KR900006753B1

KR900006753B1 - 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5,1-j-k][1]-벤즈아제핀-2(1H)-온 유도체 및 그것의 염의 제조방법

Info

Publication number: KR900006753B1
Application number: KR1019830004826A
Authority: KR
Inventors: 프레히뜨 다니엘; 네델렉 루시엥; 플라사드 구이; 레슬리 브라운 네일
Original assignee: 로우셀-우크라프; 허버트 후리텔
Priority date: 1982-10-12
Filing date: 1983-10-12
Publication date: 1990-09-20
Also published as: ZA837480B; FI833697A; ES8405802A1; EP0107569A1; ATE25981T1; US4585770A; MX8495A; IE832387L; SU1384201A3; PH20031A; DK163734B; AU559422B2; FI76340B; CA1216847A; JPH0454671B2; FR2534257B1; IL69993A; GR78731B; KR840006484A; JPS59130289A

Abstract

내용 없음.

Description

6-아미노-7-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[4,5,l -j一k][1]-벤즈아제핀-2(1H)-온 유도체 및 그것의 염의 제조방법

본 발명은 하기 일반식( I )의 유도체 및 그것의 무기 또는 유기산의 부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서 R은 수소원자, 또는 히드륵시, 아릴, 아릴옥시 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 치환묄 수 있고 C1-C4 알칼치환기를 함유할 수 있는 이종원자에 의해 삽입될 수 있는 직쇄 또는 측쇄의 Cl-C8 알킬기를 나타내며: 파선은 위치 7의 히드륵실과 위치 6의 아미노기가 트랜스 형임을 나타낸다.

일반식(I)에서 직쇄 또는 측쇄의 Cl-C8 알킬기는 예를들어 n-펜틸, n-부틸, n-프로필 또는 2, 2-디에틸 프로필기, 바람적하기로는 이소프로필, 에틸 또는 메틸기를 나타내며, 아릴 또는 아릴록시기는, 바람직하기로는 페닐 또는 페닐옥시기를 나타내며: C3-C7 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클토헥실 또는 시클로헵틸기를 나타내고; 이종원자는 바람직하기로는 메틸기에 의해 치환필 수 있는 질소원자이다.

무기 또는 유기산의 부가염은 예를들어, 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 초산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타트타르산, 시트로산, 옥살산, 클리옥실산, 아스파르트산, 메탄 또는 에탄술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠 또는 파라톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산 및 아릴카르복실산으토 형성된 염일 수 있다.

본 발명의 방법으로 얻어진 생성물의 예로서, 일반식( I )에서 R이 수소원자 또는 C1-C5 알킬인 겻과 그것의 무기 도는 유기산의 부가염이 있다.

본 발명의 방법으로 얻어진 생성물의 예로서, 특히, -(6RS,트렌스)-6-아미노-7-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5, 4, 1, -j-k]-벤즈아제핀-2(1H)-온; -(6RS,트렌스)-6-에틸아미노-7-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5, 4, 1,-j-k]-벤즈아제핀-2(1H)-온; -(6RS,트렌스)-6-메틸아미노-7-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5, 4, 1,-j-k]-벤즈아제핀-2(1H)-온; -(6RS,트렌스)-6-(1-메틸에틸)아미노-7-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5, 4, 1, -j-k]-벤즈아제핀-2(1H)-온 및 그것의 무기 또는 유기산의 부가염이 있다.

본 발명은 하기식( II )의 화합물을 바람직하기로는 산의 존재하에 알킬아질산염과 반응시켜 하기식( III )의화합물을 얻고: 환원시켜 하기식(IA)의 화합물을 얻어서: 분리하여 염화시키거나 바람직하기로는 벤질유도체의 형태로 -NH2기를 차폐시킨뒤 알킬화반응을 시켜 차폐를 제거하여 하기 일반식( IB )의 화합물을얻고: 분리하여 염화시키거나 3급 아민의 존재하에 하기 일반식( IV )의 카르보닐 유도체와 반응시킨후 환원제와 반응시켜 하기 일반식( Ic )의 화합물을 얻어서 분리시키고 필요한 경우 염화시키는 것으로 되어 있다.

상기식에서 파선은 상기한 바와 같다.

상기식에서 R은 수소를 제외하고 상기한 바와 같으며 파선은 상기한 바와 같다.

상기식에서 R1 및 R2는

가 수소 및 메틸기를 제외하고 상기한 R과 같은 치환기임을 나타낸다.

상기식에서 -CH 및 파선은 상기한 바와 같다.

상기 방법을 수행하는 바람직한 조건에서, 조작은 다음과 같다: -알킬 아질산염과의 반응은 염산의 존재하에 바람직하기로는 3차-부틸 아질산염을 사용한다.-식( III )의 화합물의 환원은 바람직하기로는 촉매수소화 반응에 의해 수행되며 수소화붕소나트륨을 사용할 수 있다. -식( IA )인 화합물의 알킬화 반응은 산에 대한 정착제의 존재 또는 부재하에서 적당한 알킬 할라이드와 반응시켜, 식( IA )의 유도체의 형태, N-벤질 유도체의 형태로 차폐된 후에 수행되며, 최종적으로 보호기는 제거된다. -일반식( IV )의 카르보닐 유도체와 반응하는 3차-아민은 트리에틸아민이다. -일반식( IV )인 화합물과 일반식( IA )인 화합물과 반응하여생긴 화합물과 반응되는 환원제는 바람직하기로는 알카리성 보로하이드라이드 또는 시아노보로하이드라이드이다.

본 발명은 또한 다음 일반식( V )의 생성물을 다음 일반식( VI )의 알킬 4-할로게노부티레이트와 반응시켜 얻어진 다음 일반( VII )의 생성물을 산매질중에서 가수분해시켜 일반식( VIII )의 생성물을 얻고 그것의 에스테르 부위를 검화시켜 다음 일반식( IX )의 산을 얻고 그것의 측쇄를 고러화시켜 상기 일반식( II )의 생성물을 얻음을 특징으로 하여 일반식( I )의 생성물을 제조하는 것을 목적으로 한다 :

상기식에서 Ha1은 염소, 브롬 또는 요오드원자를 나타내고 alk는 C1-C4 알킬기를 나타낸다.

상기 공정을 수행함에 있어 바람직한 조건들은 다음과 같다.

-알킬 할로게노부티레이트는 메틸 또는 에틸 브로모부티레이트이고, 축합은 알칼린 하이드리드와 같은염기의 존재하에 수행한다; -일반식( VII )의 생성물의 가수분해는 황산과 같은 산의 존재하에 에탄올과 같은 알콜중에서 수행한다; -일반식( VIII )의 생성물의 검화는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로서 수행한다.

일반식( IX )의 생성물의 측쇄를 고리화시키는 반응은 염화메틸렌 또는 디클로토에탄과 같은 유기 용애중에서 염화 알루미늄과 같은 루이스산으로 처리된 산염화물을 제조함에 의해 또는 중합인산과 같은 탈수화제의 작용에 의해 수행한다.

일반식( V )의 출발 물질은 알려져 있으며, 예를들어 J. Chem. Soc. Perkin I. (1982)-261에 기재되어있다

일반식( I )의 라세미 유도체들의 분해는 포준 공정들에 따라서 수행할 수 있다.

일반식( I )의 유도체들은 염기 특성을 나타낸다. 일반식( I )의 유도체의 부가염은 유리하게 일반식( I )의상기 유도체에 무기 또는 유기산을 적당한 화학량론적 비율로 반응시켜 제조할 수 있다. 그 염들은 상응하는 염기들을 분러시키지 않고 제조할 수 있다

본 발명의 목적이 되는 유도체들은 매우 유용한 약물학적 성질들을 나타내며, 그것들은 특유한 항 고혈압및 저혈압 성질 및 약간의 혈관확장 성질을 부여해 준다.

이들 성질들은 시험 부분에서 더욱 잘 예시된다

이들 성질들은 의약품으로서 6-아미노-7-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5, 4, 1, -j-k]-벤즈아제핀-2(1H)-온의 유도체 및 그것의 약제학적으로 수용가능한 염들의 사용으로 검증된다.

발명에 따른 약제 가운데 R이 수소원자 또는 적쇄 또는 측쇄의 C1-C5 알킬을 나타내는 일반식( I )외 상응하는 유도체 및 약제학적으로 수용가능한 산의 부가염들이 특히 고려될 만한 것이다.

후자 가운데 꽤 특별히 평가되는 것이 있으며, 그 유도체의 명칭은 다음과 같다: -(6RS,트랜스) -6-아미노-7-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5, 4, 1-j一k]-벤즈아제핀-2(1H)-온; -(6RS,트렌스)-6-에틸아미노-7-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5, 4, 1,-j-k]-벤즈아제핀-2(1H)-온; -(6RS,트렌스)-6-메틸아미노-7-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5, 4, 1,-j-k]-벤즈아제핀-2(1H)-온; -(6RS,트렌스)-6-(1-메틸에틸)아미노-7-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5, 4, 1, -j-k]-벤즈아제핀-2(1H)-온, 및 약제학적으로 수용가능한 산의 부가염.

본 발명에 따른 약제들은 예를들어, 필수적인 동맥성 고혈압의 치료, 월경폐지, 당뇨병, 비만증 및 적혈구 다현증의 반이나 되는 환자의 고혈압 치료, 뿐만아니라 동맥경화에 의해 쓰러진 연로한 환자의 동맥성 고헐압 및 신장 원인의 고혈압 치료에 사용된다. 그것들은 또한 주위의 순환부족치료에 이용되며 특히 하지의 동맥치료, 뇌의 순환부족의 치료, 뇌의 동맥질환 및 노화증의 치료에 이용될 수 있다.

사용하고자 하는 유도체, 처리되는 환자 및 치료코자하는 질병에 따라 변할 수 있는 통상적인 용량은 예를들어 필수적인 동맥 고헐압 치료에 실시예 2의 유도체를 경구 경로로 성인에게 일일 5mg 내지 200mg 범위내이다.

일반식( I )의 유도체 및 약학적으로 수용가능한 산의 부가염은 또한 약제 조성물을 제조하기 위한 활성성분으로 사용될 수 있다.

약제로서 일반식( I )에 상응하는 유도체 및 약제학적으로 수용가능한 산의 부가염들은 소화 또는 대장의경로로 투여하기 위한 약제학적 조성물중에 혼입할 수 있다.

이들 약제 조성물들은 예를들어 고체 또는 액체일 수 있고 예를들면 편평 또는 당의정, 캡슐, 입제, 좌제, 주사제제와 같이 사람의 약제로 보통 사용되는 약제형으로 나타낼 수 있고 그것들은 통상적인 방법으로제조된다. 활성성분 또는 성분들은 활석, 아라비아껌, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터,수성 또는 비수성 매체, 동물 또는 식물성 지방물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러가지 수화, 분산 또는 유화제 및 보존제와 같은 이들 약제 조성물에 보통 사용되는 중량제와 같이 혼입될 수 있다. 다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이다.

[실시예 1]

(6RS, 트랜스) - 6 - 아미노 - 7 - 히드록시 - 4, 5, 6, 7 - 데트라히드로이미다조 [5, 4, 1-j - k] - [ 1] - 벤즈아제핀-2(1H)--온 염산염

A단계:에틸-1, 3-디히드로-2-옥소-3-페닐메틸-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트

29.6g의 1, 3-디히드로-1-페닐에틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(참고문헌 Helv. ( 44 ) l961 p. 1278)을 296cm3의 디메틸포름아미드중에서 교반하고 30분에 걸쳐 오일중의 50%에서 7.6g의 수소화나트륨을 가하고 30분 동안 교반을 계속한다. +5o로 냉각시킨후 33.9g의 에틸-4-브로모부티레이트를 15분간 적가하고 주위온도에서 3시간동안 교반을 계속한다. 그 용액을 900cm3의 빙수에 쏟아 붓고 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조 농축시키고 얻어진 오일을 50cm3의 이소프로필 에테트 중에서 용해시키고 16시간동안 결정화가 이루어지도록 한다. 분리후 22.6g의 기대한 생성물이 얻어진다( 융점 50℃ ) (융점은 시콜로헥산으로부터 재결정한후 52℃였다).

분석 : C20H22N2O3=338.39

계산치(%) : C ; 70.98, H ; 6.55, N;8.28

실측치(%) : C ; 70.8 , H ; 6.6 , N ; 8.2

B단계:l, 3-디히드로-2-옥소-3-페닐메틸-lH-벤즈이미다졸-1-부타노인산

메탄올중의 400cm3의 1N의 수산화나트륨 용액중에서 상기에서 얻은 40.6g의 생성물을 비활성기류하에서 3시간동안 환류시키고 그 용적을 반이 되도록 농축시키고 1리터의 빙수에 쏟아 부은후 진한 염산을 첨가하여 PH=2로 산성화시키고 분리하고 세척 전조시키면 융점 166℃인 35.2g의 기대하는 생성물을 얻게 된다(에틸 아세테이트로 재결정하면 융점은 168℃가 된다)

분석 C18H18N2O3=310.33

계산치(%) : C ; 69.66, H ; 5.84, N ; 9.02

실측치(%) : C ; 69.4, H ; 5.9, N ; 8.9

C단계 : 5, 6-디히드로-1-페닐메틸이미다조[4,5,1-j-k]-[1]-벤즈아제핀-2,7( 1H,4H)-디온

상기 단계에서 얻은 21.5g의 생성물을 430cm3의 클로로포름에 가하여 현탁시키고 21.5cm3의 염화티오닐을 가하고 전체를 1시간 15분동안 환류시키고 감압하 증발 건조시킨다.

이와같이 얻어진 생성물을 불활성 기류하에 850cm3의 디클로로에탄중에 용해시키고 +15℃로 냉각시킨후18.67g의 염화 알루미늄을 가하고 전체를 20℃에서 4시간동안 교반한 다음 1리터의 빙수상에 쏟아 붓고 그다음 43cm3의 진한 염산을 가하고 계속하여 10분간 교반하고 여과한다. 유기상을 버리고 수성층은 염화메틸렌으로 추출된다. 유기상들을 다함께 모아서 10%의 탄산칼륨염의 수성용액으로 세척하여 pH=6이 되게하고 건조시키고 감압하 증발건조시키고 에틸 아세테이트로 결정화한후 분리하여 8.7g의 기대하는 생성물을 얻게 된다.(융점 135℃)

분석 : (이소프로판올로부터 재결정 후)C18H16N2O2=292.32

계산치(%) : C ; 73.95, H ; 5.51, N ; 9.58

실측치(%) : C ; 73.9, H ; 5.5, N ; 9.4

D단계 : 5. 6-디히드로-이미다조[4,5,1-j-k]-[1]-벤즈아제핀-2,7-(lH,4H)-디온

상기에서 얻은 29.2g의 생성물, 292g의 인산 및 14.4g의 페놀을 불활성 기류하에 150℃로 가열한다. 2시간후 혼합물을 약 +35℃로 냉각시키고 1200cm3의 빙수상에 교반하며 쏟아 붓고 2리터의 염화메틸렌을 가하고 수산화나트륨을 가하여 알칼리화하고 혼합물을 여과하고 불용성 잔사를 염화메틸렌으토 세척한다. 유기상을 세척하고 건조시키고 감압하 증발건조시킨다. 결정화하고 가압하에 여액을 크로마토그래피하면(용출액 : 에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민 90-2-2) 9.7g의 기대하는 생성물을 얻게 된다(용점 235℃).

분석 CllHl0N2O2=202.20

계산치(%) : C ; 65.33, H ; 4.98, N ; 13.85

실측치(%) : C ; 65.0, H ; 4.9, N ; 13.7

E단계 : 4,5-디히드로이미다조[4,5,1-j-k]-[1]-벤즈아제핀-2, 6, 7 (lH)-트리온의 6-옥심.

상기 단계에서 얻어진 15.5g의 생성뭍을 불활성 기류하에 620cm3의 테트라히드로푸란중의 현탁액에 붓고+5℃로 냉각시키고 에탄을중의 1.8N 염산 용액 42.5cm3 및 10.5cm3의 3차-부틸 니트리트를 가하고 전체를 +5℃에서 3시간동안 교반한다. 분리하고 테트라히드로푸란 및 클로로포름-메탄올 혼합물(l-1)로 세척하면 16.5g의 기대하는 생성물을 얻게 된다(융점＞280℃).

F단계 : (6-RS-트랜스)-6-아미노-7-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[4,5,1-j-k]-[1]-벤즈아제핀-2(lH)-트리온-온 염산염

상기 단계에서 얻어진 4g의 생성물과 활성탄상의 l0% 팔라듬 2g을 150Cm3의 메탄올중의 현탁액에 가하고 2시간 30분동안 수소 기류하에서 교반한다. 여과하고 빙수중에서 냉각시킨후 서서히 저으면서 0.66g의 수소화 붕소나트륨을 서서히 가하고 +5℃에서 1시간 30분동안 교반을 계속하고 +30℃에서 감압하 증발건조시킨다. 얻어진 잔사를 15cm3의 메탄올중에 용해시키고 용액을 염산 에틸아세테이트를 가해 pH=1-2로 산성화하고 분리하면 3.6g의 기대하는 염산 염을 얻게 된다(융점 260℃). 그것을 메탄올과 그 다음에는 에탄올로부터 재결정한다(융점 260℃).

분석 : C11H14N3C102=255.7

계산치(%) : C ; 51.66, H ; 5.51, N ; 16.43, C1; 13.86

실측치(%) : C ; 51.5, H ; 5.6 , N ; 16.7 , C1 ; 14.2

[실시예 2]

(6RS - 트랜스) -6 - 에틸아미노 - 7 - 히드록시 - 4, 5, 6, 7 - 테트라히드토이미다조 - [4, 5, 1-j - k] - [ 1] - 벤즈아제핀-2(lH)-온 및 그것의 염산염.

교반 및 불활성 기류하에 실시예 1의 생성물 5g을 200cm3의 에탄올중의 현탁액에 가하고 2.18cm3의 아세트알데히드 및 1Ocm3의 트리에틸아민을 가하고 1시간동안 교반한다. 1Og의 수소화 붕소나트륨을 가하고 +5℃에서 30분간 더 교반하고 계속 주위온도에서 1시간 더 교반한다. 메탄올을 증발시킨 후 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 건조시키고 감압하 증발건조시키고 에틸아세테이트로 결정화하고 분리시키면 2.6g의 기대하는 생성물을 얻는다(융점 190℃).

염산염의 형성

상기에서 얻어진 4.2g의 염기를 환류하의 80cm3의 에탄올중에 용해시키고 그 용액을 얼음욕조에서 냉각시키고 1Ocm3의 염산 에틸 아세테이트를 가한다. 증발건조후 3Ocm3의 에테르로 용해, 분리하고 에탄올로 재결정하면 3.14g의 기대하는 생성물을 얻는다.(융점 230℃).

분석 : C13H18N3O2C1=283.75

계산치(%) : C ; 55.02, H ; 6.39, N ; 14.81, Cl ; 12.49

실측치(96) : C ; 55.1 , H ; 6.4 , N ; 14.4 , CI ; ;12.3

[실시예 3]

(6RS-트랜스) -7-히드록시 -6-(페닐메틸)아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5,4,1-k]-[1] - 벤즈아제핀 -2(lH) -온 염산염

A단계 : (6RS-트랜스) -7-히드록시 -6-(페닐메틸)아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5,4,1-k]-[1] - 벤즈아제핀 -2(lH) -온

주위온도 및 불활성 기류하에서 상기 실시예 1의 1g의 생성물을 13cm3의 베탄올,2cm3의 트리에틸아민 및 1cm3의 벤즈알데히드 중에서 1시간동안 교반한다. 냉각후 1g의 수소화 붕소나트륨을 15분에 걸쳐 첨가하고 45분간 더 교반한다. 100cm3의 물을 가하고 염화메틸렌으로 추출한 다음 물로 세척하고 건조, 여과및 감압하에서 증발건조시키면 오일을 얻게 되며, 그것을 실리카(용출액 : 에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민 90-5-5)상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트로 결정화하고 820mg의 기대하는 생성물을 얻는다(융정 145℃).

본석 : (에틸아세테이트로부터 재결정 후) C18Hl9N3O2=309.36

계산치(%) : C ; 69.88, H ; 6.19, N ; 13.58

실측치(%) : C ; 69.6 , H ; 6.2 , N ; 13.4

B단계 : (6RS-트랜스) -7-히드록시 -6- [메 틸(페닐메틸) -아미노]4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5,4,1-j -k] - [1] -벤즈아제핀 -2(lH) -온

상기 단계에서 얻어진 4.6g의 생성뭍을 69cm3의 a메탄올 및 11.5cm3의 트리에틸아민중에서 용해시키고 브롬화메틸을 주위온도에서 2시간동안 발포시키고 그 다음 용매를 감압하 증발건조시킨다. 잔사를 중탄산나트륨의 포화수용액 1OOcm3에 용해시키고 그것을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 룰로 세척하고 건조시키고 감압하에서 증발건조시키고 에틸 아세테이트로 결정화하고 분리시키면 4 3g의 기대하는 생성물을얻는다 (융점 228℃)

(에탄올로 재결정후 융점 232℃).

분석 : C19H2lN3O2=323.38

계산치(%) : C ; 70 56, H ; 6,55, N ; 13.00

실측치(%) : C ; 70.3, H ; 6.5, N ; 12.8

C단계 -(6RS-트랜스) -7-히드록시 -6-메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[5,4,1-j-k]-[1] - 벤즈아제핀 -2(lH) -온 염산염

상기 단계에서 얻은 450mg의 생성물을 45cm3의 에탄올중에 용해시키고 활성탄상의 10% 팔라듐 225mg을 가하고 혼합물을 1시간동안 수소 기류하에서 교반하고 여과한 다음 감압하에서 증발 건조시킨다. 얻어진 오일을 5cm3의 에탄올 중에서 용해시키고 여과하고, 과량의 염산 에틸 아세데이트를 가하고 결정화시켜 분리시키고, 에탄올로 세척하고 에탄올로 재결정하면 110mg의 기대하는 생성물을 얻는다(융점 280-290℃).

분석 C21H16ClN3O2=269.93

계산치(%) : C;53.43, H;5.98, N;13.15,CI;15.58

실측치(%) : C;53.2 , H;5.9 , N;13.4 , C1;15.4

[실시예 4]

(6RS, 트랜스)-7-히드록시 -6-프로필아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조[4,5,1-j-k]-[1] - 벤즈아제핀 -2(lH) -온 염산염

아세트알데히드를 프로피온알데히드로 대체하여 실시예 2에서 기재한 바와 같이 수행한다. 얻어진 5.1g의 조생성물을 15cm3의 에탄올에 용해시키고 l5cm3의 염산 에틸 아세테이트를 가하고 다시 3Ocm3의 에틸아세테이트를 가한다.3.8g의 원하는 염산염을 분러해 낸다.

융점 210℃.

[실시예 5]

(6RS, 트랜스)-7-히드록시-6-부틸-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5,1-ㅓ-ㅏ]-[1]-벤즈아제핀-2(1H)-온 인산염

부틸알데히드로 출발하여 실시예 2에서 기재한 바와 같이 수행한다. 얻어진 2.5g이 염기를 10cm3의 에탄올에 용해시키고 10cm3의 염산 에틸 아세테이트를 가한다.1.5g의 원하는 생성물을 분리해 낸다.

융점 210℃

[실시예 6]

(6RS, 트랜스) -7-히드록시 -6-[(2,2-디메틸프로필) 아미노-4,5,6,7-테트라히드로이미 다조[4,5,1-j -k] - [1]- 벤즈아제핀 -2(lH) -온 염산염

피발알데히드로 출발하여 실시예 2와 같이 수행하고 염산염은 실시예 5와 같이 제조한다. 2.2g의 기대하는 생성물을 얻는다.

융점 260℃

[실시예 7]

(6RS, 트랜스) -7-히드록시-6-[(2- 히드록시에틸)-아미노]-4,5,6,7-테트라히 드로이미다조- [4,5,1-j-k]-[1]-벤즈아제핀-2(lH)-온 및 그것의 염산염

실시예 1에서 얻은 10.24g의 (6RS,트랜스)-6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로이미다조-[4,5,1-j-k]-[1]-벤즈아제핀-2-(lH) -온 염산염, 4.8g의 글리콜알데히드,14cm3의 트리에틸아민 및 400Cm3의 메탄올을 주위온도에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고 15분에 걸쳐 10.24g의 수소화 붕소나트륨을 가한다. 주위온도에서 45분간 교반을 계속하고 100cm3의 물을 가하여 감압하에서 농축하여 10Ocm3이 되게 하고 주위온도에서 2시간동안 결정화하도록 한다.6.3g의 조생성물을 분리해 낸다.

융점 220℃,

염산염은 450g의 염기로 출발하여 실시예 4 및 5와 같이 제조하여 280mg의 염산염(융점 242℃)을 얻고 그것을 환류하의 메탄올로 재결정하여 67mg의 염산염을 얻는다.

융점 245℃.

[실시예 8]

(6RS, 트랜스) -7- 히드록시 -6- 시클로헥실 - 아미노 - 4,5,6,7 - 테트라히드로 - 이미다조 [4,5,1-j-k-[1]-벤즈아제핀-2(lH) -온 염산염

조작은 시클로헥사논으로 출발하여 실시예 2에서 기재한 바와 같이 수행한다.

염산염은 얻어진 6.2g의 염기로 출발하여 실시예 4에 기재한 대로 수행하여 제조하고 융점이 280℃인 기대하는 생성물을 얻고 그것을 메탄올로 재결정한다.3 4g의 생성물을 수집한다.

융점 280℃,

[실시예 9]

(6RS, 트 랜 스) - 7 - 히드록시 -6 - [ (페닐메틸)아미노] 4,5,6,7 - 테트라히드 로 - 이미다조 [4,5,1-j -k-[1]-벤즈아제핀-2(lH) -온 염산염

실시예 3의 A단계와 같이 조작을 수행하여 융점 145℃인 기대하는 염기를 얻는다. 이 생성뭍 3.5g을 환류하의 70cm3의 이소프로판올 중에 용해시키고 냉각후 조금씨 과량의 염산 에틸 아세테이트를 가한다.3.85g의 기대하는 염산염을 분리해낸다. 이소프로판올로부터 재결정후 융점 240℃.

[실시예 10]

(6RS, 트랜스) -7 - 히드록시 -6 - [(2-페닐에틸)-아미노] 4,5,6,7 - 테트라히드로 - 이미다조[4,5,1-j -k -[1]-벤즈아제핀-2(lH) -온 염산염

조작은 페닐 아세트알데히드로 출발하여 실시예 2에 기재한 바와 같이 수행하고 얻어진 염기를 실리카상에서 엄화메틸렌 및 메탄올(9/1)의 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피한다. 염산염은 실시예 4와 같이 제조되며, 원하는 염산염을 얻게 된다.

융점 190℃.

[실시예 11]

(6RS, 트랜스) -7-히드록시 -6- [(3-페닐프로필) -아미노]4,5,6,7-테트라히드로- 이미다조[4,5,1-j -k - [1] - 벤즈아제핀 -2(lH) -온 염산염

3-페닐프로필알데히드로 출발하여 실시예 2와 같이 조작하며, 얻어진 염기를 2.1g의 염산염으로 전환시킨다. 에탄올로부터 재결정후 융점 230℃.

[실시예 12]

(6RS, -7-히드록시-6-[(3-페닐프로필)-아미노]4,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5,1-j-k]-[1]-벤즈아제핀-2(1H)-온 염산염

펜옥시아세트알데히드로부터 출발하여 조작은 실시예 2에 기재한 대로 수행하고 얻어진 염기를 염화메틸렌 및 메탄올(9/1)의 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피한다. 유용한 분획을 이소프로판올로 재결정하고 융점 150℃인 염기를 얻는다. 염기를 환류하에 염화메틸렌 및 이소프로판올 중에 용해시키고 농축시킨 후 염산 에틸 아세테이트를 가하여 염산염을 제조한다. 주위온도에서 두시간동안 결정화한 후 원하는 염산염을분리한다.

융점 250℃

[실시예 13]

(6RS,트랜스)-7-히들고시-6-[{1-메틸-4-피페리디닐)아미노]4,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5,1-j-k]-[1]-벤즈아제핀-2(1H)온 인산염

7.6g의 (6RS-트랜스)-7-히드록시-6-아미노-4,5,6,7-테트라히드로이미다조-[4,5,1-j-k]-[1]-벤즈아제핀-2(1H)-온, 7.6cm3의 N-메 틸-4-피페리돈,380cm3의 메탄올 및 7,6g의 시아노보로하이드리드 나트륨을 주위온도에서 24시간동안 교반한다. 0℃ 이하로 온도를 내린 다음 5cm3의 진한 염산을 적가하고 주위온도에서 10분간 교반하고 0℃로 다시 냉각시키고 수산화나트륨에 의해 pH 8로 알칼리화 한다.메탄올을 증발시키고 잔사를 10%의 메탄올과 염화메틸렌에 용해시키고 불용성 물질을 여과해 내고 여액을 증발건조시킨다. 잔사를 실리카상에서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 암모니아(80-15-5)의 혼합물로 용출시키고 크로마토그래피하면 7.3g의 기대하는 염기를 얻는다. 그 염기를 40cm3의 에탄올 중에 용해시키고 20cm3의 염산 에탄올을 가하고 분리하여 7g의 염산염을 회수한다.

융점 260℃

분석 C17H24N4O22HC1=38932

계산치(%) : C; 52.44,H;673,N;14.36,Cl;1821

실측치(%) :·C; 52 5, H; 7, N; 14.3, Cl;18.0

[실시예 14]

(6RS, 트랜스) - 7 - 히드록시 -6 - [ (1- 메틸에틸 ) - 아미노]4,5,6,7 - 테트라히드로 - 이미다조 - [4,5,1-j -k]-[1]- 벤즈아제 핀 -2(lH) -온 염산염

60cm3의 에탄올 및 30cm3의 아세톤중의 6g의 (6RS, 트랜스) -7-히드록시 -6-아미노-4,5,6,7-테트라히드로이미다조-[4,5,1-j-k]-[1]-벤즈아제핀-2(1H)-온 염산염을 0-5℃로 냉각시킨다. 이 온도에서15분에 걸쳐 3g의 시아노보로하이드리드 나트륨을 가하고 전체를 주위온도에서 3시간동안 교반하고 감압하증발 건조시킨다.60cm3의 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여 유기상을 전조시키고 증발 건조시킨후 3.6g의 생성물(융점 166℃)을 얻고 그것을 다시 60cm℃의 에탄올에 용해시킨다. 염산 에틸 아세테이트를 가하고 분리해 낸후 용점 270℃인 3.7g의 원하는 염산염을 얻는다. 뜨거운 메탄올중에 용해시킨후 에틸 아세테이트로 재결정하면 3.3g의 원하는 생성물을 얻는다.

융점 270℃

분석 C14H2N3O2C1=297.78

계산치(%) C;56.46,H;6.77,N;14l1,C1;11.90

실측치(%) C;56.5, H;6.9,N;14.0,Cl;12.1

[실시예 15]

4,5-디히드로이미다조[4,5,1-j-k]-[1]-벤즈아제핀-2.7-(1H,6H)-디온

A단계:에틸-2,3-디히드로-3-(1-메틸에테닐)2-옥소-lH-벤즈이미다졸-1-부타노에이트

오일중의 50%에서 5.75g의 수소화나트륩을 10cm3의 디메틸포름아미드 중에서 교반하고 45분에 걸쳐 150cm3의 디메틸포름아미드 중의 19g의 1,3-디히드로-1-(1-메틸에데닐) 2H-벤즈이미다졸-2-온(J.Chem.Soc.Perkin(l982) 261호에 기재)을 20℃±2℃의 온도를 유지시키며 가하고 교반을 30분간 더 계속한다. 15분을 경과한 후 23.4g의 에틸-4-브로모부티레이트를 첨가하고 주위온도에서 4시간동안 더 교반한다. 반응혼합물을 800cm3의 빙수상에 쏟아 붓고 에테르로 추출하고 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 건조 농축시켜 33g의 기대하는 생성물을 얻는다.

B단계:에틸-2,3-디히드로-2-옥소-lH-벤즈이미다졸-1-부타노에이트

15.5cm3의 황산을 155cm3의 에탄올중에 혼합하고 혼합물 0-5℃로 냉각시킨다. 상기 단계에서 얻은 31.4g의 생성물을 가하고 전체릍 0-5℃에서 5분간 교반한다. 수산화나트륨으로 중화한후 반응혼합물을 1.5리터의 빙수에 쏟아붓고 5분동안 교반한다. 분리시키고 물로 세척한후 22g의 기대하는 생성물을 얻는다.

융점 88℃.

C단계:2,3-디히드로-2-옥소-lH-벤즈이미다졸-1-부타노인산

상기 B단계에서 얻은 22g의 생성물을 22cm3의 수산화나트륨과 200cm3의 메탄올중에 용해시킨다. 1시간동안 환류지키고 메탄올을 증발시킨 후 잔사를 1.5리터의 빙수에 용해시킨다. 진한 염산으로 pH=1로 산성이 되게 하고 형성원 침전물을 분리해내고 물로 세척하면 융점 180℃인 18.lg의 생성물이 얻어진다. 이것을 이소프토판올로 재결정하면 15.2g의 기대하는 생성물을 얻게 된다.

융점 185℃.

D단계:4,5-디히드토이미다조[4,5,1-j-k]-[1]-벤즈아제핀-2,7-(1H,6H)-디온

300cm3의 클로로포름,15.2cm3의 염화티오닐 및 상기 단계에서 얻어진 15.2g의 산을 1시간 반동안 환류시킨다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고 18.4g의 염화알루미늄을 한번에 가한다. 주위온도에서 4시간동안 교반한후 반용혼함물을 15cm3의 진한 염산을 함유한 600cm3의 빙수상에 쏟아 붓는다. 5분간 교반하고 형성된 침전물을 분리하면 9.9g의 기대하는 조생성물을 얻는다. 2.5g을 모액으로부터 회수한다. 얻어진 생성물을다함께 도우고 이소프로판올로 재결정한다. 8.5g의 기대하는 생성물을 얻는다.

융점 238℃.

약제 조성물의 실시예

[실시예 A]

정제는 다음과 같은 제형으로 제조되었다:

-(6RS, 트랜스)-6-메틸아미노-7-하이드록시-4,5,6,7-데트라히드로이미다조[5,4,1-j-k] -[1] -벤즈아제핀-2-(1H)-온 염산염………………………………10mg

-정제를 마무리하기 위한 적당량의 중량제………………………………100mg

(중량제: 락토스, 전분, 장석, 마그네슘 스테아레이트)

[실시예 B]

정제는 다음과 같은 제형으로 제조되었다:

-(6RS, 트랜스) -6-에틸아미노-7-하이드록시 -4,5,6,7-테트라히드로이미다조[5,4,1-j-k -[1]-벤즈제아핀-2-(1H)-온 인산염……………………………………20mg

-정제를 마무리하기 위한 적당량의 중량제……………………………………100mg

(중량제: 락토스, 전분, 장석, 마그네슘 스테아레이트)

[실시예 C]

정제는 다음과 같은 제형으토 제조되었다:

-(6RS,트랜스)-6-(1-메탈에틸)아미노-7-하이드록시-4,5,6,7-테트라히드로이미다조[5,4,1-j-k]-[1]-벤즈제아핀-2-(1H)-온 염산염 10mg

-정제를 마무리하기 위한 적당량의 중량제 1OOmg

(중량제: 락토스, 전분, 장석, 마그네슘 스테아레이트)

약제연구조사

1) 저혈압 활성의 결정

저혈압 활성은 약 300g의 체중을 갖는 WISTAR종의 수컷 쥐에 대해 조사되며, 펜토바비탈 나트륨으로 마취되었다.(정맥내 주사로 50mg/kg의 용량)

시험된 생성물은 음경정맥 또는 경정맥으로 정맥내 투여되었다.

경동맥압이 시험 생성물의 투여 전후에 측정되었다.

다음의 표는 최초의 대조군 동맥혈압과 비교하여 시험된 생성룰의 투여후 동맥혈압의 백분율로서 나타낸 변이차를 나타낸다 .

2) 주변 혈관확장 신경에의 작용

혈관 운동 작용의 직접 측정은 다음의 기법에 따라 일정 속도에서 본리된 관류 혈관 회로중의 압력차이를 조사함에 의해 이루어진다.

조사는 10 내지 16kg 체중의 암수 양성의 Beagle종 개를 35mg/kg의 용량에서 정맥내 주사로 펜토바비탈나트륩을 주입 마취시켜 시작되었다. 시험도중에 사폐나 정맥으로 시간당 4.5mg/4.5m1/kg의 용량으로 넴부탈을 주입시킨다. 개에 기관투관을 삽관하고 통기토록 한다.5000IU의 헤파린의 정맥내 투여후 오른쪽 페모랄 동맥을 카테테르화(catheterize)하고 혈액을 체외외 가장 짧은 가능한 회로를 통해 경로밖으토 나오게하고 왼쪽 페모란 동맥을 재주입하고 원쪽 발뒷쪽으로 관류한다. 일정한 속도로 펌프를 외부외로상의 하류에 두고 압력 지시기는 기록하고자 하는 발의 살포압을 유지할 수 있게 같라지게 한다.

동맥압은 다른 압력 지시기로 경동맥에서 측정된다.

발의 관류 속도는 경동맥과 페모랄 압력과 같게 조정한다.

원쪽발 뒷쪽을 파쇄한 얼음이 든 백안에 두고 그것을 관류압이 증가하게 쳐든다. 발의 민감도는 0.2m1의 증류수의 용적중에 100,300,1000 및 3000㎍의 용량으로 나포티드로푸릴을 투여함에 의해 시험한다. 생성물은 펌프의 외부회로 상류층에서 여러가지 용량으로 주입한다. 생성물의 용량범위 내외 투여후 나프티드로푸릴의 새로운 용량법위를 시형하고자 하는 세제의 안정도를 유지할 수 있게 조사한다.

압력감소는 관류하는 구역의 토너스(tonus)감소에 상응하고 따라서 주위 저항의 감소에 상응한다. 그 효과는 뒷쪽발의 관류압의 백분율 변이차로 나타내었다.

결과:이 연구모형으로 실시예 3과 14의 생성물들이 각각 나포티드로푸틸보다 40 내지 50 및 300배의 활성을 나타내었다.

3. 급성독성의 연구

치사량 LD0은 쥐에 경구 경로로 투여후 시험된 다른 화함물들에 대해 평가되었다.

3일간 어떤 치사도 일어나지 않는 외대 용량을 LD0으로 불렀다.

다음은 얻어진 결과들이다.

Claims

3차 아민의 존재하에 하기 일반식(IA)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 카르보닐 유도체와 반응시킨후 환원제와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ic)의 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로이미다조-[4,5,1-j-k][1]-벤즈아제핀-2(1H)-온 유도체 및 그것의 무기 또는 유기산 부가염의 제조방법 :

상기식에서, R1 및 R2는
가 히드록시, 아릴옥시, C3-C7 시클로알킬에 의해 치환될 수 있고, C1-C4 알킬치환기를 항유할 수 있는 이종원자에 의해 삽입될 수 있늑, 적쇄 또는 측쇄의 C2-C8 알킬기를나타내며, 파선은 위치 7의 히트록실과 위치 6의 아미노기가 트랜스형임을 나타낸다.
제1항에 있어서,
가 직쇄 또는 측쇄의 C2-C5 알킬인 상기의 제조방법.
제2항에 있어서,
가 에틸, 1-메틸에틸 또는 부틸인 상기의 제조방법.
제1항에 있어서, -3차 아민은 트리에틸아민이며, -일반식(IA)와 식(IV)의 반응으로 생긴 생성물의 환원제는 알칼리금속 보로하이드라이드 또는 시아노보로하이드라이드임을 특징으로 하는 상기의 제조방법.
하기식(IA)의 화합물을 벤질 유도체의 형태로 차페시킨후 알킬화 반응을 시키고 차폐를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(IB)의 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로이미다조-[4,5,1-j-k][1]-벤즈아제핀-2(1H)-온 유도체 및 그것의 무기 또는 유기산 부가염의 제조방법.

상기식에서, R은 히드록시, 아릴, 아릴옥시 또는 C3-C7 알킬에 의해 치환될 수 있고, Cl-C4알킬치환기를 함유할 수 있는 이종원자에 의해 삽입될 수 있는, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8 알킬기를 나타내며: 파선은 위치 7의 히드록실과 위치 6의 아미노기가 트랜스형임을 나타낸다.
제 5 항에 있어서, R이 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5 알킬인 상기의 제조방법.
제 5 항에 있어서, R이 베틸, 에틸,1-메틸에틸 또는 부틸인 상기의 제조방법.
제 5 항에 있어서, 식(IA)의 알킬화반응은,-식(IA)의 화합물을 N-벤질유도체의 형태로 차폐시킨후,-정 점착제의 존재하에 알킬할라이드를 반응시키고,-차폐를 제거하여 수행됨을 특징으로 하는 상기의 제조방법
하기식(V)의 화합물을 하기식(VI)의 알킬-4-할로게노부티레이트와 반응시켜 얻어지는 하기식(VII)의 화합물을, 산매질중에서 가수분해시켜 식(VIII)의 화합물을 얻고, 그것의 에스테르 부위를 검화시켜 하기식(lX)의 산을 얻고, 그것의 측쇄를 고리화시켜 하기식(II)의 화합물을 얻어, 산의 존재하에 알킬아질산염과 반응시켜 하기식(III)의 화합물을 얻고, 그것을 환원시킴을 특징으로 하는 하기식(IA)의 6-아미노-7-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로이미다조-[4, 5, 1-j-k][1]-벤즈아제핀-2-(1H)-온 및 그것의 무기또는 유기산 부가염의 제조방법.

상기식에서, Ha1은 염소, 브롬 또는 요오드원자를 나타내고: alk는 C1-C4 압킬기를 나타내며: 파선은 위치 7의 히드록실과 위치 6의 아미노기가 트랜스형임을 나타낸다.
제 9 항에 있어서, -식(VI)의 알킬-4-할로게노부티레이트는 메틸-4-브로모부티레이트 또는 메틸-4-브로모부티레이트이고 식(V)의 화합물과 식(VI)의 화합물의 축함은 수소화알칼리금속의 존재하에 수행되고; -식(VII)의 화합물의 가수분해는 에탄올중의 황산의 존재하에 수행되여: -식(VIII)의 화합물의 검화는 메탄올 또는 에탄올중의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에 의해 수행되고; -식(lX)의 화합물의 고리화반응은 염화메틸렌 또는 디클로로에탄 중에서 염화알루이늄으로 처리된 산 염화물을 제조함에 의해 또는 중합인산의 작용에 의해 수행되며; -알킬아질산염과 식(II)의 화합물과의 반응은 염산 존재하에서 3차-부틸 아질산염에 의해 수행되고: -식(III)의 화함물의 환원은 수소화붕소나트륨애 의한 촉매 수소화에 의해 수행됨을 특징으로 하는 상기의 제조방법.