 ºC erhitzt. Die Reaktion war nach 2,5 Stunden vollständig abgelaufen. Das Pyridin wurde aus der Reaktionsmischung in einem Rotationsverdampfer bei 50 ºC entfernt und der Rückstand wurde zweimal mit Toluol (100 ml) gemeinsam verdampft, um restliches Pyridin zu entfernen. Der so erhaltene Feststoff wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und dann durch Gießen in Toluol (200 ml) ausgefällt. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um ein weißes Pulver zu ergeben. Das Produkt wurde aus wäßrigem Methanol kristallisiert. N,N'- Bis[2,3-bis(acethyloxy)propyl]-5-(4-hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid wurde in Form farbloser Nadeln erhalten. Eine zweite Menge von 4,6 g wurde aus der Mutterlauge gewonnen. Die Gesamtausbeute betrug 75 %, Schmelzpunkt 278 - 280 ºC.
    • Beispiel 1c N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod- 1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5- (4-hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 1b (18,00 g, 0,0184 Mol) in wasserfreiem Methanol (180 ml) wurde eine methanolische Lösung von Natriummethoxid (1,08 g, 0,02 Mol) gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Dowex 50 (H&spplus;) Harz wurde zu dieser Lösung gegeben, bis der pH-Wert auf ungefähr 7,00 abgesenkt war. Das Harz wurde abfiltriert, der Methanol in einem Rotationsverdampfer entfernt und das resultierende sirupöse Material in Wasser gelöst (150 ml). Die Lösung wurde entfärbt, indem 15 Minuten lang mit Darco (200 mg) zum Sieden erhitzt wurde. Dann wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei sich ein farbloses Glas ergab, das in einem Vakuumofen 24 Stunden getrocknet wurde. Das Produkt (14,1 g, Ausbeute 95 %), das so erhalten wurde, besaß eine Reinheit von 99,67 %.
  • Das Material wurde weiter mit Niederdrucksäulenchromatographie mit Umkehrphase gereinigt, wobei das CHP-20 Harz verwendet wurde. Das Produkt (4,7 g) wurde in Form eines weißen Pulvers erhalten. Eine HPLC-Analyse dieses Materials ergab, daß nur die hydrophobe Verunreinigung durch dieses Verfahren entfernt worden war. Die hydrophile Verunreinigung war jedoch durch Kristallisation aus Wasser entfernt worden, was reines N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[4-(hydroxymethyl)-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (4,51 g, 99,86 %) in Form feiner weißer Nadeln ergab. Der Schmelzpunkt betrug 315 - 320 ºC (d). Eine erneute Kristallisation wurde aus einer Mischung von Isopropanol und Wasser durchgeführt.
    • Beispiel 2 N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(R)-[4- hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid Beispiel 2a [3,5-Bis-[[[2,3-bisacetyloxy)propyl]aminocarbonyl-[2,4,6-triiodphenyl]carbaminsäure, S-Oxiranylmethylester
  • Zu einer Lösung von 5-Amino-N,N'-bis(2,3-bis(acetyloxy)propyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (8,10 g, 0,0093 Mol) in Ethylacetat (50 ml) wurde eine Toluollösung (2 molar) von Phosgen (Fluka AG) (55 ml, 0,110 Mol) gegeben. Der Kolben wurde mit einem Gummiseptum verschlossen und fest umwickelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 60 ºC gerührt. Die Isocyanatbildung war nach 18 Stunden vollständig abgelaufen. Das Ethylacetat und das Toluol wurden im Vakuum bei 80 ºC entfernt. Nach der Entfernung der Lösungsmittel wurde Ethylacetat (100 ml) zu diesem Rückstand gegeben und es wurde langsam abdestilliert. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Die Destillationsvorrichtung wurde entfernt und der Rückstand, der das Produkt enthielt, wurde 1 Stunde lang im Vakuum getrocknet. Das in Form eines beigen Feststoffs erhaltene Isocyanat wurde in Etyhlacetat (350 ml) erneut gelöst und dann mit S-Glycidol (84,6 % optische Reinheit gemäß [a]D-Messung, 1,4 ml, 0,021 Mol) und Phenylquecksilberacetat (0,145 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser (100 ml) zu der hellgelben Lösung zugesetzt, die organische Lösung wurde abgetrennt und eine kleine Menge unlösliches Material, das vorhanden war, wurde abfiltriert. Die organische Schicht wurde dann mit Wasser (2 × 350 ml) Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Sie wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um das rohe Carbamat in Form eines beigen Feststoffs zu erhalten (9,00 g). Der Feststoff wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und nochmals filtriert. Der nach der Lösungsmittelentfernung erhaltene Rest wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um [3,5- Bis-[[[2,3-bis(acetyloxy)propyl]aminocarbonyl-[2,4,6-triiodphenyl]carbaminsäure, S-Oxiranylmethylester (5,05 g, 60 %) in Form eines farblosen glasartigen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 115 - 118 ºC.
    • Beispiel 2b N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-[4- (R)-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Eine Lösung des S-Oxiranylmethylesters von Beispiel 2a (2,45 g, 0,0025 Mol) in frisch destilliertem wasserfreiem Pyridin (25 ml) wurde 2 Stunden lang auf 60 ºC erhitzt. Das Pyridin wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde zusammen mit Toluol (3 × 20 ml) gemeinsam verdampft. Der resultierende orange Feststoff wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-[4-(R)-hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod- 1,3-benzoldicarboxamid in Form eines farblosen, glasartigen Feststoffs zu erhalten (1,68 g, 68,6 %).
    • Beispiel 2c N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-(4)- (R)-hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5- (4)-(R)-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid von Beispiel 2b (0,410 g, 0,51 mmol) in wasserfreiem Methanol (7 ml) wurde eine methanolische Lösung von Natriummethoxid (1,18 ml, 1 M Lösung) gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Methanol am Rotationsverdampfer entfernt und Wasser (8 ml) zugegeben, um den weißen Rückstand erneut aufzulösen. Es wurde Dowex 50 (H&spplus;) zu dieser Lösung portionsweise zugegeben, um den pH-Wert auf ungefähr 7,0 abzusenken. Das Dowex-50 Harz wurde abfiltriert, das Wasser wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der weiße Rückstand im Vakuum bei 60 ºC über P&sub2;O&sub5; getrocknet. Der so erhaltene Feststoff (0,350 g) wurde erneut in Wasser (0,5 ml) aufgelöst, mit einem winzigen Kristall des Racemats geimpft und über Nacht stehengelassen. Das kristallisierte Produkt wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und über Nacht über P&sub2;O&sub5; getrocknet, um N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5- (4)-(R)-hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid in Form weißer kristalliner Nadeln (0,32 g, 84 %) zu erhalten.
    • Beispiel 3 N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[4-(hydroxymethyl)-2- oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid Beispiel 3a 3,5-Bis[[[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]amino]carbonyl]-2,4,6-triiodphenyl]carbaminsäure, Oxiranylmethylester
  • Zu einer Lösung des N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (14,4 g, 16,4 mmol) in 1,4-Dioxan (150 ml) wurde eine Toluollösung (2,0 m) von Phosgen (124 ml, 248 mmol) gegeben. Der Kolben wurde verstopft und fest umwickelt. Diese Mischung wurde dann unter Rühren über Nacht auf 60 ºC erhitzt.
  • Die Lösungsmittel wurden entfernt, indem die Temperatur im Vakuum langsam auf 85 bis 90 ºC angehoben wurde. Der erhaltene feste Rückstand wurde in 1,4-Dioxan (80 ml) erneut aufgelöst und wieder von dem Lösungsmittel befreit. Dieser Vorgang wurde viermal wiederholt. Die Destillationsanordnung wurde entfernt und der Rückstand, der das Isocyanatzwischenprodukt enthielt, wurde im Vakuum 30 Minuten lang getrocknet.
  • Das Isocyanatzwischenprodukt, das auf diese Weise in Form eines hellgelb gefärbten Feststoffs erhalten wurde, wurde erneut in 1,4-Dioxan (125 ml) gelöst. Die Dioxanlösung wurde mit Glycidol (3,1 g, 2,7 ml, 41,3 mmol) behandelt.
  • Eine katalytische Menge Phenylquecksilberacetat (170 mg) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das 1,4-Dioxan wurde bei 45 ºC am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende hellgelbe Feststoff wurde in Acetonitril gelöst und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs zu erhalten (15,7 g).
  • Die rohe Verbindung wurde durch Kristallisation aus siedendem Acetonitril (200 ml) gereinigt, um Oxiranylmethyl-[3,5-bis [[[2-acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]amino]carbonyl]- 2,4,6-triiodphenyl]carbamat in Form eines weißlichen Feststoffs zu erhalten (12,1 g, Ausbeute 75 %). Schmelzpunkt 228 - 230 ºC.
    • Beispiel 3b N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo- 3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Eine Lösung von Oxiranylmethyl-[3,5-Bis[[[2-(acetyloxy)-1- [(acetyloxy)methyl]ethyl]amino]carbonyl]-2,4,6-triiodphenyl]carbamat von Beispiel 3a (12,1 g, 12,4 mmol) in frisch destilliertem wasserfreiem Pyridin (120 ml) wurde 45 Minuten lang auf 75 ºC erhitzt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck bei 45 ºC entfernt und der Rückstand wurde zweimal mit gemeinsam Toluol (75 ml) verdampft. Der so erhaltene Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst (250 ml) und die Lösung wurde mit H&sub2;O (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MGSO&sub4;). Sie wurde dann filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs zu erhalten (9,2 g).
  • Die rohe Verbindung wurde durch Kristallisation aus einer minimalen Menge siedendem Methanol (30 ml) gereinigt. N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[4-(hydroxymethyl)- 2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid wurde, nachdem filtriert und getrocknet wurde, in Form eines weißen kristallinen Pulvers erhalten (erste Ausbeute 4,12 g, zweite Ausbeute 1,45 g). Diese beiden Ausbeuten wurden kombiniert und nochmal aus Methanol kristallisiert, um das Oxazolidin-2-on (4,90 g, Ausbeute 40,6 %) mit einer Reinheit von 98,7 %, wie durch HPLC gezeigt werden konnte, zu erhalten, Schmelzpunkt 235 bis 240 ºC.
  • Weitere Ausbeuten des Produkts, die insgesamt 3,57 g ergaben, wurden aus der Originalmutterlauge erhalten. TLC (Dünnschichtchromatographie) zeigte eine ungefähre Reinheit von 95 % an, wobei die Verunreinigungen aus zwei polareren Verbindungen bestanden.
    • Beispiel 3c N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]- 5-[4-hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[4-hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 3b (4,2 g, 4,3 mmol) in wasserfreiem Methanol (55 ml) wurde eine 1 M Lösung von Natriummethoxid in Methanol (10 ml) bei 0 ºC gegeben. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine TLC-Analyse der Reaktionsmischung ergab, daß die Deacetylierung vollständig war. Es wurde Dowex-50-(H&spplus;) Harz zu der Reaktionsmischung gegeben, bis der pH-Wert auf 7 gesenkt war. Das Harz wurde abfiltriert und das Methanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der resultierende feste Rückstand (3,43 g) wurden in H&sub2;O (250 ml) gelöst und die Lösung durch Sieden für 15 Minuten mit Darco (200 mg) entfärbt. Dann wurde sie filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, was ein farbloses Glas ergab, das im Vakuumofen 24 Stunden lang getrocknet wurde. Das so erhaltene Produkt (3,2 g; Ausbeute 92 %) besaß eine Reinheit von 99,69 %, wie durch HPLC bestimmt wurde.
  • Das Produkt wurde weiter mittels Niederdruckumkehrphasenchromatographie über CHP-20P Harz gereinigt, um die reine Titelverbindung N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[4-hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (6,2 g, 90 % Ausbeute) in Form eines schneeweißen glasigen Feststoffs zu erhalten. Eine HPLC-Analyse ergab, daß diese Probe vernachlässigbare Mengen von irgendwelchen nachweisbaren Verunreinigungen aufwies.
  • Das Produkt wurde weiter durch Kristallisation aus wäßrigem Isopropanol gereinigt und in Form von farblosen Clustern von Nadeln erhalten.
    • Beispiel 4 N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[3- hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid Beispiel 4a N,N'-Bis[2-acetyloxy-1-(acetyloxymethyl)ethyl]-5- [3-brom-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  • Eine Lösung von N,N'-Bis-[2-acetyloxy-1-(acetyloxymethyl)ethyl]-5-[amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (8,73 g, 10 mmol) in trockenem N,N-Dimethylacetamid (100 ml) wurde mit 2,4 Dibrombutyroylbromid (4,017 g, 13 mmol) unter Stickstoff behandelt und die Mischung wurde 13 Stunden lang bei 25 ºC gerührt. Das Dimethylacetamid wurde durch Destillation bei 55 bis 60 ºC unter Hochvakuum entfernt. Die resultierende dicke Paste wurde in trockenem N,N-Dimethylacetamid (160 ml) gelöst und es wurde Kaliumcarbonat (1,80 g, 13 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde 60 Minuten lang gerührt. Es wurde eine weitere Portion Kaliumcarbonat (1,80 g, 13,0 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde 80 Minuten lang gerührt. Die suspendierten Salze wurden abfiltriert und das Volumen der Reaktionsmischung wurde auf etwa 80 ml durch Vakuumdestillation bei 0,05 bis 0,10 mm Hg verringert. Die zurückbleibende Lösung wurde langsam mit heftigem Rühren in Eiswasser (900 ml) gegossen. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 0 ºC gerührt und dann filtriert. Die gesammelten Niederschläge wurden in einem Vakuumdesikkator (P&sub2;O&sub5;) getrocknet und dann aus Acetonitril kristallisiert, um ein weißliches Pulver zu ergeben. Dieses Produkt wurde mit Essigsäureanhydrid (30 ml) und Pyridin (42 ml) 32 Stunden lang bei 25 ºC behandelt und anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile vollständig unter Hochvakuum entfernt, um N,N'-Bis-[2- acetyloxy-1-(acetyloxymethyl)ethyl]-5-[3-brom-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen Pulvers zu erhalten (4,67 g, 45 % Ausbeute), Schmelzpunkt 232 - 234 ºC.
    • Beispiel 4b N,N'-Bis[2-acetyloxy-1-(acetyloxymethyl)ethyl]-5- [3-acetyloxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod- 1,3-benzoldicarboxamid
  • N,N'-Bis[2-acetyloxy-1-(acetyloxymethyl)ethyl]-5-[3-brom-2- oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (4,00 g, 3,92 mmol) von Beispiel 4a wurden in Eisessig (40 ml) gelöst und mit Silberacetat (3,25 g, 19,50 mmol) 26 Stunden lang bei 133 bis 135 ºC unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Die suspendierten Feststoffe wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der resultierende rohe Rückstand wurde mit Essigsäureanhydrid (30 ml) und Pyridin (42 ml) behandelt, woraufhin die flüchtigen Komponenten vollständig unter Hochvakuum entfernt wurden. Das resultierende Produkt wurde mittels Kieselgelblitzchromatographie gereinigt, um N,N'-Bis-[2-acetyloxy- 1-(acetyloxymethyl)ethyl]-5-[3-acetyloxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines blaßorangen Schaumes zu erhalten (3,20 g, 82 % Ausbeute).
    • Beispiel 4c N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[3- hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl] -2,4 6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  • N,N'-Bis[2-acetyloxy-1-(acetyloxymethyl)ethyl]-5-[3-acetyloxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 4b (2,78 g, 2,78 mmol) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol behandelt, die durch Auflösung von Natrium (0,032 g, 1,39 mmol) in trockenem Methanol (13 ml) hergestellt wurde, 4 Stunden bei 25 ºC unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt, um ein einziges Hauptprodukt zu erhalten. Die Mischung wurde auf pH 6,98 unter Verwendung von Dowex-40 Harz (H&spplus;-Form) neutralisiert. Eine Filtration der Mischung und Verdampfung des Lösungsmittels ergaben ein oranges schaumiges Produkt (1,89 g), das mittels Niederdruckumkehrphasensäulenchromatographie über CHP-20 Harz gereinigt wurde, um N,N'-Bis-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen Schaumes zu erhalten (1,54 g, 70 % Ausbeute).
    • Beispiel 5 N,N'-Bis[2,3-dihydroxyproyl]-5-3-hydroxy- 2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,46-triiod-1,3- benzoldicarboxamid Beispiel 5a N,N'-Bis[2,3-diacetyloxyproyl]-5-[3-brom-2- oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  • Eine Lösung von N,N'-Bis[2,3-diacetyloxypropyl]-5-amino- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (8,73 g, 10 mmol) in N,N- Dimethylacetamid (100 ml) wurde mit 2,4-Dibrombutyroylbromid (4,02 g, 13,0 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt und die Reaktionsmischung wurde 50 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit gemahlenem Kaliumcarbonat (1,65 g, 12,0 mmol) behandelt und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein weiterer Anteil 1,65 g, 12,0 mmol) feingemahlenes Kaliumcarbonat wurde zugegeben und die Mischung wurde 1,9 Stunden lang gerührt. Die suspendierten Salze wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein braunes Öl zu erhalten. Dieses Rohprodukt wurde mittels Kieselgelblitzchromatographie gereinigt, um N,N'-Bis-[2,3-diacetyloxypropyl]-5-[3-brom-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen Pulvers zu isolieren (7,28 g, 71 % Ausbeute), Schmelzpunkt 110 - 112 ºC.
    • Beispiel 5b N,N'-Bis[2,3-diacetyloxypropyl]-5-[3-acetyloxy- 2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  • N,N'-Bis[2,3-diacetyloxypropyl]-5-[3-brom-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 5a (6,43 g, 6,30 mmol) wurde in Eisessig (63 ml) gelöst und dann mit Silberacetat (4,21 g, 25,21 mmol) unter Rückfluß und unter Stickstoff 26 Stunden lang behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Feststoffe wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Rohprodukt in Form eines gefärbten Schaumes zu ergeben. Eine Reinigung mittels Kieselgelblitzchromatographie ergab N,N'-Bis[2,3-diacetyloxypropyl]-5-[3-acetyloxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamidin Form eines weißliches Schaumes (4,45 g, 71 % Ausbeute).
    • Beispiel 5c N,N'-Bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[3-hydroxy- 2-oxo-1-Dyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  • N,N'-Bis[2,3-diacetyloxypropyl]-5-[3-acetyloxy-2-oxo-1- pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 5b (4,20 g, 4,20 mmol) wurde mit einer 0,105 M Lösung von methanolischem Natriummethoxid [hergestellt durch Zugabe von Na-Metall (48 mg, 2,10 mmol) zu trockenem Methanol (20 ml)] unter Stickstoffatmosphäre 2,5 Stunden lang behandelt. Der pH-Wert wurde dann unter Verwendung von Dowex-50 Harz (H&spplus;-Form) und AG-1 (OH&supmin;-Form) je nachdem ob notwendig auf 6,70 eingestellt. Das Harz wurde entfernt und die Lösungsmittel wurde verdampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses Produkt wurde in 20 ml entionisiertem Wasser gelöst und der pH-Wert wurde durch Zugabe von AG-1 (OH-Form) Harz auf 6,98 eingestellt. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat, das das Rohprodukt enthielt, wurde mittels Niederdruckumkehrphasensäulenchromatographie gereinigt, wobei ein CHP-20 Harz verwendet wurde, um N,N'-Bis[2,3-dihydroxypropyl]-5- [3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen Schaumes zu erhalten (2,36 g, 71 % Ausbeute).
    • Beispiel 6 5-[2-(Hydroxymethyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]-N,N'- bis(2,3-dihydroxypropyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldic arboxamid Beispiel 6a N,N'-Bis[2,3,-bis(acetyloxy)royl]-2,4,6-triiod- 5-[(1-oxo-4-entenoyl)aminol-1,3- benzoldicarboxamid
  • 4-Pentenoylchlorid (7,44 g, 62 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Amino-N,N'-bis-[2,3-bis(acetyloxy)propyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (21,8 g, 25 mmol) in Dimethylacetamid (150 ml) bei Raumtemperatur gegeben und die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Dimethylacetamid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat (10 %, 100 ml) und Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Rohprodukt in Form eines weißlichen Feststoffes zu erhalten. Eine Reinigung durch Kristallisation aus einer Mischung von Ethylacetat (250 ml) und Hexan (50 ml) ergab (N,N'-Bis[2,3- bis(acetyloxy)propyl]-2,4,6-triiod-5-[(1-oxo-4-pentenoyl)amino]- 1,3-benzoldicarboxamid in Form eines feinen Pulvers (21,3 g, Ausbeute 89 %).
    • Beispiel 6b N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)Dropyl]-5-[2- (iodmethyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod- 1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von (N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]- 2,4,6-triiod-5-[(1-oxo-4-pentenoyl)amino]-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 6a (19,1 g, 20 mmol) in Methanol (200 ml) wurde eine Lösung von Natriummethoxid in Methanol gegeben, die durch Lösung von Natrium (1,38 g, 60 mmol) in Methanol (30 ml) hergestellt wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einer Mischung von Methanol und Wasser (1 : 1 Vol/Vol; 200 ml) gelöst. N-Iodsuccinimid (13.3 g, 60 mmol) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert und der Rückstand wurde mit Pyridin (3 × 100 ml) azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Pyridin (150 ml) gelöst und mit Essigsäureanhydrid (20,4 g, 200 mmol) unter Rühren 17 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Der Uberschuß an Pyridin und Essigsäureanhydrid wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit Wasser (200 ml), wäßrigem Natriumthiosulfat (25 %, 2 × 125 ml) und Wasser (2 × 150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, was das Produkt in Form eines hellgelben glasigen Feststoffs (20,2 g) ergab. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, um N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-[2- (iodmethyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines glasigen Feststoffs zu erhalten (13,8 g, Ausbeute 64 %).
    • Beispiel 6c 5-[2-[(Acetyloxv)methyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]- N,N'-bis(acetyloxy)propyl]-2,4,6-triiod- 1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5- [2-(iodmethyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzodicarboxamid von Beispiel 6b (13,2 g, 150 mmol) in Eisessig (165 ml) wurde Silberacetat (6,00 g, 35 mmol) gegeben und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 100 ºC gerührt. Die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert, die Essigsäure wurde im Vakuum bei 60 ºC entfernt und der Rückstand wurde in einer Mischung von Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich das Rohprodukt in Form eines hellrosa-gefärbten Feststoffs ergab. Dieses Material wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, um 5-[2-[(Acetyloxy)methyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]-N,N'-bis(acetyloxy)propyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines leicht rosagefärbten, glasigen Feststoffs zu erhalten (8,5 g, Ausbeute 79 %).
    • Beispiel 6d 5-[2-(Hydroxymethyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]- N,N'-bis (2,3-dihydroxyproyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  • Eine Lösung von 5-[2-[(Acetyloxy)methyl-5-oxo-1-pyrrolidinyl]-N,N'-bis(acetyloxy)propyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 6c (5,06 g, 5 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol behandelt, die aus Natrium (115 mg, 5 mmol) und Methanol (5 ml) hergestellt wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde dann auf 7 eingestellt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt zu erhalten. Eine Reinigung mittels Niederdruckumkehrphasensäulen chromatographie unter Verwendung des CHP-20 Harzes ergab 5-[2- (Hydroxymethyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]-[N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines farblosen Feststoffs (3,2 g, Ausbeute 83 %).
  • Dieses glasige Produkt wurde aus n-Butanol kristallisiert, um die Titelverbindung in Form eines mikrokristallinen weißen Pulvers zu erhalten.
    • Beispiel 7 N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5- [3-(hydroxymethyl)-5-oxo-4-morpholinyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid Beispiel 7a N,N'-Bis[2-acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[[(2-propenyloxy)acetyl]amino]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Allyloxyacetylchlorid (9,0 g, 67 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von N,N'-Bis[2-acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (30,0 g, 34 mmol) in N-N-Dimethylacetamid (70 ml) bei 0 bis 5 ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 5 ºC und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie langsam tropfenweise zu einer gut gerührten Mischung von Eiswasser (1,5 l) gegeben, wobei sich ein weißer Feststoff abschied. Dieser wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1- [(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[(2-propenyloxy)acetyl]amino-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen amorphen Feststoffs zu erhalten (32,1 g, 97 % Ausbeute), Schmelzpunkt 214-16 ºC.
    • Beispiel 7b N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]- 2,4,6-triiod-5-[3-(iodmethyl)-5-oxo-4- morpholinyl]-1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl-5-[(2-propenyloxy)acetyl]amino-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid von Beispiel 7a (1,95 g, 2 mmol) in Dioxan (20 ml) und Methanol (10 ml) wurde wäßriges Natriumhydroxid (1 M) (15 ml, 15 mmol) gegeben. Nachdem 2 Stunden lang gerührt wurde, wurde N-Iodsuccinimid (0,45 g, 2 mmol) portionsweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben. Nach 2 Stunden wurde mehr N-Iodsuccinimid (0,45 g, 2 mmol) in Portionen zu der klaren gelben Lösung zugegeben und es wurde weitere 40 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 7 eingestellt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 40 ºC entfernt. Eine Lösung des Rückstandes, der so erhalten wurde, in einer Mischung von Pyridin (10 ml) und Acetonitril (5 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (10 ml) behandelt und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden vollständig im Vakuum entfernt und der braune Rückstand ergab nach Chromatographie über Kieselgel reines N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-2,4,6-triiod-5-[3-(iodmethyl)- 5-oxo-4-morpholinyl]-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen flockigen Feststoffes (1,38 g, 63 % Ausbeute).
    • Beispiel 7c NN'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[3-[(acetyloxy)methyl]-5-oxo-4- morpholinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl-2,4,6-triiod-5-[3-(iodmethyl)-5-oxo-4-morpholinyl]-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 7b (2,01 g, 1,83 mmol) in Eisessig (35 ml) wurde Silberacetat (0,67 g, 4 mmol) gegeben und die Mischung wurde 14 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 40 ºC entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde, nachdem er mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (3 × 25 ml) und Wasser (3 × 25 ml) gewaschen worden war, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eine Entfernung des Lösungsmittels und eine anschließende Reinigung des Rohprodukts mittels Säulenchromatographie über Kieselgel ergab analytisch reines N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[3- [(acetyloxy)methyl]-5-oxo-4-morpholinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen flockigen Feststoffs (1,5 g, 82 % Ausbeute), Schmelzpunkt 208 - 210 ºC.
    • Beispiel 7d N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5- [3-(hydroxymethyl)-5-oxo-4-morpholinyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • N,N'-Bis[2-(acetyloxy-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[3- [(acetyloxy)methyl]-5-oxo-4-morpholinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 7c (1,03 g, 1 mmol) wurde zu einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol gegeben, die aus Natrium (23 mg, 1 mmol) und wasserfreiem Methanol (20 ml) hergestellt wurde. Die Lösung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde anschließend durch Zugabe von Dowex-50 (H&spplus;) Harz auf 7 eingestellt. Das Harz wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt, um einen weißen Feststoff (0,8 g ) zu ergeben, der nach Reinigung mittels Niederdruckumkehrphasensäulenchromatographie über dem CHP-20P Harz reines N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]- 5-[3-(hydroxymethyl)-5-oxo-4-morpholinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines schneeweißen glasigen Feststoffes ergab (0,65 g, 79 % Ausbeute).
    • Beispiel 8 N'N'-Bis[2,3-dihydroxypropyl)-5-(3-hydroxy-2- oxo-1-Diperidinyl)-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid Beispiel 8a NN'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl-5-[(2,5- dibrom-1-oxopentyl)aminol-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  • Zu einer Mischung von γ-Valerolacton (20 g, 18,5 ml, 0,2 Mol) und rotem Phosphor (2,31 g, 74,6 mmol) wurde bei 0 ºC Brom (10,8 ml, 0,21 Mol) tropfenweise unter Rühren innerhalb eines Zeitraums von einer halben Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Badtemperatur wurde auf 70 ºC angehoben und es wurden mehr Brom (10,8 ml, 0,21 Mol) tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von einer halben Stunde zugegeben. Die Lösung wurde anschließend 3,0 Stunden lang auf 80 ºC erhitzt. Es wurde 1 Stunde lang trockenes Stickstoffgas in die gekühlte Reaktionsmischung eingeblasen, um das erzeugte Bromwasserstoff und das überschüssige Brom zu entfernen. Die hellrote Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck (74 bis 78 ºC, 0,15 mm Hg) destilliert, um das Rohprodukt in Form eines leicht gefärbten Öls zu erhalten (43,8 g). Eine fraktionierende Destillation des Rohprodukts ergab reines 2,5-Dibrompentanoylbromid in Form eines farblosen Öls (35,3 g, Ausbeute 55 %, Siedepunkt 64 - 66 ºC / 0,1 mm Hg.
  • 2,5-Dibrompentanoylbromid (11 g, 34 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (23,0 g, 26,3 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (249 ml) bei 0 ºC gegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 0 ºC und dann 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 45 ºC entfernt und der resultierende Feststoff wurde in Ethylacetat (400 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (1 × 70 ml), Wasser (1 × 70 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (1 × 70 ml) gewaschen. Nach der Trocknung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen gelben Rückstand zu ergeben (28 g). Eine Reinigung mittels Säulenchromatographie über Kieselgel ergab reines N,N'-Bis[2,3- bis(acetyloxy)propyl]-5-[(2,5-dibrom-1-oxopentyl)amino]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form einer weißlichen kristallinen Verbindung (20,2 g, Ausbeute 69 %).
    • Beispiel 8b N'N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-(3-brom-2- oxo-1-piperidinyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5- [(2,5-dibrom-1-oxopentyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 8a (20,7 g, 18,5 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (200 ml) wurde gepulvertes Kaliumcarbonat (20 g, 92 mmol) gegeben und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat von dem Lösungsmittel befreit, um einen leicht braunen Feststoff zu ergeben, der in Ethylacetat (500 ml) wieder aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (1 × 100 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt (18,1 g) wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, um reines N,N'- Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-(3-brom-2-oxo-1-piperidinyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten (14,04 g, 80 % Ausbeute), Schmelzpunkt 232 - 35 ºC.
    • Beispiel 8c 5-[3-(Acetyloxy)-2-oxo-1-piperidinyl]NN'- bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5- (3-brom-2-oxo-1-piperidinyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 8b (13,7 g, 13,3 mmol) in Eisessig (400 ml) wurde Silberacetat (5,6 g, 33,5 mmol) gegeben und die Mischung wurde 21 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (500 ml) erneut gelöst und nacheinander mit Wasser (50 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (3 × 50 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und das Rohprodukt, das erhalten wurde, wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, um 5-[3-(Acetyloxy)-2-oxo-1-piperidinyl]-N,N'-bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen flokkigen Feststoffes zu erhalten (10,3 g, 83 % Ausbeute).
    • Beispiel 8d N,N'-Bis[2,3-dihydroxypropyl)-5-(3-hydroxy-2- oxo-1-piperidinyl)-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  • Eine Lösung von 5-[3-(Acetyloxy)-2-oxo-1-piperidinyl]-N,N'- bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 8c (4 g, 4,3 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol behandelt, die aus Natrium (30 mg, 1,3 mmol) und wasserfreiem Methanol (20 ml) hergestellt wurde, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von Dowex-50 (H&spplus;) Harz auf 7 gesenkt. Die Mischung wurde filtriert unter das Filtrat wurde von dem Lösungsmittel befreit, um das Rohprodukt zu erhalten. Eine Reinigung mittels Niederdruckumkehrphasensäulenchromatographie über dem CHP-20P Harz ergab analytisch reines N,N'-Bis[2,3-dihydroxypropyl)-5-(3-hydroxy-2-oxo-1-piperidinyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines schneeweißen glasigen Feststoffs (2,3 g, 78 % Ausbeute).
    • Beispiel 9 N'N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5- (3-hydroxy-2-oxo-1-piperidinyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid Beispiel 9a NN'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[(2,5-dibrom-1-oxopentyl)aminol-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • 2,5-Dibrompentanoylbromid (15,9 g, 49,3 mmol), das wie in Beispiel 8a beschrieben hergestellt wurde, wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (33 g, 37,8 mmol) in Dimethylacetamid (250 ml) bei 0 ºC gegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung 1 Stunde lang bei 0 ºC und dann 22 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde anschließend langsam tropfenweise zu einer gut gerührten Mischung von Eiswasser (2 l) gegeben, woraufhin ein weißer Feststoff ausfiel. Dieser wurde durch Filtration gesammelt, mit Eiswasser gewaschen (3 × 50 ml) und im Vakuum getrocknet, um das Rohprodukt zu erhalten (40,1 g, 91,5 % rein). Eine erneute Kristallisation aus Ethylacetat ergab analytisch reines N,N'-Bis[2- acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[(2,5-dibrom-1-oxopentyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form einer weißlichen kristallinen Verbindung (35,3 g, 84 % Ausbeute), Beispiel Schmelzpunkt 240 - 243 ºC.
    • Beispiel 9b N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-(3-brom-2-oxo-1-piperidinyl)-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[(2,5-dibrom-1-oxopentyl)amino]-2,4,6-triiod- 1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 9a (32,5 g, 29,1 mmol) in Dimethylacetamid (250 ml) wurde gepulvertes Kaliumcarbonat (25,2 g, 116,5 mmol) gegeben. Nachdem 4 Stunden lang gerührt wurde, wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde von dem Lösungsmittel im Vakuum bei 45 ºC befreit und der resultierende Feststoff wurde in Ethylacetat (500 ml) erneut aufgelöst. Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (1 × 100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen weißen Feststoff (29,5 g) zu erhalten, der bei Kristallisation aus Ethylacetat (1,2 l) analytisch reines N,N'-Bis[2-acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-(3-brom- 2-oxo-1-piperidinyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen kristallinen Feststoffs ergab (23,95 g, 79,5 % Ausbeute), Schmelzpunkt 231 - 3 ºC.
    • Beispiel 9c N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[3-(acetyloxy)-2-oxo-1-piperidinyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Eine Mischung N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[3-brom-2-oxo-1-piperidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid von Beispiel 9b (22,43 g, 21,67 mmol) und Silberacetat (12,5 g, 74,8 mmol) in Eisessig (400 ml) wurde 28 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde von dem Lösungsmittel im Vakuum bei 45 ºC befreit und der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat (500 ml) gelöst. Die Ethylacetatlösung wurde nacheinander mit Wasser (2 × 50 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (2 × 50 ml) und gesättigem wäßrigem Natriumchlorid (2 × 50 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels ergab sich ein weißes Pulver (20,7 g), das bei Kristallisation aus Ethylacetat (1,1 l) analytisch reines N,N'- Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[3-(acetyloxy)- 2-oxo-1-piperidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen flockigen Feststoffs ergab (15,45 g, 70 % Ausbeute).
    • Beispiel 9d N'N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5- (3-hydroxy-2-oxo-1-piperidinyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Eine Lösung von N,N'-Bis[2-acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]-ethyl]-5-(3-hydroxy-2-oxo-1-piperidinyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid von Beispiel 9c (2,0 g, 2,16 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol behandelt, die aus Natrium (23 mg, 1 mmol) und wasserfreiem Methanol (10 ml) hergestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde dann auf 7 eingestellt, indem Dowex-50 (H&spplus;) Harz zugesetzt wurde. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde von dem Lösungsmittel im Vakuum befreit, um das Rohprodukt in Form eines farbloses Glases zu erhalten (1,47 g). Eine Reinigung mittels Niederdruckumkehrphasensäulenchromatographie über dem CHP-20P Harz ergab analytisch reines N,N'-Bis[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl)ethyl]-5-(3-hydroxy-2-oxo-1-piperidinyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines schneeweißen glasigen Feststoffs (1,0 g, 68 % Ausbeute).
    • Beispiel 10 N,N'-Bis[2,3-dihydroxy-1-propyl]-5-2-oxo-1- pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid Beispiel 10a N,N'-Bis[2,3-bis-(acetyloxy)-1-propyl]-5- [4-chlor-1-oxobutyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis-(acetyloxy)-1-propyl]- 5-amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (87,3 g, 100 mmol) in trockenem N,N-Dimethylacetamid (370 ml) wurde 4-Chlorbutylchlorid (20,9 g, 148 mmol) mittels einer Spritze über einen Zeitraum von 2 Minuten und N&sub2; gegeben. Die Mischung wurde 68 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die gesamte Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen (800 ml), das Natriumbicarbonat (20 g) enthielt. Das Anilid fiel in Form einer klebrigen Masse aus und die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde entfernt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen (2 × 300 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einem gleichen Volumen gesättigter wäßrigen Natriumchloridlösung in zwei Ansätzen gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösungsmittel wurden entfernt und das resultierende Rohprodukt wurde über Nacht im Hochvakuum getrocknet, um einen nahezu unbeweglichen orangen Sirup zu ergeben (114,5 g). Eine erneute Kristallisation des Rohprodukts aus Ethylacetat/Hexanen ergab N,N'- Bis[2,3-bis-(acetyloxy)-1-propyl]-5-[4-chlor-1-oxobutyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißlichen Pulvers (82,5 g, 84 % Ausbeute), Schmelzpunkt 211 - 214 ºC.
    • Beispiel 10b N,N'-Bis [2,3-bis-(acetvloxy)-1-propyl]-5- [2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,46-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  • Eine Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis-(acetyloxy)-1-propyl]-5- [4-chlor-1-oxobutyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (55,36 g, 56,6 mmol) in N,N'-Dimethylacetamid (500 ml) wurde auf -16,5 ºC unter Stickstoff abgekühlt und fein gepulvertes Kaliumcarbonat (54,76 g, 396,3 mmol) wurde über einen Zeitraum von 2 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 44 Stunden lang bei -16,5 ºC gerührt. Die heterogene Reaktionsmischung, die sich ergab, wurde unter Vakuum filtriert. Die flüchtigen Stoffe wurden aus dem Filtrat unter Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 40 bis 45 ºC verdampft; am Ende der Verdampfung wurde die Badtemperatur auf 50 ºC angehoben. Der resultierende dicke, glasige Sirup wurde in Ethylacetat (350 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einem gleichen Volumen destilliertem Wasser gewaschen. Die Schichten wurde getrennt, die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (350 ml) und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (350 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde zur Seite genommen und der erste wäßrige Extrakt wurde mit Ethylacetat rückextrahiert (300 ml). Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 200 ml) und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (2 × 150 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Blitzchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Ethylacetat/Dichlormethan 2 : 1 und anschließend Ethylacetat/Dichlormethan 4 : 1 als Eluent verwendet wurde. Dies ergab N,N'- Bis[2,3-bis(acetyloxy)-1-propyl]-5-[2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid (32,24 g, 60,5 % Ausbeute) in Form eines weißlichen Schaumes. Eine Probe, die zur Analyse aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert wurde, besaß einen Schmelzpunkt von 130 - 133 ºC.
    • Beispiel 10c N,N'-Bis[2,3-dihydroxy-1-propyl]-5-2-oxo-1- pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)-1-propyl]-5-[2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (24,88 g, 26,64 mmol) wurde in mit Mgº getrocknetem Methanol (200 ml) unter N&sub2; gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Natriummethoxid in Methanol gegeben, die durch Auflösung von Natrium (0,158 g, 6,52 mmol) in MgO-getrocknetem Methanol (10 ml) bei 0 ºC unter N&sub2; und Rühren hergestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
  • Es wurde Biorad Dowex AG-SO X8 Harz (H&spplus;-Form) (30 g) zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. Der pH-Wert wurde auf 4,4 eingestellt, indem 4 Tropfen Eisessig zugegeben wurden. Das Harz wurde durch Filtration entfernt und wurde mit mehreren 50 ml Portionen Methanol gespült. Die flüchtigen Stoffe wurden entfernt und der Rückstand wurde weiter unter einem Vakuum von 0,5 mm Hg über Nacht getrocknet. Der erhaltene Rohschaum wurde in destilliertem, deionisiertem Wasser gelöst und auf eine Säule von CHP-20 Harz gegeben. Die Verbindung wurde mit 5,5 % bis 12 % wäßrigem Ethanol eluiert. Das Eluat wurde verdampft, um N,N'-Bis[2,3-dihydroxy-1-propyl]- 5-[2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (13,87 g, 67,3 % Ausbeute) in Form eines weißen Schaumes zu ergeben. Eine Probe, die zur Analyse aus Isopropanol kristallisiert wurde, ergab das Produkt in Form eines weißen Pulvers (Schmelzpunkt > 265 ºC).
    • Beispiel 11 N,N'-Bis[2-(hydroxy)-1-(hydroxymethyl)ethyl]- 5-[2-(hydroxymethyl)]-5-oxo-1-pyrrolidinyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid Beispiel 11a N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-2,4,6-triiod-5-[(1-oxo-4-pentenoyl)amino]-1,3,-benzoldicarboxamid
  • 4-Pentenoylchlorid (11,9 g, 100 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (47,75 g, 50 mmol) in Dimethylacetamid (400 ml) bei Raumtemperatur gegeben und die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Dimethylacetamid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (600 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat (10 %, 2 × 150 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (150 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Rohprodukt in Form eines weißlichen Feststoffes zu erhalten. Eine Reinigung durch Kristallisation aus einer Mischung von Aceton (250 ml) und Hexan (75 ml) ergab N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-2,4,6-triiod-5-[(1-oxo-4-pentenoyl)-amino]- 1,3,-benzoldicarboxamid (42,5 g, Ausbeute 81 %).
    • Beispiel 11b N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[2-(iodmethyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-2,4,6-triiod-5-[(1-oxo-4-pentenoyl)amino]- 1,3,-benzoldicarboxamid (19,1 g, 20 mmol) in Methanol (20 ml) wurde eine Lösung von Natriummethoxid in Methanol gegeben, die durch Auflösung von Natrium (1,38 g, 60 mmol) in Methanol (30 ml) hergestellt wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einer Mischung von Methanol und Wasser (1 : 1 Vol./Vol.; 200 ml) gelöst. N-Iodsuccinimid (12,32 g, 60 mmol) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden aus der Reaktionsmischung entfernt und der Rückstand wurde mit Ethanol (3 × 150 ml) azeotrop abdestilliert. Der Rückstand wurde dann in Pyridin (150 ml) gelöst und mit Essigsäureanhydrid (20,4 g, 200 mmol) unter Rühren 17 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Der Überschuß an Pyridin und Essigsäureanhydrid wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Ethylacetat (500 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit Wasser (200 ml), wäßrigem Natriumthiosulfat (25 %, 2 × 125 ml) und Wasser (2 × 150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Produkt in Form eines hellgelben, glasigen Feststoffs (20,2 g). Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 25 % Hexan in Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, um N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5- [2-(iodmethyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (13,2 g, 61,2 %) in Form eines farblosen Pulvers zu ergeben.
    • Beispiel 11c N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[2-(acetyloxymethyl)-5-oxo-1- pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[2-(iodmethyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid (12,00 g, 110 mmol) in Acetonitril (150 ml) wurde Tetraethylammoniumacetat (5,74 g, 22 mmol) gegeben und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei 50 ºC gerührt. Das Acetonitril wurde im Vakuum bei 60 ºC entfernt, der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet und die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt in Form eines farblosen glasigen Feststoffs. Dieses Material wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 20 % Hexan in Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, um N,N'-Bis[2- (acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[2-(acetyloxy)methyl)- 5-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines farblosen Feststoffs zu erhalten (9,4 g, 83,6 % Ausbeute).
    • Beispiel 11d N,N'-Bis[2-(hydroxy)-1-[(hydroxymethyl)ethyl]- 5-[2-(hydroxymethyl)]-5-oxo-1-pyrrolidinyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Eine Lösung von N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[2-(acetyloxy)methyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid (8,4 g, 8,3 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol behandelt, die aus Natrium (190 mg, 8,3 mmol) und Methanol (5 ml) hergestellt wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde dann auf 7 mit dem Ionenaustauscherharz Dowex-50-(H&spplus;) eingestellt. Das Harz wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Rohprodukt in Form eines glasigen Feststoffs zu erhalten (6,45 g, 96,8 %). Dieses Produkt wurde mittels Umkehrphasensäulenchromatographie gereinigt, wobei das nichtionische CHP-20 Harz und ein Lösungsmittelgradient verwendet wurde, der von 100 % entionisiertem Wasser bis zu Wasser variierte, das 4 % Ethanol enthielt. Die Fraktionen, die die reine Verbindung enthielten, wurden kombiniert und die Lösungsmittel wurden entfernt, um N,N'-Bis[2-(hydroxy)-1-[(hydroxymethyl)ethyl]-5-[2- (hydroxymethyl)]-5-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines farblosen Feststoffs zu erhalten (5,88 g, Ausbeute 88 %), Schmelzpunkt 245 - 248 ºC.
    • Beispiel 12 N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[3-(hydroxymethyl)- 5-oxo-4-morholinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid Beispiel 12a N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-2,4,6-triiod- 5-[((2-propenyloxy)acetyl)aminol-1,3- benzoldicarboxamid
  • Allyloxyacetylchlorid (4,0 g, 30 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5- amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (22,69 g, 26 mmol) in Dimethylacetamid (100 ml) bei 0 bis 5 ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 5 ºC und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie tropfenweise zu einer gut gerührten Mischung von Eiswasser (1 l) gegeben, wobei sich ein gummiartiger Feststoff ausschied. Dieser wurde durch Dekantieren gesammelt und in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um einen schaumigen Feststoff (24,8 g) zu ergeben. Eine Reinigung mittels Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems von Ethylacetat/Hexan (1 : 3 bis 3 : 1) ergab N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-2,4,6-triiod-5-[((2-propenyloxy)acetyl)amino]-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen schaumigen Feststoffs (19,84 g, 77 % Ausbeute).
    • Beispiel 12b N'N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)oroylJ-2,4,6-triiod- 5-[3-iodmethyl)-5-oxo-4-morpholinyl]-1,3- benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]- 2,4,6-triiod-5-[3-iodmethyl)-5-oxo-4-morpholinyl]-1,3-benzoldicarboxamid (10,7 g, 11 mmol) in wasserfreiem Methanol (100 ml) wurde eine Lösung von Natriummethoxid in Methanol gegeben, die durch Auflösung von Natriummetall (25 mg) in trockenem Methanol (5 ml) hergestellt wurde. Nach 4-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde in einer Mischung von Dioxan/Methanol (150 ml, 1 : 3) erneut gelöst. Eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (1 M, 30 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde N-Iodsuccinimid (3,38 g, 15 mmol) in Portionen über einen Zeitraum von 2 Stunden zugesetzt. Nach weiterem 2-stündigem Rühren wurde mehr N-Iodsuccinimid (2,25 g, 10 mmol) in Portionen zu der klaren gelben Lösung zugesetzt und das Rühren wurde 40 Stunden lang fortgesetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 7 eingestellt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 40 ºC entfernt. Der Rückstand wurde in eine Mischung von Pyridin (25 ml), Essigsäureanhydrid (25 ml) und Acetonitril (20 ml) 24 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden in Vakuum entfernt und der braune Rückstand ergab nach Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines schrittweise geänderten Gradienten von Ethylacetat/Hexan (1 : 2 bis 9 : 1) reines N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-2,4,6-triiod-5-[3-iodmethyl)-5-oxo-4-morpholinyl]- 1,3-benzoldicarboxamid (7,5 g, 62 % Ausbeute) in Form eines weißen amorphen Feststoffs, Schmelzpunkt 168 - 70 ºC.
    • Beispiel 12c N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5- [3((acetyloxy)-methyl)-5-oxo-4-morpholinyl]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5- [3((acetyloxy)-methyl)-5-oxo-4-morpholinyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid (7,8 g, 7,1 mmol) in Essigsäure (100 ml) wurde Silberacetat (4,0 g, 24 mmol) gegeben. Die Mischung wurde gerührt und 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann filtriert, um anorganische Salz zu entfernen, die dann mit Essigsäure (50 ml) und anschließend Ethylacetat (100 ml) gewaschen wurden. Die kombinierten Filtrate und Waschlösungen wurden bis zur Trockne konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) erneut gelöst. Die Ethylacetatlösung wurde nacheinander mit Wasser (3 × 50 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (3 × 50 ml) und Wasser (3 × 50 ml) gewaschen. Eine Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat, gefolgt von einer Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck ergab das Rohprodukt in Form eines hellbraunen Feststoffs (7,2 g). Eine Reinigung mittels Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems von Ethylacetat/Hexan als Eluent ergab N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-[3((acetyloxy)-methyl)-5-oxo-4-morpholinyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines amorphen Feststoffs (5,36 g, 73 % Ausbeute), Schmelzpunkt 210 - 212 ºC.
    • Beispiel 12d N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[3- (hydroxymethyl)-5-oxo-4-morpholinyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5- [3-((acetyloxy)-methyl)-5-oxo-4-morpholinyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid (5,15 g, 5 mmol) in wasserfreiem Methanol (100 ml) wurde eine Lösung von Natriummethoxid gegeben, die aus Natrium (25 mg) und wasserfreiem Methanol (5 ml) hergestellt wurde, und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde auf pH 7 eingestellt, indem langsam Dowex-50 (H&spplus;) Harz zugegeben wurde, und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt (3,85 g) in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben. Das Material wurde in Wasser (40 ml) gelöst und auf eine Säule mit CHP-20 Diaionharz geladen. Die Säule wurde zuerst mit Wasser (1 l) und dann mit einem schrittweise veränderten Gradienten von Ethanol in Wasser (1 bis 8 %) eluiert. Die Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden kombiniert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-[3-((acetyloxy)-methyl)- 5-oxo-4-morpholinyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen mikrokristallinen Feststoffs zu erhalten (2,45 g, 60 % Ausbeute, 99 % Reinheit). Eine erneute Kristallisation aus Ethanol/Isopropanol (95/5) ergab die analytische Probe in Form eines weißen Feststoffs, Schmelzpunkt 227 - 230 ºC.
    • Beispiel 13 N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-oxo-1- piperidinyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid Beispiel 13a N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)ropyl)]-5-[(5-chlor- 1-oxopentyl)aminol-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  • 5-Chlorpentanoylchlorid (5,1 g, 33 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (20,5 g, 23 mmol) in N,N'-Dimethylacetamid (75 ml) bei 0 bis 5 ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 5 ºC und dann 30 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und anschließend mit gesättigter wäßriger NaCl (50 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-[(5-chlor-1-oxopentyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißlichen flockigen Feststoffs (22,1 g, Ausbeute 97 %, Reinheit 98,5 %).
    • Beispiel 13b N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-(2-oxo- 1-piperidinyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis(acetyloxy)propyl]-5-[(5-chlor- 1-oxopentyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (23,8 g, 24 mmol) in Dimethylacetamid (200 ml) wurde gepulvertes wasserfreies Kaliumcarbonat (16,5 g, 120 mmol) gegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum filtriert, um einen braunen, flockigen Feststoff (23 g, Reinheit 96,7 %, Ausbeute 99 %) zu ergeben. Eine Reinigung dieses Materials mittels Säulenchromatographie über Kieselgel ergab reines N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5-(2-oxo-1-piperidinyl)- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen, flokkigen Feststoffs (20,1 g, Reinheit 99 %, Ausbeute 87 %, Schmelz punkt 130 - 134 ºC (weiße Nadeln aus Aceton/Hexan)).
    • Beispiel 13c N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-oxo-1-piperidinyl-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-5- (2-oxo-1-piperidinyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (17,2 g, 18 mmol) in wasserfreiem Methanol (100 ml) wurde eine Lösung von Natriummethoxid gegeben, die durch Auflösung von 48 mg Natrium in 2 ml Methanol hergestellt wurde. Die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt und der pH-Wert der Lösung wurde auf 7 eingestellt, indem AG 50W-X8 (H&spplus;-Form) zugesetzt wurde. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat durch Behandlung mit aktivierter Holzkohle entfärbt und erneut filtriert. Das klare farblose Filtrat ergab bei Entfernung des Lösungsmittels das Rohprodukt in Form eines weißen Feststoffs (14,3 g, Reinheit 99 %), der in Wasser (100 ml) erneut gelöst wurde und mittels Niederdruckumkehrphasensäulenchromatographie über dem CHP-20 Diaionharz gereinigt wurde. Die Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden kombiniert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-oxo-1- piperidinyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid in Form eines weißen kristallinen Feststoffs zu erhalten (11,95 g, Ausbeute 84,5 %, Reinheit 99,9 %, Schmelzpunkt 214 - 219 ºC.

Claims (32)

1. Verbindung mit der Formel
, bei der Y eine Einfachbindung, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -N-CH&sub2;-, -CH&sub2;N-, -CH&sub2;-N-C(O)-, -CH&sub2;-, -O- oder -N- ist,
R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden und
sind, R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden und Wasserstoff, Methyl oder -CH&sub2;CH&sub2;OH sind, R&sub5; Wasserstoff, Alkyl, -CH&sub2;CH&sub2;OH, -CH&sub2;OH oder -OH ist und R&sub6; Alkyl, -CH&sub2;CH&sub2;OH, -CH&sub2;OH, -OH oder Wasserstoff ist und gleich oder von R&sub5; verschieden sein kann und m 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß kein Methylen- oder Methin-Kohlenstoffatom des heterocyclischen Ringes sowohl an ein Stickstoff- als auch an ein Sauerstoffatom gebunden ist, mit der zusätzlichen Maßgabe, daß, wenn Y eine Einfachbindung ist, m nicht 0 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y eine Einfachbindung ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y -CH&sub2;CH&sub2;- ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y -CH&sub2;O- ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y -OCH&sub2;- ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y -N-CH&sub2;- ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y -CH&sub2;-N- ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y -CH&sub2;-N-C(O)- ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y -CH&sub2;- ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y -O- ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y -N- ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)- 5-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiodo- 1,3-benzoldicarbonsäureamid.
13. Verbindung nach Anspruch 1, N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)- 5-[4-(R)-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarbonsäureamid.
14. Verbindung nach Anspruch 1, N,N'-Bis(2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-2,4,6-triiodo-5-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-3- oxazolidinyl]-1,3-benzoldicarbonsäureamid.
15. Verbindung nach Anspruch 1, N,N'-Bis-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarbonsäureamid.
16. Verbindung nach Anspruch 1, N,N'-Bis-[2,3-dihydroxypropyl]- 5-[3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarbonsäureamid.
17. Verbindung nach Anspruch 1, 5-[2-(Hydroxymethyl)-5-oxo-1- pyrrolidinyl]-N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-2,4,6-triiodo- 1,3-benzoldicarbonsäureamid.
18. Verbindung nach Anspruch 1, N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[3-(hydroxymethyl)-5-oxo-4-morpholinyl]- 2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarbonsäureamid.
19. Verbindung nach Anspruch 1, N,N'-Bis[2-dihydroxypropyl]-5- (3-hydroxy-2-oxo-1-piperidinyl)-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarbonsäureamid.
20. Verbindung nach Anspruch 1, N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[3-hydroxy-2-oxo-1-piperidinyl]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarbonsäureamid.
21. Verbindung nach Anspruch 1, N,N'-Bis-[2,3-dihydroxy-1-propyl]-5-[2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarbonsäureamid.
22. Verbindung nach Anspruch 1, N,N'-Bis-[2-(hydroxy)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[2-(hydroxymethyl)-5-oxo-1-pyrrolidinyl]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarbonsäureamid.
23. Verbindung nach Anspruch 1, N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)- 5-[3-(hydroxymethyl)-5-oxo-4-morpholinyl]-2,4,6-triiodo- 1,3-benzoldicarbonsäureamid.
24. Verbindung nach Anspruch 1, N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)- 5-(2-oxo-1-piperidinyl)-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarbonsäureamid.
25. Verfahren zur Verwendung der Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche als Kontrastmittel zur Bestimmung der Verhältnisse innerhalb einer Körperhöhle.
26. Verfahren nach Anspruch 25, bei dem das Kontrastmittel in einem physiologisch verträglichen Medium bei einer Konzentration im Bereich von etwa 50 bis 500 mg Jod/ml vorhanden ist.
27. Verfahren zur Herstellung von Lactamen durch Reaktion von 1-Oxo-ω-alkenylamino- oder 1-Oxo-ω-oxaalkenylamino-Derivaten von 2,4,6-Triiodo-1,3-benzoldicarbonsäureamiden mit Jodierungsmitteln in Gegenwart einer Base.
28. Verfahren nach Anspruch 27, bei dem das Jodierungsmittel N- Jodsuccinimid ist.
29. Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, bei dem die Base Natriumhydroxid, Natriummethoxid oder Natriumhydrid ist.
30. Verfahren zur Darstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, das eine Ringschlußreaktion der gegebenenfalls substituierten Methylengruppe und dem Stickstoffatom in der heterocyclischen Ringstruktur von Formel 1 in Anspruch 1 umfaßt, wobei das Kohlenstoffatom der Methylengruppe zum Ringschluß aktiviert ist, vorzugsweise durch eine Epoxidgruppe, ein Halogenatom oder eine olefinische Bindung.
31. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Verwendung als Kontrastmittel für diagnostische Zwecke.
32. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Herstellung einer Kontrastmittel-Formulierung für diagnostische Zwecke.
DE69023210T 1989-11-29 1990-11-29 Nichtionische radiographische Kontrastmittel. Expired - Fee Related DE69023210T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44286989A 1989-11-29 1989-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69023210D1 DE69023210D1 (de) 1995-11-30
DE69023210T2 true DE69023210T2 (de) 1996-03-28

Family

ID=23758470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69023210T Expired - Fee Related DE69023210T2 (de) 1989-11-29 1990-11-29 Nichtionische radiographische Kontrastmittel.

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0431838B1 (de)
JP (1) JP2931089B2 (de)
KR (1) KR0160981B1 (de)
CN (2) CN1052114A (de)
AT (1) ATE129493T1 (de)
AU (1) AU623293B2 (de)
CA (1) CA2029830A1 (de)
CZ (1) CZ280698B6 (de)
DE (1) DE69023210T2 (de)
DK (1) DK0431838T3 (de)
EG (1) EG19359A (de)
ES (1) ES2078321T3 (de)
FI (1) FI97130C (de)
GR (1) GR3018215T3 (de)
HU (1) HUT56075A (de)
IE (1) IE73448B1 (de)
IL (1) IL96324A (de)
MX (1) MX23489A (de)
NO (1) NO174925C (de)
NZ (1) NZ236143A (de)
PL (1) PL164291B1 (de)
PT (1) PT96020B (de)
RU (1) RU2046795C1 (de)
ZA (1) ZA909140B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869024A (en) * 1989-11-29 1999-02-09 Bracco International B.V. Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures
CA2068089C (en) * 1991-05-31 2003-09-16 Ramachandran S. Ranganathan Method and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formulation in diagnostic procedures
US5278311A (en) * 1992-06-05 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nonionic radiographic contrast agents
US5359077A (en) * 1992-06-05 1994-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of 2-oxo-1 piperidinyl derivatives
US5686061A (en) * 1994-04-11 1997-11-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Particulate contrast media derived from non-ionic water soluble contrast agents for CT enhancement of hepatic tumors
KR100513900B1 (ko) * 1999-07-12 2005-09-07 주식회사 효성 폴리에스터 인조 스웨드의 제조방법
TW200304374A (en) 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN101891696A (zh) * 2009-05-22 2010-11-24 史命锋 一种多碘苯环化合物及其制备方法和应用
EP3167272B8 (de) * 2014-07-07 2022-03-23 Chih-Yung Lin Wässrige lösung zum klären von gewebe und verwendungen davon

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH512247A (de) * 1968-05-02 1971-09-15 Bracco Ind Chimica Spa Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
US4066743A (en) * 1976-06-21 1978-01-03 Mallinckrodt, Inc. X-ray contrast agents
DE2928417A1 (de) * 1979-07-12 1981-01-29 Schering Ag Trijodierte basen
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
DE3150916A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel"
DE3363423D1 (en) * 1982-10-01 1986-06-12 Nyegaard & Co As X-ray contrast agents
DE3429949A1 (de) * 1984-08-10 1986-02-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel

Also Published As

Publication number Publication date
JP2931089B2 (ja) 1999-08-09
PL164291B1 (pl) 1994-07-29
NO905107D0 (no) 1990-11-26
EG19359A (en) 1994-12-30
DK0431838T3 (da) 1995-12-04
CZ595490A3 (en) 1995-12-13
NO174925B (no) 1994-04-25
JPH03176470A (ja) 1991-07-31
FI905883A (fi) 1991-05-30
ZA909140B (en) 1991-09-25
PT96020A (pt) 1991-09-13
FI905883A0 (fi) 1990-11-29
KR910009655A (ko) 1991-06-28
DE69023210D1 (de) 1995-11-30
NO905107L (no) 1991-05-30
IL96324A0 (en) 1991-08-16
FI97130C (fi) 1996-10-25
PT96020B (pt) 1998-02-27
RU2046795C1 (ru) 1995-10-27
AU6663790A (en) 1991-06-06
EP0431838B1 (de) 1995-10-25
PL288021A1 (en) 1991-12-02
CN1052114A (zh) 1991-06-12
FI97130B (fi) 1996-07-15
GR3018215T3 (en) 1996-02-29
AU623293B2 (en) 1992-05-07
MX23489A (es) 1993-10-01
NZ236143A (en) 1993-08-26
KR0160981B1 (ko) 1998-12-01
CZ280698B6 (cs) 1996-04-17
NO174925C (no) 1994-08-03
EP0431838A1 (de) 1991-06-12
HUT56075A (en) 1991-07-29
ATE129493T1 (de) 1995-11-15
HU907680D0 (en) 1991-06-28
IE73448B1 (en) 1997-06-04
CN1107468A (zh) 1995-08-30
IL96324A (en) 1995-01-24
CA2029830A1 (en) 1991-05-30
IE904181A1 (en) 1991-06-05
ES2078321T3 (es) 1995-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69107250T2 (de) Neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneizubereitungen.
EP0859766B1 (de) Chirale methylphenyloxazolidinone
DE2759033C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-ylalkylcarbonsäureamiden
DE3328365A1 (de) Neue diagnostische mittel
DE69023210T2 (de) Nichtionische radiographische Kontrastmittel.
DE1695602C3 (de) 09.11.67 USA 681907 Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-2-vinyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinen und deren Säureanlagerungssalze
EP0082803A1 (de) N-Hydroxyäthylierte 2,4,6-trijodaminoisophthalsäure-bis-trihydroxybutylamide, deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel
DE69021823T2 (de) 3-Aryl-Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung in der Therapie.
DE3856527T2 (de) Stereoselektives Verfahren zur Herstellung von geschützten 2',2'-difluorlactonen
DE2261215C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Anhydropyrimidinribonucleosiden
DE69103968T2 (de) 2-(Aminoalkyl)-5-(arylalkyl)1,3-dioxanderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung in der Therapeutik.
DE3010153A1 (de) N,n'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)- 2,4,6-trijodo-5-(2-keto-l-gulonamido)- isophthalamid
DE69102477T2 (de) 3-Aminochroman-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69102762T2 (de) Beta-phenylisoserinderivate, ihre herstellung und ihre anwendung.
EP0749970B1 (de) Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane
DE69508949T4 (de) Iodierte röntgenkontrastmittel
DE2623226C2 (de) N-Benzyl-2,2-dimethoxy-acetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5628980A (en) Nonionic radiographic contrast agents
DE2420474C3 (de)
EP0082804B1 (de) 2-Amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol-Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung zur Weiterverarbeitung
DE69213768T2 (de) 5,5'-[(1,3-propandiyl)bis-[imino(2-oxo-2,1-ethandiyl)acetylimino]]bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamide), und diese verbindungen enthaltendes kontrastmittel
DE69401327T2 (de) Nicht-ionische iod-dimere als röntgenkontrastmittel, verfahren zu ihrer herstellung und galenische zusammensetzungen die diese enthalten
EP0110219A1 (de) Heterocyclisch substituierte Nitrile, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE1795740C2 (de) 7-Chlor-7-deoxy-lincomycinderivate und pharmazeutischen Zusammensetzungen aus diesen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen
DE2624487C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee