JPS6212225B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規なピリミド〔２，１―ａ〕イソキ
ノリン誘導体とその製法および該誘導体を有効成
分とする抗アレルギー剤に関する。 本発明による新規なピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリン誘導体は式： 式： 〔式中Ａはテトラゾル―５―イル又は―CO2R5
（但しR5は水素又は低級アルキルである）を表わ
〓〓〓〓〓
し、R1は水素を表わし、R2は水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、ヒドロオキシ、ジ―低級ア
ルコオキシアルキル又はフオルミルアルキルを表
わし、R3は９位に結合し水素又は低級アルコオ
キシを表わし、R4は10位に結合し水素、ヒドロ
オキシ、低級アルコオキシ又は低級アルカノイル
オキシを表わす〕で示される化合物及びＡがテト
ラゾル―５―イル又は―CO2Hである場合の該化
合物の製薬上許容される陽イオン性塩である。 上記置換基を更に説明すれば次のとおりであ
る： (a) 低級アルキルは炭素原子１乃至６をもつ直鎖
および分枝鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基、例
えばメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロ
ピル、ｎ―ブチル、イソブチル、sec―ブチ
ル、tert.―ブチル、ｎ―ペンチル、イソペン
チル、ｎ―ヘキシル等を含む； (b) 低級アルケニルは２重結合１をもちかつ炭素
原子２―６をもつ直鎖又は分枝鎖不飽和脂肪族
炭化水素基、例えばビニル、アリル、イソプロ
ペニル、２―又は３―メタリル又は３―ブテニ
ルを含む； (c) 低級アルコオキシはこの基のアルキル部分が
上の(a)で規定した様なC1―C6アルコオキシ基
を含む。例にはメトオキシ、エトオキシ、ｎ―
プロポオキシ、イソプロポキシ、ｎ―ブトオキ
シ、イソブトオキシ、sec―ブトオキシ、ｎ―
ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ―ヘ
キシルオキシ等がある； ジ―低級アルコキシアルキルたとえばジ―低級
アルコキシエチルはジメトオキシエチル、ジエト
オキシエチル、ジプロポオキシエチル又はジブト
オキシエチルの様な式：―CH2CH（Ｏ―C1-6ア
ルキル）をもつ基で表わされる； 式をもつ化合物類の置換基Ａがテトラゾル―
５―イル基である場合、この分野の知識をもつ者
は互変異性的水素原子が存在し化合物類は下記す
るａとa′の両型で存在しうることを認めるで
あろう。両型は多いことも少いこともあり互に力
学的平衡状態にある。本発明は両型を包含するが
便宜上本発明の化合物類を表わすに型ａを任意
にえらんでいる。 式は点線で示したとおりピリミド−〔２，１
―ａ〕イソキノリン（炭素原子６と７の間に２重
結合）および対応する６，７―ジヒドロ―ピリミ
ド〔２，１―ａ〕イソキノリン（Ｃ―６とＣ―７
の間に単一結合）の両方を含む。式をもつ６，
７―ジヒドロ誘導体がR1又はR2のいづれかに水
素以外の置換基をもつ場合非対称炭素原子（Ｃ―
６とＣ―７）をもち、この場合化合物類は光学的
異性体のほかにラセミ化合物の型で存在する。本
発明はこれらの型すべて包含する。R1とR2の両
方が水素でない置換基である式をもつ６，７―
ジヒドロ誘導体の場合には化合物は幾何学的異性
体の型で存在する。この様な異性体はすべて本発
明に包含される。 “製薬上許容される陽イオン性塩類”とは例え
ばナトリウムおよびカリウムの様なアルカリ金属
塩類、カルシウム、マグネシウム又はバリウムの
様なアルカリ土金属塩類、アルミニウム塩類、ア
ンモニウム塩類、および有機塩基、例えばトリエ
チルアミン、ｎ―プロピルアミン、トリ―ｎ―ブ
チルアミン、ピペリジン、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエ
チルアミノエチルアミン、エチレンジアミン、
Ｎ，N′―ジベンジルエチレンジアミン、ベンジ
ルアミン、トリス（ヒドロオキシメチル）―アミ
ノメタンおよびピロリジンの様なアミン類との塩
類の様な非毒性塩類を意味する。塩は式をもつ
適当するカルボン酸又はテトラゾールを水溶液又
はメタノール又はエタノールの様な適当する有機
溶媒中で適当する塩基の実質的等モル量と反応さ
〓〓〓〓〓
せて生成できる。塩類はそれらが媒質中に不溶の
場合は過によつて、また媒質に溶解する場合は
蒸発又は塩の非溶媒の添加による沈澱によつて、
普通の方法で回収できる。 式をもつ化合物類の置換基R3とR4はピリミ
ド〔２，１―ａ〕イソキノリン環の９位と10位に
それぞれあるべきである。 本発明の好ましい実施態様は式′： （式中R1，R2，R3，R4およびR5は化合物に
ついて定義したとおりとする。）で示される化合
物類およびR5が水素である場合の製薬上許容さ
れるそれらの塩類である。式′によつて示され
る化合物類中の好ましい種類は次のものがある： (a) 式′における置換基R3とR4が環の９と10の
位置にそれぞれ結合しており、R1が水素であ
り、R2が水素、エチル、ヒドロオキシ、アリ
ル又はｎ―プロピルであり、R3とR4が各々別
個に水素又はメトオキシでありかつR5が水素
又はエチルである化合物類。 本発明の他の好ましい実施態様は式″： （式中R1，R2，R3，R4およびR5は化合物に
ついて上に定義したとおりとする。）で示される
化合物類およびR5が水素であるそれらの製薬上
許容される陽イオン性塩類より成る。式″で示
される化合物類中には次の好ましい種類がある： (a) 式″の置換基R3とR4が環の９と10の位置に
それぞれ結合しており、R1が水素であり、R2
が水素、エチル、アリル、フオルミルメチル又
はジメトオキシエチルであり、かつR3が水素
またはメトオキシであり、水素、メトオキシ、
ヒドロオキシ又はイソブチリルオキシであり、
R5が水素又はエチルである化合物類。 本発明の他の好ましい実施態様は式： （式中R1，R2，R3およびR4は化合物につい
て上に定義したとおりとする。）で示される化合
物類およびそれらの製薬上許容される陽イオン性
塩類より成る。式で示される化合物類中の好
ましい種類は次のとおりである： (a) 式の置換基R3とR4が環の９と10の位置
にそれぞれ結合しており、R1が水素であり、
R2が水素、エチル、ヒドロオキシ、アリル又
はｎ―プロピルでありかつR3とR4が各々別個
に水素又はメトオキシである化合物類。 本発明の他の好ましい実施態様は式： （式中R1，R2，R3およびR4は化合物ついて
上に定義したとおりとする。）で示される化合物
類およびそれらの製薬上許容される陽イオン性塩
類より成る。式〓で示される化合物類中の好ま
しい種類は次のとおりである： (a) 式〓の置換基R3とR4が環の９と10の位置
にそれぞれ結合しており、R1が水素であり、
R2が水素、エチル、アリル、フオルミルエチ
ル又はジメトオキシエチルでありかつR3が水
素またはメトオキシであり、Ｒが水素、メトオ
キシ、ヒドロオキシ又はイソブチリルオキシで
ある化合物類。 本発明の化合物類は次の方法で製造出来る。特
に断らない限り下記方法における置換基R1―R5
は式をもつ化合物について上に定義したとおり
である。 〓〓〓〓〓
式においてＡが―CO2R5でありそのR5が低
級アルキルである式をもつ化合物類は式： 〔式中のR3およびR4は式の環中の６位お
よび７位にそれぞれ結合している〕をもつ適当す
る１―アミノイソキノリン又は１―アミノ―３，
４―ジヒドロイソキノリン出発物質を不活性有機
溶媒の存在のもとで又は存在なしで式： C2H5OCH＝Ｃ（CO2―低級アルキル）２ をもつ適当するジ―低級アルキルエトオキシ―メ
チレンマロネートと縮合させて製造できる。縮合
反応は反応体との化学量論的混合物を加熱し
て行なわせるとよい。 １―アミノ―３，４―ジヒドロイソキノリン出
発物質を用いた場合縮合反応は望む式をもつ
６，７―ジヒドロ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕―イソキノリンエステル類へと直接進行す
る。この場合反応温度は重要ではなく縮合は室温
又は高温で進行する。反応を完了させる為反応体
を約100℃に加熱するのがよい。不活性有機溶媒
（例えばトルエン、ベンゼン又はアセトニトリ
ル）又はそれらの混合物を使用してもよいし、別
に反応体丈けを混合してもよい。 １―アミノイソキノリン出発物質を用いた場合
は反応は約80℃以上の温度に加熱して行なわせ
る。反応温度より高い沸点をもつ不活性有機溶媒
を用いてもよいし、（例えばアルコール又は炭化
水素）反応体丈けを加熱してもよい。１―アミノ
イソキノリンの縮合反応は式： 〔式中のR3およびR4の結合位置は式の場
合と同様である〕をもつ中間体を生成する。次い
で中間体を高温（約200乃至260℃の温度がよ
い）でジフエニルエーテル、礦油、“ダウサーム
Ａ”（ジフエニル26.5％とジフエニルエーテル
73.5％の混合物の商品名）、パーヒドロナフタレ
ン、ジエチルベンゼン、硫酸を含む無水酢酸又は
他の高沸点炭化水素類の様な高沸点不活性有機溶
媒中で環化させて式をもつ望むエステルを得
る。縮合および環化工程は充分高い反応温度、例
えば200―260℃を用いて中間体を分離せずに単
一操作で行なわせることができる。しかしまた反
応を２工程で行わせ中間体を分離し環化前に精
製してもよい。 上記縮合反応を用いるには、式をもつ望む低
級アルキルエステルを適当なジ―アルキルエトオ
キシメチレンマロネート出発物質を選択すること
によつて直接製造できる。しかしジエチルエトオ
キシメチレンマロネートを用いてエチルエステル
生成物とした後既知の方法により他の望む低級ア
ルキルエステル類に又はピバロイルオキシメチ
ル、アセトオキシメチル、メトオキシメチル、フ
タリジル、１―グリセリル、又はジアルキルアミ
ノアルキルエステル類に転化することも可能であ
る。式のＡが―CO2Hである化合物類は対応す
る低級アルキルエステルから酸性加水分解（例え
ばHC1）又は塩基性加水分解（例えばNaOH，
KOH）のいづれかにより製造できる。遊離酸の
よりよい収率が得られるので、６，７―２重結合
がある場合酸性加水分解、特に酢酸と濃塩酸の混
合物を使う加水分解が好ましい。式をもつ遊離
酸生成物は次いで必要ならば既知の方法で適当な
溶媒中適当な塩基と反応させて製薬上許容される
陽イオン性塩類に転化し又は生成物を既知の方法
によりエステル化して望む容易に裂開できるエス
テル類とすることもできる。 式″： においてR5が低級アルキルである式″をもつ
６，７―ジヒドロピリミド〔２，１―ａ〕イソ―
キノリンはまた式′： 〓〓〓〓〓
をもつ対応する不飽和低級アルキルエステルの接
触水素添加による様な還元によつても製造でき
る。出発物質′の置換基と同じR1―R4置換基を
もつ式″を得るには、化合物′から容易に還元
できるR1―R4置換基、例えば低級アルケニル、
低級アルキニル、フオルミルメチルおよび多分ハ
ロゲンを排除する必要がある。接触水素添加反応
は炭素上パラジウム触媒および溶媒として酢酸を
用いて便利に行なわせうる。次いで式″をもつ
エステル類は上記のとおり対応する遊離酸に又は
製薬上許容される陽イオン性塩類に又は遊離酸の
容易に裂開できるエステル類に転化できる。 式（上の式′）をもつ不飽和ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン低級アルキルエステ
ル類はまた対応する式″をもつ飽和６，７―ジ
ヒドロピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリンエス
テルの脱水素反応によつて製造できる。脱水素反
応はエステル″をいおう、セレン、２酸化セレ
ン、クロラニル（テトラクロロベンゾキノン）、
ｏ―クロラニル、２，３―ジクロロ―５，６―ジ
シアノ―１，４―ベンゾキノン（DDQ）、ピリジ
ニウムヒドロブロマイド、硝酸第２セレンアンモ
ニウム（CAN）又は好ましくはｐ―シメンの存
在における炭素上パラジウムの様な脱水素剤と共
に加熱して行なうことができる。 式a′： をもつ不飽和ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ンカルボン酸類はまた式： をもつ中間体を酸加水分解させて製造できる。加
水分解に用いる酸の性質は重要ではない。酢酸と
濃塩酸混合液を用いてよい結果が得られる。加水
分解後必要ならば化合物a′を製薬上許容される
陽イオン性塩又は容易に裂開できるエステルに転
化できる。 式のＡがテトラゾル―５―イルである式を
もつ化合物類は下記方法により製造できる。 式： 〔R3およびR4の結合位置は式Ｉの場合と同様
である〕をもつ不飽和ピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリンテトラゾール類は ａ 式′： をもつ適当する１―アミノイソキノリン出発物
質を不活性有機溶媒（例えばトルエン）の存在
において又は存在なしでエチルエトオキシメチ
レンシアノアセテートと縮合させて式： をもつアクリレート中間体を生成しかつ ｂ 中間体Ｖをテトラヒドロフラン中でアジ化ア
ルミニウムと反応させてテトラゾールを生
〓〓〓〓〓
成する 工程より成る方法によつて容易に製造できる。 上記方法の縮合工程(a)は反応体′とエチルエ
トオキシメチレンシアノアセテートのほぼ等モル
量を反応させて行なうことができる。反応温度は
室温以下（例えば〜０℃）から高温（例えば100
℃又はそれ以上）迄変えうる。工程(a)は望むアク
リレート中間体と式： をもつ環化されたイミノエステルとの混合物を生
成するが、エステルは式a′をもつ不飽和ピリ
ミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン
酸類の製造に中間体として使用できる。式をも
つ化合物類はまた下記表中のエチル４―イミノ
―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―
３―カルボキシレートについてのねずみPCAス
クリーニングデータによつて証明されたとおりア
レルギー治療活性効力をもつことが発見されてい
る。アクリレートのイミノエステルに対する
比率は低温、即ち室温から約０℃迄の温度で縮合
(a)工程を行なわせることにより最大にできる。 方法の工程(b)により中間体はテトラヒドロフ
ラン中でアジ化アルミニウムと反応させて望むテ
トラゾール最終生成物とする。ほぼ等モル量の反
応体を使用するが、アジ化アルミニウムはアジ化
ナトリウムと塩化アルミニウムを約３：１のモル
比で反応させてその場で便利に製造できる。工程
(b)の反応温度は重要でないが、溶媒の還流加熱温
度でよい結果が得られている。テトラゾール生成
物は充分の水を加えた後酸性として沈澱させ
て反応媒質から容易に回収される。この方法およ
び以下の方法で生成したテトラゾールは必要なら
ば更に製薬上許容される陽イオン性塩に転化でき
る。 好ましい実施態様はアクリレート中間体から
テトラゾール生成物を製造する反応工程(b)を
含む。 式をもつテトラゾール生成物はまた式
′： をもつ中間体ニトリルをテトラヒドロフラン中で
アジ化アルミニウムと反応させて製造できる。ほ
ぼ等モル量の反応体を使用するが、アジ化アルミ
ニウムは上のアクリレート→テトラゾール方法
で述べたとおりアジ化ナトリウムと塩化アルミニ
ウムからその場で生成できる。反応温度およびテ
トラゾール回収方法はアクリレート転化法におい
て記述したと同様である。 式〓： をもつ飽和６，７―ジヒドロピリミド〔２，１―
ａ〕―イソキノリンテトラゾール類は式： をもつニトリル中間体をテトラヒドロフラン中で
アジ化アルミニウムと又は不活性有機溶媒中でア
ジ化アンモニウム、置換アンモニウムアジ化物、
アジ化ナトリウムおよびアジ化リチウムより成る
群から選ばれたアジ化物塩と反応させて製造でき
る。ニトリルおよびアジ化物塩はほぼ等モル量
で使用するのがよい。ニトリル類のテトラゾール
類への一般転化はJ.Am.Chem.Soc.，80，3908
（1958）にW.G.フイネガンらが記述している。こ
の方法に適当するアジ化物塩類の例はフイネガン
の上記文献にあるが、NaN3，LiN3，NH4N3，（ｎ
〓〓〓〓〓
―C4H9）2―NH2N3，C6H5NH3N3および
（CH3）4NN3の様なアジ化物が含まれる。アジ化
物塩は直接加えてもよくあるいはその場で、例え
ばアジ化ナトリウムとLiCl，AlCl3，NH4Cl，
（CH3）4NCl等の様な塩化物の複分解反応によつて
生成される。縮合反応は広い温度範囲で行なわれ
るが、反応温度を最小とする為高温、例えば約
100℃から溶媒系の還流温度迄の温度を使用する
ことが好ましい。不活性有機溶媒はアジ化物塩に
対しよい溶媒力をもち化学的に不活性であれば一
般にどんな溶媒でもよい。好ましい溶媒の例はジ
メチルフオルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルズルフオキシド、およびヘキサメチルフ
オスフオルアミドである。最もよい溶媒はジメチ
ルフオルムアミドである。縮合反応は一般酸接触
作用をうけることがわかつており、収率はヒドラ
ゾ酸、アミンヒドロアジ化物類およびBF3の様な
ルイスの酸類の様な試薬をアジ化ナトリウムに加
えることによつて改良される。反応終了時にテト
ラゾール生成物は反応混合物から溶媒を除去し残
渣を水でうすめた後混合液を酸性として式〓を
もつ生成物を得て回収できる。 式および′をもつニトリル出発物質は下記
の方法によつて式″をもつ６，７―ジヒドロピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリンエステル類か
ら便利に製造できる： 式をもつアミド類は式″をもつエステル類
を液体アンモニア、水酸化アンモニウム又は任意
に触媒としてナトリウムメトオキシドを含む低級
アルカノール（例えばメタノール又はエタノー
ル）中のアンモニア溶液で処理して得られる。反
応は密閉容器内で水蒸気気浴温度で便利に行なわ
せうる。 アミド中間体類は５酸化りん、塩化チオニル、
〓〓〓〓〓
ｐ―トルエンスルフオニル塩化物：ピリジン又は
最も好ましいオキシ塩化りんの様な脱水剤を使用
して式をもつニトリル類に転化できる。 ニトリルは高温において化合物″を化合物
′への転化において上記した様な脱水素剤を用
いて脱水素反応をさせ対応する不飽和ニトリル
′に転化できる。好ましいのはニトリルをｐ
―シメンの存在において炭素上のパラジウムと加
熱する方法である。上記したとおりニトリル′
はテトラゾールの製造に出発物質として使用
できる。 上記のいづれかの方法によつて製造された式
をもつ化合物類は必要ならばその置換基R1，
R2，R3又はR4の１又は２以上を本発明の式の
範囲内の他の置換基に転化する様それ自体知られ
た方法で更に反応させることができる。故に例え
ば低級アルコオキシ置換生成物は酸加水分解（例
えばHCl又はHCl―HOAC）によつて対応するヒ
ドロオキシ置換生成物とすることができる。この
生成物は順に例えば塩基の存在でアルキルハロゲ
ン化物で再びアルキル化して低級アルコオキシ置
換生成物、出発生成物のそれと異なる低級アルコ
オキシ置換基をもつものとすることができる。ヒ
ドロオキシ置換生成物の適当するベンゾイルハロ
ゲン化物又は低級アルカノイルハロゲン化物によ
るアシル化反応は対応するベンゾイル―又は低級
アルカノイルオキシ置換化合物を与える。アリル
置換生成物のオゾン分解によりフオルミルメチル
置換化合物が生成され、それは次に還元されてヒ
ドロオキシエチル置換生成物となる。アリル置換
化合物はまた水和されて対応するヒドロオキシプ
ロピル生成物となる。ジアルコオキシ置換基をも
つ化合物類は対応するフオルミルメチル置換化合
物を適当する低級アルカノールと処理して製造さ
れる、例えばメタノールはジメトオキシエチルを
与え、エタノールはジエトオキシエチルを与え
る。 上の方法で使われた１―アミノイソキノリンお
よび１―アミノ―３，４―ジヒドロイソキノリン
出発物質はこの分野で知られており又は既知の方
法で製造される。 １―アミノ―３，４―ジヒドロイソキノリン類
の１製法は次の反応図で示される： 〓〓〓〓〓
フエニルアセトニトリル類１のアルキル化反応
はソーダアマイド又は水素化ナトリウムの様な普
通の塩基を用いて行なうことができるが、Ｎ―イ
ソプロピルシクロヘキシルアミンのリチウム塩を
用いて殆んど定量的収量が得られている。フエニ
ルアセトニトリル類（１又は２）の還元によりフ
エネチルアミン４が得られ、４からイソチオシア
ネート類３の生成はよく知られた反応である。イ
ソチオシアネート３のイソキノリニウム塩類５へ
の環化反応は非常におだやかな条件を用いて行な
われ、広範な置換基がイソキノリン核上に導入で
きる。この一般法はJ.Chem.Soc.，Perkin
Trans.1，１，33（1976）に記載されている。イ
ソキノリニウム塩類５の鋼鉄ボンベ中約100℃に
おけるアンモニアで飽和したエタノールとの反応
によつて６のフルオロボレート塩又はフルオロス
ルフオネート塩のいづれかが生成する。この塩類
を水酸化ナトリウムで処理すると遊離塩基６が遊
離する。 １―アミノイソキノリン出発物質は対応する１
―アミノ―３，４―ジヒドロイソキノリン類から
沸とうするｐ―シメン中の炭素上のパラジウムで
処理する様な脱水素反応によつて製造できる。 必要なイソキノリン類にチチバビン反応（J.
Russ.Phys.Chem.Soc.，50，543（1920）および
米国特許第3847919号）を使用する１―アミノイ
ソキノリン類への他の製法がある。ペツソンおよ
びリツチヤー〔フランス特許第3589Mおよび
Compt.rend.，Ser.C.，262（24）、1719
（1966）〕は対応するる１―ヒドラジノ化合物類の
還元による１―アミノ―イソキノリン類の製法を
発表している。 本発明の他の形態はアレルギー反応をうけ易い
哺乳動物に式をもつ化合物又はその製薬上許容
される陽イオン性塩の予防的に有効な薬量を投与
することより成るアレルギー性気管支喘息又はア
レルギー性鼻炎の様なアレルギー性反応の症状を
抑制又は防止する方法を提供するものである。 更に本発明の他の形態は活性成分として式を
もつ化合物又はその製薬上許容される陽イオン性
塩を製薬上許容される担体又は稀釈剤と混合する
ことより成るアレルギー治療剤として有用な調剤
組成物を提供するものである。 本発明の化合物類は単一治療剤として又は他の
治療剤との混合物としてのいづれかで投与でき
る。これらは単独でも投与できるが一般に調剤組
成物の形で与える。この様な組成物の例としては
錠剤、カプセル、粉末、噴射エアロジル、懸濁水
液、懸濁油、軟膏、シロツプ、エリキシールおよ
び水溶液がある。化合物類は出来れば経口投与す
るのが好ましいが、吸入、注射、点滴注入又は固
体担体容器からの調整薬押出しの内移植によつて
与えることもできる。 調剤組成物および調剤担体又は稀釈剤の性質は
もちろん望む投与法によるのである。例えば経口
用組成物は錠剤又はカプセルの形でよく、また結
合剤（例えばシロツプ、アカシア、ゼラチン、ソ
ルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリ
ドン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、コーンスタ
ーチ、りん酸カルシウム、ソルビトール又はグリ
セリン）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリ
カ）、崩壊剤（例えば澱粉）又は湿潤剤（例えば
ラウリル硫酸ナトリウム）の様な普通の賦形薬を
含む。経口用液体調合液は水性又は油性の懸濁
液、溶液、乳化液、シロツプ、エリキシール等の
形でよく、あるいは使用前水又は他の適当賦形剤
で再調製する乾燥製品として供与される。この調
合液は懸濁用剤、調味料、稀釈剤又は乳化剤の様
な普通の添加物を含む。局所用調合物は疎水性お
よび親水性両方の軟膏の形で、水性、非水性又は
乳化液の塗布液の形で又はクリームの形でよい。
〓〓〓〓〓
この様な組成物の製造に有用な調剤用担体には例
えば水、油、グリース、ポリエステル類、ポリオ
ール類等の様な物質がある。非経口投与、吸入又
は点滴注入に対しては式をもつ化合物と普通の
調剤用賦形液との溶液又は懸濁液、例えば吸入用
噴射エアロゾル、静脈注射又は点滴注入用の水溶
液又は筋肉内注射用の油懸濁液が用いられる。こ
の化合物類はまた活性化合物を乾燥粉末の形で直
接肺に接触させる吸入器又は他の装置によつて投
与することも出来る。 本発明の化合物類又はそれらの調剤組成物は人
間のアレルギー性患者に経口薬量１回当り活性成
分約0.5乃至500mg、また合計経口薬量１日当り活
性成分約1000mgの量で投与できる。吸入又は点滴
注入による投与の場合は一般に低い薬量を与え
る。即ち本発明の化合物について通常経口薬量の
約0.1の水準で与える。これらの数値は単なる例
であり、患者の年令、体重、症状の軽量および投
与しようとする薬剤の様な要素に基づいてもちろ
ん医師が特定患者に最も適した薬量を最終的に決
定するであろう。 下記の動物生体実験は式をもつ化合物が非常
によく効くアレルギー治療剤であることを示して
いる。 生物学的活性データ 本発明の化合物類を評価するに用いたレアギン
をうけたねずみの受動的皮膚過敏症（PCA）審
査法は一般に試験化合物の人間におけるアレルギ
ー治療活性を予測するに用いる最もよい動物試験
法の一つとされている。簡単にいえばこの方法は
レアギン抗体を与え24時間後に試験薬剤投与と抗
原チヤレンジをして試験動物上の皮膚の部分に受
動的増感を起す方法である。アレルギー性応答は
エバンスの青染料を使つて測定し注射側における
点直径で評価した。試験の詳細は下記のとおりで
ある。 材 料 卵アルブミン（５回結晶） ジニトロベンゼンスルフオン酸、Na+塩、 ボーデテラ パータシス ワクチン―相、 10―20×109殺した有機体１ml、 水酸化アルミニウムゲル―10mg／ml、 炭酸カリウム、 雄スプラギユードーレイねずみ―200ｇ、 雌スプラギユードーレイねずみ―100ｇ、 トリス緩衝塩溶液（TBS）―0.02M2―アミノ
―２―ヒドロオキシメチル―１，３―プロパン
ジオール、（トリス）、0.15MNaCl，PH8.2。 抗原製法―DNP―dEA 置換した卵アルブミン抗原を免疫原およびチヤ
レンジ用抗原の両方として使用した。抗原は次の
とおりつくつた：蒸留水25mlに卵アルブミン
（EA）500mg、およびK2CO3500mgをとかし室温で
５分間撹拌した。次いでジニトロベンゼンズルフ
オン酸、Na+塩（熱無水エタノールから予め再結
晶した）500mgを撹拌しながら静かに加えた。次
いで直ちに反応混合物を暗所に入れ撹拌しながら
２時間反応させた。２時間後に混合液を適当に透
析管に入れ５℃の蒸留水各４に対し５回交換し
て透析した。透析後生成物を真空凍結乾燥し褐色
又はこはく色容器に入れて室温で貯えた。得た抗
原は淡黄色無定形固体で水又は塩溶液によく溶解
する。これはDNP変性卵アルブミンという。
（DNP―dEA） IgE生成に対する免疫化法 PCA法のレアギン豊富な抗血清源として成育
した雄スプラギユードーレイねずみを使用した。
免疫化はAl（OH）3ゲル上のDNP―dEAおよびB.
パータシスワクチンの組合せによつて行なつた。
DNP―dEA―ゲル免疫原の製法は次のとおりで
ある：DNP―dEAをTBS中に10mg／mlの濃度と
なる様に溶解する。この液１mlをAl（OH）3ゲル
（10mg固体１ml）10ml中に室温で撹拌しながら静
かに加える。抗原がゲル上に均一に吸着する様更
に30分間混合物を撹拌する。 次いで得た調合物を相IB.パータシスワクチン
と組合せて次のとおり雄Ｓ／Ｄねずみを免疫化す
るに用いた：各ねずみに対し各後肢にDNP―
dEAゲル懸濁液0.1ml（DNP―dEA200μｇおよび
ゲル２mg、全薬量）を筋肉内投与した。注射後B.
パータシスワクチン1.0ml（有機体10−20×109）
を腹腔内投与した。正常な筋肉内および腹腔内注
射を確保する為この方法実施中軽いエーテル麻酔
を使用する方がよい。免疫化後９日目（しかし10
日より長くないこと）にエーテル又はペントバル
ビタール麻酔のもとでねずみの心臓穿刺又は腹大
動脈排血によつて血液をとつた。とつた全血液を
凝血させ血清を遠心分離し個々の血清試料をIgE
〓〓〓〓〓
含量分析迄凍結貯蔵した。 合併の為高滴定価をもつ血清試料の選別 すべてのねずみがレアギン生成による免疫化法
に応答しないので、個々の血清試料は他の血清と
合併する前にレアギン抗体濃度について選別しな
ければならない。この目的に各免疫化ねずみから
とつた血清の１：50塩溶液稀釈液を用いた。100
―120ｇの雌受血小ねずみ２匹の背をそつてそこ
に稀釈血清0.05mlを皮内注射した。受血動物で同
時に数個の血清試料が試験出来る。24時間から48
時間の潜伏期後、各ねずみに塩溶液中0.5％エバ
ンスの青染料液0.5ml中DNP―dEA1mgを静脈投与
することにより抗原チヤレンジを行なつた。チヤ
レンジ後20乃至30分で測定して１：50稀釈液にお
いてPCA陽性反応を示す血清を合併し少量づつ
に分割し使用迄−70℃又はそれ以下の温度で貯え
た。陰性血清は廃棄した。 合併抗血清のIgE滴定価を次いで測定しなけれ
ばならない。加熱しない血清および56℃で１時間
加熱した血清の塩溶液による一連の２倍稀釈液
（１：５から１：160迄）をつくり、各稀釈液を雌
受血ねずみの背に0.05mlづつ皮内注射した。加熱
および非加熱血清滴定に少なくも４匹が必要であ
る。24時間潜伏期後各ねずみ群を0.5％エバンス
の青染料液0.5ml中のDNP―dEA1mgを用いてチヤ
レンジした。チヤレンジ後20乃至30分して皮膚の
反射で反応をしらべた。強度（青さ）と点直径を
測定し記録する必要がある。合併液滴定価は受血
動物の少なくも半数において測定できるPCA応
答（直径６mm以上）を与える非加熱血清の最大稀
釈の逆数と定義される。50又はそれ以上の滴定価
をもつ抗血清合併液はPCA審査に使用できる。
これらの液は無菌―過し−70℃又はそれ以下の
温度で使用迄貯える必要がある。この代りに少量
に分割して真空凍結乾燥も使用できる。 PCA審査法 １ 動物―若い雌スプラギユードーレイねずみ90
―110ｇを使用した。ねずみは飼料と水を自由
に与え使用前少なくも５日間調整（順化）し
た。 ２ 受動的増感―試験動物は細かい刃のバリカン
で背の両側をていねいに刈つて受動的増感の準
備をした。１mlツベルクリン注射器につけた27
ゲージ5/8″針を使つて抗血清液の塩溶液稀釈液
を皮内注射した。抗血清の４稀釈液（両側２ケ
所）を用いた。使用の実際稀釈液は合併液の価
によつた。例えば抗血清液が50の滴定価をもつ
ていたならば１：10、１：20、１：30および
１：40の稀釈液を用いた。合併液価が100であ
つたならば稀釈液は１：20、１：40、１：60お
よびｌ：80となる。各稀釈液の位置順序は記録
に便利な様時計廻りか逆時計廻りかいづれかに
定めるべきである。潜伏期は少なくも24時間と
するが48時間を超えてはならない。 ３ 薬剤投与―標準および未知化合物―各試験化
合物について動物４匹を使用した。塩溶液に溶
解化した２―ナトリウム クロモグリケート
（DSDG）を抗原チヤレンジの際静脈（i.v.）投
与した。試験化合物は可能ならば重炭酸ナトリ
ウム水溶液に溶解化した。重炭酸塩に不溶の化
合物はトウイーン／CMC中に懸濁させた。試
験化合物類は静脈注射又はper OSでそれぞれ
抗原チヤレンジ１―５分又は10分前に投与し
た。 ４ 抗原チヤレンジおよび反応評価―各試験ねず
みに塩溶液中0.5％エバンスの青染料液0.5ml中
にDNP―dEA1mlを静脈投与してPCA応答を引
き出した。PCA反応はチヤレンジ後最大限20
乃至30分間である。反応は肉眼で各抗血清稀釈
液点における色の強さと点平均直径をしらべる
必要がある。この両操作は皮膚を反射させて行
なつた。比較目的で特定日に試験した全動物の
少なくと５％普通10％の数の対照群（非処理）
を加える必要がある。 測定した薬剤抑制力は処理群における有効抗血
清滴定価の対照群のそれに対する減少パーセント
で報告した。 結 果 静脈注射およびp.o.による投与法の本発明の化
合物類の代表的試料の試験結果を２ナトリウム
クロモグリケート（DSCG）のデータと共に表
およびに示している。結果はID50値、即ち50％
応答を抑制する化合物量で示している。 〓〓〓〓〓
ノリン誘導体とその製法および該誘導体を有効成
分とする抗アレルギー剤に関する。 本発明による新規なピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリン誘導体は式： 式： 〔式中Ａはテトラゾル―５―イル又は―CO2R5
（但しR5は水素又は低級アルキルである）を表わ
〓〓〓〓〓
し、R1は水素を表わし、R2は水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、ヒドロオキシ、ジ―低級ア
ルコオキシアルキル又はフオルミルアルキルを表
わし、R3は９位に結合し水素又は低級アルコオ
キシを表わし、R4は10位に結合し水素、ヒドロ
オキシ、低級アルコオキシ又は低級アルカノイル
オキシを表わす〕で示される化合物及びＡがテト
ラゾル―５―イル又は―CO2Hである場合の該化
合物の製薬上許容される陽イオン性塩である。 上記置換基を更に説明すれば次のとおりであ
る： (a) 低級アルキルは炭素原子１乃至６をもつ直鎖
および分枝鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基、例
えばメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロ
ピル、ｎ―ブチル、イソブチル、sec―ブチ
ル、tert.―ブチル、ｎ―ペンチル、イソペン
チル、ｎ―ヘキシル等を含む； (b) 低級アルケニルは２重結合１をもちかつ炭素
原子２―６をもつ直鎖又は分枝鎖不飽和脂肪族
炭化水素基、例えばビニル、アリル、イソプロ
ペニル、２―又は３―メタリル又は３―ブテニ
ルを含む； (c) 低級アルコオキシはこの基のアルキル部分が
上の(a)で規定した様なC1―C6アルコオキシ基
を含む。例にはメトオキシ、エトオキシ、ｎ―
プロポオキシ、イソプロポキシ、ｎ―ブトオキ
シ、イソブトオキシ、sec―ブトオキシ、ｎ―
ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ―ヘ
キシルオキシ等がある； ジ―低級アルコキシアルキルたとえばジ―低級
アルコキシエチルはジメトオキシエチル、ジエト
オキシエチル、ジプロポオキシエチル又はジブト
オキシエチルの様な式：―CH2CH（Ｏ―C1-6ア
ルキル）をもつ基で表わされる； 式をもつ化合物類の置換基Ａがテトラゾル―
５―イル基である場合、この分野の知識をもつ者
は互変異性的水素原子が存在し化合物類は下記す
るａとa′の両型で存在しうることを認めるで
あろう。両型は多いことも少いこともあり互に力
学的平衡状態にある。本発明は両型を包含するが
便宜上本発明の化合物類を表わすに型ａを任意
にえらんでいる。 式は点線で示したとおりピリミド−〔２，１
―ａ〕イソキノリン（炭素原子６と７の間に２重
結合）および対応する６，７―ジヒドロ―ピリミ
ド〔２，１―ａ〕イソキノリン（Ｃ―６とＣ―７
の間に単一結合）の両方を含む。式をもつ６，
７―ジヒドロ誘導体がR1又はR2のいづれかに水
素以外の置換基をもつ場合非対称炭素原子（Ｃ―
６とＣ―７）をもち、この場合化合物類は光学的
異性体のほかにラセミ化合物の型で存在する。本
発明はこれらの型すべて包含する。R1とR2の両
方が水素でない置換基である式をもつ６，７―
ジヒドロ誘導体の場合には化合物は幾何学的異性
体の型で存在する。この様な異性体はすべて本発
明に包含される。 “製薬上許容される陽イオン性塩類”とは例え
ばナトリウムおよびカリウムの様なアルカリ金属
塩類、カルシウム、マグネシウム又はバリウムの
様なアルカリ土金属塩類、アルミニウム塩類、ア
ンモニウム塩類、および有機塩基、例えばトリエ
チルアミン、ｎ―プロピルアミン、トリ―ｎ―ブ
チルアミン、ピペリジン、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエ
チルアミノエチルアミン、エチレンジアミン、
Ｎ，N′―ジベンジルエチレンジアミン、ベンジ
ルアミン、トリス（ヒドロオキシメチル）―アミ
ノメタンおよびピロリジンの様なアミン類との塩
類の様な非毒性塩類を意味する。塩は式をもつ
適当するカルボン酸又はテトラゾールを水溶液又
はメタノール又はエタノールの様な適当する有機
溶媒中で適当する塩基の実質的等モル量と反応さ
〓〓〓〓〓
せて生成できる。塩類はそれらが媒質中に不溶の
場合は過によつて、また媒質に溶解する場合は
蒸発又は塩の非溶媒の添加による沈澱によつて、
普通の方法で回収できる。 式をもつ化合物類の置換基R3とR4はピリミ
ド〔２，１―ａ〕イソキノリン環の９位と10位に
それぞれあるべきである。 本発明の好ましい実施態様は式′： （式中R1，R2，R3，R4およびR5は化合物に
ついて定義したとおりとする。）で示される化合
物類およびR5が水素である場合の製薬上許容さ
れるそれらの塩類である。式′によつて示され
る化合物類中の好ましい種類は次のものがある： (a) 式′における置換基R3とR4が環の９と10の
位置にそれぞれ結合しており、R1が水素であ
り、R2が水素、エチル、ヒドロオキシ、アリ
ル又はｎ―プロピルであり、R3とR4が各々別
個に水素又はメトオキシでありかつR5が水素
又はエチルである化合物類。 本発明の他の好ましい実施態様は式″： （式中R1，R2，R3，R4およびR5は化合物に
ついて上に定義したとおりとする。）で示される
化合物類およびR5が水素であるそれらの製薬上
許容される陽イオン性塩類より成る。式″で示
される化合物類中には次の好ましい種類がある： (a) 式″の置換基R3とR4が環の９と10の位置に
それぞれ結合しており、R1が水素であり、R2
が水素、エチル、アリル、フオルミルメチル又
はジメトオキシエチルであり、かつR3が水素
またはメトオキシであり、水素、メトオキシ、
ヒドロオキシ又はイソブチリルオキシであり、
R5が水素又はエチルである化合物類。 本発明の他の好ましい実施態様は式： （式中R1，R2，R3およびR4は化合物につい
て上に定義したとおりとする。）で示される化合
物類およびそれらの製薬上許容される陽イオン性
塩類より成る。式で示される化合物類中の好
ましい種類は次のとおりである： (a) 式の置換基R3とR4が環の９と10の位置
にそれぞれ結合しており、R1が水素であり、
R2が水素、エチル、ヒドロオキシ、アリル又
はｎ―プロピルでありかつR3とR4が各々別個
に水素又はメトオキシである化合物類。 本発明の他の好ましい実施態様は式： （式中R1，R2，R3およびR4は化合物ついて
上に定義したとおりとする。）で示される化合物
類およびそれらの製薬上許容される陽イオン性塩
類より成る。式〓で示される化合物類中の好ま
しい種類は次のとおりである： (a) 式〓の置換基R3とR4が環の９と10の位置
にそれぞれ結合しており、R1が水素であり、
R2が水素、エチル、アリル、フオルミルエチ
ル又はジメトオキシエチルでありかつR3が水
素またはメトオキシであり、Ｒが水素、メトオ
キシ、ヒドロオキシ又はイソブチリルオキシで
ある化合物類。 本発明の化合物類は次の方法で製造出来る。特
に断らない限り下記方法における置換基R1―R5
は式をもつ化合物について上に定義したとおり
である。 〓〓〓〓〓
式においてＡが―CO2R5でありそのR5が低
級アルキルである式をもつ化合物類は式： 〔式中のR3およびR4は式の環中の６位お
よび７位にそれぞれ結合している〕をもつ適当す
る１―アミノイソキノリン又は１―アミノ―３，
４―ジヒドロイソキノリン出発物質を不活性有機
溶媒の存在のもとで又は存在なしで式： C2H5OCH＝Ｃ（CO2―低級アルキル）２ をもつ適当するジ―低級アルキルエトオキシ―メ
チレンマロネートと縮合させて製造できる。縮合
反応は反応体との化学量論的混合物を加熱し
て行なわせるとよい。 １―アミノ―３，４―ジヒドロイソキノリン出
発物質を用いた場合縮合反応は望む式をもつ
６，７―ジヒドロ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕―イソキノリンエステル類へと直接進行す
る。この場合反応温度は重要ではなく縮合は室温
又は高温で進行する。反応を完了させる為反応体
を約100℃に加熱するのがよい。不活性有機溶媒
（例えばトルエン、ベンゼン又はアセトニトリ
ル）又はそれらの混合物を使用してもよいし、別
に反応体丈けを混合してもよい。 １―アミノイソキノリン出発物質を用いた場合
は反応は約80℃以上の温度に加熱して行なわせ
る。反応温度より高い沸点をもつ不活性有機溶媒
を用いてもよいし、（例えばアルコール又は炭化
水素）反応体丈けを加熱してもよい。１―アミノ
イソキノリンの縮合反応は式： 〔式中のR3およびR4の結合位置は式の場
合と同様である〕をもつ中間体を生成する。次い
で中間体を高温（約200乃至260℃の温度がよ
い）でジフエニルエーテル、礦油、“ダウサーム
Ａ”（ジフエニル26.5％とジフエニルエーテル
73.5％の混合物の商品名）、パーヒドロナフタレ
ン、ジエチルベンゼン、硫酸を含む無水酢酸又は
他の高沸点炭化水素類の様な高沸点不活性有機溶
媒中で環化させて式をもつ望むエステルを得
る。縮合および環化工程は充分高い反応温度、例
えば200―260℃を用いて中間体を分離せずに単
一操作で行なわせることができる。しかしまた反
応を２工程で行わせ中間体を分離し環化前に精
製してもよい。 上記縮合反応を用いるには、式をもつ望む低
級アルキルエステルを適当なジ―アルキルエトオ
キシメチレンマロネート出発物質を選択すること
によつて直接製造できる。しかしジエチルエトオ
キシメチレンマロネートを用いてエチルエステル
生成物とした後既知の方法により他の望む低級ア
ルキルエステル類に又はピバロイルオキシメチ
ル、アセトオキシメチル、メトオキシメチル、フ
タリジル、１―グリセリル、又はジアルキルアミ
ノアルキルエステル類に転化することも可能であ
る。式のＡが―CO2Hである化合物類は対応す
る低級アルキルエステルから酸性加水分解（例え
ばHC1）又は塩基性加水分解（例えばNaOH，
KOH）のいづれかにより製造できる。遊離酸の
よりよい収率が得られるので、６，７―２重結合
がある場合酸性加水分解、特に酢酸と濃塩酸の混
合物を使う加水分解が好ましい。式をもつ遊離
酸生成物は次いで必要ならば既知の方法で適当な
溶媒中適当な塩基と反応させて製薬上許容される
陽イオン性塩類に転化し又は生成物を既知の方法
によりエステル化して望む容易に裂開できるエス
テル類とすることもできる。 式″： においてR5が低級アルキルである式″をもつ
６，７―ジヒドロピリミド〔２，１―ａ〕イソ―
キノリンはまた式′： 〓〓〓〓〓
をもつ対応する不飽和低級アルキルエステルの接
触水素添加による様な還元によつても製造でき
る。出発物質′の置換基と同じR1―R4置換基を
もつ式″を得るには、化合物′から容易に還元
できるR1―R4置換基、例えば低級アルケニル、
低級アルキニル、フオルミルメチルおよび多分ハ
ロゲンを排除する必要がある。接触水素添加反応
は炭素上パラジウム触媒および溶媒として酢酸を
用いて便利に行なわせうる。次いで式″をもつ
エステル類は上記のとおり対応する遊離酸に又は
製薬上許容される陽イオン性塩類に又は遊離酸の
容易に裂開できるエステル類に転化できる。 式（上の式′）をもつ不飽和ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン低級アルキルエステ
ル類はまた対応する式″をもつ飽和６，７―ジ
ヒドロピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリンエス
テルの脱水素反応によつて製造できる。脱水素反
応はエステル″をいおう、セレン、２酸化セレ
ン、クロラニル（テトラクロロベンゾキノン）、
ｏ―クロラニル、２，３―ジクロロ―５，６―ジ
シアノ―１，４―ベンゾキノン（DDQ）、ピリジ
ニウムヒドロブロマイド、硝酸第２セレンアンモ
ニウム（CAN）又は好ましくはｐ―シメンの存
在における炭素上パラジウムの様な脱水素剤と共
に加熱して行なうことができる。 式a′： をもつ不飽和ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ンカルボン酸類はまた式： をもつ中間体を酸加水分解させて製造できる。加
水分解に用いる酸の性質は重要ではない。酢酸と
濃塩酸混合液を用いてよい結果が得られる。加水
分解後必要ならば化合物a′を製薬上許容される
陽イオン性塩又は容易に裂開できるエステルに転
化できる。 式のＡがテトラゾル―５―イルである式を
もつ化合物類は下記方法により製造できる。 式： 〔R3およびR4の結合位置は式Ｉの場合と同様
である〕をもつ不飽和ピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリンテトラゾール類は ａ 式′： をもつ適当する１―アミノイソキノリン出発物
質を不活性有機溶媒（例えばトルエン）の存在
において又は存在なしでエチルエトオキシメチ
レンシアノアセテートと縮合させて式： をもつアクリレート中間体を生成しかつ ｂ 中間体Ｖをテトラヒドロフラン中でアジ化ア
ルミニウムと反応させてテトラゾールを生
〓〓〓〓〓
成する 工程より成る方法によつて容易に製造できる。 上記方法の縮合工程(a)は反応体′とエチルエ
トオキシメチレンシアノアセテートのほぼ等モル
量を反応させて行なうことができる。反応温度は
室温以下（例えば〜０℃）から高温（例えば100
℃又はそれ以上）迄変えうる。工程(a)は望むアク
リレート中間体と式： をもつ環化されたイミノエステルとの混合物を生
成するが、エステルは式a′をもつ不飽和ピリ
ミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン
酸類の製造に中間体として使用できる。式をも
つ化合物類はまた下記表中のエチル４―イミノ
―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―
３―カルボキシレートについてのねずみPCAス
クリーニングデータによつて証明されたとおりア
レルギー治療活性効力をもつことが発見されてい
る。アクリレートのイミノエステルに対する
比率は低温、即ち室温から約０℃迄の温度で縮合
(a)工程を行なわせることにより最大にできる。 方法の工程(b)により中間体はテトラヒドロフ
ラン中でアジ化アルミニウムと反応させて望むテ
トラゾール最終生成物とする。ほぼ等モル量の反
応体を使用するが、アジ化アルミニウムはアジ化
ナトリウムと塩化アルミニウムを約３：１のモル
比で反応させてその場で便利に製造できる。工程
(b)の反応温度は重要でないが、溶媒の還流加熱温
度でよい結果が得られている。テトラゾール生成
物は充分の水を加えた後酸性として沈澱させ
て反応媒質から容易に回収される。この方法およ
び以下の方法で生成したテトラゾールは必要なら
ば更に製薬上許容される陽イオン性塩に転化でき
る。 好ましい実施態様はアクリレート中間体から
テトラゾール生成物を製造する反応工程(b)を
含む。 式をもつテトラゾール生成物はまた式
′： をもつ中間体ニトリルをテトラヒドロフラン中で
アジ化アルミニウムと反応させて製造できる。ほ
ぼ等モル量の反応体を使用するが、アジ化アルミ
ニウムは上のアクリレート→テトラゾール方法
で述べたとおりアジ化ナトリウムと塩化アルミニ
ウムからその場で生成できる。反応温度およびテ
トラゾール回収方法はアクリレート転化法におい
て記述したと同様である。 式〓： をもつ飽和６，７―ジヒドロピリミド〔２，１―
ａ〕―イソキノリンテトラゾール類は式： をもつニトリル中間体をテトラヒドロフラン中で
アジ化アルミニウムと又は不活性有機溶媒中でア
ジ化アンモニウム、置換アンモニウムアジ化物、
アジ化ナトリウムおよびアジ化リチウムより成る
群から選ばれたアジ化物塩と反応させて製造でき
る。ニトリルおよびアジ化物塩はほぼ等モル量
で使用するのがよい。ニトリル類のテトラゾール
類への一般転化はJ.Am.Chem.Soc.，80，3908
（1958）にW.G.フイネガンらが記述している。こ
の方法に適当するアジ化物塩類の例はフイネガン
の上記文献にあるが、NaN3，LiN3，NH4N3，（ｎ
〓〓〓〓〓
―C4H9）2―NH2N3，C6H5NH3N3および
（CH3）4NN3の様なアジ化物が含まれる。アジ化
物塩は直接加えてもよくあるいはその場で、例え
ばアジ化ナトリウムとLiCl，AlCl3，NH4Cl，
（CH3）4NCl等の様な塩化物の複分解反応によつて
生成される。縮合反応は広い温度範囲で行なわれ
るが、反応温度を最小とする為高温、例えば約
100℃から溶媒系の還流温度迄の温度を使用する
ことが好ましい。不活性有機溶媒はアジ化物塩に
対しよい溶媒力をもち化学的に不活性であれば一
般にどんな溶媒でもよい。好ましい溶媒の例はジ
メチルフオルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルズルフオキシド、およびヘキサメチルフ
オスフオルアミドである。最もよい溶媒はジメチ
ルフオルムアミドである。縮合反応は一般酸接触
作用をうけることがわかつており、収率はヒドラ
ゾ酸、アミンヒドロアジ化物類およびBF3の様な
ルイスの酸類の様な試薬をアジ化ナトリウムに加
えることによつて改良される。反応終了時にテト
ラゾール生成物は反応混合物から溶媒を除去し残
渣を水でうすめた後混合液を酸性として式〓を
もつ生成物を得て回収できる。 式および′をもつニトリル出発物質は下記
の方法によつて式″をもつ６，７―ジヒドロピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリンエステル類か
ら便利に製造できる： 式をもつアミド類は式″をもつエステル類
を液体アンモニア、水酸化アンモニウム又は任意
に触媒としてナトリウムメトオキシドを含む低級
アルカノール（例えばメタノール又はエタノー
ル）中のアンモニア溶液で処理して得られる。反
応は密閉容器内で水蒸気気浴温度で便利に行なわ
せうる。 アミド中間体類は５酸化りん、塩化チオニル、
〓〓〓〓〓
ｐ―トルエンスルフオニル塩化物：ピリジン又は
最も好ましいオキシ塩化りんの様な脱水剤を使用
して式をもつニトリル類に転化できる。 ニトリルは高温において化合物″を化合物
′への転化において上記した様な脱水素剤を用
いて脱水素反応をさせ対応する不飽和ニトリル
′に転化できる。好ましいのはニトリルをｐ
―シメンの存在において炭素上のパラジウムと加
熱する方法である。上記したとおりニトリル′
はテトラゾールの製造に出発物質として使用
できる。 上記のいづれかの方法によつて製造された式
をもつ化合物類は必要ならばその置換基R1，
R2，R3又はR4の１又は２以上を本発明の式の
範囲内の他の置換基に転化する様それ自体知られ
た方法で更に反応させることができる。故に例え
ば低級アルコオキシ置換生成物は酸加水分解（例
えばHCl又はHCl―HOAC）によつて対応するヒ
ドロオキシ置換生成物とすることができる。この
生成物は順に例えば塩基の存在でアルキルハロゲ
ン化物で再びアルキル化して低級アルコオキシ置
換生成物、出発生成物のそれと異なる低級アルコ
オキシ置換基をもつものとすることができる。ヒ
ドロオキシ置換生成物の適当するベンゾイルハロ
ゲン化物又は低級アルカノイルハロゲン化物によ
るアシル化反応は対応するベンゾイル―又は低級
アルカノイルオキシ置換化合物を与える。アリル
置換生成物のオゾン分解によりフオルミルメチル
置換化合物が生成され、それは次に還元されてヒ
ドロオキシエチル置換生成物となる。アリル置換
化合物はまた水和されて対応するヒドロオキシプ
ロピル生成物となる。ジアルコオキシ置換基をも
つ化合物類は対応するフオルミルメチル置換化合
物を適当する低級アルカノールと処理して製造さ
れる、例えばメタノールはジメトオキシエチルを
与え、エタノールはジエトオキシエチルを与え
る。 上の方法で使われた１―アミノイソキノリンお
よび１―アミノ―３，４―ジヒドロイソキノリン
出発物質はこの分野で知られており又は既知の方
法で製造される。 １―アミノ―３，４―ジヒドロイソキノリン類
の１製法は次の反応図で示される： 〓〓〓〓〓
フエニルアセトニトリル類１のアルキル化反応
はソーダアマイド又は水素化ナトリウムの様な普
通の塩基を用いて行なうことができるが、Ｎ―イ
ソプロピルシクロヘキシルアミンのリチウム塩を
用いて殆んど定量的収量が得られている。フエニ
ルアセトニトリル類（１又は２）の還元によりフ
エネチルアミン４が得られ、４からイソチオシア
ネート類３の生成はよく知られた反応である。イ
ソチオシアネート３のイソキノリニウム塩類５へ
の環化反応は非常におだやかな条件を用いて行な
われ、広範な置換基がイソキノリン核上に導入で
きる。この一般法はJ.Chem.Soc.，Perkin
Trans.1，１，33（1976）に記載されている。イ
ソキノリニウム塩類５の鋼鉄ボンベ中約100℃に
おけるアンモニアで飽和したエタノールとの反応
によつて６のフルオロボレート塩又はフルオロス
ルフオネート塩のいづれかが生成する。この塩類
を水酸化ナトリウムで処理すると遊離塩基６が遊
離する。 １―アミノイソキノリン出発物質は対応する１
―アミノ―３，４―ジヒドロイソキノリン類から
沸とうするｐ―シメン中の炭素上のパラジウムで
処理する様な脱水素反応によつて製造できる。 必要なイソキノリン類にチチバビン反応（J.
Russ.Phys.Chem.Soc.，50，543（1920）および
米国特許第3847919号）を使用する１―アミノイ
ソキノリン類への他の製法がある。ペツソンおよ
びリツチヤー〔フランス特許第3589Mおよび
Compt.rend.，Ser.C.，262（24）、1719
（1966）〕は対応するる１―ヒドラジノ化合物類の
還元による１―アミノ―イソキノリン類の製法を
発表している。 本発明の他の形態はアレルギー反応をうけ易い
哺乳動物に式をもつ化合物又はその製薬上許容
される陽イオン性塩の予防的に有効な薬量を投与
することより成るアレルギー性気管支喘息又はア
レルギー性鼻炎の様なアレルギー性反応の症状を
抑制又は防止する方法を提供するものである。 更に本発明の他の形態は活性成分として式を
もつ化合物又はその製薬上許容される陽イオン性
塩を製薬上許容される担体又は稀釈剤と混合する
ことより成るアレルギー治療剤として有用な調剤
組成物を提供するものである。 本発明の化合物類は単一治療剤として又は他の
治療剤との混合物としてのいづれかで投与でき
る。これらは単独でも投与できるが一般に調剤組
成物の形で与える。この様な組成物の例としては
錠剤、カプセル、粉末、噴射エアロジル、懸濁水
液、懸濁油、軟膏、シロツプ、エリキシールおよ
び水溶液がある。化合物類は出来れば経口投与す
るのが好ましいが、吸入、注射、点滴注入又は固
体担体容器からの調整薬押出しの内移植によつて
与えることもできる。 調剤組成物および調剤担体又は稀釈剤の性質は
もちろん望む投与法によるのである。例えば経口
用組成物は錠剤又はカプセルの形でよく、また結
合剤（例えばシロツプ、アカシア、ゼラチン、ソ
ルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリ
ドン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、コーンスタ
ーチ、りん酸カルシウム、ソルビトール又はグリ
セリン）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリ
カ）、崩壊剤（例えば澱粉）又は湿潤剤（例えば
ラウリル硫酸ナトリウム）の様な普通の賦形薬を
含む。経口用液体調合液は水性又は油性の懸濁
液、溶液、乳化液、シロツプ、エリキシール等の
形でよく、あるいは使用前水又は他の適当賦形剤
で再調製する乾燥製品として供与される。この調
合液は懸濁用剤、調味料、稀釈剤又は乳化剤の様
な普通の添加物を含む。局所用調合物は疎水性お
よび親水性両方の軟膏の形で、水性、非水性又は
乳化液の塗布液の形で又はクリームの形でよい。
〓〓〓〓〓
この様な組成物の製造に有用な調剤用担体には例
えば水、油、グリース、ポリエステル類、ポリオ
ール類等の様な物質がある。非経口投与、吸入又
は点滴注入に対しては式をもつ化合物と普通の
調剤用賦形液との溶液又は懸濁液、例えば吸入用
噴射エアロゾル、静脈注射又は点滴注入用の水溶
液又は筋肉内注射用の油懸濁液が用いられる。こ
の化合物類はまた活性化合物を乾燥粉末の形で直
接肺に接触させる吸入器又は他の装置によつて投
与することも出来る。 本発明の化合物類又はそれらの調剤組成物は人
間のアレルギー性患者に経口薬量１回当り活性成
分約0.5乃至500mg、また合計経口薬量１日当り活
性成分約1000mgの量で投与できる。吸入又は点滴
注入による投与の場合は一般に低い薬量を与え
る。即ち本発明の化合物について通常経口薬量の
約0.1の水準で与える。これらの数値は単なる例
であり、患者の年令、体重、症状の軽量および投
与しようとする薬剤の様な要素に基づいてもちろ
ん医師が特定患者に最も適した薬量を最終的に決
定するであろう。 下記の動物生体実験は式をもつ化合物が非常
によく効くアレルギー治療剤であることを示して
いる。 生物学的活性データ 本発明の化合物類を評価するに用いたレアギン
をうけたねずみの受動的皮膚過敏症（PCA）審
査法は一般に試験化合物の人間におけるアレルギ
ー治療活性を予測するに用いる最もよい動物試験
法の一つとされている。簡単にいえばこの方法は
レアギン抗体を与え24時間後に試験薬剤投与と抗
原チヤレンジをして試験動物上の皮膚の部分に受
動的増感を起す方法である。アレルギー性応答は
エバンスの青染料を使つて測定し注射側における
点直径で評価した。試験の詳細は下記のとおりで
ある。 材 料 卵アルブミン（５回結晶） ジニトロベンゼンスルフオン酸、Na+塩、 ボーデテラ パータシス ワクチン―相、 10―20×109殺した有機体１ml、 水酸化アルミニウムゲル―10mg／ml、 炭酸カリウム、 雄スプラギユードーレイねずみ―200ｇ、 雌スプラギユードーレイねずみ―100ｇ、 トリス緩衝塩溶液（TBS）―0.02M2―アミノ
―２―ヒドロオキシメチル―１，３―プロパン
ジオール、（トリス）、0.15MNaCl，PH8.2。 抗原製法―DNP―dEA 置換した卵アルブミン抗原を免疫原およびチヤ
レンジ用抗原の両方として使用した。抗原は次の
とおりつくつた：蒸留水25mlに卵アルブミン
（EA）500mg、およびK2CO3500mgをとかし室温で
５分間撹拌した。次いでジニトロベンゼンズルフ
オン酸、Na+塩（熱無水エタノールから予め再結
晶した）500mgを撹拌しながら静かに加えた。次
いで直ちに反応混合物を暗所に入れ撹拌しながら
２時間反応させた。２時間後に混合液を適当に透
析管に入れ５℃の蒸留水各４に対し５回交換し
て透析した。透析後生成物を真空凍結乾燥し褐色
又はこはく色容器に入れて室温で貯えた。得た抗
原は淡黄色無定形固体で水又は塩溶液によく溶解
する。これはDNP変性卵アルブミンという。
（DNP―dEA） IgE生成に対する免疫化法 PCA法のレアギン豊富な抗血清源として成育
した雄スプラギユードーレイねずみを使用した。
免疫化はAl（OH）3ゲル上のDNP―dEAおよびB.
パータシスワクチンの組合せによつて行なつた。
DNP―dEA―ゲル免疫原の製法は次のとおりで
ある：DNP―dEAをTBS中に10mg／mlの濃度と
なる様に溶解する。この液１mlをAl（OH）3ゲル
（10mg固体１ml）10ml中に室温で撹拌しながら静
かに加える。抗原がゲル上に均一に吸着する様更
に30分間混合物を撹拌する。 次いで得た調合物を相IB.パータシスワクチン
と組合せて次のとおり雄Ｓ／Ｄねずみを免疫化す
るに用いた：各ねずみに対し各後肢にDNP―
dEAゲル懸濁液0.1ml（DNP―dEA200μｇおよび
ゲル２mg、全薬量）を筋肉内投与した。注射後B.
パータシスワクチン1.0ml（有機体10−20×109）
を腹腔内投与した。正常な筋肉内および腹腔内注
射を確保する為この方法実施中軽いエーテル麻酔
を使用する方がよい。免疫化後９日目（しかし10
日より長くないこと）にエーテル又はペントバル
ビタール麻酔のもとでねずみの心臓穿刺又は腹大
動脈排血によつて血液をとつた。とつた全血液を
凝血させ血清を遠心分離し個々の血清試料をIgE
〓〓〓〓〓
含量分析迄凍結貯蔵した。 合併の為高滴定価をもつ血清試料の選別 すべてのねずみがレアギン生成による免疫化法
に応答しないので、個々の血清試料は他の血清と
合併する前にレアギン抗体濃度について選別しな
ければならない。この目的に各免疫化ねずみから
とつた血清の１：50塩溶液稀釈液を用いた。100
―120ｇの雌受血小ねずみ２匹の背をそつてそこ
に稀釈血清0.05mlを皮内注射した。受血動物で同
時に数個の血清試料が試験出来る。24時間から48
時間の潜伏期後、各ねずみに塩溶液中0.5％エバ
ンスの青染料液0.5ml中DNP―dEA1mgを静脈投与
することにより抗原チヤレンジを行なつた。チヤ
レンジ後20乃至30分で測定して１：50稀釈液にお
いてPCA陽性反応を示す血清を合併し少量づつ
に分割し使用迄−70℃又はそれ以下の温度で貯え
た。陰性血清は廃棄した。 合併抗血清のIgE滴定価を次いで測定しなけれ
ばならない。加熱しない血清および56℃で１時間
加熱した血清の塩溶液による一連の２倍稀釈液
（１：５から１：160迄）をつくり、各稀釈液を雌
受血ねずみの背に0.05mlづつ皮内注射した。加熱
および非加熱血清滴定に少なくも４匹が必要であ
る。24時間潜伏期後各ねずみ群を0.5％エバンス
の青染料液0.5ml中のDNP―dEA1mgを用いてチヤ
レンジした。チヤレンジ後20乃至30分して皮膚の
反射で反応をしらべた。強度（青さ）と点直径を
測定し記録する必要がある。合併液滴定価は受血
動物の少なくも半数において測定できるPCA応
答（直径６mm以上）を与える非加熱血清の最大稀
釈の逆数と定義される。50又はそれ以上の滴定価
をもつ抗血清合併液はPCA審査に使用できる。
これらの液は無菌―過し−70℃又はそれ以下の
温度で使用迄貯える必要がある。この代りに少量
に分割して真空凍結乾燥も使用できる。 PCA審査法 １ 動物―若い雌スプラギユードーレイねずみ90
―110ｇを使用した。ねずみは飼料と水を自由
に与え使用前少なくも５日間調整（順化）し
た。 ２ 受動的増感―試験動物は細かい刃のバリカン
で背の両側をていねいに刈つて受動的増感の準
備をした。１mlツベルクリン注射器につけた27
ゲージ5/8″針を使つて抗血清液の塩溶液稀釈液
を皮内注射した。抗血清の４稀釈液（両側２ケ
所）を用いた。使用の実際稀釈液は合併液の価
によつた。例えば抗血清液が50の滴定価をもつ
ていたならば１：10、１：20、１：30および
１：40の稀釈液を用いた。合併液価が100であ
つたならば稀釈液は１：20、１：40、１：60お
よびｌ：80となる。各稀釈液の位置順序は記録
に便利な様時計廻りか逆時計廻りかいづれかに
定めるべきである。潜伏期は少なくも24時間と
するが48時間を超えてはならない。 ３ 薬剤投与―標準および未知化合物―各試験化
合物について動物４匹を使用した。塩溶液に溶
解化した２―ナトリウム クロモグリケート
（DSDG）を抗原チヤレンジの際静脈（i.v.）投
与した。試験化合物は可能ならば重炭酸ナトリ
ウム水溶液に溶解化した。重炭酸塩に不溶の化
合物はトウイーン／CMC中に懸濁させた。試
験化合物類は静脈注射又はper OSでそれぞれ
抗原チヤレンジ１―５分又は10分前に投与し
た。 ４ 抗原チヤレンジおよび反応評価―各試験ねず
みに塩溶液中0.5％エバンスの青染料液0.5ml中
にDNP―dEA1mlを静脈投与してPCA応答を引
き出した。PCA反応はチヤレンジ後最大限20
乃至30分間である。反応は肉眼で各抗血清稀釈
液点における色の強さと点平均直径をしらべる
必要がある。この両操作は皮膚を反射させて行
なつた。比較目的で特定日に試験した全動物の
少なくと５％普通10％の数の対照群（非処理）
を加える必要がある。 測定した薬剤抑制力は処理群における有効抗血
清滴定価の対照群のそれに対する減少パーセント
で報告した。 結 果 静脈注射およびp.o.による投与法の本発明の化
合物類の代表的試料の試験結果を２ナトリウム
クロモグリケート（DSCG）のデータと共に表
およびに示している。結果はID50値、即ち50％
応答を抑制する化合物量で示している。 〓〓〓〓〓
【表】
上表においてEt＝C2H5；Me＝CH3；
CHN4＝1H―テトラゾル―５―イル
DSCGの場合化合物はチヤレンジの際投与し
た。DSCGの静脈注射ID50薬量は0.6mg／Kgとわか
つた。 〓〓〓〓〓
た。DSCGの静脈注射ID50薬量は0.6mg／Kgとわか
つた。 〓〓〓〓〓
【表】
上表においてEt＝C2H5；Me＝CH3；CHN4＝
1H―テトラゾル―５―イル、 上記以外実施例3A下で製造した化合物、エチ
ル４―イミノ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕―
イソキノリン―３―カルボキシレートの試験の結
果p.o.ID50が〜0.19mg／Kgであるとわかつた。 次の実施例は本発明の出発物質および最終製品
の製法を例証するのみであつて本発明を限定する
ものと解釈すべきでない。融点および沸点は補正
しなかつた。“スケリソーブＢ”は沸点60―68℃
をもつ留分で本質的にｎ―ヘキサンより成る石油
エーテルのスケリーオイル社の商品名である。 出発物質の製造 Ａ １―アミノ―３，４―ジヒドロイソキノリン (a) フエニルアセトニトリル類（構造式２） １ （±）―２―アリル―２―（４―メトオ
キシフエニル）―アセトニトリル CO2―アセトン浴中で冷却した乾燥テト
ラヒドロフラン100ml中に窒素雰囲気のも
とでｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中
1.6Mの0.16モル）を加えた。次いでテト
ラヒドロフラン各10ml中にＮ―イソプロピ
ル―シクロヘキシルアミン22.6ｇ（0.160
モル）およびｐ―メトオキシフエニルアセ
トニトリル21.2ｇ（0.144モル）の溶液を
10分間にわたり順次滴加した。混合物を10
〓〓〓〓〓
分間冷却撹拌し更にアリル臭化物24.2ｇ
（0.20モル）を10分間にわたり滴加した。
15分間冷却撹拌をつづけ更に室温で1.5時
間撹拌した。液をジエチルエーテルで稀釈
し４％塩酸（２×100ml）、水および塩水で
順次洗つた。エーテル溶液を乾燥
（Na2SO4）し濃縮し蒸留残渣としてニトリ
ル24.2ｇ（収率89％）を得た。沸点99―
114℃（0.1mm）。 ２ （±）―２―フエニルブチロニトリル Ａ(a)１の方法を用いてフエニルアセトニ
トリルを臭化エチルでアルキル化反応をさ
せて首題化合物を収率98％で得た。沸点
110―116゜（13mm）（文献：Compt.rend.
，232，1424（1951）、沸点25mmにおいて
124―126゜） (b) フエネチルアミン類（構造式４） １ （±）―２―アリル―２―（４―メトオ
キシフエニル）―エチルアミン ジエチルエーテル800ml中に水素化リチ
ウムアルミニウム（LiAlH4）42.2ｇ（1.11
モル）の混合物を静かに還流加熱撹拌しな
がらこれにジエチルエーテル200ml中に
（±）―２―アリル―２―（４―メトオキ
シフエニル）―アセトニトリル159.7ｇ
（0.852モル）を含む液を20分間にわたり滴
加した。混合物を更に1.25時間還流加熱し
た後氷―水浴で冷却した。しづかに水を滴
加してガスの発生がやむ迄過剰LiAlH4を
分解させた。混合物を過し過ケーキを
ジエチルエーテルで充分に洗つた。液を
濃縮して灰色油として首題生成物146ｇ
（90％）を得た。 油の試料を蒸留して生成物を得た。沸点
78―84゜（0.1mm）、これをエタノール―エ
ーテルから再晶出させて水素フマレート塩
として特徴づけた。融点137―139゜。 C12H17NO・C4H4O4に対する分析値： 計算値：Ｃ，62.52；Ｈ，6.88；Ｎ，4.56 測定値：Ｃ，62.05；Ｈ，7.22；Ｎ，4.50 ２ ２―（４―メトオキシフエニル）エチル
アミンおよび（±）―２―フエニルブチル
アミン。 上記（±）―２―アリル―２―（４―メ
トオキシフエニル）―エチルアミン製造法
と同じ方法で、ｐ―メトオキシフエニルア
セトニトリルおよび（±）―２―フエニル
ブチロニトリルを水素化リチウムアルミニ
ウムで還元してそれぞれ２―（４―メトオ
キシフエニル）―エチルアミン１および
（±）―２―フエニルブチルアミン２を得
た。（１ Ber.，42，4778（1909）；２
Compt.rend.，184，30（1927）） (c) アリールアルキルイソチオシアネート類
（構造式３） 適当するアリールアルキルアミン類から出
発し次のイソチオシアネート類を合成するに
ギツトスらの方法（J.Chem.Soc.，Perkin
Traus.1，１，33（1976）3）を用いた： ２―（４―メトオキシフエニル）エチルイ
ソチオシアネートト（収率100％）沸点0.1mm
において112―114゜、（文献：英国特許
1141586号、沸点0.5mmにおいて119―120
゜）；２―（３―メトオキシフエニル）―エ
チルイソチオシアネート（収率89％）、沸点
135―140（0.1mm）；２―（３，４―ジメト
オキシフエニル）―エチルイソチオシアネー
ト（収率52％）沸点0.4mmにおいて155―165
゜（文献：上記註３、沸点0.2において138―
140゜）；（±）―２―フエニルブチルイソ
チオシアネート（収率97％）沸点0.1mmにお
いて85―98゜；および（±）―２―アリル―
２―（４―メトオキシフエニル）エチルイソ
チオシアネート（収率81％）沸点0.1mmにお
いて136―144゜。 (d) １―エチルチオ―および１―メチルチオ―
イソキノリニウム塩類（構造式５） 前記イソチオシアネート類を次のイソキノ
リニウム塩類に環化するにギツトス（米国特
許第3895014号）およびギツトスら（前の(c)
における註３）の方法を用いた： １―エチルチオ―３，４―ジヒドロ―６，７
―ジメトオキシイソキノリニウム フルオロ
ボレート（収率79％）融点エタノール―エー
テルから晶出し175―177゜、（文献：前(c)に
おける註３、融点174―176゜）：3.4―ジヒ
ドロ―７―メトオキシ―１―メチルチオイソ
キノリニウムフルオロスルフオネート（収率
〓〓〓〓〓
41％）融点アセトニトリルから晶出し208―
209.5゜ （C11H13NOS・HSO3Fに対する分析値： 計算値：Ｃ，42.99；Ｈ，4.59； Ｎ，4.56；Ｓ，20.86、 測定値：Ｃ，43.41；Ｈ，4.93； Ｎ，4.53；Ｓ，20.99。）； ３，４―ジヒドロ―６―メトオキシ―１―メ
チルチオイソキノリニウム フルオロスルフ
オネート（粗収率100％）塩化メチレン―エ
ーテルから晶出させて融点106―119゜；
（±）―４―エチル―３，４―ジヒドロ―１
―メチルチオ―イソキノリニウム フルオロ
スルフオネートおよび（±）―４―アリル―
３，４―ジヒドロ―７―メトオキシ―１―メ
チルチオイソキノリニウム フルオロスルフ
オネートはガム状油として分離され、それら
は精製せず使用した。 (e) １―アミノ―３，４―ジヒドロイソキノリ
ン類（構造式６） 鋼製ボンベ中のアンモニアで飽和したエタ
ノール100mlに３，４―ジヒドロ―７―メト
オキシ―１―メチルチオイソキノリニウム
フルオロスルフオネート10.0ｇ（0.0362モ
ル）を加えた。混合物を水蒸気浴上で２時間
加熱撹拌した。同様の操作４回分の混合物を
併せてフラツシユ蒸発乾燥した。残渣を５Ｎ
NaOH300mlと塩化メチレンの間に分離し
た。有機層を２回水洗し硫酸ナトリウムで乾
燥した。塩化メチレンを除去して得た固体を
ベンゼンから再晶出させて23ｇ（収率72％）
の１―アミノ―３，４―ジヒドロ―７―メト
オキシイソキノリンを得た。融点114―117.5
゜。酢酸エチルから再晶出させて分析的試料
を得た。融点117.5―119.5゜。 C10H12N2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ，68.16；Ｈ，6.86； Ｎ，15.90、 測定値：Ｃ，68.01；Ｈ，6.81； Ｎ，15.83 次の１―アミノ―３，４―ジヒドロイソキ
ノリン類を同様につくつた：１―アミノ―
３，４―ジヒドロ―６，７―ジメトオキシイ
ソキノリン（薬学雑誌）82，352（1962））
（粗収率105％、エタノールから得たフルオロ
ボレート塩は融点181―185゜であつた。）；
１―アミノ―３，４―ジヒドロ―６―メトオ
キシイソキノリン（収率41％）酢酸エチルか
ら得たものの融点129―131゜。 （C10H12N2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ，68.16；Ｈ，6.86；Ｎ，15.90 測定値：Ｃ，68.39；Ｈ，7.01；Ｎ，
16.05）：（±）―１―アミノ−４―エチル
―３，４―ジヒドロイソキノリン（粗収率
102％）褐色油、水から１水素フマレート塩
として特徴づけられた。融点146―148゜。 （C11H14N2・C4H4O4に対する分析値： 計算値：Ｃ，62.05；Ｈ，6.25；Ｎ，9.65 測定値：Ｃ，60.95；Ｈ，6.12；Ｎ，9.26）；
（±）―４―アリル―１―アミノ―３，４―
ジヒドロ―７―メトオキシイソキノリン、褐
色油として分離後１水素フマレート塩から再
生、エタノールから晶出し融点174―176゜。 （C13H16N2O・C4H4O4に対する分析値： 計算値：Ｃ，61.43；Ｈ，6.07；Ｎ，8.43 測定値：Ｃ，60.82；Ｈ，6.15；Ｎ，7.82） Ｂ １―アミノイソキノリン類 １ １―アミノ―４―メトオキシイソキノリン ペツソンおよびリツチヤーの方法
（Compt.rend.，Ser.C，262（24），1719
（1966））によりエタノール中で１―ヒドラジ
ノ―４―メトオキシイソキノリンを水素とラ
ネイニツケルで還元して首題化合物を収率17
％で得た。クロロフオルム―エタノール
（20：１）を用いアルミナ上クロマトグラフ
法により融点112.5―114゜ ２ １―アミノ―４―エチルイソキノリン ｐ―シメン80ml中の（±）―１―アミノ―
４―エチル―３，４―ジヒドロイソキノリン
6.83ｇと炭素上10％パラジウム1.5ｇを混合
撹拌し４時間還流加熱した。混合物を過し
液を真空乾燥して得た油をスケリソーブＢ
およびシクロヘキサンから順次晶出させて生
成物1.84ｇ（収率27％）を得た。融点84―85
゜。 C11H12N2に対する分析値： 計算値：Ｃ，76.71；Ｈ，7.02； Ｎ，16.27、 〓〓〓〓〓
測定値：Ｃ，76.87；Ｈ，6.98； Ｎ，16.15。 実施例 １ エチル ４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１
―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート
（中間体経由） Ａ ジエチル イソキノリルアミノメチレンマロ
ネート １―アミノイソキノリン（20.0ｇ、0.139モ
ル）とジエチル エトキシメチレンマロネート
（30.0ｇ、0.139モル）とのかくはん混合物を窒素
雰囲気下105゜の油浴温度で10分間加熱した。暖
い、はげしくかくはんした反応混合物をスケリソ
ルブ（Skellysolve）Ｂ（150ml）で希釈すると融
点61―65゜の生成物が晶出した（41.8ｇ、収率
92.7％）。メタノールから再結晶し、木炭処理す
ると淡黄色結晶（34.3ｇ）が得られた。融点82―
84゜。 Ｂ エチル ４―オキソ―4H―ピリミド〔２，
１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート ジエチル イソキノリルアミノエチレンマロネ
ート（32.0ｇ、0.0986モル）とジフエニルエーテ
ル（125ml）との窒素下のかくはん混合物を235゜
で15分間加熱した。冷却し、スケリソルブＢで希
釈して得られた融点183―184゜の固体をエタノー
ルから再結晶するとサモン色の結晶（22ｇ、収率
83％）が得られた。融点189―191゜。エタノール
から再結晶した分析用試料は融点190―192゜を有
していた。 元素分析値 C15H12N2O3に対する計算値：
Ｃ，67.15；Ｈ，4.51；Ｎ，10.44 実験値： Ｃ，66.87；Ｈ，4.49；Ｎ，10.68 実施例 ２ ４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリン―３―カルボン酸（相当するエステ
ルの塩基加水分解） エチル ４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１
―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート
（2.78ｇ、0.010モル）、1.0N NaOH（15.0ml）、
H2O（40ml）およびエタノール（30ml）の混合物
を15分間還流した。混合物を過し、冷却した
液を1.0N HClの15.0mlで酸性にすると融点193―
223゜の粗製の酸が沈殿した。２―メトキシエタ
ノールから２回再結晶すると桃色の針状晶が得ら
れた。融点252―253.5゜。 元素分析値 C13H8N2O3に対する計算値：
Ｃ，65.00；Ｈ，3.36；Ｎ，11.66 実験値： Ｃ，64.83；Ｈ，3.38；Ｎ，11.78 実施例 ３ ４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリン―３―カルボン酸（中間体を経由
する別法） Ａ エチル ４―イミノ―4H―ピリミド〔２，
１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート １―アミノイソキノリン（14.4ｇ、0.10モル）
とエチルエトキシメチレンシアノアセテート
（16.9ｇ、0.10モル）との混合物を105―110゜の
油浴に入れ、窒素雰囲気下に10分保持した。この
間に混合物は溶融し、エタノールを発生し、固体
が固まつた。この固体をトルエンから結晶化させ
るとエチル ４―イミノ―4H―ピリミド〔２，
１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレートの
明るい黄色の結晶（18ｇ、収率67％）が得られ
た。融点197―199゜。トルエンから別途再結晶す
ると融点199―201゜を有する分析用試料が得られ
た。 元素分析値 C15H13N3O2に対する計算値：
Ｃ，67.40；Ｈ，4.90；Ｎ，15.72 実験値： Ｃ，67.53，Ｈ，4.79；Ｎ，15.96 Ｂ ４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕
イソキノリン―３―カルボン酸 酢酸（20ml）および37％塩酸（20ml）中のエチ
ル４―イミノ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリン―３―カルボキシレート（1.0ｇ）の
溶液を35分間還流した。溶液を冷却し、H2Oで希
釈すると粗製の酸（760mg）が沈殿した。融点219
―231゜（先に軟化）。再結晶した物質（２―メト
キシエタノール）は融点249―252゜を有し、実施
例２での生成物との混融点252―255゜を有してい
た。 実施例 ４ エチル ７―メトキシ―４―オキソ―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボキシレート（中間体経由） Ａ ジエチル ４―メトキシイソキノリルアミノ
〓〓〓〓〓
メチレンマロネート １―アミノ―４―メトキシイソキノリン（297
mg、1.7mモル）とジエチルエトキシメチレンマ
ロネート（370mg、1.7mモル）との混合物を110
゜の油浴に入れ、６分間そのままに保持した。混
合物が溶融し、次に固化した。融点150―153゜の
粗生成物を精製することなく使用した。 Ｂ エチル ７―メトキシ−４―オキソ―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カ
ルボキシレート ジエチル ４―メトキシイソキノリルアミノメ
チレンマロネート（460mg、1.33mモル）とジフ
エニルエーテル（4.6ml）との混合物を210゜の油
浴に入れ、この温度を５分間で260゜に上昇させ
た。溶液をスケリソルブＢで希釈すると生成物
（315mg、収率79％）が分離された。酢酸エチルか
ら再結晶すると融点は202―204゜に上昇した。 実施例 ５ ７―ヒドロキシ―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン酸
（相当するエステル酸加水分解） 酢酸（４ml）と37％塩酸（２ml）との混合物中
のエチル ７―メトキシ―４―オキソ―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボ
キシレート（240mg、0.83mモル）の懸濁液を２
時間還流させた。混合物をフラツシユ蒸発乾涸
し、水で希釈し、次に沈殿した固体を集め、木炭
処理と共に酢酸から結晶化させると標記の酸の麦
わら色の針状晶が得られた。融点273―276゜。 実施例 ６ エチル ６，７―ジヒドロ―４―オキソ―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―
カルボキシレート（相当する不飽和エステルの
接融水素添加） 10％パラジウム―炭素（1.0ｇ）を含む酢酸
（200ml）中のエチル ４―オキソ―4H―ピリミ
ド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシ
レート（2.68ｇ、0.010モル）の混合物を約４
Kg．cm-2の初圧で理論圧力低下に達するまで
（3.3時間）水素と共に振とうした。混合物を過
し、液をフラツシユ蒸発乾涸すると油が残り、
これをトルエンで希釈し、再度濃縮乾涸すると融
点117―125゜を有する無色の結晶性物質が得られ
た。エタノールから２回再結晶すると融点は139
―141゜に上昇した。この物質を第１のエタノー
ル母液から分離した同純度の生成物と合し、そし
てロツトをシクロヘキサンから再結晶すると融点
138.5―140゜を有する分析用試料が得られた。 元素分析値 C15H14N2O3に対する計算値：
Ｃ，66.65；Ｈ，5.22；Ｎ，10.37 実験値： Ｃ，66.32；Ｈ，5.34；Ｎ，10.48 実施例 ７ ６，７―ジヒドロ―４―オキソ―4H―ピリミ
ド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン
酸（相当するエステルの塩基加水分解） エチル ６，７―ジヒドロ―４―オキソ―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カ
ルボキシレート（1.81ｇ、6.7mモル）、1.0N
NaOH（25ml）および95％エタノールの混合物を
20分間還流させた。得られた溶液を冷却し、
1.0N HCl（26ml）で酸性にすると酸が沈殿し、
これを２―メトキシエタノールから結晶化させる
と融点215.5―217゜を有する物質が得られた。 元素分析値 C13H10N2O3に対する計算値：
Ｃ，64.46；Ｈ，4.16；Ｎ，11.57 実測値： Ｃ，64.18；Ｈ，4.22；Ｎ，11.46 実施例 ８ ３―（1H―テトラゾール―５―イル）―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノル―４―オン
（中間体経由） Ａ エチル ２―シアノ―３―（イソキノリルア
ミノ）アクリレート １―アミノイソキノリン（14.4ｇ、0.10モル）
とエチルエトキシメチレンシアノアセテート
（16.9ｇ、0.10モル）との混合物を105―110゜の
油浴に入れ、窒素雰囲気下に10分間保持した。こ
の時間の間に混合物が溶融し、エタノールが発生
し、固体が固まつた。この固体をトルエンから結
晶化させるとエチル ４―イミノ―4H―ピリミ
ド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシ
レートの明るい黄色の結晶（18ｇ、収率67％）が
得られた。融点197―199゜。トルエンから別途再
結晶すると融点199―201゜の分析用試料が得られ
た。 第１のトルエン母液を沸騰させて約150mlに濃
縮し、次にスケリソルブＢ（100ml）で希釈し
〓〓〓〓〓
た。混合物を過し、液をフラツシユ乾涸する
と黄色固体が残り、このものをメタノールから結
晶化させるとエチル ２―シアノ―３―（イソキ
ノリルアミノ）アクリレート5.5ｇが得られた。
融点129―133゜。メタノール母液を濃縮すること
によつて融点129―131゜を有する該物質が更に
1.7ｇ（収率27％）得られた。この後者の得量を
けい酸（60ｇ）上クロロホルムでのクロマトグラ
フイー次いでメタノールからの再結晶を行うと融
点129―130゜の分析用試料が得られた。 元素分析値 C15H13N3O2に対する計算値：
Ｃ，67.40；Ｈ，4.90；Ｎ，15.72 実測値： Ｃ，67.10；Ｈ，5.01；Ｎ，15.78 Ｂ ３―（1H―テトラゾール―５―イル）―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノル―４―オ
ン 塩化アルミニウム（2.98ｇ、0.0224モル）をか
くはんし、冷却した（氷―H2O）テトラヒドロフ
ラン（150ml）に注意しながら加えた。アジ化ナ
トリウム（4.36ｇ、0.0672モル）を加え、それか
ら得られた混合物を0.5時間還流してアジ化アル
ミニウムの形成を完結させた。 冷却した混合物にエチル ２―シアノ―３―
（イソキノリルアミノ）アクリレート（4.93ｇ、
0.0184モル）を加えた。得られた混合物を20時間
還流し、フラツシユ蒸発乾涸させ、水（200ml）
で希釈した。水性混合物を37％塩酸（20ml）で酸
性化した。融点260―290゜（分解）を有する固体
を集め、温２％KHCO3―H2Oの150mlとかくはん
した。混合物をジエチルエーテルで洗い、水層か
ら水不溶性物質を去した。液を酢酸で酸性化
するとテトラゾールが沈殿した。融点304―308゜
（分解）。Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドから再結
晶すると鈍黄色の針状晶1.1ｇ（収率22.6％）が
得られた。融点313―314゜（分解）。 元素分析値 C13H8N6Oに対する計算値：
Ｃ，59.09；Ｈ，3.05；Ｎ，31.81 実験値： Ｃ，58.70；Ｈ，3.02；Ｎ，31.41 実施例 ９ エチル ６，７―ジヒドロ―９―メトキシ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボキシレート（ジアルキル
エトキシメチレンマロネート法を使用） ジエチル エトキシメチレンマロネート
（10.72ｇ、0.0496モル）をトルエン（350ml）中
の１―アミノ―３，４―ジヒドロ―６―メトキシ
イソキノリン（8.75ｇ、0.0496モル）の25゜でか
くはんした混合物に加えた。10分間かくはんを続
け、次に得られた黄色溶液の温度を10分の間に還
流点に上昇させた。溶液を５分間還流させ、次に
冷却するとエチル ６，７―ジヒドロ―９―メト
キシ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレートが得ら
れた。融点158―160゜。酢酸エチルおよびエタノ
ールから連続再結すると灰色がかつた白色の綿状
針状晶10.3ｇ（収率69％）が得られた。融点173
―175゜。 元素分析値 C16H16N2O4に対する計算値：
Ｃ，63.99；Ｈ，5.37；Ｎ，9.33 実験値： Ｃ，63.66；Ｈ，5.36；Ｈ，9.16 実施例 10 実施例９の操作における１―アミノ―３，４―
ジヒドロ―６―メトキシイソキノリンを１―アミ
ノ―３，４―ジヒドロ―７―メトキシイソキノリ
ン、（±）―１―アミノ―４―エチル―３，４―
ジヒドロイソキノリン、１―アミノ―３，４―ジ
ヒドロ―６，７―ジメトキシイソキノリンおよび
（±）―４―アリル―３，４―ジヒドロ―７―メ
トキシイソキノリンでそれぞれ置き換えると、次
のエステルが得られた。 Ａ エチル ６，７―ジヒドロ―10―メトキシ―
４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリン―３―カルボキシレート；（収率74
％）、融点157.5―158.5゜（メタノールから再
結） （元素分析値 C16H16N2O4に対する計算値：
Ｃ，63.99，Ｈ，5.37；Ｎ，9.33 実験値： Ｃ，63.38；Ｈ，5.39；Ｎ，9.18）； Ｂ エチル （±）―７―エチル―６，７―ジヒ
ドロ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート；
（収率27％）、融点98―100゜（メタノールから
再結） （元素分析値 〓〓〓〓〓
C17H18N2O3に対する計算値：
Ｃ，68.44；Ｈ，6.08；Ｎ，9.39 実験値： Ｃ，68.04；Ｈ，5.80；Ｈ，9.18）； Ｃ エチル ６，７―ジヒドロ―９，10―ジメト
キシ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート；け
い酸上クロロホルムによるクロマトグラフイー
での精製後の収率45％、融点208―210゜（エタ
ノールから再結） （元素分析値 C17H18N2O5に対する計算値：
Ｃ，61.81；Ｈ，5.49；Ｎ，8.48 実験値： Ｃ，61.68；Ｈ，5.53；Ｎ，8.48； および Ｄ エチル （±）―７―アリル―６，７―ジヒ
ドロ―10―メトキシ―４―オキソ―4H―ピリ
ミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボ
キシレート；けい酸上CHCl3でのクロマトグラ
フイーおよびシクロヘキサンからの結晶化後の
収率24％、融点115―115.5゜ （元素分析値 C19H20N2O4に対する計算値：
Ｃ，67.04；Ｈ，5.92；Ｎ，8.23 実験値： Ｃ，66.74；Ｈ，5.74；Ｎ，8.64）。 実施例 11 実施例７に記載の操作を用いて相当するエステ
ルを塩基加水分解することにより次の６，７―ジ
ヒドロ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕イソキノリン―３―カルボン酸が製造され
た。 Ａ ６，７―ジヒドロ―９―メトキシ―４―オキ
ソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ン―３―カルボン酸（収率96％）、融点232.5―
234.5゜（２―メトキシエタノールから再結） （元素分析値 C14H12N2O4に対する計算値：
Ｃ，61.76；Ｈ，4.44；Ｎ，10.29 実験値：Ｃ，61.76；Ｈ，4.75；Ｎ，10.16）； Ｂ ６，７―ジヒドロ―10―メトキシ―４―オキ
ソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ン―３―カルボン酸（収率79％）、融点237―
239゜（酢酸―H2Oから再結） （元素分析値 C14H12N2O4に対する計算値：
Ｃ，61.76；Ｈ，4.44；Ｎ，10.29 実験値：Ｃ，61.41；Ｈ，4.51；Ｎ，10.13）； Ｃ （±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボン酸（収率72％）、融点
167―169゜（95％エタノールから再結） （元素分析値 C15H14N2O3に対する計算値：
Ｃ，66.65；Ｈ，5.22；Ｎ，10.37 実験値：Ｃ，66.28；Ｈ，5.05；Ｎ，10.03）； Ｄ ６，７―ジヒドロ―９，10―ジメトキシ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボン酸（収率91％）、融点
264―266゜（２―メトキシエタノールから再
結） （元素分析値 C15H14N2O5に対する計算値：
Ｃ，59.60；Ｈ，4.67；Ｎ，9.27 実験値： Ｃ，59.51；Ｈ，4.79；Ｎ，9.01）； および Ｅ （±）―７―アリル―６，７―ジヒドロ―10
―メトキシ―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン酸
（収率78％）、融点128―130゜（ベンゼン―スケ
リソルブＢから再結） （元素分析値 C17H16N2O4に対する計算値：
Ｃ，65.37；Ｈ，5.16；Ｎ，8.97 実験値： Ｃ，65.10；Ｈ，5.47；Ｎ，8.70）； 実施例 12 エチル ９―メトキシ―４―オキソ―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボキシレート（相当する６，７―ジヒドロエス
テルの脱水素） 10％パラジウム―炭素（150mg）を含むｐ―シ
メン（25ml）中のエチル ６，７―ジヒドロ―９
―メトキシ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，
１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート
（510mg）のかくはんした混合物を７時間還流させ
た。混合物をフラツシユ蒸発乾涸させ、残渣を沸
騰エタノールで抽出した。合した抽出液を過
し、沸騰濃縮するとエチル ９―メトキシ―４―
オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノ
リン―３―カルボキシレートの綿状無色針状晶が
〓〓〓〓〓
得られた。420mg（収率81％）、融点211.5―212
゜。エタノールから更に再結晶すると融点は217
―218゜に上昇した。 元素分析値 C16H14N2O4に対する計算値：
Ｃ，64.42；Ｈ，4.73；Ｎ，9.39 実験値： Ｃ，64.26；Ｈ，4.65；Ｎ，9.29 実施例 13 実施例12の操作に従つて相当する６，７―ジヒ
ドロエステルを沸騰ｐ―シメン中パラジウム―炭
素で脱水素すると次の生成物が得られた。 Ａ エチル 10―メトキシ―４―オキソ―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カ
ルボキシレート（収率81％）、融点184―186゜
（エタノールから再結） （元素分析値 C16H14N2O4に対する計算値：
Ｃ，64.42；Ｈ，4.73；Ｎ，9.39 実験値： Ｃ，64.04；Ｈ，4.86；Ｎ，9.52）； Ｂ エチル ７―エチル―４―オキソ―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボキシレート（収率86％）、融点161―163゜
（メタノールから再結） （元素分析値 C17H16N2O3に対する計算値：
Ｃ，68.90；Ｈ，5.44；Ｎ，9.45 実験値： Ｃ，68.78；Ｈ，5.29；Ｎ，9.17）； および Ｃ エチル ９，10―ジメトキシ―４―オキソ―
4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―
３―カルボキシレート（収率70％）、融点264―
265゜（酢酸から再結） （元素分析値 C17H16N2O5に対する計算値：
Ｃ，62.19；Ｈ，4.91；Ｎ，8.53 実験値： Ｃ，61.72；Ｈ，4.70；Ｎ，8.40）。 後者のエステルはまた次の如くして硝酸セリウ
ムアンモニウム（CAN）による酸化によつて製
造された。15分間の間にCAN（6.65ｇ、12.12m
モル）を酢酸（25ml）および水（10ml）の混合物
中のエチル６，７―ジヒドロ―９，10―ジメトキ
シ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕
イソキノリン―３―カルボキシレート（1.0ｇ、
3.03mモル）のかくはん溶液に約35゜で小量ずつ
加れた。溶液を25゜で１時間かくはんし、水で希
釈した。沈殿した固体を集め、水で洗い、次にア
セトンで洗うと融点264゜を有する生成物400mg
（収率40％）が得られた。このものは先の実験で
の物質との混融点263―264゜を有していた。 実施例 14 エチル ７―アリル―10―メトキシ―４―オキ
ソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ン―３―カルボキシレート（６，７―ジヒドロ
エステルの脱水素） 酢酸（0.05ml）を含むトルエン（30ml）中のエ
チル７―アリル―６，７―ジヒドロ―10―メトキ
シ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕
イソキノリン―３―カルボキシレート（1.5ｇ、
4.41mモル）およびDDQ（1.1ｇ、4.85mモル）の
混合物を18時間還流した。混合物を過し、液
を濃縮乾涸した。残渣をメタノールで摩砕すると
固体が得られ、このものをエタノールから再結晶
すると融点182―186゜を有する褐色の結晶201mg
が得られた。メタノール母液を濃縮乾涸し、残渣
をけい酸でトルエン―アセトン（20：１）を用い
てクロマトグラフにかけると更に生成物（230
mg）が得られた。エタノールから再結晶して融点
177―183゜。融点182―186゜を有する物質を同じ
ようにクロマトグラフにかけ、得られた化合物を
融点177―183゜を有する物質と合し、ロツトをエ
タノールから再結晶すると標準化合物が黄色針状
晶として得られた。融点187―188゜。 元素分析値 C19H18N2O4に対する計算値：
Ｃ，67.44；Ｈ，5.63；Ｎ，8.28 実験値： Ｃ，67.35；Ｈ，5.52；Ｎ，8.09 実施例 15 エチル 10―メトキシ―４―オキソ―７―プロ
ピル―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノ
リン―３―カルボキシレート（アリルをプロピ
ルへ脱水素および還元） 10％パラジウム―炭素（50mg）を含むｐ―シメ
ン（５ml）中のエチル（±）―７―アリル―６，
７―ジヒドロ―10メトキシ―４―オキソ―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボキシレート（190mg）の混合物を４時間還流さ
せた。混合物を冷却し、メチレンクロライドで希
釈し、過して触媒を除去した。液を真空で蒸
〓〓〓〓〓
発乾涸し、残渣を木炭処理と共にエタノールから
再結晶して標記化合物が黄色針状晶として得られ
た（119mg、63％）。融点187―188゜。 元素分析値 C19H20N2O4に対する計算値：
Ｃ，67.04；Ｈ，5.92；Ｎ，8.23 実験値： Ｃ，66.58；Ｈ，5.68；Ｎ，8.17 実施例 16 10―メトキシ―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン酸
（相当するエステルの加水分解） 酢酸（45ml）および37％塩酸（23ml）の混合物
中のエチル 10―メトキシ―４―オキソ―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボキシレート（3.0ｇ、0.010モル）の溶液を45分
間還流した。混合物を冷却し、水で希釈し、そし
て黄色固体を集め、乾燥すると標記の酸が得られ
た。2.6ｇ（収率96％）、融点261―263゜。酢酸次
いて酢酸ｎ―ブチルから再結晶すると融点262―
264゜を有する分析用試料が得られた。 元素分析値 C14H10N2O4に対する計算値：
Ｃ，62.22；Ｈ，3.73；Ｎ，10.37 実験値： Ｃ，62.15；Ｈ，3.71；Ｎ，10.29 実施例 17 実施例16の操作に従つて相当するエチルエステ
ルを加水分解することによつて次の４―オキソ―
4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３
―カルボン酸が製造された。 Ａ ７―エチル―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン酸
（収率58％）、融点221―223゜（酢酸―水から再
結） （元素分析値 C15H12N2O3に対する計算値：
Ｃ，67.15；Ｈ，4.51；Ｎ，10.44 実験値：Ｃ，66.85；Ｈ，4.54；Ｎ，10.35）； Ｂ ９，10―ジメトキシ―４―オキソ―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボン酸（収率89％）、融点298―301゜（２―メ
トキシエタノールから再結） （元素分析値 C15H12N2O5に対する計算値：
Ｃ，60.00；Ｈ，4.03；Ｎ，9.33 実験値： Ｃ，59.65；Ｈ，4.23；Ｎ，9.34）； Ｃ ７―アリル―10―メトキシ―４―オキソ―
4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―
３―カルボン酸（収率39％）、融点207―210゜
（酢酸から再結） （元素分析値 C17H14N2O4に対する計算値：
Ｃ，65.80；Ｈ，4.55；Ｎ，9.03 実験値： Ｃ，65.50；Ｈ，4.76；Ｎ，9.08）； および Ｄ 10メトキシ―４―オキソ―７―プロピル―
4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―
３―カルボン酸、融点245―245.5゜（酢酸から
再結） （元素分析値 C17H16N2O4に対する計算値：
Ｃ，65.37；Ｈ，5.16；Ｎ，8.97 実験値： Ｃ，65.32；Ｈ，5.40；Ｎ，8.78）。 実施例 18 ９―メトキシ―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン酸
（相当するエステルの塩基加水分解） 実施例２の操作に従つて塩基による加水分解に
よつてエチルエステルから９―メトキシ―４―オ
キソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ン―３―カルボン酸、融点302―304゜（Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミドから再結）、を収率59％で
製造した。 元素分析値 C14H10N2O4としての計算値：
Ｃ，62.22；Ｈ，3.73；Ｎ，10.37 実験値： Ｃ，61.85；Ｈ，3.95；Ｎ，10.60 実施例 19 ６，７―ジヒドロ―10―ヒドロキシ―４―オキ
ソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ン―３―カルボン酸（相当するエステルの酸加
水分解） 48％臭化水素酸（125ml）中のエチル ６，７
―ジヒドロ―10―メトキシ―４―オキソ―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボキシレート（5.0ｇ、0.0175モル）の溶液を４
時間還流した。溶液を冷却し、黄色生成物を集
め、水で洗い、温0.5N NaOH（80ml）に溶解し
た。塩基性溶液を脱色炭で処理し、過し、そし
〓〓〓〓〓
て液を塩酸で酸性にした。沈殿した物質をフイ
ルター上で水、エタノールおよびアセトンで順次
洗うと標記の酸3.5ｇ（収率81％）が得られた。
融点326―327゜。 元素分析値 C13H10N2O4に対する計算値：
Ｃ，60.46；Ｈ，3.90；Ｎ，10.85 実験値： Ｃ，60.27；Ｈ，3.73；Ｎ，10.74 実施例 20 ６，７―ジヒドロ―９，10―ジヒドロキシ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボン酸（エステルの酸加水
分解） 実施例19に記載の如くしてエチル ６，７―ジ
ヒドロ―９，10―ジメトキシ―４―オキソ―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カ
ルボキシレートを48％臭化水素で処理して標記の
酸を収率82％で得た。融点308―314゜。Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミドから再結晶すると融点321
―323゜を有する分析用試料が得られた。 元素分析値 C13H10N2O5に対する計算値：
Ｃ，56.93；Ｈ，3.68；Ｎ，10.22 実験値： Ｃ，56.42；Ｈ，3.79；Ｎ，10.24 実施例 21 10―イソブチリルオキシ―６，７―ジヒドロ―
４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリン―３―カルボン酸（ヒドロキシ置換
分をイソブチリルオキシへの変換） イソブチリルクロライド（455mg、4.26mモ
ル）をメチレンクロライド（20ml）中の６，７―
ジヒドロ―10―ヒドロキシ―４―オキソ―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボン酸（1.03ｇ、3.87mモル）およびトリエチル
アミン（785mg、7.75mモル）のかくはんし、冷
却（氷―水）した混合物に加えた。混合物を濃縮
乾涸し、残渣を冷1N HClで磨砕し、次にベンゼ
ンから結晶化させると標記の化合物0.81ｇ（収率
64％）が得られた。生成物を酢酸エチルおよびメ
タノールから順次再結晶すると融点183―185゜を
有する分析用試料が得られた。 元素分析値 C17H16N2O5に対する計算値：
Ｃ，62.19；Ｈ，4.91；Ｎ，8.53 実験値： Ｃ，62.29；Ｈ，4.94；Ｎ，8.51 実施例 22 エチル （±）―７―ホルミルメチル―６，７
―ジヒドロ―10―メトキシ―４―オキソ―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―
カルボキシレートおよびエチル（±）６，７―
ジヒドロ―７―（２，２―ジメトキシエチル）
―10―メトキシ―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシ
レート（アリル置換生成物のオゾン分解および
低級アルカノールによる処理） メチレンクロライド（25ml）中のエチル（±）
―７―アリル―６，７―ジヒドロ―10―メトキシ
―４―オキソ―4Hピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボキシレート（950mg、
2.77mモル）のかくはんした溶液に約−70゜で淡
青色が残存するまで空気とオゾンとの混合物を泡
立たせた。過剰のオゾンを窒素気流で除去した。
ジメチルサルフアイド（１ml）を加え、それから
溶液を周囲の温度で１時間かくはんし、次に濃縮
乾涸した。残渣のメタノール（５ml）溶液を25゜
で４日間放置し、次に濃縮乾涸した。残渣をけい
酸でトルエン―アセトン（10：１）を用いてクロ
マトグラフにかけるとアルデヒド（60mg：酢酸エ
チルから再結晶、融点158―160゜）および相当す
るアセタール（350mg：シクロヘキサンから再結
晶、融点112―114゜）が得られた。アセタールを
シクロヘキサンから再度再結晶すると融点112―
113.5゜の分析用試料が得られた。 元素分析値 C20H24N2O6に対する計算値：
Ｃ，61.84；Ｈ，6.23；Ｎ，7.21 実験値： Ｃ，61.79；Ｈ，6.40；Ｎ，7.14 上記実験を（メタノールを製造過程から除外す
る以外は）繰り返して行うと、融点154.5―157゜
（酢酸エチルから再結）のアルデヒドが収率38％
で単離された。 実施例 23 （±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―３―
（1H―テトラゾール―５―イル）―4H―ピリ
ミド〔２，１―ａ〕イソキノール―４―オン （ニトリル経由） Ａ （±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
〓〓〓〓〓
キノリン―３―カルボキシアミド スチールボンベ中（±）―７―エチル ６，７
―ジヒドロ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，
１―ａ〕イソキノリン―３カルボキシレート
（1.0ｇ）と液体アンモニア（25ml）の混合物を蒸
気浴上1.5時間加熱した。アンモニアを除去する
とアミドの羊毛状の結晶が残つた：900mg（100％
の収量）、mp197〜202゜。メタノールから再結晶
して無色の結晶、mp205〜207゜を得た。 分析 C15H15N3O4として計算値：Ｃ，66.90；
Ｈ，5.61；Ｎ，15.61。実験値：Ｃ，66.37；Ｈ，
5.31；Ｎ，15.42。 Ｂ （±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボニトリル （±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―４―
オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノ
リン―３―カルボキシアミド（800mg）とオキシ
塩化燐（８ml）の混合物を２時間還流した。この
混合物をフラツシユ蒸発乾涸し、残留物を塩化メ
チレンと水性炭酸カリウムとの間で分別した。硫
酸ナトリウム上有機層を乾燥し、濃縮乾涸すると
ニトリル、mp145〜148゜600mg（80％の収量）が
残つた。メタノールから再結晶して塊状黄色結
晶、mp153〜154゜を得た。 分析 C15H13N3Oとして計算値：Ｃ，71.69；
Ｈ，5.21；Ｎ，16.72。実験値：Ｃ，71.31；Ｈ，
5.11；Ｎ，16.75。 Ｃ （±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―３
―（1H―テトラゾール―５―イル）―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―４―オン Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２ml）中
（±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―４―オ
キソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ン―３―カルボニトリル（208mg、0.836ミリモ
ル）、アジ化ナトリウム（59.8mg、0.92ミリモ
ル）、並びに塩化アンモニウム（49.1mg、0.92ミ
リモル）の混合物を120゜の油浴温度において19
時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、希塩酸
で酸性にしてテトラゾール、mp254〜258゜（分
解）215mg（87％の収量）を沈殿させた。酢酸か
ら再結晶して分析用試料の淡黄色結晶、mp282〜
283.5゜（分解）を得た。 分析 C15H14N6Oとして計算値：Ｃ，61.21；
Ｈ，4.79；Ｎ，28.56。実験値：Ｃ，61.44；Ｈ，
4.81；Ｎ，28.66。 実施例 24 ６，７―ジヒドロ―９，10―ジメトキシ―３―
（1H―テトラゾール―５―イル）―4H―ピリ
ミド〔２，１―ａ〕イソキノール―４―オン （ニトリル経由） Ａ ６，７―ジヒドロ―９，10―ジメトキシ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボキシアミド 例23A中記載したのと同様にして、エチル６，
７―ジヒドロ―９，10―ジメトキシ―４―オキソ
―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―
３―カルボキシレートをアミドに変換した。92％
の収量、２―メトキシエタノールからmp313〜
315゜。 分析 C15H15N4O3として計算値：Ｃ，59.79；
Ｈ，5.02；Ｎ，13.95。実験値：Ｃ，59.62；Ｈ，
5.09；Ｎ，13.94。 Ｂ ６，７―ジヒドロ―９，10―ジメトキシ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボニトリル 例23B中記載したのと同様にして、６，７―ジ
ヒドロ―９，10―ジメトキシ―４―オキソ―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カ
ルボキシアミドをニトリルに脱水した。93％の収
量、酢酸からmp261〜262゜。 分析 C15H13N3O3として計算値：Ｃ，63.59；
Ｈ，4.63；Ｎ，14.83。実験値：Ｃ，63.47；Ｈ，
4.82；Ｎ，14.79。 Ｃ ６，７―ジヒドロ―９，10―ジメトキシ―３
―（1H―テトラゾール―５―イル）―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノール―４―オン 例23c中記載したのと同様にして、６，７―ジ
ヒドロ―９，10―ジメトキシ―４―オキソ―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カ
ルボニトリルを対応するテトラゾールに変換し
た。57％の収量、酢酸からmp286〜288゜（分
解）。 分析 C15H14N6O3として計算値：Ｃ，55.21；
Ｈ，4.32；Ｎ，25.76。実験値：Ｃ，54.89；Ｈ，
4.39；Ｎ，25.64。 実施例 25 ７―エチル―３―（1H―テトラゾール―５―
〓〓〓〓〓
イル）―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキ
ノール―４―オン （ニトリル′経由） Ａ ７―エチル―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボニト
リル ｐ―サイメン（50ml）中（±）―７―エチル―
６，７―ジヒドロ―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボニトリ
ル（3.5ｇ）と10％パラジウム炭（1.5ｇ）の混合
物を撹拌下18時間還流した。この混合物を塩化メ
チレンで希釈し、過して触媒を除いた。ロータ
リーエバポレーター上溶媒を除去し、残留物をエ
タノールから結晶化させて標題の化合物1.6ｇ
（46％の収量）、mp208〜211゜を得た。トルエン
及びエタノールから順次再結晶して分析用試料、
mp218〜219゜を得た。 分析 C15H11N3Oとして計算値：Ｃ，72.27；
Ｈ，4.45；Ｎ，16.86。実験値：Ｃ，72.00；Ｈ，
4.65；Ｎ，16.56。 Ｂ ７―エチル―３―（1H―テトラゾール―５
―イル）―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノール―４―オン 氷冷テトラヒドロフラン（40ml）に撹拌下塩下
アルミニウム（595mg、4.46ミリモル）を添加し
た。次にアジ化ナトリウム（870mg、13.4ミリモ
ル）を添加し、この混合物を0.5時間還流してア
ジ化アルミニウムの生成を完了させた。 ７―エチル―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボニトリ
ル（1.0ｇ、4.05ミリモル）を添加し、この混合
物を18時間還流した。この混合物を水で希釈し、
37％塩酸で酸性にしてテトラゾールを沈殿させ
た。この粗テトラゾールを５％炭酸ナトリウム―
水と加熱した。この水性混合物を酢酸エチルで洗
浄し、水層を脱色炭と加温し、過した。液を
酢酸で酸性にすると生成物1.0ｇ（85％の収量）、
mp301〜303゜（分解）が沈殿した。２―メトキ
シエタノールから結晶化させると淡黄色針状晶、
mp310.5〜312゜（分解）が得られた。 分析 C15H12N6Oとして計算値：Ｃ，61.63；
Ｈ，4.14；Ｎ，28.76。実験値：Ｃ，60.99；Ｈ，
4.07；Ｎ，28.24。 参考例 １ 塩の生成 実施例２〜３，５，７〜８，11，16〜21及び23
〜29のカルボン酸及びテトラゾール生成物を、水
又はエタノール中適当な金属水酸化物、水酸化ア
ンモニウム又はアミンと当量との反応、次いでも
し不溶性であれば塩の過又は塩が可溶性であれ
ば溶媒の蒸発によつて対応するナトリウム、カリ
ウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウ
ム、バリウム、アルミニウム、トリエチルアミ
ン、ｎ―プロピルアミン、トリ―ｎ―ブチルアミ
ン、ピペリジン、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミ
ノエチルアミン、エチレンジアミン、ピロリジ
ノ、ベンジルアミン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、及びＮ，N′―ジベンジルエ
チレンジアミン塩に変換する。 参考例 ２ エステルの生成 Ａ （低級）アルキルエステル類： 実施例２〜３，５，７，11，16〜21及び26〜27
のカルボン酸生成物をメタノール中適当な酸と混
合し、撹拌下触媒量の濃硫酸を徐々に添加するこ
とによつて対応するメチルエステルに変換するこ
とができる。この混合物を数時間還流加熱し、次
に過剰のメタノールを除去して所望のメチルエス
テルを得る。上の操作中メタノールをエタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール等の他の適当なアルコートと
置換えて示される酸の他の（低級）アルキルエス
テル誘導体を得る。 Ｂ ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル
エステル類 ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエ
ステルを次のとおり製造することができる： 塩化４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕イソキノリン―３―カルボニルの製造につい
て後述するのと同様にして実施例２〜３，５，
７，11，16〜21及び26〜27の酸生成物を対応する
酸塩化物に変換する： 塩化４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕イソキノリン―３―カルボニル 塩化メチレン（100ml）中４―オキソ―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボ
ン酸（1.2ｇ、0.005モル）の懸濁液に撹拌下３分
〓〓〓〓〓
間塩酸をバブルさせた。このミルク状懸濁液に五
塩化燐（2.60ｇ、0.0125モル）を添加し、25゜に
おいて18時間撹拌を継続した。不溶の酸塩化物を
集め、塩化メチレンで洗浄し、乾燥し、直ちに使
用した。 塩化メチレン、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
又はピリジンのような不活性有機溶媒中適当な酸
塩化物を当量の３―ジメチルアミノ―１―プロパ
ノールと混合し、塩化メチレンを用いる場合には
25゜において18時間又はジメチルホルムアミドか
ピリジンを用いる場合には約70〜90゜において約
２時間この混合物を撹拌する。溶媒を除去すると
３―ジメチルアミノ―１―プロピルエステルの塩
酸塩が残る。所望の場合には冷水性水酸化ナトリ
ウムで処理することによつて塩酸塩を遊離塩基に
変換することができる。エステル又は塩酸塩を結
晶化によつて精製する。 同様にして２―メチルアミノエタノール、３―
ジエチルアミノ―１―プロパノール又は２―ジイ
ソプロピルアミノエタノールのような他のジ（低
級）アルキルアミノ（低級）アルカノールで上の
実験中の３―ジメチルアミノ―１―プロパノール
を置換えて対応するエステルを得ることができ
る。 Ｃ １―グリセリルエステル類 約０〜75゜においてピリジン中適当な塩化ピリ
ミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボニ
ルの混合物を当量の２，２―ジメチル―１，３―
ジオキソラン―４―メタノール（グリセリンのア
セトンケタール）と約２時間処理すると保護され
た１―グリセリルエステルを得る。ピリジンを除
去し、残留物を希水性塩酸で処理するとケタール
が開裂して所望のエステルを得、これを結晶化に
よつて精製する。 Ｄ ピバロイロキシメチルエステル類 適当な酸を最初Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
又はＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドのような不活
性有機溶媒中少なくとも当量のトリエチルアミン
のような塩基と混合し、次に撹拌下この混合物を
当量の塩化ピバロイロキシメチルで処理すること
により、実施例２〜３，５，７，11，16〜21及び
26〜27の酸生成物を対応するピバロイロキシメチ
ルエステルに変換することができる。この混合物
を約25゜において18時間撹拌する。この混合物を
水で希釈するとピバロイロキシメチルエステルの
分離がおこり、これを結晶化によつて精製する。 上の例中塩化ピバロイロキシメチルを塩化アセ
トキシメチル、塩化メトキシメチル又は１―ブロ
モフタリドで置換えると夫々対応するアセトキシ
メチル、メトキシメチル又はフタリジルエステル
が得られる。 〓〓〓〓〓
1H―テトラゾル―５―イル、 上記以外実施例3A下で製造した化合物、エチ
ル４―イミノ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕―
イソキノリン―３―カルボキシレートの試験の結
果p.o.ID50が〜0.19mg／Kgであるとわかつた。 次の実施例は本発明の出発物質および最終製品
の製法を例証するのみであつて本発明を限定する
ものと解釈すべきでない。融点および沸点は補正
しなかつた。“スケリソーブＢ”は沸点60―68℃
をもつ留分で本質的にｎ―ヘキサンより成る石油
エーテルのスケリーオイル社の商品名である。 出発物質の製造 Ａ １―アミノ―３，４―ジヒドロイソキノリン (a) フエニルアセトニトリル類（構造式２） １ （±）―２―アリル―２―（４―メトオ
キシフエニル）―アセトニトリル CO2―アセトン浴中で冷却した乾燥テト
ラヒドロフラン100ml中に窒素雰囲気のも
とでｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中
1.6Mの0.16モル）を加えた。次いでテト
ラヒドロフラン各10ml中にＮ―イソプロピ
ル―シクロヘキシルアミン22.6ｇ（0.160
モル）およびｐ―メトオキシフエニルアセ
トニトリル21.2ｇ（0.144モル）の溶液を
10分間にわたり順次滴加した。混合物を10
〓〓〓〓〓
分間冷却撹拌し更にアリル臭化物24.2ｇ
（0.20モル）を10分間にわたり滴加した。
15分間冷却撹拌をつづけ更に室温で1.5時
間撹拌した。液をジエチルエーテルで稀釈
し４％塩酸（２×100ml）、水および塩水で
順次洗つた。エーテル溶液を乾燥
（Na2SO4）し濃縮し蒸留残渣としてニトリ
ル24.2ｇ（収率89％）を得た。沸点99―
114℃（0.1mm）。 ２ （±）―２―フエニルブチロニトリル Ａ(a)１の方法を用いてフエニルアセトニ
トリルを臭化エチルでアルキル化反応をさ
せて首題化合物を収率98％で得た。沸点
110―116゜（13mm）（文献：Compt.rend.
，232，1424（1951）、沸点25mmにおいて
124―126゜） (b) フエネチルアミン類（構造式４） １ （±）―２―アリル―２―（４―メトオ
キシフエニル）―エチルアミン ジエチルエーテル800ml中に水素化リチ
ウムアルミニウム（LiAlH4）42.2ｇ（1.11
モル）の混合物を静かに還流加熱撹拌しな
がらこれにジエチルエーテル200ml中に
（±）―２―アリル―２―（４―メトオキ
シフエニル）―アセトニトリル159.7ｇ
（0.852モル）を含む液を20分間にわたり滴
加した。混合物を更に1.25時間還流加熱し
た後氷―水浴で冷却した。しづかに水を滴
加してガスの発生がやむ迄過剰LiAlH4を
分解させた。混合物を過し過ケーキを
ジエチルエーテルで充分に洗つた。液を
濃縮して灰色油として首題生成物146ｇ
（90％）を得た。 油の試料を蒸留して生成物を得た。沸点
78―84゜（0.1mm）、これをエタノール―エ
ーテルから再晶出させて水素フマレート塩
として特徴づけた。融点137―139゜。 C12H17NO・C4H4O4に対する分析値： 計算値：Ｃ，62.52；Ｈ，6.88；Ｎ，4.56 測定値：Ｃ，62.05；Ｈ，7.22；Ｎ，4.50 ２ ２―（４―メトオキシフエニル）エチル
アミンおよび（±）―２―フエニルブチル
アミン。 上記（±）―２―アリル―２―（４―メ
トオキシフエニル）―エチルアミン製造法
と同じ方法で、ｐ―メトオキシフエニルア
セトニトリルおよび（±）―２―フエニル
ブチロニトリルを水素化リチウムアルミニ
ウムで還元してそれぞれ２―（４―メトオ
キシフエニル）―エチルアミン１および
（±）―２―フエニルブチルアミン２を得
た。（１ Ber.，42，4778（1909）；２
Compt.rend.，184，30（1927）） (c) アリールアルキルイソチオシアネート類
（構造式３） 適当するアリールアルキルアミン類から出
発し次のイソチオシアネート類を合成するに
ギツトスらの方法（J.Chem.Soc.，Perkin
Traus.1，１，33（1976）3）を用いた： ２―（４―メトオキシフエニル）エチルイ
ソチオシアネートト（収率100％）沸点0.1mm
において112―114゜、（文献：英国特許
1141586号、沸点0.5mmにおいて119―120
゜）；２―（３―メトオキシフエニル）―エ
チルイソチオシアネート（収率89％）、沸点
135―140（0.1mm）；２―（３，４―ジメト
オキシフエニル）―エチルイソチオシアネー
ト（収率52％）沸点0.4mmにおいて155―165
゜（文献：上記註３、沸点0.2において138―
140゜）；（±）―２―フエニルブチルイソ
チオシアネート（収率97％）沸点0.1mmにお
いて85―98゜；および（±）―２―アリル―
２―（４―メトオキシフエニル）エチルイソ
チオシアネート（収率81％）沸点0.1mmにお
いて136―144゜。 (d) １―エチルチオ―および１―メチルチオ―
イソキノリニウム塩類（構造式５） 前記イソチオシアネート類を次のイソキノ
リニウム塩類に環化するにギツトス（米国特
許第3895014号）およびギツトスら（前の(c)
における註３）の方法を用いた： １―エチルチオ―３，４―ジヒドロ―６，７
―ジメトオキシイソキノリニウム フルオロ
ボレート（収率79％）融点エタノール―エー
テルから晶出し175―177゜、（文献：前(c)に
おける註３、融点174―176゜）：3.4―ジヒ
ドロ―７―メトオキシ―１―メチルチオイソ
キノリニウムフルオロスルフオネート（収率
〓〓〓〓〓
41％）融点アセトニトリルから晶出し208―
209.5゜ （C11H13NOS・HSO3Fに対する分析値： 計算値：Ｃ，42.99；Ｈ，4.59； Ｎ，4.56；Ｓ，20.86、 測定値：Ｃ，43.41；Ｈ，4.93； Ｎ，4.53；Ｓ，20.99。）； ３，４―ジヒドロ―６―メトオキシ―１―メ
チルチオイソキノリニウム フルオロスルフ
オネート（粗収率100％）塩化メチレン―エ
ーテルから晶出させて融点106―119゜；
（±）―４―エチル―３，４―ジヒドロ―１
―メチルチオ―イソキノリニウム フルオロ
スルフオネートおよび（±）―４―アリル―
３，４―ジヒドロ―７―メトオキシ―１―メ
チルチオイソキノリニウム フルオロスルフ
オネートはガム状油として分離され、それら
は精製せず使用した。 (e) １―アミノ―３，４―ジヒドロイソキノリ
ン類（構造式６） 鋼製ボンベ中のアンモニアで飽和したエタ
ノール100mlに３，４―ジヒドロ―７―メト
オキシ―１―メチルチオイソキノリニウム
フルオロスルフオネート10.0ｇ（0.0362モ
ル）を加えた。混合物を水蒸気浴上で２時間
加熱撹拌した。同様の操作４回分の混合物を
併せてフラツシユ蒸発乾燥した。残渣を５Ｎ
NaOH300mlと塩化メチレンの間に分離し
た。有機層を２回水洗し硫酸ナトリウムで乾
燥した。塩化メチレンを除去して得た固体を
ベンゼンから再晶出させて23ｇ（収率72％）
の１―アミノ―３，４―ジヒドロ―７―メト
オキシイソキノリンを得た。融点114―117.5
゜。酢酸エチルから再晶出させて分析的試料
を得た。融点117.5―119.5゜。 C10H12N2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ，68.16；Ｈ，6.86； Ｎ，15.90、 測定値：Ｃ，68.01；Ｈ，6.81； Ｎ，15.83 次の１―アミノ―３，４―ジヒドロイソキ
ノリン類を同様につくつた：１―アミノ―
３，４―ジヒドロ―６，７―ジメトオキシイ
ソキノリン（薬学雑誌）82，352（1962））
（粗収率105％、エタノールから得たフルオロ
ボレート塩は融点181―185゜であつた。）；
１―アミノ―３，４―ジヒドロ―６―メトオ
キシイソキノリン（収率41％）酢酸エチルか
ら得たものの融点129―131゜。 （C10H12N2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ，68.16；Ｈ，6.86；Ｎ，15.90 測定値：Ｃ，68.39；Ｈ，7.01；Ｎ，
16.05）：（±）―１―アミノ−４―エチル
―３，４―ジヒドロイソキノリン（粗収率
102％）褐色油、水から１水素フマレート塩
として特徴づけられた。融点146―148゜。 （C11H14N2・C4H4O4に対する分析値： 計算値：Ｃ，62.05；Ｈ，6.25；Ｎ，9.65 測定値：Ｃ，60.95；Ｈ，6.12；Ｎ，9.26）；
（±）―４―アリル―１―アミノ―３，４―
ジヒドロ―７―メトオキシイソキノリン、褐
色油として分離後１水素フマレート塩から再
生、エタノールから晶出し融点174―176゜。 （C13H16N2O・C4H4O4に対する分析値： 計算値：Ｃ，61.43；Ｈ，6.07；Ｎ，8.43 測定値：Ｃ，60.82；Ｈ，6.15；Ｎ，7.82） Ｂ １―アミノイソキノリン類 １ １―アミノ―４―メトオキシイソキノリン ペツソンおよびリツチヤーの方法
（Compt.rend.，Ser.C，262（24），1719
（1966））によりエタノール中で１―ヒドラジ
ノ―４―メトオキシイソキノリンを水素とラ
ネイニツケルで還元して首題化合物を収率17
％で得た。クロロフオルム―エタノール
（20：１）を用いアルミナ上クロマトグラフ
法により融点112.5―114゜ ２ １―アミノ―４―エチルイソキノリン ｐ―シメン80ml中の（±）―１―アミノ―
４―エチル―３，４―ジヒドロイソキノリン
6.83ｇと炭素上10％パラジウム1.5ｇを混合
撹拌し４時間還流加熱した。混合物を過し
液を真空乾燥して得た油をスケリソーブＢ
およびシクロヘキサンから順次晶出させて生
成物1.84ｇ（収率27％）を得た。融点84―85
゜。 C11H12N2に対する分析値： 計算値：Ｃ，76.71；Ｈ，7.02； Ｎ，16.27、 〓〓〓〓〓
測定値：Ｃ，76.87；Ｈ，6.98； Ｎ，16.15。 実施例 １ エチル ４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１
―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート
（中間体経由） Ａ ジエチル イソキノリルアミノメチレンマロ
ネート １―アミノイソキノリン（20.0ｇ、0.139モ
ル）とジエチル エトキシメチレンマロネート
（30.0ｇ、0.139モル）とのかくはん混合物を窒素
雰囲気下105゜の油浴温度で10分間加熱した。暖
い、はげしくかくはんした反応混合物をスケリソ
ルブ（Skellysolve）Ｂ（150ml）で希釈すると融
点61―65゜の生成物が晶出した（41.8ｇ、収率
92.7％）。メタノールから再結晶し、木炭処理す
ると淡黄色結晶（34.3ｇ）が得られた。融点82―
84゜。 Ｂ エチル ４―オキソ―4H―ピリミド〔２，
１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート ジエチル イソキノリルアミノエチレンマロネ
ート（32.0ｇ、0.0986モル）とジフエニルエーテ
ル（125ml）との窒素下のかくはん混合物を235゜
で15分間加熱した。冷却し、スケリソルブＢで希
釈して得られた融点183―184゜の固体をエタノー
ルから再結晶するとサモン色の結晶（22ｇ、収率
83％）が得られた。融点189―191゜。エタノール
から再結晶した分析用試料は融点190―192゜を有
していた。 元素分析値 C15H12N2O3に対する計算値：
Ｃ，67.15；Ｈ，4.51；Ｎ，10.44 実験値： Ｃ，66.87；Ｈ，4.49；Ｎ，10.68 実施例 ２ ４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリン―３―カルボン酸（相当するエステ
ルの塩基加水分解） エチル ４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１
―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート
（2.78ｇ、0.010モル）、1.0N NaOH（15.0ml）、
H2O（40ml）およびエタノール（30ml）の混合物
を15分間還流した。混合物を過し、冷却した
液を1.0N HClの15.0mlで酸性にすると融点193―
223゜の粗製の酸が沈殿した。２―メトキシエタ
ノールから２回再結晶すると桃色の針状晶が得ら
れた。融点252―253.5゜。 元素分析値 C13H8N2O3に対する計算値：
Ｃ，65.00；Ｈ，3.36；Ｎ，11.66 実験値： Ｃ，64.83；Ｈ，3.38；Ｎ，11.78 実施例 ３ ４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリン―３―カルボン酸（中間体を経由
する別法） Ａ エチル ４―イミノ―4H―ピリミド〔２，
１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート １―アミノイソキノリン（14.4ｇ、0.10モル）
とエチルエトキシメチレンシアノアセテート
（16.9ｇ、0.10モル）との混合物を105―110゜の
油浴に入れ、窒素雰囲気下に10分保持した。この
間に混合物は溶融し、エタノールを発生し、固体
が固まつた。この固体をトルエンから結晶化させ
るとエチル ４―イミノ―4H―ピリミド〔２，
１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレートの
明るい黄色の結晶（18ｇ、収率67％）が得られ
た。融点197―199゜。トルエンから別途再結晶す
ると融点199―201゜を有する分析用試料が得られ
た。 元素分析値 C15H13N3O2に対する計算値：
Ｃ，67.40；Ｈ，4.90；Ｎ，15.72 実験値： Ｃ，67.53，Ｈ，4.79；Ｎ，15.96 Ｂ ４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕
イソキノリン―３―カルボン酸 酢酸（20ml）および37％塩酸（20ml）中のエチ
ル４―イミノ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリン―３―カルボキシレート（1.0ｇ）の
溶液を35分間還流した。溶液を冷却し、H2Oで希
釈すると粗製の酸（760mg）が沈殿した。融点219
―231゜（先に軟化）。再結晶した物質（２―メト
キシエタノール）は融点249―252゜を有し、実施
例２での生成物との混融点252―255゜を有してい
た。 実施例 ４ エチル ７―メトキシ―４―オキソ―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボキシレート（中間体経由） Ａ ジエチル ４―メトキシイソキノリルアミノ
〓〓〓〓〓
メチレンマロネート １―アミノ―４―メトキシイソキノリン（297
mg、1.7mモル）とジエチルエトキシメチレンマ
ロネート（370mg、1.7mモル）との混合物を110
゜の油浴に入れ、６分間そのままに保持した。混
合物が溶融し、次に固化した。融点150―153゜の
粗生成物を精製することなく使用した。 Ｂ エチル ７―メトキシ−４―オキソ―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カ
ルボキシレート ジエチル ４―メトキシイソキノリルアミノメ
チレンマロネート（460mg、1.33mモル）とジフ
エニルエーテル（4.6ml）との混合物を210゜の油
浴に入れ、この温度を５分間で260゜に上昇させ
た。溶液をスケリソルブＢで希釈すると生成物
（315mg、収率79％）が分離された。酢酸エチルか
ら再結晶すると融点は202―204゜に上昇した。 実施例 ５ ７―ヒドロキシ―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン酸
（相当するエステル酸加水分解） 酢酸（４ml）と37％塩酸（２ml）との混合物中
のエチル ７―メトキシ―４―オキソ―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボ
キシレート（240mg、0.83mモル）の懸濁液を２
時間還流させた。混合物をフラツシユ蒸発乾涸
し、水で希釈し、次に沈殿した固体を集め、木炭
処理と共に酢酸から結晶化させると標記の酸の麦
わら色の針状晶が得られた。融点273―276゜。 実施例 ６ エチル ６，７―ジヒドロ―４―オキソ―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―
カルボキシレート（相当する不飽和エステルの
接融水素添加） 10％パラジウム―炭素（1.0ｇ）を含む酢酸
（200ml）中のエチル ４―オキソ―4H―ピリミ
ド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシ
レート（2.68ｇ、0.010モル）の混合物を約４
Kg．cm-2の初圧で理論圧力低下に達するまで
（3.3時間）水素と共に振とうした。混合物を過
し、液をフラツシユ蒸発乾涸すると油が残り、
これをトルエンで希釈し、再度濃縮乾涸すると融
点117―125゜を有する無色の結晶性物質が得られ
た。エタノールから２回再結晶すると融点は139
―141゜に上昇した。この物質を第１のエタノー
ル母液から分離した同純度の生成物と合し、そし
てロツトをシクロヘキサンから再結晶すると融点
138.5―140゜を有する分析用試料が得られた。 元素分析値 C15H14N2O3に対する計算値：
Ｃ，66.65；Ｈ，5.22；Ｎ，10.37 実験値： Ｃ，66.32；Ｈ，5.34；Ｎ，10.48 実施例 ７ ６，７―ジヒドロ―４―オキソ―4H―ピリミ
ド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン
酸（相当するエステルの塩基加水分解） エチル ６，７―ジヒドロ―４―オキソ―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カ
ルボキシレート（1.81ｇ、6.7mモル）、1.0N
NaOH（25ml）および95％エタノールの混合物を
20分間還流させた。得られた溶液を冷却し、
1.0N HCl（26ml）で酸性にすると酸が沈殿し、
これを２―メトキシエタノールから結晶化させる
と融点215.5―217゜を有する物質が得られた。 元素分析値 C13H10N2O3に対する計算値：
Ｃ，64.46；Ｈ，4.16；Ｎ，11.57 実測値： Ｃ，64.18；Ｈ，4.22；Ｎ，11.46 実施例 ８ ３―（1H―テトラゾール―５―イル）―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノル―４―オン
（中間体経由） Ａ エチル ２―シアノ―３―（イソキノリルア
ミノ）アクリレート １―アミノイソキノリン（14.4ｇ、0.10モル）
とエチルエトキシメチレンシアノアセテート
（16.9ｇ、0.10モル）との混合物を105―110゜の
油浴に入れ、窒素雰囲気下に10分間保持した。こ
の時間の間に混合物が溶融し、エタノールが発生
し、固体が固まつた。この固体をトルエンから結
晶化させるとエチル ４―イミノ―4H―ピリミ
ド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシ
レートの明るい黄色の結晶（18ｇ、収率67％）が
得られた。融点197―199゜。トルエンから別途再
結晶すると融点199―201゜の分析用試料が得られ
た。 第１のトルエン母液を沸騰させて約150mlに濃
縮し、次にスケリソルブＢ（100ml）で希釈し
〓〓〓〓〓
た。混合物を過し、液をフラツシユ乾涸する
と黄色固体が残り、このものをメタノールから結
晶化させるとエチル ２―シアノ―３―（イソキ
ノリルアミノ）アクリレート5.5ｇが得られた。
融点129―133゜。メタノール母液を濃縮すること
によつて融点129―131゜を有する該物質が更に
1.7ｇ（収率27％）得られた。この後者の得量を
けい酸（60ｇ）上クロロホルムでのクロマトグラ
フイー次いでメタノールからの再結晶を行うと融
点129―130゜の分析用試料が得られた。 元素分析値 C15H13N3O2に対する計算値：
Ｃ，67.40；Ｈ，4.90；Ｎ，15.72 実測値： Ｃ，67.10；Ｈ，5.01；Ｎ，15.78 Ｂ ３―（1H―テトラゾール―５―イル）―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノル―４―オ
ン 塩化アルミニウム（2.98ｇ、0.0224モル）をか
くはんし、冷却した（氷―H2O）テトラヒドロフ
ラン（150ml）に注意しながら加えた。アジ化ナ
トリウム（4.36ｇ、0.0672モル）を加え、それか
ら得られた混合物を0.5時間還流してアジ化アル
ミニウムの形成を完結させた。 冷却した混合物にエチル ２―シアノ―３―
（イソキノリルアミノ）アクリレート（4.93ｇ、
0.0184モル）を加えた。得られた混合物を20時間
還流し、フラツシユ蒸発乾涸させ、水（200ml）
で希釈した。水性混合物を37％塩酸（20ml）で酸
性化した。融点260―290゜（分解）を有する固体
を集め、温２％KHCO3―H2Oの150mlとかくはん
した。混合物をジエチルエーテルで洗い、水層か
ら水不溶性物質を去した。液を酢酸で酸性化
するとテトラゾールが沈殿した。融点304―308゜
（分解）。Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドから再結
晶すると鈍黄色の針状晶1.1ｇ（収率22.6％）が
得られた。融点313―314゜（分解）。 元素分析値 C13H8N6Oに対する計算値：
Ｃ，59.09；Ｈ，3.05；Ｎ，31.81 実験値： Ｃ，58.70；Ｈ，3.02；Ｎ，31.41 実施例 ９ エチル ６，７―ジヒドロ―９―メトキシ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボキシレート（ジアルキル
エトキシメチレンマロネート法を使用） ジエチル エトキシメチレンマロネート
（10.72ｇ、0.0496モル）をトルエン（350ml）中
の１―アミノ―３，４―ジヒドロ―６―メトキシ
イソキノリン（8.75ｇ、0.0496モル）の25゜でか
くはんした混合物に加えた。10分間かくはんを続
け、次に得られた黄色溶液の温度を10分の間に還
流点に上昇させた。溶液を５分間還流させ、次に
冷却するとエチル ６，７―ジヒドロ―９―メト
キシ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレートが得ら
れた。融点158―160゜。酢酸エチルおよびエタノ
ールから連続再結すると灰色がかつた白色の綿状
針状晶10.3ｇ（収率69％）が得られた。融点173
―175゜。 元素分析値 C16H16N2O4に対する計算値：
Ｃ，63.99；Ｈ，5.37；Ｎ，9.33 実験値： Ｃ，63.66；Ｈ，5.36；Ｈ，9.16 実施例 10 実施例９の操作における１―アミノ―３，４―
ジヒドロ―６―メトキシイソキノリンを１―アミ
ノ―３，４―ジヒドロ―７―メトキシイソキノリ
ン、（±）―１―アミノ―４―エチル―３，４―
ジヒドロイソキノリン、１―アミノ―３，４―ジ
ヒドロ―６，７―ジメトキシイソキノリンおよび
（±）―４―アリル―３，４―ジヒドロ―７―メ
トキシイソキノリンでそれぞれ置き換えると、次
のエステルが得られた。 Ａ エチル ６，７―ジヒドロ―10―メトキシ―
４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリン―３―カルボキシレート；（収率74
％）、融点157.5―158.5゜（メタノールから再
結） （元素分析値 C16H16N2O4に対する計算値：
Ｃ，63.99，Ｈ，5.37；Ｎ，9.33 実験値： Ｃ，63.38；Ｈ，5.39；Ｎ，9.18）； Ｂ エチル （±）―７―エチル―６，７―ジヒ
ドロ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート；
（収率27％）、融点98―100゜（メタノールから
再結） （元素分析値 〓〓〓〓〓
C17H18N2O3に対する計算値：
Ｃ，68.44；Ｈ，6.08；Ｎ，9.39 実験値： Ｃ，68.04；Ｈ，5.80；Ｈ，9.18）； Ｃ エチル ６，７―ジヒドロ―９，10―ジメト
キシ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート；け
い酸上クロロホルムによるクロマトグラフイー
での精製後の収率45％、融点208―210゜（エタ
ノールから再結） （元素分析値 C17H18N2O5に対する計算値：
Ｃ，61.81；Ｈ，5.49；Ｎ，8.48 実験値： Ｃ，61.68；Ｈ，5.53；Ｎ，8.48； および Ｄ エチル （±）―７―アリル―６，７―ジヒ
ドロ―10―メトキシ―４―オキソ―4H―ピリ
ミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボ
キシレート；けい酸上CHCl3でのクロマトグラ
フイーおよびシクロヘキサンからの結晶化後の
収率24％、融点115―115.5゜ （元素分析値 C19H20N2O4に対する計算値：
Ｃ，67.04；Ｈ，5.92；Ｎ，8.23 実験値： Ｃ，66.74；Ｈ，5.74；Ｎ，8.64）。 実施例 11 実施例７に記載の操作を用いて相当するエステ
ルを塩基加水分解することにより次の６，７―ジ
ヒドロ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕イソキノリン―３―カルボン酸が製造され
た。 Ａ ６，７―ジヒドロ―９―メトキシ―４―オキ
ソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ン―３―カルボン酸（収率96％）、融点232.5―
234.5゜（２―メトキシエタノールから再結） （元素分析値 C14H12N2O4に対する計算値：
Ｃ，61.76；Ｈ，4.44；Ｎ，10.29 実験値：Ｃ，61.76；Ｈ，4.75；Ｎ，10.16）； Ｂ ６，７―ジヒドロ―10―メトキシ―４―オキ
ソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ン―３―カルボン酸（収率79％）、融点237―
239゜（酢酸―H2Oから再結） （元素分析値 C14H12N2O4に対する計算値：
Ｃ，61.76；Ｈ，4.44；Ｎ，10.29 実験値：Ｃ，61.41；Ｈ，4.51；Ｎ，10.13）； Ｃ （±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボン酸（収率72％）、融点
167―169゜（95％エタノールから再結） （元素分析値 C15H14N2O3に対する計算値：
Ｃ，66.65；Ｈ，5.22；Ｎ，10.37 実験値：Ｃ，66.28；Ｈ，5.05；Ｎ，10.03）； Ｄ ６，７―ジヒドロ―９，10―ジメトキシ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボン酸（収率91％）、融点
264―266゜（２―メトキシエタノールから再
結） （元素分析値 C15H14N2O5に対する計算値：
Ｃ，59.60；Ｈ，4.67；Ｎ，9.27 実験値： Ｃ，59.51；Ｈ，4.79；Ｎ，9.01）； および Ｅ （±）―７―アリル―６，７―ジヒドロ―10
―メトキシ―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン酸
（収率78％）、融点128―130゜（ベンゼン―スケ
リソルブＢから再結） （元素分析値 C17H16N2O4に対する計算値：
Ｃ，65.37；Ｈ，5.16；Ｎ，8.97 実験値： Ｃ，65.10；Ｈ，5.47；Ｎ，8.70）； 実施例 12 エチル ９―メトキシ―４―オキソ―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボキシレート（相当する６，７―ジヒドロエス
テルの脱水素） 10％パラジウム―炭素（150mg）を含むｐ―シ
メン（25ml）中のエチル ６，７―ジヒドロ―９
―メトキシ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，
１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシレート
（510mg）のかくはんした混合物を７時間還流させ
た。混合物をフラツシユ蒸発乾涸させ、残渣を沸
騰エタノールで抽出した。合した抽出液を過
し、沸騰濃縮するとエチル ９―メトキシ―４―
オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノ
リン―３―カルボキシレートの綿状無色針状晶が
〓〓〓〓〓
得られた。420mg（収率81％）、融点211.5―212
゜。エタノールから更に再結晶すると融点は217
―218゜に上昇した。 元素分析値 C16H14N2O4に対する計算値：
Ｃ，64.42；Ｈ，4.73；Ｎ，9.39 実験値： Ｃ，64.26；Ｈ，4.65；Ｎ，9.29 実施例 13 実施例12の操作に従つて相当する６，７―ジヒ
ドロエステルを沸騰ｐ―シメン中パラジウム―炭
素で脱水素すると次の生成物が得られた。 Ａ エチル 10―メトキシ―４―オキソ―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カ
ルボキシレート（収率81％）、融点184―186゜
（エタノールから再結） （元素分析値 C16H14N2O4に対する計算値：
Ｃ，64.42；Ｈ，4.73；Ｎ，9.39 実験値： Ｃ，64.04；Ｈ，4.86；Ｎ，9.52）； Ｂ エチル ７―エチル―４―オキソ―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボキシレート（収率86％）、融点161―163゜
（メタノールから再結） （元素分析値 C17H16N2O3に対する計算値：
Ｃ，68.90；Ｈ，5.44；Ｎ，9.45 実験値： Ｃ，68.78；Ｈ，5.29；Ｎ，9.17）； および Ｃ エチル ９，10―ジメトキシ―４―オキソ―
4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―
３―カルボキシレート（収率70％）、融点264―
265゜（酢酸から再結） （元素分析値 C17H16N2O5に対する計算値：
Ｃ，62.19；Ｈ，4.91；Ｎ，8.53 実験値： Ｃ，61.72；Ｈ，4.70；Ｎ，8.40）。 後者のエステルはまた次の如くして硝酸セリウ
ムアンモニウム（CAN）による酸化によつて製
造された。15分間の間にCAN（6.65ｇ、12.12m
モル）を酢酸（25ml）および水（10ml）の混合物
中のエチル６，７―ジヒドロ―９，10―ジメトキ
シ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕
イソキノリン―３―カルボキシレート（1.0ｇ、
3.03mモル）のかくはん溶液に約35゜で小量ずつ
加れた。溶液を25゜で１時間かくはんし、水で希
釈した。沈殿した固体を集め、水で洗い、次にア
セトンで洗うと融点264゜を有する生成物400mg
（収率40％）が得られた。このものは先の実験で
の物質との混融点263―264゜を有していた。 実施例 14 エチル ７―アリル―10―メトキシ―４―オキ
ソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ン―３―カルボキシレート（６，７―ジヒドロ
エステルの脱水素） 酢酸（0.05ml）を含むトルエン（30ml）中のエ
チル７―アリル―６，７―ジヒドロ―10―メトキ
シ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕
イソキノリン―３―カルボキシレート（1.5ｇ、
4.41mモル）およびDDQ（1.1ｇ、4.85mモル）の
混合物を18時間還流した。混合物を過し、液
を濃縮乾涸した。残渣をメタノールで摩砕すると
固体が得られ、このものをエタノールから再結晶
すると融点182―186゜を有する褐色の結晶201mg
が得られた。メタノール母液を濃縮乾涸し、残渣
をけい酸でトルエン―アセトン（20：１）を用い
てクロマトグラフにかけると更に生成物（230
mg）が得られた。エタノールから再結晶して融点
177―183゜。融点182―186゜を有する物質を同じ
ようにクロマトグラフにかけ、得られた化合物を
融点177―183゜を有する物質と合し、ロツトをエ
タノールから再結晶すると標準化合物が黄色針状
晶として得られた。融点187―188゜。 元素分析値 C19H18N2O4に対する計算値：
Ｃ，67.44；Ｈ，5.63；Ｎ，8.28 実験値： Ｃ，67.35；Ｈ，5.52；Ｎ，8.09 実施例 15 エチル 10―メトキシ―４―オキソ―７―プロ
ピル―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノ
リン―３―カルボキシレート（アリルをプロピ
ルへ脱水素および還元） 10％パラジウム―炭素（50mg）を含むｐ―シメ
ン（５ml）中のエチル（±）―７―アリル―６，
７―ジヒドロ―10メトキシ―４―オキソ―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボキシレート（190mg）の混合物を４時間還流さ
せた。混合物を冷却し、メチレンクロライドで希
釈し、過して触媒を除去した。液を真空で蒸
〓〓〓〓〓
発乾涸し、残渣を木炭処理と共にエタノールから
再結晶して標記化合物が黄色針状晶として得られ
た（119mg、63％）。融点187―188゜。 元素分析値 C19H20N2O4に対する計算値：
Ｃ，67.04；Ｈ，5.92；Ｎ，8.23 実験値： Ｃ，66.58；Ｈ，5.68；Ｎ，8.17 実施例 16 10―メトキシ―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン酸
（相当するエステルの加水分解） 酢酸（45ml）および37％塩酸（23ml）の混合物
中のエチル 10―メトキシ―４―オキソ―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボキシレート（3.0ｇ、0.010モル）の溶液を45分
間還流した。混合物を冷却し、水で希釈し、そし
て黄色固体を集め、乾燥すると標記の酸が得られ
た。2.6ｇ（収率96％）、融点261―263゜。酢酸次
いて酢酸ｎ―ブチルから再結晶すると融点262―
264゜を有する分析用試料が得られた。 元素分析値 C14H10N2O4に対する計算値：
Ｃ，62.22；Ｈ，3.73；Ｎ，10.37 実験値： Ｃ，62.15；Ｈ，3.71；Ｎ，10.29 実施例 17 実施例16の操作に従つて相当するエチルエステ
ルを加水分解することによつて次の４―オキソ―
4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３
―カルボン酸が製造された。 Ａ ７―エチル―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン酸
（収率58％）、融点221―223゜（酢酸―水から再
結） （元素分析値 C15H12N2O3に対する計算値：
Ｃ，67.15；Ｈ，4.51；Ｎ，10.44 実験値：Ｃ，66.85；Ｈ，4.54；Ｎ，10.35）； Ｂ ９，10―ジメトキシ―４―オキソ―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボン酸（収率89％）、融点298―301゜（２―メ
トキシエタノールから再結） （元素分析値 C15H12N2O5に対する計算値：
Ｃ，60.00；Ｈ，4.03；Ｎ，9.33 実験値： Ｃ，59.65；Ｈ，4.23；Ｎ，9.34）； Ｃ ７―アリル―10―メトキシ―４―オキソ―
4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―
３―カルボン酸（収率39％）、融点207―210゜
（酢酸から再結） （元素分析値 C17H14N2O4に対する計算値：
Ｃ，65.80；Ｈ，4.55；Ｎ，9.03 実験値： Ｃ，65.50；Ｈ，4.76；Ｎ，9.08）； および Ｄ 10メトキシ―４―オキソ―７―プロピル―
4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―
３―カルボン酸、融点245―245.5゜（酢酸から
再結） （元素分析値 C17H16N2O4に対する計算値：
Ｃ，65.37；Ｈ，5.16；Ｎ，8.97 実験値： Ｃ，65.32；Ｈ，5.40；Ｎ，8.78）。 実施例 18 ９―メトキシ―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボン酸
（相当するエステルの塩基加水分解） 実施例２の操作に従つて塩基による加水分解に
よつてエチルエステルから９―メトキシ―４―オ
キソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ン―３―カルボン酸、融点302―304゜（Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミドから再結）、を収率59％で
製造した。 元素分析値 C14H10N2O4としての計算値：
Ｃ，62.22；Ｈ，3.73；Ｎ，10.37 実験値： Ｃ，61.85；Ｈ，3.95；Ｎ，10.60 実施例 19 ６，７―ジヒドロ―10―ヒドロキシ―４―オキ
ソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ン―３―カルボン酸（相当するエステルの酸加
水分解） 48％臭化水素酸（125ml）中のエチル ６，７
―ジヒドロ―10―メトキシ―４―オキソ―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボキシレート（5.0ｇ、0.0175モル）の溶液を４
時間還流した。溶液を冷却し、黄色生成物を集
め、水で洗い、温0.5N NaOH（80ml）に溶解し
た。塩基性溶液を脱色炭で処理し、過し、そし
〓〓〓〓〓
て液を塩酸で酸性にした。沈殿した物質をフイ
ルター上で水、エタノールおよびアセトンで順次
洗うと標記の酸3.5ｇ（収率81％）が得られた。
融点326―327゜。 元素分析値 C13H10N2O4に対する計算値：
Ｃ，60.46；Ｈ，3.90；Ｎ，10.85 実験値： Ｃ，60.27；Ｈ，3.73；Ｎ，10.74 実施例 20 ６，７―ジヒドロ―９，10―ジヒドロキシ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボン酸（エステルの酸加水
分解） 実施例19に記載の如くしてエチル ６，７―ジ
ヒドロ―９，10―ジメトキシ―４―オキソ―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カ
ルボキシレートを48％臭化水素で処理して標記の
酸を収率82％で得た。融点308―314゜。Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミドから再結晶すると融点321
―323゜を有する分析用試料が得られた。 元素分析値 C13H10N2O5に対する計算値：
Ｃ，56.93；Ｈ，3.68；Ｎ，10.22 実験値： Ｃ，56.42；Ｈ，3.79；Ｎ，10.24 実施例 21 10―イソブチリルオキシ―６，７―ジヒドロ―
４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イ
ソキノリン―３―カルボン酸（ヒドロキシ置換
分をイソブチリルオキシへの変換） イソブチリルクロライド（455mg、4.26mモ
ル）をメチレンクロライド（20ml）中の６，７―
ジヒドロ―10―ヒドロキシ―４―オキソ―4H―
ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カル
ボン酸（1.03ｇ、3.87mモル）およびトリエチル
アミン（785mg、7.75mモル）のかくはんし、冷
却（氷―水）した混合物に加えた。混合物を濃縮
乾涸し、残渣を冷1N HClで磨砕し、次にベンゼ
ンから結晶化させると標記の化合物0.81ｇ（収率
64％）が得られた。生成物を酢酸エチルおよびメ
タノールから順次再結晶すると融点183―185゜を
有する分析用試料が得られた。 元素分析値 C17H16N2O5に対する計算値：
Ｃ，62.19；Ｈ，4.91；Ｎ，8.53 実験値： Ｃ，62.29；Ｈ，4.94；Ｎ，8.51 実施例 22 エチル （±）―７―ホルミルメチル―６，７
―ジヒドロ―10―メトキシ―４―オキソ―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―
カルボキシレートおよびエチル（±）６，７―
ジヒドロ―７―（２，２―ジメトキシエチル）
―10―メトキシ―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボキシ
レート（アリル置換生成物のオゾン分解および
低級アルカノールによる処理） メチレンクロライド（25ml）中のエチル（±）
―７―アリル―６，７―ジヒドロ―10―メトキシ
―４―オキソ―4Hピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボキシレート（950mg、
2.77mモル）のかくはんした溶液に約−70゜で淡
青色が残存するまで空気とオゾンとの混合物を泡
立たせた。過剰のオゾンを窒素気流で除去した。
ジメチルサルフアイド（１ml）を加え、それから
溶液を周囲の温度で１時間かくはんし、次に濃縮
乾涸した。残渣のメタノール（５ml）溶液を25゜
で４日間放置し、次に濃縮乾涸した。残渣をけい
酸でトルエン―アセトン（10：１）を用いてクロ
マトグラフにかけるとアルデヒド（60mg：酢酸エ
チルから再結晶、融点158―160゜）および相当す
るアセタール（350mg：シクロヘキサンから再結
晶、融点112―114゜）が得られた。アセタールを
シクロヘキサンから再度再結晶すると融点112―
113.5゜の分析用試料が得られた。 元素分析値 C20H24N2O6に対する計算値：
Ｃ，61.84；Ｈ，6.23；Ｎ，7.21 実験値： Ｃ，61.79；Ｈ，6.40；Ｎ，7.14 上記実験を（メタノールを製造過程から除外す
る以外は）繰り返して行うと、融点154.5―157゜
（酢酸エチルから再結）のアルデヒドが収率38％
で単離された。 実施例 23 （±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―３―
（1H―テトラゾール―５―イル）―4H―ピリ
ミド〔２，１―ａ〕イソキノール―４―オン （ニトリル経由） Ａ （±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
〓〓〓〓〓
キノリン―３―カルボキシアミド スチールボンベ中（±）―７―エチル ６，７
―ジヒドロ―４―オキソ―4H―ピリミド〔２，
１―ａ〕イソキノリン―３カルボキシレート
（1.0ｇ）と液体アンモニア（25ml）の混合物を蒸
気浴上1.5時間加熱した。アンモニアを除去する
とアミドの羊毛状の結晶が残つた：900mg（100％
の収量）、mp197〜202゜。メタノールから再結晶
して無色の結晶、mp205〜207゜を得た。 分析 C15H15N3O4として計算値：Ｃ，66.90；
Ｈ，5.61；Ｎ，15.61。実験値：Ｃ，66.37；Ｈ，
5.31；Ｎ，15.42。 Ｂ （±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボニトリル （±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―４―
オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノ
リン―３―カルボキシアミド（800mg）とオキシ
塩化燐（８ml）の混合物を２時間還流した。この
混合物をフラツシユ蒸発乾涸し、残留物を塩化メ
チレンと水性炭酸カリウムとの間で分別した。硫
酸ナトリウム上有機層を乾燥し、濃縮乾涸すると
ニトリル、mp145〜148゜600mg（80％の収量）が
残つた。メタノールから再結晶して塊状黄色結
晶、mp153〜154゜を得た。 分析 C15H13N3Oとして計算値：Ｃ，71.69；
Ｈ，5.21；Ｎ，16.72。実験値：Ｃ，71.31；Ｈ，
5.11；Ｎ，16.75。 Ｃ （±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―３
―（1H―テトラゾール―５―イル）―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―４―オン Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２ml）中
（±）―７―エチル―６，７―ジヒドロ―４―オ
キソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリ
ン―３―カルボニトリル（208mg、0.836ミリモ
ル）、アジ化ナトリウム（59.8mg、0.92ミリモ
ル）、並びに塩化アンモニウム（49.1mg、0.92ミ
リモル）の混合物を120゜の油浴温度において19
時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、希塩酸
で酸性にしてテトラゾール、mp254〜258゜（分
解）215mg（87％の収量）を沈殿させた。酢酸か
ら再結晶して分析用試料の淡黄色結晶、mp282〜
283.5゜（分解）を得た。 分析 C15H14N6Oとして計算値：Ｃ，61.21；
Ｈ，4.79；Ｎ，28.56。実験値：Ｃ，61.44；Ｈ，
4.81；Ｎ，28.66。 実施例 24 ６，７―ジヒドロ―９，10―ジメトキシ―３―
（1H―テトラゾール―５―イル）―4H―ピリ
ミド〔２，１―ａ〕イソキノール―４―オン （ニトリル経由） Ａ ６，７―ジヒドロ―９，10―ジメトキシ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボキシアミド 例23A中記載したのと同様にして、エチル６，
７―ジヒドロ―９，10―ジメトキシ―４―オキソ
―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―
３―カルボキシレートをアミドに変換した。92％
の収量、２―メトキシエタノールからmp313〜
315゜。 分析 C15H15N4O3として計算値：Ｃ，59.79；
Ｈ，5.02；Ｎ，13.95。実験値：Ｃ，59.62；Ｈ，
5.09；Ｎ，13.94。 Ｂ ６，７―ジヒドロ―９，10―ジメトキシ―４
―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノリン―３―カルボニトリル 例23B中記載したのと同様にして、６，７―ジ
ヒドロ―９，10―ジメトキシ―４―オキソ―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カ
ルボキシアミドをニトリルに脱水した。93％の収
量、酢酸からmp261〜262゜。 分析 C15H13N3O3として計算値：Ｃ，63.59；
Ｈ，4.63；Ｎ，14.83。実験値：Ｃ，63.47；Ｈ，
4.82；Ｎ，14.79。 Ｃ ６，７―ジヒドロ―９，10―ジメトキシ―３
―（1H―テトラゾール―５―イル）―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノール―４―オン 例23c中記載したのと同様にして、６，７―ジ
ヒドロ―９，10―ジメトキシ―４―オキソ―4H
―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カ
ルボニトリルを対応するテトラゾールに変換し
た。57％の収量、酢酸からmp286〜288゜（分
解）。 分析 C15H14N6O3として計算値：Ｃ，55.21；
Ｈ，4.32；Ｎ，25.76。実験値：Ｃ，54.89；Ｈ，
4.39；Ｎ，25.64。 実施例 25 ７―エチル―３―（1H―テトラゾール―５―
〓〓〓〓〓
イル）―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソキ
ノール―４―オン （ニトリル′経由） Ａ ７―エチル―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボニト
リル ｐ―サイメン（50ml）中（±）―７―エチル―
６，７―ジヒドロ―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボニトリ
ル（3.5ｇ）と10％パラジウム炭（1.5ｇ）の混合
物を撹拌下18時間還流した。この混合物を塩化メ
チレンで希釈し、過して触媒を除いた。ロータ
リーエバポレーター上溶媒を除去し、残留物をエ
タノールから結晶化させて標題の化合物1.6ｇ
（46％の収量）、mp208〜211゜を得た。トルエン
及びエタノールから順次再結晶して分析用試料、
mp218〜219゜を得た。 分析 C15H11N3Oとして計算値：Ｃ，72.27；
Ｈ，4.45；Ｎ，16.86。実験値：Ｃ，72.00；Ｈ，
4.65；Ｎ，16.56。 Ｂ ７―エチル―３―（1H―テトラゾール―５
―イル）―4H―ピリミド〔２，１―ａ〕イソ
キノール―４―オン 氷冷テトラヒドロフラン（40ml）に撹拌下塩下
アルミニウム（595mg、4.46ミリモル）を添加し
た。次にアジ化ナトリウム（870mg、13.4ミリモ
ル）を添加し、この混合物を0.5時間還流してア
ジ化アルミニウムの生成を完了させた。 ７―エチル―４―オキソ―4H―ピリミド
〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボニトリ
ル（1.0ｇ、4.05ミリモル）を添加し、この混合
物を18時間還流した。この混合物を水で希釈し、
37％塩酸で酸性にしてテトラゾールを沈殿させ
た。この粗テトラゾールを５％炭酸ナトリウム―
水と加熱した。この水性混合物を酢酸エチルで洗
浄し、水層を脱色炭と加温し、過した。液を
酢酸で酸性にすると生成物1.0ｇ（85％の収量）、
mp301〜303゜（分解）が沈殿した。２―メトキ
シエタノールから結晶化させると淡黄色針状晶、
mp310.5〜312゜（分解）が得られた。 分析 C15H12N6Oとして計算値：Ｃ，61.63；
Ｈ，4.14；Ｎ，28.76。実験値：Ｃ，60.99；Ｈ，
4.07；Ｎ，28.24。 参考例 １ 塩の生成 実施例２〜３，５，７〜８，11，16〜21及び23
〜29のカルボン酸及びテトラゾール生成物を、水
又はエタノール中適当な金属水酸化物、水酸化ア
ンモニウム又はアミンと当量との反応、次いでも
し不溶性であれば塩の過又は塩が可溶性であれ
ば溶媒の蒸発によつて対応するナトリウム、カリ
ウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウ
ム、バリウム、アルミニウム、トリエチルアミ
ン、ｎ―プロピルアミン、トリ―ｎ―ブチルアミ
ン、ピペリジン、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミ
ノエチルアミン、エチレンジアミン、ピロリジ
ノ、ベンジルアミン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、及びＮ，N′―ジベンジルエ
チレンジアミン塩に変換する。 参考例 ２ エステルの生成 Ａ （低級）アルキルエステル類： 実施例２〜３，５，７，11，16〜21及び26〜27
のカルボン酸生成物をメタノール中適当な酸と混
合し、撹拌下触媒量の濃硫酸を徐々に添加するこ
とによつて対応するメチルエステルに変換するこ
とができる。この混合物を数時間還流加熱し、次
に過剰のメタノールを除去して所望のメチルエス
テルを得る。上の操作中メタノールをエタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール等の他の適当なアルコートと
置換えて示される酸の他の（低級）アルキルエス
テル誘導体を得る。 Ｂ ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル
エステル類 ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエ
ステルを次のとおり製造することができる： 塩化４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕イソキノリン―３―カルボニルの製造につい
て後述するのと同様にして実施例２〜３，５，
７，11，16〜21及び26〜27の酸生成物を対応する
酸塩化物に変換する： 塩化４―オキソ―4H―ピリミド〔２，１―
ａ〕イソキノリン―３―カルボニル 塩化メチレン（100ml）中４―オキソ―4H―ピ
リミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボ
ン酸（1.2ｇ、0.005モル）の懸濁液に撹拌下３分
〓〓〓〓〓
間塩酸をバブルさせた。このミルク状懸濁液に五
塩化燐（2.60ｇ、0.0125モル）を添加し、25゜に
おいて18時間撹拌を継続した。不溶の酸塩化物を
集め、塩化メチレンで洗浄し、乾燥し、直ちに使
用した。 塩化メチレン、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
又はピリジンのような不活性有機溶媒中適当な酸
塩化物を当量の３―ジメチルアミノ―１―プロパ
ノールと混合し、塩化メチレンを用いる場合には
25゜において18時間又はジメチルホルムアミドか
ピリジンを用いる場合には約70〜90゜において約
２時間この混合物を撹拌する。溶媒を除去すると
３―ジメチルアミノ―１―プロピルエステルの塩
酸塩が残る。所望の場合には冷水性水酸化ナトリ
ウムで処理することによつて塩酸塩を遊離塩基に
変換することができる。エステル又は塩酸塩を結
晶化によつて精製する。 同様にして２―メチルアミノエタノール、３―
ジエチルアミノ―１―プロパノール又は２―ジイ
ソプロピルアミノエタノールのような他のジ（低
級）アルキルアミノ（低級）アルカノールで上の
実験中の３―ジメチルアミノ―１―プロパノール
を置換えて対応するエステルを得ることができ
る。 Ｃ １―グリセリルエステル類 約０〜75゜においてピリジン中適当な塩化ピリ
ミド〔２，１―ａ〕イソキノリン―３―カルボニ
ルの混合物を当量の２，２―ジメチル―１，３―
ジオキソラン―４―メタノール（グリセリンのア
セトンケタール）と約２時間処理すると保護され
た１―グリセリルエステルを得る。ピリジンを除
去し、残留物を希水性塩酸で処理するとケタール
が開裂して所望のエステルを得、これを結晶化に
よつて精製する。 Ｄ ピバロイロキシメチルエステル類 適当な酸を最初Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
又はＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドのような不活
性有機溶媒中少なくとも当量のトリエチルアミン
のような塩基と混合し、次に撹拌下この混合物を
当量の塩化ピバロイロキシメチルで処理すること
により、実施例２〜３，５，７，11，16〜21及び
26〜27の酸生成物を対応するピバロイロキシメチ
ルエステルに変換することができる。この混合物
を約25゜において18時間撹拌する。この混合物を
水で希釈するとピバロイロキシメチルエステルの
分離がおこり、これを結晶化によつて精製する。 上の例中塩化ピバロイロキシメチルを塩化アセ
トキシメチル、塩化メトキシメチル又は１―ブロ
モフタリドで置換えると夫々対応するアセトキシ
メチル、メトキシメチル又はフタリジルエステル
が得られる。 〓〓〓〓〓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中Ａはテトラゾル―５―イル又は―CO2R5
（但しR5は水素又は低級アルキルである）を表わ
し、R1は水素を表わし、R2は水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、ヒドロオキシ、ジ―低級ア
ルコオキシアルキル又はフオルミルアルキルを表
わし、R3は９位に結合し水素又は低級アルコオ
キシを表わし、R4は10位に結合し水素、ヒドロ
オキシ、低級アルコオキシ又は低級アルカノイル
オキシを表わす〕で示されることを特徴とする化
合物及びＡがテトラゾル―５―イル又は―CO2H
である場合の該化合物の製薬上許容される陽イオ
ン性塩。 ２ 式： 〔式中Ａはテトラゾル―５―イル又は―COR5
（但しR5は水素又はエチルである）を表わし、R2
は水素、エチル、ヒドロオキシ、アリル又はｎ―
プロピルを表わしかつR3とR4は各々別個に水素
又はメトオキシを表わす〕をもつ特許請求の範囲
第１項に記載の化合物。 ３ 式： 〓〓〓〓〓
〔式中Ａはテトラゾル―５―イル又は―COR5
（但しR5は水素又はエチルである）を表わし、R2
は水素、エチル、アリル、フオルミルメチル又は
ジメトオキシメチルを表わし、R3は水素又はメ
トオキシを表わし、R4は水素、メトオキシ、ヒ
ドロオキシ又はイソブチリルオキシを表わす〕を
もつ特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ 式： 〔式中Ａはテトラゾル―５―イル又は―CO2R5
（但しR5は水素又は低級アルキルである）を表わ
し、R1は水素を表わし、R2は水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、ヒドロオキシ、ジ―低級ア
ルコオキシアルキル又はフオルミルアルキルを表
わし、R3は９位に結合し水素又は低級アルコオ
キシを表わし、R4は10位に結合し水素、ヒドロ
オキシ、低級アルコオキシ又は低級アルカノイル
オキシを表わす〕をもつ化合物又はＡがテトラゾ
ル―５―イル又は―CO2Hである場合の該化合物
の製薬上許容される陽イオン性塩を有効成分とす
る抗アレルギー剤。 ５ 式 〔式中R1は水素を表わし、R2は水素、低級ア
ルキル、低級アルケニル、ヒドロオキシ、ジ―低
級アルコオキシアルキル又はフオルミルアルキル
を表わし、R3は水素又は低級アルコオキシを表
わし、R4はヒドロオキシ、低級アルコオキシ又
は低級アルカノイルオキシを表わす〕で示される
化合物を１又は２工程において不活性有機溶剤の
存在において又は存在なしでジ―低級アルキルエ
トオキシメチレンマロネートエステルと加熱して
式： （式中R5は水素又は低級アルキルを表わしか
つ、R1，R2，R3およびR4は前に定義したとおり
である）で示される化合物を製造することを特徴
とする方法。 ６ 式をもつ不飽和化合物を不活性溶媒の存在
において又は存在なしにジ―低級アルキルエトオ
キシメチレンマロネートエステルと80℃以上の温
度で加熱して式： をもつ化合物を生成し更に式をもつ化合物を高
沸点不活性有機溶媒中で約200―260℃の温度に加
熱する特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ７ (a) 式″： 〔式中R1は水素を表わし、R2は水素、低級
アルキル、低級アルケニル、ヒドロオキシ、ジ
―低級アルコオキシアルキル又はフオルミルア
ルキルを表わし、R3は水素又は低級アルコオ
キシを表わし、R4は水素、ヒドロオキシ、低
級アルコオキシ又は低級アルカノイルオキシを
表わす〕をもつ１―アミノイソキノリン出発物
質を不活性有機溶剤の存在のもとで又は存在な
しにエチルエトオキシメチレンシアノアセテー
トと縮合させて式： 〓〓〓〓〓
をもつアクリレート中間体を生成し、かつ (b) 中間体Ｖをアルミニウムアジ化物とテトラヒ
ドロフラン中で反応させて式： （式中R1，R2，R3およびR4は上に定義した
とおりとする。）をもつテトラゾールを生成す
る工程より成ることを特徴とする上記式で
示される化合物の製法。 ８ 式′： 〔式中R1は水素を表わし、R2は水素、低級ア
ルキル、低級アルケニル、ヒドロオキシ、ジ―低
級アルコオキシアルキル又はフオルミルアルキル
を表わし、R3は水素又は低級アルコオキシを表
わし、R4は水素、ヒドロオキシ、低級アルコオ
キシ又は低級アルカノイルオキシを表わす〕をも
つニトリルをテトラヒドロフラン中アジ化アルミ
ニウムと反応させることを特徴とする式： （式中R1，R2，R3およびR4は上に定義したと
おりである）で示される化合物の製造方法。 ９ 式： 〔式中R1は水素を表わし、R2は水素、低級ア
ルキル、低級アルケニル、ヒドロオキシ、ジ―低
級アルコオキシアルキル又はフオルミルアルキル
を表わし、R3は水素又は低級アルコオキシを表
わし、R4は水素、ヒドロオキシ、低級アルコオ
キシ又は低級アルカノイルオキシを表わす〕をも
つニトリルをテトラヒドロフラン中アジ化アルミ
ニウムと又は不活性有機溶媒中でアジ化アンモニ
ウム、置換アンモニウムアジ化物、アジ化ナトリ
ウムおよびアジ化リチウムより成る群から選ばれ
たアジ化物塩と反応させることを特徴とする式
〓： （式中R1，R2，R3およびR4は上に定義したと
おりである）をもつ化合物の製造方法。
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