JP3190480B2 - ２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体の製造法 - Google Patents

２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体の製造法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２−オキソ−１−ピペリ
ジニル誘導体の製造法、更に詳しくは２−オキソ−１−
ピペリジニル誘導体の製造法、ならびにこの製造法にお
ける新規出発物質および中間体に関する。本発明の製造
法により得られる２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体
はラジオグラフィーにおける画像コントラスト増強剤で
ある。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、式:
【化４０】 の化合物(Ｉ)、たとえば式:
【化４１】 の化合物(Ｉ')の製造法を提供するものである。上記式
中、Ｘは水素、または水酸基の保護基; Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ
アルキル、保護されたヒドロキシアルキル、または式:
【化４２】 で示される基; ＲaおよびＲbは個別に水素、−ＣＯＸ１、式:
【化４３】 から選ばれる基; Ｘ１は−ＯＸ、またはハロゲン、アルキルスルホナー
ト、アリールスルホナート、−ＯＣＯ−(アルキル)およ
び−ＯＮＲ５Ｒ６(基中、Ｒ５およびＲ６はこれらが結
合するＮ原子と合して、スクシノイルまたはＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾリルを形成)から選ばれる離脱基; Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なって水素、アルキ
ル、ヒドロキシアルキルまたは保護されたヒドロキシア
ルキル; Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なって水素、アルキ
ル、ヒドロキシアルキルまたは保護されたヒドロキシア
ルキルを表わす。
【０００３】アルキルという用語は炭素原子１〜６個の
直鎖もしくは分枝状基を表わし、メチル、エチルおよび
プロピルを包含する。ヒドロキシアルキルはヒドロキシ
基１個もしくはそれ以上を有する前記のようなアルキル
基を表わす。好ましいヒドロキシアルキル基は、式:
【化４４】 で示される基を包含する。
【０００４】保護されたヒドロキシアルキルは−ＯＨ基
中の水素の代わりに保護基を含むヒドロキシアルキルを
表わす。保護されたヒドロキシアルキル基は、アルコキ
シアルキル、アシルオキシアルキル、１,３−ジオキソ
ラニルまたは１,３−ジオキサニルを包含するが、これ
らに限定されるものではない。
【０００５】好ましい態様において、本発明の製造法
は、（ａ）式:
【化４５】 で示される化合物(ＩＩ)を、ルイス酸で処理して開環
し、かつハライド源または離脱基源および要すれば水酸
基保護源で処理してハロゲンまたは離脱基の付与および
要すればＯＨの保護を行って式:
【化４６】 で示される化合物(ＩＩＩ)を製し、次いで塩基で処理し
て閉環し、対応する生成物(Ｉ)を得るが、この方法は本
発明の技術的範囲から除かれる。
【０００６】また本発明の製造法は、（ｂ）式:
【化４７】 で示されるテトラヒドロフロイル基含有化合物を開環お
よび閉環して式:
【化４８】 で示されるピペリジン−２−オン基を含有する化合物を
得る簡便な合成法から成る。
【０００７】生成物(Ｉ)、たとえば式(Ｉ'):
【化４９】 で示される生成物は、画像コントラスト増強剤(造影剤)
およびそのための中間体として有用である。かかる化合
物はＥＰ４３１,８３８およびこれと同時に出願された
関連する米国特許出願(名称:ラジオグラフィー関連の非
イオン性コントラスト増強剤(Ｎonionic Ｒadiogrphic
Ｃontrast Ａgents)(アトニードケットＲＡ４３c)に開
示されており、この化合物は式：
【化５０】 で示される。［ここに、Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異
なって水素またはヒドロキシアルキル;Ｒ3およびＲ4は
同一もしくは異なって水素、アルキルまたは−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＯＨである。 用語:アルキルは炭素原子１〜６の直鎖もしくは分枝状
基であってメチル、エチルおよびプロピルを包含する。 ヒドロキシアルキルはヒドロキシ基１個ないしそれ以上
を有する前記のような基である。好ましいヒドロキシア
ルキルは式:
【化５１】 で示される基を包含する]。
【０００８】更に説明を加えれば前記のように本発明の
製造法における生成物(Ｉ)は、式:
【化５２】 [式中、Ｘは前記と同意義、Ｘ1は−ＯＸまたは離脱基
(たとえばクロロ、ブロモなど)である]で示される化合
物(Ｉb)のような、化合物(Ｉa)の中間体を包含する。
【０００９】上記化合物(Ｉb)は、その好ましい態様と
して後記反応工程Ａにより製造される。化合物(Ｉa)は
後記反応工程Ｂ、または中間体(Ｉb)を公知方法で処理
する製造法により製造される。反応工程Ｂはテトラヒド
ロフロイル部分を含む中間体を開環し、次いでトリヨー
ド化フェニル核とカップリング処理することができるこ
とを示す。反応工程Ｂを用いるとき、トリヨード化フェ
ニル部分にカップリング処理後、これを塩基で処理して
閉環し、ピペリジン−２−オン原子団を有する化合物を
得る。
【００１０】前記のように本発明の製造法は、テトラヒ
ドロフロイル誘導体なかんづく化合物(ＩＩ)または(Ｖ
ＩＩＩ)をルイス酸およびハライド源または離脱基源で
処理することから開始する。これを以下に詳述する。好
ましい態様においてルイス酸はハライド源として機能す
ることができ、追加のハライドまたは離脱基を形成する
別の化合物を使用するのは任意である。またピペリジン
−２−オン生成物上の−ＯＸ基の水酸基の保護基Ｘ源と
して役立つ任意の化合物を加えることができる。更にま
た、ハライド源または離脱基源および水酸基保護源を提
供する双方の機能に役立つ化合物は本発明の製造法にお
いて有用である。
【００１１】ハライド源はクロリド類、ブロミド類、ヨ
ージド類、カルボン酸ハライド類、スルホニルハライド
類、トリアルキルシリルハライド類などを包含する。
【００１２】ハライド類または離脱基ではなく、水酸基
保護を達成するのに適当な任意の化合物は、無水物類た
とえば無水酢酸を包含する。ハライド源または離脱基源
およびピペリジニル基上の３−ヒドロキシの水酸基保護
を提供するのに適当な任意の化合物は、アシルハライド
類たとえばアセチルクロリド、スルホニルハライド類た
とえばメタンスルホニルクロリド、シリルハライド類た
とえばトリメチルシリルヨージド、混合(カルボニル−
スルホニル)無水物類たとえばアセチル−p−トルエンス
ルホン酸無水物、シリルスルホナート類、スルホン酸無
水物類などを包含する。
【００１３】用語: 水酸基の保護基はこの分野でよく知
られており、好都合ないづれかの基を使用することがで
きる。このようなよく知られた基は、メチル、ベンジ
ル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、シリル、
トリアルキルシリル、アシル(たとえばアセチル、ホル
ミル)、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１４】用語:離脱基は、安定なアニオンを形成す
る基たとえばアルキルスルホナート、アリールスルホナ
ート、ハロゲン(たとえばＣl、Ｂr、Ｉなど)または−Ｏ
ＣＯ−アルキル、−ＯＮＲ５Ｒ６(基中、Ｒ５およびＲ
６はこれらが結合するＮ原子と合して、スクシノイルま
たはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾリルなどを形成)の
ような基を意味する。
【００１５】ルイス酸は、電子対を受容することができ
る化合物であると理解されており、典型的ルイス酸はＢ
Ｂr3、ＭgＢr2、ＺnＣl2、(アルキル)2ＢＢr、(アルキ
ル)ＢＢr2、ＦeＣl3、ＳnＣl4、ＡlＣl3、ＴiＣl3およ
びＢＦ3を包含するが、これらに限定されるものではな
い。好ましいルイス酸はまた、ハライド源として機能す
るルイス酸である。最も好ましいルイス酸はＢＢr3であ
る。
【００１６】本明細書で使用する用語としての塩基は、
好都合ないずれかの塩基であって炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムt−ブトキ
シド、有機塩基たとえばジイソプロピルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノナン、ヒュウ
ニッヒ塩基(Ｈunig's Ｂase)などを包含することができ
る。
【００１７】本発明の製造法を更に反応工程表で以下に
示し、表に続いて製造法を詳述する。それぞれの反応工
程は好ましい化合物(Ｉ')すなわちＲが式:
【化５３】 で示される化合物の製造工程に関する。
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【化５９】
【化６０】
【化６１】
【００１８】反応工程Ａにおいて、化合物(ＩＶ)中のＬ
は離脱基たとえばクロロである。それ故２−テトラヒド
ロフロ酸(これのみまたはジメチルホルムアミドの溶液
として)と塩化オキサリルを、窒素雰囲気下、好ましく
は２５℃で反応させることにより、容易に２−テトラヒ
ドロフロイルクロリド(ＩＶ)が製せられる。反応工程Ａ
の化合物(ＩＶ)とアミン(Ｖ)(式中、Ｘ１は好ましくは
離脱基たとえばクロロ)を、テトラヒドロフランと酢酸
エチルのような溶媒中で反応させ、フランカルボキサミ
ド(ＶＩ)を得る。この化合物(ＶＩ)をＣＨ２Ｃl２中、
ＢＢr３のようなルイス酸で処理し、更に同一溶媒中、
水酸基保護源(Ｘ２Ｏ)たとえば無水酢酸と酢酸で処理
し、開環されたブロモペンタンアミド(ＶＩＩ)を得る。
次いで化合物(ＶＩＩ)を、好ましくは窒素圧下、溶媒た
とえばＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中、ジイソプロピ
ルアミンで処理し、閉環されたピペリジニル化合物(Ｉ
b)を得る。化合物(Ｉb)の化合物(Ｉa)への変換は反応工
程Ｄで後述する。
【００１９】反応工程Ｂにおいて、トリヨード化された
フェニル化合物とカップリング処理する前に、化合物
(ＩＶ)のテトラヒドロフロイル環を開環する。それ故２
−テトラヒドロフロイルクロリド(ＩＶ)とベンジルアル
コールのような化合物ＨＯＸ１(式中、Ｘ１は水酸基の
保護基たとえばベンジル)を、溶媒たとえばピリジン中
で反応させて化合物(ＶＩＩＩ)を得る。次に中間体(Ｖ
ＩＩＩ)を、ルイス酸たとえばＺnＣl２とＸＯＣl(式
中、好ましくはＸは水酸基の保護基)たとえば塩化アセ
チルで処理し、クロロペンタン酸エステル中間体(ＩＸ)
を得る。これを標準的方法たとえばＰd／Ｃの存在下Ｈ
２で処理する方法により中間体(ＩＸ)を還元的脱保護
し、得られた化合物(Ｘ)を好都合にたとえば塩化オキサ
リルで処理してＣｌを付与し、クロロペンタノイルクロ
リド(ＸＩ)を得る。化合物(ＸＩ)と、好ましくは水酸基
保護された化合物(ＸＩＩ)すなわちＲ１〜Ｒ４のヒドロ
キシ基が好ましくはたとえばアセチルオキシである化合
物(ＸＩＩ)を反応させてベンゼンジカルボキサミド(Ｘ
ＩＩＩ)を得る。この化合物(ＸＩＩＩ)を溶媒たとえば
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中、塩基たとえば炭酸カ
リウムで処理し、ピロリジン−２−オン化合物(Ｉa')を
得る。この化合物(Ｉa')を脱保護処理、たとえばメタノ
ールのような溶媒中ＮaＯＭeで処理することにより化合
物(Ｉa)を得る。
【００２０】反応工程Ｃは反応工程Ａの問題解決方法と
同様である。すなわち開環の前にテトラヒドロフロイル
含有化合物とトリヨード化フェニル核を有する化合物を
カップリング処理する。しかし反応工程Ａと異なり、反
応工程Ｃは、ビス酸クロリド(Ｖ)の代わりに出発物質と
して化合物(ＸＩＩ)(好ましくは水酸基保護体)すなわち
式:
【化６２】 で示される側鎖がすでに存在する化合物を用いる。更に
化合物(ＸＩＶ)をルイス酸[(ＣＨ３)２ＢＢr]で処理し
て開環した後、前のようなヒドロキシル基の保護を行な
うことなく、ジメチルアセトアミド中、Ｋ２ＣＯ３の存
在下、１,４−ブロモヒドリン(ＸＶ)を直接、閉環して
ヒドロキシ−ラジアム(ladiam)(ＸＶＩ)を得る。
【００２１】反応工程Ｄ−１およびＤ−２は反応工程Ａ
の生成物(Ｉb)を生成物(Ｉa)に変換する反応である。生
成物(Ｉa)が対称性アミド体(すなわちＲ1＝Ｒ2およびＲ
3＝Ｒ4である化合物)であることが所望であるとき、反
応工程Ｄ−１で示すように、たとえばＸ1がクロロであ
る生成物(Ｉb)と式:
【化６３】 で示される化合物２.３当量を、溶媒たとえばアセトニ
トリルと水のような溶媒中、有機塩基たとえばトリエチ
ルアミンの存在下に反応させる。生成物(ＸＶＩＩ)のＸ
が水素以外の基であるとき、たとえば水酸化ナトリウム
で脱保護し、対称性アミド体(Ｉa)を得る。
【００２２】反応工程Ｄ−２は次のように、非対称性ア
ミド体(Ｉa)(すなわちＲ1≠Ｒ2および／またはＲ3≠Ｒ4
である化合物)の製造法を提供する。最初、化合物(Ｉb)
と式：
【化６４】 で示される化合物１．１当量を、反応工程Ｄ−１記載の
条件と同様の条件下に反応させる。次いで中間体(ＸＶ
ＩＩＩ)と式:
【化６５】 で示される化合物過剰量を同様の条件で反応させて非対
称性アミド体を得る。ＸがＨ以外の基であるとき、再び
前記同様公知方法により脱保護することができる。
【００２３】一方のアミド基が式:
【化６６】 で示される第一級アミド基(ここにＲ1＝Ｒ3＝Ｈ)、他の
一方のアミド基が式:
【化６７】 で示される第二級または第三級アミド基(ここにＲ2およ
びＲ4の少なくとも１個は水素でない)であることが所望
の非対称性アミド体(Ｉa)のため、好ましくは最初工程
(a)の処理を行なった後、得られた中間体(ＸＶＩＩＩ)
と式：
【化６８】 で示されるアンモニア（ここにＲ1＝Ｒ3＝Ｈ)を反応さ
せて対応する生成物(Ｉa)を得る。
【００２４】反応工程Ｅは反応工程Ｃの変法であって、
化合物(ＸＩＶ)の処理におけるルイス酸と共に、任意の
化合物Ｘ−Ｏ−(ハロゲン)(すなわちハライド源と水酸
基保護源(双方))または(Ｘ)２Ｏ(反応工程Ａにも記載さ
れている)を用いる方法を提供する。反応工程Ｅにおい
て、ルイス酸と共に使用する化合物はそれぞれ塩化アセ
チルおよび無水酢酸である。これらはそれぞれ直接一段
階でアセチルオキシ置換誘導体(ＸＶa)を与える。
【００２５】前記反応において、化合物(ＩＶ)の製造に
用いるテトラヒドロフロ酸および塩化オキサリルは商業
的に入手できる。出発物質(Ｖ)および(ＸＩＩ)は公知で
あって、たとえばＥＰ４３１,８３８に開示されてい
る。前記反応において化合物(ＶＩ)、(ＶＩＩ)、 (Ｉ
Ｘ)、(Ｘ)、(ＸＩ)、(ＸＩＩＩ)、(ＸＶ)および(ＸＶ
Ｉ)は新規であって本発明の一部を構成する。
【００２６】(実施例)以下の実施例は本発明の好ましい
態様を説明するものである。
【００２７】実施例１ Ｎ−[[１,３,４−トリヒドロキシ−２−ブチル]−５−
[３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジニル]−
２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサ
ミドの製造 Ａ．２−テトラヒドロフロイルクロリドの製造 ２−テトラヒドロフロ酸(４１３.５ml、５００.０gをジ
メチルホルムアミド(1.５ml)に加え、これを窒素雰囲気
下、１５℃に冷やす。反応容器に１５分間窒素を満たし
た後、温度を２５℃以下に保持して塩化オキサリル(４
６９.５ml、６８３.１g)を滴加する。滴加は３.７５〜
５時間を要する。減圧下(２mm)、６５℃で粗生成物を蒸
留する。この反応混合物を４０分間蒸留する。標記生成
物Ａの平均収量５４８.３gを得る。
【００２８】Ｂ．Ｎ−[３,５−ビス(クロロカルボニル)
−２,４,６−トリヨードフェニル]テトラヒドロ−２−
フランカルボキサミドの製造 Ｎ−[３,５−ビス(クロロカルボニル)−２,４,６−トリ
ヨードフェニル]アミン(２３０.３g、３８６.６ミリモ
ル)(ＥＰ４３１.８３８記載のように製せられる)を、窒
素雰囲気のフラスコに入れる。フラスコにテトラヒドロ
フラン(２７６ml、ＫＦ＜０.０３％)を加え、混合物を
２０〜２５℃で攪拌してアミン化合物を溶解する。この
フラスコに前項Ａの化合物(１０４.０g、７７３.２ミリ
モル)を一度に加える。この溶液を窒素雰囲気下、反応
完結まで約６時間加熱還流(６５〜７０℃)する。ヘプタ
ン(５５２ml)を一度に加え、混合物を３０分間加熱還流
(約７５〜８０℃)する。この懸濁液を１時間に渡って０
〜１０℃に冷やし、０〜１０℃で更に１時間保持する。
生成物を減圧濾過により単離し、冷(０〜１０℃)酢酸エ
チルで(３５０ml×３回)洗う。残留固体を減圧(５０mm
Ｈg)下、４５〜５０℃で１０時間乾燥し、生成物２４
２.３gを得る。
【００２９】この物質８０gをテトラヒドロフラン(６４
０ml)に懸濁し、加熱して溶解後、濾過する。ヘプタン
(１２８０ml)を加えて懸濁液を３０分間加熱還流(７５
〜７８℃)し、９０分間に渡って０〜１０℃に冷やす。
このスラリーを更に、１時間０〜１０℃に保持後、減圧
濾過して結晶生成物を単離し、冷(０〜１０℃)酢酸エチ
ルで(１００ml×３回)洗う。固体を減圧(５０mmＨg)
下、４５〜５０℃で１０時間乾燥し、標記Ｂ項の高品質
生成物(ＨＰＬＣ・ＨＩ１００)７１.５gを得る。
【００３０】Ｃ．２−(アセチルオキシ)−Ｎ−[３,５−
ビス(クロロカルボニル)−２,４,６−トリヨードフェニ
ル]−５−ブロモペンタンアミドの製造 前項Ｂの化合物１００g(０.１４４モル)の乾燥塩化メチ
レン１l 溶液に、室温で攪拌しながら三臭化ホウ素(９
９.９％)６.８０ml(１８.０３g、０.０７２モル)を加え
る。生成したスラリーを室温で攪拌する。室温で２時間
攪拌後、反応の進行が９２％にとどまるので更に三臭化
ホウ素０.５mlを加える。１時間攪拌後、完全に開環し
たブロモボロナート(bronate)に変換する。これに酢酸
８.５ml(０.１５モル)、次いで無水酢酸２７ml(０.２８
８モル)を加え、混合物を攪拌、還流(４０〜４１℃)す
る。２時間攪拌、還流後、反応混合物は均質となる。４
時間後、塩化メチレン５００mlを留去し、ヘプタン５０
０mlを加えて反応混合物を室温に冷やす。生成した白色
沈澱を濾集し、あらかじめ５℃に冷やした塩化メチレ
ン:ヘプタン(５０:５０)溶液５００mlで洗う。得られた
白色固体を減圧下、４５℃で２４時間乾燥し、白色固体
として標記Ｃ項の生成物９８.５gを得る。融点１９４〜
１９５℃。 元素分析、Ｃ15Ｈ11ＮＢrＣl2Ｉ3Ｏ5として、 計算値:Ｃ,２２.０６;Ｈ,１.３６;Ｎ,１.７１;全ハロゲ
ン,６５.０７, 実測値:Ｃ,２２.１７;Ｈ,１.５３:Ｎ,２.０４;全ハロゲ
ン,６５.７１。
【００３１】Ｄ．２,４,６−トリヨード−５−[３−(ア
セチルオキシ)−２−オキソ−１−ピペリジニル]−１,
３−ベンゼン二カルボン酸ビス−クロリドの製造 前項Ｃの化合物(４８.９６g、６０mＭ)をＮ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド１００mlに溶解し、溶液を窒素加圧下、
１５℃で攪拌する。窒素雰囲気下、攪拌しながら注入器
を用いてこの溶液に、ジイソプロピルアミン７.２９g
(７２mＭ、１０.０９ml)を一度に加える。３０分間攪拌
後、灰白色固体が分離し始め、溶液が濃厚になる。３時
間後、反応混合物を１Ｎ塩酸１２ml含有冷水(５〜７
℃、１.５l)に入れて反応を停止させる。新鮮なジメチ
ルアセトアミド１０〜１５mlを用いて反応フラスコをす
すぐ。沈殿した固体を吸引濾過し、湿潤固体を脱イオン
水１.５lに懸濁し、２〜３分間攪拌し、濾過する。吸引
乾燥後の固体重量９１.９g。この物質を減圧下、４０〜
４５℃で一夜乾燥し、殆ど無色の結晶性物質として標記
Ｄ項の粗化合物４２.４gを得る。上記操作を繰返して行
ない更に生成物４３.０gを得る。
【００３２】前記２回の操作により得られた乾燥物質８
１.２９gを合してジメチルアセトアミド１２０mlに溶解
し、吸引濾過する。清澄な溶液を三頚丸底フラスコに移
し、更にジメチルアセトアミド２０mlを用いて濾過フラ
スコをすすぐ。溶液を攪拌し、テトラヒドロフラン(１
４０ml)、次いで水(１２５ml)で処理し、曇点に到達さ
せる。水を加えて２２〜２６℃に昇温する。温度を２０
℃に下げ、２０℃で１時間１５分保持する。次に温度を
１０℃に下げ、この温度で１時間３０分保持する。結晶
性固体を濾集して３０％ＴＨＦ／水(v／v)２００mlで洗
い、砂状白色結晶性粉末６８.５７gを得る。この物質を
減圧下、４０〜４５℃で乾燥し、標記Ｄ項の化合物６
７.１８gを得る。
【００３３】Ｅ．(５−Ｓ−trans)−３−[３−(アセチ
ルオキシ)−２−オキソ−１−ピペリジニル]−５−
[[(６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
セパン−５−イル)アミノ]カルボニル]−２,４,６−ト
リヨードベンゾイルクロリドの製造 前項Ｄの化合物(６.６g、９ミリモル)の無水ジメチルア
セトアミド(４０ml)溶液に、トリエチルアミン(０.９
g、９ミリモル)と４−アミノ−５−ヒドロキシ−２,２
−ジメチル−１,３−ジオキセパン(１.６g、９.９ミリ
モル)を加え、混合物を室温で１６時間攪拌する。減圧
下にジメチルアセトアミドを除き、残留物を酢酸エチル
(１５０ml)に溶解し、水(１００ml)で洗い、乾燥して溶
媒を除き、粗モノアミド体を得る。シリカゲル(３００
g)上、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、無色ガラ
ス様固体として標記Ｅ項のモノアミド酸クロリド(５.３
g)を得る。 元素分析、Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ8Ｉ3Ｃlとして、 計算値:Ｃ,３０.７０;Ｈ,２.８１;Ｎ,３.２６;Ｃl,４.
１２;Ｉ,４４.２４, 実測値:Ｃ,３０.８９;Ｈ,２.７３;Ｎ,３.２６;Ｃl,４.
０８;Ｉ,４３.８６。
【００３４】Ｆ．Ｎ−[[１,３,４−トリヒドロキシ−２
−ブチル]−５−[３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピ
ペリジニル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼン
ジカルボキサミドの製造 前項Ｅの化合物(４.４g、５.１ミリモル)の無水ジメチ
ルアセトアミド(２０ml)溶液をスチール製ボンベ中、−
７８℃に冷やして無水アンモニア(４ml)で処理する。反
応混合物の温度をゆっくり室温に昇温し、混合物を１８
時間攪拌する。アンモニアを蒸発させ、生成物を単離す
ることなく、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液(２.０ml)で２
時間処理する。２時間終時点で反応混合物を濃塩酸でp
Ｈ０.５に調節し、混合物を１６時間攪拌する。減圧
下、溶媒を除き、残留物を水(４００ml)に溶解してpＨ
７に調節し、溶液をＣＨＰ−２０Ｐカラム(５００ml)上
に負荷する。カラムを初め水で溶離してすべての塩類を
除き、次いで増加量のエタノール含有水で溶離する。生
成物を７〜８％エタノールで溶離する。純生成物を含む
分画を合して溶媒を除き、無色ガラス様固体として標記
生成物純品(３.４２g、収率８８％)を得る。 元素分析、Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ8Ｉ3Ｃlとして、 計算値:Ｃ,２６.９０;Ｈ,２.６６;Ｎ,５.５４;Ｉ,５０.
１５, 実測値:Ｃ,２６.９２;Ｈ,２.８１;Ｎ,５.３８;Ｉ,５０.
５４。
【００３５】実施例２ Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプロピル)−５−(３
−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジニル)−２,
４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド
の製造 Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプロピル)−５
−(３−アセチルオキシ−２−オキソ−１−ピペリジニ
ル)−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボ
キサミドの製造 実施例１Ｄ項の化合物５０gに、アセトニトリル５４４m
lとトリエチルアミン２１.８mlを加える。反応終了まで
有効な攪拌を続ける。(±)−３−アミノ−１,２−プロ
パンジオール(ＡＰＤ)１４.２４gの脱イオン水６８ml溶
液を１０分以内に添加する。更に脱イオン水６８mlを用
い、ＡＰＤの溶液を調製したフラスコおよび添加漏斗を
すすぐ。すすいだ液を反応混合物に加える。７〜１０℃
の吸熱が観察される。加え終った後、反応混合物を２５
〜２８℃に保持する。初め懸濁液であった反応混合物
は、ＡＰＤの添加開始から約２〜３時間後、清澄な溶液
となる。反応過程におけるＨＰＬＣ分析により反応の進
行を監視する。反応の進行に従ってビスカップリング生
成物は約１０時間で最大となる。この終時点で反応フラ
スコに減圧蒸留装置を取り付け、減圧(約３０インチ水
銀柱)下に溶媒を除き、最終容量１６０mlの淡黄色溶液
(pＨ＝８.６５)を得る。この溶液をイオン交換樹脂で精
製するため次の段階の処理を行なう。
【００３６】生成した上記反応混合物を樹脂ベッド上に
滴下し、溶離速度を２５〜３０ml／分に保持する。溶液
を樹脂に通した後、分液漏斗に脱イオン水を負荷し、溶
離を続ける。各容量２５０mlの分画１７個を集める。Ｈ
ＰＬＣによりすべての分画を分析した後、分画１〜８を
合して全容量１７５０mlを得る(pＨ＝４.４)。標記Ａの
生成物を含有するこの溶液を次の加水分解の工程で使用
する。
【００３７】Ｂ．Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプ
ロピル)−５−(３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペ
リジニル)−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジ
カルボキサミドの製造 前項Ａで得られた化合物を含む溶液１７５０mlに、ＩＲ
Ａ９００Ｃ(ＯＨ−)樹脂８６mlを加え、懸濁液を５０〜
５５℃で攪拌する。反応過程におけるＨＰＬＣ分析によ
り加水分解の進行を監視する。約５時間後、更に樹脂２
９mlを加え、２時間反応を続ける。この終時点で溶液を
室温に降温し、中程度の多孔性のガラス濾過器上で濾過
する。減圧装置の連結を外し、重力下(under gravit
y)、脱イオン水を樹脂に通す。最初の濾液と水洗液を合
して全容量２１６０mlを得る。
【００３８】２−ブタノール(２３０ml)を３８〜４０℃
に加温して維持する。上記から得られる溶液を浴温４５
〜５０℃に保持したロータリーエバポレーター上で濃縮
乾固し、固体４７.５gを得る。このうちの４３.４gをメ
タノール７６.５mlに溶解し、濾過する清澄な濾液を添
加漏斗に移し、２５〜３０分間に渡って上記２−ブタノ
ールに滴加する。直ちに生成物の沈澱がおこる。滴加
後、スラリーを同一温度で更に１時間、ついで０℃に冷
やして３０分間攪拌する。得られた固体を濾集し、減圧
オーブン中、４６℃で１６時間乾燥し、粗固体３８.３g
を得る。
【００３９】機械攪拌機および添加漏斗を取り付けた１
l 三頚フラスコにアセトン３７５mlを入れる。上記固体
物質(３７.５g)をメタノール７５mlに溶解して添加漏斗
に移し、これを２０分間に渡って４０℃に保持した上記
アセトン３７５mlに滴加する。直ちに生成物の沈殿がお
こる。滴加後、スラリーを３０分間に渡って０℃に冷や
し、同一温度で更に３０分間保持する。生成した固体を
濾取し、アセトン２５mlで洗い、減圧オーブン中、４５
℃で１６時間乾燥し、白色固体３２.７gを得る。この単
離した物質(２１g)を脱イオン水１００mlに溶解し、得
られた溶液を減圧(２０mmＨg)下、浴温をほぼ４５℃に
保持して濃縮乾固する。この物質を減圧オーブン中、６
０℃で１６時間最終の乾燥を行ない、ガラス様固体とし
て標記Ｂ項の生成物１８gを得る。
【００４０】実施例３ (実施例２の化合物合成の変法) Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプロピル)−５−(３
−ヒドロキシ−２−オン−１−ピペリジニル)−２,４,
６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミドの
製造 Ａ．テトラヒドロフロイルクロリドの製造 塩化オキサリル(６３.５g、５００ミリモル)をテトラヒ
ドロフロ酸２３.２g(２００ミリモル)に、０℃で滴加す
る。この溶液を室温で一夜攪拌する。過剰量の塩化オキ
サリルを除き(６０℃、２０mmＨg)、残留物を蒸留し、
無色液体として所望のテトラヒドロフロイルクロリド
(２３.８g)を得る。沸点(２０mmＨg)８８〜９２℃。
【００４１】Ｂ．テトラヒドロフロ酸ベンジルエステル
の製造 テトラヒドロフロイルクロリド(１５.０g、１１２ミリ
モル)を、ベンジルアルコール(１０.９g、１０１ミリモ
ル)とピリジン(２０.０g、２５３ミリモル)のジエチル
エーテル(２００ml)冷溶液に滴加する。溶液を０℃で４
０分間攪拌後、ピリジン塩酸塩副生物を濾去する。濾液
を０.１Ｍ塩酸(５０ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(５０ml)および食塩水(５０ml)で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。これを濾過して溶媒を除き、得られた
黄色油状物を蒸留する。無色油状物としてテトラヒドロ
フロ酸ベンジルエステル(２１.１g)を得る。沸点(０.５
mmＨg)１１８〜１２０℃。 微量元素分析Ｃ12Ｈ14Ｏ3(２０６.２)として、 計算値:Ｃ,６９.８９;Ｈ,６.８４;Ｏ,２３.２７, 実測値:Ｃ,６９.６２;Ｈ,６.８９。
【００４２】Ｃ．２−アセチルオキシ−５−クロロペン
タン酸ベンジルエステルの製造 塩化アセチル(３１ml、４３６ミリモル)中、新しく溶融
した塩化亜鉛(３５mg、０.２５ミリモル)の懸濁液に、
テトラヒドロフロ酸ベンジルエステル(１５g、７２ミリ
モル)を滴加する。混合物を１７時間加熱還流し、終時
点までに黒色に変わる。過剰量の塩化アセチルを蒸発さ
せ、残留物をジエチルエーテル(２００ml)に溶解する。
この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ml)で２
回洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して
蒸発させる。黒色残留物をシリカゲル上、クロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル／ヘプタン(２０:８０)で溶
離する。所望のエステル体を含む分画を合して蒸発さ
せ、黄色油状物を得る。この油状物を蒸留し、淡黄色油
状物として得られた標記Ｃ項の化合物は冷蔵庫中、数日
後結晶化する(１７.６g)。沸点(０.１mmＨg)１４４〜１
５２℃、融点４０〜４１℃。 微量元素分析、Ｃ14Ｈ17Ｏ4Ｃl(２８４.７)として、 計算値:Ｃ,５９.０６;Ｈ,６.０２;Ｃl,１２.４５;Ｏ,２
２.４８, 実測値:Ｃ,５９.２２;Ｈ,６.０４;Ｃl,１２.６３。
【００４３】Ｄ．２−アセチルオキシ−５−クロロペン
タン酸の製造 ５％パラジウム／炭素(０.９６g)を、前項Ｃの化合物
(１５.３g、５３.７ミリモル)の酢酸エチル(１７０ml)
と酢酸(９.０ml)溶液中に懸濁する。この溶液を水素雰
囲気(１０psi)下、１時間振盪し、セライトベッドに通
して濾過する。溶媒を蒸発させ、残留油状物を蒸留し、
無色油状物として標記Ｄ項の化合物(９.１ｇ）を得る。
沸点（０.０３mmＨg)１３５〜１３６℃。 微量元素分析、Ｃ7Ｈ11Ｏ4Ｃl(１９４.６)として、 計算値:Ｃ,４３.２０;Ｈ,５.７０;Ｃl,１８.２２;Ｏ,３
２.８８, 実測値:Ｃ,４２.９５;Ｈ,５.８０;Ｃl,１７.８４。
【００４４】Ｅ．２−アセチルオキシ−５−クロロペン
タノイルクロリドの製造 塩化オキサリル(１３.１g、１０３ミリモル)を前項Ｄの
化合物(７.９９g、４１.１ミリモル)に加え、２５℃で
一夜攪拌する。これを蒸留し、未反応塩化オキサリル、
ついで標記Ｅ項の化合物(８.５１g)を得る。沸点(０.５
mmＨg)７６〜７８℃。
【００４５】Ｆ．Ｎ,Ｎ−ビス[２,３−ビス(アセチルオ
キシ)プロピル]−５−[(２−アセチルオキシ−５−クロ
ロ−１−オキソペンチル)アミノ]−２,４,６−トリヨー
ド−１,３−ベンゼンジカルボキサミドの製造 前項Ｅの化合物(２.７７g、１３.０ミリモル)を、Ｎ,
Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピル]−５
−アミノ−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジ
カルボキサミド(ＥＰ４３１,８３８に開示されたように
製せられる)(８.７３g、１０.０ミリモル)の乾燥ＤＭＡ
(４００ml)冷溶液に滴加する。この溶液を２５℃で一夜
攪拌する。反応混合物に３０分間窒素ガスを通してでき
るだけ多量の塩化水素を除き、酢酸エチル(２００ml)に
溶解し、水(１００ml)、飽和炭酸水素ナトリウム冷水溶
液(５０ml)および食塩水(５０ml)で洗う。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させて黄色泡様固体
を得る。この固体をシリカゲル上、クロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ヘプタン(７０:３０)で溶離す
る。生成物を含む分画を合して蒸発させ、白色泡様固体
として標記Ｆ項の化合物(８.３１g)を得る。ＴＬＣ:(シ
リカゲル上、ＥtＯＡc、ＵＶ)Ｒf０.４８。
【００４６】Ｇ．Ｎ,Ｎ−ビス[２,３−ビス(アセチルオ
キシ)プロピル]−５−(３−アセチルオキシ−２−オキ
ソ−１−ピペリジニル)−２,４,６−トリヨード−１,３
−ベンゼンジカルボキサミドの製造 粉末炭酸カリウム(３.３２g、２４ミリモル)を、前項Ｆ
の化合物(６.００g、５７.１ミリモル)のＤＭＡ(２９m
l)溶液に加え、２５℃で一夜攪拌する。反応混合物を濾
過し、蒸発させる。残留黄色油状物を酢酸エチル(１０
０ml)に溶解し、水(５０ml)および食塩水(５０ml)で洗
う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、蒸発
させて白色泡様固体を得る。固体をシリカゲル上、クロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘプタン(８０:２
０)で溶離する。純生成物を含む分画を合して蒸発さ
せ、白色泡様固体として標記Ｇ項の化合物(４.５６g)を
得る。この生成物はすべての点で以前ＥＰ４３１,８３
８およびＲＡ４３cに開示されたポイタアセタート(peut
aacetate)と同一であった。
【００４７】Ｈ．Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプ
ロピル)−５−(３−ヒドロキシ−２−オン−１−ピペリ
ジル)−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカル
ボキサミドの製造 前項Ｇの化合物(２５mg、０.０２６ミリモル)の無水メ
タノール(３ml)溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノ
ール溶液(０.２ml／０.５Ｍ溶液)を加え、混合物を２時
間攪拌する。この溶液にＡＧ５０ＷＸ８(Ｈ+)樹脂を加
えて中和し、樹脂を濾過して濾液を濃縮し、標記生成物
１７mgを得る。この生成物はすべての点で実施例２Ｂ項
の生成物と同一であった。
【００４８】実施例４ ５−[３−(アセチルオキシ)−２−オキソ−１−ピペリ
ジニル]−Ｎ,Ｎ−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プ
ロピル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカ
ルボキサミドの製造 Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピ
ル]−２,４,６−トリヨード−５−[[(テトラヒドロ−２
−フラニル)カルボニル]アミノ]−１,３−ベンゼンジカ
ルボキサミドの製造 Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(３０ml)中、Ｎ,Ｎ'−ビ
ス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピル]−５−アミ
ノ−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボ
キサミド(８.７３g、１０ミリモル)(ＥＰ４３１,８３８
に開示されているように製せられる)の溶液に、テトラ
ヒドロ−２−フランカルボニルクロリド(１.８g、１３
ミリモル)(実施例３Ａ項のように製せられる)を、０〜
５℃で攪拌しながら滴加する。滴加後、混合物を０〜５
℃で０.５時間、次いで室温で２０時間攪拌する。この
溶液に０.２５時間、窒素ガスを通し、減圧下、４０℃
でＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを除く、残留物を酢酸
エチル(２００ml)に溶解し、溶液を順次、炭酸水素ナト
リウム冷水溶液(５０ml×２回)、水(５０ml×２回)およ
び飽和塩化ナトリウム(５０ml×２回)で洗う。硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に溶媒を除き、灰白色泡様物質
として標記Ａ項のフランアニリド(furanilide)(粗９.２
７g)を得る。粗生成物(７.２g)をシリカゲル上(移動相:
ヘキサン／酢酸エチル)、カラムクロマトグラフィーに
より精製し、Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキ
シ)プロピル]−２,４,６−トリヨード−５−[[(テトラ
ヒドロ−２−フラニル)カルボニル]アミノ]−１,３−ベ
ンゼンジカルボキサミド(６.１９g)を得る。融点１０１
〜１０４℃。 元素分析、Ｃ27Ｈ32Ｉ3Ｎ3Ｏ12(９７１.２８)として、 計算値:Ｃ,３３.３９;Ｈ,３.３２;Ｉ,３９.２０;Ｎ,４.
３３;Ｏ,１９.７７, 実測値:Ｃ,３３.３９;Ｈ,３.２７;Ｉ,３８.７８;Ｎ,４.
２６。
【００４９】Ｂ．５−[３−(アセチルオキシ)−２−オ
キソ−１−ピペリジニル]−Ｎ,Ｎ−ビス[２,３−ビス
(アセチルオキシ)プロピル]−２,４,６−トリヨード−
１,３−ベンゼンジカルボキサミドの製造 前項Ａのフランアニリド(１９４mg、０.２ミリモル)の
乾燥酢酸エチル(５ml)溶液に、ＨＢr−Ａc2Ｏ試剤(３m
l、無水酢酸に臭化水素ガスを０〜５℃で２時間通すこ
とにより製せられる)を、攪拌しながら０〜５℃で加え
る。混合物を５℃で２時間、次いで室温で７５時間攪拌
する。混合物に窒素ガスを１５分間通し、減圧下、４０
℃で溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル(５０ml)に
溶解し、溶液を順次、水、飽和炭酸水素ナトリウム冷水
溶液、水および食塩水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を除き、褐色半固体としてα−アセチ
ルオキシ−ω−ブロモペンタノイルアニリド(２２０mg)
を得る。この物質を直ちにＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド(５ml)中、粉末炭酸カリウム(０.３g)と共に一夜攪拌
することにより、分子内閉環する。混合物を濾過し、固
体物質を酢酸エチル(２０ml)で洗う。濾液を減圧下に濃
縮し、褐色半固体を得る。シリカゲル上、ヘキサン／酢
酸エチルを用いて精製し、白色無定形固体として所望の
ペンタアセタート(９９mg)を得る。この生成物はすべて
の点において実施例３Ｇ項の生成物と同一であった。対
応するピペリジニル生成物を実施例１〜３の方法論によ
り製造した。
【００５０】実施例５ ５−[３−(アセチルオキシ)−２−オキソ−１−ピペリ
ジニル]−Ｎ,Ｎ−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プ
ロピル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカ
ルボキサミドの製造 前記実施例４Ａ項のフランアニリド(１９４mg、０.２ミ
リモル)の乾燥酢酸エチル(５ml)溶液に、新しく溶融し
た粉末塩化亜鉛(６mg)を、攪拌しながら加える。混合物
を、あらかじめ加熱した油浴(８０〜８５℃)上に置き、
５分間攪拌し、この時点で均質な溶液が得られる。これ
に塩化アセチル(０.４ml)を滴加し、混合物を８０〜８
５℃で１２時間攪拌する。減圧下に溶媒を除き、残留物
を酢酸エチル(５０ml)と水(１０ml)の間に分配する。有
機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を除き、黒ずんだガム状残留物としてα−アセチルオキ
シ−ω−クロロ−ペンタノイルアニリド(２１０mg)を得
る。これをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(５ml)に溶解
し、粉末炭酸カリウム(０.２g)で処理し、混合物を一夜
攪拌する。固体物質を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して
褐色ガム状生成物を得る。この物質を分取ＴＬＣ(クロ
ロホルム／メタノール(９:１))により精製し、白色無定
形固体としてペンタアセタート(６１mg)を得る。この生
成物はすべての点で実施例３Ｇ項の生成物と同一であっ
た。実施例１〜３の方法論を用い、対応する脱保護ピペ
リジニル生成物を製造した。
【００５１】実施例６ Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピル]
−５−(３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジニ
ル)−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボ
キサミドの製造 Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピル]
−２,４,６−トリヨード−５−[[(テトラヒドロ−２−
フラニル)カルボニル]アミノ]−１,３−ベンゼンジカル
ボキサミド(０.２５g、０.２６ミリモル)(実施例４標記
の化合物)の乾燥塩化メチレン(５ml)溶液に、トリエチ
ルアミン(０.０１ml)を、攪拌しながら加える。この溶
液を０〜５℃に冷やし、これに臭化ジメチルホウ素の塩
化メチレン溶液(０.１２g、０.５ml／２mＭ(塩化メチレ
ン)中溶液)を滴加する。混合物を０〜５℃で６〜８時間
攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５ml)
に、強く攪拌しながら加える。５分間攪拌後、酢酸エチ
ル(５０ml)と水(１０ml)を加える。有機層を分離して水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮し、
灰白色綿毛様固体としてω−ブロモ−α−ヒドロキシペ
ンタノイルアニリド(２６０mg)を得る。
【００５２】直ちにＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(５m
l)中、このアニリド体(２６０mg)と粉末炭酸カリウム
(２５０mg)の混合物を１５時間攪拌することにより、ア
ニリド体を分子内閉環する。混合物を濾過し、固体を酢
酸エチルで洗う。濾液を減圧下に濃縮し、生成した褐色
固体(２３０mg)をシリカゲル上、クロマトグラフィー
(ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、白色綿毛状固体
としてＮ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロ
ピル]−５−(３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリ
ジニル)−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカ
ルボキサミド純品(１３４mg)を得る。 元素分析、Ｃ27Ｈ32Ｉ3Ｎ3Ｏ12(９７１.２８)＋０.７８
Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,３２.９２;Ｈ,３.４３;Ｉ,２８.６４;Ｎ,４.
２６;Ｏ,２０.７５, 実測値:Ｃ,３３.２４;Ｈ,３.１３;Ｉ,３８.３４;Ｎ,３.
９４;Ｈ2Ｏ,１.４２。 実施例１〜３の方法論を用いて対応する脱保護ピペリジ
ニル生成物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケネス・ジェイ・ナタリー・ジュニア アメリカ合衆国ニュージャージー州ネシ ャニック、アムウェル・ロード724番 (56)参考文献 特開 平３−176470（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／73（ＷＯ，Ａ１) ＯＲＧＡＮＩＣ ＭＡＳＳ ＳＰＥＣ ＴＲＯＭＥＴＲＹ，Ｖｏｌ．18，Ｎｏ. ２（1983）ｐ．60−63 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/76,307/24 C07C 69/63,69/675,237/46 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (26)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ｘは水素、または水酸基の保護基; Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ
    アルキル、保護されたヒドロキシアルキル、または式: 【化２】 で示される基; ＲaおよびＲbは個別に水素、−ＣＯＸ１、式: 【化３】 から選ばれる基; Ｘ１は−ＯＸ、またはハロゲン、アルキルスルホナー
    ト、アリールスルホナート、−ＯＣＯ−(アルキル)およ
    び−ＯＮＲ５Ｒ６(基中、Ｒ５およびＲ６はこれらが結
    合するＮ原子と合して、スクシノイルまたはＮ−ヒドロ
    キシベンゾトリアゾリルを形成)から選ばれる離脱基; Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なって水素、アルキ
    ル、ヒドロキシアルキル、または保護されたヒドロキシ
    アルキル; Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なって水素、アルキ
    ル、ヒドロキシアルキル、または保護されたヒドロキシ
    アルキル; アルキルという用語は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは
    分枝状基; ヒドロキシアルキルはヒドロキシ基１個ないしそれ以上
    を有する前記のようなアルキル基を表わす]で示される
    化合物(Ｉ)を製造するに当り、 式: 【化６】 で示される化合物(ＶＩＩＩ)を、ルイス酸で処理して開
    環し、かつハライド源または離脱基源および要すれば水
    酸基保護源で処理してハロゲンまたは離脱基の付与およ
    び要すればＯＨの保護を行って式: 【化７】 で示される化合物(ＩＸ)を製し、この化合物(ＩＸ)を還
    元して式: 【化８】 で示される化合物(Ｘ)を製し、この化合物(Ｘ)をハライ
    ド源または離脱基源で処理してハロゲンまたは離脱基の
    付与を行って式: 【化９】 で示される化合物(ＸＩ)を製し、この化合物(ＸＩ)を
    式:Ｈ２ＮＲで示される化合物と反応させて式: 【化１０】 で示される化合物を製し、得られた化合物を塩基で処理
    して閉環することを特徴とする前記化合物(Ｉ)の製造
    法。
  2. 【請求項２】 Ｒが式: 【化１１】 で示される基である請求項１記載の製造法。
  3. 【請求項３】 ルイス酸がまたハライド源でもある請求
    項１記載の製造法。
  4. 【請求項４】 ルイス酸がＢＢr３、ＺnＣl２、(アルキ
    ル)２−ＢＢr、(アルキル)−ＢＢr２、ＦeＣl３、ＳnＣ
    l４、ＡlＣl３、ＴiＣl３およびＭgＢr２から選ばれる
    請求項３記載の製造法。
  5. 【請求項５】 ルイス酸がＢＢr３または(ＣＨ３)２Ｂ
    Ｂrである請求項４記載の製造法。
  6. 【請求項６】 ハライド源または離脱基源がクロリド
    類、ブロミド類、ヨージド類、カルボン酸ハライド類、
    スルホニルハライド類およびトリアルキルシリルハライ
    ド類から選ばれる請求項１記載の製造法。
  7. 【請求項７】 ハライド源または離脱基源がアセチルク
    ロリド、トリメチルシリルヨージド、p−トルエンスル
    ホキシルクロリドである請求項６記載の製造法。
  8. 【請求項８】 任意の水酸基保護源が無水物類、スルホ
    ニルハライド類、シリルハライド類、混合無水物類、シ
    リルスルホナート類およびスルホン酸無水物類から選ば
    れる請求項１記載の製造法。
  9. 【請求項９】 水酸基保護源が、またハライド源または
    離脱基源としても機能し、かつアシルハライド類、スル
    ホニルハライド類、シリルハライド類、混合無水物類、
    シリルスルホナート類およびスルホン酸無水物類から選
    ばれる請求項１記載の製造法。
  10. 【請求項１０】 水酸基保護源が無水酢酸である請求項
    ８記載の製造法。
  11. 【請求項１１】 水酸基保護源およびハライド源がアセ
    チルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリメチル
    シリルヨージドおよびアセチル−p−トルエンスルホン
    酸無水物から選ばれる請求項９記載の製造法。
  12. 【請求項１２】 水酸基の保護基Ｘがメチル、ベンジ
    ル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、シリル、
    トリアルキルシリル、アシル、アルキルスルホニルおよ
    びアリールスルホニルから選ばれる請求項１記載の製造
    法。
  13. 【請求項１３】 水酸基の保護基がベンジルおよびアシ
    ルから選ばれる請求項１２記載の製造法。
  14. 【請求項１４】 水酸基の保護基がアセチルである請求
    項１３記載の製造法。
  15. 【請求項１５】 離脱基がハロゲン(Ｃl、ＢrまたはＩ
    である)から選ばれる請求項１記載の製造法。
  16. 【請求項１６】 塩基が炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
    ウム、水酸化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、ジ
    イソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジ
    アザビシクロノナンおよびヒュウニッヒ塩基から選ばれ
    る請求項１記載の製造法。
  17. 【請求項１７】 塩基が炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
    ウムおよびジイソプロピルアミンから選ばれる請求項１
    ６記載の製造法。
  18. 【請求項１８】 化合物(ＶＩＩＩ)をルイス酸およびア
    シルハライド類で処理し、Ｘがアセチル、Ｘ１がクロ
    ロ、Ｒaが 【化２６】 で示される基、Ｒbが 【化２７】 で示される基である請求項１記載の製造法。
  19. 【請求項１９】 ルイス酸がＺnＣl２、およびアシルハ
    ライド類がアセチルクロリドである請求項１８記載の製
    造法。
  20. 【請求項２０】 化合物(Ｉ)が式: 【化２８】 で示される化合物から選ばれる請求項１記載の製造法。
  21. 【請求項２１】 式: 【化２９】 [式中、Ｘ１がＣlまたは式: 【化３０】 で示される基；Ｒ１およびＲ３は同一もしくは異なって
    水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または保護され
    たヒドロキシアルキルである]で示される化合物。
  22. 【請求項２２】 式: 【化３１】 [式中、ＸがＨまたは水酸基の保護基、およびＸ１がＣl
    または式: 【化３２】 で示される基；Ｒ１およびＲ３は同一もしくは異なって
    水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または保護され
    たヒドロキシアルキルである]で示される化合物。
  23. 【請求項２３】 式: 【化３６】 [式中、ＸがＨまたは水酸基の保護基である]で示される
    化合物。
  24. 【請求項２４】 式: 【化３７】 [式中、ＸがＨまたは水酸基の保護基、およびハロゲン
    がＢrまたはＣlである]で示される化合物。
  25. 【請求項２５】 式: 【化３８】 [式中、ＸがＨまたは水酸基の保護基、およびハロゲン
    がＢrまたはＣlである]で示される化合物。
  26. 【請求項２６】 式: 【化３９】 [式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なって水素、
    アルキル、ヒドロキシアルキル、または保護されたヒド
    ロキシアルキル；Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なっ
    て水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または保護さ
    れたヒドロキシアルキルであって、Ｒ１とＲ３の少なく
    とも一方およびＲ２とＲ４の少なくとも一方が保護され
    たヒドロキシアルキル、ＸがＨまたは水酸基の保護基、
    およびハロゲンがＢrまたはＣlである]で示される化合
    物。
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