HUT56075A - Process for producing non ionic radiographic contrast materials - Google Patents

Process for producing non ionic radiographic contrast materials Download PDF

Info

Publication number
HUT56075A
HUT56075A HU907680A HU768090A HUT56075A HU T56075 A HUT56075 A HU T56075A HU 907680 A HU907680 A HU 907680A HU 768090 A HU768090 A HU 768090A HU T56075 A HUT56075 A HU T56075A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bis
triiodo
benzenedicarboxamide
mmol
formula
Prior art date
Application number
HU907680A
Other languages
English (en)
Other versions
HU907680D0 (en
Inventor
Ramachandran S Ranganathan
Thangavel Arunachalam
Edmund R Marinelli
Radhakrishna Pillai
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HU907680D0 publication Critical patent/HU907680D0/hu
Publication of HUT56075A publication Critical patent/HUT56075A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü uj, nemionos röntgenkontrasztanyagok előállítására. Az (I) általános képletben
Y jelentése egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigén- vagy nitrogénatom, metilénvagy etiléncsoport, illetve
-CH20-, -OCH2-, -N-CH2-, -CHgN- vagy -CH2-N(C=O)képletü csoport;
R^ és R2 jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelenthet 2-hidroxi-etil-csoportot, valamint (a), (b), (c) vagy (d) képletü csoportot;
R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelenthet hidrogénatomot, valamint metil- vagy 2-hidroxi-etil-csoportot;
Rg jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, 2-hidroxi-etil-, hidroxi-metil- vagy hidroxicsoport;
Rg jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, 2-hidroxi-etil-, hidroxi-metil- vagy hidroxicsoport lehet, és megegyezhet Rg jelentésével vagy különbözhet attól; és m értéke nulla vagy 1, azzal a megszorítással, hogy a heterogyürü egy nitrogén- és egy oxigénatomja között csak metilén- vagy metincsoporttól különböző csoport teremthet kapcsolatot, továbbá, ha Y vegyértékvonalat jelent, akkor m értéke nullától különbözik. Alkilcsoport alatt itt egyenes vagy elágazó láncú,
1-6 szénatomos alkilcsoportokat, például metil-, etil-.
• · *r.
vagy propilcsoportot értünk.
A szakirodalomból ismerünk már olyan ionos röntgenkontrasztanyagokat, amelyek fő alkotóeleme valamilyen heterociklus és egy jódbenzolt magában foglaló molekularész, Ilyenek például a jodoftalein [A^er. 0. Pharm.
100, 374 (1928)] , a 2 776 241 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyilvánosságra hozott dimer vegyületek, amelyekben a heterociklus a hid szerepét tölti be , a 3 306 927 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti vegyületek, amelyeknél a heterociklus az elleni o-n , vagy a 2 750 393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban publikált .ionos epe hólyag-rön tgenkont rasz tanyagok.
Az 1 191 015 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban 3 ,5-diamino-benzoesav-származékokat, a 4 066 743 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban
5-amino-izoftálsav-származékokat, a 4 250 1 13 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban pedig
3-amino-benzoesav-származ ékoka t ismertetnek,
Nem_<onos röntgenkontrasztanyagként heterogyürüt tartalmazó cukoréterek, savamidok vagy aminocukrok, tovább ketocukrokból származtatható, fordított amidok isme retesek.
A találmány tárgyát képező eljárással előállított uj , nemionos röntgenkontrasztanyagok - ezek kémiailag
5-amino-2 ,4,6-1rijód-1,3-benzoldikarbonsav-származékok, ahol is az 5-helyzetü aminocsoport nitrogénatomja egy
4- , 5- vagy 6-tagu heterociklus részét képezi - jó vizoldhatóságukkal és alacsony ozmolalitásukkal tűnnek ki.
Az (I) általános képletü vegyületek relatív molekulatömege minden esetben 780 és 835 között van, monomer egységenként mindegyikük 4-6 hidroxicsoportot és 1 vagy 2, előnyösen 1 tercier nitrogénatomot foglal magában, A jellemző tulajdonságok fenti, a magas nemében páratlan együttes megléte olyan uj , nemionos kontrasztanyagokat eredményezett, amelyek kevéssé toxikusak, kémiailag stabilak, szintézisük egyszerű, továbbá tömény vizes oldatuk alacsony viszkozitású és ozmolalitásu.
Példaképpen felsorolunk néhányat azok közül a heterociklusos vegyületek közül, amelyek szubsztituált vagy szubsztituálatlan formában az (I) általános képletü vegyületeknél a nitrogénatomnál a benzolgyürühöz
5- helyzetben kapcsolódó csoportokat képezhetik: 2-piperidinon, perhidro-1 ,3-oxazin-2-on , 3-morfolinon 2-perhidropirimidinon, 4-acetil-2-piperazinon, 2 ,5-piperazindion,
2-pirrolidinon , 2-oxazolidinon , 2-imidazolidinon és 2-
-aze t id inon.
Megemlítjük, hogy az Y jelentéseként megadott -CH2“N(C=0)- szerkezeti elemet két vegyületnél is megtaláljuk, igy a 4-acetil-2-piperazinon, valamint a
2,5-piperazindion esetében. Előnyösnek tartjuk egyébként a 2-pirrolidinonból, a 3-morfolinonból, a 2-piperidinonból és a 2-oxazolidinbői származtatható csoportokat, legelőnyösebb a hidroxil- vagy hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált 2-pirrolidinon-1-il-csoport.
Az (I) általános képletü vegyületeket, amelyak képlet ében a heterociklusos csoport 4-helyzetben hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált oxazolidinből származtatható, az EA1 reakciósémán bemutatott szintézisutat követve állíthatjuk elő. Eszerint a kereskedelemben kapható (IA) képletü izoftálsavszármazékot valamilyen jódozószerrel, például kálium-jodid-dikloriddal hig sósavas oldatban jódozzuk, aminek eredményeképpen a (II) képletü 5-amino-2 ,4,6-trijód-1,3-benzoldikarbonsavat kapjuk. Ez utóbbi vegyületet tisztított szulfinil-kloriddal klórozzuk, majd az igy kapott (III) képletü dikarbonsavkloridból, a (IV) képletü 1 -avoino-2,3-propándiollal reagáltatva, előállítjuk a megfelelő (V) képletü izoftálsavamidot. Az (V) képletü vegyületet piridinben ecetsavanhidriddel szelektíven O-acetilezve a (VI) képletü 5-amino-N ,N *-bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxiamidot kapjuk, majd ezt etil-acetátos oldatban, foszgén toluolos oldatát adva hozzá, 16 órán át 60 °C-on
hagyjuk reagálni, amikor is a (VII) általános képletü izocianát képződik. Az oldószert elpárologtatva, vele együtt eltávolítjuk a foszgén feleslegét, valamint a reakció so rán keletkezett hidrogén-kloridot, azután ismételten etil-acetátot desztillálva a maradékról megszabadítjuk azt a savnyomoktól is, és a visszamaradó (VII) képletü nyers izo cianátot etil-acetátos oldatban, valamilyen katalizátor, például réz/I/-klorid vagy fenil-higany/II/-acetát jelen létében 2,3-epoxi-propanollal reag’áltat juk, aminek eredményeképpen a (VIII) képletü ^3,5-biszE(2,3-diacetoxi-propil)-karbamoil]-2,4,6-trijod-fenil^-karbamát keletkezik, A (VIII) képletü karbamát bázisos oldatát 30 percig 75 °C-on tartva intramolekuláris ciklizáció játszódik le, és az igy képződött reakciótermék vizes metanolból végzett átkristályositás után egységesen a (IX) képletü N,N'-bisz(2 ,3
-diacetoxi-propil)-S-E4-(hidroxi-met il)-2-oxoazolid in-3-ill
-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid,
A (IX) képletü tetraacetátot nátrium-metanoláttal dezacetilezzük, majd a terméket hidrogénion-fázisban lévő Dowex-50 ioncserélő gyantával kezelve semlegesítjük és csontszénnel derítjük. Az igykapott (X) képletü N,N*-bisz(2,3-dihid roxi-propil)-5-[4-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamidot kisnyomású, fordított fázisú folyadékkromatográfiás eljárással sómentesitjük, illetve tisztítjuk, végül vízből vagy • · · · • · · · · ·
- 7 vizes izopropil-alkoholból átkristályositjuk, miáltal a tiszta (X) képletü végtermékhez jutunk.
Az 5-helyzettől eltérő pozicióban szubsztituált 2-pirrolidinon-származékokat a EBI reakcióséma szerint állítjuk elő. Ennek megfelelően úgy járunk el, hogy egy (XI) általános képletü dikarbonsavamidot reagáltatunk a megfelelő co-halogén-savhalogeniddel, majd az igy kapott (XII) általános képletü anilidet egy (XIII) általános képletü 2-pirrolidon-származékká ciklizáljuk.
Egy másik eljárásváltozatot követünk akkor, ha az 5-helyzetben hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált
2-pirrolidinon-származékokat akarjuk előálLitani, Ez esetben egy (XI) általános képletü vegyületet egy megfelelően szubsztituált telítetlen savkloriddal reagáltatunk, aminek eredményeképpen egy (XIV) általános képletü telítetlen anilid keletkezik, majd ezt intramolekuláris ciklizációnak vetjük alá úgy, hogy valamilyen jódozószerrel, például N-jód-szukcinimiddel kezeljük bázisos körülmények között, amikor is a termék a megfelelő (halogén-alkil)-pirrolidin-2-on-származék lesz, A ciklizációs reakció foganatosítását mindenképpen bázisos körülmények között kell végeznünk, ugyanis az jelentősen elősegíti a nitrogénatom részvételével végbemenő gyűrüzáródást, és ezáltal a (XV) általános képletü 2-pirrolidinon-származékok keletkezését. Ellenkező esetben, vagyis bázis jelenléte nélkül az oxigénatom irányé8 ba történő ciklizáció lép előtérbe, és a nem kivánt
2-imino-tétrahidrofurán-származékok keletkeznek.
Ha az R1, R2. R^ és R^ szimbólumoknak megfelelő helyettesitőkben acetoxicsoport található, a bázisos körülmények következtében dezacetileződés megy végbe a gyürüzárás során. Az acetilcsoportok ismételt bevitele a molekulába piridinben, ecetsavanhidriddel történhet,
A (XV) általános képletü vegyületeket a szerves szintetikus kémia ismert módszereivel, acetoxiszármazékokon keresztül alakíthatjuk át a megfelelő hidroxilvegyületekké.
Az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében a heterociklusos csoport megfelelője 2-azetidinon-1-il-csoport, előállíthatjuk oly módon, hogy egy (XI) általános képletü vegyületet egy megfelelően szubsztituált telítetlen savkloriddal reagáltatva előbb egy (XVI) általános képletü telítetlen anilidet szintetizálunk, majd azt bázisos körülmények között N-jód-szukcinimiddel kezelve a megfelelő (XVII) általános képletü halogénvegyületté alakítjuk át.
A ciklizációs reakció során fennáll a lehetősége 3-halogén-pirrolidinon-származékok keletkezésének is, ezért ezt az utat tekinthetjük a halogénatommal szubsz
tituált pirrolidinonvegyületek előállítására alkalmas további eljárásnak.
A (XVII) általános képletü köztitermékeket ugyancsak a szokásos módon, a szerves szintetikus kémia ismert módszereivel alakíthatjuk át a megfelelő hidroxilvegyületté az acetoxiszármazékokon keresztül.
A fenti szintézis során eljárhatunk úgy is, hogy a megfelelő (XVI) általános képletü telítetlen anilidet előbb szilil-imidáttá alakítjuk, és az igy kapott (XVIII) általános képletü terméket reagáltatjuk N-jód-szukcinimiddel, miáltal elérhetjük, hogy a ciklizáció csak a nitrogénatom részvételével megy végbe, és nem kell számolnunk a kompetitiv, oxigénatomon keresztül lejátszódó gyürüzáródással.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében a heterociklusos csoport 2-píperidinonból eredeztethető, úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen alkalmas oldószerben, például N ,N-dimetil-acetamidban , egy (XI) általános képletü vegyületet egy megfelelően szubsztituált, (XIX) általános képletü bróm-valeril-bromiddal reagáltatunk. Az igy kapott (XX) általános képletü anilidet ezt követően valamilyen bázissal, például kálium-karbonáttal reagáltatva valamilyen alkalmas oldószerben, például N ,N-dimetil-acetamidban, a kivánt (XXI) általános képletü
2-piperidinonszá rmazék keletkezik.
Ha a (XIX) általános képletben Rg vagy Rg hidroxil- vagy hidroxi-metilcsoportot jelent, akkor a reagáltatás előtt ezeket a csoportokat acetát, illetve valamilyen éter formájában meg kell védenünk, majd a reakciót követően a védőcsoportokat el kell távolitanunk. Mindezt a szokásos, általánosan alkalmazott eljárásokkal végezhetjük, Amennyiben a piperidingyürü halogénatommal szubsztituált, a vegyületet valamilyen alkalmas oldószerben tetraetil-ammónium-acetáttal, illetve ecetsavban ezüst-acetáttal reagáltatva alakíthatjuk át a megfelelő acetoxiszármazékká. Az acetoxiszármazék vizes metanolban nátrium-hidroxiddal, illetve metanolban, nátrium-metanolát jelenlétében kivitelezett szolvolizise a megfelelő (XXI) általános képletü vegyületet adja, ahol Rg és/vagy Rg jelentése hidroxil- vagy hid roxi-metil-cs oport.
Példával illusztrálva a fentieket: a (XXII) általános képletü vegyületekből gyűrüzáródással a megfelelő (XXIII) képletü 3-bróm-piperidin-2-on-származékok keletkeznek, amelyeknél a brómatomot előbb acetoxicsoportra cserélve, majd azt továbbalakitva, a megfelelő hidroxilvegyületet állíthatjuk elő,
A (XXII) általános képletü köztitermékek szintéziséhez szükséges 2,5-dibróm-valeril-bromidot úgy állítjuk elő, hogy cTÍ-valerolaktont vörösfoszfor jelen11 létében elemi brómmal reagáltatunk. Ha az igy kapott savbromidot egy (XI) általános képletü vegyülettel kondenzáljuk, a megfelelő (XXII) általános képletü vegyület keletkezik.
Az (I) általános képletü vegyületek köréből azokat, amelyeknél a heterociklusos csoport 3-morfolinonból származtatható, előállíthatjuk egy (XI) általános képletü vegyületből kiindulva,ha azt először N,N-dimetil-acetamidban valamilyen 2r-( klór-etoxi)-acetil-halogeniddel, például 2-(klór-etoxi)-acetil-kloriddal reagáltatva egy (XXIV) általános képletü aniliddé alakítjuk. Bázisos körülmények között, gyűrüzáródással a (XXIV) általános képletü vegyületekből a megfelelő (XXV) általános képletü 3-morfolinon-származékok keletkeznek.
Ha olyan (XXV) általános képiértü vegyületeket akarunk előállítani, ahol a képletben Rg és Rg hidrogénatomtól különböző jelentésű, akkor úgy járunk el, hogy a megfelelően szubsztituált 2-(klór-etoxi)-acetil-halogenidet reagáltatjuk.
Egy másik eljárásváltozat szerint egy (XI) általános képletü vegyületet először a (XXVI) képletü (allil-oxi)-acetil-kloriddal reagáltatunk, aminek eredményeképpen a megfelelő (XXVII) általános képletü anilidet kapjuk, és amelynek bázisos körülmények között, N-jód-szukcinimiddel kiváltott intramolekuláris ciklizációja egy (XXVIII) álta12 lános képletü halogénszármazékhoz vezet. Ezen az utón olyan 5-morfolinon-származékokhoz juthatunk, amelyek
3-helyzetben halogén-metil-csoporttal szubsztituáltak,
A bázisos körülményekre azért van szükség, hogy elkerüljük a számunkra hátrányos, az oxigénatom részvételével lejátszódó gyürüzáródást, Nátrium-metanolét jelenlétében a nitrogénatomon keresztül történő gyürüzárás a kedvezményezett, és az igy kapott termék a-ánya az oxigénatomot magéban foglaló gyűrűs vegyülethez képest hozzávetőlegesen 95:5,
Ha az R1, R2, Rj és R4 szubsztituensekben acetoxicsoport fordul elő, akkor az alkalmazott bázikus körülmények között számolnunk kell azok dezacetileződésével. A gyürüzárt termékbe az acetilcsoport ismételt bevitele piridinben, ecetsavanhidriddel történhet.
Egy másik eljárásváltozatot alkalmazva eleve kizárhatjuk a savamid oxigénatomjának részvételét a ciklizációs reakcióban, ekkor ugyanis először O-szilil-származékká alakítjuk át a savamidot S, Knapp CTetrahedron Letters 26., 1803 (1985)1 módszerét követve,
A (XXVII) általános képletü vegyületek ezüst-acetáttal úgy reagálnak, hogy a megfelelő acetoxiszármazékok keletkeznek, és ezekből metanolban nátrium-metanoláttal, illetve vizes metanolban nátrium-hidroxiddal kivitelezett szolvolizis révén jutunk a (XXIX) általános kép- 13 letü (hidroxi-metil)-morfolinon-származékokhoz.
A 2-perhidropirimidinon heterociklusos molekularészt tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletü anilint egy megfelelően szubsztituált (XXX) általános képletü halogén-alkil-izocianáttal - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatunk, majd a képződött (XXXI) általános képletü köztiterméket valamilyen bázis jelenlétében egy (XXXII) általános képletü 2-perhidropirimidinon-származékká ciklizáljuk.
Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében a heterociklusos csoport 2,5-piperazindíonból származtatható, oly módon állíthatók elő egy (XI) általános képletü vegyületből, hogy azt először egy (XXXIII) általános képletü védett savkloriddal reagáltatjuk, a keletkezett (XXXIV) általános képletü köztitermékből eltávolítjuk a védőcsoportot, majd klór-acetil-kloriddal reagáltatva előállítunk egy olyan vegyületet, amelynek intramolekuláris ciklizációja a (XXXV) általános képletü 2,5-perhidropiperazindion-származékot eredményezi.
Az (I) általános képletü vegyületek egy másik csoportját, nevezetesen, amelyek perhidro-1,3-oxazin-2-on származékok, egy (XI) általános képletü vegyület és foszgén reakciójával keletkező (XXXVI) általános képletü izocianátból állíthatjuk elő. A megfelelő (XXXVI) általános képletü vegyületet először 3-klór-2~(tetrahidropirán-2-
-il-oxi)-propanollal fenil-higany/II/-acetát jelenlétében egy (XXXVII) általános képletü karbamáttá alakítjuk, majd a (XXXVII) általános képletü karbamátot piridonben hevítve, illetve alkalmas oldószerben nátrium-hidriddel reagáltatva 1 ,3-oxazin-származékká ciklizáljuk. A tetrahidropiranilcsoport eltávolítása a molekulából úgy történhet, hogy a vegyületet metanolban, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében keverjük, aminek eredményeképpen a kívánt (XXXVIII) általános képletü perhidro-1,3-oxazin-2-on-származék keletkezik.
A 3-klór-2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propanolt az alábbi szintézisuton állíthatjuk elő: 1,2-epoxi-3-klöif-propánt katalitikus mennyiségű vas/III/-klorid jelenlétében ecetsavval reagáltatunk, amikor is termékként
1- acetoxi-3-klór-2-propanol és 2-acetoxi-3-klór-propanol elegyét kapjuk. Az elegyet p-toluolszulfonsav jelenlétében dihidropiránnal ragáltatjuk 25 °C-on 5 óra hosszat, aminek eredményeképpen szintén keveréket kapunk, éspedig 1-acetoxi-3-klór-2-(tétrahidropirán-2-il-oxi)-propán, valamint
2- acetoxi-3-klór-1-(tétrahidropirán-2-il-oxi)-propán keverékét. Ezt gyors keverés mellett kálium-karbonát vizes metanolos oldatához adjuk, folytatjuk a kevertetést 25 °C-on 2 órán át, majd a metanolt elpárologtatjuk, a maradékot extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk. A terméket, amely 3-klór-2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propanolból és • ♦ ·.* · ·♦ · *
• · «
1-klór-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-2-propanolból áll, frakcionált vákuumdesztillációval tisztítjuk, melynek során a tiszta 3-klór-2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propanolt kapjuk, mivel a szennyezésként jelenlévő másik vegyület a desztilláció folyamán átalakul a sokkal illékonyabb epoxivegyület té.
Ha az előállítandó vegyületben az oxazingyürü 4-helyzetben hidroxi-metil-csoportot visel helyettesitőként, akkor az eljárás a következő: először egy (XXXVI) általános képletü vegyületet fenil-higany/II/-acetát jelenlétében egy megfelelően szubsztituált, (XXXIX) általános képletü 3,4-epoxi-butanollal reagáltatunk, majd az igy kapott (XL) általános képletü terméket piridinben hevítjük, aminek eredményeképpen a megfelelő (XLI) általános képletü perhidro-1 ,3-oxazin-2-on-származék keletkezik.
Az (I) általános képletü vegyületek közül mindazokat, amelyeknél a heterociklus 2-imidazolidinon, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXVI) általános képletü vegyületet - adott esetben rövid szénláncu alkilcsoporttal N-szubsztituált - allil-aminnal, illetve N-allil-acetamiddal reagáltatunk, aminek eredményeképpen egy olyan (XLII) általános képletü vegyülethez jutunk, ahol R? jelentése hidrogénatom, illetve rövid szénláncu alkil- vagy acetilcsoport, és Rg, valamint Rg hidrogénatomot vagy rövid szénláncu alkilcsoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy
V
- 16 az R?, Rg és Rg szimbólumok közül csak az egyik jelentése lehet rövid szénláncu alkilcsoport. A (XLII) általános képletü aszimmetrikusan szubsztituált karbamidokat, illetve acil-karbamidokat, ha R? jelentése acetilcsoport, trimetil-szilil-(t rifluor-me tánszulfonát)-tal reagálta tjük, ilyen módon a megfelelő O-szilil-származékot állítva elő, amelyből azután N-jód-szukcinimid vagy jód hatására keletkezik a kivánt (XLIII) általános képletü - a képletben R? jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - vagy (XLIV) általános képletü - a képletben R? jelentése acetilcsoport (jód-metil)-imidazolid in-2-on-származék.
Mind a (XLIII), mind a (XLIV) általános képletü vegyületek ecetsavban ezüst acetáttal vagy tetraetil-ammónia-acetáttál reagáltatva átalakithatók a megfelelő acetoxiszármazékokká , amelyek dezacetilezése a kivánt (I) általános képletü vegyületet - jelen esetben ez egy (XLV) általános képletü vegyület, ahol R? jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - adja.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyeknél a heterociklusos csoport 2-piperazinonból származtatható, egy (XI) általános képletü vegyületből kiindulva állíthatjuk elő, amelyet először egy (XLVI) képletü savkloriddal reagáltatunk, majd a keletkezett (XLVII) általános képletü vegyületet valamilyen bázis jelentlétében a kívánt (XLVIII) általános képletü 2-piperazinonszármazékká cikliz'ál juk.
A (XLVI) képletü, nyílt láncú szinton előállítása ismert a szakirodalomból, a szintézisutat a EC1 reakcióséma mutatja,·
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jól alkalmazhatók a legtöbb olyan felhasználási területen, ahol vizoldható sugár-átnemerész tő anyagokra van szükség, igy például az erek (vazográfia), a hugyutak (urográfia) és az ízületek (artrográfia) kontrasztanyagos röntgenvizsgálatához, valamint az agy- és gerincvelői folyadékot tartalmazó testüregek láthatóvá tételéhez. Készítmény formájában, különböző adalékanyagokkal megnövelve a vegyületek vizes oldatának viszkozitásét, előnyösen alkalmazhatjuk azokat a hörgők (bronchográfia ), valamint a méh és petevezeték (hisz teroszalpingográfia ) kontrasztanyagos röntgenvizsgálatához is.
A röntgensugarak részére átlátszatlan (I) általános képletü vegyületek különösen jól hasznosíthatók olyan vizes készítmények alapanyagaiként, amelyek a szívós érrendszer, kiváltképpen az agyi erek láthatóvá tételére szolgálnak a radiográfiás vizsgálatok során. Ezen túlmenően, nemionos tulajdonságuk alkalmassá teszi ezeket a vegyületeket a likvort tartalmazó testüregek láthatóvá tételére, vagyis használatúkkal elvégezhetjük az ideg gyökök (radikulográfia), az agykamra (véntrikulográfia) és a gerincvelő (mielográfia) röntgenvizsgálatát.
A fenti célokra hasznosítható vizes készítmények tartalmazhatnak egyetlen, illetve több, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet, ha azok önmagukban, kűlön-külön megfelelően tiszták.
A röntgenkontrasztanyag készítmények a találmány szerint olyan vizes oldatok, amelyek 100 milliliterenként 15 g-ot vagy azt meghaladó mennyiséget - az hozzávetőlegesen 50 és 500 mg közötti jóddal egyenértékű milliliterenként - tartalmaznak valamely (I) általános képletü vegyületből. A töményebb oldatok általában előnyösebbek, alkalmazásuk az általánosan elterjedt gyakorlatnak megfelelően, a vizsgálandó testüregtől függően történhet. Az erek vizsgálata során az oldatot injekció vagy infúzió utján juttatjuk a véráramba, mig urográfíás vizsgálat alkalmával intravénás injekcióhoz folyamodhatunk. Mielográfia és radikulográfia céljára az oldatot az ágyéki vagy nyakszirti részen megejtett szurcsapolás után cseppenként adjuk a likvorhoz. Mielográfiához általában 5-15 ml, radikulog ráfiához 3-5 ml és véntrikulográfiéhoz 1-2 ml oldat szükséges.
A találmány szerinti eljárással előállított röntgenkontrasztanyag készítmények rendkívül egyszerűen elkészíthetők, mivel semmiféle sóképző vagy szolubilizáló összetevőre nincs szükség. Mindössze annyi a dolgunk, hogy • · «
- 19 például az 1-6. példák szerinti vegyületeket steril körülmények között, a megfelelő koncentráció eléréséhez szükséges mennyiségben feloldjuk kétszer desztillált vizben, és az igy kapott oldat már is alkalmas arra, hogy fiolákba töltsük és sterilizáljuk. A vegyületek a sterilizálás hőmérsékletén a gyakorlatban szokásos időtartam alatt (120°Con 30 perc vagy 100 °C-on 60 perc) nem szenvednek bomlást.
Az itt ismertetett uj heterociklusos szerkezeti elemet magukban foglaló, nemionos kontrasztanyagok az eddig ismertekhez képest meglepően előnyös tulajdonságuak. Stabilitási jellemzőiket tekintve kiválóak, ezért szükségtelen, hogy a belőlük készült készítmények sterilizálásakor az autoklávozáshoz szerves puffereket használjunk, vagy az oldatot szén-dioxiddal telítsük.
A leírásban tárgyalt uj, heterociklusos szerkezeti elemet tartalmazó, nemionos kontrasztanyagok azonkívül más előnyös tulajdonságaik révén is, például jó elviselhetőségük , vizoldlaatóságuk , stabilitásuk, ozmolalitásuk és egyéb, az angiográfiás és urográfiás felhasználás szempontjából fontos faktorok alapján kiválónak találtattak,
A 8. példa szerinti vegyület többek között antikoaguláns hatást is mutat. A nemionos röntgenkontrasztanyagoknál ez a tulajdonság különösen akkor kívánatos, ha a felhasználási terület az angiográfia. Feltehetőleg más (I) általános képletü vegyületek is mutathatnak hasonló hatást. Az alábbiakban a találmány lényegét példákkal szemléltetjük, amelyek azonban semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek,
1, példa
N,N'-Bisz(2,3-dihidroxi-propil)-5- E4-( hid roxi-matil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,4,6-trijóaU -1 ,3-benzoldikarboxamid a ) ( Oxiranil-metil)-E 3,5-biszE(2,3-diacetoxi-propil)-karbamoill -2,4,6-trijód-fenil^-karbarnát]
300 ml etil-acetátban feloldunk 30,00 g (0,034 mól) 5-amino-N,N*-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-1rijód-1 ,3-benzoldikarboxamidot, és hozzáadunk 170 ml (0,34 mól) 2 M toluolos foszgénoldatot. A lombikot gumihártyával lezárjuk, szorosan lekötjük, és a reakcióelegyet 60 °C-on keverjük 15 óra hosszat. Ezután az etil-acetátót és a toluolt vákuumban ladesztilláljuk, fokozatosan 85-90 °C-ra emelve a reakcióelegy hőmérsékletét, majd a maradékhoz 150 ml etil-acetátot adunk, és lassú ütemben folytatjuk a desztillálást. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, azután a visszamaradó izocianátot 1 óra hosszáig vákuumban szárítjuk» Az igy kapott nyers izocianát színtelen folyadék, amelyet újból feloldunk 350 ml etil-acetátban, majd az oldathoz keverés közben szobahőmérsékletet) előbb 5,4 g (0,071 mól) 2 ,3-epoxi-propanolt, azután 300 mg fenil-higany/II/-acetátot adunk, és éjszakán át folytatjuk a kevertetést. A nem oldódó szennyezéseket kiszűrjük az elegyből, a szürletet 200 ml vizzel összerázzuk, majd a szerves fázist kétszer 100 ml vizzel, valamint 100 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az igy kapott 32,00 g, csaknem szintelen, szilárd halmazállapotú epoxi-propil-karbamátot feloldjuk 150 ml etil-acetátban, 10 ml hexánt adunk az oldathoz és éjszakán át hütőszekrényban állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályokat kiszűrve és megszáritva 21,6 g terméket kapunk.
Az anyalugot bepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot a fenti módon ismét átkristályositjuk, ami további 6,3 g terméket eredményez. A két generációt egyesitjük, majd még egy szer átkristályositjuk 100 ml etil-acetát és 1 0 ml hexán elegyéből. Ilyen módon a tiszta (oxiranil-metil)-[^3,5-biszC(2 ,3-diace t oxi-propil )-karbamoil] -2 ,4,6-1 rí jód-fenil kar bamátl-ot fehér, kristályos por formájában kapjuk, amelynek a tömege 25,6 g, olvadáspontja 142-145 °C, a kitermelés
b) N,N'-Bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-5-C4-(hidroxi-me til)-2-oxo-oxazolid in-3-il]-2,4,6-
-trijód-l ,3-benzoldikarboxamid
30,00 g(0,030 mól), az a) pontban leirtak szerint előállított oxiranil-metil-észter 300 ml frissen desztillált, vízmentes piridinnel készült oldatát felmele22 gitjük 75 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten a reakció 2,5 óra alatt teljessé válik, ekkor a piridint rotációs bepárlókészüléken, 50 °C-on ledesztilláljuk, majd a maradékot még kétszer 100-100 ml toluollal bepároljuk a piridin nyomainak eltávolítása végett. A visszamaradó szilárd anyagot 100 ml etil-acetátben feloldjuk, majd az oldatot 200 ml toluolhoz adva a terméket kicsapjuk, szűrjük és szárítjuk, aminek eredményeképpen fehér port kapunk. Ezt vizes metanolból átkristályositva, színtelen tűk formájában válik ki az N,N’-bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-5-E4-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-ill-2 ,4,6-1rijód-1,3-benzoldikarboxamid. Az anyalugból további 4,6 g cim szerinti vegyületet kapunk, igy az összesített kitermelés 75 %, a termék olvadáspontja 278-280 °C.
c) N,N’-Bisz(2,3-dihidroxi-propil)-5- E4- (hidroxi-metil )-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2 ,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamid
180 ml vízmentes metanolban feloldunk 18,00 g (0,0184 mól) fenti, b) pont szerinti N ,N’-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-5-E4-(hid roxi-me til)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,4,6-1rijód-1 ,3-benzoldikarboxamidot, hozzáadjuk 1,08 g (0,02 mól) nátrium-metanolát metanolos oldatát, és az elegyet 1 óra hosszáig kevertetjük. Ezt követően hid rog énion-f ázisban lévő Dowax-50 gyantát adunk az elegyhez, mig annak pH-ja 7 körüli érték nem lesz, majd a gyantát kiszűrjük, a méta nőit rotációs bepárlókészüléken elpárologtatjuk, és a szirupszerü maradékot feloldjuk 150 ml vízben. Az. oldatot 200 mg Darco deritőszénnel 15 percig forraljuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen színtelen, üvegszerü anyag marad vissza. Ezt vákuumszáritóban 24 órán át szárítva 14,1 g (95 %) 99,67 % tisztaságú terméket kapunk,
A fenti termék további tisztítását CHP-20 gyantán kisnyomású, fordított fázisú folyadékkromatográfiás eljárással végezzük, miáltal 4,7 g terméket kapunk fehér por formájában. Mivel nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis szerint ezzel a tisztítási művelettel csak a hidrofób szennyezéseket lehetett eltávolítani, a hidrofil szennyezések eltávolítása végett vízből kristályosítjuk át a terméket. Az ilyen módon apró tűk formájában kapott, tiszta N,N’-bisz(2,3-dihid roxi-propil)-5-E4-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid tömege 4,15 g (99,86 %) , olvadáspontja 315-320 °C,
A viz és izopropil-alkohol elegyéből szintén át lehet kristályosítani a terméket.
2, példa
N ,N ’-Bisz (2,3-dihid roxi-propil)-5-C(R)-4
-( hidroxi-me t il )-2-oxo-»oxazolidin-3-ill -2 ,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamid
a) C(S )-Oxiranil-metill-[^3,5-bisz[(2,3-diacetoxi-propil)-karbamoil]-2,4,6-t rijód-fenil^
-karbamátl ml etil-acetátban feloldunk 8,40 g (0,0093 mól) 5-amino-N,N*-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot, és hozzáadunk 55 ml (0,110 mól) 2 M toluolos foszgénoldatot (Fluka AG).
A lombikot gumihártyával lezárjuk, szorosan lekötjük, és az elegyet 60 °C-on keverjük 18 órán át, mialatt az izocianátképződés teljessé válik. Az etil-acetátot és a toluolt vákuumban, 80 °C-on ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 100 ml etil-acetátót adunk , és lassú ütemben'folytatjuk a desztillációt. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, azután a lombikot levesszük a desztillálókészülékről, és a terméket tartalmazó desztillációs maradékot vákuumban 1 óra hosszáig szárítjuk. Az igy kapott izocianátot, amely beige szinü, szilárd anyag, 350 ml etil-acetátban újból feloldjuk, és az oldathoz előbb 1,4 ml (0,021 mól), optikai forgatóképessége alapján 84,6 % optikai tisztaságú (S)-2,3-epoxi-propanolt, majd 0,145 g fenil-higany/II/-acetátot adunk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 48 óra hosszat, azután a világossárga oldathoz 100 ml vizet adunk, összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és a kevés nem oldódó anyagtól megszűrjük, majd kétszer 350 ml vizzel, valamint egyszer 100 ml sóoldattal mossuk. Szárítás és bepárlás után a nyers karbamát marad vissza 9,00 g beige szinü, szilárd anyag formájában. Ezt feloldjuk 20 ml etil-acetátban, ismét szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és a maradékot oszlop • · · • ·
- 25 kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott 5,05 g (60 %) színtelen, üvegszerü termék az E (S)-oxiranil-metil]-E ^3, 5-bisz E(2,3-diacetoxi-propil )-karbamoil]-2,4,6-trijód-fenil^-karbamát], amelynek az olvadáspontja 115-118 °C,
b) N,N'-Bisz(2,3-diacetoxi-propil)-5-E(R)-4-(hid roxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-ill-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid
2,45 g (0,0025 mól) fenti, a) pont szerinti (S)-oxiranil-metil-észtert feloldunk 25 ml frissen desztillált, vízmentes piridinben, az oldatot felmelegitjük 60 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartajuk 2 óra hosszat. Ezt követően a piridint rotációs bepárlókészülékben ledesztilláljuk, rejd a maradékot még háromszor 20-20 ml toluollal szárazra pároljuk, A visszamaradó narancsszínű, szilárd anyagpt kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítva, színtelen, üvegszerü termék formájában 1,68 g (68,6 N,N’-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-5-E(R)-4-(hid roxi-metil)-2~oxo-oxazolidin-3-il]-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot kapunk.
c) N,N’-Bisz(2,3-dihidroxi-propil-5-E(R)-4-
-(hid roxi-metil)-2-oxo-oxazolid in-3-il]-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid ml vízmentes metanolban feloldunk 0,410 g (0,51 mmól), a 2, példa b) pontjában leírtak szerint előállított N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-5-E(R)-4-(hidroxi-metil)• * ·
-2-oxo-oxaz01idin-3-il]-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot, hozzáadunk 1,18 ml 1 M metanolos nátrium-metanolát-olda tot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hoszszat, A metanolt ezután rotációs bepárlókészülékben elpárologtatjuk, a fehér párlási maradékot feloldjuk 8 ml vízben, és az oldatot hidrogénion-fázisban lévő Dowex-50 gyanta kis részletekben történő hozzáadásával mintegy 7-es pH-jura semlegesítjük. Kiszűrjük a gyantát, a szürletet rotációs bepárlókészülékben bepároljuk, és a fehér, szilárd maradékot 60 °C-on vákuumban, foszfor/V/-oxid felett megszárit juk. Az igykapott 0,350 g anyagot 0,5 ml vízben ismét feloldjuk, a racemát egyetlen parányi kristályával beoltjuk az oldatot és éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályokat szűrjük, hideg vízzel mossuk, majd éjszakán át foszfor/V/-oxid felett szárítjuk. Ilyen módon fehér tükristályok formájában 0,32 g (84 %) N ,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-5-[(R)-4-(hid roxi-metil)-2-oxo-oxazolid in-3-ill-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxiamidot kapunk, (
3, példa
N,N '-Bisz[2-hid roxi-1-(hid roxi-me til)-et ill-5-(4-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-ill-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid________
a) (Oxiranil-metil)-^13,5-biszC2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etil!-karbamoilj-2,4,6-trijód-fenill-karbamát^ '**· ·**' *’*·* ·* •· ·♦< · , • * · · · ·· ·♦♦ · ·«*
- 27 150 ml dioxánban feloldunk 14,4 g (16,4 mmól) N ,N '-bisz[2-ace toxi-1-(acetoxi-metil)-etil]-5-amino-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot, hozzáadunk 124 ml (248 mmól) 2 M toluolos foszgénoldatot, majd a lombikot szorosan lezárjuk, és az elegyet éjszakán át hagyjuk 60°Con keveredni. Másnap az elegy hőmérsékletét lassan 85-90°Cig emelve, vákuumban ledesztilláljuk az oldószert, majd a maradékot 80 ml dioxánban újból feloldjuk, azután szárazra pároljuk. Ezt a műveletet még négyszer egymást követően megismételjük, majd a lombikot levesszük a desztillálókészülékről, és az izocianátot tartalmazó párlási maradékot 30 percig vákuumban szárítjuk,
A fenti, halványsárga szilárd anyag formájában kapott izocianát köztiterméket feloldjuk 125 ml dioxánban, 3,1 g (2,7 ml; 41,3 mmól) 2,3-epoxi-propanol dioxános oldatát, valamint fenil-higany/II/-acetát katalitikus mennyiségét (170 mg) adjuk hozzá, azután az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 17 órán át. Rotációs bepárlókészüléken, vákuumban elpárologtatjuk a dioxánt, a visszamaradó halványsárga, szilárd anyagot feloldjuk acetonitrilben, és háromszor 100 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen a cim szerinti vegyületet 15,7 g sárga, szilárd termékként kapjuk.
*·♦» ·
A nyersterméket 200 ml forró acetonitrilbői átkristályositva tisztítjuk, amikor is az (oxiranil-met il)-^[3,5-bisz^[2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etil]-karbamoil^-2 ,4,6-trijód-fenill-karbarnát piszkos fehér kristályok formájában válik ki. A termék tömege 12,1 g (75 %), olvadáspontja 228-230 °C.
b) N,N*-BiszE2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-
-etil]-5-E4-(hid roxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid
120 ml vízmentes, frissen desztillált piridinben feloldunk 12,1 g (12,4 mmól) fenti, a 3. példa a) pontjában leírtak szerint előállított (oxiranil-metil)C3,5-bisz^[2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etill -karbamoil^-2,4,6-trijód-fenil]-karbamát^-ot, az oldatot felmslegitjük 75 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 45 percig. Ezt követően a piridint vákuumban, 45 °C-on ledesztilláljuk, majd a maradékot kétszer egymás után felvesszük 75 ml toluolban és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 250 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 100 ml vízzel mossuk, majd a servas fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az igy kapott nyerstermék sárga, szilárd anyag, tömege 9,2 g.
c *· ♦··· ·«»· • * · · ·· *<·· · · * · «* · *. · * *·
A fenti nyersterméket a lehető legkevesebb (30 ml) forró metanolból átkristályositva tisztítjuk. Az
N ,Ν'-bisz E2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etill-5-E4-( hidroxi-.
-metil )-2-oxo-oxazolidin-3-ill-r2 ,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamid fehér kristályos por formájában válik ki, szárítás után az első generáció tömege 4,12 g, a másodiké
1,45 g. A két anyagot egyesitjük és még egyszer átkristályositjuk metanolból. Az igy kapott, nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 98,7 % tisztaságú termék tömege 4,90 g, olvadáspontja 235-240 °C. A kitermelés 40,6 %.
Az első kristályosítás anyalugjából további
3,57 g terméket nyerünk ki, amely azonban vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján csak mintegy 95 %-os tisztaságú, két polárosabb szennyezést tartalmaz.
c) N,N'-BiszE2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-
-etill -5-E4-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-ill-2 ,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid
4,2 g (4,3 mmól) fenti, b) pont szerinti
Ν,N’-bisz E2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etil]-5-E4-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2 ,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot feloldunk 55 ml vízmentes metanolban és 0 °C-on hozzáadunk 10 ml 1 M metanolos nátrium-metanolát-oldatot.
A szuszpenziót 1 óra hosszat szoba hőmérsékleten keverjük, mialatt a vékonyréteg-kromatográfiás analízis tanúsága szerint a dezacetilezödés teljessé válik. Ekkor hidrogénion-fá··· *· ···· ···· * · · · ·» *·· « • · » « ·» ·«· ·
- 30 zisban lévő Dowex-50 gyanta hozzáadásával az elegy pH-ját
7-re állítjuk, a gyantát kiszűrjük, majd a metanolt rotációs bepárlókészülékben elpárologtatjuk. A kapott 3,43 g szilárd maradékot feloldjuk 250 ml vízben, az oldatot 200 mg Darco deritőszénnel 15 percig forraljuk, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot 24 órán át vákuum szárítóban szárítjuk, aminek eredményeképpen 3,2 g (92 %) színtelen, üvegszerű terméket kapunk. Nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján ez a termék 99,6 %-os tisztaságú.
A fenti nyerstermék további tisztítását kisnyomású, fordított fázisú kromatográfiás eljárással CHP-20P gyantán végezzük. Az igy visszakapott 6,2 g (90 %) hófehér, üvegszerü anyag a tiszta N,N’-biszC2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-etill -5-[4-(hid roxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxiamid. Nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján a kimutatható szennyezések mennyisége elhanyagolható, A terméket vizes izopropanolból átkristályositva még egyszer tisztítjuk, ezáltal színtelen, csomókba összeálló tükristályokat kapunk.
4, példa
Ν,N’-Bisz-[2-hid roxi-1-(hidroxi-me til )-etill-5-(3-hid roxi-2-oxo-pirrolidin-1-il)-2,4,6! -trijód~1 ,3-benzoldikarboxamid_________________ a ) N ,N ’-Bisz E2-acetoxi-1-(acetoxi-me til)et ill-5-(3-bróm-2-oxo-pirrolidin-1-il)-2 .4.6-1ri1ód-1 .3-bezoldikarboxamiri—----4.
.··. !··· ···;
·· ··· · • · · 4 ·· ··« *» ···
- 31 100 ml vízmentes N,Ν-dimetil-acetamidban feloldunk 8,73 g (10 mmól) N,N'-bisz[2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etill-5-amino-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarbosamidot, nitrogéngáz alatt hozzáadunk 4,017 g (13 mmól) 2,4-dibróm-butiril-bromidot, és 25 °C-on keverjük az elegyet 13 órán át, □ó vákuumban, 55-60 °C-on ledesztilláljuk az N,N-dimetil-acetamidot, a visszamaradó sürü pépet 160 ml vízmentes N,Ν-dimetil-acetamidban újból feloldjuk, 1,80 g (13 mmól) kálium-karbonátot adunk az oldathoz és 60 percig keverjük. Ekkor további 1,80 g (13,0 mmól) kálium-karbonátot adunk a reakcióelegyhez, folytatjuk a kevertetést még 80 percig, majd a sót kiszűrjük, és a szürlet vákuumban, 0,05-0,10 mmHg-nál mintegy 80 ml-re bepároljuk. Az igy kapott oldatot gyors keverés közben 900 ml jeges vízre öntjük, az elegyet éjszakán át keverjük, azután szűrjük. A kiszűrt terméket vákuumexszikkátorban foszfor/V/-oxid felett megszáritva és acetonitrilböl átkristályositva piszkosfehér port kapunk, amelyet 42 ml piridin és 30 ml ecetsavanhidrid elegyében, 25 °C-on hagyunk állni 32 óra hosszáig. Ezután az illékony komponenseket jó vákuumban ledesztilláljuk, és az oldószer nyomaitól is megszabadulva, ily módon 4,67 g (45 %) N,N'-bisz[2-acetoxi-1-(acetoxi-me til)-etil]-5-(3-bróm-2-oxo-pirrolidin-1-il)-2,4,6-trij ód—1,3-benzoldika rboxamidot kapunk, A termék fehér por, amelynek az olvadáspontja %
232-234 °C,
b) N ,N *-BiszE2-acetoxi-1-(acetoxi-me til)-et il]-5-(3-acetoxi-2-oxo-pirrolidin-1-il)-2 ,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid
4,00 g (3,92 mmól) fenti, a) pont szerinti N,N’-bisz[2-ace toxi-1-(acetoxi-me til)-etil]-5-(3-bróm-2-oxo-pirrolidin-1-il )-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot feloldunk 40 ml tömény, vízmentes ecetsavban, 3,25 g (19,50 mmól) ezüst-acetátot adunk hozzá, és nitrogéngáz alatt, 26 órán át 133-135 °C-on tartjuk az elegyet. Kiszűrjük a szilárd kiválást, a szürletet vákuumban bepároljuk, majd 30 ml ecetsavanhidriddel és 42 ml piridinnel reagáltatjuk a maradékot, és ezt követően jó vákuumban az illó alkotórészeket tökéletesen ledesztilláljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen halvány narancsszínű hab formájában 3,20 g (82 %) N, N'-biszE2-acetoxi-1-(acetoxi-me til)-etil!-5-(3-acetoxi-2-oxo-pirrolidin-1-il )-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamidot kapunk.
c) Ν ,N’-BiszE2-hidroxi-1-( hidroxi-metil)-etil]-5-(3-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-1-il)-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamid ml vízmentes metanolban feloldunk 0,032 g (1,39 mmól) nátriumot, és az igy kapott nátrium-metanolát-oldathoz 2,78 g (2,78 mmól) N ,N-biszE2-acetoxi-l-(acetoxi-metil)-etill -5-(3-acetoxi-2-oxo-pirrolidin-1-il)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot, a 4, példa b) pontjában leírtak szerint előállitott terméket adunk, A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt, 25 °C-on hagyjuk 4 órán át reagálni, aminek eredményeképpen egyetlen főtermék keletkezik, majd hidrogénion-fázisu Dowex-50 gyanta hozzáadásával 6,98 pH-értékre semlegesítjük. Szűrés és bepárlás után narancsszínű hab formájában 1,89 g nyers terméket kapunk, amelyet kisnyomású, fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással, CHP-20 gyantán megtisztítunk, A tisztított N,N’-biszE2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-etil]-5-(3-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-1-il)-2,4,6-tríjód-1,3-benzoldikarboxiamid fehér hab, tömege 1,54 g, a kitermelés 70 %,
5, példa
N,N *-Bisz(2 ,3-dihilroxi-propil )-5-(3-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-1-il)-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamid a ) 5-(3-Bróm-2c-oxo-pirrolidin-1-il )-N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-l,3-benzoldikarboxamid
100 ml N,N-dimetil-acetamidban feloldunk 8,73 g (10 mmól) 5-amino-N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1 ,3-t>enzoldikarboxamidot, nitrogéngáz alatt 4,02 g (13,0 mmól) 2,4-dibróm-butiril-bromidot adunk az oldathoz, majd 50 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,65 g (12,0 mmól) finoman porított kálium-karbonátot adunk az elegyhez, és folytatjuk a kevertetést még 30 percig, majd újabb 1,65 g (12,0 mmól) finoman porított kálium-karbonát hozzáadása után további 1,9 óra hoszszat keverjük a reakcióelegyet. Kiszűrjük a sót és elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeknt barna olaj marad vissza. Ezt az olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, amikor is az 5-(3-bróm-2-oxo-pirrolid in-1-il)-N,N’-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1 ,3-benzpldikarboxamidot fehér, 110-112 °C-on olvadó por formájában kapjuk,
A termék tömege 7,28 g, a kitermelés 71 %,
b) 5-(3-Acetoxi-2-oxo-pírrólidin-1-il)-N,N’-bisz- (2 ,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamid
6,43 g (6,30 mmól) fenti, az 5, példa a) pontjában leírtak szerint előállított 5-(3-bróm-2-oxo-pirrolidin-1-il)-N,N'-bisz(2,3-diace toxi-propil)-2,4,6-1 rijód-1 ,3-bezoldikarboxamidot feloldunk 63 ml tömény, vízmentes ecetsavban, nitrogéngáz alatt 4,21 g (25,21 mmól) ezüst-acetátot adunk az oldathoz, és visszacsepegő hütő alatt forraljuk 26 órán át. Ezután szobahőmérsékletre hütjük a reakcióelegyet, a szilárd kiválástól megszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és sóoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist megszáritjuk és elpárologtatjuk az oldószert, majd a ezines hab formájában visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott 4,45 g piszkosfehér hab az 5-(3-acetoxi-2-oxo-pirrolidin-1-il)-N,N *-bisz(2,3-d iacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxiamid, a kitermelés 71 %t
c) N,N’-Bisz(2,3-dihidroxi-propil)-5-(3-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-1-il)-2,4,6-trijód-1, 3-benzolidkarboxamid ml vízmentes metanolban feloldunk 48 mg (2,10 mmól) fémnátriumot, majd az igy kapott 0,105 FI metanolos nátrium-metanolát-oldathoz nitrogéngáz alatt
4,20 g (4,20 mmól), az 5. példa b) pontjában leírtak szerint előállított 5-(3-acetoxi-2-oxo-pirrolidin-1-il)-N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot adunk. Az elegyet 2,5 óra hosszat állni hagyjuk, azután a pH-ját hidrogéniOn-fázisu Dowex-50 gyanta, illetve szükség esetén hidroxilion-fázisu AG-1 gyanta hozzáadásával 6,98-ra állítjuk, majd a gyantát kiszűrjük és a nyersterméket tartalmazó szűrletet kisnyomású, fordított fázisú oszlopkromatográfiával CHP-20 gyantán tisztítjuk, Az igy kapott 2,36 g fehér hab az N ,N’-bisz(2,3-dihid roxi-propil)-5-(3-hid roxi-2-oxo-pirrolidin-1-il )-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid , a kitermelés 71 %.
6, példa
N,N’-Bisz(2,3-d ihid roxi-propil)-5-E2-(hidroxi-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-ill -2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid
a) N,N‘-Bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-5-(4-pentenoil-amino)-1,3-benzoldikarboxamid
150 ml N,N-dimetil-acetamidban feloldunk 21,8 g (25 mmól) 5-amino-N,N‘-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot, szobahőmérsékleten, keverés közben beadagolunk 7,44 g (62 mmól) 4-pentenoil-kloridot, majd folytatjuk a kevertetést 16 óra hosszáig. Ezután a N,N-dimetil-acetamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 250 ml etil-acetátban ismét feloldjuk, és az oldatot 100 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint kétszer 100 ml vízzel mossuk, A szerves fázist szárítjuk, elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó fehéres nyersterméket 250 ml etil-acetát, valamint 50 ml hexán elegyéből átkristályositjuk. Az igy kapott 21,3 g finom por az N,N‘-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-5-(4-pente- 37 noil-amino)-l ,3-benzoldikarboxamid , a kitermelés 89 %,
b) N,N*-Bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-5-C2-(jód-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-1,3-benzoldíkarboxamid
19,1 g (20 mmól) fenti, a) pont szerinti N,N*-bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-5-(4-pentenoil-amino )-1,3-benzoldikarboxamidot feloldunk 200 ml metanolban és
1,38 g (60mmól) fámnátriumból 30 ml metanollal készült nátrium-metanolát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hoszszat keverjük, majd vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot feloldjuk 200 ml 1:1 térfogatarányu metanol-viz elegyben. 13,3 g (60 mmól) N-jód-szukcinimidet adunk az oldathoz, 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk a reakcióelegyet, és a maradékot háromszor 100 ml piridinnel azeotrop desztillációnak vetjük alá. Az igy visszamaradó anyagot 150 ml piridinben oldjuk, 20,4 g (200 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá, és 17 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után az ecetsavanhidrid feleslegét, valamint a piridint vákuumban ledesztilláljuk.
A maradékot feloldjuk 250 ml etil-acetátban, az oldatot egymást követően 200 ml vizzel, kétszer 125 ml 25 %-os, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, azután még kétszer 150 ml vizzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó 20,2 g világossárga, üvegszerü, szilárd anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen 13,8 g N,N'-bisz(2 ,3• * ♦ · 1 • · · · · • · · · · · · « · · · · • e «·· · ·«·
-38-diacetoxi-propil)-2,4,6-t rijód-5-C2-(jód-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-1 ,3-benzoldikarboxamidot kapunk ugyancsak üvegszarü, szilárd anyag formájában. A kitermelés 64
c) 5-[2-(Acetoxi-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-ill-N ,N ‘-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-t rijód-1 ,3-benzoldikarboxamid
165 ml tömény, vízmentes ecetsavban feloldunk
13,2 g (150 mmól), a fenti b) pontban leirtak szerint előállított N,N *-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-1ríj ód-5-E2-(jód-met il)-5-oxo-pirrolid in-1-ill-1,3-benzoldikarboxamidot, az oldathoz 6,00 g (35 mmól) ezüst-acetátot adunk és 100 °C-on kevertetjük 16 óra hosszat. Ezután a nem oldódó anyagot kiszűrjük, az ecetsavat vákuumban, 60 °C-on ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, majd 100 ml vizzel összerázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó halvány rózsaszín, szilárd nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott 8,5 g tömegű, világos rózsaszín, üvegszerü, szilárd anyag az 5-E2-(acetoxi-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-ill-N,N‘-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxiamid. A kitermelés 79 %.
d) N ,N‘-Bisz(2,3-dihidroxi-propil)-5-[2-(hid roxi-me til)-5-oxo-pírrólidin-1-il]-2,4,6-t rijód-1 ,3-benzoldikarboxamid
115 mg (5 mmól) fémnátriumból és 5 ml metanolból nátrium-metanolát-oldatot készítünk és hozzáadjuk 5,06 g « · · · · * · »· · · · « · · · · ·· «·· · ··«
1l·
- 39 (5 mmól) fenti, c) pont szerinti 5-E2-(acetoxi-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-ill-N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid 50 ml metanolos oldatához. Egyórányi szobahőmérsékleten folytatott keverés után az oldat pH-ját 7-re állítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, A visszamaradó nyersterméket kisnyomású, fordított fázisú kromatográfiás eljárással CHP-20 gyantán tisztítjuk, aminek eredményeképpen űvegszerü, szintelen, szilárd termék formájában 3,2 g (83 %) N,N’-bisz(2 ,3-dihid roxi-propil)-5-E2-(hid roxi-metil)-5-oxo-pirrolid in-1-ill-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot kapunk. Az üvegszerü terméket butanolból átkristályogitva fehér, mikrokristályos porként kapjuk vissza a címben megnevezett vegyületet,
7, példa
N ,N ’-Bisz E2-hidroxi-1-(hid roxi-me til)-etill-5-E3-(hid roxi-metil)-5-oxo-morfolino]-2,4,6-t
a) N,N'-BiszE2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etill-
-5-^[(allil-oxi)-acetil]-aminoj-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamid ml N ,N-dimetil-acetamidban feloldunk 30,0 g (34 mmól) N,N'-biszE2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etil]~5-amino-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot, és keverés közben, 0-5 °C-on 9,0 g (67 mmól) (allil-oxi)-acetil-kloridot csepegtetünk az oldathoz. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 30 percig 5 °C-on, majd 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, azután lassú ütemben, cseppenként, erélyes keverés közben 1 ,5 liter jeges vízhez adjuk, A kivált fehér csapadékot szűrjük, vizzel mossuk és vákuumban megszáritjuk. Az igy kapott 32,1 g (97 %) fehér, amorf, szilárd anyag az N ,N ’-biszE2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etil]-5-^ E(allil-oxi)-acetill-amino^-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid, .olvadáspontja 214-216 °C,
b) N ,N '-Bisz E2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-et ill -
-2,4,6-1 rijód-5-E3-(j ód-metil)-5-oxo-morfolino] — 1 ,3-benzoldikarboxamid
1,95 g (2 mmól) fenti, a) pont szerinti N,N'-biszE2-ace toxi-1-(acetoxi-metil)-etil! -5-^ E(aIlii-oxi)-acetill-amino^-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot feloldunk 20 ml dioxán és 10 ml metanol elegyében, az oldathoz előbb 15 ml (15 mmól) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 2 órányi kevertetést követően, kis részletekben, 1 óra alatt 0,45 g (2 mmól) N-jód-szukcinimidet adunk. Újabb két óra eltelté vel további 0,45 g (2 mmól) N-jód-szukcinimidet adagolunk kis részletekben a tiszta, sárga oldathoz, majd folytatjuk a kevertetést 40 órán át. Ekkor az oldat pH-ját 7-re állítjuk, az oldószert 40 °C-on, vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékhoz 10 ml piridint, valamint 5 ml acetonitrilt, majd ezt követően 10 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegye 24 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredeni, azután vákuumban bepároljuk, a barna maradékot az oldószernyomoktól is megszabadítjuk, majd kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott 1,38 g (63 %) fehér, vattaszerű anyag a tiszta N ,N’-biszE2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etil!-2 ,4,6-trijód-5-E3-(jód-metil)-5-oxo-morfolino]-1 ,3-benzoldikarboxamid,
c) N ,N *-Bisz(2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etill -5-E3-(acetoxi-me til )-5-oxo-morf olino] -2 ,4,6-trijód-l ,3-benzoldikarboxamid 2,01 g (1,83 mmól) fenti, b) pont szerinti
N ,N *-biszE2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etil]-2,4,6-trijód-5-E3-(jód-metil)-5-oxo-morfolino] -1,3-benzoldika rboxamid 35 ml vízmentes, tömény ecetsavval készült oldatához 0,67 g (4 mmól) ezüst-acetátot adunk, majd az elegyet 14 óra hosszat visszacsepegő hütő alatt forraljuk. Ezután 40 °C-on, vákuumban ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves oldószeres extraktumot háromszor 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint háromszor 25 ml vízzel mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen fehér, vattaszerü, 208-210 °C-on olvadó, szilárd anyag formájában 1,5 g, analitikailag tiszta N,N'-biszE2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etil]-5-E3-(acetoxi-metil)-5-oxo-morfolino]42 ««·· *·<* b
4b* · ·· ··· · · • 4 · · · ·· tea * ···
-2,4,6-trijóf-1,3-benzoldikarboxamidot kapunk. A kitermelés 82 %.
d) N,N '-BiszE2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-etil]-5-[3-(hidroxi-metil)-5-oxo-morfolino]-2 ,4,6-tríjód-1 ,3-benzoldika rboxamid mg (1 mmól) fémnátriumból és 20 ml vízmentes metanolból metanolos nátrium-metanolát-oldatot készítünk, és ehhez az oldathoz adunk 1,03 g (1 mmól), a 7, példa c) pontjában leírtak szerint előállított N,N*-biszE2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etil]-5-E3-(acetoxi-metil )-5-oxo~<morfolino]-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszáig, majd hidrogénion-fázisu Dowex-50 gyanta hozzáadásával a pH-ját 7-re állítjuk, kiszűrjük a gyantát, és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó 0,8 g fehér, szilárd terméket kisnyomású, fordított fázisú kromatográfiás eljárással CHP-20P gyantán tisztítjuk, aminek eredményeképpen hófehér, üvegszerü anyag formájában 0,65 g tiszta N ,N '-bisz E2-hid roxi-1 - ( hid roxi-met il )-et il] -5-E3-(hidroxi-metil)-5-oxo-morfolino]-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxiamidot kapunk.
A kitermelés 79 %.
8, példa
N,N *-Bisz(2,3-dihidroxi-propil)-5-(3-hid roxi-2-oxo-piperidino)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid
a) N,Nf-Bisz(2,3-diacetoxi-propil)-5-C(2,5-dibróm-valeril)-amino]-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid g (18,5 mlj 0,2 mól) va la rólak tón és 2,31 g (74,6 mmól) vörösfoszfor elegyéhez keverés közbenq; 0 °C-on, nitrogéngáz atmoszférában, mintegy fél óra alatt, cseppenként 10,8 ml (0,21 mól) brómot adunk, A fürdő hőmérsékletét 70 °C-ra emeljük, majd újabb fél óra alatt további 10,8 ml (0,21 mól) brómot adagolunk cseppenként az elegyhez, azután 80 °C-on tartjuk 3 órán át. Ekkor 1 óra hosszáig száraz nitrogéngázt buborékoltatunk át a hütött reakcióelegyen éa keletkezett hidrogén-bromid, valamint a brómfelesleg eltávolítása végett, majd az igy kapott világos, piros folyadékot vákuumban, 0,15 mmHg nyomáson ledesztilláljuk, és a 74-78 °Con forró párlatot elkülönítjük. Ezt az alig színes, 43,8 g tömegű nyersterméket frakcionált desztillációnak vetjük alá, amikor is színtelen olaj formájában 35,3 g 2 ,5-dibróm-valeril-bromidot kapunk, A termék forráspontja 0,1 mmHg-nál 64-66 °C, a kitermelés 55 %.
240 ml N,N-dimetil-acetamidban feloldunk 23,0 g (26,3 mmól) 5-amino-N,N’-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot, és keverés közben, 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 11 g (34 mmól) 2,5-dibróm-valeril-bromidot. Az adagolás végeztével az elegyet még egy órán át 0 °C-on, majd 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, azután vákuumban, 45 °C-on ledesztilláljuk az oldószert, és a szilárd párlási maradékot feloldjuk 400 ml etil-acetátban, Az oldatot 70 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 70 ml vízzel és 70 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó 28 g sárga nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen piszkosfehér kristályok formájában 20,2 g tiszta N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-5[(2,5-dibróm-valeril)-amino]-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot kapunk. A kitermelés 69 %.
b) 5-(3-Bróm-2-oxo-piperidino)-N,N’-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid
20,7 g (18,5 mmól), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított N,N*-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-5-[(2,5-dibróm-valeril)-aminő]-2,4,6-trijód-1,3-benzoldika rboxamid 200 ml Ν,Ν-dimetil-acetemiddal készült oldatához 20 g porított kálium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 óra hosszáig. Ezután a szuszpenziót szűrjük, a szürletet bepároljuk, és a visszamaradó világosbarna, szilárd anyagot 500 ml etil-acetátban újból feloldjuk. Az oldatot mossuk kétszer 50 ml vízzel és 100 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó 18,1 g nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen fehér, 232-235 °C olvadáspontu, szilárd anyagként kapjuk a tiszta 5-(3-bróm-2-oxo-opisridino)-N,N*-bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamidot. A kitermelés 14,04 g, 80
c) 5-(3-Acetoxi-2-oxo-piperidino)-N,N*-bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid
13,7 g (13,3 mmól), 1 8. példa b) pontjában leírtak szerint előállított 5-(3-bróm-2-oxo-piperidino.)-N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid 400 mLtömény, vízmentes ecetsavval készült oldatához 5,6 g (33,5 mmól) ezüst-acetátót adunk, az elegyet visszacsepegő hütő alatt forraljuk 21 órán át, majd szobahőmérsékletre hütjük és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot 500 ml etil-acetátban újból feloldjuk, és egymást követően mossuk 50 ml vizzel, háromszor 50 ml telitett» vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál, valamint 50 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva a nyerstermék marad
- 46 vissza , amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, A fehér, vattaszerü anyagként kapott
5-(3-acetoxi-2-oxo-piperidino)-N,N’-bisz(2,3-diacetoxi-propíl)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid tömege
10,3 g, a kitermelés 83 %.
d) N,N’-Bisz(2 ,3-dihidroxi-propil)-5-(3-hidroxi-2-oxo-piperidino)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid ml metanolban feloldunk 4 g (4,3 mmól) fenti, c) pont szerinti 5-(3-acetoxi-2-oxo-piperidino)-N,N*-bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot, és 20 ml vízmentes metanolban 30 mg (1,3 mmól) fémnátriumból készült nátrium-metanolát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, majd hídrogénion-fázisu Dowex-50 gyanta hozzáadásával 7-re állítjuk a pH-ját, kiszűrjük a gyantát, és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kisnyomású, fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással CHP-20P gyantán tisztítjuk, aminek eredményeképpen hófehér, űvegszerü, szilárd anyag formájában 2,3-g analitikailag tiszta N,N*-bisz(2 ,3-dihidroxi-propil)-5-(3-hidroxi-2-oxo-piperidino )-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot kapunk, A kitermelés 78
9, példa
N,N *-BiszC2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-etill-5-(3-hidroxi-2-oxo-piperidino)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid
a) N,N*-Bisz[2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etill-5-[(2,5-dibróm-valeril)-amino]-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamid,
250 ml N,N-dimetil-acetamidban feloldunk 33 g (37,8 mmól) N,N,-biszE2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etil]-5-amino-2 ,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamidot, és 0 °C-on , keverés közben, cseppenként beadagolunk 15,9 g (49,3 mmól), a 8. példa a) pontjában leirtak szerint előállított 2,5-dibróm-valeril-bromidot, Az adagolás végezétvel az elegyet még egy órát 0 °C-on, majd 22 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, azután lassú ütemben, cseppenként, erélyes keverés közben 2 liter jeges vízhez adjuk. A kivált fehér csapadékot szűrjük, háromszor 50 ml jeges vízzel mossuk, végül vákuumban megszáritjuk. Az igy kapott 40,1 g tömegű,
91,5 %-os tisztaságú nyersterméket etil-acetátból átkristályositjuk.Az átkristályositott, analitikailag tiszta
N,N *-bisz E2-acetoxi-í-(acetoxi-metil)-etil]-5-[(2,5-dibróm-valeril)-amino]-2,4,6-1rijód-1,3-benzoldikarboxamid piszkosfehér kristályos termék, tömege 35,3 g, olvadáspontja 240-2 43 °C, a kitermelés 84 %.
b) N ,N ’-Bisz[2-acetoxi-l-(acetoxi-metil)-etill-5-(3-bróm-2-oxo-piperidino)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid
32,5 g (29,1 mmól) fenti, a) pont szerinti
N ,N ’-bisz E2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-eil]-5-1(2,5-dibróm-valeril)-amino]-2 ,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid 250 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatához 25,2 g (116,5 mmól) porított kálium-karbonátot adunk. 4 órányi kevertetés után az elegyet szűrjük, az oldószert 45 °C-on vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 500 ml etil-acetátban újból feloldjuk. Az etil-acetátos oldatot kétszer 50 ml vízzel, valamint 100 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 29,5 g fehér, szilárd anyagot 1,2 liter etil-acetátból átkristályositva, az analitikailag tiszta N,N*-biszE2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etill -5-(3-bróm-2-oxo-piperidino)-2,4,6-1 rijód-1 ,3-benzoldikarboxamidot 231-233 °C olvadáspontu, fehér kristályok formájában kapjuk, A termék tömege 23,95 g, a kitermelés 79,5
c) N,N'-Bisz£2-acetoxi-l-(acetoxi-metil)-etill-5-(3-acetoxi-2-oxo-piperidino)-2,4,6-t rijód-1 ,3-benzoldikarboxamid
Bemérnük 22,43 g (21,67 mmól), a 9. példa b) pontjában leírtak szerint előállított N,N'-bisz[2-acetoxi• · • *
Λ
- 49-1-(acetoxi-metil)-etill-5-(3-bróm-2-oxo-píperidino)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot 69 12,5 g (74,8 mmól) ezüst-acetátot, 400 ml vízmentes, tömény ecetsavat adunk hozzá, 28 óra hosszáig visszacsepegő hütő alatt forraljuk az elegyet, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. Az oldószert 45 °C-on, vákuumban ledesztilláljuk, azután a maradékot 500 ml etil-acetátban újból feloldjuk, és az oldatot mossuk kétszer 50 ml vízzel, kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 50 ml telített,vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 20,7 g fehér port 1,1 liter etil-acetátból átkristályositva, fehér, vattaszerü, szilárd anyag formájában 15,45 g analitikailag tiszta N,N'-biszE2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etill-5-(3-acetoxi-2-oxo-piperidino)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot kapunk, A kitermelés 70 %, d ) N ,N '-BiszE2-hid roxi-1-(hidroxi-metil)-etill-5-(3-híd roxi-2-oxo-piparidino)-2,4,6-1 rijód— 1 ,3-benzoldíkarboxiamid ml metanolban feloldunk 2,0 g (2,16 mmól), a fenti c) pontban leirtak szerint előállított N,N'-biszE2-acetoxi-i-(acetoxi-metil)-etill-5-(3-acetoxi-2-oxo-piperidino)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot, majd 23 mg (1 mmól) fémnátriumból és 10 ml vízmentes metanolból nát •ς» ·
- 50 rium-metanolát-oldatot készítünk, és a két oldatot összeöntjük. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat, majd hidrogén-fázisú Dowex-50 gyantával a pH-ját 7-re állítjuk, azután készürjük a gyantát, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,47 g színtelen, űvegszerű nyerstermék marad vissza, amelyet kisnyomású, fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással CHP-20P gyantán tisztítunk. Az igy kapott analitikailag tiszta N,N'-bisz[2-hidrox1-4-(hidroxi-metil)-etill -5-(3-hidroxi-2-oxo-piperidino)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid hófehér, üvegszerü, szilárd anyag, amelynek a tömege 1,0 g, a kitermelés 68 %,
10, példa
N,N'-Bisz(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-trijód-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-1,3-benzoldikarboxamid a ) N,N’-Bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-5-( 4-klőr-butiril)-1,3-benzoldikarboxamid
370 ml vízmentes N,N-dimetil-acetamidban feloldunk
87,3 g (100 mmól) 5-amino-N,N*-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1 ,3-benzóldikarboxamidot, és nitrogéngáz atmoszférában, egy fecskendőn keresztül, mintegy 2 óra alatt beadagolunk 20,9 g (148 mmól) 4-klór-butiril-kloridot. Szobahőmérsékleten keverjük az elegyet 68 óra hosszáig, majd 800 ml jeges vízre öntjük, amelyben előzőleg feloldottunk 20 g nátrium-hidrogén-karbonátot. Az anilid nyúlós,
X.·· · • · • · ·« • · ragacsos massza formájában válik ki, amelyet 100 ml etil-acetáttal extraháluunk, majd a szerves fázist elválasztva, a vizes részt még kétszer 300 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesitett szerves oldószsres oldatot azonos térfogatú telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal két részletben mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepoároljuk, és a visszamaradó nyersterméket éjszakán át nagyvákuumban szárítjuk. Csaknem mozdulatlan, narancsszínű szirupot kapunk, amelynek a tömege
114,5 g. Ezt a nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéböl kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen az N,N *-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-t rijód-5-(4-klór-butiril)—1,3-benzoldikarboxamid 211-214 °C-on olvadó, fehéres por alakjában válik ki. Az átkristályositott termék tömege 82,5 g, a kitermelés 84 %,
b) N,N'-Bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-tríjód-5-(2-oxo~pirrolidin-1-il)-1,3-benzild ikarboxamid 55,36 g (56,6 mmól) N ,N*-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trij ód-5-(4-klór-butiril )-1,3-benzold ikarboxamid 500 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát lehűtjük -16,5 °C-ra, és nitrogéngáz atmoszférában, 2 perc alatt 54,76 g (396,3 mmól) finoman porított kálium-karbonátot adunk hozzá. 44 órányi -16,5 °C-on folytatott kevertetés után a heterogén elegyet szívatással szűrjük, /
jó vákuumban, 40-45 °C hőmérsékletű fürdőt alkalmazva ledesztilláljuk az illő alkotórészeket, miközben a desztillálás vége felé a fürdő hőmérsékletét 50 °C-ig emeljük. A visszamaradó sűrű, üvegszerü szirupot feloldjuk 350 ml etil-acetátban, az oldatot azonos térfogatú desztillált vizzel összerázzuk, elválasztjuk a két réteget, és a vizes részt 350 ml vizzel, valamint 350 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt a szerves extraktumot most félretesszük, és az első vizes oldatot további 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist itt is mossuk kétszer 200 ml vizzel, valamint kétszer 150 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattál, A két szerves oldószeres oldatot egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, előbb etil-acetát és metilén-diklorid 2:1, majd etil-acetát és metilén-diklorid 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon piszkosfehér hab formájában 32,24 g (60,5 %) N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il )-1 ,3-benzoldikarboxamidot kapunk. Az analitikai célra etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositott minta olvadáspontja 130-133 °C, • «**
c) N,N'-Bisz(2 i3-dihidroxi-propil)-2,4,6-trijód-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-1,3-benzold ikarboxamid
200 ml vízmentes, magnéziumon szárított metanolban nitrogéngáz alatt feloldunk 24,88 g (26,64 mmól) Ν,Ν'-bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-1,3-benzoldikarboxamidot, majd ehhez az oldathoz 0 °C-on, keverés közben, 0,158 g (6,52 mmól) fémnátriumból és 10 ml vízmentes, magnéziumon szárított metanolból készült nátrium-metanolát-oldatot adunk. Az elegyet 7 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, azután 30 g hidrogénion-fázisu BioRad Dowex-50 X8 gyantát adunk hozzá, folytatjuk a kevertetést még 20 percig, majd 4 cseppe tömény, vízmentes ecetsavval az oldat pH-ját 4,4-re állítjuk. Kiszűrjük a gyantát, 50-50 ml metanollal néhányszor leöblítjük, majd a szürletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban, 0,5 mmHg nyomáson éjszakán át szárítjuk. Az ilyen módon hab formájában kapott nyersterméket feloldjuk desztillált és ionmentesitett vízben, majd az oldatot felvisszük egy CHP-20 gyantával töltött oszlopra, és az oszlopot 5,5-12 %-os vizes etanollal eluáljuk. Az eluátumot bepárolva, fehér hab formájában 13,87 g (67,3 %) N,N*-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-trijód-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)—1,3-benzoldikarboxamidot kapunk. Az analitikai célra izopropil-alkoholból átkristályositott minta «4 «· ·♦· * · • · 4 4 · «V «·· · 4 * ·
- 54 fehér por, amely 265 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad,
11, példa
N ,N '.Bisz [2-hidroxi-1 - ( hid roxi-metil )-etil] -5E2—(hídroxi-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-ill-2
a) N ,N ’-Bisz[2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etill-
2,4,6-trijód-5-(4-pentenoil-amino)-1,3-benzoldikarboxamid
400 ml N,N-dimetil-acetamidban feloldunk 47,75 g (50 mmól) N,N'-bisz[2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-still-5-amino-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamidot, keverés közben, szobahőmérsékleten beadagolunk 11,9 g (100 mmól)
4-pentenoil-kloridot, majd folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten még 16 órán át. Az N,N-dimetil-acetamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maratfkot feloldjuk
600 ml etil-acetátban, és az oldatot mossuk kétszer 150 ml 10 %-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 100 ml vizzel, valamint 150ml sóoldattal, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A piszkosfehér szinü nyersterméket 250 ml aceton és 75 ml hexán elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 42,5 g N,N *-biszE2-acetoxi-1-(acetoxi-retil)-etill-2,4,6-t rijód-5-(4-pentenoil-amino)-1,3-benzoldikarboxamidot kapunk, A kitermelés 81 %, ·· «·«· ·«·· • · * * · 4« ··* · * * * « · » »· ··« · ··· ~ 55 -
b) Ν ,Ν-íBisz E2-acetoxi-l-(acetoxi-me til )-etill -2 ,4,6-1 rijód-5-[2-(jód-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-1,3-benzoldikarboxamid
1,38 g (60 mmól) nátriumból és 30 ml metanolból nátrium-metanolát-oldatot készitünk, és azt 19,1 g (20 mmól) N ,N*-bisz[2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etill -2,4,6-trijód-5-(4-pentenoil-amino)-1,3-benzoldikarboxamid 200 ml metanolos oldatához adjuk, 30 percnyi kevertetés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot feloldjuk 200 ml 1:1 térfogatarányu metanol-viz elegyben, 12,32 g (60 mmól) N-jód-szukcinimidet adunk az oldathoz, majd az igy kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 48 órán át, azután bepároljuk, és a maradékot háromszor 150 ml etanollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, A visszamaradó terméket 150 ml piridinben feloldjuk, 20,4 g (200 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá, majd 17 órányi szobahőmérsékleten folytatjuk kevertetés után a piridint, valamint az ecetsavanhidrid felesle- gét vákuumban ledesztilláljuk. A párlási maradékot feloldjuk 500 ml etil-acetátban, az oldatot egymást követően 200 ml vizzel, kétszer 125 ml 25 %-os, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd ismét kétszer l50ml vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 20,2 g világosságra, üvegszerü, szilárd nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk.
·« ···· 99Λ9 * • · A « · • A ΑΑ· * ·
A A · · · ·· ·«« · ♦ ·· % hexánt tartalmazó etil-acetátos oldószereleggyel végezve az eluálást. Ilyen módon színtelen por formájában
13,2 g N,N‘-bisz[2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etil]-2,4,6-trijód-5-C2-(jód-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-ill -1,3-benzoldikarboxamidot kapunk, a kitermelés 61,2 %,
c) N ,N ’-Bisz[2-acetoxi-1-(acetoxi-metil )-e til]-5-E2-(acetoxi-metil)-5-oxo-pírrólid in-1-ill-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid
12,00 g (110 mmól) N,N'-bisz[2-acetoxi-1-(acatoxi-metil)-etill-2,4,6-1 rij ód-5-[2-(jód-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]—1,3-benzoldikarboxamid 150 ml acetonitrillel készült oldatához 5,74 g (22 mmól) tétraetil-ammónium-acetátot adunk, és az elegyet 50 °C-on keverjük 18 óra hoszszat. Ezután az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, és az oldatot kétszer 100 ml sóoldattal, valamint 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó nyerstermék színtelen, üvegezerü anyag, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, 20 % hexánnal elegyített etil-acetátot alkalmazva eluensként. Ilyen módon színtelen, szilárd termék formájában 9,4 g N,N’-biszE2-acetoxi-1-(acetoxi-metil)-etill-5-E2-(acatoxi-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-2,4,6-1 rijód-1,3-benzoldikarboxamidot kapunk, a kitermelés 83,6 %.
- 57 d ) N, Ν*>=» C2-hid roxi-1-(hid roxi-me til )-etil] -5-E2-(hidroxi-metil)-5-oxo-pirrolidin- 1-il] -2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamid
190 mg (8,3 mmól) nátriumból és 5 ml metanolból nátrium-metanolát-oldatot készítünk és ezt 8,4 g (8,3 mmól) N ,N '-biszE2-acetoxi-1-(ecetoxi-me til)-etil] -5-C2-(ace toxi-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-ill -2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamid 50 ml metanolos oldatához adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hidrogénion-fázisban lévő ioncserélő gyanta hozzáadásával a pH-ját 7-re állítjuk, kiszűrjük a gyantát, és a szürletet bepároljuk, 6,45 g üvegszerü, szilárd nyerstermék marad vissza, amelynek a tisztítását fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással nemionos CHP-20 gyantán végezzük. Az oszlopot koncentrációgrádiens mellett ionmentes viz és metanol elegyével eluáljuk, O-tól 4 %-ig növelve az elegyben a metanol arányát. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen színtelen, 245-248 °C-on olvadó, szilárd anyag formájában 5,88 g N,N'-bisz[2-hidroxi-1-(hid roxi-metil)-etill -5-[2-(hidroxi-metil)-5-oxo-pirrolidin-1-ill-2 ,4,6-t rijód-1,3-benzoldikarboxamidot kapunk, A kitermelés 88 %,
12. példa
N,N’-Bisz(2,3-dihidroxi-propil)-5-C3-(hidroxi-me til)-5-oxo-morfolino]-2 ,4,6-trijód— 1 ,3-benzoldikarboxamid
a) 5-^ E(Allil-oxi)-ace t il]-amino^-N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid
100 ml N,N-dimetil-acetamidban feloldunk 22,69 g (26 mmól)
5-amino-N,N'-bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot, az oldatot lehűtjük 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre, majd keverés közben, cseppenként beadagolunk 4,0 g (30 mmól) (allil-oxi)-acetil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig 5 °C-on, majd 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután erélyes keverés mellett, cseppenként 1 liter jeges vízhez adjuk. A kivált gumiszerü, szilárd anyagról dekantáljuk az oldatot, majd feloldjuk 200 ml etil-acetátban, a vizes részt pedig kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot kétszer 100 ml vizzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 24,8 g szilárd hab marad vissza. A nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során grádienseluciót alkalmazunk, az etil-acetát-hexán oldószerelegy összetételét 1:3 arányról 3:1 arányra változtatva. Az igy kapott 19,84 g fehér, szilárd hab az • ·
- 59 _
5-^[(allil-oxi)-acetil]-aminoj-N,N*-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid, a kitermelés 77 %.
b) N,N'-Bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2 ,4,6-
-trijód-5-C3-(jód-metil)-5-oxo-morfolino]-1 ,3-benzoldikarboxamid ml vizmentes metanolban feloldunk 25 mg fémnátriumot, és az igy kapott nátrium-metanolát-oldatót
10,7 g (11 mmól) 5-^[(allil-oxi)-acetil]-amino^-N ,N*-bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamid 100 ml vizmentes metanollal készített oldatához adjuk, Az elegyet 4 óra hosszat keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 150 dioxán-metanol 1:3 arányú elegyban újból feloldjuk. Az oldathoz 30 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, 2 óra hosszat keverjük, majd kis részletekben 2 óra alatt beadagolunk 3,38 g (15 mmól) N-jód-szukcinimidet, Újabb 2 órányi kevertetés utján további 2,25 g (10 mmól) N-jód-szukcinimidet adunk részletekben az alegyhez, majd az igy kapott tiszta, sárga oldatot 40 órán át hagyjuk keveredni, azután a pH-ját 7-ra állítjuk, és az oldószert 40 °C-on, vákuumban ledesztilláljuk, A maradékhoz 25 ml piridin, 25 ml ecetsavanhidrid és 20 ml acetonitril elegyét adjuk,majd 24 órányi kevertetés után vákuumban bepároljuk a reakcióelegyet, és a visszamaradó barna nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az oszlopot lépcsőzetes koncentrációgrádienst alkalmazva etil-acetát és hexán elegyével eluáljuk, 1:2 arányról 9:1 arányra változtatva az elegy összetételét. Ilyen módon a tiszta N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-5-E3-(jód-metil)-5-oxo-morfolino]-1,3-benzoldikarboxamidot fehér, amorf, szilárd anyag formájában kapjuk, amelynek tömege 7,5 g, olvadáspontja 168-170 °C. A kitermelés 62 %.
cj 5-E3-(Acetoxi-metil)-5-oxo-morfolino]-N,N*-bisz(2,3-diacetoxi~propil)-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamid
100 ml ecetsavban feloldunk 7,8 g (7,1 mmól) N,N‘-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-t rij ód-5-E3-(j ód-metil)-5-oxo-morfolino]-1,3-benzoldikarboxamidot, hozzáadunk 4,0 g (24 mmól) ezüst-acetátot, 24 órán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk az elegyet, majd a szervetlen sót kiszűrjük és 50 ml ecetsavval, vallamint 100 ml etil-acetáttal mossuk, A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük, szárazra pároljuk, majd a maradékot 200 ml etil-acetátban újból feloldjuk, és az oldatot egymást követően háromszor 50 ml vízzel, háromszor 50 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint to vábbi háromszor 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 7,2 g világosbarna nyerstermék marad vissza, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Az oszlopot koncentrációgrádienst alkalmazva etil-acetát és hexán elegyével eluáljuk, aminek eredményeképpen 5,36 g (73 5-E3-(acetoxi-metil)-5-oxo-morfolino]-N ,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-t rijód-1 ,3-benzoldikarboxamidot kapunk. A termék amorf, szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 210-212 °C.
d ) N,N '»-Bisz(2 ,3-dihid roxi-propil)-5-E3-( hidroxi-met il)-5-oxo-morfolinol -2,4,6-t rijód-1 ,3-benzoldikarboxamid mg nátriumból és 5 ml vízmentes metanolból nátrium-metanolát-oldatot készítünk, majd 5,15 g (5 mmól) 5-E3-(acetoxi-metil)-5-oxo-morfolino]-N,N*-bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-t rijód-1,3-benzoldika rboxamidőt feloldunk 100 ml vízmentes metanolban, és a két oldatot összeöntjük. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd hidrogénion-fázisu Dowex-50 gyanta lassú hozzáadásával a pH-ját 7-re állítjuk, a gyantát kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. 3,85 g fehér, szilárd anyagként marad vissza a nyerstermék, amelyet 40 ml vízben oldunk.
és az oldatot felvisszűk egy Diaion CHP-20 gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot először 1 liter vízzel átmossuk, etanol-viz eleggyel grádienseluciót alkalmazunk, lépcsőzetesen 1-ről 8 %-ra növelve az etanol koncentrációját, A tiszta terméket tartalmzó frakciókat egyesitjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen mikrokristályos anyag formájában 2,45 g (60 %)» 99 %-os tisztaságú N,N'-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-5-E3-(hidroxi-metil)-5-oxo-morfolino]-2,4,6-trijód-1,3-benzoldikarboxamidot kapunk. Az etanol és izopropil-alkohol 95:5arányu elegyéből átkristályositott analitikai minta fehér, szilárd anyag, amelynek az olvadáspontja 227-230 °C.
N,N’-Bisz(2,3-dihid roxi-propil)-2,4,6-1 irjód-5-(2-oxo-piperidino)-1 ,3-benzoldikarboxamid
a) N,N'-Bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-
-5- E ( 5-klór-valeril)-aminő]-1,3-benzoldika rboxamid ml N,N-dimetil-acetamidban feloldunk 20,5 g (23 mmól) 5-amino-N ,N'-bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-1 ,3-benzoldikarboxamidot, az oldatot 0-5 °C-ra hütjűk, és ezen a hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagolunk 5,1 g (33 mmól) 5-klór-valeril-kloridot» A reakcióelegyet 1 óra hosszat 5 °C-on, majd órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután az oldószert • ·
- 63 vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk
250 ml etil-acetátban, Az oldatot mossuk kétszer 50 ml vízzel, valamint 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott 22,1 g fehéres szilárd anyag 98,5 %-os tisztaságú N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2 ,4,6-trijód-5-E(5-klór-valeríl)-amino] -1,3-benzoldikarboxiamid, a kitermelés 97
b) N,N'-Bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-5-(2-oxo-piperidino)-1,3-benzoldikarboxamid
23,8 g (24 mmól) N ,N'-bisz(2 ,3-diacetoxi-propil)-2 ,4,6-1rijód-5-E(5-klór-valeril)-aminő]-1,3-benzoldikarboxamid 200 ml N,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatához
16,5 g (120 mmól) porított, vízmentes kálium-karbonátot adunk, az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az igy kapott barna, vattaszerü nyerstermék 96 ,7 %-os tisztaságú, tömege 23 g (99 %). A nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen az N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-5-(2-oxo-piperidino)-1,3-benzoldikarboxamidot fehér, vattaszerü, 130-134 °C-on, olvadó, szilárd anyagként kapjuk, A termék 99 %-os tisztaságú, aceton és hexán elegyéből átkristályositva fehér tűk formájában válik ki, a kitermelés 87 %.
• · · ♦ · ·« · · · · * · · · · ·· ·** · **«
- 64 ~ c ) Ν ,N*-Bisz(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-trijód-5-(2-oxo-piperidino)-1,3-bsnzoldikarboxamid mg nátriumot faloldunk 2 ml metanolban, és az igy kapott nátrium-metanolát-oldatot 17,2 g (18 mmól) N,N'-bisz(2,3-diacetoxi-propil)-2,4,6-trijód-5-(2-oxo-piperidino)-i,3-benzoldikarboxamid 100 ml vízmentes metanollal készült oldatához adjuk. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük, majd a pH-ját hidrogénion-fázisu AG 50W-X8 gyanta hozzáadásával 7-re állítjuk, és kiszűrjük a gyantát. A szürlethez aktív szenet adunk, ismét szűrjük, és az igy kapott tiszta, színtelen oldatot bepároljuk, A nyerstermékként visszamaradó fehér, szilárd anyag 99 %-os tisztaságú, a tömege 14,3 g. Ezt a nyersterméket 100 ml vízben újból feloldjuk és kisnyomású, fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással Diaion CHP-20 gyantán tisztítjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva, 214-219 °Con olvadó, fehér kristályok formájában 11,95 g, 99,9 %-os tisztaságú N ,N '-bisz (2,3-dihid roxi-propil)-2,4,6-t ríj ód-5-(2-oxo-piperidino)-1,3-benzoldikarboxamidot kapunk, A kitermelés 84,5 %.

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás az (I) általános képletü vegyületek a képletben
    Y jelentése egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigén- vagy nitrogénatom, metilén- vagy etiléncsoport, illetve -CH20-, -OCH2-, -n-CH2-, CH2N- vagy - CH2-N(C=O)képletü csoport;
    R^ és R2 jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelenthet 2-hidroxi-etil-csoportot, valamint (a), (b), (c) vagy (d) képletü csoportot;
    Rj és R4 jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelenthet hidrogénatomot, valamint metil- vagy 2-hidroxi-etil-csoportot;
    Rg jelentése hidrqgénatom, illetve alkil-, 2-hidroxi-etil-', hidroxi-metil- vagy hidroKiesoport;
    Rg jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, 2-hidroxi-etil-, hidroxi-metil- vagy hidroxiesoport lehet, és megegyezhet Rg jelentésével vagy különbözhet attól; és m értéke nulla vagy 1, azzal a megszorítással, hogy a heterogyürü egy nitrogén- és egy oxigénatomja ··* ** ···· ···* • · · · •· ··· 4 • · · · ·» ·«· · _ 66 _ között csak metilén- vagy metincsoporttól különböző csoport teremthet kapcsolatot, továbbá, ha Y vegyértékvonalat jelent, akkor m értéke nullától különbözik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (LII) általános képletü vegyületet - a képletben a szimbólumok jelentése a fenti - ciklizálunk.
HU907680A 1989-11-29 1990-11-28 Process for producing non ionic radiographic contrast materials HUT56075A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44286989A 1989-11-29 1989-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU907680D0 HU907680D0 (en) 1991-06-28
HUT56075A true HUT56075A (en) 1991-07-29

Family

ID=23758470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907680A HUT56075A (en) 1989-11-29 1990-11-28 Process for producing non ionic radiographic contrast materials

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0431838B1 (hu)
JP (1) JP2931089B2 (hu)
KR (1) KR0160981B1 (hu)
CN (2) CN1052114A (hu)
AT (1) ATE129493T1 (hu)
AU (1) AU623293B2 (hu)
CA (1) CA2029830A1 (hu)
CZ (1) CZ280698B6 (hu)
DE (1) DE69023210T2 (hu)
DK (1) DK0431838T3 (hu)
EG (1) EG19359A (hu)
ES (1) ES2078321T3 (hu)
FI (1) FI97130C (hu)
GR (1) GR3018215T3 (hu)
HU (1) HUT56075A (hu)
IE (1) IE73448B1 (hu)
IL (1) IL96324A (hu)
MX (1) MX23489A (hu)
NO (1) NO174925C (hu)
NZ (1) NZ236143A (hu)
PL (1) PL164291B1 (hu)
PT (1) PT96020B (hu)
RU (1) RU2046795C1 (hu)
ZA (1) ZA909140B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869024A (en) * 1989-11-29 1999-02-09 Bracco International B.V. Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures
CA2068089C (en) * 1991-05-31 2003-09-16 Ramachandran S. Ranganathan Method and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formulation in diagnostic procedures
US5359077A (en) * 1992-06-05 1994-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of 2-oxo-1 piperidinyl derivatives
US5278311A (en) * 1992-06-05 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nonionic radiographic contrast agents
US5686061A (en) * 1994-04-11 1997-11-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Particulate contrast media derived from non-ionic water soluble contrast agents for CT enhancement of hepatic tumors
KR100513900B1 (ko) * 1999-07-12 2005-09-07 주식회사 효성 폴리에스터 인조 스웨드의 제조방법
TW200304374A (en) 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN101891696A (zh) * 2009-05-22 2010-11-24 史命锋 一种多碘苯环化合物及其制备方法和应用
WO2016004563A1 (en) * 2014-07-07 2016-01-14 Chih-Yung Lin Aqueous tissue clearing solution and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH512247A (de) * 1968-05-02 1971-09-15 Bracco Ind Chimica Spa Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
US4066743A (en) * 1976-06-21 1978-01-03 Mallinckrodt, Inc. X-ray contrast agents
DE2928417A1 (de) * 1979-07-12 1981-01-29 Schering Ag Trijodierte basen
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
DE3150916A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel"
JP2568166B2 (ja) * 1982-10-01 1996-12-25 ニユコメド・イメージング・アクシェセルカペト Ｘ線造影剤
DE3429949A1 (de) * 1984-08-10 1986-02-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE69023210D1 (de) 1995-11-30
DE69023210T2 (de) 1996-03-28
FI97130C (fi) 1996-10-25
IE904181A1 (en) 1991-06-05
GR3018215T3 (en) 1996-02-29
KR0160981B1 (ko) 1998-12-01
FI97130B (fi) 1996-07-15
NO174925B (no) 1994-04-25
ZA909140B (en) 1991-09-25
FI905883A (fi) 1991-05-30
IE73448B1 (en) 1997-06-04
DK0431838T3 (da) 1995-12-04
NO905107D0 (no) 1990-11-26
EP0431838B1 (en) 1995-10-25
MX23489A (es) 1993-10-01
NO905107L (no) 1991-05-30
HU907680D0 (en) 1991-06-28
KR910009655A (ko) 1991-06-28
NO174925C (no) 1994-08-03
IL96324A (en) 1995-01-24
PL164291B1 (pl) 1994-07-29
CZ280698B6 (cs) 1996-04-17
PL288021A1 (en) 1991-12-02
CN1107468A (zh) 1995-08-30
RU2046795C1 (ru) 1995-10-27
CN1052114A (zh) 1991-06-12
EG19359A (en) 1994-12-30
PT96020A (pt) 1991-09-13
ATE129493T1 (de) 1995-11-15
ES2078321T3 (es) 1995-12-16
IL96324A0 (en) 1991-08-16
JPH03176470A (ja) 1991-07-31
CA2029830A1 (en) 1991-05-30
AU623293B2 (en) 1992-05-07
EP0431838A1 (en) 1991-06-12
PT96020B (pt) 1998-02-27
AU6663790A (en) 1991-06-06
NZ236143A (en) 1993-08-26
CZ595490A3 (en) 1995-12-13
JP2931089B2 (ja) 1999-08-09
FI905883A0 (fi) 1990-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU616203B2 (en) New dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- triiodoanilides), process for their production as well as x- ray contrast media containing them
HU225039B1 (en) N-benzyl-dioxothiazolidinylmethyl-benzamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the same
US4797417A (en) Furanone derivatives, process for preparation thereof and use thereof
CS228119B2 (en) Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides
HUT56075A (en) Process for producing non ionic radiographic contrast materials
JPH07116182B2 (ja) トランス−６−〔２−（ｎ−ヘテロアリ−ル−３，５−ジ置換ピラゾ−ル−４−イル）エチル〕−またはエテニル〕テトラヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オン
US5158970A (en) Proline derivatives
JPH08325263A (ja) 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
DK164404B (da) 3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne
US5628980A (en) Nonionic radiographic contrast agents
US5270331A (en) Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
JPH05213957A (ja) 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤
EP0260605B1 (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
JP3190480B2 (ja) ２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体の製造法
WO2021206182A1 (ja) 化合物、造影剤、及び化合物の製造方法
TW202309013A (zh) 酮類衍生物
JP3179897B2 (ja) 新規なコハク酸誘導体
CA1305149C (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
KR820001284B1 (ko) 이미다조[1, 2-a]이미다졸의 제조방법
JPS6360958A (ja) 非イオン造影剤合成用中間体
JPH08151363A (ja) 新規なサリチル酸誘導体およびサリチル酸系化合物並びに抗真菌剤
JPH03220184A (ja) シクロペンタノン化合物
JP2008037800A (ja) ベンゾアゼピン化合物
JPH08508288A (ja) （３−ケトテトラヒドロフラン−２−イル）エタナール誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment