DD218362A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiasol-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiasol-derivaten Download PDF

Info

Publication number
DD218362A5
DD218362A5 DD84259351A DD25935184A DD218362A5 DD 218362 A5 DD218362 A5 DD 218362A5 DD 84259351 A DD84259351 A DD 84259351A DD 25935184 A DD25935184 A DD 25935184A DD 218362 A5 DD218362 A5 DD 218362A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
temperature
general formula
radical
product
defined above
Prior art date
Application number
DD84259351A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Louis Fabre
Daniel Farge
Claude James
Daniel Lave
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of DD218362A5 publication Critical patent/DD218362A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1H,3H-Pyrrolo(1,2-c)-thiazol-Derivate fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Inhibitoraktivitaet bezueglich der Plaettchen-Aggregation. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in welcher beispielsweise bedeuten: R1 und R2 koennen gleich oder verschieden sein und ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellen. R kann entweder ein Cyano- oder Alkylcarbonyl-Radikal bedeuten. Formel (I)

Description

-1- 259 351
Verfahren .zur Herstellung neuer 1H,3H-PyrrOlo[1,2-c]-thiazol-Derivate
Anwendungsgebiet der Erfindung .
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1 H,3H-Pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Inhibitoraktivität bezüglich der Plättchen-Aggregation.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen ' - -
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen eine Inhibitoraktivität bezüglich der PlättcheVi-Aggregation aufweisen.
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von 1H, SH-PyrroloIl^-cJ-thiazol-Derivaten bekannt.
Zie! der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Irihibitoraktivität bezüglich der Plättchen-Aggregation und sehr geringer Toxizität.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Hersteilung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue 1H,3H-Pyrrolq-[1,2-c]-thiazol-Derivate der allgemeinen Formel I
hergestellt. '
In der allgemeinen Formel I stellen R1 und R2, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal dar und
a) R entweder ein Cyano-oder Alkylcarbonyl-Radikäl,
b) oder R ein Radikal der allgemeinen Formel H
4 in der
— R3 ein Wasserstoffatom ist und R4 ein Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino, Phenylamino oder Diphenylämino-Radikal
darstellt, oder "
— R3 und R4, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein
gegebenenfalls substituiertes Phenyl-Radikal bedeuten, oder
— R3 Wasserstoff ist und R4 ein Pyridyl-Radikal oder ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert
durch ein Carboxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Morpholino-, Piperidino-, I-Pyrrolidinyhi-Piperazinyl-(gegenenfalls in 4-Steliung substituiert durch ein Alkyl-, Pyridyl-, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl- oder ein gegebenenfalls substituiertes Benzyl-Radikal), ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-, Pyridyl- oder Imidazolyl-Radiakl, ,
— R3 und R4 zusammen ein Imidazolyl-Radikal bilden oder einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der außerdem ein
anderes Heteroatom enthalten kann, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyl-, Alkyloxycarbohyl-, Hydroxyalkyl-, Amino-alkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl-Radikal, v c) oder R ein Radikal der allgemeinen Formeln III und IV ^'
^<cz: < >«* -ccS<- ovi . ..;; .
darstellt, in denen' R' und R", gleich oder verschieden, ein Alkyl-Radikal bedeuten,
mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen und in denen, die im folgenden gegeben werden die Alkylradikale · und Alkyl-Teile in gerader oder verzweigter,Kette vorliegen und, außer bei spezieller Erwähnung 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, daß die substituierten Phenyl-und Benzyl-Radikale,
außer bei spezieller Erwähnung solche Radikale sind, die ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Trifluormethylöder Diaikyiamino-Radikal tragen und daß die Erfindung ebenfalls die tantomeren Formen der genannten Produkte betrifft, wenn R ein Radikal der allgemeinen Formeln III oder IV darstellt.
: : ; ; - " :. ' . ' ; ' ; . -2- 259351
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R ein Cyano-Radikal darstellt und R1 und R2 wie > vorstehend definiert sind, das heißt. Produkte der allgemeinen Formel V
'" R2 ' CS-: '.-= : \ ' ·. . . .·. .-
hergestellt werden, indem man 2-Chlor-acrylnitril der Formel Vl
mit einem Produkt der allgemeinen Formel VII
zur Reaktion bringt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Essigsäureanhydrid mittels Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 80° und 130°C durchgeführt.
Die Produkte der allgemeinen Formel VlI können durch Formylierung von Produkten der allgemeinen Formel VIII
Rn . .- ' . · . ." ' . . :.
erhalten werden. Die Formylierung kann vorteilhafterweise durch Einwirkung von Ameisensäure in Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur zwischen 10°C und 25°C vorgenommen werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel VIII können gemäß der Methode von A. BANASHEK und M. I. SHCHUKINA, J. Gen. Chem.
U.S.S.R. 31,1374(1961); Chem.Abstr. 55,24739 h (1961) hergestellt werden.
Erfinduhgsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R-, und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, in der R3 und R4 zusammen einen Imidazolyl-Ring bilden, durch Reaktion von N,N'-Carbonyldiimidazol mit einer Säure der allgemeinen Formel IX
COOH
hergestellt werden, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind.
Man arbeitet im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatür von nahe 20°C. Die Produkte der allgemeinen Formel IX können durch Hydrolyse von Nitrilen der allgemeinen Formel V nach einer dem Fachmann bekannten Methode hergestellt werden, um ein Nitril in die Säure umzuwandeln.'ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen, insbesondere durch Erhitzen im alkalischen Medium in einem Alkohol bis auf dessen Siedepunkt, wie in Ethylenglykol, bei einer Temperatur zwischen 1OQ0C und der Rückflußtemperatur der
Reaktionsmischung.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, in der R3 und R4 wie vorstehend unter b) definiert sind, mit der Ausnahme, daß R3 und R4 zusammen ein Imidazolyl-Radikal bilden, durch Reaktion von Ammoniak oder einem Produkt der allgemeinen Formel X
in der R3 und R4 wie vorstehend unter b) definiert sind, mit der Ausnahme, daß R3 und R4 zusammen ein Imidazolyl-Radikal bilden, mit einer Säure der allgemeinen Formel IX hergestellt werden.
• -3- 259351
Wenn R3 und R4 ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert durch ein Amino, Alkylamino- oder Piperazinyl-Radikal, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der außerdem ein anderes, gegebenenfalls durch ein Aminoalkyl-Radikal substituiertes.
Stickstoffatom enthalten kann, müssen die entsprechenden Amino-Funktionen vorher geschützt werden, das heißt, vor der Kondensation mit der Säure der allgemeinen Formel IX.
Die Blockierung und nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppen können gemäß einer dem Fachmann bekannten Methode erfolgen, um eine primäre oder sekundäre Amin-Funktion zu schützen, beispielsweise in Form von Trifluoracetamid, die Deblockierung (Abspaltung der Schutzgruppen) kann mittels ammoniakalischem Methanol erfolgen. Es ist insbesondere vorteilhaft, die Säure der allgemeinen Formel IX in aktivierter Form zu verwenden, beispielsweise α) in Form des Säurechlorids; in diesem Fall arbeitet man in einem halogenierten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, oder in einem Ether, wie Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 200C und der Rückflußtemperatur der Reäktionsmischung, oder
ß) in Form eines gemischten Anhydrids, erhalten durch Einwirkung eines Chlorameisensäurealkylesters auf die Säure der allgemeinen Formel IX; in diesem Fall arbeitet man in einem Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, oder auch in Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 200C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, oder y) in Form eines Imidazolids, das heißt, einem Produkt der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert ΐ sind und R ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, in der R3 und R4 zusammen einen Imidazolyl-Ring bilden; in ' diesem Fall wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel durchgeführt, bei einer Temperatur zwischen 200C und der Rückflußtemperatur der Reaktiohsmischung.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I in der Ri und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, in der R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, ebenfalls durch Hydrolyse e|nes Nitrile der allgemeinen Formel V hergestellt werden. Die Hydrolyse kann gemäß dem Fachmann bekannten Mitteln durchgeführt werden, um ein Nitril in ein Amid umzuwandeln, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen, insbesondere durch Erhitzen im alkalischen Medium in einem organischen Lösungsmittel wie tert.-Butanol.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, in der R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, ebenfalls durch Reaktion von 2-Chloracrylamid der Formel Xl ' < .
mit einer Säure der allgemeinen Formel VII, in der R-i und R2 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Essigsäureanhydrid mittels Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 80° und 130°C durchgeführt.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Acetyl-Radikal darstellt, durch Reaktion des Ethoxymagnesium-Derivats des Ethylmalonats mit einem Produkt der Allgemeinen Formel XII
hergestellt werden, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und Y ein Halogenatom bedeutet, woran sich die Hydrolyse und die Decarboxylierung des erhaltenen Produkts anschließen. Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Ether oder einem Alkohol oder in der Mischung dieser Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 1O0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Hydrolyse und Decarboxylierung werden gemäß dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt.
Die Produkte der allgemeinen Formel XII können ausgehend von Säuren der allgemeinen Formel IX hergestellt werden, gemäß einer dem Fachmann bekannten Methode, um eine Säure in ein Säurehalogenid zu überführen.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Alkylcarbonyl-Radikal darstellt, durch Reaktion eines Örganomaghesium-Derivats der allgemeinen Formel XI(I
R'" Mg X , \ \
in der R'" ein Alkylradika! ist und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Nitril der allgemeinen Formel V hergestellt werden, gefolgt von einer Hydrolyse.
Man arbeitet gemäß einer dem Fachmann bekannten Methode, um ein Keton, ausgehend von einem Nitril und einem Organomagnesium-Derivat, zu erhalten, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen.
·· . " . ;:, : , . . ; .. ν. . . .. - . · . . -4--25<
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Radikal der allgemeinen Formel IV darstellt, in der R' und R" wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion eines Hydrazins der allgemeinen Formel XIV
in der R' und R" gleiche oder verschiedene Alkylradikale darstellen, mit einem Produkt der allgemeinen Formel XV
hergestellt werden, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R0 ein Alkyl-Radikal bedeutet. Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol bei einer Temperatur zwischen 2O0C und 8O0C.
Die Produkte der allgemeinen Formel XV können durch Umsetzung eines Alkylhalogenids der allgemeinen Formel XVI
R0 -z , ... .; "- . ·
· ' ' -
in der R0 ein Alkylradikal darstellt und Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Jod-Atom, bedeutet, mit einem Produkt der allgemeinen Formel XVII
erhalten werden, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 00C und 50°C.
Die Produkte der allgemeinen Formel XVII können durch Thionierung eines Produkts der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, in der R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten.
Die Reaktion wird im allgemeinen mit Hilfe eines Thionierungs-Reagenzes durchgeführt, beispielsweise mit Hilfe des LAWESSON-Reagenzes [Bis-2,4-(4-Methoxy-phenyl)-2,4-dithioxo-1,3-dithia-2,4-diphosphetan], in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol bei einer Temperatur von nahe 50°C oder in 1,2-Dimethoxy-ethan oder Hexamethylphosphoramid bei einer Temperatur von nahe 200C, oder auch mittels Phosphorpentasulfid in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Dioxan, oder besser in einem Lösungsmittel wie Pyridin mittels Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Stromes.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Radikal der Formel IM darstellt, durch Reaktion von Hydroxylamin mit einem Produkt der allgemeinen Formel XVII hergestellt werden.
Man verwendet im allgemeinen Hydroxylamin-Hydrochlorid und arbeitet in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, in
Anwesenheit von Quecksilberchlorid, bei einer Temperatur von nahe 20°C.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können nach üblichen, bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder schrittweise Extraktionen im sauren und basischen Medium. Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können in ihre Additionssalze mit Säuren umgewandelt werden, durch Einwirkung einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt aus, gegebenenfalls nach Konzentrieren seiner Lösung, es wird mittels Filtration oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I, in der R ein Radikal der allgemeinen Formel ii darstellt, in der wiederum R3 ein Wasserstoffatom ist und R4 ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert durch ein Carboxyl-Radikal, können in ihre Metallsalze oder in ihre Additionssalze mit Stickstoffbasen umgewandelt werden, gemäß einer dem Fachmann bekannten Methode, um diese Umwandlung durchzuführen, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte, sowie ihre Additionssalze, weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, verbunden mit einer geringen Toxizität. Sie zeigen sich aktiv in Konzentrationen von niedriger als 50 mg/l im Test zur Messung der Inhibitoraktivität in vitro.gegenüber der durch O-i-Octadecyl-O^-acetyl-ns-S-glyceröphosphoryl-cholin (P.A.F. — Acether) induzierten Plättchen-Aggregation, — gemäß der Technik von G. V. R. BORN und KoIL1J. Physiol. 1S8,178 (1963). Ihre toxische Dosis (ausgedrückt durch die DL50) liegt bei der Maus auf oralem Weg im allgemeinen zwischen 300 und 900 mg/kg.
a) entweder R ein Cyano-oder Alkylcarbonyl-Rädikal darstellt, oder
b) R ein Radikal der allgemeinen Formel Il bedeutet, in der
— R3 ein Wasserstoffatom ist und R4 ein Amino-Radikal darstellt, oder
— R3 und R4, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom,
ein Alkyl-, ein Alkyloxy- oder Dimethylamino-Radikal substituiertes Phenyl-Radikal darstellen, oder
' ' , , · . : ·.. .: .V. , . - < - -S- 259 351 3
— R3 ein Wasserstoffatom ist und R4 ein Pyridyl-Radikal oder Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert
durch ein Carboxy-, Dialkylamino-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-(substituiert in 4-Stellung durch ein Pyridyl-Radikal), Phenyl- oder Imidazolyl-Radikal, oder
— R3 und R4 zusammen einen Imidazolyl- oder Piperazinyl-Ring bilden, substituiert in 4-Stellung durch ein Hydroxy-alkyl-,
Pyridyl-, Pyrimidyl-, Phenyl- (gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyloxy-Radikal) oder Benzyi-Radikal, oder c) R ein Radikal der allgemeinen Formeln III oder IV darstellt, in denen R' und R", beide gleich, ein Alkyl-Radikal darstellen. Noch interessanter sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R1 und R? jeweils ein Wasserstoffatom sind und Rein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, in der τ- R3 und R4, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Phenyl-Radikai sind, oder
— R3 ein Wasserstoffatom ist und R4 ein Pyridyl- oder Alkyl-Radikal bedeutet/substituiert durch ein Phenyl- oder Imidazolyl-
Radikal, oder
— R3 und R4 zusammen einen Piperazinyl-Ring bilden, substituiert in 4-Stellung durch ein Pyridyl-, Phenyl- oder Benzyi-
Radikal
Von ganz besonderem Interesse sind die folgenden Produkte:
— 2-N-Pyridyl-3-(3-pyridyl)1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolcarboxamid,
— N-Phenyl-S-O-pyridyD-IH.SH-pyrroloti^-el-T-thiazolcarboxamid,
— 3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazoJcarboxamid,
— 3-N-Pyndyl-3-(pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazölcarboxamid, ^ —- N-Methyl-3-(3-pyridyl),1 H,3H-pyrrölo[1,2-c]-7-thiazolcarboxamid,
— N-Butyl-S-ß-pyridyD-IH.SH-pyrrolon^-cl^-thiazolcarboxamid,
— N-Benzyl-S-O-pyridyD-IH^H-pyrrolofi^-cl^-thiazolcarboxamid,
— N~[2-(4-lmidazolyl)-ethyl]-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-thiazolcarboxamid,
— 7-Carbonyl-(4-phenyl-1-piperazinyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol,
— 7-Carbonyl-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol,
— 7-Carbonyl-(4-benzyl-1-piperazinyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[l,2-c]-thiazol.
Für die therapeutische Verwendung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I so, wie sie sind, oder gegebenenfalls im Zustand ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, das heißt, bei den angewendeten Dosen nicht-toxischen Salze, eingesetzt werden. . ι . .
Als pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit Minieralsäuren genannt werden, wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate oder mit organischen Säuren, wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumurate, Maleate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate, oder die Substitutionsderivate dieser Verbindungen.
Ätisführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele, als nicht einschränkend gegeben, zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann.
Beispiel 1 '.. '
Eine Mischung von 249,4g 3-Formyl-2-{3-pyridyl)-4-thiazolidinxarboxylsäure, 457g 2-Chlor-acrylnitril und 0,2g Hydrochinon in 1760cm3 Essigsäureanhydrid wird 70 Minuten lang auf eine Temperatur zwischen 11O0C und 1170C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur zwischen 50°C und 80°C verdampft. Der Rückstand wird in 400cm3 destilliertem Wasser aufgenommen, die erhaltene Suspension durch Zugabe einer wäßrigen 5N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und anschließend viermal mit insgesamt 2500cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 1500cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung von 250cm3 Ethylacetat und 500cm3 wäßriger 1,8 N-Salzsäure-Lösung gelöst. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und zweimal mit insgesamt 200cm3 destilliertem Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt, fünfmal mit insgesamt 500cm3 Ethylacetat gewaschen, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe einer wäßrigen ίΟΝ-Natriumhydroxid-Lösung bei einer Temperatur von nahe 40C auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und anschließend dreimal mit insgesamt 650cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 450 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 71,2 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 150cm3 siedendem 2-Propanol gelöst, der erhaltenen Lösung 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und anschließend in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30cm3 2-Propanol, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 60cm3 Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 44g 3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2c]-7-thiazolcarbonitril in Form von ockerfarbenen Kristallen, Fp = 117°C. Die 3-Formyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidincarboxylsäure kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Zu 1200cm3 Ameisensäure gibt man 250g 2-(3-Pyridyl)-4-thiazolidincarboxylsäure, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung unter 25°C hält. Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung gibt man dann innerhalb von 1 Stunde 875g Essigsäureanhydrid, wobei man die Temperatur zwischen 100C und 18°C hält.
Nach 20 Stunden langem Rühren bei einer Temperatur von nahe 2O0C verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 600C, nimmt den Rückstand in 1000cm3 Ethanol auf, erhitzte Minuten lang zum Sieden und kühlt anschließend 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 600cm3 Ethanol und anschließend dreimal mit insgesamt 300cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 234,5g 3-Formyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidincarboxylsäurein Form von creme-farbenen Kristallen, Fp = 214°C. .
Πιο J-i'i.PurirlulU/l-thinynliriinrarhnvwlsäiirC! kann npmäR A RANASHFK und M.I SHHHlJKINÄ. .1 .fifin. C.hp.m IJRSR. 31 1374
'ι·-';- - : :;.- ' '<:}' ; .. ., ". . : : ; . ' , .-a- '259 351 3
Beispse!2 ' . · -.:' .:' .. . · · . . . .
Zu einer Lösung von 10,2g S-ß-PyridylMH^H-pyrrolon^-cl^-thiazolcarboxylsäure und 10,1g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 150cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, die 1 Stunde 20 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 200C unter trockenem Stickstoff gerührt wurde, gibt man innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur von nahe 25"C eine Lösung von 9,5g 2-Diethylamino-ethylamin in 50cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von nahe 200C, verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe40°C. Der erhaltene Rückstand wird in 700cm3 destilliertem Wasser aufgenommen und die Mischung fünfmal mit insgesamt 750 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, fünfmal mit insgesamt 500cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C biszurTrockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 12,4g rohes Produkt. Dieses Produkt, vereinigt mit 2g eines auf die gleiche Weise in einer anderen, früheren Operation hergestellten Produkts, wird in 100cm3 einer siedenden Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50, Vol.) gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und anschließend in der Hitze filtriert, das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45cm3 Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,8g N-(2-DiethylaminoethyD-S-O-pyridyD-IH.SH-pyrrolod^-cJ^-thiazölcarboxamid in Form von weißen Kristallen, Fp = 129°C. Die 3-(3-Pyridyl)-1 H^H-pyrroloM^-cJ^-thiazolcarboxylsäure kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: 48g S-O-PyridyD-IH^H-pyrroloH^-cl^-thiazolcarbonitril werden zu einer Lösung von 41,7g Kaliumhydroxid-Pastillen in 400cm3 Ethylenglycol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 1500C erhitzt. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 200C, verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (5mm Hg; OJkPa) bei einer Temperatur von nahe 1000C. Der Rückstand wird in 380cm3 destilliertem Wasser gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und die Lösung durch Zugabe von wäßriger, konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von nahe 4 gebracht, wobei die Temperatur auf ungefähr 2O0C gehalten wird. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 600cm3 destilliertem Wasser gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kpa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 49,5g rohes Produkt, Fp = 117°C. Dieses Produktwird in , 840cm3 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und anschließend in der Hitze filtriert, das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, anschließend dreimal mit insgesamt 900C Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 36,6g S-O-PyridyO-IHjSH-pyrrolofi^-cl^thiazolcarboxylsäure in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 178°C.
Beispiel 3
Man erhitzt eine Mischung von 13,6g S-O-PyridyD-IH.SH-pyrrplofi^-cJ^-thiazolcarbonitril und 21 g Kaliumhydroxid-Pulver in 150cm3 tert.-Butyialkohol unter Rühren 3 Stunden 15 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 850C. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,8kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C, bringt anschließend den Rückstand in 500cm3 destilliertem Wasser in Suspension und rührt 5 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 200C. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 500 cm3 destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 60cm3 Ethanol, anschließend dreimal mit insgesamt 60cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 12,1 g rohes Produkt, Fp =. 2080C. Dieses Produkt wird, vereinigt mit 2,2g öines auf die gleiche Weise in einer anderen, früheren Operation hergestellten Produkts, in 800cm3 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe4°C gekühlt.
Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPaj in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,7 g 3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-cJ-7-thiazolcarboxamid in Form von weißen Kristallen, Fp = 2100C. '
Das S-O-PyridyD-IH.SH-pyrroloH^-cJ^-thiazolcarbonitril wird wie in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 4
Man rührt eine Lösung von 6,15g S-fS-PyridyD-IH.SH-pyrrolofi^-cJ^-thiazolcarboxylsäure und 4,45g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 50cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 200C unter trockenem Stickstoff. Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 20 Minuten bei einer Temperatur von nahe 250C eine Lösung von 3,87g N-(2-Amino-ethyl)-piperidin in 10cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 200C gibt man 25cm3 destilliertes Wasser zu dem Reaktionsmedium und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C. Der Rückstand wird in 300cm3 Ethylacetat gelöst und die auf diese Weise erhaltene Lösung fünfmal mit insgesamt 400cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,2g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 100cm3 einer wäßrigen 0,4 N-Salzsäure-Lösung gelöst und die erhaltene Lösung dreimal mit insgesamt 120cm3 Methylenchlorid extrahiert, dann 0,2g Entfärbungskohle zugegeben und filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe einer wäßrigen lO-N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und anschließend fünfmal mit insgesamt 400cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, fünfmal mit insgesamt 400cm3 destilliertem Wasser gewaschen, überwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,2 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trpckne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,7g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 80cm3 siedendem Acetonitril gelöst, der erhaltenen Lösung 0,2g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert; das Filtrat
: :: ; -';.-. ' . . '· . ,·..· . .··· -7- 259351 3
wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 20cm3 Acetonitril, das auf eine Temperatur von 4°C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,9g N-(2-Piperidino-ethyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolcarboxamid in Form von weißen Kristallen, Fp = 1500C
Die S-O-PyridyO-IH.SH-pyrroloII^-cl^-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Man rührt eine Lösung von 7,6g S-O-PyridyO-IH^H-pyrroloH^-cl^-thiazolcarboxylsäure und 6,9g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 25cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran 1 Stunde 20 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 200C unter trockenem Stickstoff. Zu derauf diese Weise erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur von nahe 25°C 5,4g 2-Dimethylamino-ethylamin, verdünnt in 30cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 2O0C gibt man 20cm3 destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel unter Vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C. Der Rückstand wird in 350cm3 Ethylacetat gelöst und die auf diese Weise erhaltene Lösung fünfmal mit insgesamt 400cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,2g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,2g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 2,5cm Durchmesser, die 60g Kieselerde (0,063-0,2 mm) enthält, Chromatographien. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (50/50, Vol.) und sammelt Fraktionen zu 100cm3. Die erste Fraktion wird verworfen, die folgenden 9 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,6g Produkt, das man wieder in 60cm3 siedendem Acetonitril löst. Der erhaltenen Lösung werden 0,2g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert, das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 10cm3 Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,3g N-(2-Dimethyl-amino-ethyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-thiazolcarboxamid in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 15O0C
Die S-O-PyridyD-IH.SH-pyrroloII^-cI^-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Man rührt eine Lösung von 7,4g S-fS-PyridyO-IH^H-pyrroloII^-cJ^-thiazolcarboxylsäure und 5,35g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 50cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran 2 Stunden 20 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 200C unter trockenem Stickstoff. Die erhaltene Lösung wird durch einen Strom von wasserfreiem Monomethylamin gesättigt, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung 1 Stunde 30 Minuten lang auf nahe 200C. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 200C werden der Reaktionsmischung 500 cm3 destilliertes Wasser zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,5g rohes Produkt, Fp = 168°C. Dieses Produkt wird in 65cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Der Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert, das Filtrat wird 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die.erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 10cm3 Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperstur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,3g N-Methyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazoicarboxamid in Form von weißen Kristallen, Fp = 1790C
Die S-fS-PyridylMH^H-pyrrolon^-cl^-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
. Man rührt eine Lösung von 7,4g S-fS-Pyridyil-IH.SH-pyrroloII^-cl^-thiazolcarboxylsäure und 7,3g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 50cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran 4 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C unter trockenem Stickstoff. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 100C durch einen Strom von wasserfreiem Dimethylamin gesättigt. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 100C durch einen Strom von wasserfreiem Dimethylamin gesättigt. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 200C werden dem Reaktionsmedium 30cm3 destilliertes Wasser bei einer Temperatur zwischen 210C und 290C zugegeben und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C verdampft. Der Rückstand wird in 250cm3 Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung fünfmal mit insgesamt 750cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Man erhalt auf diese Weise 7,5g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 5cm Durchmesser, die 400g Kieselerde (0,040-0,063mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95/5, Vol.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 75cm3. Die ersten 4 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 10 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,8g Produkt. Dieses Produkt wird in 30cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Der Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert, das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 10cm Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastiilen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,4g N,N-Dimethyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrro!o[1,2-c]-7-thiazolcarboxamid in Form von creme-farbenen Kristallen, Fp = 129°C. Die S-iS-Pyridyli-IH^H-pyrrolofi^-cJ^-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Man erhitzt eine Mischung von 9,9g !,S-Dimethyl-S-O-pyridyll-IH^H-pyrroloti^-cJ^-thiazolcarbonitril und 13,6g Kaliumhydroxid-Pulver in 140cm3 tert.-Butylalkohol 7 Stunden 20 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe84°C. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 200C wird die Reaktionsmischung unter Rühren 3 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 85°C erhitzt. Das'Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C verdampft. Der Rückstand wird in 30Öcm3 destilliertem Wasser in Suspension gebracht und
15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 40C gerührt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2Ö°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,5g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 65cm3 siedendem Ethyiacetat gelöst, der erhaltenen Lösung 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtrierrt, das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt/dreimal mit insgesamt 10cm3 Ethylacetat, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9g 1,1-Dimethyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrplo[1,2-c]-7-thiazolcarboxamid in Form von weißen Kristallen, Fp = 140°C.
Das i.i-Dimethyl-S-O-pyridyl-IHjSH-pyrrolotl^-cl^-thiazolcarbonitril kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 71,4g 5,5-Dimethyl-3-formyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazoiidincarboxylsäure und 0,5g Hydrochinon in 450cm3 Essigsäureanhydrid gibt man bei einer Temperatur von nahe 80°C 117g 2-Chlor-acrylnitril. Nach 1 Stunde 30 Minuten Rühren bei einer Temperatur von nahe 110°C wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur zwischen 500C und 800C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 200cm3 destilliertem Wasser, das auf eine Temperatur von 00C gekühlt war, aufgenommen und die erhaltene Suspension durch Zugabe einer wäßrigen 2N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und anschließend dreimal mit insgesamt 800cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, fünfmal mit insgesamt 750cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert, und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 200cm3 einer wäßrigen 2N-Salzsäure-Lösung aufgenommen und die Suspension unter lOminütigem Rühren mit 200cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit insgesamt 100cm3 einer wäßrigen 2N-Salzsäure-Lösung reextrahiert. > Die vväßrigen Extrakte werden vereinigt, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert, auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt und durch Zugabe einer wäßrigen 10N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht. Man extrahiert dann sechsmal mit insgesamt 900cm3 Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden Vereinigt, fünfmal mit insgesamt 750cm' destiüertem Wasser gewascKen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 29,4g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 4,5cm Durchmesser, die 290g Kieselerde (0,063-0,2 mm) enthält, Chromatographien, indem man Fraktionen zu 500cm3 sammelt. Die ersten 4 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (80/20, VoI) stammen, werden verworfen. Die fünfte Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (80/20, VoL) stammt, sowie die folgenden 7 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (75/25, Vol.) stammen und die folgenden 4 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (70/30, Vol.) stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 25,8g kristallines Produkt. Dieses Produkt wird in 150cm3 Isopropyloxid in Suspension gebracht. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 cm3 Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) sin Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 20g Produkt, Fp = 111 °C.
Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die 480g Kieselerde (0,04^-0,063mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (55/45, Vol.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 500cm3. Die ersten 3 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 6 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Man.erhältauf diese Weise 19,8g !,i-Dimethyl-S-fS-pyridyO-IH^H-pyrroloII^-cl^-thiazolcarbonitril in Form von weißen Kristallen, Fp= 1120C.
Die ö.S-Dimethyl-S-formyl^-fS-pyridylM-thiazolidin-carboxylsäure kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 91 g 5,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidin-carbxylsäure in 420cm3 Ameisensäure gibt man innerhalb von 45 Minuten bei einer Temperatur zwischen 8°C und 15°C302g Essigsäureanhydrid. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 200C gibt man 65cm3 destiliertes Wasser zu dem Reaktionsmedium und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 600C. Der Rückstand wird in 250cm3 Ethanol aufgenommen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 600C verdampft. Man erhält auf diese Weise 115g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 250cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 4°C werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, dann dreimal mit insgesamt 150cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperaturvon nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 71,6g 5,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidincarboxylsäure in Form von weißen Kristallen, Fp = 185°C.
Die 5,5-Dimethyl-2-(3-pyridy!)-4-thiazolidincarboxylsäure kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 30g DL-Penicillamin in einer Mischung von 860cm3 Ethanol und 320cm3 destilliertem Wasser, erhitzt bis zum Sieden, gibt man innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von 73°C 34g Nicotinaldehyd und setzt das Erhitzen unter Rühren bei dieser Temperatur noch 2 Stunden 15 Minuten lang fort. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 200C und
16 Stunden langem Rühren verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperaturvon nahe 500C. Der Rückstand wird in 250 cm3 Ethanol aufgenommen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck 20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C verdampft. Diese Operation wird einmal wiederholt, der Rückstand crhiioRii.-h nasammeit tinH in 9RfImTi3 sifirifinrifim Ethanol aelöst. Die erhaltene Lösuna wird 16 Stunden lana auf eine
-9- 259 351 3 ,
Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, anschließen/! dreimal mit 45cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet.Man erhält auf diese Weise 26,7g Produkt, Fp = 163°C. ,
Die Kristallisations-Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 27 g eines dickflüssigen Öls. Dieses Öl wird in 80cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 1-stündigem^Abkühlen auf eine Temperatur von nahe 40C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30cm3 Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, gewaschen und untervermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 12,4g Produkt, Fp = 160°C. Dieses Produkt wird mit einer Produktmenge aus der ersten Kristallisation vereinigt und in 150cm3 siedendem Ethanol gelöst. Man gibt 0,5g Entfärbungskohle zu und filtriert in der Hitze. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, gewaschen und untervermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 22,8g ö^-Dimethyl^-fS-Pyridyl^-thiazolidincarboxylsäure in Form von weißen Kristallen (Fp = 173°C).
Beispiel 9
Eine Lösung von 11,1 g S-P-PyridyO-IH.SH-pyrrololi^-cJ^-thiazolcarboxylsäure und 10,9g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 150cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter trockenem Stickstoff 2 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 1 Stunde bei einer Temperatur zwischen 23°C und 27°C eine Lösung von 7,3g Butylamin in 20cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die erhaltene Suspension wird 72 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 25°C gerührt und anschließend 35cm3 destilliertes Wasser zugegeben. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C verdampft. Der erhaltene Feststoff wird in 150cm3 destilliertem Wasser in Suspension gebracht und die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 150cm3 destilliertem Wasser gewaschen und untervermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 14,8g feuchtes Produkt, Fp = 1590C, Dieses Produkt wird in 65cm3 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 20cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von.nahe 4°C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,5g N-Butyl-3-(3-pyridyl)-1H>3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolcarboxamid in Form von weißen Kristallen, Fp = 165°C
Die S-O-PyridyD-IH.SH-pyrrolofi^-cl^-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Beispiel 10 ' ' ... . .
Eine Lösung von 9,1 g S-ß-PyridyD-IH^H-pyrroloH^-cl^-thiazolcarboxylsäure und 8,9g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 40cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter trockenem Stickstoff 1 Stunde 45 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 250C gerührt. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 20 Minuten bei einer Temperatur zwischen 250C und 29°C eine Lösung von 9,6g N,N'-3-Diethylamino-propylamin in 15cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die erhaltene Lösung wird noch 2 Stunden 20 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 25°C gerührt und dann 30cm3 destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben. Das Lösungsmittel wird untervermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C verdampft und der Rückstand in 500cm3 destilliertem Wasser aufgenommen. Es kristallisiert ein Produkt; die Suspension wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 4°C aufbewahrt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zehnmal mit insgesamt 800cm3 destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11g Produkt. Dieses Produkt wird mit 3g eines auf die gleiche Weise in einer anderen, früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und in 80cm3 einer siedenden Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50, Vol.) gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50, Vol.), die auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, gewaschen und untervermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,9g N-(3-Diethylamino-propyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolcarboxamid inform von weißen Kristallen, Fp = 119°C. Die S-P-pyridyD-IH-SH-pyrroloti^-cl^-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Beispie! 11 . -. " . .
Zu einer Lösung von 5g e-jCarbonylaminotS-O-pyridyD-IH.SH-pyrrololi^-cl^-thiazolyl] r-ethylhexanoat in 60cm3 Ethanol gibt tnan innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 200C und 300C, 13cm3 einer wäßrigen 2N-Natriumhydroxid-Lösung. Die Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt und anschließend untervermindertem Druck bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50cm3 destilliertem Wasser gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit insgesamt 40cm3 Ethylacetat extrahiert, 0,5g Entfärbungskohlezugegeben, filtriert und durch Zugabe einer wäßrigen 0,5 N-Salzsäure-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 4 gebracht. Die erschienenen-Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 100cm3 destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid — Pastillen bei einer Temperatur von nahe20"C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,1 g rohes Produkt Fp = 148"C. Dieses Produkt wird in 65cm3 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 6cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 15cm3 Diethylether gewaschen und anschließend untervermindertem Druck (2.0mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,4g 6-{Carbonylamino-[3-(3-pyridyl)-1H,3H-
' ; -10- 259 351
Das e-jCarbonylamion-IS-IS-pyridyO-IH^H-pyrrololi^-cl^thiazolyl] }-ethylhexanoat wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Zu einer Suspension von 6,15g 7-Chloroformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid in 50cm3 1,2-Dichlorethan, gibt man innerhalb \ror\25 Minuten bei einer Temperatur zwischen 21 °C und 330C eine Lösung von 3,9g 6-Amino-Ethylhexanoat und 4,95g Triethylamin in 100cm3 1,2-Dichlor-ethan. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt, anschließend mit 100cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50"C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7,8g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die 480g Kieselerde (0,04-0,063mm) enthält, Chromatographien. Man eluiert mit Mischungen von Ethylacetat.und Methanol unter einem Druck von 0,5 bar (5IkPa) und sammelt Fraktionen zu 100cm3. Die ersten 18 Fraktionen, die aus der Eluierung mit reinem Ethylacetat stammen und die folgenden 5 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (90/10, Vol.) stammen, werden verworfen. Die folgenden von 15 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (90/10, Vo!.) stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50° bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5g e-jCarbonylamino-lS-O-pyridyD-IH^H-pyrrolo-ti^-cl^-thiazolyll^-ethylhexanoat in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 1260C.
Das 7-Chlorfomyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt: Eine Suspension von 9,8g S-O-PyridyD-IH^H-pyrrolo-li^-cJ^-thiazolcarboxylsäure in einer Mischung von 23,8g Thionylchlorid, 0,1 cm3 Dimethylformamid und 100cm31,2-Dichlorethan wird 1 Stunde 15 Minuten lang bis zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50°C verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 cm3 wasserfreiem Cyclohexan in Suspension gebfacht und die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 wasserfreiem Cyclohexan gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 12,1 g 7-Chlorformyl-3(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid in Form von ocker-farbenen Kristallen, Fp= 1850C.
Die 3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-<;]-7-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Das 6-Amion-ethylhexanoat kann nach C. S^ MARVEL, J.R.ELLIOTT, F.E.BOETTNER und H.YUSKA, J.Amer.Chem.Soc.68, 1681 (1946) hergestellt werden.
Beispie! 12 .
Eine Lösung von 11,3g S-O-PyridyO-IH^H-pyrrolofi^-cl^-thiazolcarböxylsäure und 11,2g Ν,Ν'-Carbonyidiimedazol in 150cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 1 Stunde 20 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20° unter trockenem Stickstoff gerührt. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 25°C und 29°C eine Lösung von 15,6g 1-(2-Amino-ethyl)-4-(2-pyridyl)-piperazin in 30cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man rührt die erhaltene Lösung 4 Stunden 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 25°C und gibt anschließend 30cm3 destilliertes Wasser hinzu. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C verdampft und der Rückstand in 500cm3 Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wird sechsmal mit insgesamt 600cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 40cm3 Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 17,8g Produkt, Fp = 140°C. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die 480g Kieselerde (0,040 bis 0,063mm) enthält, Chromatographie«, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (80/20, Vol.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) eluiert und Fraktionen zu 100cm3 sammelt. Die ersten 11 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 21 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 16g Produkt. Dieses Produkt wird in 40cm3 siedendem Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird in der Hitze filtriert und das Filtrat 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 10cm3 Isopropanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 14,7 g N-{2-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-ethyl^3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiacarboxamid in Form von weißen Kristallen, Fp = 1410C.
DieS-ß-PyridyO-IH.SH-pyrroloil^-cl^-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Das 1-(2-Amino-ethyl)-4-(2-pyridyl)-piperazin kann gemäß R. P. MULL et coll., J.Med.Pharm.Chem.5,944(1962) hergestellt werden.
Beispiel 13 . .
Eine Lösung von 7,4g S-O-PyridylJ-IH^H-pyrroloH^-cl^-thiazolcarboxylsäure und 7,3g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 120cm3 wasserfreiem Tetranhydrofuran wird 1 Stunde 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 200C unter trockenem Stickstoff gerührt. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur von nahe 100C eine Lösung von 7,2 Benzylamin in 20cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 10 Minuten Rühren bei einer Temperatur von nahe 2O0C beobachtet man eine Fällung. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 2O0C gibt man 30cm3 destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C. Der erhaltene Rückstand wird in 250cm3 destilliertem Wasser in Suspension gebracht. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20cm3 Ethanol und dreimal mit insgesamt 45cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,5g rohes Produkt. Diese Produkt wird in 480cm3 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 Entfärbungskohle zugegeben und
-11- 259 351
in der Hitze filtriert. Das Filtratwird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20cm3 !Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 30cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 8,2g N-Benzyl-3-(3-pyridylMH.SH-pyrroloII^-cl-y-thiazolcarboxamid in Form von weißen Kristallen. Fp = 2000C. DieS-P-PyridyD-IH^H-pyrrolon^-ciy-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt. .
Beispiel 14
Eine Lösung von 4,9g S-O-PyridyD-IH.SH-pyrroioIl^-cl^-thiazolcarboxylsäure und 4,9g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 80cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C unter trockenem Stickstoff gerührt. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von nähe 15°Ceine Lösung von 5g Histamin in 60cm3 Dimethylformamid. Die erhaltene Lösung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Man gibt dann 30cm3 destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (5mm Hg; OJkPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 350cm3 destilliertem Wasser aufgenommen. Es kristallisiert ein Produkt. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 4°C gerührt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30cm3 destilliertem Wasser, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 6,6g Produkt, Fp = 198°C. Dieses Produkt wird mit 5,3 g eines auf die gleiche Weise in einer anderen, früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und in 100cm3 einer siedenden Mischung von Ethanol und destilliertem Wasser (50/50, Vol.) gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20cm3 einer Mischung von Ethanol und destilliertem Wasser (50/50, Vol.), zweimal mit insgesamt 20cm3 Ethanol und zweimal mit insgesamt 40 cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,6g N-[2-(4-ImidazolyD-ethyll-S-O-pyridyO-IH.SH-pyrroloH^-cl^-thiazolcarboxamid in Form von creme-farbenen Kristallen, Fp = 2010C
Die 3-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 11,3g Anilin und 16,2g Triethylamin in 300cm31,2-Dichlor-ethan gibt man innerhalb von 1 Stunde bei 'einer Temperatur zwischen 25°C 12,1 g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Die Reatkionsmischung wird dann dreimal mit insgesamt 300cm3 einer wäßrigen 2N-Natriumhydroxid-Lösung und siebenmal mit insgesamt 1400cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dreimal mit insgesamt 300cm3 einer wäßrigen 5N-Salzsäure-Lösung extrahiert und die wäßrigen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 150cm3 Methylenchlorid gewaschen, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe einer wäßrigen 10N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und dreimal mit insgesamt 450cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 600cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 16,2g öliges Produkt. Dieses Produkt wird in 60cm3 einer siedenden Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50, VoL) gelöst. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal rnit insgesamt 20cm3 einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50, Vol.) gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm HG; 2,7kPa)in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,8g Produkt, Fp =133°C. .
Dieses Produkt wird mit 0,6g eines auf die gleiche Weise in einer anderen, früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und in 110cm3 einer siedenden Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50, Vol.) gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtratwird 1 Stunde lang auf eine Temperatur Von nahe4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50, Vol.), die auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,3g N-Phenyl-S-O-pyridyD-IH.SH-pyrroloII^-cl^-thiazolcärboxamid in Form von weißen Kristallen, Fp= 135°C
Das^-Chlorformyl-S-O-pyridyD-IH.SH-pyrroloH^-cl-thiazol-Hydrochlorid wird wie in Beispiel 11 hergestellt.
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 5,1 g 4-Chlor-anilin und 8,1 g Triethylamin in 150cm3 1,2-Dichlorethan gibt rnan in kleinen Portionen auf einmal innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von nahe20°C, 6g7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid.
Die Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt, anschließend mit 100cm3 Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit insgesamt 100cm3 destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 100cm3 einer wäßrigen 2,N-Natriumhydroxid-Lösung und fünfmalmit insgesamt 500cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem '
Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C bis zur Trockne konzentriert.
Man erhält auf diese Weise 9g. rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 150cm3 siedendem Acetonitril gelöst, der erhaltenen Lösung 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtratwird 16 Stünden lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 15cm3 Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa)in
Anwesenheit von Kaliumhydroxid-PastiNen bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60cm3destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,3N-(4-Chlorphenyl)-3-(3-pyridy!)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolcarboxamid in Form von creme-farbenen Kristallen,
Das7-Chlorforrny!-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrroro[1,2-c]-thiazol-Hydroch!orid wird wie in Beispiel 11 hergestellt.
Beispiel 17 - . · ;
Eine Lösung von 2g S-O-PyridyO-IH.SH-pyrroloH^-cJ^-thiazolcarboxylsäure und 1,45g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 40cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 4 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und die Lösung unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 45 °C bis zurTrockne konzentriert.Der Rückstand wird in 100 cm3 destilliertem Wasser bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2g rohres Produkt. Dieses Produkt wird in 35cm3 siedendem Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20cm3 Isopropanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, zweimal mit insgesamt 20cm3 Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet.
Man erhält auf diese Weise 1,7g7-(1-lmidazolyl-carbonyl)-3-(3-pyridy!)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 117°C. o,.-*
Die S-O-PyridyD-IH^H-pyrroloD^-cl^-thiazolcarboxylsaure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Man erhitzt eine Lösung von 16g 7-(1-lmidazolyl-carbonyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-thiazol und 10,2g 2-Aminopyridin in 150cm3 wasserfreiem Dimethylformamid 5 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 1500C. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 8O0C bis zur Trockne konzentriert und der ölige Rückstand in 500cm3 destilliertem Wasser aufgenommen. Es erscheinen Kristalle. Die Suspension wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 14,6g rohes Produkt, Fp = 141X. Dieses Produkt wird in 75cm3 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärburigskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtratwird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 15cm3 Diehtylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11,6g N-(2-Pyridyl)-3-(3-pyridyil-IH.SH-pyrroloII^-cl^-thiazolcarboxamid in Form von beigen Kristallen, Fp = 1450C. Das7-(1-lmidazolyl-carbonyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-thiazol wird wie in Beispie!17 hergestellt.
Beäspiei 19
Zu einer Lösung von 3,8g 3-Amino-pyridin und 8,1 g Triethylamin in 150cm31,2-Dichlorethan; gibt man in kleinen Portionen auf einmal innerhalb von 20 Minuten bei einer Temperatur zwischen 19°C und 260C6g7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75cm3,1,2-Dichlorethan, dreimal mit insgesamt 75cm3 Isopropyloxid, dann fünfmal mit insgesamt 150cm3 destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 6g rohes Produkt, Fp = 2100C. Dieses Produkt wird in 75cm3 siedendem Ethanol aufgenommen. Der erhaltenen trüben Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15cm3 Ethanol, dann dreimal mit insgesamt 45cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Käliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,5g N-S-Pyridyl-S-fS-pyridyO-IHjSH-pyrroloti^-cl^-thiazolcarboxamid in Form von weißen Kristallen, Fp = 22O0C. ι . .
Das 7-Chlorformyl-3-(pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid wird wie in Beispiel 11 hergestellt.
Eine Lösung von 10g S-ß-PyridyO-IH^H-pyrrolon^-cl^-thiazolylcarboxylsäure und 9,9g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 160cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 1 Stunde 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 200C unter trockenem Stickstoff gerührt. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 10 Minuten, bei einer Temperatur von nahe 15°C 6,1 g Hydrazinhydrat. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von nahe 200C gibt man 100cm3 destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 55°C. Der erhaltene Feststoff wird in 400cm3 destilliertem Wasser in Suspension gebracht. Nach 15 Minuten Rühren bei einer Temperatur von nahe4°C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150cm3 destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 30cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 45cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20"C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9g rohes Produkt, Fp = 185"C. Dieses Produkt wird, vereinigt mit 3,9g eines auf die gleiche Weise in einer anderen, früheren Operation hergestellten Produkts, in 350cm3 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtratwird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30cm3 Ethanol·, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 30cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11,2g Produkt, Fp = 186°C. Dieses Produkt wird in 300cm3 siedendem Ethanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt
-13- 259 3551 3
15cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 15cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,4g 3-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazol-carbohydrazid in Form von creme-farbenen Kristallen, Fp = 187°C
Die 3-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Eine Lösung von 5g 3-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolcarboxylsäure und 4,95g N,N'Carbonyldiimidazol in 50cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt. Man gibt dann innerhalb von 20 Minuten bei einer Temperatur von nahe 250C eine Lösung von 4,7g 1-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin in 50cm3 Tetrahydrofuran hinzu. Die Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt und ihr dann 40cm3 destilliertes Wasser . zugesetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in 350cm3 Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 200cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPä) bei einer Temperatur von nahe 500C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7,2 rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die 480g Kieselerde (ö,04~0,063mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung 9/1, Vol.) von Acetonitril und Ammoniak (d = 0,92) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 100cm3. Die ersten 15 Fraktionen werden verworfen, die folgende Fraktion wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nähe 6O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,4g Produkt. Dieses Produkt wird in 20cm3 Ethanol gelöst und die erhaltene Lösung innerhalb von 35 Minuten zu 20cm3 einer 5N-Lösung von Chlorwasserstoffgas in Ethanol gegeben. Die erhaltene Suspension wird 3 Tage lang bei einer Temperatur von nahe 200C stehen gelassen. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 Ethanol und zweimal mit insgesamt 20cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,5g 7-Carbonyl-[4-(2-hydroxy-ethyl)-1-piperazinyl]-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol im Zustand desTrihydrochlorid-Monohydrats, in Form von weißen Kristallen, Fp = 1940C. Die S-O-PyridyD-IH^H-pyrroloil^-cJ^-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Man rührt eine Lösung von 4,9g S-ß-PyridyO-IH^H-pyrroJo-n^-cH-thiazolcarboxylsäure und 4,9g N,N'-Carbonyldiimidazol in 80cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran 1 Stunde 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C unter trockenem Stickstoff. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 24°C und 27°C eine Lösung von 5,3g 1-Benzyl-piperazin in 20cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt, anschließend filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 13,9g rohes Produkt, das man über eine Koionne mit 6cm Durchmesser, die 480g Kieselerde (0,04-0,063mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (9/1, Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 1Qöcm3. Die ersten 8 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 9 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9g Produkt. Dieses Produkt wird in 90cm3 Aceton gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und filtriert. Man gibt dann zu dieser Lösung eine Lösung von 5$g Oxalsäure in 60cm3 Aceton. Die erhaltene Suspension wird 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt und die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt lOOcm3 Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 12,6g Produkt, die in 250cm3 destilliertem Wasser gelöst werden. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe einer wäßrigen lON-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 12 gebracht und dreimal mit insgesamt 300 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 160cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 8g Produkt. Dieses Produkt wird in 50cm3 einer siedenden Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (80/20, Vol.) gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das FHtrat wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 200C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20cm3 einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (80/20, Vol.) und einmal mit 15cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,6g 7-Carbonyl-(4-benzyl-1-piperazinyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]~thiazol in Form von weißen Kristallen, Fp = 950C. Die S-iS-PyridyO-IH^H-pyrroloIl^-cl^-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt. ;
Beispiel 23 .
Eine Lösung von 7,4g S-IS-PyridyO-IH.SH-pyrroloIl^cJ^-thiazolcarboxylsäure und 7,3g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 120cm3 -wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C unter trockenem Stickstoff gerührt. Zu der Lösung gibt man innerhalb von 15 Minuten, bei einer Temperatur von nahe 100C, eine Lösung von 15,3g N-Phenyl-piperazin in^Ocm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran und setzt das Rühren noch 3 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C fort. Man gibt dann 30cm3 destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nahe 500C. Das erhaltene rohe Öl wird in 100cm3 siedendem Acetonitril gelöst, der Lösung 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtratwird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 25cm3 Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, und dreimal mit insgesamt 45cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 8,1 g Produkt, Fp = 1440C. Dieses Produkt wird, vereinigt mit 5,5g eines auf die gleiche Weise in einer anderen, früheren Operation hergestellten Produkts, in 100cm3 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtratwird 1 Stunde lang auf eine Temperatur
-14- 259 351 3
von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war und zweimaTmit insgesamt 30cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kalimhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11,8g7-[Carbonyl-(4-phenyl-1-piperazinyl)]-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol in Form von weißen Kristallen, Fp = 146°C
Die S-IS-PyridyO-IH.SH-pyrroloM^-cl-V-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispie! 2 hergestellt.
Beispiel 24
Man rührt eine Lösung von 4,93g 3-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-i1,2-c]~7-thiazolcarboxylsäure und 4,9g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 80cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran 1 Stunde 30 Minuten lang unter einem Strom von trockenem Stickstoff. Zu der erhaltenen Lösung gibt man dann innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von nähe 25°C eine Lösung von 4,9g 1-(2-Pyridyl)-piperazin in 20cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einerTemperatur von nahe 200C gerührt und anschließend bei einer Temperatur von 10°C mit 90cm3 destilliertem Wasser verdünnt und filtriert. Dem Filtrat werden bei einer Temperatur von nahe 4°C 180 cm3 destilliertes Wasser zugegeben. Der erhaltenen Suspension werden dann 90 cm3 destilliertes Wasser zugegeben und anschließend eine Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 4°C gerührt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60cm3 destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7IcPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einerTemperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 7,05 g rohes Produkt, Fp = 14O0C. Dieses Produkt wird in 28cm3 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, und einmal mit 10cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Drück (20mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,7g 7-Carbonyl-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-thiazo| in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 142°C. :
Die 3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Beispiei 25
Man rührt eine Lösung von 5g S-O-PyridyO-IH.SH-pyrrolo-II^-cl^-thiazolcarboxylsäure und 5g Ν,Ν'-Carbonyl-diimidazol in 50cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 200C unter einem Strom von trockenem Stickstoff. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von nahe 25°C eine Lösung von 5,7g 1-(2-Pyrimidiny!)-piperazin in 50cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Lösung wird dann 3 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Zu der erhaltenen Suspension gibt man dann 100cm3 destilliertes Wasser. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 250cm3 destilliertem Wasser, fünfmal mit insgesamt 25cm3 Ethanol und fünfmal mit insgesamt 50cm3 Diethylether gewaschen und in 250cm3 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 72 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 30cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Drück (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,4g 7-Carbönyl[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperyzinyl]-3-(3-pyridyl)-1H-3H-pyrrolo-[1,2-c]-thiazol in Form von weißen Kristallen, Fp = 2090C. Die S-O-PyridyD-IH.SH-pyrroloII^-cJ^-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Beispiel 26
Zu einer Lösung von Ethoxy-magnesium-diethylmalonat in 65cm3 einer Mischung von Ether und Ethanol (3/1, Vol.), hergestellt ausgehend von 1,34g Magnesium und 8,8g Diethy|rnalonat, gibt man 5,1 g Triethylamin. Zu dieser erhaltenen Suspension gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 250C und 3O0C15g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid, anschließend verdünnt man mit 35cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C. Die Reaktionsmischung wird dann in 25cm3 einer wäßrigen Lösung von 2N-Salzsäure aufgenommen und fünfmal mit insgesamt 750cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, fünfmal mit insgesamt 250cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) konzentriert. Man erhält auf diese Weise 19g Produkt, Fp = 1100C. Dieses Produkt wird in einer Mischung von 25cm3 Essigsäure, 15cm3 destilliertem Wasser und 3cm3 konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird 9 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 1000C erhitzt, anschließend auf eine Temperatur von nahe 200C abgekühlt, mit 150cm3 destilliertem Wasser verdünnt, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert, durch Zugabe von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von nahe 9 gebracht und dreimal mit insgesamt 450cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal'mit insgesamt 450cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe45°C biszurTrockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,5g Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die 480g Kieselerde (0,04~0,063mm) enthält, chromatographiert, indem man mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) eluiert und Fraktionen zu 200cm3 sammelt. Die ersten 9 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (80/20, Vol.) stammen, werden verworfen. Die folgenden 9 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (85/15, Vol.) stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7,2g Produkt. Dieses Produkt wird in 30cm3 siedendem Isopropanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15cm3 Isopropanol, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20"C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,7g 7-Acetyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 100X.
Das7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H-3H-pyrrolo[1,2-c|-thiazol-Hydrochlorid wird wie in Beispiel 11 hergestellt. Das Ethoxv-maanesium-diethvlmalonat wird gemäß G.A.REYNOLDS und C.R.HÄUSER, Org. Synth. Coll. Vol.4,708 (1963)
15- 259 351 3
Beispiel 27
Einer Lösung von 2,6g S-O-PyridyO-IH^H-pyrrolofi^-cl^-thiazolcarbothioamid und 6,95g Hydroxylamin-Hydrochlorid in 25cm3 Pyridin werden 2,7g Quecksilberchlorid zugegeben, die erhaltene Suspension wird 48 Stunden lang bei einerTemperatur von nahe 200C gerührt und dann in 280cm3 destilliertes Wasser gegossen. Die erhaltene Suspension wird auf eine Tempe/atur von nahe 800C erhitzt und filtriert. Das Fiitrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von nahe 7O0C bis zur.Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 100cm3 destilliertem Wasser gelöst, die erhaltene Lösung durch Zugabe einer wäßrigen 10N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und anschließend dreimal mit insgesamt 300cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 100cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,5g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 3cm Durchmesser, die 240g Kieselerde (0,04-0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit reinem Ethylacetat unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 50cm3. Die ersten 12 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 11 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von nahe 500C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,6g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 35cm3 Ethanol gelöst, der erhaltenen Lösung 2,6cm3 einer ethanolischen 5,35 N-Lösung von Chlorwasserstoffgas zugegeben und 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 15cm3 Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 45cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einerTemperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,6g 3-(3-Pyridyl)-IH^H-pyrroloil^-cl^-thiazolcarboxamid-oxim-Dihydrochlorid in Form von weißen Kristallen, Fp = 2060C. Das3-(3-Pyridy!)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazölcarbothioamid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: 8,1 g 3-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolcarboxamid werden zu 100cm3 Pyridin gegeben, das zuvor bei einerTemperatur von nahe 2O0C durch einen Schwefelwasserstoff-Gasstrom gesättigt wurde. Zu der erhaltenen Suspension werden 7,3g Phosphorpentasulfid gegeben und das Ganze wird 2 Stunden lang unter einem Strom von Schwefelwasserstoffgas zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur von nahe 200C gekühlt und dann in 1 200cm3 destilliertes Wasser gegossen. Die erhaltene Suspension wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 40C stehen gelassen. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 500 cm3 destilliertes Wasser, fünfmal mit insgesamt 25cm3 Ethanol und fünfmal mit insgesamt 100cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von KaüumhydrOxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 7,7g rohes Produkt, Fp = 205°C. Dieses Produkt wird in 180 cm3 siedendem 1-Butanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15cm31-Butanol, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 60cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 7,1 g 3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-thiazolcarbothioamid in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 2050C
DasS-fS-PyridyD-IH-SH-pyrroloH^-cl^-thiazolcarboxamid wird wie in Beispiel 3 hergestellt.
Beispiel 28·
Eine Suspension von 9,5g 3-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrplo[1,2-c]-7-thiazolthio-S-methyl-carboximidat:Hydrojodid und 1,6g N,N-Dimethylhydrazin in 125cm3 Ethanol wird 4 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 78°C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe60°C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 250cm3 destilliertem Wasser gelöst, und die entstandene Lösung wird dreimal mit insgesamt 300cm3 Ethylacetat extrahiert, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben/filtriert, durch Zugabe einer wäßrigen lON-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und dreimal mit insgesamt 300cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einerTemperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,8g rohes Produkt, das man über eine Kolonne mit 4cm Durchmesser, die 320 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert unter einem Druck von 0,5 bar (51kPa) mit Mischungen von Methylenchlorid und Methanol und sammelt Fraktionen zu 100m3. Die ersten 13 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (90/10, Vol.) stammen, werden verworfen. Die folgende 4 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (90/10, Vol.) stammen, die folgende 9 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (80/20, Vol.) stammen und die weiteren 10 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (50/50, Vol.) stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur Von nahe 6O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,1 g Produkt, das man in 20cm3 Ethanol löst. Die erhaltene trübe Lösung wird filtriert und 8,1 cm3 einer ethanolischen 5,35N-Lösung von Chlorwasserstoffgas zugegeben; das erhaltene Hydrochlorid wird aus seiner Lösung durch Zugabe von 2 cm3 Diethylether ausgefällt. Nach 16 Stunden langer Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 40C werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 75cm3 einer Mischung von Diethylether und Ethanol (50/50, Vol.) und fünfmal mit insgesamt 75cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einerTemperatur von nahe 20°C|getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,7g S-lS-PyridyO-IH.SH-pyrroloti^-cl^-thiazolcarboxamid-dimethylhydrazon-Dihydrochlorid in Form von creme-farbenen Kristallen, Fp = 195°C.
Das S-O-PyridyD-IH.SH-pyrroloII^-cJ^-thiazolthio-S-methylcarboximidat-Hydrojodid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: ·..,'.·
Einte Suspension von 7g 3-(34VidyO-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolcarbothioamid und 4,2g Methyljodid in 250cm3 Aceton wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt. Man gibt dann 50cm3 Dimethylformamid zu der Suspension und setzt das Rühren noch zusätzlich 3 Tage fort. Die Kristalle werden dann mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 90cm3 Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei'.einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,5g 3-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolthio-S-methyl-carboximidat-Hydrojodid in Form von gelben Kristallen, Fp = 193°C bis 1940C.
; . \ , ' -16- 289351
Beispiel 29
Zu einer Lösung von 3,1 g 3-Methoxy-anilin in 45 cm3 Dioxan, erhitzt bis zum Sieden, gibt man innerhalb von 15 Minuten eine Mischung von 3,8g 7-Chlorformyi-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyfrolo [1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid und 2,55g Triethylamin in 100cm3 Dioxan. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 1000C erhitzt und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C verdampft. Der Rückstand wird in 150cm3 destilliertem Wasser aufgenommen und dreimal mit insgesamt 300cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser, viermal mit insgesamt 200cm3 einer wäßrigen 2N-Natriumhydroxid-Lösung und viermal mit insgesamt 400cm3 destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,5g Produkt, das man über eine Kolonne mit 6crn Durchmesser, die 480g Kieselerde (0,04-0,063mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Mischungen von Ethylacetat und Cyclohexan unter einem Druck von Ö,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 200cm3. Die ersten 10 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50, Vol.) stammen und die folgenden 4 Fraktionen, die aus der Eluierung mit reinem Ethylacetat stammen, werden verworfen; die folgenden 12 Fraktionen, die aus der Eluierung mit reinem Ethylacetat stammen, werden vereinigt, und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 30cm3 siedendem Isopropanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtratwird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 Isopropanol, das auf eine Temperatur von nahe4°C gekühlt war, zweimal mit insgesamt 20 cm3 Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,8g N-O-Methoxyphenyll-S-O-pyridyD-IH^H-pyrrololi^-cJ^-fhiazolcarboxamid in Form von weißen Kristallen, Fp = 85°C
Das7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid wird wie in Beispiel 11 hergestellt
Beispiel 30
Zu einer Lösung von 3,1g 4-Methoxy-anilin und 5,1g Triethylamin in 50cm31,2-Dichlorethan gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 210C und 260C, in kleinen Portionen auf einmal 3,8g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo(1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Dann gibt man 300cm3 Methylenchlorid und 100cm3 destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung. Die wäßrige Phase wird verworfen und die organische Phase zweimal mit insgesamt 200cm3 destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 240cm3 einer wäßrigen N-Natriumhydroxid-Lösung und dreimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und "unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,3g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 35cm3 siedendem Isopropanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtratwird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15cm3 Isopropanol, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war und dreimal mit insgesamt 30cm3 Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,7g N-(4:MethOxy-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-thiazolcarbpxamid in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 120°C
Das 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1 ^-cl-thiazol-Hydrochlorid wird wie in Beispiel 11 hergestellt.
Beispiel 31
Zu einer Lösung von 3,2g 3-Chlor-anilin und 5,1g Triethylamin in 50cm31,2-Dichlorethan, gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von zwischen 22°C und 28°C, in kleinen Portionen auf einmal 3,8g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Dann gibt man 300cm31,2-Dichlorethan und 100cm3 destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung. Die wäßrige Phase wird verworfen und die organische Phase dreimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 240cm3 einer wäßrigen N-Natriumhydroxid-Lösung, dann dreimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck a (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 600C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,5 g Produkt, das man über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die 480g Kieselerde (0,04 bis 0,063mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit reinem Ethylacetat unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 100 cm3. Die ersten 11 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 8 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C bis 2ur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,5g Produkt, das man in 25cm3 siedendem Isopropanol löst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtratwird eine Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 Isopropanol, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, dreimal mit insgesamt 15cm3 Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,2 g N-(3-Chlor-phenyl)-3-O-pyridyD-IH.SH-pyrroloH^-cl^-thiazolcarboxamid in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 1500C. Das 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazol-Hydrochlorid wird wie in Beispiel 11 hergestellt.
Beispiel 32
Zu einer Lösung von 2,7 g ortho-Toluidin und 5,1 g Triethylamin in 50cm3 1,2-Dichlorethan gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 210C und 270C in kleinen Portionen, auf einmal 3,8g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 3 Tage lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Dann gibt man 300cm31,2-Dichlorethan und 100cm3 destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung. Die wäßrige Phase wird verworfen und die organische Phase zweimal mit insgesamt 200cm3 destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 240cm3 einer wäßrigen N-Natriumhydroxid-Lösung und dreimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über
-17- 259 351 3
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,6g Produkt, das man über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die 480g Kieselerde (0,04 bis 0,063mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit reinem Ethyiacetat unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 100cm3. Die ersten 15 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 12 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,9g rohes Produkt, Fp = 85°C. Dieses Produkt wird in 25cm3 siedendem Isopropanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0>5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cm3 Isopropanol, das auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt war, und dreimal mit insgesamt 15cm3 Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,8g N-iortho-TolyO-S-iS-pyridylMH.SH-pyrroloIl^-cl^-thiazolcarboxamid in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp= 101°C
Das 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid wird wie in Beispiel 11 hergestellt. - ,
Beispie! 33
Zu einer Suspension von 6,7g Ν,Ν-Dimethyl-para-phenylendiamin-Dihydrochlorid und 13,1g Triethylamin in 150cm31,2-Dichlorethan gibt man innerhalb von 15 Minuten, bei einer Temperatur zwischen 210C und 280C, in kleinen Portionen, auf einmal 4,8g 7-Chlorformyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt. Dann gibt man 300cm3 1,2-Dichlorethan und 100cm3 destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung. Die wäßrige Phase wird verworfen und die organische Phase zweimal mit insgesamt 200pm3 destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm3 einer wäßrigen N-Natriumhydroxid-Lösung und dreimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,8g rohes Produkt, das man in 90cm3 siedendem Acetonitril löst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30cm3 Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt war, gewaschen'und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3g N-(4-N',N'-Dimethylamino-phenyO-S-O-pyridyD-IH^H-pyrroloti^-cl^-thiazolcarboxamid in Form von beigen Kristallen, Fp = 196X. Das7-Chlorförmy!-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid wird wie in Beispiel 11 hergestellt.
Beispie! 34
Man rührt eine Lösung von 2g S-iS-Pyridyli-IH.SH-pyrrolo-II^-cl^-thiazolcarboxylsäure und 2,1 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidäzol in 50cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran 2 Stunden 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 200C unter trockenem Stickstoff. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur von 2O0C und 25°Ceine Lösung von 2,9g 1-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin in 50cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Dann gibt man 30cm3 destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mrh Hg; 2,7kPa) bei einer Temperaturvon nahe 500C. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 80cm3 destilliertem Wasser aufgenommen und dreimal mit insgesarnt 200cm3 Ethyiacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 240cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,5g rohes Produkt, das man in 45cm3 einer siedenden Mischung von Cyclohexan und Ethyiacetat (50/50, Vol.) löst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g ι Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 einer Mischung von Cyclohexan und Ethyiacetat (50/50, Vol.) gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von tS
Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,1g 7-[4-(4-MethoxyphenyD-i-piperazinyl-carbonyll-S-O-pyridyD-IH^H-'pyrrolo-II^-cl-thiazol in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp1= 1310C
Die S-fS-PyridylJ-IH^H-pyrroloII^-cl^-thiazolcarboxylsäure kann wie in Beispiel 2 hergestellt werden.
Beispiel 35 ( - - . . '
Man rührt eine Lösung von 4,9g S-ß-PyridyD-IH^H-pyrrolo-H^-cl^-thiazolcarboxylsäure und 4,9g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 80cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran 2 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 250C Unter trockenem Stickstoff, und gibt dann innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 25°C und 29°C eine Lösung von 3g 4-Methyl-piperazin in 20cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt, dann filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene rohe, ölige Rückstand wird über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die 480g Kieselerde (0,04-0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (90/10, VoI) unter einem.Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 100cm3. Die ersten 12 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 3 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe45°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,7 g rohes Produkt, das man in 20cm3 Ethanol löst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 7cm3 einer ethanolischen 5N-Lösung von Chlorwasserstoffgas und anschließend 140cm3 Diethylether. Die überstehende Flüssigkeit wird verworfen und der ölige Niederschlag bei einer Temperatur vori nahe 5O0C in 60cm3 einer ethanolischen 5N-Lösung von Chlorwasserstoffgas gelöst. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4°C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 Ethanol und dreimal mit insgesamt 60cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 40°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,65g Produkt = Fp = 170°C. ·
-18- 259 351 3
2,4g dieses Produkts werden in 12 cm3 einer ethanolischen 4,5N-Lösung von Chlorwasserstoffgas in Suspension gebracht. Die erhaltene Suspension wird 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 6em3 Ethanol und viermal mit insgesamt 40cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,7g 7-[64-Methyl-T-pipera2inyl)-carbonyl]-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrroloi1,2-c]-thiazol im Zustand des Trihydrochlorids in Form von weißen Kristallen, Fp = 161 °C.
Die S-O-Pyridyll-IH^H-pyrroloti^-cl^-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Arzneimittel, die aus einem Produkt der allgemeinen Formel I bestehen, in freier Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der es mit einem völlig anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt verbunden ist, das inert oder physiologisch aktiv sein kann. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auf oralem, parenteralem, rektalem oder lokalem Weg angewendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (insbesondere in Gelatinekapseln oder Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln gemischt, wie Stärke, Zellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde.
Diese Zusammensetzungen können ebenfalls noch andere Substanzen enthalten, die keine Verdünnungsmittel sind, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, ein Umhüllungsmittel (Dragees) oder eine Glasur.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und pharmazeutisch annehmbare Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser, Ethanol, Glycerin,
Pflanzenöle oder Paraffinöl. .
Diese Zusammensetzungen können ebenfalls noch andere Substanzen enthalten, die keine Verdünnungsmittel sind, beispielsweise Feuchtigkeitsmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise in Form von wäßrigen öder nichtwäßrigen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Füllstoff kann man Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, z. B. Ethyloleat oder
andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. ·
Die Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe, insbesondere Feuchtigkeitsmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispergatoren und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Einbringen von Sterilisiemngsmitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder Erhitzen. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in fester, steriler Form hergestellt werden, die im Moment ihrer Anwendung in dem
sterilen Injektionsmedium aufgelöst werden. ; .
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektal-Kapseln, die außer dem Wirkstoff noch Füllstoffe enthalten, wie Kakao-Butter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole.
Die Zusammensetzungen für die lokale Anwendung können beispielsweise Cremes, Salben, Lotionen, Augentropfen, Mundwasser, Nasentropfen oder Aerosole sein.
In der Human-Therapeutik sind die erfindungsgemäßen Produkte insbesondere nützlich bei der Behandlung von allergischen und inflammatorischen Erkrankungen und im allgemeinen, bei allen Erkrankungen, wo die physio-pathölogische Rolle von PAF-Acether in Frage kommt.
Die angewendeten Dosierungen richten sich nach der gesuchten Wirkung und der Dauer der Behandlung; sie betragen im allgemeinen zwischen 25 und 100 mg pro Tag auf oralem oder intravenösem Weg oder durch Inhalation, beim Erwachsenen, in einer oder in mehreren Einzelgaben.
|m allgemeinen wird der Arzt die Dosierung festlegen, die er für die geeignetste hält, in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und allen anderen Faktoren, die der zu behandelnde Patient aufweist.
Die folgenden, als nicht einschränkend gegebenen Beispiele veranschaulichen die erfmdungsgsmäßen Zusammensetzungen.
Beispiel A
Man stellt nach üblicher Technologie Tabletten mit 25mmg Wirkstoff her, die die folgende Zusammensetzung aufweisen:
— N^-Pyridyl-S-O-pyridyD-IH.SH-pyrroloti^-cl^-thiazol-carboxamid 25mg
— Stärke 60mg
— Lactose 50 mg
— Magnesiumstearat 2mg
Beispiel B
Man stellt eine Injektionslösung mit 5mg Wirkstoff her, die die folgende Zusammensetzung aufweist:
— 3-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolcarboxamid 5mg
— 0,1 N Salzsäurelösung ·. .· 0,2cm3
— injizierbare Trägerlösung 2cm3

Claims (1)

  1. -19- 259 351
    Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von neuen 1H,3H-Pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Derivaten der allgemeinen Formel I
    in der Ri und R2, gleich oder verschieden» ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellen und
    a) R entweder ein Cyano-oder Alkylcarbonyl-Radikal,
    b) oder R ein Radikal der allgemeinen Formel Il
    bedeutet, in der -
    — R3 ein Wasserstoffatom ist und R4 ein Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino, Phenylamino oder Diphenylamino-Radikal
    darstellt, oder
    — R3 und R4, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein
    substituiertes Phenyl-Radikal bedeuten, oder
    L- R3 Wasserstoff ist und R4 ein Pyridyl-Radikal oder ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert durch ein Carboxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Morphqlino-, Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperazinyl-(gegebenenfalls in 4-Stellung substituiert durch ein Alkyl-, Pyridyl-, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl- oder ein
    gegebenenfalls substituiertes Benzyl-Radikal),
    ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-, Pyridyl-oder Imidazolyl-Radikal, oder
    — R3 und R4 zusammen ein Imidazolyl-Radikal bilden oder einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der außerdem ein
    anderes Heteroatom enthalten kann, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyl-, Alkyloxycarbonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylamihoalkyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl-Radikal, c) oder Rein Radikal der allgemeinen Formeln III und IV '
    (III) oder -C^ , " (IV)
    darstellt in denen R' und R", gleich oder verschieden, ein Alkyl-Radikal bedeuten, \-
    mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile in gerader oder verzweigter Kette vorliegen und, außer bei spezieller Erwähnung, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, daß die substituierten Phenyl- und Benzyl-Radikale, solche Radikale sind, die ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl- oder Dialkylamino-Radikal tragen und daß die Erfindung ebenfalls die tantomeren Formen der genannten Produkte betrifft, wenn R ein Radikal der allgemeinen Formeln III oder IV darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren, und gegebenenfalls ihren Metallsalzen und ihren Additionssalzen mit Stickstoff-Basen, gekennzeichnet dadurch, daß man A — zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der R ein Cyano-Radikal darstellt und R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, 2-Chlor-acrylnitril mit einem Produkt der allgemeinen Formel
    R. R2
    COOH
    F-CHO
    zur Reaktion bringt, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, anschließend das Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additiqnssalz mit einer Säure überführt, oder daß man
    B;—zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der R-i und R2 wie vorstehend definiert sind und Rein Radikal der allgemeinen Formel
    -CONC^ 3 ,
    darstellt, in der R3 und R4 zusammen einen Imidazolyl-Ring bilden, N-N'-Carbenyldiimidazol mit einer Säure der allgemeinen Formel ·. ·.
    -20- 259 351
    COOH
    zur Reaktion bringt, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt, oder daß man C — zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der Ri und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Radikal der allgemeinen Formel
    darstellt, in der R3 und R4 wie vorstehend unter b) definiert sind, mit der Ausnahme, daß R3 und R4 zusammen ein Imidazolyl-Radikal bilden, Ammoniak oder ein Produkt der allgemeinen Formel
    in der R3 und R4 wie vorstehend unter b) definiert sind, mit der Ausnahme, daß R3 und R4 zusammen ein Imidazolyl-Radikal bilden, mit einer Säure der allgemeinen Formel
    R„ CiOOH .
    zur Reaktion bringt, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure oder gegebenenfalls in ein Metallsalz oder in ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase überführt, oder daß man
    D — zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Radikal der allgemeinen Formel
    darstellt, in der R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, ein Nitril der allgemeinen Formel:
    R1 R2 GK
    in der R-, und R2 wie vorstehend definiert sind, nach einer dem Fachmann bekannten Methode hydrolysiert, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt, oder daß man E — zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Radikal der allgemeinen Formel
    -R3
    -R-i
    darstellt, in der R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, 2-Chloracrylamid mit einer Säure der allgemeinen Formel
    -R1 R2 : ' \ ..
    d^N—GOOH
    OHO
    zur Reaktion bringt, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt, oder daß man
    -21- 259 351
    F — zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und Rein Acetyl-Radikal darstellt, das Ethoxymagnesium-Derivat des Ethylmalonats mit einem Produkt der allgemeinen Formel:
    zur Reaktion bringt,in der R-i und R2 wie vorstehend definiert sind und Y ein Halogenatom bedeutet, anschließend hydrolysiert und decarboxyliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt, oder daß man G — zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Alkylcarbonyl-Radikal darstellt, ein Organomagnesium-Derivat der allgemeinen Formel
    in der R'" ein Alkylradikal ist und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Nitril der allgemeinen Formel:
    zur Reaktion bringt, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, anschließend das erhaltene Produkt hydrolysiert und das Endprodukt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt, oder daß man H — zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R ein Radikal der allgemeinen Formel
    R'
    darstellt, in der R' und R" wie vorstehend definiert sind, ein Hydrazin der allgemeinen Formel
    in der R' und R" wie vorstehend definiert sind, mit einem Produkt der allgemeinen Formel:
    R1 R2 G
    zur Reaktion bringt, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R0 ein Alkyl-Radikal bedeutet, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt, oder daß man
    -22- 259 351 3
    I — zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und Rein Radikal der Formel .
    I ^5SaNOH .· ·.-.
    """^-NH2 .
    darstellt, Hydroxylamin mit einem Produkt der allgemeinen Formel
    ·. CSHIU
    , zur Reaktion bringt, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
DD84259351A 1983-01-13 1984-01-11 Verfahren zur herstellung von neuen 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiasol-derivaten DD218362A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300453A FR2541280B1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD218362A5 true DD218362A5 (de) 1985-02-06

Family

ID=9284898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD84259351A DD218362A5 (de) 1983-01-13 1984-01-11 Verfahren zur herstellung von neuen 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiasol-derivaten

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4529728A (de)
EP (1) EP0115979B1 (de)
JP (2) JPS59137490A (de)
KR (1) KR910001482B1 (de)
AR (1) AR240828A1 (de)
AT (1) ATE21248T1 (de)
AU (1) AU562795B2 (de)
BG (3) BG40145A3 (de)
CA (1) CA1229603A (de)
CS (1) CS262417B2 (de)
DD (1) DD218362A5 (de)
DE (1) DE3460401D1 (de)
DK (1) DK13984A (de)
ES (2) ES8407058A1 (de)
FI (1) FI76577C (de)
FR (1) FR2541280B1 (de)
GR (1) GR81679B (de)
HU (1) HU193277B (de)
IE (1) IE56839B1 (de)
IL (1) IL70664A (de)
MA (1) MA20001A1 (de)
MX (5) MX160610A (de)
NO (1) NO167031C (de)
NZ (1) NZ206807A (de)
PL (2) PL140595B1 (de)
PT (1) PT77952B (de)
SU (3) SU1245263A3 (de)
ZA (2) ZA84233B (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2601015B1 (fr) * 1986-07-04 1988-08-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601016B1 (fr) * 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1030415A (zh) * 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
FR2617484B1 (fr) * 1987-07-02 1989-10-20 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre
FR2626004B1 (fr) * 1988-01-20 1991-08-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du (pyridyl-3)-3 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarbonitrile-7
FR2644456B1 (fr) * 1989-03-17 1991-07-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH05501103A (ja) * 1989-06-26 1993-03-04 ザ・リサーチ・ファウンデーション・オヴ・ステイト・ユニヴァーシティ・オヴ・ニューヨーク ビス―アシルオキシメチル誘導体
FR2678834A1 (fr) * 1991-07-09 1993-01-15 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application therapeutique du pyridylpyrrolothiazole carboxamide.
US5459152A (en) * 1991-07-17 1995-10-17 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists
HU230518B1 (hu) * 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3544590A (en) * 1967-04-28 1970-12-01 Exxon Research Engineering Co Cyclic amines and the process for their formation
US3865839A (en) * 1973-03-01 1975-02-11 Hoechst Co American Thiopyranopyrrolylsalicyclic acids and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES528873A0 (es) 1984-08-16
US4529728A (en) 1985-07-16
PL251304A1 (en) 1985-09-24
SU1284459A3 (ru) 1987-01-15
ZA84233B (en) 1984-09-26
IE56839B1 (en) 1992-01-01
JPH0547548B2 (de) 1993-07-19
PT77952B (fr) 1986-07-14
PL245701A1 (en) 1985-05-07
ZA84235B (en) 1984-09-26
KR910001482B1 (ko) 1991-03-09
PL140595B1 (en) 1987-05-30
FI840106A (fi) 1984-07-14
SU1266472A3 (ru) 1986-10-23
FI76577B (fi) 1988-07-29
JPS59137490A (ja) 1984-08-07
ES8502123A1 (es) 1984-12-16
ES531518A0 (es) 1984-12-16
AR240828A2 (es) 1991-02-28
FI76577C (fi) 1988-11-10
HUT34986A (en) 1985-05-28
MX13463A (es) 1993-10-01
MX160610A (es) 1990-03-28
FR2541280B1 (fr) 1985-06-21
NO167031C (no) 1991-09-25
IL70664A0 (en) 1984-04-30
AR240828A1 (es) 1991-02-28
KR840007419A (ko) 1984-12-07
JPH0653748B2 (ja) 1994-07-20
NO167031B (no) 1991-06-17
PL141846B1 (en) 1987-08-31
EP0115979A1 (de) 1984-08-15
MX13292A (es) 1993-11-01
BG40144A3 (en) 1986-10-15
AU2320284A (en) 1984-07-19
FI840106A0 (fi) 1984-01-12
SU1245263A3 (ru) 1986-07-15
IL70664A (en) 1986-10-31
HU193277B (en) 1987-09-28
ATE21248T1 (de) 1986-08-15
MX13291A (es) 1993-11-01
ES8407058A1 (es) 1984-08-16
EP0115979B1 (de) 1986-08-06
BG40145A3 (en) 1986-10-15
DK13984A (da) 1984-07-14
CS262417B2 (en) 1989-03-14
BG39639A3 (bg) 1986-07-15
GR81679B (de) 1984-12-12
DK13984D0 (da) 1984-01-12
MA20001A1 (fr) 1984-10-01
NO840106L (no) 1984-07-16
AU562795B2 (en) 1987-06-18
MX13462A (es) 1993-08-01
DE3460401D1 (en) 1986-09-11
FR2541280A1 (fr) 1984-08-24
CA1229603A (fr) 1987-11-24
PT77952A (fr) 1984-02-01
IE840064L (en) 1984-07-13
NZ206807A (en) 1985-12-13
JPS59134798A (ja) 1984-08-02
CS19784A2 (en) 1988-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3011490C2 (de)
DD200371A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-disubstituierten thiazolen
DE69712084T2 (de) Aminothiazole derivate, ihre herstellung und sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
DE69409337T2 (de) Verzweigte Aminothiazole-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen die sie enthalten
DE2149249B2 (de) 4-Amino-6-arylpyrimidine
DD218362A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiasol-derivaten
DE69006872T2 (de) 1H,3H,7-Pyrrolo [1,2-c]thiazolcarbonsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE60204044T2 (de) Piperazin derivate mit sst1 antagonistischer wirkung
EP0185909B1 (de) 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69720021T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine
CH645354A5 (de) Chinolyl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mischungen.
DE3728491A1 (de) Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD216014A5 (de) Verfahren zur herstellung von verbindungen mit einem heterocyclischen distickstoffkern
EP0072960B1 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0072961B1 (de) 1-Phenylindazol-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH376115A (de) Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Pyrimidine
DE2611118C2 (de)
DD276280A5 (de) Verwendung von 2,6-diamino-3-halogeno-benzyl-pyridinen zur herstellung eines arzneimittels
EP0141119A2 (de) Sulfenamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0160173A1 (de) Benzothiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel
EP0113911B1 (de) Pyrido-triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung
DE2435041C3 (de) 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
AT325620B (de) Verfahren zur herstellung von neuen triazolothienodiazepinverbindungen und deren säureadditionssalzen
AT367049B (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyrimidonderivaten
DE2340217A1 (de) 3-benzoylthiophene, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PJ Ceased due to non-payment of renewal fee (addendum to changes before extension act)