PL140595B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrolo/1,2-c/-thiasoles - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1H, 3H-pirolo/l , 2-c/tia- zoli o wzorze ogólnym 1f w którym R^ i R2 jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o. lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1-4 atomach wegla, ewentualnie w postaci ich soli* Sposobem wedlug wynalazku produkty o wzorze ogólnym 1 sporzadza sie dzialaniem 2-chlo- roakrylonitrylu o wzorze CH2 « C/CN/C1 na produkt o wzorze ogólnym 2, w którym R^ i K^ maja po¬ dane znaczenie* Reakcje prowadzi sie na ogól w bezwodniku octowym przez ogrzewanie w temperaturze zawar¬ tej miedzy 80 a 130°C.Produkty o wzorze ogólnym 2 mozna otrzymaó przez formylowanie produktów o wzorze 3* For¬ mylowanie, korzystnie przeprowadza sie dzialaniem kwasu mrówkowego w bezwodniku octowym w tempe¬ raturze 10-25°C* Produkty o wzorze ogólnym 3 sporzadzic mozna metoda A* Banashka i M*I* Shchukiny, J. Gen. enem., USSR 31, 1374 (1961); Chenu Abstr. 55, 24739 h (1961).Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, mozna oczyszczac zwyklymi metodami, na przyklad przez krystalizacje, chromatografie lub sukcesywne ekstrakcje w srodowisku kwasnym lub alkalicznym* Nowe zwiazki o wzorze 1 moga byc przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami przez dzia¬ lanie kwasem w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlo¬ rowany* Wytracona postac soli, ewentualnie po zatezeniu jej roztworu oddziela sie przez filtracje lub dekantacje* Nowe produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku jak równiez ich sole addycyjne wyka¬ zuja interesujace wlasnosci farmaceutyczne przy jednoczesnej malej toksycznosci* Wykazuja one aktywnosc w stezeniach 50 mg/l w próbie pomiaru aktywnosci inhibitowania in vitro agregacji plytek wywolanej 1-0-oktadecylo-2-0-acetylo-3-ns-glicerofosfo2,ylocholina (PAF-Acether) metoda wedlug G*V*R* Born*a i wspólpracowników, J* Riysiol* 168, 178 (1963)*2 140 595 Ich dawk* toksyczna (wyrazona przez LD5Q) u myszy na ogól zawarta Jest miedzy 300 a 900 mg/kg droga Aoustna* W zastosowaniu terapeutycznym nowe produkty o wzorze ogólnym 1 stosuje sie jako takie, lub w razie potrzeby, w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnych, to znaczy nietoksycznych w stosowanych dawkach* Jako sole farmaceutycznie dopuszczalne mozna wymienic sole addycyjne z kwasami nieorga¬ nicznymi, takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany lub z kwasami organicznymi, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fumarany, malelniany* metanosulfoniany, izotioniany, teofilinooctany, salicylany, fenoloftaloiniany, metylenobis-meta-oksynaftoesany lub pochodne podstawione tych zwiazków* Zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w kompo¬ zycjach farmaceutycznych w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnych z kwasami farmaceutycz¬ nie dopuszczalnymi, w stanie czystym lub w postaci mieszaniny, w której zwiazane sa z innym far¬ maceutycznie zgodnym produktem, który moze byc fizjologicznie czynny lub obojetny* Kompozycje za¬ wierajace zwiazki, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, moga byc podawane doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub zewnetrznie* W postaci kompozycji stalych do podawania doustnego moga byc one sporzadzone w postaci tabletek, pigulek, proszków zwlaszcza w kapsulkach lub torebeczkach oraz w postaci granulek* W kompozycjach tych produkt czynny, otrzymany sposobem wedlug wynalazku, miesza sie z jednym lub wieloma rozcienczalnikami obojetnymi, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krze¬ mionka* Kompozycje te moga równiez zawierac inne substancje niz rozcienczalniki, na przyklad sub¬ stancje poslizgowe takie jak stearynian magnezu lub talk, srodki barwiace, powlekajace lub lakie¬ rujace.W postaci kompozycji cieklych do podawania doustnego moga byc one sporzadzone w postaci roztworów, zawiesin, emulsji, syropów i eliksirów farmaceutycznie dopuszczalnych, zawierajacych obojetne rozcienczalniki takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roslinne lub olej parafinowy* Kompozycje te moga zawierac substancje inne niz rozcienczalniki na przyklad srodki zwilzajace, slo¬ dzace, zageszczajace, aromatyzujace lub stabilizujace* W postaci kompozycji sterylnych do podawania pozajelitowego, korzystnie sporzadza sie roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje* Jako rozpuszczalnik lub nosnik mozna stosowac wode, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roslinne, zwlaszcza olej z oliwek, estry organiczne odpowiednie do wstrzykiwan na przyklad oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczal¬ niki organiczne* Kompozycje te moga równiez zawierac substancje pomocnicze, zwlaszcza srodki zwilzajace, izotonizujace, emulgujace, dyspergujace i stabilizujace* Sterylizacje mozna przeprowadzic na wiele sposobów, na przyklad przez filtracje aseptyzujaca, przez dodanie srodków sterylizujacych, przez radiacje lub ogrzewanie. Mozna równiez sporzadzic je w postaci stalych kompozycji sterylnych, któ¬ re rozpuszcza sie tuz przed podaniem, w srodowisku sterylnym.Kompozycje do podawania doodbytniczego sporzadza sie w postaci czopków lub kapsulek do¬ odbytniczych, które poza substancja czynna zawieraja zarobki takie jak maslo kakaowe* Kompozycje do stosowania zewnetrznego moga miec na przyklad postac kremów, pomadek, ply¬ nów, kropli do oczu, plynów do ust, kropli do nosa lub aerozoli* V terapeutyce ludzkiej, produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, szczególnie przy¬ datne sa do leczenia objawów alergicznych, stanów zapalnych i, na ogól, tych wszystkich gdzie wy¬ wolanie stanów fizjopatologicznych powodowane jest przez PAF-Acether.Dawki zaleza od oczekiwanego dzialania i czasu leczenia i na ogól zawarte sa w zakresie 20-100 mg na dzien przy podawaniu doustnym, dozylnym lub poprzez inhalacje, dla doroslych, w jednej lub kilku dawkach* Na ogól lekarz okresli najbardziej odpowiednia dawke w zaleznosci od wieku, ciezaru ciala i innych czynników mogacych miec wplyw na leczonego pacjenta.140 595 3 Ponizszy przyklad ilustruje wynalazek.Przyklad* Mieszanine 249,4 g kwasu 3-formylo-2-/-piiydylo-3/-tiazolidyno-4-kar- boksylowego, 457 g 2-chloroacetonitrylu i 0f2 g hydrochinonu w 1760 ml bezwodnika octowego ogrze¬ wano w temperaturze 110-117°C przez 70 minut. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze zawartej miedzy 50 a 80°Ci Pozostalosc rozprowadzono w 400 ml wody destylowanej, otrzymana zawiesine doprowadzono do pH okolo 10 przez dodanie 5 n roztworu wodnego wodorotlenku sodu, potem wyekstrahowano 4-krotnie lacznie 2500 ml chlorku metylenu. Ek¬ strakty organiczne polaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 1500 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 40°C.Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 250 ml octanu etylu i 500 ml 1,8 n kwa¬ su solnego. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje wyekstrahowano dwukrotnie lacznie 200 ml wody destylowanej. Wodne ekstrakty polaczono, przemyto 5-krotnie lacznie 500 ml octanu etylu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono. Przesacz doprowadzono do pH okolo 10 dodaniem 10 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze okolo 4°C, potem wyekstrahowano 5-krotnie lacznie 650 ml octanu etyliu Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 450 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 40°Ci V ten sposób otrzymano 71,2 g produktu surowego i Produkt ten rozpuszczono w 150 ml wrzacego 2-pro- panolu az do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego, w celu odbarwienia roztworu, i przesaczono na goraco. Przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez okres 1 godziny. Krysz¬ taly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 30 ml 2-propanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C a nastepnie 3-krotnie lacznie 60 ml tlenku izopropylu, po czym osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastyl¬ kach. W ten sposób otrzymano 44 g 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l,2-c7tiazolo-7-karbonitrylu w po¬ staci krysztalów koloru ochry o temperaturze topnienia 117°C.Kwas 3-formylo-2-/3-pirydylo/-4-tiazolidynokarboksylowy otrzymano w sposób nastepujacy: do 1200 ml kwasu mrówkowego dodano 250 g kwasu 2-/pirydylo-3/-tiazolidyno-4-karboksylowego utrzy¬ mujac temperature srodowiska reakcyjnego ponizej 25°Ci Do tak otrzymanego roztworu dodano w ciagu 1 godziny 875 g bezwodnika octowego utrzymujac temperature w zakresie 10-18°C.Po 20 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C odparowano rozpuszczalnik pod obnizo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 60°C, rozprowadzono pozostalosc w 1000 ml etanolu, ogrzano do wrzenia na okres 5 minut, potem ochlodzono do temperatury okolo 4°C na okres 1 godziny.Krysztaly, które sie pojawily, przemyto 3-krotnie lacznie 600 ml etanolu a nastepnie 3-krotnie lacznie 300 ml eteru etylowego i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. W ten sposób otrzymano 234,5 g kwasu 3-formylo- -2-/pirydylo-3/-tiazolidyno-4-karboksylowego w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 214°C.Kwas 2-/pirydylo-3/-tiazolino-4-karboksylowy otrzymano sposobem wedlug A. Banashek*a i M.I.Shohukiny, J. Gen. Chem. USSR, 31, 1374 (1961); Chem. Abstr. 55, 24739 h (1961).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych lH,3H-pirolo-/l,2-cytiazoli c wzorze ogólnym 1, w którym R. i Rg jednakowa lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, o 1-4 atomach wegla ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 2-chloroakrylonitryl z produktem o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R^ i Rg maja znaczenie podane powyzej a nastepnie wyodrebnia sie produkt i ewen~ tualnle przeksztalca w sól.140 595 RiR*CN Wzór ! R, R2 LJ= C00H -CHO WzOr Z Ri. R I COOH NH Wzór 3 FncowAia MfeaTicziia UP PRL. Naklad 100 cgz Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.