NO174925B - Ikke-ioniske, radiografiske kontrastmidler - Google Patents

Description

Oppfinnelsen gjelder nye ikke-ioniske radiografiske kontrastmidler som har ønskelig vannoppløselighet og lave osmolalitetsegenskaper. Disse nye forbindelser er derivater av 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzenkarboksylsyre-enheten der 5 aminonitrogenatomet er del av en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring.

Ioniske kontrastmidler som inneholder en heterocyklisk

ring og en jodbenzenenhet, er rapportert i litteraturen. For eksempel er jodftalin omtalt i Amer. J. Pharm., 100, 374

(1928). US-patent 2.776.241 omtaler dimere forbindelser med heterocykliske broer. US-patent 3.306.927 omtaler heterocykliske forbindelser som "counter ions". US-patent 2.750.393 omtaler ioniske kontrastmidler til galleblære. Britisk patent 1.191.015 omtaler 3,5-diamino-benzosyrer. US-patent 4.066.743 omtaler 5-amino-isoftalsyrer. US-patent 4.250.113 omtaler 3-amino-benzosyrer.

Ikke-ioniske kontrastmidler som har en heterocyklisk ring som inkluderer sukkeretere, acylamider eller aminosukkere og reverserte amider fra keto-sukkere er omtalt i tidligere arbeider.

De nye radiografiske kontrastmidler fremstilt ifølge

denne oppfinnelsen, har formelen

der Y er en enkelbinding, -CH2CH2-, -CH20-, -0CH2-, -CH2- eller -0-;

Ri °g R2 er like eller forskjellige og er mono-, di- eller trihydroksy-laver-alkyl, R5 er hydrogen, monohydroksy-lavere-alkyl eller OH, og ia er 0 eller 1, med det forbehold at ingen metylen-karbonatomer i den heterocykliske ring er tilknyttet både et nitrogen- og et oksygenatom, med det ytterligere forbehold at når Y er en enkelbinding, er m ikke 0. Uttrykket "lavere-alkyl" refererer til grupper med rette eller for-grenede kjeder på ett til seks karbonatomer, inkludert metyl, etyl og propyl.

Forbindelsene med formel I har alle molekylvekter fra 780-835. De har fra fire til seks hydroksygrupper per monomer enhet. De har alle ett eller to tertiære nitrogenatomer. Forbindelser med ett tertiært atom foretrekkes. Dette unike sett parametre tillater nye ikke-ioniske kontrastmidler som viser lav toksisitet, høy kjemisk stabilitet, lett kjemisk syntese, lav viskositet og lav osmolalitet for konsentrerte vandige oppløsninger av kontrastmidlet.

De følgende substituerte og ikke-substituerte grupper er representative for de heterocykliske grupper forbundet i 5-posisjon på benzenringen i formel I:

Pyrrolidin-2-on, morfolin-3-on, piperidin-2-on og oksa-zolidin-2-on foretrekkes. Mest foretrukket er hydroksy- og hydroksy-metyl-substitusjon av pyrrolidin-2-on-ringen.

Fremstilling av forbindelser med formel I der den heterocykliske gruppe er oksazolidinyl med 4-hydroksymetylsubstitusjon, er vist ved det følgende skjema:

Forbindelse IA som er kommersielt tilgjengelig, joderes med en forbindelse så som kaliumjod-diklorid i fortynnet saltsyreoppløsning og gir 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendi-karboksylsyre (II). Forbindelse II kloreres med renset tionyl-klorid og gir det tilsvarende bisklorid (III). Forbindelse III amideres deretter med l-amino-2,3-propandiol (IV) og gir isoftalamid (V). Forbindelse V O-acyleres deretter selektivt med eddiksyreanhydrid i pyridin og gir 5-amino-N,N'-bis [2,3-bis(acetyloksy)propyl]2,4,6-trij od-1,3-benzendikarboksamid (VI). Aminodehalogenering av forbindelse VI ved behandling med en toluenoppløsning av fosgen i etylacetat ved 60° i et tidsrom på 16 timer, resulterer i overføring til det tilsvarende isocyanat (VII). Når omsetningen er slutt, fjernes oppløs-ningsmidlene sammen med ikke omsatt overskudd av fosgen og hydrogenklorid, som ble frigjort under reaksjonens forløp, ved destillering. Eventuelle spor av syre som er tilbake, fjernes ved gjentatte ko-destillasjoner med etylacetat.

Tilsetning av glycidol til det urensede isocyanat (VII) i nærvær av katalysatorer så som kobber (I) klorid eller fenyl-kvikksølv(II)acetat i etylacetat ved romtemperatur over natten, gir oksiranylmetyl [3,5-bis[[[2,3-bis(acetyloksy)-propyl]amino]karbonyl]-2,4,6-trijodfenylkarbamat (VIII).

En basisk oppløsning av glykidylkarbamatet (VIII) varmes ved 75° i 30 minutter. Intramolekulær ringdannelse skjer og gir N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-[4-hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzen-dikarboksamid (IX) som det eneste produkt etter krystallisering fra vandig metanol.

Deacetylering av tetra-acetatet (IX) ved behandling med natrium-metoksyd i metanol, fulgt av nøytralisering med Dowex-50-(H<+>) resin og avfarging med trekull, gir N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-5-[4-hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzen-dikarboksamid (X). Dette produktet avsaltes og renses videre ved lavtrykks revers-fase-kolonne-kromatografering. Krystallisering fra vann eller fra vandig isopropanol gir forbindelse X.

Substituerte pyrrolidin-2-on derivater uten substitusjon i 5-posisjon fremstilles ifølge Skjema A.

Skjema A

Amidet med formel XI med et w-halogen-syrehalogenid og gir anilidet av forbindelse XII, fulgt av ringdannelse i forbindelse XII til pyrrolidin-2-onet med formel XIII.

Alternativt fremstilles pyrrolidin-2-on derivater med en hydroksymetylsubstitusjon i 5-posisjon, ved overføring av forbindelsen med formel XI til det substituerte umettede anilid som har formel ved behandling med et substituert umettet syreklorid. Intramolekylær ringdannelse i forbindelsen med formel XIV over et haloniumintermediat, ved behandling med et joderende middel så som N-jodravsyreimid under basiske forhold, gir det tilsvarende halogenmetyl-pyrrolidin-2-on med formel

Bruk av basiske forhold i denne ringdannelsesreaksjonen er nødvendig for virkelig å påskynde ringlukning ved N-deltakelse for å gi pyrrolidin-2-onet med formel XV. I fravær av base, dominerer O-ringdannelse som gir ikke ønskede 2-imino-tetrahydrofuranderivater.

Hvis substituentene R2 og R2 inneholder acetyloksygrupper, vil deres beskyttelse fjernes under denne ringluknings-reaksjonen på grunn av de basiske forhold som anvendes. Acetylgruppene føres inn igjen ved å la produktet der ring-danning har foregått, gjennomgå behandlingen med eddiksyreanhydrid i pyridin.

Forbindelsen XV kan overføres til det tilsvarende hydroksyderivat via acetyloksyderivatet ved vanlige fremgangsmåter som er kjent innen faget.

Fremstilling av forbindelser med formel I der den heterocykliske gruppe er azetidin-2-on, kan gjennomføres ved behandling av forbindelse XI med det passende substituerte ikke mettede syreklorid så det gir det substituerte ikke mettede anilid representert nedenfor:

Intramolekylær ringdannelse under basiske forhold i forbindelse XVI via et haloniumintermediat, ved behandling med N-jodravsyreimid, gir den tilsvarende halogenforbindelse med formel:

I denne ringdannelsen eksisterer muligheten for at 3-halogenpyrrolidinon kunne bli resultatet og dette utgjør enda en syntese av et halogensubstituert pyrrolidinon.

Forbindelse XVII kan overføres til det tilsvarende hydroksyderivat via den tilsvarende acetyloksyforbindelse ved bruk av vanlige fremgangsmåter kjent innen faget. Det umettede anilid (XVI) kan overføres til det tilsvarende silylimidat som er representert nedenfor

før behandling med jod eller N-jodravsyreimid. Ringlukning vil deretter fortsette ved N-deltakelse som beskrevet tidligere, uten konkurrerende O-deltakelse. Forbindelsene med formel I der den heterocykliske gruppe er et piperidin-2-on, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse XI med et passende substituert brompentanoylbromid med formel i et egnet oppløsningsmiddel så som dimetylacetamid for å gi det tilsvarende anilid med formel som ved behandling med en base så som kaliumkarbonat i et egnet oppløsningsmiddel så som dimetylacetamid, vil gi det ønskede piperidin-2-on med formel

Når R5 er hydroksyl eller hydroksymetyl i forbindelse XXIV, er den beskyttet som det tilsvarende acetat eller eter som tilslutt får fjernet beskyttelsen med vanlige midler. En halogensubstituent på piperidin-2-on-ringen kan overføres til en acetyloksygruppe ved behandling med sølvacetat i eddiksyre eller med tetraetylammoniumacetat i et egnet oppløsnings-middel. Solvolyse av acetatet med vandig metanolisk natriumhydroksyd eller metanol i nærvær av natriummetoksyd vil gi forbindelse XXI der R5 er hydroksy eller CH2OH. For eksempel kan det foregå ringlukning i dibromanilidet til 3-brom-piperidin-2-on

Bromenheten i forbindelse XXIII kan overføres til acetatet og deretter til den tilsvarende hydroksyforbindelse ved fremgangsmåter beskrevet ovenfor.

2,5-dibrompentanoylbromid benyttet ved fremstilling av forbindelse XXII, fremstilles ved behandling av <S-valerolakton med brom i nærvær av rødt fosfor. 2,5-dibrompentanoylbromid kondenseres med forbindelse XI og danner forbindelse XXII.

Forbindelsene méd formel I der den heterocykliske gruppe er et morfolin-3-on, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse XI med et /?-kloretoksyacetylhalogenid så som /3-klor-etoksyacetylklorid, i dimetylacetamid og gi anilidet med formel Forbindelse XXIV vil under basiske forhold gjennomgå ringdannelse og gi morfolin-3-on-derivatet med formel

Til fremstilling av forbindelser med formel XXV der R5 er forskjellig fra hydrogen, benyttes passende substituerte /?-kloretoksyacetylhalogenider.

Alternativt vil kondensering av substituert allyl-oksyacetyl med formel

med forbindelse XI gi anilidet med formel Intramolekylær halogenlaktamering under basiske forhold ved behandling med N-jodravsyreimid, gir det tilsvarende halogenid med formel

Dette fremstøt gir morfolin-5-on-derivater med en forgrenet halogenmetylsubstituent i 3-posisjon. De basiske forhold er nødvendige for å unngå dannelse av uønskede ringlukningsinter-mediater der 0 deltar. I nærvær av natriummetoksyd favoriseres N-ringlukning i forhold til O-ringlukning med en faktor på rundt 95:5. Hvis substituentene Rj og R2 inneholder acetyloksygrupper, vil deres beskyttelse fjernes under ringluknings-reaksjonen på grunn av de basiske forhold som benyttes. Acetylgruppene føres inn igjen ved å la produktet der ringdannelse har foregått, gjennomgå behandling med eddiksyreanhydrid i pyridin. En alternativ måte for å forhindre amid-oksygenet i forbindelse XXVII fra å delta i ringdannelsen ovenfor, er å omforme amidfunksjonen til et silylderivat ifølge fremgangsmåten til S. Knapp, Tetrahedron Letters, 26, s. 1803 (1985).

Acetolyse av forbindelse XXVII med sølvacetat i eddiksyre gir det tilsvarende acetyloksyderivat. Solvolyse av acetatet med natriummetoksyd i metanol eller med vandig metanolisk natriumhydroksyd vil gi hydroksymetylmorfolin-analogen med formel

Forbindelsene med formel I der den heterocykliske gruppe er oksazin-2-on, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse XI med

O

il

C-C12 så det gir en forbindelse med formel

Behandling av forbindelse XXXVI med l-hydroksy-2-(tetrahydro-pyron-2-yl)bksy-3-klorpropan i nærvær av fenylkvikksølvacetat gir karbamatet med formel

Ringdannelse i forbindelse XXXVII til 1,3-oksazin-2-on, gjennomføres ved oppvarming i pyridin eller ved behandling med natriumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel. Tetrahydropyranyl-gruppen fjernes ved røring med metanol i nærvær av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre så det gir det ønskede oksazin-2-on med formel l-hydroksy-2-(tetrahydropyran-2-yl)oksy-3-klorpropan kan fremstilles ved følgende skjema: epiklorhydrin omsettes med eddiksyre i nærvær av en katalytisk mengde jerntriklorid og gir en blanding av l-acetyloksy-3-klorpropan-2-ol og 2-acetyloksy-3-klorpropan-l-ol, hovedkomponenten. Blandingen behandles med dihydropyran i nærvær av p-toluensulfonsyre i 5 timer ved 25°C og gir en blanding av l-acetyloksy-2-(tetrahydropyran-2-yl)oksy-3-klorpropan og 1-(tetrahydropyranyloksy)-2-acetyloksy-3-klorpropan. Blandingen tilsettes til en hurtig rørt blanding av vandig metanol og kaliumkarbonat ved 25°C og røres i 2 timer. Bortdamping av metanolen, ekstraksjon og tørring gir en blanding l-hydroksy-2-(tetrahydropyran-2-yl)oksy-3-klorpropan og 1-(tetrahydropyran-2-yl)oksy-2-hydroksy-3-klor-propan. Fraksjonert vakuumdestillering gir ren l-hydroksy-2-(tetrahydropyran-2-yl)oksy-3-klorpropan ettersom den mindre forurensing overføres til den mer flyktige epoksyforbindelse under destilleringen. Alternativt kan oksazinon med en 4-hydroksymetyl-substituent fremstilles ved omsetning av forbindelse XXXVI med et passende substituert 3,4-epoksybutan-l-ol med formel i nærvær av fenylkvikksølv(II)acetat for å gi karbamatet med formel

Oppvarming av forbindelse XL i pyridin vil gi det tilsvarende oksazin-2-on med formel

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er egnet til bruk i de fleste anvendelsesområder der vannoppløselige røntgenkontrastmidler er nødvendige, så som vasografi, urografi, artrografi, og for synliggjøring av kroppshulrom som inneholder cerebrospinalvæske. Tilberedt med tilsetningsmidler som øker viskositeten av den vandige oppløsning, kan de anvendes med fordel til bronkografi og hysterosalpingografi.

Røntgenkontrastmidlene fremstilt ifølge oppfinnelsen er særlig nyttige som aktive ingredienser i vandige blandinger til synliggjøring av det kardiovaskulære system og til cerebral angiografi. På grunn av deres ikke-ioniske natur, er de egnet til synliggjøring av kroppshulrom som inneholder spinocerebralvæske så som i radikulografi, ventrikulografi og myelografi.

Vandige blandinger til formålene angitt ovenfor, kan tilberedes så de inneholder en enkel forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen eller mer enn én forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, hvis de individuelle forbindelser er meget rene.

Røntgenkontrastmidlene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vandige oppløsninger som inneholder 15 g og mere av forbindelsene per 100 ml, tilsvarende 50 til rundt 500 mg jod per ml. De mer konsentrerte oppløsninger foretrekkes generelt og de anvendes på en måte som er generelt kjent og velges i henhold til kroppshulrommet som det skal visualisere. Ved vasografi, injiseres oppløsningene eller infuseres i karene, særlig blodkarene. Intravenøse injeksjoner må anvendes ved urografi. Til myelografi og radikulografi dryppes opp-løsningene inn etter lumbar eller suoccipital punktering. Mengden av oppløsning som generelt er nødvendige, er 5 til

15 ml for myelografi, 3 til 5 ml for radikulografi, og 1 til

2 ml ved ventrikulografi.

Røntgenkontrast-blandinger som inneholder forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som aktive ingredienser, tilberedes på en meget enkel måte ettersom ingen saltdannende eller solubiliserende ingredienser behøves. Alle forbindelsene fra Eksemplene 1-6 kan løses opp under sterile forhold i den ønskede mengde av dobbeltdestillert vann og oppløsningen som således fåes, er ferdig til å fylles i ampuller og sterili-seres. Forbindelsene dekomponeres ikke ved steriliserings-temperaturer under de vanlige steriliseringstidsrom (30 minutter ved 120°C eller 60 minutter ved 100°C) .

De nye heterocyklisk baserte ikke-ioniske kontrastmidler beskrevet her, har forbedrede trekk som ikke forekommer i for tiden tilgjengelige kontrastmidler. Deres overlegne stabili-tetsegenskaper eliminerer behovet for å bruke organiske buffere eller karbondioksydmetning ved sterilisering av prepa-rater av disse ved autoklavering.

De nye heterocyklisk baserte ikke-ioniske kontrastmidler beskrevet her, er funnet å ha overlegne egenskaper når det gjelder toleranse, vannoppløselighet, stabilitet, osmolalitet, viskositet og lignende, faktorer som er viktige ved angiografi og urografi.

Forbindelsene fra Eksempel 8 viser også antikoagulerende virkning. Denne egenskap er ønskelig i et ikke-ionisk røntgen-kontrastmiddel som skal benyttes ved angiografi. Andre forbindelser med formel I kan også ha denne antikoagulerende virkning.

De følgende eksempler er gitt som illustrasjon og ikke som på noen måte begrensning. Alle temperaturer er gitt i grader Celsius.

Eksempel 1

N, N'- bis( 2, 3- dihydroksypropvl)- 5-[ 4-( hydroksvmetvl)- 2- okso- 3-oksazolidinyll- 2, 4, 6- triiod- l, 3- benzendikarboksamid

Eksempel la

F 3, 5- bis-\[\ 2 , 3- bis( acetyloksy)- propyl1amino] karbonyl12. 4, 6-trii odfenyl1- karbaminsyre, oxiranylmetylester

Til en oppløsning av 5-amino-N,N'-bis[2,3-bis-(acetyloksy)propyl-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (30,00 g, 0,034 mol) i etylacetat (300 ml) ble det tilsatt en toluen-oppløsning (2 molar) av fosgen (170 ml, 0,34 mol). Kolben ble lukket med et septum av gummi og surret tett. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 15 timer.

Etylacetat og toluen ble fjernet under vakuum ved langsomt å heve temperaturen til 85 - 90°. Etter fjerning av oppløsningsmidler, ble etylacetat (150 ml) tilsatt til resten og ble sakte destillert av. Denne prosess ble gjentatt to ganger. Resten som inneholdt isocyanatproduktet, ble tørret i vakuum i en time. Det urene isocyanat som således fremkom som et fargeløst fast stoff, ble på ny løst opp i etylacetat (350 ml) og glycidol (5,4 g, 0,071 mol), fulgt av fenyl-kvikksølv(II)acetat (3 00 mg) ble tilsatt til denne opp-løsningen under røring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Uoppløste urenheter ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering og vann (2 00 ml) ble tilsatt til filtratet. Det organiske lag som skiltes ut, ble vasket med vann (2 x 100 ml) og saltoppløsning (100 ml). Det ble tørret og oppløsningsmidlet ble fjernet for å få glycidylkarbamatet som et nesten fargeløst fast stoff (32,00 g). Til en oppløsning av dette faste stoff tilsettes etylacetat (150 ml), heksan (10 ml) og oppløsningen fikk stå i kjøle-skapet over natten. Det faste stoffet som således fremkom, ble filtrert og tørret for å få glycidylkarbamatet som et krystallinsk fast stoff (21,6 g). Moderluten ble konsentrert og det resulterende faste stoff ble krystallisert som beskrevet ovenfor for å få ytterligere 6,3 g av produktet. Begge porsjoner ble samlet og det resulterende faste stoff ved omkrystallisering nok en gang fra en blanding av etylacetat (100 ml) og heksan (10 ml), ga rent oxiranylmetyl [3,5-bis-[[[2,3-bis(acetyloksy)propyljamino]karbonyl]-2,4,6-tri-jodfenyl]karbamat som et hvitt krystallinsk pulver (25,6 g, utbytte 76,5%), sm.pkt. 142-145°.

Eksempel IB

N, N'- bis f 2, 3- bis) acetyloksy) propyl1- 5- f 4-( hvdroksvmetyl)- 2- okso- 3- oksazolidinyll - 2, 4,6-triiod- 1. 3- benzendikarboksamid

En oppløsning av oxiranylmetylester fra Eksempel la (30,00 g, 0,030 mol) i nydestillert vannfri pyridin (3 00 ml) ble oppvarmet til 75°C. Omsetningen ble funnet å være fullstendig etter 2,5 timer. Pyridin ble fjernet fra reaksjonsblandingen i en rotasjonsevaporator ved 50°C og resten ble ko-evaporert to ganger med toluen (100 ml) for å fjerne gjenværende pyridin. Det faste stoff som således fremkom, ble løst opp i etylacetat (100 ml) og deretter felt ut ved å helles i toluen (200 ml). Det faste stoff ble filtrert fra og tørret og ga et hvitt pulver. Produktet ble krystallisert ut fra vandig metanol. N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-[4-(hydroksy-metyl) -2-okso-3-oksazolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid fremkom som fargeløse nåler. En annen porsjon på 4,6 g *fremkom videre fra moderluten. Totalt utbytte 75%; sm.pkt. 278-80°.

Eksempel lc

N, N'- bis f 2, 3- dihvdroksvpropvl)- 5- r4-( hydroksy-metvl)- 2- okso- 3- oksazolidinyl]- 2, 4, 6- trijod-1, 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-[4-(hydroksymetyl)-2-ok30-3-oksazolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid fra Eksempel lb (18,00 g, 0,0184 mol) i vannfri metanol (180 ml) ble det tilsatt en metanolisk opp-løsning av natriummetoksyd (1,08 g, 0,02 mol) og blandingen ble rørt i 1 time. Dowex-50 (H<+>)-resin ble tilsatt til denne oppløsningen inntil pH var bragt ned til ca. 7,00. Resinet ble filtrert fra, metanolen fjernet i en rotasjonsevaporator og det resulterende sirupsaktige materialet ble løst opp i vann (150 ml). Oppløsningen ble avfarget ved koking i 15 minutter med Darco (200 mg). Den ble deretter filtrert og fjerning av oppløsningsmidlet ga et fargeløst glass som ble tørret i vakuumovn i 24 timer. Produktet (14,1 g, utbytte 95%) som således fremkom, hadde en renhet på 99,67%.

Materialet ble videre renset ved lavtrykks revers-fase-kolonnekromatografering med bruk av CHP-20-resin. Produktet (4,7 g) fremkom som et hvitt pulver. HPLC-analyse av dette materialet viste at bare den hydrofobe urenhet var blitt fjernet ved denne fremgangsmåte. Den hydrofile urenhet ble imidlertid fjernet ved krystallisering fra vann, og ga ren N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-5-[4-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid, (4,15 g, 99,86%) som fine hvite nåler. Sm.pkt. 315-320° (d.). Om-krystall iser ing ble også gjennomført fra en blanding av isopropanol og vann.

Eksempel 2

N. N'- bis( 2 . 3 - dihvdroksvpropvl)-5-r( R)-T4-( hvdroksymetyl)- 2- okso- 3- oksazolidinyl1- 2, 4. 6- triiod- 1, 3- benzendikarboksamid

Eksempel 2a

[ 3, 5- bis- f f r2, 3- bis( acetyloksy) propyl1amino-karbonvl1- 2. 4, 6- trii odfenvl] karbaminsyre,

S- oxiranylmetylester

Til en oppløsning av 5-amino-N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy) propyl] -2 , 4 , 6-trijod-l, 3-benzendikarboksamid (8,10 g, 0,0093 mol) i etylacetat (50 ml) ble det tilsatt en toluenopfløsning (2 molar) av fosgen (Fluka AG) (55 ml,

0,110 mol). Kolben ble lukket med et septum av gummi og surret tett. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°. Isocyanatdannelse ble funnet å være fullstendig etter 18 timer. Etylacetat og toluen ble fjernet under vakuum ved 8 0°C. Etter fjerning av oppløsningsmidler, ble etylacetat (100 ml) tilsatt til resten

og det ble sakte destillert av. Denne prosess ble gjentatt to ganger. Destillasjonsutstyret ble fjernet og resten som inneholdt produktet, ble tørret i vakuum i en time. Isocyanatet som fremkom som et beige fast stoff, ble på ny løst opp i etylacetat (350 ml) og deretter behandlet med S-glycidol (84,6% optisk rent ved [a]D måling, 1,4 ml, 0,021 mol) og fenylkvikksølv(II)acetat (0,145 g). Reaksjonsblandingen ble rørt i 48 timer ved romtemperatur. Vann (100 ml) ble tilsatt til den lysegule oppløsningen, det organiske lag skilt fra og en liten mengde uoppløselig materiale som var tilstede ble filtrert fra. Det organiske lag ble deretter vasket med vann (2 x 350 ml), og saltoppløsning (1 x 100 ml). Den ble tørret og oppløsningsmidlet ble fjernet og ga det urene karbamat som et beige fast stoff (9,00 g). Det faste stoff ble løst opp i etylacetat (20 ml) og filtrert igjen. Resten som fremkom ved fjerning av oppløsningsmidlet, ble renset ved silikagel kolonnekromatografering og ga [3,5-bis-[[[2,3-bis(acetyloksy)-propyl]aminokarbonyl]-2,4,6-trijodfenyl]karbaminsyre, S-oxiranylmetylester (5,05 g, 60%) som et fargeløst glassaktig fast stoff. Sm.pkt. 115-118°.

Eksempel 2b

N. N*- bis f2, 3- bis( acetyloksy) propyl1- 5- r4-( R)-( hydroksymetyl)- 2- okso- 3- oksazolidinvn-2, 4, 6- trij od- 1. 3- benzendikarboksamid

En oppløsning av S-oxiranylmetylesteren fra Eksempel 2a (2,45 g, 0,0025 mol) i nydestillert vannfri pyridin (25 ml) ble varmet ved 60° i 2 timer. Pyridin ble fjernet i en rotasjonsevaporator og resten ble ko-evaporert med toluen (3 x 2 0 ml). Det resulterende orange faste stoff ble renset ved silikagel kolonnekromatografering og ga N,N'-bis[2,3-bis-(acetyloksy)propyl]-5-[4-(R)-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et fargeløst glassaktig fast stoff, (1,68 g, 68,6%).

Eksempel 2 c

N, N'- bisr2 , 3- bis( acetyloksy) propyl] )- 5-( 4)-( R)- fhydroksymetyl)- 2- okso- 3- oksazolidinyl1-2. 4. 6- triiod- l. 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-(4)-(R)-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 2b (0,410 g,

0,51 mmol) i vannfri metanol (7 ml) ble det tilsatt en metanolisk oppløsning av natriummetoksyd (1,18 ml, IM oppløsning) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Metanolen ble deretter fjernet i rotasjonsevaporatoren og vann (8 ml) ble tilsatt for på ny å løse opp den hvite resten. Dowex-50 (H<+>) ble tilsatt til denne oppløsningen porsjonsvis for å bringe pH ned til rundt 7,0. Dowez-50-resinet ble filtrert fra, vann ble fjernet på rotasjonsevaporatoren og det hvite faste stoff tørret i vakuum ved 60° over P205. Det faste stoff som således fremkom (0,350 g) ble på ny løst opp i vann (0,5 ml), en liten krystall av racematet ble tilsatt som kim og dette fikk stå over natten. Det krystalliserte produkt ble filtrert fra, vasket med kaldt vann og tørret over natten over P205 og ga N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-(4)-(R)-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som hvite krystallinske nåler (0,32 g, 84%) .

Eksempel 3

N, N' - bis I" 2 - hvdroksv- 1 - ( hydroksymetyl) -

etyl1- 5- r 4-( hydroksymetyl)-2-okso- 3- oksazolidinvl1- 2. 4, 6- triiod- l. 3-benzendikarboksamid

Eksempel 3a

[ 3, 5- bis r f r 2-( acetyloksy)- 1- f( acetyloksy)-metyl1 etyl1amino1 karbonyl1- 2. 4. 6- tri-i odfenyl] karbaminsyre. oxiranvlmetylester

Til en oppløsning av N,N'-bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy) -metyl]etyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid

(14,4 g, 16,4 mmol) i 1,4-dioksan (150 ml) ble det tilsatt en toluenoppløsning (2,0 m) av fosgen (124 ml, 248 mmol). Kolben ble lukket og surret tett. Denne blandingen ble deretter varmet ved 60°C under røring over natten.

Oppløsningsmidlene ble fjernet ved langsomt å heve temperaturen til 85-90°C i vakuum. Den faste rest som fremkom ble på ny løst opp i 1,4-dioksan (80 ml) og igjen ble oppløsnings-midlet fjernet. Denne prosess ble gjentatt fire ganger. Destillasjonsutstyret ble fjernet og resten som inneholdt isocyanat-intermediatet ble tørret i vakuum i 30 minutter. Isocyanat-intermediatet som således fremkom som et lys gul-farget fast stoff ble på ny løst opp i 1,4-dioksan (125 ml). Dioksanoppløsningen ble behandlet med glycidol (3,1 g, 2,7 ml, 41,3 mmol). En katalytisk mengde av fenylkvikksølv(II)acetat (170 mg) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 17 timer. 1,4-dioksan ble fjernet ved 45° på en rotavapor under forminsket trykk. Det resulterende lysgule faste stoff ble løst opp i acetonitril og oppløsningen ble ekstrahert med mettet vandig natriumklorid (3 x 100 ml). Det organiske lag ble tørret, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet og dette ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff (15,7 g).

Den urene forbindelse ble renset ved krystallisering fra kokend<? acetonitril (200 ml) og ga oxiranylmetyl [3,5-bis[[[2-acetyloksy)-1-[(acetyloksy)metyl]etyl]amino]karbonyl]-2,4,6-trijodfenyljkarbamat som et hvitaktig fast stoff. (12,1 g; utbytte 75%). Sm.pkt. 228-230°.

Eksempel 3b

N, N'- bis f 2-( acetyloksy)- 1- r( acetyloksy) metyl1-etyl1- 5- r 4-( hydroksymetyl)- 2- okso-3- oksazolidinvn 2, 4, 6- triiod- l, 3- benzen dikarboksamid

En oppløsning av oxiranylmetyl [3,5-bis[[[2-(acetyloksy)-1-[(acetyloksy)metyl]etyl]amino]karbonyl]-2,4,6-tri-jodfenyl]karbamat fra Eksempel 3a (12,1 g, 12,4 mmol) i nydestillert vannfri pyridin (120 ml) ble varmet ved 75°C i 4 5 minutter. Pyridin ble fjernet under forminsket trykk vei 45°C og resten ble ko-evaporert to ganger med toluen (75 ml). Det faste stoff som således fremkom ble løst opp i etylacetat (250 ml) og oppløsningen ble vasket med H20 (1 x 100 ml) . Det organiske lag ble tørret (MgSOJ . Det ble deretter filtrert og oppløsningsmidlet fjernet så det ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff (9,2 g).

Den urene forbindelse ble renset ved krystallisering fra en minimal mengde kokende metanol (30 ml). N,N'-bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy)metyl]etyl]-5-[4(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid fremkom etter filtrering og tørring som et hvitt krystallinsk pulver (første porsjon 4,12 g; annen porsjon 1,45 g). Disse to porsjoner ble samlet og omkrystallisert fra metanol en gang til for å gi oksazolidin-2-on (4,90 g; utbytte 40,6%) med en renhet på 98,7% som vist ved HPLC, sm.pkt. 235-240°.

Ytterligere porsjoner av produktet som utgjorde 3,57 g fremkom fra den opprinnelige moderlut. TLC indikerte en omtrentlig renhet på 95%, urenhetene besto av to mere polare forbindelser.

Eksempel 3c

N, N'- b i s r 2- hvdroksy- 1-( hydroksymetyl) etyl1-5- f 4- hydroksymetyl)- 2- okso- 3- oksazolidinvl]-2, 4. 6- triiod- l, 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2-(acetyloksy)-1-[acetyloksy) metyl]etyl]-5-[4-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-1,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 3b (4,2 g, 4,3 mmol) i vannfri metanol (55 ml) ble det tilsatt en IM oppløsning av natriummetoksyd i metanol (10 ml) ved 0°C. Oppslemmingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. TLC-analyse av reaksjonsblandingen viste at deacetyleringen var fullstendig. Dowex-50-(H<+>)-resin ble tilsatt til reaksjonsblandingen inntil pH var bragt ned til 7. Resinet ble filtrert fra og metanolen fjernet i en rotavapor. Den resulterende faste rest (3,43 g) ble løst opp i H20 (250 ml) og oppløsningen avfarget ved koking i 15 minutter med Darco (200 mg). Den ble deretter filtrert og

fjerning av oppløsningsmidlet ga et fargeløst glass som ble tørret i vakuumovn i 24 timer. Produktet (3,2 g; utbytte 92%)

som således fremkom, hadde en renhet på 99,69% bestemt med

HPLC.

Dette produkt ble videre renset ved lavtrykks revers-fase-kromatografering over CHP-20P-resin for å få den rene tittelforbindelse N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-5-[4-hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (6,2 g, 90% gjenvinning) som et snehvitt, glassaktig faststoff. HPLC-analyse viste at denne prøven hadde neglisjerbare mengder av noen påviselige urenheter.

Produktet ble videre renset ved krystallisering fra vandig isopropanol og fremkom som fargeløse klumper av nåler.

Eksempel 4

N. N'- bis[ 2- hvdroksv- 1-( hydroksymetyl) etyl1-5-\ 3~ hydroksy)- 2- okso- l- pyrroridinyll- 2, 4, 6- triiod- l. 3-benzendikarboksamid

Eksempel 4a

N. N'- bis f 2- acetyloksv- l-( acetyloksvmetyl) etyl]- 5-[ 3- brom- 2- okso- l- pvrrolidinyl]- 2, 4, 6- triiod- l,3-benzendikarboksamid

En oppløsning av N,N'-bis[2-acetyloksy-1-(acetyloksy-metyl)etyl]-5-[amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (8,73 g, 10 mmol) i tørr N,N-dimetylacetamid (100 ml) ble behandlet med 2,4-dibrombutyroylbromid (4,017 g, 13 mmol) under nitrogen og blandingen ble rørt i 13 timer ved 25°C. Dimetylacetamidet ble fjernet ved destillering ved 55-60°C under høyt vakuum. Den resulterende tykke pasta ble løst opp i tørr N,N-dimetylacetamid (160 ml) og kaliumkarbonat (1,80 g, 13 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 60 minutter. Ytterligere en porsjon kaliumkarbonat (1,80 g, 13,0 mmol) ble tilsatt og blandingen rørt i 80 minutter. De suspenderte salter ble filtrert fra og volumet av reaksjonsblandingen ble redusert til rundt 80 ml ved vakuumdestillering ved 0,05-0,10 mm/Hg. Den gjenværende oppløsning ble helt sakte under rask røring i isvann (900 ml). Den resulterende blanding ble rørt over natten ved 0°C og deretter filtrert. Det samlede bunnfall ble tørret i vakuumdesiccator (P205) og deretter krystallisert fra acetonitril og det ga et hvitaktig pulver. Dette produkt ble behandlet med eddiksyreanhydrid (rundt 30 ml) og pyridin (42 ml) i 32 timer ved 25°, hvoretter de flyktige komponenter ble fullstendig fjernet under høyt vakuum og det ga N,N'-bis[2-acetyloksy-l-(acetyloksymetyl)etyl]-5-[3-brom-2-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et hvitt pulver (4,67 g, 45% utbytte), sm.pkt. 232-234°.

Eksempel 4b

N, N'- bis[ 2- acetvloksv- 1-( acetvloksymetyl) etyl1-5-r 3- acetyloksv- 2- okso- l- pvrrolidinvl1- 2, 4, 6- trii od-1, 3- benzendikarboksamid

N,N' -bis[2-acetyloksy-1-(acetyloksymetyl)etyl]-5-[3-brom-2-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (4,00 g, 3,92 mmol) fra Eksempel 4a ble løst opp i iseddik (40 ml) og behandlet med sølvacetat (3,25 g, 19,50 mmol) ved 133-135° i 26 timer under nitrogenatmosfære. De suspenderte faste stoffer ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende urene rest ble behandlet med eddiksyreanhydrid (30 ml) og pyridin (42 ml) hvoretter de flyktige komponenter ble fullstendig fjernet under høyt vakuum. Det resulterende produkt ble renset ved silikagel lynkromatografering og ga N,N'-bis[2-acetyloksy-1-(acetyloksy-metyl)etyl]-5-[3-acetyloksy)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-1,3-benzen-dikarboksamid som et blekt orange skum (3,20 g, 82% utbytte).

Eksempel 4c

N, N'- bis r 2- hvdroksy- l-( hydroksymetyl) etyl]- 5- r 3-hydroksy- 2- okso- l- pyrrolidinyl]- 2, 4, 6- triiod- l, 3-benzendikarboksamid

N,N'-bis[2-acetyloksy-l-(acetyloksymetyl)etyl]-5-[3-acetyloksy-2-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 4b (2,78 g, 2,78 mmol) ble behandlet med en oppløsning av natriummetoksyd i metanol, tilberedt ved oppløsning av natrium (0,032 g, 1,39 mmol) i tørr metanol (13 ml) , i 4 timer ved 25° under nitrogenatmosfære for å få et enkelt hovedprodukt. Blandingen ble nøytralisert til pH 6,98 med bruk av Dowex-50-resin (H+-form) . Filtrering av blandingen og bortdamping av oppløsningsmidlet ga et orange skummende produkt (1,89 g) som ble renset ved lavtrykks revers-fase-kolonnekromatografering over CHP-2 0-resin og ga N,N'-b is[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etyl]-5-[3-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid som et hvitt skum (1,54 g, 70% utbytte).

Eksempel 5

N, N'- bis r 2, 3- dihvdroksvpropyn- 5- r3- hvdroksy-2- okso- l- pvrrolidinyll- 2. 4, 6- triiod- l, 3-benzendikarboksamid

Eksempel 5a

N, N'- bis r 2. 3- diacetvloksvpropyll- 5- r3- brom- 2-okso- l- pyrrolidinyll- 2, 4, 6- triiod- l. 3-benzendikarboksamid

En oppløsning av N,N'-bis[2,3-diacetyloksypropyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (8,73 g, 10 mmol) i N,N-dimetylacetamid (100 ml) ble behandlet med 2,4-dibrombutyroylbromid (4,02 g, 13,0 mmol) under nitrogenatmosfære og reaksjonsblandingen ble rørt i 50 timer ved omgivelsenes temperatur. Blandingen ble deretter behandlet med malt kaliumkarbonat (1,65 g, 12,0 mmol) og rørt i 3 0 minutter ved omgivelsenes temperatur. Ytterligere en porsjon (1,65 g,

12,0 mmol) av finmalt kaliumkarbonat ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1,9 timer. De suspenderte salter ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble dampet bort og dette ga en brun olje. Dette urene produkt ble renset ved silikagel lynkromatografering for å isolere N,N'-bis[2,3-diacetyloksypropyl]-5-(3-brom-2-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et hvitt pulver (7,28 g, 71% utbytte), sm.pkt. 110-112°.

Eksempel 5b

N, N'- bis f 2. 3- diacetyloksypropyl]- 5-\ 3- acetyloksy-2- okso- l- pvrrolidinyll- 2. 4. 6- triiod- l.3-benzendikarboksamid

N, N'-bis[2,3-diacetyloksypropyl]-5-[3-brom-2-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 5a, (6,43 g, 6,30 mmol) ble løst opp i iseddik

(63 ml) og deretter behandlet med sølvacetat, (4,21 g,

25,21 mmol) med tilbakeløpsbehandling under nitrogen i 26 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og de faste stoffer filtrert fra. Oppløsningsmidlet ble dampet bort i vakuum og resten ble skilt mellom etylacetat og salt-oppløsning. Det organiske lag ble tørret og fjerning av opp-løsningsmidlet ga det urene produkt som et farget skum. Rensing ved silikagel lynkromatografering ga N,N'-bis[2,3-diacetyloksypropyl]-5-[3-acetyloksy-2-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzen-

dikarboksamid som et hvitaktig skum (4,45 g, 71% utbytte).

Eksempel 5c

N, N'- bis r 2, 3- dihydroksypropyl]- 5- f 3- hydroksy-2- okso- l- pyrrolidinyl1- 2. 4. 6- triiod- l. 3-bénzendikarboksamid

N,N'-bis[2,3-diacetyloksypropyl]-5-[3-acetyloksy-2-okso-l-pyrrolidinyl ]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 5b (4,20 g, 4,20 mmol) ble behandlet med en 0,105M oppløsning av metanolisk natriummetoksyd (fremstilt ved tilsetning av Na-metall (48 mg, 2,10 mmol) i tørr metanol (20 ml)) under nitrogenatmosfære i 2,5 timer. pH ble deretter justert til 6,70 med bruk av Dowex-50-resin (H+<->form) og AG-1 (0H"form) etter behov. Resinet ble fjernet og oppløsnings-midlene dampet bort og ga en gul olje. Dette produkt ble løst opp i 20 ml avionisert vann og pH ble justert til 6,98 ved tilsetning av AG-1 (Of<T1->form)-resin. Resinet ble filtrert fra og filtratet som inneholdt det urene produkt ble renset ved lavtrykks revers-fase-kolonne-kromatografering med bruk av et CHP-20-resin og ga en N,N'-bis[2,3-dihydroksypropyl]-5-[3-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidinyl]2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et hvitt skum (2,36 g, 71% utbytte).

Eksempel 6

5-[2-( hydroksymetyl)- 5- okso- l- pyrrolidinvl1- N, N'-bis f 2. 3- dihvdroksypropvll- 2, 4, 6- triiod- l. 3-benzendikarboksamid

Eksempel 6a

N, N'- bis[ 2, 3- bis( acetyloksy) propyl]- 2. 4, 6-triiod- 5- r( l- okso- 4- pentenoyl) aminol- 1. 3-benzendikarboksamid

4-pentenoylklorid (7,44 g, 62 mmol) ble tilsatt til en rørt oppløsning av 5-amino-N,N'-bis-[2,3-bis(acetyloksy)-propyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (21,8 g, 25 mmol) i dimetylacetamid (150 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 16 timer. Dimetylacetamid ble fjernet i vakuum og resten løst opp i etylacetat (250 ml). Oppløsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonat (10%, 100 ml) og vann (2 x 100 ml). Det organiske lag ble tørret og oppløsningsmidlet fjernet og dette ga det urene produkt som et hvitaktig fast stoff. Rensing ved krystallisering fra en blanding av etylacetat (250 ml) og heksan (50 ml) ga N,N'-bis-[2,3-bis(acetyloksy) propyl]-2,4,6-trijod-5-[(l-okso-4-pentenoyl)-amino]-1,3-benzendikarboksamid som et fint pulver (21,3 g, utbytte 89%).

Eksempel 6b

N. N'- bis r 2, 3- bis( acetyloksy) propyl1- 5- r 2-( iodmetyl)- 5- okso- l- pyrrolidinyl]- 2, 4, 6- triiod-1, 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis-[2,3-bis(acetyloksy)-propyl]-2,4,6-trijod-5-[(l-okso-4-pentenoyl)-amino]-1,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 6a (19,1 g, 20 mmol) i metanol (200 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriummetoksyd i metanol, fremstilt ved oppløsning av natrium (1,38 g, 60 mmol) i metanol (30 ml). Blandingen ble rørt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten løst opp i en blanding av metanol og vann (1:1, vol/vol; 200 ml). N-jodravsyreimid (13,3 g, 60 mmol) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 48 timer. Oppløsningsmidlene ble destillert av og resten azeotropbehandlet med pyridin (3 x 100 ml). Resten ble løst opp i pyridin (150 ml) og behandlet med eddiksyreanhydrid (20,4 g, 200 mmol) under røring i 17 timer ved romtemperatur. Overskudd av pyridin og eddiksyreanhydrid ble fjernet i vakuum, resten ble løst opp i etylacetat (250 ml) og den resulterende oppløsning ble vasket etter tur med vann (200 ml), vandig natriumtiosulfat (25%, 2 x 125 ml) og vann (2 x 150 ml). Det organiske lag ble tørret og fjerning av oppløsningsmidlet ga produktet som et lys gult glassaktig faststoff (20,2 g). Det urene produkt ble renset ved kolonnenkromatografering over silikagel og ga N,N'-bis-[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-[2-(jodmetyl)-5-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et glassaktig faststoff (13,8 g, utbytte 64%).

Eksempel 6c

5- r 2- r( acetyloksy) metvl- 5- okso- l- pyrrolidinvl1-N, N'- bis( acetyloksy) propyl1- 2, 4, 6- trii od-1, 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-[2-(jodmetyl)-5-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 6b (13,2 g, 150 mmol) i iseddik (165 ml) ble det tilsatt sølvacetat (6,00 g, 35 mmol) og blandingen ble rørt ved 100°C i 16 timer. Det uoppløselige materialet ble filtrert fra, eddiksyre fjernet i vakuum ved 60°C og resten ble løst opp i en blanding av etylacetat

(200 ml) og vann (100 ml). Etylacetatlaget ble tørret og fjerning av oppløsningsmidlet ga det urene produkt som et lyst rosa-farget fast stoff. Dette materialet ble renset ved kolonnekromatografering over silikagel og ga 5-[2-[(acetyloksy) metyl]-5-okso-l-pyrrolidinyl]-N,N'-bis(acetyloksy)-propyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et lys rosa glassaktig fast stoff (8,5 g, utbytte 79%).

Eksempel 6d

5-T2-( hydroksymetyl)- 5- okso- l- pyrrolidinvll-N, N'- bis( 2, 3- dihvdroksypropvl1- 2. 4, 6- trii od- 1. 3-benzendikarboksamid

En oppløsning av 5-[2-[(acetyloksy)metyl-5-okso-l-pyrrolidinyl N,N'-bis(acetyloksy)propyl]-2,4,6-trijod-1, 3-benzendikarboksamid fra Eksempel 6c (5,06 g, 5 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet med en oppløsning av natriummetoksyd i metanol fremstilt fra natrium (115 mg, 5 mmol) og metanol (5 ml). Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. pH på oppløsningen ble deretter justert til 7 og oppløsnings-midlet fjernet i vakuum og dette ga det urene produkt. Rensing ved lavtrykks revers-fase-kolonnekromatografering med bruk av CHP-20-resin, ga 5-[2-(hydroksymetyl)-5-okso-l-pyrrolidinyl]-N,N' -bis(2,3-dihydroksypropyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et fargeløst fast stoff (3,2 g, utbytte 83%).

Dette glassaktige produkt ble krystallisert ut fra n-butanol og ga tittelforbindelsen som et mikrokrystallinsk hvitt pulver.

Eksempel 7

N, N'- bis f 2- hydroksy- l-( hydroksymetyl) etyl]- 5-[ 3-( hydroksymetyl)- 5- okso- 4- morfolinvl1- 2. 4, 6-trii od- 1. 3- benzendikarboksamid

Eksempel 7a

N. N'- bis r 2-( acetyloksy)- 1- r( acetyloksy) metyl]-etvll- 5- r r( 2- propenvloksv) acetyl1amino1- 2. 4. 6-tri iod - 1. 3- benzendikarboksamid Allyloksyacetylklorid (9,0 g, 67 mmol) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av N,N'-bis[2-(acetyloksy)-1-[(acetyloksy)metyl]-etyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (30,0 g, 34 mmol) i N,N.-dimetylacetamid (70 ml) ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 5°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 20 timer. Den ble deretter langsomt tilsatt dråpevis til en godt rørt blanding av isvann (1,5 1) da et hvitt fast stoff ble skilt ut. Dette ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørret i vakuum og ga N,N' - bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy)metyl]-etyl]-5-[(2-propenyl-oksy)acetyl]amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et hvitt amorft fast stoff (32,1 g, 97% utbytte), sm.pkt. 214-16°.

Eksempel 7b

N, N'- bis f 2-( acetyloksy)- 1- f( acetyloksy) metyl1-2, 4, 6- trii od- 5- f 3-( i odmetyl)- 5- okso- 4-morfolinyl]- 1. 3- benzen- dikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy )metyl]etyl]-5-[(2-propenyloksy)-acetyl]amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 7a (1,95 g, 2 mmol) i dioksan (20 ml) og metanol (10 ml) ble det tilsatt vandig natriumhydroksyd (IM, 15 ml, 15 mmol). Etter røring i 2 timer ble N-jodravsyreimid (0,45 g, 2 mmol) tilsatt i porsjoner i løpet av 1 time. Etter 2 timer ble mere N-jodravsyreimid (0,45 g, 2 mmol) tilsatt i porsjoner til den klart gule oppløsningen og røringen fortsatte i 40 timer. pH i oppløsningen ble justert til 7 og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum ved 40°C. En oppløsning av resten som således fremkom, i en blanding av pyridin (10 ml) og acetonitril (5 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (10 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlene ble fullstendig fjernet i vakuum og den brune resten ga ved kromatografering over silikagel rent N,N'-bis-[2-(acetyloksy)-1-[(acetyloksy)metyl]etyl]-2,4,6-trij od-5-[3-(j odmetyl)-5-okso-4-morfolinyl]-1,3-benzen-dikarboksamid som et hvitt luftig fast stoff (1,38 g, 63% utbytte).

Eksempel 7c

N. N'- bis f 2-( acetyloksy)- 1- f( acetyloksy) metyl1 -

etyl1- 5- f 3- r( acetyloksy) metyl1- 5- okso- 4-morfolinyl1- 2, 4, 6- trijod- l, 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2-(acetyloksy)-1-[(acetyloksy) metyl] etyl] -2 ,4,6-trijod-5-[3-(jodmetyl)-5-okso-4-mor-folinyl]-1,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 7b (2,01 g,

1,83 mmol) i iseddik (35 ml) ble det tilsatt sølvacetat

(0,67 g, 4 mmol) og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 14 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved 40° og resten ekstrahert med etylacetat (200 ml). Det organiske ekstrakt ble etter vasking med mettet vandig natriumbikarbonat (3 x 25 ml) og vann (3 x 25 ml), tørret over vannfritt natriumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet fulgt av rensing av det urene produkt ved kolonnekromatografering over silikagel, ga analytisk rent N,N'-bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy ) metyl]etyl]-5-[3-[(acetyloksy)metyl]-5-okso-4-mor-folinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et hvitt luftig fast stoff (1,5 g, 82% utbytte), sm.pkt. 208-210°.

Eksempel 7d

N, N'- bis f 2- hvdroksy- l-( hydroksymetyl) etyl] - 5-f 3-( hydroksymetyl)- 5- okso- 4- morfolinyl1- 2, 4. 6-triiod- 1, 3- benzendikarboksamid N,N'-bis[2-(acetyloksy-1-[(acetyloksy)metyl]-etyl]-5-[3-[(acetyloksy)metyl]-5-okso-4-morfolinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 7c (1,03 g, 1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av natriummetoksyd i metanol, tilberedt fra natrium (23 mg, 1 mmol) og vannfritt metanol (20 ml). Oppløsningen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. pH i oppløsningen ble deretter justert til 7 ved tilsetning av Dowex-50 (H<+>)-resin. Resinet ble filtrert fra og oppløsnings-midlet fjernet fra filtratet og dette ga et hvitt fast stoff (0,8 g) som ved rensing med lavtrykks revers-fase-kolonne-kromatografering over CHP-20P-resin ga rent N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-5-[3-(hydroksymetyl)-5-okso-4-morfolinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et snehvitt glassaktig faststoff (0,65 g, 79% utbytte).

Eksempel 8

N. N'- bis r 2, 3- dihydroksypropyl)- 5-( 3- hydroksy- 2-okso- l- piperidinvl)- 2, 4, 6- triiod- l, 3

benzendikarboksamid

Eksempel 8a

N. N'- bis f 2. 3- bis facetyloksy) propyl1- 5-[ f 2, 5-dibrom- l- oksopentvl) amino1- 2, 4. 6- triiod- l, 3-benzendikarboksamid

Til en blanding av "y-valerolakton (20 g, 18,5 ml,

0,2 mol) og rødt fosfor (2,31 g, 74,6 mmol) ble det ved 0°C tilsatt brom (10,8 ml, 0,21 mol) dråpevis under røring i løpet av en halv time i en atmosfære av nitrogen. Badtemperaturen ble hevet til 70° og mer brom (10,8 ml, 0,21 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av en halv time. Oppløsningen ble deretter varmet ved 80°C i 3,0 timer. Tørr nitrogengass ble boblet inn i den avkjølte reaksjonsblandingen i 1 time for å fjerne hydrogenbromidet som ble dannet og overskuddet av brom. Den lyst røde reaksjonsblanding ble destillert under redusert trykk (74-78°, 0,15 mm/Hg) og ga det urene produkt som en svakt farget olje (43,8 g). Fraksjonert destillering av det urene produkt ga rent 2,5-dibrompentanoylbromid som en fargeløs olje (35,3 g, utbytte 55%), kokepunkt 64-66°/0,l mm/Hg.

2,5-dibrompentanoylbromid (11 g, 34 mmol) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy) propyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (23,0 g, 26,3 mmol) i N,N-dimetylacetamid (240 ml) ved 0°. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt ved 0° i 1 time og deretter ved romtemperatur i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved 4 5° og det resulterende faste stoff ble løst opp i etylacetat (4 00 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (1 x 70 ml), vann

(1 x 70 ml) og mettet natriumklorid (1 x 7 0 ml). Etter tørring over magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og det ga en gul rest (28 g). Rensing ved kolonnekromatografering over silikagel ga rent N,N'-bis[2,3-bis-(acetyloksy)propyl]-5-[(2,5-dibrom-l-oksopentyl)-amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som en hvitaktig krystallinsk forbindelse

(20,2 g; utbytte 69%).

Eksempel 8b

N. N'- bis r 2. 3- bis( acetyloksy) propyl1- 5-(3-broro-2-okso- l- piperidinyl1- 2, 4, 6- triiod- l. 3-benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2,3-bis-(acetyloksy)-propyl]-5-[(2,5-dibrom-l-oksopentyl)amino]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 8a (20,7 g, 18,5 mmol) i N,N-dimetylacetamid (200 ml) ble det tilsatt pulverisert kaliumkarbonat (20 g, 92 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Den resulterende oppslemming ble filtrert og filtratet befridd for oppløsningsmiddel ga et lys brunt fast stoff som på nytt ble løst opp i etylacetat (500 ml). Oppløsningen ble vasket med vann (2 x 50 ml) og mettet vandig natriumklorid (1 x 100 ml) og deretter tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det urene produkt (18,1 g) renset ved kolonne-kromatografering over silikagel og dette ga rent N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-(3-brom-2-okso-l-piperidinyl]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid som et hvitt fast stoff (14,04 g, 80% utbytte), sm.pkt. 232-35°.

Eksempel 8c

5- f 3-( acetyloksy)- 2- okso- l- piperidinyl1N. N' -

bis[ 2, 3- bis( acetyloksy) propyl]- 2. 4, 6-trii od- 1, 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-(3-brom-2-okso-l-piperidinyl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 8b (13,7 g, 13,3 mmol) i iseddik (400 ml) ble det tilsatt sølvacetat (5,6 g, 33,5 mmol) og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 21 timer. Etter av-kjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Resten som således fremkom ble på ny løst opp i etylacetat (500 ml) og vasket etter tur med vann (50 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (3 x 50 ml) og mettet vandig natriumklorid (50 ml). Etter tørring over magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet dampet bort i vakuum og det urene produkt som ble resultatet, ble renset ved kolonne-kromatografering over silikagel og ga 5-[3-(acetyloksy)-2-okso-l-piperidinyl]-N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid som et hvitt luftig fast stoff (10,3 g, 83% utbytte).

Eksempel 8d

N. N'- bis f2, 3- dihydroksypropvl)- 5-( 3- hvdroksy- 2-okso- l- piperidinyl)- 2 , 4 , 6- triiod- l, 3-benzendikarboksamid

En oppløsning av 5-[3-(acetyloksy)-2-okso-l-piperidinyl]-N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 8c (4 g, 4,3 mmol) i metanol (20 ml) ble behandlet med en oppløsning av natriummetoksyd i metanol, tilberedt fra natrium (30 mg, 1,3 mmol) og vannfri metanol (20 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. pH i oppløsningen ble justert til 7 ved tilsetning av Dowex-50 (H<+>)-resin. Blandingen ble filtrert og filtratet ble befridd for oppløsningsmidlet og ga det urene produkt. Rensing ved lavtrykks revers-fase-kolonnekromatografering over CHP-20P-resin ga analytisk rent N,N'-bis[2,3-dihydroksypropyl)-5-(3-hydroksy-2-okso-l-piperidinyl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et snehvitt glassaktig fast stoff (2,3 g, 78% utbytte).

Eksempel 9

N, N'- bis r 2- hydroksy- l-( hydroksymetyl) etyl1- 5-( 3- hydroksy- 2- okso- l- piperidinyll- 2, 4. 6-triiod- 1, 3- benzendikarboksamid

Eksempel 9a

N. N'- bis f 2-( acetyloksy)- 1- r( acetyloksy) metyl1-etyll- 5- r( 2 , 5- dibrom- l- oksopentvl) amino]- 2. 4, 6-trii od- 1, 3- benzendikarboksamid 2,5-dibrompentanoylbromid fremstilt som beskrevet i Eksempel 8a (15,9 g, 49,3 mmol) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av N,N'-bis[2-(acetyloksy)-1-[(acetyloksy)-metyl]etyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid

(33 g, 37,8 mmol) i dimetylacetamid (250 ml) ved 0°. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt ved 0° i 1 time og deretter ved romtemperatur i 22 timer. Oppløsningen ble deretter langsomt tilsatt dråpevis til en godt rørt blanding av isvann (2 L), da et hvitt fast stoff ble skilt ut. Dette ble samlet ved filtrering, vasket med isvann (3 x 50 ml) og tørret i vakuum og ga det urene produkt (40,1 g, 91,5% rent). Omkrystallisering fra etylacetat ga analytisk rent N,N'-bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy)metyl]etyl]-5-[(2,5-dibrom-l-oksopentyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et hvitaktig krystallinsk fast stoff (35,3 g, 84% utbytte), sm.pkt. 240-243°.

Eksempel 9b

N. N'- bis r 2-( acetyloksy)- 1- f( acetyloksy) metyl]-etyl]- 5-( 3- brom- 2- okso- l- piperidinyl)- 2. 4. 6-triiod- 1. 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy ) metyl]etyl]-5-[(2,5-dibrom-l-oksopentyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 9a (32,5 g,

29,1 mmol) i dimetylacetamid (250 ml) ble det tilsatt pulverisert kaliumkarbonat (25,2 g, 116,5 mmol). Etter røring i 4 timer ble. blandingen filtrert. Filtratet ble befridd for oppløsrtingsmiddel i vakuum ved 45°C og det resulterende faste stoff ble på ny løst opp i etylacetat (500 ml). Etylacetat-oppløsningen ble vasket med vann (2 x 50 ml) og mettet vandig natriumklorid (1 x 100 ml) og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga et hvitt fast stoff (29,5 g) som ved krystallisering ut fra etylacetat (1,2 L) ga analytisk rent N,N-<1>bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy)-metyl]etyl]-5-(3-brom-2-okso-l-piperidinyl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et hvitt krystallin k fast stoff (23,95 g, 79,5% utbytte), sm.pkt. 231-3°.

Eksempel 9c

N. N'- bis r2- facetyloksy)- 1- f( acetyloksy) metyl!-etyl 1 - 5- f 3- ( acetyloksy) - 2- okso- l- piperidiiiylT -

2, 4. 6- triiod- l. 3- benzendikarboksamid

En blanding av N,N'-bis[2-(acetyloksy)-1-[(acetyloksy)-metyl]etyl]-5-[3-brom-2-okso-l-piperidinyl]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 9b (22,43 g, 21,67 mmol) og sølvacetat (12,5 g, 74,8 mmol) i iseddik (400 ml) ble tilbake-løpsbehandlet i 28 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert. Filtratet ble befridd fra oppløsningsmiddel i vakuum ved 45° og den resulterende rest ble løst opp i etylacetat (500 ml). Etylacetatoppløsningen ble vasket etter tur med vann (2 x 50 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (2 x 50 ml) og mettet vandig natriumklorid (2 x 50 ml), og deretter tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet ga et hvitt pulver (20,7 g) , som ved krystallisering ut fra etylacetat (1,1 L) ga analytisk rent N,N'-bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy)metyl]etyl]-5-[3-(acetyloksy)-2-okso-l-piperidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et hvitt luftig fast stoff (15,45 g, 70% utbytte).

Eksempel 9d

N. N'- bisr2- hvdroksv- l-( hydroksymetyl) etyl1- 5-( 3- hydroksv- 2- okso- l- piperidinvl1- 2. 4, 6-triiod- 1, 3- benzendikarboksamid

En oppløsning av N,N'-bis[2-(acetyloksy)-1-[(acetyloksy)-metyl]etyl]-5-(3-hydroksy-2-okso-l-piperidinyl]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid fra Eksempel 9c (2,0 g, 2,16 mmol) i metanol (10 ml) ble behandlet med en oppløsning av natrium-metoksyd i metanol, tilberedt fra natrium (23 mg, 1 mmol) og vannfri metanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. pH i oppløsningen ble deretter justert til 7 ved tilsetning av Dowez-50 (H<+>)-resin. Resinet ble filtrert fra og filtratet befridd for oppløsningsmiddel i vakuum og ga det urene produkt som et fargeløst glass

(1,47 g). Rensing ved lavtrykks revers-fase-kolonne-

kromatografering over CHP-20P-resi.net ga analytisk rent N,N' - bis [2-hydroksy-l- (hydroksymetyl) etyl ] -5- (3-hydroksy-2-okso-l-piperidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et snehvitt glassaktig fast stoff (1,0 g, 68% utbytte).

Eksempel 10

N. N'- bis f 2, 3- dihydroksy- l- propyl1- 5- 2- okso- l-pyrrolidinyl1- 2. 4. 6- trii od- 1. 3- benzendikarboksamid

Eksempel lOa

N. N'- bis- r 2. 3- bis-( acetyloksy)- 1- propvl1-5-r 4- klor- l- oksobutvl1- 2. 4. 6- trii od- 1. 3-benzendikarboksamid -

Til en oppløsning av N,N'-bis-[2,3-bis-(acetyloksy)-1-propyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (87,3 g, 100 mmol) i tørr N,N-dimetylacetamid (370 ml) ble det tilsatt 4-klorbutylklorid (20,9 g, 148 mmol) ved hjelp av en sprøyte i et tidsrom på 2 minutter under N2. Blandingen ble rørt i 68 timer ved omgivelsenes temperatur. Hele reaksjonsblandingen ble helt i isvann (800 ml) som inneholdt natriumbikarbonat (20 g). Anilidet feltes ut som en klisset masse og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). Det organiske lag ble fjernet og det vandige lag ble vasket med etylacetat (2 x 3 00 ml). De organiske lag ble samlet, vasket med en lik mengde mettet vandig natriumkloridoppløsning i to porsjoner og tørret (magnesiumsulfat). Oppløsningsmidlene ble fjernet og det resulterende urene produkt ble tørret over natten ved høyt vakuum og ga en nesten ubevegelig orange sirup (114,5 g). Omkrystallisering av det urene produkt fra etylacetat/heksan ga N,N'-bis-[2,3-bis-(acetyloksy)-1-propyl]-5-[4-klor-l-okso-butyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et hvitaktig pulver (82,5 g, 84% utbytte), sm.pkt. (211-214°).

Eksempel 10b

N. N' - bis- f 2, 3- bis- f acetyloksy)- 1- propyl1- 5-r2- okso- l- pvrrolidinyll- 2. 4, 6- triiod- l. 3-benzendikarboksamid

En oppløsning av N,N'-bis-[2,3-bis-(acetyloksy)-1-propyl]-5-[4-klor-l-oksobutyl]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikarboksamid (55,36 g, 56,6 mmol) i N,N'-dimetylacetamid (500 ml) ble avkjølt til -16,5° under N2 og finpulverisert kaliumkarbonat (54,76 g, 396,3 mmol) ble tilsatt i løpet av 2 minutter. Blandingen ble rørt i 44 timer ved -16,5°. Den heterogene reaksjonsblanding som ble resultatet, ble filtrert under vakuum. De flyktige stoffer ble dampet bort fra filtratet under høyt vakuum ved en bad-temperatur på 40-45°; nær slutten av inndampingen, ble bad-temperaturen hevet til 50°C. Den resulterende ykke, glassaktige sirup ble løst opp i etylacetat (350 ml) og oppløsningen ble vasket med likt volum destillert vann. Lagene ble skilt og etylacetatlaget ble vasket med vann (350 ml) og deretter med mettet vandig natriumkloridoppløsning (350 ml). Det organiske lag ble satt til side og det første vandige ekstrakt ble tilbake-ekstrahert med etylacetat (300 ml). Det resulterende organiske lag ble vasket med vann (2 x 200 ml) og mettet vandig natrium-kloridoppløsning (2 x 150 ml). De organiske lag ble samlet og tørret over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlene ble fjernet. Det urene produkt som således fremkom, ble renset ved lynkromatografering over silikagel med bruk av etylacetat/diklormetan 2/1, fulgt av etylacetat/diklormetan 4/1 til utvasking. Dette ga N,N'-bis-[2,3-bis-(acetyloksy)-1-propyl]-5-[2-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (32,24 g, 60,5% utbytte) som et hvitaktig skum. En prøve krystallisert for analyse ut fra etylacetat/heksan, hadde sm.pkt. 130-133°.

Eksempel 10c

N. N'- bis- r2, 3- dihvdroksv- l- propvl1- 5- r2- okso- l-p yrrolidinvll- 2. 4. 6- triiod- l. 3- benzendikarboksamid

N,N'-bis-[2,3-bis-(acetyloksy)-1-propyl]-5-[2-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (24,88 g, 26,64 mmol) ble løst opp i Mg°-tørret metanol (200 ml) under N2. Til denne oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av natriummetoksyd i metanol, tilberedt ved oppløsning av natrium (0,158 g, 6,52 mmol) i Mg°-tørret metanol (10 ml) ved 0° under N2 med røring. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsenes temperatur i 7 timer.

BioRad Dowex AG-50 X8-resin (H+<->form) (30 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble rørt i 20 minutter. pH ble justert til 4,4 ved tilsetning av fire dråper iseddik. Resinet ble fjernet ved filtrering og ble renset med flere 50 ml porsjoner metanol. De flyktige stoffer ble fjernet og resten ble videre tørret under et vakuum på 0,5 mm Hg over natten. Det urene skum som fremkom, ble løst opp i destillert, av-ionisert vann og påført en kolonne CHP-20-resin. Forbindelsen ble vasket ut med 5,5%-12% vandig etanol. Eluatet ble dampet inn og ga N,N'-bis-[2,3-dihydroksy-l-propyl]-5-[2-okso-l-pyrrolidinyl] -2 , 4 , 6-trijod-l, 3-benzendikarboksamid (13,87 g, 67,3% fltbytte) som et hvitt skum. En prøve krystallisert ut for analyse fra isopropanol, ga produktet som et hvitt pulver (sm.pkt. >265°) .

Eksempel 11

N. N'- bis- r2-( hydroksv)- 1-( hydroksymetyl) etyl1-5- r 2-( hydroksymetyl) 1- 5- okso- l- pyrrolidinvll-2. 4, 6- triiod- l, 3- benzendikarboksamid

Eksempel lia

N. N*- bis f2-( acetyloksy)-1-f( acetyloksy) metyl]-etyl1- 2, 4, 6- trii od- 5- r( l- okso- 4- pentenoyl)-aminol- 1, 3- benzendikarboksamid 4-pentenoylklorid (11,9 g, 100 mmol) ble tilsatt til en rørt oppløsning av N,N'-bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy)-metyl]etyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (47,75 g, 50 mmol) i dimetylacetamid (400 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i 16 timer. Dimetylacetamid ble fjernet i vakuum og resten løst opp i etylacetat (600 ml). Oppløsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonat (10%, 2 x 150 ml), vann (2 x 100 ml) og saltoppløsning (150 ml). Det

organiske lag ble tørret og oppløsningsmidlet fjernet og dette ga det urene produkt som et hvitaktig fast stoff. Rensing ved krystallisering ut fra en blanding av aceton (250 ml) og heksan (75 ml) ga N,N'-bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy)-metyl]etyl]-2,4,6-trij od-5-[(l-okso-4-pentenoyl)amino]-1,3-benzendikarboksamid (42,5 g, utbytte 81%).

Eksempel 11b

N. N'- bis f 2-( acetyloksy)- 1- r( acetyloksy) metyl]-etyl1- 5- f2-( jodmetyl)- 5- okso- l- pyrrolidinyl1 -

2. 4, 6- triiod- l. 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2-(acetyloksy)-1-[(acetyloksy ) metyl]etyl]-2,4,6-trij od-5-[(l-okso-4-pentenoyl)amino]-1,3-benzendikarboksamid (19,1 g, 20 mmol) i metanol (200 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriummetoksyd i metanol, tilberedt ved oppløsning av natrium (1,38 g, 60 mmol) i metanol (30 ml). Blandingen ble rørt i 3 0 minutter. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble løst opp i en blanding av metanol og vann (1:1, vol/vol; 200 ml). N-jodravsyreimid (12,32 g, 60 mmol) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 48 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet fra reaksjonsblandingen og resten azeotropbehandlet med etanol (3 x 150 ml). Resten ble deretter løst opp i pyridin (150 ml) og behandlet med eddiksyreanhydrid (20,4 g, 200 mmol) under røring i 17 timer ved romtemperatur. Overskuddet av pyridin og eddiksyreanhydrid ble fjernet i vakuum, resten løst opp i etylacetat (500 ml) og den resulterende oppløsning vasket etter tur med vann (200 ml), vandig natriumtiosulfat (25%, 2 x 125 ml) og vann (2 x 150 ml). Det organiske lag ble tørret og fjerning av oppløsningsmidlet ga produktet som et lys gult glassaktig fast stoff (20,2 g). Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografering over silikagel med bruk av 25% heksan i etylacetat til utvasking, og ga N,N'-bis[2-(acetyloksy ) -1-[(acetyloksy)metyl]etyl]-5-[2-(j odmetyl)-5-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (13,2 g, 61,2%) som et fargeløst pulver.

Eksempel lic

N. N'- bis r2-( acetyloksy)- 1- r( acetyloksy) metyl1-etyl1- 5- f 2-( acetyloksy) metyl1-5-okso-l-pyrrolidinyl 1- 2. 4. 6- trii od- 1. 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy ) metyl]etyl]-5-[2-(j odmetyl)-5-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid (12,00 g, 110 mmol) i acetonitril (150 ml) ble det tilsatt tetraetylammoniumacetat (5,74 g, 22 mmol) og blandingen ble rørt ved 50° i 18 timer. Acetonitril ble fjernet i vakuum ved 60°, resten ble løst opp i etylacetat (200 ml) og den resulterende oppløsning ble vasket med saltoppløsning (2 x 100 ml) og med vann (100 ml). Etylacetatlaget ble tørret og fjerning av oppløsningsmidlet ga det urene produkt som et fargeløst glassaktig fast stoff. Dette materialet ble renset ved kolonnekromatografering over silikagel med bruk av 2 0% heksan i etylacetat til utvasking, og ga N,N'-bis[2-(acetyloksy)-1-[(acetyloksy)metyl]etyl]-5-[2-(acetyloksy)metyl)-5-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikarboksamid som et fargeløst fast stoff (9,4 g, 83,6% utbytte).

Eksempel lid

N. N'- bis r 2-( hydroksv)- 1-( hydroksymetyl) etyl]-5- r 2-( hydroksymetyl) 1- 5- okso- l- pyrrolidinvl1-2. 4. 6- triiod- l, 3- benzendikarboksamid

En oppløsning av N,N-bis[2-(acetyloksy)-l-[(acetyloksy)-metyl]etyl]-5-[2-(acetyloksy)metyl]-5-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (8,4 g, 8,3 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet med en oppløsning av natrium-metoksyd i metanol, tilberedt fra natrium (190 mg, 8,3 mmol) og metanol (5 ml). Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. pH i oppløsningen ble deretter justert til 7 med ionebytter-resin Dowex-50-(H+) . Resinet ble filtrert fra og oppløsningsmidlet fjernet og dette ga det urene produkt som et glassaktig fast stoff (6,45 g, 96,8%). Dette produktet ble renset ved revers-fase-kolonnekromatografering med bruk av ikke-ionisk CHP-20-resin og en oppløsningsmiddelgradient som varierte fra 100% av-ionisert vann til vann som inneholdt 4% etanol. Fraksjonene som inneholdt den rene forbindelse ble samlet og oppløsningsmidlene fjernet og dette ga N,N'-bis-[2-(hydroksy)-1-(hydroksymetyl)etyl]-5-[2-(hydroksymetyl)]-5-okso-l-pyrrolidinyl]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid som et fargeløst fast stoff (5,88 g, utbytte 88%). Sm.pkt. 245-248°C.

Eksempel 12

N, N'- bis( 2 t 3- dihvdroksypropyl)- 5-\ 3-( hydroksymetyl)-5- okso- 4- morfolinvn- 2. 4. 6- triiod- l. 3- benzen-dikarboksaroid

Eksempel 12a

N. N'- bis f 2, 3- bis( acetyloksy) propyl1- 2, 4, 6-t''. iiod- 5- r f ( 2- propenyloksy) acetyl) amino')- 1, 3-benzendikarboksamid

Allyloksyacetylklorid (4,0 g, 30 mmol) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)-propyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (22,69 g, 2 6 mmol) i dimetylacetamid (100 ml) ved 0-5°. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 5° i 30 minutter og ved romtemperatur i 20 timer. Den ble deretter tilsatt dråpevis til en godt rørt blanding av isvann (1 L) hvoretter et gummiaktig fast stoff ble utskilt. Dette ble samlet ved dekantering og løst opp i etylacetat (2 00 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede organiske lag ble vasket med vann (2 x 100 ml) , tørret (MgS04) og konsentrert, og dette ga et skummende fast stoff (24,8 g). Rensing ved kolonne-kromatografering over silikagel med bruk av et gradientsystem av etylacetat/heksan (1:3 - 3:1) ga N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy) propyl]-2,4,6-trijod-5-[((2-propenyloksy)acetyl)amino]-1,3-benzendikarboksamid som et hvitt skummende fast stoff (19,84 g, 77% utbytte).

Eksempel 12b

N. N'- bis f2. 3- bis( acetyloksy) propyl1- 2. 4. 6- triiod-5- C3- iodmetyl)- 5- okso- 4- morfolinyl]- l, 3-benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis-[2,3-bis(acetyloksy)-propyl]-2,4,6-trij od-5-[3-j odmetyl)-5-okso-4-morfolinyl]-1,3-benzendikarboksamid (10,7 g, 11 mmol) i vannfri metanol

(100 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriummetoksyd i metanol, tilberedt ved oppløsning av natrium-metall (25 mg) i tørr metanol (5 ml). Etter røring i 4 timer ble oppløsnings-midlet fjernet og resten ble på ny løst opp i en blanding av dioksan-metanol (150 ml, 1:3). En vandig oppløsning av natriumhydroksyd (IM, 30 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer. N-jodravsyreimid (3,38 g, 15 mmol) ble deretter tilsatt i porsjoner i løpet av 2 timer. Etter videre røring i 2 timer, ble mere N-jodravsyreimid (2,25 g, 10 mmol) tilsatt i porsjoner til den klare gule oppløsningen og røringen fortsatte i 4 0 timer. Oppløsningens pH ble justert til 7 og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved 4 0°. Resten ble rørt i en blanding av pyridin (25 ml), eddiksyreanhydrid (25 ml) og acetonitril (20 ml) i 24 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og den brune rest ga ved kolonne-kromatografering over silikagel med bruk av en trinnvis

gradient av etylacetat-heksan (fra 1:2 til 9:1), rent N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-2,4,6-trijod-5-[3-jodmetyl)-5-okso-4-morfolinyl]-l,3-benzendikarboksamid (7,5 g, 62% utbytte) som et hvitt amorft fast stoff, sm.pkt. 168-70°.

Eksempel 12c

N. N'- bis\ 2 . 3- bis facetyloksy) propyl1- 5-f3- (( acetyloksy) - metyl) - 5- okso- 4- morfolinvl]-2, 4, 6- triiod- l, 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-[3((acetyloksy)-metyl)-5-okso-4-morfolinyl]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid (7,8 g, 7,1 mmol) i eddiksyre (100 ml) ble det tilsatt sølvacetat (4,0 g, 24 mmol). Blandingen ble rørt og tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Blandingen ble deretter filtrert for å fjerne uorganiske salter som ble vasket med eddiksyre (50 ml) fulgt av etylacetat (100 ml) . Filtrat og vaskevæsker sammen ble konsentrert til tørrhet. Den resulterende rest ble på ny løst opp i etylacetat (200 ml). Etyl-acetatoppløsningen ble vasket etter tur med vann (3 x 50 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (3 x 50 ml) og vann (3 x 50 ml). Tørring over vannfritt natriumsulfat fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ga det urene produkt som et lys brunt fast stoff (7,2 g). Rensing ved kolonnekromatografering over silikagel med bruk av et gradientsystem av etylacetat/heksan til utvasking, ga N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-[3-((acetyloksy)-metyl)-5-okso-4-morfolinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et amorft fast stoff (5,36 g, 73% utbytte), sm.pkt 210-212°.

Eksempel 12d

N. N'- bis( 2. 3- dihydroksypropvl)- 5- f3-( hydroksymetyl)- 5- okso- 4- morfolinyl]- 2 , 4, 6-trii od- 1, 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-[3-((acetyloksy)-metyl)-5-okso-4-morfolinyl]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid (5,15 g, 5 mmol) i vannfri metanol (100 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriummetoksyd, tilberedt fra natrium (25 mg) og vannfri metanol (5 ml) , og blandingen ble rørt i 3 timer. Oppløsningens pH ble justert til 7 ved langsom tilsetning av Dowex-50 (H<+>)-resin og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og ga det urene produkt (3,85 g) som et hvitt fast stoff. Materialet ble løst opp i vann (40 ml) og fylt på en kolonne med CHP-20 diaion-resin. Kolonnen ble først vasket ut med vann (IL) og deretter med en trinnvis gradient av etanol i vann (1-8%). Fraksjonene som inneholdt det rene produkt ble samlet og oppløsnings-midlene fjernet i vakuum og dette ga N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy)propyl]-5-[3-( (acetyloksy) -metyl) -5-okso-4-morfolinyl]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et hvitt mikrokrystallinsk fast stoff (2,45 g, 60% utbytte, 99% renhet). Omkrystallisering fra etanol/isopropanol (95/5) ga en analytisk prøve som et hvitt fast stoff, sm.pkt. 227-230°.

Eksempel 13

N. N'- bis( 2, 3- dihydroksypropvl)-5-(2-okso-l-piperidinyl)- 2. 4. 6- triiod- l. 3-benzendikarboksamid

Eksempel 13a

N, N'- bis r 2, 3- bis( acetyloksy) propyl1- 5- f( 5- klor-

<*> l- okso- pentyl) aminol- 2. 4. 6- triiod- l. 3-benzendikarboksamid

5-klorpentanoylklorid (5,1 g, 33 mmol) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av N,N'-bis[2,3-bis(acetyloksy) propyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (20,5 g, 23 mmol) i N,N'-dimetylacetamid (75 ml) ved 0-5°. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 5° i 1 time og deretter ved romtemperatur i 30 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble løst opp i etylacetat (250 ml). Opp-løsningen ble vasket med vann (2 x 50 ml), fulgt av mettet vandig NaCl (50 ml), og deretter tørret over vannfritt natriumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga N,N'-bis-[2,3-bis(acetyloksy)-propyl]-5-[(5-klor-l-oksopentyl)-

amino]-2,4, 6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et hvitaktig luftig faststoff (22,1 g, utbytte 97%, renhet 98,5%).

Eksempel 13b

N, N'- bis f 2, 3- bis( acetyloksy) propyl]- 5-( 2- okso-1- piperidinvl)- 2, 4. 6- triiod- l. 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis(acetyloksy)propyl]-5-[(5-klor-l-oksopentyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (23,8 g, 24 mmol) i dimetylacetamid (200 ml) ble det tilsatt pulverisert vannfritt kaliumkarbonat (16,5 g, 120 mmol) og blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum og dette ga et brunt luftig fast stoff (23 g, renhet 96,7%, urenset utbytte 99%). Rensing av dette materialet ved kolonne-kromatografering over silikagel ga rent N,N'-bis[2,3-bis-(acetyloksy)propyl]-5-(2-okso-l-piperidinyl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som et hvitt luftig fast stoff (20,1 g, renhet 99%, utbytte 87%, sm.pkt. 130-134° (hvite nåler fra aceton/heksan).

Eksempel 13c

NfN' - bis( 2. 3- dihydroksypropyl)- 5-( 2- okso- l- piperi-dinyl) - 2, 4, 6- triiod- l. 3- benzendikarboksamid

Til en oppløsning av N,N'-bis-[2,3-bis(acetyloksy)-propyl]-5-(2-okso-l-piperidinyl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (17,2 g, 18 mmol) i vannfri metanol (100 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriummetoksyd, tilberedt ved å løse opp 4 8 mg natrium i 2 ml metanol. Blandingen ble rørt i 4 timer og pH i oppløsningen justert til 7 ved tilsetning av AG 50W-X8 (H+<->form). Resinet ble filtrert fra og filtratet avfarget ved behandling med aktivkull og igjen filtrert. Det klare fargeløse filtratet ga ved fjerning av oppløsnings-midlet, det urene produkt som et hvitt fast stoff (14,3 g, renhet 99%), som på ny ble løst opp i vann (100 ml) og renset ved lavtrykks revers-fase-kolonnekromatografering over CHP-2 0 diaion-resin. Fraksjonene som inneholdt det rerie produkt ble samlet og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og dette ga N,N-bis(2,3-dihydroksypropyl)-5-(2-okso-l-piperidinyl)-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid som et hvitt krystallinsk fast stoff (11,95 g, utbytte 84,5%,

renhet 99,9%, sm.pkt. 214-219°).

Claims (3)

1. Nye forbindelser, karakterisert ved at de har formelen der Y er en enkelbinding, -CH2CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2- eller Ri °9 R2 er like eller forskjellige og er mono-, di- eller trihydroksy-laver-alkyl, R5 er hydrogen, monohydroksy-lavere-alkyl eller OH, og m er 0 eller 1, med det forbehold at ingen metylen-karbonatomer i den heterocykliske ring er tilknyttet både et nitrogen- og et oksygenatom, med det ytterligere forbehold at når Y er en enkelbinding, er m ikke 0.

2. Ny forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen:

3. Radiologisk kontrastmiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge et av kravene 1 og 2.