JPH03176470A - 新規非イオン性放射線造影剤 - Google Patents

新規非イオン性放射線造影剤

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規非イオン性放射線造影剤、更に詳しくは、
所望の水溶性と低滲透性を有する新規な造影剤化合物に
関する。これらの新規化合物は、５−アミノ−２，４，
６−トリヨード−ー１，３−ベンゼンジカルボン酸成分
の誘導体であって、ここで５−アミノ窒素原子は、４，
５または６員複素環式環の一部である。
従来技術 造影剤として、複素環およびヨードベンゼン成分を含有
するイオン性造影剤は文献に記載されている。たとえば
、ヨードフタレインがｒＡ、ｍｅｒ、　Ｊ　。
Ｐｈａｒｍ、　Ｊ（１００，３７４頁、１９７８年）に
開示されている。Ｕ、Ｓ、特許第２７７６２４１号に、
複素環式架橋員を持つ二量体化合物が開示されている。
Ｕ、Ｓ、特許第３３０６９２７号に、逆イオンの複素環
の開示がある。Ｕ、Ｓ、特許第２７５０３９３号に、イ
オン性フレシストパークＩ（Ｃｈｏ＋ｅｃｙｓｔｏｐａ
ｑｕｅｓ）、英国特許第１１９１０１５号に、３．５−
ジアミノ安息香酸化合物、Ｕ、Ｓ、特許第４０６６７４
３号に、５−アミノイソフタル酸化合物、Ｕ、Ｓ、特許
第４２５０１１３号に、３−アミノ安息香酸化合物が開
示されている。
なお、糖エーテル類、アシルアミド類またはアミノ糖類
およびケト−糖類から転換したアミド類を含む複素環を
有する非イオン性造影剤が、従来技術として開示されて
いる。
発明の構成と効果 本発明の新規放射線造影剤は、下記式［１コで示される
。
［式中、Ｙは単結合、−ＣＨ，ＣＨ，−−ＣＨ，Ｏ−−
ＯＣＨ，−−Ｎ−ＣＨ，−−ＣＨ，−Ｎ−−ＣＨ，−Ｎ
−Ｃ−−ＣＨ，−一〇−または−Ｎ−。
Ｒ，およびＲ，は同一もしくは異なって、＼ ＯＨ ＣＨ，０Ｈ −ＣＩ−［、ＣＨ，ＯＨ。
ＣＨ，ＯＨ ＣＨ −Ｃ−ＯＨ Ｈ−Ｃ−ＯＨまたは ＣＨ，ＯＨ ＣＨ ＨＯ−Ｃ−Ｈ・ ＣＨ，０Ｈ ＲｏおよびＲ４は同一もしくは異なって、水素、メチル
または−ＣＨ、ＣＨ、ＯＨ； Ｒ６は水素、アルキル、−ＣＨ、ＣＨ、ＯＨｌ−ＣＨ，
ＯＨまたはＯＨ。
Ｒ８は艮、と同一もしくは異なって、アルキル、−ＣＨ
，ＣＨ，ＯＨ，−ＣＨ，ＯＨ，、ＯＨまたは水素；およ
び ｍはＯまたはｌであって、但し、複素環のメチレンまた
はメチン炭素原子は窒素および酸素原子の両方に結合せ
ず、かつＹが単結合のとき、ｍはＯでない］ なお、上記「アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖また
は分枝鎖基を指称し、たとえばメチル、エチルおよびプ
ロピルが挙げられる。
本発明化合物［１］の全ては、７８０〜８３５の分子量
を有する。本発明化合物［＋］は、単量体単位当り４〜
６個のヒドロキシ基を有する。本発明化合物［！］は全
て、１または２個の第３級窒素原子を有する。１個の第
３級窒素原子を持つ化合物が好ましい。この一連の特異
なパラメーターは、低毒性、高化学安定性、化学合成の
容易性、該造影剤の濃水溶液の低粘度および低滲透性を
呈する新しい非イオン性造影剤をもたらす。
以下に示す置換または非置換の基は、式［１１のベンゼ
ン環の５位に結合する複素環の具体例である。
］で示される複素環が含まれることが認められる。
ピロリジン−２−オン、 モルホリン−３ オン、 ピペリジン−２−オンおよびオキサゾリジン−２−オン
が好ましい。ピロリジン−２−オン環のヒドロキシおよ
びヒドロ牛ジメチル置換が最も好ましい。
複素環が４−ヒドロ牛ジメチルで置換されたオキサゾリ
ジニルである本発明化合物［Ｉ］の製造は、下記反応工
程図で示される。
［ＩＡ］ ［■１ ＣＢ、ＯＩ（ ［Ｉ［［］ ［Ｖ］ 商業上人手しうる化合物［Ｉ　Ａ］を希塩酸溶液中、カ
リウムヨードジクロリドなどの化合物でヨウ素化して、
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１゜３−ベンゼ
ンジカルボン酸［Ｉ［］を得る。化合物［■］を純粋な
塩化チオニルで塩素化して、対応するビスクロリド［Ｉ
［ｒ］を得る。次いで、化合物［Ｉｆｆ］を１−アミノ
−２，３−プロパンジオール［■１でアミド化して、イ
ソフタルアミド［Ｖ］を得る。次に化合物［Ｖ］をピリ
ジン中、無水酢酸で選択的に○−アシル化して、５−ア
ミノ−Ｎ、Ｎ“−ビス［２゜３−ビス（アセチルオキシ
〉プロピル］−２，４，６−トリヨード−ー１．３−ベ
ンゼンジカルホキサミド［ＶＩ］を得る。化合物［Ｖ［
］を酢酸エチル中、ホスゲンのトルエン溶液で６０’Ｃ
にて、１６時間にわたり処理してアミノ−脱ハロゲン化
を行い、対応するインシアネート〔■Ｊに変換せしめる
。反応か終ると、未反応の過剰ホスゲンおよび反応工程
中に遊離した塩化水素と共に、溶媒を留去する。
酢酸エチルを用いる共沸蒸留を繰返し、残存するいずれ
の痕跡量の酸化合物も除去する。
上記粗インシアネート［■］に酢酸エチル中、塩化銅ま
たはフェニル酢酸水銀などの触媒の存在下、室温にて一
夜グリシドールを加えて、オキシラニルメチル・［３，
５−ビス［［［２，３−ビス（アセチルオキシ）プロビ
ルコアミノコカルボニル］−２，４゜６−トリヨードフ
エニルコカルバメート［■］を得このグリンジル力ルバ
メート［■］の塩基溶？夜を７５℃で３０分間加熱する
。水性メタノールより結晶化後、分子内環化反応を行っ
て、Ｎ　Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチルオキシ）
プロピル］−５［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキ
ソ−３オキサゾリジニル］−２，４，６−トリヨード−
ー１３−ベンゼンジカルボキサミドＥＩＸ：］を単独生
成物で得る。
このテトラアセテ−１・［ＩＸ］をメタ／−ル中、ナト
リウムメトキシドで処理して脱アセチル化を行った後、
Ｄｏｗｅｘ　−５０−（Ｈ″−）樹脂で中和し、活性炭
で脱色して、Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−５−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］−２，４，６−トリヨード
−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミド［Ｘ］を得る。
この生成物を脱塩し、さらに低圧逆相カラムクロマトグ
ラフィーで精製する。水または水性イソプロパ／−ルよ
り結晶化を行って、化合物［Ｘ］を得る。
５位に置換基のない置換ピロリジン−２−オン誘導体は
、下記反応工程Ａに従って製造される。
アミド［ＸＩ］をω−ハロー酸ハライドと反応させて、
アニリド化合物［■］を得た後、該化合物［川］を環化
して、ピロリジン−２−オン［ＸＩ［［］とする。
別法として、５位にヒドロキシメチル置換基を持つピロ
リジン−２−オン誘導体は、以下の手順に従って９！Ｊ
浩されるーすｎｈち一什仝絢ｒ　’ｘＴ　１　＊署換不
飽和酸クロリドで処理して、 式 ［］ の置換不飽和アニリドに変換する。次いで、化合物［Ｘ
ＩＶ］を塩基性条件下、Ｎ−ヨードスクシンイミドなど
のヨウ素化剤により処理で、ハロニウム中間体を経由し
て、分子内環化反応に付して、式％式％ ［］ の対応するハロ メチルピロリジン ２−オンを ２旦ス この環化反応における塩基性条件の使用は、Ｎ−結合環
の閉環を有効に促進して、ピロリジン−２−オン［ＸＶ
］を得るのに必要である。塩基の非存在下では、〇−環
化が優先して、望ましくない２−イミノ−テトラヒドロ
フラン誘導体が得られる。
置換基Ｒ，，Ｒ，，Ｒ，およびＲ４がアセチルオキシ基
を含有する場合、これらの置換基を、使用する塩基性条
件に基づいて、上記閉環反応中に脱（呆護する。環化し
た生成物を無水酢酸／ピリジンの処理に付して、アセチ
ル基を再導入する。
化合物［ＸＶ］は、当該分野で公知の常法によって、ア
セチルオキシ誘導体を経由して、対応するヒドロキシ誘
導体に変換することができる。
複素環がアゼチジン−２−オンである本発明化合物［【
］の製造は、以下の手順で遂行することができる。すな
わち、化合物［Ｘ［］を適当な置換不飽和酸クロリドで
処理して、式： の置換不飽和アニリドを得る。
化合物［Ｘ　Ｍｌ］を塩基性条件下、Ｎ−ヨードスクシ
ンイミドで処理し、ハロニウム中間体を経由して、分子
内環化反応を行い、式： ［］ の対応するハロ化合物を得る。
この環化反応において、３−ハロピロリジノンが生成し
うる可能性が存在し、これは別合成のハロー置換ピロリ
ジノンを形成する。
化合物［Ｘ■コは、当該分野で公知の常法により、対応
するアセチルオキシ化合物を経由して、対応するヒドロ
キシ誘導体に変換することができる。
不飽和アニリド［ＸＶＴ］は、ヨウ素またはＮ−ヨード
スクシンイミドによる処理の前に、式：の対応するシリ
ル−イミデートに変換することができる。次いで、上記
と同様に、競合する〇−関与の閉環を行わずにＮ−関与
の閉環を進行させる。
複素環がピペリジン−２−オンである本発明化合物［１
］は、以下の手順で製造することができる。
すなわち、化合物［ＸＩ］をジメチルアセトアミドなど
の適当な溶媒中、式： ［］ の適切に置換したブロモペンタ／イルプロミドと 反応させて、式： ［］ の対応アニリドを得、 これをジメチルアセトアミ ドなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基で処理
すると、所望の式： Ｒ・ ［ＸＸｌコ のピペリジン−２−オンが得られる。
化合物［ＸＸ］のＲ６またはＲ８がヒドロキシルまたは
ヒドロキシメチルの場合、通常の方法で脱１呆護しうる
対応アセテートまたはエーテル体として（呆護しておく
。ピペリジン−２−オン環のハロゲン置換基は、酢酸中
の酢酸銀による処理または適当溶媒中のテトラエチルア
ンモニウムアセテートによる処理で、アセチルオキシ基
に変換することができる。かかるアセテート体をナトリ
ウムメトキシドの存在下、水性メタノール性水酸化ナト
リウムまたはメタノールで加溶媒分解して、Ｒ６および
／またはＲ６がヒドロキシルまたはＣＨ、ＯＨである化
合物［ＸＸＩ］を得る。たとえば、式：［］ ％式％ ドを閉環して、式 ＯＲ。
［ＸＸＷコ の３−プロモーピペリジン−２−オンとすることができ
る。
化合物［ＸＸＩＩＩ］のブロモ成分は、上述の方法に従
って、アセテート体、次いで対応ヒドロキシ化合物に変
換することがてきる。
化合物［ＸＸＩＩ］の製造で用いる２、５−ジブロモペ
ンタノイルプロミドは、δ−バレロラクトンを赤リンの
存在下臭素で処理することにより製造される。２．５−
ジブロモペンタメイルプロミドを化合物［Ｍコと縮合さ
せて、化合物［ＸＸｌ１］を形成する。
複素環がモルホリン−３−オンである本発明化合物［＋
１は、以下の手順で製造することができる。
すなわち、化合物［ＸＩ］をジメチルアセトアミド中、
β−クロロエトキシアセチルクロリドなどのβ−クロロ
エトキシアセチル７％ライドと反応させて、式： ［ のアニリドを得る。
化合物［ＸＸＩＶ］を塩基性条件下、環化反応に付プ廿
・ のモルホリン−３−オン誘導体を得る。
Ｒ１およびＲ６が水素以外である化合物［ＸＸＶ］の製
造には、適切に置換したβ−クロロエトキ／アセチルハ
ライドを使用する。
別法として、式： の置換アリルオキシアセチルを化合物［ＸＩ］と縮合さ
せて、式： しＩＩ！ ［ＸＸＷ］ のアニリドを得る。
塩基性条件下、 Ｎ−ヨードスクシンイミ ドで処 理して分子内ハロラクタムを行い、式 の対応ハライドを得る。
この操作法によって、 位に分枝ハロメチル置換基を有するモルホリン−５−オ
ン誘導体が得られる。塩基性条件は、望ましくない〇−
関与閉環中間体の形成を避けるのに必要である。ナトリ
ウムメトキシドの存在下、Ｎ閉環と〇−閉環の割合は、
約９５：５となる。
置換基Ｒ，，Ｒ，，Ｒ，およびＲ４がアセチルオキシ基
を含有する場合、これらの置換基を採用する塩基性条件
に基づき、閉環反応中に脱保護する。環化した生成物を
無水酢酸／ピリジンの処理に付し、アセチル基を再導入
する。
化合物［ＸＸ■］のアミド酸素が上記環化反応に関与す
るのを回避する別法は、アミド官能基をＳ。
クナップのｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
Ｊ（２６、ｌ８０３頁、１９８５年）に記載の操作に従
って、シリル誘導体に変換することである。
化合物［ＸＸ■］を酢酸銀／酢酸で加アセト分解に付し
、対応するアセチルオキシ誘導体を得る。
かかるアセテート体をメタ／−ル中のナトリウムメトキ
シドまたは水性メタノール性水酸化ナトリウムで加溶媒
分解に付し、式： のヒドロキシメチルーモルホリノン類縁体を得る。
複素環がピリミジン−２−オンである本発明化合物［１
］は、以下の手順で製造することができる。
すなわち、化合物［ＸＩコを式： ［］ ［式中、Ｘはクロロまたはブロモであるコの適切に置換
したへロインシアネートと反応させて、式： の化合物を得る。
次いで、塩基の存在下環化を行い、所望の式：のピリミ
ジン−２−オン類縁体を得る。
複素環がピペラジン−２，５−ジオンである本発明化合
物［＋］は、以下の手順で製造することかできる。すな
わち、化合物ｒ’ＸＴ１を式二の化合物と反応させて、
式： ［ＸＸＸｆｆ１ の化合物を得る。化合物［ＸＸＸｆｆ１の脱１呆護を行
った後、得られる化合物をクロロアセチルクロリドと反
応させ、次いで分子内環化を行って、所望の式： のピペラジン−２，５−ジオンを得る。
複素環がオキサジン−２−オンである本発明化合物［［
］は、以下の手順で製造することができる。
すなわち、化合物［Ｘ［］を Ｃ−ＣＱｔと反応させて、式 ％式％］ の化合物を得る。化合物［ＸＸＸ■］をフェニル酢酸水
銀の存在下、１−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロピロ
ン−２−イル）オキ７−３−クロロプロパンで処理して
、式： ％式％ のカルバメートを得る。
化合物ｃｘ　ｘ　ｘ■］を１．３−オキサジン−２−オ
ンに環化するには、ピリジン中で加熱または適当溶媒中
の水素化ナトリウムによる処理で行う。
触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸の存在下、メタノール
と共に撹拌して、テトラヒドロピラニル基のオキサジン
−２−オンを得る。
上記１−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−
イル）オキシ−３−クロロプロパンは、以下の手順で製
造することができる。すなわち、エビクロロヒドリンを
触媒量の三塩化鉄の存在下、酢酸と反応させて、ｌ−ア
セチルオキシ−３−クロロプロパン−２−オールおよび
２−アセチルオキシ−３−クロロプロパン−１−オール
（主要成分）の混合物を得る。この混合物をｐ−４ルエ
ンスルホン酸の存在下、２５°Ｃにてジヒドロピランで
５時間処理して、１−アセチルオキシ−２−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシ−３−クロロプロパンお
よび１−（テトラヒドロピラニルオキシ）−２−アセチ
ルオキシ−３−クロロプロパンの混合物を得る。この混
合物を２５℃にて、水性メタノールと炭酸カリウムの急
撹拌混合物に加え、２時間撹拌する。メタノールの蒸発
、抽出および乾燥を行なって、ｌ−ヒドロキシ−２−（
テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−３−クロロプ
ロパンおよびｌ−＋（テトラヒドロビラン−２−イル）
オキシ−２−ヒドロキシ−３−りロロプロパンの混合物
を得る。分別減圧蒸留を行い、少量不純物が蒸留操作中
に揮発性エポキシ化合物に変換することから、純粋な１
−ヒドロ牛シー２（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ−３−クロロプロパンが得られる。
別法として、４−ヒドロキシメチル置換基を持つオ牛サ
ジノンは、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、化合物［ＸＸＸＶＩ］をフェニル酢酸水銀の存在下
、式： ％式％ の適切に置した３、４−エポキシブタン−１−オールと
反応させて、式： のカルバメートを得る。
ジン中で加熱して、式： この化合物［ＸＬ］をピリ にＳ ［ＸＬＩ］ の対応オキサジン−２−オンを得る。
複素環がイミダシリン−２−オンである本発明化合物［
＋］は、以下の手順で製造することができる。すなわち
、化合物［ＸＸＸＶＩ］をアリルアミンまたはアリルア
ミドと反応させて、式：［］ ［式中、Ｒ９は水素、低級アルキルまたはアセチル、Ｒ
６およびＲ９は水素または低級アルキルであてて、但し
、Ｒ７，Ｒ，およびＲｏの１つのみが低級アルキルであ
ってよい〕 の化合物を得る。化合物［ＸＬｆｆ］の混合ウレアを、
できれば混合アシル−ウレア（Ｒ，が−Ｃ−ＣＨ。
のときの状態で、トリメチルンリルトリフレートによる
ンリル化に付し、対応する○−シリル化誘導体を得るこ
とができ、これをＮ−ヨードスクシンイミドまたはヨウ
素で処理すると、式：％式％］ の対応するヨードメチルイミダシリン−２−オンが形成
する。
酢酸銀／酢酸またはテトラエチルアンモニウムアセテー
トを用いて、化合物［ＸＬＩＩＩ］および［ＸＬＩＶ］
を加アセト分解に付し、対応アセチルオキシメチル化合
物を生成する。次いで脱アセチル化を行い、Ｒ７がＨま
たはＣＨ３である本発明化合物［１１、すなわち、式： ［］ の所望化合物を得る。
複素環がピペラジン−２−オンである本発明化合物［１
］は、以下の手順で製造することができる。
すなわち、化合物［Ｘｌ］を式 ０ ［ＸＬ賃］ の化合物と反応させて、式： ［］ の化合物を得る。
次いで、塩基の存在下で環化反応を行い、所望の式： ％式％］ のピペラジン−２−オン類縁体を得る。
なお、上記非環式シントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）［Ｘ　Ｌ
　■］は、従来公知の方法、たとえば下記反応工程で示
される方法で製造することができる。
［ＸＬｆｆ］ ［Ｌ］ 本発明化合物は、脈管造影、尿路造形、関節造影などの
水溶性で放射線不透過性化合物を必要とするほとんどの
用途分野での使用に、また脳を髄液を有する体腔の可視
化に好適である。本発明化合物に、水溶液の粘度を増大
する添加剤を配合して、気管支造影や子宮造影に有利に
使用することができる。
本発明の放射線不透過性化合物は特に、心臓血管系の可
視化および脳血管造影用の水性組成物の活性成分として
有用である。本発明化合物は、その非イオン性により、
神経根造影、脳室心房造影およびを髄造影におけるよう
な脳を髄液含有体腔の可視化に適する。
上記用途の水性組成物は、本発明化合物の１種、または
それぞれが極めて純粋の場合は２種以上の混合物を含有
するように調製される。
本発明の放射線不透過性組成物は、１００＋１２当１：
）１５９以上（ヨウ素５０〜約５００１９／　ｘに相当
）の本発明化合物を含有する水溶液である。一般に濃度
の高い溶液が好ましく、かかる溶液を一般に公知の、か
つ可視化を行う予定の体腔に応じて選定した方法で適用
する。脈管造影において、溶液を脈管、特に血管に注射
もしくは注入する。尿路造影では、静脈注射が頼みの手
段である。を髄造影や神経根造影の場合、腰椎穿刺また
は後頭下穿刺の後に溶？夜を点滴注入する。一般に必要
な溶液量は、を髄造影でＳ〜１５１１Ｉ２、神経根造影
で３〜５ｊＩＱ、および脳室心房造影でｌ〜２叶である
。
活性成分として本発明化合物を含有するＸ線造影組成物
は、非常に簡単な方法で調製されるが、それは塩形成成
分や可溶化成分を要しないからである。たとえば、後記
実施例１〜６の化合物のいずれか１つを無菌条件下、所
定量の２回蒸留水に溶解し、得られる溶液をバイアルに
受ける準備をして、殺菌する。本発明化合物は、通常の
殺菌時間における殺菌温度（Ｌ２０’Ｃで３０分または
１ｏｏ’ｃで６０分）では分解しない。
以上の構成から戊る、新しい複素環をベースとする非イ
オン性造影剤は、一般に入手しうる造影剤にない改良し
た特徴を有する。その優れた安定特性は、有機緩衝剤を
使用する必要性、または配合物のオートクレーブによる
殺菌中の二酸化炭素飽和を削除する。
かかる新しい複素環をベースとする非イオン性造影剤は
、血管造影や尿路造影における重要なファクターである
、耐性、水溶性、安定性、滲透性、粘度等に関して優れ
た特性を有することか認められる。
また実施例８の化合物は、抗凝血挙動を示す。
この特性は、血管造影で使用すべき非イオン性Ｘ線造影
剤において望ましい。また他の本発明化合物［１コも、
この抗凝血挙動を有する。
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。全ての温
度単位は、°Ｃで示す。
（以下余白） 実施例１ Ｎ、Ｎ’〜ビス（２，３−ジヒドロキンプロピル）−５
−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オキ
サゾリジニル］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベ
ンゼンジカルボキサミドの製造ニー実施例１ａ：［３，
５−ビス−［［［：２．３−ビス（アセチルオキシ）プ
ロピル］アミノコカルポニル］−２４．６−）リョード
フェニルコカルバミン酸オキシラニルメチルエステル 酢酸エチル（３００ｍ（り中の５−アミ／−Ｎ、　Ｎ−
ビス［２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピル］２．
４．６−）リョードー１．３−ベンゼンジカルボキサミ
ド（３０，ＯＯｇ、０．０３４モル）のｌ容液に、ホス
ゲン（１７０ｍｆ２．０．３４モル）のトルエン溶液（
２モル）を加える。フラスコをゴムＢ膜で栓をし、ワイ
ヤでしっかりとしばる。反応〆昆合物を６０’Ｃで１５
時間攪拌する。
減圧下、温度を８５〜９０°Ｃまでゆっくりと上げて、
酢酸エチルおよびトルエンを除去する。溶媒の除去後、
残渣に酢酸エチル（１５０ｍＱ）を加え、ゆっくりと留
去する。この操作を２回繰返す。インシアネート生成物
を含有する残漬を１時間減圧乾燥する。このように無色
固体で得られる粗イソンア不一トを、酢酸エチル（３５
０＋ｎ１２）に再溶解し、この溶液に室温で攪拌下、グ
リンドール（５，４ｇ、０．０７１モル）、次いでフェ
ニル酢酸水銀（３００■）を加える。反応混合物を一夜
攪拌する。反応混合物から未溶解不純物を濾去し、Ｉｌ
＠液に水（２００−）を加える。分離した有機層を水（
ｌｏｏｍＩ２×２）および塩水（ｌｏｏｍｃ）で洗う。
これを乾燥し、溶媒を除去して、グリシジルカルバメー
トをほぼ無色固体（３２，ＯＯｇ）で得る。この固体の
酢酸エチル（１５０ｍｌりの溶液に、ヘキサン（１０ｍ
ｆ２）を加え、溶液を冷凍機で一夜静置せしめる。この
ようにして得られる固体を濾別し、乾燥して、グリシジ
ルカルバメートを結晶固体（２＋、６ｇ）で得る。母液
を濃縮し、得られる固体を上記と同様に結晶化して、別
途６．３ｇの生成物を得る。両駅得物をコンバインし、
得られる固体を酢酸エチル（１００ｍ（）とへ牛サン（
’ｌ　Ｏｍ（１）の混合物によりちう一度再結晶して、
純粋なオキシラニルメチル・Ｅ３．５−ビス−［［［２
，３−ビス（アセチルオキシ）プロヒル］アミノ］カル
ボニル］−２，４，６−ト＋）　ヨードフェニルコカル
バメートを白色結晶粉末（２５゜６ｇ、収率７６．５％
）で得る。ｍ、ｐ、１４２〜１４５℃。
実施例１　ｂ：Ｎ、　Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセ
チルオキシ）プロピル］−５−（４−ヒドロキシメチル
）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２゜４．６
−ＭＪヨード−１３−ベンゼンジカルボキサミド 新たに蒸留した無水ピリジン（３００ｍ（２）中の実施
例１ａのオキシラニルメチルエステル（３０，００ｇ、
０．０３０モル）の溶液を、７５°Ｃで加熱する。反応
は２．５時間で終了することが認められる。５０’Ｃの
回転エバポレータで反応混合物よりピリジンを除去し、
残渣をトルエン（１００ｍｆ２）ト共に２回蒸発して、
残留ピリジンを除去する。このようにして得られる固体
を酢酸エチル（１００ｍのに溶解し、次いでこれをトル
エン（２００ｍθ）に注いで沈設せしめる。固体を濾別
し、乾燥して白色粉末を得る。生成物を水性メタノール
より結晶化する。Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセ
チルオキシ）プロピル］−５−（４−ヒドロキシメチル
）２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２，４，６−
トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミドが無
色針状晶で得られる。母枝より別途４．６ｇの第２収得
物を得る。トータル収率７５％、ｍ、ｐ２７８〜２８０
０Ｃ。
実施［ｆｌｌｌｃ：Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−’、；ヒ
ドロキ／プロピル）−５−［４−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２，４，６−
トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミド無水
メタノール（１８０ｍｆｆ）中の実施例１ｂのＮ。
Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチルオキ／）プロピル
］−５−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３
−オキサゾリジニルコ−２，４，６−）リョードー１．
３−ベンゼンジカルボキサミド（１８，００ｇ、０．０
１８４モル）の溶を皮に、ナトリウムメトキシド（１，
０８ｇ、０．０２モル）のメタノール溶液を加え、ｌ昆
合物を１時間攪拌する。この溶酸に、ｐＨが約７．００
に下がるまで、ダウウエックス（Ｄｏｖｅｘ）　−５０
（Ｈ”　）樹脂を加える。樹脂を濾去し、回転エバポレ
ータでメタノールを除去し、得られるシロップ状物を水
（１５０ｍ１２）に溶解する。
溶ｔｒ１．をタル）　（Ｄ　ａｒｃｏ）　（２００ｍｇ
）と共に１５分間煮沸して、脱色する。次いでこれを濾
過し、溶媒除去して、無色ガラス状物を得、２４時間に
わたり減圧乾燥する。このようにして得られる生成物（
１４，ｔｇ、収率９５％）の純度は、９９６７％である
。
さらに物質を、ＣＨＰ−２０樹脂を用いる低圧逆相カラ
ムクロマトグラフィーで精製する。生成物（４，７ｇ）
を白色粉末で得る。この物質の）［ＰＬＣ分析により、
この操作で疎水性不純物のみが除去されていることが認
められる。さらに水より晶出させて親水性不純物を除去
し、純粋なＮ、Ｎビス（２，３−ジヒドロキシプロピル
’）−５−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オ牛ンー
３−オキサゾリジニル］−２，４，６−トリヨード−ー
１，３−ベンゼンジカルボキサミド（４，１５ｇ、９９
．８６％）を微小白色針状晶で得る。０１．１）、３１
５〜３２０°Ｃ（分解）。またインプロパツールと水の
混合物からも再結晶を行う。
実施例２ Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）５−
［（Ｒ）−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−
３−オキサゾリジニル］−２．４．６４リョードー１．
３−ベンゼンジカルボキサミドの製造ニー 実施例２ａ：［３，５−ビス−［［［２，３−ビス（ア
セチルオキシ）プロピルコアミノカルボニル］−２゜４
、．８−トリョードフェニルコカルバミン酸・Ｓ−オキ
シラニルメチルエステル 酢酸エチル（５０ｍ１２）中の５−アミノ−Ｎ、　Ｎ’
　−ビス［２，３−ビス（アセチルオキシ）プロビル］
−２．４．６−トリヨード−１．３−ベンゼンジカルボ
キサミド（８，１０ｇ、　０．００９３モル）の溶液に
、ホスゲン（Ｆ　１ｕｋａ　ＡＧ）（５５ｍ（！、　０
．１１０コにゴム隔膜で栓をし、ワイヤでしっかりとし
ばる。反応混合物を６０’Ｃで攪拌する。イソシアイ、
−ト形成は、１８時間で終了することが認められる。酢
酸エチルおよびトルエンを８０℃で減圧除去する。溶媒
の除去後、残渣に酢酸エチル（１００ｍ１２）を加え、
ゆっくりと留去する。この操作を２回繰返す。蒸留装置
を取除き、生成物を含有する残渣を１時間減圧乾燥する
。ベージュ固体で得られるインシアネートを、酢酸エチ
ル（３５０ｍＱ）に再溶解し、次いでＳ−グリシドール
（［ａ］。側窓による光学純度８４．６％、１．４ｍｆ
２．０．０２１モル）およびフェニル酢酸水銀（０，１
４５ｇ）で処理する。反応混合物を室温で４８時間攪拌
する。
淡黄色溶液に（１００ｍｆ２）を加え、有機層を分離し
、存在する少量の不溶物を濾去する。有機層を水（３５
０ｍｊＸ２）、塩水（１００ｍ（Ｘ　１　）で洗う。こ
れを乾燥し、溶媒除去して、粗カルバメートをベージュ
色固体（９，Ｏ，Ｏｇ）で得る。この固体を酢酸エチル
（２＋ｎ＋２）に溶解し、もう−度濾過する。溶媒除グ
ラフィーで精製して、［−３、５−ビス−［［：［２，
３−ビス（アセチルオキシ）プロピルコアミツカルボニ
ル］　−２，４，６Ｆ’リョードフェニル］カルバミン
・Ｓ−オキシラニルメチルエステル（５，０５ｇ。
６０％）を、無色ガラス状固体で得る。ｍ、ｐ、１１５
〜１１８°Ｃ０ 実施例２ｂ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチル
オキシ）プロピル］−５−［４−（Ｒ）−（ヒドロキシ
メチル）−２−オキす−３−オ牛サゾリジニルコ−２，
４，６−トリヨード−１．３−ベンゼンジカルボキサミ
ド 新たに蒸留した無水ピリジン（２５ｍｆ２）中の実施例
２ａのＳ−オキシラニルメチルエステル（２，４５ｇ５
Ｏ，００２５モル）の溶液を、６０°Ｃで２時間加熱す
る。回転エバポレータでピリジンを除去し、残渣をトル
エン（２０ｍ＋！Ｘ３）と共に蒸発する。
得られるオレンジ色固体を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、Ｎ、Ｎ’−ビス［２゜３−ビス
（アセチルオキシ）プロピル］−５−［４−（Ｒ）−（
ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オ牛すゾリジニ
ル］−２，４，６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジ
カルボキサミドを無色ガラス状固体で得る（１．６８ｇ
、６８．６％）。
実施例２ｃ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチル
オキシ）プロピル］−５−［（４）−（Ｒ）−（ヒドロ
キシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−
２，４，６−トリヨード−ー１，３−ベンゼンジカルボ
キサミド 無水メタ／−ル（７ＩＴｌ１２）中の実施例２ｂのＮ、
Ｎ″−ビス［２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピル
］−５−［（４）〜（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−２
−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２，４，６−トリ
ヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボ牛すミド（０゜４
１０ｇ、０．５１ミリモル）の溶液に、ナトリウムメト
キシドのメタノール溶液（１モル溶酸、ｔ。
１８ｍ１２）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。
次いで、回転エバポレータでメタノールを除去し、水（
８１１１１２）を加えて、白色残渣を再溶解せしめる。
この溶液にＤｏｗｅｘ　−５０（Ｈ”　）樹脂を加えて
、ｐＨを７．０に下げる。Ｄｏｗｅｘ−５０樹脂を濾去
し、回転エバポレータで水を除去し、白色固体をＰ。
Ｏ３上で６０℃にて減圧乾燥する。このようにして得ら
れる固体（０，３５０ｇ）を水（０，５ｍ（２）に再溶
解し、ラセミ化合物の微小な種結晶を加え、夜装置する
。晶出した生成物を濾別し、冷水で洗い、Ｐ、Ｏ，上で
一夜乾燥して、Ｎ、Ｎ″−ビス［２゜３−ビス（アセチ
ルオキシ）プロピル］−５−（４）−（Ｒ）−（ヒドロ
キシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−
２，４，６−トリヨード−ーｌ。
３−ベンゼンジカルボキサミドを白色針状晶で得る（０
．３２ｇ、８４％）。
実施例３ Ｎ、Ｎ’−ビス［２−ビトロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）−エチル］−５−［４−（ヒドロキシメチル）−
２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２゜４．６−ト
リヨード−１．３−ベンゼンジカルボキサミド 実施例３ａ：［３，５−ビス［［［２−（アセチルオキ
シ）−１−［（アセチルオキシ）メチルコニチル］アミ
カルバミン酸オキシラニルメチルエステル１．４−ジオ
キサン（１５０ｍ１２）中のＮ、　Ｎ’−ビス［２−（
アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチル］
エチル］〜５−アミノ−２，４，６−トリヨード−ー１
．３−ベンゼンジカルボキサミド（１４，４ｇ、１６．
４ミリモル）の溶液に、ホスゲン（１２４ｍＱ、２４８
ミリモル）のトルエン溶液（２，０モル）を加える。フ
ラスコに栓をし、ワイヤでしっかりとしばる。次いで、
この混合物を一夜攪拌しながら、６０℃で加熱する。減
圧下、温度を８５〜９０°Ｃにゆっくりと上げて、溶媒
を除去する。
得られる固体残渣を１，４−ジオキサン（８０ｍＣ）に
再溶解し、再度溶媒を除去する。この操作を４回繰返す
蒸留装置を取除き、インシアネート中間体を含有する残
渣を３０分間減圧乾燥する。
このようにして淡黄色固体で得られるインシアネート中
間体を、１，４−ジオキサン（１２５ｍ（ｊ）に再溶解
する。ジオキサン溶液をグリシドール（３，１ｇ、２．
７ｎ＋ｆ２．４１．３ミリモル）で処理する。
６混合物を室温で１７時間攪拌する。減圧下回転蒸発器
で、４５℃にて１．４−ジオキサンを除去する。得られ
る淡黄色固体をアセトニトリルに溶解し、溶液を飽和塩
化ナトリウム水溶を夜（１００ｍＱ×３）で抽出する。
有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標記化合物
を黄色固体で得る（１５．７ｇ）。
この粗化合物を沸とうアセトニトリル（２００ｍＱ）よ
り晶出して精製し、オキシラニルメチル・［３５−ビス
［［［２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキ
シ）メチル］エチル］アミノ］カルポニルコ−２，４，
６−トリヨードフエニルコカルバメートをオフホワイト
固体で得る。（１２，１ｇ、収率７５％）。ｍ、ｐ、　
２２８〜２３０℃。
実施例３ｂ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２−（アセチルオキシ）
１−［（アセチルオキシ）メチルコニチル］−５−（４
−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル］−２，４，６−トリヨード−ー１．３−ベンゼ
ンジカルボキサミド 新たに蒸留した無水ピリジン（１２０ｍＣ）中の実施例
３ａのオキシラニルメチル・［３，５−ビス［［［２−
（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチル
］エチル］アミノ］カルボニル］−２，４，６−トリヨ
ードフエニルコカルバメートの溶液ヲ、７５°Ｃで４５
分間加熱する。ピリジンを４５°Ｃで減圧除去し、残渣
をトルエン（７５ｍ１２）と共に２回蒸発する。このよ
うにして得られる固体を酢酸エチル（２５０ｎ＋ｆ２）
に溶解し、溶液をＨ，Ｏ（ｌ　ＯＯｍＱｘｌ）で洗う。
有機層を乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）する。次いでこれを濾過
し、溶媒除去して、標記化合物を黄色固体（９，２ｇ）
で得る。
この粗化合物を最小量の沸とうメタノール（３０ｍ（ｊ
）より結晶化して精製する。濾過および乾燥を行った後
、Ｎ、Ｎ’−ビス［２−（アセチルオキシ）１−［（ア
セチルオキシ）メチルコニチル］−５−［４−（ヒドロ
キシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリンニル］−
２，４，６−トリヨード−ーｌ　３−ベンゼンジカルボ
キサミドを白色結晶粉末で得る（第り収量４．１２ｇ、
第２収量１．４５ｇ）。これらの２つの収得物をコンバ
インし、もう−度メタ／−ルより再結晶して、オキサゾ
リジン−２−オン（４，９０ｇ、収率４０．６％）を得
る。Ｈ’ＰＬＣにより純度９８．７％、ｍ、ｐ、　２３
５〜２４０℃。
元の母液から、さらに３．５７ｇの収得生成物を得る。
ＴＬＣにより純度はほぼ９５％で、不純物は２種の極性
の大きい化合物から成る。
実施例３ｃ：Ｎ、　Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［４−（ヒドロキ
シメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２
，４，６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキ
サミド 無水メタノール（５５ｍＱ）中の実施例３ｂのＮ、Ｎ−
ビス［２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキ
シ）メチルコニチル］−５−［４−（ヒドロキシメチル
）−２−オキ゛ノー３−オキサゾリジニルコ−１，３−
ベンゼンジカルボキサミド（４，２ｇ、　４３ミリモル
）の溶液に、ナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール溶
液（１０ｍＱ）を０℃で加える。スラリーを室温で１時
間攪拌する。反応混合物のＴ【、Ｃ分析によｈ−ｕφア
セ千ルイＰ玖了が押、いふｈス反応混合物に、ｐＨが７
に下がるまでＤｏｗｅｘ−５０−（Ｈ”）樹脂を加える
。樹脂を濾去し、回転蒸発器でメタノールを除去する。
得られる固体残渣（３，４３ｇ）をＨ，Ｏ（２５０ｍｆ
ｆ）に溶解し、溶液をダルコ（２００Ｒ９）といっしょ
に１５分間煮沸して、脱色する。次いでこれを濾過し、
溶媒除去して、無色ガラス状物を得、これを真空オーブ
ンで２４時間乾燥する。このようにして得られる生成物
（３２ｇ１収率９２％）は、ＨＰＬＣ測定により、純度
９９．６９％であった。
この生成物をさらに、ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂にて低圧逆相
クロマトグラフィーで精製して、純粋な標記化合物、す
なわち、Ｎ、　Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒ
ドロキシメチル）エチル］−５−［（４−ヒドロキシメ
チル）−２−オ牛ソー３−オキサゾリジニル］−２，４
，６−トリヨード−ｌ、３−ベンゼンジカルボキサミド
（６，２ｇ、回収率９０％）を純白ガラス状固体で得る
。ＨＰＬＣ分析により、このサンプルは無視できる程度
の量の検出フて酪ＩＡｎ尤ｆう＋ヱ　マ　シ去（を刀仏
こ４１　ｚさらに生成物を水性インプロパツールよす結
晶化して精製し、無色針状晶のクラスターを得る。
実施例４ Ｎ、Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）−エチル］−５−［３−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリジニル］−２，４，６−）リョードー１．
３−ベンゼンジカルボキサミドの製造；一 実施例４ａ：Ｎ、Ｎ’−ビス−［２−アセチルオキシ−
１−（アセチルオキシメチル）エチル］−５−［３−ブ
ロモ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２゜４．６−
）！Ｊヨードー１，３−ベンゼンジカルボキサミド 乾燥Ｎ、　Ｎ’−ジメチルアセトアミド（１００ｍｆ２
）中のＮ、Ｎ″−ビス−［２−アセチルオキシ−１−（
アセチルオキシメチル）エチル］−５−［アミ／］−２
゜４．６−ト！Ｊヨード−１，３−ベンゼンジカルボキ
サミド（８，７３ｇ、１０２９モル）の溶液を、窒素下
２．４−ジブロモブチロイルプロミド（４，０１７ｇ、
１３ミリモル）で処理し、混合物を２５６Ｃで１３時間
攪拌する。ジメチルアセトアミドを高減圧下、５５〜６
０°Ｃで留去する。得られるどろっとしたペーストを乾
燥Ｎ、　Ｎ’−ジメチルアセトアミド（１６０ｍｆ２）
に溶解し、炭酸カリウム（１，８０ｇ、１３ミリモル）
を加える。混合物を６０分間攪拌する。さらに別途炭酸
カリウム（１，８０ｇ、　　１３．０ミリモル）を加え
、混合物を８０分間攪拌する。懸濁する塩類を濾去し、
０．０５〜０．１０ｍｍＨｇで真空蒸留して、反応混合
物の容量を約８０ｍＱに下げる。残った溶液を、急攪拌
下氷水（９００ｍｆｆ）にゆっくりと注ぐ。得られる混
合物を０℃で一夜攪拌し、次いで濾過する。集めた沈澱
物を真空デシケータ（Ｐ＝Ｏｓ）内で乾燥し、次いでア
セトニトリルより結晶化して、オフホワイト粉末を得る
。この生成物を２５°Ｃにて、無水酢酸（３０ｍ＆）お
よびピリジン（４２＋ｎ＋２）で３２時間処理した後、
高威圧下で揮発成分を完全に除去して、Ｎ、　Ｎ’ビス
−［２−アセチルオキシ−１−（アセチルオキシメチル
）エチル］−５−［３−ブロモ−２−オキソ−１−ピロ
リジニル］−２，４，８−トリヨード−１，３−ベンゼ
ンジカルボキサミドを白色粉末で得る（４．６７ｇ、収
率４５％）。ｔａ、　ｐ、　２３２〜２３４℃。
実施例４　ｂ：Ｎ、　Ｎ’−ビス−［２−アセチルオキ
シ−１−（アセチルオキシメチル）エチル］−５−［３
−アセチルオキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−
２．４．６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボ
キサミド 実施例４　ａのＮ、　Ｎ’−ビス−［２−アセチルオキ
シ−ｔ−（アセチルオキシメチル）エチル］−５−［３
−ブロモ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２゜４．
６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミド
（４，ＯＯｇ、３．９２ミリモル）を、氷酢酸（４０ｍ
１２）に溶解し、窒素雰囲気下１３３〜１３５℃にて酢
酸銀（３，２５ｇ、１９．５０ミリモル）で２６時間処
理する。懸濁固体を濾去し、溶媒を減圧除去する。得ら
れる粗残渣を無水酢酸（３０ｍ１２）およびピリジン（
４２ｎ＋＋２）で処理した後、高減圧下で揮発成分を完
全に除去する。得られる生成物をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーで事前製して、Ｎ、　Ｎ’−ビス−
（２−アセチルオキシ−１−（アセチルオキシメチル）
エチル］−５−［３−アセチルオキシ−２−オキソ−１
−ピロリジニル］−２゜４．６−）リョードー１．３−
ベンゼンジカルボキサミドを薄オレンジ色泡状物で得る
（３．２０ｇ。
収率８２％）。
実施例４ｃ：Ｎ、Ｎ’−ビス−［２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［３−ヒドロキシ
−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，４゜６−トリ
ヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミド 実施例４ｂのＮ、　Ｎ’−ビス−［２−アセチルオキシ
−１−（アセチルオキシメチル）エチル］−５−［３−
アセチルオキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２
，４，６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキ
サミド（２，７８ｇ、　２．７８ミリモル）を、窒素雰
囲気下２５℃にて、ナトリウム（０，０３２ｇ、１．３
９ミリモル）を乾燥メタノール（１３ｍ１２）に溶解し
て作ったナトリウムメトキシドのメタノール溶液で４時
間処理して、単一主要生成物を得る。Ｄ　ｏｗｅｘ　−
５０樹脂（Ｈ＋型）を用い、混合物をｐ）１６．９８に
中和する。ａ合物を濾過し、溶媒を蒸発して、オレンジ
色泡状生酸物（１，８９ｇ）を得、これをＣＨＰ−２０
樹脂にて、低圧逆相カラムクロマトグラフィーで精製し
、Ｎ、Ｎ’−ビス−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキ
シメチル）エチルコ−５−［３−ヒドロキシ−２−オ牛
ソー１−ピロリジニルコ−２，４，６−トリヨード−ー
１．３−ベンゼンジカルボキサミドを白色泡状物で得る
（１．５４ｇ、収率７０％）。
実施例５ Ｎ、Ｎ’−ビス−［２，３−ジヒドロキシプロピルコ−
５−［３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル
］−２，４，６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカ
ルボキサミドの製造ニー 実施例５ａ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ジアセチルオキ
シプロピル］−５−［３−ブロモ−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル］−２，４，６−トリヨード−ーｌ。
３−ベンゼンジカルボキサミド Ｎ、Ｎ’−ジメチルアセトアミド（１００ｍ１２）中の
Ｎ、Ｎ’−ビス−［２，３−ジアセチルオキシプロピル
］−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１．３−ベ
ンゼンジカルボキサミド（８，７３ｇ、　　１０ミリモ
ル）の溶液を、窒素雰囲気下２，４−ンブロモブチロイ
ルブロミド（４，０２ｇ、１３．０ミリモル）で処理し
、反応混合物を周囲温度で５０時間撹拌する。次いで混
合物を、粉砕した炭酸カリウム（１，６５ｇ、１２．０
ミリモル）で処理し、周囲温度で３０分間攪拌する。さ
らに別途１．６５ｇ（１２，０ミリモル）の微粉砕炭酸
カリウムを加え、混合物を１．９時間攪拌する。懸濁し
た塩類を濾去し、溶媒を蒸発して、褐色油状物を得る。
この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して、Ｎ、Ｎ’−ビス−〔２，３−ジアセチル
オキシプロピルコ−５−［３−ブロモ−２−オ十ソー１
−ピロリジニル］−２，４，６−トリヨード−ー１３−
ベンゼンジカルボキサミドを白色粉末で単離する（７．
２８ｇ、収率７１％）。ｍ、ｐ、　ｌ　ｌ　Ｏ〜１１２
℃。
実施例５ｂ：Ｎ、Ｎ’−ビス−［２Ｉ３−ジアセチルオ
キシプロピル］−５−［３−アセチルオキシ−２−オキ
ソ−ｌ−ピロリジニル］−２．４．６−トリヨード−１
．３−ベンゼンジカルボキサミド実施例５ａのＮ、Ｎ’
−ビス−［２，３−ジアセチルオキシプロピル］−５−
［３−ブロモ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，
４，６−トリヨード−ー１　３−ベンゼンジカルボキサ
ミド（６，４３ｇ。
６．３０ミリモル）を、氷酢酸（６３ＩｌＩＱ）に溶解
し、次いで窒素下還流温度にて酢酸銀（４，２１ｇ、２
５．２１１モル）で２６時間処理する。反応混合物を室
温まで冷却し、固体を濾去する。溶媒を減圧蒸発し、残
渣を酢酸エチルと塩水間に分配する。
有機層を乾燥し、溶媒を除去して、粗生成物を着色泡状
物で得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで
精製を行い、Ｎ、Ｎ’−ビス−［２，３−ジアセチルオ
キシプロピル］−５−［３−アセチルオキシ−２−オキ
ソ−■−ピロリジニル］−２゜４．６−）１ｊヨード−
１，３−ベンゼンジカルボキサミドをオフホワイト泡状
物で得る（４．４５ｇ。
収率７１％）。
実施例５ｃ：Ｎ、Ｎ’−ビス−［２，３−ジヒドロキシ
プロピル］−５−［３−ヒドロ半シー２−オキソー１−
ビロリジニルコ−２，４，６〜トリ３−ドｌ、゛３−ベ
ンゼンジカルボキサミド 実施例５ｂのＮ、Ｎ’−ビス−［２，３−ジアセチルオ
キシプロピル］−５−［３−アセチルオキシ−２−オキ
ソ−１−ビロリジニルコ−２，４，６−トリヨード−ー
１，３−ベンゼンジカルボキサミド（４゜２０ｇ、４．
２０ミリモル）を窒素雰囲気下ナトリウムメトキシドの
０．１０５Ｍメタノール溶液〔Ｎａ金属（４８ｍｇ、２
．１０ミリモル）を乾燥メタ／−ル（２０ｍｆ）に加え
て作る〕で２．５時間処理する。
次いでＤｏｗｅｘ−５０樹脂（Ｈ”型）および必要に応
じてＡＧ−１樹脂（ＯＨ−型）を用いて、ｐ）（６，７
０に調整する。樹脂を除去し、溶媒蒸発を行い、黄色油
状物を得る。この生成物を２０ｍ１２の脱イオン水に溶
解し、ＡＧ−１樹脂（○Ｈ−型）を加えて、ｐＨ６，９
８に調整する。樹脂を濾去し、粗生成物を含有する濾液
を、ＣＨＰ−２０樹脂にて低圧逆相カラムクロマトグラ
フィーで精製し、Ｎ、Ｎ’−ビス−［２，３−ジヒドロ
キシプロピル］−５−［３−ヒドロ亭シー２−オキソー
１−ピロリジニル］−２，４，６−トリヨード−ー１．
３−ベンゼンジカルボキサミドを白色泡状物で得る（２
．３６ｇ、収率７１％）。
実施例６ ５−１２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ１−ピロ
リジニル］−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−２，４，６−）リョードー１３−ベンゼンジ
カルボキサミドの製造ニー実施例６ａ：Ｎ、Ｎ’−ビス
［２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピルニー２．４
．６−トリヨード−ー５−［（ｌ−オキソ−４−ペンテ
ノイル）アミノ］−１３−ベンゼンジカルボキサミド ジメチルアセトアミド（１５０ｍ１２）中の５−アミノ
−Ｎ、Ｎ“−ビス−［２，３−ビス（アセチルオキシ）
プロピルニー２．４．６−１−リョード−１，３−ベン
ゼンジカルボキサミド（２１，８ｇ、２５ミリモル）の
攪拌溶ｅに、室温で４−ペンテ／イルクＣＩ　ＩＪド（
７，４４ｇ、６２ミリモル）を加え、混合物を１６時間
攪拌する。、ジメチルアセトアミドを減圧除去し、残渣
を酢酸エチル（２５０ｍＱ）に溶解する。溶液を重炭酸
ナトリウム１０％水溶ｌ夜（１００ｍＱ）および水（１
００＋ｎ＋２）Ｘ　２で洗う。有機層を乾燥し、溶媒除
去して、粗生成物をオフホワイト固体で得る。酢酸エチ
ル（２５０ｍＣ）とへ牛サン（５０＋ｎβ）の混合物よ
り結晶化して精製を行い、Ｎ、Ｎ−ビス−［２，３−ビ
ス（アセチルオキシ）プロピル］−２．４．６−トリヨ
ード−５−［（１−オキソ−４−ペンテ／イル）アミノ
］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを微粉末で得る
。（２１，３ｇ。
収率８９％）。
実施例６ｂ：Ｎ、Ｎ’−ビス−［２，３−ビス（アセチ
ルオキシ）プロピル］−５−［２−（ヨードメチル）−
５−オキソ−１−ピロリジニル］−２，４，６−トリヨ
ード−ー１，３−ベンゼンジカルボキサミドメタノール
（２００ｍｔｌ）中の実施例６ａのＮ、　Ｎ’−ビス−
［２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−２．４
．６−ｈリョードー５−　［（１−オキソ−４−ペンテ
ノイル）アミノ］−１、３−ベンゼンジカルボキサミド
（１９，１ｇ、２０ミリモル）の溶？戊に、ナトリウム
（１，３８ｇ、６０ミリモル）をメタノール（３０ｍｆ
２）に溶解して作ったナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液を加える。混合物を１時間撹拌する。溶媒を減圧
除去し、残渣をメタノール／水（１：ｌ、ｖ／ｖ）の混
合物２００＋＋＋ｆ７に溶解する。
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１３，３ｇ、　　６０ミリ
モル）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌する。
溶媒を留去し、残渣をピリジン（１００ｍＣＸ３）と共
沸する。残虐をピリジン（１５０ｍｆ２）に溶解し、室
〆晶で攪拌しながら無水酢酸（２０，４ｇ、２００ミリ
モル）で１７時間処理する。過剰のピリジンおよび無水
酢酸を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｊ）に
溶解し、得られる溶液を水（２００ｍＱ）、チオ硫酸ナ
トリウム２５％水溶液（１２５ｍ＆×２）、および水（
１５０ｎ＋＆Ｘ２）で連続して洗う。
有機層を乾燥し、溶媒除去して、生成物を明黄色ガラス
状固体（２０，２ｇ）で得る。この粗生成物をシリカゲ
ルにて、カラムクロマトグラフィーで精ｌ！ＪＩＮＩＭ
’−１７−／’）Ｑ−１７／７−手１１ｙナキシ）プロ
ピル］−５−［２−（ヨードメチル）−５−オキソ−１
−ピロリジニル］−２，４，６−、トリヨード−１，３
−ベンゼンジカルボキサミドをガラス状固体で得る（１
３．８ｇ、収率６４％）。
実施例６ｃ：５−［２［（アセチルオキ／）メチル−５
−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ、Ｎ’−ビス（アセ
チルオキシ）プロピル］−２．４．６−４！Ｊヨード−
１，３−ベンゼンジカルボキサミド水酢酸（１６５ｍ２
）中の実施例６ｂのＮ、　Ｎ’−ビス−［２，３−ビス
（アセチルオキシ）プロピルニー５−［２−（ヨードメ
チル）−５−オキソ−１−ビロリジニル］−２．４．６
−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミド（
１３，２ｇ、１５０ミリモル）の溶液に、酢酸銀（６，
ＯＯｇ、３５ミリモル）を加え、混合物を１００°Ｃで
１６時間攪拌する。
不溶物を濾去し、６０℃で酢酸を減圧除去し、残渣を酢
酸エチル（２００ｍＱ）と水（１００ｍＣ）の混合物に
溶解する。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を除去して、粗
生成物を明ピンク色固体で得る。このｌｒ’ｍ＃メ；　
ζノコ１山　　＾’＋ＬＩｊ？’　　　　ｈ　　；　　
／、　　／ｙ　　ｒｑ−フ　Ｌ、　　ｈ’：、　　−７
Ｊ−で精製し、５−［２−［（アセチルオキシ）メチル
−５−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ、Ｎ’−ビス（
アセチルオキシ）プロピル］−２．４．６−１’Ｊヨー
ド−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを明ピンク色ガ
ラス状固体で得る。（８，５ｇ、収率７９％）。
実施例６ｄ：５−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オ
キソ−１−ピロリジニル］−Ｎ、Ｎ’−ビス（２゜３−
ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−ー
１．３−ベンゼンジカルボキサミドメタノール（５０ｍ
ｆ２）中の実施例６ｃの５−［２−［（アセチルオキシ
）メチル−５−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ、Ｎ’
−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−２，４，６−ト
リヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミド（５，
０６ｇ、５ミリモル）の溶液を、ナトリウム（１１５Ｊ
Ｉ９．５ミリモル）とメタノール（５ｍ＋２）から作っ
たナトリウムメトキシドのメタノール溶液で処理する。
溶液を室温で１時間攪拌する。次いで溶液のｐＨを７に
調整し、溶媒を減圧除去して、粗生成物を得る。ＣＨＰ
−２０樹脂を用い、低圧逆相カラムクロマトグラフィー
で精製して、５−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オ
キソ−１−ピロリジニル］−Ｎ、Ｎ’−ビス（２゜３−
ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−）リョードー１
．３−ベンゼンジカルボキサミドを無色固体で得る（３
．２ｇ、収率８３％）。
このガラス沃土酸物をｎ−ブタ／−ルより結晶化して、
標記化合物を微結晶白色粉末で得る。
実施例７ Ｎ、Ｎ’−ビス−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ
メチル〉エチル］−５−［３−（ヒドロキシメチル）−
５−オキソ−４−モルホリニル］−２，４，６−トリヨ
ード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミドの製造ニー 実施例７　ａ：Ｎ、　Ｎ’−ビス−［２−（アセチルオ
キシ）−１−（（アセチルオキシ）メチルコニチル〕−
５−［［（２−７’ロベニルオキシ）アセチルコアミノ
］２．４．６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカル
ボキサミド Ｎ、Ｎ″−ジメチルアセトアミド（７０ｍ□中のＮ。
Ｎ”−ビス−［２−（アセチルオキシ）−１−［（アセ
チルオキシ）メチルコエチル］−５−アミノ−２，４゜
６−　ト’Ｊ　ヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサ
ミド（３０，０ｇ、３４ミリモル）の攪拌溶酸にＯ−５
°Ｃにて、アリルオキシアセチルクロリド（９，０ｇ、
ロアミリモル）を滴下する。反応混合物を５°Ｃで３０
分間、室温で２０時間攪拌する。次いでこれを、氷水の
十分に攪拌した混合物（１，５Ｑ）にゆっくりと滴下す
ると、白色固体が析出する。これを濾取し、水洗し、減
圧乾燥して、Ｎ、Ｎ　−ビス−［２−（アセチルオキシ
）−１−［（アセチルオキシ）メチルコニチル］−５−
［（２−７’ロペニルオキシ）アセチルコアミノ−２，
４，６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサ
ミドを白色非晶固体で得る（３２．１ｇ、収率９７％）
。ｍ、ｐ、　２１４〜２１６Ｃ０ 実施例７ｂ：Ｎ、Ｎ’−ビス−［２−（アセチルオキシ
）−１−［（アセチルオキシ）メチル］−２，４，６−
トリヨード−ー５−［３−（ヨードメチル）−５−−ｊ
−本・ノーバー苓ル＋＋１ニル］−１９−ベソ〆ン：〉
カルボキサミド ジオキサン（２０＋ｎｆｆ）およびメタノール（１０ｍ
１２）中の実施例７ａのＮ、Ｎ’−ビス−［２−（アセ
チルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチルコニチ
ル］−５−［（２−プロペニルオキシ）アセチル１アミ
ノ−２，４，６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカ
ルボキサミド（１，９５ｇ、２ミリモル）の溶液に、水
酸化ナトリウム１Ｍ水溶液（１５ｍＱ、　　１５　ミリ
モル）を加える。２時間攪拌後、Ｎ−ヨードスクシンイ
ミド（０，４５ｇ、　２　ミリモル）を１時間にわたり
少量づつ加える。２時間後、透明黄色溶液に、さらにＮ
−ヨードスクシンイミド（０，４５ｇ、２ミリモル）を
少量づつ加え、攪拌を４０時間続ける。溶液のｐＨを７
に調整し、４０’Ｃで溶媒を減圧除去する。このように
して得られる残渣の、ピリジン（１０ｍ（２）／アセト
ニトリル（５ｍ＆）混合物中の溶液を、無水酢酸（１０
ｍ１２）で処理し、反応混合物を室温で２４時間攪拌す
る。溶媒を完全に減圧除去し、褐色残渣をシリカゲルに
て、クロマトグラフノーに付１．−純粋ｔ、ｒＮ、Ｗ〜
ビス−「２−（アセチルオキ７’）−１−４（アセチル
オキシ）メチル］エチル］−２．４．６−トリヨード−
ー５−［３−（ヨードメチル）−５−オキソ−４−モル
ホリニル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色
の毛羽立った固体で得る（１．３８ｇ、収率６３％）。
実施例７ｃ：Ｎ、Ｎ’−ビス−［２−（アセチルオキシ
）−１−ｆ（アセチルオキシ）メチル」エチル］−５−
［３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−オキソ４−
モルホリニル］−２，４，６−トリヨード−１３−ベン
ゼンジカルボキサミド 水酢酸（３５ｍｆｆ）中の実施例７ｂのＮ、Ｎ”−ビス
−［２−（、アセチルオキシ）−１−４（アセチルオキ
シ）メチルコニチル］−２，４，６−）リョード−５−
［３−（ヨードメチル）−５−オキソ−４−モルホリニ
ル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（２、Ｏｌｇ
、１．８３ミリモル）の溶液に、酢酸銀（０゜６７ｇ、
４ミリモル）を加え、混合物を１４時間還流する。４０
’Ｃで溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍ
（りで抽出する。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（２５ｍＣＸ３）および水（２５ｍｆ２Ｘ３）で洗
った後、無水硫酸ナトｌ）ラム上で乾燥する。溶媒除去
後、粗生成物をシリカゲルにて、カラムクロマトグラフ
ィーで精製して、分析上純粋なＮ、　Ｎ’−ビス−Ｃ２
（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチル
コニチル１．−５−［３［（アセチルオキシ）メチル］
−５−オキソー４−モルホリニル］−２，４，６−４リ
ョードーｌ、３−ベンゼンジカルボキサミドを白色の毛
羽立った固体で得る（１．５ｇ、収率８２％）。ｍ、ｐ
、２０８〜２ｔｏ’ｃ。
実施例７ｄ：Ｎ、Ｎ’−ビス−［２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［３−（ヒドロキ
シメチル）−５−オキソ−４−モルホリニル］−２，４
，６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミ
ド 実施例７ｃのＮ、Ｎ’−ビス−［２−（アセチルオキシ
）−１−［（アセチルオキシ）メチルコニチル」−５−
［３−［（アセチルオキシ）−メチル］−５−オキソー
４−モルホリニル］−２．４．６−）リョードー１．３
−ベンゼンジカルボキサミド（１，０３ｇ。
１ミリモル）を、ナトリウム（２：３Ｂ、１ミリモル）
および無水メタノニル（２０ｍｆ２）から作ったナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液に加える。溶液を室温
で４時間撹拌する。次いで溶液にＤ　ｏｗｅｘ　−５０
（）［”）樹脂を加えて、ｐＨ７に調整する。樹脂を濾
去し、濾液から溶媒を除去して、白色固体（０，８ｇ）
を得、これを（Ｊ（Ｐ−２０Ｐ樹脂にて、低圧逆相カラ
ムクロマトグラフィーで精製し、純粋なＮ、Ｎ’−ビス
−［２−ヒドロ半シー１−（ヒドロキシメチル）エチル
］−５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−４
−モルホリニル］−２，４゜６−トリヨード−１３−ベ
ンゼンジカルボキサミドを純白ガラス状固体で得る（０
．−６５ｇ、収率７９％）。
実施例８ Ｎ、Ｎ’　　−ビス〔２，３−ジヒドロキンプロピル〕
−５−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジニ
ル）−２，４，６−トリヨード−ー１，３−ベンゼンジ
カルボキサミドの製法ニー 宇僑ｕＡＩＧＪ、ｉ　・ＮＩ　Ｎ’　−）−”７１’）
　　Ｑ−１−’７／−Ｆセチルオキシ）プロピル）　−
５−［（２，５−ジブロモ−１−オキソペンチル）アミ
／）　−２，４，６−トリヨード−ー１．３−ベンゼン
ジカルボキサミド ８−バレロラクトン（２０９，１８，５閥、０．２モル
）および赤リン（２，３１ｇ、７４．６ミリモル）の混
合物に、窒素雰囲気下、半時間かけて撹拌しながら臭素
（１０，８＊Ｑ、　０．２１モル）を０℃にて滴下した
。浴温を７０’Ｃに上げ、半時間かけて臭素（１０，Ｂ
ｙｔＱ、０．２１モル）をさらに滴下した。ついで、こ
の溶液を８０’Ｃにて３．０時間過熱した。
冷却した反応混合物に乾燥窒素ガスを１時間通して、生
成した臭化水素および過剰の臭素を除いた。
この薄赤色の反応混合物を減圧下（７４〜７８°Ｃ１０
、ｌ　５ｍｍＨｇ）で蒸留して、粗製の生成物をわずか
に色のついた油状物（４３，８９）として得た。この粗
製の生成物を分別蒸留して純粋な２，５−ジブロモペン
タノイルブロマイドを無色油状物（３５，３ｇ、収率５
５％）として得た（沸点：６４〜６Ｑ６ハ／八　＋−Ｕ
−） ＯｏＣのＮ、Ｎ’−ジメチルアセトアミド（２４０スの
中のＮ、Ｎ’−ビス［：２．３−ビス（アセチルオキシ
）プロピル〕−５−アミ７−２．４．６−４リョードー
１，３−ベンゼンジカルボキ＋ミド（２３０ｇ、２６．
３ミリモル）の撹拌溶液に２．５−ジブロモペンタ／イ
ルブロマイド（ＩＮ＋、３４ミリモル）を滴下した。添
加後、反応混合物をＯｏＣで１時間、ついで室温で２０
時間撹拌した。４５°Ｃにて溶媒を真空除去し、得られ
た固体を酢酸エチル（４００＋の中に溶解した。有機層
を飽和重炭酸ナトリウム水ｌ容液（ＩＸ７０ｍ＆）、水
（ｌＸ７０ｍＱ＞および飽和塩化ナトリウム（１ｘ　７
０ｙＱ）で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空除去して黄
色の残渣（２８ｇ）を得た。シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーで精製して、純粋すＮ　。
Ｎ′−ビス（２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピル
）−５−（（２，５−ジブロモ−１−オキソペンチル）
アミノ）−２，４，６−ｈリョードー１．３−ベンゼン
ジカルボキサミドをオフホワイトの結晶性化合物（２０
，２９、収率６９％）として得た。
実施例８ｂ　：　Ｎ、Ｎ’　−ビス〔２，３−ビス（ア
セチルオキシ）プロピル］−５−（３−ブＣモー２−オ
キシー１−ピペリジニル］−２，４，６−トリヨード−
ー１．３−ベンゼンジカルボ牛すミドＮ、Ｎジメチルア
セトアミド（２００ｄ）中の実施例８ａのＮ、Ｎ’−ビ
ス〔２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−５−
Ｃ（２，５−ジブロモ−１−オキソペンチル）アミノコ
−２，４，６−トリＥ−）’−１．３−ベンゼンジカル
ボ牛サミド（２０７ｇ、１８．５ミリモル）の溶液に、
粉末炭酸カリウム（２０ｇ、９２ミリモル）を加え、こ
の混合物を室温にて５時間撹拌した。得られたスラリー
を濾過し、濾液の溶媒を除いて薄かっ色の固体を得、こ
れを酢酸エチル（５００ｚ＆）中に溶解した。この溶液
を水（２ｘ５０ｘＣ）および飽和塩化ナトリウム（ｌＸ
１００ｉＱ）で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を真空除去し、得られた粗製の生成物（１Ｂ
　、　１　ｙ）を７リカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して純粋なＮ、　Ｎ’ビスＣ２，３−ビ
ス（アセチルオキシ）プロピル〕−５−（３−ブロモ−
２−オキソ−ｌ−ピペリジニル）　−２，４，６−トリ
ヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体
（１４，０４９，８０％収率）として得た（ｍ、ｐ、　
２３２〜３５°Ｃ）。
実施例８ｃ　：　５−　（３−（アセチルオキシ）−２
〜オキソ−１−ピペリジニルＩＮ、Ｎ’　−ビス〔２３
−ビス（アセチルオキ）プロピル）−２，４，６−トリ
ヨード−ー１，３−ベンゼンジカルボキサミド氷酢酸（
４００ＸＩ２）中の実施例８ｂのＮ、　Ｎ’　−ビス［
２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピル］＝５−（３
−ブロモ−２−オキソ−１−ピペリジニル）−２，４，
６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミド
（１３，７９，１３，３ミリモル）の溶液に酢酸銀（５
，６ｇ、３３．５ミリモル）を加え、この混合物を２１
時間還流した。室温に冷却した後、この混合物を濾過し
、真空濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５００ｊ
ＩＱ）中に溶解し、水（５０１１２）、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（３Ｘ　５０ｘＩ２）および飽和塩化ナト
リウム（５０ｘＱ）で順番に洗浄した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を真空蒸発し、得られた粗製の生
成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製
して５−〔３−（アセチルオキシ）−２−オキソ−１−
ピペリジニル）−Ｎ、Ｎ’−ビス〔２，３−ビス（アセ
チルオキシ）プロピル）−２，４，６−トリヨード−ｌ
。
３−ベンゼンジカルボ牛すミト′を白色の羽毛状固体（
１０，，３９，８３％収率）として得た。
実施例８ｄ　：　Ｎ、Ｎ’−ビス〔２，３−ジヒドロキ
シプロピル）−５−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１
−ピペリシリル）−２，４，６−トリヨード−１　３−
ベンゼンジカルボキサミド メタノール（２０村）中の実施例８ｃの５−〔３−（ア
セチルオキシ）−２−オキソ−１−ピペリジニル）−Ｎ
、Ｎ’−ビス〔２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−ー１３−ベンゼンジカ
ルボキサミド（４９，４３ミリモル）の溶液を、ナトリ
ウム＜３０ｍｇ、１．３ミリモル）および無水メタノー
ル（２０ｘｄ）から調整したメタノール中のナトリウム
メトキンドの溶液で処理し、得られた混合物を室温にて
２時間撹拌した。ダウエックス−５０（Ｈ”）樹脂を添
加することにより、この溶液のｐ）（を７まで下げた。
この混合物を濾過し、濾液の溶媒を除いて粗製の生成物
を得た。ＣＨＰ−２０Ｐ上の低圧逆相カラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、分析的に純粋なＮ、Ｎ’　　
−ビス〔２，３−ジヒドロキシ〕−５−（３−ヒドロキ
シ−２−オキソ−ｌ−ピペリジニル）−２，４，６−ト
リヨード−１，３−ベンゼンジオキシドを純白のガラス
状固体（２，３９，７８％収率）を得た。
実施例９ Ｎ、Ｎ’−ビス〔２−ヒドロキン−１−（ヒドロキシメ
チル）エチル］−５−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−ピペリジニル）　−２，４，６−トリヨード−１，
３ベンゼンジカルボキサミド：一実施例９ａ　：　Ｎ、
Ｎ’−ビス〔２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチ
ルオキシ）メチル〕エチルフ−５−（（２，５−ジブロ
モ−１−オキソペンチル）アミノ）−２，４，６−トリ
ヨード−ー１，３−ペン（ンジカルボキサミド 実施例８ａと同様にして調整した２、５−ジブロモペタ
ンメイルブロマイド（１５，９ｇ、４９　３ミリモル）
を、Ｏｏｃのジメチルアセトアミド（２５０ｍｇ）中の
Ｎ、　Ｎ’−ビス〔２−（アセチルオキシ）−１−１：
（アセチルオキシ）メチル〕エチル］−５−アミ７−２
．４．６−！−リョードー１．３−ベンゼンジカルボキ
サミド（３３９，３７，８ミリモル）の撹拌溶液に滴下
した。添加後、この反応混合物をＯｏｃにて１時間、つ
いで室温にて２２時間撹拌した。ついで、この溶液を、
充分に撹拌した氷水混合物（２Ｑ）にゆっくりと滴下す
ると白色固体が分離した。これを濾過にて回収し、氷−
水（３ｘ　５０　ｙ１２）で洗浄し、真空乾燥して粗製
の生成物（４０，１９，９１，５％純度）を得た。酢酸
エチルから再結晶し分析的に純粋なＮ、　Ｎ’−ビス〔
２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メ
チル〕−５−［：（２，５−ジブロモ−１−オキソペン
チル）アミノ］−２，４，６−トリヨード−ー１３−ベ
ンゼンジカルボキサミドをオフホワイトの結晶性化合物
（３５，５９，８４％収率）として得た（ｍ、　ｐ、　
２４０〜２４３°Ｃ）。
実施例９ｂ　：　Ｎ、Ｎ’−ビス〔２−（アセチルオキ
シ）−１−［：（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−
５−（３−ブロモ−２−オキソ−１−ピペリジニル）−
２，４，６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボ
キサミド ジメチルアセトアミド（２５０ｆｆ１２）中の実施例９
ａのＮ　、　Ｎ　’−ビス〔２−（アセチルオキシ）−
１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル）　−５−［
（２，５−ジブロモ−ｌ−オキシペンチル）アミノ〕−
２、４，６−トリヨード−１．３−ベンゼンジカルボキ
サミド（３２，５９，２９，１ミリモル）の溶液に、粉
末炭酸カリウム（２５，２９，１１６，５ミリモル）を
加えた。４時間撹拌した後、混合物を濾過した。
濾液の溶媒を４５°Ｃにて真空除去し、得られた固体を
酢酸エチル（５００ｘ（ｉ）中に再溶解した。この酢酸
エチル溶液を水（２ｘ　５００ｍＱ）および飽和塩化ナ
トリウム水溶液（Ｉ　Ｘ　１００ｒｘ１２）で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真除去して白
色固体（２９，５９）を得、これを酢酸エチル（１゜２
＆）から再結晶して分析的に純粋なＮ、Ｎ’　−ビス（
２−（アセチルオキシ）−１−Ｃ（アセチルオキシ）メ
チル〕エチル〕−５−（３−ブロモ−２−オキソ−１−
ピペリジニル）−２，４，６−トリヨード−ー１，３−
ベンゼンジカルボキサミドを白色結晶性の固体（２３，
９５ｇ、収率ニア９．５％）を得た（ｍ、ｐ、　２３１
〜２３３°Ｃ）。
実施例９ｃ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２−（アセチルオキシ）
−１−［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−５−［
３−（アセチルオキシ）−２−オキソ−１−ピペリジニ
ルコ−２，４，Ｆ３−　）リョードー１．３−ヘンゼン
ジカルボキサミド 氷酢酸（４００村）中の実施例９ｂのＮ、　Ｎ’−ビス
［２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）
メチル］エチル］−５−［３−ブロモ−２−オキソ−ｌ
−ピペリジニルＪ−２，４，６−）リョードー■、３−
ベンゼンジカルボキサミド（２２，４３９，２１，ロア
ミリモル）および酢酸銀（１２，５９，７４，８ミリモ
ル）の混合物を２８時間還流した。
この反応混合物を室温に冷却し、ついで濾過した。
４５°Ｃにて濾ｌ夜の溶媒を真空除去し、得られた残虐
を酢酸エチル（５００ｍ＋７）中に溶解した。この酢酸
エチル溶液を水（２ｘ　５０ｍ１２）、飽和重炭酸ナト
リウム水溶ｉｆｆｌ（２Ｘ５０ＭＱ”）および飽和塩化
ナトリウム水溶液（２Ｘ　５０ｍ（１）で順番に洗浄し
、ついで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除いて白
色粉末（２０，７９）を得、これを酢酸エチル（１，１
ｉ２）から再結晶して分析的に純粋なＮ、　Ｎ’−ビス
［２（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メ
チルコニチル］−５−［３−（アセチルオキシ）−２オ
キソ−１−ピペリジニル］−２，４，６−トリヨード−
ー１．３−ベンゼンジカルボキサミドを白色の羽毛状固
体（１５，４５ｇ、７０％収率）として得た。
実施例９ｄ：Ｎ、Ｎ“−ビス［２−ヒドロキシ−１−（
ヒドロキシメチル）エチル］−５−（３−ヒドロキシ−
２−オキソ−１−ピペリジニル）−２，４゜６−トリヨ
ード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミド メタノール（１０ＩＩ＋１２）中の実施例９ＣのＮ、　
Ｎ’　−ビス［２−（アセチルオキシ）−■−［（アセ
チルオキシ）メチルコニチル］−：５−［３−（アセチ
ルオキシ）−２−オキソ−１−ピペリジニル］−２，４
，６−トリヨード−ー１，３−ベンゼンジカルボキサミ
ド（２，０？、２．１６ミリモル）の溶液を、ナトリウ
ム（２３ｍｇ、ｌミリモル）および無水メタ／−ル（Ｉ
Ｍ）から調製したメタノール中のナトリウムメトキシド
の溶液で処理した。この反応屏合物を室温にて３時間撹
はんした。ついで、この溶液のｐＨを、ダウエックス−
５０（Ｈ”）樹脂を添加して７に調節した。この樹脂を
濾過して除き、濾液の溶媒を真空除去して粗製の生成物
を無色のガラス状物（１，４７９）として得た。ＣＨＰ
−２０Ｐ樹脂上の低圧逆相カラムクロマトグラフィーに
より精製して、純粋なＮ、　Ｎ’−ビス［２−ヒドロキ
シ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（３−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジニル）−２，４，
８−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを
純白のガラス状固体（１，０９，６８％収率）として得
た。
実施例１Ｏ Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル
］−５−［２−オキソ−１−ピロリジニル］２．４．６
−）リョードー１．３−ベンゼンジカルボキサミドの調
製、一 実施例１０ａ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチ
ルオキシ）−１−プロピル］−５−［４−クロロ−１−
オキソブチル］−２，４，６−トリヨード−ー１．３−
ベンゼンジカルボキサミド 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（３７０ｍＱ）中の
Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチルオキシ）−１
−プロピル］−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−
１．３−ベンゼンジカルボキサミド（８７３９、ｌＯＯ
ミリモル）の溶液に、４−クロロブチルクロライド（２
０，９９，１４８ミリモル）をＮ。
下、スポイトにて２分間かけて加えた。この混合物を周
囲温度にて６８時間撹はんした。この反応混合物をすべ
て、重炭酸ナトリウム（２０９）を含む水−水（８００
ｏ１ｊ）中に注いだ。アニリドが粘着性の塊として沈澱
し、混合物を酢酸エチル（１００１１１）で抽出した。
有機層を除き、水層を酢酸エチル（２Ｘ　３００ｘＱ）
で洗浄した。有機層を集め、２つのバッチにある等容量
の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した（硫酸
マグネシウム）。
溶媒を除去し、得られた粗製の生成物を高真空にて一夜
乾燥して、はとんど不動のオレンジ色の７０ツブ（１１
４，５９）を得た。この粗製の生成物を酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶してＮ、Ｎ”−ビス［２，３−ビス（
アセチルオキシ）−ｌ−プロピル］−５−［４−クロロ
−１−オキソブチル］−２゜４．６−ト１／ヨード−１
，３−ベンゼンジカルボ牛すミドをオフホワイトの粉末
（８２，５９，８４％収率）として得たく融点＝２１１
〜２１４°Ｃ）。
実施例１０ｂ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチ
ルオキシ）−１−７”ロピル］−５−［２−オキソ−ｌ
−ピロリジニル］−２，４，６−トリヨード−■　３−
ペンセンジカルポキサミド Ｎ、　Ｎ’−ジメチルアセトアミド（５００＋Ｑ）中の
Ｎ、　Ｎ’〜ビス［２，３−ビス（アセチルオキシ）−
１−プロピル］−５−［４−クロロ−１−オキソブチル
］−２．４．６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカ
ルボキサミド（５５，３６９，５６，６ミリモル）の溶
液をＮ！下で−１６．５°Ｃに冷却し、細粉来状炭酸カ
リウム（５４，７６ｇ、３９６．３ミリモル）を２分間
かけて加えた。この混合物を−１６゜５°Ｃにて４４時
間撹はんした。得られた不均一反応混合物を真空濾過し
た。この濾液から４０〜４５°Ｃの浴温にて高真空下で
揮発物質を蒸発させた。
この蒸発のほぼ終わり頃に浴温を５０’Ｃに上げた。
得られた粘性のガラス状シロップを酢酸エチル（３５０
ｘＱ）中に溶解し、この溶液を等容量の蒸留水で洗浄し
た。層を分離し、酢酸エチル層を水（３５０ｏ２）、つ
いで飽和塩化ナトリウム水溶液（３５０ｘＱ）で洗浄し
た。有機層を取り、最初の水性抽出物を酢酸エチル（３
００＋７りで逆抽出した。得られた有機層を水（２Ｘ　
２００ｚｆｆ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ
　１５０ｍ（１）で洗浄した。有機層を集め、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。かくして得られた
粗製の生成物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（２／ｌ
）、ついで酢酸エチル／ジクロロメタン（４／ｌ）を溶
離液として用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。この操作によりＮ、Ｎ’−ビ
ス［２，３−ビス（アセチルオキシ）−１−プロピル］
−５−［２−オキソ−ｌ−ピロリジニル］−２，４゜６
−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミド（
３２，２４９，６０，５％収率）をホフホワイトの泡と
して得た。酢酸エチル／へ牛サンから分析用に結晶化し
た試料の融点は１３０−１３３℃であった。
実施例１０ｃ：Ｎ、Ｎ″−ビス［２，３−ジヒドロキシ
−１−プロビルニー５−［２−オキソ−１−ピロリジニ
ル］−２，４，６−）リョードー１．３−ベンゼンジカ
ルボキサミド Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチルオキシ）ｌ−
プロピル］−５−［２−オキソ−１−ピロリジニルコ−
２４，６−トリヨード−ー１．３−ペンセンジカルボキ
サミド（２４，８Ｂ９．２６．６４ミリモル）をＮ、下
、Ｍｇ°乾燥メタノール（２００＋０中に溶解した。こ
の溶液に、Ｎ、下で撹はんしながらＯｏＣのＭｇ’乾燥
メタノール（ｌｏｇＱ）中にナトリウム（０，１５Ｂ９
．６．５２ミリモル）を溶解することにより調製したメ
タ／−ル中のナトリウムメトキシドの溶液を加えた。こ
の反応混合物を周囲温度にて７時間撹はんした。
この反応混合物にバイオラドダウエックスＡＧ−５０Ｘ
８樹脂（Ｈ十形）（３０９）を加え、この混合物を２０
分分離んした。氷酢酸（４ａ）を加えることによりｐＨ
を４．４に調節した。濾過により樹脂を除き、メタノー
ル（５０ｆｆ１２）で何回か濯いだ。
揮発物質を除き、残渣をさらに０．５ｍｍＨｇの真空下
にて一夜乾燥させた。得られた粗製の泡を蒸留脱イオン
水中に溶解し、ＣＨＰ−２０樹脂のカラムに適用した。
所望の化合物を５，５％〜１２％水性エタノールで溶出
した。得られた溶出液を蒸発させてＮ、Ｎ’−ビス［２
，３−ジヒドロキシ−１−プロピル］−５−［２−オキ
ソ−１−ピロリジニル］−２，４，６−トリヨード−ー
１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１３，８７９，６
７３％収率）を白色准として得た。イソプロパツールか
ら分析用に結晶化した試料から生成物を白色粉末として
得たく融点：＞　２６５℃）。
実施例１１ Ｎ、Ｎ’−ビス［２−（ヒドロキ／）−１−（ヒドロキ
シメチル）エチル］−５−Ｅ２−（ヒドロキシメチル）
］−］５−オキソー１−ピロリジニル］２．４６−トリ
ヨード−ー１，３−ベンゼンジカルポキサミ　ドの調製
ニー 実施例１１ａ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２−（アセチルオキシ
）−１−［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−２゜
４．６−トリヨード−５−［（１−オキソ−４−ペンテ
ノイル）アミノ］−１，３−ペンセンジカルボキサミド ４−ペンテノイルクロライド（１１，９９，１００ミリ
モル）を、ジメチルアセトアミド（４００ｉ（り中のＮ
、　Ｎ’−ビス［２−（アセチルオキシ）−１−［（ア
セチルオキ７）メチル］エチル］−５−アミノ−２４，
６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジカルボキサミド
（４７，７５９，５０ミリモル）の撹はん溶液に室温に
て加え、このｌ見合物を１６時間撹はんした。ジメチル
アセトアミドを真空下で除き、残渣を酢酸エチル（６０
０ｘｄ）中に溶解した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶１ｆｆｌ（１０％、２Ｘ１５０＊Ｑ）、水（２Ｘ
１００村）、および食塩水（１５０ｒｊ）で洗浄した。
有機層を乾燥し、溶媒を除去して粗製の生成物をオフホ
ワイトの固体として得た。アセトン（２５Ｍ）とヘキサ
ン（７５ｍＣ）との混合物から結晶化することにより精
製してＮＮｏ−ビス［２−（アセチルオキシ）−１−［
（アセチルオキシ）メチルコニチル］−２，４，６−ト
リヨード−５−［（１−オキソ−４−ペンテノイル）ア
ミノ］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（４２５ｇ
、収率８１％）を得た。
実施例１１ｂ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２−（アセチルオキシ
）−１−［（アセチルオキシ）メチルコニチル］−５−
［２−（ヨードメチル）−５−オキソ−Ｉ−ピロリジニ
ル］−２，４，６−トリヨード−ー１．３−ベンゼンジ
カルボキサミド メタノール（２００１（２）中のＮ、Ｎ’−ビス［２−
（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチル
コニチル］−２．４．６−１−リョード−５−［（１−
オキソ−４−ペンテノイル）アミノ］−１，３−ベンゼ
ンジカルボキサミド（１９，１９，２０ミリモル）の溶
液に、メタノール（３０ｆｆ□中にナトリウム（１，３
８ｇ、６０ミリモル）を溶解することにより調製したメ
タノール中のナトリウムメトキシドの溶液を加えた。こ
の混合物を３０分間撹はんした。
溶媒を真空除去し、残ｌ査をメタノールと水の混合物（
１：１、ｖ／　ｖ；　２００　ｍＱ）中に溶解した。Ｎ
−ヨードスクシンイミド（１２，３２９，６０ミリモル
）を加え、この混合物を室温にて４８時間撹はんした。
この反応混合物から溶媒を除き、残渣をエタノール（３
Ｘ　１５０＋Ｑ）と共沸した。ついで、得られた残渣を
ピリジン（１５０＋の中に溶解し、室温で１７時間撹は
んしながら無水酢酸（２０，４ｇ、２００　ミリモル）
で処理した。過剰のピリジンおよび無水酢酸を真空除去
し、残渣を酢酸エチル（５００ｔ１２）中に溶解し、得
られた溶液を水（２ｏｏｊＩＣ）、チオ硫酸ナトリウム
水溶液（２５％、２×１２５村）、および水（２Ｘ　Ｉ
　５０Ｍ（１＞で順番に洗浄した。有機層を乾燥し、溶
媒を除いて生成物を薄黄色のガラス状固体（２０，２９
ンとして得た。この粗製の生成物を、溶出液として酢酸
エチル中の２５％へキサンを用いたシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製してＮ、　Ｎ’−ビス
［２（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メ
チルコニチル］−５−［２−（ヨードメチル）−５−オ
キソ−１−ピロリジニル］−２．４．６−トリヨード−
１．３−ベンゼンジカルボキサミド（１３゜２ｇ、６１
．２％）を無色粉末として得た。
実施例１１ｃ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２−（アセチルオキシ
）−１−［（アセチルオキシ）メチルコニチルコ−５−
［２−（アセチルオキシ）メチル）−５−オキソ−ｌ−
ビロリジニル］−２．４．６−トリヨード−ー１゜３−
ベンゼンジカルボキサミド アセトニトリル（１５Ｍ）中のＮ　、　Ｎ　’〜ビス［
２−（アセチルオキシ）−ｒ−［（アセチルオキシ）メ
チルコニチル］−５−［２−（ヨードメチル）−５−オ
キソ−１−ピロリジニル］−２，４，６−）　！Ｊ　Ｅ
ｌ−ドー１　ｑ−ベンメン・”）カルゼ本井２　ｋ／＋
つ００９．１１０ミリモル）の溶液に酢酸テトラエチル
アンモニウム（５，４７９，２２ミリモル）を加え、こ
の混合物を５０°Ｃにて１８時間撹はんした。
アセトニトリルを６０°Ｃにて真空下で除き、残渣を酢
酸エチル（２００ｘ□中に溶解し、得られた残渣を食塩
水（２Ｘ１００岬）および水（１００次Ｑ）で洗浄した
。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を除去して粗製の生成物
を無色のガラス状固体として得た。
この物質を、溶出液として酢酸エチル中の２０％へ牛サ
ンを用い、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より精製してＮ、Ｎ’−ビス［２−（アセチルオキシ”
）−１−［（アセチルオキ７）メチルコニチル］−５−
［２−（アセチルオキシ）メチル）−５−オキソ−１−
ピロリジニル］−２，４，６−トリヨード−ー１，３−
ベンゼンジカルボキサミド（９，４９，８３，６％収率
）を得た。
実施例１１ｄ：Ｎ、Ｎ“−ビス［２−（ヒドロキシ）−
１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［２−（ヒド
ロキシメチル）］−］５−オキソーｌ−ピロリジニｎ、
１　’）　　Ａ　　ｌ：ｔ−１−１１ａ−Ｗ−Ｉ　　Ｑ
−ヘ・ノーＷソ：）カルボキサミド メタノール（５０ｆｆｉ１２）中のＮ、　Ｎ’−ビス［
２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキ７）メ
チル］エチル］−５−［２−（アセチルオキシ）メチル
）−５−オキソ−１−ピロリジニル］−２．．４．６−
トリヨード−ー１，３−ベンゼンジカルボキサミド（８
４ｇ、８．３ミリモル）の溶液を、ナトリウム（１９０
Ｒ９，８，３ミリモル）およびメタノール（５対）から
調製したメタノール中のナトリウムメトキシドの熔岐で
処理した。この混合物を周囲温度にて１時間撹はんした
。ついで。イオン交換樹脂ダウエックス−５０−（Ｈ）
“で溶ｌ夜のｐＨを７に調節した。この樹脂を濾過によ
り除き、溶媒を除去して粗製の生成物をガラス状の固体
（６，４５ｇ、９６．８％）として得た。この生成物を
、非イオンＣＨＰ−２０樹脂および１００％脱イオン水
から４％エタノールを含有する水までの溶媒勾配を用い
た逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋
な生成物を含むフラクションを集め、溶媒を除去してＮ
、Ｎ’−ビス［２−（ヒドロキシ）−１−（ヒドロキシ
メチル）エチル］−５−［２−（ヒドロキシメチル）］
−］５−オキソー１−ピロリジニル］２．４．６−）リ
ョードー１．３−ベンゼンジカルボキサミドを無色固体
（５，８８９，８８％収率）として得た（融点：２４５
〜２４８°Ｃ）。
実施例１２ Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５
−［３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−４−モル
ホリニル］−２，４，６−トリヨード−ー１３−ベンゼ
ンジカルボキサミドの製法・一実施例１２ａ：Ｎ、Ｎ’
−ビス［２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−
２，４，６−）ＩＪヨード５−［（（２−プロペニルオ
キシ）アセチル）アミ／ヨー１，３−ベンゼンジカルボ
キサミド ０〜５℃のジメチルアセトアミド（１００ＪＩの中のＮ
、Ｎ”−ビス［２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピ
ル］−５−アミノ−２，４，６−トリヨード１．３−ベ
ンゼンジカルボキサミド（２２，６９９，２６ミリモル
）の撹はん溶液にアリルオキシアセチルクロライド（４
，０ｇ、３０ミリモル）を滴下した。この反応混合物を
５℃にて３０分間、室温にて２００時間撹んした。つい
で。これを充分に撹はんした水−水混合物（ＩＱ）に滴
下するとゴム状の固体が分離した。これをデカントによ
り回収し、酢酸エチル（２００ｊ＋ｉ２）中に溶解した
。水層を酢酸エチル（２Ｘ　２００ｆ（２）で抽出した
。有機層を集めて、水（２ｘ　ｌ　ＯＯ＊（１）で洗浄
し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、ついで濃縮して泡状の固体
（２４，８９）を得た。酢酸エチル／ヘキサン（ｌ；３
〜３：ｌ）の勾配系を用いたシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、Ｎ、Ｎ’−ビス［２，
３−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−２，４，６−
トリヨード−ー５−［（（２−プロペニルオキシ）アセ
チル）アミノ］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを
白色泡状の固体（１９，８４９，７７％収率）を得た。
実施例１２ｂ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチ
ルオキシ）プロピル］−２，４，６−トリヨード−５−
［３−（ヨードメチル）−５−オキソ−４−モルホリニ
ル］−１．３−ベンゼンジカルボキサミド無水メタノー
ル（１００叶）中のＮ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（ア
セチルオキシ）プロピル］−２，４，６−トリヨード−
ー５−［（（２−プロペニルオキシ）アセチル）アミノ
］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（ｔｏ、　　７
９．１１　ミリモル）の溶液に、乾燥メタノール（５ｚ
□中に金属ナトリウム（２５ｍ９）を溶解することによ
って調製したメタノール中のナトリウムメトキシドの溶
液を加えた。４時間撹はんした後、溶媒を除去し、残渣
をジオキサン−メタノール（１５０収、ｌ：３）混合物
中に再溶解した。水酸化ナトリウムの水溶液（ＩＭ、３
０！ＩＱ）を加え、得られた混合物を２時間撹はんした
。
ついで、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３，８３ｇ、１５
ミリモル）を２時間かけて少しずつ加えた。
さらに２時間撹はんした後、得られた透明な黄色溶１ｆ
ｆｌにざらにＮ−ヨードスクシンイミド（２，２５９，
１０ミリモル）を少しずつ加え、撹はんを４０時間続け
た。この溶液のｐＨを７に調節し、４０’Ｃ１真空下に
てｌ容媒を除去した。この残渣を、ピリジン（２５１２
）、無水酢酸（２５ｉｆ２）およびアセトニトリル（２
０ｆｆＩ２）の混合物中で２４時間撹はんした。
溶媒を真空除去し、得られた褐色の残渣を酢酸エチル−
ヘキサンの段階勾配（ｌ：２→９：ｌ）を用いたシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけて、Ｎ、Ｎ’
−ビス［２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−
２，４，６−トリヨード−ー５−［３−（ヨードメチル
）−５−オキソ−４−モルホリニル］−１，３−ベンゼ
ンジカルボキサミド（７，５９，６２％収率）を白色無
定形固体として得たく融点：１６８〜７０’Ｃ）。
実施例１２ｃ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチ
ルオキ７）プロピル］−５−［３−（（アセチルオキシ
）メチル）−５−オキソ−４−モルホリニル］−２．４
．６−ｈリョードー１．３−ベンゼンジカルボキサミド 酢酸（ｌｏＯＪ１１２）中のＮ、Ｎ’−ビス［２，３−
ビス（アセチルオキシ）プロピル］−５−［３−（ヨー
ドメチル）−５−オキソ−４−モルホリニル］−２゜４
．６−ト’Ｊヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミ
ド（７，８９，７，１ミリモル）の溶液に、酢酸銀（４
，０９，２４ミリモル）を加えた。この混合物を２４時
間還流した。ついで、この混合物をろ過して無機塩を除
き、この無機塩を酢酸（５０２の、ついで酢酸エチル（
１００ｘＱ）で洗浄した。ろ液および洗浄液を集め、濃
縮乾燥した。得られた残渣を酢酸エチル（２０Ｃ）ｊ！
Ｑ）中に再溶解した。この酢酸エチル溶液を、水（３Ｘ
　５０ｒｔｔＱ＞、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３Ｘ
５０１１１（りおよび水（３×５０３１１りで順番に洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで減圧下で
溶媒を除去して粗製の生成物を薄褐色の固体（７，２９
）として得た。溶出液として酢酸エチル／ヘキサンの勾
配系を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により精製して、Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセ
チルオキシ）プロピル］−５−［３−（（アセチルオキ
シ）メチル）−５−オキソ−４−モルホリニルコ２　４
．６−トリヨード−１．３−ベンゼンジカルボキサミド
を無定形固体（５，３６９，７３％収率）として得た（
融点：２１０〜２１２°Ｃ）。
実施例１２ｄ：Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキ
シプロピル’）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−５
−オキノー４−モルホリニル］−２，４，８−トリヨー
ド−１，３−ベンゼンジカルボキサミド無水メタノール
（ｉｏｏｆｆｆ２）中のＮ、　Ｎ’−ビス［２Ｉ３−ビ
ス（アセチルオキシ）プロピル］−５−［３−＜＜アセ
チルオキシ）メチル〉−５−オキソ−４−モルホリニル
ゴー２．４．６−１−リヨードー１．３−ベンゼンジカ
ルボキサミド（５，１５９，５ミリモル）の溶液に、ナ
トリウム（２５ｏ）および無水メタノール（ＦＭりから
調製したナトリウムメト牛シトの溶液を加え、得られた
朧合物を３時間撹はんした。この溶液にダウエックス−
５０（Ｈ”）樹脂を加えることによりｐＨを７に調節し
、ついでろ過した。ろ液を真空濃縮して粗製の生成物（
３゜８５９）を白色固体として得た。この物質を水（４
０１１２）中に溶解し、ＣＨＰ−２０ジアニオン樹脂の
カラムに負荷した。このカラムをまず水（１１２）で、
ついで水中のエタノールの段階勾配（１〜Ｂ％）で溶出
した。純粋な生成物を含有するフラク？ノウソを集魚　
ラ宜ｈ！ｔｚ盲四瞭本Ｉγ　間　Ｍｌ−ビス（２，３−
ジヒドロキンプロピル）−５−［３−（ヒドロキシメチ
ル）−５−オキソ−４−モルホリニル］−２．４．６−
１リョード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色
微結晶固体（２，４５９，６０％収率、９９％純度）と
して得た。エタノール／イソプロパツール（９５１５）
から再結晶して分析試料を白色固体として得たく２２７
〜２３０’Ｃ）。
実施例１３ Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５
−［２−’オキソー１−ピペリジニル］−２，４６−ト
ＩＪ　ヨード−１，３−ベンゼンジカルボ牛すミドの製
法ニー 実施例１３ａ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチ
ルオキシ）プロピル］−５−［（５−クロロ−１オキソ
ペンチル）アミノ］−２．４．６−トリヨード−ｌ、３
−ベンゼンジカルボキサミド Ｏ〜５°ＣのＮ、　Ｎ’−ジメチルアセトアミド（７５
Ｊ１１２）中のＮ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチ
ルオキシ）プロピルニー５−アミノ−２，４，６−トリ
ヨー　Ｋ　−Ｉ　　Ｑ−ヘｙ−ｆ；　７　：ｙｆ＋　ル
：Ｗｈ＋　言Ｗ（’）　ｌ’１５９．２３ミリモル）の
撹はん溶液に、５−クロロペンタニオイルクロライド（
５，１ｇ、３３ミリモル）を滴下した。この反応混合物
を５°Ｃにて１時間、ついで室温にて３０時間撹はんし
た。溶媒を真空除去し、得られた残渣を酢酸エチル（２
５０ＩｖＱ）中に溶解した。この溶液を水（２Ｘ　５０
ｍＱ＞、ついで飽和ＮａＣ１水溶１（ｔ（５０１１（７
）で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を真空除去して、Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（ア
セチルオキシ）プロピル］−５−［（５−クロロ−１−
オキソペンチル）アミノ］−２，４，６−トリヨード−
ー１．３−ベンゼンジカルボキサミドをオフホワイトの
綿毛状固体（２２，１ｇ、収率９７％、純度９８．５％
）として得た。
実施例１３ｂ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ビス（アセチ
ルオキシ）プロピル］−５−（２−オキソ−ｌ−ピペリ
ジニル）−２，４，６−トリヨード−■、３−ベンゼン
ジカルボキサミド ジメチルアセトアミド（２００１１２）中のＮ、Ｎ’−
ビス［２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−５
−［（５−クロロ−１−オキソペンチル）アミノ］２．
４６−トリヨード−ー１，３−ベンゼン７カルボキサミ
ド（２３，Ｅｌ、２４ミリモル）の溶液に、粉末状の無
水炭酸カリウム（１６，５９，１２０ミリモル）を加え
、得られた混合物を室温にて４時間撹はんした。この反
応混合物をろ過し、ろ肢を真空濃縮して褐色の綿毛状固
体（２３９、純度９６．７％、粗状率９９％）を得た。
この物質をンリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より精製して、純粋なＮ、Ｎ″−ビス［２，３−ビス（
アセチルオキシ）プロピル］−５−（２−オキソ−１−
ピペリジニル）−２，４，６−トリヨード−ー１．３−
ベンゼンジカルボキサミドを白色の綿毛状固体（２０，
１ｇ、純度９９％、収率８７％、融点１３０〜１３４°
Ｃ）（アセトン／ヘキサンから白色針状晶）。
実施例１３ｃ：Ｎ、Ｎ’−ビス［２，３−ジヒドロキシ
プロピル］−５−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−
２，４，６−トリヨード−１．３−ペンセンジカルボキ
サミド 無水メタノール（ｔｏＯ＋Ｑ）中のＮ　、　Ｎ　’−ビ
ス［２，３−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−５−
（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２，４，６−トリ
ヨード−１．３−ベンゼンジカルボキサミド（１７２９
、■８ミリモル）の溶液に、メタ／−ル（２叶）中にナ
トリウム（４８ｕ）を溶解することにより調製したナト
リウムメトキシドの溶液を加えた。この混合物を４時間
撹はんし、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８（Ｈ◆型）を加えることに
より溶液のｐＨを７に調節した。樹脂をろ過して除去し
、ろ液を活性炭で処理して脱色し、再びろ過した。得ら
れた透明な無色溶液から溶媒を除去して粗製の生成物を
白色固体（１４，３９、純度９９％）として得、これを
水（１００１１Ｑ）中に再溶解し、ＣＨＰ−２０ジアニ
オン樹脂上での低圧逆相カラムクロマトグラフィーによ
り精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを集
め、溶媒を真空除去して、Ｎ、　Ｎ’−ビス［２，３−
ジヒドロキシプロピル］−５−（２−オキソ−１−ピペ
リジニル）−２，４，６−トリヨード−１．３−ベンゼ
ンジカルボキサミドを白色結晶固体（１１，９５９、収
率８４．５％、純度９９．９％、融点２１４〜２１９°
Ｃ）として得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｙは単結合、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿
    ２Ｏ−、−ＯＣＨ＿２−、−Ｎ−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿
    ２−Ｎ−、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ
    ＿２−、−Ｏ−または−Ｎ−； Ｒ＿１およびＲ＿２は同一もしくは異なって、▲数式、
    化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿３およびＲ＿４は同一もしくは異なって、水素、メ
    チルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ； Ｒ＿５は水素、アルキル、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、−
    ＣＨ＿２ＯＨまたはＯＨ； Ｒ＿６はＲ＿５と同一もしくは異なって、アルキル、−
    ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＨ、ＯＨまたは水
    素；および ｍは０または１であって、但し、複素環のメチレンまた
    はメチン炭素原子は窒素および酸素原子の両方に結合せ
    ず、かつＹが単結合のとき、ｍは０でない］ で示される化合物。 ２、Ｙが単結合である請求項第１項記載の化合物。 ３、Ｙが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である請求項第１項記載
    の化合物。 ４、Ｙが−ＣＨ＿２Ｏ−である請求項第１項記載の化合
    物。 ５、Ｙが−ＯＣＨ＿２−である請求項第１項記載の化合
    物。 ６、Ｙが−Ｎ−ＣＨ＿２−である請求項第１項記載の化
    合物。 ７、Ｙが−ＣＨ＿２−Ｎ−である請求項第１項記載の化
    合物。 ８、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼である請求
    項第１ 項記載の化合物。 ９、Ｙが−ＣＨ＿２−である請求項第１項記載の化合物
    。 １０、Ｙが−Ｏ−である請求項第１項記載の化合物。 １１、Ｙが−Ｎ−である請求項第１項記載の化合物。 １２、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル
    ）−５−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３
    −オキサゾリジニル］−２，４，６−トリヨード−１，
    ３−ベンゼンジカルボキサミドである請求項第１項記載
    の化合物。 １３、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル
    ）−５−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシメチル）−２−オ
    キソ−３−オキサゾリジニル］−２，４，６−トリヨー
    ド−１，３−ベンゼンジカルボキサミドである請求項第
    １項記載の化合物。 １４、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
    キシメチル）エチル］−２，４，６−トリヨード−５−
    ［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オキサ
    ゾリジニル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドであ
    る請求項第１項記載の化合物。 １５、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
    キシメチル）エチル］−５−［３−ヒドロキシ−２−オ
    キソ−１−ピロリジニル］−２，４，６−トリヨード−
    １，３−ベンゼンジカルボキサミドである請求項第１項
    記載の化合物。 １６、Ｎ，Ｎ’−ビス［２，３−ジヒドロキシプロピル
    ］−５−［３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジ
    ニル］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジ
    カルボキサミドである請求項第１項記載の化合物。 １７、５−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−
    １−ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［２，３−ジヒド
    ロキシプロピル］−２，４，６−トリヨード−１，３−
    ベンゼンジカルボキサミドである請求項第１項記載の化
    合物。 １８、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
    キシメチル）エチル］−５−［３−（ヒドロキシメチル
    ）−５−オキソ−４−モルホリニル］−２，４，６−ト
    リヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドである請
    求項第１項記載の化合物。 １９、Ｎ，Ｎ’−ビス［２，３−ジヒドロキシプロピル
    ］−５−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジ
    ニル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジ
    カルボキサミドである請求項第１項記載の化合物。 ２０、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
    キシメチル）エチル］−５−［３−ヒドロキシ−２−オ
    キソ−１−ピペリジニル］−２，４，６−トリヨード−
    １，３−ベンゼンジカルボキサミドである請求項第１項
    記載の化合物。 ２１、Ｎ，Ｎ’−ビス［２，３−ジヒドロキシ−１−プ
    ロピル］−５−［２−オキソ−１−ピロリジニル］−２
    ，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサ
    ミドである請求項第１項記載の化合物。 ２２、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（ヒドロキシ）−１−（ヒ
    ドロキシメチル）エチル］−５−［２−（ヒドロキシメ
    チル）］−５−［２−オキソ−１−ピロリジニル］−２
    ，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサ
    ミドである請求項第１項記載の化合物。 ２３、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル
    ）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−４
    −モルホリニル］−２，４，６−トリヨード−１，３−
    ベンゼンジカルボキサミドである請求項第１項記載の化
    合物。 ２４、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル
    ）−５−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２，４，
    ６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドで
    ある請求項第１項記載の化合物。 ２５、請求項第１項記載の化合物を、診断用造影剤とし
    て使用する方法。 ２６、造影剤を約５０〜５００ｍｇのヨウ素／ｍｌ範囲
    の濃度で、生理学的に許容しうる媒体中に存在させる請
    求項第２５項記載の方法。 ２７、２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカ
    ルボキサミドの１−オキソ−ω−アルケニルアミノまた
    は１−オキソ−ω−オキサアルケニルアミノ誘導体を塩
    基の存在下、ヨウ素化剤と反応させることから成るラク
    タム化合物の製造法。 ２８、ヨウ素化剤がＮ−ヨードスクシンイミドである請
    求項第２７項記載の方法。 ２９、塩基が水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド
    または水素化ナトリウムである請求項第２７項記載の方
    法。
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