DE60034239T2 - Aromatische stickstoffhaltige sechs-ring-verbindungen - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige aromatische stickstoffhaltige 6-gliedrige Ringverbindung, die eine cGMP-spezifische Phosphodiesterase (PDE)-inhibierende Aktivität (PDE V-inhibierende Aktivität) zeigt und als Medikament nützlich ist, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Im Allgemeinen ist es bekannt, dass cGMP, das ein intrazellularer sekundärer Botenstoff ist, durch Phosphodiesterase zersetzt und deaktiviert wird, die in vielen Zelltypen und Geweben des lebenden Körpers weit verbreitet ist, und wenn diese PDE-Aktivität deaktiviert wird, steigt der cGMP-Pegel in den Zellen und als Resultat treten verschiedene pharmakologische Wirkungen ein, beispielsweise die Relaxation vaskulärer glatter Muskulatur, die Relaxation bronchialer glatter Muskulatur und die Inhibierung von Blutplättchenaggregation.
  • Darüber hinaus ist berichtet worden, dass solche cGMP-spezifischen PDE-Inhibitoren (d.h. PDE V-Inhibitoren) bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sind, die durch eine Funktionsstörung der cGMP-Signalwirkung hervorgerufen werden einschließlich Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzinfarkt, chronisches oder akutes Herzversagen und Lungenhochdruck (siehe PCT-Offenlegungsschrift WO 96/05176) und Prostata-Hyperplasie (australische Offenlegungsschrift 9955977). Es ist ebenfalls berichtet worden, dass PDE V-Inhibitoren bei der Behandlung von funktioneller Sexualstörung der Frau (Vemulapalli et al., Life Sciences, 67, 23-29 (2000)), diabetischer Gastroparese (Watkins et al., J. Clin. Invest. 106: 373-384 (2000)), Achalasie (Bortolotti et al., Gastroenterology; 118: 253-257 (2000)), Durchfall (Mule et al., Br. J. Pharmacol., 127, 514-520 (1999)), Verstopfung (Bakre et al., J. Cell. Biochem. 77: 159-167 (2000)) und Asthma (Turner et al., Br. J. Pharmacol., 111, 1198-1204 (1994)) nützlich sein können.
  • Ferner ist ebenfalls berichtet worden, dass 1-[4-Ethoxy-3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl) phenylsulfonyl]-4-methylpiperazin [allgemeiner Name: Sildenafil], das PDE V-inhibierende Wirkung aufweist, bei der Behandlung von Krankheiten wie etwa peniler erektiver Dysfunktion (kopulative Impotenz) (cf., Boolell et al., The Journal of Urology, Supplement, Band 155, Nr. 5, S. 495A739 (1996); Terrett et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Band 6, Nr. 15, p. 1819 (1996); und Ballard et al., British Journal of Pharmacology, Proceeding Supplement, Band 118, S. 153 (1996)) nützlich ist.
  • Jedoch ist berichtet worden, dass Sildenafil Nebenwirkungen wie etwa Kopfschmerzen, Gesichtssuffusion, Funktionsstörung des Darms, Rhinitis, Funktionsstörung des Farbsehens und dauerhafte Erektion (Irwin et al., The New England Journal of Medicine, Band 338, Nr. 20, S. 1397-1404 (1998); Morales et al., International Journal of Impotence Research, Band 10, Nr. 2, S. 69-73 (1998); and Goldenberg, Clinical Therapeutics, Band 20, Nr. 6, S. 1033-1048 (1998)) zeigt.
  • Zusätzlich ist ebenfalls berichtet worden, dass die Wirkungen von Sildenafil auf das Ansprechverhalten von Retinageweben auf Licht und seine PDE VI-Inhibitionswirkung in Experimenten mit Hunden (Morales et al., International Journal of Impotence Research, Band 10, Nr. 2, S. 69-73 (1998)) miteinander korrelieren, wohingegen berichtet worden ist, dass PEDE VI auf der Retina eine wichtige Rolle in der Lichtempfindung spielt (Morrales et al., International Journal of Impotence Research, Band 10, Nr. 2, S. 69-73 (1998); Estrade et al., European Journal of Pharmacology, Band 352, S. 157-163 (1998)).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine aromatische stickstoffhaltige 6-gliedrige Ringverbindung der Formel (I):
    Figure 00020001
    worin
    Ring A ein 5- bis 10-gliedriger, mono- oder bicyclischer, stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy oder Cyano substituiert ist, Formyl, Oxo, Amino, Di(C1-6-alkyl)amino, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls (C1-6-Alkoxy)-substituiertem C1-6-Alkanoyl, oder Pyrimidinyl, das mit (i) Benzylamino, substituiert mit einem Halogenatom und C1-6-Alkoxy, und (ii) Hydroxy-substituiertem Cycloalkylcarbamoyl substituiert ist,
    R1 ausgewählt ist aus
    C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Morpholinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Di(C1-6-alkyl)phosphino, Di(C1-6-alkyl)amino, Pyrimidinyl-(C1-6-alkyl)amino, Pyridyl, Pyridylamino, (C1-6-Alkyl)piperazinyl oder Pyrimidinyloxy substituiert ist;
    -NH-Q-R3, worin Q C1-6-Alkylen oder eine Einfachbindung ist, und R3 ein 5- oder 6-gliedriger, monocyclischer oder 8- bis 10-gliedriger, bicyclischer, stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy oder Cyano substituiert ist, Formyl, Oxo, Amino, Di(C1-6-alkyl)amino, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls (C1-6-Alkoxy)-substituiertem C1-6-Alkanoyl, oder Pyrimidinyl, das mit (i) Benzylamino, substituiert mit einem Halogenatom und C1-6-Alkoxy, und (ii) Hydroxy-substituiertem Cycloalkylcarbamoyl substituiert ist; und
    -NH-R4, worin R4 C3-8-Cycloalkyl ist, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Morpholinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Di(C1-6-Alkyl)phosphino, Di(C1-6-alkyl)amino, Pyrimidinyl-(C1-6-alkyl)amino, Pyridyl, Pyridylamino, (C1-6-Alkyl)piperazinyl oder Pyrimidinyloxy substituiert ist;
    R2 5- bis 10-gliedriges, mono- oder bicyclisches Aryl ist, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiert ist; und
    eines von Y und Z =CH- und das andere =N- ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In den Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung ist der Ring A eine 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder bicyclische stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, insbesondere eine 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heteromonocyclische Gruppe und eine 8- bis 10-gliedrige stickstoffhaltige heterobicyclische Gruppe und insbesondere eine 5- oder 6-gliedrige nicht-aromatische stickstoffhaltige heteromonocyclische Gruppe, wie etwa Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidyl oder Morpholino, eine 5- oder 6-gliedrige aromatische stickstoffhaltige heteromonocyclische Gruppe, wie etwa Imidazolyl oder Pyrrolyl, und eine stickstoffhaltige heterobicyclische Gruppe, wie etwa 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl, 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1,7-naphthyridin-7-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl, 1H-2,3,4,5,6,7-Hexahydro pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-6-yl, 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl oder 4,5,6,7-Tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl.
  • R3 ist eine 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heteromonocyclische Gruppe oder eine 8- bis 10-gliedrige stickstoffhaltige heterobicyclische Gruppe, beispielsweise eine 5- oder 6-gliedrige nicht-aromatische stickstoffhaltige heteromonocyclische Gruppe, wie etwa Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Thiadiazolyl, Dihydropyrimidinyl oder Dihydropyrazolyl, eine 5- oder 6-gliedrige aromatische stickstoffhaltige heteromonocyclische Gruppe, wie etwa Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, und eine 8- oder 10-gliedrige stickstoffhaltige heterobicyclische Gruppe, wie etwa Benzothiazolyl, Chinolyl, Dihydrobenzoxazolyl.
  • Der optionale Substituent des Rings A und R3 werden wie oben definiert.
  • R2 ist eine 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wie etwa Phenyl oder Naphthyl.
  • Der optionale Substituent von R2 wird wie oben definiert.
  • Der optionale Substituent von R1 und der optionale Substituent von R4 werden wie oben definiert.
  • In der gesamten vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet "C1-6-Alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl. "C1-6-Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy oder tert-Butyloxy.
  • "C3-8-Cycloalkylgruppe" bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. "C1-6-Alkylengruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methylen, Ethylen oder Trimethylen.
  • "Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom.
  • Unter den Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sind die folgenden bevorzugt, mehr bevorzugt und besonders bevorzugt:
    • (1) Die Verbindungen der Formel (I), wobei der Ring A ein stickstoffhaltiger, 5- oder 6-gliedriger, Heteromonocyclus oder ein 8- bis 10-gliedriger Heterobicyclus ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, Formyl, Oxo, Amino, Hydroxy, C1-6-Alkoxycarbonyl oder Pyrimidinyl, das mit (i) Benzylamino, substituiert mit einem Halogenatom und C1-6-Alkoxy, und (ii) Hydroxy-substituiertem Cycloalkylcarbamoyl substituiert ist, R1 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Morpholinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Di(C1-6-alkyl)phosphino, Di(C1-6-alkyl)amino, Pyrimidinyl-(C1-6-alkyl)amino, Pyridyl, Pyridylamino oder (C1-6-Alkyl)piperazinyl substituiert ist; -NH-Q-R3, worin Q wie in Punkt (1) definiert ist und R3 ein stickstoffhaltiger 5- oder 6-gliedriger Heteromonocyclus oder ein 8- bis 10-gliedriger Heterobicyclus ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy oder Cyano substituiert ist, Oxo, Amino, Di(C1-6-alkyl)amino, oder C1-6-Alkanoyl; und -NH-R4, worin R4 C3-8-Cycloalkyl ist, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy, Hydroxy oder Pyrimidinyloxy substituiert ist; und R2 Phenyl ist, das mit C1-6-Alkoxy, Phenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiert ist.
    • (2) Die Verbindungen wie unter Punkt (1), wobei Ring (A) Ring A ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
      Figure 00050001
      und R3 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
      Figure 00060001
    • (3) Die Verbindungen wie unter Punkt (1), wobei der optionale Substituent des Rings A ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, Formyl und Oxo; R1 ausgewählt ist aus: C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy oder Morpholinyl substituiert ist; -NH-Q-R3, worin R3 ein stickstoffhaltiger, 5- oder 6-gliedriger Heteromonocyclus ist, der gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert ist; und -NH-R4, worin R4 Cycloalkyl ist, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist; und R2 Phenyl ist, das mit C1-6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert ist.
    • (4) Die Verbindungen wie unter Punkt (3), wobei der Ring A ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
      Figure 00070001
      und R3 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
      Figure 00070002
    • (5) Die Verbindungen der Formel (I), wobei der Ring A ausgewählt ist aus
      Figure 00070003
      R1 C1-6-Alkyl, (C1-6-Alkoxy)-C1-6-alkyl, Morpholinyl-C1-6-alkyl, eine Gruppe -NH-Q-R3, worin R3 ausgewählt ist aus:
      Figure 00080001
      oder eine Gruppe -NH-R4 ist, worin R4
      Figure 00080002
      ist, und R2
      Figure 00080003
      ist.
    • (6) Die Verbindungen wie unter Punkt (3), wobei R1 ausgewählt ist aus: (C1-6-Alkoxy)-C1-6-alkyl, -NH-Q-R3, worin R3 ein stickstoffhaltiger, 5- oder 6-gliedriger Heteromonocyclus ist, der gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert ist, und -NH-R4, worin R4 Hydroxy-substituiertes Cycloalkyl ist; und R2 mit C1-6-Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl ist.
    • (7) Die Verbindungen wie unter Punkt (6), wobei der Ring A ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
      Figure 00090001
      und R3 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
      Figure 00090002
    • (8) Die Verbindungen wie unter Punkt (5), wobei Ring A ausgewählt ist aus:
      Figure 00090003
      und R1 (C1-6-Alkoxy)C1-6-alkyl, -NH-Q-R3 oder -NH-R4 ist, worin: R3 ausgewählt ist aus:
      Figure 00100001
      und R4
      Figure 00100002
      ist; und R2 3-Chlor-4-methoxyphenyl ist.
    • (9) Die Verbindungen wie unter Punkt (3), wobei der optionale Substituent des Rings A Hydroxy-substituiertes C1-6-Alkyl ist; R1 -NH-Q-R3 ist; und R2 mit C1-6-Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl ist.
    • (10) Die Verbindungen wie unter Punkt (9), wobei der Ring A ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
      Figure 00100003
      und R3 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
      Figure 00110001
    • (11) Die Verbindungen wie unter Punkt (8), wobei der Ring A ausgewählt ist aus
      Figure 00110002
      und R1 -NH-Q-R3 ist, worin R3 ausgewählt ist aus:
      Figure 00110003
      und R2 3-Chlor-4-methoxyphenyl ist.
    • (12) Die Verbindungen wie unter einem der Punkte (1)-(11), wobei Y =N- ist und Z =CH- ist.
    • (13) Die folgenden Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon: (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-(3-cyano-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(trans-4-methoxycyclohexyl)carbamoyl]-pyrimidin 2-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-(3-cyano-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-pyrimidin; 2-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-(3-cyano-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-[(2S)-2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-[[(2R)-4-methyl-2-morpholinyl]methyl]carbamoyl]pyrimidin; 2-[(2S)-2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-[[(2S)-4-methyl-2-morpholinyl]methyl]carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(4-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(4-Methyl-3-oxo-1-piperazinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-pyrimidin; 2-(4-Formyl-1-piperazinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-pyrimidin; 2-[cis-2,5-bis(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,7-naphthydrin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-acetylpyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(4-pyridazinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(5-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(N-(2-pyridylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-[N-(2-Pyrimidinylmethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl]pyrazin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[(2-morpholinoethyl)carbonyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-[(4-methyl-2-morpholinyl)methyl]carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-[N-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)pyrazin; 2-[N-(2-Pyrimidinylmethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)pyrazin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[(2-methoxyethyl)carbonyl]pyrimidin; und (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)carbamoyl]-pyrimidin.
    • (14) Die folgenden Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon: (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(4-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(4-Methyl-3-oxo-1-piperazinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-pyrimidin; 2-(4-Formel-1-piperazinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,7-naphthydrin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(5-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)]pyrazin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[(2-methoxyethyl)carbonyl]pyrimidin; und (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)carbamoyl]-pyrimidin.
    • (15) Die folgenden Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon: (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-[5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,7-naphthydrin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(5-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-[N-(2-Pyrimidinylmethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl]pyrazin; (S)-2-[N-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl]pyrazin; und (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)carbamoyl]pyrimidin.
    • (16) (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
    • (17) 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,7-naphthydrin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
    • (18) (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)carbamoyl]-pyrimidin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Wenn die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon (im Folgenden wird der Begriff "Verbindung (I)" aus Gründen der Kürze verwendet. Er umfasst die folgenden Verbindungen (2) und pharmazeutisch akzeptable Salze, wo zutreffend) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an Ring A, R1 und/oder R2 aufweist, kann es in der Form eines durch dieses asymmetrische Kohlenstoffatom begründeten aktiven Isomers vorliegen, und die vorliegende Erfindung umfasst diese optischen Isomere und Mischungen davon ebenfalls.
  • Die Verbindung (I) zeigt eine hervorragende selektive PDE V-Inhibitionswirkung, aber weniger Nebeneffekte, wie etwa Störung des Farbsinns, und kann daher in der Prophylaxe oder Behandlung von erektiler Dysfunktion verwendet werden.
  • Die vorliegende Verbindung (I) kann klinisch entweder in der freien Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verwendet werden. Das pharmazeutisch akzeptable Salz der Verbindung (I) umfasst ein Salz mit einer anorganischen Säure, wie etwa Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat oder Hydrobromid oder ein Salz mit einer organischen Säure, wie etwa Acetat, Fumarat, Oxalat, Citrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Tosylat oder Maleat.
  • Die vorliegende Verbindung (I) oder ein Salz davon umfasst entweder ein intramolekulares Salz oder ein Additiv davon und Solvate oder Hydrate davon.
  • Die vorliegende Erfindung (I) kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden und kann in herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten, wie etwa Tabletten, Granulat, feinem Granulat, Pillen, Kapseln, Pulver, Injektionen, Inhalationsmitteln, Bukkalpräparaten, Sublingualtabletten, Sirupen, trockenen Sirupen, Gelee, Suppositorien, Salben, Elixieren, Einreibemitteln, Lotionen, Getränken, Nasentropfen, Perkutanpräparaten und in der Mundhöhle schnell zerfallenden Tabletten, formuliert werden. Diese pharmazeutischen Präparate können durch Formulieren mit einem pharmazeutisch akzeptablen Additiv, wie etwa einem Hilfsstoff, Bindemittel, Benetzungsmittel, Desintegrator oder Verdickungsmittel, gemäß einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Dosis der Verbindung (I) kann in Übereinstimmung mit den Verabreichungswegen und dem Alter, Gewicht und der Verfassung der Patienten variieren. Beispielsweise liegt sie, wenn sie in einem Injektionsapparat verabreicht wird, für gewöhnlich im Bereich von ungefähr 0,001 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise im Bereich von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg/Tag. Wenn sie in einem oralen Präparat verabreicht wird, liegt sie normalerweise im Bereich von ungefähr 0,1 bis 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise im Bereich von ungefähr 0,1 bis 80 mg/kg/Tag.
  • Da die Verbindung (I) hervorragende selektive PDE V-Inhibitionswirkung zeigt, kann sie begleitend in der Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, die durch eine Funktionsstörung der cGMP-Signalwirkung verursacht werden, wie etwa Lungenhochdruck, diabetischer Gastroparese, Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzinfarkt, chronischem oder akutem Herzversagen, sexualer Funktionsstörung der Frau, Prostatahypoplasie, Asthma, Durchfall, Verstopfung und Achalasie, zusätzlich zu der oben erwähnten erektilen Dysfunktion nützlich sein.
  • Beste Ausführungsweise der Erfindung
  • Die Verbindungen (I) können durch die folgenden Verfahren A bis F hergestellt werden. Dabei sind die Substituenten R1 bis R4, Y, Z und Ring A, wenn nicht anders angezeigt, wie in Formel (I) definiert. Ebenso haben in den Reaktionsschemata identische Symbole identische Bedeutungen, wenn nichts anders angezeigt.
  • Verfahren A
  • Unter den Verbindungen (I) der Formel (I), wobei R1 -NH-Q-R3 oder -NH-R4, d.h. die Verbindung der Formel (I-a):
    Figure 00160001
    (wobei R11 -NH-Q-R3 oder -NH-R4 ist) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00160002
    wobei X1 ein Halogenatom ist, R5 eine Schutzgruppe für Carboxylgruppen ist, R9 eine substituierte oder unsubstituerte C1-6-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist,
    mit einer Verbindung der Formel (III): R2-CH2-NH2 (III)zur Reaktion gebracht wird, die sich ergebende Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00160003
    oxidiert wird, so dass eine Sulfonyl- (oder Sulfinyl-)verbindung der Formel (V):
    Figure 00170001
    wobei n 1 oder 2 ist, erhalten wird,
    Reagieren lassen der Verbindung (V) mit einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00170002
    oder einem Salz davon, so dass sich eine Verbindung der Formel (VII) ergibt:
    Figure 00170003
  • Entfernen der Carboxyl-Schutzgruppe R5, so dass sich eine Verbindung der Formel (VIII) ergibt:
    Figure 00170004
    und
    gefolgt von Reagieren lassen der Verbindung (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX-a): R11-H (IX-a).
  • Die Verbindung (I-a) kann ebenfalls hergestellt werden, indem die Verbindung (VIII) einer Halogenierung unterzogen wird, um die Verbindung der Formel (X):
    Figure 00170005
    zu ergeben, wobei X2 ein Halogenatom ist, und indem man anschließend die Verbindung (X) mit der Verbindung (IX-a) reagieren lässt.
  • Zusätzlich kann die obige Verbindung (VII) ebenfalls hergestellt werden, indem eine Dihalogenverbindung der Formel (XI):
    Figure 00180001
    wobei X3 und X4 ein Halogenatom sind, mit Kohlendioxid behandelt wird,
    die Carboxylgruppe der sich ergebenden Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00180002
    geschützt wird, um eine Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00180003
    zu ergeben,
    die Verbindung (XIII) mit der Verbindung (III) zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (XIV):
    Figure 00180004
    zu ergeben, und
    die Verbindung (XIV) anschließend mit der Verbindung (VI) zur Reaktion gebracht wird.
  • Ferner kann die obige Verbindung (XIV) ebenfalls hergestellt werden, indem die Verbindung (V) einer Hydrolyse unterzogen wird, gefolgt von Halogenieren der sich ergebenden Verbindung der Formel (XV):
    Figure 00190001
  • Verfahren B
  • Unter den Verbindungen (I) der Formel (I), wobei R1 eine substituierte oder unsubstituierte C1-6-Alkylgruppe ist, d.h. die Verbindung der Formel (I-b):
    Figure 00190002
    (wobei R12 eine substituierte oder unsubstituierte C1-6-Alkylgruppe ist) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XVI):
    Figure 00190003
    die durch Reduktion der Verbindung (IV) erhalten wird, oxidiert wird, um eine Verbindung der Formel (XVII):
    Figure 00190004
    zu ergeben.
  • Die Verbindung (XVII) weiter oxidiert wird, um eine Verbindung der Formel (XVIII):
    Figure 00190005
    wobei die Symbole wie oben definiert werden, zu ergeben,
    die Verbindung (XVIII) mit der Verbindung (VI) zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (XIX):
    Figure 00200001
    zu ergeben,
    die Verbindung (XIX) mit einem Metallsalz einer Verbindung der Formel (IX-b): R12-H (IX-b)zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (XX):
    Figure 00200002
    zu ergeben,
    gefolgt von Oxidieren der Verbindung (XX).
  • Außerdem können die Verbindungen der Formel (I), wobei eine Gruppe R1 eine C1-6-Alkoxy-substituierte Ethylgruppe, eine Morpholino-substituierte Ethylgruppe, eine 4-(C1-6-Alkyl)-piperazinylgruppe-substituierte Ethylgruppe, eine 3-Pyridylamino-substituierte Ethylgruppe, eine 2-Pyridyl(C1-6-alkyl)-aminogruppen-substituierte Ethylgruppe, eine Di(C1-6-alkyl)aminoethylgruppe oder eine Hydroxyethylgruppe ist, d.h. die Verbindung der Formel (I-c):
    Figure 00200003
    wobei R6 eine C1-6-Alkoxygruppe, eine Morpholinogruppe, eine 4-(C1-6-Alkyl)-piperazinylgruppe, eine 3-Pyridylaminogruppe, eine 2-Pyrimidyl-(C1-6-alkyl)aminogruppe, eine Di(C1-6-alkyl)-aminogruppe oder eine Hydroxygruppe ist, hergestellt werden, indem die Verbindung (XIX) mit einer Grignard-Verbindung der Formel: CH2=CHMgBr (XXI)zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (XXII):
    Figure 00210001
    zu ergeben,
    Oxidieren der Verbindung (XXII), um eine Verbindung der Formel (XXIII):
    Figure 00210002
    zu ergeben,
    gefolgt von anschließendem Reagierenlassen der Verbindung (XXIII) mit einer Verbindung der Formel (XXIV): R6-H (XXIV).
  • Verfahren C
  • Die Verbindung (I-a) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XXV):
    Figure 00210003
    die durch Entfernen der Carboxyl-Schutzgruppe R5 der Verbindung (IV) erhalten wird, mit der Verbindung (IX-a) zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (XXVI-a):
    Figure 00210004
    zu ergeben,
    Oxidieren der Verbindung (XXVI-a), um eine Verbindung der Formel (XXVII-a):
    Figure 00220001
    zu ergeben, gefolgt von Reagierenlassen der Verbindung (XXVII-a) mit der Verbindung (VI).
  • Verfahren D
  • Die Verbindung (I-b) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XXVIII):
    Figure 00220002
    die durch Reagieren lassen der Verbindung (XVII) mit einem Metallsalz der Verbindung (IX-b) erhalten wird, um eine Verbindung der Formel (XXVI-b):
    Figure 00220003
    zu ergeben,
    weiteres Oxidieren der Verbindung (XXVI-b), um eine Verbindung der Formel (XXVII-b):
    Figure 00220004
    zu ergeben,
    und anschließendem Reagieren lassen der Verbindung (XXVII-b) mit der Verbindung (VI).
  • Verfahren E
  • Die Verbindung (I-b) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XXX):
    Figure 00230001
    die durch Reagierenlassen der Dihalogenverbindung (XI) mit einer Verbindung der Formel (XXIX) erhalten wird: R12-CHO (XXIX)oxidiert wird, um eine Verbindung der Formel (XXXI):
    Figure 00230002
    zu ergeben,
    die Verbindung (XXXI) mit der Verbindung (III) zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (XXXII):
    Figure 00230003
    zu ergeben, gefolgt von Reagierenlassen der Verbindung (XXXII) mit der Verbindung (VI).
  • Die obige Verbindung (XXXII) kann ebenfalls hergestellt werden, indem die Verbindung (XXX) mit der Verbindung (III) zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (XXXIII):
    Figure 00230004
    zu ergeben, gefolgt von Oxidieren der Verbindung (XXXIII).
  • Verfahren F
  • Die Verbindung (I-a) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XXXIV): RSH (XXXIV)zur Reaktion gebracht wird, wobei R eine substituierte oder unsubstituierte C1-6-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist, um eine Verbindung der Formel (XXXV):
    Figure 00240001
    zu ergeben,
    die Verbindung (XXXV) mit der Verbindung (VI) oder einem Salz davon zu Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (XXXVI):
    Figure 00240002
    zu ergeben,
    die Carboxyl-Schutzgruppe R5 entfernt wird, um eine Verbindung der Formel (XXXVII):
    Figure 00240003
    zu ergeben,
    die Verbindung (XXXVII) mit der Verbindung (IX-a) zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (XXXIX):
    Figure 00240004
    zu ergeben,
    die Verbindung (XXXIX) einer Oxidation unterzogen wird, um eine Sulfonyl- oder Sulfinylverbindung zu ergeben, gefolgt von Reagierenlassen des sich Ergebenden mit der Verbindung (III).
  • Die obigen Verfahren A bis F können wie folgt durchgeführt werden.
  • Verfahren A
  • Die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurefängers in einem Lösungsmittel durchgeführt. Der Säurefänger umfasst beispielsweise eine organische Base, wie etwa N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Triethylamin und Pyridin, und eine organische Base, wie etwa Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Toluol, Ethylacetat, Chloroform, Dimethoxyethan, Xylol oder N,N-Dimethylformamid. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –10°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Reaktion des Oxidierens der Verbindung (IV), um die Sulfonyl- (oder Sulfinyl-)verbindung (V) zu ergeben, wird in Gegenwart eines Oxidationsmittels in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das Oxidationsmittel umfasst beispielsweise Persäuren, wie etwa m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure, und ein anorganisches Oxidationsmittel, wie etwa Mangandioxid, Natriumperiodat, Wasserstoffperoxid, Distickstofftetroxid, Halogen, Hydroperoxid, Iodbenzolacetat, t-Butylhypochlorit, Sulfurylchlorid und Kaliumperoxymonosulfat. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan oder Essigsäure. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –78°C bis 50°C, vorzugsweise –10°C bis 10°C durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) oder einem Salz davon kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurefängers in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Der Säurefänger umfasst beispielsweise eine organische Phase, wie etwa N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Triethylamin und Pyridin, und eine anorganische Base, wie etwa Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat. Das Salz der Verbindung (VI) ist vorzugsweise ein Alkalimetallsalz, wie etwa ein Natriumsalz oder Kaliumsalz. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 150°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 60°C durchgeführt.
  • Die Reaktion des Entfernens der Schutzgruppe R5 für eine Carboxylgruppe der Verbindung (VII), um die Verbindung (VIII) zu ergeben, kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren, wie etwa Hydrolyse, katalytische Reduktion etc., durchgeführt werden, welches gemäß den zu entfernenden Typen der Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe ausgewählt wird. Wenn eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe durch Hydrolyse entfernt wird, wird die Hydrolyse beispielsweise in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Base ist vorzugsweise z.B. ein Alkalimetallhydroxid, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder ein Alkalimetallcarbonat, wie etwa Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Das Lösungsmittel kann Wasser oder eine Mischung aus Wasser und Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid etc. sein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 80°C, vorzugsweise 5°C bis 60°C durchgeführt. Die durch R5 dargestellte Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe kann eine beliebige herkömmliche Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe, wie etwa eine C1-6-Alkylgruppe oder Benzylgruppe, sein.
  • Die Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX-a) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels, einer Base oder einem Aktivierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Kondensationsmittel umfasst beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Diphenylphosphorylazid und Diethylcyanophosphonat, welche für gewöhnlich in der Peptidsynthese verwendet werden. Die Base umfasst beispielsweise eine organische Base, wie etwa Triethylamin und N-Methylmorpholin, und das Aktivierungsmittel umfasst beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, welches die Reaktion nicht stört, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, N,N-Dimethylacetamid oder Ethylacetat. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –30°C bis 50°C, vorzugsweise –10°C bis 10°C, durchgeführt.
  • Das alternative Verfahren zum Umwandeln der Verbindung (VIII) in die Verbindung (X), die ferner mit der Verbindung (IX-a) zur Reaktion gebracht wird, kann durchgeführt werden, indem zunächst die Verbindung (VIII) mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Aktivierungsmittels gemäß einem herkömmlichen Verfahren zur Reaktion gebracht wird und die sich ergebende Verbindung (X) mit der Verbindung (IX-a) zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion der Verbindung (VIII) mit einem Halogenierungsmittel wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das Halogenierungsmittel ist vorzugsweise Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid etc. Das Aktivierungsmittel ist vorzugsweise eine Amidverbindung, wie etwa N,N-Dimethylformamid etc. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dioxan etc. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –30°C bis 100°C, vorzugsweise –5°C bis 10°C durchgeführt.
  • Die anschließende Reaktion mit der Verbindung (IX-a) wird in Gegenwart eines Säurefängers in einem Lösungsmittel durchgeführt. Der Säurefänger umfasst beispielsweise eine organische Base, wie etwa N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin etc., und eine anorganische Base, wie etwa Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat etc. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, Benzol, Dioxan oder Ethylacetat. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –30°C bis 100°C, vorzugsweise –5°C bis 10°C, durchgeführt.
  • Die Reaktion des Behandelns der Dihalogenverbindung (XI) mit Kohlendioxid, um die Verbindung (XII) zu ergeben, kann in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Base umfasst beispielsweise ein Alkalimetallsalz einer organischen Base, wie etwa Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan oder Diethylether. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –100°C bis –30°C, vorzugsweise –100°C bis –70°C durchgeführt.
  • Die Reaktion des Schützens der Carboxylgruppe der Verbindung (XII), um die Verbindung (XIII) zu ergeben, kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Reagierenlassen mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, wenn die Schutzgruppe eine C1-6-Alkylgruppe ist. Das Alkylierungsmittel ist vorzugsweise ein C1-6-Alkylhalogenid, wie etwa Methyliodid. Die Base ist vorzugsweise ein Alkalimetallhydrogencarbonat, wie etwa Natriumhydrogencarbonat, und das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 70°C durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (XIII) mit der Verbindung (III), um die Verbindung (XIV) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung (XIV) mit der Verbindung (VI), um die Verbindung (VII) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) durchgeführt werden.
  • Die Hydrolysereaktion der Verbindung (V), um die Verbindung (XV) zu ergeben, kann in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Base umfasst beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, und ein Alkalimetallcarbonat, wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser oder eine Mischung aus Wasser und Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid etc. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –20°C bis 80°C, vorzugsweise –5°C bis 60°C durchgeführt.
  • Die Reaktion des Halogenierens der Verbindung (XV), um die Verbindung (XIV) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion zum Erhalten der Verbindung (X) durch Halogenieren der Verbindung (XIII) mit einem Halogenierungsmittel durchgeführt werden.
  • Verfahren B
  • Die Reduktionsreaktion der Verbindung (IV), um die Verbindung (XVI) zu ergeben, kann in Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise ein Alkalimetallaluminiumhydrid, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, und ein Alkalimetallborhydrid, wie etwa Lithiumborhydrid. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Dimethoxyethan. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –78°C bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels, vorzugsweise –10°C bis Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die Oxidationsreaktion der Verbindung (XVI), um die Verbindung (XVII) zu ergeben, kann in Gegenwart eines Oxidationsmittels in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Oxidationsmittel kann ein beliebiges sein, das einen Alkohol in eine Carbonylverbindung umwandeln kann, beispielsweise Mangandioxid, Bariumpermanganat, Kaliumpermanganat, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise Chloroform, Toluol, Ethylacetat, 1,2-Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 70°C durchgeführt.
  • Die Oxidationsreaktion der Verbindung (XVII), um die Verbindung (XVIII) zu ergeben, wird auf die gleiche Weise wie die Reaktion zum Erhalten der Verbindung (V) durch Oxidieren der Verbindung (IV) durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (XVIII) mit der Verbindung (VI), um die Verbindung (XIX) zu ergeben, wird auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (V) mit der Verbindung (IV) durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (XIX) mit einem Metallsalz der Verbindung (IX-b), um die Verbindung (XX) zu ergeben, kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Metallsalz der Verbindung (IX-b) ist vorzugsweise ein Lithiumsalz. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Dimethoxyethan. Die Reaktion kann vorzugsweise bei einer Temperatur von –78°C bis Raumtemperatur ablaufen.
  • Die Oxidationsreaktion der Verbindung (XX), um die Verbindung (I-b) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion zum Erhalten von (XVII) durch Oxidieren der Verbindung (XVI) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung (XIX) mit der Grignard-Verbindung kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether. Die Reaktion kann vorzugsweise bei einer Temperatur von –78°C bis 60°C, vorzugsweise –78°C, bis Raumtemperatur ablaufen.
  • Die Oxidationsreaktion der Verbindung (XXII), um die Verbindung (XXIII) zu ergeben, wird auf die gleiche Weise wie die Reaktion zum Erhalten der Verbindung (XVII) durch Oxidieren der Verbindung (XVI) durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXIII) mit der Verbindung (XXIV), wobei R6 eine Morpholinogruppe, eine 4-(C1-6-Alkyl)piperazinylgruppe, eine 3-Pyridylaminogruppe, eine 2-Pyrimidyl-(C1-6-alkyl)aminogruppe oder eine Di-(C1-6-alkyl)aminogruppe ist, um die Verbindung (I-c) zu ergeben, wobei R6 eine Morpholinogruppe, eine 4-(C1-6-Alkyl)piperazinylgruppe, eine 3-Pyridylaminogruppe, eine 2-Pyrimidyl-(C1-6-alkyl)aminogruppe oder eine Di-(C1-6-alkyl)aminogruppe ist, kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Base umfasst beispielsweise eine organische Base, wie etwa N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Triethylamin und Pyridin, und eine anorganische Base, wie etwa Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat. Das Lösungsmittel kann vorzugsweise Ethanol, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid sein. Die Reaktion kann vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise Raumtemperatur, bis 60°C ablaufen.
  • Andererseits kann die Reaktion der Verbindung (XXIII) mit der Verbindung (XXIV), wobei R6 eine Hydroxygruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe ist, um die Verbindung (XXI) zu ergeben, wobei R6 eine Hydroxygruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe ist, in Gegenwart einer Säure in einem Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Säure umfasst beispielsweise eine anorganische Säure, wie etwa Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie etwa Methansulfonsäure, Camphersulfonsäure, Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure.
  • Das Lösungsmittel kann vorzugsweise Diethylether, Toluol, Benzol, N,N-Dimethylformamid, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid sein. Die Reaktion kann vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 60°C, ablaufen.
  • Verfahren C
  • Die Reaktion des Entfernens der Schutzgruppe R5 für eine Carboxylgruppe der Verbindung (IV), um die Verbindung (XXV) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion zum Erhalten der Verbindung (VIII) durch Entfernen der Schutzgruppe R5 für eine Carboxylgruppe der Verbindung (VII) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXV) mit der Verbindung (IX-a), um die Verbindung (XXVI-a) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX-a) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion des Oxidierens der Verbindung (XXVI-a), um die Verbindung (XXVII-1) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion zum Erhalten der Verbindung (V) durch Oxidieren der obigen Verbindung (IV) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXVII-a) mit der Verbindung (VI), um die Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) durchgeführt werden.
  • Verfahren D
  • Die Reaktion der Verbindung (XVII) mit einem Metallsalz der Verbindung (IX-b), um die Verbindung (XXVIII) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (XIX) mit einem Metallsalz der Verbindung (IX-b) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion des Oxidierens der Verbindung (XXVIII), um die Verbindung (XXVI-b) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion zum Erhalten der Verbindung (XVII) durch Oxidieren der Verbindung (XVI) durchgeführt werden.
  • Das Verfahren, in dem die Verbindung (XXVI-b) oxidiert wird, um die Verbindung (XXVII-b) zu ergeben, welche weiter in die Verbindung (I-b) der vorliegenden Erfindung umgewandelt wird, kann auf die gleiche Weise wie das Verfahren, in dem die Verbindung (XXVI-a) oxidiert wird, um die Verbindung (XXVII-a) zu erhalten, die weiter in die Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung umgewandelt wird, durchgeführt werden.
  • Verfahren E
  • Die Reaktion der Verbindung (XI) mit der Verbindung (XXIX), um die Verbindung (XXX) zu ergeben, wird in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Die Base umfasst beispielsweise ein Alkalimetallsalz einer organischen Base, wie etwa Lithiumdiisopropylamid und Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan oder Diethylether. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –100°C bis –30°C, vorzugsweise –100°C bis –70°C, durchgeführt.
  • Die Reaktion des Oxidierens der Verbindung (XXX), um die Verbindung (XXXI) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion des Oxidierens der Verbindung (XVI), um die Verbindung (XVII) zu ergeben, durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXXI) mit der Verbindung (III), um die Verbindung (XXXII) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXXII) mit der Verbindung (VI) oder einem Salz davon, um die Verbindung (I-b) der vorliegenden Erfindung zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXX) mit der Verbindung (III), um die Verbindung (XXXIII) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) durchgeführt werden. Daneben kann die Reaktion des Oxidierens der Verbindung (XXXIII), um die Verbindung (XXXII) zu ergeben, auf die gleiche Weise wie die Reaktion des Oxidierens der Verbindung (XVI), um die Verbindung (XVII) zu ergeben, durchgeführt werden.
  • Verfahren F
  • Die Reaktion der Verbindung (XIII) mit der Verbindung (XXXIV) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurefängers in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Der Säurefänger umfasst beispielsweise eine organische Base, wie etwa N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Triethylamin und Pyridin, oder eine anorganische Base, wie etwa Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Ethylacetat, Chloroform, Dimethoxyethan, Xylol oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –10°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXXV) mit der Verbindung (VI) oder einem Salz davon kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion des Entfernens der Schutzgruppe R5 für eine Carboxylgruppe der Verbindung (XXXVI), um die Verbindung (XXXVII) zu ergeben, kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion des Entfernens der Schutzgruppe R5 für eine Carboxylgruppe der Verbindung (VII), um die Verbindung (VIII) zu ergeben, durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXXVII) mit der Verbindung (IX-a) kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX-a) durchgeführt werden.
  • Die Oxidationsreaktion der Verbindung (XXXIX) kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (IV), um die Verbindung (V) zu ergeben, durchgeführt werden. Das Oxidationsmittel ist vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan oder Essigsäure. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –78°C bis 50°C, vorzugsweise –10°C bis 10°C, durchgeführt.
  • Die anschließende Reaktion mit der Verbindung (III) kann auf die gleiche Weise wie die Reaktion der Verbindung (II) und der Verbindung (III) durchgeführt werden.
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I) kann in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt werden.
  • Die Ausgangsverbindung (II) kann beispielsweise gemäß dem in Journal of American Chemical Society, S. 350, Band 65, 1943 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
  • Beispiele der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, die durch die oben veranschaulichten Verfahren hergestellt werden können, werden nachstehend erläutert, aber die vorliegende Erfindung sollte nicht als darauf beschränkt ausgelegt werden.
  • Beispiel 1
    • (1) Zu einer Lösung von 4-Chlor-5-ethoxycarbonyl-2-methylthiopyrimidin (25,33 g) in N,N-Dimethylformamid (85 ml) wird eine Lösung von 3-Chlor-4-methoxybenzylamin (19,62 g) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) und Triethylamin (16,7 ml) unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, und dazu wird 3-Chlor-4-methoxybenzylamin (940 mg) gegeben, und die Mischung wird 15 Minuten lang weiter gerührt. Zu der Mischung wird ferner dieses Amin (940 mg) zugegeben, und die Mischung wird 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung aus Eiswasser und Citronensäure gegossen, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 10%iger wässriger Citronensäurelösung, Wasser und Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen, um 4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamin)-5-ethoxycarbonyl-2-methylthiopyrimidin (38,34 g), Schmelzpunkt 86°C zu ergeben.
    • (2) Zu einer Lösung der oben unter (1) erhaltenen Verbindung (5,00 g) in Chloroform (50 ml) wird eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (4,00 g) in Chloroform (50 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, um rohes 4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxycarbonyl-2-methylsulfinylpyrimidin, MS (m/z): 447 (MH+), zu ergeben.
    • (3) Das oben unter (2) erhaltene rohe Produkt wird in Tetrahydrofuran (40 ml) aufgelöst und dazu wird eine Lösung von L-Prolinol (1,50 g) und Triethylamin (1,60 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt und die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Chloroform) gereinigt und aus einer Mischung von Ether und n-Hexan kristallisiert, um (S)-4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxy-carbonyl-2-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)pyrimidin (4,72 g), Schmelzpunkt 88-90°C, MS (m/z): 421 (MH+), zu ergeben.
    • (4) Eine Mischung der oben unter (3) erhaltenen Verbindung (3,4 g), eine 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (23 ml) und Dimethylsulfoxid (34 ml) wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird in eine 10%ige wässrige Citronensäurelösung gegossen, und die Niederschläge werden aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Ether kristallisiert, um (S)-4-(3)-Chlor-4-methoxybenzyl-amino)-5-carboxy-2-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-pyrimidin (2,52 g), Schmelzpunkt 205-208°C, MS (m/z): 391 (M-H)–, zu ergeben.
    • (5) Eine Mischung der oben unter (4) erhaltenen Verbindung (600 mg), 2-Aminomethylpyrimidin (217 mg), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (323 mg), 1-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat (227 mg) und N,N-Dimethylformamid (12 ml) wird bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt, und die Reaktionsmischung wird in wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt, um (S)-2-(2-Hydroxy-methyl-1pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidylmethyl)carbamoyl]-pyrimidin (610 mg), Schmelzpunkt 160-163°C, zu ergeben.
  • Beispiel 2
    • (1) Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4,15 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wird eine Lösung von 2-Methylthio-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxycarbonylpyrimidin (38,32 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) unter Eiskühlung bei 5°C bis 10°C über eine Zeit von 1 Stunde zugegeben. Nach der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wird Wasser (4,15 ml) unter Eiskühlung gegeben, und dazu wird ferner wässrige 3 N Natriumhydroxidlösung (4,15 ml) gegeben. Zu der Mischung wird dreimal Wasser (4,15 ml) gegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Magnesiumsulfat behandelt, und die erhaltenen festen Niederschläge werden abfiltriert. Die Niederschläge werden mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, unter vermindertem Druck konzentriert und mit einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether angerieben. Die sich ergebenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und gut mit Isopropylether gewaschen, um 2-Methylthio-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-hydroxymethylpyrimidin als blassgelbes kristallines Pulver zu ergeben. Erste Charge: Ausbeute 25,10 g, Schmelzpunkt 162-163°C Zweite Charge: Ausbeute 2,32 g, Schmelzpunkt 159-160°C Zusätzlich werden die oben festen Niederschläge nochmals mit Isopropylether gewaschen, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, um farblose Kristalle zu ergeben. Der sich ergebende Feststoff wird in Isopropylether suspendiert, filtriert und die Niederschläge werden gründlich mit Isopropylether und Hexan gewaschen, um 2-Methylthio-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-hydroxymethylpyrimidin (4,26 g) als farblose Kristalle mit Schmelzpunkt 161-162°C zu ergeben.
    • (2) Zu einer Suspension des oben unter (1) erhaltenen 2-Methylthio-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-hydroxymethylpyrimidin (25,10 g) in Chloroform (150 ml) wird Mangandioxidpulver (37,6 g) gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Tag lang kräftig gerührt. Zu der Mischung wird weiteres Mangandioxidpulver (12,6 g, die halbe Menge der Ausgangsverbindung) gegeben, und die Mischung wird 3 Tage lang gerührt. Das unlösliche Material wird rasch durch Filtration mit Celit entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether suspendiert. Die Niederschläge werden filtriert und nacheinander mit Isopropylether und Hexan gewaschen, um 2-Methylthio-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-formylpyrimidin (22,43 g) als farblose Kristalle mit Schmelzpunkt 124-125°C zu ergeben.
    • (3) Eine Lösung von 2-Methylthio-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-formylpyrimidin (2,057 g) in Chloroform (20 ml) wird bei 0°C 30 Minuten lang mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt (80 %, 1,468 g). Zu der Reaktionsmischung werden L-Prolinol (0,901 g) und dann Triethylamin (1,33 ml) gegeben, und man lässt die Mischung bei 0°C 1 Stunde lang reagieren. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Mischung wird nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Niederschläge werden durch Filtration durch eine Kieselgelschicht entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-formylpyrimidin (1,990 g) als farblose amorphe Substanz zu ergeben, MS (m/z): 377 (MH+).
    • (4) Zu einer Lösung von (5)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-formylpyrimidin (91,0 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) wird bei –78°C eine 1,1 M Lösung von Methyllithium in Ether (1,1 ml) gegeben, und man lässt die Mischung 10 Minuten lang reagieren, und es wird wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat extrahiert, um rohes (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(1-hydroxyethyl)-pyrimidin zu ergeben, MS (m/z): 393 (MH+).
    • (5) Das oben unter (4) erhaltene Rohprodukt wird bei Zimmertemperatur mit Mangandioxid (0,5 g) behandelt und die Mischung wird über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und unlösliches Material wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Chloroform:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um (S)-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-acetylpyrimidin (56,7 mg) als farbloses Öl zu ergeben, MS (m/z): 391 (MH+).
  • Beispiel 3
  • Zu einer Lösung von (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-formylpyrimidin (84 mg) in Tetrahydrofuran (ungefähr 1 ml) wird tropfenweise eine 1,0 M Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran in einem Trockeneis-Acetonbad gegeben. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten lang bei –78°C gerührt und 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung aus Eis und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
  • Das erhalten Rohprodukt wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel Ethylacetat:Methanol = 20:1) unterworfen, um (2)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(1-hydroxy-2-propen-1-yl)pyrimidin (30 mg) als farbloses Öl zu ergeben, MS (m/z): 405 (MH+).
    • (2) Zu einer Lösung von (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(1-hydroxy-2-propen-1-yl)pyrimidin (144 mg) in Chloroform (2,5 ml) wird Mangandioxid (432 mg) gegeben, und die Mischung wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Unlösliches Material wird durch Filtration mit Celit entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, um ein blassgelbes Öl (124 mg) zu ergeben. Das sich ergebende Rohprodukt wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 20 g, Lösungsmittel Chloroform:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(acryloyl)pyrimidin (90 mg) als farblose Kristalle mit Schmelzpunkt 113-115°C, MS (m/z): 403 (MH+) zu ergeben.
    • (3) Zu einer Lösung von (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(acryloyl)pyrimidin (72 mg) in Ethanol (2 ml) wird Morpholin (78 μl) bei Raumtemperatur zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 40 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird in Wasser gegossen und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[(2-morpholinoethyl)carbonyl]-pyrimidin (91 mg) zu ergeben.
  • Das erhaltene Rohprodukt wird in Ethylacetat (10 ml) aufgelöst, und die Lösung wird mit einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Methanol (5 ml) behandelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wird Ethylacetat gegeben, und die Mischung wird filtriert. Der sich ergebende Feststoff wird gründlich mit Hexan gewaschen, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[(2-morpholinoethyl)carbonyl]pyrimidin-Dihydrochlorid (65 mg), MS (m/z): 490 (MH+), zu ergeben.
  • Beispiel 4
    • (1) Zu einer Lösung des im obigen Beispiel 1-(1) erhaltenen 4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxycarbonyl-2-methylthiopyrimidin (972 mg) in Chloroform (8 ml) wird eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (80 %, 598 mg) in Chloroform (10 ml) unter Eiskühlung über 30 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt, und die Chloroformschicht wird gesammelt, nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um quantitativ 2-Methylsulfinyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxycarbonylpyrimidin als farbloses Karamell zu ergeben, MS (m/z): 384 (MH+).
    • (2) Zu einer Lösung von dem oben unter (1) erhaltenen 2-Methylsulfinyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxycarbonylpyrimidin (gesamte Menge) in Tetrahydrofuran (6 ml) wird unter Eiskühlung über 2 Minuten tropfenweise eine wässrige 2 N Natriumhydroxidlösung (1,32 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt, und es werden Tetrahydrofuran (8 ml) und N,N-Dimethylacetamid (6 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt, und es werden Wasser (5 ml) und N,N-Dimethylacetamid (2 ml) zugegeben und unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 10%iger wässriger Citronensäurelösung angesäuert, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel: 20 g, Lösungsmittel Chloroform:Ethylacetat = 5:1 → Chloroform:Isopropanol = 30:1) aufgetrennt, um 2-Hydroxy-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxycarbonylpyrimidin (618 mg) als leicht gelbes kristallines Pulver mit Schmelzpunkt 195-197°C zu ergeben.
    • (3) Eine Mischung des oben unter (2) erhaltenen 2-Hydroxy-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxycarbonylpyrimidin (500 mg), Diethylaminobenzol (2 ml) und Phosphoroxychlorid (4 ml) wird 30 Minuten lang bei 80°C gerührt und 5 Stunden lang bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die sich ergebende Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel: 7 g, Lösungsmittel Chloroform) gereinigt, um 2-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxycarbonylpyrimidin (375 mg) als leicht gelbes kristallines Pulver mit Schmelzpunkt 114-115°C, MS (m/z): 356 (MH+) zu ergeben.
    • (4) Eine Mischung des oben unter (3) erhaltenen 2-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxycarbonylpyrimidin (285 mg), 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin (197 mg), Triethylamin (0,22 ml) und Chloroform (3 ml) wird 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und 2,5 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel: 10 g, Lösungsmittel Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Resultierende wird mit Isopropylether angerieben, um 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxycarbonylpyrimidin (290 mg) als farbloses kristallines Pulver mit Schmelzpunkt 179-182°C, MS (m/z): 443 (MH+) zu ergeben.
    • (5) Eine Suspension von dem oben unter (4) erhaltenen 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxycarbonylpyrimidin (290 mg) und einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung (1,64 ml) in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (5 ml) und Wasser (1 ml) wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wird Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben, und die Mischung wird 13 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft und die sich ergebende Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit einer 10%igen wässrigen Citronensäurelösung neutralisiert. Die Niederschläge werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser, Methanol und Isopropylether gewaschen, um 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-carboxypyrimidin (187 mg) als farbloses kristallines Pulver mit Schmelzpunkt 223-226°C (Zersetzung), MS (m/z): 413 (M-H)– zu ergeben.
    • (6) Eine Mischung von 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-carboxypyrimidin (60 mg), 4-Methyl-2-aminomethylmorpholin (22,7 mg), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (30,6 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (21,6 mg) und N,N-Dimethylformamid (3 ml) wird bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt. Wasser wird in die Reaktionsmischung gegossen, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um farblose Kristalle (70,0 mg) zu ergeben, die weiter aus einer Mischung von Chloroform und Hexan umkristallisiert werden, um 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]-pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-[(4-methyl-2-morpholinyl)methyl]carbamoyl]pyrimidin (51,7 mg) als farblose Nadeln mit Schmelzpunkt 132-134°C, MS (m/z): 527 (MH+) zu ergeben.
  • Beispiele 5-6
  • Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 4-(6) behandelt, um die in der folgenden Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen zu ergeben.
  • Figure 00400001
  • Tabelle 1
    Figure 00400002
  • Beispiele 7-21
  • Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden auf ähnliche Weise behandelt, um die in der folgenden Tabelle 2 aufgelisteten Verbindungen zu ergeben.
  • Figure 00410001
  • Tabelle 2 (Nr. 1)
    Figure 00410002
  • Tabelle 2 (Nr. 2)
    Figure 00420001
  • Beispiel 22
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,78 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wird tropfenweise eine 1,6 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (4,82 ml) in einem Trockeneis/Aceton-Bad über eine Dauer von 3 Minuten zugegeben. Die Mischung wird in dem gleichen Bad 30 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung wird tropfenweise eine Lösung von 2,6-Dichlorpyrazin (0,50 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei der gleichen Temperatur über eine Zeit von 15 Minuten zugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Trockeneis gegossen, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung verdünnt, um den pH-Wert auf ungefähr 2 einzustellen und wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert, und der wässrige Extrakt wird mit Ethylacetat gewaschen, mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit einer Mischung von Chloroform und Hexan (1:1) angerieben, um 2-Carboxy-3,5-dichlorpyrazin (234 mg) als leicht braunes kristallines Pulver mit Schmelzpunkt 139-141°C, MS (m/z): 191 (M-H)– zu ergeben.
    • (2) Eine Mischung von dem oben unter (1) erhaltenen 2-Carboxy-3,5-dichlorpyrazin (226 mg), Natriumhydrogencarbonat (118 mg), Methyliodid (0,5 ml) und N,N-Dimethylformamid (1,8 ml) wird bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird mit einer 10%igen wässrigen Citronensäurelösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 2-Methoxycarbonyl-3,5-dichlorpyrazin (245 mg) als blassbraunes kristallines Pulver mit Schmelzpunkt 60-63°C, MS (m/z): 206 (M+) zu ergeben.
    • (3) Eine Mischung des oben unter (2) erhaltenen 2-Methoxycarbonyl-3,5-dichlorpyrazin (234 mg), 3-Chlor-4-methoxybenzylamin (204 mg), Triethylamin (0,17 ml) und trockenem Toluol (3 ml) wird bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer 10%igen wässrigen Citronensäurelösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird abgetrennt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel: 5 g, Lösungsmittel Hexan:Chloroform = 1:1) gereinigt, und die gewünschten Fraktionen werden unter vermindertem Druck konzentriert, um 2-Methoxycarbonyl-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-chlorpyrazin (102 mg) als blassgelbes kristallines Pulver mit Schmelzpunkt 149-151°C, MS (m/z): 342 (MH+) zu ergeben.
    • (4) Eine Mischung von 2-Methoxycarbonyl-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-chlorpyrazin (150 mg), 2-Hydroxymethylpyrrolidin (88,6 mg) und Triethylamin (0,12 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und die Mischung wird 2 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Zu der Mischung wird 2-Hydroxymethylpyrrolidin (44,3 mg) gegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das sich ergebende gelbe Öl wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Chlorform:Hexan = 1:1) gereinigt, um (S)-2-Methoxycarbonyl-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-pyrazin (123 mg) als blassgelbes Pulver, MS (m/z): 407 (MH+), zu ergeben.
    • (5) Zu einer Lösung des oben unter (4) erhaltenen (S)-2-Methoxycarbonyl-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)pyrazin (775 mg) in Ethanol (8 ml) wird eine wässrige 4 N-Natriumhydroxidlösung (1,43 ml) gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 10%iger wässriger Salzsäurelösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mit Diisopropylalkohol gewaschen, um (S)-2-Carboxy-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)pyrazin (537 mg) als gelbe Kristalle mit Schmelzpunkt 169-171°C, MS (m/z): 391 (M-H)– zu ergeben.
    • (6) Eine Mischung des oben unter (5) erhaltenen (S)-2-Carboxy-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)pyrazin (80 mg), 2-Aminomethylpyrimidin (26,7 mg), 1,2-Dichlorethan (43 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (30,3 mg) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Wasser wird in die Reaktionsmischung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Ethylacetat) gereinigt, um (S)-2-[N-(2-Pyrimidinylmethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)pyrazin (87,6 mg), MS (m/z): 484 (MH+), zu ergeben.
  • Beispiele 23-24
  • Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 behandelt, um die Verbindungen wie in der folgenden Tabelle 3 aufgelistet zu ergeben.
  • Figure 00450001
  • Tabelle 3
    Figure 00450002
  • Beispiel 25
  • Eine Mischung von (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(acryloyl)pyrimidin (31 mg), Methanol (1 ml) und konz. Schwefelsäure (1 Tropfen) wird unter Rückfluss 2 Tage lang erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel Chloroform:Methanol = 30:1) aufgetrennt, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[(2-methoxyethyl)carbonyl]pyrimidin (27 mg) als farbloses Öl, MS (m/z): 435 (MH+) zu ergeben.
  • Beispiel 26
  • Eine Lösung von (S)-(2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]-pyrimidin (82,48 g) und Benzolsulfonsäure-Monohydrat (60,06 g) in Methanol (1000 ml) wird konzentriert und aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)-carbamoyl]-pyrimidindibenzolsulfonat (121,8 g) als farblose Kristalle mit Schmelzpunkt 158,5-161,5°C zu ergeben.
  • Beispiel 27
  • Eine Mischung von in Beispiel 1-(4) erhaltenem (S)-4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-5-carboxy-2-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)pyrimidin (100 mg), 4-Amino-1,3,5-trimethylpyrazol (47,9 mg), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (58,7 mg), 1-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat (41,3 mg) und N,N-Dimethylformamid (3 ml) wird bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt und in eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Chloroform:Methanol = 5:1) gereinigt, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)carbamoyl]pyrimidin (115 mg), MS (m/z): 500 (MH+), zu ergeben.
  • Beispiel 28
    • (1) Eine Lösung von 4-Chlor-5-ethoxycarbonyl-2-methylthiopyrimidin (5,0 g) in Sulfurylchlorid (20 ml) wird 1 Stunde lang auf 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und dazu wird eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie (Lösungsmittel Ethylacetat:Hexan =1:10) gereinigt, um quantitativ 2,4-Dichlor-5-ethoxycarbonylpyrimidin (4,87 g) als gelbes Öl, MS (m/z): 220 (M+), zu ergeben.
    • (2) Zu einer Lösung des oben unter (1) erhaltenen 2,4-Dichlor-5-ethoxycarbonylpyrimidins (4,2 g) und Mercaptobenzol (2,30 g) in Toluol (40 ml) wird Kaliumcarbonat (3,94 g) bei 0°C gegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, 1 Stunde bei 50°C gerührt und weiter 10 Minuten lang bei 100°C gerührt. Zu der Mischung wird Wasser gegossen und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie (Lösungsmittel Ethylacetat:Hexan = 1:20 → Ethylacetat:Hexan = 1:10) gereinigt, um 2-Chlor-4-phenylthio-5-ethoxycarbonylpyrimidin (4,16 g) als farblose Kristalle, MS (m/z): 295 (MH+), zu ergeben.
    • (3) Zu einer Lösung des oben unter (2) erhaltenen 2-Chlor-4-phenylthio-5-ethoxycarbonylpyrimidin (4,05 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) werden L-Prolinol (1,66 g) und Triethylamin (2,77 g) gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Wasser wird in die Reaktionsmischung gegossen und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie (Lösungsmittel Ethylacetat:Hexan = 1:2) gereinigt, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1pyrrolidinyl)-4-phenylthio-5-ethoxycarbonylpyrimidin (4,16 g) als farbloses viskoses Öl, MS (m/z): 360 (MH+), zu ergeben.
    • (4) Zu einer Lösung des oben unter (3) erhaltenen (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-phenylthio-4-ethoxycarbonylpyrimidin (4,10 g) in Ethanol (50 ml) wird eine wässrige 4 N-Natriumhydroxidlösung (8,6 ml) gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionslösung wird eine 10%ige wässrige Citronensäurelösung (30 ml) gegeben, bis die Lösung schwach sauer wird, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-phenylthio-5-carboxypyrimidin (3,65 g) als farblose Kristalle, MS (m/z): 330 (M-H)–, zu ergeben.
    • (5) Zu einer Mischung von dem oben unter (4) erhaltenen (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-phenylthio-5-carboxypyrimidin (2,55 g), 2-Aminomethylpyrimidin (1,09 g), 1,2-Dichlorethan (1,77 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (1,25 g) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Zu der Mischung wird Wasser gegossen und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um blassgelbe Kristalle (4,05 g) zu ergeben, die durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie (Lösungsmittel Ethylacetat) weiter gereinigt werden, um 2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-phenylthio-5-[N-(2-pyrimidylmethyl)carbamoyl]pyrimidin (2,39 g) als farblose Kristalle mit Schmelzpunkt 154-156°C, IR (Nujol): 1633 cm–1, MS (m/z): 423 (MH+), zu ergeben.
    • (6) Zu einer Lösung des oben unter (5) erhaltenen (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-phenylthio-5-[N-(2-pyrimidylmethyl)carbamoyl]pyrimidin (100 mg) in Chloroform (3 ml) wird bei 0°C m-chlorperbenzoesäure (70,1 mg) gegeben, und die Mischung wird bei 0°C 30 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung werden 3-Chlorbenzylamin (50,3 mg) und Triethylamin (48,0 mg) bei 0°C gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Zu der Mischung wird Wasser gegossen, und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um ein gelbes Öl (169 mg) zu ergeben, das durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie (Lösungsmittel; Ethylacetat) weiter gereinigt wird und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan angerieben wird, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlorbenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidylmethyl)carbamoyl]pyrimidin (95,3 mg) als farbloses Pulver mit Schmelzpunkt 153-156°C, IR (Nujol): 3241, 1637 cm–1, MS (m/z): 454 (MH+), zu ergeben.
    • (7) Zu einer Lösung des oben unter (5) erhaltenen (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-phenylthio-5-[N-(2-pyrimidylmethyl)carbamoyl]pyrimidin (100 mg) in Chloroform (3 ml) wird bei 0°C m-Chlorperbenzoesäure (70 %, 70,1 mg) zugegeben und die Mischung wird bei 0°C 30 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung werden 4-Methoxybenzylamin (48,8 mg) und Triethylamin (48,0 mg) bei 0°C gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung wird Wasser gegossen und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein gelbes Öl (143 mg) zu ergeben, das durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie (Lösungsmittel Ethylacetat) gereinigt wird, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidylmethyl)carbamoyl]pyrimidin (88,2 mg) als farbloses Pulver, IR (unverdünnt): 3296, 1633 cm–1, MS (m/z: 450 (MH+), zu ergeben.
  • Beispiel 29
    • (1) Eine Lösung von in Beispiel 2-(3) erhaltenem (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-formylpyrimidin (10,0 mg) in Tetrahydrofuran (1,0 ml) wird mit einer 1,6 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (83 μl) 3 Minuten bei –78°C behandelt und dazu wird eine wässrigen Ntriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat extrahiert, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(1-hydroxypenyl)pyrimidin (13,7 mg) als Öl zu ergeben.
    • (2) Das oben erhaltene (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(1-hydroxypentyl)pyrimidin wird mit Mangandioxid (25 mg) bei Raumtemperatur behandelt und dazu wird nach und nach zusätzliches Mangandioxid (100 mg) gegeben und die Mischung wird über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt und die unlöslichen Materialien werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und durch präparative Dünnschichtchromatographie aufgetrennt, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-pentanoylpyrimidin (5,8 mg) als farbloses Öl, MS (m/z): 433 (MH+), zu ergeben.
  • Beispiele 30-83
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf ähnliche Weise behandelt, um die in der folgenden Tabelle 4 aufgelisteten Verbindungen zu ergeben.
  • Figure 00500001
  • Tabelle 4 (Nr. 1)
    Figure 00500002
  • Tabelle 4 (Nr. 2)
    Figure 00510001
  • Tabelle 4 (Nr. 3)
    Figure 00520001
  • Tabelle 4 (Nr. 4)
    Figure 00530001
  • Tabelle 4 (Nr. 5)
    Figure 00540001
  • Beispiel 84-86
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf ähnliche Weise behandelt, um die in der folgenden Tabelle 5 aufgelisteten Verbindungen zu ergeben.
  • Figure 00550001
  • Tabelle 5
    Figure 00550002
  • Beispiel 87
  • Eine Mischung des in Beispiel 22(5) erhaltenen (S)-2-Carboxy-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)pyrazin (80 mg), 2-Aminomethyl-4-methylmorpholin (31,9 mg), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (43 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (30,3 mg) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wird Wasser gegossen, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie (Lösungsmittel Ethylacetat) gereinigt, um (S)-2-[N-(4-methyl-2-morpholinyl)methylcarbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)pyrazin (80,5 mg), MS (m/z): 505 (MH+), IR (Nujol): 3295, 1635 cm–1, zu ergeben.
  • Beispiele 88-91
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf ähnliche Weise behandelt, um die in der folgenden Tabelle 6 aufgelisteten Verbindungen zu ergeben.
  • Figure 00560001
  • Tabelle 6
    Figure 00560002
  • Beispiel 92-145
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf ähnliche Weise behandelt, um die in der folgenden Tabelle 7 gelisteten Verbindungen zu ergeben.
  • Figure 00570001
  • Tabelle 7 (Nr. 1)
    Figure 00570002
  • Tabelle 7 (Nr. 2)
    Figure 00580001
  • Tabelle 7 (Nr. 3)
    Figure 00590001
  • Tabelle 7 (Nr. 4)
    Figure 00600001
  • Tabelle 7 (Nr. 5)
    Figure 00610001
  • Tabelle 7 (Nr. 6)
    Figure 00620001
  • Beispiel 146
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden in ähnlicher Weise behandelt, um die Verbindung der folgenden Formel als Schaum, MS (m/z): 464 (MH+), zu ergeben.
  • Figure 00620002
  • Beispiel 147
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden in ähnlicher Weise behandelt, um die Verbindung der folgenden Formel mit Schmelzpunkt 140-144°C zu ergeben.
  • Figure 00630001
  • Beispiel 148
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 1-(5) erhaltenen (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidylmethyl)carbamoyl]-pyrimidin (307 mg) in Methylenchlorid (6 ml) wird unter Eiskühlung tropfenweise Chlorbromid (300 μl) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang bei 0°C gerührt und dazu wird Methanol und dann eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung unter Eiskühlen gegeben. Die Mischung wird mit einer Mischung aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert und die organische Schicht wird nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Mischung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um eine leicht braune amorphe Substanz (227 mg) zu ergeben. Das Resultierende wird in Chloroform suspendiert und die sich ergebenden unlöslichen Materialien werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und weiter durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidylmethyl)carbamoyl]pyrimidin (129 mg) als einen farblosen Schaum zu ergeben, MS (m/z): 470 (MH+), IR (Nujol): 3279, 1632, 1593, 1569, 1518, 1463 cm–1.
  • Beispiel 149
    • (1) Eine Suspension des in Beispiel 1-(1) erhaltenen 2-Methylthio-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ethoxycarbonylpyrimidin (2,00 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wird mit 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (10 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Zu der Reaktionsmischung wird Dimethylsulfoxid (5 ml) gegeben, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der sich ergebenden farblosen Lösung wird Citronensäure zugegeben, bis die Lösung sauer wird. Zu der Lösung wird ein Überschuss an Wasser (ungefähr 50 ml) gegeben und die sich ergebenden Niederschläge werden durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge werden nacheinander mit Isopropylalkanol und Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 2-Methylthio-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-carboxypyrimidin (1,864 g) als blass gelbes unfühlbares Pulver mit Schmelzpunkt 238-240°C (Zersetzung) zu ergeben.
    • (2) Zu einer Suspension von 4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-5-carboxy-2-methylthiopyrimidin (200 mg) in Methylenchlorid (5 ml) werden Oxalylchlorid (150 mg) und N,N-Dimethylformamid gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und konzentriert. Zu einer Suspension der sich ergebenden Säurechloridverbindung und 5-Aminopyrimidin (84,0 mg) in Methylenchlorid (5 ml) wird Dimethylaminopyridin (144 mg) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wird Wasser gegossen und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan angerieben, um 4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(5-pyrimidinylaminocarbonyl)-2-methylthiopyrimidin (216 mg) als blass gelbe Nadeln mit Schmelzpunkt 238-240°C, IR (Nujol): 3251, 1666 cm–1, MS (m/z): 416 (M+) zu ergeben.
    • (3) Zu einer Suspension der oben unter in (2) erhaltenen Verbindung (150 mg) in Chloroform (10 ml) wird bei 0°C m-chlorperbenzoesäure (107 mg) gegeben, und die Mischung wird bei 0°C 1 Stunde lang gerührt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wird m-Chlorperbenzoesäure (53 mg) bei 0°C gegeben und die Mischung wird 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Zu der Mischung werden L-Prolinol (43,7 mg) und Triethylamin (72,9 mg) bei 0°C gegeben und die Mischung wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wird Wasser gegossen und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um ein gelbes viskoses Öl (201 mg) zu ergeben, das durch NH-Kieselgel-Flashsäulenchromatographie (Lösungsmittel; Ethylacetat) gereinigt wird und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan gewaschen wird, um (S(-4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(5-pyrimidinylaminocarbonyl)-2-(hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)pyrimidin (81 mg) als farblose Nadeln mit Schmelzpunkt 192-195°C, IR (Nujol): 3279, 1669 cm–1, MS (m/z): 470 (MH+) zu ergeben.
  • Beispiele 150-157
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden in ähnlicher Weise behandelt wie in Beispiel 149, um die in der folgenden Tabelle 8 aufgelisteten Verbindungen zu ergeben.
  • Figure 00650001
  • Tabelle 8
    Figure 00650002
  • Beispiel 158
    • (1) Eine Suspension von dem in Beispiel 149-(1) erhaltenen 4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-5-carboxy-2-methylthiopyrimidin (154,0 mg) in Methylenchlorid (5 ml) wird mit Oxalylchlorid (119 μl) bei Raumtemperatur behandelt und dazu wird N,N-Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Ether behandelt und über Nacht im Kühlschrank gelagert. Die flüchtigen Materialien werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit einem Überschuss an Diazomethan bei 0°C behandelt und über Nacht im Kühlschrank gelagert. Die Reaktion wird mit Methanol abgefangen und die Mischung durch Kieselgel-Chromatographie (Lösungsmittel Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um 4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(diazomethylcarbonyl)-2-methylthiopyrimidin (21,5 mg) als blass gelben Feststoff zu ergeben, IR (Nujol): 3277, 2115, 1607, 1567, 1461, 1377, 1357, 1141 cm–1, MS (m/z): 364 (MH+), Schmelzpunkt 162-165°C (Zersetzung).
    • (2) Eine Suspension der oben unter (1) erhaltenen Verbindung (16,5 mg) in Methanol (3 ml9 wird mit Toluolsulfonsäure-Monohydrat (16,5 mg) bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird durch präparative DC (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um 4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(methoxymethylcarbonyl)-2-methylthiopyrimidin (11,0 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
    • (3) Eine Lösung der oben unter (2) erhaltenen Verbindung (11,0 mg) in Chloroform (1 ml) wird bei 0°C mit m-Chlorperbenzoesäure (7,4 mg) behandelt. Die Mischung wird mit Triethylamin (8,3 μl) und L-Prolinol (36 mg) bei Raumtemperatur behandelt, und die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird durch präparative DC (Lösungsmittel Chloroform:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um (S)-4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(methoxymethylcarbonyl)-2-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-pyrimidin (8,5 mg) als farbloses Öl, MS (m/z): 421 (MH+), zu ergeben.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zeigen hervorragende PDE V-Inhibierungseigenschaften, und sie sind als pharmazeutische Verbindungen für die Prophylaxe oder Behandlung von erektiler Dysfunktion nützlich.

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00670001
    worin Ring A ein 5- bis 10-gliedriger, mono- oder bicyclischer, stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy oder Cyano substituiert ist, Formyl, Oxo, Amino, Di(C1-6-alkyl)amino, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls (C1-6-Alkoxy)-substituiertem C1-6-Alkanoyl, oder Pyrimidinyl, das mit (i) Benzylamino, substituiert mit einem Halogenatom und C1-6-Alkoxy, und (ii) Hydroxysubstituiertem Cycloalkylcarbamoyl substituiert ist, R1 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Morpholinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Di(C1-6-alkyl)phosphino, Di(C1-6-alkyl)amino, Pyrimidinyl-(C1-6-alkyl)amino, Pyridyl, Pyridylamino, (C1-6-Alkyl)piperazinyl oder Pyrimidinyloxy substituiert ist; -NH-Q-R3, worin Q C1-6-Alkylen oder eine Einfachbindung ist, und R3 ein 5- oder 6-gliedriger, monocyclischer oder 8- bis 10-gliedriger, bicyclischer, stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy oder Cyano substituiert ist, Formyl, Oxo, Amino, Di(C1-6-alkyl)amino, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls (C1-6-Alkoxy)-substituiertem C1-6-Alkanoyl, oder Pyrimidinyl, das mit (i) Benzylamino, substituiert mit einem Halogenatom und C1-6-Alkoxy, und (ii) Hydroxy-substituiertem Cycloalkylcarbamoyl substituiert ist; und -NH-R4, worin R4 C3-8-Cycloalkyl ist, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Morpholinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Di(C1-6-Alkyl)phosphino, Di(C1-6-alkyl)amino, Pyrimidinyl-(C1-6-alkyl)amino, Pyridyl, Pyridylamino, (C1-6-Alkyl)piperazinyl oder Pyrimidinyloxy substituiert ist; R2 5- bis 10-gliedriges, mono- oder bicyclisches Aryl ist, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiert ist; und eines von Y und Z =CH- und das andere =N- ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin: Ring A ein stickstoffhaltiger, 5- oder 6-gliedriger, Heteromonocyclus oder ein 8- bis 10-gliedriger Heterobicyclus ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, Formyl, Oxo, Amino, Hydroxy, C1-6-Alkoxycarbonyl oder Pyrimidinyl, das mit (i) Benzylamino, substituiert mit einem Halogenatom und C1-6-Alkoxy, und (ii) Hydroxy-substituiertem Cycloalkylcarbamoyl substituiert ist, R1 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Morpholinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Di(C1-6-alkyl)phosphino, Di(C1-6-alkyl)amino, Pyrimidinyl-(C1-6-alkyl)amino, Pyridyl, Pyridylamino oder (C1-6-Alkyl)piperazinyl substituiert ist; -NH-Q-R3, worin Q wie in Anspruch 1 definiert ist und R3 ein stickstoffhaltiger 5- oder 6-gliedriger Heteromonocyclus oder ein 8- bis 10-gliedriger Heterobicyclus ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy oder Cyano substituiert ist, Oxo, Amino, Di(C1-6-alkyl)amino, oder C1-6-Alkanoyl; und -NH-R4, worin R4 C3-8-Cycloalkyl ist, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy, Hydroxy oder Pyrimidinyloxy substituiert ist; und R2 Phenyl ist, das mit C1-6-Alkoxy, Phenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiert ist.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin Ring A ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
    Figure 00690001
    und R3 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
    Figure 00690002
    Figure 00700001
  4. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin: der optionale Substituent von Ring A ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, Formyl und Oxo; R1 ausgewählt ist aus: C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy oder Morpholinyl substituiert ist; -NH-Q-R3, worin R3 ein stickstoffhaltiger, 5- oder 6-gliedriger Heteromonocyclus ist, der gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert ist; und -NH-R4, worin R4 Cycloalkyl ist, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist; und R2 Phenyl ist, das mit C1-6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert ist.
  5. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin: Ring A ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
    Figure 00710001
    und R3 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
    Figure 00710002
  6. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin: Ring A ausgewählt ist aus:
    Figure 00710003
    Figure 00720001
    R1 C1-6-Alkyl, (C1-6-Alkoxy)-C1-6-alkyl, Morpholinyl-C1-6-alkyl, eine Gruppe -NH-Q-R3, worin R3 ausgewählt ist aus:
    Figure 00720002
    oder eine Gruppe -NH-R4 ist, worin R4
    Figure 00720003
    ist, und R2
    Figure 00730001
    ist.
  7. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin R1 ausgewählt ist aus: (C1-6-Alkoxy)-C1-6-alkyl, -NH-Q-R3, worin R3 ein stickstoffhaltiger, 5- oder 6-gliedriger Heteromonocyclus ist, der gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert ist, und -NH-R4, worin R4 Hydroxy-substituiertes Cycloalkyl ist; und R2 mit Cl-6-Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl ist.
  8. Verbindung gemäss Anspruch 7, worin: Ring A ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
    Figure 00730002
    und R3 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
    Figure 00740001
  9. Verbindung gemäss Anspruch 6, worin: Ring A ausgewählt ist aus:
    Figure 00740002
    R1 (C1-6-Alkoxy)C1-6-alkyl, -NH-Q-R3 oder -NH-R4 ist, worin: R 3 ausgewählt ist aus:
    Figure 00740003
    R4
    Figure 00750001
    ist; und R2
    Figure 00750002
    ist.
  10. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin: der gegebenenfalls vorhandene Substituent von Ring A Hydroxysubstituiertes C1-6-Alkyl ist; R1 -NH-Q-R3 ist; und R2 mit C1-6-Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl ist.
  11. Verbindung gemäss Anspruch 10, worin: Ring A ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
    Figure 00750003
    und R3 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, ausgewählt aus:
    Figure 00760001
  12. Verbindung gemäss Anspruch 9, worin: Ring A ausgewählt ist aus:
    Figure 00760002
    und R1 -NH-Q-R3 ist, worin R3 ausgewählt ist aus:
    Figure 00760003
    und R2
    Figure 00760004
    ist.
  13. Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, worin Y =N- und Z =CH- ist.
  14. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-(3-cyano-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(trans-4-methoxycyclohexyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-(3-cyano-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-(3-cyano-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-[(2S)-2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-[[(2R)-4-methyl-2-morpholinyl]methyl]carbamoyl]pyrimidin; 2-((2S)-2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-[[(2S)-4-methyl-2-morpholinyl]methyl]carbamoyl)pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(4-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(4-Methyl-3-oxo-1-piperazinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(4-Formyl-1-piperazinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-[cis-2,5-bis(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,7-naphthydrin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)oarbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-acetylpyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(4-pyridazinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(5-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyridylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-[N-(2-Pyrimidinylmethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl]pyrazin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[(2-morpholinoethyl)carbonyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-((4-methyl-2-morpholinyl)methyl]carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-[N-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl pyrazin; 2-[N-(2-Pyrimidinylmethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)pyrazin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[(2-methoxyethyl)carbonyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)carbamoyl]pyrimidin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  15. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(4-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(4-Methyl-3-oxo-1-piperazinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(4-Formyl-1-piperazinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,7-naphthydrin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(5-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)]pyrazin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[(2-methoxyethyl)carbonyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)carbamoyl]pyrimidin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  16. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-[5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,7-naphthydrin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(5-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin; (S)-2-[N-(2-Pyrimidinylmethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl]pyrazin; (S)-2-[N-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl]pyrazin; (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)carbamoyl]pyrimidin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  17. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  18. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,7-naphthydrin-7-yl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]pyrimidin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  19. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus (S)-2-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-[N-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)carbamoyl]pyrimidin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 19 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon als Wirkstoff.
  21. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 19 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von peniler erektiver Dysfunktion.
  22. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 19 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie.
  23. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 19 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von diabetischer Gastroparese.
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