HU191740B - Process for producing new spiro-pyrrolidine-2,5-dione derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new spiro-pyrrolidine-2,5-dione derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU191740B HU191740B HU844874A HU487484A HU191740B HU 191740 B HU191740 B HU 191740B HU 844874 A HU844874 A HU 844874A HU 487484 A HU487484 A HU 487484A HU 191740 B HU191740 B HU 191740B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- compounds
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(57)KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az új (1) általános képletű spiro-kötésű pirrolidin-2,5-dion-szánnazékok előállítására, mely képletben
Xj és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxi-csoport,
Y jelentése metilén-csoport, oxigén- vagy kénatom, R,, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy a közbezárt szénatomokkal együtt egy benzolgyűrűt képeznek, ha Y jelentése kénatom, ezenkívül Rí rövidszénláncú alkilcsoportot is jelenthet.
A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy ai) egy (Y) általános képletű vegyületet egy egy szervetlen cianiddal reagáltatnak, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet egy hidrogén-halogenid jelenlétében melegítik, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet in situ hidrolizálják, majd dekarboxilezik, vagy a2) egy (VI) általános képletű vegyületet, egy hidrogén-halogenid jelenlétében melegítenek, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet in situ hidrolizálják, majd karboxilezik, vagy
83) egy (VII) általános képletű vegyületet, in situ hidrolizálnak, majd dekarboxileznek, vagy
b) Xj helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy Xi helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet klóroznak, vagy brómoznak. A vegyületek aldáz-reduktáz inhibitorok.
A találmány tárgya eljárás új spiro-kötésű (I) általános képletű pirrolidin-2,5-dton-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek aldóz-reduktáz inhibitorok és a krónikus diabétesszel járó komplikációk kezelésére alkalmasak.
A jelen pillanatban a piacon olyan gyógyászati készítmények vannak, amelyek hiperglicémia szimptomatikus kezelésére alkalmasak (például szulfonil-karbamoidok), de ezek kevéssé hatékonyak a diabétesszel járó komplikációk csökkentésére vagy megelőzésében.
Kimutatták, hogy többek között az aldóz-reduktáz enzim felelős az olyan diabétesszel járó mellékkomplikációkért, mint a diabetikus szürkehályog, neuropátia, és retinopátia [J. H. Kinoshita et al., Járná 246, 257, 81]. Az aldózreduktáz enzim katalizálja az áldozok, például glükóz és galaktóz' redukcióját, és így poliolok, például szorbit és galaktit képződik. Ezek a poliolok kevéssé hatolnak be a sejtmembránokba, és ha egyszer képződtek, akkor csak további sejtfolyam.at révén távolíthatók el, a sejt belsejében való felhalmozódásnak. Az olyan hiperglicémía, mint például a diabetes mcllitus esetén a nagyobb cukorszint aktiválja az aldózreduktáz enzimet, így meggyorsítja a glükóz szorbittá való konverzióját. Ennek következtében a szorbit abnormálisán felhalmozódik a sejt belsejében, például a szemlencsékben, a periférikus idegekben, a vesékben és a vaszkuláris szövetekben, ezáltal a belső ozmózisnyomás megnő, amelynek következtében olyan hipertóniás állapot léphet fel, amely jelentősen csökkentheti vagy meggátolhatja a sejtek működését. Ezért nagy terápiás jelentősége van annak bizonyos krónikus diabétesszel járó komplikációk esetén, hogy a szisztématikus zavarokért felelős poliolok képződését visszaszorítsuk. Ezt úgy érhetjük el, hogy az aldóz-reduktáz enzim aktivitását csökkentjük, illetve a poliolok abnormális felhalmozódását megelőzzük.
A találmány tárgya eljárás új spiro-kötésű ciklikus imino-származékok előállítására, amelyek alkalmasak az aldóz reduktáz enzim aktivitásának in vivő csökkentésére, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti (I) általános képletű spirokötésű pirrolidin-2,5-dion-ok képletében Xi és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport,
Y jelentése metilén-csoport, oxigén- vagy kénatom, R,, Rj, R3, R4 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen a közbezárt szénatommal, egy benzolgyűrűt képeznek, ha y jelentése kénatom, ezenkívül Rí rövidszénláncú alkilcsoportot is jelenthet. Közelebbről a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek képletében az Xi és X2, helyén álló rövidszénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos szénhidrogéncsoport, például metil-, etil-, η-propil- vagy izopropil-csoport lehet. Az Xj és X2 helyén álló rövidszénláncú alkilcsoport 1-3 szénatomos alkoxi-. például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, vagy izopropoxi-csoport lehet. Az Xj és X2 helyén álló halogénatom például fluórklór-, bróm- vagy jódatom lehet. Y jelentése metiléncsoport, oxigén· vagy kénatom. Ha Rj, Rj, R3 és
R4 együttesen a közbezárt szénatommal egy gyűrűt képez, akkor ez a gyűrű egy benzolgyűrű.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) á|t^lários képletű vegyületek ,és származékaik az 5 , 6 -dihidrojnlrqIpinolidin-3,1 ’;[4H]plrrolo[3,2,l-Íj J-klnolin]-2,2 5(1 H)-trion, 2 ,3 -dihidrospiro[pirrolidin-3,6 -pirrol,o[j,2,3-de][l,4=benzoxazin]-2?5,5 (6 H)-trlon, 2 ,3 -dihidrospiro[jjirrolidin-3,6 -pirrol[l,2,3-de][l,4]-benzotiazin]-2,5,5 (6H) trión és spiro[pirrolidin-3,2 -pirrolo[3,2,l-kl]fenotiazin]-r,2,5(2 H)-tricn képletében a számozás a (II), (III) illetve (VI) általános képletben megjelölt.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas kationnal sókat képezhetnek, ilyenek lehetnek például az alkálifém vagy alkóliföldfém sók, például a kálium-, nátrium-, kálcium- vagy magnézium-sók, vagy a réz- és cinksók
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek mindegyike egy vagy két aszimmetrikus szénatommal rendelkezik, konkrétan legalább a pirrolidin gyűrű 3-helyzetében elhelyezkedő spiro-szénatom aszimmetrikus. Ezért a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeknek egy vagy több racém és optikailag aktív formája van. A találmány sze inti eljárás felöleli az (1) általános képletű vegyületek racemátjainak és optikailag aktív formáinak elgállítását is.
\ találmány szerint előállított új spiro-kötésű piriolidin-2,5-dionok a diabetes mellitus következtében fellépő bizonyos krónikus komplikációk csőkkel tésére vagy fejlődésének megelőzésére alkalmasak, mint például a szürkehályog, neuropátia, nefropátia és ietinopátia.
Azért, hogy a diabetes mellitus következtében fellépő bizonyos komplikációk kezelésére megfelelő halóanyagot találjunk, igen sok aldóz-reduktáz inhibitort vizsgáltunk széles körben
Azonban ezek a vizsgálatok eddig még nem vezette! eredményre.
Ezeknek a betegségeknek a kezelésére alkalmas hosszas és kiterjedt kísérleteink eredményeképpen felfedeztük, hogy bizonyos spiro-kötésű, (I) általános képletű pirrolidin-2,5-dionok jelentős in vitro és in vivő aldóz-reduktáz inhibitor aktivitással rendelkeznek.
A találmány szerinti új vegyületek bármely, a szerkezeti analógok előállítására alkalmas módszerrel előállíthatók. Ilyen eljárásokra példaként a következő eljárásokat említjük, amelyekben Xlt X2, Y, R;, R2, R4 és R4 jelentése a fentiekben megadottal migegyezik, amennyiben ezt másképpen nem jelöljük.
Ha egy (V) általános képletű telítetlen vegyületet, mely képletben Rg jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, ennek geometriai vagy optikai ízomerjé* egy cianiddal, például kálium-cianiddal reagáltatjuk metanolban 10—50°C hőmérsékleten, egy (VI) általános képletű difunkcionális származékot kapunk, mely képletben Rg jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
A (VI) általános képletű vegyületet általában nem választjuk el és in situ cíklizáljuk. A ciklizálást egy szervetlen savkatalizátor, például hidrogén-halcgenid, kénsav vagy polifoszforsav jelenlétében végezzük egy megfelelő oldószerben, például egy alka-21 nolban, például metanolban, 20 -120°C hőmérséklet közötti hőmérsékleten. így egy (VII) általános képletű karbonsav-észtert kapunk, mely képletben R. jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alRil-csoport. Ezt követően, ha a (Vll) általános képletű savat, mely képletben R. jelentése hidrogénatom, dekarboxilezzük, hőkezelés hatására az (I) általános képletű vegyűletet kapjuk. A dekarboxllezést például 60—250°C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre egy megfelelő oldószer vagy hígítószer, például ecetsav, dietil-amin vagy kinolin jelenlétében.
Az olyan (VIII) általános képletű savat, mely képletben Rt jelentése hidrogénatom, könnyen előállíthatjuk in situ a (VII) általános képletű észter hidrolízisével, mely képletben jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, egy szokásos sav vagy bázis katalizálta reakcióval, 40-100 °C közötti hőmérsékleten. Amennyiben bázikus katalizátort használunk, a savat’ az első lépésben kapott sóból úgy szabadítjuk fel, hogy egy ásványi savat adunk hozzá. Amennyiben savkatalizátort használunk, ezzel kényelmesen végrehajtható a hidrolízis, amelyet spontán dekarboxilezés követ.
A dekarboxilezést úgy is végrehajthatjuk, hogy g fentiekben definiált (Vll) általános képletű észtert nem izoláljuk, vagy nem tisztítjuk. Ez azt jelenti, hogy a fentiekben definiált (VII) általános képletű sav in situ képzésére és ezt követő dekarboxilezésére különösen előnyös, hogyha a (VII) általános képletű észtert vagy alkánsavban, például ecetsavban vagy propionsavban egy szervetlen sav, például sósav vagy hidrogén-bromid jelenlétében melegítjük 100— 120°C hőmérsékleten.
A fenti módon (I) általános képletű spiro-kötésű plrrolidon-2,5-dion-t állíthatunk elő.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket szokványos módszerekkel, például oldószeres extrakcióval, átkristályosítással vagy kromatografálással stb. különíthetjük el és tisztíthatjuk.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat a (VIII) általános képletű megfelelő 1,7-ciklusos indolin-23-dion-okból kaphatjuk etil-cianoacetáttal vagy metil-cianoacetáttal való kondenzációval, előnyösen egy bázikus katalizátor, például piperidin vagy morfin jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban 10—100°C közötti hőmérsékleten.
Néhány (VIII) általános képletű vegyület ismert az irodalomból. Például az olyan (Vili) általános képletű vegyületeket, melyek képletében Y jelentése metilén-csoport, X1,X2, Rí, R2, Rj és R4 jelentése hidrogénatom és azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése kénatom, Rj, R2, R3 és R4 jelentése együttesen a közbezárt szénatommal egy benzolgyűrűt képez és Xt és X2 jelentése hidrogénatom, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinból, illetve fenotiazinból állították elő oxalil-kloriddaí való reakcióval, kénsawal vagy alumínium-kloriddal való ciklizálással.
Találmányunk kidolgozása során egy előnyös eljárást találtunk a (VIII) általános képletű vegyületek előállítására, amely nagy kitermelést eredményez enyhe körülmények között. Ezt az eljárást az 1. reakcióvúzlat ismerteti, melyen Y, Xj, X2, Rt, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott.
Az eljátás szerint egy (IV) általános képletű ciklikus amint (például 1,2,3,4-tetrahidro-kinolint, fenotiazint, 3,4-alhidro-2H-l,4-benzoxazint, 2,4-dihldro-2II-1,4-benzotiazlnt vagy ezek szubsztituált származékát egy vegyülettel, például egy monohalogén-acetil-kloriddal kezeljük, így egy (X) általános képletű monohalogén-acetil-származékot kapunk, amely piridinben (XI) általános képletű piridinlum-só azonnal reagál a hozzáadott megfelelő aromás nitrozo-vegyülettel, például p-nitrozo-anilinnal vagy az előnyös p-nitrozó-N,N-dimetil-anilinnal egy bázis jelenlétében, és így egy (XII) általános képletű nltron keletkezik. Ez az eljárás Krönke reakció néven ismert. A (ΧΠ) általános képletű nitron (VIII) általános képletű vegyületté ciklizálható nagy kitermeléssel, ha a (XH) általános képletű vegyűletet egy szervetlen savval, például sósavval, híg kénsavval vagy polifoszforsavval kezeljük.
A fenti eljárás a (VIII) általános képletű vegyületek előállítására igen előnyösen alkalmazható nagyipari méretekben, mivel a reakciósorozat enyhe körülmények között hajtható végre nagy kitermeléssel míg a korábbi reakciók esetén erőteljesebb körülményeket, például erős savakkal történő melegítést alkalmaztak.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek .nemcsak a fenti módon állíthatók elő, hanem úgy is kéÍxyhetők, hogy a megfelelő szubsztituálatlan vegyüet e felvisszük a szubsztituenseket. Például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése klcr- vagy brómatom, a megfelelő (1) általános képlet I vegyület - mely képletben Xj jelentése hidrogénatom - klórozásával vagy brómozásával állíthatjuk elő. A klórozást vagy brómozást szokványos eljárásokkal hajthatjuk végre, például elemi klórt vagy brómot használva adott esetben egy katalizátor, pé’dául ferri-klorid vagy ferri-bromíd jelenlétében 10-100°C hőmérsékleten egy megfelelő oldószer vagy hígítószer, például kloroform, szén-tetraklorid vagy ecetsav jelenlétében.
A klórozást vagy brómozást úgy is végrehajthatjuk, hogy szulfuril-kloridot vagy szulfuril-bromidot használunk, szükség esetén jódkatalizátor jelenlétében 10-100°C hőmérsékleten egy megfelelő oldószerbei vagy hígítószerben, például ecetsavban vagy kloroformban.
Amennyiben a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyület optikailag aktív formáját kívánjuk előállítani, a vegyület racemátját egy megfelelő szerves bázis optikailag aktív formájával, példá il brucinnal, coniin-nel, 2-pipecolin-nel vagy N,-N,N-trimetil-( 1 -fenil-etil)-ammónium>hidroxiddal reagáltatjuk, majd az így kapott diasztereomer sók vagy komplexek elegyét szokványos módszerekkel, például megfelelő oldószerből, például 1-4 szénatomos alkanolból való frakcionált átkristályosítással elválasztjuk, majd a kívánt vegyület optikailag aktív formáját egy vizes ásványi savval, például híg sósavval vaó kezeléssel felszabadítjuk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek jelentős aldóz-reduktáz enzim inhibitor aktivitással rendelkeznek, mint azt a következő kísérletek mutatják, és a diabetes mellitus-ból származó krónikus komplikációk csökkentésére vagy fejlődésének megelőzésére alkalmasak. A találmány szí rint előállított vegyületek a kezelést kívánó be-31 tegeknek különböző módon, például orális avagy parenterális készítmények formájában adhatók.
1. kísérlet
Az aldóz-reduktáz enzim hatásának in vitro meg· gátlása
A vegyületek aldóz-reduktáz enzim hatásának meggátlására való aktivitását Hayman és tsai. [J. Blol. Chem., 240, 877, 65] módszere szerint vizsgáltuk. Az ebben a vizsgálatban használt aldóz-reduktáz készítmény patkány szemlencséből származó, részletesen tisztított enzim volt.
Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az IC50-értékek azok a moláris koncentrációk, amelyek az aldóz-reduktáz enzim hatását 50%-ban meggátolják.
1. táblázat
| Vegyület | ICS0 |
| 1. példa szerinti | 6 x 10* |
| 2. példa szerinti | 4x 10'7 |
| 3. példa szerinti | 9x 10* |
| 4. példa szerinti | 3,5 x 10'7 |
| 5. példa szerinti | 5 χ 10'* |
| 6. példa szerinti | 3,5 χ 10'7 |
| 7. példa szerinti | 2 x 10'* |
| 8. példa szerinti | 6x 10'7 |
| 10. példa szerinti | 2 x 10'* |
| 11. példa szerinti | 1,5 x 10* |
| 12. példa szerinti | 2 χ 10'7 |
| 13. példa szerinti | 7 χ 10'7 |
| 14. példa szerinti | 7x 10'7 |
| 15. példa szerinti | 2,5 x 10'* |
| 16. példa szerinti' | 3,5 x 10's |
| standard hatóanyag* | 5 χ 10'7 |
•Szorbinil ,[(4S)-2,3-dihidr9-6-fluoro-splro[4H-l -benzopirán-4,4 -imidazolidin]-2 ,5 idion]
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek képesek meggátolni az aldóz-reduktáz enzim hatását in vitro.
2. kísérlet
Az aldóz-reduktáz enzim hatásának in vivő meggátlása
Azért, hogy felbecsüljük, hogy a találmány szerint előállított vegyületek képesek-e az enzim hatásának in vivő meggátlására, a következő előzetes vizsgálatot végeztük el.
A találmány szerint előállított vegyületeket orálisan adagoltuk patkányoknak 25 mg/kg dózisban. Két és öt órával később vérmintákat vettünk a patkányokból. A vegyület helyett 0,5 ml szérumot adtunk a vizsgálati rendszerhez, melyet az 1. példában írtunk le. Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat
Vegyület Az aldóz reduktáz enzim hatásának meggátlása (in vivő) a kezelés után eltelt idő
| 2 óra | 5 óra | |
| 1. példa szerinti | 61,2 | 49,8 |
| 2. példa szerinti | 71,7 | 68,5 |
| 3. példa szerinti | 53,3 | 42,6 |
| 4. példa szerinti | 71,5 | 70,2 |
| 5. példa szerinti | 52,3 | 47,6 |
| 6. példa szerinti | 11,8 | 13,4 |
| 7. példa szerinti | 48,4 | 33,8 |
| 8. példa szerinti | 62,5 | 61,4 |
| 10. példa szerinti | 72,3 | 73,9 |
| H. példa szerinti | 72,3 | 81,2 |
| 12 példa szerinti | 78,2 | 81,2 |
| 13 példa szerinti | 75,1 | 75,8 |
| 14 példa szerinti | 74,9 | 75^2 |
| sta ndard hatóany ag* | 79,8 | 79,5 |
•Szorbinil
A találmány szerint előállított vegyületek jelentőser meggátolják az aldóz-reduktáz enzim hatását in vivő és alkalmasak a diabetes mellitus-hoz kapcsolódó komplikációk kezelésére.
3. kísérlet
Aidi-konvulzív vizsgálat
A találmány szerint előállított vegyületek az anti-konvulzív aktivitás hiányával is jellemezhetők.
A 2. példa szerint előállított vegyülettel egereket (ICR törzs) kezeltünk orálisan 50, 200, 500 és 800 mg/kg dózisban, és fenilén-tetrazolt adtunk nekik 100 mg/kg dózisban intraperitoneálisan 2 órával később.
, A 2. példa szerint előállított vegyület nem szorította vissza a pentilén-tetrazol konvulzív hatását, de a szorbinil és egy másik antikonvulzív szer, a fenltoln dózisfüggő védelmet biztosított a krónikus konvulzió ellen.
4. kísérlet
Akut toxicitás egereken
Az akut toxicltást úgy vizsgáltuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületekkel orálisan kezeltünk éheztetett egereket (ICR törzs). A LDS0 értékeket a 3. táblázat mutatja.
3. táblázat
Vegyület LD50
6. példa szerinti > 2 g/kg
8. példa szerinti > 2 g/kg
11. példa szerinti > 2 g/kg
12. példa szerinti > 2 g/kg
13. példa szerinti > 1 g/kg
15. példa szerinti > 2 g/kg
A találmány szerint előállított vegyületek alacsony toxicitását a 3. táblázat eredményei bizonyítják.
Ezen adatok szerint a találmány szerint előállított vegyületek biztonságosak és alkalmasak arra, hogy olyan betegeket kezeljünk, amelyek a krónikus diabétesszel járó komplikációkban szenvednek akár hosszú időn keresztül is mindenféle nemkívánatos mellékhatás nélkül.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
A találmány szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt (VIII) általános képletű vegyületeket a következő módon állítottuk elő.
1. referenciapélda
5,6-Dihidro4H-pirrolo[3,2,1 -ij]klnolin-l ,2-dión előállítása
a) N-(l,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-il-karbonil-metil)piridinium-klorid előállítása ml vízmentes benzolban oldott 22,6 a (0,2 mól) klóracetil-kloridot adtunk cseppenként 200 ml vízmentes benzolban oldott 26,6 g (0,2 mól) 1,2,3,4-tetrahidrokinolinhoz, mely oldat 15,8 g (0,2 mól) piridint is tartalmazott. A hozzáadás alatt a tetrahidrokinolinos oldatot kevertük és jéggel hűtöttük. A hozzáadás befejeződése után az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml vizet adtunk, hogy feloldjuk a kicsapódott sókat, benzollal extraháltuk, vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, így nyers l-(klór-acetil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint kaptunk, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
A fenti klóracetil-szánnazékok és piridin (200 ml) elegyét 10 percen keresztül reflux-feltét alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A kapott csapadékot leszűrtük, piridinnel mostuk és megszárítottuk. Etanol és petróleuméter elegyéből átkristályosítva 52,2 g (90,4%) cím szerinti terméket kaptunk színtelen lemezek formájában. Op.: 211212°C.
A fenti piridiniumsó általában érzékeny a nedvességre, és ezért azonnal fel kell használni a következő lépésben
b) l-[2-(p-Dijnetilaminq-fenil-iinino)-acetil]-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin-N -oxid előállítása
180 ml dimetil-formamid és 27,7 g (0,18 mól) p-nitrozó-N,N-dimetil-anilin oldatát a fenti piridinium-klorid (52,2 g 0,18 mól) és víz (180 ml) oldatához adtuk. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtöttük és 2n nátrium-hidroxid-oldatot (90,5 ml) adtunk hozzá cseppenként, erőteljes keverés közben. A hozzáadás során viszkózus kátrány képződött, és a keverést fél órán keresztül szobahőmérsékleten folytattuk. Miután 600 ml vizet adtunk az elegyhez erőteljes keverés közben, szilárd anyag képződött. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, vízzel mostuk és megszárítottuk. Sárgás-barna port kaptunk. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel, de egy kis részének etanolból való átkristályosítása után sárga tűket kaptunk. Op.: 130 C (bomlik).
c) 5,6-Dihidro-4H-pirro]o[3,2,l -íjj-kinolín-1,2-dion előállítása
A b) lépés során kapott nyersterméket (58,0 g, 0,18 mól) részletekben keverés közben 120 ml 6n sósavhoz adtuk, majd az elegyet egy éjszakán keresztül állni hagytuk. A kapott vörös csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk és megszárítottuk. A terméket etanolból átkristályosítva 8,5 g (54,6%) cím szerinti terméket kaptunk sötétvörős prizmák formájában. Op.: 199°C.
A kapott anyag fizikai tulajdonságai azonosak voltak a J. Martinét (Compt. rend., 166, 998, 18) által leírtakkal.
-» 2. referenciapélda
5.6- Díhidro-4-metil-4H-pirroIo[3,2,1 -ij ]kinolin-1,2-dion előállítása
Az 1. referencia példa szerinti eljárást ismételtük meg kiindulási anyagként 2-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolint alkalmazva. 5,6-Dihidro-4-metíMH-pirrolo-[3,2,l-ijlkinolin-l,2-dion]-t kaptunk 60,4%-os kitermeléssel. Op.: 241-243°C (etanolból való átkristályosítás után).
3. referenciapélda
5.6- Dihidro-8-metil-4H-pirrolo[3,2,1 -ij ]kinolin-1,2,-dión előállítása
Az 1. referenciapéldában leírt eljárást követve kiindulási anyagként 6-metil-l,2,3,4-tetrakinolint használva 5,6-dihidro-8-metil-4H-pirrolo[3,2,l -ijjkinolin1,2-diont kaptunk 39,9%-os kitermeléssel. Op.: 188—185,5°C (etanolból való átkristályosítás után).
4. referenciapélda
2,3-DihídropitroIo[ 1,2,3-de j(l ,4=-benzoxazin5,6-dion előállítása í ) N-(3,4-Dihídro-2H-[ 1,4]-benzoxazin4-iI-(karbonil-metií)-piridinium-klorid előállítása
Az 1. referenciapélda a) eljáráslépésében leírt módon 4-klóracetil-3,4-dihidro-2H-l ,4-benzoxazínt állítottunk elő 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazinből (25,0 g, 0,185 mól) 94,4%-os kitermeléssel (36,9 g) Op.: 107—108°C (nyers termék).
A fenti 4-klóracetil-származékot piridinnel reagáltatva 49,1 g (93,2%) N-(3,4-dlhidro-2H-l ,4-benzoxszin-4-ii-karbonÍl-metil)-piridinjum-kloridot krptunk, op.: 256~257°C (bomlik), (etanolból való átkristályosítás után).
b) 4-[2-(p-Dimetilamino-fepil-imino)-acetil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-N -oxid előállítása
Az 1. referenciapélda b) lépését követve 53 g nitront kaptunk nyerstermék formájában, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel. A nyerstermék egy részét etanolból átkristályosítva sárga kristályokat kaptunk, melyek 147—150°C-on olvadtak - bomlás közben.
c) 2,3-Dihidropirrolo! 1,2,3,de]! 1,4=benzoxazin-5,6-dion előállítása
A fenti nitront (53 g) részietekben adtuk 100 ml jeges vízzel hűtött kevert koncentrált sósavhoz. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd 160 ml vizet öntöttünk hozzá. A kapott vörös csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk és acetonitrilből kristályosítottuk át. Kitermelés: 13,5 g (40,6%-os kitermelés) (vörös prizmák) op.: 188188,5 °C.
5. referenciapélda Pirrolo] 3,2,1 -ki ]fenotiazin-1,2-dion előállítása
A 4. referenciapélda szerinti eljárást követtük, de fenotiazint használtunk kiindulási anyagként. Pirrolo-[3,2,1 -kl]fenotiazin-l ,2-diont kaptunk 40%-os kitermeléssel. Op.: 203~205,5°C (etanolból való átkristályosítás után). Az anyag fizikai tulajdonságai azonosak voltak a V. Boekalheid és tsai. (J. Org. Chem., 36,2437, *71) által leírtakkal.
-5i
191 740,
6-11. referenciapélda
A 4. referenciapélda szerinti eljárást követve a következő új (Vili) általános képletű vegyületeket állítottuk elő a megfelelő 3,4-dihldro-2H-l ,4-benzoxazínből vagy 3,4-dihidró-2H-l,4-benzotiazinből kiindulva.
Refe- Y rencia6 S
9
O
O
X, Xa R,,R2, op.°C (*) R R
Η H 3 ’ 168-170 (EtOH:
CH3CN = 25 :1
H
F
F
CH3
Cl 242-243 (CH3CH)
Η H 171-172 (EtOH) F 185-186 (EtOH)
H 227-228
14. referenciapélda
8-Klór-2,3-dihidropirrolo[l ,2,3-de][l ,4]benzoxazin5 -5,6-dion előállítása
200 ml ecetsavban oldott 28,4 g ),015 mól) 2,3-dihidropirrolo[l ,2,3-de ][l ,4]benzoxazin-5,6-dionhoz 16,2 ml (0,2 mól) szulfurü-kloridot adtunk cseppenként, keverés közben, szobahőmérsékleten. Miután . q a reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertettük, az ’υ oldatot 1 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk.
Ezután 600 ml vizet adtunk az oldathoz, és a kapott csapadékot szűréssel távolítottuk el, vízzel mostuk és megszárítottuk. 28,5 g (85,1%) cím szerinti terméket kaptunk, majdnem mikrokristályos vörös anyag formájában. Egy részét acetonitrilből átkristályosítva vörös prizmákat kaptunk. Op.: 196-197 C.
(CH3CN)
0 OCH3 H 167-168 (CH3CN) uátkristályosításhoz használt oldószer
12. referenciapélda
8-Klór-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij J-kinolin-1,2-dion előállítása
7,49 g ),004 mól) 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,lij]kinolin-l,2-dion és 40 ml szén-tetrakloridban oldott N-klór-szukcinimidet (5,34 g, 0,0 mól) 23 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltunk, A reakcióelegyet lehűtöttük, a kapott vörös csapadékot szűréssel távolítottuk el, vízzel mostuk és megszárítottuk. Acetonitrilből való átkristályosítás után 4,2 g(47,4%) vörös tűformájú kristályokat kaptunk. Op.: 188189°C.
15. referenciapélda
8,9-Diklór-2,3-dihidropirrolo[l ,2,3-de]! 1,4=benzoxazin-5,6-dion előállítása
A 14. referenciapéldában leírt eljárást követve kiindulási anyagként 9-klór-2,3-dihidropirrolo[l,2,3-de][l,4]-benzoxazin-5,6-diont (a 7. referenciapélda szerint eiőállított anyagot) használva a cím szerinti vegyületet kaptuk. Kitermelés: 81,5%, op.: 237— 238°C.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (V) általános képletű vegyületeket a kivetkező módon állítottuk elő.
13. referenciapélda
8-Klór-5,6-dihidro-4-me til-4H-pirrolo [3,2,1 -ij ]-kinolin-l,2-dion előállítása ml szén-tetrakloridban szuszpendált 8,05 g (0Ό4 mól) 5,6-dihdro-4-metil-4H-pirrolo[3,2,1-ij]kinolin-l,2-dion-hoz 5,74 g (0,043 mól) szulfuril-kloridot adtunk, és az elegyet 24 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk. Miután az elegyet lehűtöttük, 4,4 g vörös kristályt kaptunk, Etanolból való átkristályosítás után 2,93 g (31,1%) vörös prizmaformájú cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 152— 154°C.
16. referencia példa, .
F til-cuciano-5 .ó-dihidro-íuoxo-ú1 ’'a'-4H-pirrolo-(3,2,1 -ij Jkinolin-acetát előállítása
4,89 g (0,044 mól) etil-ciano-acetátot 75 ml etanolban oldottunk, 0,2 ml piperidint majd 7,49 g (0,04 mól) 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]kinofin-l,2-diont adtunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk. Lehűtés után a kapott csapadékot szűréssel különítettük ei, etanollal mostuk és megszárítottuk. 9,1 g(80,6%) majdnem tiszta acetátot kaptunk. Ennek egy részét etanolból átkristályosítva bíborszínű lemezeket kaptunk. Op.: 170—172°C.
17-30. referenciapélda
A 16. referenciapélda szerinti módon a következő új (V) általános képletű vegyületeket állítottuk elő a (Vili) általános képletű vegyűletek felhasználásával
191 740.
| Referencia | Y | X1 | X2 | Rj R2,R3,R4 | °p.°c(**) |
| 17 | CH? | Cl | Η | Η | 175-177 (EtOH) |
| 18 | CH2 | CH. | Η | Η | 153-155 (CH3CN) |
| 19 | ch2 | H | Η | CH. Η | 103-105 (EtOH) |
| 20 | Cili | Cl | Η | CH. | 187-188.5 (CH.CN) |
| 21 | O | H | Η | Η | 174-176 (CH3CN : EtOH = 3:1) |
| 22 | s | H | Η | 1,2 -difenilén- | 195-197 (CH3CN) |
| 23 | s | H | Η | 150 152(CH3CN) | |
| 24 | 0 | Cl | Η | 172 173 (EtOH: CH3CN = 5:1) | |
| 25 | 0 | H | C1 | 180 -182* | |
| 26 | 0 | Cl | C1 | Η | 235-237 (CH3CN) |
| 27 | 0 | F | Η | 198 199’ | |
| 28 | 0 | F | F | 178 180’ | |
| 29 | 0 | ch3 | Η | 192 194 (CH3CN) | |
| 30 | O . | och3 | Η | 196 198’ |
•lényegében tiszta, vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva (szilícium-dioxid, benzol/acetonitril 3 : 1) *’az átkristályosltáshoz használt oldószer.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek előállítását a következő példákon mutatjuk be anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
, , I- példa
6 -Dihidrospiro[pirrolidin-3,1 -[4H jpirrolo[3,2,1 -ij jkinolin ]-2,2 ,5(1 ’H)-trion előállítása 30 ml metanolban szuszpendált 8,47 g (0,03 mól) etil-a-ciano-5,6-dihidro-2-oxo-Ái'ö'74H-pirrolo[3,2,l-ij]-kinolin-acetáthoz 2,93 g (0,04 mof) kálium-cianidot adtunk, majd az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük. A kapott oldatot 0°C hőmérsékletre hűtöttük le, sósavgázzal telítettük és egy éjszakán keresztül állni hagytuk. A kapott elegyet 50 C hőmérsékletre melegítettük fel, ezen a hőmérsékleten tartottuk 1 órán keresztül és 4 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk. Lehűtés után 30 ml vizet adtunk hozzá, így viszkózus kátrányt kaptunk, amely , 4-(metoxi-karbonil)-5 6 -dihidrospir^pirrolidin-3,1 -[4H]pirrolo[3,2,l -ij jkinolin )-2,2 5-(1 H)-triont tartalmazott. Ezt az anyagot benzollal extraháltuk, vízzel mostuk és megszárítottuk. Miután a benzolt ledesztilláltuk, sárga olajos maradékot kaptunk. Ehhez 40 ml ecetsavat adtunk, és 10 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk. Miután az oldószert lehajtottuk, a maradékot benzollal kevertük el, így finom szemcsés szilárd anyagot kaptunk. Etanolból való átkristályosítás után 2,92 g (38,0%)
5 6 -dihidrospiro-Jpirrolidin-3,l’[4H=pirrolo[3J2,l-ijl·
-kinolin j-2,2 ,5(1 H)-triont kaptunk színtelen kristályok formájában. Op.: 253—255°C.
Elemanalízis a Ci4H12N203 képlet alapján: számított: C% = 70,58, H% = 4,85 N% = 7,48, 3Q talí.lt: C% = 70,52, H% = 4,67, N% = 7,40.
2. példa
-Klór-5 ,6 -dihidrospiro{pirrolidin-3,l - 4H=pirrolo-[3,2,1-ij jkinolin J-2,2 ,5(l H)-trion előállítása Az 1. példa szerinti eljárást követtük, de kiindulási gg anyagként a 17. referenciapélda szerinti vegyületet alkalmaztuk. A cím szerinti terméket 38,5%-os kitermeléssel kaptuk színtelen mikrokristályok formájában. Op.: 268—269°C (metanolból való átkristályosítás után).
Elemanalízis a C14Hj iCIN2O3 képlet alapján:
számított: C% = 57,84, H% = 3,81, N% = 9,64, tál ílt: C% = 57,93, H% = 3,70, N% = 9,68.
A cím szerinti vegyületet az 1. példa termékéből is előállíthatjuk a 8. példa szerinti eljárást követve.
3—5. példa
Az 1. példa szerint jártunk el, a következő (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő 28— 52 %-os kitermeléssel a megfelelő (V) általános képletű vegyüietekből kiindulva.
191 740
| Példa | Y | Xl | X7 | R1 | R2,R3,R4 op.°C{*) | Analízis. (%) | ||
| Számított | w | |||||||
| Talált | (alsó) | |||||||
| C | H | N | ||||||
| 3 | ch2 | H | H | ch3 | 209-211 | 66.65 | 5.22 | 10.37 |
| (EtOH) | 66.73 | 5.12 | 10.37 | |||||
| 4 | ch2 | Cl | H | ch3 | H 262-266 | 59.12 | 4.30 | 9.20 |
| (CH3CN) | 59.07 | 4.14 | 9.23 | |||||
| 5 | 0 | H | H | H | 211-212 | 60.46 | 3.90 | 10.85 |
| (ACOH) | 60.29 | 3.70 | 10.82 |
*az átkristályosításhoz használt oldószer.
6. péjda
Splro[pirr0lidin-3,2 -pirrolo[3,2,1 -ki]- 20
-fenotiazin]-1 ’,2,5(2H)-trion előállítása
a) 4-(Metoxi-karbonil)-spiro[pirro]idin-3(2-pÍrroÍo-[3,2,l-kl]fenotiazin]-l ,2,5(2 H)-trion előállítása 25
6,79 g (0,02 mól) a-ciano-l-oxi-Zr^-pirrolo-[3,2,1-kl jfenotlazin-acetát (a 22. referenciapélda szerinti vegyület), 25 ml metanol, és 1,82 g (0,28 mól) kálium-cianid oldatát 2 órán keresztül kevertük 30 -40 C közötti hőmérsékleten.
Az oldatot sósavgázzal telítettük hűtés közben, 30 majd egy éjszakán át keresztül állni hagytuk. Végül a kapott reakcióelegyet 50 C-on tartottuk egy órán keresztül és reflux-feltét alatt forraltuk 4 órán át.
A kapott anyagot vízbe öntve színtelen port kaptunk.
A port szűréssel különítettük el, egymás után vízzel majd benzollal mostuk és megszárítottuk. Acetonitrilből való átkristályosítás után 2,3 g (30,3%) terméket kaptunk. Op.: 221 -224°C.
b) Spiro [pírrol idin -3,2 '-pirrolo[3,2,1 -ki ]fenotiazin }-1,2,0 2'H)-trion előállítása
A fenti a) lépésben kapott termék 2,2 g-ját (0,058 mól) 20 ml ecetsavban 9 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk. Miután a reakcióelegyet lehűtöttük, a kapott csapadékot szűréssel különítettük el, és ecetsav/dimetil-formamid elegyéből kristályosítottuk át. Így 1,38 g (73,8%) spiro[pirrolidin-3,2 ’pinolo[3,2,1 -ki jfenotiazin ]-1 ’,2,5-(2’H)-triont kaptunk. Op.: 300°C felett.
Elemanalízis a Ci7HjqN2O3S képlet alapján: számított: C% = 63,34, H% = 3,13, N% = 8,69, talált: C% = 73,18, H% = 2,93, N% = 8,59.
7. példa
6 -Dihidro-8 -metil-spiro[pirrolidin-3,l -[4H]pirrolo[3,2,l-ij]kinolin]-2,2 ,5(1 H)-trion előállítása
A 6a) példa szerinti eljárást követve 5’6 -dihidro4-(ipetoxi-karboml)-8 -metil-spiro[pírrolidin-3,1 [4H ]pirrolo[3,2,l -ij]kinolin ]-2,2-5( lH)-tríont állítottunk elő 60,90%-os kitermeléssel. Op.: 165 —
167°C. A 6a) példától annyiban tértünk el, hogy a víz hozzadása után az elkülönített viszkózus kátrányt diklór-metánnal extraháltuk és benzolból kristályosítottuk át. Ezt a 4-{metoxi-karbonil)-származékot a 6b) példa szerinti módon dekarbonilezve S’ő’-dihidro-8 -metil-^piroJpirrolidin-S.l'^HjpirrolofS^.l-ij]kinolin]-2,2 5(1 H)-triont kaptunk színtelen prizmák formájában. Op.: 221—222°C (etanolból való átkristályosítás után).
Elemanalízis a Cj 5H14N2O3 képlet alapján: számított: C% = 66,65, H% = 5,22, N% =10,37, talált C% = 66,57, H% = 5,14, N% = 10,32,
8. példa
-Klór-2,3 -dihidrospirofpirrolidin-3,6-plrrolo[1,2,3-de][l ,4]benzoxazin)-2,5,5 (6 H)-trion előállítása ml ecetsavban szuszpendált 1 g (0,0039 mól) 2 ,3 -dihidrospirofpirrolidin-3,6 -pirrolo[l ,2,3-de
-]1,4-benzoxazin ]-2,5,5’(6’H)-trionhoz 1,05 g (0,078 mól) szulfuril-kloridot adtunk, majd az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük. Miután vizet adtunk hozzá, a kivált csapadékot szűréssel távolítottuk el és vízzel mostuk, majd szárítottuk. Eietsavból való átkristályosítás után 0,53 g (46,5%) 8’ klór-2’,3’-dihidrospirofpirrolidin-3,6’-pirrolo[l,2,3-d:][l,4]benzoxazinJ-2,5,5 -(6’H)-triont kaptunk színtelen mikrokristályok formájában.
, , ( 9. példa
8,-Klór-2’3-dihidrospiro[pirrolidin-3,6’; pirrolo[l ,2,3-de][l ,4]benzoxazin]-2,5,5 (6 H)-trion előállítása
9,31 g (0,143 mól) kálium-cianidot adtunk 100 ml 45 metanol és 30,4 gz-KL.095 mól) etil-8-klór-o-ciano-2,3-dihidro-5-oxo-Á^a'-pirrolo[l ,2,3-de]! 1,4=benzoxazin-acetát szuszpenziójához. Ezután az elegyet 3í)-40°C hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertük, majd leszűrtük. A szűrletet sósavgázzal telítettük hűtés közben, majd egy éjszakán keresztül állni hagytuk. Az elegyet 1 órán keresztül 50°C hőmérsékleten tartottuk, 4 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk, majd 100 ml vizet adtunk hozzá. A kapott oldatot etil-acetáttal extraháltuk, vízzel mostuk és megszárítottuk. Az oldószer ledesztiliálása után 55 sótétsárga maradékot kaptunk, amelyet 100 ml ecetsawal reflux-feltét alatt forraltunk 18 órán keresztül. Miután az ecetsavat ledesztilláltuk, a maradékot benzollal kezelve szilárd anyagot kaptunk, melyet szűréssel különítettünk el. így 17,2 g (61,9%) nyers terméket kaptunk. Ecetsavból való átkristályosítás 60 után 14,1 g (50,7%) 8 -klór-2’3 -dihidrospiro[pirroU-81
191 7^0 din-3,6'-pirrolo[l ,2,3-de]!l,4=benzoxazin]-2,5,5 46 H)-triont kaptunk színtelen prizmák formájában, op.: 260-262°C.
Elemanalízis a C13H9CIN1O4 képlet alapján: számított: C% = 53,34, H% = 3,10, N% = 9,57, talált: C% = 53,34, H% = 2,98, N% = 9,48,
A vegyület azonos volt a 8. példa szerint előállított vegyülettel UV, IR, NMR és tömegspektrumuk alapján.
10-16. példa
A 9. példa szerinti eljárást követve a következő 5 új (I) általános képletű vegyűleteket állítottuk elő a megfelelő (V) általános képletű vegyűleteket használva kiindulási anyagként.
| Példa | Y | X1 | x2 | R1 |
| 10 | S | H | H | |
| 11 | 0 | H | α | |
| 12 | 0 | Cl | Cl | H |
| 13 | 0 | F | H | |
| 14 | 0 | F | F | |
| 15 | 0 | ch3 | H | |
| 16 | 0 | och3 | H |
| op. °C (*) | Analízis (%) | ||
| Számított | (felső) | ||
| ..........— | Talált ... | H ‘ | .01592. N |
| 189-190 | 56.92 | 3.67 | 10.22 |
| (EtOH) | 57.11 | 3.56 | 10.09 |
| 195-196 | 53.34 | 3.10 | 9.57 |
| (EtOH) | 52.84 | 2.89 | 9.28 |
| 212-212,5 | 47,73 | 2.47 | 8.57 |
| (EtOH) | 47.48 | 2.29 | 8.51 |
| 198-199 | 56.52 | 3.28 | 10.14 |
| (isoPrOIl) | 56.44 | 3.09 | 10.06 |
| 208-210 | 53.07 | 2.74 | 9.52 |
| (EtOH) | 53.04 | 2.66 | 9.52 |
| 232 | 61.76 | 4.44 | 10.29 |
| (EtOH) | 61.62 | 4.42 | 10.25 |
| 247-248 | 58.33 | 4.20 | 9.22 |
| (EtOH) | 58.13 | 4.18 | 9.49 |
*Az átkristályosításhoz használt oldószer.
A találmány szerint előállítható előnyös (I) általános képletű vegyülejek a következők:
8-klór-9-fluor-2 ,3 dihidrospiro(pirroHdin-3,6’-pirrolo [ 1,2,3-de ][ 1,4 jbenzoxazin J-2 5,5 (6 H)-trion, 40
9’-Klór-8’-fluor-2’,3’-dihidrospiro[pirrolidin-3,6-pirrplfl ,2,3-<)e([l ,4]benzoxazinj-2,5,5’(6I|)-trion,
-Bróm-2 ,3 -dihidrospiro[pirrolidin-3,6 -pirrol[l ,2,,3-de](1,4 Jbenzoxazin-2 5,5’(6’H)-triqn,
-KIór-2,3 -dihidrospiro[pirrolidin-3,6 -pirrolo-[1,2,,3 -de ][ 1,4]benzotiazin]-2,5,5’(6’H)-trion, 45
-Fluor-2’,3 -dihidrospiro[pirroljdin-3,6 -pirrol-[l ,2,3-de][l ,4]benzotiazin-2,5,5(6 H)-trion.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
1. Eljárás az új (I) általános képletű spiro-kötésű pirrolidin-2,5-dionok előállítására, mely képletben X, és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxi-csoport,
Y jelentése metilén-csoport, oxigén-, vagy kénatom, gg Rj, 82. R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy a közbezárt szénatomokkal együtt egy benzolgyűrűt képeznek, ha Y jelentése kénatom, ezenkívül Rí rövidszénláncú alkilcsoportot is jelenthet.
azzal j e 11 e m ez v e, hogy 60 a,) egy (V) általános képletű vegyületet, mely képletben Xj, X2, Y, Rb R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, Ra jelentése pedig rövidszénláncú alkilcsoport, egy szervetlen cianiddal reagáltatunk, majd egy kapott (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben X2, Y, Rj, R2, R3, R4 és Ra jelentése a fentiekben megadott, egy hidrogén-halogenid jelenlétében melegítünk, majd egy kapott (VII) általános képletű vegyületet, mely képletben Xl, X2, Y, R., R2, R3, és R4 jelentése a fentiekben megadott Rb pedig hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport in situ hidrolizálunk, m; jd dekarbonilezünk, vagy a2) e8Y (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben Rg jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Xt, X2, Y, Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, egy hidrogén-halogenid jelenlétében melegítünk, majd egy kapott (VII) általános képletű vegyületet, mely képletben Xj, X2, Y, Rt, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, R7 pedig hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, in situ hidrolizálunk, majd dekarboxilezünk, vagy
83) egy (VII) általános képletű vegyületet, mely képletben Rl jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú allulcsoport, Xj, X2, Y, R,, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, In situ hidroliziílunk, majd dekarbonilezünk, vagy
191 740
b) Xj helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy Xj helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet klórozunk vagy brómozunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek, mely képletben Xj és X2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, metil- vagy metoxicsoport,
Y jelentése metilén-csoport, oxigén- vagy kénatom, Rj, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy a közbezárt szénatomokkal együtt egy benzolgyűrűt alkotnak, ha Y jelentése kénatom, előállítására . azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű spiro-kötésű pirrolidin-2,5-dionok, mely képletben
Xj és X2 jelentése egymástól függetlenül hidro: génatom, halogénatom,'rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek, mely képletben
Xj és X2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, metil- vagy metoxi-csoport, előállítására, azzal j e 11 e m ez v e, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá- eső (Hí) általános képletű vegyületek, mely képletben Xj, X2, Rj, R2, R3 é? R4 jelentése
5 az 1. igénypontban megadottal megegyezik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
'
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás a (III) általános képletű vegyületek, mely képletben .”
10 Xj és X2 jelentése hidrogénatom, fluor-, brómatom, metil-vagy metoxicsoport,
R4 jelentése az 5. igénypont szerinti, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános
15 képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű vegyületek, mely képletben Xj, és X2 jelentése az 1. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezre, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás a (IV) általános
20 képletű vegyületek, mely képletben
Xj és X2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, metil- vagy metoxicsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
«β 9. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, • azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet -•ahol X,, X2, Y,, Rj -R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, hordozó és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2 db rajz
Kiadja . Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán
KÓDEX
-10191.740
Nemzetközi osztályjelzet: C 07 D487/10, C07 D 513/20, C 07 D498/20, A 61 K 31/47, A 61 K 31/535, A 6Γ K 31/54
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58245799A JPS60142984A (ja) | 1983-12-28 | 1983-12-28 | 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37433A HUT37433A (en) | 1985-12-28 |
| HU191740B true HU191740B (en) | 1987-04-28 |
Family
ID=17139003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844874A HU191740B (en) | 1983-12-28 | 1984-12-28 | Process for producing new spiro-pyrrolidine-2,5-dione derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4593092A (hu) |
| EP (1) | EP0147805B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60142984A (hu) |
| KR (1) | KR900004589B1 (hu) |
| AT (1) | ATE57382T1 (hu) |
| AU (1) | AU568709B2 (hu) |
| CA (1) | CA1254559A (hu) |
| DE (1) | DE3483391D1 (hu) |
| DK (1) | DK615984A (hu) |
| ES (2) | ES8606353A1 (hu) |
| HU (1) | HU191740B (hu) |
| MX (1) | MX158152A (hu) |
| PH (1) | PH21187A (hu) |
| PT (1) | PT79759A (hu) |
| ZA (1) | ZA849931B (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6317886A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-01-25 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製法 |
| US5173489A (en) * | 1986-04-10 | 1992-12-22 | The Dupont Merck Pharmaceutical Co. | α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers |
| US5300642A (en) * | 1986-04-10 | 1994-04-05 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | α, α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers |
| JPS6317885A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-01-25 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法 |
| US5434264A (en) * | 1988-08-23 | 1995-07-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers |
| US4900739A (en) * | 1988-10-20 | 1990-02-13 | American Home Products Corp. | Novel spirosuccinimides as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents |
| US4946858A (en) * | 1988-10-20 | 1990-08-07 | American Home Products Corporation | Novel spirosuccinimides as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents |
| TW202450B (hu) * | 1991-06-26 | 1993-03-21 | Dainippon Pharmaceutical Co | |
| US7510851B2 (en) * | 2001-12-17 | 2009-03-31 | Metabolex, Inc. | Compositions and methods for diagnosing and treating diabetes, insulin resistance and dyslipidemia |
| AR053710A1 (es) | 2005-04-11 | 2007-05-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos |
| AR056968A1 (es) | 2005-04-11 | 2007-11-07 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas |
| MX2009003874A (es) * | 2006-10-12 | 2009-04-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados de espiro-oxindol triciclicos y sus usos como agentes terapeuticos. |
| MX2009003876A (es) | 2006-10-12 | 2009-05-11 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Uso de compuestos de espiro-oxindol como agentes terapeuticos. |
| KR101286323B1 (ko) | 2008-10-17 | 2013-07-15 | 제논 파마슈티칼스 인크. | 스피로-옥스인돌 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 |
| CA2741024A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
| MY165579A (en) | 2009-10-14 | 2018-04-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Synthetic methods for spiro-oxindole compounds |
| CN105726531A (zh) | 2010-02-26 | 2016-07-06 | 泽农医药公司 | 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途 |
| WO2016127068A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4193996A (en) * | 1979-04-04 | 1980-03-18 | Pfizer Inc. | Spiro-quinolone hydantoins |
| IE53102B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-06-22 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives |
| EP0065392B1 (en) * | 1981-05-13 | 1985-02-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives |
-
1983
- 1983-12-28 JP JP58245799A patent/JPS60142984A/ja active Granted
-
1984
- 1984-12-19 CA CA000470547A patent/CA1254559A/en not_active Expired
- 1984-12-20 DK DK615984A patent/DK615984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 EP EP84115973A patent/EP0147805B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 DE DE8484115973T patent/DE3483391D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 AT AT84115973T patent/ATE57382T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 ZA ZA849931A patent/ZA849931B/xx unknown
- 1984-12-24 US US06/685,804 patent/US4593092A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-27 PT PT79759A patent/PT79759A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 ES ES539208A patent/ES8606353A1/es not_active Expired
- 1984-12-28 HU HU844874A patent/HU191740B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 MX MX203915A patent/MX158152A/es unknown
- 1984-12-28 KR KR1019840008499A patent/KR900004589B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 AU AU37199/84A patent/AU568709B2/en not_active Ceased
- 1984-12-28 PH PH31667A patent/PH21187A/en unknown
-
1985
- 1985-12-16 ES ES549979A patent/ES8702914A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3483391D1 (de) | 1990-11-15 |
| DK615984A (da) | 1985-06-29 |
| ES8702914A1 (es) | 1987-01-16 |
| PT79759A (en) | 1985-01-01 |
| KR900004589B1 (ko) | 1990-06-30 |
| EP0147805A3 (en) | 1986-07-09 |
| ES539208A0 (es) | 1986-04-01 |
| EP0147805B1 (en) | 1990-10-10 |
| JPH0370708B2 (hu) | 1991-11-08 |
| AU3719984A (en) | 1985-07-04 |
| MX158152A (es) | 1989-01-11 |
| AU568709B2 (en) | 1988-01-07 |
| ES8606353A1 (es) | 1986-04-01 |
| DK615984D0 (da) | 1984-12-20 |
| EP0147805A2 (en) | 1985-07-10 |
| ES549979A0 (es) | 1987-01-16 |
| ATE57382T1 (de) | 1990-10-15 |
| JPS60142984A (ja) | 1985-07-29 |
| US4593092A (en) | 1986-06-03 |
| CA1254559A (en) | 1989-05-23 |
| ZA849931B (en) | 1985-08-28 |
| HUT37433A (en) | 1985-12-28 |
| KR850004769A (ko) | 1985-07-27 |
| PH21187A (en) | 1987-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU191740B (en) | Process for producing new spiro-pyrrolidine-2,5-dione derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5350747A (en) | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents | |
| FR2493849A1 (fr) | Composes benzoheterocycliques utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation | |
| EP0047005A1 (en) | Benzoxazine derivatives | |
| EP0686636B1 (en) | Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
| US20060234997A1 (en) | Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia | |
| EP0129692A2 (en) | Dibenzodiazepin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| Steinschifter et al. | Synthesis of oxazolo [4, 5‐c] quinolones by thermolytic degradation of 4‐azido‐2 (1H)‐quinolones | |
| US3681360A (en) | Antiviral substituted acridanones | |
| KR100485020B1 (ko) | 옥타하이드로-2Ｈ-피리도[1,2-ａ]피라진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US6057317A (en) | Heterocyclic compounds | |
| EP0607163B1 (en) | NEUROLEPTIC 2-SUBSTITUTED PERHYDRO-1-H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES | |
| US4400382A (en) | Thiazoloquinoxalin-1,4-diones for treating allergy | |
| US5234924A (en) | Benzothiazine and benzothiazole compounds useful as analgesics | |
| US4668678A (en) | Triazoloquinoxalin-1,4-diones | |
| CA1154766A (en) | Antiallergic nitrogen bridgehead compounds and process for the preparation thereof | |
| AU651171B2 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| EP0277625A2 (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents | |
| US3313817A (en) | 4-alkyl (and alkenyl)-1-oxo-1, 4-dihydro-4, 7-phenanthroline-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4507300A (en) | Pyridotriazolopyrazine-diones for treating allergy | |
| JP2986184B2 (ja) | 二環性トリアゾール誘導体 | |
| EP0039920A2 (en) | Triazaloquinoxalin-1,4-diones | |
| US4784996A (en) | Pyrimidoindoles useful as hypoglycaemics | |
| HU177404B (en) | Process for preparing biologically active azatetracyclic compounds | |
| GB2024818A (en) | Phenanthrene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |