SU1245263A3 - Способ получени производных 3-(3-пиридил)- @ ,3 @ -пирроло @ 1,2- @ тиазол -7- карбоновой кислоты или их солей - Google Patents
Способ получени производных 3-(3-пиридил)- @ ,3 @ -пирроло @ 1,2- @ тиазол -7- карбоновой кислоты или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1245263A3 SU1245263A3 SU843692013A SU3692013A SU1245263A3 SU 1245263 A3 SU1245263 A3 SU 1245263A3 SU 843692013 A SU843692013 A SU 843692013A SU 3692013 A SU3692013 A SU 3692013A SU 1245263 A3 SU1245263 A3 SU 1245263A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- portions
- kpa
- total
- temperature
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных 3(3-пи- ридил )-1Н, ЗН-пирроло- 1,2-с тиазол- -7-карбоновой кислоты общей формулы
- I II L,J
R 1
водород, ами-:.
где -П - водород, ногруппа., пиридил, фенил., незамещенный или замещенный на метил, хлор, метокси или диметиламиногруппу,-С-- С i, - -алкил, незамещенный или замещенный на С,-С,., диалкиламиногруппу., .фенил , пиперидинил, имидазолил или- 4- - пиридилпиперазинил,
либо R, и RjL метил, - R,
либо группа -W
/
- имиJдaзoлил,
R
ли пипе разинил, замещенный на метил, бензил,, фенил, анизидил, пиридил, пиримидинил или гидроксиэтш или их солей, которые обладают биологической активностью.
Цель изобретени - разработка на основе известного метода способа получени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами .
Изобретение- иллюстрируетс следующими примерами ..
Пример 1. К раствору 10,2 г 3-(З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с тиа зол-7-карбонорой кислоты и 10,1 г N,K -карбонилдиимидазола в 150 мл без- безводного тетрагидрофурана, который перемешивают в атмосфере сухого азота в течение 1 ч. 20 мин, добавл ют раствор 9,5 г 2-диэтилами- ноэтиламина в 50 мл безводного тетрагидрофурана в течение 10 мин при 25°С. После перемешивани реакционной в течение 1 ч при w 20°С, растворитель отгон ют при гюниженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40°С. Полученный остаток извлекают 700 мл дистиллированной воды и экстрагируют полученную смесь 5 порци ми (всего 750 мл) этилацетата. Органические экстракты объедин ют,, промыва- ют 5 порци ми (всего 500 мл,) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и кон- центрир.уют досуха при пониженном дав
дении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа} при 40°С. Таким образом получают 12,4 г неочищенного продукта, который объедин ют С 2 г продукта, полученного
аналогичным способом в другой пред- варительной загрузке, и раствор ют в 100 мл кип щей смеси циклогексана и этилацетата (50:50 по объему).
Полученный раствор после добавлени 0,5 г растительной сажи фильтруют в гор чем состо нии; фильтр ох- . лаждают до температуры около 4°С в речение-2-ч. Образующиес при этом кристаллы собирают фильтрованием,
промывают 3 порци ми (всего 45 мл) окиси изопропила и сушат при пониженном давлении,. 20 мм рт.ст., 2,7 кПа при - 20 С в присутствии гидрата , окиси кали в таблетках,
Таким образом получают 9,8 г W- --(2-диэтиламиноэтил )-3-(З-пиридил )- --1Н, ЗН-пирроло 1,2-с тиазол-7-карб- оксамида в форме белых кристаллов., имеющих т.пл. 12 9 °С.
Пример 2. Б атмосфере сухого азота при 20 С перемешивают в течение 1ч рас твор 6,15 г 3- (З-пири- дил )-1Н, ЗН-пиррол1,2-с1тиазол-7- -карбоновой КИСЛ.ОТЫ и 4,45 г N,-N -. -карбонилди.имидазола в 50 мл безвод- но.го тетрагидрофурана. .К полученному расТВору Добавл ют в течение 20 мин при 25°С раствор 3,87 г W (2-амино- этил )-пиперидина в 100 безводного
тетрагидрофурана. После перемешивани реакционной смеси в течение 16 ч при к ней добавл ют 25 мл дистиллированной воды и отгон ют ра-. створитель при пониженном давлении.
(20 Mivi рт.ст..,.2,7 кПа) и температуре . Остаток раствор ют в 300 мл этилацетата и полученный таким образом раствор промывают 5 порци ми (всего 40 мл) дистиллированной воды,
сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют О,2-г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2.57 кПа) . -Остаток раствор -
ют Б 1 00 мл водного раствора 0,4 н . сол ной .кислоты и полученньм раствор экстрагируют 3 порци ми (всего 20 мл ) :хлористого мвтилбна, после чего до бавл ют 0,2 г растительной сажи и
фильтруют, рН фильтрата довод т до
значени ,, близкого к 10, посредством добавлени 10 н,водного раствора гидрата окиси натри и экстрагируют
31
5 порци ми (всего 400 мл) этилацета- та. Органические экстракты объедин ют , промывают 5 порци ми (йсего 400 млО дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , до- бавл ют 0,2 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мл рт.ст., ,-2,7 кПа) и температуре . Таким образом получают 7,6т неочищенного продукта. Этот продукт раствор ют в 80 мл кип щего ацетонитрила и добавл ют к полученному раствору 0,2 г растительной сажи, после чего фильт- рзтот в нагретом состо нии, при этом фильтрат охлаждают в течение 16 ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промьшают 3 порци ми (всего 20 мл) ацетонитри- ла, охлажденного С и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках. Таким образом, получают 5,9 г N- (2-пиперидиноэтил )- -3- (З-пиридил )- -1Н, ЗН-пиррол11,2-с тиазол-7-карбок самида в виде белых кристаллов, имею . .
щих т.пл.
Пример 3. Раствор 7.,6 г 3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1i2-е тиазол-7-карбоновой кислоты и 6,9 г N,N -карбонилдиимидазола в 25 мл безводного тетрагидрофурана перемешиваю в атмосфере сухого азота при 20°С в
течение 1 ч 20 мин, после чего к по- 35него ток безводного монометиламина
лученному таким способом растворуи поддержива температуру реакциондобавл ют в течение Ю мин при 25 Сной смеси около 20 С в течение 1 ч
5,4 г 2-диметиламиноэтиламина, раз-30 мин. После перемешивани в теме-
бавленного 30 мл безводного тетрагид-ние 6 ч при 20 С к реакционной смерофурана . После перемешивани в тече- си добавл ют 500 мл дистиллированной ние 16 ч при -у 20. С добавл ют 20 мл
воды и охлаждают ее в течение 30 мин , образующиес при этом кристаллы отдел ют, фильтрованием, промывают 3 порци ми (всего 150 Кш) дисдистиллированной воды и отгон ют из реакционной смеси растворитель при пониженном давлении (20 мм рт,ст,.
воды и охлаждают ее в течение 30 мин , образующиес при этом кристаллы отдел ют, фильтрованием, промывают 3 порци ми (всего 150 Кш) дис2 ,7 кПа) , Остаток раствор - тиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) в присутствии гидрата окиси кали в таблетках. Таким образом получают 5,5 г неочищенного продукта, имеющего т,пл, . Указанный продукт раствор ют в 65 мл кип щего ацетонитрила, К полученному раствору добавл ют 0,2 г растительной сажи и фильтруют в гор чем сосют в 350 мл этилаце.тата и полученный раствор промывают 5 порци ми (всего 400 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,2 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют.досуга при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) при получа 6,2 г неочищенного продукта. Этот продукт
женном давлении (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) в присутстви рата окиси кали в таблетках. Т образом получают 5,5 г неочищен продукта, имеющего т,пл, . занный продукт раствор ют в 65 кип щего ацетонитрила, К получе раствору добавл ют 0,2 г растит ной сажи и фильтруют в гор чем
хроматографируют на колонке диаметром то нии, фильтрат охлаждают при
2,5 см, содержащей 60 г двуокиси кремни (0,063-0,2 мм), Элюирование осуществл етс смесью этилацетата и
3
метанола (50:50 по объему), при этом собирают фракции по 100 мл. Первую фракцию отбрасывают, следующие 9 фракций объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.сто, 2,7 кПа) и температуре с. Таким образом получают 5,6 г продукта, который раствор ют снова в 60 мл кип щего ацетонитрила. К полученному раствору добавл ют 0,2 г растительной сажи и фильтруют в гор чем состо нии, фильтрат охлаждают до 4 С в течение 1 ч. Образующиес при этом кристаллы собирают фильтрованием, промывают 3 порци ми (всего 10 мл) охлажденного до 4°С ацетанитрила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при -20 С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках. .
Таким образом получают 2,3 г И-(2- -диметиламиноэтил) -3-(3-пиридил)-1Н, .. ЗН-пирролCl,2-сТтиазол-7-карбоксами- да в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. 150°С.Пример .4. Раствор 7,4 г 3(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1, -тиазол-7-карбоновой кислоты и 5,35 г И,И -карбон1шдиимйдазола в 50 мл безводного тетрагидро фурана перемешивают в атмосфере сухого азота при - 20 С в течение 2 ч 20 мин. Полученный раствор насыщают, пропуска через
си добавл ют 500 мл дистиллированной
воды и охлаждают ее в течение 30 мин , образующиес при этом кристаллы отдел ют, фильтрованием, промывают 3 порци ми (всего 150 Кш) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) в присутствии гидрата окиси кали в таблетках. Таким образом получают 5,5 г неочищенного продукта, имеющего т,пл, . Указанный продукт раствор ют в 65 мл кип щего ацетонитрила, К полученному раствору добавл ют 0,2 г растительной сажи и фильтруют в гор чем состо нии , фильтрат охлаждают при
4°С в
в течение 30 мин. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 порци ми (всего 10 мл) ацето
нитрила, охлажденного , сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при в присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
Таким образом получают 4,3 г -N- -метил-3- (З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол С1,2-с тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т,пл. 179°С. , ..
Пример 5. Раствор 7,4 г 3-(З-пиридил )-lHj ЗН-пирролГ1,2-е -тиазол-7-карбоновой кислоты и 7,3 г N,N -карбонилдиимидазола в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при 20°С в течение 4 ч. Полученный раствор насыщают в течение 2 ч при током безводного диметиламина. После 16 ч перемешивани при О °С к реакционной смеси добавл ют 30 мл дистиллированной воды при температур в пределах 21-29°С. после чего растворитель отгон ют при пониженном дав лении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при С. Остаток вновь раствор ют в 250 мл хлористого метилена и полученный раствор промывают 5 порци ми (всего 750 мл) дистиллированной воды сушат над безводным сульфатом магни добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха, при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при - 40 0. Таким образом получают 7,5 г неочищенного продукта Этот продукт хроматографируют на колонке диаметром 5 см, содержащей 400 г двуокиси кремни (0,040 - 0,063 мм). Элюирование осуществл ют смесью хлористого метилена и метано ла (95:5 по объему) под давлением ,0,5 бар (51 кПа), собира при этом фракции по 75 мл. Первые 4 фракции отбрасывают, а 10 следующих фракций объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при 40 С. Таким образом, получают 6,8 г продукта, которьй раствор ют JB 30 МП кип щего ацетони- трила. К раствору добавл ют О ,5 г ра растительной сажи и фильтруют в гор чем состо нии, фильтрат охлаждают при 4 С в течение 1 ч. Образующиес при зтом кристаллу отдел ют фильтрованием , промывают 3 порци ми (всего 10 мл) ацетонитрила, охлажденного до , и сушат при пониженном давлени ( 20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при в
.-
5
присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
Таким образом получают 4,4 г WjN - -диметил-3- (З-пиридил )-1Н, -ЗН-пиррол 1,2-е}тиазол-7-карбоксамида в виде крист;1ллов кремового цвета, имеющих т.пл. .
П р и м е р 6. Раствор 11,1 г 3- (З-пирид ш)-, ЗН-пиррол1.1 , -тиазол-7-карбоновой кислоты и 10,9 г NjK -карбонилдиимидазола в 150 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при в течение 2ч. К полученному раствору добавл ют в течение 1 ч при температуре в пределах от 23 до 27°С раствор 7,3 г бутиламина в 20 мл -безводного тетрагидрофу рана. Полученную суспензию перемешивают в течение 72 ч лри., после чего добавл ют к ней 35 мл дистиллированной воды. Растворитель отгон ют при.пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50°С. Полученный твердый остаток перевод т в суспензию в 150 мл дистиллированной воды, отдел ют образующиес кристаллы фильтрованием , промывают их 5 порци ми (всего 150 мл:) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при- 20 С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках. Таким образом получают 14,8 г влажного продукта, имеющего т.пл. 159 С. Этот продукт раствор ют в 65 мл кип щего этанола. К полученному раствору добавл ют 0,5 г расти- тельной сажи и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают при в течение 16 ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием ., промывают 3 порци ми (всего 20 мл ) этанола, охлажденного до А-4°С, Н сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при -20°с в присзп ствии гидрата окиси кали в таблетках,.
Таким образом получают 9., 5 г N- --бутил-3- (З-пиридил )-1 Н, ЗН-пиррол О,2-с тиазал-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 165°С
Пример 7, Раствор 9,1 г 3- (3-пирид,Ш1 )-1Н, ЗН-пиррол 1 ,2 сТти- азол-7-карбоновой кислоты и 8,9 г K,N -карбонилдиимидазола в 40 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при
в течение 1 ч 45 мин. К полученному раствору добавл ют в течение 20 мин при температуре в пределах от 25 до 29°С раствор 9,6 г 3-N,N - -диэтиламйнопропиламина в 15 мл безводного тетраградрофурана. Полученный .раствор перемешивают при 25°С в течение еще 2 ч 20 мин, после чего добавл ют к реакционной смеси 30 мл дистиллированной воды. Растворитель отгон ют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температу- ре около и извлекают остаток 500 мл дистиллированной воды. При этом образуетс кристаллический про- дукт, суспензию сохран ют при- 4 °С в течение 16ч. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают 10 порци ми (всего 800 МП ) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около в присутствии гидрата окиси кали в таблетках, получа 11 г продукта..Этот продукт объедитетрагидрофурана . Полученный раствор перемешивают при С в течение 4 ч 30 мин, после чего добавл ют еще 30 мл дистиллированной в оды. Раство5 ритель отгон ют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 5.0 С, а полученный при этом остаток раствор ют в- 500 ми этилаце- тата. Полученный раствор промывают
0 6 порци ми (всего 600 мл) дистилли- , рованной воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном
5 давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и. температуре 50°С. Полученный при этом остаток раствор ют в 50 мл кип щего ацетонитрила. Получаемый раствор после-добавлени к нему 0,5 г
20 растительной сажи фильтруют в гор чем состо нии, фильтрат охлаждают до в -течение 1 ч, собирают об- р.азующиес при этом кристаллы фильтрованием , промывают 4 порци ми (все-
30
н ют с 3 г продукта, полученного та- го 40 мл) ацетонитрила, охлажденного КИМ же способом в другой предварительной загрузке, и раствор ют в . 80 мл кип щей смеси этилацетата и циклогексана (50:50 по объему). К полученному раствору добавл ют О, 5 г растительной сажи и фильтрз тот в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до в течение J ч 30 мин. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием , промьюают 2 порци ми (всего 1 О мл) смеси этилацетата и циклогексана (50:50 по объему), охлажден- ной до л 4°С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.сто, 2,7 кПа ) и температуре С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках. Таким образом получают 10,9 г N-(З-диэтил- аминопропил )-3-(3-пиридил )-Ш, ЗН- -пиррол 1,2-с тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 119°С.
, и сушат при пониженном дав- лении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках. Таким образом получают 17,8 г продукта, имеющего т.пл. . Этот продукт хрома- тографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремни (0,040-0,063 мм), использу дл
35 элюировани смесь этилацетата и метанола (80:20 по объему) под давле - нием 0,5 бара (51 кПа), собира при этом фракции по 100 мл. Первые И фракций отбрасывают, следующие 21
40 объедин ют и концентрируют досуха при . при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) и температуре «50°С, получа 16 г продукта. Этот продукт раствор ют в 40 мл кип щего изопропанола.
45 Полученный раствор фильтруют в гор чем состо нии, фильтрат охлаждают до в течение 1 ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают 3 порци ми (всего Юмп
П р и м е р 8. Раствор 11,3 г 3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол€1, -тиазол-7-карбоновой кислоты и 11,2 г N,H -карбонилдиимидазола в 150 мл безводного тетр.а.гидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азотаи температуре около 20°С в течение 1 ч 20 мин. К полученному раствору
45 Полученный раствор фильтруют в гор чем состо нии, фильтрат охлаждают до в течение 1 ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают 3 порци ми (всего Юмп)
50 изопропанола, охлажденного . и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре в присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
добавл ют в течение Г5 мин при темпе-55,
ратуре в пределах от 25 до 29°С раст- Таким образом получают 14,7 г N вор 15,6 г 1-(2-аминоэтил)-4-(2-пири- (2-пиридил)-1 пиперазинил}этил} дил ) пиперазина в 30 мл безводного. -3-(З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1,2-сЗ
тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при С в течение 4 ч 30 мин, после чего добавл ют еще 30 мл дистиллированной в оды. Растворитель отгон ют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 5.0 С, а полученный при этом остаток раствор ют в- 500 ми этилаце- тата. Полученный раствор промывают
6 порци ми (всего 600 мл) дистилли- рованной воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном
давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и. температуре 50°С. Полученный при этом остаток раствор ют в 50 мл кип щего ацетонитрила. Получаемый раствор после-добавлени к нему 0,5 г
растительной сажи фильтруют в гор чем состо нии, фильтрат охлаждают до в -течение 1 ч, собирают об- р.азующиес при этом кристаллы фильтрованием , промывают 4 порци ми (все-
го 40 мл) ацетонитрила, охлажденного
го 40 мл) ацетонитрила, охлажденного
, и сушат при пониженном дав- . ении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и тем. пературе 20 С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках. Таким образом получают 17,8 г продукта, имеющего т.пл. . Этот продукт хрома- тографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремни (0,040-0,063 мм), использу дл
элюировани смесь этилацетата и метанола (80:20 по объему) под давле - нием 0,5 бара (51 кПа), собира при этом фракции по 100 мл. Первые И фракций отбрасывают, следующие 21
объедин ют и концентрируют досуха при при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре «50°С, получа 16 г продукта. Этот продукт раствор ют в 40 мл кип щего изопропанола.
Полученный раствор фильтруют в гор чем состо нии, фильтрат охлаждают до 4°C в течение 1 ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают 3 порци ми (всего Юмп)
изопропанола, охлажденного . и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре в присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 141°С,
Пример -9, Раствор. 7,4 г 3-(З-пиридил }-tH, ЗН-пиррол 11,2-с тиазол-7-карбоновой кислоты и 7,3 г K,N -.карбонилдиимидазола в 120 мл бе.зводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при в течение 1 ч 15 мин. К полученному раствору добавл ют в течение 10 мин при температуре А 10°с раствор 7,2 г бензиламина в 20 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивани в течение 10 мин при °С на- .блюдаетс образование осадка. После перемешивани в течение 16 ч при 20°С к реакционной .смеси добавл ют 30 мл Дистиллированной воды и отгон ют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре - 40°С. Полученный (Остаток перевод т в суспензию в 250 мл ди- о стиллированной воды. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают 2 порци ми (всего 20 мл ) этанола и 3 порци ми (всего 45 мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и темпе рату- ре в присутствии гидрата окиси кали в таблетках. Таким образом получают 10,5 г неочищенного продукта. Этот продукт раствор ют в 480 мл кип щего этанола. Полученный раствор после добавлени к нему. 0,5 г растительной сажи фильтрзтот в гор чем состо нии . Фильтрат охлаждают до температуры в течение 1 ч. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрова- .нием, промьшают 2 порци ми (всего 20 мл; этанола, охлажденного до- и 3 порци ми (всего 30 мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) в присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
Таким образом получают 8,2 г N--6eH зил-3- 3-пиридил- Н, ЗН-пирролГ1,2-с тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл 200°С.
Пример 10, Раствор 4,9 г 3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1 ,,2-cl- -тиазол-7-карбоновой кислоты-и 4,9 г N,N -карбонилдиимидазола в 80 мл
50
Таким образом получают 10,6 г 1- 2-(4-имидазол )этил- 3- (З-циридил ) -1Н, ЗН--пиррол- 1,2-с тиазол-7-карб- оксамида в виде кристаллов кремового цвета, имеющих Топл. 201°С„
Пример J1„ К раствору J1,3 П,3 г анилина и 16,2 г триэтштамина в 300 к1л 1,2-дихло.рэтана добавл ют в течение 1 ч при температуре в пределах от 25 до 34°С 12,1 г хлоргидрата 7-хлорформип-3-(3-г-пиридил )-Ш, ЗНо безводного тетрагидрофурана перемеши- 55 -пиррол .,2-сЗтиазола. Полученную вают в атмосфере .сухого азота при суспензию перемешивают при л 20 с в в течение 3 ч. К полученному течение 16 ч. Затем реакционную смесь раствору добавл ют в течение 5 мин i промывают 3 порци ми (всего 300 мл)
245263 10
при раствор 5 г гистамина в 60 мл диметилформамида. Полученньш раствор перемешивают при температуре . 20 С в течение 20 ч. Затем к реакци5 онной. смеси добавл ют 30 мл дистиллированной воды и отгон ют растворитель при пониженном давлении (5 мм рт.ст., 0s7 кПа) и температуре 50°С. Полу- при этом маслообразньш остаток.
to извлекают 350 мл дистиллированной воды , в результате чего наблюдаетс кристаллизаци продукта. Полученную суспенз1-ю перемешивают при в течение 1 ч. Образующиес при этом
15 кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 порци ми (всего 30 мл) дистиллированной воды, охлажденной до 4 с и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и тем20 пературе 20 °С в присутс вии гидрата окиси кали в таблетках. .Так,им образом получают 6,6 г продукта, имеющего т.пл. 198°С. Этот продукт объедин ют с 5,3 г продукта, полученного
25 таким же способом в другой загрузке,
и раствор ют в 100 мл кип щей смеси . этанола и дистиллированной воды t50:50 по объему). К полученному раствору добавл ют 0,5 растительной сажи
30 и фи.ЛЕ.тр5ТОТ его в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают при 4°С в течение
1ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают
2порци ми (всего 20 мл) смеси этанола и дистиллированной воды (50:50 по объему ), 2 порци ми (всего 20 мл ) этанола и 2 порци ми (всего 40 мл) диэтилового эфира, после чего сзтпат при пониженном давлении ( 20, мл .ст., 2,7 кПа) и.температуре 20°С в-присутствии гидрата окиси кали в таблетках ,,
35
40
Таким образом получают 10,6 г - 2-(4-имидазол )этил- 3- (З-циридил ) -1Н, ЗН--пиррол- 1,2-с тиазол-7-карб- оксамида в виде кристаллов кремового цвета, имеющих Топл. 201°С„
Пример J1„ К раствору J1,3 П,3 г анилина и 16,2 г триэтштамина в 300 к1л 1,2-дихло.рэтана добавл ют в течение 1 ч при температуре в пределах от 25 до 34°С 12,1 г хлоргидрата 7-хлорформип-3-(3-г-пиридил )-Ш, ЗНо -пиррол .,2-сЗтиазола. Полученную суспензию перемешивают при л 20 с в течение 16 ч. Затем реакционную смесь промывают 3 порци ми (всего 300 мл)
водного 2 н .раствора гидрата окиси натри и 7 порци ми (всего 1400 мл) дистиллированной воды. Органическую фазу экстрагируют 3 порци ми (ЗОО мл всего) водного 5 н.раствора сол ной кислоты, собирают водные экстракты, промывают их 3 порци ми (всего 150 мл хлористого метилена, добавл ют 0,5- г растительной сажи и фильтруют. рН фильтрата довод т до значени , близкого к 10, посредством добавлени 10 н.водного раствора гидрата окиси натри и экстрагируют 3 порци ми (450 мл всего) хлористого метилена. Органические экстракты объедин ют, промывают 3 порци ми (всего 600 мл) дистиллированной воды, сушат над . безводным сульфатом магни , добавл ю 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50°С. Таким образом получают 16,2 г маслообразного продукта . Этот продукт раствор ют в 60 мл
кип щей смеси этилацетата и циклогек- 2-5 после чего фильтруют его в гор чем
сана (50:50 по объему). Полученный
. о
раствор охлаждают до - 4 С в течение 30 мин. Образующиес при этом крис-таллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 порци ми (всего 20 мл) смеси зтилацетата и циклогексана (50:50 по объему) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии гидрата окиси кали в таблетках Таким образом получают 5,8 г продукта, имеющего т.пл. 133 С. Этот продукт объедин ют с 0,6 г продукта, полученного в результате другой предварительной загрузки ,, и раствор ют в ПО мл кип щей до смеси этилацетата и циклогексана (50:
50 по объему). К полученному раство- ру добавл ют 0,5, г растительной сажи - и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4°С в течение 1 ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием , промьшают 2 порци ми (всего 10 мл) смеси этилацетата и циклогек- сана (50:50 по объему), охлажденной , сушат при пониженной давлении
(20 мм рт.сто, 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
состо нии, фильтрат охлаждают в течение 16 ч. Образующиес при эт кристаллы отдел ют фильтрованием, п промывают 2 порци ми (всего 15 мл}
30 ацетонитрила, охлажденного до темпе ратуры , и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 20°С в присутстви гидрата окиси кали в таблетках.
25 Таким образом получают 4,3 г N-4 -хлорфенил-3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пир рол 1 ,2-с1тиазол-7-карбоксамид в ви кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. -187 С.
Пример 13. Нагревают в те - чение 5 ч 30 мин при 150°С раствор 16 г 7-(1-имидазолш1карбонил)-3-(3- пиридил )-1Н, ЗН-пиррол- 1 , ла и 10,2 г 2-аминопиридина в 150 м
безводного диметилформамида, после чего концентрируют полученный раств при пониженном давлении (20 мм. рт 2,7 кПа) и температуре .80°С, после чего извле кают маслообразный остато
50 500 мл дистиллированной воды. При этом образуютс кристаллы..Суспензи перемешивают в течение 16 Кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 порци ми .всего 300 мл
Таким образом получают 5,3 г N-фе- 55 дистиллированной воды и сушат при.
пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 20°С в присутствии гидрата окиси кали в
нил-3-(3-пиридил )-1Н-ЗН-пиррол 1,2-с1 т.иазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 135 С.
.1, 12.
Пример 12. К раствору 5,1 г 4-хлоранилина и 8,1 г триэтнламина в 150 мл 1,2 дихлорэтана добавл ют небольшими порци ми в течение 15 мин
5 6 г хлоргидрата 7-хлорфор- мил-3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол L1 ,2- -(; тиазол, Раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч,, после чего разбавл ют 100 мл хлористого метилена,
10 промывают 2 порци ми (ЮО мл) дистиллированной воды, 2 порци ми (всего 100 мл) водного раствора 2 н.гидрата окиси натри и 5 порци ми (500 мл всего) дистиллированной воды, сушат
15 над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20. мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре .
20 Таким образом получают 9 г неочищенного твердого продукта. Этот продукт раствор ют в 150 мл кип ш;его ацетонитрила и добавл ют к полученному раствору 0,5 г растительной сажи.
до
состо нии, фильтрат охлаждают в течение 16 ч. Образующиес при этом, кристаллы отдел ют фильтрованием, про- промывают 2 порци ми (всего 15 мл}
30 ацетонитрила, охлажденного до температуры , и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 20°С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
25 Таким образом получают 4,3 г N-4- -хлорфенил-3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1 ,2-с1тиазол-7-карбоксамид в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. -187 С.
до
Пример 13. Нагревают в те- - чение 5 ч 30 мин при 150°С раствор 16 г 7-(1-имидазолш1карбонил)-3-(3- пиридил )-1Н, ЗН-пиррол- 1 ,2-с тиазо- ла и 10,2 г 2-аминопиридина в 150 мл
безводного диметилформамида, после чего концентрируют полученный раствор при пониженном давлении (20 мм. рт. с 2,7 кПа) и температуре .80°С, после чего извле кают маслообразный остаток
50 500 мл дистиллированной воды. При этом образуютс кристаллы..Суспензию перемешивают в течение 16ч. Кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 порци ми .всего 300 мл)
13
таблетках. Таким образом получают 14,6 г продукта, имеющего т.пл. 141°С, Этот продукт раствор ют в 75 мл кип щего этанола. К полученному раствору добавл ют 0,5 г растительной са- s жи и фильтруют в гор чем состо нии, фильтрат охлаждают до 4°С в течение 1 ч. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 порци ми (всего 10 мл).этанола5 охлажденного до 4°С, и 3 порци ми (всего 15 мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа ) и температуре в присутствии , гидрата окиси кали в таблетках .
Таким образом получают Г1, г . Й-(2-пиридил )-3-(З-пиридил )-1Н, ЗН- -пиррол I,2-с1тиазол-7-карбоксамвда в виде светло-коричневых кристаллов, 20 имеющих т,шт. 145 С.
10
12452
15
П ример 14. К раствору 3,8 т З-аминопиридкна и 8,1 г триэтштамина в 150 мл I,2-дихлорэтана добавл ют небольшими порци ми в течение 20 мин при температуре в пределах от 19 до 26 С 6 г хлоргидрата 7-хлорформил- -3- (З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол , 2-сТ тиазола. Полученную суспензию пере- мепшвают в течение 16 ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 порци ми (всего 75 мл) 1,2-дихлорэтана, 3 порци ми (всего 75 мл) окиси изо- пропила и 5 порци ми (всего 150 мл) дистиллированной воды, после чего сушат на воздухе. Таким образом получают 6 г неочищенного продукта с т.пл. 210°С. Этот продукт извлекают 75 мл кип щего этанола. Полученный мутный раствор фильтруют в гор чем состо нии после добавлени к нему 0,5 г растительной сажи. Фильтрат- охлаждают до температуры 4 с в течение 16ч. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промьтают 3 порци ми, (всего 15 мл) этанола затем 3 порци ми (всего 45 мл) диэтилового эфира и сущат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии гидрата окиси кали , в таблетках,
Таким образом получают .2,5 г К-3-, -пиридил-3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с1тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов с т.пл. 220 С.
Пример 15. Раствор 10 г З.:1(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 11,2-е , s
20
10
245263 .
-тиазол-7 карбоновой кислоты и 9,9 i N,N -кар бонилдиимидазола в 160 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают Б атмосфере сухого азота при в течение 1 ч 15 мин. К полученному раствору добавл ют в течение 10 мин .при 6,1 г гидразингид- рата,, После перемешивани в течение 1 ч при температуре около к реакционной смеси добавл ют 100 мл диститшированной воды и отгон ют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре . Полученный при этом твердый остаток перевод т в суспензию в 400 мл дистиллированной воды. После перем:ешивани в течение 15 мин при с образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 порци ми (всего 150 мл ) дистиллированной воды, 3 порци ми (всего 30 мл) этанола, охлажденного, до , и 3 порци ми (всего 45 мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре С в присутствии гидра- в таблетках.
15
25
30
35
40
45
50
55
та окиси кали г
Таким образом получают 9 г неочищенного продукта с т.пл. 185 С, Этот продукт, объединенный с 3,9 г продукта , полученного при другой предварительной загрузке, раствор ют в 350 мл кип щего этанола, К полученному раствору добавл ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют его в гор чем со сто - НИИ, Фильтрат охлаждают в течение 1-ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 порци ми (всего -30 мл ) этанола , о:4лажденного до v;4°C, и 3 порци ми (всегъ 30 f ) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии гидрата окиси кали в таблетках. Таким образом получаю.т 11,2 г продук та с т.пл, 186°С. Этот продукт раствор ют в 300 мл кип щего этанола. Полученный раствор охлаждают в течение 30 мин. Образуюпу ес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 порци ми (всего 15 мл) этанола , охлажденного до , и 3 порци ми (всего 15 мл) диэтилового эфира, после чего сущат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 °С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
Таким образом получают 10,4 г 3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пирролП ,2-с1ти- азол-7-карбоннлгидразида в виде кристаллов кремового цвета с т.пл. . ,
-
I , .
Пример 16. Раствор 5 г 3- -(3-пиридил.)-1Н, ЗН-пирролП , 2-с1ти- азол-7-карбоновой кислоты и 4,95 г N,K -карбонилдиимидазола в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавл ют в течение 20 мин С раствор 4,7 г 1-(-2-гидроксиэтил ) пицеразина в 50 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при , после чего к нему добавл ют 40 мл дистиллированной воды. Растворитель удал ют прьи пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 45°С. Полученный при этом остаток раствор ют в 350 мл
сутствии гидрата окиси кали в таблетках .
Таким образом получают 1,5 г - (2-гидроксиэтил )-1-пиперазинил-кар- бонил -3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол t1,2-сЗтиазола в форме трихлоргидрат- амоногидрата, в виде белых кристаллов с т.пл. 194 С.
10
ер 17. При температуре в атмосфере сухого азота
15
20
Прим около -20°С в течение 1 ч 30 мин перемешивают раствор 4,9 г 3-(З-пиридил )-1Н, ЗН- -пирролИ ,2-сЗтиазол-7-карбоновой кислоты и 4,9 г карбонилимидазола в 80 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавл ют в течение 5 мин при температуре от 24 до 27°С раствор 5,3 г 1-бензил пиперазина в 20 мл безводного тетрагидрофурана . Раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч, после-чего фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,
хлористого метилена. Полученный раст- 25 2,7 кПа) и температуре 40°С. Таким вор промывают 2 порци ми (всего образом получают 13,9 г неочищенного
продукта, которьй хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремни (0,04-
30
40
200 мл) дистиллированн ой воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют к нему 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20-мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре . Таким образом получают 7,2 г неочищенного продукта.. Этот продукт хроматографируют на колонке диаметром 6.см, содержащей 480 г двуокиси крем- 35 ни (0,04-0,063 мм). Элюирование осу-- ществл ют смесью ацетонитрила и ам- - миака (d 0,92), соотношение 9:1 по объёму, под.давлением 0,5 бар (51 кПа), собира при этом фракции по 100 МП, при этом 15 первых фракций отбрасывают, последующие фракции концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре- 60 С. Таким образом получают 1,4 г продукта. Этот продукт раствор ют в 20 мл этанола и добавл ют к полученному раствору в течение 35 мин 20 мл этанольного раствора 5 н,газообразного хлористого водорода Полученную суспензию оставл ют сто ть в течение 3 сут при С. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают 2 порци ми (всего 10 мл) этанола и 2 порци ми (всего 20 мл) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре- 20°С в при0 ,063). Элюирование осуществл ют смесью хлористого метилен и метанола (9:1 по Объему) под давлением 0,5 бара (51 кПа), собира фракции по 100 мл. Первые 8 фракций отбрасьшают, а следующие 9 фракций объедин ют и концентрируют при пониженном давле- НИИ (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40° С, получа 9 г продукта. Этот продукт раствор ют в 90 мл ацетона , к полученному раствору добавл ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют . Затем к полученному раствору добавл ют раствор 5,9 г щавелевой кислоты в 60 мл ацетона. Полученную dyc- пензию перемешивают при- 20°С в течение 30 мин, отдел ют образующиес , кристаллы фильтрованием, промьгоают их 5 порци ми (всего 100 мл) ацетона и сушат при пониженном-давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С в присутствии гидрата окиси кали в. таблетках. Таким образом получают 12,6 г продукта, который раствор ют в 250 мл дистиллированной, воды, рН полученного раствора дово- 55 д т до значени , близкого к 12, посредством добавлени 10 мл 10 н,водного раствора гидрата окиси натри , после чего его экстрагируют 3 порци-
45
0
сутствии гидрата окиси кали в таблетках .
Таким образом получают 1,5 г - (2-гидроксиэтил )-1-пиперазинил-кар- бонил -3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол t1,2-сЗтиазола в форме трихлоргидрат- амоногидрата, в виде белых кристаллов с т.пл. 194 С.
ер 17. При температуре в атмосфере сухого азота
Прим около -20°С в течение 1 ч 30 мин перемешивают раствор 4,9 г 3-(З-пиридил )-1Н, ЗН- -пирролИ ,2-сЗтиазол-7-карбоновой кислоты и 4,9 г карбонилимидазола в 80 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавл ют в течение 5 мин при температуре от 24 до 27°С раствор 5,3 г 1-бензил- пиперазина в 20 мл безводного тетрагидрофурана . Раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч, после-чего фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,
2,7 кПа) и температуре 40°С. Таким образом получают 13,9 г неочищенного
продукта, которьй хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремни (0,04-
0
0
5
0,063). Элюирование осуществл ют смесью хлористого метилен и метанола (9:1 по Объему) под давлением 0,5 бара (51 кПа), собира фракции по 100 мл. Первые 8 фракций отбрасьшают, а следующие 9 фракций объедин ют и концентрируют при пониженном давле- НИИ (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40° С, получа 9 г продукта. Этот продукт раствор ют в 90 мл ацетона , к полученному раствору добавл ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют . Затем к полученному раствору добавл ют раствор 5,9 г щавелевой кисло ты в 60 мл ацетона. Полученную dyc- пензию перемешивают при- 20°С в течение 30 мин, отдел ют образующиес , кристаллы фильтрованием, промьгоают их 5 порци ми (всего 100 мл) ацетона и сушат при пониженном-давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С в присутствии гидрата окиси кали в. таблетках. Таким образом получают 12,6 г продукта, который раствор ют в 250 мл дистиллированной, воды, рН полученного раствора дово- 5 д т до значени , близкого к 12, посредством добавлени 10 мл 10 н,водного раствора гидрата окиси натри , после чего его экстрагируют 3 порци-
5
0
ми (всего 300 мл) этилацетата. Органические экстракты объедин ют, про-- мываю т 2 порци ми (всего 160 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи,- фильтруют и концентрируют досуха при пониженном
, давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре v 40 С.получа 8 г продукта . Этот продукт, раствор ют в 50 мл
.кип щей смеси циклогексана и этил- ацетата (80:20 по объему). Полученный раствор после добавлени к нему 0,5 г растительной сажи фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры 20°С в течение З.ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 порци ми (.всего 20 мл) смеси циклог.ексаженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около . в присутствии гидрата окиси кали в табЛетках, получа 8,1 г продукта с
5 т.пл. 144 С, Этот продукт, объединен ный с 5,5 г продукта, полученного аналогичным способом в другой предва рительной загрузке, раствор ют в 100 мл кип щего этанола. К полученtO ному раствору, добавл ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют его в гор - гчем состо нии. Фильтрат охлаждают до в течение 1 ч. Образующиес кри сталлы отдел ют фильтрованием, про-
(5 мывают 2 порци ми (всего 20 мл) этанола , охлажд.енного до температуры и 2 порци ми (всего 30 мл) ди- этйлового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мл рт.ст., 2,7 кПа)
и этилацетата (80:20 по объему) и 20 и температуре 20°С в присутствии
на
1 порцией в- .15 мл дизтилового эфира, после чего сущат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
Таким образом получают 3,6 г 7-f4- -бензил-1-пиперазинил-карбонил -3- -(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол , азола в виде белых кристаллов с т.пл. .
Пример 18. Раствор 7,4 г 3-(З-пиридил )г Ш, ЗН-пиррол 1 ,2-с тиазол-7-карбоновой кислоты и 7,3 г карбонилдиимидазола в 120 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого, азота при в течение 2 ч. К раствору добавл ют д течение 15 мин при - 10 с .раствор
гидрата окиси кали в таблетках. Таким образом получают 11,8 г у-(4-.фенил-1-пиперазинил }-карбонил1 -3-(З-пиридил }-1Н, ЗН-пиррол 1,2-сЗ 25 тиазохга в виде белых кристаллов с т. пл. 14 6 С.
Пример 1,9. Раствор 4,93 г 3- (З-пиридил ), ЗН-пирролС1,2-с тиазол-7-карбоновой кислоты и 4,9 г И, И -пкарбонилимидазола в 80 кп безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота в течение 1 ч 30 мин, К полученному раствору добавл ют в течение 5 мин при раствор 4,9 г -t2-пиpидил ) пиперазина в 20 мл безводного тетрагидрофурана . Полученный раствор перемешивают при в течение 16 ч, после чего разбавл ют при- 1 О °С 90 м
30
35
15,3 г й -фенилпиперазина в 40 мл без- . 9° мл дистиллированной воды и фильтруют , к фипдзтрату добавл ют при 4°С 180 мл дистиллированной воды. К получаемой при этом суспензии добавл ют 90 мл дистиллированной воды
водного тетрагидрофурана и поддерживают перемешивание.в течение 3 ч при . К реакционной смеси добавл ют 30 мл дистиллированной воды и отгои - ют растворитель при пониженном-давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре , Получаемое при этом неочищенное .масло раствор ют в 100 мл кип щего ацетонитрила, к раствору добавл ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около в течение I ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтровани-
труют, к фипдзтрату добавл ют при 4°С 180 мл дистиллированной воды. К получаемой при этом суспензии добавл ют 90 мл дистиллированной воды
и перемешивают в течение ч при . Образу)щиес кристаллы собирают фильтрованием ,, промывают. 3 порци {ц, (всего 60 мл) дистиллированной воды, и сушат при пониженном давлении
50 (20 мм рт,. ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках, получа 7,05 г неочищенного продукта с т.пл. lAO c. Этот продукт раствор ют в 28 мл кием , промывают 3 порци ми (всего 25 мл)55 п щего этанола. К полученному раство- ацетонитрила, охлажденного , РУ добавл ют 0,3 г растительной сажи и 3 порци ми (всего 45 мл) диэтилово- и фильтруют в гор чем состо нии, го эфира, посла чего сушат при пони- Фильтрат охлаждают при- 4°С в течеженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около в присутствии гидрата окиси кали в табЛетках, получа 8,1 г продукта с
т.пл. 144 С, Этот продукт, объединен- ный с 5,5 г продукта, полученного аналогичным способом в другой предварительной загрузке, раствор ют в 100 мл кип щего этанола. К полученному раствору, добавл ют 0,5 г расти, тельной сажи и фильтруют его в гор - гчем состо нии. Фильтрат охлаждают до в течение 1 ч. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием, про-
мывают 2 порци ми (всего 20 мл) этанола , охлажд.енного до температуры и 2 порци ми (всего 30 мл) ди- этйлового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мл рт.ст., 2,7 кПа)
и температуре 20°С в присутствии
гидрата окиси кали в таблетках. Таким образом получают 11,8 г у-(4-.фенил-1-пиперазинил }-карбонил1- -3-(З-пиридил }-1Н, ЗН-пиррол 1,2-сЗ тиазохга в виде белых кристаллов с т. пл. 14 6 С.
Пример 1,9. Раствор 4,93 г 3- (З-пиридил ), ЗН-пирролС1,2-с тиазол-7-карбоновой кислоты и 4,9 г И, И -пкарбонилимидазола в 80 кп безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота в течение 1 ч 30 мин, К полученному раствору добавл ют в течение 5 мин при раствор 4,9 г -t2-пиpидил ) пиперазина в 20 мл безводного тетрагидрофурана . Полученный раствор перемешивают при в течение 16 ч, после чего разбавл ют при- 1 О °С 90 мл
. 9° мл дистиллированной воды и фильтруют , к фипдзтрату добавл ют при 4°С 180 мл дистиллированной воды. К получаемой при этом суспензии добавл ют 90 мл дистиллированной воды
и перемешивают в течение ч при . Образу)щиес кристаллы собирают фильтрованием ,, промывают. 3 порци {ц, (всего 60 мл) дистиллированной воды, и сушат при пониженном давлении
50 (20 мм рт,. ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках, получа 7,05 г неочищенного продукта с т.пл. lAO c. Этот продукт раствор ют в 28 мл ки191
ние I ч. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 порци ми (всего 10 мл) этанола, охлажденного до- 4°С, и 1 порцией (Ю мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре в присутствии гидрата окиси кали в таблетках. Таким образом-получают 5,7 г -7-f4-(2-пиридил)-I-пипe paзинил кapбoнил-3-(3-пиpидил ), ЗН-пирролС,2-с тиазола в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. .
Пример 20, Раствор 5 г 3-(З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1, азол-7-карбоновой кислоты и 5 г N,K- -карбонилдиимидазола в 50 мл безводног тетрагидрофурана перемешивают в токе сухого азота в течение 1 ч при С
К полученному раствору добавл ют в течение 15 мин при. раствор 5,7 г 1-(2-пиримидинил) пиперазина в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при в течение 3 ч, после чего добавл ют к образовавшейс суспензии |00 мл дистиллированной воды. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 5 порци ми (всего 250 мл) дистиллированной воды, 5 порци ми (всего 250 мл) этанола и 5 порци ми (всего 50 мл) диэтилового эфира, после чего раствор ют в 250 мл кип щего этанола. К полученному раствору добавл ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до г в течение 72 ч. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 порци ми (всего 30 мп) этанола, охлажденного до 4°С, и сушат при пониженном
;давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
Таким образом получают 5,4. г 7- - 4- (2-пиримидинш1 )-1-.пиперазинил карбонил-3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с)тиазола в виде белых кристаллов , имеющих т.пл. 209 С.
Пример 21. К раствору 3,1 г 3-метоксианйлина- в 45 мл диоксаьга, нагретому до кипени , добавл ют в течение Г5 мин смесь 3,8 г хлоргид- рата 7-хлорформил-З-(З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол I,2-с1тиазола и 2,55 г триэтиламина в 100 мл диоксана. Полученную суспензию нагревают при пе5263 20-
ремешивании в течение
2ч, после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении
(20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и темпера- 5 туре -vi . Остаток извлекают 1 50 мп дистиллированной воды и экстрагируют
3порци ми (всего 300 мл-) хлористого метилена. Органические экстракты объедин ют, промывают 3 порци ми
0 (всего 300 мл ) дистиллированной водЫ
4порци ми (всего 200 мл) 2 н.водного раствора гидрата окиси натри и 4 порци ми (всего 400 мл) дистиллированной , воды, после чего сушат
5 над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении(20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и-температуре- 50°С, полу0 ча 5,5 г продукта, кот орый хрома- тографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремни (0,04-0,063 мм). Элюирова- ние осуществл ют смес ми этилацёта5 та и циклогексана (50:50 по объему) под давлением 0,5 бара-(51 кПа), собира при этом фракции по, 200 мл. Первые 10 фракций, получаемых в результате элю ировани смесью этилаце-
0 тата и циклогексана (50:50 по объему- ) , и 4 следующих- фракции, получаемые в результате элюировани этил- ацетатом, отбрасывают следующие 12 фракций, получаемых в результате
5 Элюировани чистым этилацетатом, .собирают , объедин ют и концентрируют при пониженном давлении(20 мм рт.ст., , 2,7 кПа) и температуре 50°С, получа 3 г неочищенного продукта. Этот про40 дукт раствор ют в 30 мл кип щего изо- пропанола. К полученному раствору добавл ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают да температуры л 4 С в
45 течение 1 ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 порци ми (10 мл всего) изопропанола, охлажденного , и 2 порци ми (всего 20 мл) окиси
50 изопропила, после чего сушат при пониженном давлении Т20. мм рт.ст., . 2,7 кПа) и температуре 20°С в присутствии гидрата окиси-кали в таб- летках.
55
Таким образом получают 1,8 г N-(3- -метоксифенил )-3-(З-пиридил )-1Н, ЗН- -пиррол 1,2-с1тиазол-7-карбоксамида.
в виде белых кристаллов, имеющих т.пл, 85 °С.Пример 22. К раствору 3,1 г 4-метоксианилина и 5,1-г триэтиламина в 50 мл I , 2--дихлорэтана добавл ют в течение 15 мин при температуре в пределах от.21 до 26°С небольшими порци ми 3,8 г хлоргидрата 7-хлорформил-З- -(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с1ти- азола. Полученную суспензию перемешивают в течение 16 ч. Затем к реакционной смеси добавл ют 300 мл хлористого метилена и 100 мл дистиллированной воды. Водную фазу отбрасьюают , а- органическую фазу промывают 15 0,063 мм), Элюирование осуществл ют
2 порци ми (всего -200 мл) дистиллированной воды, 3 порци ми (ззсего 240 мл) 1 н,водного раствора гидрата окиси натри и 3 порци ми (всего 300 мл) дистиллированной воды, шат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи, филь™ труют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт,ст.,2,7 кПа) и температуре около , полз ча 5,3 г неочищенного продукта. Этот продукт раствор ют в 35 мл кип щего изопропа- нола. К полученному раствору добавл - .ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до jv 4 °С в течение 1 ч. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают 3 порци ми (всего
15мл) изопропанола, охлажденного до w4°C и 3 порци ми (всего 30 мл) окиси изопропила, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,
2,7 кПа) и температуре fv в присутствии гидрата окиси кали в таб- ., летках.
Таким, способом получают i,7 г . М-(4-метоксифенил)-3-СЗ-пиридил), ЗН-пирролС1,2-с1тиазол-7-карбоксами- да в виде кристаллов кремового цвета с Т.ПЛ-. 120°С,.
Пример 23. К раствору 3,2 г 3-хлоранилина и 5,1 г триэтиламина в 50 мл I,2-дихлорэтана добавл ют в течение I5 мин при температуре в . пределах от 22 до 28°С небольшими порци ми 3,8 г хлоргидрата 7-хлор- формш1-3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррсл I,2-с тиазола. Полученную суспензию перемешивают при в течение
16ч. Затем к реакционной смеси добавл ют 300 мл J,2-дихлорэтана и
100 мл дистиллированной воды. Водную фазу отбрасывают, а органическую фазу
20
25
30
35
этилацетатом под давлением 0,5 бара (51 кПа), собира при этом Лракции по 100 мл. Первые 2 фракций отбрасывают , следующие 8 фракций объедин ют и концентрируют досуха, при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре а/50°С. Таким способом получают 3,5 г продукта, который раствор ют в 25 мл кип щего изопропа- нола. К полученному раствору добавл ют 0,5 г растительной фильтру ют его в гор чем состо нии. Фильтрат ох.паж,цают в течение 1 ч. Образующиес кристаллы отдел ют филь трованием, промывают 2 порци ми (все го 10 мл) изопропанола, охлажденного до 4°С и 3 порци ми (всего 15 мл) окиси изопропила, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) и температуре -20°С в при- .сутствии гидрата окиси калл в таблетках ,,..
Таким образом получают 2,2 г И-(З 40 хлорфенил )-3- (З-пиридил )-1 Н, ЗН-пир ролС 1 ,2-сЗ.тиазол -7-карбоксамида в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т,пл, .
П р и м е р .24, К раствору 2,7 г 0-толуидина и 5,1 т триэтиламина в 50 МП 1,2-дихлорэтана добавл ют в течение 15 мин -при температуре в пре делах от 21 до 27 С небольшими ци ми 3j8 г хлоргидрата 7-хлорформил
° -3- (3-п.нридил )- Ш, ЗН-пиррол 1 ,2-еD тиазола. Полученную суспензию перемешивают при v20 C в течение 3 сут. Затем к реакционной смеси добавл ют 300 мл 1,2-дихлорэтана и 100 м ди стиллированиой воды. Водную фазу отбрасывают , а органическую фазу промывают 2 порци ми (всего 200 мл) ди- стиллированной воды, 3 порци ми (все45263
22
to
промывают 3 порци ми (всего 300 мл дистиллированной воды, 3 порци ми
(всего 240 мл) 1н.водного раствора гидрата окиси натри и затем 3 порци ми (всего 300 мл ) дистиллированной воды5 сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении
(20 мм pT.CTi, 2,7 кПа) и температуре-« 60 С, Таким способом получают 5,5 г продукта, который хроматографи- руют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремни (0,04
этилацетатом под давлением 0,5 бара (51 кПа), собира при этом Лракции по 100 мл. Первые 2 фракций отбрасывают , следующие 8 фракций объедин ют и концентрируют досуха, при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре а/50°С. Таким способом получают 3,5 г продукта, который раствор ют в 25 мл кип щего изопропа- нола. К полученному раствору добавл ют 0,5 г растительной фильтру-: ют его в гор чем состо нии. Фильтрат ох.паж,цают в течение 1 ч. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают 2 порци ми (всего 10 мл) изопропанола, охлажденного до 4°С и 3 порци ми (всего 15 мл) окиси изопропила, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре -20°С в при- .сутствии гидрата окиси калл в таблетках ,,..
Таким образом получают 2,2 г И-(З- 40 хлорфенил )-3- (З-пиридил )-1 Н, ЗН-пир- ролС 1 ,2-сЗ.тиазол -7-карбоксамида в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т,пл, .
П р и м е р .24, К раствору 2,7 г 0-толуидина и 5,1 т триэтиламина в 50 МП 1,2-дихлорэтана добавл ют в течение 15 мин -при температуре в пределах от 21 до 27 С небольшими ци ми 3j8 г хлоргидрата 7-хлорформил ° -3- (3-п.нридил )- Ш, ЗН-пиррол 1 ,2-еD тиазола. Полученную суспензию перемешивают при v20 C в течение 3 сут. Затем к реакционной смеси добавл ют 300 мл 1,2-дихлорэтана и 100 м ди стиллированиой воды. Водную фазу отбрасывают , а органическую фазу промывают 2 порци ми (всего 200 мл) ди- . стиллированной воды, 3 порци ми (всего 240 MJi) н.водного раствора гидрата окиси натри и 3 порци ми (всего 300 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни добавл ют 0,5 г растительной сажи, 5 фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа ) и температуре 50°С. Таким способом получают 4,6 г продукта, который хроматографируют на колонке 10 диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремни (0,04-0,063 мм). Элюи- рование осуществл ют этилацетатом под давлением 0,5 бара (51 кПа), собира при этом фракции по 100 мл, 15 пер- 15 вых фракций отбрасывают, следующие 12 фракций, объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре около 50°С. Таким способом полу- 20 чают 2,9 г неочищенного продукта, имеющего температуру плавлени 85°С. Этот продукт раствор ют в 25 мл кип щего изопропанола. К полученному раствору добавл ют 0,5 г раститель- 25 ной ;сажи и фильтруют в гор чем состо нии . Фильтрат охлаждают при л4°С в течение ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промьтают 2 порци ми (всего 10 мл) 30 изопропанола, охлажденного До температуры около 4°С и 3 порци ми (всего 15 мп) окиси изопропила, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температу- г ре 20 С Б присутствии гидрата окиси кали в таблеткахо
.
Таким способом получают 1,8 г N- (о-толил )-3- (З-пиридил )-1Н, ЗН-пир- ролП,2-с1тиазол-7-карбоксамида в 0 виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. 101°С.
Пример 25. К суспензии 6,7 г хлоргидрата K,N -диметил-ь-фенилчден- амина и 13,1 г триэтиламина в 150 мл 1,2-дихлорэтана добавл ют в течение 15 мин при температуре в пределах от 21 до 28°С небольшими порци ми 4,8 г хлоргидрата 7-хлорформш1-1Н, ЗН-пиргидрата окиси натри и 3 порци ми (всего 300 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50 С. Таким способом получают 6,8 г неочищенного продукта, который раствор ют в 90 мл кип щего ацетонитрила. К полученному раствору добавл ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4°С в течение 1 ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промьшают 3 порци ми (всего 30 мл) ацетонитрила, охлажденного до температуры около 4 ;С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
Таким образом получают 3 г N-(4- -HjM -диметиламйнофенил)-3-(З-пири- дил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-сТ тиазол-7- -карбоксамида в виде кристаллов свет- ло-коричневого цвета, имеющих т,пд, 196 С.
. Прим е-.р 26. Раствор 2 г 3- -(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с1ти- азол-7-карбоновой кислоты и 2,1 г ,И,К -карбонилдиимидазода в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота в течение 10 мин при температуре в пределах от 20 до 25°С раствор 2,Э г 1-(4-меток- сцфенил ) пиперазина в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Затем к реакционной смеси добавл ют 30 мл дистиллированной воды и отгон ют растворитель при по- н щенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50°С. Получаемый при этом маслообразный остаток извлекают 80 мл дйстиллиро- ванной воды и экстрагируют 3 лорци рол 1,2-с тиазола. Полученную суспен- 0 (всего 200 мл) этилацетата. Орга- зию перемешивают в течение 16 ч. К реакционной смеси добавл ют 300 МП 1,2-дихлорэтана и 100 мл дистиллированной воды. Водную фазу от- ;брасывают, а органическую .фазу про™ мывают 2 порци ми (200 мл всего) дистиллированной воды, 2 порци ми ; (200 мл всего) 1 н.водного раствора
55
ничёские экстракты объедин ют, промывают 3 порци ми (всего 240 мл) ди-. стиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре 50°С, получа 4,5 г
гидрата окиси натри и 3 порци ми (всего 300 мл) дистиллированной воды сушат над безводным сульфатом магни добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50 С. Таким способом получают 6,8 г неочищенного продукта, который раствор ют в 90 мл кип щего ацетонитрила. К полученному раствору добавл ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4°С в течение 1 ч. Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промьшают 3 порци ми (всего 30 мл) ацетонитрила, охлажденного до температуры около 4 ;С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С в присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
Таким образом получают 3 г N-(4- -HjM -диметиламйнофенил)-3-(З-пири- дил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-сТ тиазол-7- -карбоксамида в виде кристаллов свет ло-коричневого цвета, имеющих т,пд, 196 С.
. Прим е-.р 26. Раствор 2 г 3- -(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с1ти- азол-7-карбоновой кислоты и 2,1 г ,И,К -карбонилдиимидазода в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешиваю в атмосфере сухого азота в течение 10 мин при температуре в пределах от 20 до 25°С раствор 2,Э г 1-(4-меток- сцфенил ) пиперазина в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Затем к реакционной смеси добавл ют 30 мл дистиллированной воды и отгон ют растворитель при по- н щенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50°С. Получаемый при этом маслообразный остаток извлекают 80 мл дйстиллиро- ванной воды и экстрагируют 3 лорци (всего 200 мл) этилацетата. Орга-
(всего 200 мл) этилацетата. Орга-
ничёские экстракты объедин ют, промывают 3 порци ми (всего 240 мл) ди-. стиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре 50°С, получа 4,5 г
неочищенного продукта, который раствор ют в 45 мл кип щей смеси цикло- гексана- и этилацетата (50:50 по объему ). Полученный раствор после добавлени к нему 0,5 г растительной сажи фильтруют в гор чем состо нии. Фщгь- трат охлаждают до С в течение 1 ч. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием , промьюают 2 порци ми (всего 10 мл) смеси этилацетата и циклогексана (50:50 по объему) и сушат при пониженном давлении (20 мм р т.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии гидрата окиси кали в таблетках.
Таким образом получают 2,1 Г 7- - (4-метоксифенил )-1-пиперазинилкар- .бонил - 3-(З-пиридил )-1Н5 ЗН-пиррол .1,2-с тиазола в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. 131 С.
Пример 27. Раствор 4,9 г 3- (З- пиридил )-1Н-ЗН-пиррол 1 ,2-с1тиа- зол-7-карбрновой кислоты и 4,9 г NjW -карбонилдиимидазола в 80 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота в течение 2 ч при , после чего добавл ют в течение 5 мин при температуре от 25 до 29 С раствор 3 г 4-метилпиперазина.в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при м20 С в течени е 16 ч, после чего фильтруют его и-концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре , Получающийс при этом маслообразньй остаток, подвергают хроматографированию на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуоки- си кремни (0,04-0,063 мм) Элюирова- ние осуществл ют смесью хлористого метилена и метанола (90:10 по объему) под давлением 0,5 бара (51 кПа), собира при этом фракции по 100 мл. Первые 12 фракций отбрасывают, следующие 3,фракции объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 45°С. Таким способом получают 3,7 г неочищенного продукта , который раствор ют в 20 мл этанола . К полученному раствору добавл ют 7 мл этанольного раствора 5 н,газообразного хлористого водорода и 140мл диэтилового эфира. Верхний слой отбрасывают , а маслообразный остаток раствор ют при лх50 С в 60 мл этанольного 5 н.раствора газообразного хло- ;
ристого водорода. Полученный раствор охлам дают в течение 1 ч. Обра;.ую1циес кристаллы отдел ют фильтрованием, промываю т 2 порци ми
(всего 10 мл) этанола и 3 порци ми (всего 60 мл.) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном , давлении (20 мм рт.ст,-, 2,7 кПа) и температуре около в присутст-
ВИИ гидрата окиси кали в таблетках, способом получают 2,65 г продукта с т,.пл., 170°С 2, 4 г этого продукта перевод т в суспензию в 12 мл этaнoльнo o раствора (4,5 н, )
газообразного хлористого водорода. Полученную суспензию перемешивают при Л 20°С в течение 30 мин. Образующиес кристаллы отдел ют фильтрованием ., промьтают 2 порци ми всего
6 мл) этанола и 4 порци ми (всего 40 мл) диэтилового эфира, после че-. го сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около в присутствии гидрата окиси кали ,
.Таким образом, получают 2,7 г 7- (4-метилпиперазинил )-карбонил1- -3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пирролClv -cl. тиазола в виде формы трихлоргидрата,
в виде белых кристаллов, имеющих
но
0
Пример 28. Как в примере 6,
замен метиламин аммиаком, можно получать 3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 5 С1- 2-с -7-тиазол-карбоксамид в форме белых кристаллов с точкой плавлени при 210 °С,
Пример 29. Как в примере 11, но замен аШклмн имидазолом, можно получать 7-(I-имидазолил-карбонил) 3-(3 пиридил ) 1Н, ЗН-пиррол 1,2-сЗ тиазол в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавлени при 117. С;
а) Изучение in vitro ингибирова- ни тромбоцитной агрегации, вызванной 1-О-октадецил-2-0-ацетил-3-ns- -глицерофосфорилхолин.ом (PAP Acether).
Агрегацию тромбоцитов плазмы, богатой тромбоцитами, у кролика, вызваннллю раствором PAF-Acether при , , при перемешивании измер ют по.выЕ1ением передачи света через смесь о Лимоннокислую и свежую кровь кролика, центрифугируют при 100-Gr 5 в течение 20 мин при 15°С. При этом получают плазму, богатую тромбоцитами , котора содержит минимально 500 000 тромбоцитов/мм.
S
0
7.1
Ввод т 0,2 см
полученной плазмы
в пробирку из полистирола, содержащую -стержень из м гкого, железа, покрытого силиконом, и добавл ют 0,025 см буферного раствора трис- НС1 6,05 М (рН 7,4)„ Пр-обирку-силь но перемешивают и содержимое подпер .гают инкубации в течение 10 мин при З7 с, затем добавл ют 0,025 раствора РАР-АС ether, при 0,1 мг/л. Передачу света плазмой измер ют в агре гаметре в течение 5 мин. Вычисл ют разность ЛТМ между передачей света плазмы перед началом агрегации и передачей света, плазмы, котора наблюдалась за врем t максимума передачи на кривой агрегации.
Дл исследовани тормоз щей активности продукта по отношению к агрегации тромбоцитов, вызванд1ой PAF- Acether, замен ют 0,025 .см буферного раствора трис-НС1 0,J5 М (рН 7,4).на 0,025 см исследуемого
10
45263 -28
продукта, растворенного в том же буферном растворе. После 10 мин предварительной инкубации при 37°С добавл ют раствор PAF-Acether.
Дл каждой концентрации с исследуемого продукта вычисл ют разность ДТр (передача света перед началом агрега ции минус передача света во врем t )о Затем вычерчивают кривую, дающую зависимооть лТ от с, выраженную в мг/л реактивной среды. Точка кривой ЛТр f(c), ордината кото«ьТМ рои равна -;г ,-а абсцисса соответZ ,
ствует с LC/50, представл ет концентрацию продукта, вызьшающую торможение 50% агрегации, вызванной PAF-Acether.
б) Токсичность. Определ ют дозу продукта ICjo котора , введенна мышам перорально, вызьшает гибель 50% из них. Данные испытаний представлены в таблице.
20
Claims (1)
- Способ получения производных 3-(3-пиридил )-1Н,ЗН-пирроло[1,2-сЗ тиазол-7-карбоновой кислоты общей формулылил или 4-п'иридиппиперазиниллибо К и Кг либо группа -Νметил,имидазолилили пиперазинил, замещенный на метил, бензил, фенил, анизидил, пиридил, пиримидинил или Лздроксиэтил, или их солей, отличающий — с я тем, что аммиак или соединение общей формулыНКк.в«Огде К, и К2 имеет указанные значения, подвергают, взаимодействию с производным 3-(3-пиридип )—1Н, ЗН-пирроло П,2-с]тиазол-7-карбоновой кислоты общей формулыгде К1 - водород;Кг - водород, аминогруппа, пиридил, фенил, незамещенный или замещенный на метил, хлор, метоксил или диметиламино— группу, С^Сц-алкиу, незамещенный или замещенный на С,,-Сг-диалкиламиногруппу, . фенил, пиперидинил, имидазо—5Ц „„1245263где К3 - хлор или имидазолил, причем, если БЦ - хлор, реакцию ведут в галогенсодержащем растворителе, если К - имидазолил, реакцию ведут в тетрагидрофуране и выделяют цела* вой продукт в свободном виде или в виде соли.>(Я. 1245263
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8300453A FR2541280B1 (fr) | 1983-01-13 | 1983-01-13 | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1245263A3 true SU1245263A3 (ru) | 1986-07-15 |
Family
ID=9284898
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843692013A SU1245263A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-01-12 | Способ получени производных 3-(3-пиридил)- @ ,3 @ -пирроло @ 1,2- @ тиазол -7- карбоновой кислоты или их солей |
SU843801005A SU1266472A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-10-17 | Способ получени /1-имидазолил-карбонил/-7-/3-(3-пиридил)-1 @ ,3 @ -пиррол-/1,2- @ /-тиазола |
SU843799806A SU1284459A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-10-17 | Способ получени 3-(3-пиридил)- 1 @ ,3 @ -пиррол (1,2- @ )-7-тиазолкарбонилнитрила |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843801005A SU1266472A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-10-17 | Способ получени /1-имидазолил-карбонил/-7-/3-(3-пиридил)-1 @ ,3 @ -пиррол-/1,2- @ /-тиазола |
SU843799806A SU1284459A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-10-17 | Способ получени 3-(3-пиридил)- 1 @ ,3 @ -пиррол (1,2- @ )-7-тиазолкарбонилнитрила |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4529728A (ru) |
EP (1) | EP0115979B1 (ru) |
JP (2) | JPS59137490A (ru) |
KR (1) | KR910001482B1 (ru) |
AR (1) | AR240828A1 (ru) |
AT (1) | ATE21248T1 (ru) |
AU (1) | AU562795B2 (ru) |
BG (2) | BG40144A3 (ru) |
CA (1) | CA1229603A (ru) |
CS (1) | CS262417B2 (ru) |
DD (1) | DD218362A5 (ru) |
DE (1) | DE3460401D1 (ru) |
DK (1) | DK13984A (ru) |
ES (2) | ES8407058A1 (ru) |
FI (1) | FI76577C (ru) |
FR (1) | FR2541280B1 (ru) |
GR (1) | GR81679B (ru) |
HU (1) | HU193277B (ru) |
IE (1) | IE56839B1 (ru) |
IL (1) | IL70664A (ru) |
MA (1) | MA20001A1 (ru) |
MX (5) | MX160610A (ru) |
NO (1) | NO167031C (ru) |
NZ (1) | NZ206807A (ru) |
PL (2) | PL140595B1 (ru) |
PT (1) | PT77952B (ru) |
SU (3) | SU1245263A3 (ru) |
ZA (2) | ZA84233B (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2557111B1 (fr) * | 1983-12-21 | 1986-04-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
FR2601016B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-10-07 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2601015B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CN1030415A (zh) * | 1987-02-20 | 1989-01-18 | 山之内制药株式会社 | 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法 |
FR2617484B1 (fr) * | 1987-07-02 | 1989-10-20 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre |
FR2626004B1 (fr) * | 1988-01-20 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du (pyridyl-3)-3 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarbonitrile-7 |
FR2644456B1 (fr) * | 1989-03-17 | 1991-07-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO1991000093A1 (en) * | 1989-06-26 | 1991-01-10 | The Research Foundation Of State University Of New York | Bis-acyloxymethyl derivatives |
FR2678834A1 (fr) * | 1991-07-09 | 1993-01-15 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application therapeutique du pyridylpyrrolothiazole carboxamide. |
US5459152A (en) * | 1991-07-17 | 1995-10-17 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists |
HU230518B1 (hu) * | 2005-12-20 | 2016-10-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3544590A (en) * | 1967-04-28 | 1970-12-01 | Exxon Research Engineering Co | Cyclic amines and the process for their formation |
US3865839A (en) * | 1973-03-01 | 1975-02-11 | Hoechst Co American | Thiopyranopyrrolylsalicyclic acids and derivatives thereof |
-
1983
- 1983-01-13 FR FR8300453A patent/FR2541280B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-01-10 CS CS84197A patent/CS262417B2/cs unknown
- 1984-01-10 BG BG8465203A patent/BG40144A3/xx unknown
- 1984-01-10 BG BG8465204A patent/BG40145A3/xx unknown
- 1984-01-11 IL IL70664A patent/IL70664A/xx unknown
- 1984-01-11 GR GR73491A patent/GR81679B/el unknown
- 1984-01-11 MA MA20222A patent/MA20001A1/fr unknown
- 1984-01-11 ZA ZA84233A patent/ZA84233B/xx unknown
- 1984-01-11 DD DD84259351A patent/DD218362A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 NZ NZ206807A patent/NZ206807A/en unknown
- 1984-01-11 AU AU23202/84A patent/AU562795B2/en not_active Ceased
- 1984-01-11 US US06/569,908 patent/US4529728A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-11 ZA ZA84235A patent/ZA84235B/xx unknown
- 1984-01-12 PT PT77952A patent/PT77952B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 EP EP84400057A patent/EP0115979B1/fr not_active Expired
- 1984-01-12 DE DE8484400057T patent/DE3460401D1/de not_active Expired
- 1984-01-12 AT AT84400057T patent/ATE21248T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 IE IE64/84A patent/IE56839B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 DK DK13984A patent/DK13984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-12 NO NO840106A patent/NO167031C/no unknown
- 1984-01-12 HU HU8480A patent/HU193277B/hu unknown
- 1984-01-12 KR KR8400095A patent/KR910001482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 MX MX6146A patent/MX160610A/es unknown
- 1984-01-12 SU SU843692013A patent/SU1245263A3/ru active
- 1984-01-12 CA CA000445146A patent/CA1229603A/fr not_active Expired
- 1984-01-12 FI FI840106A patent/FI76577C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-13 JP JP59003687A patent/JPS59137490A/ja active Granted
- 1984-01-13 JP JP59003686A patent/JPH0653748B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-13 ES ES528873A patent/ES8407058A1/es not_active Expired
- 1984-01-13 PL PL1984251304A patent/PL140595B1/pl unknown
- 1984-01-13 PL PL1984245701A patent/PL141846B1/pl unknown
- 1984-01-13 AR AR295414A patent/AR240828A1/es active
- 1984-04-11 ES ES531518A patent/ES531518A0/es active Granted
- 1984-10-17 SU SU843801005A patent/SU1266472A3/ru active
- 1984-10-17 SU SU843799806A patent/SU1284459A3/ru active
-
1988
- 1988-10-05 MX MX1329288A patent/MX13292A/es unknown
- 1988-10-05 MX MX1329188A patent/MX13291A/es unknown
- 1988-10-18 MX MX1346388A patent/MX13463A/es unknown
- 1988-10-18 MX MX1346288A patent/MX13462A/es unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Мищенко. Г. Л., Вацуро К. В. Синтетические методы органической химии. М.: Хими , 1982, с. 62. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1245263A3 (ru) | Способ получени производных 3-(3-пиридил)- @ ,3 @ -пирроло @ 1,2- @ тиазол -7- карбоновой кислоты или их солей | |
Francis et al. | Structure-activity profile of a series of novel triazoloquinazoline adenosine antagonists | |
EP1910370B1 (en) | A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor | |
DE60034239T2 (de) | Aromatische stickstoffhaltige sechs-ring-verbindungen | |
US5591742A (en) | Pyridopyrimidinone antianginal agents | |
AU720135B2 (en) | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof | |
FI114023B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinatsolinonien valmistamiseksi | |
CA3085457A1 (en) | Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use | |
CA2040235A1 (en) | Benzimidazolinone derivatives | |
DE602004004287T2 (de) | Selektive synthese von cf3-substituierten pyrimidinen | |
AU744540B2 (en) | 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, addition salts thereof, and processes for the preparation of both | |
EP0885890A1 (en) | Sulfonylureidopyrazole derivatives | |
JPH0320263A (ja) | 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体 | |
US5128338A (en) | Imidazo [1,2-c] quinazoline compounds | |
US5789406A (en) | Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them | |
FI76578C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-c/ tiazol-7-karboxi- och karbotioamider. | |
CA1144165A (en) | N-pyrrolyl pyridazineamines | |
EP0023350A1 (en) | Theophylline derivatives, a process for the preparation of the same and a therapeutical composition | |
CA2305258A1 (en) | 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use | |
FI89359C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsivt verkande 3h-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidiner | |
JPH01135772A (ja) | 1−置換イミダゾール−5−カルボン酸及びカルボン酸誘導体の製造方法 | |
US5726175A (en) | Imidazo 1,2-A!indeno 1,2-E!pyrazine-2-carboxylic acid derivatives, preparation thereof and drugs containing same | |
De Tullio et al. | Synthesis and structural studies of a new class of heterocyclic compounds: 1, 2, 4-pyridothiadiazine 1, 1-dioxides, pyridyl analogues of 1, 2, 4-benzothiadiazine 1, 1-dioxides | |
EP0023559A1 (de) | 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidine, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittel | |
EP0255704A2 (de) | Pyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |