JPH0547548B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は、式 式中 (a) Ｙはカルボキシル基または式 の基を表わし、ここでR₂はアルキルまたはベ
ンジル基を表わし、Ａはイオウ原子を表わし、
ｍは１を表わし、ｎはゼロを表わし、Ｒはピリ
ジン−３−イル基を表わし、そしてR₁は水素
を表わすか；あるいは (b) Ｙはシアノ、カルボキシル、または上に定義
した式（）の基を表わし、Ａはイオウ原子ま
たはメチレンを表わし、ｍは１または２を表わ
し、そしてｎは０、１または２を表わし、ｍ＋
ｎの合計は１、２または３であり、Ｒは水素原
子、アルキル基またはフエニルを表わし、前記
フエニル基はハロゲン、アルキル、アルコキシ
またはトリフルオロメチルで置換されていても
よく、そしてR₁は式 の基を表わし、ここでｐはゼロまたは１を表わ
し、前記アルキル基またはアルキル部分および
後述するそれらは直鎖または分枝鎖でありか
つ、特記しないかぎり、各々１〜４個の炭素原
子を含有する、 の新規なオルト融合ピロール誘導体を、提供す
る。 本発明によれば、Ｙがシアノ基を表わし、そし
て他の記号が上の(b)において定義したとおりであ
る、式（）の化合物、すなわち、式 の化合物は、式 の２−クロロアクリロニトリルを式 式中種々の記号は上の(b)において定義したとお
りである、 の化合物と反応させることにより得られる。 この反応は、一般に、酢酸無水物中で80〜130
℃の温度に加熱することによつて実施する。 Ａ、Ｒ、R₁、ｍおよびｎが上の(b)において定
義したとおりである、式（）の化合物は、式 R₁COZ₀ ……（） 式中R₁は上の(b)において定義したとおりであ
り、そしてZ₀はハロゲン原子を表わすか、あるい
は基R₁CO−と混合無水物を形成する、 の化合物を式 式中Ａ、Ｒ、ｍおよびｎは上の(b)において定義
したとおりであり、そしてＥは水素原子またはア
ルキル基を表わす、 の化合物と縮合させ、そしてＥがアルキル基を表
わす場合、さらに加水分解することによつて、得
ることができる。 式（）の化合物と式（）の化合物との縮合
は、一般に、クロロホルムのような不活性有機溶
媒中で、トリエチルアミンのような酸受容体の存
在下に０〜65℃の温度において実施する。 Ｅがアルキル基を表わす場合、加水分解は、分
子の残部に影響を及ぼさないでエステルを酸に転
化する既知の方法により、とくに水または水性ア
ルコール溶媒、たとえば、水／エタノール混合物
中でアルカリ水性媒質中で20〜80℃の温度に加熱
することによつて実施する。 一般式（）の生成物は、次ぎの文献中に記載
される方法を適用することにより得ることができ
る： H.T.NAGASAWA、J.A.ELBERLING、P.S.
FRASERおよびN.S.NIZUNO、J.Med.Chem.
14、501（1971）；B.BELLEAU、J.Med.Chem.
２、553（1960）；J.C.WRISTONおよびC.G.
McKENzIE、J.Biol.Chem.、225、607（1957）；
S.WOLFF、G.MILITELLO et al.、Tet.
Letters、3913（1979）；H.GERSHONおよびA.
SCA−LA、J.Org.Chem.26、2347（1961）；R.
RIEMSCHNEIDERおよびG.A.HOYER、Z.
Naturforsch.17B、765（1962）；H.MO¨HRLEお
よびC.KARL、Arch、Pharm.301、728（1968）；
またはR.K.HILL、T.H.CHANおよびJ.A.
JOULE、Tetrahedron21、147（1965）。 本発明によれば、Ｙがカルボキシル基を表わ
し、そして他の記号が上に定義したとおりであ
る、一般式（）の生成物は、一般式 式中記号は上に定義したとおりである、 のニトリルを、分子の残部に影響を及ぼさないで
ニトリルを酸に転化する既知の方法に従い、とく
にエチレングリコールのような高沸点アルコール
中で100℃ないし反応混合物の還流温度に加熱す
ることにより、加水分解することによつて得るこ
とができる。 記号が上の(a)において定義したとおりである、
一般式（）の生成物は、式（）の生成物を式 の生成物と縮合させることによつて製造できる。 一般式（）の生成物は、式 の生成物をホルミル化することによつて製造でき
る。 このホルミル化は、有利には、ギ酸と酢酸無水
物中で10〜25℃の温度において反応させることに
よつて実施できる。 式（）の生成物は、A.BANASHEKおよび
M.I.SHCHUKINA、J.Gen.Chem.U.S.S.R.31、
1374（1961）；Chem.Abstr.55、24739h（1961）の
方法により製造できる。 本発明によれば、Ｙが一般式（）の基を表わ
し、ここでR₂が上に定義したとおりであり、そ
して他の記号が上に定義したとおりである、一般
式（）の生成物は、一般式 R₂Z ……（XI） 式中R₂は上に定義したとおりであり、そして Ｚはハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子を表
わす、 のハライドを、一般式 式中記号は上に定義したとおりである、 の生成物と反応させることにより製造できる。 この反応は、一般に、有機溶媒、たとえば、ア
セトンまたはアセトンとジメチルホルムアミドと
の混合物中で０〜50℃の温度において実施する。 一般式（XII）の生成物は、一般式（）の生成
物から、分子の残部に影響を及ぼさないでニトリ
ルをチオアミドに転化する既知の方法により、得
ることができる。硫化水素を一般式（）のニト
リルと、ピリジンのような溶媒中で、トリエチル
アミンの存在下に０〜50℃の温度において反応さ
せることは、とくに有利である。 一般式（）の新規な生成物は、とくに、一般
式 の治療学的に活性な生成物の製造における中間体
として使用することができ、この式において、Ａ
−ｍは１に等しく、ｎは０に等しく、Ｒはピリジ
ン−３−イル基を表わし、R₁は水素原子を表わ
し、そして (a₁) Ｗはアセチル基を表わすか、あるいは (b₁) Ｗは一般式 の基を表わし、ここで −R₂は水素原子を表わしかつR₄はアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フエニル
アミノまたはジフエニルアミノ基を表わす
か、あるいは −R₃およびR₄は、同一であるかあるいは異な
り、水素原子、１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基または置換フエニルを表わす
か、あるいは −R₃は水素原子を表わしかつR₄はピリジル基
または１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、前記アルキル基はカルボキシ
ル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリ
ジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基
（アルキル基、ピリジル基、置換されていて
もよいフエニル基または置換されていてもよ
いベンジル基により４−位置において置換さ
れていてもよい）、置換されていてもよいフ
エニル基またはピリジルまたはイミダゾリル
基により置換されており、あるいは −R₃およびR₄は一緒にイミダゾリル基または
５員もしくは６員の複素環を形成し、前記複
素環は他の異種原子、たとえば、酸素、イオ
ウまたは窒素を含有することもでき、かつア
ルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ
アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピラジル、置換されて
いてもよいフエニルまたは置換されていても
よいベンジル基により置換されていてもよ
く、あるいは (c₁) Ｗは一般式 の基を表わし、ここでR′およびR″は、同一で
あるかあるいは異なり、アルキルを表わし、上
の定義において、置換されたフエニルおよびベ
ンジル基はハロゲン原子またはアルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチルま
たはジアルキルアミノ基を有し、あるいは Ｂ−ｍは数１または２を表わしかつｎは数
０、１または２を表わし、ｍ＋ｎの合計は１、
２または３に等しく、Ａはイオウ原子またはメ
チレン基を表わし、Ｒは水素原子、アルキル基
またはフエニル基（ハロゲン原子またはアルキ
ル、アルコキシまたはトリフルオロメチル基に
より置換されていてもよい）を表わし、R₁は
上に定義した一般式（）の基を表わし、そし
てＷは一般式 の基を表わし、ここで (a₂) Ｑは酸素原子またはイオウ原子またはイミ
ノ基を表わし、そしてＭは一般式 の基を表わし、ここでR₅およびR₆の両者は水
素原子を表わすか、あるいはR₅は水素原子を
表わしかつR₆はヒドロキシル基または１〜５
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
前記アルキル基はカルボキシル、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシア
ルキルアミノ、モルホリノまたはイミダゾリル
基、ピペラジン−１−イル基〔アルキル基、ベ
ンジル基（ハロゲン原子またはアルキル、アル
コキシまたはトリフルオロメチル基により置換
されていてもよい）またはフエニル基（ハロゲ
ン原子またはアルキル、アルコキシまたはトリ
フルオロメチル基により置換されていてもよ
い）により４−位置において置換されていても
よい〕またはピペラジノまたはピロリジン−１
−イル基により置換されており、あるいはR₆
は１または２以上のヒドロキシル、カルボキシ
ル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキル
アミノ基により置換されたフエニル基を表わす
か、あるいはR₅およびR₆は、これらが結合す
る窒素原子と一緒に、５員もしくは６員の環を
形成し、前記環は他の異種原子、たとえば、酸
素、イオウまたは窒素を含有することもできか
つアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキ
シアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ
アルキルまたはジアルキルアミノアルキル基、
ベンジル基（ハロゲン原子またはアルキル、ア
ルコキシまたはトリフルオロメチル基により置
換されていてもよい）またはピリジン−１−イ
ル−カルボニルアルキル基により置換されてい
てもよく、あるいは (b₂) Ｑはジアルキルヒドラゾノ基を表わしかつ
Ｍはアミノ基を表わし、あるいは (c₂) ＱおよびＭはそれらが結合する炭素原子と
一緒に△²−チアゾリン−２−イルまたは△²−
イミダゾリン−２−イル基を形成する。 Ｗが一般式（）の基を表わし、ここでR₃
およびR₄が一緒にイミダゾリル環を形成する、
上のＡにおいて定義した一般式（）の生成物
を得るためには、Ｎ，N′−カルボジイミダゾー
ルを、Ｙがカルボキシル基を表わし、R₁が水素
原子を表わし、Ｒがピリジン−３−イル基を表わ
し、ｍが１に等しく、そしてｎが０に等しい、一
般式（）の生成物、すなわち、式 の生成物と反応させる。 この反応は、一般に、不活性有機溶媒、たとえ
ば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムア
ミド中で約20℃の温度において実施する。 Ｗが一般式（）の基を表わし、ここでR₃
およびR₄が（b₁）において定義したとおりであ
り、ただしR₃およびR₄が一緒にイミダゾリル基
を形成できない、上のＡにおいて定義した一般式
（）の生成物を得るためには、アンモニアま
たは一般式 式中R₃およびR₄は対応する定義を有する、 のアミンを、Ｙがカルボキシル基を表わし、R₁
が水素原子を表わし、Ｒがピリジン−３−イル基
を表わし、ｍが１に等しく、そしてｎが０に等し
い、一般式（）の生成物、すなわち、一般式
（Ｂ）の生成物と反応させる。 R₃またはR₄が１〜５個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、前記アルキル基がアミノ、
アルキルアミノまたはピペラジニル基により置換
されている場合、あるいはR₃およびR₄が、それ
らが結合する窒素原子と一緒に、５員もしくは６
員の複素環を形成し、前記複素環が他の窒素原子
を含有しかつアミノアルキル基により置換されて
いてもよい場合、対応するアミン基は、一般式
（Ｂ）の酸との縮合前に、保護しなくてはなら
ない。 保護および引き続く脱保護は、第一アミンまた
は第二アミンの基の保護について既知の方法によ
り、たとえば、トリフルオロアセトアミドの形
で、実施することができ、脱保護はアンモニア性
メタノールを用いて実施する。 一般式（Ｂ）の酸を活性化された形、たとえ
ば、（α）酸塩化物の形で、（β）アルキルクロロ
ホルメートと一般式（Ｂ）との反応により得ら
れる混合無水物の形で、あるいは（γ）イミダゾ
リドの形で、すなわち、Ｗが一般式（）の基
を表わし、ここでR₃およびR₄が一緒にイミダゾ
リル基を形成する、一般式（）の生成物の形
で、使用することがとくに有利である。（α）の
場合において、反応はハロゲン化溶媒、たとえ
ば、クロロホルム、塩化メチレンまたは１，２−
ジクロロエタン、またはエーテルたとえばジオキ
サン中で、20℃ないし反応混合物の還流温度にお
いて実施する。（β）の場合において、反応はエ
ーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中
で、あるいはジメチルホルムアミド中で20〜80℃
の温度において実施する。（γ）の場合において、
反応は有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン
またはジメチルホルムアミド、またはこれらの溶
媒の混合物中で、20〜80℃の温度において実施す
る。 Ｗがアセチル基を表わす、上のＡにおいて定義
した一般式（）の生成物を得るためには、エ
チルマロネートのエトキシマグネシウム誘導体
を、上に定義した一般式（Ｂ）の酸のハライド
と反応させる。 この反応は、一般に、有機溶媒たとえばエーテ
ルまたはアルコール、またはこれらの溶媒の混合
物中で、酸受容体たとえばトリエチルアミンの存
在下に、10℃ないし反応混合物の還流温度におい
て実施する。 Ｗが上に定義した一般式（）を表わす、上
のＡにおいて定義した一般式（）の生成物を
得るためには、一般式 式中R′およびR″は同一または異なるアルキル
基を表わす、 のヒドラジンを、Ｙが上に定義した一般式（）
の基を表わし、R₁が水素原子を表わし、Ｒがピ
リジン−３−イル基を表わし、ｍが１に等しく、
そしてｎが０に等しい、上に定義した一般式
（）の基を表わす、一般式（）の生成物、す
なわち、一般式 の生成物と反応させる。 この反応は、一般に、エタノールのような有機
溶媒中で、20〜80℃の温度において実施する。 一般式（Ｃ）の生成物は、上に定義した一般
式（XI）の生成物を、記号が上の(a)において定義
したとおりである、一般式（XII）の生成物と反応
させる。 この反応は、一般に、アセトンのような有機溶
媒またはアセトンとジメチルホルムアミドとの混
合物中で、０〜50℃の温度において実施する。 一般式（）の基が上の（a₂）において定義
したとおりであり、ただしＱがイオウ原子または
イミノ基を表わすことができない、上のＢにおい
て定義したとおりである。一般式（）の生成
物を得るためには、アンモニアまたは一般式 式中R₅およびR₆は上に定義したとおりである、 のアミンを、Ｙがカルボキシル基を表わし、そし
て他の記号が上の(b)において定義したとおりであ
る、一般式（）の生成物、すなわち、一般式 の生成物と反応させる。 一般式（Ｄ）の酸を活性化された形、たとえ
ば、酸塩化物の形で使用すること、あるいはそれ
をアンモニアまたは一般式（）のアミンとの
反応前にＮ，N′−カルボニルジイミダゾールま
たはアルキルクロロホルメートと反応させること
は、とくに有利である。 一般に、反応クロライドを反応させること、お
よびこの反応をクロロホルムまたは塩化メチレン
のような有機溶媒中で、０℃ないし反応混合物の
還流温度において実施することは、好ましい。 一般式（Ｄ）の酸は、上に定義した一般式
（Ａ）のニトリルを加水分解することにより製
造することができる。 加水分解は、分子の残部に影響を及ぼさないで
ニトリルを酸に転化する既知の方法により実施で
きる。一般に、加水分解は、高沸点のアルコール
中の塩基性媒質中で、たとえば、エチレングリコ
ール中の水酸化カリウムにより、100℃ないし反
応混合物の還流温度において実施することが有利
である。 一般式（Ａ）のニトリルは、一般式（）の
生成物を一般式（）の生成物と、前述のように
して、反応させることにより得ることができる。 一般式（）が、Ｑが酸素原子を表わしかつ
Ｍが一般式（）の基を表わし、ここでR₅お
よびR₆が水素原子を表わすようなものである、
上のＢにおいて定義した一般式（）の生成物
を得るためには、上に定義した一般式（Ａ）の
ニトリルを加水分解する。 加水分解は、分子の残部に影響を及ぼさないで
ニトリルをアミドに転化する既知の方法により、
とくにtert−ブタノールのような有機溶媒中のア
ルキル媒質中で、30〜85℃の温度に加熱すること
により、実施できる 一般式（）の基が、Ｑがイミノ基を表わし
かつＭが上の（a₂）において定義したもののよう
である、上のＢにおいて定義した一般式（）
の生成物を得るためには、アンモニアまたはR₅
およびR₆が上に定義したとおりである一般式
（）のアミンを、Ｙが上に定義した一般式
（）の基を表わしかつ他の記号が上の(b)に定義
したとおりである、一般式（）の生成物、すな
わち、一般式 の生成物と反応させる。 この反応は、一般に、クロロホルムのような有
機溶媒中で、酢酸のような弱酸の存在下に、20〜
65℃の温度において実施する。 一般式（Ｅ）の生成物は、一般式（XI）の生
成物を一般式（XII）の生成物と反応させることに
よつて製造することができ、記号は上の(b)におい
て定義したとおりである。 この反応は、一般に、アセトンのような有機溶
媒またはアセトンとジメチルホルムアミドとの混
合物中で、０〜50℃の温度において実施する。 一般式（）の基が、Ｑがイオウ原子を表わ
しかつＭが一般式（）の基を表わし、ここで
R₅およびR₆が水素原子を表わしかつｐが０に等
しいようなものである、上のＢにおいて定義した
一般式（）の生成物を得るためには、上に定
義した一般式（Ａ）のニトリルを、分子の残部
に影響を及ぼさないでチオアミドに転化する。硫
化水素を一般式（Ａ）のニトリルと、ピリジン
のような溶媒中で、トリエチルアミンの存在下
に、０〜50℃の温度において反応させることは、
とくに有利である。 一般式（）の基が上の（b₂）において定義
したようなものである、上のＢにおいて定義した
一般式（）の生成物を得るためには、上に定
義した一般式（）のジアルキルヒドラジンを
上に定義した一般式（Ｅ）の生成物と反応させ
る。 この反応は、一般に、エタノールのような有機
溶媒中で、20〜80℃の温度において実施する。 一般式（）の基がＱが酸素原子を表わしか
つＭが一般式（）の基を表わすようなもので
あり、ここでR₅が水素原子を表わしかつR₆が１
〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
し、前記アルキル基がヒドロキシアルキルアミノ
基により置換されており、アルキル基およびヒド
ロキシアルキルアミノ基のアルキル部分が同一数
の炭素原子を含有する、上のＢにおいて定義した
一般式（）の生成物を得るためには、一般式 H₂N−Ｇ−OH ……（XI） 式中Ｇは１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
レン基を表わす、 のアミノアルコールを、上に定義した一般式（
Ａ）のニトリルと反応させる。 この反応は、一般に、過剰量の一般式（XI）
のアミノアルコール中で、塩化リチウムの存在下
に、100℃ないし反応混合物の還流温度において
実施する。 一般式（）の基が上の（c₂）において定義
したとおりである、上のＢにおいて定義した一般
式（）の生成物を得るためには、一般式 H₂NCH₂CH₂−Ｔ−Ｈ ……（XII） 式中Ｔはイオウ原子またはイミノ基を表わす、 の生成物を、上で定義した一般式（Ａ）のニト
リルと反応させる。 この反応は、一般に、アルコールのような有機
溶媒中で、あるいは過剰量の一般式（XII）の生
成物中で、60℃ないし反応混合物の還流温度にお
いて、実施する。 一般式（）の新規な生成物および一般式（
）の治療学的に活性な生成物は、常法により、
たとえば、結晶化、クロマトグラフイーまたは酸
性および塩基性の媒質中の順次の抽出により精製
することができる。 一般式（）の新規な生成物および一般式（
）の治療学的に活性な生成物は、有機溶媒、た
とえば、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩
素化溶媒中で酸と反応させることにより、酸との
付加塩に転化することができる。形成した塩は、
必要に応じてその溶液の濃縮後、沈殿する。それ
は過またはデカンテーシヨンにより分離され
る。 Ｙがカルボキシル基を表わす一般式（）の新
規な生成物および分子中の酸基を含有する一般式
（）の治療学的に活性な生成物は、分子の残
部に影響を及ぼさないで転化を実施する既知の方
法により、金属塩にあるいは窒素塩基との付加塩
に転化することができる。 上のＡにおいて定義した一般式（）の治療
学的に活性な生成物は、価値ある薬理学的性質を
もつと同時に毒性が低い。それらは、G.V.R.
BORN et al.J.Physiol.168、178（1963）の技術
に従い、１−Ｏ−オクタデシル２−Ｏ−アセチル
ns−グリセロ−３−ホスホリルコリン〔P.A.F.−
アセーテル（Acether）〕により引き起こされる
血小板凝集に対する試験管内阻止活性を測定する
試験において、50mg／より低い温度において活
性であることが示された。 マウスにおける毒性投与量（LD₅₀で表わす）
は、経口的に投与したとき、一般に300〜900mg／
Kgである。 これらの性質により、アレルギー性および炎症
性の訴え、一般に、P.A.F.アセタールの生理病理
学的役割が指摘される訴えの処置を考えることが
できる。 上のＢにおいて定義した一般式（）の治療
学的に活性な生成物は、血栓症の予防および治療
的処置に有用である、価値ある薬理学的性質を有
する。それらは、G.V.R.BORN et al.、〔J.
Physiol.、168、178（1963）〕の技術に従い、コラ
ーゲンにより引き起こされた血小板の凝集に対す
る試験管内阻止活性を測定する試験において、50
mg／より低い濃度において活性であることが示
された。 それらのLD₅₀は、マウスに経口的に投与した
とき、一般に300〜900mgである。 医学の用途において、一般式（）の治療学
的活性な生成物は、そのままで、あるいは製薬学
的に許容されうる塩、すなわち、使用時の投与量
で無毒である塩の形で使用できる。 言及しうる製薬学的に許容しうる塩は、鉱酸の
付加塩例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及び燐酸
塩、或いは有機酸の付加塩例えば酢酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチ
オン酸塩、テオフイリン酢酸塩、サリチル酸塩、
フエノールフタレン塩及びメチレン−ビス−β−
オキシナフトエ酢酸、或いはこれらの化合物の置
換誘導体塩である。存在する場合、アルカリ金
属、たとえば、ナトリウム、カリウムまたはリチ
ウムとの塩、またはアルカリ土類金属、たとえ
ば、カルシウムまたはマグネシウムとの塩、およ
び有機塩基、たとえば、エタノールアミンまたは
リシンとの酸付加塩を述べることができる。 一般式（）の生成物を転化することができる
塩として、一般式（）の生成物について上に
列挙した治療学的に許容されうる塩を述べること
ができる。 以下の実施例は、限定的に解釈すべきではな
く、本発明を実施できる方法を示す。応用例は、
同様に限定的に解釈されることを意図せず、本発
明の生成物を、一般式（）の治療学的に活性
な生成物に転化する実施における、応用法を示
す。 実施例 １ ３−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル
（48ｇ）をエチレングリコール（400c.c.）中の水酸
化カリウムのペレツトの溶液に加える。この反応
混合物を約150℃の温度に６時間30分間加熱する。
約20℃の温度において16時間かきまぜた後、溶媒
を約100℃の温度において減圧（５mmHg；
0.7Kpa）蒸発させる。残留物を蒸留水（380c.c.）
中に溶かす。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で
処理し、過し、そして液を塩酸の濃水溶液の
添加によりPH約４にし、温度を約20℃に保持す
る。現われた結晶を過し、蒸留水（合計600c.c.）
で３回洗浄し、次いで約20℃の温度において水酸
化カリウムの存在下に減圧（20mmHg；2.7kPa）
乾燥する。これにより、粗生成物（49.5ｇ）、融
点177℃が得られる。この生成物を沸とうするエ
タノール（840c.c.）中に溶かす。得られた溶液を
脱色炭（0.5ｇ）で処理し、次いで熱時過する。
液を約４℃の温度に１時間冷却する。現われた
結晶を過し、約４℃の温度に冷却したエタノー
ルで３回洗浄し、次いで約20℃の温度において水
酸化カリウムのペレツトの存在下に減圧（20mm
Hg；2.7kPa）乾燥する。これにより、３−（ピ
リジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２
−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸（36.6ｇ）が
クリーム色結晶、融点178℃の形で得られる。 ３−（ピリジン−３−イル−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル
は、次の方法で得ることができる 酢酸無水物（1760c.c.）中の３−ホルミル−２−
（ピリジン−３−イル）−チアゾリジン−４−カル
ボン酸（249.4ｇ）、２−クロロアクリロニトリル
（457ｇ）およびヒドロキノン（0.2ｇ）の混合物
を、110℃〜117℃の温度に70分間加熱する。次い
で、溶媒を減圧（20mmHg；2.7kPa）および50℃
〜80℃の温度において蒸発させる。残留物を蒸留
水（400c.c.）中に取る。得られた懸濁液を水酸化
ナトリウムの5N水溶液で約10のPHにし、次いで
塩化メチレン（合計2500c.c.）で４回抽出する。有
機抽出液を合わせ、蒸留水（合計1500c.c.）で３回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭
（0.5ｇ）で処理し、過し、液を約40℃の温度
において減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固す
る。得られた残留物を酢酸エチル（250c.c.）と塩
酸の1.8N水溶液（500c.c.）との混合物中に溶解す
る。有機相をデカントにより分離し、蒸留水（合
計200c.c.）で２回抽出する。水性抽出液を合わせ、
酢酸エチル（合計500c.c.）で５回洗浄し、脱色炭
（0.5ｇ）で処理し、過する。液を約４℃の温
度において水酸化ナトリウムの10N水溶液の添加
により約10のPHにし、次いで酢酸エチル（合計
650c.c.）で３回抽出する。有機抽出液を合わせ、
蒸留水（合計450c.c.）で３回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、
過し、液を約40℃の温度において減圧（20mm
Hg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより粗生成
物（71.2ｇ）が得られる。この生成物を沸とうす
るプロパン−２−オール（150c.c.）中に溶かし、
得られた生成物を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、次
いで熱時過する。液を約４℃の温度に１時間
冷却する。現われた結晶を過し、約４℃の温度
に冷却したプロパン−２−オール（合計30c.c.）で
３回かつイソプロピルエーテル（合計60c.c.）で３
回洗浄し、次いで約20℃の温度において水酸化カ
リウムのペレツトの存在下に減圧（20mmHg；
2.7kPa）乾燥する。これにより、３−（ピリジン
−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕
チアゾール−７−カルボニトリル（44ｇ）がオー
クル色結晶、融点117℃の形で得られる。 ３−ホルミル−２−（ピリジン−３−イル）−チ
アゾリジン−４−カルボン酸は、次の方法で得ら
れる。 ２−（ピリジン−３−イル）−チアゾリジン−４
−カルボン酸（250ｇ）をギ酸（1200c.c.）に加え、
反応媒質の温度を25℃以下にする。酢酸無水物
（875ｇ）をこのようにして得られた溶液に１時間
にわたり加え、温度を10℃〜18℃に保持する。 20℃程度の温度において20時間かきまぜた後、
溶媒を約60℃の温度において減圧（20mmHg；
2.7kPa）蒸発させ、残留物をエタノール（1000
c.c.）中に取り、この混合物を５分間沸とう加熱
し、次いで約４℃の温度に１時間冷却する。現わ
れた結晶を過し、エタノール（合計600c.c.）で
３回洗浄し、次いで約20℃の温度で水酸化カリウ
ムのペレツトの存在下に減圧乾燥（20mmHg；
2.7kPa）する。これにより、３−ホルミル−２
−（ピリジン−３−イル）−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸（234.5ｇ）がクリーム色結晶、融点214
℃の形で得られる。 ２−（ピリジン−３−イル）−チアゾリジン−４
−カルボン酸は、Ａ BANASHEKおよびM.I.
SHCHUKINA、J.Gen.Chem、U.S.S.R.、31、
1374（1961）；Chem.Abstr.55、24739h（1961）に
従つて製造することができる。 実施例 ２ アセトン（250c.c.）中の３−（ピリジン−３−イ
ル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾー
ル−７−カルボキシチオアミド（７ｇ）およびヨ
ウ化メチル（4.2ｇ）の懸濁液を、約20℃の温度
において16時間かきまぜる。次いでジメチルホル
ムアミド（50c.c.）を懸濁液に加え、かきまぜをさ
らに３日間続ける。次いで結晶を過し、アセト
ン（合計90c.c.）で３回洗浄し、水酸化カリウムの
ペレツトの存在下に約20℃の温度において減圧
（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。これによりＳ−
メチル３−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピ
ロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−チオカルボ
キシイミデート塩酸塩（9.5ｇ）が黄色結晶、融
点193−194℃、の形で得られる。 ３−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボチオアミ
ドは、次の方法で製造される。 ３−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミ
ド（8.1ｇ）を、約20℃の温度において硫化水素
の気体の流れで飽和したピリジン（100c.c.）に加
える。得られた懸濁液を五硫化リン（7.3ｇ）で
処理し、次いで硫化水素の気体の流れのもとに２
時間沸とう加熱する。得られた溶液を約20℃の温
度に冷却し、次いで蒸留水（120c.c.）中に注ぐ。
得られた懸濁液を約４℃の温度に16時間保持す
る。結晶を過し、蒸留水（合計500c.c.）で５回、
エタノール（合計25c.c.）で５回およびジエチルエ
ーテル（合計100c.c.）で５回洗浄し、次いで水酸
化カリウムのペレツトの存在下に約20℃の温度に
おいて減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。これ
により粗生成物（7.7ｇ）、融点205℃、が得られ
る。この生成物を沸とうブタン−１−オール
（180c.c.）中に溶かす。得られた溶液を約４℃の温
度に１時間冷却する。現われた結晶を過し、４
℃の温度に冷却したブタン−１−オール（合計15
c.c.）で３回、ジエチルエーテル（合計60c.c.）で３
回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレツトの存
在下に約20℃の温度において、減圧（20mmHg；
2.7kPa）乾燥する。これにより３−（ピリジン−
３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボチオアミド（7.1ｇ）がク
リーム色結晶、融点205℃、の形で得られる。 ３−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミ
ドは、次の方法で製造される。 tert−ブチルアルコール（150c.c.）中の３−（ピ
リジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２
−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル（13.6
ｇ）および粉末状水酸化カリウム（21ｇ）の混合
物を、約85℃の温度に３時間15分間かきまぜなが
ら加熱する。次いで溶媒を約40℃の温度で減圧
（20mmHg；2.7kPa）蒸発させ、次いで残留物を
蒸留水（500c.c.）中に再懸濁させ、この懸濁液を
約20℃の温度において５分かきまぜ、現われた結
晶を過し、蒸留水（合計500c.c.）で５回、エタ
ノール（合計60c.c.）で３回、次いでジエチルエー
テル（合計60c.c.）で３回洗浄し、約20℃の温度に
おいて水酸化ナトリウムのペレツトの存在下に減
圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより、
粗生成物（12.1ｇ）、融点208℃が得られる。この
生成物を、他の前の作業において同じ方法で製造
された生成物（2.2ｇ）と一緒にし、沸とうする
エタノール（300c.c.）中に溶解する。得られた溶
液を脱色炭（0.5ｇで処理し、次いで熱時過す
る。液を約４℃の温度において１時間冷却し、
現われた結晶を過し、約４℃の温度に冷却した
エタノール（合計30c.c.）で３回洗浄し、約20℃の
温度において水酸化カリウムのペレツトの存在下
に減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。これによ
り、３−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロ
ロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシア
ミド（10.7ｇ）が白色結晶、融点210℃の形で得
られる。 ３−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル
は、実施例１におけるようにして得られる。 実施例 ３ ２−クロルアクリロニトリル（1350c.c.）及び無
水酢酸（1750c.c.）の混合物中Ｎ−ニコチノイルチ
アゾリジン−４−カルボン酸（403ｇ）の懸濁液
を90℃に２時間40分間加熱した。この期間中、混
合物は30分後に透明な均一相を経て、10分後に沈
殿するようであつた。４℃程度の温度に16時間冷
却した後、現われた結晶を別し、無水酢酸（全
量で200c.c.）で２回及びアセトン（全量で300c.c.）
で３回洗浄し、水酸化カリウムペレツトの存在下
に20℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下
に乾燥した。このようにして得た生成物を水酸化
ナトリウムの2N水溶液（2400c.c.）中に懸濁させ
た。20℃程度の温度で１時間30分間撹拌した後、
現われた結晶を別し、蒸留水（全量で1250c.c.）
で５回、エタノール（全量で1200c.c.）で３回、そ
してジエチルエーテル（全量で900c.c.）で３回洗
浄し、水酸化カリウムペレツトの存在下に20℃程
度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥し
た。この結果５−（ピリジン−３−イル）−1H，
3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カ
ーボニトリル（159.7ｇ）を、170℃で溶融するク
リーム色の結晶の形で得た。 Ｎ−ニコチノイルチアゾリジン−４−カルボン
酸は次の方法で得ることができた： クロロホルム（4500c.c.）中チアゾリジン−４−
カルボン酸（400ｇ）及びトリエチルアミン（613
ｇ）の溶液に、ニコチノイルクロライド塩酸塩
（534ｇ）を30〜52℃の温度で１時間に亘つて添加
した。得られた溶液を64℃程度の温度に４時間加
熱した。20℃程度の温度で16時間撹拌した後、現
われた結晶を別し、クロロホルム（全量で1500
c.c.）で３回、次いでジエチルエーテル（全量で
1500c.c.）で３回洗浄し、そして水酸化カリウムペ
レツトの存在下に20℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾燥した。この結果Ｎ−ニコ
チノイルチアゾリジン−４−カルボン酸（403ｇ）
を190℃で溶融する白色の結晶の形で得た。 実施例 ４ ２−クロルアクリロニトリル（160c.c.）及び無
水酢酸（200c.c.）の混合物中Ｎ−ニコチノイル−
Ｌ−プロリン（44ｇ）の懸濁液を90℃まで徐々に
加熱した。反応物を反応媒体に溶解した後、沈殿
が生成し、懸濁液となつた。この懸濁液を90℃程
度の温度に３時間30分加熱し続けた。４℃程度の
温度に１時間冷却した後、現われた結晶を別
し、無水酢酸（全量で50c.c.）で２回及びアセトン
（全量で300c.c.）で３回洗浄し、水酸化カリウムペ
レツトの存在下に20℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾燥した。このようにして得
た生成物を水酸化ナトリウム（500c.c.）の1N水溶
液中に入れた。現われた油を酢酸エチル（250c.c.）
に溶解した。有機相を傾斜によつて分離し、水性
相を酢酸エチル（全量で750c.c.）で３回抽出した。
この有機抽出物を併せ、蒸留水（全量で750c.c.）
で３回洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、脱色
炭（１ｇ）で処理し、過し、液を60℃程度の
温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固するま
で濃縮した。この結果粗生成物（25.2ｇ）を得
た。この生成物を直径４cmのシリカ（0.063〜0.2
mm）（250ｇ）のカラムでのクロマトグラフイーに
かけ、酢酸エチルで流出させ、400c.c.ずつ画分を
集めた。最初の２つの画分を捨て、次の３つの画
分を一緒にし、60℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮した。この
結果生成物（21ｇ）を得た。この生成物を沸とう
エタノール（100c.c.）に溶解した。得られた溶液
を４℃程度の温度に１時間冷却した。現われた結
晶を別し、４℃程度の温度まで冷去したエタノ
ール（全量で30c.c.）で３回、次いでイソプロピル
エーテル（全量で150c.c.）で３回洗浄した。この
結果５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒド
ロ−1H−ピロリジン−７−カルボニトリル
（16.1ｇ）を112℃で溶融するクリーム色の形で得
た。 Ｎ−ニコチノイル−Ｌ−プロリンはF.Coustou
及びB.Bellegardeの西独国特許第2537590号に従
つて製造することができた。 実施例 ５ ２−クロロアクリロニトリル（39.6c.c.）及び無
水酢酸（52c.c.）の混合物中Ｎ−〔３−（ピリジン−
３−イル）−アクリロイル〕−チアゾリジン−４−
カルボン酸（13.2ｇ）の懸濁液を約83℃に４時間
加熱した。４℃程度の温度に16時間冷却した後、
現われた沈殿を別し、無水酢酸（全量で10c.c.）
で２回及びアセトン（全量で60c.c.）で３回洗浄し
た。このようにして得た生成物を蒸留水（70c.c.）
に懸濁させた。この混合物を、水酸化ナトリウム
の2N水溶液の添加によつて10程度のPHにした。
20℃程度の温度で１時間撹拌した後、現われた結
晶を別し、蒸留水（全量で60c.c.）で３回、アセ
トン（全量で40c.c.）で２回及びジエチルエーテル
（全量で40c.c.）で２回洗浄し、水酸化カリウムペ
レツトの存在下に20℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾燥した。この結果、６−シ
アノ及び７−シアノ−５−〔２−（ピリジン−３−
イル）−ビニル〕−1H，3H−ピロロ〔１，２−
ｃ〕チアゾールを170℃で溶融するトビ色の結晶
の形で得た。 Ｎ−〔３−（ピリジン−３−イル）−アクリロイ
ル〕−チアゾリジン−４−カルボン酸は次の方法
で製造することができた： トリエチルアミン（47c.c.）及びクロロホルム
（250c.c.）の混合物中チアゾリジン−４−カルボン
酸（22.5ｇ）の溶液に３−（ピリジン−３−イル）
−アクリロイルクロライド塩酸塩（34.1ｇ）を20
℃〜35℃の温度で30分間に亘り添加した。この反
応混合物を還流下に16時間加熱し、次いで減圧
（20mmHg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮した。
得られた残渣を蒸留水（500c.c.）で処理し、還流
温度に加熱した。脱色炭（１ｇ）の添加後、混合
物を熱時過し、液を４℃に16時間冷却した。
現われた結晶を別し、蒸留水（全量で100c.c.）
で２回及びエタノール（30c.c.）で１回洗浄し、次
いで水酸化カリウムペレツトの存在下に20℃程度
の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥し
た。この結果、173℃で溶融する粗生成物（21.1
ｇ）を得た。この生成物を沸とうエタノール
（400c.c.）に溶解した。得られた溶液を脱色炭（１
ｇ）で処理し、熱時過した。液を４℃程度の
温度に16時間冷却した。現われた結晶を別し、
エタノール（全量で40c.c.）で２回洗浄し、水酸化
カリウムペレツトの存在下に20℃程度の温度で減
圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この結
果、176℃で溶融するＮ−〔３−（ピリジン−３−
イル）−アクリロイル〕−チアゾリジン−４−カル
ボン酸（13.5ｇ）を得た。 ３−（ピリジン−３−イル）−アクリロイルクロ
ライド塩酸塩は次の方法で得ることができた： チオニルクロライド（200c.c.）を、３−（ピリジ
ン−３−イル）−アクリル酸（50ｇ）に15分間に
亘つて添加した。次いで反応混合物を還流下に５
時間加熱した。過剰のチオニルクロライドを蒸留
し、次いで反応混合物を、無水シクロヘキサン
（300c.c.）の添加後に乾固するまで濃縮した。この
最後の操作を１回繰返した。得られた残渣をクロ
ロホルム（200c.c.）で処理し、混合物を15分間還
流下に加熱した。冷却後、結晶を別し、クロロ
ホルム（50c.c.）で１回及びヘキサン（全量で200
c.c.）で２回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレツ
トの存在下に20℃程度の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）下に乾燥した。この結果、融点187℃の
３−（ピリジン−３−イル）−アクリロイルクロラ
イド塩酸塩（55ｇ）を得た。 ３−（ピリジン−３−イル）−アクリル酸はL.
Pannizzon、Helv.Chem.Acta、24、24E（1941）
に従つて製造できた。 実施例 ６ ２−クロロアクリロニトリル（115c.c.）及び無
水酢酸（200c.c.）の混合物中Ｎ−ニコチノイル−
２−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸（36.3
ｇ）の懸濁液を90℃程度の温度に３時間加熱し
た。得られた溶液を70℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮し、得られ
た残渣を蒸留水（200c.c.）中に入れた。この懸濁
液を、20℃程度の温度に保ちつつ水酸化ナトリウ
ムの10N水溶液（80c.c.）の添加によつてPH10にし
た。得られた懸濁液を塩化メチレン（250c.c.）で
処理し、20℃程度の温度で16時間撹拌した。有機
相を傾斜で分離し、水性相を塩化メチレン（全量
で500c.c.）で５回抽出した。有機抽出物を一緒に
し、蒸留水（全量で500c.c.）で５回及び塩酸の2N
水溶液（全量で400c.c.）で５回洗浄した。水性相
を傾斜で分離し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、
過し、液を水酸化ナトリウムの10N水溶液の添
加によつて10程度のPHにし、塩化メチレン（全量
で500c.c.）で５回抽出した。この有機抽出物を一
緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭
（0.5ｇ）で処理し、過し、液を50℃程度の温
度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固するまで
濃縮した。この結果粗生成物を得た。この生成物
をシリカ（0.04〜0.063mm）（480ｇ）を含む直径
６cmのカラムクロマトグラフイーにかけた。シク
ロヘキサン及び酢酸エチル（50／50容量比）の混
合物を用い、0.5バール（51kPa）の存在下に流
出を行ない、200c.c.ずつ画分を集めた。最初の８
つの画分を捨て、次の８つの画分を一緒にし、50
℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾
固するまで濃縮した。この結果６−シアノ及び７
−シアノ−３−メチル−５−（ピリジン−３−イ
ル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾー
ルの、50／50（NMRスペクトルによる）のモル
比の混合物（17.6ｇ）を黄色油の形で得た。 〔Rf＝0.35及び0.4；シリカゲルの薄層クロマ
トグラフイー；溶媒；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル（50／50容量比）〕。 Ｎ−ニコチノイル−２−メチルチアゾリジン−
４−カルボン酸は次の方法で製造することができ
た： クロロホルム（500c.c.）中２−メチルチアゾリ
ジン−４−カルボン酸（44.1ｇ）及びトリエチル
アミン（61.8ｇ）の懸濁液に、ニコチノイルクロ
ライド塩酸塩（53.4ｇ）を20〜47℃の温度で25分
間に亘つて添加した。得られた懸濁液を65℃程度
の温度に１時間45分加熱し、次いで得られた溶液
を20℃程度の温度で16時間撹拌した。溶媒を50℃
程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に蒸発
させ、得られた残渣をアセトン（300c.c.）に懸濁
させた。20℃程度の温度で２時間撹拌した後、現
われた結晶を別し、アセトン（全量で400c.c.）
で２回洗浄し、水酸化カリウムペレツトの存在下
に20℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下
に乾燥した。得られた固体を蒸留水（250c.c.）に
懸濁させ、現われた結晶を別し、蒸留水（全量
で450c.c.）で３回及びアセトン（全量で60c.c.）で
３回洗浄し、水酸化カリウムペレツトの存在下に
20℃程度の温度で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）下
に乾燥した。この結果Ｎ−ニコチノイル−２−メ
チルチアゾリジン−４−カルボン酸（36.5ｇ）を
190℃で溶融するクリーム色の結晶の形で得た。 ２−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸は、
H.T.Nagatawa、D.J.W.Goon、R.T.Zerd及びD.
L.Yuzon、J.Med.Chem.、25、489（1982）に従つ
て製造できた。 実施例 ７ ２−クロルアクリロニトリル（115c.c.）及び無
水酢酸（180c.c.）の混合物中Ｎ−ニコチノイル−
２−フエニルチアゾリジン−４−カルボン酸
（45.2ｇ）の懸濁液を90℃の温度に３時間加熱し、
得られた溶液を20℃程度の温度で16時間撹拌し
た。溶媒を60℃程度の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）下に蒸発させ、残渣を蒸留水（300c.c.）、
水酸化ナトリウムの10N水溶液（400c.c.）及び酢
酸エチル（500c.c.）の混合物中に４℃程度の温度
下に導入した。有機相を傾斜で分離し、水性相を
酢酸エチル（全量で1500c.c.）で３回及び塩化メチ
レン（全量で2000c.c.）で４回抽出した。有機抽出
物を一緒にし、蒸留水（全量量で1000c.c.）で４回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭
（0.5ｇ）で処理し、過し、液を60℃程度の温
度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固するまで
濃縮した。この結果粗生成物（33.8ｇ）を得た。
この生成物をシリカ（0.04〜0.063mm）（480ｇ）
を含む直径６cmのカラムクロマトグラフイーに供
した。シクロヘキサン及び酢酸エチル（50／50容
量比）の混合物を用いて0.5バール（51kPa）下
に流出させ、100c.c.ずつ画分を集めた。最初の17
の画分を捨て、次の14の画分を一緒にし、60℃程
度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固す
るまで濃縮した。この結果６−シアノ及び７−シ
アノ−３−フエニル−５−（ピリジン−３−イル）
−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール
（11.3ｇ）の、20/80モル（NMRスペクトルによ
る）での混合物を褐色の油の形で得た。 〔Rf＝0.35及び0.4；シリカゲルの薄層クロマ
トグラフイー；溶媒；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル（50／50容量比）〕。 Ｎ−ニコチノイル−２−フエニルチアゾリジン
−４−カルボン酸は次の方法で製造することがで
きた： クロロホルム（1120c.c.）中２−フエニルチアゾ
リジン−４−カルボン酸（94.2ｇ）及びトリエチ
ルアミン（100ｇ）の溶液に、ニコチノイルクロ
ライド塩酸塩（88.1ｇ）を32〜54℃の温度で20分
に亘つて添加した。得られた溶液を63℃程度の温
度に５時間加熱し、次いで220℃程度の温度で16
時間撹拌した。生成物が結晶化した。懸濁液を４
℃程度の温度に１時間冷却した。現われた結晶を
別し、クロロホルム（全量で300c.c.）で３回洗
浄し、水酸化カリウムペレツトの存在下に20℃程
度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥し
た。この結果150℃で溶融する粗生成物（145ｇ）
を得た。結晶を別し、蒸留水（全量で750c.c.）
で３回洗浄し、空気中で乾燥した。この結果182
℃で溶融する生成物（90.9ｇ）を得た。この生成
物（15ｇ）を沸とうエタノール（200c.c.）に溶解
した。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、
熱時過した。液を４℃程度の温度に１時間冷
却した。現われた結晶を別し、エタノール（全
量で50c.c.）で２回及びジエチルエーテル（全量で
75c.c.）で３回洗浄し、水酸化カリウムペレツトの
存在下に20℃程度の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）下に乾燥した。この結果Ｎ−ニコチノ
イル−２−フエニルチアゾリジン−４−カルボン
酸（11.4ｇ）を186℃で溶融する白色の結晶の形
で得た。 ２−フエニルチアゾリジン−４−カルボン酸
は、R.Riemschneider及びG.A.Hoyer、Z.
Naturforsch.、17B、765（1962）に従つて製造で
きた。 実施例 ８ ２−クロルアクリロニトリル（50c.c.）及び無水
酢酸（65c.c.）の混合物中Ｎ−ニコチノイルピペリ
ジン−２−カルボン酸（14.7ｇ）の懸濁液を、90
℃程度の温度に４時間加熱した。20℃程度の温度
で16時間撹拌した後、結晶を別し、無水酢酸
（全量で75c.c.）で３回洗浄し、そして水酸化カリ
ウムペレツトの存在下に20℃程度の温度で減圧
（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。このように
して得た生成物（10ｇ）を蒸留水（100c.c.）に溶
解した。水酸化ナトリウムの10N水溶液（50c.c.）
を10℃程度の温度で添加した後、懸濁液を得、こ
れを20℃程度の温度で１時間撹拌し、次いで酢酸
エチル（全量で450c.c.）で３回抽出した。有機抽
出物を一緒にし、蒸留水（全量で300c.c.）で３回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭
（0.5ｇ）で処理し、過し、そして液を60℃程
度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固す
るまで濃縮した。この結果、生成物（8.8ｇ）を
得た。これを、シリカ（0.04〜0.063mm）（480ｇ）
を含む直径６cmのカラムクロマトグラフイーにか
け、酢酸エチルを用い、0.5バール（51kPa）の
圧力下に流出を行ない、100c.c.ずつ画分を集めた。
最初の14の画分を捨て、次の６つの画分を一緒に
し、60℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）
下に乾固するまで濃縮した。この結果、３−（ピ
リジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロインドリジン−１−カルボニトリル（5.2ｇ）
を、112℃で溶融する褐色の結晶の形で得た。 Ｎ−ニコチノイルピペリジン−２−カルボン酸
は次の方法で製造することができた： 水酸化ナトリウムの2N水溶液（130c.c.）及びエ
タノール（325c.c.）の混合物中エチルＮ−ニコチ
ノイルピペリジン−２−カルボキシレート（34.1
ｇ）の溶液を20℃程度の温度で16時間撹拌した。
次いで溶媒を60℃程度の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）下に蒸発させた。得られた残渣を蒸留
水（250c.c.）に溶解した。得られた濁つた溶液を
脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過した。液を20
℃の温度に保ち、塩酸の4N水溶液（80c.c.）の添
加によつて３程度のPHにした。得られた懸濁液を
20℃程度の温度で１時間撹拌し、結晶を別し、
蒸留水（全量で200c.c.）で４回、アセトン（全量
で150c.c.）で３回及びジエチルエーテル（50c.c.）
で１回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレツトの
存在下に20℃程度の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）下に乾燥した。この結果、Ｎ−ニコチ
ノイルピペリジン−２−カルボン酸（14.8ｇ）を
194℃で溶融する白色の結晶の形で得た。 エチルＮ−ニコチノイルピペリジン−２−カル
ボキシレートは次の方法で製造することができ
た： クロロホルム（1120c.c.）中エチルピペリジン−
２−カルボキシレート（72.9ｇ）の溶液に、トリ
エチルアミン（182ｇ）を20〜31℃の温度で最初
に添加し、次いで26〜50℃の温度において35分間
に亘つてニコチノイルクロライド塩酸塩（160.2
ｇ）を添加した。得られた懸濁液を20℃程度の温
度で16時間撹拌し、蒸留水（全量で1500c.c.）で５
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色
炭（0.5ｇ）で処理し、過し、液を60℃程度
の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固する
まで濃縮した。この結果粗生成物（174ｇ）を得
た。これを、シリカ（0.063〜0.2mm）（1740ｇ）
を含む直径８cmのカラムクロマトグラフイーにか
け、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物を用
いて流出を行ない、1000c.c.ずつ画分を集めた。シ
クロヘキサン及び酢酸エチル（80／20容量部）の
混合物での流出による第１の５つの画分、シクロ
ヘキサン及び酢酸エチル（70／30容量比）の混合
物での流出による次の５つの画分、シクロヘキサ
ン及び酢酸エチル（60／40容量比）の混合物での
流出による次の７つの画分及びシクロヘキサン及
び酢酸エチル（50／50容量比）の混合物での流出
による次の画分を捨てた。シクロヘキサン及び酢
酸エチル（50／50容量比）の混合物での流出によ
る次の８つの画分及び純酢酸エチルでの流出によ
る次の７つの画分を一緒にし、60℃程度の温度で
減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮
した。この結果エチルＮ−ニコチノイルピペリジ
ン−２−カルボキシレート（99.3ｇ）を橙色の油
の形で得た。 〔Rf＝0.46；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；展開液；酢酸エチル〕。 実施例 ９ ２−クロロアクリロニトリル（89c.c.）及び無水
酢酸（117c.c.）の混合物中Ｎ−ニコチノイル−２，
３，５，６−テトラヒドロ−１，４−チアジン−
３−カルボン酸（27.9ｇ）の懸濁液を徐々に加熱
した。温度が70℃に達した時、温度が更に90℃ま
で上昇することがわかつた。懸濁した物質は溶解
し、続いてこの温度で５分後に結晶化し、懸濁液
となつた。加熱を90℃程度の温度で２時間継続
し、次いで反応混合物を20℃程度の温度まで冷却
した。結晶を別し、無水酢酸（全量で75c.c.）で
３回及び次いでアセトン（全量で150c.c.）で３回
で洗浄し、そして水酸化カリウムペレツトの存在
下に20℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）
下に乾燥した。この結果生成物（6.3ｇ）を得た。
この生成物を蒸留水（100c.c.）に懸濁させた。得
られた懸濁液を水酸化ナトリウムの5N水溶液
（50c.c.）で処理し、次いで酢酸エチル（全量で300
c.c.）で３回抽出した。有機抽出物を一緒にし、蒸
留水（全量で150c.c.）で３回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、
過し、液を60℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮した。この
結果６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒド
ロ−1H−ピロロ〔１，２−ｃ〕−２，３，５，６
−テトラヒドロ−１，４−チアジン−８−カルボ
ニトリル（５ｇ）を150℃で溶融する明橙色の結
晶の形で得た。 Ｎ−ニコチノイル−２，３，５，６−テトラヒ
ドロ−１，４−チアジン−３−カルボン酸は次の
方法で製造することができた： エタノール（25c.c.）及び水酸化ナトリウムの
2N水溶液（10c.c.）の混合物中エチルＮ−ニコチ
ノイル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４
−チアジン−３−カルボキシレート（2.8ｇ）の
溶液を20℃程度の温度で３時間撹拌した。次いで
溶媒を50℃程度の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）下に蒸発させた。得られた生成物を蒸
留水（50c.c.）に溶解し、この溶液を、Dowex
50WX−２樹脂（50〜100メツシユ）（30ｇ）を含
む直径1.6cmのカラム中に通して精製した。蒸留
水での流出による第１の画分、メタノールでの流
出による第２の画分及び蒸留水での流出による第
３の画分を捨て、更にピリジンの２％（ｖ／ｖ）
水溶液での流出による次の２つの画分も捨てた。
ピリジンの２％（ｖ／ｖ）水溶液での流出による
次の２つの画分を一緒にし、50℃程度の温度で減
圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮し
た。この結果粗生成物（2.3ｇ）を得た。この生
成物を沸とうするエタノール（50c.c.）に溶解し、
得られた溶液を４℃程度の温度で１時間冷却し
た。現われた結晶を別し、メタノール（全量で
100c.c.）で２回、次いでイソプロピルエーテル
（全量で45c.c.）で３回洗浄し、水酸化カリウムペ
レツトの存在下に20℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾燥した。この結果Ｎ−ニコ
チノイル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，
４−チアジン−３−カルボン酸（1.5ｇ）を212℃
で溶融する白色の結晶の形で得た。 エチルＮ−ニコチノイル−２，３，５，６−テ
トラヒドロ−１，４−チアジン−３−カルボキシ
レートは次の方法で得ることができる。 クロロホルム（125c.c.）中エチル２，３，５，
６−テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−カル
ボキシレート（8.8ｇ）及びトリエチルアミン
（10.1ｇ）の溶液に、ニコチノイルクロライド塩
酸塩（8.9ｇ）を24〜38℃の温度で25分間に亘つ
て添加した。得られた溶液を20℃程度の温度で３
時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（10.1ｇ）
を添加し、続いて24〜36℃の温度で15分間に亘り
ニコチノイルクロライド塩酸塩（8.9ｇ）を添加
した。得られた溶液を20℃程度の温度で16時間、
次いで沸点で２時間撹拌した。この反応混合物を
20℃程度の温度まで冷却し、クロロホルム（250
c.c.）及び蒸留水（100c.c.）の混合物で処理した。
有機相を傾斜によつて分離し、蒸留水（100c.c.）
で、水酸化ナトリウムの2N水溶液（全量で300
c.c.）で２回及び蒸留水（全量で200c.c.）で２回洗
浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、脱色炭（0.5
ｇ）で処理し、過し、液を60℃程度の温度で
減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮
した。この結果粗生成物（17.5ｇ）を得た。この
生成物を、シリカ（0.04〜0.063mm）（480ｇ）を
含む直径６cmのカラムクロマトグラフイーに供し
た。酢酸エチル及びメタノール（98／２容量比）
の混合物で、0.5バール（51kPa）の圧力下に流
出させ、100c.c.ずつの画分を集めた。最初の14の
画分を捨て、次の９つの画分を一緒にし、60℃程
度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固す
るまで濃縮した。この結果エチルＮ−ニコチノイ
ル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−チ
アジン−３−カルボキシレート（9.6ｇ）を黄色
の油の形で得た。 〔Rf＝0.35；シリカゲルの薄層クロマトグラフイ
ー；溶媒；酢酸エチル／メタノール（98／２容量
比）〕。 エチル２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４
−チアジン−３−カルボキシレートは、B.
Belleau、J.Med.Phem.Chem.２、553（1960）に
従つて得ることができた。 実施例 10 無水酢酸（600c.c.）中のＮ−ニコチノイル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−2H−１，３−チア
ジアジン−４−カルボン酸（34.5ｇ）および２−
クロロアクリロニトリル（119ｇ）の懸濁液を、
約95℃の温度に３時間30分間加熱する。得られた
溶液をかきまぜながら約１時間４℃の温度に冷却
する。現われた結晶を過し、４℃の温度に冷却
した酢酸無水物（合計10c.c.）で２回およびイソプ
ロピルエーテル（合計30c.c.）で２回洗浄し、次い
で水酸化カリウムのペレツトの存在下に約20℃の
温度に減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。これ
により６−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒ
ドロ−4H−ピロロ〔１，２−ｃ〕−１，３−チア
ジン−８−カルボニトリルが塩酸塩（16.4ｇ）が
オークル色結晶、融点195℃、の形で得られる。 蒸留水（25c.c.）中の６−（ピリジン−３−イル）
−１，２−ジヒドロ−4H−ピロロ〔１，２−ｃ〕
−１，３−チアジン−８−カルボニトリル塩酸塩
（0.8ｇ）の溶液を、水酸化ナトリウムの1N水溶
液の添加によりPH約10にし、酢酸エチル（合計
100c.c.）で３回抽出する。有機抽出液を合わせ、
蒸留水（合計90c.c.）で３回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、脱色炭（0.1ｇ）で処理し、
過し、液を約50℃の温度において減圧（20mm
Hg；2.7kPa）乾燥する。これにより６−（ピリ
ジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−4H−ピロ
ロ〔１，２−ｃ〕−１，３−チアジン−８−カル
ボニトリル（0.5ｇ）がオークル色結晶、融点156
℃の形で得られる。 Ｎ−ニコチノイル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−2H−１，３−チアジン−４−カルボン酸
は、次の方法で製造することができる。 水酸化ナトリウムの5N水溶液（80c.c.）とエタ
ノール（80c.c.）との混合物中のエチルＮ−ニコチ
ノイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−2H−
１，３−チアジン−４−カルボキシレート（37.8
ｇ）の溶液を、約20℃の温度において16時間かき
まぜる。次いで溶液を約50℃の温度において減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）蒸発させる。残留物を蒸留
水（100c.c.）中に溶かし、得られた溶液を直径4.5
cmのカラム中に含有されるDOWEX50WX−２樹
脂（50〜100メツシユ）（630ｇ）に通過させるこ
とにより精製する。蒸留水（4000c.c.）、次いで水
とメタノールとの混合物（50／50容量）（1000
c.c.）、次いでメタノール（2000c.c.）、次いで蒸留水
（2000c.c.）を用いて溶離を実施する。すべての対
応するフラクシヨンを廃棄する。各々ピリジンの
２％強度（ｖ／ｖ）の水溶液を用いるからの1000
c.c.の次の６フラクシヨンを合わせ、約50℃の温度
において減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾燥す
る。残留物をエタノール（150c.c.）中に取り、溶
媒を約50℃の温度において減圧（20mmHg；
2.7kPa）蒸発する。この作業を１回反復する。
最後に集めた残留物を、エタノールと水との沸と
う混合物（60／40容量）中に溶解する。得られた
溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。
液を約４℃の温度に１時間冷却する。現われた
結晶を過し、エタノールと水との混合物（60／
40容量）で３回、次いでエタノール（合計60c.c.）
で３回洗浄し、水酸化カリウムのペレツトの存在
下に約20℃の温度において減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）乾燥する。これによりＮ−ニコチノイ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−2H−１，
３−チアジン−４−カルボン酸（24.2ｇ）が白色
結晶、融点214℃、の形で得られる。 エチルＮ−ニコチノイル−３，4.5，６−テト
ラヒドロ−2H−１，３−チアジン−４−カルボ
キシレートは、次の方法で製造できる。 トリエチルアミン（75ｇ）とクロロホルム
（100c.c.）との混合物を、クロロホルム（350c.c.）
中のエチル３，４，５，６−テトラヒドロ−2H
−１，３−チアジン−４−カルボキシレート塩酸
塩（37.2ｇ）の懸濁液に、15分かけて約20℃の温
度において加える。塩化ニコチノイル塩酸塩
（50.4ｇ）を、このようにして得られた溶液に、
10分かけて約20℃の温度において加える。反応混
合物を約65℃の温度に１時間45分間加熱し、次い
で約20℃の温度において16時間かきまぜる。反応
混合物を蒸留水（合計600c.c.）で３回、次いで重
炭酸カリウムの飽和水溶液（合計600c.c.）で３回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭
（0.5ｇ）で処理し、過し、液を約50℃の温度
で減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これ
により生成物（52ｇ）が得られる。この生成物を
シリカ（0.063〜0.2mm）（520ｇ）を含有する直径
5.2cmのカラムのクロマトグラフイーに付し、500
c.c.のフラクシヨンを集める。シクロヘキサンと酢
酸エチルとの混合物（50／50容量）を用いる溶離
からの最初のフラクシヨンを廃棄する。酢酸エチ
ルとシクロヘキサンとの混合物（50／50容量）を
用いる溶離からの次ぎの３フラクシヨン、酢酸エ
チルとシクロヘキサンとの混合物（70／30容量）
を用いる溶離からの次ぎの２フラクシヨンおよび
酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物（80／20
容量）を いる溶離からの次ぎのフラクシヨンを
合わせ、約50℃の温度において減圧（20mmHg；
2.7kPa）濃縮乾固する。これによりエチルＮ−
ニコチノイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
2H−１，３−チアジン−４−カルボキシレート
（37.8ｇ）が黄色油の形で得られる。〔Rf＝0.33；
シリカゲルの薄層クロマトグラフイー；溶媒；酢
酸エチル／シクロヘキサン（80／20容量）〕。 エチル３，４，５，６−テトラヒドロ−2H−
１，３−チアジン−４−カルボキシレート塩酸塩
は、次の方法で製造できる。 エチル（650c.c.）中の３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−2H−１，３−チアジン−４−カルボン
酸（47.7ｇ）の懸濁液（47.7ｇ）懸濁液を、約20
℃の温度において乾燥塩化水素の流れで４時間飽
和させる。懸濁液を約20℃の温度において３日間
かきまぜ、次いでかきまぜながら約80℃の温度に
３時間20分加熱する。得られた溶液を約４℃の温
度に冷却した後、現われた結晶を過し、約４℃
の温度に冷却したエタノール（合計30c.c.）で３
回、次いでジエチルエーテル（合計120c.c.）で３
回洗浄し、水酸化カリウムのペレツトの存在下に
約20℃の温度において減圧（20mmHg；2.7kPa）
乾燥する。これによりエチル３，４，５，６−テ
トラヒドロ−2H−１，３−チアジン−４−カル
ボキシレート塩酸塩（37.2ｇ）が白色結晶、融点
185℃、の形で得られる。 ３，４，５，６−テトラヒドロ−2H−１，３
−チアジン−４−カルボン酸は、J.C.WRIST−
NO、Jr.およびC.G.MACKENZIE、J.Biol.
Chem.、225、607（1957）に従つて製造できる。 実施例 11 ５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル
（18.7ｇ）、水酸化カリウムペレツト（16.3ｇ）及
びエチレングリコール（160c.c.）の混合物を撹拌
しながら155℃程度の温度で２時間加熱した。20
℃程度の温度で16時間撹拌した後、溶媒を100℃
程度の温度で減圧（２mmHg；2.7kPa）下に蒸発
させた。残渣を蒸留水（100c.c.）に溶解し、得ら
れた溶液を塩酸の2N水溶液の添加によつて５程
度のPHにした。現われた結晶を別し、蒸留水
（全量で150c.c.）で３回及び次いでアセトン（全量
で150c.c.）で３回洗浄し、そして水酸化カリウム
ペレツトの存在下に20℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾燥した。この結果264℃で
溶融する粗生成物（17.7ｇ）を得た。この生成物
を先の操作において同一の方法で製造した生成物
（1.3ｇ）と一緒にし、予じめ115℃程度に加熱し
たブタン−１−オール（650c.c.）及びジメチルホ
ルムアミド（150c.c.）の混合物に溶解した。得ら
れた溶液に脱色炭（0.5ｇ）を添加し、混合物を
熱時過した。この液を４℃程度の温度に16時
間冷却した。現われた結晶を別し、ジメチルホ
ルムアミド（全量で50c.c.）で２回、エタノール
（全量で150c.c.）で３回、イソプロピルエーテル
（全量で150c.c.）で３回及び次いでジエチルエーテ
ル（全量で150c.c.）で３回洗浄し、そして水酸化
カリウムペレツトの存在下に20℃程度の温度で減
圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この結果
266℃で溶融する生成物（16.1ｇ）を得た。この
生成物を蒸留水（250c.c.）に懸濁させ、懸濁液を
20℃程度の温度で２時間撹拌した。結晶を別
し、蒸留水（全量で150c.c.）で５回、エタノール
（全量で90c.c.）で３回、イソプロピルエーテル
（全量で90c.c.）で３回、次いでジエチルエーテル
（全量で90c.c.）で３回洗浄し、そして水酸化カリ
ウムペレツトの存在下に100℃程度の温度で減圧
（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この結果５
−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸
（15.5ｇ）を融点266℃のクリーム色の結晶の形で
得た。 ５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル
は実施例３における如く製造した。 実施例 12 アセトン（3110c.c.）及びジメチルホルムアミド
（1550c.c.）の混合物中５−（ピリジン−３−イル）
−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−
７−カルボチオアミド（81.3ｇ）及びヨウ化メチ
ル（49ｇ）の懸濁液を20℃の温度で３日間撹拌し
た。現われた結晶を別し、アセトン（全量で
1500c.c.）で３回、次いでジエチルエーテル（全量
で500c.c.）で２回洗浄し、水酸化カリウムペレツ
トの存在下に20℃程度の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）下に乾燥した。この結果、Ｓ−メチル
５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−チオカルボキシ
ミデートヨウ化水素塩（113ｇ）を262℃で溶融す
る黄色の結晶の形で得た。 ５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボチオアミ
ドは次の方法で製造できる。 トリエチルアミン（14c.c.）及びピリジン（32
c.c.）の混合物中５−（ピリジン−３−イル）−1H，
3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カ
ーボニトリル（22.7ｇ）の懸濁液を、20℃程度の
温度で５時間、硫化水素の気体流で飽和させた。
20℃程度の温度で３日間撹拌した後、ピリジン
（32c.c.）を反応混合物に添加し、この懸濁液に20
℃程度の温度で硫化水素の気体流を再び飽和さ
せ、次いで20℃程度の温度で16時間撹拌を続け
た。同一の操作を２回繰返した。懸濁液を、20℃
程度の温度で16時間撹拌し続けた。この懸濁液に
20℃程度の温度で更に３時間硫化水素の気体流を
飽和し、次いで反応混合物を蒸留水（500c.c.）中
に注いだ。現れた結晶を別し、蒸留水（全量で
200c.c.）で４回、エタノール（全量で100c.c.）で２
回及びイソプロピルエーテル（全量で100c.c.）２
回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレツトの存在
下に20℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）
下に乾燥した。この結果230℃で溶融する粗生成
物（26ｇ）を得た。この生成物を100℃程度の温
度においてジメチルホルムアミド（250c.c.）に溶
解した。得られた溶液を脱色炭（１ｇ）で処理
し、熱時過した。液を４℃程度の温度に２時
間冷却した。現われた結晶を別し、ジメチルホ
ルムアミド（全量で40c.c.）で２回、エタノール
（全量で150c.c.）で３回、次いでイソプロピルエー
テル（全量で150c.c.）で３回洗浄し、そして水酸
化カリウムペレツトの存在下に20℃程度の温度で
減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この結
果５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボチオアミ
ド（21ｇ）を融点243℃の黄色の結晶の形で得た。 ５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル
は実施例３に記述したように製造した。 応用例 １ 無水テトラヒドロフラン（50c.c.）中の２−ジエ
チルアミノエチルアミン（9.2ｇ）の溶液を、10
分間にわたり約25℃において、無水テトラヒドロ
フラン（150c.c.）中の３−（ピリジン−３−イル）
−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−
７−カルボン酸（10.2ｇ）およびＮ，N′−カルボ
ニルジイミダゾール（10.1ｇ）の溶液に加え、乾
燥窒素雰囲気のもとに約20℃の温度において１時
間20分間かきまぜる。約20℃の温度において１時
間かきまぜた後、溶媒を約40℃の温度において減
圧（20mmHg；2.7kPa）蒸発させる。得られた残
留物を蒸留水（700c.c.）中に取り、この混合物を
酢酸エチル（合計750c.c.）で５回抽出する。有機
抽出液を合わせ、蒸留水（合計500c.c.）で５回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭
（0.5ｇ）で処理し、過し、液を約40℃の温度
において減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固す
る。これにより粗生成物（12.4ｇ）が得られる。
この生成物を、他の前の作業において同一方法で
製造された生成物（２ｇ）と一緒にし、シクロヘ
キサンと酢酸エチルとの沸とう混合物（50／50容
量）（100c.c.）中に溶解する。得られた溶液を脱色
炭（0.5ｇ）で処理し、次いで熱時過し、液
を約４℃に２時間冷却する。現われた結晶を過
し、イソプロパノール（合計45c.c.）で３回洗浄
し、約20℃の温度において水酸カリウムのペレツ
トの存在下に減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥す
る。これにより、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
ル）−３−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピ
ロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシ
アミド（9.8ｇ）が白色結晶、融点129℃の形で得
られる。 ３−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、
実施例１の方法で得ることができる。 応用例 ２ 無水テトラヒドロフラン（40c.c.）中の３−（ピ
リジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２
−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸（２ｇ）およ
びＮ，N′−カルボニルジイミダゾール（1.45ｇ）
の溶液を、約20℃の温度において４時間かきまぜ
る。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、
液を約45℃の温度において減圧（20mmHg；
2.7kPa）濃縮乾固する。残留物を蒸留水（100
c.c.）中に取り、得られた懸濁液を約20℃の温度に
おいて30分間かきまぜる。結晶を過し、蒸留水
（合計60c.c.）で３回洗浄し、水酸化カリウムのペ
レツトの存在下に約20℃の温度において減圧（20
mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより粗生成物
（２ｇ）が得られる。この生成物を沸とうイソプ
ロパノール（35c.c.）中に溶かす。得られた溶液を
約４℃の温度に１時間冷却する。現われた結晶を
過し、約４℃の温度に冷却したイソプロパノー
ル（合計20c.c.）で２回、次いでイソプロピルエー
テル（合計20c.c.）で２回洗浄し、水酸化カリウム
のペレツトの存在下に減圧（20mmHg；2.7kPa）
乾燥する。これにより７−（イミダゾル−１−イ
ル−カルボニル）−３−（ピリジン−３−イル）−
1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール
（1.7ｇ）が、クリーム色の結晶、融点117℃、の
形で得られる。 ３−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、
実施例１におけるようにして製造される。 応用例 ３ 無水ジメチルホルムアミド（150c.c.）中の７−
（イミダゾル−１−イル−カルボニル）−３−（ピ
リジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２
−ｃ〕チアゾール（16ｇ）および２−アミノピリ
ジン（10.2ｇ）の溶液を、約150℃の温度に５時
間30分間加熱する。次いでこの溶液を約80℃の温
度において減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固す
る。結晶が現われる。この懸濁液を約20℃の温度
において16時間かきまぜる。結晶を過し、蒸留
水（合計300c.c.）で３回洗浄し、水酸化カリウム
のペレツトの存在下に約20℃の温度において減圧
（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより粗生
成物（14.6ｇ）、融点141℃、が得られる。この生
成物を沸とうエタノール（75c.c.）中に溶解する。
得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時
過する。液を約４℃の温度に１時間冷却す
る。現われた結晶を過し、約４℃の温度に冷却
したエタノール（合計10c.c.）で２回、次いでジエ
チルエーテル（合計15c.c.）で３回洗浄し、水酸化
カリウムのペレツトの存在下に減圧（20mmHg；
2.7kPa）乾燥する。これによりＮ−（ピリジン−
２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−1H，
3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カ
ルボキシアミド（11.6ｇ）が、ベージユ色結晶、
融点145℃、の形で得られる。 ７−（イミダゾル−１−イル−カルボニル）−３
−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾールは、応用例２における
ようにして製造される。 応用例 ４ トリエチルアミン（5.1ｇ）を、マグネシウム
（1.34ｇ）とジエチルマロネート（8.8ｇ）から調
製した。エーテルとエタノールとの混合物（３／
１容量）（65c.c.）中のジエチルマロネートのエト
キシマグネシウム誘導体の溶液に加える。この得
られた懸濁液に７−クロロホルミル−３−（ピリ
ジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−
ｃ〕チアゾール塩酸塩（15ｇ）を15分間にわたり
25℃〜30℃の温度において加え、次いでこの混合
物を無水テトラヒドロフラン（35c.c.）で希釈し、
約20℃の温度において16時間かきまぜる。次いで
この反応混合物を塩酸の2N水溶液（25c.c.）中に
取り、酢酸エチル（合計750c.c.）で５回抽出する。
有機抽出液を一緒にし、蒸留水（合計250c.c.）で
５回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱
色炭（0.5ｇ）で処理し、別し、液を約50℃
の温度において減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾
固する。これにより生成物（19ｇ）、融点110℃、
が得られる。この生成物を酢酸エチル（25c.c.）、
蒸留水（15c.c.）および濃硫酸（３c.c.）の混合物中
に溶かす。得られた溶液を約100℃の温度に30分
間加熱し、次いで約20℃の温度に冷却し、蒸留水
（150c.c.）で希釈し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、
過し、液を炭酸ナトリウムの添加によりPH約
９にし、酢酸エチル（合計450c.c.）で３回抽出す
る。有機抽出液を一緒にし、蒸留水（合計450c.c.）
で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
脱色炭（0.5ｇ）で過し、液を約45℃の温度
において減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固す
る。これにより生成物（9.5ｇ）が得られる。こ
の生成物をシリカ（0.04〜0.063mm）（480ｇ）を
含有する直径６cmのカラムのクロマトグラフイー
に付し、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物
を用いて0.5バール（51kPa）の圧力下に溶離を
実施し、200c.c.のフラクシヨンを集める。酢酸エ
チルとシクロヘキサンとの混合物（80／20容量）
を用いる溶離からの最初のフラクシヨンを廃棄す
る。酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物
（85／15容量）を用いる溶離の次ぎの９フラクシ
ヨンを一緒にし、約50℃の温度において減圧（20
mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより生成
物（7.2ｇ）が得られる。この生成物を沸とうす
るイソプロパノール（30c.c.）中に溶かす。得られ
た溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過す
る。液を約４℃の温度に１時間冷却する。現わ
れた結晶を過し、約４℃に冷却したイソプロパ
ノール（合計15c.c.）で３回洗浄し、水酸化カリウ
ムのペレツトの存在下に約20℃の温度において減
圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより７
−アセチル−３−（ピリジン−３−イル）−1H，
3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール（5.7ｇ）
がクリーム色結晶、融点100℃、の形で得られる。 ７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イ
ル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾー
ル塩酸塩は、次の方法で製造される。 塩化チオニル（23.8ｇ）、ジメチルホルムアミ
ド（0.1c.c.）および１，２−ジクロロエタン（100
c.c.）の混合物中の３−（ピリジン−３−イル）−
1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７
−カルボン酸（9.8ｇ）の懸濁液を、１時間15分
間沸とう加熱する。反応混合物を冷却した後、溶
媒を約50℃の温度において減圧（20mmHg；
2.7kPa）蒸発させる。得られた残留物を無水シ
クロヘキサン（100c.c.）中に懸濁し、結晶を過
し、無水シクロヘキサン（合計10c.c.）で２回洗浄
し、約20℃の温度において減圧（20mmHg；
2.7kPa）乾燥する。これにより７−クロロホル
ミル−３−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピ
ロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−塩酸塩
（12.1ｇ）が、オークル色結晶、融点185℃、の形
で得られる。 ３−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、
実施例１におけるようにして製造される。 ジエチルマロネートのエトキシマグネシウム誘
導体は、G.A.REYNOLDSおよびC.R.
HAUSER、Org.Syth.Coll、Vol.４、708（1963）
に従つて製造される。 応用例 ５ エタノール（125c.c.）中のＳ−メチル３−（ピリ
ジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−
ｃ〕チアゾール−７−チオカルボキシイミデート
ヨウ化水素酸塩（9.5ｇ）の懸濁液を、約78℃の
温度に４時間30分間加熱する。得られた溶液を約
60℃の温度において減圧（20mmHg；2.7kPa）濃
縮乾固する。得られた残留水（250c.c.）中に溶解
し、生じた溶液を酢酸エチル（合計300c.c.）で３
回抽出し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、
液を水酸化ナトリウムの10N水溶液の添加によ
りPH約10にし、酢酸エチル（合計300c.c.）で３回
抽出する。有機抽出液を合わせ、蒸留水（合計
300c.c.）で３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、液
を約50℃の温度において減圧（20mmHg；
2.7kPa）濃縮乾固する。これにより粗生成物
（4.8ｇ）が得られ、これをシリカ（0.04〜0.063
mm）（320ｇ）を含有する直径４cmのカラムのクロ
マトグラフイーに付す。塩化メチレンとメタノー
ルとの混合物を用いて0.5バール（51kPa）の圧
力下に溶離を実施し、100c.c.のフラクシヨンを集
める。塩化メチレンとメタノールとの混合物
（90／10容量）を用いる溶離からの最初の13フラ
クシヨンを廃棄する。塩化メチレンとメタノール
との混合物（90／10容量）を用いる溶離からの次
ぎの４フラクシヨン、塩化メチレンとメタノール
との混合物（80／20容量）を用いる溶離からの次
ぎの９フラクシヨンおよび塩化メチレンとメタノ
ールとの混合物（50／50容量）を用いる溶離から
の次ぎの10フラクシヨンを合わせ、約60℃の温度
において減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固す
る。これにより生成物（3.1ｇ）が得られ、これ
をエタノール（20c.c.）中に溶かす。得られた濁つ
た溶液を過し、液を塩化水素の5.35Nエタノ
ール溶液（8.1c.c.）で処理する。得られた塩酸塩
を、ジエチルエーテル（２c.c.）の添加によりその
溶液から沈殿させる。約４℃の温度に16時間冷却
した後、結晶を過し、ジエチルエーテルとエタ
ノールとの混合物（50／50容量）（合計75c.c.）で
５回、ジエチルエーテル（合計75c.c.）で５回洗浄
し、次いで水酸化カリウムのペレツトの存在下に
約20℃の温度において減圧（20mmHg；2.7kPa）
乾燥する。これにより３−（ピリジン−３−イル）
−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−
７−カルボキシアミド−ジメチルヒドラゾン塩酸
塩（2.7ｇ）がクリーム色結晶、融点195℃、の形
で得られる。 Ｓ−メチル３−（ピリジン−３−イル）−1H，
3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−チ
オカルボキシイミデートヨウ化水素酸塩は、実施
例２におけるように製造できる。 応用例 ６ tert−ブチルアルコール（100c.c.）中５−（ピリ
ジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−
ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル（11.35ｇ）
及び粉末水酸化カリウム（14ｇ）を１時間85℃に
加熱した。20℃程度の温度で16時間撹拌した後、
反応混合物を蒸留水（２）中に注いだ。この懸
濁液を20℃程度の温度で15分間撹拌し、次いで現
われた結晶を別し、蒸留水（全量で1200c.c.）で
８回及び次いでエタノール（全量で150c.c.）で３
回洗浄し、水酸化カリウムペレツトの存在下に20
℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾
燥した。この結果粗生成物（10.5ｇ）を得た。こ
れを先の操作で同一の方法により製造した生成物
（3.9ｇ）と一緒にし、沸とうエタノール中に溶解
した。この溶液を脱色活性炭（0.5ｇ）で処理し、
熱時過した。液を４℃程度の温度に３日間冷
却した。現われた結晶を別し、４℃程度の温度
まで冷却したエタノール（全量で３c.c.）で３回洗
浄し、そして水酸化カリウムペレツトの存在下に
20℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に
乾燥した。この結果５−（ピリジン−３−イル）−
1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７
−カルボキサミド（11.3ｇ）を融点215℃のクリ
ーム色の結晶形で得た。 ５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル
は実施例３に記載するように製造される。 応用例 ７ トリエチルアミン（14c.c.）及びピリジン（32
c.c.）の混合物中５−（ピリジン−３−イル）−1H，
3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カ
ーボニトリル（22.7ｇ）の懸濁液を、20℃程度の
温度で５時間、硫化水素の気体流で飽和させた。
20℃程度の温度で３日間撹拌した後、ピリジン
（32c.c.）を反応混合物に添加し、この懸濁液に20
℃程度の温度で硫化水素の気体流を再び飽和さ
せ、次いで20℃程度の温度で16時間撹拌を続け
た。同一の操作を２回繰返した。懸濁液を、20℃
程度の温度で16時間撹拌し続けた。この懸濁液に
20℃程度の温度で更に３時間硫化水素の気体流を
飽和し、次いで反応混合物を蒸留水（500c.c.）中
に注いだ。現れた結晶を別し、蒸留水（全量で
200c.c.）で４回、エタノール（全量で100c.c.）で２
回及びイソプロピルエーテル（全量で100c.c.）２
回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレツトの存在
下に20℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）
下に乾燥した。この結果230℃で溶融する粗生成
物（26ｇ）を得た。この生成物を100℃程度の温
度においてジメチルホルムアミド（250c.c.）に溶
解した。得られた溶液を脱色炭（１ｇ）で処理
し、熱時過した。液を４℃程度の温度に２時
間冷却した。現われた結晶を別し、ジメチルホ
ルムアミド（全量で40c.c.）で２回、エタノール
（全量で150c.c.）で３回、次いでイソプロピルエー
テル（全量で150c.c.）で３回洗浄し、そして水酸
化カリウムペレツトの存在下に20℃程度の温度で
減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この結
果５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２〕チアゾール−７−カルボチオアミド
（21ｇ）を融点243℃の黄色の結晶の形で得た。 ５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル
は実施例３に記述したように製造した。 応用例 ８ tert−ブチルアルコール（140c.c.）中５−（ピリ
ジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−1H−ピロ
リジン−７−カルボニトリル（14.6ｇ）及び粉末
水酸化カリウム（23.1ｇ）ｎ懸濁液を82℃に２時
間加熱した。この期間中に、混合物は10分後に透
明な均一相を経て、更に20分後に沈殿を生じた。
20℃程度の温度に冷却した後、溶媒を60程度の温
度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に蒸発させた。
得られた結晶残渣を蒸留水（250c.c.）に懸濁させ、
懸濁液を20℃程度の温度で30分間撹拌した。結晶
を別、蒸留水（全量で200c.c.）で４回、次いで
イソプロピルエーテル（全量で150c.c.）で３回洗
浄し、そして水酸化カリウムペレツトの存在下に
20℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に
乾燥した。この結果融点206℃の粗生成物（15.5
ｇ）を得た。この生成物を沸とうするエタノール
（150c.c.）に溶解した。得られた溶液を脱色炭
（0.5ｇ）で処理し、過し、液を10℃程度の温
度に２時間冷却した。結晶を別し、水酸化カリ
ウムペレツトの存在下に20℃程度の温度で減圧
（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この結果、
５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−
1H−ピロリジン−７−カルボキサミド（9.6ｇ）
を210℃で溶融するクリーム色の結晶の形で得た。 ５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ
−1H−ピロリジン−７−カルボニトリルは実施
例４におけるように製造することができた： 応用例 ９ 塩化メチレン（200c.c.）中７−クロルホルミル
−５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩（12ｇ）の懸濁
液に、塩化メチレン（50c.c.）中２−ジエチルアミ
ノエチルアミン（13.9ｇ）の溶液を、20℃程度の
温度で20分間に亘つて添加した。得られた溶液を
20℃程度の温度で16時間撹拌した。この結果生成
物が沈殿した。次いで塩化メチレン（250c.c.）及
び水酸化ナトリウムの2N水溶液（100c.c.）を添加
した。有機相を傾斜によつて分離し、水酸化ナト
リウムの2N水溶液（100c.c.）、次いで蒸留水（全
量で600c.c.）で３回洗浄し、無水炭酸カリウムで
乾燥し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、
液を60℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）
下に乾固するまで濃縮した。この生成物を沸とう
するアセトニトリル（60c.c.）に溶解した。得られ
た溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過し、
液を４℃程度の温度に２時間冷却した。現われ
た結晶を別し、４℃程度の温度に冷却したアセ
トニトリル（全量で20c.c.）で２回、次いでイソプ
ロピルエーテル（全量で150c.c.）で３回洗浄し、
そして水酸化カリウムペレツトの存在下に20℃程
度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥し
た。この結果Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−
５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキサミド
（6.4ｇ）を109℃で溶融する明るいとび色の結晶
の形で得た。 ７−クロルホルミル−５−（ピリジン−３−イ
ル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾー
ル塩酸塩は次の方法で製造した。 塩化チオニル（6.25c.c.）、ジメチルホルムアミ
ド（0.05c.c.）及び１，２−ジクロルエタン（100
c.c.）の混合物中５−（ピリジン−３−イル）−1H，
3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カ
ルボン酸（8.8ｇ）の懸濁液を、撹拌しながら還
流下に２時間30分加熱した。反応混合物を20℃程
度の温度まで冷却し、60℃程度の温度において減
圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮し
た。得られた残渣をシクロヘキサン（150c.c.）中
に懸濁させ、溶媒を60℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に蒸発させた。この結果７−ク
ロルホルミル−５−（ピリジン−３−イル）−ピロ
ロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩（10ｇ）を融
点220℃のクリーム状の結晶の形で得た。 ５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、
実施例11に記載するようにして製造できる。 応用例 10 エタノール（100c.c.）中Ｓ−メチル５−（ピリジ
ン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕
チアゾール−７−チオカルボキシミデートヨウ化
水素塩（20.2ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジ
ン（3.4ｇ）の懸濁液を、５時間30分沸点に加熱
し、次いで熱時過した。20℃程度の温度まで冷
却した後、液にジエチルエーテル（350c.c.）を
添加した。得られた懸濁液を20℃程度の温度で30
分間撹拌した。現われた結晶を別し、エタノー
ル及びジエチルエーテルの混合物（50／50容量
比）（全量で100c.c.）で２回洗浄し、水酸化カリウ
ムペレツトの存在下に20℃程度の温度で減圧（20
mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。得られた生成物
を水（300c.c.）及び酢酸エチル（300c.c.）の混合物
に懸濁させた。この懸濁液に水酸化ナトリウム
（100c.c.）の10N水溶液を添加した。有機相を傾斜
によつて分離し、水性相を酢酸エチル（全量で
300c.c.）で２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、
蒸留水（全量で300c.c.）で３回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5ｇ）で処理
し、過し、液を50℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮した。この
結果168℃で溶融する粗生成物（9.3ｇ）を得た。
この生成物を沸とうエタノール（100c.c.）に溶解
した。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、
熱時過し、液を４℃程度の温度で１時間冷却
した。現われた結晶を別し、４℃程度の温度に
冷却したエタノール（全量で30c.c.）で３回及びイ
ソプロピルエーテル（全量で60c.c.）で３回洗浄
し、水酸化カリウムペレツトの存在下に20℃程度
の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥し
た。この結果、５−（ピリジン−３−イル）−1H，
3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カ
ルボキサミド−ジメチルヒドラゾン（4.95ｇ）を
170℃で溶融するクリーム色の結晶の形で得た。 Ｓ−メチル５−（ピリジン−３−イル）−1H，
3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カ
ルボキシイミデートヨウ化水素酸塩は実施例12に
おけるように製造される。 応用例 11 クロロホルム（500c.c.）中Ｓ−メチル５−（ピリ
ジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−
ｃ〕チアゾール−７−チオカルボキシミデートヨ
ウ化水素塩（20.2ｇ）、ピペリジン（8.6ｇ）及び
酢酸（10.5ｇ）の懸濁液を20℃で３日間撹拌し
た。次いでこの懸濁液に、水酸化ナトリウムの
2.8N水溶液（360c.c.）及びクロロホルム（200c.c.）
を添加した。有機相を傾斜によつて分離し、水性
相をクロロホルム（全量で1000c.c.）で２回抽出し
た。有機抽出物を一緒にし、蒸留水（全量で750
c.c.）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、液を
60℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に
乾固するまで濃縮した。この結果、生成物（15
ｇ）を得、これを沸とうする酢酸エチル中に入れ
た。20℃程度の温度まで冷却させた後、現われた
結晶を別し、液を60℃程度の温度で減圧（20
mmHg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮した。こ
の結果生成物を得た。この生成物をエタノール
（130c.c.）に溶解し、得られた溶液を塩化水素
（19.3c.c.）の4.7Nエタノール溶液で処理し、次い
で４℃程度の温度に１時間冷却した。現われた結
晶を別し、エタノール（全量で75c.c.）で３回及
びジエチルエーテル（全量で150c.c.）で３回洗浄
し、水酸化カリウムペレツトの存在下に20℃程度
の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥し
た。この結果粗生成物を264℃で溶融する２塩酸
塩の形で得た。この生成物を先の採作で製造した
生成物（2.4ｇ）と一緒にし、蒸留水（200c.c.）に
溶解した。得られた溶液に水酸化ナトリウムの
1N水溶液（84c.c.）及び酢酸エチル（250c.c.）を添
加した。有機相を傾斜によつて分離し、水性相を
酢酸エチル（全量で200c.c.）で２回抽出した。有
機抽出物を一緒にし、無水炭酸カリウムで乾燥
し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、液を
60℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に
乾固するまで濃縮した。この結果生成物（13ｇ）
を得た。この生成物を、直径2.4cmのシリカ
（0.063〜0.2mm）（65ｇ）のカラムクロマトグラフ
イーにかけ、アセトニトリル及び水性アンモニア
（ｄ＝0.92）の混合物で流出を行ない、100c.c.ずつ
画分を集めた。アセトニトリル及び水性アンモニ
ア（95／５容量比）の混合物での流出による最初
の２つの画分を捨てた。アセトニトリル及び水性
アンモニア（95／５容量比）での流出による第３
の画分とアセトニトリル及び水性アンモニア
（95／10容量比）の混合物での流出による次の９
つの画分とを一緒にし、40℃程度の温度で減圧
（20mmHg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮した。
この結果生成物（11.3ｇ）を得た。この生成物を
再び直径６cmのシリカ（0.04〜0.063mm）（480ｇ）
のカラムクロマトグラフイーにかけた。塩化メチ
レン、メタノール及び20％水性アンモニア（12／
６／１容量比）の混合物を用い、0.5バール
（51kPa）の圧力で流出を行ない、100c.c.ずつ画分
を集めた。最初の７つの画分を捨て、次の14の画
分を一縮にし、40℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮した。この
結果生成物（9.6ｇ）を得た。この生成物を沸と
う酢酸エチル（350c.c.）中に入れ、得られた懸濁
液を熱時過した。次いで液を20℃程度の温度
まで冷却し、60℃程度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）下に乾固するまで濃縮した。この結果
生成物（9.1ｇ）を得た。この生成物をエタノー
ル（100c.c.）に溶解した。得られた溶液を塩化水
素の4.7Nエタノール溶液（12.4c.c.）で処理し、４
℃程度の温度に２時間冷却した。現われた結晶を
別し、４℃程度の温度に冷却したエタノール
（全量で50c.c.）で２回、次いでジエチルエーテル
（全量で50c.c.）で３回洗浄し、そして水酸化カリ
ウムペレツトの存在下に20℃程度の温度で減圧
（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この結果生
成物（9.7ｇ）を得た。この生成物をエタノール
（175c.c.）及び蒸留水（10c.c.）の沸とう混合物に溶
解した。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理
し、熱時過した。液を４℃程度の温度に３時
間冷却した。現われた結晶を別し、エタノール
（全量で30c.c.）で３回及びジエチルエーテル（全
量で75c.c.）で３回洗浄し、水酸化カリウムペレツ
トの存在下に20℃程度の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）下に乾燥した。この結果７−ピペリジ
ノカルボニミドイル−５−（ピリジン−３−イル）
−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール２
酸塩酸（4.5ｇ）を284℃で溶融する淡黄色の結晶
の形で得た。 Ｓ−メチル５−（ピリジン−３−イル）−1H，
3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−チ
オカルボシミデートヨウ化水素酸塩は実施例12に
おける如く製造した。 応用例 12 tert−ブチルアルコール（50c.c.）中６−（ピリ
ジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−1H−ピロ
ロ〔２，１−ｃ〕−１，４−チアジン−８−カル
ボニトリル（4.9ｇ）及び粉末水酸化カリウム
（6.7ｇ）の懸濁液を１時間15分沸点下に加熱し
た。次いで溶媒を60℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に蒸発させ、次いで残渣を蒸留
水（150c.c.）に懸濁させた。現われた結晶を別
し、蒸留水（全量で150c.c.）で３回洗浄し、20℃
程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥
した。この結果186℃で溶融する粗生成物（5.2
ｇ）を得た。この生成物を先の操作において同一
の方法で製造した生成物と一緒にし、沸とうする
エタノール（250c.c.）に溶解した。得られる溶液
を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、次いで熱時過し、
液を４℃の温度に２時間冷却した。現われた結
晶を別し、４℃程度の温度まで冷却したエタノ
ール（全量で50c.c.）で２回、次いでジエチルエー
テル（全量で75c.c.）で３回洗浄し、水酸化カリウ
ムペレツトの存在下に20℃程度の温度で減圧（20
mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この結果６−
（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−1H
−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，４−チアジン−８
−カルボキサミド（7.1ｇ）を192℃で溶融する黄
色の結晶の形で得た。 ６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ
−1H−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，４−チアジン
−８−カルボニトリルは、実施例９におけるよう
に製造できる。 応用例 13 応用例12の手順に従うが、出発物質として実施
例10に記載するようにして製造した６−（ピリジ
ン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−4H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕−１，３−チアジン−８−カルボニ
トリルを用いると、６−（ピリジン−３−イル）−
１，２−ジヒドロ−4H−ピロロ〔１，２−ｃ〕−
１，３−チアジンカルボキシアミドを白色結晶、
融点220℃、の形で得ることができる。 応用例 14 tert−ブチルアルコール（110c.c.）中粉末水酸
化カリウム（11.2ｇ）及び６−シアノ及び７−シ
アノ−５−〔２−（ピリジン−３−イル）−ビニル〕
−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾールの
混合物（69／31モル比）（10.2ｇ）の懸濁液を還
流下に１時間加熱した。次いで溶媒を50℃程度の
温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に蒸発させ
た。蒸留水（200c.c.）の添加後、現われた結晶を
別し、蒸留水（全量で120c.c.）で４回洗浄し、
水酸化カリウムペレツトの存在下に20℃程度の温
度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥させた。
この結果粗生成物（11ｇ）を得た。この生成物
を、シリカ（0.063〜0.2mm）（110ｇ）を含む直径
3.2cmのカラムクロマトグラフイーにかけ、1000
c.c.ずつ画分を集めた。純塩化メチレンでの流出に
よる第１の画分、塩化メチレン及びメタノール
（97.5／2.5容量比）の混合物での流出による第２
の画分、塩化メチレン及びメタノール（95／５容
量比）の混合物での流出による第３の画分、及び
塩化メチレン及びメタノール（92.5／7.5容量比）
の混合物での流出による第４の画分を捨てた。塩
化メチレン及びメタノール（90／10容量比）の混
合物での流出による第５の画分及び塩化メチレン
及びメタノール（85／15容量比）での流出による
第６の画分を一緒にし、40℃程度の温度で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮し
た。この結果、180℃で溶融する生成物（3.7ｇ）
を得た。この生成物を沸とうアセトニトリル
（700c.c.）に溶解した。４℃程度の温度に１時間ほ
ど冷却した後、現われた結晶を別し、水酸化カ
リウムペレツトの存在下に20℃程度の温度で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）下に乾燥した。この結果、
生成物（2.4ｇ）を得た。これを先の操作におい
て同一の方法で製造した生成物（0.9ｇ）と一緒
にし、シリカ（0.063〜0.2mm）（35ｇ）を含む直
径2.8cmのカラムクロマトグラフイーにかけ、500
c.c.ずつ画分を集めた。純塩化メチレンでの流出に
よる最初の２つの画分及び塩化メチレン及びメタ
ノール（97.5／2.5容量比）の混合物での流出に
よる次の２つの画分を捨てた。塩化メチレン及び
メタノール（95／５容量比）の混合物での流出に
よる第５及び第６の画分及び塩化メチレン及びメ
タノール（90／10容量比）の混合物での流出によ
る第７の画分を一緒にし、40℃程度の温度で減圧
（20mmHg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮した。
この結果、生成物（3.1ｇ）を得た。これを沸と
うアセトニトリル（900c.c.）に溶解した。この溶
液を脱色炭（0.3ｇ）で処理し、熱時過した。
４℃程度の濃度に２時間冷却した後、現われた結
晶を別し、アセトニトリル（全量で60c.c.）で２
回洗浄し、水酸化カリウムペレツトの存在下に20
℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾
燥した。この結果、242℃で溶融する５−〔２−ピ
リジン−３−イル）−ビニル〕−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキサミド
（2.1ｇ）を得た。 ６−シアノ及び７−シアノ−５−〔２−（ピリジ
ン−３−イル）−ビニル〕−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾールの混合物（69／31）は
実施例５に記載するように製造することができ
た： 応用例 15 ５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル
（3.6ｇ）、エタノールアミン（3.8ｇ）及び塩化リ
チウム（0.1ｇ）を122℃程度の温度に22時間加熱
した。エタノールアミン（1.9ｇ）及び塩化リチ
ウム（0.1ｇ）を引き続き反応混合物に添加し、
更に26時間加熱を続けた。反応混合物を20℃程度
の温度に冷却した後、固化が起こつた。次いで結
晶を壊わすためにエタノールを添加した。20℃程
度の温度で30分間撹拌した後、結晶を別し、エ
タノール（全量で10c.c.）で２回及びイソプロピル
エーテル（全量で75c.c.）で３回洗浄し、次いで水
酸化カリウムペレツトの存在下に20℃程度の温度
で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この
結果150℃で溶融する粗生成物（3.1ｇ）を得た。
この生成物を沸とうエタノール（40c.c.）に溶解し
た。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、
熱時過した。液を４℃程度の温度に１時間冷
却した。現われた結晶を別し、エタノール（全
量で10c.c.）で２回及びイソプロピルエーテル（全
量で45c.c.）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウム
ペレツトの存在下に20℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾燥した。この結果、Ｎ−
〔２−（２−ヒドロキシエチル）−アミノエチル〕−
５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキサミド
（２ｇ）を163℃で溶解する淡黄の結晶の形で得
た。 ５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル
は実施例３における如く製造した。 応用例 16 tert−ブチルアルコール（260c.c.）中粉末水酸
化カリウム（12.3ｇ）及び６−シアノ及び７−シ
アノ−３−フエニル−５−（ピリジン−３−イル）
−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール
（11.3ｇ）の混合物（20／80モル比）の懸濁液を
還流下に３時間加熱した。この懸濁液を20℃程度
の温度で16時間撹拌し、次いで60℃程度の温度で
減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮
した。得られた残渣を蒸留水（300c.c.）中に懸濁
させ、酢酸エチル（全量で750c.c.）で３回抽出し
た。有機抽出物を一緒にし、蒸留水（全量で300
c.c.）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、液を
60℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に
乾固するまで濃縮した。この結果粗生成物（9.2
ｇ）を得た。この生成物を、シリカ（0.04〜
0.063mm）（480ｇ）を含む直径６cmのカラムクロ
マトグラフイーにかけた。酢酸エチル及びメタノ
ール（95／５容量部）の混合物で0.5バール
（51kPa）下に流出させ、200c.c.ずつ画分を集め
た。最初の10の画分をすてた。次の12の画分を一
緒にし、60℃程度の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）下に乾固するまで濃縮した。この結果
生成物（７ｇ）を得た。この生成物をエタノール
（140c.c.）に溶解した。得られた溶液を塩化水素の
2Nエタノール溶液（3.1c.c.）で処理し、20℃程度
の温度で15分間撹拌した。現われた結晶を別
し、エタノール（全量で50c.c.）で２回及びジエチ
ルエーテル（全量で75c.c.）で３回洗浄し、水酸化
カリウムペレツトの存在下に20℃程度の温度で減
圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この結果
３−フエニル−５−（ピリジン−３−イル）−1H，
3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カ
ルボキサミド塩酸塩（６ｇ）を250℃で溶融する
黄色の結晶の形で得た。 ６−シアノ及び７−シアノ−３−フエニル−５
−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾールの混合物（20／80）は
実施例に記載するように製造することができた： 応用例 17 tert−ブチルアルコール（200c.c.）中粉末の水
酸化カリウム（20.4ｇ）及び６−シアノ及び７−
シアノ−３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）
−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾールの
混合物（17.6ｇ）の懸濁液を１時間20分還流下に
加熱した。溶媒を50℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）で蒸発させた。この残りを蒸留水
（200c.c.）及び塩化メチレン（100c.c.）の混合物で
処理し、有機相を傾斜によつて分離し、水性相を
塩化メチレン（全量で400c.c.）で４回抽出した。
有機抽出物を一緒にし、蒸留水（全量で750c.c.）
で５回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、液を50℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾固するまで濃縮した。この
結果生成物（19ｇ）を得た。この生成物を塩化メ
チレン（50c.c.）に溶解した。結晶が現われ、これ
を別し、塩化メチレン（全量で15c.c.）で３回洗
浄し、水酸化カリウムペレツトの存在下及び減圧
（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この結果170
℃で溶融する生成物（6.1ｇ）を得た。液をシ
リカ（0.04〜0.063mm）（480ｇ）を含む直径６cm
のカラムクロマトグラフイーにかけた。酢酸エチ
ル及びメタノールの混合物を用いて0.5バール
（51kPa）下に流出を行ない、250c.c.ずつ画分を集
めた。酢酸エチル及びメタノール（97.5／2.5容
量比）での流出による最初の13の画分を捨てた。
酢酸エチル及びメタノール（95／５容量比）の混
合物での流出による次の３つの画分及び酢酸エチ
ル及びメタノール（95／５容量比）の混合物での
流出による次の３つの画分を一緒にし、50℃程度
の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾固する
まで濃縮した。この結果生成物（3.1ｇ）を得た。
これを先に製造した生成物（6.1ｇ）と一緒にし、
沸とうイソプロパノール（90c.c.）に溶解した。得
られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時
過した。液を４℃程度の温度に１時間冷却し
た。現われた結晶を別し、４℃程度の温度に冷
却したイソプロパノール（全量で６c.c.）で３回及
びジエチルエーテル（全量で30c.c.）で３回洗浄
し、そして水酸化カリウムペレツトの存在下に20
℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾
燥した。この結果３−メチル−５−（ピリジン−
３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボキサミド（5.6ｇ）を170℃
で溶融するクリーム色の結晶の形で得た。 ６−シアノ及び７−シアノ−３−メチル−５−
（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，
２−ｃ〕チアゾールの混合物（50／50）は実施例
６に記載するように製造することができた： 応用例 18 エタノール（250c.c.）中２−アミノエタンチオ
ール塩酸塩（51.1ｇ）の懸濁液に、トリエチルア
ミン（50.1ｇ）を10℃程度の温度で15分間に亘り
添加した。得られた懸濁液を10℃程度の温度で15
分間撹拌し、次いで過した。液を５−（ピリ
ジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−
ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル（20.5ｇ）
で処理し、得られた懸濁液を沸点で22時間加熱し
た。得られた溶液を４℃程度の温度に冷却し、現
われた結晶を別し、４℃程度の温度に冷却した
エタノール（全量で75c.c.）で３回及びジエチルエ
ーテル（全量で100c.c.）で４回洗浄し、次いで水
酸化カリウムペレツトの存在下に20℃程度の温度
で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この
結果136℃で溶融する生成物（25ｇ）を得た。こ
の生成物を先の操作から得た生成物（1.5ｇ）と
一緒にし、沸とうエタノール（400c.c.）に溶解し
た。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、
熱時過した。液を４℃程度の温度に１時間冷
却した。現われた結晶を別し、エタノール（全
量で75c.c.）で３回及びジエチルエーテル（全量で
150c.c.）で３回洗浄し、そして水酸化カリウムペ
レツトの存在下に20℃程度の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）下に乾燥した。これを124℃で溶
融する生成物（23ｇ）を得た。この生成物を沸と
うアセトニトリル（300c.c.）に溶解した。得られ
た溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過し
た。液を４℃程度の温度に１時間冷却した。現
われた結晶を別し、４℃程度の温度に冷却した
アセトニトリル（全量で75c.c.）で３回及びジエチ
ルエーテル（全量で150c.c.）で３回洗浄し、次い
で20℃程度の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）下
に乾燥した。この結果、７−（４，５−ジヒドロ
チアゾル−２−イル）−５−（ピリジン−３−イ
ル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾー
ル（20.1ｇ）を124℃で溶融する橙黄色の結晶の
形で得た。 ５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル
は実施例３における如く製造した。 応用例 19 tert−ブチルアルコール（120c.c.）中３−（ピリ
ジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロインドリジン−１−カルボニトリル（5.2ｇ）
及び粉末水酸化カリウム（7.7ｇ）の懸濁液を、
80℃程度の温度に13時間加熱した。次いでこの懸
濁液を60℃程度の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）下に乾固するまで濃縮した。残渣を蒸
留水（200c.c.）中に入れ、得られた懸濁液を20℃
程度の温度で１時間撹拌した。現われた結晶を
別し、蒸留水（全量で250c.c.）で５回洗浄し、水
酸化カリウムペレツトの存在下に20℃程度の温度
で減圧（20mmHg；2.7kPa）下に乾燥した。この
結果180℃で溶融する粗生成物（4.1ｇ）を得た。
この生成物を、他の操作において同一の方法で製
造した生成物（1.1ｇ）と一緒にし、沸とうアセ
トニトリル（160c.c.）に溶解した。得られた濁つ
た溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過し
た。液を４℃程度の温度に２時間冷却した。現
われた結晶を別し、アセトニトリル（全量で75
c.c.）で３回及びイソプロピルエーテル（全量で75
c.c.）で３回洗浄し、そして水酸化カリウムペレツ
トの存在下に20℃程度の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）下に乾燥した。この結果、３−（ピリジ
ン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
インドリジン−１−カルボキサミド（４ｇ）を
184℃で溶融する明トビ色の形で得た。 ３−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−
テトラヒドロインドリジン−１−カルボニトリル
は実施例８におけるように製造することができ
た： 人間の治療において、上のＡにおいて定義した
一般式（）の生成物は、アレルギー性および
炎症性の訴えの処置および、一般に、P.A.F.−ア
セーテル（Acether）の生理病理学的薬害が指摘
されうる、すべての訴えの処置において、とくに
有用である。投与量は所望効果および処置期間に
依存する。成人について、投与量は、経口的、静
脈内にあるいは吸入により、１回またはそれ以上
の個々の投与において、一般に25〜100mg／日の
量で投与される。 人間の治療において、上のＢにおいて定義した
一般式（）の生成物は、血栓症の訴えの予防
および処置においてとくに有用である。投与量は
所望効果および処置期間に依存する。成人につい
て、投与量は、一般に100〜1000mg／日で経口的
に１回またはそれ以上の個々の投与量で投与さ
れ、そして10〜100mg／日で非経口的に１回また
はそれ以上の個々の投与量で投与される。 一般に、医者は処置すべき患者の年令、体重お
よびその患者に特有のすべての他の因子に対して
最も適当であると考えられる投薬量を決定するで
あろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中 (a) Ｙはカルボキシル基または式 の基を表わし、ここでR₂はアルキルまたはベ
   ンジル基を表わし、Ａはイオウ原子を表わし、
   ｍは１を表わし、ｎはゼロを表わし、Ｒはピリ
   ジン−３−イルを表わし、そしてR₁は水素を
   表わすか；あるいは (b) Ｙはシアノ、カルボキシル、または上に定義
   した式（）の基を表わし、Ａはイオウまたは
   メチレンを表わし、 ｍは１または２を表わし、そしてｎは０、１
   または２を表わし、ｍ＋ｎの合計は１、２また
   は３であり、Ｒは水素、アルキル、またはフエ
   ニルを表わし、前記フエニルはハロゲン、アル
   キル、アルコキシまたはトリフルオロメチルで
   置換されていてもよく、そしてR₁は式 の基を表わし、ここでｐはゼロまたは１を表わ
   し、前記アルキル基またはアルキル部分は直鎖
   または分枝鎖でありかつ各々１〜４個の炭素原
   子を含有する、 のピロール誘導体および酸とのその付加塩およ
   び、存在する場合、その金属塩および窒素塩基と
   のその付加塩。 ２ (a)Ｙは−COOHまたは を表わし、Ａはイオウを表わし、ｍは１であ
   り、ｎは０であり、Ｒはピリジル−３−イルで
   あり、そしてR₁は水素であり、あるいは(b)Ｙ
   は−CN、−COOHまたは を表わし、Ａはイオウまたはメチレンを表わし、
   ｍは１または２であり、ｎは０または１であり、
   ｍ＋ｎの合計は１または２であり、Ｒは水素、メ
   チルまたはフエニルであり、そしてR₁は式 の基であり、ここでｐは０または１である、特許
   請求の範囲１記載のピロール誘導体および酸との
   その付加塩および、存在する場合、その金属塩お
   よび窒素塩基とのその付加塩。 ３ 該ピロール誘導体が、３−（ピリジン−３−
   イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ
   ール−７−カルボン酸である特許請求の範囲１記
   載の化合物。 ４ 該ピロール誘導体が、Ｓ−メチル ３−（ピ
   リジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２
   −ｃ〕チアゾール−７−チオカルボキシイミデー
   トヨウ化水素酸塩である特許請求の範囲１記載の
   化合物。 ５ 該ピロール誘導体が、５−（ピリジン−３−
   イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ
   ール−７−カルボニトリルである特許請求の範囲
   １記載の化合物。 ６ 該ピロール誘導体が、５−（ピリジン−３−
   イル）−２，３−ジヒドロ−1H−ピロリジン−７
   −カルボニトリルである特許請求の範囲１記載の
   化合物。 ７ 該ピロール誘導体が、７−シアノ−５−〔２
   −（ピリジン−３−イル）−ビニル〕−1H，3H−
   ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾールである特許請求
   の範囲１記載の化合物。 ８ 該ピロール誘導体が、７−シアノ−３−メチ
   ル−５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロ
   ロ〔１，２−ｃ〕チアゾールである特許請求の範
   囲１記載の化合物。 ９ 該ピロール誘導体が、７−シアノ−３−フエ
   ニル−５−（ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピ
   ロロ〔１，２−ｃ〕チアゾールである特許請求の
   範囲１記載の化合物。 １０ 該ピロール誘導体が、３−（ピリジン−３
   −イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインド
   リジン−１−カルボニトリルである特許請求の範
   囲１記載の化合物。 １１ 該ピロール誘導体が、６−（ピリジン−３
   −イル）−３，４−ジヒドロ−1H−ピロロ〔２，
   １−ｃ〕−１，４−チアジン−８−カルボニトリ
   ルである特許請求の範囲１記載の化合物。 １２ 該ピロール誘導体が、６−（ピリジン−３
   −イル）−１，２−ジヒドロ−4H−ピロロ〔１，
   ２−ｃ〕−１，４−チアジン−８−カルボニトリ
   ルである特許請求の範囲１記載の化合物。 １３ 該ピロール誘導体が、５−（ピリジン−３
   −イル）−1H，3H−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
   ゾール−７−カルボン酸である特許請求の範囲１
   記載の化合物。 １４ 該ピロール誘導体が、Ｓ−メチル−５−
   （ピリジン−３−イル）−1H，3H−ピロロ〔１，
   ２−ｃ〕チアゾール−７−チオカルボキシイミデ
   ートヨウ化水素酸塩である特許請求の範囲１記載
   の化合物。 １５ ２−クロロアクリロニトリルを、式 式中 Ａはイオウまたはメチレンを表わし、 ｍは１または２を表わし、そしてｎは０、１ま
   たは２を表わし、ｍ＋ｎの合計は１、２または３
   であり、Ｒは水素、アルキル、またはフエニルを
   表わし、前記フエニルは、ハロゲン、アルキル、
   アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され
   ていてもよく、そしてR₁は式 の基を表わし、ここでｐはゼロまたは１を表わ
   し、前記アルキル基またはアルキル部分は直鎖ま
   たは分枝鎖でありかつ各々１〜４個の炭素原子を
   含有する、 の化合物と反応させ、そして生成物を単離し、そ
   して適当ならば、それを酸との付加塩に転化する
   ことからなる、式 式中、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ及びR₁は上記の通りで
   ある のピロール誘導体および酸とのその付加塩を製造
   する方法。 １６ 式 式中、 (a) Ａはイオウ原子を表わし、ｍは１を表わし、
   ｎはゼロを表わし、Ｒはピリジン−３−イルを
   表わし、そしてR₁は水素を表わすか；あるい
   は (b) Ａはイオウまたはメチレンを表わし、ｍは１
   または２を表わし、そしてｎは０、１または２
   を表わし、ｍ＋ｎの合計は１、２または３であ
   り、Ｒは水素、アルキル、またはフエニルを表
   わし、前記フエニルは、ハロゲン、アルキル、
   アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換さ
   れていてもよく、そしてR₁は式 の基を表わし、ここでｐはゼロまたは１を表わ
   し、前記アルキル基またはアルキル部分は直鎖
   または分枝鎖でありかつ各々１〜４個の炭素原
   子を含有する、 のニトリルを、分子の残部に影響を及ぼさずにニ
   トリルを酸に転化する既知の方法によつて加水分
   解し、そして得られた生成物を単離し、そして適
   当ならば、それを酸との付加塩、金属塩または窒
   素塩基との付加塩に転化することからなる、式 式中、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ及びR₁は上記の通りで
   ある のピロール誘導体および酸とのその付加塩およ
   び、存在する場合、その金属塩および窒素塩基と
   のその付加塩を製造する方法。 １７ 式 R₂Z 式中R₂はアルキルまたはベンジル基を表わし、
   そしてＺはハロゲン原子を表わす、 のハライドを、式 式中、 (a) Ａはイオウ原子を表わし、ｍは１を表わし、
   ｎはゼロを表わし、Ｒはピリジン−３−イルを
   表わし、そしてR₁は水素を表わすか；あるい
   は (b) Ａはイオウまたはメチレンを表わし、ｍは１
   または２を表わし、そしてｎは０、１または２
   を表わし、ｍ＋ｎの合計は１、２または３であ
   り、Ｒは水素、アルキル、またはフエニルを表
   わし、前記フエニルは、ハロゲン、アルキル、
   アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換さ
   れていてもよく、そしてR₁は式 の基を表わし、ここでｐはゼロまたは１を表わ
   し、前記アルキル基またはアルキル部分は直鎖
   または分枝鎖でありかつ各々１〜４個の炭素原
   子を含有する、 の化合物と反応させ、そして得られた生成物を単
   離し、そして適当ならば、それを酸との付加塩に
   転化することからなる、式（） 式中、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ、R₁は上記の通りであ
   り、そしてＹは式（） の基を表わし、 ここでR₂は上記の通りである、 のピロール誘導体および酸とのその付加塩を製造
   する方法。