KR0160981B1 - 신규 비이온성 방사선 조영제 - Google Patents

신규 비이온성 방사선 조영제 Download PDF

Info

Publication number
KR0160981B1
KR0160981B1 KR1019900019274A KR900019274A KR0160981B1 KR 0160981 B1 KR0160981 B1 KR 0160981B1 KR 1019900019274 A KR1019900019274 A KR 1019900019274A KR 900019274 A KR900019274 A KR 900019274A KR 0160981 B1 KR0160981 B1 KR 0160981B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
bis
compound
benzenedicarboxamide
oxo
triiodo
Prior art date
Application number
KR1019900019274A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910009655A (ko
Inventor
에스. 랑가나탄 라마샨드란
아루나샬램 탕가벨
아르. 마리넬리 에드먼드
필라이 래드하크리쉬나
Original Assignee
엔. 토모브
브라코 인터내쇼날 비. 브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엔. 토모브, 브라코 인터내쇼날 비. 브이. filed Critical 엔. 토모브
Publication of KR910009655A publication Critical patent/KR910009655A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0160981B1 publication Critical patent/KR0160981B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기식[Ⅰ]의 신규 비이온성 방사선 조영제를 제공하며, 이 조영제는수용성이고, 바람직한 저삼투성을 갖는다.
식 중, Y는 단일 결합, -CH2CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -N-CH2-, CH2N-,, -CH2-, -O-, 또는 -N-이고,
R1및 R2는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
이고,
R3및 R4는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 수소원자, 메틸기 또는 -CH2CH2OH이고,
R5는 수소원자, 알킬기, -CH2CH2OH-, -CH2OH 또는 -OH이고,
R6는 알킬기, -CH2CH2OH-, -CH2OH, -OH 또는 수소 원자인데, R5와는 동일하거나 상이할 수도 있고,
m은 0 또는 1이되,
단, 헤테로시클릭 고리의 메틸렌 또는 메틴기의 탄소 원자는 질소 및 산소 원자 모두에 결합하지 않으며, Y가 단일 결합일 때, m은 0이 아니다.

Description

신규 비이온성 방사선 조영제
본 발명은 수용해성이 바람직하고 삼투성이 낮은 신규 비이온성 방사선 조영제에 관한 것이다. 이 신규 화합물은 5-아미노-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠카르복실산 부분의 유도체로, 여기서 5-아미노의 질소원자는 4, 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리의 일부이다.
헤테로시클릭 고리 및 요오도벤젠 부분을 갖는 이온성 조영제는 이미 문헌에 기재되어 왔다. 예컨대, 문헌[Amer. J. Pharm. 제100권 제374호(1928)]에는 요오도프탈레인이 기재되어 있다. 미합중국 특허 제 2, 776, 241호에는 헤테로시클릭 다리를 갖는 이합체를 기재하고 있고, 동 제 3, 306, 927호에는 헤테로시클을 반대 이온으로서 기재하고 있으며, 동 제2, 750, 393호에는 이온성 콜레시스토파크를 기재하고 있다. 또한 영국 특허 제 1, 191, 015호에는 3, 5-디아미노-벤조산을 기재하고 있고, 미합중국 특허 제 4, 066, 743호 및 동 제 4, 250, 113호에는 각각 5-아미노-이소프탈산 및 3-이미노벤조산을 기재하고 있다.
당에테르류, 아실아미드류 또는 아미노당류와, 케토형 당으로부터 유도된 전환 아미드를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 갖는 비이온성 조영제는 선행 기술에 기재되어 있다.
본 발명의 신규 방사선 조영제는 하기식(Ⅰ)로 나타낸다.
식 중, Y는 단일 결합, -CH2CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -N-CH2-, CH2N-,, -CH2-, -O-, 또는 -N-이고,
R1및 R2는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 하기 구조식의 기 중에서 선택되고,
R3및 R4는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 수소원자, 메틸기 또는 -CH2CH2OH이고,
R5는 수소원자, 알킬기, -CH2CH2OH-, -CH2OH 또는 -OH이고,
R6는 알킬기, -CH2CH2OH-, -CH2OH, -OH 또는 수소 원자인데, R5와는 동일하거나 상이할 수도 있고,
m은 0 또는 1이되,
단, 헤테로시클릭 고리의 메틸렌 또는 메틴기의 탄소 원자는 질소 및 산소 원자 모두에 결합하지 않고, Y가 단일 결합인 경우, m은 0이 아니다.
상기 알킬기는 메틸, 에틸 및 프로필기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6탄화수소기를 의미한다.
상기 식(Ⅰ)로 나타내는 모든 화합물은 분자량이 780 내지 835이고, 단량체 단위당 히드록시기를 4-6개 가지며, 3급 질소 원자를 1 또는 2개 가진다. 3급 원자를 1개 갖는 화합물이 바람직하다. 이와 같은 특성을 갖는 화합물은 신규 비이온성 조영제로서 적합하며, 이 조영제는 저독성, 고도의 화학적 안정성, 화학 합성시의 용이성, 조영제의 농축 수용액의 저점성 및 저삼투성과 같은 특성을 나타낸다.
치환 및 비치환된 하기 기는 상기 식(Ⅰ)의 벤젠 고리의 제5위치와 결합되는 헤테로시클을 나타낸다.
상기 식 E 및 F로 나타내는 헤테로시클은 Y가인 경우에 포함됨에 유의해야 한다. 바람직한 헤테로시클은 피롤리딘-2-온, 모르폴린-3-온, 피페리딘-2-온 및 옥사졸리단-2-온이며, 가장 바람직한 헤테로시클은 히드록시 및 히드록시메틸로 치환된 피롤리딘-2-온 고리이다.
상기 식(Ⅰ)의 화합물 중 헤테로시클릭기가 4-히드록시메틸로 치환된 옥사졸리디닐인 화합물의 제조 예를 다음 반응도에 나타낸다.
상업적으로 입수 가능한 화합물 IA를 묽은 염산 용액 중에서 이염화 요오도나트륨과 같은 화합물로 요오도 첨가 반응을 행하여 5-아미노-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복실산(화합물 Ⅱ)를 얻었다. 이와 같이 하여 얻는 화합물 Ⅱ는 순수한 염화티오닐로 염소 첨가 반응을 행하여 대응하는 비스-염화물(화합물 Ⅲ)을 얻었다. 이어서, 이 화합물 Ⅲ을 1-아미노-2, 3-프로판디올(화합물 Ⅳ)로 아미드화하여 이소프탈아미드(화합물 Ⅴ)를 얻었다. 이어서, 이 화합물 V는 피리딘 중에서 무수아세트산을 이용해 선택적 O-아실화를 행하여 5-아미노-N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드(화합물Ⅵ)를 얻었다. 아세트산에틸 중에서 60℃에서 16시간 동안 화합물 VI를 톨루엔 중의 포스겐 용액으로 처리하여 아미노-데할로겐화함으로써 대응하는 이소시아네이트(화합물Ⅶ)로 전환시켰다. 이 반응이 완료했을 때, 반응하지 않은 채 잔존하는 과량의 포스겐 및 반응시 방출된 염화수소를 함유하는 용매를 중류하여 제거했다. 여전히 잔존하는 극소량의 산은 아세트산에틸과의 공(共)증류법을 반복 실시하여 제거했다.
실온에서 하룻밤동안 아세트산에틸 중에서 염화제일 구리 또는 아세트산페닐수은과 같은 촉매 존재하에 상기 조 이소시아네이트(화합물 Ⅶ)에 글리시돌을 첨가하여 옥시라닐메틸[3, 5-비스[[[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]아미노]카르보닐]-2, 4, 6-트리요오도페닐]카르바메이트(화합물 Ⅷ)를 얻었다.
글리시딜카르바메이트(화합물 Ⅷ)의 염기성 용액을 75℃에서 30분 동안 가열함으로써 분자내 고리화 반응이 행해졌고, 메탄올 수용액으로부터 결정화시켜 단 하나의 생성물인 N, N'-비스[2, 3비스(아세틸옥시)프로필]-5[(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드(화합물 Ⅸ)를 얻었다.
테트라아세테이트(화합물 Ⅸ)를 메탄올 중에서 나트륨메톡시드로 처리하여 아세틸을 제거한 후, Dowex-50-(H+)수지로 중화시키고, 활성탄으로 탈색시켜 N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드(화합물 Ⅹ)를 얻었다. 이 생성물을 탈염시켜, 저압 역상 칼럼크로마토그래피로 정제했다. 물 또는 이소프로판을 수용액으로부터 결정화하여 화합물(Ⅹ)를 얻었다.
제5위치가 아닌 다른 위치에서 치환된 피롤리딘-2-온 유도체는 다음 반응도 A에 의해 제조된다.
아미드(화합물 XI)를 ω-할로-산 할라이드와 반응시켜 아닐리드(화합물 XII)를 얻은 후, 화합물 XII를 고리화반응에 의해 피롤리딘-2-온(화합물 VIII)으로 전환시킨다.
한편, 제5위치가 히드록시메틸로 치환된 피롤리딘-2-온 유도체는 화합물 XI를 치환된 불포화 산클로라이드로 처리하여 치환된 불포화 아닐리드(하기 화합물 XIV)로 전환시키고, 이 화합물 XIV는 염기성 조건하에서 N-요오도숙신이미드와 같은 요오도화제로 처리하여 할로늄 중간체를 경유하는 분자내 고리화 반응에 의해 대응하는 할로-메틸피롤리딘-2-온(하기 화합물XV)을 얻는다.
이 고리화 반응에서 염기성 조건은 피롤리딘-2-온(화합물 XV)을 제공하기 위한 N-함유 고리 형성을 상당히 중진 하므로 필요하다. 염기가 없는 경우에는 O-고리화가 우세하게 촉진되어 불필요한 2-이미노-테트라히드로푸란 유도체를 얻게 된다. 치환체 R1, R2, R3및 R4가 아세틸옥시기를 함유하는 경우에는, 염기성 조건이 사용되므로 이러한 고리 형성 시에 보호되지 않으며, 이 아세틸기는 고리화한 생성물을 피리딘 중에서 무수아세트산으로 처리함으로써 다시 도입된다.
화합물 XV는 당업계에 공지된 방법에 의해 아세틸옥시 유도체를 경유하여 대응하는 히드록시 유도체로 전환시킬 수 있다.
상기 식(I)의 화합물 중 헤테로시클기가 아제티딘-2-온인 화합물은 화합물 XI를 적절히 치환된 불포화 산클로라이드로 처리하여 치환된 불포화 아닐리드(하기 화합물 XVI)를 얻음으로써 제조된다:
화합물 XVI을 염기성 조건하에서 N-요오도숙신이미드로 처리하여 할로늄 중간체를 경유하는 분자내 고리화 반응에 의해 대응하는 할로화합물(하기 화합물 XVII)를 얻는다.
이 고리화 반응에서는 3-할로피롤리디논을 얻을 가능성도 존재하며, 이로 인해 또 다른 할로 치환 피롤리디논을 합성한다.
화합물 XVII는 당 업계에 공지된 방법에 의해 대응하는 아세틸옥시 화합물을 경유하여 대응하는 히드록시 유도체로 전환시킬 수 있다. 불포화 아닐리드(화합물 XVI)는 요오도 또는 N-요오도숙신이미드로 처리하기 전에 대응하는 실릴-이미데이트(하기 화합물 XVIII)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 경쟁적인 O-함유 고리 형성 반응 없이, 상기한 N-함유 고리 형성 반응에 의해 고리가 형성될 것이다.
상기 식(I)의 화합물 중 헤테로시클릭기가 피페리딘-2-온인 화합물은 화합물 XI를 디메틸아세트아미드와 같은 적절한 용매 중에서 적절히 치환된 브롬화 브로모펜타노일(하기 일반식 XIX)과 반응시켜 대응하는 아닐리드(하기 화합물 XX)를 얻고, 이 화합물 XX를 디메틸아세트아미드와 같은 적절한 용매 중에서 탄산 칼륨과 같은 염기로 처리하여 소정의 피페리딘-2-온(하기 화합물 XXI)을 얻음으로써 제조한다.
화합물 XXVI의 R5또는 R6가 히드록실 또는 히드록시메틸인 경우에는 R5또는 R6를 대응하는 아세테이트 또는 에테르의 형태로 보호한 후, 궁극에 가서는, 통상의 방법에 의해 보호기를 제거한다. 피페리딘-2-온 고리의 할로 치환체는 아세트산 중에서 아세트산은으로 처리하거나 또는 적절한 용매 중에서 아세트산 테트라에틸암모늄으로 처리하여 아세틸옥시기로 전환시킬 수 있다. 이 아세테이트는 메톡시화나트륨 존재하의 메탄올성 수산화나트륨 수용액 또는 메탄올에 의한 가용매화 반응에 의해 화합물 XXI(여기서, R5및(또는) R6는 히드록시 또는 CH2OH)로 전환시킬 수 있다. 예컨데, 디브로모-아닐리드(하기 화합물 XXII)는 고리를 형성하여 3-브로모-피페리딘-2-온(하기 화합물 XXIII)으로 전환시킬 수 있다.
화합물 XXIII의 브로모 부분은 상기 방법에 의해 아세테이트로 전환시킨 후, 대응하는 히드록시 화합물로 전환시킬 수 있다.
화합물 XXII의 제조시 사용되는 브롬화 2,5-디브로모펜타노일은 적린 존재 하에 δ-발레로락톤을 염소로 처리하여 제조한다. 브롬화 2, 5-디브로모펜타노일을 화합물 XI와 축합시켜 화합물 XXII를 제조한다.
상기 식(I)의 화합물 중 헤테로시클릭기가 모르폴린-3-온인 화합물은 디메틸아세테이트아미드 중에서 화합물 XI를 염화 β-클로로에톡시아세틸과 같은 β-클로로에톡시아세틸 할라이드와 반응시켜 아닐리드(하기 화합물 XXIV)를 얻음으로써 제조한다. 이 화합물 XXIV는 염기성 조건하의 고리화 반응에 의해 모르폴린-3-온 유도체(하기화합물 XXV)로 전환된다.
화합물 XXV에서 R5및 R6가 수소 원자가 아닌 화합물을 제조하는 경우에는, 적절히 치환된 β-클로로에톡시아세틸 할라이드를 사용한다.
별법으로서, 치환 알릴옥시아세틸(하기 화합물 XXVI)과 화합물 XI를 축합시켜 아닐리드(하기 화합물 XXVII)를 얻고, 이 화합물 XXVII를 염기성 조건하에서 N-요오도숙신이미드로 처리하는 분자내 할로락탐화에 의해 대응하는 할라이드(하기 화합물 XXVIII)로 전환시킨다.
이와 같은 방법에 의해, 제3위치에서 분지쇄로서 할로메틸 치환체를 갖는 모르폴린-5-온 유도체를 제조한다. 염기성 조건은 불필요한 O-함유고리 형성에 의한 중간체의 생성을 피하기 위해 필요하다. 메톡시드화 나트륨 존재 하에서는 N-함유고리 형성이 O-함유고리 형성보다 약 95 : 5의 정도로 우세하다. 치환체 R1, R2, R3아세트산으로 처리함으로써 다시 도입된다.
화합물 XXVII의 아미드기의 산소가 상기 고리화 반응에 참여하는 것을 방지는 또 다른 방법은 에스. 냅(S. Knapp)의 Tetrahedron Letters 제26권 제1803페이지(1985)에 기재된 바에 의해 아미드 관능기를 실릴 유도체로 전환시키는 것이다.
아세트산 중에서 화합물 XXVII를 아세트산은으로 가아세트산 분해하여 대응하는 아세틸옥시 유도체를 얻는다. 이 아세테이트를 메탄올 중의 나트륨메톡시드로 가용매화하거나 또는 메탄올성 수산화나트륨 수용액으로 가용매화하여 히드록시메틸 모르폴리논 유사체(하기 화합물 XXIX)를 얻을 것이다.
상기 식(I)의 화합물 중 헤테로시클릭기가 피리미딘-2-온인 화합물은 화합물 XI를 적절히 치환된 할로이소시아네이트(하기 화합물 XXX, 여기서 X는 클로로 또는 브로모임)와 반응시켜 하기 화합물 XXXI을 얻는다. 이 화합물 XXXI는 염기 존재하의 고리화 반응에 의해 소정의 피리미딘-2-온 유사체(하기 화합물 XXXII)로 전환시킨다.
상기 식(Ⅰ)의 화합물 중 헤테로시클릭기가 피페라진-2, 5-디온인 화합물은 화합물 XI를 하기 화합물 XXXIII와 반응시켜 하기 화합물 XXXIV를 얻음으로써 제조할 수 있다. 이 화합물 XXXIV의 보호기를 제거한 다음 염화 클로로아세틸과 반응시킨 후, 분자내 고리화 반응을 행해 소정의 피페라진-2, 5-디온(하기 화합물 XXXV을 얻을 수 있다.
상기 식(Ⅰ)의 화합물 중 헤테로시클릭기가 옥사진-2-온인 화합물은 화합물 XI를와 반응시켜 하기 화합물 XXXVI를 얻음으로써 제조할 수 있다. 이 화합물 XXXVI를 아세트산페닐수은 존재 하에 1-히드록시-2-(테트라히드로피론-2-일)-옥시-3-클로로프로판으로 처리하여 카르바메이트(하기 화합물 XXXVII)을 얻는다. 이 화합물 XXXVII은 피리딘 중에서 가열하거나 또는 적절한 용매 중에서 수소화나트륨으로 처리함으로써 고리화하여 1, 3-옥사진-2-온으로 된다. 테트라히드로피라닐기는 촉매량의 p-톨루엔 술폰산 존재 하에 메탄올과 함께 교반하여 제거함으로써 소정의 옥사진-2-온(하기 화합물 XXXVIII)을 얻는다.
1-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일)옥시-3-클로로프로판은 다음 반응도에 의해 제조할 수 있다. 즉 에피클로로히드린을 촉매량의 삼염화철 존재 하에 아세트산과 반응시켜 1-아세틸옥시-3-클로로프로판-2-올과 2-아세틸옥시-3-클로로프로판-1-올(주성분)의 혼합물을 얻는다. 이 혼합물을 p-톨루엔술폰산 존재 하에 25℃에서 5시간 동안 디히드로피란으로 처리하여 1-아세틸옥시-2-(테트라히드로피란-2-일)-옥시-3-클로로프로판과 1-(테트라히드로피라닐옥시)-2-아세틸옥시-3-클로로프로판의 혼합물을 얻는다. 이 혼합물을 25℃에서 메탄올 수용액과 탄산칼륨을 급속도로 교반한 혼합물에 첨가한 후, 2시간 동안 교반했다. 메탄올을 증발시키고, 추출 및 건조시켜 1-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일)옥시-3-클로로프로판과 1-(테트라히드로피란-2-일)옥시-2-히드록시-3-클로로프로판의 혼합물을 얻고, 소량의 불순물은 증류에 의해 보다 더 휘발성인 에폭시 화합물로 전환하므로, 이 혼합물을 진공 분별증류하여 순수한 1-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일)-옥시-3-클로로프로판을 얻는다.
한편, 4-히드록시메틸 치환 옥사지논은 화합물 XXXVI을 아세트산 페닐수은 존재 하에 적절히 치환된 3, 4-에폭시부탄-1-올(하기 화합물 XXXIX)과 반응시켜 카르바메이트(하기 화합물 XL)를 얻는다. 이 화합물 XL을 피리딘 중에서 가열하여 대응하는 옥사진-2-온(하기 화합물 XLI)을 얻게 된다.
상기 식(Ⅰ)의 화합물 중 헤테로시클이 이미다졸린-2-온인 화합물은 화합물 XXXVI를 알릴아민 또는 알릴아미드와 반응시켜 하기 화합물 XLII를 얻음으로써 제조할 수 있다.
여기서, R7은 수소 원자, 저급 알킬 또는 아세틸기이고, R8및 R9는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, R7, R8및 R9중 1개만이 저급 알킬기일 수 있다.
혼합형 우레아(화합물XLII)는 혼합형 아실-우레아(화합물 XLII에서 Rn=인 경우)에서처럼 트리플산트리메틸실릴로 실릴화하여 대응하는 O-실릴화 유도체를 얻고, 이 유도체를 N-요오도숙신이미드 또는 요오도로 처리하여 대응하는 요오도메틸이미다졸린-2-온(하기 화합물XLIII 및 XLIV)을 제조한다.
아세트산은/아세트산 또는 아세트산테트라에틸암모늄을 이용하여 화합물 XLIII 및 XLIV를 가아세트산 분해하여 대응하는 아세틸옥시메틸 화합물을 얻는다. 이 화합물의 아세틸기를 제거하여 소정의 상기 식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R7은 H 또는 CH3임)을 얻게 된다.
상기 식(Ⅰ)의 화합물 중 헤테로시클이 피페라진-2-온인 화합물은 화합물 XI를 하기 화합물 XLVI과 반응시켜 하기 화합물 XLVII를 얻음으로써 제조할 수 있다. 이화합물 XLVII를 염기 존재하의 고리화하여 소정의 피페라진-2-온 유사체(하기 화합물 XLVIII)를 얻는다.
비(非)시클릭 신톤(synthon)(화합물XLVI)은 당 업계에 공지된 방법으로 제조하며, 다음 반응도에 나타냈다.
본 발명의 화합물은 혈관 조영술, 요로 조영술, 관절 조영술과 같이 방사선 불투과성 수용성 화합물을 필요로 하는 대부분의 분야에서 응용하기 적절하며 또한 뇌척수액을 함유하는 체강을 가시화하기에 적합하다. 본 발명 화합물을 그 수용액의 점성을 증가시키는 첨가제와 함께 제제하면 기관지 조영술 및 자궁난관 조영술에 유용하게 사용할 수 있다.
특히, 본 발명의 방사선 불투과성 화합물은 심장혈관계의 가시화 및 뇌혈관 조영술용 수성 조성물의 활성 성분으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 비이온성이므로, 신경근 조영술, 뇌실 촬영술 및 척수조영술과 같이 뇌척수액을 함유하는 체강의 가시화에 적절하다.
상기 분야에 응용하기 위한 수성 조성물은 본 발명의 화합물 1종을 함유하거나 또는 매우 순수한 화합물인 경우에는 1종 이상을 함유하는 조성물로서 제제할 수 있다.
본 발명의 방사선 불투과성 조성물은 총 용액 100ml당 본 발명의 화합물 15g이상 즉, 총 용액 1ml당 50-약 500mg의 요오도를 함유하는 수용액이다. 일반적으로는, 이보다 더 농축된 용액이 바람직하고, 이 수용액은 일반적으로 공지된 방법에 의해 응용하고, 가시화하고자 하는 체강의 종류에 따라 선택한다. 혈관 조영술에서는, 이 수용액을 주사하거나, 또는 도관, 특히 혈관내로 주입한다. 요로조영술에서는 정맥내 주사로 주입한다. 척수 조영술 및 신경근 조영술에서는 요추 천자 또는 수오시피탈(suoccipital)천자에 의해 주입한다. 일반적으로, 필요한 용액량은 척수 조영술, 신경근 조영술 및 뇌실 촬영술 각각에 대해 5-15ml, 3-5ml, 1-2ml이다.
본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 X선 조영제용 조성물은 염 형성성분 또는 가용화 성분이 필요치 않으므로 매우 간단한 방법으로 제조한다. 실시예 1-6의 화합물 중 임의 1종을 멸균 조건하에서 2차 증류수 필요량 중에 용해할 수 있으며, 이와 같이 하여 얻은 용액을 즉시 바이알 중에 넣고 멸균한다. 본 발명의 화합물은 통상적인 멸균 기간(120℃에서 30분 또는 100℃에서 60분)동안 멸균 온도에서 분해되지 않는다.
본 명세서의 신규 헤테로시클을 기재로 하는 비이온성 조영제는 현재 입수 가능한 조영제가 갖지 못하는 개선된 특징을 가진다. 본 발명 화합물이 갖는 고도의 안정성 때문에 오토클레이브법에 의해 조성물을 멸균하는 동안 유기 완충제 또는 이산화탄소 비등수(沸騰水)의 사용이 불필요하게 된다.
본 명세서의 신규 헤테로시클을 기재로 하는 비이온성 조영제는 내용성, 수용성, 안정성, 삼투성, 점성 등 혈관 조영술 및 요로 조영술에 있어서 중요한 인자에 대해 우수한 특성을 가진다는 것을 발견했다.
또한 실시예 8의 화합물은 항응고성을 나타낸다. 이러한 항응고성은 혈관 조영술에 사용되는 비이온성 X선 조영제에 있어서 필요한 특성이다. 또한, 기타 다른 상기 식(Ⅰ)의 화합물도 이와 같은 항응고성을 가질 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 예를 든 것이며, 본 발명에 제한을 두지는 않는다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.
[실시예 1]
[N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 1a]
[[3, 5-비스-[[[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]아미노]카르보닐]-2, 4, 6-트리요오도페닐]카르밤산, 옥시라닐메틸에스테르]
아세트산에틸 300ml중에 5-아미노-N, N'-비스[2, 3-비스-(아세틸옥시)프로필-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 30.00g(0.034mmole)을 용해한 용액에 톨루엔 중에 포스겐 170ml(0.34mmole)를 용해한 2M용액을 첨가했다. 이 혼합물이 들어있는 플라스크를 고무마개로 막고 철사로 단단히 묶었다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반했다.
온도를 85-90℃로 서서히 승온시켜서 아세트산에틸 및 톨루엔을 진공 제거했다. 용매들을 제거한 후, 그 잔분에 아세트산에틸 150ml를 첨가한 후, 서서히 증류시켜 아세트산에틸을 제거했다. 이 과정을 2회 반복했다. 이소시아네이트 생성물을 함유하는 잔분을 1시간 동안 진공 건조시켰다. 이와 같이하여 얻은 무색 고체인 조 이소시아네이트를 아세트산 에틸 350ml 및 글리시돌 5.4g(0.07mmole) 중에 재용해시키고, 이 용액에 아세트산페닐수은 300mg을 실온에서 교반하면서 첨가했다. 이 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 여과하여 용해되지 않은 채 잔존하는 불순물을 제거하고, 여액에는 물 200ml를 첨가했다. 유기층을 분리한 후, 유기층을 물(2×100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, 건조시켜 용매를 제거하여, 거의 무색의 고체로서 글리시딜카르바메이트 32.00g을 얻었다. 이 고체를 아세트산에틸 150ml중에 용해한 용액에 헥산 10ml를 첨가하고, 냉장고에서 하룻밤동안 방치했다. 이와 같이하여 얻은 고체를 여과하여 걸러내어, 건조시켜 결정성 고체로서 글리시딜카르바메이트 21.6g을 얻었다. 모액을 상기한 방법에 의해 농축시켜 얻은 고체를 결정화하여 추가로 6.3g의 생성물을 얻었다. 이와 같이하여 얻은 결정성 고체를 모두 모아서, 아세트산에틸 100ml와 헥산 10ml의 혼합물에서 다시 재결정시켜 순수한 옥시라닐메틸[3, 5-비스-[[[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]아미노]카르보닐]-2, 4, 6-트리요오도페닐]카르바메이트를 백색 결정성 분말로서 25.6g얻었다(수율=76.5%). 융점=142-145℃.
[실시예 1b]
[N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
실시예 1a의 옥시라닐메틸에스테르 30.00g(0.03mmole)을 금방 증류시킨 무수 피리딘 300ml중에 용해한 용액을 75℃에서 가열했다. 2.5시간 이내에 반응이 완결되었음을 확인했다. 50℃의 회전 증발기중에서 이 반응 혼합물로부터 피리딘을 제거하고, 여전히 잔존해있는 피리딘은 그 잔분을 톨루엔 100ml와 2회 공(共)증발시켜 제거했다. 이와 같이하여 얻은 고체를 아세트산에틸 100ml 중에 용해한 후, 톨루엔 200ml에 부어 넣음으로써 침전시켰다. 침전된 고체를 여과하여 걸러내고, 건조시켜 백색 분말을 얻었다. 이 생성물을 수성메탄올로부터 결정화시켜 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 무색 침상 물질로서 얻었다. 상기 침전물을 여과해낸 모액으로부터 추가로 4.6g의 생성물을 얻었다. 총수율=75%, 융점=278-280℃.
[실시예 1c]
[N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐] -2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
무수 메탄올 180ml중에 실시예 1b의 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 18.00g(0.0184mmole)을 용해한 용액에 메톡시화 나트륨 1.08g(0.02 mmole)을 메탄올 중에 용해한 용액을 첨가하여, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 이 용액에 도웩스(Dowex)-50(H+) 수지를 용액의 pH가 거의 7.00으로 감소할 때까지 첨가했다. 용액을 여과하여 수지를 걸러내고, 회전 증발기 중에서 메탄올을 제거하여 얻은 시럽상 물질을 물 150ml중에 용해했다. 이 용액을 다르코(Darco) 200mg과 함께 15분 동안 끓여 탈색시켰다. 이 용액을 여과하여 용매를 제거함으로써 무색 유리질 물질을 얻었다. 이 유리질 물질을 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 순도 99.67%의 생성물 14.1g(수율=95%)을 얻었다.
이 생성물을 CHP-20 수지를 사용하여 저압 역상 칼럼 크로마토그래피법에 의해 더 정제하여 백색 분말상 생성물 4.7g을 얻었다. 이 분말상 물질의 HPLC분석으로부터 상기 정제 과정에서 소수성 불순물만이 제거되었음을 알았다. 하지만, 상기 분말상 물질을 물로부터 결정화하여 친수성 불순물을 제거함으로써 순수한 N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 4.15g(수율=99.86%)을 백색의 미세한 침상물질로서 얻었다. 융점=315-320℃.
(d.)또한, 이소프로판올과 물의 혼합물로부터 재결합시켰다.
[실시예 2]
[N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-[(R)-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐] -2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 2a]
[[3, 5-비스-[[[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]아미노카르보닐]-2, 4, 6-트리요오도페닐]카르밤산, s-옥시라닐메틸에스테르]
아세트산에틸 50ml중에 5-아미노-N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 8.10g(0.0093mmole)을 용해한 용액에 포스겐(Fluka AG 제품) 55ml(0.110mmole)을 톨루엔 중에 용해한 2M 용액을 첨가했다. 이 반응 혼합물이 들어 있는 플라스크를 고무마개로 막고, 철사로 단단히 묶었다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 교반했다. 18시간 이내에 반응이 완결하여 이소시아네이트가 생성되었음을 관찰했다. 아세트산에틸 및 톨루엔을 80℃진공하에서 제거했다. 이 용매를 제거한 후, 그 잔분에 아세트산에틸 100ml를 첨가하고, 서서히 증류시켜 아세트산에틸을 제거했다. 이 과정을 2회 반복했다. 증류물을 제거하고, 생성물을 함유하는 잔분을 1시간 동안 진공 건조시켰다. 이와 같이하여 얻은 베이지색 고체인 이소시아네이트를 아세트산에틸 350ml 중에 재용해한 후, s-글리시돌(광학적 순도=84.6% ([α]D측정법에 의함)) 1.4ml(0.021mmole) 및 아세트산페닐수은 0.145g으로 처리했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 이와 같이하여 얻은 엷은 노란색 용액에 물 100ml를 첨가하여, 유기층을 분리해내고, 잔존하는 소량의 불용성 물질을 여과하여 제거했다. 유기층을 물(2×350ml) 및 염수(1×100ml)로 세척한 후, 건조시켜 용매를 제거하여, 베이지색 고체인 조 카르바메이트 9.00g을 얻었다. 이 고체를 아세트산에틸 20ml 중에 용해하여, 이 용액을 다시 여과했다. 용매를 제거하여 얻은 잔분을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여 [3, 5-비스-[[[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]아미노카르보닐]-2, 4, 6-트리요오도페닐]카르밤산, s-옥시라닐메틸에스테르 5.05g(수율=60%)을 무색 유리질 고체로서 얻었다. 융점=115-118℃.
[실시예 2b]
[N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[4-(R)-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
금방 증류시킨 무수 피리딘 25ml중에 실시예 2a의 s-옥시라닐메틸에스테르 2.45g(0.025mmole)을 용해한 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열했다. 회전 증발기에서 용액 중의 피리딘을 제거한 잔분을 톨루엔(3×20ml)과 공증발시켰다. 이와 같이하여 얻은 오렌지색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[4-(R)-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 무색 유리질 고체로서 1.68g(수율=68.6%)얻었다.
[실시예 2c]
[N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[4-(R)-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
실시예 2b의 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[4-(R)-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 0.410g(0.51mmole)을 무수메탄올 7ml 중에 용해한 용액에 메탄올 중에 나트륨메톡시드 1.18ml를 용해한 1M 용액을 첨가하여, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 회전 증발기에서 용액중의 메탄올을 제거하야 얻은 백색 잔분에 물 8ml를 첨가하여 재용해시켰다. 이 용액에 도웩스-50(H+)을 용액의 pH가 약 7.0으로 감소될 때까지 분할 첨가하였다. 용액으로부터 도웩스-50 수지를 여과하여 걸러내고, 회전 증발기에서 물을 제거하여 얻은 백색 고체를 60℃에서 P2O5상에서 진공 건조시켰다. 이와 같이하여 얻은 고체(0.350g)를 물 0.5ml 중에 재용해시키고, 라세미체의 아주 조그마한 결정으로 시딩(seeding)하여, 하룻밤동안 방치했다. 결정화된 생성물을 여과하여, 냉수로 세척하고, P2O5상에서 하룻밤동안 건조시켜 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[4-(R)-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 결정성 침상 물질로서 0.32g(수율=84%)얻었다.
[실시예 3]
[N, N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 3a]
[[3, 5-비스-[[[2(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]아미노]카르보닐]-2, 4, 6-트리요오도페닐]카르밤산, 옥시라닐메틸에스테르]
1, 4-디옥산 150ml 중에 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)-메틸]에틸]-5-아미노-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 14.4g(16.4
mmole)을 용해한 용액에 툴루엔 중에 포스겐 124ml(248mmole)을 용해한 2.M 용액을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 함유하는 플라스크를 막고, 철사로 단단히 묶었다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 교반하면서 가열했다.
진공중에서 온도를 80-90℃로 서서히 승온시키면서 용매를 제거했다. 이와 같이하여 얻은 고체를 1,4-디옥산 80ml중에 재용해하고, 다시 용매를 제거했다. 이 과정을 4회 반복했다. 증류물을 제거하고, 이소시아네이트 중간체를 함유하는 잔분을 30분 동안 진공 건조시켰다. 이와 같이하여 얻은 엷은 노란색 고체인 이소시아네이트 중간체를 1, 4-디옥산 125ml중에 재용해시킨 용액을 글리시돌 3.1g(2.7ml, 41.3mmole)로 처리하였다. 여기에 촉매량의 아세트산 페닐수은 170mg을 첨가한 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반했다. 회전 증발기에서 감압하 45℃에서, 1, 4-디옥산을 제거했다. 이와 같이하여 얻은 엷은 노란색 고체를 아세토니트릴 중에 용해하고, 이 용액을 염화나트륨포화수용액(3×100ml)으로 추출했다. 유기층을 건조시켜, 여과하여, 용매를 제거함으로써 표제화합물을 노란색 고체로서 15.7g 얻었다.
상기 조 생성물을 끓고 있는 아세토니트릴 200ml로부터 결정화하여 정제함으로써 옥시라닐메틸 [3, 5-비스-[[[2(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]아미노]카르보닐]-2, 4, 6-트리요오도페닐]카르바메이트를 회백색 고체로서 12.1g(수율=75%)을 얻었다. 융점=228-230℃.
[실시예 3b]
[N, N'-비스[2-(아세틸옥시-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도페닐-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
금방 증류시킨 무수 피리딘 120ml중에 실시예 3a의 옥시라닐메틸[3, 5-비스[[[2-(아세틸옥시)-1[(아세틸옥시)메틸]에틸]아미노]카르보닐]-2, 4, 6-트리요오도페닐]카르바메이트 12.1g(12.4mmole)을 용해한 용액을 75°에서 45분 동안 가열했다. 감압하 45℃에서 용액중의 피리딘을 제거한 잔분을 톨루엔 75ml와 2회 공증발시켰다. 이와 같이하여 얻은 고체를 아세트산에틸 250ml중에 용해하고, 이 용액을 H2O(1×100ml)로 세척했다.
유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과하여 용매를 제거함으로써 표제 화합물을 노란색 고체로서 9.2g 얻었다. 상기 조 생성물을 끓고 있는 소량의 메탄올 30ml로부터 결정화하여 정제하고, 여과 및 건조시켜 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3 -옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 결정성 분말로서 얻었다(제1차 생성물 : 4.12g, 제2차 생성물 : 1.45g). 이 두 생성물을 한데 모아, 다시 메탄올로부터 재결정화하여 옥사졸리딘-2-온 4.90g(수율=40.6%)을 얻었으며, HPLC분석 결과 이 생성물은 순도는 98.7%였다. 융점=235-240℃.
추가로, 상기 원래의 모액으로부터 상기 옥사졸리딘-2-온은 3.57g 얻었으며, TLC분석결과 순도는 거의 95%였고, 2종 이상의 극성 화합물로 이루어진 불순물을 함유했다.
[실시예 3c]
[N, N'-비스[2-히드록시-1(히드록시메틸)에틸]-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3 -옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
무수 메탄올 55ml 중에 실시예 3b의 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1, 3-벤젠디카르복스아미드 4.2g(4.3mmole)을 용해한 용액에 0℃에서 메탄올 중에 나트륨메톡시드를 용해한 1M용액을 첨가했다. 이와 같이 하여 얻은 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 TLC분석함으로써 아세틸기의 제거가 완료되었음을 관찰했다. 이 반응 혼합물에 pH가 7로 감소될때까지 Dowex-50(H+)수지를 첨가했다. 이 혼합물을 여과하여 수지를 걸러내고, 회전 증발기에서 메탄올을 제거했다. 이와 같이하여 얻은 고체 잔분 3.43g을 H2O 250ml중에 용해하고, 이 용액을 Darco 200mg과 함께 15분 동안 끓임으로써 탈색시켰다. 이어서, 이 용액을 여과하여 용매를 제거함으로써 무색의 유리질 물질을 얻었고, 이 유리질 물질을 진공오븐에서 24시간 동안 건조시켰다. 이와 같이하여 생성물 3.2g(수율=92%)을 얻었으며, HPLC분석결과 순도는 99.69%였다.
이 생성물을 CHP-20P 수지를 사용하여 저압 역상 크로마토그래피법에 의해 추가로 정제하여 순수한 표제 화합물인 N, N'-비스-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 6.2g(수율=90%)을 순백색 유리질 고체로서 얻었다. HPLC분석에 의해 이 생성물의 감지 가능한 불순물 함량은 무시할 수 있을 정도의 양임을 알았다.
추가로, 상기 생성물을 이소프로판을 수용액으로부터 결정화하여 정제함으로써 무색침상 덩어리를 얻었다.
[실시예 4]
[N, N'-비스[2-히드록시-1(히드록시메틸)에틸]-5-[3-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐 ]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 4a]
[N, N'-비스[2-아세틸옥시-1(아세틸옥시메틸)에틸]-5-[3-브로모-2-옥
소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
무수 N, N-디메틸아세트아미드 100ml 중에 N, N'-비스[2-아세틸옥시-1(아세틸옥시메틸)에틸]-5-[아미노]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 8.73g(10mmole)을 용해한 용액을 질소 기류하에서 브롬화 2, 4-디브로모부티로일 4.017g(13mmole)로 처리하고, 이 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 고진공하 55-60℃에서 증류하여 디메틸아세트아미드를 제거했다. 이와 같이하여 얻은 두꺼운 페이스트를 무수 N, N-디메틸 아세트아미드 160ml에 용해하고, 이 용액에 탄산칼륨 1.80g(13mmole)을 첨가했다. 이 혼합물을 60분 동안 교반했다. 추가로 탄산칼륨 1.80g(13.0mmole)을 더 첨가하여, 이 혼합물을 80분 동안 교반했다. 혼합물 중에 부유해 있는 염들을 여과하여 걸러내고, 이 반응 혼합물의 부피가 약 80ml로 될 때까지 0.05-0.10mm/Hg에서 진공 증류시켰다. 이와 같이 하여 얻은 용액을 급속도로 교반하면서 빙수 900ml 중에 서서히 부었다. 이 혼합물을 0℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 여과했다. 침전물들을 한데 모으고, 이를 진공건조기에서 P2O5를 사용하여 건조시켜, 아세토니트릴로부터 결정화하여 회백색 분말을 얻었다. 이 생성물을 무수 아세트산 30ml 및 피리딘 42ml로 25℃에서 32시간 동안 처리한 후, 고진공하에서 휘발성 화합물을 완전히 제거하여 N, N'-비스[2-아세틸옥시-1(아세틸옥시메틸)에틸]-5-[3-브로모-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 분말로서 4.67g(수율-45%)을 얻었다. 융점=232-234℃.
[실시예 4b]
[N, N'-비스-[2-아세틸옥시-1-(아세틸옥시메틸)에틸]-5-[3-아세틸옥시-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
실시예 4a의 N, N'-비스[2-아세틸옥시-1(아세틸옥시메틸)에틸]-5-[3-브로모-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 4.00g(3.92mmole)을 빙초산 40ml 중에 용해한 후, 질소 기류하 133-135℃에서 26시간 동안 아세트산은 3.25g(19.50mmole)로 처리했다. 이 혼합물 중에 부유하고 있는 고체를 여과하여 걸러내고, 진공하에서 용매를 제거시켰다. 이와 같이하여 얻은 조야한 잔분을 무수 아세트산 30ml 및 피리딘 42ml로 처리한 후, 휘발성 성분을 고진공하에서 완전히 제거했다. 이와 같이하여 얻은 생성물을 실리카겔 플래쉬크로마토그래피법에 의해 정제하여 N, N'-비스-[2-아세틸옥시-1-(아세틸옥시메틸)에틸]-5-[3-아세틸옥시-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 엷은 오렌지색 포움 물질로서 3.20g(수율=82%)얻었다.
[실시예 4c]
[N, N'-비스[2-히드록시-1(히드록시메틸)에틸]-5-[3-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐 ]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
실시예 4b의 N, N'-비스[2-아세틸옥시-1-(아세틸옥시메틸)에틸]-5-[3-아세틸옥시-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 2.78g(2.78mmole)을 메탄올 중의 나트륨메톡시드 용액(무수 메탄올 13ml중에 나트륨 0.032g(1.39mmole)을 용해하여 제조함)으로 질소 기류하 25℃에서 4시간 동안 처리하여 단 하나의 주 생성물을 얻었다. 이 혼합물을 Dowex-50수지(H+형)를 사용하여 pH6.98로 중화시켰다. 이 혼합물을 여과하여 수지를 제거하고, 용매를 증발시켜 오렌지색 포움 물질 1.89g을 얻었다. 이 생성물을 CHP-20 수지를 사용하여 저압 역상 칼럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여 N, N'-비스[2-히드록시-1(히드록시메틸)에틸]-5-[3-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 포움물질로서 1.54g(수율=70%)얻었다.
[실시예 5]
[N, N'-비스[2, 3-디히드록시프로필]-5-[3-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 5a]
[N, N'-비스[2, 3-디아세틸옥시프로필]-5-[3-브로모-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
N, N-디메틸아세트아미드 100ml중에 N, N'-비스[2, 3-디아세틸옥시프로필]-5-아미노-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 8.73g(10mmole)로 처리하여, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 50시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 탄산칼륨 분말 1.65g(12.0mmole)로 처리하여, 주위 온도에 30분 동안 교반했다. 추가로 , 미분말 탄산칼륨 1.65g(12.0mmole)을 더 첨가했다. 이 혼합물을 1.9시간 동안 교반했다. 혼합물 중에 부유하고 있는 염을 여과하여 거르고, 용매를 증발시켜 갈색 오일 물질을 얻었다.
이 조 생성물을 실리카겔 플래쉬크로마토그래피법에 의해 정제하여 N, N'-비스[2, 3-디아세틸옥시프로필]-5-[3-브로모-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 분말로서 7.28g(수율=71%)얻었다. 융점=110-120℃.
[실시예 5b]
[N, N'-비스[2, 3-디아세틸옥시프로필]-5-[3-아세틸옥시-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
빙초산 63ml 중에 실시예 5a의 N, N'-비스[2, 3-디아세틸옥시프로필]-5-[3-브로모-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 6.43g (6.30mmole)을 용해한 후, 이 용액을 질소 기류하에서 26시간 동안 환류하에 아세트산은 4.21g(25.21mmole)로 처리했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 생성된 고체를 여과하여 제거했다. 진공하에서 용매를 증발시킨 잔분을 아세트산에틸과 염수사이에 분배했다. 유기층을 건조시켜 용매를 제거함으로써 착색된 포움 물질로서 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 플래쉬크로마토그래피법에 의해 정제하여 N, N'-비스[2, 3-디아세틸옥시프로필]-5-[3-아세틸옥시-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 회백색 포움 물질로서 4.45g(수율=71%)얻었다.
[실시예 5c]
[N, N'-비스[2, 3-디히드록시프로필]-5-[3-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
실시예 5b의 N, N'-비스[2, 3-디아세틸옥시프로필]-5-[3-아세틸옥시-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 4.20g(4.20mmole)을 질소기류하에서 메탄올성 나트륨메톡시드의 0.015M 용액(Na 금속 48mg(2.10mmole)을 무수 메탄올 20ml중에 첨가하여 제조함)으로 2.5시간 동안 처리했다. 필요에 따라 Dowex-50 수지(H+형) 및 AG-1(OH-형)을 사용하여 pH를 6.70으로 조절했다. 수지를 제거하고, 용매를 증발시켜 노란색 오일 물질을 얻었다. 이 생성물을 탈이 온수 20ml중에 용해하고, AG-1수지(OH-형)을 첨가하여 pH를 6.98로 조절했다. 이 수지를 여과하여 거르고, 조 생성물을 함유하는 여액을 CHP-20 수지를 사용하여 저압 역상 칼럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여 N, N'-비스[2, 3-디히드록시프로필]-5-[3-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 포움 물질로서 2.36g(수율=71%)얻었다.
[실시예 6]
[5-[2-(히드록시메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐]-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 6a]
[N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6 -트리요오도-5[(1-옥소-4-펜테노일)아미노]-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
실온에서 디메틸아세트아미드 150ml 중에 5-아미노-N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 21.8g(25mmole)을 교반하면서 용해한 용액에 염화 4-펜테노일 7.44g(62mmole)을 첨가하여, 이 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 진공하에서 디메틸아세트아미드를 제거하고, 그 잔분을 아세트산에틸 250ml중에 용해했다. 이 용액을 10% 중탄산나트륨 수용액(100ml) 및 물(2×100ml)로 세척했다. 유기층을 건조시켜, 용매를 제거함으로써 조생성물을 회백색 고체로서 얻었다. 이 조생성물을 아세트산에틸 250ml와 헥산 50ml의 혼합물로부터 결정화하여 정제함으로써 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6 -트리요오도-5[(1-옥소-4-펜테노일)아미노]-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 미분말로서 21.3g(수율=89%)얻었다.
[실시예 6b]
[N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5[2-(요오도메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐] -2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
실시예 6a의 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6 -트리요오도-5[(1-옥소-4-펜테노일)아미노]-1, 3-벤젠디카르복스아미드 19.1g(20mmole
)을 메탄을 200ml중에 용해한 용액에 메탄올중의 메톡시화 나트륨 용액(메탄올 30ml 중에 나트륨 1.38g(60mmole)을 용해하여 제조함)을 첨가하여, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 진공하에서 용매를 제거한 잔분을 메탄올과 물의 혼합물(1 : 1(v/v))200ml중에 용해했다. 이 용액에 N-요오도숙신이미드 13.3g(60mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 증류하여 용매를 제거한 잔분을 피리딘(3×100ml)과 함께 공비했다. 잔분을 피리딘 150ml중에 용해하여, 이 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하면서 무수 아세트산 20.4g(200mmole)로 처리했다. 진공하에서 과량의 피리딘 및 무수 아세트산을 제거하고, 그 잔분을 아세트산에틸 250ml중에 용해했다. 이용액을 물(200ml), 25% 티오황산나트륨 수용액(2×125ml) 및 물(2×150ml)의 순으로 사용하여 세척했다. 유기층을 건조시켜 용매를 제거하여, 엷은 노란색 유리질 고체 20.2g을 얻었다. 이 조 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5[2-(요오도메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐] -2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 유리질 고체로서 13.8g(수율=64%)얻었다.
[실시예 6c]
[5-[2-(히드록시메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐]-N, N'-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
빙초산 164ml중에 실시예 6b의 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5[2-(요오도메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐] -2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 13.2g(150mmole)을 용해한 용액에 아세트산은 6.00g(35mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반했다. 불용성 물질을 여과하여 거르고, 60℃ 진공하에서 아세트산을 제거했다. 잔분을 아세트산에틸 200ml와 물 100ml의 혼합물 중에 용해했다. 아세트산 에틸층을 건조시켜 용매를 제거하여 엷은 핑크색 고체의 조 생성물을 얻었다. 이 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여 5-[2-[(아세틸옥시메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐]-N, N'-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 엷은 핑크색 유리질 고체로서 8.5g(수율=69%)얻었다.
[실시예 6d]
[5-[2-(히드록시메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐]-N, N'-비스(2, 3-디히드록시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
메탄올 50ml중에 실시예 6c의 5-[2-(아세틸옥시)메틸-5-옥소-1-피롤리디닐]-N, N'-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드(5.06g, 5mmole)를 용해한 용액을 메탄올 중의 나트륨메톡시드의 용액(나트륨 115mg(5mmole) 및 메탄올 5ml로부터 제조함)으로 처리하여, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용액의 pH를 7로 조절하고, 진공하에 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었다. CHP-20수지를 사용하여 저압 역상 칼럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여 5-[2-(히드록시메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐]-N, N'-비스(2, 3-디히드록시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 무색 고체로서 3.2g(수율=83%)얻었다.
상기 유리질 생성물을 n-부탄올로부터 결정화하여 표제화합물을 미정질 백색 분말로서 얻었다.
[실시예 7]
[N, N'--비스-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[3-(히드록시메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 7a]
[N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[[(2-프로페닐옥시)아세틸]아미노]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
0-5℃에서 N, N-디메틸아세트아미드 70ml 중에 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-아미노-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 30.0g(34mmole)을 교반하면서 용해한 용액에 염화알릴옥시 아세틸 9.0g(67mmole)을 적가했다. 이 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 실온에서 20시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 물과 얼음의 교반시킨 혼합물 1500ml에 적가하며, 이때 백색 고체가 석출되었다. 이 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하여, 진공하에서 건조시켜 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[(2-프로페닐옥시)아세틸]아미노-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 무정형 고체로서 32.1g(수율=97%)얻었다. 융점=214-216℃.
[실시예 7b]
[N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]-2, 4, 6 -트리요오도-5[3-(요오도메틸)-5옥소-4-모르폴리닐]-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
디옥산 20ml 및 메탄올 10ml중에 실시예 7a의 N,N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[(2-프로페닐옥시)아세틸]아미노-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 1.95g(2mmole)을 용해한 용액에 1M 수산화나트륨 수용액 15ml (15mmole)을 첨가했다. 2시간 동안 교반한 후, N-요오도숙신이미드 0.45g(2mmole)을 1시간 동안 분할 첨가했다. 2시간 후 얻은 맑은 노란색 용액에 N-요오도숙신이미드 0.45g(2mmole)을 추가로 첨가하고, 40시간 동안 계속해서 교반했다. 용액의 pH를 7로 조절하고, 40℃진공하에서 용매를 제거했다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 피리딘 10ml와 아세토니트릴 5ml의 혼합물 중에 용해하고, 이 용액을 무수 아세트산 10ml로 처리한 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 진공하에서 완전히 진공 제거한 후 얻은 갈색 잔분을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-2, 4, 6 -트리요오도-5[3-(요오도메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐]-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색의 솜털 모양 고체로서 1.38g(수율 63%)얻었다.
[실시예 7c]
[N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[3-[(아세틸옥시)메틸]-5-옥소-4-모르폴리닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
빙초산 35ml 중에 실시예 7b의 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-2, 4, 6 -트리요오도-5[3-(요오도메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐]-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 용해한 용액에 아세트산은 0.67g(4mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 14시간 동안 환류했다. 40℃진공하에서 용매를 제거하고, 잔분을 아세트산에틸 200ml로 추출했다. 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화수용액(3×25ml) 및 물(3×25ml)로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 제거하여 얻은 조 생성물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여 분석적으로 순수한 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[3-[(아세틸옥시)메틸]-5-옥소-4-모르폴리닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색의 솜털모양 고체로서 1.5g(수율=82%)얻었다. 융점=208-210℃.
[실시예 7d]
[N, N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[3-(히드록시메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
메탄올 중의 메톡시화 나트륨 용액(나트륨 23mg(1mmole)과 무수메탄올 20ml로부터 제조함)에 실시예 7c의 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[3-[(아세틸옥시)메틸]-5-옥소-4-모르폴리닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 첨가하고, 이용액을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이용액에 Dowex-50(H+)수지를 첨가하여 용액의 pH를 7로 조절했다. 수지를 여과하여 거르고, 여액으로부터 용매를 제거하여 백색 고체 0.8g을 얻었다. 이 고체를 CHP-20P수지를 사용하여 저압 역상 칼럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여 순수한 N, N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[3-(히드록시메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 순백색 유리질 고체로서 0.65g(수율=79%)를 얻었다.
[실시예 8]
[N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-(3-히드록시-2-옥소-1-피페리디닐)-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 8a]
[N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[(2, 5-디브로모-1-옥소펜틸)아미노]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
γ-발레로락톤 20g(18.5ml, 0.2mmole) 및 적린 2.31g(74.6mmole)의 혼합물에 질소기류하 0℃에서 브롬 10.8ml(0.21mmole)을 30분 동안 교반하면서 적가했다. 반응조의 온도를 70℃로 승온시킨 후, 다시 브롬 10.8ml(0.21mmole)을 30분 동안 적가했다. 이 용액을 80℃에서 3.0시간 동안 가열했다. 냉각시킨 반응 혼합물에 건조질소 기체를 1시간 동안 버블링 시켜 생성되어 있는 브롬화수소 및 과량의 브롬을 제거했다. 이와 같이하여 얻은 엷은 적색반응 혼합물을 감압하(74-78℃, 0.15mmHg)에서 증류시켜 약간 착색된 오일 물질의 조생성물 43.8g을 얻었다. 이 조생성물을 분별 증류하여 순수한 브롬화 2, 5-디브로모-펜타노일을 무색오일로서 35.5g(수율=55%)을 얻었다. 비점=64-66℃(0.1mmHg하에서).
0℃에서 N, N-디메틸아세트아미드 240ml중에 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-아미노-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 23.0g(26.3mmole)을 교반하면서 용해한 용액에 브롬화 2, 5-디브로모펜타노일 11g(34mmole)을 적가했다. 적가 완료후, 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 다시 실온에서 20시간 동안 교반했다. 45℃진공하에서 용매를 제거하여 얻은 고체를 아세트산에틸 400ml중에 용해했다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액(1×70ml), 물(1×70ml) 및 염화나트륨 포화수용액(1×70ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에서 용매를 제거하여 노란색 잔분 28g을 얻었다. 이 생성물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여 순수한 N, N'-비스[2, 3-비스-(아세틸옥시)프로필]-5-[(2,5-디브로모-옥소펜틸)아미노]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 회백색 결정성 화합물로서 20.2g(수율=69%)을 얻었다.
[실시예 8b]
[N, N-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-(3-브로모-2-옥소-1-피페리디닐]-2, 4, 6,-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
N, N-디메틸아세트아미드 200ml 중에 실시예 8a의 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[(2,5-디브로모-1-옥소펜틸)아미노]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 20.7g(18.5mmole)을 용해한 용액에 탄산칼륨 분말 20g(92mmole)을 첨가하여, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 이와 같이하여 얻은 슬러리를 여과하여 거르고, 여액으로부터 용매를 제거하여 엷은 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 아세트산에틸 500ml중에 재용해하고, 이 용액을 물(2×50ml) 및 염화나트륨 포화수용액(1×100ml)으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 얻은 조 생성물 18.1g을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-(3-브로모-2-옥소-1-피페리디닐]-2, 4, 6,-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서14.04g(수율=80%)얻었다. 융점=232-235℃.
[실시예 8c]
[5-[3-(아세틸옥시)-2-옥소-1-피페리디닐]-N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
빙초산 400ml중에 실시예 8b의 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-(3-브로모-2-옥소-1-피페리디닐]-2, 4, 6,-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 용해한 용액에 아세트산은 5.6g(33.5mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 21시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물은 실온으로 냉각시킨 후 여과하고, 여액은 진공하에서 농축시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고, 여액은 진공하에서 농축시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 아세트산 에틸 500ml중에 재용해한 후, 물(50ml), 중탄산나트륨 포화 수용액(3×50ml) 및 염화나트륨 포화수용액(50ml)의 순으로 세척했다. 이 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 용매를 증발시켜 얻은 조 생성물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그래피법에 의해 정제하여 5-[3-(아세틸옥시)-2-옥소-1-피페리디닐]-N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색의 솜털모양 고체로서 10.3g(수율=83%)얻었다.
[실시예 8d]
[N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-(3-히드록시-2-옥소-1-피페리디닐)-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
메탄올 20ml중에 실시예 8c의 5-[3-(아세틸옥시)-2-옥소-1-피페리디닐]-N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 용해한 용액을 메탄올 중의 나트륨메톡시드 용액(나트륨 30mg(1.3mmole) 및 무수메탄올 20ml로부터 제조함)으로 처리했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반했다. Dowex-50(H+)수지를 첨가하여 용액의 pH를 7로 조절했다. 이 혼합물을 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 CHP-20P 수지 상에서 저압 역상 칼럼크로마토그래피법에 의해 정제하여 분석적으로 순수한 N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-(3-히드록시-2-옥소-1-피페리디닐)-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 순백색 유리질 고체로서 2.3g(수율=78%)얻었다.
[실시예 9]
[N, N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[3-히드록시-2-옥소-1-피페리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 9a]
N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[2, 5-디브로모-1-옥소펜틸)아미노]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드.
0℃에서 디메틸아세트아미드 250ml중에서 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-아미노-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 33g(37.8 mmole)을 교반하면서 용해한 용액에 실시예 8a에 기재된 바에 의해 제조된 브롬화2, 5-디브로모펜타노일을 적가했다. 적가 후, 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 다시 실온에서 22시간 동안 교반했다. 이 용액을 얼음과 물을 교반하여 혼합한 혼합물2000ml에 서서히 적가할 때, 백색고체가 석출되었다. 이 고체를 여과하여 모으고, 빙수(3×50ml)로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 조생성물(순도=91.5%)40.1g을 얻었다. 이 조생성물을 아세트산에틸로부터 재결정하여 분석적으로 순수한 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[2, 5-디브로모-1-옥소펜틸)아미노]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 회백색 결정성 화합물로서 35.3g(수율=84%)얻었다. 융점=240-243℃.
[실시예 9b]
[N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-(3-브로모-2-옥소-1-피페리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
디메틸아세트아미드 250ml중에 실시예 9a의 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[2, 5-디브로모-1-옥소펜틸)아미노]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 32.5g(29.1mmole)을 용해한 용액에 탄산칼륨 분말 25.2g(116.5mmole)을 첨가했다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 여과했다. 45℃진공하에서 여액으로부터 용매를 제거하여 얻은 고체를 아세트산에틸 500ml중에 재용해했다. 이 아세트산 에틸 용액을 물(2×50ml) 및 염화나트륨 포화수용액(1×100ml)로 세척한 후, 무수황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 백색 고체 29.5g을 얻었다. 이 고체를 아세트산에틸 1200ml로부터 결정화하여 분석적으로 순수한 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-(3-브로모-2-옥소-1-피페리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 결정성 고체로서 23.95g(수율=79.5%)얻었다. 융점=231-233℃.
[실시예 9c]
[N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[3-(아세틸옥시)-2-옥소-1-피페리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
빙초산 400ml중에 실시예 9b의 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[3-브로모-2-옥소-1-피페리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 22.43g(21.67mmole) 및 아세트산은 12.5g(74.8mmole)을 혼합한 혼합물을 28시간 동안 환류했다. 이반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과했다. 45℃ 진공하에서 여액의 용매를 제거하여 얻은 잔분을 아세트산에틸 500ml중에 용해했다. 아세트산에틸 용액을 물(2×50ml), 중탄산나트륨 포화수용액(2×50ml) 및 염화나트륨 포화수용액(2×50ml)의 순으로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 제거하여 백색 분말 20.7g을 얻었다. 이 분말을 아세트산에틸 1100ml로부터 결정화하여 분석적으로 순수한 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[3-(아세틸옥시)-2-옥소-1-피페리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색의 솜털모양 고체로서 15.45g(수율=70%)얻었다.
[실시예 9d]
[N, N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-(3-히드록시-2-옥소-1-피페리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
메탄올 10ml중에 실시예 9c의 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-(3-히드록시-2-옥소-1-피페리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 2.0g(2.16mmole)을 용해한 용액을 메탄올 중의 메톡시드화 나트륨 용액(나트륨23mg(1mmole)과 무수메탄올 10ml로부터 제조함)으로 처리했다. 이반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 용액에 Dowex-50(H+)수지를 첨가하여 pH를 7로 조절했다. 수지를 여과하여 거르고, 진공하에서 여액의 용매를 제거하여 무색의 유리질 물질의 조생성물 1.47g을 얻었다. CHP-20P수지를 사용하여 저압 역상 칼럼크로마토그래피법에 의해 정제하여 분석적으로 순수한 N, N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-(3-히드록시-2-옥소-1-피페리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 순백색 유리질 고체로서 1.0g(수율=68%)얻었다.
[실시예 10]
[N, N'-비스-[2, 3-디히드록시-1-프로필]-5-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 10a]
[N, N'-비스[2, 3-비스-(아세틸옥시)-1-프로필]-5-[4-클로로-1-옥소부틸]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
무수 N, N-디메틸아세트아미드 370ml중에 N, N'-비스[2, 3-비스-(아세틸옥시)-1-프로필]-5-아미노-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 87.3g(100mmole)을 용해한 용액에 질소 기류하에서 2분 동안 염화 4-클로로부틸 20.9g(148mmole)을 주사기를 이용해 첨가했다. 이 혼합물을 주위 온도에 68시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 중탄산나트륨 20g을 함유하는 빙수 800ml에 부어, 점성 물질인 아닐리드를 침전시키고, 아세트산에틸 100ml로 추출했다. 유기층을 분리해내고, 수성층을 아세트산에틸(2×300ml)로 세척했다. 유기층을 한데 모아, 염화나트륨 포화수용액(2×300ml)으로 세척하고, 환산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 얻은 조 생성물을 고진공하에서 하룻밤동안 건조시켜 거의 부동성인 오렌지색 시럽물질 114.5g을 얻었다. 이 조 생성물을 아세트산 에틸/헥산으로부터 재결정화하여 N, N'-비스[2, 3-비스-(아세틸옥시)-1-프로필]-5-[4-클로로-1-옥소부틸]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 회백색 분말로서 82.5g(수율=84%)얻었다. 융점=211-214℃.
[실시예 10b]
[N, N'-비스[2, 3-비스-(아세틸옥시)-1-프로필]-5-[2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
N, N'-디메틸아세트아미드 500ml중에 N, N'-비스[2, 3-비스-(아세틸옥시)-1-프로필]-5-[4-클로로-1-옥소부틸]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 55.36g(56.6mmole)을 용해한 용액을 질소기류하에서 -16.5℃로 냉각시키고, 미분말 탄산칼륨 54.76g(396.3mmole)을 2분 동안 첨가했다. 이 혼합물을 -16.5℃에서 44시간 동안 교반했다. 이와 같이하여 얻은 불균일한 반응 혼합물을 진공하에서 여과했다. 고 진공하 40-45℃의 반응조 온도에서 여액으로부터 휘발성 물질을 증발시켰고, 증발이 완결될 무렵에 반응조의 온도는 50℃로 상승했다. 이와 같이하여 얻은 진한 유리질 시럽물질을 아세트산에틸 350ml중에 용해하고, 이 용액을 증류수 350ml로 세척했다. 층 분리를 하여, 아세트산에틸층을 물 350ml 및 염화나트륨 포화수용액 350ml의 순으로 세척했다. 유기층을 그대로 둔채, 산기 층 분리시 얻은 수성층을 아세트산에틸 300ml를 이용해 재추출했다. 이와 같이 하여 얻은 유기층을 물(2×200ml) 및 염화나트륨 포화수용액(2×150ml)로 세척했다. 유기층을 한데 모으고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 용매를 제거했다. 이와같이 하여 얻은 조 생성물을 실리카겔 상에서 아세트산에틸/디클로로메탄(2/1) 및 아세트산에틸/디클로로메탄(4/1)을 용출제로 사용하여 플래쉬크로마토그래피법에 의해 정제하여 N, N'-비스[2, 3-비스-(아세틸옥시)-1-프로필]-5-[2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 회백색 포움 물질로서 32.24g(수율=60.5%)얻었다. 아세트산에틸/헥산으로부터 결정화한 분석용 시료의 융점은 130-133℃였다.
[실시예 10c]
[N, N'-비스[2, 3-디히드록시-1-프로필]-5-[2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
N, N'-비스[2, 3-비스-(아세틸옥시)-1-프로필]-5-[2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 24.88g(26.64mmole)을 질소 기류하에서Mg°을 함유하는 무수 메탄올 200ml중에 용해했다. 이 용액에 메탄올 중의 나트륨메톡시드용액(질소기류하 0℃에서 Mg°를 함유하는 무수메탄올 10ml중에 나트륨0.158g (6.52mmole)을 교반하면서 용해하여 제조함)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 주위온도에서 7시간 동안 교반했다.
이 반응 혼합물에 바이오래드 도웩스(BioRad Dowex) AG-50 X8수지(H+형)30g을 첨가하고, 20분 동안 교반했다. 아세트산 4방울을 적가하여 pH를 4.4로 조절했다. 이 혼합물을 여과하여 수지를 제거하고, 메탄올을 50ml씩 사용하여 수회 세척했다. 휘발성 물질은 제거하여 얻은 잔분을 진공하(0.5mmHg)에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 이와 같이하여 포움 물질로서 얻은 조 생성물을 탈이온화 증류수중에 용해하여, 이 용액을 CHP-20수지를 사용하는 칼럼에 넣었다. 상기 조생성물을 5.5-12%에탄올 수용액으로 용출시키고, 용출제를 증발시켜 N, N'-비스[2, 3-디히드록시-1-프로필]-5-[2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 포움 물질로서 13.87g(수율=67.3%)얻었다. 시료를 이소프로판올로부터 결정화하여 상기 생성물을 백색 분말로서 얻었다(융점265℃).
[실시예 11]
[N, N'-비스[2-(히드록시)-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[2-(히드록시메틸)]-5-옥소-1 -피롤리디닐]-2, 4, 6 -트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 11a]
[N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-2, 4, 6-트리요오도-5-[(1- 옥소-4-펜테노일)아미노]-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
실온에서 디메틸아세트아미드 400ml중에 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-아미노-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 47.75g (50mmole)을 교반하면서 용해한 용액에 염화 4-펜테노일 11.9g(100mmole)을 첨가하여, 이 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 진공하에서 디메틸아세트아미드를 제거하고, 잔분을 아세트산에틸 600ml중에 용해했다. 이 용액을 10% 중탄산나트륨(2×150ml), 물(2×150ml) 및 염수(150ml)로 세척했다. 유기층을 건조시켜 용매를 제거하여 회백색 고체의 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 아세톤 250ml와 헥산 75ml의 혼합물로부터 결정화하여 정제함으로써 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-2, 4, 6-트리요오도-5-[(1- 옥소-4-펜테노일)아미노]-1, 3-벤젠디카르복스아미드 42.5g(수율=81%)얻었다.
[실시예 11b]
[N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[2-(요오도메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
메탄올 200ml 중에 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-2, 4, 6-트리요오도-5-[(1- 옥소-4-펜테노일)아미노]-1, 3-벤젠디카르복스아미드 19.1g(20mmole)을 용해한 용액에 메탄올 중의 메톡시화 나트륨 용액(메탄올 30ml중에 나트륨 1.38g(60mmole)을 용해하여 제조함)을 첨가하여, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔분을 메탄올과 물의 혼합물(1 : 1(v/v))200ml중에 용해했다. 이 용액에 N-요오도숙신이미드 12.32g(60mmole)을 첨가하여, 실온에서 48시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 잔분을 에탄올(3×150ml)로 공비했다. 잔분을 피리딘 150ml중에 용해하여, 이 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하면서 무수 아세트산 20.4g(200mmole)로 처리했다. 피리딘 및 무수 아세트산의 과량을 진공하에서 제거하고, 잔분을 아세트산에틸 500ml중에 용해했다. 이 용액을 물(200ml), 25%티오황산 나트륨수용액(2×125ml) 및 물(2×150ml)의 순으로 세척했다. 유기층을 건조시켜 용매를 제거하여 엷은 노란색 유리질 고체 20.2g을 얻었다. 이 조 생성물을 실리카겔 상에서 용출제로서 아세트산에틸중의 25%헥산을 사용하여 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[2-(요오도메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 무색 분말로서 13.2g(수율=61.2%)얻었다.
[실시예 11c]
[N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[2-(아세틸옥시)메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
아세토니트릴 150ml중에 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5- [2-(요오도메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 12.00g(110mmole)을 용해한 용액에 아세트산테트라 에틸암모늄 5.74g(22mmole)을 첨가하여, 이 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반했다. 60℃진공하에서 아세토니트릴을 제거하고, 잔분을 아세트산 에틸 200ml중에 용해하여, 이 용액을 염수(2×100ml) 및 물(100ml)로 세척했다. 아세트산에틸 층을 건조시켜 용매를 제거하여 무색 유리질 고체로서 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 상에서 용출제로서 아세트산에틸 중의 20%헥산을 사용하여 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[2-[(아세틸옥시)메틸]-5-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 무색 고체로서 9.4g(수율=83.6%)얻었다.
[실시예 11d]
[N, N'-비스[2-(히드록시)-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[2-(히드록시메틸)]-5-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
메탄올 50ml중에서 N, N'-비스[2-(아세틸옥시)-1-[(아세틸옥시)메틸]에틸]-5-[2-[(아세틸옥시)메틸]-5-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 8.4g(8.3mmole)을 용해한 용액을 메탄올 중의 메톡시화 나트륨용액(나트륨190mg(8.3mmole)과 메탄올 5ml로부터 제조함)으로 처리하여, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이온 교환 수지인 Dowex-50-(H+)을 사용하여 용액의 pH를 7로 조절했다. 이 용액을 여과하여 수지를 걸러내고, 용매를 제거하여 유리질 고체인 조생성물을 6.45g(수율=96.8%)얻었다. 이 조 생성물을 비이온성 CHP-20수지 및 100%탈이온수에서 4% 에탄올을 함유하는 물로의 용매 기울기를 사용하여 역상칼럼크로마토그래피법에 의해 정제하였다. 순수한 화합물을 함유하는 분획물을 한데 모아, 용매를 제거하여 N, N'-비스[2-(히드록시)-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[2-(히드록시메틸)]-5-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 무색고체로서 5.88g(수율=88%)얻었다. 융점=245-248℃.
[실시예 12]
[N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-[3-(히드록시메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 12a]
[N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-5-[((2-프로페닐옥시)아세틸)아미노]-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
0-5℃에서 디메틸아세트아미드 100ml중에 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)-1-프로필]-5-아미노-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 22.69g(26mmole)을 교반하면서 용해한 용액에 염화 알릴옥시아세틸 4.0g(30mmole)을 적가했다. 이 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 실온에서 20시간 동안 교반했다. 얼음과 물을 교반하면서 혼합한 혼합물 1000ml에 이 혼합물을 적가할 때, 고무성 고체가 석출되었다. 이 혼합물을 따라서 고체를 모으고, 아세트산에틸 200ml중에 용해했다. 수성층을 아세트산에틸(2×200ml)로 추출했다. 유기층을 한데 모아 물(2×100ml)로 세척하고. MgSO4에 의해 건조시켜, 농축하여 포움형 고체 24.8g을 얻었다. 이 고체를 실리카겔 상에서 아세트산에틸/헥산(1 : 3-3 : 1)의 기울기계를 사용하여 정제함으로써 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-5-[((2-프로페닐옥시)아세틸)아미노]-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 포움형 고체로서 19.84g(수율=77%)얻었다.
[실시예 12b]
[N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-5-[3-(요오도메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐]-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
무수 메탄올 100ml중에 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-5-[3-(요오도메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐]-1, 3-벤젠디카르복스아미드 10.7g(11mmole)을 용해한 용액에 메탄올 중의 메톡시화 나트륨 용액(무수메탄올 5ml중에 나트륨 금속 25mg을 용해하여 제조함)을 첨가했다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔분을 디옥산과 메탄올의 혼합물(1 : 3)150ml중에 재용해하였다. 이 용액에 1M수산화나트륨 수용액 30ml를 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 여기에 N-요오도숙신이미드 3.38g(15mmole)을 2시간 동안 분할 첨가하여, 다시 2시간 동안 교반한 후, 이와 같이하여 얻은 맑은 노란색 용액에 추가로 N-요오도숙신이미드 2.25g(10mmole)을 첨가하여, 40시간 동안 계속해서 교반했다. 이 용액의 pH를 7로 조절한 후, 40℃진공하에서 용매를 제거했다. 잔분을 피리딘 25ml, 무수아세트산 25ml 및 아세토니트릴 20ml의 혼합물 중에서 24시간 동안 교반했다. 이 용액을 진공중에서 제거하여, 갈색 잔분을 얻고, 실리카겔 상에서 아세트산에틸과 헥산의 1 : 2에서 9 : 1로의 단계적 기울기 방식을 이용하여 순수한 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-2, 4, 6-트리요오도-5-[3-(요오도메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐]-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 무정형 고체로서 7.5g(수율=62%)얻었다. 융점=168-170℃.
[실시예 12c]
[N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[3((아세틸옥시)메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐] -2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
아세트산 100ml중에 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[3((아세틸옥시)메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐] -2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 7.8g(7.1mmole)을 용해한 용액에 아세트산은 4.0g(24mmole)을 첨가했다. 이 혼합물을 24시간동안 환류하에 교반했다. 이 혼합물을 여과하여 무기염을 제거하고, 아세트산 50ml 및 아세트산에틸100ml로 세척했다. 여액 및 세척물을 한데 모아 농축 건조시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분은 아세트산에틸 200ml중에 재용해하고, 이 아세트산에틸 용액을 물(3×50ml), 중탄산나트륨 포화수용액(3×50ml) 및 물(3×50ml)의 순으로 세척했다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 감압하에서 용매를 제거하여 엷은 갈색 고체인 조생성물을 7.2g얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 상에서 용출제로서 아세트산에틸/헥산의 기울기계를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[3((아세틸옥시)메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐] -2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 무정형 고체로서 5.36g(수율=73%)얻었다. 융점=210-212℃
[실시예 12d]
[N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-[3(히드록시메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐] -2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
무수 메탄올 100ml중에 N, N'-비스[2,3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[3((아세틸옥시)메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐] -2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 5.15g (5mmole)을 용해한 용액에 메톡시화 나트륨 용액(나트륨 25mg 및 무수메탄을 5ml부터 제조함)을 첨가하여, 이 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 이 용액에 Dowex-50(H+)수지를 서서히 첨가하여 용액의 pH를 7로 조절한 후, 여과했다. 여액을 진공 농축시켜 백색고체인 조 생성물 3.85g을 얻었다. 이 조 생성물을 물 40ml중에 용해하여, 이 용액을 CHP-20 다이아이온(diaion)수지를 사용하는 칼럼 상에 넣었다. 먼저, 칼럼을 물 1000ml로 용출한 후, 물중의 에탄올의 1%에서 8%로의 단계적 기울기 방식으로 용출했다. 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 한데 모아서, 진공하에서 용매를 제거하여 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[3((아세틸옥시)메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐] -2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 미정질 고체로서 2.45g(수율=60%)얻었으며, 순도는 99%였다. 이 생성물을 에탄올과 이소프로판올의 혼합물(95/5)로부터 재결정화하여 분석 시료를 백색 고체로서 얻었다. 융점=227-230℃.
[실시예 13]
[N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-(2-옥소-1-피페리디닐)-2, 4, 6트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
[실시예 13a]
[N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[(5-클로로-1-옥소-펜틸)아미노] -2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
0-5℃에서 N, N-디메틸아세트아미드 75ml중에 N, N'-비스(2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-아미노-2, 4, 6트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 20.5g(23mmole)을 교반하면서 용해한 용액에 염화 5-클로로펜타노일 5.1g(33mmole)을 첨가하여, 이 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 다시 실온에 30시간 동안 교반했다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 잔분을 아는 아세트산에틸 250ml중에 용해했다. 이 용액을 물(2×50ml), NaCl 포화수용액(50ml)의 순으로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하여 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-[(5-클로로-1옥소-펜틸)아미노] -2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 회백색의 솜털 모양 고체로서 22.1g(수율=97%, 순도=98.5%)얻었다.
[실시예 13b]
[N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-(2-1-옥소-피페리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
디메틸아세트아미드 200ml중에서 N, N'-비스[(아세틸옥시)프로필]-5-[(5-클로로-1옥소-펜틸)아미노] -2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 23.8g (24mmole)을 용해한 용액에 무수 탄산칼륨 분말 16.5g(120mmole)을 첨가하여, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 여과하여, 여액을 진공하에서 농축시켜 갈색의 솜털 모양 고체 23g(순도=96.7%, 조 수율=99%)을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-(2-1-옥소-피페리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색의 솜털 모양 고체로서 20.1g(순도=99%, 수율=87%)얻었다. 이 생성물을 아세톤과 헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 분석용 시료를 백색 침상 물질로서 얻었다. 융점=130-134℃.
[실시예 13c]
[N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-(2-1-옥소-피페리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드]
무수 메탄올 100ml중에 N, N'-비스[2, 3-비스(아세틸옥시)프로필]-5-(2-1-옥소-피페리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드 17.2g(18mmole)을 용해한 용액에 나트륨메톡시드 용액(메탄올 2ml중에 나트륨 48mg을 용해하여 제조함)을 첨가했다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반한 후 AG 50W-X8(H+형)을 첨가하여 용액의 pH를 7로 조절했다. 이 용액을 여과하여 수지를 거르고, 여액을 활성탄으로 처리하여 탈색시킨 후, 다시 여과했다. 맑은 무색의 여액으로부터 용매를 제거하여 백색 고체인 조생성물을 14.3g(순도=99%)얻었고, 이 조생성물을 물 100ml중에 재용해하고, CHP-20 다이아이온 수지를 사용하여 저압 역상 칼럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여, 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 한데 모으고, 용매를 진공 중에서 제거하여 N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-(2-1-옥소-피페리디닐)-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드를 백색 결정성 고체로서 11.95g(수율=84.5%, 순도=99.9%, 융점=214-219℃)얻었다.

Claims (27)

  1. 하기 식(Ⅰ)의 화합물
    식 중, Y는 단일 결합, -CH2CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -N-CH2-, CH2N-,, -CH2-, -O-, 또는 -N-이고, R1및 R2는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
    이고,
    R3및 R4는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 수소원자, 메틸기 또는 -CH2CH2OH이고, R5는 수소 원자, 알킬기, -CH2CH2OH, -CH2OH 또는 -OH이고, R6은 알킬기, -CH2CH2OH, -CH2OH, -OH 또는 수소 원자이며, R5와는 동일하거나 상이할 수도 있고, m은 0또는 1이되, 단, 헤테로시클릭 고리의 메틸렌 또는 메틴기의 탄소 원자는 질소 및 산소 원자 모두에 결합하지 않고 Y가 단일 결합인 경우, m은 0이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 단일결합인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 -CH2CH2-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가 -CH2O-인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y가 -OCH2-인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y가 -N-CH2-인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y가 -CH2-N-인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Y가인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Y가 -CH2-인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Y가 -O-인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Y가 -N-인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-[(R)-(4-히드록시메틸) -2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, N, N'-비스[2-(히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-2, 4, 6-트리요오도-5-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, N, N'-비스[2-(히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[3-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, N, N'-비스[2, 3-디히드록시프로필]-5-[3-히드록시-2-옥소-1-피로릴리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 5-[2-(히드록시메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐]-N, N'-비스[2, 3-디히드록시프로필]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, N, N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[3-(히드록시메틸)-옥소-4-모르폴리닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-(3-히드록시-2-옥소-1-피페리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, N, N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[3-히드록시-2-옥소-1-피페리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, N, N'-비스-[2, 3-디히드록시-1-프로필]-5-[2-옥소-1-피롤리리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, N, N'-비스[2-(히드록시)-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[2-(히드록시메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-[3-(히드록시메틸)-5-옥소-4-모르폴리닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-5-[2-옥소-1-피페리디닐]-2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드인 화합물.
  25. 2, 4, 6-트리요오도-1, 3-벤젠디카르복스아미드의 1-옥소-ω알케닐아미노 또는 1-옥소-ω-옥사알케닐아미노 유도체를 염기 존재하에 요오도화제와 함께 반응시키는 것으로 이루어진 락탐의 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 요오도화제가 N-요오도숙신이미드인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 염기가 수산화나트륨, 메톡시화나트륨 또는 수산화나트륨인 방법.
KR1019900019274A 1989-11-29 1990-11-27 신규 비이온성 방사선 조영제 KR0160981B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44286989A 1989-11-29 1989-11-29
US442,869 1989-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910009655A KR910009655A (ko) 1991-06-28
KR0160981B1 true KR0160981B1 (ko) 1998-12-01

Family

ID=23758470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900019274A KR0160981B1 (ko) 1989-11-29 1990-11-27 신규 비이온성 방사선 조영제

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0431838B1 (ko)
JP (1) JP2931089B2 (ko)
KR (1) KR0160981B1 (ko)
CN (2) CN1052114A (ko)
AT (1) ATE129493T1 (ko)
AU (1) AU623293B2 (ko)
CA (1) CA2029830A1 (ko)
CZ (1) CZ280698B6 (ko)
DE (1) DE69023210T2 (ko)
DK (1) DK0431838T3 (ko)
EG (1) EG19359A (ko)
ES (1) ES2078321T3 (ko)
FI (1) FI97130C (ko)
GR (1) GR3018215T3 (ko)
HU (1) HUT56075A (ko)
IE (1) IE73448B1 (ko)
IL (1) IL96324A (ko)
MX (1) MX23489A (ko)
NO (1) NO174925C (ko)
NZ (1) NZ236143A (ko)
PL (1) PL164291B1 (ko)
PT (1) PT96020B (ko)
RU (1) RU2046795C1 (ko)
ZA (1) ZA909140B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869024A (en) * 1989-11-29 1999-02-09 Bracco International B.V. Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures
CA2068089C (en) * 1991-05-31 2003-09-16 Ramachandran S. Ranganathan Method and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formulation in diagnostic procedures
US5359077A (en) * 1992-06-05 1994-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of 2-oxo-1 piperidinyl derivatives
US5278311A (en) * 1992-06-05 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nonionic radiographic contrast agents
US5686061A (en) * 1994-04-11 1997-11-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Particulate contrast media derived from non-ionic water soluble contrast agents for CT enhancement of hepatic tumors
KR100513900B1 (ko) * 1999-07-12 2005-09-07 주식회사 효성 폴리에스터 인조 스웨드의 제조방법
TW200304374A (en) 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN101891696A (zh) * 2009-05-22 2010-11-24 史命锋 一种多碘苯环化合物及其制备方法和应用
EP3167272B8 (en) * 2014-07-07 2022-03-23 Chih-Yung Lin Aqueous tissue clearing solution and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH512247A (de) * 1968-05-02 1971-09-15 Bracco Ind Chimica Spa Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
US4066743A (en) * 1976-06-21 1978-01-03 Mallinckrodt, Inc. X-ray contrast agents
DE2928417A1 (de) * 1979-07-12 1981-01-29 Schering Ag Trijodierte basen
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
DE3150916A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel"
ATE19622T1 (de) * 1982-10-01 1986-05-15 Nyegaard & Co As Roentgenkontrastmittel.
DE3429949A1 (de) * 1984-08-10 1986-02-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel

Also Published As

Publication number Publication date
CN1107468A (zh) 1995-08-30
PT96020B (pt) 1998-02-27
FI905883A (fi) 1991-05-30
IE73448B1 (en) 1997-06-04
CZ280698B6 (cs) 1996-04-17
DE69023210D1 (de) 1995-11-30
ATE129493T1 (de) 1995-11-15
NO905107D0 (no) 1990-11-26
ZA909140B (en) 1991-09-25
JPH03176470A (ja) 1991-07-31
PL288021A1 (en) 1991-12-02
HUT56075A (en) 1991-07-29
NO905107L (no) 1991-05-30
RU2046795C1 (ru) 1995-10-27
CA2029830A1 (en) 1991-05-30
HU907680D0 (en) 1991-06-28
AU623293B2 (en) 1992-05-07
EG19359A (en) 1994-12-30
ES2078321T3 (es) 1995-12-16
PT96020A (pt) 1991-09-13
JP2931089B2 (ja) 1999-08-09
PL164291B1 (pl) 1994-07-29
GR3018215T3 (en) 1996-02-29
DK0431838T3 (da) 1995-12-04
FI97130C (fi) 1996-10-25
CZ595490A3 (en) 1995-12-13
MX23489A (es) 1993-10-01
IE904181A1 (en) 1991-06-05
DE69023210T2 (de) 1996-03-28
NZ236143A (en) 1993-08-26
FI97130B (fi) 1996-07-15
KR910009655A (ko) 1991-06-28
NO174925C (no) 1994-08-03
EP0431838A1 (en) 1991-06-12
CN1052114A (zh) 1991-06-12
AU6663790A (en) 1991-06-06
EP0431838B1 (en) 1995-10-25
NO174925B (no) 1994-04-25
IL96324A0 (en) 1991-08-16
IL96324A (en) 1995-01-24
FI905883A0 (fi) 1990-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100721639B1 (ko) β-락탐 화합물과 그 제조방법 및 이것을 함유하는 혈청 콜레스테롤 저하제
EP0074304B1 (fr) Ethers tricycliques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
KR0160981B1 (ko) 신규 비이온성 방사선 조영제
DE3328365A1 (de) Neue diagnostische mittel
US5192797A (en) Derivatives of 2-aminoalkyl-5-arylalkyl-1,3-dioxanes, their preparation and their therapeutic application
JPH0471072B2 (ko)
US5614638A (en) Nonionic radiographic contrast agents
CZ283613B6 (cs) Způsob přípravy beta-fenylisoserinu a jeho analogů
HU224923B1 (en) Process for producing mono-n-substituted tetraaza-macrocycles
KR0168397B1 (ko) 시클로헥산올 유도체의 질산 에스테르
FR2596760A1 (fr) Derives dissymetriques de l'acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, procedes de preparation et utilisation en therapeutique
CA2358951C (en) Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
JP3190480B2 (ja) ２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体の製造法
EP0869952B1 (fr) Derives de 5-naphtalen-1-y1-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
HU208119B (en) Process for producing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0256355B2 (ko)
US4772602A (en) N-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives as agents for treating disorders of cardiovascular system
FR2741072A1 (fr) Derives d'oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
US5254578A (en) Benzopyran derivatives having anti-hypertensive and vasodilatory activity and their therapeutic use
FR2689893A1 (fr) Dérivés de diphényl-1,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant.
JPS6360958A (ja) 非イオン造影剤合成用中間体
FR2499569A1 (fr) Nouveaux derives de 1-benzyl- 4-(4-(2-pyrimidinylamino)benzyl)-2,3- dioxopiperazines, leurs sels, un procede de preparation de ces derives et sels et un agent carcinostatique les contenant
JP2002060388A (ja) スフィンゴフンジンｅの製造方法及びその合成中間体
JPH08508288A (ja) （３−ケトテトラヒドロフラン−２−イル）エタナール誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee