KR900004589B1 - 스피로-결합 피롤리딘-2,5-디온의 제조방법 - Google Patents

스피로-결합 피롤리딘-2,5-디온의 제조방법 Download PDF

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하가와라 히데
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Abstract

내용 없음.

Description

스피로-결합 피롤리딘-2,5-디온의 제조방법
제1도는 본 발명의 실시예 2의 화합물과, 비교화합물인 페니토인 및 소르비닐간의 투여량 및 이의 항경련 활성과의 관계를 나타낸 도식이다.
본 발명은 알도오스 환원효소 억제제 및 만성 당뇨병 합병증의 치료제로서 유용한, 신규한 일반식(I)의 스피로-결합 피롤리딘-2,5-디온, 약제학적으로 허용되는 양이온과의 염기 부가염 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, X1및 X2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 저급 알킬 또는 알콕시 그룹이고 ; Y는 메틸렌 그룹, 산소 또는 황원자이고 ; R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬그룹이거나 인접한 탄소원자들과 함께 벤젠환을 형성한다.
본 발명은 생체내에서 알도오스 환원 효소를 억제하는 특성을 갖는 신규한 스피로-결합 사이클릭 이미도 유도체, 이의 염기 부가염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
현재 약제시장에서 설포닐 우레아와 같은 당뇨병 치료제는 과혈당증에 대한 징후적 치료에만 사용되며, 당뇨병 합병증을 예방 및 경감시키는 데에는 효과가 거의 없다.
알도오스 환원요소는 당뇨병 백내장, 신경병 및 망막증과 같은 당뇨병 합병증과 관련이 있음이 밝혀졌다[참조 : J.H.Kinoshita 등, JAMA, 246, 257, '81]. 알도오스 환원효소는 글루코오스 및 갈락토우스와 같은 알도오스를 환원시키는데 촉매작용을 하여 소르비톨 및 갈락티톨과 같은 폴리올을 형성시킨다. 이 폴리올은 세포막에 불충분하게 침투하며, 일단 형성되면 신진대사 작용에 의해서만 제거되는 경향이 있어서, 순전히 세포내에 축적된다. 당뇨병과 같은 과형당증에 있어서, 당의 농도가 더 높아지면 알도오스 환원효소를 활성화시켜서 글루코우스의 소르비톨로의 전환을 가속화시킨다. 그 결과, 소르비톨은 예를들면 수정체, 말초신경, 간 및 혈관 조직과 같은 세포내에 비정상적으로 축적되어 내삼투압을 증가시키고 세포자체의 작용을 파괴시키거나 손상시키기에 충분한 고삼투 조건을 만든다. 그러므로, 전신적 기능장해에 영향을 미치는 폴리올을 억제시킴으로써 특정한 만성 당뇨병 합병증을 억제시키는 치료효과를 얻을 수 있다. 즉, 계에서의 작용은 알도오스 환원 효소 활성을 억제시킨 후 폴리올의 비정상적인 축적을 억제함으로써 정상적으로 지속시킬 수 있다.
특히, 상기 일반식(I)의 화합물중에서 X1,X2,R1,R2,R3및 R4의 정의에서 사용된 "저급 알킬"은, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필과 같은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. X1및 X2의 정의에서 사용된 "저급 알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로필옥시와 같은 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹을 의미한다. X1및 X2의 정의에서 사용된 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. Y는 메틸렌그룹, 산소 또는 황원자를 의미한다. R1,R2,R3가 인접한 탄소원자와 함께 환을 형성하는 경우, 환은 벤젠을 의미한다.
일반식(I)의 화합물은 5',6'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,1'-[4H피롤로[3,2,1,i,j]퀴놀린]-2,2',5(1'H)-트리온, 2',3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,6'-피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진]-2,5,5'(6'H)-트리온, 2',3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,6'-피롤로[1,2,3-de][1,4]벤조티아진]-2,5,5'(6'H)-트리온 및 스피로[피롤리딘-3,2'-피롤로[3,4,1-kl]페노티아진]-1',2,5(2'H)-트리온의 유도체이며, 이는 본명세서에서 하기와 같이 번호가 붙여진다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
약제학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 금속과의 특정한 일반식(I)의 화합물의 염은, 예를들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염(예 : 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염) 및 구리 및 아연 염이다.
일반식(I)의 화합물은 모두 1 내지 2개의 비대칭 탄소원자, 즉, 피롤리딘 환의 3 위치에서 적어도 스피로 탄소 원자를 함유한다. 그러므로, 일반식(1)의 화합물은 하나이상의 라세미 형태 및 광학적 활성 형태로 존재한다. 따라서, 본 발명은 라세미 형태 또는 광학적 활성 형태의 일반식(I)의 화합물도 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 신규한 스피로-결합 피롤리딘-2,5-디온은, 백내장, 신경병, 신장병 및 망막증과 같은, 당뇨병에서 생기는 특정한 만성 합병증을 경감 및 예방시키는 데에 유용하다.
당뇨병에서 생기는 특정한 합병증을 치료하는데 유용한 약제를 제공하기 위하여, 일련의 알도오스 환원효소 억제제가 널리 연구되었다. 그러나, 이러한 연구는 아직 성공하지 않았다. 본 발명자들은, 이러한 질병에 유용한 약제를 개발하기 위하여, 지속적이고 열성적으로 연구한 결과, 일반식(I)의 스피로-결합 피롤리딘-2,5-디온이 생체내에서 및 시험관 내에서 유효한 알도오스 환원효소 억제활성을 지닌다는 사실을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.
신규한 본 발명의 화합물은, 구조적으로 유사한 화합물의 제조에 대해 본 분야에 공지된 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 이러한 방법은 다음 공정으로 설명된다. 여기서, 별도의 언급이 없는 한, X1,X2,Y,R1,R2,R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
일반식(V)의 불포화 화합물 또는 이의 기하학적 이성체 또는 광학 이성체에 시아나이드를 가함으로써, 예를들면, 일반식(V)의 화합물을 일반적으로 10 내지 50℃에서 메탄올 중 시안화 칼륨과 반응시킴으로써, 일반식(VI)의 이작용성 유도체를 수득한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서, Ra는 저급 알킬 그룹이다.
일반식(VI)의 화합물은 통상적으로 분리시키지 않으며 동일한 반응계내에서 폐환시킨다. 즉 폐환은 할로겐화수소, 황산 또는 다가 인산과 같은 무기산 촉매의 존재하에, 적당한 용매(예 : 메탄올과 같은 알칸올)중에서 20 내지 120℃의 온도에서 가열함으로써 수행된다. 따라서, 하기 일반식(VII)의 카복실산 에스테르가 수득된다.
Figure kpo00007
상기식에서, Rb는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다.
이어서, Rb가 수소 원자인 일반식(VII)의 산을 가열하여 탈카복실화시키면 일반식(I)의 화합물이 수득된다. 탈카복실화는 60 내지 250℃에서 예를들면, 아세트산, 디에틸아민 또는 퀴놀린과 같은 적당한 용매 또는 희석제 중에서 수행될 수 있다.
Rb가 수소 원자인 일반식(VII)의 산은 Rb가 저급 알킬 그룹인 일반식(VII)의 산 에스테르를 40 내지 100℃에서 통상적인 산 또는 염기 촉매 조건을 사용하여 가수분해시킴으로써 동일한 반응계내에서 수득하는 것이 유익하다. 염기 촉매작용을 사용하는 경우, 산은 먼저 무기산으로 산성화시켜 수득한 염으로부터 생성되어야 한다. 산 촉매작용을 사용하는 경우 가수분해시킨 후 자발적인 탈카복실화를 시키는 것이 유익하다.
탈카복실화는 전술한 일반식(VII)의 산 에스테르를 정제시키거나 분리시키지 않고 수행할 수 있다. 즉, 전술한 일반식(VII)의 산을 동일한 반응계내에서 형성시킨 후 탈카복실화시키기에 특히 편리한 조건은, 염산 또는 브롬화 수소산과 같은 무기산의 존재하에, 100 내지 120℃에서 아세트산 또는 프로피온산과 같은 알카노산 중에서 전술한 일반식(VII)의 산 에스테르를 가열시키는 것이다.
전술한 방법에 의하여, 일반식(I)의 스피로-결합 피롤리딘-2,5-디온이 수득된다. 수득된 일반식(I)의 화합물은, 예를들면 용매 추출, 결정화 또는 크로마토-그라피 등과 같은 통상적인 방법에 의해 정제 및 분리시킬 수 있다.
일반식(V)의 출발물질은, 상응하는 일반식(VIII)의 1,7-사이클릭 인돌린-2,3-디온을 피페리딘 또는 모르폴린과 같은 염기촉매의 존재하에, 10 내지 100℃에서, 저급 알칸올과 같은 적당한 용매중에서, 에틸시아노아세테이트 또는 메틸시아노아세테이트를 사용하여 축합시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1,R2,R3,R4,X1,X2및 Y는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
일반식(VIII)의 화합물 몇몇은 본 분야에 공지되어 있다. 예를들면, Y가 메틸렌 그룹이고, X1,X2,R1,R2,R3및 R4가 수소원자인 일반식(VIII)의 화합물 및 Y가 황이고, R1,R2,R3및 R4가 인접한 탄소원자와 함께 벤젠환을 형성하며 X1및 X2가 수소원자인 일반식(VIII)의 화합물은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 페노티아진을 옥살릴클로라이드와 반응시키고 황산 또는 염화알루미늄을 사용하여 폐환시킴으로써 각각 수득된다.
한편, 본 발명자들은 일반식(VIII)의 화합물을 온화한 조건하에 고수율로 제조하는 편리한 방법을 밝혀내었다. 이러한 방법은 하기 일반식(여기서, Y,X1,X2,R1,R2,R3및 R4는 전술한 바와 같다)으로 표시되는 공정으로 나타내며, 이는 본 발명의 또 다른 양태에 포함된다.
Figure kpo00009
일반식(IX)의 사이클릭 아민(예 : 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 페노티아진, 3,4-디하이드로-2h-1,4-벤즈옥사진, 2,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진 또는 치환된 이의 유도체)을 모노할로게노 아세틸 클로라이드와 같은 화합물로 처리하여 모노할로게노 아세틸 유도체(X)를 수득하며, 이는 피리딘 중 피리디늄 할라이드(XI)를 형성한다. 일반식(XI)의 피리디늄 염을 염기의 존재하에 P-니트로소아닐린 또는 바람직하게는 P-니트로소-N,N-디메틸아닐린과 같은 적당한 방향족 니트로소 화합물과 용이하게 반응시켜 니트론(XII)을 수득할 수 있으며 이러한 방법은 크롱케(kronke) 반응으로서 공지되어 있다. 이 니트론(XII)을 염산, 희 황산 또는 다가인산과 같은 무기산으로 처리하여 폐환시킴으로써 일반식(VIII) 화합물을 고수율로 제조할 수 있다.
이러한 일반식(VIII)의 화합물의 제조방법은, 일련의 반응이 강산으로 가열시키면서 수행되는 엄격한 통상적인 방법과 비교하여, 온화한 조건하에서 수행되므로, 대규모 공정 및 여러개의 치환체를 갖는 화합물 제조에 특히 적합하다.
특정한 일반식(I)의 화합물은, 전술한 공정을 사용하고 또한 상응하는 비치환된 화합물과 반응시켜서 치환체를 도입함으로써 제조될 수 있다. 더욱 상세히, X가 염소 또는 브롬원자인 일반식(I)의 화합물은 X가 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 염소화 또는 브롬화시켜서 수득한다.
염소화 또는 브롬화는, 10 내지 100℃에서 임의로는 염화 제2철 또는 브롬화 제2철과 같은 촉매의 존재하에서 적합한 용매 또는 희석제(예 : 클로로포름, 4염화탄소 또는 아세트산)중에서, 예를들면 염소 또는 브롬을 사용하는 통상적인 공정을 사용하여 수행할 수 있다.
또한, 염소화 또는 브롬화는, 10 내지 100℃에서, 경우에 따라, 촉매로서 요오드의 존재하에 적합한 용매 또는 희석제(예 : 아세트산 또는 클로로포름)중에서, 설퍼릴 클로라이드 또는 설퍼릴 브로마이드를 사용하여 수행될 수 있다.
이어서, 약제학적으로 허용되는 염을 제조할 경우, 유리염기 형태의 일반식(I)의 화합물을 본 분야에 공지된 통상적인 공정을 사용하여 염기와 반응시켜 약제학적으로 허용되는 양이온을 수득한다.
또한, 일반식(I)의 화합물의 광학적 활성형태를 제조할 경우, 상기 화합물의 라세미형을, 예를들어 브루신, 코닐린, 2-피페콜린 또는 N,N,N-트리메틸-(1-페닐에틸)암모늄 하이드록사이드와 같은 적당한 유기염기의 광학적 활성형태와 반응시킨 후, 수득된 염 또는 복합물의 부분입체이성체 혼합물을 예를들면 C1내지 C4알칸올과 같은 적합한 용매로부터 분별결정화시켜서 통상적으로 분리시킨 다음 상기 화합물의 광학적 활성형태를 희 염산과 같은 수성 무기산으로 처리하여 유리시킬 수 있다.
상기에서 수득한 본 발명의 화합물은, 하기 실험에서 나타난 바와같이 알도오스 환원효소에 대해 유효한 억제 활성을 가지며 당뇨병에서 생기는 만성 합병증을 예방 또는 경감시키는 데에 유용하다. 본 발명의 화합물은, 경구 또는 비경구용 조성물(예 : 적절한 안액제)로서 여러가지 통상적인 투여경로를 사용하여, 합병증의 치료를 필요로 하는 대상자에게 투여할 수 있다.
[실험 1]
[시험관내에서 알도오스 환원효소에 대한 억제활성]
알도오스 환원효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제활성은 하이만(Hayman) 등의 방법[참조 : j.Biol Chem., 240, 877, '65]에 따라서 테스트된다. 이 테스트에서 사용된 알도오스 환원효소 제제는 래트의 수정체로부터 얻은 부분적으로 정제된 효소이다.
데이타가 표 1에 명시되어 있다. IC50치는 알도오스 환원효소의 활성을 50% 억제시키는 데에 필요한 몰농도이다.
[표 1]
Figure kpo00010
이러한 결과는 본 발명의 화합물이 시험관내에서 알도오스 환원효소 상에서 유효한 억제 활성을 지님을 나타낸다.
[실험 2]
[생체내에서 알도오스 환원효소에 대한 억제활성]
본 발명의 화합물이 생체내에서 알도오스 환원 효소를 억제시키는 데에 유용한가 아닌가를 평가하기 위하여, 다음과 같은 예비시험을 행한다.
본 발명의 화합물 25mg/kg의 용량을 래트에게 경구투여한다. 2시간 및 5시간 후에, 혈액 샘플을 래트에게서 채취한다. 본 발명의 화합물 대신에, 0.5ml의 혈청을 실험 1의 검정시스템에 가한다. 본 발명의 화합물을 투여한 래트에게서 채취한 혈청의 억제율(%)을 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00011
본 발명의 화합물은 생체내에서 알도오스 환원효소에 대한 유효한 억제 활성을 가지며 당뇨병 합병증의 치료에도 유용하다.
[실험 3]
[항경련 시험]
본 발명의 화합물은 항경련 활성이 없다는 것이 특징이다. 마우스(ICR 염색)에게 실시예 2의 화합물을 50,200,500 및 800mg/kg의 용량으로 경구 투여하고 2시간 후에 펜틸렌테트라졸을 100mg/kg의 용량으로 복강내 주사한다.
실시예 2의 화합물은 펜틸렌테트라졸 경련에 대한 억제효과를 나타내지 않지만, 소르비닐 및 항경련제인 페니토인은 긴장성 경련에 대해 투여량에 따른 보호 효과를 나타낸다. 제1도는 이러한 화합물의 항경련 활성에 대한 투여량-반응 곡선을 나타낸다.
[실험 4]
[마우스상의 급성 독성]
급성 독성은 절식시킨 마우스(ICR 염색)에 본 발명의 화합물을 경구 투여하여 시험한다.
LD50치는 표 3에 명시되었다.
[표 3]
본 발명 화합물의 저독성은 상기 결과로부터 명백하다.
이러한 자료는, 본 발명의 화합물이 안전하며 어떠한 부작용도 없이 장기간에 걸쳐서 만성 당뇨병 합병증을 갖는 대상자에게 투여할 수 있음을 나타낸다.
본 발명을 출발물질에 대한 참조 실시예 및 본 발명의 실시예로 더욱 상세히 설명한다.
출발물질인 일반식(VIII)의 화합물은 다음과 같이 수득된다.
[참조실시예 1]
[5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온]
[(a) 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린카보닐메틸피리디늄 클로라이드]
무수벤젠(30ml)중 클로로아세틸 클로라이드(22.6g, 0.2몰)를 피리딘(15.8g, 0.2몰)을 함유하는 무수벤젠(200ml)중의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(26.6g, 0.2몰)의 교반 및 빙냉 용액에 적가한 후 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(200ml)로 처리하여 침전된 염을 용해시키고, 벤젠으로 추출하고 물로 세척하고 NaSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 증발시켜서 조 1-클로로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 수득하는데, 이는 정제하지 않고 사용된다.
상기 클로로아세틸 유도체 및 피리딘의 화합물(200ml)를 10분간 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 피리딘으로 세척하여 건조시키고, 이를 에탄올 및 석유 에테르의 혼합물로부터 재결정시켜 생성물(52.5g, 90.4%)을 무색 플레이트로서 수득한다. 융점 : 211 내지 212℃.
이러한 피리디늄 염은 일반적으로 습기에 민감함으로 다음 단계에서 즉시 사용되어야만 한다.
[(b) 1-[2-(p-디메틸아미노페닐)이미노아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 N'-옥사이드]
DMF(180ml)중 p-니트로소-N,N-디메틸아닐린(27.7g, 0.18몰) 용액을 물(180ml)중 피리디늄 클로라이드(52.2g, 0.18몰)에 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N 수산화 나트륨(90.5ml)을 진탕시키면서 적가한다. 적가후, 점성 타르를 분리시키고 실온에서 30분간 교반시킨다. 물(600ml)을 진탕시키면서 적가한 후 정치시켜 고체를 형성하고, 고체를 여과 수거하고, 물로 세척하고 건조시켜서 황갈색 분말을 정량적으로 수득한다. 이 생성물을 정제하지 않고 사용하지만, 에탄올로부터 소량을 재결정하여 황색의 침상결정을 수득한다. 융점 : 130℃(분해).
[(c) 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온]
(b)의 조 생성물(58.0g, 0.18몰)을 교반시키면서 6N-염산(120ml)에 획분 적가하고, 혼합물을 하루밤동안 정지시킨다. 적색 침전물을 여과 수거하고 물로 세척하여 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정하여 암적색 프리즘으로서 생성물(8.5g, 54.6%)을 수득한다. 융점 199℃.
이의 물리적 특성은 제이.마티네트(J.Martinet)에 의해 보고된 화합물과 동일하다[참고 : Compt. rend., 166, 998,'18].
[참조실시예 2]
[5,6-디하이드로-4-메틸-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온]
참조실시예 1에 기재된 공정을, 출발물질로서 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리딘을 사용하여 반복한다. 5,6-디하이드로-4-메틸-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온을 에탄올로부터 총수율의 60.4%로 수득한다. 융점 : 241 내지 243℃.
[참조실시예 3]
5,6-디하이드로-8-메틸-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온]
참조실시예 1의 공정을 출발물질로서 6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 사용하여 반복한다. 5,6-디하이드로-8-메틸-4N-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2,-디온을 에탄올로부터 총수율 39.9%로 수득한다. 융점 : 188 내지 188.5℃.
[참조실시예 4]
[2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de]1,4-벤즈옥사진-5,6-디온]
[(a) 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지노-4-카보닐메틸피리디늄 클로라이드]
참조실시예 1의 (a)와 유사한 공정을 사용하여, 4-클로로아세틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진(25.0g, 0.185몰)으로부터 조 덩어리(36.9g, 94.4%)로서 제조한다. 융점 : 107 내지 108℃.
상기 4-클로로아세틸 유도체를 피리딘과 반응시켜 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지노-4-카보닐 메틸피리디늄 클로라이드(41.9g, 93.2%)를 에탄올로부터 재결정하여 수득한다. 융점 : 256 내지 257℃(분해).
[(b) 4-[2-(p-디메틸아미노페닐)이미노아세틸]-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진 N'-옥사이드]
참조실시예 1의 (b)의 유사한 공정을 사용하여, 니트론 53g을 조 덩어리로서 수득하는데 이는 추가로 정제시키지 않고 사용한다. 소량을 에탄올로부터 재결정하여 황색의 침상결정을 수득한다. 융점 : 147 내지 150℃(분해).
[(c) 2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-5,6-디온]
상기의 니트론(53g)을 빙냉 농축된 염산(100ml)에 교반시키면서 획분 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시키고 물(160ml)로 희석한다. 적색 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척하고 아세토니트릴로부터 재결정하여 13.5g(총수율의 40.6%)의 적색 프리즘을 수득한다. 융점 : 188 내지 188.5℃.
[참조실시예 5]
[피롤로[3,2,1-kl]페노티아진-1,2-디온]
참조실시예 4의 공정을, 출발 물질로서 페노티아진을 사용하여 반복한다. 피롤로[3,2,1-kl]페노티아진-1,2-디온(융점 : 203 내지 205.5℃)을 에탄올로부터 총수율의 40%로 수득한다. 이의 물리적 특성은 브이.보에칼하이드(V.Boekalheid)등에 의해 보고된 화합물과 동일하다[참조 : J.Org.Chem.,36,2437,'71].
[참조실시예 6 내지 11]
참조실시예 4와 유사한 공정을 사용하여, 적당한 치환된 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진 또는 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진으로부터 출발하여 신규한 화합물(VIII)을 제조한다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[참조실시예 12]
[8-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온]
사염화탄소(40ml)중 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온(7.49g, 0.04몰) 및 N-클로로석신이미드(5.34g, 0.04몰)의 혼합물을 23시간동안 환류시킨다. 냉각후, 생성된 적색 침전물을 여과수거하고, 물로 세척하여 건조시킨다. 아세토니트릴로 부터 재결정시켜 적색 침상결정 4.2g(47.4%)을 수득한다. 융점 : 188 내지 189℃.
[참조실시예 13]
[8-클로로-5,6-디하이드로-4-메틸-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온]
사염화탄소(50ml)중 5,6-디하이드로-4-메틸-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온 8.05g(0.04몰)의 현탁액에 설퍼릴 클로라이드 5.74g(0.043몰)을 가하고, 혼합물을 24시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 적색결정 4.4g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정하여 적색 프리즘 2.93g(31.1%)을 수득한다. 융점 : 152 내지 154℃.
[참조실시예 14]
[8-클로로-2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-5,6디온]
아세트산(200ml)중 2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de][1,4]-벤즈옥사진-5,6-디온(28.4g, 0.15몰)의 교반용액에 설퍼릴 클로라이드 16.2ml(0.2몰)를 실온에서 적가하다. 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 물(600ml)을 반응 혼합물에 가하고 생성 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척하여 건조시켜 거의 적색의 미세결정 28.5g(85.1%)을 수득한다. 아세토니트릴로부터 일부분을 재결정시켜 적색 프리즘을 수득한다. 융점 : 196 내지 197℃.
[참조실시예 15]
[8,9-디클로로-2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-5,6-디온]
참조실시예 14의 공정을 반복하되, 9-클로로-2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-5,6-디온(참조실시예 7의 화합물)을 사용한다. 수율 : 81.5%, 융점 : 237 내지 238℃.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 일반식(V)의 출발물질은 다음과 같은 수득된다.
[참조실시예 16]
[에틸 α-시아노-5,6-디하이드로-2-옥소-
Figure kpo00015
1,α-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 아세테이트]
피페리딘(0.2ml)을 함유하는 에탄올(75ml)중 에틸 시아노아세테이트(4.89g, 0.044몰) 및 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온(7.49g, 0.04몰)의 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 침전물을 여과 수거하고, 일부의 에탄올로 세척하고 건조시켜 거의 순수한 아세테이트 9.1g(80.6%)을 수득한다. 일부의 에탄올로부터 재결정하여 자주색 플레이트를 수득한다. 융점 : 170 내지 172℃.
[참조실시예 17 내지 30]
참조실시예 16과 유사한 공정으로 일반식(VIII)의 화합물에서 출발하여 신규의 다음 일반식(V)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 하기와 같이 수득한다. 그러나, 본 발명은 이러한 구체적인 실시예에 제한되지 않는다.
[실시예 1]
[5',6'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,1'-[4H]피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린]-2,2',5(1'H)-트리온]
메탄올(30ml)중 에틸 α-시아노-5,6-디하이드로-2-옥소-
Figure kpo00018
1,α-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린아세테이트(8.47g, 0.03몰)의 현탁액에 시안화칼륨(2.93g, 0.04몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 생성된 용액을 0℃에서 냉각시키고, 염화수소 가스로 포화시키고 하루밤 동안 정치시킨다. 혼합물을 50℃에서 1시간동안 가온시키고 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 물(30ml)을 가하여 4-메톡시카보닐-5',6'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,1'-[4H]피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린]-2,2',5'(1'H)-트리온을 함유하는 점성 타르를 수득하며, 이를 벤젠으로 추출하고, 물로 세척하여 건조시킨다. 벤젠을 증발시켜 황색의 유상 잔사를 수득하며, 여기에 40ml의 아세트산을 가하여 10시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨후, 잔사를 벤젠으로 처리하여 미세한 고체를 수득한다. 에탄올로부터 재결정하여 5',6'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,1'-[4H]피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린]-2,2',5(1'H)-트리온 2.92g(38.0%)을 무색 침상형으로서 수득한다. 융점 : 253 내지 255℃.
C14H12N2O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 70.58, H ; 4.85, N ; 7.48%
실측치 : C ; 70.52, H ; 4.67, N ; 7.40%
[실시예 2]
[8'-클로로-5',6'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,1'[4H]피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린]-2,2',5(1'H)-트리온]
출발물질로서 참조 실시예 16의 생성물을 사용하여, 실시예 1의 공정을 반복한다. 메탄올로부터 무색 미세결정의 화합물(수율, 38.5%)을 수득한다. 융점 268 내지 269℃.
C14H11ClN2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.84, H ; 3.81 ; N ; 9.64%
실측치 : C ; 57.93, H ; 3.70, N ; 9.68%
이 화합물은 또한 실시예 8의 방법을 사용하여 실시예 1의 화합물로부터 제조된다.
[실시예 3 내지 5]
실시예 1과 유사한 공정을 사용하여, 적당한 하기 일반식(V)의 화합물에서 출발하여, 하기 일반식(I)의 화합물을 수율 28 내지 52%로 수득한다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[실시예 6]
[스피로[피롤리딘-3,2'-피롤로[3,2,1-kl]페노티아진]-1',2,5(2'H)-트리온]
[(a) 4-메톡시카보닐스피로[피롤리딘-3,2'-피롤로[3,2,1-k]페노티아진]-1',2,5(2'H)-트리온]
에틸 α-시아노-1-옥소-
Figure kpo00021
2,α-피롤로[3,2,1-k]페노티아진아세테이트(참조 실시예 22의 화합물, 6.79g, 0.02몰), 메탄올(25ml) 및 시안화 칼륨(1.82g, 0.28몰)의 혼합물을 30 내지 40℃에서 2시간동안 교반시킨다.
이 용액을 냉각하에 염화수소 가스로 포화시킨 후 하루밤 동안 정치시킨다. 최종적으로, 생성물을 50℃에서 1시간동안 가온시키고, 4시간동안 환류시키고 물에 부어서 무색 분말을 수득한다. 분말을 여과 수거하고, 물 및 벤젠으로 연속 세척한 후 건조시킨다. 아세토니트릴로 부터 재결정하여 생성물 2.3g(30.3%)을 수득한다. 융점 221 내지 224℃.
[(b) 스피로[피롤리딘, 3,2'-피롤로[3,2,1-kl]페노티아진]-1',2,5(2'H)-트리온]
상기 (a)의 생성물(2.2g, 0.0058몰)을 9시간동안 아세트산(20ml)중에서 환류시킨다. 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과 수거하고 아세트산 -DMSO로부터 재결정하여 스피로[피롤리딘-3,2'-피롤로[3,2,1-kl]페노티아전]-1',2,5-(2'H)-트리온 1.38g(73.8%)을 수득한다. 융점 : 300℃이상.
C17H10N2O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 63.34, H ; 3.13, N ; 8.69%
실측치 : C ; 73.18, H ; 2.93, N ; 8.59%
[실시예 7]
[5',6'-디하이드로-8'-메틸스피로[피롤리딘-3,1'-[4H]피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린]-2,2'-5(1'H)-트리온]
실시예 6(a)의 공정을 사용하여, 5',6'-디하이드로-4-메톡시카보닐-8'-메틸스피로[피롤리딘-3,1'-[4H]피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린]2,2',5(1H')-트리온(수율 : 60.9%, 융점 : 165 내지 167℃)을 제조한다. 그러나, 물을 가한 후, 분리된 점성의 타르를 디클로로메탄으로 추출하고 벤젠으로부터 재결정시킨다. 이 4-메톡시카보닐 유도체를 실시예 6(b)의 공정을 사용하여 탈카복실화시키고 에탄올로부터 재결정하여 5',6'-디하이드로-8'-메틸스피로[피롤리딘-3,1-[4H]피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린]2,2',5(1'H)-트리올을 무색 프리즘으로서 수득한다.
융점 : 221 내지 222℃
C15H14N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 66.65, H ; 5.22, N ; 10.37
실측치 : C ; 66.57, H ; 5.14, N ; 10.32
[실시예 8]
[8'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,6'-피롤로-[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진]-2,5,5'(6'H)-트리온]
아세트산(10ml)중 2',3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,6'-피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진]-2,5,5'(6'(H)-트리온(1g, 0.0039몰)의 현탁액에 설퍼릴클로라이드(1.05g, 0.078몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 물을 가한 후, 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척하고 건조시킨다. 아세트산으로부터 재결정하여 8'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,6'-피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진]-2,5,5'(6'H)-트리온 0.53g(46.5%)을 무색의 미세결정으로서 수득한다.
융점 : 260 내지 262℃.
C13H9ClN2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 53.34, H ; 3.10, N ; 9.57
실측치 : C ; 53.31, H ; 2.99, N ; 9.67
[실시예 9]
[5',6'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,1'-[4H]피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린]-2,2',5(1'H)-트리온의 나트륨염]
5',6'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,1'-[4H]피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린]2,2',5(1'H)-트리온을 등몰의 수산화 나트륨을 함유하는 물에 용해시키고 용액을 동결건조하여, 만족스러운 미량 분석치를 갖는 비결정성 고체로서 나트륨염을 수득한다.
유사한 방법을 사용하여, 일반식(I)의 화합물을 알칼리금속 또는 알칼리토금속과 같은 양이온과 반응시켜 양이온 염을 수득한다.
[실시예 10]
[8'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,6'-피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진]-2,5,5'(6'H)-트리온]
시안화 칼륨(9.31g, 0.143몰)을 메탄올(100ml)중 에틸 8-클로로-α-시아노-2,3-디하이드로-5-옥소-
Figure kpo00022
6,α-피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진아세테이트(참조 실시예 24의 화합물, 30.4g, 0.095몰)의 현탁액에 가하고 혼합물을 30 내지 40℃에서 2시간동안 교반시키고 여과시킨다. 여액을 냉각하에 염화수소 가스로 포화시키고 하루밤동안 정치시킨다. 혼합물을 1시간동안 50℃에서 가온하고, 4시간동안 환류시킨 다음 물(100ml)을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하여 건조시킨다. 용매를 증발시켜서 짙은 황색의 잔사를 수득하며, 이를 18시간동안 아세트산 100ml를 사용하여 환류시킨다. 아세트산을 증발시킨후, 잔사를 벤젠으로 처리하여 고체를 수득하며, 이를 여과 수거하여 조 생성물 17.2g(61.9g)을 수득한다. 아세트산으로부터 재결정하여 8'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,6'-피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진]-2,5,5'(6'H)-트리온 14.1g(50.7%)을 무색프리즘으로서 수득한다.
융점 : 260 내지 262℃.
C13H9ClN2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 53.34, H ; 3.10, N ; 9.57%
실측치 : C ; 53.34, H ; 2.98, N ; 9.48%
이 화합물은, UV, IR, NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 비교한바 실시예 8의 화합물과 동일하다.
[실시예 11 내지 17]
실시예 10의 공정을 사용하여, 신규한 다음 일반식(I)의 화합물을 적당한 일반식(V)의 화합물에서 출발하여 제조한다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
다른 바람직한 본 발명의 화합물은 하기와 같다 : 8'- 클로로-9'-플루오로-2',3'-디하이드로스피로[히롤리딘-3,6'-피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진]-2,5,5'(6'H)-트리온, 9'-클로로-8'-플루오로-2'-3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,6'-피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진]-2,5,5'(6'H)-트리온, 8'-브로모-2',3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,6'-피롤로[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-2,5,5'-(6'H)-트리온, 8'-클로로-2'3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,6'-피롤로[1,2,3-de][1,4]-벤조티아진]-2,5,5](6H')-트리온, 8'-플루오로-2',3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3,6'-피롤로[1,2,3-de][1',4]벤조티아진-2,5-5'(6'H)-트리온.

Claims (2)

  1. 일반식(V)의 화합물에 무기 시아나이드를 가하여 일반식(VI)의 화합물을 제조하고, 이를 할로겐화 수소의 존재하에 가열시켜 일반식(VII)의 화합물을 제조하고, 이를 가수분해시킨 다음 동일한 반응계 내에서 탈카복실화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 스피로-결합 피롤리딘-2,5-디온을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    상기식에서, X1및 X2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐원자, 저급알킬 또는 저급알콕시 그룹이고 ; Y는 메틸렌 그룹, 산소 또는 황원자이고 ; R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내거나, 이들은 인접한 탄소 원자들과 함께 벤젠환을 형성하며 ; Ra는 저급 알킬 그룹이고 ; Rb는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다.
  2. 일반식(Ia)의 화합물을 염소화 또는 브롬화시킴을 특징으로 하여 일반식(Ib)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기식에서, X1'은 염소 또는 브롬이고 ; X2는 수소, 할로겐원자, 저급알킬 또는 저급알콕시 그룹이며 ; Y는 메틸렌 그룹, 산소 또는 황원자이며 ; R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급알킬 그룹을 나타내거나, 이들은 인접한 탄소원자들과 함께 벤젠환을 형성한다.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6317886A (ja) * 1986-07-11 1988-01-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製法
US5173489A (en) * 1986-04-10 1992-12-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
US5300642A (en) * 1986-04-10 1994-04-05 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company α, α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
JPS6317885A (ja) * 1986-07-11 1988-01-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法
US5434264A (en) * 1988-08-23 1995-07-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
US4900739A (en) * 1988-10-20 1990-02-13 American Home Products Corp. Novel spirosuccinimides as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents
US4946858A (en) * 1988-10-20 1990-08-07 American Home Products Corporation Novel spirosuccinimides as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents
TW202450B (ko) * 1991-06-26 1993-03-21 Dainippon Pharmaceutical Co
JP2005520497A (ja) * 2001-12-17 2005-07-14 メタボレックス インコーポレーティッド 糖尿病、インスリン抵抗性、および異常脂肪血症の診断および治療のための組成物および方法
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
MY158766A (en) 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
EP2076518A1 (en) * 2006-10-12 2009-07-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
BRPI0719210A2 (pt) 2006-10-12 2015-05-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compostos espiro-oxindol como agentes terapêuticos
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CN102256983B (zh) 2008-10-17 2017-04-05 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
AU2010306768B2 (en) 2009-10-14 2016-08-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
EP2538919B1 (en) 2010-02-26 2017-07-12 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4193996A (en) * 1979-04-04 1980-03-18 Pfizer Inc. Spiro-quinolone hydantoins
IE53102B1 (en) * 1981-05-12 1988-06-22 Ici Plc Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives
ATE11781T1 (de) * 1981-05-13 1985-02-15 Imperial Chemical Industries Plc Pharmazeutische zubereitungen, die spirosuccinimidderivate enthalten.

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Publication number Publication date
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