KR20230048056A - 테트라히드로피라졸로-피라지닐-디히드로이미다졸론 또는 테트라히드로피라졸로-피리디닐-디히드로이미다졸론 화합물 및 그의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 GLP-1 수용체의 활성을 조정하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 GLP-1 수용체가 역할을 하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2020년 7월 20일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2020/102955, 및 2021년 1월 4일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2021/070120을 우선권 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
배경기술
글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)은 소장에서 L 세포로부터 분비되는 30 또는 31개 아미노산의 인크레틴이다. GLP-1은 GLP-1 수용체를 통해 글루코스 의존성 인슐린 분비의 촉진, 글루카곤 분비의 억제, 위 배출의 지연, 및 섭식의 억제 등 광범위한 효과를 발휘한다. 따라서, GLP-1 유사체는 HbA1c 감소 및 체중 감소에서 강력한 효과를 나타내며, 당뇨병 및 비만의 치료를 위한 효과적인 치료제로서 개발되었다. GLP-1 유사체는 또한 당뇨병 환자에서 심혈관 결과의 개선 및 신장 기능의 유지에 대한 효능을 입증하여, 다양한 대사 장애 및 관련 동반이환에 대한 치료 기회를 제공한다. 최근에, 리라글루티드 및 세마글루티드 치료는 임상 시험에서 간 지방을 감소시키고 NASH 해결을 부스팅하는 것으로 나타났으며, 이는 NASH에 대한 잠재적 유용성을 시사한다. 그러나, 대부분의 이들 GLP-1 유사체는 침습성 피하 투여를 필요로 한다. 특정 제제 중의 세마글루티드는 경구 경로를 통해 투여될 수 있지만, 여전히 불편한 투여 요법 및 불량한 생체이용률 문제가 있다. GLP-1 유사체의 대사 안정성 및 생체이용률을 개선시키는 것은 다분히 그의 펩티드성 성질로 인해 어려운 일이다.
현재, GLP-1 수용체가 역할을 하는 당뇨병 또는 다른 대사 장애의 치료를 위한 승인된 소분자 GLP-1 수용체 효능제는 없다. 따라서, 이들 장애의 치료를 위한 치료 옵션으로서 소분자 GLP-1 수용체 효능제가 필요하다. 본 출원은 그러한 필요성을 다룬다.
요약
본 출원은 GLP-1 수용체가 역할을 하는 질환 또는 장애, 예컨대 당뇨병, 비만, 과체중 상태, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 졸중, 관상동맥 심장 질환, 울혈성 심부전, 심장 부정맥, 당뇨병성 신장 질환, 치매, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 간 질환, 예컨대 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 및 비알콜성 지방간염 (NASH)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 기재된 것들의 치료에 유용한 신규 GLP-1 수용체 리간드를 제공한다.
본 출원의 제1 측면은 화학식 (I)의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 여기서 A, X, Y, T, L, R2 및 R4는 하기에 상세하게 기재되는 바와 같다.
본 출원의 또 다른 측면은 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 또 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같은 GLP-1 수용체-매개 질환 또는 장애 (예를 들어, GLP-1 수용체가 역할을 하거나 또는 GLP-1 수용체의 조정과 연관된 질환 또는 장애)(예를 들어, 당뇨병, 비만, 과체중 상태, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 졸중, 관상동맥 심장 질환, 울혈성 심부전, 심장 부정맥, 당뇨병성 신장 질환, 치매, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 간 질환, 예컨대 NAFLD 및 NASH)를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 치료 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원의 또 다른 측면은 GLP-1 수용체를 조정 (예를 들어, 활성화 또는 자극)하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이러한 조정을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 치료 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원의 또 다른 측면은 GLP-1 수용체-매개 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나 또는 GLP-1 수용체를 조정 (예를 들어, 활성화 또는 자극)하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 또 다른 측면은 GLP-1 수용체-매개 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나 또는 GLP-1 수용체를 조정 (예를 들어, 활성화 또는 자극)하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 질환, 예컨대 당뇨병, 비만, 대사 질환, 심혈관 질환, 간 질환, NASH, 신장 질환, 신경변성 질환, 및 GLP-1 수용체의 조정과 연관된 다른 질환 또는 장애의 치료에서의 치료제인 GLP-1 수용체의 조정제 (예를 들어, 효능제)를 제공한다.
본 출원은 추가로 당뇨병, 비만, 대사 질환, 심혈관 질환, 간 질환, NASH, 신장 질환, 신경변성 질환, 및 GLP-1 수용체의 조정과 연관된 다른 질환을 비롯한 다양한 유형의 질환의 치료를 위한, 공지된 GLP-1 수용체 효능제 및 대안적 투여 경로에 비해 개선된 치료 프로파일 (예를 들어, 효능, 약역학, 안전성)을 갖는 화합물 및 조성물을 제공한다.
상세한 설명
본 출원의 화합물
본 출원은 GLP-1 수용체의 활성을 조정할 수 있는 화합물 및 그의 조성물에 관한 것이다. 본 출원은 GLP-1 수용체가 역할을 하는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여함으로써 상기 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 특징으로 한다. 본 출원의 화합물은 GLP-1 수용체를 자극함으로써 다양한 GLP-1-매개 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있다. GLP-1 수용체의 활성화 또는 자극은 당뇨병, 비만, 대사 질환, 심혈관 질환, 간 질환, 비알콜성 지방간염 (NASH), 및 GLP-1 수용체의 조정과 연관된 다른 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환의 치료, 예방 또는 개선을 제공한다.
본 출원의 제1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 기재된다:
여기서
R1은 (CRCRC)0-2-C3-C6 시클로알킬, (CRCRC)0-2-페닐, 또는 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 (CRCRC)0-2-헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN, NO2 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬이고;
각각의 RC는 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R2는 C3-C10 시클로알킬, 페닐, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬이고;
부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, C3-C10 시클로알킬, 페닐, 1 또는 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬이며, 단 적어도 1개의 R3은 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2 또는 CN이고;
L은 
또는 페닐레닐이고, 여기서 페닐레닐은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 페닐레닐이 페닐레닐 고리 내의 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 치환기로 치환된 경우에, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH 또는 할로겐이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
T는 C(O)OH, (CH2)NHS(O)2-(C1-C6 알킬), 또는 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환되고, L이 
인 경우에, T는 C(O)OH가 아니거나, 또는 L이, 페닐레닐 고리 내의 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 치환기로 치환된 페닐레닐이고, 2개의 치환기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 경우에, T는 H이고,
단 
이 
이고, 
이 
이고, T가 옥사디아졸로닐이고, 각각의 R3이 독립적으로 F, 1 또는 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 임의로 치환되고, L이 
이고, R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하는 경우에, C3-C6 시클로알킬은 비치환되고;
단 
이 
이고, 
이 
이고, T가 옥사디아졸로닐이고, L이 
이고, R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 비치환된 C3-C6 시클로알킬을 형성하고, R3이 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴인 경우에, R3은 치환되고;
단 
이 
이고, 
이 
이고, T가 옥사디아졸로닐이고, L이 
이고, R5 및 R6이 각각 메틸인 경우에, R3은 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이 아니고;
단 
이 
이고, 
이 
이고, L이 
이고, R5 및 R6이 각각 H이고, R3이 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴인 경우에, R3은 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia5), (Ia6), (Ia7), (Ia8), (Ia9), (Ia10) 또는 (Ia11)의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖는다:
여기서
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH 또는 할로겐이고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN, NO2 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ib4), (Ib5), (Ib6), (Ib7), (Ib8), (Ib9), (Ib10) 또는 (Ib11)의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖는다:
여기서
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH 또는 할로겐이고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN, O2 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
본원에 기재된 각각의 화학식에 대해, 적용가능한 경우에, 하기와 같다:
일부 실시양태에서, 
은 
이다.
일부 실시양태에서, 
은 
이다.
일부 실시양태에서, R1은, 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN, NO2 및 C3-C6 시클로알킬 ((예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 (CRCRC)0-2-페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은, 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C4 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), N(C1-C4 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), CN, NO2, 및 C3-C6 시클로알킬 ((예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 (CRCRC)0-2-페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은, 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 (CRCRC)0-2-페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 (CRCRC)0-2-페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 메톡시, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 (CRCRC)0-2-페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환된 (CRCRC)0-1-페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 (CRCRC)0-1-페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 메톡시, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 (CRCRC)0-1-페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 메톡시, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환된 CRCRC-페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 CRCRC-페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 CRCRC-페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은, 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN, NO2, 및 C3-C6 시클로알킬 ((예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로부타닐, 비시클로펜타닐, 또는 비시클로헥사닐)이다.
일부 실시양태에서, R1은, 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C4 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), N(C1-C4 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), CN, NO2, 및 C3-C6 시클로알킬 ((예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로부타닐, 비시클로펜타닐, 또는 비시클로헥사닐)이다.
일부 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로부타닐, 비시클로펜타닐 또는 비시클로헥사닐)이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 메톡시, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로부타닐, 비시클로펜타닐 또는 비시클로헥사닐)이다.
일부 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 (CRCRC)0-1-C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로부타닐, 비시클로펜타닐 또는 비시클로헥사닐)이다.
일부 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (CRCRC)0-1-C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로부타닐, 비시클로펜타닐 또는 비시클로헥사닐)이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 메톡시, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (CRCRC)0-1-C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로부타닐, 비시클로펜타닐 또는 비시클로헥사닐)이다.
일부 실시양태에서, R1은 시클로헥실 또는 비시클로펜타닐이고, 이들 각각은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 시클로헥실 또는 비시클로펜타닐이고, 이들 각각은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 시클로헥실 또는 비시클로펜타닐이고, 이들 각각은 메틸, 메톡시, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 (CRCRC)0-2-헤테로아릴이며, 이는 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN, NO2 및 C3-C6 시클로알킬 ((예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 (CRCRC)0-2-헤테로아릴이며, 이는 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C4 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), N(C1-C4 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), CN, NO2, 및 C3-C6 시클로알킬 ((예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 (CRCRC)0-1-헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 (CRCRC)0-1-헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 각각의 RC는 H이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 RC는 C1-C3 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필) 또는 C1-C3 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필)이다.
일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 C1-C3 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필) 또는 C1-C3 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필)이다.
일부 실시양태에서, R2는, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은, 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는, 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는, 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는, 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 인다졸릴 또는 이미다조피리디닐이고, 이들 각각은 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 인다졸릴 또는 이미다조피리디닐이고, 이들 각각은 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 인다졸릴 또는 이미다조피리디닐이고, 이들 각각은 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 인다졸릴 또는 이미다조피리디닐이고, 이들 각각은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는, 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 스피로-, 가교- 또는 모노-C3-C10 시클로알킬 (예를 들어, 각각 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬일 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸)이다.
일부 실시양태에서, R2는, 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 비시클로옥타닐이다.
일부 실시양태에서, R2는, 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 인다졸릴, 이미다조피리디닐, 페닐 또는 비시클로옥타닐이고, 이들 각각은 독립적으로 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 인다졸릴, 이미다조피리디닐, 페닐 또는 비시클로옥타닐이고, 이들 각각은 독립적으로 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 인다졸릴, 이미다조피리디닐, 페닐 또는 비시클로옥타닐이고, 이들 각각은 독립적으로 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 스피로-, 가교- 또는 모노-C3-C10 시클로알킬 (예를 들어, 각각 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬일 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시) 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 스피로-, 가교- 또는 모노-C3-C10 시클로알킬 (예를 들어, 각각 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬일 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 스피로-, 가교-, 또는 모노-C3-C10 시클로알킬 (예를 들어, 각각 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬일 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 스피로-, 가교-, 또는 모노-C3-C10 시클로알킬 (예를 들어, 각각 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬일 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 스피로-, 가교- 또는 모노-C3-C10 시클로알킬 (예를 들어, 각각 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬일 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 이는 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴은 스피로- 또는 융합된-고리 헤테로시클릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 이는 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴은 스피로- 또는 융합된-고리 헤테로시클릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 이는 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴은 스피로- 또는 융합된-고리 헤테로시클릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 이는 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴은 스피로- 또는 융합된-고리 헤테로시클릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이며, 여기서 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴은 스피로- 또는 융합된-고리 헤테로시클릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴은 스피로- 또는 융합된-고리 헤테로시클릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 이는 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬) (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 이는 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 이는 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 이는 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸) 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 테트라히드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 이는 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 이는 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 이는 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 이는 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸) 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리딜이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜이다.
일부 실시양태에서, R4는 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl))으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 또는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다.
일부 실시양태에서, R4는 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 또는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다.
일부 실시양태에서, R4는 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실)이다.
일부 실시양태에서, R4는 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸)이다.
일부 실시양태에서, L은 
이다.
일부 실시양태에서, L은, 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH 또는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐레닐이다.
일부 실시양태에서, L은, 페닐레닐 고리 내의 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 치환기로 치환된 페닐레닐이고, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 H이다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6 중 1개는 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl))으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 또는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), OH 및 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 이상의 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸)로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1 또는 2개의 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실)로 임의로 치환된 시클로프로필을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1 또는 2개의 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸)로 임의로 치환된 시클로프로필을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다.
일부 실시양태에서, T는 C(O)OH이다.
일부 실시양태에서, T는 (CH2)NHS(O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, T는, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 이는 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), 및 옥소(즉, =O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, T는, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 이는 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I) 및 옥소 (즉, =O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, T는, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, T는, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, T는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸로닐 및 티아디아졸로닐로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이들 각각은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 또는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), OH, 또는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R11은 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 할로알킬 또는 분지형 C3-C6 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), 직쇄 C1-C6 알콕시 또는 분지형 C3-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), 직쇄 C1-C6 할로알콕시 또는 분지형 C3-C6 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), N(C1-C6 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실), CN, NO2 또는 C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R11은 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), OH, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), NH2, NH-(C1-C4 알킬)(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), N(C1-C4 알킬)2 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), CN, O2, 또는 C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R11은 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 (예를 들어, 각각 1개 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시), 또는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R11은 F이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R11은 F이고 적어도 1개의 R11은 메틸이다.
일부 실시양태에서, 
, L, T, R1, RC, R11, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 하기와 같이 조합될 수 있다:
(A-1') 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-1) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-2) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-3') 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-3) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-4) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-5') 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-5) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-6) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-7) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-8) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-9) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-10) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-11) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-12) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-13) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-14) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-15) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-16') 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-16) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-17') 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-17) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-18') 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(A-18) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-1') 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-1) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-2') 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-2) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-3') 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-3) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-4) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-5) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-6) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-7) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-8) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
으로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-9) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-10') 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-10) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-11') 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-11) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-12') 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(B-12) 일부 실시양태에서, 
은 
이고; 
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
(C-1) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환된 (CRCRC)0-2-페닐이다.
(C-2) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 (CRCRC)0-2-페닐이다.
(C-3) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 메틸, 메톡시, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 (CRCRC)0-2-페닐이다.
(C-4) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
(C-5) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
(C-6) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 메틸, 메톡시, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
(C-7) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환된 CRCRC-페닐이다.
(C-8) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 CRCRC-페닐이다.
(C-9) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 메틸, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 CRCRC-페닐이다.
(C-10) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로부타닐, 비시클로펜타닐, 또는 비시클로헥사닐)이다.
(C-11) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로부타닐, 비시클로펜타닐 또는 비시클로헥사닐)이다.
(C-12) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 메틸, 메톡시, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로부타닐, 비시클로펜타닐, 또는 비시클로헥사닐)이다.
(C-13) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 시클로헥실 또는 비시클로펜타닐이고, 이들 각각은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
(C-14) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 시클로헥실 또는 비시클로펜타닐이고, 이들 각각은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
(C-15) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은 시클로헥실 또는 비시클로펜타닐이고, 이들 각각은 메틸, 메톡시, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
(C-16) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-헤테로아릴이다.
(C-17) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
(C-18) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-헤테로아릴이다.
(C-19) 일부 실시양태에서, 
은 (A-1')-(B-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R1은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
(D-1) 일부 실시양태에서, 
및 R1은 적용가능한 경우 (A-1')-(C-19) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R2는, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
(D-2) 일부 실시양태에서, 
및 R1은 적용가능한 경우 (A-1')-(C-19) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R2는, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
(D-3) 일부 실시양태에서, 
및 R1은 적용가능한 경우 (A-1')-(C-19) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R2는, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
(D-4) 일부 실시양태에서, 
및 R1은 적용가능한 경우 (A-1')-(C-19) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R2는, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
(D-5) 일부 실시양태에서, 
및 R1은 적용가능한 경우 (A-1')-(C-19) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R2는, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
(D-6) 일부 실시양태에서, 
및 R1은 적용가능한 경우 (A-1')-(C-19) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R2는, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
(D-7) 일부 실시양태에서, 
및 R1은 적용가능한 경우 (A-1')-(C-19) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이다.
(D-8) 일부 실시양태에서, 
및 R1은 적용가능한 경우 (A-1')-(C-19) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R2는 인다졸릴 또는 이미다조피리디닐이고, 이들 각각은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
(D-9) 일부 실시양태에서, 
및 R1은 적용가능한 경우 (A-1')-(C-19) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 스피로-, 가교- 또는 모노-C3-C10 시클로알킬 (예를 들어, 각각 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬일 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸)이다.
(D-10) 일부 실시양태에서, 
및 R1은 적용가능한 경우 (A-1')-(C-19) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비시클로옥타닐이다.
(D-11) 일부 실시양태에서, 
및 R1은 적용가능한 경우 (A-1')-(C-19) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
(E-1) 일부 실시양태에서, 
, R1 및 R2는 적용가능한 경우 (A-1')-(D-11) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 스피로-, 가교- 또는 모노-C3-C10 시클로알킬 (예를 들어, 각각 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬일 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸)이다.
(E-2) 일부 실시양태에서, 
, R1 및 R2는 적용가능한 경우 (A-1')-(D-11) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
(E-3) 일부 실시양태에서, 
, R1 및 R2는 적용가능한 경우 (A-1')-(D-11) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
(E-4) 일부 실시양태에서, 
, R1 및 R2는 적용가능한 경우 (A-1')-(D-11) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
(E-5) 일부 실시양태에서, 
, R1 및 R2는 적용가능한 경우 (A-1')-(D-11) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
(E-6) 일부 실시양태에서, 
, R1 및 R2는 적용가능한 경우 (A-1')-(D-11) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, 적어도 1개의 R3은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
(E-7) 일부 실시양태에서, 
, R1 및 R2는 적용가능한 경우 (A-1')-(D-11) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐이다.
(E-8) 일부 실시양태에서, 
, R1 및 R2는 적용가능한 경우 (A-1')-(D-11) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, 적어도 1개의 R3은, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
(E-9) 일부 실시양태에서, 
, R1 및 R2는 적용가능한 경우 (A-1')-(D-11) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
(E-10) 일부 실시양태에서, 
, R1 및 R2는 적용가능한 경우 (A-1')-(D-11) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, 적어도 1개의 R3은, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
(E-11) 일부 실시양태에서, 
, R1 및 R2는 적용가능한 경우 (A-1')-(D-11) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, 적어도 1개의 R3은, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
(E-12) 일부 실시양태에서, 
, R1 및 R2는 적용가능한 경우 (A-1')-(D-11) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, 적어도 1개의 R3은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리딜이다.
(F-1) 일부 실시양태에서, 
, R1, R2 및 R3은 적용가능한 경우 (A-1')-(E-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, L은 
이고, R5 및 R6은 각각 H이다.
(F-2) 일부 실시양태에서, 
, R1, R2 및 R3은 적용가능한 경우 (A-1')-(E-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, L은 
이고, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)을 형성한다.
(F-3) 일부 실시양태에서, 
, R1, R2 및 R3은 적용가능한 경우 (A-1')-(E-12) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, L은 
이고, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필을 형성한다.
(G-1) 일부 실시양태에서, 
, R1, R2, R3, R5, R6 및 L은 적용가능한 경우 (A-1')-(F-3) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, T는, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
(G-2) 일부 실시양태에서, 
, R1, R2, R3, R5, R6 및 L은 적용가능한 경우 (A-1')-(F-3) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, T는, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
(G-3) 일부 실시양태에서, 
, R1, R2, R3, R5, R6, 및 L은 적용가능한 경우 (A-1')-(F-3) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, T는, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
(G-4) 일부 실시양태에서, 
, R1, R2, R3, R5, R6 및 L은 적용가능한 경우 (A-1')-(F-3) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, T는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸로닐 및 티아디아졸로닐로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이들 각각은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본 출원의 비제한적 예시적 화합물이 표 A에 열거된다. 표 A에 제시된 바와 같이, 본 출원 전반에 걸쳐 다른 표의 화합물, 실시예, 반응식 및 화합물에서, "or 1" (또는 "Or 1") 및 "or 2" (또는 "Or 2")는, 명시된 키랄 탄소 원자의 절대 입체화학이 결정되지 않더라도 단일 입체이성질체 배위임을 나타내고, "&1"은 명시된 키랄 탄소 원자의 입체이성질체의 혼합물임을 나타낸다.
표 A
본 출원의 화합물은 공지된 GLP-1 효능제와 같은 공지된 화합물과 비교하여 유리한 특징을 보유한다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 보다 강력한 GLP-1 효능작용 활성, 보다 유리한 약동학적 특성 (예를 들어, Cmax, Tmax 및/또는 AUC에 의해 측정됨), 및/또는 다른 세포 표적 (예를 들어, 간 세포 수송체, 예컨대 OATP1B1)과의 보다 적은 상호작용 및 이에 따라 개선된 안전성 (예를 들어, 약물-약물 상호작용)을 나타낸다. 본 출원의 화합물의 이러한 유익한 특성은 관련 기술분야에서 통상적으로 이용가능한 방법, 예컨대 본원에 예시된 방법에 따라 측정될 수 있다.
이중 결합의 존재로 인해, 본 출원의 화합물은 시스 또는 트랜스, 또는 Z 또는 E 배위일 수 있다. 한 배위가 본 출원의 화합물 또는 화학식의 구조에 도시될 수 있지만, 본 출원은 또한 다른 배위를 포괄하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 출원의 화합물 또는 화학식은 시스 또는 트랜스, 또는 Z 또는 E 배위일 수 있음을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물)은 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물)은 용매화물이다. 또 다른 실시양태에서, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물)은 수화물이다.
본 출원의 세부사항은 하기 첨부된 설명에 제시된다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 출원의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 출원의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수 형태는 문맥상 달리 명백히 언급되지 않는 한 복수 형태를 또한 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정의
단수형은 본 출원에서 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 나타내지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 본 출원에서 사용된다.
본 출원은 또한 유효량의 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 특정 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C1-C8 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 특정 실시양태에서 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가 기를 나타낸다. 이중 결합은 또 다른 기에 대한 부착 지점일 수 있거나 아닐 수 있다. 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "hal", "할로" 및 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 융합 또는 비-융합된 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 폴리-시클릭 카르보시클릭 고리계를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아르알킬"은 아릴 고리에 부착된 알킬 잔기를 지칭한다. 예는 벤질, 페네틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 화합물 (융합, 가교 또는 스피로 고리)로부터 유도된 1가 기를 나타낸다. C3-C8 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로옥틸을 포함하나 이에 제한되지는 않고; C3-C12-시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로 [2.2.1] 헵틸 및 비시클로 [2.2.2] 옥틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 화합물로부터 단일 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 기가 고려된다. 이러한 기의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개의 고리 원자가 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0, 1 또는 2개의 고리 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자가 탄소인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 폴리-시클릭 (예를 들어, 비- 또는 트리-시클릭 또는 그 초과) 융합 또는 비-융합, 라디칼 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 고리에 부착된 알킬 잔기를 지칭한다. 예는 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 포화 또는 불포화 비-방향족 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 (융합, 가교 또는 스피로 고리), 또는 11-, 12, 13 또는 14-원 트리시클릭 고리계 (융합, 가교 또는 스피로 고리)를 지칭하며, 여기서 (i) 각각의 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, (ii) 각각의 5-원 고리는 0 내지 1개의 이중 결합을 갖고, 각각의 6-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬 기는 [1,3]디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-피리돈, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 디옥사닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 티에타닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 티이라닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민, 1-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민, 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-아민, 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민, 6-아자스피로[3.4]옥탄-2-아민, 5-아자스피로[3.4]옥탄-2-아민, 6-아자스피로[3.4]옥탄-1-아민, 5-아자스피로[3.4]옥탄-1-아민, 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-아민, 7-아미노-5-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄 5,5-디옥시드, 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-8-아민, 8-아미노-5-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄 5,5-디옥시드 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알킬아미노"는, 예를 들어 NH(C1-C6 알킬) 구조를 갖는 기를 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "디알킬아미노"는, 예를 들어 N(C1-C6 알킬)2 구조를 갖는 기를 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본 출원에 따라, 본원에 기재된 임의의 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 임의의 방향족 기일 수 있다. 방향족 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 출원의 화합물은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 예컨대 일반적으로 상기 예시되어 있거나, 또는 본 출원의 특정한 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시된 바와 같다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된"과 상호교환가능하게 사용된다는 것이 인지될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하든 선행하지 않든, 주어진 구조 내의 수소 라디칼을 명시된 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 상기 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 주어진 임의의 구조식에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "임의로 치환된", "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 알케닐", "임의로 치환된 시클로알킬", "임의로 치환된 시클로알케닐", "임의로 치환된 아릴", "임의로 치환된 헤테로아릴", "임의로 치환된 아르알킬", "임의로 치환된 헤테로아르알킬", "임의로 치환된 헤테로시클릴", 및 임의의 다른 임의로 치환된 기는 1, 2 또는 3개 또는 그 초과의 수소 원자를, 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 치환기로 독립적으로 대체함으로써 치환 또는 비치환된 기를 지칭한다:
-F, -CI, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C2-C12-알케닐, -NH -C3-C12-시클로알킬,
-NH-아릴, -NH -헤테로아릴, -NH -헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노,
-디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C12-알케닐, -O-C2-C12-알케닐,
-O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)- C2-C12-알케닐, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴,
-C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C12-알케닐,
-CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴,
-CONH-헤테로시클로알킬,-OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C2-C12-알케닐,
-OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2,
-OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C2-C12-알케닐,
-OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬,
-NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C2-C12-알케닐,
-NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬,
-NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C2-C12-알케닐,
-NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로시클로알킬,
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐,
-NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴,
-NHC(O)NH-헤테로아릴, NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2,
-NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐,
-NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴,
-NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2,
-NHC(NH)NH- C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐,
-NHC(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴,
-NHC(NH)NH헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐,
-NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴,
-NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬,
-C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, C(NH)NH-C3-C12-시클로알킬,
-C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH헤테로시클로알킬,
-S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C2-C12-알케닐,
-S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬-SO2NH2,
-SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C2-C12-알케닐,
-SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬,
-NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C2-C12-알케닐,
-NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬,
-C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH,
-S-C1-C12-알킬, -S-C2-C12-알케닐, -S-C2-C12-알케닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴,
-S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸.
본 출원에 사용된 용어 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포괄하고, 제약 작용제를 대상체의 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로 운반 또는 수송하는 데 수반되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
본 출원의 화합물은 또한 본 출원의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 화학식의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
대표적인 "제약상 허용되는 염"은, 예를 들어 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트 염을 포함한다.
예를 들어 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함한 본 출원의 화합물은 다른 용매 분자와의 용매화된 형태 또는 비용매화된 형태로 존재할 수 있다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비 화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물 또는 염은 결정질 고체 상태에서 고정 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우에 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜인 경우에, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 1개 이상의 물 분자와 1개의 물질 분자의 조합에 의해 형성되며, 여기서 물은 그의 분자 상태를 H2O로서 유지한다.
본 발명의 화합물 (화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 거울상이성질체 형태 (비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 비롯한 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 입체이성질체가 위치 이성질체 (예컨대 예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜)와 같이 본 출원의 범주 내에서 고려된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 출원의 범주 내에 포괄된다. 본 출원의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 출원의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만, 물리적 및/또는 화학적 특성이 상이한 화합물을 지칭한다. 구조적인 차이는 구조 (기하 이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력 (입체이성질체)에 있을 수 있다. 입체이성질체와 관련하여, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물)은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물로서 또는 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다.
본 명세서에서, 화합물의 구조 화학식은 일부 경우에 편의상 특정 이성질체를 나타내지만, 본 출원은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소를 기재로 하는 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등을 포함한다.
"이성질현상"은 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간상 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 지칭된다. 동일한 양의 반대 키랄성의 개별 거울상이성질체 형태를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 지칭된다.
본 출원의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 출원의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물은 본 출원의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 출원은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 출원의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 출원의 범주 내에 포괄된다. 본원에 개시된 각각의 화합물은 화합물의 일반 구조에 따른 모든 거울상이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 관점에서 임의의 다른 형태일 수 있다. 검정 결과는 라세미 형태, 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 또는 입체화학 관점에서의 임의의 다른 형태에 대해 수집된 데이터를 반영할 수 있다.
4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 명명된다.
"키랄 이성질체"는 적어도 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 명명되는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우에, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배위 (R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 절대 배위는 키랄 중심에 부착되어 있는 치환기의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 문헌 [Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)]의 순서 규칙에 따라 순위화된다.
"기하 이성질체"는 이중 결합에 대한 회전 장애로 인해 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이러한 배위는 그의 명칭 내의 접두어 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 구별되며, 이는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 법칙에 따라 기가 분자 내 이중 결합의 동일측 또는 반대측에 있는지를 나타낸다.
본 출원의 또 다른 실시양태에서, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물)은 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물)은 (+) 또는 (-) 거울상이성질체일 수 있다. 화합물은 1개 초과의 입체중심을 함유할 수 있다.
본 출원의 또 다른 실시양태에서, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물)은 부분입체이성질체이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 신(syn) 부분입체이성질체이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 안티(anti) 부분입체이성질체이다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기반하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리할 수 있다.
본 출원의 화합물이 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 출원의 범주 내에 포괄되는 것이 또한 가능하다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 출원에 포함된다.
"호변이성질체"는 평형상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 것으로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이 전환은 인접한 공액 이중 결합의 전환에 의해 동반된 수소 원자의 정규 이동을 일으킨다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 대개 하나의 호변이성질체가 지배적이다. 호변이성질체화가 가능한 용액 중에서, 호변이성질체의 화학 평형상태가 도달될 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함한 여러 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체화에 의해 상호전환가능한 호변이성질체의 개념을 호변이성질체화라 한다.
가능한 호변이성질현상의 다양한 유형 중, 2종이 통상적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변이성질현상에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 발생한다. 고리-쇄 호변이성질현상은 당 쇄 분자 내의 알데히드 기 (-CHO)가 동일한 분자 내의 히드록시 기 (-OH) 중 1개와 반응하여 글루코스에 의해 나타내어진 바와 같은 시클릭 (고리-형상의) 형태를 제공하는 것의 결과로서 발생한다.
통상의 호변이성질체 쌍은 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로시클릭 고리에서의 (예를 들어, 핵염기, 예컨대 구아닌, 티민 및 시토신에서의) 아미드-이미드산 호변이성질현상, 아민-엔아민 및 엔아민-이민이다.
본 출원은 GLP-1 수용체의 조정과 연관된 질환 및 장애의 치료에 유용한, GLP-1 수용체를 조정 (예를 들어, 활성화 또는 자극)할 수 있는 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다. 본 출원은 추가로 GLP-1 수용체를 조정 (예를 들어, 활성화 또는 자극)하는 데 유용한 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, GLP-1 수용체는 야생형 GLP-1 수용체이다. 다른 실시양태에서, GLP-1 수용체는 돌연변이체 GLP-1 수용체이다.
일부 실시양태에서, 본 출원은 본 출원의 화합물 (예를 들어, 임의의 화학식의 화합물 또는 본원에 개시된 임의의 개별 화합물)을 제공하며, 여기서 화합물은 1종 이상의 공지된 GLP-1 수용체 리간드 (예를 들어, 인크레틴 또는 소분자 GLP-1 수용체 효능제)와 비교하여 유리한 특징, 예컨대 증가된 효력, 개선된 경구 생체이용률, 또는 바람직한 약역학적/약동학적 프로파일을 보유한다.
효능제/활성화제/자극제의 효력은 EC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건 하에 결정 시, 보다 낮은 EC50 값을 갖는 화합물은 보다 높은 EC50 값을 갖는 화합물에 비해 보다 강력한 효능제/활성화제/자극제이다.
본 출원의 화합물을 산화제 (예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA) 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 출원의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 모든 제시되고 청구된 질소-함유 화합물은, 원자가 및 구조에 의해 허용되는 경우에, 제시된 바와 같은 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체 (이는 N→O 또는 N+-O-로서 표기될 수 있음) 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다. 또한, 다른 경우에, 본 출원의 화합물에서 질소는 N-히드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-히드록시 화합물이 산화제, 예컨대 m-CPBA에 의한 모 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 모든 제시되고 청구된 질소-함유 화합물은 또한 원자가 및 구조에 의해 허용되는 경우에, 제시된 바와 같은 화합물 및 그의 N-히드록시 (즉, N-OH) 및 N-알콕시 (즉, N-OR, 여기서 R은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 3-14-원 카르보사이클 또는 3-14-원 헤테로사이클임) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
본 출원에 사용된 용어 "전구약물"은 대사 수단에 의해 (예를 들어, 가수분해에 의해) 생체내에서 개시된 화합물로 전환가능한 화합물을 의미한다.
전구약물은 제약의 수많은 바람직한 품질 (예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 증진시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 출원은 본 출원의 화합물의 전구약물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 그를 전달하는 방법 및 그를 함유하는 조성물을 포괄하는 것으로 의도된다. "전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 본 출원의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 전구약물은 화합물에 존재하는 관능기를 변형시키되, 이러한 변형이 통상의 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 하는 방식으로 이루어짐으로써 제조된다. 전구약물은 히드록실 또는 아미노 기가 임의의 기에 결합된 본 출원의 화합물을 포함하며, 이는 본 출원의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 절단되어 각각 유리 히드록실 또는 유리 아미노 기를 형성한다. 전구약물의 예는 본원에 기재된 각각의 화학식의 화합물 내의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "결정 다형체", "다형체" 또는 "결정 형태"는 동일한 원소 조성을 갖는 화합물 (또는 그의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 인자로 인해 하나의 결정 형태가 우세하게 될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유사체"는 또 다른 화합물과 구조적으로 유사하지만 조성이 약간 상이한 화합물을 지칭한다 (하나의 원자를 상이한 원소의 원자로 대체한 경우, 또는 특정한 관능기가 존재하는 경우, 또는 하나의 관능기를 또 다른 관능기로 대체한 경우). 따라서, 유사체는 기능 및 외관이 유사하거나 대등하지만, 구조 또는 기원이 참조 화합물과 유사하거나 대등하지 않은 화합물이다.
본 출원은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 가장 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는 본원에 기재된 각각의 화학식에 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 출원의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 플루오린의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C, 2H 및 18F를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 본 출원의 범주 내에 있다. 본 출원의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 유용하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 유용하다. PET는 뇌 영상화에 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 얻어지는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있고, 본 출원의 동위원소 표지된 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 일반적으로, 본원에 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 동위원소 표지되지 않는다.
본 출원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 직접 대상체에게 투여하거나, 또는 대상체의 신체 내에서 등가량의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 화합물의 전구약물, 유도체 또는 유사체 또는 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예를 들어 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 레서스이다.
화합물 또는 제약 조성물과 관련하여 사용되는 경우에 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 본원에 기재된 바와 같은 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양이다.
대상체와 관련하여 용어 "치료하는"은 대상체의 장애 중 적어도 하나의 증상을 개선시키는 것을 지칭한다. 치료에는 장애의 치유, 개선 또는 적어도 부분적인 증진이 포함된다.
본 출원의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 또한 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "예방하는" 또는 "예방하다"는 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 개시를 감소시키거나 제거하는 것을 기재한다.
용어 "장애"는 달리 나타내지 않는 한, 본 출원에서 용어 질환, 상태 또는 질병을 의미하기 위해 사용되고, 이들과 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "GLP-1 수용체-매개" 질환 또는 장애는 GLP-1 수용체 또는 그의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해 상태를 의미한다. 따라서, 본 출원의 또 다른 실시양태는 GLP-1 수용체 또는 그의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 1개 이상의 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 것에 관한 것이다. 구체적으로, 본 출원은 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료 또는 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 본 출원에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
화합물을 제조하는 방법
본 출원의 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 하기 주어진 반응식에 도시된다.
본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물)은 하기 합성 반응식에 의해 부분적으로 제시된 바와 같은 유기 합성 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식에서, 감수성 또는 반응성 기에 대한 보호기는 필요한 경우에 일반적 원리 또는 화학에 따라 사용되는 것으로 널리 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 방법, 뿐만 아니라 반응 조건 및 그의 실행 순서가 본 출원의 화합물의 제조와 일치해야 한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 입체중심이 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물)에 존재한다면 이를 인지할 것이다. 따라서, 본 출원은 (합성에 명시되지 않는 한) 가능한 입체이성질체 둘 다를 포함하고, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체를 또한 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 요구되는 경우에, 이는 입체특이적 합성에 의해, 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 실행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)]을 참조한다.
본원에 기재된 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조되거나, 공지된 유기, 무기, 및/또는 효소적 공정을 사용하여 합성될 수 있다.
본 출원의 화합물은 유기 합성 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 출원의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 출원의 화합물 (즉, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물))은 본원에 기재된 실시예, 반응식, 절차 및/또는 합성 (예를 들어, 실시예)에 요약된 단계에 따라 합성될 수 있다. 출발 물질은 시중에서 구입하거나, 또는 보고된 문헌에 공지된 과정에 의하거나 또는 예시되는 바와 같이 제조한다.
상기 기재된 방법으로부터 생성된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물은 분리 성질에 따라 키랄 염 기술, 정상, 역상 또는 키랄 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 그의 단일 성분으로 분리될 수 있다.
분석 방법, 물질 및 기기
달리 나타내지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 제공받은 대로 사용되었다. 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 또는 배리안(Varian) 분광계 상에서 400 MHz에서 수득하였다. 스펙트럼은 ppm (δ)으로 주어지고, 커플링 상수 J는 헤르츠로 보고된다. 테트라메틸실란 (TMS)을 내부 표준으로서 사용하였다. 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC/MS)은 시마즈(SHIMADZU) LCMS-2020EV 또는 애질런트(Agilent) 1260-6125B LCMS를 사용하여 수집하였다. 순도 및 저해상도 질량 스펙트럼 데이터는 애질런트 1260-6125B LCMS 시스템 (다이오드 어레이 검출기, 및 애질런트 G6125BA 질량 분광계 포함)을 사용하거나 또는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템 (다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector), 및 워터스 3100 질량 검출기 포함)을 사용하여 측정하였다. 순도는 UV 파장 214 nm, 220 nm, 254 nm 및 ESI에 의해 특징화되었다. 칼럼: 포로쉘(poroshell) 120 EC-C18 2.7 μm 4.6 X 100 mm; 유량 0.8 mL/분; 용매 A (100/0.1 물/포름산), 용매 B (100 아세토니트릴); 구배: 5% B에서 0.3분 유지, 0.3에서 2분까지 5-95% B, 4.8분까지 95% B 유지, 4.8에서 5.4분까지 95-5% B, 이어서 6.5분까지 5% B 유지. 또는, 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 X 50 mm; 유량 0.5 mL/분; 용매 A (0.1% 포름산 물), 용매 B (아세토니트릴); 구배: 0.2분 동안 5%B 유지, 0.2에서 2.0분까지 5-95% B, 3.1분까지 95% B 유지, 이어서 3.5분에 5% B.
하기 실시예 및 본원의 다른 곳에서 사용된 약어는 다음과 같다:
DIEA
N,N-디이소프로필에틸아민
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMA
N,N-디메틸아세트아미드
DMSO
디메틸술폭시드
DEAD
디에틸아조디카르복실레이트
EA
에틸 아세테이트
IPA
이소-프로필 알콜
IPE
디-이소프로필 에테르
MeCN
아세토니트릴
THF
테트라히드로푸란
m-CPBA
3-클로로벤젠카르보퍼옥시산
DCM
디클로로메탄
LC/MS
액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
MeOH
메탄올
MS
질량 분광측정법
PE
석유 에테르
NMP
N-메틸 피롤리디논
NMR
핵 자기 공명
ppm
백만분율
TEA
트리에틸아민
생물학적 검정
본 출원의 화합물의 생물학적 활성은 관련 기술분야에 공지된 방법 및 검정으로 평가될 수 있다. GLP1R cAMP 검정 및 인간 GLP-1 활성 검정와 같은 예시적인 방법이 실시예에 기재되어 있다.
본 출원의 화합물은 또한 공지된 소분자 GLP-1 수용체 효능제와 비교하여 간 약물 수송체 (예를 들어, OATP1B1, OATP1B3)에 대해 유리한 약동학적 특성 및/또는 활성 프로파일을 보유한다. 이러한 특성은 관련 기술분야에서 이용가능한 방법 및 검정, 예컨대 본원에 기재되고/거나 예시된 것으로 평가될 수 있다.
화합물의 사용 방법
본 출원의 화합물은 GLP-1 수용체의 조정 (예를 들어, 활성화 또는 자극)에 유용하다. 따라서, 본 출원의 화합물은 GLP-1 수용체와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대 대사 질환, 예컨대 당뇨병 및 비만, 심혈관 질환, 간 질환, 예컨대 NASH, 신장 질환, 신경변성 질환, 및 GLP-1 수용체의 조정과 연관된 다른 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 예를 들어, GLP-1 수용체와 연관된 질환 또는 장애는 당뇨병 (비-인슐린-의존성 당뇨병 (제2형 당뇨병) 또는 인슐린-의존성 당뇨병 (제1형 당뇨병)), 당뇨병성 합병증, 비만, 글루코스 내성 장애, 과체중 상태, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 예컨대 심근경색 및 협심증, 울혈성 심부전, 심장 부정맥, 뇌 경색, 졸중, 간 질환, 예컨대 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 및 비알콜성 지방간염 (NASH), 치매, 파킨슨병 및 당뇨병성 신장 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"당뇨병"은 신체에서 적절한 혈액 글루코스 수준을 유지하지 못하여 글루코스의 생성 및 사용을 위한 대사가 결핍되는 상태 또는 질환이며, 인슐린-의존성 당뇨병 (제1형 당뇨병) 및 비-인슐린-의존성 당뇨병 (제2형 당뇨병)을 포괄한다.
"치매"는, 예를 들어 알츠하이머병, 혈관성 치매 및 당뇨병성 치매를 포함한다.
"당뇨병성 합병증"은 케톤산증, 감염성 질환 (예를 들어, 피부 감염, 연부 조직 감염, 담도계 감염, 호흡기계 감염, 요로 감염), 미세혈관병증 (예를 들어, 신병증, 망막병증), 신경병증 (예를 들어, 감각 신경 장애, 운동 신경 장애, 자율 신경 장애) 및 괴저를 포함한, 당뇨병 또는 고혈당증에 의해 유발된 합병증이다. 주요 당뇨병 복합체는 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신병증 및 당뇨병성 신경병증을 포함한다.
간 질환 (예를 들어, GLP-1 수용체와 연관된 간 질환)은 NASH, NAFLD, 간 염증, 간 섬유증, 간경변증, 간 자가면역 질환, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 자가면역 담관염 및 알콜성 간 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 출원의 또 다른 측면은 GLP-1 수용체의 조정 (예를 들어, GLP-1 수용체의 활성화 또는 자극)과 연관된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제 또는 제거하는 방법에 관한 것이다. 방법은 GLP-1 수용체의 조정과 연관된 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 출원의 화합물 (예를 들어, 임의의 화학식의 화합물 또는 본원에 개시된 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 본 출원의 화합물 (예를 들어, 임의의 화학식의 화합물 또는 본원에 개시된 임의의 개별 화합물)의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, GLP-1 수용체-매개 장애는 본원에 기재된 질환 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, GLP-1 수용체는 야생형 GLP-1 수용체이다. 다른 실시양태에서, GLP-1 수용체는 돌연변이체 GLP-1 수용체이다.
본 출원의 또 다른 측면은 GLP-1 수용체의 조정을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 출원의 화합물 (예를 들어, 임의의 화학식의 화합물 또는 본원에 개시된 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 본 출원의 화합물 (예를 들어, 임의의 화학식의 화합물 또는 본원에 개시된 임의의 개별 화합물)의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, GLP-1 수용체를 조정하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, GLP-1 수용체의 조정은 GLP-1 수용체의 활성화이다. 일부 실시양태에서, GLP-1 수용체는 야생형 GLP-1 수용체이다. 다른 실시양태에서, GLP-1 수용체는 돌연변이체 GLP-1 수용체이다.
본 출원의 또 다른 측면은 GLP-1 수용체-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다. 한 실시양태에서, GLP-1 수용체-매개 장애는 본원에 기재된 질환 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, GLP-1 수용체는 야생형 GLP-1 수용체이다. 다른 실시양태에서, GLP-1 수용체는 돌연변이체 GLP-1 수용체이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 GLP-1 수용체-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, GLP-1 수용체-매개 장애는 본원에 기재된 질환 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, GLP-1 수용체는 야생형 GLP-1 수용체이다. 다른 실시양태에서, GLP-1 수용체는 돌연변이체 GLP-1 수용체이다.
본 출원의 또 다른 측면은 GLP-1 수용체를 조정하는 데 사용하기 위한 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다. 한 실시양태에서, GLP-1 수용체의 조정은 GLP-1 수용체의 활성화 또는 자극이다. 일부 실시양태에서, GLP-1 수용체는 야생형 GLP-1 수용체이다. 다른 실시양태에서, GLP-1 수용체는 돌연변이체 GLP-1 수용체이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 GLP-1 수용체를 조정하는 데 사용하기 위한, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, GLP-1 수용체의 조정은 GLP-1 수용체의 활성화 또는 자극이다. 일부 실시양태에서, GLP-1 수용체는 야생형 GLP-1 수용체이다. 다른 실시양태에서, GLP-1 수용체는 돌연변이체 GLP-1 수용체이다.
본 출원의 또 다른 측면은 GLP-1 수용체-매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, GLP-1 수용체-매개 장애는 본원에 기재된 질환 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, GLP-1 수용체는 야생형 GLP-1 수용체이다. 다른 실시양태에서, GLP-1 수용체는 돌연변이체 GLP-1 수용체이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 GLP-1 수용체-매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, GLP-1 수용체-매개 장애는 본원에 기재된 질환 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, GLP-1 수용체는 야생형 GLP-1 수용체이다. 다른 실시양태에서, GLP-1 수용체는 돌연변이체 GLP-1 수용체이다.
본 출원의 또 다른 측면은 GLP-1 수용체를 조정하기 위한 의약의 제조에서의 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, GLP-1 수용체의 조정은 GLP-1 수용체의 활성화 또는 자극이다. 일부 실시양태에서, GLP-1 수용체는 야생형 GLP-1 수용체이다. 다른 실시양태에서, GLP-1 수용체는 돌연변이체 GLP-1 수용체이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 GLP-1 수용체를 조정하기 위한 의약의 제조에서의, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, GLP-1 수용체의 조정은 GLP-1 수용체의 활성화 또는 자극이다. 일부 실시양태에서, GLP-1 수용체는 야생형 GLP-1 수용체이다. 다른 실시양태에서, GLP-1 수용체는 돌연변이체 GLP-1 수용체이다.
본 출원의 개시된 화합물은 대상체에서 장애를 치료 또는 예방하고/거나 그의 발생을 예방하기 위한 유효량으로 투여될 수 있다.
본 출원의 화합물은 1종 이상의 치료제 (제약 조합물) 또는 양식, 예를 들어 비-약물 요법과의 조합 요법으로 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상승작용적 효과가 다른 항증식성, 항암, 면역조정 또는 항염증성 물질과 함께 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물)은 항염증제, 면역조정제, 화학요법제, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 폐 질환 치료제, 신장 질환 치료제, 안구 질환 치료제, 피부 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 본 출원의 화합물이 다른 요법과 함께 투여되는 경우에, 공-투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용되는 공-약물의 유형, 사용되는 구체적 약물, 치료될 상태 등에 따라 달라질 것이다.
조합 요법은 대상 화합물을 다른 생물학적 활성 성분 (예컨대 비제한적으로, 항염증제, 면역조정제, 화학요법제, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 면역결핍 장애 치료제, 및 통증 치료제) 및 비-약물 요법 (예컨대 비제한적으로, 수술 또는 방사선 치료제)과 추가로 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 다른 제약 활성 화합물, 바람직하게는 본 출원의 화합물의 효과를 증진시킬 수 있는 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물은 다른 약물 요법 또는 치료 양식과 동시에 (단일 제제 또는 개별 제제로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 병행 요법은 요법의 단일 사이클 또는 과정 동안 둘 이상의 약물의 투여를 가정한다.
제약 조성물
본 출원은 또한 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
"제약 조성물"은 본 출원의 화합물을 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 함유하는 제제이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는, 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프, 또는 바이알을 포함한 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 중 활성 성분 (예를 들어, 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 제제)의 양은 유효량이고, 관여된 특정한 치료에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량에 통상적인 변동을 줄 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐내, 직장내, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척추강내, 비강내 등을 비롯한 다양한 경로가 고려된다. 본 출원의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태로는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 들 수 있다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체와, 및 요구되는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비-독성이고 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 제약 용도에서도 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 이러한 부형제 1종 및 1종 초과 둘 다를 포함한다.
본 출원의 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소) 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성 조정제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알에 포함될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 제약 조성물은 현재 화학요법 치료에 사용되는 널리 공지된 많은 방법으로 대상체에게 투여될 수 있다. 선택된 용량은 유효 치료를 구성하기에 충분해야 하지만 허용되지 않는 부작용을 유발할만큼은 높지 않아야 한다. 질환 상태의 상태 및 환자의 건강은 바람직하게는 치료 동안 및 치료 후에 적당한 기간 동안 면밀히 모니터링되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 확인된 질환 또는 상태를 치료하거나, 호전시키거나, 또는 예방하거나, 또는 검출가능한 치료 또는 조정 효과를 나타내는 제약 작용제의 양을 지칭한다. 효과는 관련 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택되는 치료제 또는 치료제의 조합에 의존할 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에서 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 본원에 기재된 질환 또는 장애이다.
임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은 예를 들어 신생물성 세포의 세포 배양 검정에서, 또는 동물 모델, 통상적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이어서 그러한 정보는 인간에서의 유용한 투여량 및 투여 경로 결정에 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차, 예를 들어 ED50 (집단의 50%에서 치료상 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50%에 치사성인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 비, LD50/ED50로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제약 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 민감도, 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양할 수 있다.
투여량 및 투여는 활성제(들)의 충분한 수준을 제공하도록 또는 바람직한 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 전반적 건강, 대상체의 연령, 체중, 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 감수성, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기-작용 제약 조성물은 특정 제제의 반감기 및 클리어런스율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
본 출원의 활성 화합물 (즉, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 임의의 개별 화합물))을 함유하는 제약 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 제약상 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 의존한다.
주사가능한 사용에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리 염수, 정균수, 크레모포르(Cremophor) ELTM (바스프(BASF), 뉴저지주 파시파니) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 조성물은 무균이어야 하며, 주사기 사용이 용이한 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하며, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용, 요구되는 입자 크기의 유지 (분산액인 경우), 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는, 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는, 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합을 갖는 적절한 용매에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입시킨 후, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 상기에 열거된 것들로부터의 다른 필요한 성분과 염기성 분산액 매질을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 미리 멸균-여과된 용액으로부터의 활성 성분 및 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 밀봉되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료적 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되어, 정제, 트로키제 또는 캡슐제의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세정제로서 사용하기 위해 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서, 유체 담체 중의 화합물은 경구로 적용되고, 헹구고 뱉어지거나 또는 삼켜진다. 제약상 상용성인 결합제, 및/또는 아주반트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압 용기 또는 분배기, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과되는 장벽에 대한 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 경점막 투여를 위해 세제, 담즙산염, 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비내 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 살브, 겔 또는 크림으로 제제화된다.
활성 화합물은 이식물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 비롯한 제어 방출 제제와 같이, 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호할 제약상 허용되는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성의 생체적합한 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 상기 제제의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 물질은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스 인크.(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포솜 현탁액 (감염된 세포를 표적화하는 리포솜과 바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체 포함)도 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 미국 특허 번호 4,522,811에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
경구 또는 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료되는 대상체에 대해 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약학적 담체와 관련된 바람직한 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 출원의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과에 의해 좌우되고, 그에 직접적으로 의존한다.
치료 용도에서, 본 출원에 따라 사용되는 제약 조성물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 인자 중에서 작용제, 수용자 환자의 연령, 체중 및 임상 상태 및 요법을 투여하는 임상의 또는 진료의의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 투여량은 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 1일에 약 5000 mg/kg의 범위일 수 있다. 제약 작용제의 유효량은 임상의 또는 다른 자격이 있는 관찰자에 의해 인지되는 바와 같은 객관적으로 확인가능한 개선을 제공하는 것이다. 본원에 사용된 용어 "투여량 유효 방식"은 대상체 또는 세포에서 목적하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.
제약 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 형성에 의해 변형된 본 출원의 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염, 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 히드라밤산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 통상적으로 발생하는 아민 산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기 및 유기 산으로부터 유도된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염의 다른 예로는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 무콘산 등을 들 수 있다. 본 출원은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우에 형성되는 염을 포괄한다.
제약상 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일 염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 출원의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 제약상 허용되는 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 내의 카르복실산 관능기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 내의 알콜 기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
본 출원의 화합물은 또한 전구약물, 예를 들어 제약상 허용되는 전구약물로서 제조될 수 있다. 용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 생체내에서 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 전구약물은 제약의 수많은 바람직한 품질 (예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 증진시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 출원의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 출원은 본원에 청구된 화합물의 전구약물, 그의 전달 방법 및 그를 함유하는 조성물을 포괄하는 것으로 의도된다. "전구약물"은 이러한 전구약물이 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 본 출원의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 출원에서 전구약물은 화합물에 존재하는 관능기를 변형시키되, 이러한 변형이 통상의 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 하는 방식으로 이루어짐으로써 제조된다. 전구약물은 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 임의의 기에 결합된 본 출원의 화합물을 포함하며, 이는 본 출원의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 절단되어 유리 히드록실, 유리 아미노, 유리 술프히드릴, 유리 카르복시 또는 유리 카르보닐 기를 형성한다.
전구약물의 예는 본 출원의 화합물에서 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐), 카르복실 관능기의 에스테르 (예를 들어, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 관능기의 N-아실 유도체 (예를 들어, N-아세틸) N-만니히 염기, 쉬프 염기 및 엔아미논, 케톤 및 알데히드 관능기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스테르 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (문헌 [Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)] 참조).
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물, 대사물, 다형체, 유사체 또는 유도체는 경구로, 비강으로, 경피로, 폐로, 흡입으로, 협측으로, 설하로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 정맥내로, 직장으로, 흉막내로, 척수강내로 및 비경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 경구로 투여된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태를 예방하거나, 상쇄시키거나, 진행을 정지시키는 데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 출원의 개시된 화합물의 제제화 및 투여 기술은 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합되어 제약 제제에 사용된다. 적합한 제약상 허용되는 담체로는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액을 들 수 있다. 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 본원에 기재된 범위의 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 제약 조성물 중에 존재할 것이다.
본원에 사용된 모든 백분율 및 비는, 달리 지시되지 않는 한, 중량 기준이다. 본 출원의 다른 특징 및 이점은 다양한 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 출원을 실시하는 데 유용한 상이한 성분 및 방법론을 예시한다. 실시예는 청구된 출원을 제한하지 않는다. 본 출원에 기초하여, 통상의 기술자는 본 출원을 실시하는 데 유용한 다른 성분 및 방법론을 확인하고 이용할 수 있다.
실시예
본 출원은 하기 실시예 및 합성 반응식에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 출원을 범주 또는 취지 면에서 본원에 기재된 구체적 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 특정 실시양태를 예시하기 위해 제공된 것으로, 이로써 본 출원의 범주를 제한하려는 의도는 없음을 이해해야 한다. 추가로, 본 출원의 취지 및/또는 첨부된 청구범위의 범주로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 실시양태, 변형 및 그의 등가물을 이용할 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1: 중간체 1의 합성
단계 1: 1-B
MeCN (500 mL) 중 1-A (20.0 g, 0.16 mol)의 용액에 NBS (31.3 g, 0.176 mol)를 10℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 10℃로 냉각시킨 후, 포화 수성 Na2S2O3 (500 mL)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL x 3) 및 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 석유 에테르로 세척하여 1-B (19.2 g, 58.88% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 204 (M + 1).
단계 2: 1-C
AcOH (600 mL) 중 1-B (19.2 g, 89.3 mmol)의 용액에 NaNO2 (7.39 g, 107 mmol)를 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 10℃로 냉각시킨 후, 수성 NaOH (50% w/w)를 pH = 7 - 8이 될 때까지 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL x 3) 및 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 9% 디클로로메탄)에 의해 정제하여 1-C (9.2 g, 45.47% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 215 (M + 1).
단계 3: 중간체 1
DMF (50 mL) 중 1-C (9.2 g, 42.0 mmol)의 용액에 0℃에서 t-BuOK (4.7 g, 42.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. CH3I (3.1 mL, 50.3 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 25℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl (100 mL x 3), 물 (100 mL x 3) 및 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 25% 석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 1 (5.5 g, 56.12% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H) ppm; MS: m/z = 229 (M + 1).
실시예 2: 중간체 2의 합성
단계 1: 2-B
에틸 아세테이트 (200 mL) 중 2-A (28.23 g, 0.375 mol)의 교반 혼합물에 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해된 (Boc)2O (86.13 g, 0.395 mol)를 0℃에서 30분 동안 적가하였다. 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 TMEDA (59.6 mL, 0.395 mol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서 MsCl (30.6 mL, 0.395 mol)을 0℃에서 46분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3.2시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 약 절반 부피로 농축시키고, 헥산 (800 mL)에 붓고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2-B (79.6 g, 83.9% 수율)를 여과 후에 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.58 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm; MS: m/z = 254 (M + 1).
단계 2: 2-C
DMF (500 mL) 중 시안화나트륨 (47.2 g, 0.407 mol)의 교반 혼합물에 TBAB (10.2 g, 31.3 mmol)를 첨가하고, 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 2-B (79.6 g, 0.313 mol)를 첨가하고, 추가로 48시간 동안 교반하였다. 물 (500 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (1000 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-C (43 g, 74% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 3H) ppm; MS: m/z =185 (M + 1).
단계 3: 2-D
THF (500 mL) 중 2-C (43 g, 0.232 mol)의 혼합물에 메탄술폰산 (37.6 mL, 0.580 mol)을 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 DCM (200 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 수성 탄산나트륨 및 NaOH (6M)를 사용하여 pH ~ 13으로 조정하였다. 분리한 후, 수성 층을 DCM (300 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-D (10.1 g, 51% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; MS: m/z = 85 (M + 1).
단계 4: 2-E
에탄올 (60 mL) 중 2-D (10.1 g, 120.2 mmol)의 용액에 에틸 아크릴레이트 (14.4 g, 144.2 mmol) 및 Et3N (20 mL, 144.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 25℃로 냉각시킨 후, N-메틸피페라진 (4 mL, 36.1 mmol) 및 (Boc)2O (33.1 mL, 144.2 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 수성 층을 톨루엔 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-E (34.1 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 285 (M + 1).
단계 5: 중간체 2
THF (500 mL) 중 2-E (34.1 g)의 혼합물에 t-BuOK (13.5 g, 120.2 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 2 N HCl (90 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 20/1)에 의해 정제하여 중간체 2 (9.2 g, 32% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.17 - 4.97 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.35 - 1.31 (m, 3H) ppm; MS: m/z = 329 (M + 1).
실시예 3: 중간체 3의 합성
단계 1: 3-B
THF (20 mL) 중 3-A (2 g, 9.85 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (2.5M, 3.94 mL, 9.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디-tert-부틸-디아젠-1,2-디카르복실레이트 (2.27 g, 9.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하고, 25℃로 추가로 2시간 동안 가온하였다. 수성 NH4Cl (50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 3-B (2.58 g, 74% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 6.92 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.53 - 1.46 (m, 18H) ppm; MS: m/z = 439 (M-1).
단계 2: 3-C
NMP (20 mL) 중 3-B (2.58 g, 7.29 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (1.40 g, 14.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 톨루엔 (20 mL)에 붓고, 수성 K2CO3를 사용하여 pH를 ~ 9로 조정하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서 중간체 2 (1.73 g, 7.29 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (84.3 mg, 0.73 mmol)를 유기 층에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고, 수성 NaOH를 사용하여 pH를 ~ 9로 조정하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 3-C (1.80 g, 66% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 375 (M + 1).
단계 3: 3-D
DMA (30 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)이미다졸-1-카르복스아미드 (1.29 g, 6.47 mmol) 및 3-C (2.2 g, 5.88 mmol)의 용액에 25℃에서 t-BuOK (1.98 g, 17.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (DCM/EA = 3/1)에 의해 정제하여 3-D (1.34 g, 45% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 506 (M + 1).
단계 4: 3-E
THF (20 mL) 중 3-D (1.29 g, 2.55 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (196 mg, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 K3PO4를 사용하여 pH를 ~ 9로 조정하였다. Boc2O (222.7 mg, 1.02 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 3-E (729 mg, 65% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 442 (M + 1).
단계 5: 3-F
NMP (15 mL) 중 3-E (700 mg, 1.59 mmol), 중간체 1 (727 mg, 3.17 mmol), (1S,2S)-(+)-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (112.7 mg, 0.79 mmol) 및 K2CO3 (657 mg, 4.76 mmol)의 용액에 CuI (60.5 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 3-F (774 mg, 82.6% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 590 (M + 1).
단계 6: 중간체 3
DCM (3 mL) 중 3-F (400 mg, 678.39 μmol)의 용액에 25℃에서 HCl/디옥산 (4M, 3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 중간체 3 (396 mg, HCl 염)을 수득하였다. MS: m/z = 490 (M + 1).
실시예 4: 중간체 4-7의 합성
표 1의 중간체 4-7을 중간체 3의 절차에 따라 제조하였다.
표 1
실시예 5: 중간체 8의 합성
단계 1: 8-B
메탄올 (60 mL) 중 8-A (10 g, 104.07 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올 (7.63 g, 124.89 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 수소화붕소나트륨 (4.72 g, 124.89 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL)에 붓고, 여기에 벤질 클로로포르메이트 (21.29 g, 124.80 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 8-B (16 g, 55.88% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.14 (m, 5H), 6.20 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 2H), 3.58 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
단계 2: 8-C
THF (200 mL) 중 8-B (15 g, 54.49 mmol) 및 트리페닐포스핀 (42.87 g, 163.46 mmol)의 용액에 THF (200 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (25.52 g, 110.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (50 mL) 및 TFA (30 mL) 중에 용해시켰다. 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, DCM (100 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3에 의해 pH 7~8로 염기성화시켰다. 분리한 후, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DCM (30 mL) 중에 용해시키고, 석유 에테르를 백색 침전물이 형성될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 8-C (10 g, 38.87 mmol, 71.33% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 (bs, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 6.09 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H); MS: m/z = 257.9 (M + 1).
단계 3: 8-D
MeCN (150 mL) 중 8-C (6 g, 23.32 mmol)의 용액에 MeCN (150 mL) 중 NIS (7.87 g, 34.98 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 Na2SO3 용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 농축시켜 8-D (8.2 g, 91.76% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 383.6 (M + 1).
단계 4: 8-E
톨루엔 (100 mL) 중 8-D (8 g, 20.88 mmol), 디페닐메탄이민 (7.57 g, 41.76 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (7.03 g, 62.63 mmol), Pd2(dba)3 (1.91 g, 2.09 mmol) 및 크산트포스(2.42 g, 4.18 mmol)의 혼합물을 교반하고 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)에 의해 정제하여 1,1-디페닐-N-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)메탄이민 (3.3 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H); MS: m/z = 302.9 (M + 1). 중간체를 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, TEA (3.3 g, 32.7 mmol)를 첨가한 다음, 벤질 클로로포르메이트 (2 g, 11.7 mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 8-E (3.9 g, 42.79% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 436.7 (M +1).
단계 5: 8-F
톨루엔 (50 mL) 중 8-E (2.16 g, 4.95 mmol), 1-브로모-4-플루오로-벤젠 (1.73 g, 9.90 mmol), Pd(OAc)2 (333.29 mg, 1.48 mmol), 1,10-페난트롤린 (891.73 mg, 4.95 mmol) 및 Cs2CO3 (4.84 g, 14.85 mmol)의 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 8-F (280 mg, 10.66% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 558.7 (M + 1).
단계 6: 8-G
에틸 아세테이트 (2 mL) 중 8-F (160 mg, 301.55 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4M, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 8-G (110 mg, 99.56% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 367.2 (M + 1).
단계 7: 8-H
THF (10 mL) 중 트리포스겐 (90 mg, 300.23 μmol)의 용액에 0℃에서 THF (5 mL) 중 8-G (110 mg, 300.23 μmol)에 이어서 THF (5 mL) 중 TEA (152 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (5 mL) 중 2,2-디메톡시에탄아민 (158 mg, 1.50 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 8-H (140 mg, 93.73% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 497.7(M + 1).
단계 8: 8-I
DCM (2 mL) 중 8-H (140 mg, 281.40 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4M, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM (10 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (PE/EA = 1/2)에 의해 정제하여 8-I (105 mg, 86.09% 수율)를 수득하였다. MS: m/z =434.2 (M + 1).
단계 9: 8-J
디옥산 (5 mL) 중 8-I (105 mg, 242.25 μmol), 중간체 1 (83 mg, 363.38 μmol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (34 mg, 242.25 μmol), CuI (46 mg, 242.25 μmol) 및 K2CO3 (100 mg, 726.75 μmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA =1/1)에 의해 정제하여 8-J (55 mg, 39.04% 수율)를 수득하였다. MS: m/z =582.1 (M + 1).
단계 10: 중간체 8
DCM (2 mL) 중 8-J (55 mg, 94.57 μmol)의 용액에 0℃에서 DCM (2 mL, 1M) 중 삼염화붕소의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 DCM (10 mL)으로 희석하였다. 분리한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 8 (45 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z =448.2 (M + 1).
실시예 6a: 중간체 9의 합성
9-A (7.83 g, 58.38 mmol), tert-부틸 N-아미노카르바메이트 (7.72 g, 58.38 mmol) 및 헥산 (100 mL)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 이 고체에 THF 중 1M 보란 용액 (58.35 mL)을 첨가하여 투명한 혼합물을 수득하였으며, 이를 수소의 발생이 중지될 때까지 실온에서 교반하였다. 6M HCl (58.35 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, THF로 세척하여 중간체 9 (9.36 g, 99% 수율, HCl 염)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.15 (bs, 5H), 3.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 4H), 1.94 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); MS: m/z = 151.0 (M + 1).
실시예 6b: 중간체 10의 합성
단계 1: 10-B
500 mL 3구 RBF (질소 라인, 온도계 및 첨가 깔때기가 부착됨) 중 펜탄 (15 mL) 및 디에틸 에테르 (3 mL) 중 10-A (20 g, 67.38 mmol)의 교반 및 냉각된 혼합물 (-50℃)에 메틸리튬 리튬 브로마이드 착물의 에테르 용액 (1M, 161.72 mL)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 0℃로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 첨가 깔때기를 -78℃ 조에서 200 mL RBF가 부착된 증류 헤드로 교체하였다. 진공을 시스템에 천천히 적용하고, 증류물을 수집하였다. 디에틸 에테르 중 10-B (130 mL, 약 0.3M)의 용액을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93 (s, 6H).
단계 2: 10-C
질소 분위기 하에, Mn(dpm)3 (435.41 mg, 720.0 μmol)을 이소프로판올 (200 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DCM (200 mL) 중 페닐실란 (3.90 g, 36.0 mmol) 및 tert-부틸 (NE)-N-tert-부톡시카르보닐이미노카르바메이트 (12.43 g, 54.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 에테르/펜탄 중 10-B (0.3M, 120 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL) 및 염수 (500 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 10/ 1)에 의해 정제하여 10-C (8.3 g, 77.27% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.40 (s, 18H).
단계 3: 중간체 10
DCM (20 mL) 중 10-C (8.3 g, 27.82 mmol)의 용액에 25℃에서 HCl/디옥산 (4M, 69.54 mL)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 고체를 수집하고, 건조시켜 중간체 10 (3.3 g, 69.35% 수율, HCl 염)을 수득하였다.
실시예 7: 중간체 11의 합성
단계 1: 11-A
에탄올 (11 mL) 중 중간체 2 (1.2 g, 5.04 mmol)의 용액에 25℃에서 중간체 9 (1.12 g, 5.04 mmol) 및 HCl (2M, 4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 K2CO3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬에 의해 DCM/MeOH = 20/1로 용리시키면서 정제하여 11-A (0.998 g, 53% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 371.0 (M + 1).
단계 2: 11-B
THF (66 mL) 중 트리포스겐 (480 mg, 1.62 mmol)의 용액에 11-A (600 mg, 1.62 mmol) 및 트리에틸아민 (819 mg, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 0℃로 냉각시키고, 2,2-디메톡시에탄아민 (851 mg, 8.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 11-B (1.46 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 501.8 (M + 1).
단계 3: 11-C
DCM (14 mL) 중 11-B (1.36 g)의 용액에 디옥산 중 HCl (4M, 7.46 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 수성 NaOH를 사용하여 pH ~ 10으로 조정하였다. Boc2O (710 mg, 3.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (DCM/메탄올 = 20/1)에 의해 정제하여 11-C (378 mg, 31% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 437.8 (M + 1).
단계 4: 11-D
디옥산 (17 mL) 중 중간체 1 (275.37 mg, 1.20 mmol), 11-C (338 mg, 1.0 mmol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (342.02 mg, 2.40 mmol) 및 CuI (228.97 mg, 1.20 mmol)의 용액에 K2CO3 (332.33 mg, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 (DCM/메탄올 = 20/1로 용리)에 의해 정제하여 11-D (309 mg, 52% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 585.7 (M + 1).
단계 5: 중간체 11
11-D (309 mg, 0.527 mmol) 및 디옥산 중 HCl (4M, 10.55 mL)의 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 11 (250 mg, 97% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 485.8 (M + 1).
실시예 8: 중간체 12-16의 합성
표 2의 중간체 12-16을 중간체 11의 절차에 따라 제조하였다.
표 2
실시예 9: 중간체 17의 합성
단계 1: 17-B
이소프로필 알콜 (80 mL) 중 17-A (10 g, 72.39 mmol)의 용액에 25℃에서 tert-부틸 N-아미노 카르바메이트 (9.57 g, 72.39 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 25℃에서 석유 에테르 (160 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 잔류물을 석유 에테르 (40 mL x 2)에 의해 세척하고, 건조시켜 17-B (12 g, 65% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 197.2 (M + 1 - 56).
단계 2: 17-C
메탄올 (150 mL) 중 17-B (10 g, 39.64 mmol)의 용액에 수소 분위기 하에 25℃에서 팔라듐(843 mg, 7.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 17-C (9 g, 89% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 277.2 (M + 23).
단계 3: 17-D
DCM (15 mL) 중 17-C (1 g, 3.93 mmol)의 용액에 25℃에서 HCl/디옥산 (4M, 2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 17-D (0.72 g, 95% 수율, HCl 염)를 수득하였다. MS: m/z = 155 (M + 1).
단계 4: 17-E
에탄올 (50 mL) 중 17-D (1.1 g, 7.13 mmol, HCl 염)의 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (1.38 g, 10.70 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 3분 동안 교반한 다음, 중간체 2 (1.70 g, 7.13 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 17-E (1.5 g, 56% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 375.3 (M + 1).
단계 5: 17-F
THF (5 mL) 중 17-E (450 mg, 1.20 mmol), DIEA (465 mg, 3.61 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트 (376 mg, 2.40 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 17-F (590 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 495, (M + 1).
단계 6: 17-G
조 17-F (590 mg, 1.2 mmol)를 피리딘 5 mL 중에 용해시키고, 여기에 2,2-디메톡시에탄아민 (379 mg, 3.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 17-G (3 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 506 (M + 1).
단계 7: 17-H
THF (5 mL) 중 조 17-G (3 g)의 용액을 메탄술폰산 (569 mg, 5.93 mmol)으로 처리하였다. 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 K3PO4 를 첨가하여 pH ~ 9로 조정한 다음, Boc2O (388 mg, 1.78 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 17-H (300 mg, 56.5% 수율, 3 단계에 걸침)를 수득하였다. MS: m/z = 442.1, (M + 1).
단계 8: 17-I
NMP (2 mL) 중 17-H (300 mg, 679.5 μmol) 및 중간체 1의 용액에 N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (82 mg, 579.84 μmol), CuI (69 mg, 362.4 μmol) 및 K2CO3 (300 mg, 2.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 10 mL로 희석하고, 염수 (10 mL x5)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5/3)에 의해 정제하여 17-I (320 mg, 75.9% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 590.2, (M + 1).
단계 9: 중간체 17
DCM (4 mL) 중 17-I (320 mg, 542.71 μmol)의 용액에 TFA (6.19 g, 54.27 mmol, 4.2 mL)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔 5 mL로 처리하고, 농축시키고, 3회 반복하여 중간체 17 (250 mg, 89% 수율, TFA 염)을 수득하였다. MS: m/z = 490.1 (M + 1).
실시예 10: 중간체 18의 합성
단계 1: 18-B
톨루엔 (50 mL) 중 18-A (6 g, 28.27 mmol)의 용액에 벤질 알콜 (3.06 g, 28.27 mmol, 2.91 mL), DPPA (10.31 g, 42.41 mmol), 트리에틸아민 (7.15 g, 70.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 수성 NaHCO3 (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 칼럼 (PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 18-B (5.8 g, 58.18% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 317.8 (M + 1).
단계 2: 18-C
THF (50 mL) 중 18-B (5 g, 15.75 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (5.96 g, 157.54 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 100 mL HCl (1M)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 18-C (5.3 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 289.9 (M + 1).
단계 3: 18-D
18-C (1.5 g, 5.19 mmol), 은 트리플루오로메탄술포네이트 (2 g, 7.78 mmol) 및 DCM (22.5 mL)의 혼합물에 MeI (1.1 g, 7.78 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 (PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 18-D (323 mg, 20% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.51 - 7.20 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 1.73 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 6H), 1.42 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 6H); MS: m/z = 303.9 (M + 1).
단계 4: 중간체 18
18-D (323 mg, 1.06 mmol), Pd/C (40 mg) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물을 H2 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 중간체 18 (190 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z = 170.2 (M + 1).
실시예 11: 중간체 19의 합성
단계 1: 19-B
THF (50 mL) 중 19-A (5 g, 24.39 mmol), DEAD (5.10 g, 29.27 mmol) 및 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트 (4.69 g, 29.27 mmol)의 용액에 Ph3P (7.68 g, 29.27 mmol)를 0℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 이어서 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, MeOH (50 mL), 물 (12 mL) 및 NaOH (1.95 g, 48.78 mmol)를 첨가한 다음, 이를 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 수성 상을 pH ~ 3으로 산성화시키고 (1M HCl), 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 19-B (8.1 g, 24.24 mmol, 99.4% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 19-C
DCM (100 mL) 중 19-B (8.1 g, 24.24 mmol), N-메톡시메탄아민 (1.48 g, 15.18 mmol, HCl 염)의 혼합물에 30℃에서 TEA (7.36 g, 72.72 mmol, 10.14 mL) 및 HATU (9.22 g, 24.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 혼합물 반응물을 H2O (100 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1 - 1/1)에 의해 정제하여 19-C (7.7 g, 20.41 mmol, 84.21% 수율)를 수득하였다.
단계 3: 19-D
THF (50 mL) 중 19-C (7 g, 18.56 mmol)의 용액에 0℃에서 MeMgBr (1M, 92.78 mL)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EA/PE = 1/10 - 1/1)에 의해 정제하여 19-D (6 g, 18.06 mmol, 97.34% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 232.0 (M + 1-100).
단계 4: 19-E
메탄올 (5 mL) 중 19-D (6 g, 18.06 mmol)의 혼합물에 HCl/디옥산 (4M, 40 mL)을 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이어서 DCM (40 mL) 및 TEA (18.28 g, 180.62 mmol, 25.17 mL)를 첨가하고, NaBH3CN (4.54 g, 72.25 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/1 - 10/1, v/v)에 의해 정제하여 19-E (3.1 g, 14.35 mmol, 79.43% 수율)를 수득하였다.
단계 5: 19-F
H2SO4 (40 mL) 중 19-E (3.1 g, 14.35 mmol)의 혼합물에 0℃에서 KNO3 (7.25 g, 71.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 빙수 (200 mL)에 붓고, 황색 고체를 생성하고, 여과하였다. 이어서 고체를 HCl/MeOH (4M, 50 mL) 중에 용해시키고, 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축시켜 19-F (2 g, 7.66 mmol, 53.40% 수율)를 수득하였다.
단계 6: 19-G
DCM (30 mL) 중 19-F (1.8 g, 6.89 mmol) 및 TEA (2.09 g, 20.68 mmol, 2.88 mL)의 혼합물에 Boc2O (1.81 g, 8.27 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1 - 4/1)에 의해 정제하여 19-G (2.0 g, 5.54 mmol, 80.31% 수율)를 수득하였다.
단계 7: 19-H
에탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 19-G (1.5 g, 4.15 mmol) 및 NH4Cl (2.22 g, 41.53 mmol)의 혼합물에 25℃에서 Zn (1.36 g, 20.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1 - 2/1)에 의해 정제하여 19-H (1.1 g, 3.32 mmol, 79.97% 수율)를 수득하였다.
단계 8: 19-I
DCM (10 mL) 중 19-H (800 mg, 2.42 mmol) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (2.15 g, 7.25 mmol)의 혼합물에 TEA (977.66 mg, 9.66 mmol, 1.35 mL)를 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 2,2-디메톡시에탄아민 (1.27 g, 12.08 mmol, 1.32 mL)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산 (724.99 mg, 4.83 mmol, 423.97 μL)을 30℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. Boc2O (1.05 g, 4.83 mmol, 1.11 mL)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EA/PE = 1/1 - 1/0) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 19-I (600 mg, 1.51 mmol, 62.37% 수율)를 수득하였다.
단계 9: 19-J
디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 19-I (68.91 mg, 173.03 μmol) 및 (4-플루오로-3,5-디메틸-페닐)보론산 (37.78 mg, 224.94 μmol)의 혼합물에 30℃에서 Pd(dppf)Cl2 (12.66 mg, 17.30 μmol) 및 K2CO3 (71.74 mg, 519.10 μmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EA/PE = 1/1 - 1/0) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 19-J (70 mg, 158.55 μmol, 91.63% 수율)를 수득하였다.
단계 10: 19-K
NMP (5 mL) 중 19-J (70 mg, 158.55 μmol), 중간체 1 (62.26 mg, 271.80 μmol), K2CO3 (75.13 mg, 543.60 μmol) 및 CuI (17.25 mg, 90.60 μmol)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA/TEA = 4/1/0.01 - 1/1:0.01)에 의해 정제하여 19-K (68 mg, 115.33 μmol, 72.7% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 590.4 (M + 1).
단계 11: 중간체 19
19-K (50 mg, 84.80 μmol)를 HCl/디옥산 (4M, 2 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 농축시켜 중간체 19 (45 mg, 95% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 490.1 (M + 1).
실시예 12: 중간체 20-24의 합성
표 3의 중간체 20-24를 중간체 19의 절차에 따라 제조하였다.
표 3
실시예 13: 중간체 25의 합성
단계 1: 25-B
THF (5 mL) 중 25-A (중간체 22에 대한 중간체, 0.26 g, 750.58 μmol), DIEA (291 mg, 2.25 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트 (153 mg, 975.76 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 25-B (0.4 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 467.1 (M + 1).
단계 2: 25-C
피리딘(8 mL) 중 25-B (0.4 g)의 용액에 중간체 18 (290 mg, 1.71 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 25-C (0.33 g, 71% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 542.2 (M + 1).
단계 3: 25-D
디옥산 (10 mL) 중 25-C (0.3 g, 553.86 μmol)의 용액에 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄(2.8 g, 16.62 mmol, 2 mL), t-BuOK (620 mg, 5.54 mmol) 및 18-크라운-6 (586 mg, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 튜브 내에 밀봉하고, 120℃에서 36시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 20 mL로 희석하였다. 유기 층을 물 (5 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 25-D (0.18 g, 52% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 630.4 (M + 1).
단계 4: 중간체 25
에틸 아세테이트 (2 mL) 중 25-D (0.18 g, 285.82 μmol)의 용액에 HCl (2M, 1.4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 칼럼 (물 중 55% MeCN)에 의해 정제하여 중간체 25 (0.08 g, 56% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 466.2 (M + 1).
실시예 14: 중간체 19-P1 및 19-P2의 합성
중간체 19 (45 mg)를 SFC (칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H 250 mm x 20 mm I.D. 5 μm; 이동상: CO2/MeOH (0.2% NH4.OH) = 65/35; 유량: 50 g/분; 파장: UV 214 nm; 온도: 35℃)에 의해 분리하여 중간체 19-P1 (23 mg) 및 중간체 19-P2 (16 mg)를 수득하였다.
실시예 15: 중간체 17-P1, 17-P2, 20-P1, 20-P2, 22-P1, 22-P2, 23-P1, 23-P2, 24-P1, 24-P2, 25-P1 및 25-P2의 단리
표 4의 화합물을 SFC 분리에 의해 중간체 19-P1 및 중간체 19-P2로서 수득하였다.
표 4
실시예 16: 중간체 26의 합성
THF (250 mL) 중 26-A (25 g, 195.05 mmol)의 용액에 LDA (2M, 117.03 mL)를 -70℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, THF (250 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐) 메탄술폰아미드 (76.65 g, 214.56 mmol)를 -60℃에서 1시간 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가한 후, 온도를 25℃로 천천히 상승시켰다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켜 중간체 26 (95 g, 조 물질)을 수득하였다.
실시예 17: 중간체 27의 합성
단계 1: 27-B
DCM (100 mL) 중 27-A (25 g, 134.40 mmol)의 용액에 에틸 2-(트리페닐-포스파닐리덴)아세테이트 (46.82 g, 134.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 수득하였으며, 이어서 이를 PE/EA = 10/1 (100 mL)로 세척하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1 - 5/1)에 의해 정제하여 27-B (26.5 g, 77% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 256.0 (M + 1, ESI).
단계 2: 27-C
MeOH (300 mL) 중 27-B (30 g, 117.14 mmol)의 용액에 NaBH4 (5.32 g, 140.57 mmol) 및 NiCl2 (1.52 g, 11.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EA (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 27-C (25 g, 82% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 258.0 (M + 1).
단계 3: 27-D
MeOH (200 mL) 중 27-C (25 g, 96.86 mmol)의 용액에 NH3 .H2O (1.13 kg, 30%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 27-D (20 g, 90% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 229.0 (M + 1).
단계 4: 27-E
건조 디옥산 (200 mL) 중 27-D (20 g, 87.31 mmol)의 용액에 0℃에서 TFAA (36.6 g, 174.62 mmol, 24.61 mL) 및 피리딘(17.2 g, 218.27 mmol, 17.65 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 27-E (16 g, 87% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 211.0 (M + 1).
단계 5: 27-F
MeCN (200 mL) 중 27-E (15 g, 71.07 mmol)의 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소-프로파노에이트 (27.7 g, 142.14 mmol, 17.77 mL) 및 NaHCO3 (11.9 g, 142.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 27-F (1.0 g, 5% 수율)를 수득하였다.
단계 6: 27-G
디옥산 (5 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (298 mg, 1.17 mmol), 27-F (300 mg, 976.75 μmol), Pd(dppf)Cl2 (71.47 mg, 97.67 μmol), 및 아세트산칼륨 (192 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 27-G (320 mg)를 수득하였다. MS: m/z = 355.1 (M + 1).
단계 7: 27-H
디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 27-G (320 mg, 903.43 μmol), 중간체 26 (470 mg, 1.81 mmol), 탄산칼륨 (375 mg, 2.71 mmol), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 90.34 μmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 (PE/EA = 8/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 27-H (200 mg, 59% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 339.1 (M + 1).
단계 8: 27-I
MeOH (3 mL) 중 27-H (150 mg, 443.26 μmol)의 용액에 Pd/C (47 mg, 10%)를 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 27-I (145 mg)를 수득하였다. MS: m/z = 341.1 (M + 1).
단계 9: 중간체 27
메탄올 (5 mL) 중 27-I (180 mg, 528.77 μmol)의 용액에 수산화나트륨 용액 (5M, 1.06 mL)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1M)을 사용하여 pH ~ 3으로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 칼럼 (H2O 중 35% MeCN)에 의해 정제하여 중간체 27 (98 mg, 59% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 313.2 (M + 1).
실시예 18: 중간체 28의 합성
단계 1: 28-A
DMPU (10 mL) 중 27-I (330 mg, 969.40 μmol) 및 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (361 mg, 2.91 mmol)의 용액에 KHMDS (1M, 7.76 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 수성 LiCl (10 mL x 3)에 이어서 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 28-A (200 mg, 56% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 367.2 (M + 1).
단계 2: 중간체 28
MeOH (3 mL) 중 28-A (81 mg, 221.04 μmol)의 용액에 수성 NaOH (2M, 6 mL)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 이어서 수용액을 HCl (1M)을 사용하여 pH ~ 3으로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 28 (80 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z = 339.1 (M + 1).
실시예 19: 중간체 29의 합성
표 5의 중간체 29를 중간체 28의 절차에 따라 제조하였다.
표 5
실시예 20: 중간체 30의 합성
KHMDS의 용액 (1M, 7.05 mL)에 0℃에서 THF (5 mL) 중 30-A (300 mg, 881.28 μmol) 및 (4R)-4-메틸-1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (122 mg, 881.28 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 30 (300 mg, 96% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 353.1 (M + 1).
실시예 21a: 중간체 31의 합성
단계 1: 31-B
MeCN (100 mL) 중 31-A (15 g, 87.20 mmol, 10.34 mL)의 용액에 중탄산나트륨 (14.65 g, 174.40 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소-프로파노에이트 (25.51 g, 130.80 mmol, 16.35 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 31-B (2.6 g, 11% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 268.1 (M + 1).
단계 2: 31-C
디옥산 (30 mL) 중 31-B (2.43 g, 9.06 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.99 g, 11.78 mmol), KOAc (1.78 g, 18.13 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (663 mg, 906.36 μmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 31-C (2.5 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 316.2 (M + 1).
단계 3: 31-D
디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 31-C (2.5 g, 7.93 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.19 g, 15.86 mmol), Pd(dppf)Cl2 (580 mg, 793.22 μmol), 및 중간체 26 (4.13 g, 15.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 (PE/EA = 3/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 31-D (2.1 g, 88% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 300.1 (M + 1).
단계 4: 31-E
메탄올 (30 mL) 중 31-D (1.3 g, 4.34 mmol)의 용액에 수소 하에 Pd/C (10%, 50% 습윤, 400 mg)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 15 psi에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 31-E (1.2 g, 92% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 302.1 (M + 1).
단계 5: 31-F
DMSO (10 mL) 중 31-E (1.1 g, 3.65 mmol), 2-브로모아세토니트릴 (482 mg, 4.01 mmol, 279.99 μL), 황산제1철 7수화물 (508 mg, 1.82 mmol) 및 NaI (547 mg, 3.65 mmol)의 혼합물에 과산화수소(1.88 mL, 30%)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 31-F (530 mg, 43% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 341.3 (M + 1).
단계 6: 31-G
DMPU (3 mL) 중 31-F (220 mg, 646.27 μmol)의 용액에 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (241 mg, 1.94 mmol)를 첨가하고, 이어서 LiHMDS (1M, 5.82 mL)를 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL x10)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (EA/PE = 1/5) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 31-G (135 mg, 57% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 367.1 (M + 1).
단계 7: 중간체 31
MeOH (2 mL) 중 31-G (135 mg, 368.40 μmol)의 용액에 NaOH (5M, 1.47 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 HCl (1M,10 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 31 (65 mg, 50% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 339.1 (M + 1).
실시예 21b: 중간체 32의 합성
단계 1: 32-A
디옥산 (2 mL) 중 에틸 27-F (10 mg, 32.56 μmol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(9 mg, 32.56 μmol), Pd(dppf)Cl2 (3 mg, 3.2 μmol) 및 K2CO3 (9 mg, 65.12 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이어서 이를 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 32-A (10 mg, 82% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 374.1 (M + 1).
단계 2: 중간체 32
MeOH (1 mL) 중 32-A (10 mg, 26.79 μmol)의 용액에 NaOH (5M, 535.72 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH ~ 5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (0.5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 32 (8 mg, 87% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 346.2 (M + 1).
실시예 22: 중간체 33의 합성
단계 1: 33-A
3구 플라스크에 LiHMDS (1M, 1.63 mL)를 첨가하고, -40℃로 냉각시킨 다음, THF (2 mL) 중 27-F (100 mg, 325.58 μmol) 및 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (60 mg, 488.37 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 33-A (20 mg, 18% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 333.0 (M + 1).
단계 2: 33-B
디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 33-A (15 mg, 45.02 μmol)의 용액에 K2CO3 (18 mg, 135.06 μmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(12 mg, 45.02 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 45.02 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 디옥산을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 33-B (15 mg, 83% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 400.1 (M + 1).
단계 3: 중간체 33
THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 33-B (15 mg, 37.56 μmol)의 용액에 NaOH (6M, 2.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH ~ 5로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 33 (13 mg, 93% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 372.0 (M + 1).
실시예 23: 중간체 27-P1 및 중간체 27-P2의 단리
중간체 27 (100 mg)을 SFC (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H 0.46 cm I.D.x15 cm L, 5 μm; 이동상: HEP/EtOH (0.1%DEA) = 60/40; 유량: 0.5 mL; 파장: UV 254 nm; 온도: 25℃)로 분리하여 중간체 27-P1 (40 mg) 및 중간체 27-P2 (40 mg)를 수득하였다.
실시예 24: 중간체 28-P1, 28-P2, 30-P1, 30-P2, 30-P3, 30-P4, 31-P1 및 31-P2의 합성 및 단리
표 6의 화합물을 중간체 27-P1 및 중간체 27-P2에 기재된 바와 같은 SFC 분리에 의해 수득하였다.
표 6
실시예 25: 중간체 34의 합성
단계 1: 34-B
디옥산 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 34-A (10 g, 37.30 mmol) 및 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (7.84 g, 37.30 mmol)의 용액에 K2CO3 (10.29 g, 74.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.73 g, 3.73 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 200 mL 에틸 아세테이트 및 100 mL 물로 희석하였다. 고체를 여과하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 고체와 합하여 34-B (6 g, 59% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 272.2 (M + 1).
단계 2: 중간체 34
DMF (25 mL) 및 MeOH (25 mL) 중 34-B (5 g, 18.43 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 50% 습윤, 1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 15 psi 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 9/1)에 의해 정제하여 중간체 34 (3.8 g, 72% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 274.1 (M + 1).
실시예 26: 중간체 35 및 36의 합성
표 7의 중간체 35-36을 중간체 34의 절차에 따라 제조하였다.
표 7
실시예 27: 중간체 37의 합성
단계 1: 37-A
DMSO (50 mL) 중 34-A (5.0 g, 18.65 mmol)의 용액에 2-플루오로벤조니트릴 (6.78 g, 55.95 mmol, 6.05 mL) 및 포타슘 tert-부톡시드 (6.28 g, 55.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 2) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 (PE/EA = 20/1에서 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 37-A (2.5 g, 36% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 369 (M + 1).
단계 2: 37-B
디옥산 (10 mL) 중 37-A (1.3 g, 3.52 mmol)의 용액에 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (887.62 mg, 4.23 mmol), Pd(dppf)Cl2 (257.39 mg, 352.10 μmol), 탄산나트륨 (559.78 mg, 5.28 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 (PE/EA =10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 37-B (1.22 g, 88% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 373 (M + 1).
단계 3: 37-C
EtOH (10 mL) 중 37-B (600 mg, 1.52 mmol)의 용액에 Pd/C (60 mg, 10%, 55% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 37-C (560 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 375 (M + 1).
단계 4: 37-D
DMSO (5 mL) 중 37-C (200 mg, 534.14 μmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (185.59 mg, 2.67 mmol) 및 중탄산나트륨 (224.37 mg, 2.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 37-D (200 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 408 (M + 1).
단계 5: 37-E
DMSO (5 mL) 중 37-D (200 mg, 343.59 μmol)의 용액에 디(이미다졸-1-일)메타논 (111 mg, 687 μmol) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (104 mg, 687 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 37-E (120 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 434, (M + 1).
단계 6: 중간체 37
MeOH (5 mL) 중 37-E (120 mg, 229 μmol)의 용액에 NaOH (2M, 1.15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하고, 수상을 수성 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 37 (90 mg, 67% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 406, (M + 1).
실시예 28: 중간체 38의 합성
표 8의 중간체 38을 중간체 37의 절차에 따라 제조하였다.
표 8
실시예 29: 중간체 39의 합성
단계 1: 39-A
DCM (6 mL) 중 중간체 34 (300 mg, 1.10 mmol)의 용액에 4 Å 분자체 (500 mg), (3-포르밀페닐)보론산 (247 mg, 1.65 mmol), DIEA (355 mg, 2.74 mmol, 477.94 μL) 및 Cu(OAc)2 (218 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 산소 하에 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)에 의해 정제하여 39-A (290 mg, 70% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 400.1 (M + 23).
단계 2: 중간체 39
MeOH (6 mL) 중 39-A (290 mg, 768.35 μmol)의 용액에 2M NaOH (2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이어서 이를 물 (20 mL)로 희석하고, 0℃에서 6M HCl을 사용하여 pH 3-4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 39 (245 mg, 91% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 350.2 (M + 1).
실시예 30: 중간체 40의 합성
단계 1: 40-A
DMF (10 mL) 중 중간체 36 (1.1 g, 3.92 mmol)의 용액에 빙수조에서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.5M, 15.70 mL)를 첨가하고, 이어서 이를 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-클로로아세토니트릴 (888.77 mg, 11.77 mmol, 740.64 μL)을 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NH4Cl (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 40-A (1.1 g, 87.78% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 319.9 (M + 1).
단계 2: 40-B
에탄올 (15 mL) 중 40-A (1.1 g, 3.44 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (718.07 mg, 10.33 mmol) 및 DIPEA (1.34 g, 10.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 40-B (1.1 g, 90.63% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 353.1 (M + 1).
단계 3: 40-C
DMSO (10 mL) 중 40-B (1.1 g, 3.12 mmol)의 용액에 디(이미다졸-1-일)메타논 (1.01 g, 6.24 mmol) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (950.44 mg, 6.24 mmol, 931.80 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (25 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 40-C (1 g, 84.66% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 378.8 (M + 1).
단계 4: 중간체 40
물 (5 mL), THF (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 40-C (500 mg, 1.32 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (277.26 mg, 6.61 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올의 약 절반 부피를 진공 하에 제거하고, HCl (1M)을 잔류물에 pH ~ 5까지 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 40 (400 mg, 86.41% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 351.1 (M + 1).
실시예 31: 중간체 41의 합성
표 9의 중간체 41을 중간체 40의 절차에 따라 제조하였다.
표 9
실시예 32: 중간체 42의 합성
단계 1: 42-B
EtOH/H2O (60 mL, 5/1) 중 42-A (7.0 g, 26.71 mmol)의 혼합물에 NaOH (2.14 g, 53.43 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 휘발성 분획을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, pH를 HCl (1M)에 의해 ~ 5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 42-B (7.1 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 249.0 (M + 1).
단계 2: 42-C
DMF (70 mL) 중 42-B (7.00 g, 28.22 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에탄-1-올 (4.00 g, 33.87 mmol)의 혼합물에 HOBT (4.58 g, 33.87 mmol), EDCI (6.50 g, 33.87 mmol) 및 DIPEA (10.94 g, 84.67 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 50/1)에 의해 정제하여 42-C (7.3 g, 74.27% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 1.18 - 1.14 (m, 2H), 0.02 (s, 9H) ppm.
단계 3: 42-D
디옥산 (30 mL) 중 중간체 35 (2.40 g, 7.96 mmol), 42-C (3.33 g, 9.56 mmol) 및 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (140.40 mg, 1.59 mmol)의 혼합물에 CuI (151.66 mg, 0.80 mmol) 및 K3PO4 (4.22 g, 19.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 40시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 20/1)에 의해 정제하여 42-D (400 mg, 9.63% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 522.3 (M +1).
단계 4: 중간체 42
EtOH/H2O (12 mL, 5/1) 중 42-D (400 mg, 0.77 mmol)의 혼합물에 NaOH (61.60 mg, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 빙수 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 42 (190 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 494.5 (M +1).
실시예 33: 중간체 43의 합성
단계 1: 43-A
THF (10 mL) 중 중간체 41 (0.1 g, 291.26 μmol)의 용액에 DIEA (188 mg, 1.46 mmol) 및 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란 (107 mg, 640.78 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 43-A (0.17 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 626.3 (M + 23).
단계 2: 중간체 43
DMSO (5 mL) 중 43-A (0.17 g, 281.53 μmol)의 용액에 MgBr2 (518 mg, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 43 (0.12 g, 90% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 496.2 (M + 23).
실시예 34: 중간체 44의 합성
단계 1: 44-B
DMF (5 mL) 및 아세토니트릴 (35 mL) 중 44-A (4 g, 27.95 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (7.73 g, 55.91 mmol, 3.37 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 브로모메틸벤젠 (5.26 g, 30.75 mmol, 3.65 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 FCC (구배: PE 중 15-30% EA)에 의해 정제하여 44-B (4.72 g, 72% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 234.1 (M + 1).
단계 2: 44-C
MeOH (30 mL) 중 44-B (3 g, 12.86 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (973.31 mg, 25.73 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 44-C (3.2 g, 97% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 206.1 (M + 1).
단계 3: 44-D
티오닐 클로라이드 (10 mL) 중 44-C (856 mg, 4.17 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 물 (10 mL)로부터 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 FCC (구배: 5-10% EAin PE)에 의해 정제하여 44-D (466 mg, 50% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 224.1 (M + 1).
단계 4: 44-E
DMF (5 mL) 중 중간체 35 (270 mg, 894.23 μmol)의 용액에 탄산세슘 (437 mg, 1.34 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 44-D (200 mg, 894.23 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 FCC (구배: PE 중 20% EA)에 의해 정제하여 44-E (414 mg, 95% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 489.1 (M + 1).
단계 5: 44-F
TFA (5 mL) 중 44-E (414 mg, 847.36 μmol)의 용액을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, FCC (구배: PE 중 30% EA)에 의해 정제하여 44-F (125 mg, 37% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 399.1 (M + 1).
단계 6: 중간체 44
THF (3 mL) 중 44-F (125 mg, 313.71 μmol)의 용액에 수산화나트륨 용액 (25%, 30 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 물 (5 mL)을 첨가하고, 2M HCl을 사용하여 pH를 2-3으로 조정하였다. 수성 상을 DCM (3 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (구배: 1% HCOOH를 함유하는 PE 중 33.3% EA)에 의해 정제하여 중간체 44 (62 mg, 54% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 371.1 (M + 1).
실시예 35: 중간체 45의 합성
단계 1: 45-B
THF (10 mL) 중 45-A (1 g, 5.19 mmol)의 용액에 소듐 티오메톡시드 (730 mg, 10.42 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 45-B (200 mg, 수율 18.87%)를 수득하였다. MS: m/z = 204.9 (M + 1).
단계 2: 45-C
THF (5 mL) 중 45-B (200 mg, 0.98 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (44.6 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 45-C (60 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 163.0 (M + 1).
단계 3: 45-D
DCM (3 mL) 중 45-C (60 mg, 0.37 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (32 mg, 0.28 mmol) 및 DMAP (67.78 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)에 붓고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 45-D (50 mg, 수율 74.87%)를 수득하였다. MS: m/z = 180.8 (M + 1).
단계 4: 45-E
MeCN (2 mL) 중 45-D (50 mg, 0.28 mmol) 및 중간체 35 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 탄산세슘 (180.34 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 H2O (30 mL)로 희석하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 5/1)에 의해 정제하여 45-E (80 mg, 수율 65.05%)를 수득하였다. MS: m/z = 445.7 (M + 1).
단계 5: 45-F
DCM (2 mL) 중 45-E (80 mg, 179.53 μmol)의 용액에 m-CPBA (91.12 mg, 448.84 μmol, 85% 순도)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 Na2S2O3 (3 mL)로 켄칭하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 45-F (40 mg, 수율 46.65%)를 수득하였다. MS: m/z = 477.6 (M + 1).
단계 6: 중간체 45
THF (1 mL) 중 45-F (40 mg, 83.75 μmol)의 용액에 수성 수산화리튬 (3M, 0.1 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 중간체 45 (20 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 387.7 (M + 1).
실시예 36: 중간체 46의 합성
단계 1: 46-A
질소 분위기 하에 DMF (50 mL) 중 34-A (10 g, 37.30 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 857.49 mg, 37.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-클로로아세토니트릴 (2.82 g, 37.30 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (450 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)에 의해 정제하여 46-A (9 g, 78.56% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 46-B
질소 분위기 하에 THF (50 mL) 중 46-A (7.2 g, 23.44 mmol) 및 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (7.27 g, 58.60 mmol)의 혼합물을 5℃로 냉각시킨 다음, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1M, 23.44 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5/ 1)에 의해 정제하여 46-B (4.5 g, 57.62% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 332.9 (M + 1).
단계 3: 46-C
DMSO (50 mL) 중 46-B (2 g, 6.0 mmol), 중탄산나트륨 (2.52 g, 30.01 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.09 g, 30.01 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 46-C (2.0 g, 90.98% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 365.8 (M + 1).
단계 4: 46-D
DMSO (30 mL) 중 46-C (2.66 g, 7.26 mmol)의 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.36 g, 14.53 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (2.21 g, 14.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 46-D (2.2 g, 77.23% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 391.6 (M + 1).
단계 5: 46-E
디옥산 (25 mL) 중 중간체 26 (2.6 g, 9.99 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.54 g, 9.99 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.96 g, 19.98 mmol)의 혼합물을 15분 동안 탈기하고, 여기에 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철(244.77 mg, 299.73 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 15분 동안 탈기한 다음, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, MTBE (10 mL x4)로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 농축시키고, 여기에 빙조 하에 수성 2M NaOH 용액 (26 mL)을 첨가하였다. 염기성 수용액을 MTBE (10 mL x 3)로 추출하고, 유기 추출물을 버렸다. 수성 상을 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH ~ 3-5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 15% EA)에 의해 정제하여 2-(6,6-디메틸-2,5-디히드로피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.5 g, 6.3 mmol)을 수득하였다.
질소 분위기 하에 디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-(6,6-디메틸-2,5-디히드로피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.5 g, 6.3 mmol), 중간체 46-D (2 g, 5.10 mmol) 및 Na2CO3 (1.08 g, 10.20 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (416.43 mg, 509.94 μmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/ 1)에 의해 정제하여 46-E (2.5 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 423.8 (M + 1).
단계 6: 46-F
H2 분위기 (1 atm) 하에 메탄올 (30 mL) 중 46-E (2.5 g, 6.38 mmol), Rh/C (1.5 g)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 메탄올 중 잔류물에 Pd/C (1.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 H2 분위기 (1 atm) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물로 농축시키고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 3/1)에 의해 정제하여 46-F (700 mg, 28.63% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 383.9 (M + 1).
단계 7: 46-G
에탄올 (10 mL) 중 46-F (700 mg, 1.83 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (634.23 mg, 9.13 mmol) 및 TEA (1.85 g, 18.25 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 46-G (450 mg, 61.71% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 399.9 (M + 1).
단계 8: 46-H
DMSO (5 mL) 중 46-G (450 mg, 1.13 mmol)의 혼합물에 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (342.98 mg, 2.25 mmol) 및 디(이미다졸-1-일)메타논 (365.31 mg, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 46-H (440 mg, 91.80% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 425.7 (M + 1).
단계 9: 중간체 46
메탄올 (2 mL), 물 (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 46-H (440 mg, 1.03 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (216.98 mg, 5.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, HCl (1M)을 사용하여 pH = 3-5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 46 (385 mg, 93.68% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 419.8 (M + 23).
실시예 37: 중간체 35-P1 및 중간체 35-P2의 단리
중간체 35 (5.3 g)를 SFC (칼럼: 키랄팩®IE 4.6 x 250 mm 5 μm; 이동상: 헥산/EtOH = 30/70; 칼럼 온도: 25℃; 유량: 1 mL/분)에 의해 분리하여 중간체 35-P1 (Rt=10.94분) 및 중간체 35-P2 (2.5 g, Rt= 21.33분)를 수득하였다.
실시예 38: 중간체 46-P1 및 46-P2의 단리
표 10의 화합물을 SFC 분리에 의해 중간체 35-P1 및 중간체 35-P2로서 수득하였다.
표 10
실시예 39: 중간체 47의 합성
단계 1: 47-A
메탄올 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 중간체 35-P2 (1.5 g, 4.98 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (597.21 mg, 14.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 약 절반 부피의 메탄올을 진공 하에 제거하고, 1M HCl을 pH ~ 1까지 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 47-A (1.30 g, 95.56% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 274 (M + 1).
단계 2: 47-B
DMA (30 mL) 중 47-A (1.30 g, 4.76 mmol)의 용액에 빙수조에서 티오닐 클로라이드 (679.19 mg, 5.71 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 빙수조 중 TEA (1.44 g, 14.27 mmol) 및 N-메틸아닐린 (611.57 mg, 5.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 여과한 후, 고체를 수집하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 47-B (1.52 g, 88.17% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 363 (M + 1).
단계 3: 47-C
1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온(40 mL) 중 수소화나트륨 (503.17 mg, 12.58 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 현탁액에 빙수조 중 47-B (1.52 g, 4.19 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 2-클로로아세토니트릴 (474.90 mg, 6.29 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 포화 수성 NH4Cl (80 mL)을 첨가하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 47-C (1.68 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 402 (M + 1).
단계 4: 47-D
DMPU (20 mL) 중 47-C (1.68 g, 4.18 mmol), (4R)-4-메틸-1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (1.73 g, 12.55 mmol)의 용액에 빙수 냉각 (< 15℃) 하에 LiHMDS (1M, 33.47 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)에 의해 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 47-D (380 mg, 20.57% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 442 (M + 1).
단계 5: 47-E
DMSO (10 mL) 중 47-D (380 mg, 860.58 μmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (598.02 mg, 8.61 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (722.89 mg, 8.61 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트 (70 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (10 mL) 중에 용해시키고, 여기에 CDI (279.08 mg, 1.72 mmol) 및 DBU (327.02 mg, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 47-E (220 mg, 51.07% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.14 (s, 1H), 7.60 - 7.23 (m, 5H), 7.06 (t, J = 28.0 Hz, 4H), 4.13 - 3.97 (m, 3H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.86 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.18 (M, 6H) ppm; MS: m/z = 501 (M + 1).
단계 6: 중간체 47
메톡시 에탄올 (3 mL) 중 47-E (220.00 mg, 439.48 μmol)의 용액에 수산화칼륨 (246.57 mg, 4.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물에 빙수조 중 HCl (6M)을 pH ~ 5까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 47 (270 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z = 412 (M + 1).
실시예 40: 중간체 48 및 49의 합성
표 11의 화합물을 중간체 47의 절차에 따라 제조하였다.
표 11
실시예 41: 중간체 50의 합성
단계 1: 50-A
THF (30 mL) 중 37-C (1 g, 2.67 mmol)의 용액에 NaOH (13.35 mmol, 10% 수용액)를 첨가하고, 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 5 mL로 희석하고, 진한 HCl로 pH ~ 3까지 채웠다. 혼합물을 여과하고, 고체를 THF 10 mL 중에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 50-A (760 mg, 82% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 347.1 (M + 1).
단계 2: 중간체 50
THF (5 mL) 중 50-A (380 mg, 1.10 mmol)의 용액에 Dibal-H (1M, 4.39 mL)를 첨가하고, 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M HCl 5 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (ACN:H2O 중 0.1% HCOOH = 50:50)에 의해 정제하여 중간체 50 (190 mg, 50% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 350.2 (M + 1).
실시예 42: 중간체 51-P1 및 중간체 51-P2의 합성
단계 1: 51-B
THF (10 mL) 중 51-A (1 g, 7.62 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.4M, 6.35 mL)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물에 DMF (5.57 g, 76.21 mmol)를 첨가하고, -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA/DCM = 1/5)에 의해 정제하여 51-B (1.1 g, 6.91 mmol, 90.65% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 159.9 (M + 1).
단계 2: 51-C
THF (10 mL) 중의 LiBH4 (276.33 mg, 12.56 mmol)의 혼합물에 25℃에서 THF (10 mL) 중의 51-B (1 g, 6.28 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, HCl (1M, 1 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH ~ 8로 조정하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA/DCM = 1/3)에 의해 정제하여 51-C (0.9 g, 5.58 mmol, 88.87% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 161.9 (M + 1).
단계 3: 51-D
DCM (2 mL) 중 51-C (1 g, 6.20 mmol) 및 DMAP (1.14 g, 9.30 mmol)의 혼합물에 빙조에서 MsCl (78.45 mg, 6.82 mmol)을 적가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA/DCM = 1/5)에 의해 정제하여 51-D (390 mg, 2.17 mmol, 35.0% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 4.80 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H).
단계 4: 51-E
빙조에서 MeCN (5 mL) 중 Cs2CO3 (108.17 mg, 331.81 μmol)의 현탁액에 중간체 35 (50 mg, 165.90 mol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 51-D (29.81 mg, 165.90 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 5/1)에 의해 정제하여 51-E (50 mg, 112.46 μmol, 67.79% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 444.9 (M + 1).
단계 5: 51-F
DCM (20 mL) 중 51-E (800 mg, 1.8 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 교반 하에 mCPBA (776.28 mg, 85% 순도)와 조금씩 혼합하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (2M), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA =1/1)에 의해 정제하여 51-F (600 mg, 70% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 476.9 (M + 1).
단계 6: 중간체 51-P1 및 중간체 51-P2
밀봉된 튜브에 들은 THF (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 51-F (600 mg, 1.26 mmol), NaOH (503.56 mg, 12.59 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (3 mL)로 희석하고, HCl (1M)을 사용하여 pH = 3-5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰으며, 이를 키랄 정제용 HPLC (칼럼: OJ-H, 20 x 250 mm; 유량: 40 g/분; 용매: MeOH (NH4OH 0.2%): CO2= 30 : 70; 시간: 7.94분, 12.42분)로 분리하여 중간체 51-P1 (150 mg, 388.13 μmol, 30.83% 수율, RT = 5.13분) 및 중간체 51-P2 (150 mg, 388.13 μmol, 30.83% 수율, RT = 7.27분)를 수득하였다.
중간체 51-P1: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (bs, 1H), 11.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H),7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J =12.4 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.64 - 1.46 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 3H), 1.19 (s, 3H). MS: m/z = 387 (M + 1).
중간체 51-P2: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.03 (bs, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.56 (dt, J = 26.0, 10.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H).
실시예 43: 중간체 52의 합성
단계 1: 52-A
DMSO (50 mL) 중 에틸 46-B (2 g, 6.0 mmol), 중탄산나트륨 (2.52 g, 30.01 mmol, 1.17 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.09 g, 30.01 mmol, 1.25 mL)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물 (또 다른 배치로부터의 조 물질 함께)을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 52-A (1.32 g, 부산물)를 수득하였다.
단계 2: 52-B
디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 에틸 52-A (1.1 g, 3.13 mmol), 2-(6,6-디메틸-2,5-디히드로피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (447.52 mg, 1.88 mmol), 탄산나트륨 (663.95 mg), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 (458.36 mg, 626.43 μmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/10)에 의해 정제하여 52-B (1 g, 83.48% 수율)를 수득하였다.
단계 3: 52-C
메탄올 (15 mL) 중 52-B (1 g, 2.62 mmol)의 혼합물에 Pd/C (10%, 556.51 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소의 분위기 하에 풍선을 사용하여 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/10)에 의해 정제하여 52-C (1 g, 2.60 mmol, 99.48% 수율)를 수득하였다.
단계 4: 52-D
THF (3 mL) 중 52-C (160 mg, 416.16 μmol) 및 오황화인 (370.0 mg, 832.32 μmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 52-D (130 mg, 78% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 400.8 (M + 1).
단계 5: 52-E
THF (3 mL) 중 52-D (100 mg, 249.67 μmol)의 혼합물에 S-클로로 클로로메탄티오에이트 (163.51 mg, 1.25 mmol)를 25℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 (PE/EA = 5/1)에 의해 정제하여 52-E (75 mg, 65.5% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 458.9 (M + 1).
단계 6: 52-F
52-E (257 mg, 0.56 mmol) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물에 10℃에서 디옥산 (5 mL) 중 트리페닐포스핀 (146.99 mg, 0.56 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 아지도트리메틸실란 (129 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 콤비-플래쉬 (DCM/메탄올 = 15/1)에 의해 정제하여 52-F (60 mg, 24%)를 수득하였다. MS: m/z = 441.8 (M + 1).
단계 7: 중간체 52
KOH (2M, 2 mL) 및 THF (5 mL) 중 52-F (60 mg, 0.136 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 pH = 5-6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 중간체 52 (60 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 413.8 (M +1).
실시예 44: 중간체 53의 합성
단계 1: 53-B
티오닐 클로라이드 (180.40 g, 1.52 mol, 110.0 mL) 중 53-A (11 g, 52.31 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, DCM (100 mL) 중에 용해시켰다. NH3H2O (100 mL)를 빙수조에 첨가하고, 반응물을 25℃로 가온하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 53-B (16.26 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 208.9 (M +1).
단계 2: 53-C
DCE (160 mL) 중 53-B (16.26 g)의 용액에 술푸릴 클로라이드 (15.81 g, 117 mmol)를 0℃에서 매우 천천히 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 H2O (100 mL)로 처리하였다. 이어서 수성 층을 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM/MeOH = 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 53-C (7.3 g, 92% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 102.0 (M + 1).
단계 3: 53-D
0℃에서 DMF (50 mL) 중 53-C (7.3 g, 72.19 mmol)의 용액에 K2CO3 (19.95 g, 144.37 mmol)에 이어서 벤질 브로마이드 (14.2 mL, 83.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EA = 4/1)에 의해 정제하여 53-D (3.78 g, 27% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 6.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H); MS: m/z = 191.9 (M + 1).
단계 4: 53-E
N2하에 -78℃에서 Et2O (4.5 mL) 중 새로 제조된 LDA (0.58 mmol)에 Et2O (0.3 mL) 중 53-D (500 mg, 2.61 mol)를 첨가하였다. 15분 후, Et2O (0.2 mL) 중 DMF (213 mg, 2.92 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 53-E (100 mg, 17% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 5.46 (s, 2H); MS: m/z = 220.1 (M +1).
단계 5: 53-F
메탄올 (10 mL) 중 53-E (259 mg, 1.18 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (67 mg, 1.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 콤비-플래쉬 (DCM/메탄올 = 20/1)에 의해 정제하여 53-F (159 mg, 60% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 221.9 (M + 1).
단계 6: 53-G
DCM (2 mL) 중 53-F (110 mg, 0.497 mmol)의 용액에 25℃에서 티오닐 클로라이드 (177 mg, 1.49 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 53-G (110 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 239.9 (M + 1).
단계 7: 53-H
중간체 35, 53-G (109 mg, 0.456 mmol), Cs2CO3 (297 mg, 0.912 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 콤비-플래쉬 (DCM/메탄올 = 20/1)에 의해 정제하여 53-H (112 mg, 48% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 504.7 (M + 1).
단계 8: 53-I
53-H (107 mg, 0.212 mmol) 및 TFA (5 mL)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 53-I (80 mg, 91% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 414.8 (M + 1).
단계 9: 중간체 53
NaOH (2M, 5 mL) 및 THF (5 mL) 중 53-H (84 mg, 0.202 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고, 혼합물을 pH = 5-6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 중간체 53 (60 mg, 76% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 386.7 (M + 1).
실시예 45: 중간체 54의 합성
단계 1: 54-A
20 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 물 (3 mL) 및 디옥산 (12 mL) 중 46-B (600 mg, 1.80 mmol), (2-메틸-4-피리딜)보론산 (295.94 mg, 2.16 mmol), K2CO3 (746.65 mg, 5.40 mmol) 및 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철(147.06 mg, 180.08 μmol)을 채웠다. 반응 용액에 N2을 버블링함으로써 O2를 퍼징한 후, 튜브를 밀봉하고, 바이오타지(Biotage) 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 50분 동안 가열하였다. 반응물을 25℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE 중 EA, 0 - 50%)에 의해 정제하여 54-A (590 mg, 1.71 mmol, 87.59% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 346.2 (M + 1).
단계 2: 중간체 54
THF (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 54-A (550 mg, 1.59 mmol) 및 수산화리튬 수화물 (267.29 mg, 6.37 mmol)의 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 FCC (DCM 중 메탄올, 0 - 10%)에 의해 정제하여 중간체 54 (300 mg, 945.36 μmol, 59.37% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 318.1 (M + 1).
실시예 46: 화합물 1의 합성
단계 1: 1-1
MeOH (5 mL) 중 33-A (30 mg, 90.04 μmol)의 용액에 NaOH (6M, 2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH를 제거하고, 혼합물을 HCl (1M)을 사용하여 pH ~ 5로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-1 (25 mg, 91% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 305.0 (M + 1).
단계 2: 1-2
DMF (2 mL) 중 1-1 (25 mg, 81.93 μmol), 중간체 3 (40 mg, 81.93 μmol) 및 HATU (46 mg, 122.9 μmol)의 용액에 DIEA (52 mg, 409.67 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용-TLC (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 1-2 (30 mg, 47% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 776.1 (M + 1).
단계 3: 1-3
톨루엔 (5 mL) 중 1-2 (30 mg, 38.63 μmol)의 용액에 2,2-디메틸모르폴린 (22 mg, 193.14 μmol), t-BuONa (11 mg, 115.89 μmol), Jonephos (3 mg, 7.73 μmol) 및 Pd2(dba)3 (4 mg, 3.86 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 1-3 (10 mg, 32% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 811.3 (M + 1).
단계 4: 1-4
DMSO (2 mL) 중 1-3 (10 mg, 12.33 μmol)의 용액에 NH2OH.HCl (25 mg, 369.96 μmol) 및 NaHCO3 (31 mg, 369.96 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 1-4 (10 mg, 96% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 844.3 (M + 1).
단계 5: 화합물 1
DMSO (3 mL) 중 1-4 (10 mg, 11.85 μmol)의 용액에 DBU (15 mg, 59.25 μmol) 및 CDI (8 mg, 59.25 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC (크로마토그래피 칼럼: 엑스브리지 5 μ C18 150 x 19 mm이동상: MeCN-H2O (0.1% FA))에 의해 정제하여 화합물 1 (1.0 mg, 9.70% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.40 (m, 5H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.64 (m, 4H), 5.34 - 5.20 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 2.97 - 2.65 (m, 6H), 2.27 (s, 6H), 1.47 - 1.43 (m, 4H), 1.33 - 1.29 (m, 9H); MS: m/z = 870.2 (M + 1).
실시예 47: 화합물 2의 합성
단계 1: 2-1
DMF (2 mL) 중 중간체 33 (13 mg, 35.01 μmol), 중간체 3 (17 mg, 35.01 μmol) 및 HATU (19 mg, 52.52 μmol)의 용액에 DIEA (90 mg, 700.22 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용-TLC(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 2-1 (12 mg, 41% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 843.2 (M + 1).
단계 2: 2-2
DMSO (1 mL) 중 2-1 (12 mg, 14.24 μmol)의 용액에 NaHCO3 (23 mg, 284.76 μmol) 및 NH2OH.HCl (19 mg, 284.76 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 2-2 (10 mg, 80% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 876.2 (M + 1).
단계 3: 화합물 2
DMSO (1 mL) 중 2-2 (10 mg, 11.42 μmol)의 용액에 CDI (2 mg, 11.42 μmol) 및 DBU (3 mg, 11.42 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (10 mL x 3) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC (크로마토그래피 칼럼: 엑스브리지 5 μ C18 150 x 19 mm이동상: MeCN-H2O (0.1% NH4OH))에 의해 정제하여 화합물 2 (1.1 mg, 11% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 - 8.65 (m, 2H), 8.16 - 7.84 (m, 3H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 4H), 6.86 - 6.62 (m, 2H), 5.33 - 5.17 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 2.86 - 2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.27 (s, 3H); MS: m/z = 902.2, (M + 1).
실시예 48: 화합물 3-23의 합성
표 12의 화합물을 화합물 2의 절차에 따라 제조하였다.
표 12
실시예 49: 화합물 24의 합성
NMP (2 mL) 중 중간체 19-P1 (11 mg, 22.47 μmol), 중간체 46-P2 (10 mg, 25.16 μmol) 및 HATU (13 mg, 33.71 μmol)의 용액에 DIEA (15 mg, 112.36 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 칼럼 (MeCN: H2O = 60: 40 중 0.5% FA)에 의해 정제하여 화합물 24 (3.2 mg, 16% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.25 - 7.24 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.67 - 1.63 (m, 6H), 1.62 - 1.37 (m, 5H), 1.28 - 1.23 (m, 3H), 1.18 (s, 3H); MS: m/z = 869.3 (M + 1).
실시예 50: 화합물 25-52의 합성
표 13의 화합물을 화합물 24의 절차에 따라 제조하였다.
표 13
실시예 51: 화합물 53의 합성
단계 1: 53-1
DMF (2 mL) 중 중간체 43 (17 mg, 35.44 μmol), 중간체 25-P2 (15 mg, 32.22 μmol) 및 HATU (18 mg, 48.33 μmol)의 용액에 DIEA (21 mg, 161.10 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 칼럼 (물 중 70% MeCN)에 의해 정제하여 53-1 (0.02 g, 67% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 921.3 (M + 1).
단계 2: 화합물 53
THF (2 mL) 중 53-1 (0.02 g, 21.71 μmol)의 용액에 CH3COOH (52 mg, 868.49 μmol) 및 TBAF (1M, 868 μL)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 칼럼 (물 중 65% MeCN)에 의해 정제하여 화합물 53 (7 mg, 41% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.50 (td, J = 10.8, 3.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.38 - 1.19 (m, 4H); MS: m/z = 791.3 (M + 1).
실시예 52: 화합물 54의 합성
표 14의 화합물을 화합물 53의 절차에 따라 제조하였다.
표 14
실시예 53: 화합물 55의 합성
단계 1: 55-1
DMF (2 mL) 중 중간체 8 (20 mg, 44.70 μmol)의 용액에 중간체 50 (18 mg, 53.64 μmol), HATU (34 mg, 89.40 μmol) 및 DIEA (29 mg, 223.49 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 층을 염수 (5 mL x5)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상(물 중 0.1% FA:MeCN = 44: 56)에 의해 정제하여 55-1 (12 mg, 34% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 801.2 (M + 23).
단계 2: 화합물 55
디옥산/H2O (3: 1, 3 mL) 중 55-1 (12 mg, 15.41 μmol)의 용액에 2-메틸부트-2-엔 (5.40 mg, 77.04 μmol), KH2PO4 (6 mg, 46.22 μmol) 및 NaClO2 (4 mg, 46.22 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 (물 중 0.1 FA: MeCN = 43: 57)에 의해 정제하여 화합물 55 (3.7 mg, 30% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28(s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 7H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 7.01 - 6.99 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.21 - 4.20(m, 2 H), 4.10 - 4.03 (m, 4H), 3.58 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.88 - 2.86 (m, 1 H), 1.86 - 1.79 (m, 4 H); MS: m/z = 795.2 (M + 1).
실시예 54: 화합물 56 및 57의 합성
표 15의 화합물을 화합물 55의 절차에 따라 제조하였다.
표 15
실시예 55: 화합물 58의 합성
중간체 8 (40 mg, 89.40 μmol), 중간체 40 (46.98 mg, 134.10 μmol), EDCI (34.28 mg, 178.80 μmol), HOBT (18.12 mg, 134.10 μmol) 및 DCM (1.5 mL)의 혼합물에 25℃에서 TEA (27.14 mg, 268.19 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 조 생성물을 추가로 정제용 HPLC (워터스(Waters)2545, 칼럼: 제미니(Gemini)-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm; 이동상: MeCN-H2O (0.1%FA), MeCN 25%에서 40%)에 의해 정제하여 화합물 58 (15.5 mg, 22%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.70 - 7.45 (m, 5H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); MS: m/z = 779.5 (M + 1).
실시예 56: 화합물 59의 합성
단계 1: 59-1
건조 DMF (30 mL) 중 수소화나트륨 (840 mg, 21 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 현탁액에 중간체 34 (3.7 g, 0.014 mol)를 첨가하였다. 용액을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 1,3-디플루오로-2-니트로벤젠 (2.16 g, 0.014 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 50 mL로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 물 (30 mL x 3) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 59-1 (5.56 g, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z = 413 (M + 1).
단계 2: 59-2
DMF (30 mL) 중 59-1 (5.56 g, 0.013 mol)의 용액에 (4-메톡시페닐)메탄아민 (1.85 g, 0.013 mol) 및 K2CO3 (9.88 g, 0.072 mol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 50 mL로 희석하고, 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 59-2 (3.2 g, 47% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 530.1 (M + 1).
단계 3: 59-3
DCM (20 mL) 중 59-2 (3.2 g, 0.006 mol)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 20 mL로 희석하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1에서 2/1)에 의해 정제하여 59-3 (2.16 g, 88% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 410 (M + 1).
단계 4: 59-4
MeOH (40 mL) 및 H2O (10 mL) 중 59-3 (2.16 g, 0.005 mol)의 용액에 환원성 Fe (2.96 g, 0.052 mol) 및 NH4Cl (5.34 g, 0.1 mol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, 물 30 mL로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 59-4 (950 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 380.2 (M + 1).
단계 5: 59-5
AcOH (10 mL) 및 H2O (5 mL) 중 59-4 (950 mg, 2.5 mmol)의 용액에 0℃에서 NaNO2 (276 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물 10 mL로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 이어서 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100/1에서 40/1)에 의해 정제하여 59-5 (422 mg, 43% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 391.2 (M + 1).
단계 6: 59-6
디옥산 (2 mL) 중 59-5 (422 mg, 1.08 mmol)의 용액에 (Boc)2O (306 mg, 1.41 mmol), NaOH (43 mg, 1.08 mmol) 및 DMAP (2 mg, 16.37 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 ml)에 의해 켄칭한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)에 의해 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 59-6 (500 mg, 94% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 391.2 (M +1 - 100).
단계 7: 59-7
MeOH (5 mL) 중 59-6 (500 mg, 1.02 mmol)의 용액에 NaOH (122 mg, 3.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 물 5 mL로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 mL x 3)로 세척한 다음, HCl (1M)에 의해 pH ~ 6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 59-7 (200 mg, 54% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 363.2 (M + 1).
단계 8: 59-8
물 (2 mL) 및 디옥산 (8 mL) 중 59-7 (200 mg, 551.91 μmol)의 용액에 (Boc)2O (180.68 mg, 827.86 μmol), NaOH (22.08 mg, 551.91 μmol) 및 DMAP (2 mg, 16.37 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물 5 mL로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 59-8 (48.7 mg, 19% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 485.0 (M + 23).
단계 9: 59-9
DMF (5 mL) 중 59-8 (48.7 mg, 0.11 mmol)의 용액에 중간체 4 (50 mg, 0.11 mmol) 및 HATU (63 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 용액을 5분 동안 교반한 다음, DIEA (204 mg, 2.2 mmol)를 용액에 도입하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 50 mL로 희석하고, 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 59-9 (65 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 820.2, (M +1-100).
단계 10: 화합물 59
DCM (5 mL) 중 59-9 (65 mg, 70.6 mmoL)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (크로마토그래피 칼럼: 액퀴티 BEH C18, 50 x 2.1 mm,1.7 μ. 이동상: MeCN-H2O (0.05% FA) 구배:5% - 95%)에 의해 정제하여 화합물 59 (8 mg, 9% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.14 (m, 5H), 6.72 - 6.70 (m, 3H), 4.14 - 4.04 (m, 5H), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 2.93 - 2.91(m, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.88 - 1.86 (m, 4H). MS: m/z = 820.2 (M + 1).
실시예 57: 화합물 60 및 61의 합성
DMF (3 mL) 중 중간체 46 (100 mg, 251.62 μmol)의 용액에 DIEA (260.16 mg, 2.01 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-1-(3-옥시도-2,3-디히드로트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-윰-1-일)메탄디아민 헥사플루오로포스페이트 (192.36 mg, 503.24 μmol) 및 중간체 16 (118.25 mg, 251.62 μmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (크로마토그래피 칼럼: 제미니-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm; 이동상: MeCN-H2O (0.1% TFA); 구배: 60 - 70%)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 SFC에 의해 추가로 분리하여 2종의 목적 이성질체를 수득하였다. 이성질체를 개별적으로 추가로 정제용 HPLC (크로마토그래피 칼럼: 제미니-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm; 이동상: MeCN-H2O (0.1% TFA); 구배: 50 - 70%)에 의해 정제하여 하기를 수득하였다:
화합물 60 (SFC 크로마토그래피 칼럼: 키랄팩-OD (4.6 mm x 250mm), 이동상:70% CO2 - 30% MeOH (0.2% NH3H2O); 유량: 2.5 mL/분; 체류 시간: 16.28 분, 30.0 mg, 14.67% 수율); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 6.91 (m, 3H), 6.91 - 6.59 (m, 1H), 5.78 - 5.28 (m, 1H), 5.18 - 4.56 (m, 1H), 4.51 - 4.21 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 3.59 - 3.34 (m, 1H), 3.13 - 2.64 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.98 - 1.40 (m, 8H), 1.34 - 1.23 (m, 5H), 1.19 (s, 3H); MS: m/z = 812.6 (M + 1).
화합물 61 (SFC 크로마토그래피 칼럼: 키랄팩-OD (4.6mm x 250mm); 이동상: 70% CO2 - 30% MeOH (0.2% NH3H2O); 유량: 2.5 mL/분 , 체류 시간: 20.43 분, 30.0 mg, 14.67% 수율); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 - 7.37 (m, 4H), 7.32 - 6.89 (m, 3H), 6.89 - 6.56 (m, 1H), 5.77 - 5.31 (m, 1H), 5.20 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.19 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.57 - 3.34 (m, 1H), 3.12 - 2.63 (m, 3H), 2.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.91 - 1.42 (m, 8H), 1.34 - 1.22 (m, 5H), 1.19 (s, 3H); MS: m/z = 812.6 (M + 1).
실시예 58: 화합물 62 및 63의 합성
표 16의 화합물을 화합물 60 및 화합물 61의 절차에 따라 제조하였다.
표 16
실시예 59: 화합물 64의 합성
단계 1: 64-1
MeOH (10 mL) 중 중간체 48 (300.0 mg, 0.70 mmol)의 용액에 라니 니켈 (20.0 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 35℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA= 1/1에서 DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 64-1 (200.0 mg, 66.04%)을 수득하였다. MS: m/z = 432.3 (M + 1).
단계 2: 64-2
DCM (5 mL) 중 64-1 (200.0 mg, 0.46 mmol)의 용액에 MsCl (106.12 mg, 0.93 mmol) 및 DIEA (119.79 mg, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수 (50 mL)에 붓고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 64-2 (210.0 mg, 88.91%)를 수득하였다. MS: m/z = 510.2 (M + 1).
단계 3: 64-3
2-메톡시에탄올 (5 mL), H2O (1 mL) 중 64-2 (210.0 mg, 0.41 mmol)의 용액에 KOH (462.39 mg, 8.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고, 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, HCl을 사용하여 pH ~ 3으로 조정하였다(농축됨). 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 2/1에서 DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 64-3 (160.0 mg, 92.34%)을 수득하였다. MS: m/z = 421.2 (M + 1).
단계 4: 화합물 64
피리딘(10 mL) 중 64-3 (160.0 mg, 0.38 mmol), 중간체 3 (240.15 mg, 0.46 mmol, HCl 염)의 용액에 EDCI (146.10 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용HPLC (0.1% FA)에 의해 정제하여 화합물 64 (120.0 mg, 35.36%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 7.08 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.06 - 3.03 (m, 2H), 2.44 - 2.43 (m, 3H), 2.26 - 2.22 (m, 6H), 1.69 - 1.50 (m, 5H), 1.41 - 1.40 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 2H); MS: m/z = 892.4 (M + 1).
실시예 60: 중간체 55의 합성
HCl (진한, 30 mL) 중 55-A (900 mg, 5.95 mmol)의 혼합물에 물 (60 mL) 중 NaNO2 (492.89 mg, 7.14 mmol)을 0℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물에 HCl (진한, 50 mL) 중 SnCl2 (3.39 g, 17.86 mmol)를 0℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 0℃에서 물 (150 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaOH로 pH ~8까지 중화시키고, 여기에 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 55 (500 mg, 조 물질)를 수득하였다.
표 17의 화합물을 중간체 55의 절차에 따라 제조하였다.
표 17
실시예 61: 중간체 57의 합성
단계 1: 57-B
에탄올 (20 mL) 중 중간체 2 (700 mg, 2.94 mmol)의 혼합물에 25℃에서 57-A (812.88 mg, 3.53 mmol, HCl 염) 및 H2O (264.62 mg, 14.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 여기에 H2O (50 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 57-B (750 mg, 1.81 mmol, 61.61% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 163.1 (M + 1).
단계 2: 57-C
THF (16 mL) 중 57-B (750 mg, 1.81 mmol) 및 DIEA (1.17 g, 9.05 mmol, 1.58 mL)의 혼합물에 25℃에서 페닐 카르보노클로리데이트 (368.37 mg, 2.35 mmol, 294.70 μL)를 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 2,2-디메톡시에탄아민 (761.12 mg, 7.24 mmol, 788.73 μL)을 25℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 회전 증발기로 농축시켜 57-C (950 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 546.3 (M + 1).
단계 3: 57-D
THF (15 mL) 중 57-C (950 mg)의 혼합물에 25℃에서 CF3SO3H (214.46 mg, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 (Boc)2O (570.09 mg, 2.61 mmol) 및 TEA (528.65 mg, 5.22 mmol, 728.17 μL)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 57-D (500 mg, 1.04 mmol, 59.64% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 482.2 (M + 1).
단계 4: 57-E
NMP (6 mL) 중 57-E (500 mg, 1.04 mmol), 중간체 1 (309.24 mg, 1.35 mmol) 및 (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (73.86 mg, 519.27 μmol, 81.89 μL)의 혼합물에 25℃에서 K2CO3 (430.60 mg, 3.12 mmol) 및 CuI (98.90 mg, 519.27 μmol)를 첨가하였다. N2를 반응 용액 내로 버블링함으로써 O2를 퍼징한 후, 반응 혼합물을 135℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 57-E (380 mg, 603.58 μmol, 58.12% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 630.3 (M + 1).
단계 5: 중간체 57
MeOH (4 mL) 중 57-E (0.13 g, 206.49 μmol)의 용액에 HCl (MeOH 중 4M, 1.03 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 중간체 57 (0.11 g, 194.37 μmol, 94.13% 수율, HCl 염)로 농축시켰다. MS: m/z = 530.1 (M + 1).
표 18의 화합물을 중간체 57의 절차에 따라 제조하였다.
표 18
표 19의 화합물을 중간체 11의 절차에 따라 제조하였다.
표 19
표 20의 화합물을 중간체 19-P1 및 중간체 19-P2의 절차에 따라 제조하였다.
표 20
표 21의 화합물을 화합물 24의 절차에 따라 제조하였다.
표 21
표 22의 화합물을 화합물 2의 절차에 따라 제조하였다.
표 22
실시예 62: 중간체 62의 합성
표 23의 중간체 62를 중간체 3의 절차에 따라 제조하였다.
표 23
실시예 63: 중간체 63의 합성
표 24의 중간체 63을 중간체 55의 절차에 따라 제조하였다.
표 24
실시예 64: 중간체 64의 합성
표 25의 중간체 64를 중간체 57의 절차에 따라 제조하였다.
표 25
실시예 65: 중간체 65의 합성
단계 1: 65-B
냉수 300 mL 중 히드록실아민-O-술폰산 (107.37 g, 949.39 mmol)의 용액에 25℃에서 65-A (100 g, 632.93 mmol, 61.73 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 40분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 탄산칼륨 (138 g)을 첨가하고, 이어서 진공 하에 증발에 의해 물을 제거하였다. 잔류물을 에탄올 300 mL로 처리하고, 불용성 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 57% 아이오딘화수소산 140 mL로 처리하고, -20℃에서 저장하였다. 이어서 고체를 여과에 의해 수집하여 65-B (40 g, 132.48 mmol, 20.9% 수율, HI 염)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 65-C
DMF (300 mL) 중 65-B (40 g, 132.48 mmol, HI 염)의 새로 제조된 용액에 디메틸 부트-2-인디오에이트 (65.33 g, 459.72 mmol) 및 K2CO3 (63.54 g, 459.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (EA/PE = 1/10 - 1/3) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 65-C (20 g, 63.88 mmol, 27.8% 수율)를 수득하였다.
단계 3: 65-D
진한 H2SO4 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 65-C (20 g, 63.88 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 8 M 수산화나트륨의 수용액으로 pH 8을 달성하였다. 이어서 6 M 염산을 pH = 3일 때까지 첨가하고, 혼합물을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, MTBE로 세척하여 65-D (12 g, 49.78 mmol, 77.9% 수율)를 수득하였다.
단계 4: 65-E
THF (30 mL) 및 DCM (30 mL) 중 65-D (2 g, 8.30 mmol)의 혼합물에 옥살릴 디클로라이드 (1.58 g, 12.45 mmol)를 0℃에서 N2 분위기 하에 0.5시간 동안 첨가한 다음, DMF (64 μL)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후, t-BuONa (7.97 g, 82.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (20 mL)을 첨가하고, 용액을 회전 증발기로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (80 mL)를 첨가하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1 - 1/2)에 의해 정제하여 65-E (1.6 g, 5.38 mmol, 64.9% 수율)를 수득하였다.
단계 5: 65-F
디옥산 (20 mL) 중 65-E (1.6 g, 5.38 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.37 g, 5.38 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 30℃에서 KOAc (1.59 g, 16.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (393.99 mg, 538.45 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 농축시켜 65-F (1.85 g, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z = 345.3 (M + 1).
단계 6: 65-G
물 (2 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중 중간체 26 (2.34 g, 9.01 mmol), 65-F (1.55 g, 조 물질)의 혼합물에 30℃에서 Pd(dppf)Cl2 (3.29 g, 4.50 mmol) 및 K2CO3 (622.34 mg, 4.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/PE = 10/1 - 3/1)에 의해 정제하여 65-G (1.3 g, 3.96 mmol, 87.9% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 329.2 (M + 1).
단계 7: 65-H
메탄올 (100 mL) 중 65-G (1.3 g, 3.96 mmol)의 혼합물에 25℃에서 Pd/C (130 mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 H2분위기 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 농축시켜 65-H (1.32 g, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z = 331.2 (M + 1).
단계 8: 65-I
MeCN (40 mL) 중 65-H (1.3 g, 조 물질), NaHCO3 (661.03 mg, 7.87 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NIS (1.06 g, 4.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1 - 3/1)에 의해 정제하여 65-I (1.7 g, 3.73 mmol, 94.7% 수율)를 수득하였다.
단계 9: 65-J
30 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 DMSO (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 65-I (1.55 g, 3.40 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (662.45 mg, 3.40 mmol), Pd(dppf)Cl2 (248.54 mg, 339.68 μmol) 및 KF (986.76 mg, 16.98 mmol)를 채웠다. N2를 반응 용액 내로 버블링함으로써 O2를 퍼징한 후, 튜브를 밀봉하고, 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EA (50 mL)로 희석하고, 유기 상을 물 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0-100%, EA/PE)에 의해 정제하여 65-J (1 g, 2.52 mmol, 74.1% 수율)를 수득하였다.
단계 10: 65-K
30 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 메탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 65-J (1 g, 2.52 mmol) 및 KF (1.46 g, 25.16 mmol)를 채웠다. N2를 반응 용액 내로 버블링함으로써 O2를 퍼징한 후, 튜브를 밀봉하고, 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0-100%, EA/PE)에 의해 정제하여 65-K (800 mg, 2.17 mmol, 86.1% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 314.2 (M - 55).
단계 11: 65-L
THF (50 mL) 중 65-K (800 mg, 2.17 mmol), 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (290.63 mg, 2.38 mmol)의 혼합물에 0℃에서 LiHDMS (1M, 10.82 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 포화 NH4Cl (5 mL)을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 65-L (700 mg, 1.77 mmol, 81.7% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 340.2 (M - 55).
단계 12: 중간체 65
HCl/디옥산 (4M, 20 mL) 중 65-L (700 mg, 1.77 mmol)의 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지＠ 정제용 C18 5 μm 19 x 150 mm; A: 0.2% HCO2H 물, B: 아세토니트릴; 구배: 5 - 95% B; GT: 16분; 유량: 15 mL/분)에 의해 정제하여 중간체 65 (102 mg)를 수득하였다.
실시예 66: 중간체 66의 합성
MeCN (4 mL) 중 중간체 28-P2 (50 mg, 147.75 μmol)의 용액에 NCS (30 mg, 221.63 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (20 mL)로 희석하고, 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 칼럼 (H2O (0.1% FA) 중 45% MeCN)에 의해 정제하여 중간체 66 (25 mg, 45% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 373.1 (M + 1).
실시예 67: 중간체 67의 합성
표 26의 중간체 67을 중간체 66의 절차에 따라 제조하였다.
표 26
실시예 68: 중간체 68의 합성
단계 1: 68-B
MeOH (200 mL) 중 68-A (50 g, 337.48 mmol)의 용액에 LiOH (수성) (4M, 168.74 mL)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산으로 중화시키고, DCM (200 mL x10)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 68-B (28.5 g, 62.96% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 68-C
THF (200 mL) 중 68-B (23 g, 171.48 mmol)의 용액에 THF (100 mL) 중 CDI (33.37 g, 205.77 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 동시에, THF 200 mL 중 칼륨 3-메톡시-3-옥소프로파노에이트 (40.17 g, 257.21 mmol) 및 MgCl2 (17.96 g, 188.62 mmol)가 들은 또 다른 플라스크를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이미다졸린 용액을 후자의 용액에 적가하여 옮기고, 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (2M) 60 mL로 산성화시키고, EA (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 68-C (25 g, 76.7% 수율)를 수득하였다.
단계 3: 68-D
MeOH (200 mL) 중 68-C (25 g, 131.45 mmol)의 용액에 NaBH4 (4.97 g, 131.45 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (1M, 30 mL)로 켄칭한 다음, 물 200 mL을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EA (100 mL x5)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 68-D (14 g, 55.4% 수율)를 수득하였다.
단계 4: 68-E
DMF (100 mL) 중 68-D (14 g, 72.84 mmol)의 용액에 이미다졸 (9.92 g, 145.67 mmol) 및 TBSCl (14.27 g, 94.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE 중 EA, 0 - 10%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 68-E (11 g, 49.3% 수율)를 수득하였다.
단계 5: 68-F
THF (100 mL) 중 68-E (11 g, 35.89 mmol)의 용액에 티타늄 이소프로폭시드 (2.04 g, 7.18 mmol)를 첨가하였다. 이어서 에틸 브로민화마그네슘 (1M, 107.68 mL)을 0℃에서 1시간에 걸쳐 시린지 펌프에 의해 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (1M, 30 mL)로 켄칭한 다음, 여기에 물 200 mL을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EA (100 mL x5)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE 중 EA, 0 - 10%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 68-F (10.5 g, 96.1% 수율)를 수득하였다.
단계 6: 68-G
MeOH (100 mL) 중 68-F (10.5 g, 34.48 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (6.56 g, 34.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 첨가하고, 진공 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 DCM (30 mL x6)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 68-G (4.8 g, 88.0% 수율)를 수득하였다.
단계 7: 68-H
DCM (100 mL) 중 68-G (4.8 g, 30.34 mmol)의 용액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 (5.86 g, 22.76 mmol)를 첨가하였으며, 이를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 트리에틸 실란 (14.11 g, 121.37 mmol, 19.39 mL)을 첨가하고, 이어서 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (10.77 g, 75.86 mmol, 9.53 mL)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 천천히 가온되도록 하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 첨가하고, DCM (50 mL x6)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 68-H (3.8 g, 97.7% 수율)를 수득하였다.
단계 8: 68-I
-78℃에서 DCM 30 mL 중 옥살릴 디클로라이드 (4.89 g, 38.54 mmol, 3.35 mL)의 용액에 DCM 10 mL 중 DMSO (5.79 g, 74.12 mmol, 5.26 mL)를 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, DCM 10 mL 중 68-H (3.8 g, 29.65 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, TEA (15.0 g, 148.24 mmol, 20.66 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃로 30분 동안 천천히 가온하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, DCM (50 mL x6)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EA = 20/1 - 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 68-I (2.0 g, 53.5% 수율)를 수득하였다.
단계 9: 68-J
THF (20 mL) 중 68-I (2.0 g, 15.85 mmol)의 용액에 LDA (2M, 15.85 mL)를 -78℃에서 적가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF (20 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (6.23 g, 17.44 mmol)를 혼합물에 적가하였다 (온도를 -60℃ 미만으로 유지함). 혼합물을 25℃로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EA (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 68-J (6.0 g, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 10: 68-K
디옥산 (10 mL) 중 27-F (530 mg, 1.73 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (569.65 mg, 2.24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (126.26 mg, 172.56 μmol) 및 K2CO3 (476.97 mg, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (10 mL)에 용해시키고, 여기에 68-J (877.64 mg), K2CO3 (476.97 mg, 3.45 mmol), Pd(dppf)Cl2 (126.26 mg, 172.56 μmol) 및 물 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EA = 10/1 - 5/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 68-K (300 mg, 51.7% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 337 (M + 1).
단계 11: 68-L
EA (5 mL) 중 68-K (300 mg, 891.84 μmol)의 용액에 Pd/C (30 mg, 55% 습윤, 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 68-L (240 mg, 79.5% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 339.1 (M + 1).
단계 12: 68-M
THF (10 mL) 중 LiHMDS (1M, 7.09 mL)의 용액에 THF 중 68-L (240 mg, 709.22 μmol) 및 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (264.08 mg, 2.13 mmol)의 혼합물을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EA (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EA = 10/1 - 5/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 68-M (110 mg, 31.1% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 365.1 (M + 1).
단계 13: 중간체 68
메탄올 (5 mL) 중 68-M (110 mg, 220.34 μmol)의 용액에 수성 NaOH (4M, 550.85 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl로 중화시키고, EA (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 크로마토그래피 (H2O 중 MeCN, 0 - 70%)에 의해 정제하여 중간체 68 (52 mg, 70.2% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 337.1 (M + 1).
실시예 69: 중간체 69의 합성
디옥산 (300 mL) 중 중간체 26 (25 g, 90.07 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (26.84 g, 105.68 mmol), 아세트산칼륨 (14.14 g, 144.10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2.11 g, 2.88 mmol)의 현탁액을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 중간체 69 (45 g, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 70: 중간체 70의 합성
단계 1: 70-B
DCM (200 mL) 중 70-A (10 g, 63.07 mmol), N-메톡시메탄아민 (6.77 g, 69.38 mmol, HCl 염) 및 DIPEA (20.38 g, 157.69 mmol, 27.47 mL)의 용액에 0℃에서 HATU (31.18 g, 82.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE 중 EA, 0 - 35%)에 의해 정제하여 70-B (11 g, 54.56 mmol, 86.5% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 202.1 (M + 1).
단계 2: 70-C
THF (200 mL) 중 70-B (11 g, 54.56 mmol)의 혼합물에 0℃에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (1M, 81.84 mL)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 70-C (3.9 g, 27.36 mmol, 50.1% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 143.1 (M + 1).
단계 3: 70-D
DCM (150 mL) 중 70-C (3.9 g, 27.36 mmol)의 용액에 2-(트리페닐-포스파닐리덴)아세토니트릴 (8.24 g, 27.36 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE 중 EA, 0 - 30%)에 의해 정제하여 70-D (4.1 g, 24.76 mmol, 90.7% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 166.1 (M + 1).
단계 4: 70-E
H2O (30 mL) 및 디옥산 (150 mL) 중 70-D (4.1 g, 24.76 mmol), 중간체 69 (7.01 g, 29.71 mmol), K2CO3 (6.84 g, 49.52 mmol), Pd(dppf)Cl2 (905.91 mg, 1.24 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE = 1/10 - 3/1)에 의해 정제하여 70-E (2.3 g, 9.53 mmol, 38.5% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 242.2 (M + 1).
단계 5: 70-F
EA (200 mL) 중 70-E (2.3 g, 9.53 mmol)의 용액에 Pd/C (231.54 mg)를 수소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (EA/PE =1/10 - 1/1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 70-F (0.8 g, 3.26 mmol, 34.2% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 246.2 (M + 1).
단계 6: 70-G
30 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 MeCN (10 mL) 중 메틸 3-브로모-2-옥소-프로파노에이트 (790.99 mg, 4.24 mmol), 70-F (0.8 g, 3.26 mmol) 및 중탄산나트륨 (547.92 mg, 6.52 mmol)을 채웠다. N2를 반응 용액 내로 버블링함으로써 O2를 퍼징한 후, 튜브를 밀봉하고, 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (EA/PE = 1/10 - 1/3) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 70-G (280 mg, 855.28 μmol, 26.2% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 328.2 (M + 1).
단계 7: 70-H
THF (5 mL) 중 70-G (280 mg, 855.28 μmol), 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (318.46 mg, 2.57 mmol) 및 DMPU (219.24 mg, 1.71 mmol)의 용액에 LiHMDS (1 M, 5.13 mL)를 첨가하고, 0℃에서 0.2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE = 1/10 - 1/3)에 의해 정제하여 70-H (130 mg, 367.84 μmol, 43.0% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 354.2 (M + 1).
단계 8: 중간체 70
물 (1 mL), THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 70-H (130 mg, 367.84 μmol)의 혼합물에 25℃에서 NaOH (73.57 mg, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1M)을 사용하여 pH ~ 5로 조정하였다. 혼합물을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 회전 증발기로 농축시켜 중간체 70 (63 mg)을 수득하였다. MS: m/z = 340.2 (M + 1).
실시예 71: 중간체 71의 합성
단계 1: 71-B
H2O (40 mL) 및 디옥산 (160 mL) 중 중간체 69 (26.64 g, 55.94 mmol), 71-A (12 g, 46.61 mmol), K2CO3 (12.88 g, 93.23 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.02 g, 1.40 mmol)의 현탁액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE 중 EA, 0 - 10%)에 의해 정제하여 71-B (8.3 g, 34.34 mmol, 73.7% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 242.1 (M + 1).
단계 2: 71-C
디옥산 (60 mL) 중 71-B (5.8 g, 24.0 mmol), 메틸보론산 (4.31 g, 71.99 mmol), K2CO3 (9.95 g, 71.99 mmol), Pd(PPh3)4 (1.39 g, 1.20 mmol)의 현탁액을 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (PE 중 EA, 0 - 15%) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 71-C (5 g, 22.60 mmol, 94.2% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 222.2 (M + 1).
단계 3: 71-D
MeOH (60 mL) 중 71-C (5 g, 22.60 mmol)의 용액에 수소 분위기 하에 Pd/C (548.88 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 71-D (4.5 g, 20.15 mmol, 89.2% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 224.2 (M + 1).
단계 4: 71-E
30 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 MeCN (20 mL) 중 메틸 3-브로모-2-옥소-프로파노에이트 (7.52 g, 40.31 mmol, 4.42 mL), 71-D (4.5 g, 20.15 mmol) 및 중탄산나트륨 (6.77 g, 80.61 mmol)을 채웠다. N2를 반응 용액 내로 버블링함으로써 O2를 퍼징한 후, 튜브를 밀봉하고, 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 0.75시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE 중 EA, 0 - 10%)에 의해 정제하여 71-E (1.5 g, 4.91 mmol, 24.4% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 306.2 (M + 1).
단계 5: 71-F
DMSO(4 mL) 및 물 (0.8 mL) 중의 71-E(1.5 g, 4.91 mmol)의 용액에 2-브로모아세토니트릴 (1.77 g, 14.74 mmol), NaI(736.34 mg, 4.91 mmol), Fe2SO4.7H2O(1.21 g, 4.91 mmol)를 첨가한 다음, H2O2 (30%, 1.39 g)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 Na2SO3 (80 mL), 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 (PE 중 EA, 0 - 20%)에 의해 정제하여 71-F (880 mg, 2.56 mmol, 52.0% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 345.2 (M + 1).
단계 6: 71-G
THF (5 mL) 중 71-F (880 mg, 2.56 mmol), 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (951.47 mg, 7.67 mmol) 및 DMPU (655.03 mg, 5.11 mmol)의 용액에 LiHMDS (1M, 15.33 mL)를 첨가하고, 0℃에서 0.2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE = 1/10 - 1/3)에 의해 정제하여 71-G (560 mg, 1.51 mmol, 59.2% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 371.2 (M + 1).
단계 7: 중간체 71
DMSO (6 mL) 중 71-G (560 mg, 1.51 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨 (2.64 g, 45.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 수성 층을 수성 HCl (1M)을 사용하여 pH 4~5로 조정하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 71 (400 mg, 조 물질)을 얻었다. MS: m/z = 357.2 (M + 1).
실시예 72: 중간체 72의 합성
단계 1: 72-B
DMF (70 mL) 중 72-A (10 g, 79.92 mmol)의 용액에 NaH (4.16 g, 103.90 mmol, 60%)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 0.3시간 동안 교반한 후, O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 (23.87 g, 119.88 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2S2O3로 켄칭하고, 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 EA, 0 - 100%)에 의해 정제하여 72-B (7 g, 49.95 mmol, 62.5% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 72-C
H3PO4 (10 mL) 및 디옥산 (30 mL) 중 72-B (5 g, 35.68 mmol), 2-브로모프로판디알 (10.77 g, 71.36 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 EA (100 mL)를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 100/1 - 10/1)에 의해 정제하여 72-C (2.5 g, 9.80 mmol, 27.5% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 255.3 (M + 1).
단계 3: 72-D
디옥산 (15 mL) 중 72-C (1.5 g, 5.88 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.79 g, 7.06 mmol)의 혼합물에 30℃에서 KOAc (1.73 g, 17.64 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (4.30 g, 5.88 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1 - 1/1)에 의해 정제하여 72-D (1.31 g, 조 물질)를 수득하였다.
단계 4: 72-E
물 (5 mL) 및 디옥산 (50 mL) 중 72-D (1.31 g, 조 물질), 중간체 26 (2.32 g, 8.93 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (2.47 g, 17.86 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (435.72 mg, 595.48 μmol)를 30℃에서 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1 - 1/1)에 의해 정제하여 72-E (1.5 g, 5.24 mmol, 88.0% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 287.2 (M + 1).
단계 5: 72-F
메탄올 (100 mL) 중 72-E (1.3 g, 4.54 mmol)의 혼합물에 25℃에서 Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 반응물을 H2분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 농축시켜 72-F (1.2 g, 4.16 mmol, 91.7% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 289.2 (M + 1).
단계 6: 72-G
DMSO (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 72-F (1 g, 3.47 mmol)의 용액에 2-브로모아세토니트릴 (2.08 g, 17.34 mmol), H2O2 (30%, 1.18 g), FeSO4.7H2O (964.19 mg, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 이어서 NaI (519.85 mg, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 Na2SO3 (80 mL), 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 콤비 플래쉬 (PE 중 EA, 0 - 20%)에 의해 정제하여 72-G (201 mg, 17.7% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 328.1 (M + 1).
단계 7: 72-H
THF (10 mL) 중 72-G (200 mg, 610.92 μmol), 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (90.99 mg, 733.10 μmol) 및 DMPU (156.60 mg, 1.22 mmol)의 혼합물에 0℃에서 LiHDMS (1M, 3.05 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl (50 mL) 및 EA (100 mL)를 첨가하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1 - 1/1)에 의해 정제하여 72-H (128 mg, 59.3% 수율)를 수득하였다.
단계 8: 중간체 72
THF (5 mL), 메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 72-H (128 mg, 362.18 μmol) 및 LiOH (86.74 mg, 3.62 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 회전 증발기로 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지＠정제용 C18 5 μm 19 x 150 mm; A: 0.2% HCO2H 물, B: 아세토니트릴; 구배: 5 - 95% B; GT: 16분; 유량: 15 mL/분)에 의해 정제하여 중간체 72 (122 mg)를 수득하였다.
실시예 73: 중간체 73의 합성
단계 1: 73-B
DCM (160 mL) 중 73-A (13 g, 59.10 mmol), N-메톡시메탄아민 (11.52 g, 118.20 mmol, HCl 염) 및 HATU (67.42 g, 125.27 mmol)의 혼합물에 TEA (17.94 g, 177.27 mmol, 16.90 mL)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, EA (300 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물 (300 mL x 3) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 73-B (13 g, 83.6% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 73-C
THF (150 mL) 중 73-B (13 g, 49.42 mmol)의 혼합물에 0℃에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (1M, 98.84 mL)를 첨가하고, 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 73-C (11 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 203.9 (M + 1).
단계 3: 73-D
DCM (150 mL) 중 71-C (11 g, 조 물질)의 용액에 에틸 2-(트리페닐-포스파닐리덴)아세테이트 (18.79 g, 53.92 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1 - 5/1)에 의해 정제하여 73-D (6.8 g, 46.0% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 274.0 (M + 1).
단계 4: 73-E
디옥산 (100 mL) 중 73-D (6.8 g, 24.81 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (7.56 g, 29.77 mmol), 아세트산칼륨 (3.65 g, 37.21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (907.67 g, 1.24 mmol)의 현탁액을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EA/PE = 1/20 - 2/1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 73-E (12 g, 조 물질)를 수득하였다.
단계 5: 73-F
디옥산 (200 mL) 및 물 (40 mL) 중 73-E (12 g, 조 물질), 중간체 26 (17.5 g, 33.63 mmol), K2CO3 (6.2 g, 44.84 mmol), Pd(dppf)Cl2 (820.22 mg, 1.12 mmol)의 현탁액을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (EA/PE = 1/10 - 5/1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 73-F (6.5 g, 21.29 mmol, 94.9% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 306.2 (M + 1).
단계 6: 73-G
메탄올 (100 mL) 중 73-F (6.5 g, 21.29 mmol)의 용액에 수소 분위기 하에 Pd/C (517.07 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 73-G (6.5 g, 21.01 mmol, 98.7% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 310.2 (M + 1).
단계 7: 73-H
메탄올 (100 mL) 중 73-G (6.5 g, 21.01 mmol)의 혼합물에 25℃에서 수성 수산화암모늄 (28%, 25.78 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서 메탄올을 회전 증발기로 제거하였다. 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 (30 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 73-H (3 g, 10.70 mmol, 50.9% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 281.2 (M + 1).
단계 8: 73-I
건조 디옥산 (30 mL) 중 73-H (3 g, 10.70 mmol)의 용액에 25℃에서 TFAA (4.50 g, 21.40 mmol, 3.02 mL) 및 피리딘(2.12 g, 26.75 mmol, 2.16 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE 중 EA, 0 - 20%)에 의해 정제하여 73-I (2 g, 7.62 mmol, 71.3% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 263.2 (M + 1).
단계 9: 73-J
MeCN (10 mL) 중 73-I (1.5 g, 5.72 mmol), 에틸 3-브로모-2-옥소-프로파노에이트 (1.67 g, 8.58 mmol, 1.07 mL)의 혼합물에 25℃에서 NaHCO3 (2.40 g, 28.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 73-J (500 mg, 1.40 mmol, 24.4% 수율)를 수득하였다.
단계 10: 73-K
THF (5 mL) 중 73-J (130 mg, 362.72 μmol) 및 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (54.02 mg, 435.26 μmol)의 용액에 LiHMDS (1M, 1.81 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 이어서 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL x 3)에 이어서 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE 중 20% EA)에 의해 정제하여 73-K (56 mg, 145.67 μmol, 40.2% 수율)를 수득하였다.
단계 11: 중간체 73
THF (3 mL), 물 (1 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 73-K (55 mg, 143.06 μmol)의 혼합물에 NaOH (22.89 mg, 572.26 μmol)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 수성 HCl (1M)을 사용하여 pH = 3으로 산성화시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 중간체 73 (49.5 mg, 138.89 μmol, 97.1% 수율)을 수득하였다.
실시예 74: 중간체 74의 합성
단계 1: 74-B
H2O (10 mL) 및 디옥산 (50 mL) 중 74-A (5 g, 26.31 mmol), 중간체 69 (8.15 g, 34.21 mmol), K2CO3 (7.27 g, 52.63 mmol), Pd(dppf)Cl2 (962.70 mg, 1.32 mmol)의 용액을 100℃에서 2hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (EA/PE = 1/10 - 1/4) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 74-B (5.1 g, 23.05 mmol, 87.6% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 222.2 (M + 1).
단계 2: 74-C
EtOH (100 mL) 중 74-B (5.1 g, 23.05 mmol)의 용액에 Pd/C (559.85 mg)를 H2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 74-C (5.2 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 224.2 (M + 1).
단계 3: 74-D
MeCN (20 mL) 중 메틸 3-브로모-2-옥소-프로파노에이트 (5.01 g, 26.87 mmol, 2.95 mL), 74-C (3 g, 13.44 mmol) 및 중탄산나트륨 (2.82 g, 33.59 mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE 중 EA, 0 - 10%)에 의해 정제하여 74-D (520 mg, 1.70 mmol, 12.7% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 306.2 (M + 1).
단계 4: 74-E
DMSO (4 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 74-D (425 mg, 1.39 mmol)의 용액에 2-브로모아세토니트릴 (417.38 mg, 3.48 mmol), NaI (104.31 mg, 695.94 μmol), 및 Fe2SO4.7H2O (171.76 mg, 695.94 μmol)를 첨가하였다. 이어서 H2O2 (30%, 789.07 mg)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 Na2SO3 (80 mL), 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 콤비 플래쉬 (PE 중 EA, 0 - 15%)에 의해 정제하여 74-E (100 mg, 290.38 μmol, 20.9% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 2H), 1.58 - 1.39 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.12 (s, 3H). MS: m/z = 345.2 (M + 1).
단계 5: 74-F
THF (3 mL) 중 74-E (100 mg, 290.38 μmol), 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (108.12 mg, 871.13 μmol) 및 DMPU (74.44 mg, 580.76 μmol)의 용액에 0℃에서 LiHMDS (1M, 1.74 mL)를 첨가하였다. 반응물을 0.2시간 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE 중 EA, 0 - 15%)에 의해 정제하여 74-F (43 mg, 116.09 μmol, 40.0% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.25-3.18 (m, 1H); 1.99 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 4H), 1.32 - 1.17 (m, 6H). MS: m/z =371.2 (M + 1).
단계 6: 중간체 74
DMSO (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 74-F (43 mg, 116.09 μmol)의 용액에 플루오린화칼륨 (202.34 mg, 3.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL)로 추출하였다. 수성 상을 수성 HCl (1M)을 사용하여 pH = 3 - 4로 산성화시키고, EA (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 74 (36 mg, 101 μmol, 87% 수율)를 수득하였다. MS: m/z =357.2 (M + 1).
실시예 75: 중간체 75의 합성
단계 1: 75-B
디옥산 (100 mL) 중 75-A (10.8 g, 40.13 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (11.21 g, 44.15 mmol) 및 KOAc (5.91 g, 60.20 mmol)의 혼합물에 25℃에서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (655.51 mg, 802.69 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 6시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 H2O (200 mL)로 희석하고, EA (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 75-B (10 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 235.2 (M + 1).
단계 2: 75-C
디옥산 (160 mL) 및 물 (40 mL) 중 75-B (10 g, 조 물질), 중간체 26 (16.68 g, 64.10 mmol) 및 K2CO3 (11.81 g, 85.46 mmol)의 혼합물에 25℃에서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1.05 g, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 H2O (150 mL)로 희석하고, EA (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 75-C (9.2 g, 30.63 mmol, 71.7% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 301.2 (M + 1).
단계 3: 75-D
메탄올 (180 mL) 중 75-C (9.2 g, 30.63 mmol)의 혼합물에 25℃에서 Pd/C (920 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 농축시켜 75-D (9 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 303.2 (M + 1).
단계 4: 75-E
MeCN (100 mL) 중 75-D (9 g)의 용액에 25℃에서 NBS (6.89 g, 38.69 mmol, 3.28 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 혼합물을 H2O (80 mL)로 희석하고, EA (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 75-E (9 g, 23.61 mmol, 79.3% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 381.1 (M + 1).
단계 5: 75-F
물 (8 mL), THF (32 mL) 및 메탄올 (32 mL) 중 75-E (9 g, 23.61 mmol)의 혼합물에 25℃에서 NaOH (2.83 g, 70.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 수성 시트르산 (1.0 M)으로 pH = 5까지 처리하고, 회전 증발기로 농축시켜 75-F (9 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z = 353.1 (M + 1).
단계 6: 75-G
THF (80 mL) 중 75-F (4 g)의 혼합물에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (2.87 g, 22.65 mmol, 1.97 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 소듐 tert-부톡시드 (10.88 g, 113.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EA (80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 75-G (2.6 g, 6.35 mmol, 56.1% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 409.1 (M + 1).
단계 7: 75-H
물 (4 mL) 및 DMSO (16 mL) 중 75-G (2.6 g, 6.35 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (2.48 g, 12.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (259.16 mg, 317.6 μmol)의 혼합물에 25℃에서 KF (3.69 g, 63.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL)로 추출하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O (80 mL)로 희석하고, EA (80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/2)에 의해 정제하여 75-H (1 g, 2.71 mmol, 42.6% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 370.3 (M + 1).
단계 8: 75-I
THF (15 mL) 중 75-H (450 mg, 1.22 mmol), 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (151.17 mg, 1.22 mmol) 및 DMPU (312.22 mg, 2.44 mmol)의 혼합물에 0℃에서 LiHMDS (1M, 6.09 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 0.2시간 동안 교반한 후, H2O (40 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (40 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 75-I (500 mg, 조 물질)를 수득하였다.
단계 9: 중간체 75
MeCN (4 mL) 중 75-I (500 mg, 조 물질)의 용액에 25℃에서 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지＠ 정제용 C18 5 μm 19 x 150 mm; A: 0.2% HCO2H 물, B: 아세토니트릴; 구배: 5 - 95% B; GT: 16분; 유량: 15 mL/분)에 의해 정제하여 중간체 75 (165 mg, 486.17 μmol, 38.5% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 340.2 (M + 1).
실시예 76: 중간체 76의 합성
단계 1: 76-B
THF (125 mL) 중 76-A (25 g, 199.80 mmol)의 혼합물에 THF (125 mL) 중 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(37.3 g, 209.79 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 6/1)에 의해 정제하여 76-B (35.9 g, 88% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 203.9 (M + 1).
단계 2: 76-C
THF (300 mL) 중 76-B (35.9 g, 175.96 mmol) 및 메틸 프로프-2-이노에이트 (19.2 g, 228.75 mmol, 20.4 mL)의 혼합물에 TBAF (1M, 88 mL)를 적가하였다. 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 8/1)에 의해 정제하여 76-C (40 g, 79% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 288.0 (M + 1).
단계 3: 76-D
톨루엔 (280 mL) 중 76-C (14.0 g, 48.60 mmol)의 용액에 디페닐메탄이민 (13.2 g, 72.89 mmol), Pd2(dba)3 (2.22 g, 2.43 mmol), 크산트포스(2.8 g, 4.86 mmol) 및 Cs2CO3 (31.7 g, 97.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EA (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 8/1)에 의해 정제하여 76-D (10 g, 53% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 389.1 (M + 1).
단계 4: 76-E
디옥산 (10 mL) 중 76-D (10 g, 25.75 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 64.38 mL)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeOH (20 mL)로 희석하였다. 20분 동안 교반한 후, 76-E (4.3 g, 74% 수율)를 여과하였다. MS: m/z = 225.1 (M + 1).
단계 5: 76-F
MeOH (40 mL) 중 76-E (4.3 g, 19.18 mmol)의 용액에 NaOMe (2.1 g, 38.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 여기에 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진한 HCl로 중화시켰다. 10분 동안 교반한 후, 76-F (2.2 g, 60% 수율)를 여과하였다. MS: m/z = 193.1 (M + 1).
단계 6: 76-G
DCM (60 mL) 중 76-F (1.5 g, 7.81 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (5.58 g, 15.61 mmol)의 혼합물에 DBU (3.56 g, 23.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 8/1)에 의해 정제하여 76-G (1.5 g, 59% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 325.0 (M + 1).
단계 7: 76-H
디옥산 (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 76-G (1.5 g, 4.63 mmol)의 용액에 중간체 69 (1.65 g, 6.94 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.15 g, 462.63 μmol), 및 K2CO3 (1.92 g, 13.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 76-H (1.0 g, 75% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 287.1 (M + 1).
단계 8: 76-I
MeOH (25 mL) 및 THF (25 mL) 중 76-H (1.0 g, 3.49 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 50% 습윤, 0.2 g)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 76-I (0.37 g, 1.28 mmol, 37% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 289.1 (M + 1).
단계 9: 76-J
THF (20 mL) 중 76-I (0.3 g, 1.04 mmol)의 혼합물에 0℃에서 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(185.18 mg, 1.04 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)에 의해 정제하여 76-J (0.32 g, 84% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 367.1 (M + 1).
단계 10: 76-K
디옥산 (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 76-J (0.32 g, 871.4 μmol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (340 mg, 1.74 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.01 g, 261.4 μmol), 및 K2CO3 (361 mg, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 76-K (0.24 g, 77.5% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 356.2 (M + 1).
단계 11: 76-L
MeOH (15 mL) 중 76-K (0.24 g, 675.3 μmol)의 용액에 H2O (3 mL) 중 KF (588.5 mg, 10.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 76-L (0.065 g, 30.7% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 328.1 (M + 1).
단계 12: 중간체 76
DMI (4 mL) 중 76-L (0.065 g, 207.44 μmol) 및 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (128.73 mg, 1.04 mmol)의 용액에 KHMDS (1M, 2.1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 칼럼 (물/MeCN = 100/0 ~ 0/100 중 0.1% FA)에 의해 정제하여 중간체 76 (0.045 g, 64% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 340.1 (M + 1).
실시예 77: 중간체 77의 합성
단계 1: 77-B
메탄올 (4 mL) 중 77-A (5 g, 32.23 mmol) 및 2-브로모프로판디알(5.35 g, 35.45 mmol)의 용액에 AcOH (16 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, EA (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO3 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 77-B (6.2 g, 71% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 269.9 (M + 1).
단계 2: 77-C
디옥산 (16 mL) 및 물 (4 mL) 중 77-B (6.2 g, 22.96 mmol), 중간체 69 (6.01 g, 25.25 mmol), K2CO3 (9.52 g, 68.87 mmol, 4.16 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.68 g, 2.30 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 디옥산을 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 물 (20 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 3)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)에 의해 정제하여 77-C (5.4 g, 78% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 302.1 (M + 1).
단계 3: 77-D
메탄올 (30 mL) 및 THF (30 mL) 중 77-C (4 g, 13.27 mmol)의 용액에 Pd/C (800 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 77-D (1.8 g, 45% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 304.1 (M + 1).
단계 4: 77-E
THF (20 mL) 중 77-D (1.8 g, 5.93 mmol)의 혼합물에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1.37 g, 7.71 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 77-E (1.95 g, 86% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 382.1 (M + 1).
단계 5: 77-F
DMSO (4 mL) 및 물 (275 μL) 중 77-E (1.95 g, 5.1 mmol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (1.99 g, 10.2 mmol), KF (889 mg, 15.3 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (373 mg, 510 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 130℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 염수 (20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 77-F (800 mg, 45.8% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 343.2 (M + 1).
단계 6: 중간체 77
THF (6 mL) 중 77-F (300 mg, 876.19 μmol) 및 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (326 mg, 2.63 mmol)의 용액에 KHMDS (1M, 5.26 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EA (15 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 수성 NaHCO3 (10 mL x 3), 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 5 μm OBD 19*150 mm; 조건: A: 물 (0.1%FA); B: 아세토니트릴; 8분 내 10-20% B, 2분 동안 100% B에서 유지, 0.5분 동안 5% B로 복귀, 13분에 정지함. 유량: 20 ml/분; 검출기: 214/254 nm)에 의해 정제하여 중간체 77 (20 mg, 6.7% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 341.1 (M + 1).
실시예 78: 중간체 68-P1 및 중간체 68-P2의 합성
중간체 68 (52 mg)을 SFC (칼럼: 키랄팩 IG, 250 mm x 20 mm I.D., 5 μm; 이동상: CO2/{MeOH/ACN=1/1[0.2%NH3 (MeOH 중 7M 용액)]}= 55/45; 파장: UV 214 nm; 칼럼 온도: 35℃; 유량: 45 g/분)에 의해 분리하여 중간체 68-P1 (17 mg) 및 중간체 68-P2 (18 mg)를 수득하였다.
하기 표 27의 중간체를 중간체 68-P1 및 중간체 68-P2의 절차에 따라 제조하였다.
표 27
실시예 79: 화합물 79-103의 합성
표 28의 화합물을 화합물 2의 절차에 따라 제조하였다.
표 28
실시예 80: h-GLP-1 활성 검정
인간 GLP-1 효능작용 활성을 시스바이오(Cisbio) cAMP Gs 다이나믹 키트 (카탈로그 #62AM4PEC)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라, 인간 GLP-1이 안정하게 발현되는 HEK293 세포에서 검출하였다. 간략하게, 세포를 수집하고, 0.1% BSA 및 0.5 mM의 IBMX를 함유하는 검정 완충제 중에 2.5 x 105 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 2 μL 5x 화합물 용액 및 8 μL 세포 현탁액을 저-부피 384 백색 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서의 30분 인큐베이션 후에, 5 μL cAMP-d2 작업 용액 및 5 μL 항-cAMP 항체-크립테이트를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. cAMP의 연속 희석물을 표준물로서 사용하였다. 인간 GLP-1 (7-37)을 양성 대조군으로서 사용하였고, 10 nM 인간 GLP-1을 100% 반응으로서 설정하였다. HTRF 신호를 엔비전(EnVision) 플레이트 판독기로 665 및 615 nm에서 판독하고, 표준 곡선에 대한 내삽에 의해 cAMP 농도를 계산하였다. 시험 화합물의 EC50 값을 4-파라미터 비-선형 회귀 루틴을 사용하여 용량 반응 곡선을 피팅함으로써 계산하고, 상대 EC50를 표 29에 제시하였다.
표 29에 제시된 바와 같이, 화합물은 강력한 h-GLP-1 효능작용 활성을 나타낸다 ("A"는 >0 nM 및 ≤20 nM을 의미하고; "B"는 >20nM 및 ≤100 nM을 의미하고; "C"는 >100 nM을 의미함).
표 29: 본 출원의 화합물의 h-GLP-1 활성
실시예 81: 본 출원의 화합물의 약동학
본 출원의 화합물을 10% DMSO/10% 크레모포르(Cremophor) EL/15% PEG400/ 65% 100 mM 글리신-NaOH pH 10 중에 제제화하고, 공복 SD 래트에게 체중 킬로그램당 5 또는 10 mg의 투여량으로 경구 위관영양 (PO)을 통해 투여하였다. 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 혈장 샘플을 수집하였다. 화합물 농도를 LC-MS에 의해 결정하고, 윈논린(WinNonlin) 8.2를 통해 비-구획 분석 모델을 사용하여 약동학 파라미터를 계산하였다. 대표적인 화합물의 PK 파라미터를 표 30에 열거하였다.
표 30
참조 화합물 1: 
실시예 82: OATP1B1 억제 검정
OATP1B1-매개 수송에 대한 본 출원의 화합물의 억제 효과를 결정하기 위해, 인간 OATP1B1을 과다발현하는 HEK293 세포를 사용하였다. 세포를 24-웰 플레이트에 웰당 400,000개 세포의 밀도로 시딩하였다. 80~90%의 전면생장률에 도달하였을 때, 세포를 미리-가온된 검정 완충제로 세척한 다음, 연속 희석된 시험 화합물 또는 음성 대조군 (NC) 또는 양성 억제제 (PC, 리팜피신)와 함께 30분 동안 사전-인큐베이션한 다음, 동일한 시험 화합물 및 OATP1B1 기질 에스트라디올 17-β-D-글루쿠로니드와 함께 10분 동안 공동인큐베이션하였다. 세포를 사전-냉각된 완충제로 세척하고, 동결-해동 주기를 통해 용해시켰다. 4-부피의 메탄올의 혼합물에 의해 추출한 후, 기질 농도를 LC-MS/MS에 의해 결정하고, 단백질 농도를 BCA 방법에 의해 결정하였다. 기질 수송 속도 U는 U=C용해물/(P*T)로서 계산되며, 여기서 C용해물은 용해물 중 기질 농도이고, P는 용해물 중 단백질 농도이고, T는 인큐베이션 시간이다. 상대 수송 활성 Y를 Y=UTA/UNC로서 계산하였다. 시험된 화합물의 IC50 값을 프리즘(Prism)에서 4-파라미터 비-선형 회귀 루틴을 사용하여 화합물 농도에 Y를 피팅함으로써 계산하였다.
표 31. 본 출원의 대표적인 화합물의 OATP1B1의 IC50
등가물
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만으로도 본원에 구체적으로 기재된 구체적 실시양태에 대한 수많은 등가물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 하기 청구범위의 영역에 포괄되는 것으로 의도된다.
Claims (62)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
여기서
은
이고;
R1은 (CRCRC)0-2-C3-C6 시클로알킬, (CRCRC)0-2-페닐, 또는 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 (CRCRC)0-2-헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN, NO2 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬이고;
각각의 RC는 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R2는 C3-C10 시클로알킬, 페닐, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬이고;
은
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, C3-C10 시클로알킬, 페닐, 1 또는 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬이며, 단 적어도 1개의 R3은 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2 또는 CN이고;
L은또는 페닐레닐이고, 여기서 페닐레닐은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 페닐레닐이 페닐레닐 고리 내의 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 치환기로 치환된 경우에, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH 또는 할로겐이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
T는 C(O)OH, (CH2)NHS(O)2-(C1-C6 알킬), 또는 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환되고, L이인 경우에, T는 C(O)OH가 아니거나, 또는 L이, 페닐레닐 고리 내의 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 치환기로 치환된 페닐레닐이고, 2개의 치환기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 경우에, T는 H이고,
단이
이고,
이
이고, T가 옥사디아졸로닐이고, 각각의 R3이 독립적으로 F, 1 또는 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 임의로 치환되고, L이
이고, R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하는 경우에, C3-C6 시클로알킬은 비치환되고;
단이
이고,
이
이고, T가 옥사디아졸로닐이고, L이
이고, R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 비치환된 C3-C6 시클로알킬을 형성하고, R3이 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴인 경우에, R3은 치환되고;
단이
이고,
이
이고, T가 옥사디아졸로닐이고, L이
이고, R5 및 R6이 각각 메틸인 경우에, R3은 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이 아니고;
단이
이고,
이
이고, L이
이고, R5 및 R6이 각각 H이고, R3이 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴인 경우에, R3은 치환된다.
- 제1항에 있어서, 화학식 (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia5), (Ia6), (Ia7), (Ia8), (Ia9), (Ia10) 또는 (Ia11)의 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
여기서
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH 또는 할로겐이고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN, NO2 또는 C3-C6 시클로알킬이다. - 제1항에 있어서, 화학식 (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ib4), (Ib5), (Ib6), (Ib7), (Ib8), (Ib9), (Ib10) 또는 (Ib11)의 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
여기서
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH 또는 할로겐이고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN, O2 또는 C3-C6 시클로알킬이다. - 제1항에 있어서,
이
인 화합물.
- 제1항에 있어서,
이
인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN, NO2 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-페닐인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN, NO2 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN, NO2 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 (CRCRC)0-2-C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN, NO2 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN, NO2 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로헥실 또는 비시클로펜타닐인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 (CRCRC)0-2-헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN, NO2 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬, 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬, 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시, 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가, C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가, C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 비시클로옥타닐인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가, C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 이는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 이는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 인다졸릴 또는 이미다조피리디닐이고, 이들 각각은 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬, 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬, 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시, 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이
로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R3이, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 스피로-, 가교- 또는 모노-시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R3이, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R3이, 1 또는 2개의 3- 내지 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 이는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R3이, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐이며, 이는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R3이, 1 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 이는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R3이, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리딜이며, 이는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH-(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R3이 직쇄 C1-C4 알킬 또는 분지형 C3-C4 알킬, 직쇄 C1-C4 할로알킬 또는 분지형 C3-C4 할로알킬, 직쇄 C1-C4 알콕시 또는 분지형 C3-C4 알콕시, 직쇄 C1-C4 할로알콕시 또는 분지형 C3-C4 할로알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 직쇄 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
L이인 화합물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, L이, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐레닐인 화합물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, L이, 페닐레닐 고리 내의 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 치환기로 치환된 페닐레닐이고, 여기서 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 각각 H인 화합물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 중 1개가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH 또는 할로겐인 화합물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 형성하는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필을 형성하는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, T가 C(O)OH인 화합물.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, T가 (CH2)NHS(O)2-(C1-C6 알킬)인 화합물.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, T가, 1개의 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, T가, 1개의 5-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, T가, 1개의 6-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, T가 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸로닐 및 티아디아졸로닐로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, T가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH 및 할로겐으로 임의로 치환된 옥사디아졸로닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, 표 A로부터 선택된 화합물.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- GLP-1 수용체-매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방, 또는 GLP-1 수용체의 조정을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 제58항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, GLP-1 수용체-매개 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나 또는 GLP-1 수용체를 조정하는 방법.
- 제59항에 있어서, 질환 또는 장애가 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 글루코스 내성 장애, 과체중 상태, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 울혈성 심부전, 심장 부정맥, 뇌 경색, 졸중, 간 질환, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 치매, 파킨슨병 및 당뇨병성 신장 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 수용체-매개 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나 또는 GLP-1 수용체를 조정하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 제약 조성물.
- GLP-1 수용체-매개 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나 또는 GLP-1 수용체를 조정하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 제58항의 제약 조성물의 용도.
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