JPH0370708B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は生体内で酵素アルドースレダクターゼ
を阻害する作用を有する環式イミド誘導体、その
製造方法およびそれを含有する新規な医薬品に関
する。 更に詳しくは、酵素アルドースレダクターゼ阻
害作用を有する一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、Yはメチレン基、
酸素原子または硫黄原子を表わし、R1、R2、R3
およびR4はそれぞれ独立して水素原子または低
級アルキル基を表わすか、あるいはそれらが隣接
している環炭素原子と一緒になつてベンゼン環を
形成する)で表わされるスピロ結合されたピロリ
ジン−2,5−ジオン誘導体およびその塩、なら
びにその製造法に関する。 上記一般式[]において、X1、X2、R1、
R2、R3、R4で表わされる低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピルなど直鎖状または分枝状の炭素数1〜3
のものがあげられる。またX1、X2で表わされる
低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ、イソプロポキシなど炭素数
1〜3のものがあげられる。またX1、X2で表わ
されるハロゲン原子としては、例えばフツ素、塩
素、臭素、ヨウ素などがあげられる。Yはメチレ
ン基、酸素原子もしくは硫黄原子を意味し、R1、
R2、R3およびR4が隣接している環炭素原子と一
緒になつて環を形成する場合、その環とはベンゼ
ン環である。 本発明において、その塩とは、医薬として許容
できる例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどの陽イオンとの塩を意味す
る。 また本発明化合物はその構造上、1ないし2個
の不斉炭素原子を有するため、2個の立体異性
体、およびそれぞれの光学異性体が存在しうる
が、本発明においてはそれらのいずれをも含むこ
とは言うまでもない。 本発明によつて提供されるスピロ結合されたピ
ロリジン−2,5−ジオン誘導体はいずれも新規
化合物であり、糖尿病に伴なう種々の合併症状、
すなわち、糖尿病性白内障、糖尿病性神経症、糖
尿病性腎症、糖尿病性網膜症などの治療および予
防に優れた効果を有するものである。 現在、市場に認められる抗糖尿病薬、たとえば
スルホニルウレア剤などは高血糖に対する対症的
治療薬であつて、糖尿病に伴なう種々の合併症を
治療し、予防する有効な薬物ではない。 糖尿病合併症(例えば糖尿病性白内障、糖尿病
性神経症、糖尿病性腎症もしくは糖尿病性網膜症
等)には、酵素アルドースレダクターゼが関与し
ていることから明らかにされてる(J.H.
Kinoshitaら、JAMA246257(1981))。酵素アル
ドースレダクターゼはグルコースやガラクトース
などのアルドース類を糖アルコール体であるソル
ビトールやガラクチトールなどのポリオール類に
還元する。こゝに生成したポリオール類は比較的
安定で細胞外へはほとんど移行せず、細胞内に蓄
積する。糖尿病のように高血糖状態では、アルド
ースレダクターゼ活性が亢進するとともに、グル
コースのソルビトールへの代謝は一層促進さる。
この結果、ソルビトールが水晶体、神経組織、血
管組織などに異常蓄積する。そして、このような
細胞組織内では浸透圧が上昇し、細胞の膨潤が引
き起されて、細胞機能が損なわれ、組織障害を来
すものである。 そこで、このように全身的に障害を与えるとこ
ろのポリオール類の生成を抑えること、すなわち
アルドースレダクターゼの活性を阻害し、細胞内
ポリオール類の異常蓄積を回避し、細胞機能を正
常に維持することは、糖尿病に合併して起きる諸
疾患の治療や予防につながるものである。 本発明者等は、糖尿病に伴なう種々の慢性症状
や合併症を予防し、治療する有効で安全な化合物
を提供するため、酵素アルドースレダクターゼの
阻害物質を広範囲に探索し、鋭意研究を重ねてき
た結果、 一般式 (式中X1、X2、Y、R1、R2、R3およびR4は前記
と同じ)で表わされる新規なスピロ結合されたピ
ロリジン−2,5−ジオン誘導体が強力な酵素ア
ルドースレダクターゼ阻害作用を有することを見
い出し、本発明を完成するに至つたものである。 本発明化合物は酵素アルドースレダクターゼの
阻害作用が強く、生体内においても強力な阻害作
用を有し、糖尿病合併症に対して予防及び治療の
効果を示すものである。また本発明化合物の毒性
は極めて低く、中枢抑制作用もほとんど無い。こ
のことは糖尿病合併症患者が治療薬の連続投与を
うけることを考慮すると、極めて有利なことがで
ある。 本発明化合物は以下に示す方法で製造すること
ができる。この場合、他にことわりのない限り、
X1、X2、Y、R1、R2、R3およびR4は前に記した
ものの任意のものを表わすものとする。 下記一般式 (式中Raは低級アルキル基を表わす)で表され
る不飽和化合物またはその幾何異性体にシアン化
物を添加することにより、例えばメタノール中
で、シアン化カリウムと10〜50℃で反応させるこ
とにより、 一般式 (式中Raは低級アルキル基)で示される化合物
を得る。 一般式[]の化合物は通常単離せず、次の反
応を行なうことができる。すなわち、メタノール
やエタノールなどのアルカノール類や酢酸のよう
なアルカン酸を溶剤として、ハロゲン化水素、硫
酸またはポリリン酸の無機酸触媒の存在下、20〜
120℃に加熱して環化反応を行ない、 一般式 (式中Rbは水素原子または低級アルキル基)の
カルボン酸誘導体を得る。ついで一般式[]の
酸を加熱して脱カルボキシ化する。この脱カルボ
キシ化は温度範囲60〜250℃で実施することがで
き、かつ酢酸、ジエタノールアミンまたはキノリ
ンを溶剤として用いることができる。 また一般式[]の酸のエステルは通常の酸も
しくは塩基性触媒条件下、40〜100℃の範囲で加
水分解を行ない酸としたのち、脱カルボキシ化を
行なうが、酸性触媒を使用する場合は、加水分解
と同時に自発的に脱カルボキシ化させることがで
きるので有利である。 一般式[]の化合物は単利、精製することな
く脱カルボキシ化することができる。すなわち、
式[]のエステルを酢酸またはプロピオン酸の
ようなアルカン酸中で、必要に応じて塩酸または
臭化水素酸のような無機酸の存在下において100
〜150℃に加熱することにより、直接、脱カルボ
キシ化する。 上述の方法によつて、 一般式 で示されるスピロ結合されたピロリジン−2,5
−ジオン誘導体を得ることができる。 こうして得られた式[]の誘導体は公知の分
離、精製手段、例えば溶楳抽出、再結晶、クロマ
トグラフイーなどにより単離、精製することがで
きる。式[]の化合物は、 一般式 のようなイサチン類似型化合物と、シアノ酢酸エ
チルあるいはシアノ酢酸メチルを、ピペリジンや
モルホリンのような塩基性触媒下、低級アルコー
ル(エタノールやメタノール)やモルホリンのよ
うな溶剤中、60〜100℃で縮合して得られる。 式[]の化合物の一部は公知である。たとえ
ば、式[]において、Yがメチレン基または、
Yが硫黄であり、かつR1、R2、R3およびR4が一
緒になつて、ベンゼン環を形成している化合物は
それぞれ1,2,3,4−テトラハイドロキノリ
ンやフエノチアジンにシユウ酸クロライドを反応
させ、ついで熱硫酸や塩化アルミニウムにより閉
環させることによつて得られている。 一方、本発明者等は式[]の化合物が温和な
条件下で、収率良く得られる方法を見い出した。
以下にこの合成経路を一般式で示す。この合成法
は本発明のもう一つの特徴である。 式[]のような環状アミン類(例えば、1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン、フエノチア
ジン、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズ
オキサジンあるいは3,4−ジロドロ−2H−1,
4−ベンズチアジンなど)にクロルアセチルクロ
ライドのようなモノハロゲノ酢酸塩化物を作用さ
せ、モノハロゲノアセチル誘導体[]とし、つ
いでピリジンとでピリジニウム塩[XI]を製る。
式[XI]の化合物と、P−ニトロソアニリン誘導
体、このましくはp−ニトロソ−N,N−ジメチ
ルアニリンをアルカリ存在下で反応させてニトロ
ン誘導体[XII]を得る。このニトロン誘導体
[XII]を常温で、無機酸(塩酸、希硫酸またはポ
リリン酸)で処理することにより環化させ、式
[]の化合物を収率良く得ることができる。 従来、式[]の化合物が、強酸中で加熱する
といつた激しい条件を用いる反応で得られていた
のに比べ、本発明の方法によれば、温和な条件の
反応で得られるので、種々の置換基を有する場合
には有利である。また本法は収率が良く量産に適
している。 一般式[]において、X1が塩素または臭素
である化合物は、X1が水素原子である式[]
の化合物を塩素化または臭素化することによつて
得られる。塩素化または臭素化は常法により、元
素状の塩素または臭素を用い、場合によつては塩
化第二鉄、臭化第二鉄のような触媒の存在下、ク
ロロホルム、四塩化炭素や酢酸のような溶剤中、
10〜100℃で実施することができる。場合により、
塩化スルフリルまたは臭化スルフリルを用い、必
要に応じ触媒としてヨウ素の存在下、酢酸または
クロロホルムのような溶剤中10〜100℃で実施す
ることもできる。 一般式[]の化合物の製薬的に許容できる塩
が必要である場合、式[]の化合物を常法によ
り陽イオンを供給する塩基と反応させる。 さらに、一般式[]の光学活性形が必要であ
る場合、この化合物のラセミ形を好適な有機塩
基、例えばブルシン、コニイン、2−ピペコリン
などの光学活性形と反応させ、得られた塩または
複合体のジアステレオマー混合物を常法、例えば
C1〜4のアルカノールから分別結晶により分離し、
その後式[]の光学活性形を常法、例えば希塩
酸のような鉱酸を用いて処理することにより得る
ことができる。 上述のようにして得られた本発明化合物は、以
下の実施例で示す通り、顕著なアルドースレダク
ターゼ阻害作用を有し、糖尿病性合併症の治療お
よび予防薬として有用である。また本発明化合物
は糖尿病性合併症の予防ならびに治療に経口もし
くは非経口投与(例えば点眼剤など)製剤として
用いることができる。 実験例 1 <アルドースレダクターゼ阻害作用> ラツトのレンズよりアルドースレダクターゼを
部分精製し、Haymanらの方法(J.Biol.Chem.、
240877(1965).)を用いて、アルドースレダクタ
ーゼ阻害活性を測定した。その結果を表1に示
す。 表 1 化合物 50%アルドースレダクターゼ阻害濃度 実施例1 6×10-5M 〃 2 4×10-7M 〃 3 9×10-6M 〃 4 3.5×10-7M 〃 7 2×10-6M 〃 5 5×10-6M 〃 8 6×10-7M 〃 6 3.5×10-7M 〃 11 2×10-6M 〃 12 1.5×10-6M 〃 13 2×10-7M 〃 14 7×10-7M 〃 15 7×10-7M 〃 16 2.5×10-6M 〃 17 3.5×10-5M 対照薬物※ 5×10-7M ※ソルビニール [(4S)−2,3−Dihydro−6−fluorospiro[4H
−1−benzopyran−4,4′−imidazolidine]−
2′,5′−dione] この実験結果から本発明化合物が優れたアルド
ースレダクターゼ阻害作用活性を有していること
は明らかである。 実験例 2 <生体内でのアルドースレダクターゼ阻害作用
> 本発明化合物と生体内でのアルドースレダクタ
ーゼ阻害作用を検討するため次の実験を行なつ
た。 本発明化合物を25mg/Kgの用量でラツトに経口
投与し、投与後2時間および5時間後の血清を採
取した。この血清0.5mlを本発明化合物の代りに
に測定系に加えることにより、実験例1の方法に
準じアルドースレダクターゼ阻害作用を測定し
た。 対照には化合物を与えないラツトの血清を用い
て測定系に加え、この時のアルドースレダクター
ゼ活性を100%とした。表2には本発明化合物の
対照に対するアルドースレダクターゼ阻害活性を
示した。 【表】 【表】 ※ ソルビニール
以上の実験結果から、本発明化合物は生体内に
おいてもアルドースレダクターゼ阻害作用活性を
有し、糖尿病性合併症の治療に有効であることが
明らかになつた。 実験例 3 <抗けいれん作用> 本発明化合物の極めて優れた特徴の一つとして
中枢抑制作用の極めて少ないことがあげられる。
このことをペンテトラゾールによるけいれんに対
する抑制の実験で示すことができる。 つまり、本発明化合物のうち実施例2の化合物
を種々の用量(50〜800mg/Kg)でICR系マウス
(1群5匹)に経口投与し、2時間後にペンテト
ラゾールを100mg/Kg体重の用量で腹腔内投与し、
その後に観察される強直性けいれんの抑制効果で
抗けいれん作用を判定した。標準化合物としてソ
ルビニールと抗けいれん薬として代表的なフエニ
トインを用い、同様に実験を行なつた。対照は化
合物を与えずに同様にペンテトラゾールを投与
し、全例に強直性けいれんが現われることを確か
めた。 第1図に本発明化合物の抗けいれん作用の用量
反応曲線を示す。 以上の結果から本発明化合物は中枢抑制作用で
ある抗けいれん作用をほとんど持たないことは明
らかである。 このことは慢性的疾患である糖尿病性合併症患
者に長期服用させる際に不必要な副作用を示すこ
となく投与でき、本発明化合物が安全で優れた化
合物であることを示すものである。 実験例 4 <マウスにおける急性毒性> 一夜絶食したICR系雄マウスに本発明化合物を
経口投与し、急性毒性を検討した。表3に50%致
死量(LD50)として示す。 表 3 化合物 LD50 実施例6 2g/Kg以上 〃 8 〃 〃 12 〃 〃 13 〃 〃 14 1g/Kg以上 〃 16 2g/Kg以上 この結果から、本発明化合物は毒性が低いもの
であることは明らかである。 次に本発明化合物の原料の製造例(原料例)及
び実施例を記載し、本発明を更に詳細に説明す
る。 原料例 1 5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1
−ij]キノリン−1,2−ジオン (1) 1,2,3,4−テトラハイドロキノリンカ
ルボニルメチルピリジニウム塩化物 1,2,3,4−テトラハイドロキノリン
26.6g(0.2モル)、ピリジン15.8g(0.2モル)
およびベンゼン200mlの混合物に、氷点下、ク
ロルアセチルクロライド22.6g(0.2モル)の
ベンゼン溶液(30ml)を滴下した。室温で1時
間撹拌後、水100mlを加え、ベンゼン抽出した。
ベンゼン抽出液を水洗、乾燥したのち、ベンゼ
ンを留去して、油状の1−クロルアセチル−
1,2,3,4−テトラハイドロキノリンを得
た。これにピリジン200mlを加え、10分間還流
し、冷却、析出結晶を瀘取し、ピリジンで洗い
乾燥した。エチルアルコール−石油エーテルで
再結し、無色板状晶52.2g(90.4%)、融点211
−212℃を得た。 尚、一般には、ピリジニウム塩化物は吸湿性
であるため、すみやかに次の反応を施こす方が
有利である。 (2) 1−[2−(p−ジメチルアミノフエニル)イ
ミノアセチル]−1,2,3,4−テトラハイ
ドロキノリン、N′−オキシド 上記ピリジニウム塩化物52.2g(0.18モル)
と水180mlの溶液に、p−ニトロソ−N,N−
ジメチルアニリン27.2g(0.18モル)の
DMF180mlの溶液を加え、これを0℃に冷却
し、2N−水酸化ナトリウム90.5mlを撹拌下に
滴下した。室温で30分間撹拌したのち、水600
mlを滴下し、析出結晶を得た。これを濾取、水
洗、乾燥し、ほぼ定量的に粗結晶品を得た。一
部をエタノールより再結晶すると、融点130℃
より分解する黄色針状晶を得た。 (3) 5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン−1,2−ジオン 上記N−オキシド粗結晶品58g(0.18モル)
を撹拌中6N−塩酸120ml中に徐々に加えた。つ
いで室温で一夜放置した。析出した赤色結晶を
濾取し、水洗、乾燥後、エタノールから再結晶
し、暗赤色プリズム晶18.5g(54.6%)、融点
199℃を得た。このものは公知の化合物[J.
Martinet、Compt.rend.、166、998(1918)、]
と全ての点で一致した。 原料例 2 5,6−ジヒドロ−4−メチル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1,2−ジオン 2−メチル−1,2,3,4−テトラハイドロ
キノリンを出発原料として、原料例1と同様の方
法により得た(全収率60.4%)。赤色針状晶、融
点132〜133℃(エタノール再結) 原料例 3 5,6−ジヒドロ−8−メチル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1,2−ジオン 6−メチル−1,2,3,4−テトラハイドロ
キノリンを出発原料として、同様にして得た(全
収率39.9%)。赤色針状晶、融点188〜188.5℃
(エタノール再結) 原料例 4 2,3−ジヒドロピロロ[1,2,3−de]
[1,4]ベンズオキサジン−5,6−ジオン 3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキ
サジンを出発原料として、原料例1の操作をくり
返した。ただし原料例1の(3)の操作では6N塩酸
の代りに濃塩酸を用いて還化反応を行ない、標題
の化合物を得た(全収率40.6%)。 赤色微結晶、融点188〜188.5℃(アセトニトリ
ル再結)。 原料例 5 ピロロ[3,2,1−kl]フエノチアジン−
1,2−ジオン フエノチアジンを出発原料として、原料例4の
操作をくり返した(全収率40.7%)。黒色針状晶、
融点203〜205.5℃(エタノール再結)。 このものは公知の化合物〔V.ボエチルハイド
ら、J.Org.Chem.、36(17)2437(1971).〕 と全ての点で一致した。 原料例 6 8−クロル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1,2−ジオン 原料例1の化合物7.49g(0.04モル)とN−ク
ロルコハク酸イミド5.34g(0.04モル)を四塩化
炭素中23時間還流した。冷却し、析出結晶を濾取
し、水洗、乾燥した。アセトニトリルより再結晶
し、赤色針状結晶4.2g(47.4%)、融点188〜189
℃を得た。 原料例 7 8−クロル−5,6−ジヒドロ−4−メチル−
4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1,
2−ジオン 5,6−ジヒドロ−4メチル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1,2−ジオン8.05
g(0.04モル)を四塩化炭素50mlに懸濁し、塩化
スリフリル5.74g(0.043モル)を加え、24時間
還流した。冷却し、赤色結晶を得た(4.4g)。エ
タノールより再結し、赤色ブリスム晶2.93g
(31.1%)、融点152〜154℃を得た。 原料例 8 エチル α−シアノ−5,6−ジヒドロ−2−
オキソ−Δ1,〓−4H−ピロロ[3,2,1−ij]
キノリンアセテート 5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1,
−ij]キノリン−1,2−ジオン7.49g(0.04モ
ルをエタノール75mlに懸濁し、シアノ酢酸エチル
4.98g(0.044モル)とピペリジン0.2mlとの混合
物を3時間還流した。放冷し、析出結晶を少量の
エタノールで洗い、乾燥した。暗赤色板状晶9.1
g(80.6%)を得た。融点170〜172℃(エタノー
ル再結) 原料例 9〜14 原料例8の方法に準じ表4に記載の下記一般式
〔〕で表わされる化合物を得た。 【表】 原料例 15〜20 原料例4と同様の方法を用い、〔〕の化合物
から式〔〕の化合物を得た(表5)。 【表】 原料例 21 8−クロル−2,3−ジヒドロピロロ[1,
2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−
5,6−ジオン 2,3−ジヒドロピロロ[1,2,3−de]
[1,4]ベンズオキサジン−5,6−ジオン−
5,6−ジオン(原料例4の化合物)28.4g
(0.15モル)を酢酸200mlに溶解し、これに撹拌
下、塩化スルフリル16.2ml(0.2モル)を滴下し
た。次いで2時間撹拌したのち、1時間還流し
た。反応液に水600mlを加え、析出結晶を濾取し、
水洗、乾燥した。赤色微結晶28.5g(85.1%)、
融点192〜194℃を得た。一部をアセトニトリルよ
り再結すると、赤色プリズム晶、融点196〜197℃ 原料例 22 8,9−ジクロロ−2,3−ジヒドロピロロ
[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジ
ン−5,6−ジオン 原料例21と同様の方法によつて、9−クロル−
2,3−ジヒドロピロロ[1,2,3−de]
[1,4]ベンズオキサジン−5,6−ジオン
(原料例16の化合物)から、本化合物、赤色針状
晶を得た。(81.5%) 融点237〜238℃(粗製品) 原料例 23〜30 原料例8の方法を式〔〕の化合物に適用する
ことによつて、式〔〕の化合物を得た。(表6) 【表】 実施例 1 5′,6′−ジヒドロスピロ[ピロリジン−3,
1′−[4H]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン]
−2,2′,5(1′H)−トリオン エチル α−シアノ−5,6−ジヒドロ−2−
オキソ−Δ1,〓−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キ
ノリンアセテート(製造例8の化合物) 8.47g(0.03モル)をメタノール30mlに懸濁
し、シアン化カリウム2.93g(0.045モル)を加
え、室温で3時間撹拌した。得られた褐色溶液を
0℃に冷却し、塩化水素ガスをメタノールに飽和
させた。密栓し、一夜放置後、50℃で1時間、つ
いで還流4時間した。冷却後水30mlを加え、分離
粘性物質をベンゼン抽出し、水洗、乾燥した。ベ
ンゼン留去し、残りの黄色粘性物質に酢酸40mlを
加え、10時間還流した。酢酸を留去し、残渣をベ
ンゼンで処理すると結晶化した。結晶を濾取し、
エタノールから再結晶し、無色針状晶2.92g(38
%)を得た。 融点 253〜255℃ 元素分析値(%) 計算値 C70.58;H4.85;N7.48 実測値 C70.52;H4.67;N7.40 実施例 2 8′−クロロ−5′,6′−ジヒドロスピロ[ピロリ
ジン−3,1′−[4H]ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン]−2,2′,5(1′H)−トリオン 製造例9の化合物から実施例1と同様の方法に
よつて標題の化合物を得た(38.5%)。 無色微結晶 融点268〜269℃(エタノール再結) 元素分析値(%) 計算値 C57.84;H3.81;N9.64 実測値 C57.93;H3.70;N9.68 なお、本化合物は実施例8と同様の方法によつ
て、実施例1の化合物をクロル化することによつ
ても得られた。 実施例 3 5′,6′−ジヒドロ−4′−メチルスピロ[ピロリ
ジン−3,1′−[4H]ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン]−2,2′,5(1′H)−トリオン 製造例11の化合物から実施例1と同様の方法に
よつて標題の化合物を得た(39.7%)。 無色プリズム晶 融点209〜211℃(エタノール再
結) 元素分析値(%) 計算値 C66.65;H5.22;N10.37 実測値 C66.73;H5.12;N10.37 実施例 4 8′−クロロ−5′,6′−ジヒドロ−4′−メチルス
ピロ[ピロリジン−3,1−[4H]ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン]−2,2′,5
(1′H)−トリオン 製造例12の化合物から実施例1と同様の方法に
よつて標題の化合物を得た(28.3%)。 無色プリズム晶 融点263〜266℃(アセトニトリ
ル再結) 元素分析値(%) 計算値 C59.12;H4.30;N9.20 実測値 C59.07;H4.14;N9.23 実施例 5 2′,3′−ジヒドロスピロ[ピロリジン−3,
6′−ピロロ[1,2,3−de][1,4]ベン
ズオキサジン]キノリン−2,5,5′(6′H)−
トリオン 製造例13の化合物から実施例1と同様の方法
で、標題の化合物を得た(52.0%)。 無色微結晶 融点211〜212℃(酢酸再結) 元素分析値(%) 計算値 C60.46;H3.90;N10.85 実測値 C60.29;H3.70;N10.82 実施例 6 スピロ[ピロリジン−3,2′−ピロロ[3,
2,1−kl]フエチアジン]−1′,2,5(2′H)
−トリオン (1) 4−メトキシカルボニルスピロ[ピロリジン
−3,2′−ピロロ[3,2,1−il]フエノチ
アジン]−1′,25(2′H)−−トリオン 製造例14の化合物6.97g(0.02モル)、メタ
ノール25mlおよびシアン化カリウム1.82g
(0.028モル)の混合物を30〜40℃で2時間撹拌
した。ついで0℃に冷却し、塩化水素ガスをメ
タノールに飽和させた。一夜放置後、50℃、1
時間ついで還流を4時間したのち、水を加える
と無色粉末状結晶を得た。濾取、ベンゼンで洗
い、乾燥した。アセトニトリルより再結し、無
色微結晶2.3g(30.3%)を得た。 融点 221〜224℃ (2) スピロ[ピロリジン−3,2′−ピロロ[3,
2,1−kl]フエノチアジン]−1′,2,5
(2′H)−トリオン 上記、4−メトキシカルボニル誘導体2.2g
(0.0058モル)を酢酸20ml中9時間還流した。
冷却し、析出結晶を濾取した。これを酢酸−
DMSOにより再結し、無色針状晶1.38g(73.8
%)を得た。 融点 300℃以上 元素分析値(%) 計算値 C63.34;H3.13;N8.69 実測値 C63.18;H2.93;N8.59 実施例 7 5′,6′−ジヒドロ−8′−メチルスピロ[ピロリ
ジン−3,1′−[4H]ピロロ[3,2,1−ij]
キノリ]−2,2′5−(1′H)−トリオン (1) 5′,6′−ジヒドロ−4−メトキシカルボニル
−8′−メチルスピロ[ピロリジン−3,1′−
[4H]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン]−
2,2′,5(1′H)−トリオン 製造例10の化合物を実施例7の(1)と同様に反
応を行なつた。水を加え、分離した粘性物質を
塩化メチレンで抽出したのち、抽出物をベンゼ
ンから再結晶した。無色粉末状晶4g(60.9
%)を得た。 融点 165〜167℃ (2) 5′,6′−ジヒドロ−8′−メチルスピロ[ピロ
リジン−3,1′−[4H]ピロロ[3,2,1−
ij]キノリン]−2,2′,5(1′H)−トリオン 上記、4−メトキシカルボニル誘導体を実施例
7の(2)と同様の反応を行なつた。(54.9%) 無色プリズム晶 融点221〜222℃ (エタノール再結) 元素分析値(%) 計算値 C66.65;H5.22;N10.37 実測値 C66.57;H5.14;N10.32 実施例 8 8′−クロロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[ピロリ
ジン−3,6′−ピロロ[1,2,3−de][1,
4]ベンズオキサジン]−2,5,5′(6′H)−ト
リオン 実施例5の化合物1g(0.0039モル)を酢酸10
mlに懸濁し、塩化スルフリル1.05g(0.078)を
加え、室温で4時間撹拌した。ついで水を加え析
出結晶を濾取、水洗、乾燥した。これを酢酸より
再結し、無色微結晶0.53g(46.5%)を得た。 融点 260〜262℃ 元素分析値(%) 計算値 C53.34;H3.10;N9.57 実測値 C53.51;H2.99;N9.67 実施例 9 5′,6′−ジヒドロスピロ[ピロリジン−3,
1′−[4H]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン]
−2,2′,5(1′H)−トリオンのナトリウム塩 実施例1の化合物を等モル量の水酸化ナトリウ
ムを含有する水に溶解させたのち、この混合物を
凍結乾燥させることによつてナトリウムを得た。 同様にして他のアルカリ金属塩あるいはアルカ
リ土類金属塩を製造することができる。 実施例 10 8′−クロロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[ピロリ
ジン−3,6′−ピロロ[1,2,3−de][1,
4]ベンズオキサジン]−2,5,5′(6′H)−ト
リオン エチル8−クロル−α−シアノ−2,3ジヒド
ロ−5−オキソ−Δ6,〓−ピロロ[1,2,3−
de][1,4]ベンズオキサジンアセテート(原
料例24の化合物)30.4g(0.095モル)のメタノ
ール(100ml)けんだく液に撹拌下、シアン化カ
リウム9.31g(0.143モル)を加えた。30〜40℃
で2時間撹拌したのち、不溶物を濾別除去した。
ろ液を氷冷し、塩化水素ガスを導通した。反応液
を一夜放置したのち、50℃に1時間加温、次い
で、4時間還流した。放冷後、水100mlを加え、
分離した粘性物質を酢酸エチルで抽出し、水洗、
乾燥した。溶媒留去して褐色粘性物質を得た。単
離精製せず、これに酢酸100mlを加え、18時間還
流した。溶媒留去し、残渣にベンゼンを加え結晶
化させ、濾取、乾燥した。淡褐色粉末17.2g
(61.9%)を得た。これを酢酸より再結し、無色
プリズム晶を14.1g(50.7%)を得た。 融点270〜270.5℃ 元素分析値(%) 計算値 C53.34;H3.10;N9.57 実測値 C53.34;H2.98;N9.48 本化合物は実施例8の化合物と、UV、IR、
NMR及びマススペクトル等全ての点で一致し
た。 実施例 11〜17 実施例10と同様の方法によつて、式〔〕化合
物から式〔〕の化合物を得た。(表7) 【表】 【表】 実施例 18 8′−クロロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[ピロリ
ジン−3,6′−ピロロ[1,2,3−de][1,
4]ベンゾチアジン]−2,5,5′(6′H)−トリ
オン エチル8−クロロ−α−シアノ−2,3−ジヒ
ドロ−5−オキソ−Δ6,〓−ピロロ[1,2,3−
de]−1,4−ベンゾチアジンアセテート(8−
クロロ−2,3−ジヒドロピロロ[1,2,3−
de]−5,6−ジオンから原料例8の方法により
得る)から、実施例10と同様の方法によつて、無
色プリズム晶、融点268〜269℃(酢酸より再結)
を得た。 元素分析値(%) 計算値 C50.57;H2.94;H9.08 実測値 C50.56;H2.72;H9.09 実施例 19 8′−ブロモ−2′,3′−ジヒドロスピロ[ピロリ
ジン−3,6′−ピロロ[1,2,3−de][1,
4]ベンゾオキサジン]−2,5,5′(6′H)−ト
リオン エチル8−ブロモ−α−シアノ−2,3−ジヒ
ドロ−5−オキソ−Δ6,〓−ピロロ[1,2,3−
de]−1,4−ベンゾオキサジンアセテート(原
料例4の化合物をブロム化したのち、原料例8の
方法により得る)から、実施例10と同様の方法に
よつて、無色プリズム晶、融点268〜269℃(酢酸
より再結)を得た。 元素分析値(%) 計算値 C46.31;H2.69;H8.31 実測値 C46.20;H2.52;H8.33 さらに、実施例に記載した他に、式〔〕の次
のような化合物も挙げることができる。 (a) 8′−クロロ−9′−フルオロ−2′,3′−ジヒド
ロスピロ[ピロリジン−3,6′−ピロロ[1,
2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−
2,5,5′(6′H)−トリオン (b) 9′−クロロ−8′−フルオロ−2′,3′−ジヒド
ロスピロ[ピロリジン−3,6′−ピロロ[1,
2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−
2,5,5′(6′H)−トリオン (c) 8′−フルオロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[ピ
ロリジン−3,6′−ピロロ[1,2,3−de]
[1,4]ベンズチアジン−2,5,5′(6′H)−
トリオン
を阻害する作用を有する環式イミド誘導体、その
製造方法およびそれを含有する新規な医薬品に関
する。 更に詳しくは、酵素アルドースレダクターゼ阻
害作用を有する一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、Yはメチレン基、
酸素原子または硫黄原子を表わし、R1、R2、R3
およびR4はそれぞれ独立して水素原子または低
級アルキル基を表わすか、あるいはそれらが隣接
している環炭素原子と一緒になつてベンゼン環を
形成する)で表わされるスピロ結合されたピロリ
ジン−2,5−ジオン誘導体およびその塩、なら
びにその製造法に関する。 上記一般式[]において、X1、X2、R1、
R2、R3、R4で表わされる低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピルなど直鎖状または分枝状の炭素数1〜3
のものがあげられる。またX1、X2で表わされる
低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ、イソプロポキシなど炭素数
1〜3のものがあげられる。またX1、X2で表わ
されるハロゲン原子としては、例えばフツ素、塩
素、臭素、ヨウ素などがあげられる。Yはメチレ
ン基、酸素原子もしくは硫黄原子を意味し、R1、
R2、R3およびR4が隣接している環炭素原子と一
緒になつて環を形成する場合、その環とはベンゼ
ン環である。 本発明において、その塩とは、医薬として許容
できる例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどの陽イオンとの塩を意味す
る。 また本発明化合物はその構造上、1ないし2個
の不斉炭素原子を有するため、2個の立体異性
体、およびそれぞれの光学異性体が存在しうる
が、本発明においてはそれらのいずれをも含むこ
とは言うまでもない。 本発明によつて提供されるスピロ結合されたピ
ロリジン−2,5−ジオン誘導体はいずれも新規
化合物であり、糖尿病に伴なう種々の合併症状、
すなわち、糖尿病性白内障、糖尿病性神経症、糖
尿病性腎症、糖尿病性網膜症などの治療および予
防に優れた効果を有するものである。 現在、市場に認められる抗糖尿病薬、たとえば
スルホニルウレア剤などは高血糖に対する対症的
治療薬であつて、糖尿病に伴なう種々の合併症を
治療し、予防する有効な薬物ではない。 糖尿病合併症(例えば糖尿病性白内障、糖尿病
性神経症、糖尿病性腎症もしくは糖尿病性網膜症
等)には、酵素アルドースレダクターゼが関与し
ていることから明らかにされてる(J.H.
Kinoshitaら、JAMA246257(1981))。酵素アル
ドースレダクターゼはグルコースやガラクトース
などのアルドース類を糖アルコール体であるソル
ビトールやガラクチトールなどのポリオール類に
還元する。こゝに生成したポリオール類は比較的
安定で細胞外へはほとんど移行せず、細胞内に蓄
積する。糖尿病のように高血糖状態では、アルド
ースレダクターゼ活性が亢進するとともに、グル
コースのソルビトールへの代謝は一層促進さる。
この結果、ソルビトールが水晶体、神経組織、血
管組織などに異常蓄積する。そして、このような
細胞組織内では浸透圧が上昇し、細胞の膨潤が引
き起されて、細胞機能が損なわれ、組織障害を来
すものである。 そこで、このように全身的に障害を与えるとこ
ろのポリオール類の生成を抑えること、すなわち
アルドースレダクターゼの活性を阻害し、細胞内
ポリオール類の異常蓄積を回避し、細胞機能を正
常に維持することは、糖尿病に合併して起きる諸
疾患の治療や予防につながるものである。 本発明者等は、糖尿病に伴なう種々の慢性症状
や合併症を予防し、治療する有効で安全な化合物
を提供するため、酵素アルドースレダクターゼの
阻害物質を広範囲に探索し、鋭意研究を重ねてき
た結果、 一般式 (式中X1、X2、Y、R1、R2、R3およびR4は前記
と同じ)で表わされる新規なスピロ結合されたピ
ロリジン−2,5−ジオン誘導体が強力な酵素ア
ルドースレダクターゼ阻害作用を有することを見
い出し、本発明を完成するに至つたものである。 本発明化合物は酵素アルドースレダクターゼの
阻害作用が強く、生体内においても強力な阻害作
用を有し、糖尿病合併症に対して予防及び治療の
効果を示すものである。また本発明化合物の毒性
は極めて低く、中枢抑制作用もほとんど無い。こ
のことは糖尿病合併症患者が治療薬の連続投与を
うけることを考慮すると、極めて有利なことがで
ある。 本発明化合物は以下に示す方法で製造すること
ができる。この場合、他にことわりのない限り、
X1、X2、Y、R1、R2、R3およびR4は前に記した
ものの任意のものを表わすものとする。 下記一般式 (式中Raは低級アルキル基を表わす)で表され
る不飽和化合物またはその幾何異性体にシアン化
物を添加することにより、例えばメタノール中
で、シアン化カリウムと10〜50℃で反応させるこ
とにより、 一般式 (式中Raは低級アルキル基)で示される化合物
を得る。 一般式[]の化合物は通常単離せず、次の反
応を行なうことができる。すなわち、メタノール
やエタノールなどのアルカノール類や酢酸のよう
なアルカン酸を溶剤として、ハロゲン化水素、硫
酸またはポリリン酸の無機酸触媒の存在下、20〜
120℃に加熱して環化反応を行ない、 一般式 (式中Rbは水素原子または低級アルキル基)の
カルボン酸誘導体を得る。ついで一般式[]の
酸を加熱して脱カルボキシ化する。この脱カルボ
キシ化は温度範囲60〜250℃で実施することがで
き、かつ酢酸、ジエタノールアミンまたはキノリ
ンを溶剤として用いることができる。 また一般式[]の酸のエステルは通常の酸も
しくは塩基性触媒条件下、40〜100℃の範囲で加
水分解を行ない酸としたのち、脱カルボキシ化を
行なうが、酸性触媒を使用する場合は、加水分解
と同時に自発的に脱カルボキシ化させることがで
きるので有利である。 一般式[]の化合物は単利、精製することな
く脱カルボキシ化することができる。すなわち、
式[]のエステルを酢酸またはプロピオン酸の
ようなアルカン酸中で、必要に応じて塩酸または
臭化水素酸のような無機酸の存在下において100
〜150℃に加熱することにより、直接、脱カルボ
キシ化する。 上述の方法によつて、 一般式 で示されるスピロ結合されたピロリジン−2,5
−ジオン誘導体を得ることができる。 こうして得られた式[]の誘導体は公知の分
離、精製手段、例えば溶楳抽出、再結晶、クロマ
トグラフイーなどにより単離、精製することがで
きる。式[]の化合物は、 一般式 のようなイサチン類似型化合物と、シアノ酢酸エ
チルあるいはシアノ酢酸メチルを、ピペリジンや
モルホリンのような塩基性触媒下、低級アルコー
ル(エタノールやメタノール)やモルホリンのよ
うな溶剤中、60〜100℃で縮合して得られる。 式[]の化合物の一部は公知である。たとえ
ば、式[]において、Yがメチレン基または、
Yが硫黄であり、かつR1、R2、R3およびR4が一
緒になつて、ベンゼン環を形成している化合物は
それぞれ1,2,3,4−テトラハイドロキノリ
ンやフエノチアジンにシユウ酸クロライドを反応
させ、ついで熱硫酸や塩化アルミニウムにより閉
環させることによつて得られている。 一方、本発明者等は式[]の化合物が温和な
条件下で、収率良く得られる方法を見い出した。
以下にこの合成経路を一般式で示す。この合成法
は本発明のもう一つの特徴である。 式[]のような環状アミン類(例えば、1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン、フエノチア
ジン、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズ
オキサジンあるいは3,4−ジロドロ−2H−1,
4−ベンズチアジンなど)にクロルアセチルクロ
ライドのようなモノハロゲノ酢酸塩化物を作用さ
せ、モノハロゲノアセチル誘導体[]とし、つ
いでピリジンとでピリジニウム塩[XI]を製る。
式[XI]の化合物と、P−ニトロソアニリン誘導
体、このましくはp−ニトロソ−N,N−ジメチ
ルアニリンをアルカリ存在下で反応させてニトロ
ン誘導体[XII]を得る。このニトロン誘導体
[XII]を常温で、無機酸(塩酸、希硫酸またはポ
リリン酸)で処理することにより環化させ、式
[]の化合物を収率良く得ることができる。 従来、式[]の化合物が、強酸中で加熱する
といつた激しい条件を用いる反応で得られていた
のに比べ、本発明の方法によれば、温和な条件の
反応で得られるので、種々の置換基を有する場合
には有利である。また本法は収率が良く量産に適
している。 一般式[]において、X1が塩素または臭素
である化合物は、X1が水素原子である式[]
の化合物を塩素化または臭素化することによつて
得られる。塩素化または臭素化は常法により、元
素状の塩素または臭素を用い、場合によつては塩
化第二鉄、臭化第二鉄のような触媒の存在下、ク
ロロホルム、四塩化炭素や酢酸のような溶剤中、
10〜100℃で実施することができる。場合により、
塩化スルフリルまたは臭化スルフリルを用い、必
要に応じ触媒としてヨウ素の存在下、酢酸または
クロロホルムのような溶剤中10〜100℃で実施す
ることもできる。 一般式[]の化合物の製薬的に許容できる塩
が必要である場合、式[]の化合物を常法によ
り陽イオンを供給する塩基と反応させる。 さらに、一般式[]の光学活性形が必要であ
る場合、この化合物のラセミ形を好適な有機塩
基、例えばブルシン、コニイン、2−ピペコリン
などの光学活性形と反応させ、得られた塩または
複合体のジアステレオマー混合物を常法、例えば
C1〜4のアルカノールから分別結晶により分離し、
その後式[]の光学活性形を常法、例えば希塩
酸のような鉱酸を用いて処理することにより得る
ことができる。 上述のようにして得られた本発明化合物は、以
下の実施例で示す通り、顕著なアルドースレダク
ターゼ阻害作用を有し、糖尿病性合併症の治療お
よび予防薬として有用である。また本発明化合物
は糖尿病性合併症の予防ならびに治療に経口もし
くは非経口投与(例えば点眼剤など)製剤として
用いることができる。 実験例 1 <アルドースレダクターゼ阻害作用> ラツトのレンズよりアルドースレダクターゼを
部分精製し、Haymanらの方法(J.Biol.Chem.、
240877(1965).)を用いて、アルドースレダクタ
ーゼ阻害活性を測定した。その結果を表1に示
す。 表 1 化合物 50%アルドースレダクターゼ阻害濃度 実施例1 6×10-5M 〃 2 4×10-7M 〃 3 9×10-6M 〃 4 3.5×10-7M 〃 7 2×10-6M 〃 5 5×10-6M 〃 8 6×10-7M 〃 6 3.5×10-7M 〃 11 2×10-6M 〃 12 1.5×10-6M 〃 13 2×10-7M 〃 14 7×10-7M 〃 15 7×10-7M 〃 16 2.5×10-6M 〃 17 3.5×10-5M 対照薬物※ 5×10-7M ※ソルビニール [(4S)−2,3−Dihydro−6−fluorospiro[4H
−1−benzopyran−4,4′−imidazolidine]−
2′,5′−dione] この実験結果から本発明化合物が優れたアルド
ースレダクターゼ阻害作用活性を有していること
は明らかである。 実験例 2 <生体内でのアルドースレダクターゼ阻害作用
> 本発明化合物と生体内でのアルドースレダクタ
ーゼ阻害作用を検討するため次の実験を行なつ
た。 本発明化合物を25mg/Kgの用量でラツトに経口
投与し、投与後2時間および5時間後の血清を採
取した。この血清0.5mlを本発明化合物の代りに
に測定系に加えることにより、実験例1の方法に
準じアルドースレダクターゼ阻害作用を測定し
た。 対照には化合物を与えないラツトの血清を用い
て測定系に加え、この時のアルドースレダクター
ゼ活性を100%とした。表2には本発明化合物の
対照に対するアルドースレダクターゼ阻害活性を
示した。 【表】 【表】 ※ ソルビニール
以上の実験結果から、本発明化合物は生体内に
おいてもアルドースレダクターゼ阻害作用活性を
有し、糖尿病性合併症の治療に有効であることが
明らかになつた。 実験例 3 <抗けいれん作用> 本発明化合物の極めて優れた特徴の一つとして
中枢抑制作用の極めて少ないことがあげられる。
このことをペンテトラゾールによるけいれんに対
する抑制の実験で示すことができる。 つまり、本発明化合物のうち実施例2の化合物
を種々の用量(50〜800mg/Kg)でICR系マウス
(1群5匹)に経口投与し、2時間後にペンテト
ラゾールを100mg/Kg体重の用量で腹腔内投与し、
その後に観察される強直性けいれんの抑制効果で
抗けいれん作用を判定した。標準化合物としてソ
ルビニールと抗けいれん薬として代表的なフエニ
トインを用い、同様に実験を行なつた。対照は化
合物を与えずに同様にペンテトラゾールを投与
し、全例に強直性けいれんが現われることを確か
めた。 第1図に本発明化合物の抗けいれん作用の用量
反応曲線を示す。 以上の結果から本発明化合物は中枢抑制作用で
ある抗けいれん作用をほとんど持たないことは明
らかである。 このことは慢性的疾患である糖尿病性合併症患
者に長期服用させる際に不必要な副作用を示すこ
となく投与でき、本発明化合物が安全で優れた化
合物であることを示すものである。 実験例 4 <マウスにおける急性毒性> 一夜絶食したICR系雄マウスに本発明化合物を
経口投与し、急性毒性を検討した。表3に50%致
死量(LD50)として示す。 表 3 化合物 LD50 実施例6 2g/Kg以上 〃 8 〃 〃 12 〃 〃 13 〃 〃 14 1g/Kg以上 〃 16 2g/Kg以上 この結果から、本発明化合物は毒性が低いもの
であることは明らかである。 次に本発明化合物の原料の製造例(原料例)及
び実施例を記載し、本発明を更に詳細に説明す
る。 原料例 1 5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1
−ij]キノリン−1,2−ジオン (1) 1,2,3,4−テトラハイドロキノリンカ
ルボニルメチルピリジニウム塩化物 1,2,3,4−テトラハイドロキノリン
26.6g(0.2モル)、ピリジン15.8g(0.2モル)
およびベンゼン200mlの混合物に、氷点下、ク
ロルアセチルクロライド22.6g(0.2モル)の
ベンゼン溶液(30ml)を滴下した。室温で1時
間撹拌後、水100mlを加え、ベンゼン抽出した。
ベンゼン抽出液を水洗、乾燥したのち、ベンゼ
ンを留去して、油状の1−クロルアセチル−
1,2,3,4−テトラハイドロキノリンを得
た。これにピリジン200mlを加え、10分間還流
し、冷却、析出結晶を瀘取し、ピリジンで洗い
乾燥した。エチルアルコール−石油エーテルで
再結し、無色板状晶52.2g(90.4%)、融点211
−212℃を得た。 尚、一般には、ピリジニウム塩化物は吸湿性
であるため、すみやかに次の反応を施こす方が
有利である。 (2) 1−[2−(p−ジメチルアミノフエニル)イ
ミノアセチル]−1,2,3,4−テトラハイ
ドロキノリン、N′−オキシド 上記ピリジニウム塩化物52.2g(0.18モル)
と水180mlの溶液に、p−ニトロソ−N,N−
ジメチルアニリン27.2g(0.18モル)の
DMF180mlの溶液を加え、これを0℃に冷却
し、2N−水酸化ナトリウム90.5mlを撹拌下に
滴下した。室温で30分間撹拌したのち、水600
mlを滴下し、析出結晶を得た。これを濾取、水
洗、乾燥し、ほぼ定量的に粗結晶品を得た。一
部をエタノールより再結晶すると、融点130℃
より分解する黄色針状晶を得た。 (3) 5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン−1,2−ジオン 上記N−オキシド粗結晶品58g(0.18モル)
を撹拌中6N−塩酸120ml中に徐々に加えた。つ
いで室温で一夜放置した。析出した赤色結晶を
濾取し、水洗、乾燥後、エタノールから再結晶
し、暗赤色プリズム晶18.5g(54.6%)、融点
199℃を得た。このものは公知の化合物[J.
Martinet、Compt.rend.、166、998(1918)、]
と全ての点で一致した。 原料例 2 5,6−ジヒドロ−4−メチル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1,2−ジオン 2−メチル−1,2,3,4−テトラハイドロ
キノリンを出発原料として、原料例1と同様の方
法により得た(全収率60.4%)。赤色針状晶、融
点132〜133℃(エタノール再結) 原料例 3 5,6−ジヒドロ−8−メチル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1,2−ジオン 6−メチル−1,2,3,4−テトラハイドロ
キノリンを出発原料として、同様にして得た(全
収率39.9%)。赤色針状晶、融点188〜188.5℃
(エタノール再結) 原料例 4 2,3−ジヒドロピロロ[1,2,3−de]
[1,4]ベンズオキサジン−5,6−ジオン 3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキ
サジンを出発原料として、原料例1の操作をくり
返した。ただし原料例1の(3)の操作では6N塩酸
の代りに濃塩酸を用いて還化反応を行ない、標題
の化合物を得た(全収率40.6%)。 赤色微結晶、融点188〜188.5℃(アセトニトリ
ル再結)。 原料例 5 ピロロ[3,2,1−kl]フエノチアジン−
1,2−ジオン フエノチアジンを出発原料として、原料例4の
操作をくり返した(全収率40.7%)。黒色針状晶、
融点203〜205.5℃(エタノール再結)。 このものは公知の化合物〔V.ボエチルハイド
ら、J.Org.Chem.、36(17)2437(1971).〕 と全ての点で一致した。 原料例 6 8−クロル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1,2−ジオン 原料例1の化合物7.49g(0.04モル)とN−ク
ロルコハク酸イミド5.34g(0.04モル)を四塩化
炭素中23時間還流した。冷却し、析出結晶を濾取
し、水洗、乾燥した。アセトニトリルより再結晶
し、赤色針状結晶4.2g(47.4%)、融点188〜189
℃を得た。 原料例 7 8−クロル−5,6−ジヒドロ−4−メチル−
4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1,
2−ジオン 5,6−ジヒドロ−4メチル−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−1,2−ジオン8.05
g(0.04モル)を四塩化炭素50mlに懸濁し、塩化
スリフリル5.74g(0.043モル)を加え、24時間
還流した。冷却し、赤色結晶を得た(4.4g)。エ
タノールより再結し、赤色ブリスム晶2.93g
(31.1%)、融点152〜154℃を得た。 原料例 8 エチル α−シアノ−5,6−ジヒドロ−2−
オキソ−Δ1,〓−4H−ピロロ[3,2,1−ij]
キノリンアセテート 5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1,
−ij]キノリン−1,2−ジオン7.49g(0.04モ
ルをエタノール75mlに懸濁し、シアノ酢酸エチル
4.98g(0.044モル)とピペリジン0.2mlとの混合
物を3時間還流した。放冷し、析出結晶を少量の
エタノールで洗い、乾燥した。暗赤色板状晶9.1
g(80.6%)を得た。融点170〜172℃(エタノー
ル再結) 原料例 9〜14 原料例8の方法に準じ表4に記載の下記一般式
〔〕で表わされる化合物を得た。 【表】 原料例 15〜20 原料例4と同様の方法を用い、〔〕の化合物
から式〔〕の化合物を得た(表5)。 【表】 原料例 21 8−クロル−2,3−ジヒドロピロロ[1,
2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−
5,6−ジオン 2,3−ジヒドロピロロ[1,2,3−de]
[1,4]ベンズオキサジン−5,6−ジオン−
5,6−ジオン(原料例4の化合物)28.4g
(0.15モル)を酢酸200mlに溶解し、これに撹拌
下、塩化スルフリル16.2ml(0.2モル)を滴下し
た。次いで2時間撹拌したのち、1時間還流し
た。反応液に水600mlを加え、析出結晶を濾取し、
水洗、乾燥した。赤色微結晶28.5g(85.1%)、
融点192〜194℃を得た。一部をアセトニトリルよ
り再結すると、赤色プリズム晶、融点196〜197℃ 原料例 22 8,9−ジクロロ−2,3−ジヒドロピロロ
[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジ
ン−5,6−ジオン 原料例21と同様の方法によつて、9−クロル−
2,3−ジヒドロピロロ[1,2,3−de]
[1,4]ベンズオキサジン−5,6−ジオン
(原料例16の化合物)から、本化合物、赤色針状
晶を得た。(81.5%) 融点237〜238℃(粗製品) 原料例 23〜30 原料例8の方法を式〔〕の化合物に適用する
ことによつて、式〔〕の化合物を得た。(表6) 【表】 実施例 1 5′,6′−ジヒドロスピロ[ピロリジン−3,
1′−[4H]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン]
−2,2′,5(1′H)−トリオン エチル α−シアノ−5,6−ジヒドロ−2−
オキソ−Δ1,〓−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キ
ノリンアセテート(製造例8の化合物) 8.47g(0.03モル)をメタノール30mlに懸濁
し、シアン化カリウム2.93g(0.045モル)を加
え、室温で3時間撹拌した。得られた褐色溶液を
0℃に冷却し、塩化水素ガスをメタノールに飽和
させた。密栓し、一夜放置後、50℃で1時間、つ
いで還流4時間した。冷却後水30mlを加え、分離
粘性物質をベンゼン抽出し、水洗、乾燥した。ベ
ンゼン留去し、残りの黄色粘性物質に酢酸40mlを
加え、10時間還流した。酢酸を留去し、残渣をベ
ンゼンで処理すると結晶化した。結晶を濾取し、
エタノールから再結晶し、無色針状晶2.92g(38
%)を得た。 融点 253〜255℃ 元素分析値(%) 計算値 C70.58;H4.85;N7.48 実測値 C70.52;H4.67;N7.40 実施例 2 8′−クロロ−5′,6′−ジヒドロスピロ[ピロリ
ジン−3,1′−[4H]ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン]−2,2′,5(1′H)−トリオン 製造例9の化合物から実施例1と同様の方法に
よつて標題の化合物を得た(38.5%)。 無色微結晶 融点268〜269℃(エタノール再結) 元素分析値(%) 計算値 C57.84;H3.81;N9.64 実測値 C57.93;H3.70;N9.68 なお、本化合物は実施例8と同様の方法によつ
て、実施例1の化合物をクロル化することによつ
ても得られた。 実施例 3 5′,6′−ジヒドロ−4′−メチルスピロ[ピロリ
ジン−3,1′−[4H]ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン]−2,2′,5(1′H)−トリオン 製造例11の化合物から実施例1と同様の方法に
よつて標題の化合物を得た(39.7%)。 無色プリズム晶 融点209〜211℃(エタノール再
結) 元素分析値(%) 計算値 C66.65;H5.22;N10.37 実測値 C66.73;H5.12;N10.37 実施例 4 8′−クロロ−5′,6′−ジヒドロ−4′−メチルス
ピロ[ピロリジン−3,1−[4H]ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン]−2,2′,5
(1′H)−トリオン 製造例12の化合物から実施例1と同様の方法に
よつて標題の化合物を得た(28.3%)。 無色プリズム晶 融点263〜266℃(アセトニトリ
ル再結) 元素分析値(%) 計算値 C59.12;H4.30;N9.20 実測値 C59.07;H4.14;N9.23 実施例 5 2′,3′−ジヒドロスピロ[ピロリジン−3,
6′−ピロロ[1,2,3−de][1,4]ベン
ズオキサジン]キノリン−2,5,5′(6′H)−
トリオン 製造例13の化合物から実施例1と同様の方法
で、標題の化合物を得た(52.0%)。 無色微結晶 融点211〜212℃(酢酸再結) 元素分析値(%) 計算値 C60.46;H3.90;N10.85 実測値 C60.29;H3.70;N10.82 実施例 6 スピロ[ピロリジン−3,2′−ピロロ[3,
2,1−kl]フエチアジン]−1′,2,5(2′H)
−トリオン (1) 4−メトキシカルボニルスピロ[ピロリジン
−3,2′−ピロロ[3,2,1−il]フエノチ
アジン]−1′,25(2′H)−−トリオン 製造例14の化合物6.97g(0.02モル)、メタ
ノール25mlおよびシアン化カリウム1.82g
(0.028モル)の混合物を30〜40℃で2時間撹拌
した。ついで0℃に冷却し、塩化水素ガスをメ
タノールに飽和させた。一夜放置後、50℃、1
時間ついで還流を4時間したのち、水を加える
と無色粉末状結晶を得た。濾取、ベンゼンで洗
い、乾燥した。アセトニトリルより再結し、無
色微結晶2.3g(30.3%)を得た。 融点 221〜224℃ (2) スピロ[ピロリジン−3,2′−ピロロ[3,
2,1−kl]フエノチアジン]−1′,2,5
(2′H)−トリオン 上記、4−メトキシカルボニル誘導体2.2g
(0.0058モル)を酢酸20ml中9時間還流した。
冷却し、析出結晶を濾取した。これを酢酸−
DMSOにより再結し、無色針状晶1.38g(73.8
%)を得た。 融点 300℃以上 元素分析値(%) 計算値 C63.34;H3.13;N8.69 実測値 C63.18;H2.93;N8.59 実施例 7 5′,6′−ジヒドロ−8′−メチルスピロ[ピロリ
ジン−3,1′−[4H]ピロロ[3,2,1−ij]
キノリ]−2,2′5−(1′H)−トリオン (1) 5′,6′−ジヒドロ−4−メトキシカルボニル
−8′−メチルスピロ[ピロリジン−3,1′−
[4H]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン]−
2,2′,5(1′H)−トリオン 製造例10の化合物を実施例7の(1)と同様に反
応を行なつた。水を加え、分離した粘性物質を
塩化メチレンで抽出したのち、抽出物をベンゼ
ンから再結晶した。無色粉末状晶4g(60.9
%)を得た。 融点 165〜167℃ (2) 5′,6′−ジヒドロ−8′−メチルスピロ[ピロ
リジン−3,1′−[4H]ピロロ[3,2,1−
ij]キノリン]−2,2′,5(1′H)−トリオン 上記、4−メトキシカルボニル誘導体を実施例
7の(2)と同様の反応を行なつた。(54.9%) 無色プリズム晶 融点221〜222℃ (エタノール再結) 元素分析値(%) 計算値 C66.65;H5.22;N10.37 実測値 C66.57;H5.14;N10.32 実施例 8 8′−クロロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[ピロリ
ジン−3,6′−ピロロ[1,2,3−de][1,
4]ベンズオキサジン]−2,5,5′(6′H)−ト
リオン 実施例5の化合物1g(0.0039モル)を酢酸10
mlに懸濁し、塩化スルフリル1.05g(0.078)を
加え、室温で4時間撹拌した。ついで水を加え析
出結晶を濾取、水洗、乾燥した。これを酢酸より
再結し、無色微結晶0.53g(46.5%)を得た。 融点 260〜262℃ 元素分析値(%) 計算値 C53.34;H3.10;N9.57 実測値 C53.51;H2.99;N9.67 実施例 9 5′,6′−ジヒドロスピロ[ピロリジン−3,
1′−[4H]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン]
−2,2′,5(1′H)−トリオンのナトリウム塩 実施例1の化合物を等モル量の水酸化ナトリウ
ムを含有する水に溶解させたのち、この混合物を
凍結乾燥させることによつてナトリウムを得た。 同様にして他のアルカリ金属塩あるいはアルカ
リ土類金属塩を製造することができる。 実施例 10 8′−クロロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[ピロリ
ジン−3,6′−ピロロ[1,2,3−de][1,
4]ベンズオキサジン]−2,5,5′(6′H)−ト
リオン エチル8−クロル−α−シアノ−2,3ジヒド
ロ−5−オキソ−Δ6,〓−ピロロ[1,2,3−
de][1,4]ベンズオキサジンアセテート(原
料例24の化合物)30.4g(0.095モル)のメタノ
ール(100ml)けんだく液に撹拌下、シアン化カ
リウム9.31g(0.143モル)を加えた。30〜40℃
で2時間撹拌したのち、不溶物を濾別除去した。
ろ液を氷冷し、塩化水素ガスを導通した。反応液
を一夜放置したのち、50℃に1時間加温、次い
で、4時間還流した。放冷後、水100mlを加え、
分離した粘性物質を酢酸エチルで抽出し、水洗、
乾燥した。溶媒留去して褐色粘性物質を得た。単
離精製せず、これに酢酸100mlを加え、18時間還
流した。溶媒留去し、残渣にベンゼンを加え結晶
化させ、濾取、乾燥した。淡褐色粉末17.2g
(61.9%)を得た。これを酢酸より再結し、無色
プリズム晶を14.1g(50.7%)を得た。 融点270〜270.5℃ 元素分析値(%) 計算値 C53.34;H3.10;N9.57 実測値 C53.34;H2.98;N9.48 本化合物は実施例8の化合物と、UV、IR、
NMR及びマススペクトル等全ての点で一致し
た。 実施例 11〜17 実施例10と同様の方法によつて、式〔〕化合
物から式〔〕の化合物を得た。(表7) 【表】 【表】 実施例 18 8′−クロロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[ピロリ
ジン−3,6′−ピロロ[1,2,3−de][1,
4]ベンゾチアジン]−2,5,5′(6′H)−トリ
オン エチル8−クロロ−α−シアノ−2,3−ジヒ
ドロ−5−オキソ−Δ6,〓−ピロロ[1,2,3−
de]−1,4−ベンゾチアジンアセテート(8−
クロロ−2,3−ジヒドロピロロ[1,2,3−
de]−5,6−ジオンから原料例8の方法により
得る)から、実施例10と同様の方法によつて、無
色プリズム晶、融点268〜269℃(酢酸より再結)
を得た。 元素分析値(%) 計算値 C50.57;H2.94;H9.08 実測値 C50.56;H2.72;H9.09 実施例 19 8′−ブロモ−2′,3′−ジヒドロスピロ[ピロリ
ジン−3,6′−ピロロ[1,2,3−de][1,
4]ベンゾオキサジン]−2,5,5′(6′H)−ト
リオン エチル8−ブロモ−α−シアノ−2,3−ジヒ
ドロ−5−オキソ−Δ6,〓−ピロロ[1,2,3−
de]−1,4−ベンゾオキサジンアセテート(原
料例4の化合物をブロム化したのち、原料例8の
方法により得る)から、実施例10と同様の方法に
よつて、無色プリズム晶、融点268〜269℃(酢酸
より再結)を得た。 元素分析値(%) 計算値 C46.31;H2.69;H8.31 実測値 C46.20;H2.52;H8.33 さらに、実施例に記載した他に、式〔〕の次
のような化合物も挙げることができる。 (a) 8′−クロロ−9′−フルオロ−2′,3′−ジヒド
ロスピロ[ピロリジン−3,6′−ピロロ[1,
2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−
2,5,5′(6′H)−トリオン (b) 9′−クロロ−8′−フルオロ−2′,3′−ジヒド
ロスピロ[ピロリジン−3,6′−ピロロ[1,
2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−
2,5,5′(6′H)−トリオン (c) 8′−フルオロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[ピ
ロリジン−3,6′−ピロロ[1,2,3−de]
[1,4]ベンズチアジン−2,5,5′(6′H)−
トリオン
第1図は本発明の実施例2の化合物と比較物質
(フエニトニン及びソルビニール)との各抗けい
れん作用の容量対応曲線を示す図表である。
(フエニトニン及びソルビニール)との各抗けい
れん作用の容量対応曲線を示す図表である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、Yはメチレン基、
酸素原子または硫黄原子を表わし、R1、R2、R3
およびR4はそれぞれ独立して水素原子または低
級アルキル基を表わすか、あるいはそれらが隣接
している環炭素原子と一緒になつてベンゼン環を
形成する)で表わされるスピロ結合されたピロリ
ジン−2,5−ジオン誘導体およびその塩。 2 一般式[]において、X1およびX2が同一
または異なつて、それぞれ水素原子、フツ素、塩
素、臭素、メチル基、またはメトキシ基であり、
Yがメチレン基、酸素原子または硫黄原子であ
り、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して水
素原子またはメチル基であるか、あるいはそれら
が隣接している環炭素原子と一緒になつてベンゼ
ン環を形成することからなる特許請求の範囲第1
項記載のスピロ結合されたピロリジン−2,5−
ジオン誘導体およびその塩。 3 一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、R1、R2、R3およ
びR4はそれぞれ独立して水素原子または低級ア
ルキル基を表わすか、あるいはそれらが隣接して
いる環炭素原子と一緒になつてベンゼン環を形成
する)で表わされる特許請求の範囲第1項のスピ
ロ結合されたピロリジン−2,5−ジオン誘導体
およびその塩。 4 一般式[]において、X1およびX2が同一
または異なつて、それぞれ水素原子、フツ素、塩
素、臭素、メチル基、またはメトキシ基であり、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して水素原
子またはメチル基であるか、あるいはそれらが隣
接している環炭素原子と一緒になつてベンゼン環
を形成することからなる特許請求の範囲第3項記
載のスピロ結合されたピロリジン−2,5−ジオ
ン誘導体およびその塩。 5 一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、R1、R2、R3およ
びR4はそれぞれ独立して水素原子または低級ア
ルキル基を表わすか、あるいはそれらが隣接して
いる環炭素原子と一緒になつてベンゼン環を形成
する)で表わされる特許請求の範囲第1項記載の
スピロ結合されたピロリジン−2,5−ジオン誘
導体およびその塩。 6 一般式[]において、X1およびX2は同一
または異なつて、それぞれ水素原子、フツ素、塩
素、臭素、メチル基、またはメトキシ基であり、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して水素原
子またはメチル基であるか、あるいはそれらが隣
接している環炭素原子と一緒になつてベンゼン環
を形成することからなる特許請求の範囲第5項記
載のスピロ結合されたピロリジン−2,5−ジオ
ン誘導体およびその塩。 7 一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、R1、R2、R3およ
びR4はそれぞれ独立して水素原子または低級ア
ルキル基を表わすか、あるいはそれらが隣接して
いる環炭素原子と一緒になつてベンゼン環を形成
する)で表わされる特許請求の範囲第1項記載の
スピロ結合されたピロリジン−2,5−ジオン誘
導体およびその塩。 8 一般式[]において、X1およびX2が同一
または異なつて、それぞれ水素原子、フツ素、塩
素、臭素、メチル基、またはメトキシ基であり、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して水素原
子またはメチル基であるか、あるいはそれらが隣
接している環炭素原子と一緒になつてベンゼン環
を形成することからなる特許請求の範囲第7項記
載のスピロ結合されたピロリジン−2,5−ジオ
ン誘導体およびその塩。 9 一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、Yはメチレン基、
酸素原子または硫黄原子を表わし、R1、R2、R3
およびR4はそれぞれ独立して水素原子または低
級アルキル基を表わすか、あるいはそれらが隣接
している環炭素原子と一緒になつてベンゼン環を
形成する)で表わされるスピロ結合されたピロリ
ジン−2,5−ジオン誘導体を製造するにあた
り、 一般式 (式中Raは低級アルキル基、X1、X2、Y、R1、
R2、R3およびR4は前記と同じ)で表わされる化
合物にシアン化合物を添加することにより得られ
る 一般式 (式中Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3およびR4
は前記と同じ)で表わされる化合物を加熱するこ
とにより、 一般式 (式中Rbは水素原子または低級アルキル基を表
わし、X1、X2、Y、R1、R2、R3およびR4は前記
と同じ)で表わされる化合物を得、これを脱カル
ボキシル化することを特徴とする一般式[]で
表わされるピロリジン−2,5−ジオン誘導体の
製造法。 10 一般式 において、X1が水素原子(X2は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ
基を表わし、Yはメチレン基、酸素原子または硫
黄原子を表わし、R1、R2、R3およびR4はそれぞ
れ独立して水素原子または低級アルキル基を表わ
すか、あるいはそれらが隣接している環炭素原子
と一緒になつてベンゼン環を形成する)である化
合物をハロゲン化することを特徴とするX1が塩
素または臭素である一般式[]で表わされるス
ピロ結合されたピロリジン−2,5−ジオン誘導
体の製造法。
Priority Applications (16)
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---|---|---|---|
JP58245799A JPS60142984A (ja) | 1983-12-28 | 1983-12-28 | 新規なスピロピロリジン−2,5−ジオン誘導体およびその製造法 |
CA000470547A CA1254559A (en) | 1983-12-28 | 1984-12-19 | Class of spiro-linked pyrrolidine-2,5-diones and preparations thereof |
ZA849931A ZA849931B (en) | 1983-12-28 | 1984-12-20 | Novel class of spiro-linked pyrrolidine-2,5-diones and preparation thereof |
DK615984A DK615984A (da) | 1983-12-28 | 1984-12-20 | Spiro-bundne pyrrolidin-2,5-dioner og baseadditionssalte deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser |
AT84115973T ATE57382T1 (de) | 1983-12-28 | 1984-12-20 | Spiro pyrrolidin-2,5-dione und verfahren zu ihrer herstellung. |
DE8484115973T DE3483391D1 (de) | 1983-12-28 | 1984-12-20 | Spiro pyrrolidin-2,5-dione und verfahren zu ihrer herstellung. |
EP84115973A EP0147805B1 (en) | 1983-12-28 | 1984-12-20 | Spiro-linked pyrrolidine-2,5-diones and process for their preparation |
US06/685,804 US4593092A (en) | 1983-12-28 | 1984-12-24 | Class of spiro-linked pyrrolidine-2,5-diones |
PT79759A PT79759A (en) | 1983-12-28 | 1984-12-27 | Process for the preparation of novel spiro-pyrrolidine-2,5-diones |
AU37199/84A AU568709B2 (en) | 1983-12-28 | 1984-12-28 | Spiro fused pyrrolidine-2,5-dione derivatives |
PH31667A PH21187A (en) | 1983-12-28 | 1984-12-28 | Novel class of spiro-linked pyrrolidine-2,5-diones and preoaration thereof |
ES539208A ES8606353A1 (es) | 1983-12-28 | 1984-12-28 | Procedimiento para preparar nuevas pirrolidina-2,5-dionas espiro-enlazadas |
MX203915A MX158152A (es) | 1983-12-28 | 1984-12-28 | Procedimiento para preparar pirrolidina-2,5-diona espirocondensadas |
HU844874A HU191740B (en) | 1983-12-28 | 1984-12-28 | Process for producing new spiro-pyrrolidine-2,5-dione derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
KR1019840008499A KR900004589B1 (ko) | 1983-12-28 | 1984-12-28 | 스피로-결합 피롤리딘-2,5-디온의 제조방법 |
ES549979A ES8702914A1 (es) | 1983-12-28 | 1985-12-16 | Procedimiento para preparar nuevas pirrolidina-2,5-dionas espiroenlazadas |
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---|---|---|---|
JP58245799A JPS60142984A (ja) | 1983-12-28 | 1983-12-28 | 新規なスピロピロリジン−2,5−ジオン誘導体およびその製造法 |
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