JP2931089B2 - 新規非イオン性放射線造影剤 - Google Patents

新規非イオン性放射線造影剤

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規非イオン性放射線造影剤、更に詳しく
は、所望の水溶性と低滲透性を有する新規な造影剤化合
物に関する。これらの新規化合物は、５−アミノ−2,4,
6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸成分の誘導
体であって、ここで５−アミノ窒素原子は、4,5または
６員複素環式環の一部である。
従来技術 造影剤として、複素環およびヨードベンゼン成分を含
有するイオン性造影剤は文献に記載されている。たとえ
ば、ヨードフタレインが「Amer.J.Pharm.」（100、374
頁、1978年）に開示されている。U.S.特許第2776241号
に、複素環式架橋員を持つ二量体化合物が開示されてい
る。U.S.特許第3306927号に、逆イオンの複素環の開示
がある。U.S.特許第2750393号に、イオン性コレシスト
パーク類（Cholecystopaques）、英国特許第1191015号
に、3,5−ジアミノ安息香酸化合物、U.S.特許第4066743
号に、５−アミノイソフタル酸化合物、U.S.特許第4250
113号に、３−アミノ安息香酸化合物が開示されてい
る。
なお、糖エーテル類、アシルアミド類またはアミノ糖
類およびケト−糖類から転換したアミド類を含む複素環
を有する非イオン性造影剤が、従来技術として開示され
ている。
発明の構成と効果 本発明の新規放射線造影剤は、下記式［Ｉ］で示され
る。
［式中、Ｙは単結合、−CH2CH2−、−CH2O−、−OCH
2−、−Ｎ−CH2−、−CH2−Ｎ−、 −CH2−、−Ｏ−または−Ｎ−； R1およびR2は同一もしくは異なって、 R3およびR4は同一もしくは異なって、水素、メチルま
たは−CH2CH2OH; R5は水素、アルキル、−CH2CH2OH、−CH2OHまたはOH; R6はR5と同一もしくは異なって、アルキル、−CH2CH2
OH、−CH2OH、OHまたは水素；および ｍは０または１であって、但し、複素環のメチレンま
たはメチン炭素原子は窒素および酸素原子の両方に結合
せず、かつＹが単結合のとき、ｍは０でない］ なお、上記「アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖基を指称し、たとえばメチル、エチルおよび
プロピルが挙げられる。
本発明化合物［Ｉ］の全ては、780〜835の分子量を有
する。本発明化合物［Ｉ］は、単量体単位当り４〜６個
のヒドロキシ基を有する。本発明化合物［Ｉ］は全て、
１または２個の第３級窒素原子を有する。１個の第３級
窒素原子を持つ化合物が好ましい。この一連の特異なパ
ラメーターは、低毒性、高化学安定性、化学合成の容易
性、該造影剤の濃水溶液の低粘度および低滲透性を呈す
る新しい非イオン性造影剤をもたらす。
以下に示す置換または非置換の基は、式［Ｉ］のベン
ゼン環の５位に結合する複素間の具体例である。
Ｙが のとき、式［Ｅ］および［Ｆ］で示される複素環が含ま
れることが認められる。ピロリジン−２−オン、モルホ
リン−３−オン、ピペリジン−２−オンおよびオキサゾ
リジン−２−オンが好ましい。ピロリジン−２−オン環
のヒドロキシおよびヒドロキシメチル置換が最も好まし
い。
複素環が４−ヒドロキシメチルで置換されたオキサゾ
リジニルである本発明化合物［Ｉ］の製造は、下記反応
工程図で示される。
商業上入手しうる化合物［I A］を希塩酸溶液中、カ
リウムヨードジクロリドなどの化合物でヨウ素化して、
５−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカル
ボン酸［II］を得る。化合物［II］を純粋な塩化チオニ
ルで塩素化して、対応するビスクロリド［III］を得
る。次いで、化合物［III］を１−アミノ−2,3−ピロパ
ンジオール［IV］でアミド化して、イソフタルアミド
［Ｖ］を得る。次に化合物［Ｖ］をピリジン中、無水酢
酸で選択的にＯ−アシル化して、５−アミノ−N,N′−
ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−2,4,6
−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド［VI］
を得る。化合物［VI］を酢酸エチル中、ホスゲンのトル
エン溶液で60℃にて、16時間にわたり処理してアミノ−
脱ハロゲン化を行い、対応するイソシアネート［VII］
に変換せしめる。反応が終ると、未反応の過剰ホスゲン
および反応工程中に遊離した塩化水素と共に、溶媒を留
去する。酢酸エチルを用いる共沸蒸留を繰返し、残存す
るいずれの痕跡量の酸化合物も除去する。
上記粗イソシアネート［VII］に酢酸エチル中、塩化
銅またはフェニル酢酸水銀などの触媒の存在下、室温に
て一夜グリシドールを加えて、オキシラニルメチル・
［3,5−ビス［［［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピ
ル］アミノ］カルボニル］−2,4,6−トリヨードフェニ
ル］カルバメート［VIII］を得る。
このグリシジルカルバメート［VIII］の塩基溶液を75
℃で30分間加熱する。水性メタノールより結晶化後、分
子内環化反応を行って、N,N′−ビス［2,3−ビス（アセ
チルオキシ）プロピル］−５−［４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−2,4,6−
トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド［IX］を
単独生成物で得る。
このテトラアセテート［IX］をメタノール中、ナトリ
ウムメトキシドで処理して脱アセチル化を行った後、Do
wex−50−（H+）樹脂で中和し、活性炭で脱色して、N,
N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−５−［４−
（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキ
サミド［Ｘ］を得る。この生成物を脱塩し、さらに低圧
逆相カラムクロマトグラフィーで精製する。水または水
性イソプロパノールより結晶化を行って、化合物［Ｘ］
を得る。
５位に置換基のない置換ピロリジン−２−オン誘導体
は、下記反応工程Ａに従って製造される。
アミド［XI］をω−ハロ−酸ハライドと反応させて、
アニリド化合物［XII］を得た後、該化合物［XII］を環
化して、ピロリジン−２−オン［XIII］とする。
別法として、５位にヒドロキシメチル置換基を持つピ
ロリジン−２−オン誘導体は、以下の手順に従って製造
される。すなわち、化合物［XI］を置換不飽和酸クロリ
ドで処理して、式： の置換不飽和アニリドに変換する。次いで、化合物［XI
V］を塩基性条件下、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどの
ヨウ素化剤により処理で、ハロニウム中間体を経由し
て、分子内環化反応に付して、式： の対応するハロ−メチルピロリジン−２−オンを得る。
この環化反応における塩基性条件の使用は、Ｎ−結合
環の閉環を有効に促進して、ピロリジン−２−オン［X
V］を得るのに必要である。塩基の非存在下では、Ｏ−
環化が優先して、望ましくない２−イミノ−テトラヒド
ロフラン誘導体が得られる。
置換基R1,R2,R3およびR4がアセチルオキシ基を含有す
る場合、これらの置換基を、使用する塩基性条件に基づ
いて、上記閉環反応中に脱保護する。環化した生成物を
無水酢酸／ピリジンの処理に付して、アセチル基を再導
入する。
化合物［XV］は、当該分野で公知の常法によって、ア
セチルオキシ誘導体を経由して、対応するヒドロキシ誘
導体に変換することができる。
複素環がアゼチジン−２−オンである本発明化合物
［Ｉ］の製造は、以下の手順で遂行することができる。
すなわち、化合物［XI］を適当な置換不飽和酸クロリド
で処理して、式： の置換不飽和アリニドを得る。
化合物［XVI］を塩基性条件下、Ｎ−ヨードスクシン
イミドで処理し、ハロニウム中間体を経由して、分子内
環化反応を行い、式： の対応するハロ化合物を得る。
この環化反応において、３−ハロピロリジノンが生成
しうる可能性が存在し、これは別合成のハロ−置換ピロ
リジノンを形成する。
化合物［XVII］は、当該分野で公知の常法により、対
応するアセチルオキシ化合物を経由して、対応するヒド
ロキシ誘導体に変換することができる。不飽和アニリド
［XVI］は、ヨウ素またはＮ−ヨードスクシンイミドに
よる処理の前に、式： の対応するシリル−イミデートに変換することができ
る。次いで、上記と同様に、競合するＯ−関与の閉環を
行わずにＮ−関与の閉環を進行させる。
複素環がピペリジン−２−オンである本発明化合物
［Ｉ］は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、化合物［XI］をジメチルアセトアミドなどの適当な
溶媒中、式： の適切に置換したブロモペンタノイルブロミドと反応さ
せて、式： の対応アニリドを得、これをジメチルアセトアミドなど
の適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基で処理する
と、所望の式： のピペリジン−２−オンが得られる。
化合物［XX］のR5またはR6がヒドロキシルまたはヒド
ロキシメチルの場合、通常の方法で脱保護しうる対応ア
セテートまたはエーテル体として保護しておく。ピペリ
ジン−２−オン環のハロゲン置換基は、酢酸中の酢酸銀
による処理または適当溶媒中のテトラエチルアンモニウ
ムアセテートによる処理で、アセチルオキシ基に変換す
ることができる。かかるアセテート体をナトリウムメト
キシドの存在下、水性メタノール性水酸化ナトリウムま
たはメタノールで加溶媒分解して、R5および／またはR6
がヒドロキシルまたはCH2OHである化合物［XXI］を得
る。たとえば、式： のジブロモ−アニリドを閉環して、式： の３−ブロモ−ピペリジン−２−オンとすることができ
る。
化合物［XXIII］のブロモ成分は、上述の方法に従っ
て、アセテート体、次いで対応ヒドロキシ化合物に変換
することができる。
化合物［XXII］の製造で用いる2,5−ジブロモペンタ
ノイルブロミドは、δ−バレロラクトンを赤リンの存在
下臭素で処理することにより製造される。2,5−ジブロ
モペンタノイルブロミドを化合物［XI］と縮合させて、
化合物［XXII］を形成する。
複素環がモルホリン−３−オンである本発明化合物
［Ｉ］は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、化合物［XI］をジメチルアセトアミド中、β−クロ
ロエトキシアセチルクロリドなどのβ−クロロエトキシ
アセチルハライドと反応させて、式： のアニリドを得る。
化合物［XXIV］を塩基性条件下、環化反応に付して、
式： のモルホリン−３−オン誘導体を得る。
R5およびR6が水素以外である化合物［XXV］の製造に
は、適切に置換したβ−クロロエトキシアセチルハライ
ドを使用する。
別法として、式： の置換アリルオキシアセチルを化合物［XI］と縮合させ
て、式： のアニリドを得る。
塩基性条件下、Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理して
分子内ハロラクタムを行い、式： の対応ハライドを得る。この操作法によって、３位に分
枝ハロメチル置換基を有するモルホリン−５−オン誘導
体が得られる。塩基性条件は、望ましくないＯ−関与閉
環中間体の形成を避けるのに必要である。ナトリウムメ
トキシドの存在下、Ｎ−閉環とＯ−閉環の割合は、約9
5:5となる。置換基R1,R2,R3およびR4がアセチルオキシ
基を含有する場合、これらの置換基を採用する塩基性条
件に基づき、閉環反応中に脱保護する。環化した生成物
を無水酢酸／ピリジンの処理に付し、アセチル基を再導
入する。
化合物［XXVII］のアミド酸素が上記環化反応に関与
するのを回避する別法は、アミド官能基をS.クナップの
「Tetrahedron Letters」（26、1803頁、1985年）に記
載の操作に従って、シリル誘導体に変換することであ
る。
化合物［XXVII］を酢酸銀／酢酸で加アセト分解に付
し、対応するアセチルオキシ誘導体を得る。かかるアセ
テート体をメタノール中のナトリウムメトキシドまたは
水性メタノール性水酸化ナトリウムで加溶媒分解に付
し、式： のヒドロキシメチル−モルホリノン類縁体を得る。
複素環がピリミジン−２−オンである本発明化合物
［Ｉ］は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、化合物［XI］を式： ［式中、Ｘはクロロまたはブロモである］の適切に置換
したハロイソシアネートと反応させて、式： の化合物を得る。
次いで、塩基の存在下環化を行い、所望の式： のピリミジン−２−オン類縁体を得る。
複素環がピペラジン−2,5−ジオンである本発明化合
物［Ｉ］は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、化合物［XI］を式： の化合物と反応させて、式： の化合物を得る。化合物［XXXIV］の脱保護を行った
後、得られる化合物をクロロアセチルクロリドと反応さ
せ、次いで分子内環化を行って、所望の式： のピペラジン−2,5−ジオンを得る。
複素環がオキサジン−２−オンである本発明化合物
［Ｉ］は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、化合物［XI］を と反応させて、式： の化合物を得る。化合物［XXXVI］をフェニル酢酸水銀
の存在下、１−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロピロン
−２−イル）オキシ−３−クロロプロパンで処理して、
式： のカルバメートを得る。
化合物［XXXVII］を1,3−オキサジン−２−オンに環
化するには、ピリジン中で加熱または適当溶媒中の水素
化ナトリウムによる処理で行う。触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸の存在下、メタノールと共に撹拌して、テト
ラヒドロピラニル基を脱離し、所望の式： のオキサジン−２−オンを得る。
上記１−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロピラン−２
−イル）オキシ−３−クロロプロパンは、以下の手順で
製造することができる。すなわち、エピクロロヒドリン
を触媒量の三塩化鉄の存在下、酢酸と反応させて、１−
アセチルオキシ−３−クロロプロパン−２−オールおよ
び２−アセチルオキシ−３−クロロプロパン−１−オー
ル（主要成分）の混合物を得る。この混合物をｐ−トル
エンスルホン酸の存在下、25℃にてジヒドロピランで５
時間処理して、１−アセチルオキシ−２−（テトラヒド
ロピラン−２−イル）オキシ−３−クロロプロパンおよ
び１−（テトラヒドロピラニルオキシ）−２−アセチル
オキシ−３−クロロプロパンの混合物を得る。この混合
物を25℃にて、水性メタノールと炭酸カリウムの急撹拌
混合物に加え、２時間撹拌する。メタノールの蒸発、抽
出および乾燥を行なって、１−ヒドロキシ−２−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）オキシ−３−クロロプロパ
ンおよび１−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ
−２−ヒドロキシ−３−クロロプロパンの混合物を得
る。分別減圧蒸留を行い、少量不純物が蒸留操作中に揮
発性エポキシ化合物に変換することから、純粋な１−ヒ
ドロキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ−３−クロロプロパンが得られる。
別法として、４−ヒドロキシメチル置換基を持つオキ
サジノンは、以下の手順で製造することができる。すな
わち、化合物［XXXVI］をフェニル酢酸水銀の存在下、
式： の適切に置した3,4−エポキシブタン−１−オールと反
応させて、式： のカルバメートを得る。この化合物［X L］をピリジン
中で加熱して、式： の対応オキサジン−２−オンを得る。
複素環がイミダゾリン−２−オンである本発明化合物
［Ｉ］は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、化合物［XXXVI］をアリルアミンまたはアリルアミ
ドと反応させて、式： ［式中、R7は水素、低級アルキルまたはアセチル、R8お
よびR9は水素または低級アルキルであって、但し、R7,R
8およびR9の１つのみが低級アルキルであってよい］ の化合物を得る。化合物［X L II］の混合ウレアを、で
きれば混合アシル−ウレア（R7が のときの状態で、トリメチルシリルトリフレートによる
シリル化に付し、対応するＯ−シリル化誘導体を得るこ
とができ、これをＮ−ヨードスクシンイミドまたはヨウ
素で処理すると、式： の対応するヨードメチルイミダゾリン−２−オンが形成
する。
酢酸銀／酢酸またはテトラエチルアンモニウムアセテ
ートを用いて、化合物［X L III］および［X L IV］を
加アセト分解に付し、対応アセチルオキシメチル化合物
を生成する。次いで脱アセチル化合物を行い、R7がＨま
たはCH3である本発明化合物［Ｉ］、すなわち、式： の所望化合物を得る。
複素環がピペラジン−２−オンである本発明化合物
［Ｉ］は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、化合物［XI］を式： の化合物と反応させて、式： の化合物を得る。
次いで、塩基の存在下で環化反応を行い、所望の式： のピペラジン−２−オン類縁体を得る。
なお、上記非環式シントン（synthon］［X L VI］
は、従来公知の方法、たとえば下記反応工程で示される
方法で製造することができる。
本発明化合物は、脈管造影、尿路造形、関節造影など
の水溶性で放射線不透過性化合物を必要とするほとんど
の用途分野での使用に、また脳脊髄液を有する体腔の可
視化に好適である。本発明化合物に、水溶液の粘度を増
大する添加剤を配合して、気管支造影や子宮造影に有利
に使用することができる。
本発明の放射線不透過性化合物は特に、心臓血管系の
可視化および脳血管造影用の水性組成物の活性成分とし
て有用である。本発明化合物は、その非イオン性によ
り、神経根造影、脳室心房造影および脊髄造影における
ような脳脊髄液含有体腔の可視化に適する。
上記用途の水性組成物は、本発明化合物の１種、また
はそれぞれが極めて純粋の場合は２種以上の混合物を含
有するように調製される。
本発明の放射線不透過性組成物は、100ml当り15g以上
（ヨウ素50〜約500mg/mlに相当）の本発明化合物を含有
する水溶液である。一般に濃度の高い溶液が好ましく、
かかる溶液を一般に公知の、かつ可視化を行う予定の体
腔に応じて選択した方法で適用する。脈管造影におい
て、溶液を脈管、特に血管に注射もしくは注入する。尿
路造影では、静脈注射が頼みの手段である。脊髄造影や
神経根造影の場合、腰椎穿刺または後頭下穿刺の後に溶
液を点滴注入する。一般に必要な溶液量は、脊髄造影で
５〜15ml、神経根造影で３〜5ml、および脳室心房造影
で１〜2mlである。
活性成分として本発明化合物を含有するＸ線造影組成
物は、非常に簡単な方法で調製されるが、それは塩形成
成分や可溶化成分を要しないからである。たとえば、後
記実施例１〜６の化合物のいずれか１つを無菌条件下、
所定量の２回蒸留水に溶解し、得られる溶液をバイアル
に受ける準備をして、殺菌する。本発明化合物は、通常
の殺菌時間における殺菌温度（120℃で30分または100℃
で60分）では分解しない。
以上の構成から成る、新しい複素環をベースとする非
イオン性造影剤は、一般に入手しうる造影剤にない改良
した特徴を有する。その優れた安定特性は、有機緩衝剤
を使用する必要性、または配合物のオートクレーブによ
る殺菌中の二酸化炭素飽和を削除する。
かかる新しい複素環をベースとする非イオン性造影剤
は、血液造影や尿路造影における重要なファクターであ
る、耐性、水溶性、安定性、滲透性、粘度等に関して優
れた特性を有することが認められる。
また実施例８の化合物は、抗凝血挙動を示す。この特
性は、血管造影で使用すべき非イオン性Ｘ線造影剤にお
いて望ましい。また他の本発明化合物［Ｉ］も、この抗
凝血挙動を有する。
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。全ての
温度単位は、℃で示す。
実施例１ N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−５−［４
−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボ
キサミドの製造：− 実施例1a:［3,5−ビス［［［2,3−ビス（アセチルオキ
シ）プロピル］アミノ）カルボニル］−2,4,6−トリヨ
ードフェニル］カルバミン酸オキシラニルメチルエステ
ル 酢酸エチル（300ml）中の５−アミノ−N,N′−ビス
［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−2,4,6−ト
リヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（30.00g、
0.034モル）の溶液に、ホスゲン（170ml、0.34モル）の
トルエン溶液（２モル）を加える。フラスコをゴム隔膜
で栓をし、ワイヤでしっかりとしばる。反応混合物を60
℃で15時間撹拌する。
減圧下、温度を85〜90℃までゆっくりと上げて、酢酸
エチルおよびトルエンを除去する。溶媒の除去後、残渣
に酢酸エチル（150ml）を加え、ゆっくりと留去する。
この操作を２回繰返す。イソシアネート生成物を含有す
る残渣を１時間減圧乾燥する。このように無色固体で得
られる粗イソシアネートを、酢酸エチル（350ml）に再
溶解し、この溶液に室温で撹拌下、グリシドール（5.4
g、0.071モル）、次いでフェニル酢酸水銀（300mg）を
加える。反応混合物を一夜撹拌する。反応混合物から未
溶解不純物を濾去し、濾液に水（200ml）を加える。分
離した有機層を水（100ml×２）および塩水（100ml）で
洗う。これを乾燥し、溶媒を除去して、グリシジルカル
バメートをほぼ無色固体（32.00g）で得る。この固体の
酢酸エチル（150ml）の溶液に、ヘキサン（10ml）を加
え、溶液を冷凍機で一夜静置せしめる。このようにして
得られる固体を濾別し、乾燥して、グリシジルカルバメ
ートを結晶固体（21.6g）で得る。母液を濃縮し、得ら
れる固体を上記と同様に結晶化して、別途6.3gの生成物
を得る。両収得物をコンバインし、得られる固体を酢酸
エチル（100ml）とヘキサン（10ml）の混合物によりも
う一度再結晶して、純粋なオキシラニルメチル・［3,5
−ビス−［［［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピ
ル］アミノ］カルボニル］−2,4,6−トリヨードフェニ
ル］カルバメートを白色結晶粉末（25.6g、収率76.5
％）で得る。m.p.142〜145℃。
実施例1b:N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）
プロピル］−５−（４−ヒドロキシメチル）−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3
−ベンゼンジカルボキサミド 新たに蒸留した無水ピリジン（300ml）中の実施例1a
のオキシラニルメチルエステル（30.00g、0.030モル）
の溶液を、75℃で加熱する。反応は2.5時間で終了する
ことが認められる。50℃の回転エバポレータで反応混合
物よりピリジンを除去し、残渣をトルエン（100ml）と
共に２回蒸発して、残留ピリジンを除去する。このよう
にして得られる固体を酢酸エチル（100ml）に溶解し、
次いでこれをトルエン（200ml）に注いで沈澱せしめ
る。固体を濾別し、乾燥して白色粉末を得る。生成物を
水性メタノールより結晶化する。N,N′−ビス［2,3−ビ
ス（アセチルオキシ）プロピル］−５−（４−ヒドロキ
シメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−2,
4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドが無
色針状晶で得られる。母液より別途4.6gの第２収得物を
得る。トータル収率75％、m.p.278〜280℃。
実施例1c:N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）
−５−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−
オキサゾリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼ
ンジカルボキサミド 無水メタノール（180ml）中の実施例1bのN,N′−ビス
［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−５−［４
−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボ
キサミド（18.00g、0.0184モル）の溶液に、ナトリウム
メトキシド（1.08g、0.02モル）のメタノール溶液を加
え、混合物を１時間撹拌する。この溶液に、pHが約7.00
に下がるまで、ダウウェックス（Dowex）−50（H+）樹
脂を加える。樹脂を濾去し、回転エバポレータでメタノ
ールを除去し、得られるシロップ状物を水（150ml）に
溶解する。溶液をダルコ（Darco）（200mg）と共に15分
間煮沸して、脱色する。次いでこれを濾過し、溶媒除去
して、無色ガラス状物を得、24時間にわたり減圧乾燥す
る。このようにして得られる生成物（14.1g、収率95
％）の純度は、99.67％である。
さらに物質を、CHP−20樹脂を用いる低圧逆相カラム
クロマトグラフィーで精製する。生成物（4.7g）を白色
粉末で得る。この物質のHPLC分析により、この操作で疎
水性不純物のみが除去されていることが認められる。さ
らに水より晶出させて親水性不純物を除去し、純粋なN,
N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−５−［４−
（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキ
サミド（4.15g、99.86％）を微小白色針状晶で得る。m.
p.315〜320℃（分解）。またイソプロパノールと水の混
合物からも再結晶を行う。
実施例２ N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−５−
［（Ｒ）−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−
３−オキサゾリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベ
ンゼンジカルボキサミドの製造：− 実施例2a:［3,5−ビス−［［［2,3−ビス（アセチルオ
キシ）プロピル］アミノカルボニル］−2,4,6−トリヨ
ードフェニル］カルバミン酸・Ｓ−オキシラニルメチル
エステル 酢酸エチル（50ml）中の５−アミノ−N,N′−ビス
［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−2,4,6−ト
リヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（8.10g、0.
0093モル）の溶液に、ホスゲン（Fluka AG）（55ml、0.
110モル）のトルエン溶液（２モル）を加える。フラス
コにゴム隔膜で栓をし、ワイヤでしっかりとしばる。反
応混合物を60℃で撹拌する。イソシアネート形成は、18
時間で終了することが認められる。酢酸エチルおよびト
ルエンを80℃で減圧除去する。溶媒の除去後、残渣に酢
酸エチル（100ml）を加え、ゆっくりと留去する。この
操作を２回繰返す。蒸留装置を取除き、生成物を含有す
る残渣を１時間減圧乾燥する。ベージュ固体で得られる
イソシアネートを、酢酸エチル（350ml）に再溶解し、
次いでＳ−グリシドール（［ａ］Ｄ測定による光学純度
84.6％、1.4ml、0.021モル）およびフェニル酢酸水銀
（0.145g）で処理する。反応混合物を室温で48時間撹拌
する。淡黄色溶液に（100ml）を加え、有機層を分離
し、存在する少量の不溶物を濾去する。有機層を水（35
0ml×２）、塩水（100ml×１）で洗う。これを乾燥し、
溶媒除去して、粗カルバメートをベージュ色固体（9.00
g）で得る。この固体を酢酸エチル（2ml）に溶解し、も
う一度濾過する。溶媒除去で得られる残渣を、シリカゲ
ルカラムマロマトグラフィーで精製して、［3,5−ビス
［［［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］アミノ
カルボニル−2,4,6−トリヨードフェニル］カルバミン
・Ｓ−オキシラニルメチルエステル（5.05g、60％）
を、無色ガラス状固体で得る。m.p.115〜118℃。
実施例2b:N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）
プロピル］−５−［４−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−2,4,6−トリ
ヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド 新たに蒸留した無水ピリジン（25ml）中の実施例2aの
Ｓ−オキシラニルメチルエステル（2.45g、0.0025モ
ル）の溶液を、60℃で２時間加熱する。回転エバポレー
タでピリジンを除去し、残渣をトルエン（20ml×３）と
共に蒸発する。得られるオレンジ色固体を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、N,N′−ビス
［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−５−［４
−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼン
ジカルボキサミドを無色ガラス状固体で得る（1.68g、6
8.6％）。
実施例2c:N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）
プロピル］−５−［（４）−（Ｒ）−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−2,4,6−
トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド 無水メタノール（7ml）中の実施例2bのN,N′−ビス
［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−５−
［（４）−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ
−３−オキサゾリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−
ベンゼンジカルボキサミド（0.410g、0.51ミリモル）の
溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１モ
ル溶液、1.18ml）を加え、混合物を室温で１時間撹拌す
る。次いで、回転エバポレータでメタノールを除去し、
水（8ml）を加えて、白色残渣を再溶解せしめる。この
溶液にDowex−50（H+）樹脂を加えて、pHを7.0に下げ
る。Dowex−50樹脂を濾去し、回転エバポレータで水を
除去し、白色固体をP2O5上で60℃にて減圧乾燥する。こ
のようにして得られる固体（0.350g）を水（0.5ml）に
再溶解し、ラセミ化合物の微小な種結晶を加え、一夜放
置する。晶出した生成物を濾別し、冷水で洗い、P2O5上
で一夜乾燥して、N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオ
キシ）プロピル］−５−（４）−（Ｒ）−（ヒドロキシ
メチル）−２−オキソー３−オキサゾリジニル］−2,4,
6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを白色
針状晶で得る（0.32g、84％）。
実施例３ N,N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）−エチル］−５−［４−（ヒドロキシメチル）−２
−オキソ−３−オキサゾリジニル］−2,4,6−トリヨー
ド−1,3−ベンゼンジカルボキサミド 実施例3a:［3,5−ビス［［［２−（アセチルオキシ）−
１−［（アセチルオキシ）メチル］エチル］アミノ］カ
ルボニル］−2,4,6−トリヨードフェニル］カルバミン
酸オキシラニルメチルエステル 1,4−ジオキサン（150ml）中のN,N′−ビス［２−
（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチ
ル］エチル］−５−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−
ベンゼンジカルボキサミド（14.4g、16.4ミリモル）の
溶液に、ホスゲン（124ml、248ミリモル）のトルエン溶
液（2.0モル）を加える。フラスコに栓をし、ワイヤで
しっかりとしばる。次いで、この混合物を一夜撹拌しな
がら、60℃で加熱する。減圧下、温度を85〜90℃にゆっ
くりと上げて、溶媒を除去する。得られる固体残渣を1,
4−ジオキサン（80ml）に再溶解し、再度溶媒を除去す
る。この操作を４回繰返す蒸留装置を取除き、イソシア
ネート中間体を含有する残渣を30分間減圧乾燥する。
このようにして淡黄色固体で得られるイソシアネート
中間体を、1,4−ジオキサン（125ml）に再溶解する。ジ
オキサン溶液をグリシドール（3.1g、2.7ml、41.3ミリ
モル）で処理する。触媒量のフェニル酢酸水銀（170m
g）を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌する。減圧
下回転蒸発器で、45℃にて1,4−ジオキサンを除去す
る。得られる淡黄色固体をアセトニトリルに溶解し、溶
液を飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml×３）で抽出す
る。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標記化
合物を黄色固体で得る（15.7g）。
この粗化合物を沸とうアセトニトリル（200ml）より
晶出して精製し、オキシラニルメチル・［3,5−ビス
［［［２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキ
シ）メチル］エチル］アミノ］カルボニル］−2,4,6−
トリヨードフェニル］カルバメートをオフホワイト固体
で得る。（12.1g、収率75％）。m.p.228〜230℃。
実施例3b:N,N′−ビス［２−（アセチルオキシ）−１−
［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−５−（４−
（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキ
サミド 新たに蒸留した無水ピリジン（120ml）中の実施例3a
のオキシラニルメチル・［3,5−ビス［［［２−（アセ
チルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチル］エチ
ル］アミノ］カルボニル］−2,4,6−トリヨードフェニ
ル］カルバメートの溶液を、75℃で45分間加熱する。ピ
リジンを45℃で減圧除去し、残渣をトルエン（75ml）と
共に２回蒸発する。このようにして得られる固体を酢酸
エチル（250ml）に溶解し、溶液をH2O（100ml×１）で
洗う。有機層を乾燥（MgSO4）する。次いでこれを濾過
し、溶媒除去して、標記化合物を黄色固体（9.2g）で得
る。
この粗化合物を最小量の沸とうメタノール（30ml）よ
り結晶化して精製する。濾過および乾燥を行った後、N,
N′−ビス［２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチ
ルオキシ）メチル］エチル］−５−［４−（ヒドロキシ
メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−2,4,
6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを白色
結晶粉末で得る（第１収量4.12g、第２収量1.45g）。こ
れらの２つの収得物をコンバインし、もう一度メタノー
ルより再結晶して、オキサゾリジン−２−オン（4.90
g、収率40.6％）を得る。HPLCにより純度98.7％、m.p.2
35〜240℃。
元の母液から、さらに3.57gの収得生成物を得る。TLC
により純度はほぼ95％で、不純物は２種の極性の大きい
化合物から成る。
実施例3c:N,N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
キシメチル）エチル］−５−［４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−2,4,6−
トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド 無水メタノール（55ml）中の実施例3bのN,N′−ビス
［２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）
メチル］エチル］−５−［４−（ヒドロキシメチル）−
２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−1,3−ベンゼン
ジカルボキサミド（4.2g、4.3ミリモル）の溶液に、ナ
トリウムメトキシドの1Mメタノール溶液（10ml）を０℃
で加える。スラリーを室温で１時間撹拌する。反応混合
物のTLC分析により、脱アセチル化終了が認められる。
反応混合物に、pHが７に下がるまでDowex−50−（H+）
樹脂を加える。樹脂を濾去し、回転蒸発器でメタノール
を除去する。得られる固体残渣（3.43g）をH2O（250m
l）に溶解し、溶液をダルコ（200mg）といっしょに15分
間煮沸して、脱色する。次いでこれを濾過し、溶媒除去
して、無色ガラス状物を得、これを真空オーブンで24時
間乾燥する。このようにして得られる生成物（3.2g、収
率92％）は、HPLC測定により、純度99.69％であった。
この生成物をさらに、CHP−20P樹脂にて低圧逆相クロ
マトグラフィーで精製して、純粋な標記化合物、すなわ
ち、N,N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ
メチル）エチル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−
２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−2,4,6−トリヨ
ード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（6.2g、回収率9
0％）を純白ガラス状固体で得る。HPLC分析により、こ
のサンプルは無視できる程度の量の検出不純物を有する
ことが認められる。
さらに生成物を水性イソプロパノールより結晶化して
精製し、無色針状晶のクラスターを得る。
実施例４ N,N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）−エチル］−５−［３−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼ
ンジカルボキサミドの製造：− 実施例4a:N,N′−ビス−［２−アセチルオキシ−１−
（アセチルオキシメチル）エチル］−５−［３−ブロモ
−２−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨー
ド−1,3−ベンゼンジカルボキサミド 乾燥N,N′−ジメチルアセトアミド（100ml）中のN,
N′−ビス−［２−アセチルオキシ−１−（アセチルオ
キシメチル）エチル］−５−［アミノ］−2,4,6−トリ
ヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（8.73g、10ミ
リモル）の溶液を、窒素下2,4−ジブロモブチロイルブ
ロミド（4.017g、13ミリモル）で処理し、混合物を25℃
で13時間撹拌する。ジメチルアセトアミドを高減圧下、
55〜60℃で留去する。得られるどろっとしたペーストを
乾燥N,N′−ジメチルアセトアミド（160ml）に溶解し、
炭酸カリウム（1.80g、13ミリモル）を加える。混合物
を60分間撹拌する。さらに別途炭酸カリウム（1.80g、1
3.0ミリモル）を加え、混合物を80分間撹拌する。懸濁
する塩類を濾去し、0.05〜0.10mmHgで真空蒸留して、反
応混合物の容量を約80mlに下げる。残った溶液を、急撹
拌下氷水（900ml）にゆっくりと注ぐ。得られる混合物
を０℃で一夜撹拌し、次いで濾過する。集めた沈澱物を
真空デシケータ（P2O5）内で乾燥し、付いてアセトニト
リルより結晶化して、オフホワイト粉末を得る。この生
成物を25℃にて、無水酢酸（30ml）およびピリジン（42
ml）で32時間処理した後、高減圧下で揮発成分を完全に
除去して、N,N′−ビス−［２−アセチルオキシ−１−
（アセチルオキシメチル）エチル］−５−［３−ブロモ
−２−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨー
ド−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを白色粉末で得る
（4.67g、収率45％）。m.p.232〜234℃。
実施例4b:N,N′−ビス−［２−アセチルオキシ−１−
（アセチルオキシメチル）エチル］−５−［３−アセチ
ルオキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−
トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド 実施例4aのN,N′−ビス−［２−アセチルオキシ−１
−（アセチルオキシメチル）エチル］−５−［３−ブロ
モ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨ
ード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（4.00g、3.92ミ
リモル）を、氷酢酸（40ml）に溶解し、窒素雰囲気下13
3〜135℃にて酢酸銀（3.25g、19.50ミリモル）で26時間
処理する。懸濁固体を濾去し、溶媒を減圧除去する。得
られる粗残渣を無水酢酸（30ml）およびピリジン（42m
l）で処理した後、高減圧下で揮発成分を完全に除去す
る。得られる生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して、N,N′−ビス−（２−アセチルオ
キシ−１−（アセチルオキシメチル）エチル］−５−
［３−アセチルオキシ−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミドを薄オレンジ色泡状物で得る（3.20g、収率82
％）。
実施例4c:N,N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
キシメチル）エチル］−５−［３−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−
ベンゼンジカルボキサミド 実施例4bのN,N′−ビス−［２−アセチルオキシ−１
−（アセチルオキシメチル）エチル］−５−［３−アセ
チルオキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,6
−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（2.78
g、2.78ミリモル）を、窒素雰囲気下25℃にて、ナトリ
ウム（0.032g、1.39ミリモル）を乾燥メタノール（13m
l）に溶解して作ったナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液で４時間処理して、単一主要生成物を得る。Dowe
x−50樹脂（H+型）を用い、混合物をpH6.98に中和す
る。混合物を濾過し、溶媒を蒸発して、オレンジ色泡状
生成物（1.89g）を得、これをCHP−20樹脂にて、低圧逆
相カラムクロマトグラフィーで精製し、N,N′−ビス−
［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］
−５−［３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミドを白色泡状物で得る（1.54g、収率70％）。
実施例５ N,N′−ビス［2,3−ジヒドロキシプロピル］−５−［３
−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,
6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドの製
造：− 実施例5a:N,N′−ビス［2,3−ジアセチルオキシプロピ
ル］−５−［３−ブロモ−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミド N,N′−ジメチルアセトアミド（100ml）中のN,N′−
ビス−［2,3−ジアセチルオキシプロピル］−５−アミ
ノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミ
ド（8.73g、10ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下2,4−
ジブロモブチロイルブロミド（4.02g、13.0ミリモル）
で処理し、反応混合物を周囲温度で50時間撹拌する。次
いで混合物を、粉砕した炭酸カリウム（1.65g、12.0ミ
リモル）で処理し、周囲温度で30分間撹拌する。さらに
別途1.65g（12.0ミリモル）の微粉砕炭酸カリウムを加
え、混合物を1.9時間撹拌する。懸濁した塩類を濾去
し、溶媒を蒸発して、褐色油状物を得る。この粗生成物
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て、N,N′−ビス［2,3−ジアセチルオキシプロピル］−
５−［３−ブロモ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−
2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを
白色粉末で単離する（7.28g、収率71％）。m.p.110〜11
2℃。
実施例5b:N,N′−ビス−［2,3−ジアセチルオキシプロ
ピル］−５−［３−アセチルオキシ−２−オキソ−１−
ピロリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジ
カルボキサミド 実施例5aのN,N′−ビス−［2,3−ジアセチルオキシプ
ロピル］−５−［３−ブロモ−２−オキソ−１−ピロリ
ジニル］2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキ
サミド（6.43g、6.30ミリモル）を、氷酢酸（63ml）に
溶解し、次いで窒素下還流温度にて酢酸銀（4.21g、25.
21ミリモル）で26時間処理する。反応混合物を室温まで
冷却し、固体を濾去する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を酢
酸エチルと塩水間に分配する。有機層を乾燥し、溶媒を
除去して、粗生成物を着色泡状物で得る。シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、N,N′−ビ
ス−［2,3−ジアセチルオキシプロピル］−５−［３−
アセチルオキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−2,
4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドをオ
フホワイト泡状物で得る（4.45g、収率71％）。
実施例5c:N,N′−ビス−［2,3−ジヒドロキシプロピ
ル］−５−［３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリ
ジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボ
キサミド 実施例5bのN,N′−ビス−［2,3−ジアセチルオキシプ
ロピル］−５−［３−アセチルオキシ−２−オキソ−１
−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼン
ジカルボキサミド（4.20g、4.20ミリモル）を窒素雰囲
気下ナトリウムメトキシドの0.105Mメタノール溶液〔Na
金属（48mg、2.10ミリモル）を乾燥メタノール（20ml）
に加えて作る〕で2.5時間処理する。次いでDowex−50樹
脂（H+型）および必要に応じてAG−１樹脂（OH-型）を
用いて、pH6.70に調整する。樹脂を除去し、溶媒蒸発を
行い、黄色油状物を得る。この生成物を20mlの脱イオン
水に溶解し、AG−１樹脂（OH-型）を加えて、pH6.98に
調整する。樹脂を濾去し、粗生成物を含有する濾液を、
CHP−20樹脂にて低圧逆相カラムクロマトグラフィーで
精製し、N,N′−ビス−［2,3−ジヒドロキシプロピル］
−５−［３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミドを白色泡状物で得る（2.36g、収率71％）。
実施例６ ５−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピ
ロリジニル］−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミドの製造：− 実施例6a:N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）
プロピル］−2,4,6−トリヨード−５−［（１−オキソ
−４−ペンテノイル）アミノ］−1,3−ベンゼンジカル
ボキサミド ジメチルアセトアミド（150ml）中の５−アミノ−N,
N′−ビス−［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］
−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド
（21.8g、25ミリモル）の撹拌溶液に、室温で４−ペン
テノイルクロリド（7.44g、62ミリモル）を加え、混合
物を16時間撹拌する。ジメチルアセトアミドを減圧除去
し、残渣を酢酸エチル（250ml）に溶解する。溶液を重
炭酸ナトリウム10％水溶液（100ml）および水（100ml）
×２で洗う。有機層を乾燥し、溶媒除去して、粗生成物
をオフホワイト固体で得る。酢酸エチル（250ml）とヘ
キサン（50ml）の混合物より結晶化して精製を行い、N,
N′−ビス−［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］
−2,4,6−トリヨード−５−［（１−オキソ−４−ペン
テノイル）アミノ］−1,3−ベンゼンジカルボキサミド
を微粉末で得る。（21.3g、収率89％）。
実施例6b:N,N′−ビス−［2,3−ビス（アセチルオキ
シ）プロピル］−５−［２−（ヨードメチル）−５−オ
キソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−
ベンゼンジカルボキサミド メタノール（200ml）中の実施例6aのN,N′−ビス−
［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−2,4,6−ト
リヨード−５−［（１−オキソ−４−ペンテノイル）ア
ミノ］−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（19.1g、20ミ
リモル）の溶液に、ナトリウム（1.38g、60ミリモル）
をメタノール（30ml）に溶解して作ったナトリウムメト
キシドのメタノール溶液を加える。混合物を１時間撹拌
する。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノール／水（1:
1、v/v）の混合物200mlに溶解する。Ｎ−ヨードスクシ
ンイミド（13.3g、60ミリモル）を加え、混合物を室温
で48時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をピリジン（10
0ml×３）と共沸する。残渣をピリジン（150ml）に溶解
し、室温で撹拌しながら無水酢酸（20.4g、200ミリモ
ル）で17時間処理する。過剰のピリジンおよび無水酢酸
を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（250ml）に溶解し、
得られる溶液を水（200ml）、チオ硫酸ナトリウム25％
水溶液（125ml×２）、および水（150ml×２）で連続し
て洗う。有機層を乾燥し、溶媒除去して、生成物を明黄
色ガラス状固体（20.2g）で得る。この粗生成物をシリ
カゲルにて、カラムクロマトグラフィーで精製し、N,
N′−ビス−（2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］
−５−［２−（ヨードメチル）−５−オキソ−１−ピロ
リジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカル
ボキサミドをガラス状固体で得る（13.8g、収率64
％）。
実施例6c:5−［２−［（アセチルオキシ）メチル−５−
オキソ−１−ピロリジニル］−N,N′−ビス（アセチル
オキシ）プロピル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼ
ンジカルボキサミド 氷酢酸（165ml）中の実施例6bのN,N′−ビス−［2,3
−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−５−［２−（ヨ
ードメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,
6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（13.2
g、150ミリモル）の溶液に、酢酸銀（6.00g、35ミリモ
ル）を加え、混合物を100℃で16時間撹拌する。不溶物
を濾去し、60℃で酢酸を減圧除去し、残渣を酢酸エチル
（200ml）と水（100ml）の混合物に溶解する。酢酸エチ
ル層を乾燥し、溶媒を除去して、粗生成物を明ピンク色
固体で得る。この物質をシリカゲルにて、カラムクロマ
トグラフィーで精製し、５−［２−［（アセチルオキ
シ）メチル−５−オキソ−１−ピロリジニル］−N,N′
−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−2,4,6−トリヨ
ード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを明ピンク色ガ
ラス状固体で得る。（8.5g、収率79％）。
実施例6d:5−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ
−１−ピロリジニル］−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキ
シプロピル）−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカ
ルボキサミド メタノール（50ml）中の実施例6cの５−［２−［（ア
セチルオキシ）メチル−５−オキソ−１−ピロリジニ
ル］−N,N′−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−2,
4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（5.
06g、５ミリモル）の溶液を、ナトリウム（115mg、５ミ
リモル）とメタノール（5ml）から作ったナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液で処理する。溶液を室温で１
時間撹拌する。次いで溶液のpHを７に調整し、溶媒を減
圧除去して、粗生成物を得る。CHP−20樹脂を用い、低
圧逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、５−［２
−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニ
ル］−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,
4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを無
色固体で得る（3.2g、収率83％）。
このガラス状生成物をｎ−ブタノールより結晶化し
て、標記化合物を微結晶白色粉末で得る。
実施例７ N,N′−ビス−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）エチル］−５−［３−（ヒドロキシメチル）−５
−オキソ−４−モルホリニル］−2,4,6−トリヨード−
1,3−ベンゼンジカルボキサミドの製造：− 実施例7a:N,N′−ビス−［２−（アセチルオキシ）−１
−［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−５−
［［（２−プロペニルオキシ）アセチル］アミノ］−2,
4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド N,N′−ジメチルアセトアミド（70ml）中のN,N′−ビ
ス−［２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキ
シ）メチル］エチル］−５−アミノ−2,4,6−トリヨー
ド−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（30.0g、34ミリモ
ル）の撹拌溶液に０−５℃にて、アリルオキシアセチル
クロリド（9.0g、67ミリモル）を滴下する。反応混合物
を５℃で30分間、室温で20時間撹拌する。次いでこれ
を、氷水の十分に撹拌した混合物（1.5）にゆっくり
と滴下すると、白色固体が析出する。これを濾取し、水
洗し、減圧乾燥して、N,N′−ビス−［２−（アセチル
オキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチル］エチル］
−５−［（２−プロペニルオキシ）アセチル］アミノ−
2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを
白色非晶固体で得る（32.1g、収率97％）。m.p.214〜21
6℃。
実施例7b:N,N′−ビス−［２−（アセチルオキシ）−１
−［（アセチルオキシ）メチル］−2,4,6−トリヨード
−５−［３−（ヨードメチル）−５−オキソ−４−モル
ホリニル］−1,3−ベンゼンジカルボキサミド ジオキサン（20ml）およびメタノール（10ml）中の実
施例7aのN,N′−ビス−［２−（アセチルオキシ）−１
−［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−５−［（２
−プロペニルオキシ）アセチル］アミノ−2,4,6−トリ
ヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（1.95g、２ミ
リモル）の溶液に、水酸化ナトリウム1M水溶液（15ml、
15ミリモル）を加える。２時間撹拌後、Ｎ−ヨードスク
シンイミド（0.45g、２ミリモル）を１時間にわたり少
量づつ加える。２時間後、透明黄色溶液に、さらにＮ−
ヨードスクシンイミド（0.45g、２ミリモル）を少量づ
つ加え、撹拌を40時間続ける。溶液のpHを７に調整し、
40℃で溶媒を減圧除去する。このようにして得られる残
渣の、ピリジン（10ml）／アセトニトリル（5ml）混合
物中の溶液を、無水酢酸（10ml）で処理し、反応混合物
を室温で24時間撹拌する。溶媒を完全に減圧除去し、褐
色残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィーに付し、
純粋なN,N′−ビス−［２−（アセチルオキシ）−１−
［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−2,4,6−トリ
ヨード−５−［３−（ヨードメチル）−５−オキソ−４
−モルホリニル］−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを
白色の毛羽立った固体で得る（1.38g、収率63％）。
実施例7c:N,N′−ビス−［２−（アセチルオキシ）−１
−［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−５−［３−
［（アセチルオキシ）メチル］−５−オキソ−４−モル
ホリニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカル
ボキサミド 氷酢酸（35ml）中の実施例7bのN,N′−ビス−［２−
（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチ
ル］エチル］−2,4,6−トリヨード−５−［３−（ヨー
ドメチル）−５−オキソ−４−モルホリニル］−1,3−
ベンゼンジカルボキサミド（2.01g、1.83ミリモル）の
溶液に、酢酸銀（0.67g、４ミリモル）を加え、混合物
を14時間還流する。40℃で溶媒を減圧除去し、残渣を酢
酸エチル（200ml）で抽出する。有機抽出物を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（25ml×３）および水（25ml×３）
で洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒除
去後、粗生成物をシリカゲルにて、カラムクロマトグラ
フィーで精製して、分析上純粋なN,N′−ビス−［２−
（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチ
ル］エチル］−５−［３−［（アセチルオキシ）メチ
ル］−５−オキソ−４−モルホリニル］−2,4,6−トリ
ヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを白色の毛羽
立った固体で得る（1.5g、収率82％）。m.p.208〜210
℃。
実施例7d:N,N′−ビス−［２−ヒドロキシ−１−（ヒド
ロキシメチル）エチル］−５−［３−（ヒドロキシメチ
ル）−５−オキソ−４−モルホリニル］−2,4,6−トリ
ヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド 実施例7cのN,N′−ビス−［２−（アセチルオキシ）
−１−［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−５−
［３−［（アセチルオキシ）−メチル］−５−オキソ−
４−モルホリニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼ
ンジカルボキサミド（1.03g、１ミリモル）を、ナトリ
ウム（23mg、１ミリモル）および無水メタノール（20m
l）から作ったナトリウムメトキシドのメタノール溶液
に加える。溶液を室温で４時間撹拌する。次いで溶液に
Dowex−50（H+）樹脂を加えて、pH7に調整する。樹脂を
濾去し、濾液から溶媒を除去して、白色固体（0.8g）を
得、これをCHP−20P樹脂にて、低圧逆相カラムクロマト
グラフィーで精製し、純粋なN,N′−ビス−［２−ヒド
ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［３
−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−４−モルホリニ
ル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミドを純白ガラス状固体で得る（0.65g、収率79％）。
実施例８ N,N′−ビス〔2,3−ジヒドロキシプロピル〕−５−（３
−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジニル）−2,4,
6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドの製
法：− 実施例8a:N,N′−ビス〔2,3−ビス（アセチルオキシ）
プロピル〕−５−〔（2,5−ジブロモ−１−オキソペン
チル）アミノ〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジ
カルボキサミド ８−バレロラクトン（20g,18.5ml,0.2モル）および赤
リン（2.31g,74.6ミリモル）の混合物に、窒素雰囲気
下、半時間かけて撹拌しながら臭素（10.8ml、0.21モ
ル）を０℃にて滴下した。浴温を70℃に上げ、半時間か
けて臭素（10.8ml、0.21モル）をさらに滴下した。つい
で、この溶液を80℃にて3.0時間過熱した。冷却した反
応混合物に乾燥窒素ガスを１時間通して、生成した臭化
水素および過剰の臭素を除いた。この薄赤色の反応混合
物を減圧下（74〜78℃、0.15mmHg）で蒸留して、粗製の
生成物をわずかに色のついた油状物（43.8g）として得
た。この粗製の生成物を分別蒸留して純粋な2,5−ジブ
ロモペンタノイルブロマイドを無色油状物（35.3g、収
率55％）として得た（沸点:64〜66℃/0.1mmHg）。
０℃のN,N′−ジメチルアセトアミド（240ml）中のN,
N′−ビス〔2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル〕−
５−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカル
ボキサミド（23.0g、26.3ミリモル）の撹拌溶液に2,5−
ジブロモペンタノイルブロマイド（11g、34ミリモル）
を滴下した。添加後、反応混合物を０℃で１時間、つい
で室温で20時間撹拌した。45℃にて溶媒を真空除去し、
得られた固体を酢酸エチル（400ml）中に溶解した。有
機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×70ml）、水
（１×70ml）および飽和塩化ナトリウム（１×70ml）で
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空
除去して黄色の残渣（28g）を得た。シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なN,N′−ビ
ス〔2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル〕−５−
〔（2,5−ジブロモ−１−オキソペンチル）アミノ〕−
2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを
オフホワイトの結晶性化合物（20.2g、収率69％）とし
て得た。
実施例8b:N,N′−ビス〔2,3−ビス（アセチルオキシ）
プロピル〕−５−（３−ブロモ−２−オキシ−１−ピペ
リジニル〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカル
ボキサミド N,Nジメチルアセトアミド（200ml）中の実施例8aのN,
N′−ビス〔2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル〕−
５−〔（2,5−ジブロモ−１−オキソペンチル）アミ
ノ〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミド（20.7g、18.5ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリ
ウム（20g、92ミリモル）を加え、この混合物を室温に
て５時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾液の
溶媒を除いて薄かっ色の固体を得、これを酢酸エチル
（500ml）中に溶解した。この溶液を水（２×50ml）お
よび飽和塩化ナトリウム（１×100ml）で洗浄し、つい
で硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、得
られた粗製の生成物（18.1g）をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより精製して純粋なN,N′−ビス
〔2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル〕−５−（３
−ブロモ−２−オキソ−１−ピペリジニル〕−2,4,6−
トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを白色固
体（14.04g、80％収率）として得た（m.p.232〜35
℃）。
実施例8c:5−〔３−（アセチルオキシ）−２−オキソ−
１−ピペリジニル〕N,N′−ビス〔2,3−ビス（アセチル
オキ）プロピル〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼン
ジカルボキサミド 氷酢酸（400ml）中の実施例8bのN,N′−ビス〔2,3−
ビス（アセチルオキシ）プロピル〕−５−（３−ブロモ
−２−オキソ−１−ピペリジニル）−2,4,6−トリヨー
ド−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（13.7g、13.3ミリ
モル）の溶液に酢酸銀（5.6g、33.5ミリモル）を加え、
この混合物を21時間還流した。室温に冷却した後、この
混合物を濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を酢酸エ
チル（500ml）中に溶解し、水（50ml）、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（３×50ml）および飽和塩化ナトリウム
（50ml）で順番に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を真空蒸発し、得られた粗製の生成物をシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して５−
〔３−（アセチルオキシ）−２−オキソ−１−ピペリジ
ニル〕−N,N′−ビス〔2,3−ビス（アセチルオキシ）プ
ロピル〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボ
キサミドを白色の羽毛状固体（10.3g、83％収率）とし
て得た。
実施例8d:N,N′−ビス〔2,3−ジヒドロキシプロピル）
−５−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジリ
ル）−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミド メタノール（20ml）中の実施例8cの５−〔３−（アセ
チルオキシ）−２−オキソ−１−ピロリジニル〕−N,
N′−ビス〔2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル〕−
2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド
（4g、4.3ミリモル）の溶液を、ナトリウム（30mg、1.3
ミリモル）および無水メタノール（20ml）から調整した
メタノール中のナトリウムメトキンドの溶液で処理し、
得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。ダウエック
ス−50（H+）樹脂を添加することにより、この溶液のpH
を７まで下げた。この混合物を濾過し、濾液の溶媒を除
いて粗製の生成物を得た。CHP−20P上の低圧逆相カラム
クロマトグラフィーにより精製して、分析的に純粋なN,
N′−ビス〔2,3−ジヒドロキシ〕−５−（３−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１−ピペリジニル）−2,4,6−トリヨ
ード−1,3−ベンゼンジオキシドを純白のガラス状固体
（2.3g、78％収率）を得た。
実施例９ N,N′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチルコ−５−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１
−ピペリジニル〕−2,4,6−トリヨード−1,3ベンゼンジ
カルボキサミド：− 実施例9a:N,N′−ビス〔２−（アセチルオキシ）−１−
〔（アセチルオキシ）メチル〕エチルコ−５−〔（2,5
−ジブロモ−１−オキソペンチル）アミノ〕−2,4,6−
トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド 実施例8aと同様にして調整した2,5−ジブロモペタン
ノイルブロマイド（15.9g、49.3ミリモル）を、０℃の
ジメチルアセトアミド（250ml）中のN,N′−ビス〔２−
（アセチルオキシ）−１−〔（アセチルオキシ）メチ
ル〕エチルコ−５−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−
ベンゼンジカルボキサミド（33g、37.8ミリモル）の撹
拌溶液に滴下した。添加後、この反応混合物を０℃にて
１時間、ついで室温にて22時間撹拌した。ついで、この
溶液を、充分に撹拌した氷−水混合物（２）にゆっく
りと滴下すると白色固体が分離した。これを濾過にて回
収し、氷−水（３×50ml）で洗浄し、真空乾燥して粗製
の生成物（40.1g、91.5％純度）を得た。酢酸エチルか
ら再結晶し分析的に純粋なN,N′−ビス〔２−（アセチ
ルオキシ）−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕−５−
〔（2,5−ジブロモ−１−オキソペンチル）アミノ〕−
2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを
オフホワイトの結晶性化合物（35.5g、84％収率）とし
て得た（m.p.240〜243℃）。
実施例9b:N,N′−ビス〔２−（アセチルオキシ）−１−
〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−（３−ブ
ロモ−２−オキソ−１−ピペリジニル）−2,4,6−トリ
ヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド ジメチルアセトアミド（250ml）中の実施例9aのN,N′
−ビス〔２−（アセチルオキシ）−１−〔（アセチルオ
キシ）メチル〕エチル〕−５−〔（2,5−ジブロモ−１
−オキシペンチル）アミノ〕−2,4,6−トリヨード1,3−
ベンゼンジカルボキサミド（32.5g、29.1ミリモル）の
溶液に、粉末炭酸カリウム（25.2g、116.5ミリモル）を
加えた。４時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液の
溶媒を45℃にて真空除去し、得られた固体を酢酸エチル
（500ml）中に再溶解した。この酢酸エチル溶液を水
（２×500ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×1
00ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を真除去して白色固体（29.5g）を得、これを酢酸エ
チル（1.2）から再結晶して分析的に純粋なN,N′−ビ
ス〔２−（アセチルオキシ）−１−〔（アセチルオキ
シ）メチル〕エチル〕−５−（３−ブロモ−２−オキソ
−１−ピペリジニル）−2,4,6−トリヨード−1,3−ベン
ゼンジカルボキサミドを白色結晶性の固体（23.95g、収
率:79.5％）を得た（m.p.231〜233℃）。
実施例9c:N,N′−ビス［２−（アセチルオキシ）−１−
［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−５−［３−
（アセチルオキシ）−２−オキソ−１−ピペリジニル］
−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド 氷酢酸（400ml）中の実施例9bのN,N′−ビス［２−
（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチ
ル］エチル］−５−［３−ブロモ−２−オキソ−１−ピ
ペリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカ
ルボキサミド（22.43g、21.67ミリモル）および酢酸銀
（12.5g、74.8ミリモル）の混合物を28時間還流した。
この反応混合物を室温に冷却し、ついで濾過した。45℃
にて濾液の溶媒を真空除去し、得られた残渣を酢酸エチ
ル（500ml）中に溶解した。この酢酸エチル溶液を水
（２×50ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×50m
l）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×50ml）で順
番に洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を除いて白色粉末（20.7g）を得、これを酢酸エチル
（1.1）から再結晶して分析的に純粋なN,N′−ビス
［２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）
メチル］エチル］−５−［３−（アセチルオキシ）−２
−オキソ−１−ピペリジニル］−2,4,6−トリヨード−
1,3−ベンゼンジカルボキサミドを白色の羽毛状固体（1
5.45g、70％収率）として得た。
実施例9d:N,N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
キシメチル）エチル］−５−（３−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１−ピペリジニル）−2,4,6−トリヨード−1,3−
ベンゼンジカルボキサミド メタノール（10ml）中の実施例9cのN,N′−ビス［２
−（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチ
ル］エチル］−５−［３−（アセチルオキシ）−２−オ
キソ−１−ピペリジニル］2,4,6−トリヨード−1,3−ベ
ンゼンジカルボキサミド（2.0g、2.16ミリモル）の溶液
を、ナトリウム（23mg、１ミリモル）および無水メタノ
ール（10ml）から調製したメタノール中のナトリウムメ
トキシドの溶液で処理した。この反応混合物を室温にて
３時間撹はんした。ついで、この溶液のpHを、ダウエッ
クス−50（H+）樹脂を添加して７に調節した。この樹脂
を濾過して除き、濾液の溶媒を真空除去して粗製の生成
物を無色のガラス状物（1.47g）として得た。CHP−20P
樹脂上の低圧逆相カラムクロマトグラフィーにより精製
して、純粋なN,N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒ
ドロキシメチル）エチル］−５−（３−ヒドロキシ−２
−オキソ−１−ピペリジニル）−2,4,6−トリヨード−
1,3−ベンゼンジカルボキサミドを純白のガラス状固体
（1.0g、68％収率）として得た。
実施例10 N,N′−ビス［2,3−ジヒドロキシ−１−プロピル］−５
−［２−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨ
ード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドの調製：− 実施例10a:N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）
−１−プロピル］−５−［４−クロロ−１−オキソブチ
ル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミド 乾燥N,N−ジメチルアセトアミド（370ml）中のN,N′
−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）−１−プロピ
ル］−５−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼン
ジカルボキサミド（87.3g、100ミリモル）の溶液に、４
−クロロブチルクロライド（20.9g、148ミリモル）をN2
下、スポイトにて２分間かけて加えた。この混合物を周
囲温度にて68時間撹はんした。この反応混合物をすべ
て、重炭酸ナトリウム（20g）を含む氷−水（800ml）中
に注いだ。アニリドが粘着性の塊として沈澱し、混合物
を酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を除き、水
層を酢酸エチル（２×300ml）で洗浄した。有機層を集
め、２つのバッチにある等容量の飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を
除去し、得られた粗製の生成物を高真空にて一夜乾燥し
て、ほとんど不動のオレンジ色のシロップ（114.5g）を
得た。この粗製の生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶してN,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）−
１−プロピル］−５−［４−クロロ−１−オキソブチ
ル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミドをオフホワイトの粉末（82.5g、84％収率）として
得た（融点:211〜214℃）。
実施例10b:N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）
−１−プロピル］−５−［２−オキソ−１−ピロリジニ
ル−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミ
ド N,N′−ジメチルアセトアミド（500ml）中のN,N′−
ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）−１−プロピル］
−５−［４−クロロ−１−オキソブチル］−2,4,6−ト
リヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（55.36g、5
6.6ミリモル）の溶液をN2下で−16.5℃に冷却し、細粉
末状炭酸カリウム（54.76g、396.3ミリモル）を２分間
かけて加えた。この混合物を−16.5℃にて44時間撹はん
した。得られた不均一反応混合物を真空濾過した。この
濾液から40〜45℃の浴温にて高真空下で揮発物質を蒸発
させた。この蒸発のほぼ終わり頃に浴温を50℃に上げ
た。得られた粘性のガラス状シロップを酢酸エチル（35
0ml）中に溶解し、この溶液を等容量の蒸留水で洗浄し
た。層を分離し、酢酸エチル層を水（350ml）、ついで
飽和塩化ナトリウム水溶液（350ml）で洗浄した。有機
層を取り、最初の水性抽出物を酢酸エチル（300ml）で
逆抽出した。得られた有機層を水（２×200ml）および
飽和塩化ナトリウム水溶液（２×150ml）で洗浄した。
有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去
した。かくして得られた粗製の生成物を、酢酸エチル／
ジクロロメタン（2/1）、ついで酢酸エチル／ジクロロ
メタン（4/1）を溶離液として用いたシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この操作
によりN,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）−１
−プロピル］−５−［２−オキソ−１−ピロリジニル］
−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド
（32.24g、60.5％収率）をホフホワイトの泡として得
た。酢酸エチル／ヘキサンから分析用に結晶化した試料
の融点は130〜133℃であった。
実施例10c:N,N′−ビス［2,3−ジヒドロキシ−１−プロ
ピル］−５−［２−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,
6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）−１−プ
ロピル］−５−［２−オキソ−１−ピロリジニル］−2,
4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（2
4.88g、26.64ミリモル）をN2下、Mg゜乾燥メタノール
（200ml）中に溶解した。この溶液に、N2下で撹はんし
ながら０℃のMg゜乾燥メタノール（10ml）中にナトリウ
ム（0.158g、6.52ミリモル）を溶解することにより調製
したメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液を加え
た。この反応混合物を周囲温度にて７時間撹はんした。
この反応混合物にバイオラドダウエックスAG−50X8樹
脂（Ｈ＋形）（30g）を加え、この混合物を20分撹はん
した。氷酢酸（４滴）を加えることによりpHを4.4に調
節した。濾過により樹脂を除き、メタノール（50ml）で
何回か濯いだ。揮発物質を除き、残渣をさらに0.5mmHg
の真空下にて一夜乾燥させた。得られた粗製の泡を蒸留
脱イオン水中に溶解し、CHP−20樹脂のカラムに適用し
た。所望の化合物を5.5％〜12％水性エタノールで溶出
した。得られた溶出液を蒸発させてN,N′−ビス［2,3−
ジヒドロキシ−１−プロピル］−５−［２−オキソ−１
−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼン
ジカルボキサミド（13.87g、67.3％収率）を白色泡とし
て得た。イソプロパノールから分析用に結晶化した試料
から生成物を白色粉末として得た（融点：＞265℃）。
実施例11 N,N′−ビス［２−（ヒドロキシ）−１−（ヒドロキシ
メチル）エチル］−５−［２−（ヒドロキシメチル）］
−５−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨー
ド−1,3−ベンゼンジカルボキサミドの調製：− 実施例11a:N,N′−ビス［２−（アセチルオキシ）−１
−［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−2,4,6−ト
リヨード−５−［（１−オキソ−４−ペンテノイル）ア
ミノ］−1,3−ベンゼンジカルボキサミド ４−ペンテノイルクロライド（11.9g、100ミリモル）
を、ジメチルアセトアミド（400ml）中のN,N′−ビス
［２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）
メチル］エチル］−５−アミノ−2,4,6−トリヨード−
1,3−ベンゼンジカルボキサミド（47.75g、50ミリモ
ル）の撹はん溶液に室温にて加え、この混合物を16時間
撹はんした。ジメチルアセトアミドを真空下で除き、残
渣を酢酸エチル（600ml）中に溶解した。この溶液を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（10％、２×150ml）、水
（２×100ml）、および食塩水（150ml）で洗浄した。有
機層を乾燥し、溶媒を除去して粗製の生成物をオフホワ
イトの固体として得た。アセトン（250ml）とヘキサン
（75ml）との混合物から結晶化することにより精製して
N,N′−ビス［２−（アセチルオキシ）−１−［（アセ
チルオキシ）メチル］エチル］−2,4,6−トリヨード−
５−［（１−オキソ−４−ペンテノイル）アミノ］−1,
3−ベンゼンジカルボキサミド（42.5g、収率81％）を得
た。
実施例11b:N,N′−ビス［２−（アセチルオキシ）−１
−［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−５−［２−
（ヨードメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］−
2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド メタノール（200ml）中のN,N′−ビス［２−（アセチ
ルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチル］エチ
ル］−2,4,6−トリヨード−５−［（１−オキソ−４−
ペンテノイル）アミノ］−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミド（19.1g、20ミリモル）の溶液に、メタノール（30m
l）中にナトリウム（1.38g、60ミリモル）を溶解するこ
とにより調製したメタノール中のナトリウムメトキシド
の溶液を加えた。この混合物を30分間撹はんした。溶媒
を真空除去し、残渣をメタノールと水の混合物（1:1、v
/v;200ml）中に溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド
（12.32g、60ミリモル）を加え、この混合物を室温にて
48時間撹はんした。この反応混合物から溶媒を除き、残
渣をエタノール（３×150ml）と共沸した。ついで、得
られた残渣をピリジン（150ml）中に溶解し、室温で17
時間撹はんしながら無水酢酸（20.4g、200ミリモル）で
処理した。過剰のピリジンおよび無水酢酸を真空除去
し、残渣を酢酸エチル（500ml）中に溶解し、得られた
溶液を水（200ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（25
％、２×125ml）、および水（２×150ml）で順番に洗浄
した。有機層を乾燥し、溶媒を除いて生成物を薄黄色の
ガラス状固体（20.2g）として得た。この粗製の生成物
を、溶出液として酢酸エチル中の25％ヘキサンを用いた
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
てN,N′−ビス［２−（アセチルオキシ）−１−［（ア
セチルオキシ）メチル］エチル］−５−［２−（ヨード
メチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−
トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（13.2g、
61.2％）を無色粉末として得た。
実施例11c:N,N′−ビス［２−（アセチルオキシ）−１
−［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−５−［２−
（アセチルオキシ）メチル）−５−オキソ−１−ピロリ
ジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボ
キサミド アセチルオキシ（150ml）中のN,N′−ビス［２−（ア
セチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチル］エ
チル］−５−［２−（ヨードメチル）−５−オキソ−１
−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼン
ジカルボキサミド（12.00g、110ミリモル）の溶液に酢
酸テトラエチルアンモニウム（5.47g、22ミリモル）を
加え、この混合物を50℃にて18時間撹はんした。アセト
ニトリルを60℃にて真空下で除き、残渣を酢酸エチル
（200ml）中に溶解し、得られた残渣を食塩水（２×100
ml）および水（100ml）で洗浄した。酢酸エチル層を乾
燥し、溶媒を除去して粗製の生成物を無色のガラス状固
体として得た。この物質を、溶出液として酢酸エチル中
の20％ヘキサンを用い、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより精製してN,N′−ビス［２−（アセチ
ルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチル］エチ
ル］−５−［２−（アセチルオキシ）メチル）−５−オ
キソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−
ベンゼンジカルボキサミド（9.4g、83.6％収率）を得
た。
実施例11d:N,N′−ビス［２−（ヒドロキシ）−１−
（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［２−（ヒドロキ
シメチル）］−５−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,
6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド メタノール（50ml）中のN,N′−ビス［２−（アセチ
ルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチル］エチ
ル］−５−［２−（アセチルオキシ）メチル）−５−オ
キソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−
ベンゼンジカルボキサミド（8.4g、8.3ミリモル）の溶
液を、ナトリウム（190mg、8.3ミリモル）およびメタノ
ール（5ml）から調製したメタノール中のナトリウムメ
トキシドの溶液で処理した。この混合物を周囲温度にて
１時間撹はんした。ついで。イオン交換樹脂ダウエック
ス−50−（Ｈ）＋で溶液のpHを７に調節した。この樹脂
を濾過により除き、溶媒を除去して粗製の生成物をガラ
ス状の固体（6.45g、96.8％）として得た。この生成物
を、非イオンCHP−20樹脂および100％脱イオン水から４
％エタノールを含有する水までの溶媒勾配を用いた逆相
カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成
物を含むフラクションを集め、溶媒を除去してN,N′−
ビス［２−（ヒドロキシ）−１−（ヒドロキシメチル）
エチル］−５−［２−（ヒドロキシメチル）］−５−オ
キソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−
ベンゼンジカルボキサミドを無色固体（5.88g、88％収
率）として得た（融点:245〜248℃）。
実施例12 N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−５−［３
−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−４−モルホリニ
ル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミドの製法：− 実施例12a:N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）
プロピル］−2,4,6−トリヨード−５−［（（２−プロ
ペニルオキシ）アセチル）アミノ］−1,3−ベンゼンジ
カルボキサミド ０〜５℃のジメチルアセトアミド（100ml）中のN,N′
−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−５
−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボ
キサミド（22.69g、26ミリモル）の撹はん溶液にアリル
オキシアセチルクロライド（4.0g、30ミリモル）を滴下
した。この反応混合物を５℃にて30分間、室温にて20時
間撹はんした。ついで。これを充分に撹はんした氷−水
混合物（１）に滴下するとゴム状の固体が分離した。
これをデカントにより回収し、酢酸エチル（200ml）中
に溶解した。水層を酢酸エチル（２×200ml）で抽出し
た。有機層を集めて、水（２×100ml）で洗浄し、乾燥
し（MgSO4）、ついで濃縮して泡状の固体（24.8g）を得
た。酢酸エチル／ヘキサン（1:3〜3:1）の勾配系を用い
たシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
して、N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロ
ピル］−2,4,6−トリヨード−５−［（（２−プロペニ
ルオキシ）アセチル）アミノ］−1,3−ベンゼンジカル
ボキサミドを白色泡状の固体（19.84g、77％収率）を得
た。
実施例12b:N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）
プロピル］−2,4,6−トリヨード−５−［３−（ヨード
メチル）−５−オキソ−４−モルホリニル］−1,3−ベ
ンゼンジカルボキサミド 無水メタノール（100ml）中のN,N′−ビス［2,3−ビ
ス（アセチルオキシ）プロピル］−2,4,6−トリヨード
−５−［（（２−プロペニルオキシ）アセチル）アミ
ノ］−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（10.7g、11ミリ
モル）の溶液に、乾燥メタノール（5ml）中に金属ナト
リウム（25mg）を溶解することによって調製したメタノ
ール中のナトリウムメトキシドの溶液を加えた。４時間
撹はんした後、溶媒を除去し、残渣をジオキサン−メタ
ノール（150ml、1:3）混合物中に再溶解した。水酸化ナ
トリウムの水溶液（1M、30ml）を加え、得られた混合物
を２時間撹はんした。ついで、Ｎ−ヨードスクシンイミ
ド（3.83g、15ミリモル）を２時間かけて少しずつ加え
た。さらに２時間撹はんした後、得られた透明な黄色溶
液にさらにＮ−ヨードスクシンイミド（2.25g、10ミリ
モル）を少しずつ加え、撹はんを40時間続けた。この溶
液のpHを７に調節し、40℃、真空下にて溶媒を除去し
た。この残渣を、ピリジン（25ml）、無水酢酸（25ml）
およびアセトニトリル（20ml）の混合物中で24時間撹は
んした。溶媒を真空除去し、得られた褐色の残渣を酢酸
エチル−ヘキサンの段階勾配（1:2→9:1）を用いたシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけて、N,N′
−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−2,
4,6−トリヨード−５−［３−（ヨードメチル）−５−
オキソ−４−モルホリニル］−1,3−ベンゼンジカルボ
キサミド（7.5g、62％収率）を白色無定形固体として得
た（融点:168〜70℃）。
実施例12c:N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）
プロピル］−５−［３−（（アセチルオキシ）メチル）
−５−オキソ−４−モルホリニル］−2,4,6−トリヨー
ド−1,3−ベンゼンジカルボキサミド 酢酸（100ml）中のN,N′−ビス［2,3−ビス（アセチ
ルオキシ）プロピル］−５−［３−（ヨードメチル）−
５−オキソ−４−モルホリニル］−2,4,6−トリヨード
−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（7.8g、7.1ミリモ
ル）の溶液に、酢酸銀（4.0g、24ミリモル）を加えた。
この混合物を24時間還流した。ついで、この混合物をろ
過して無機塩を除き、この無機塩を酢酸（50ml）、つい
で酢酸エチル（100ml）で洗浄した。ろ液および洗浄液
を集め、濃縮乾燥した。得られた残渣を酢酸エチル（20
0ml）中に再溶解した。この酢酸エチル溶液を、水（３
×50ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×50ml）お
よび水（３×50ml）で順番に洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ついで減圧下で溶媒を除去して粗製の生
成物を薄褐色の固体（7.2g）として得た。溶出液として
酢酸エチル／ヘキサンの勾配系を用いたシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより精製して、N,N′−ビ
ス［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−５−
［３−（（アセチルオキシ）メチル）−５−オキソ−４
−モルホリニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼン
ジカルボキサミドを無定形固体（5.36g、73％収率）と
して得た（融点:210〜212℃）。
実施例12d:N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）
−５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−４−
モルホリニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジ
カルボキサミド 無水メタノール（100ml）中のN,N′−ビス［2,3−ビ
ス（アセチルオキシ）プロピル］−５−［３−（（アセ
チルオキシ）メチル）−５−オキソ−４−モルホリニ
ル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
ミド（5.15g、５ミリモル）の溶液に、ナトリウム（25m
g）および無水メタノール（5ml）から調製したナトリウ
ムメトキシドの溶液を加え、得られた混合物を３時間撹
はんした。この溶液にダウエックス−50（H+）樹脂を加
えることによりpHを７に調節し、ついでろ過した。ろ液
を真空濃縮して粗製の生成物（3.85g）を白色固体とし
て得た。この物質を水（40ml）中に溶解し、CHP−20ジ
アニオン樹脂のカラムに負荷した。このカラムをまず水
（１）で、ついで水中のエタノールの段階勾配（１〜
８％）で溶出した。純粋な生成物を含有するフラクショ
ンを集め、溶媒を真空除去して、N,N′−ビス（2,3−ジ
ヒドロキシプロピル）−５−［３−（ヒドロキシメチ
ル）−５−オキソ−４−モルホリニル］−2,4,6−トリ
ヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを白色微結晶
固体（2.45g、60％収率、99％純度）として得た。エタ
ノール／イソプロパノール（95/5）から再結晶して分析
試料を白色固体として得た（227〜230℃）。
実施例13 N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−５−［２
−オキソ−１−ピペリジニル］−2,4,6−トリヨード−
1,3−ベンゼンジカルボキサミドの製法：− 実施例13a:N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）
プロピル］−５−［（５−クロロ−１−オキソペンチ
ル）アミノ］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカ
ルボキサミド ０〜５℃のN,N′−ジメチルアセトアミド（75ml）中
のN,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）プロピ
ル］−５−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼン
ジカルボキサミド（20.5g、23ミリモル）の撹はん溶液
に、５−クロロペンタニオイルクロライド（5.1g、33ミ
リモル）を滴下した。この反応混合物を５℃にて１時
間、ついで室温にて30時間撹はんした。溶媒を真空除去
し、得られた残渣を酢酸エチル（250ml）中に溶解し
た。この溶液を水（２×50ml）、ついで飽和NaCl水溶液
（50ml）で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空除去して、N,N′−ビス［2,3−ビス（ア
セチルオキシ）プロピル］−５−［（５−クロロ−１−
オキソペンチル）アミノ］−2,4,6−トリヨード−1,3−
ベンゼンジカルボキサミドをオフホワイトの綿毛状固体
（22.1g、収率97％、純度98.5％）として得た。
実施例13b:N,N′−ビス［2,3−ビス（アセチルオキシ）
プロピル］−５−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−
2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド ジメチルアセトアミド（200ml）中のN,N′−ビス［2,
3−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−５−［（５−
クロロ−１−オキソペンチル）アミノ］−2,4,6−トリ
ヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド（23.8g、24ミ
リモル）の溶液に、粉末状の無水炭酸カリウム（16.5
g、120ミリモル）を加え、得られた混合物を室温にて４
時間撹はんした。この反応混合物をろ過し、ろ液を真空
濃縮して褐色の綿毛状固体（23g、純度96.7％、粗収率9
9％）を得た。この物質をシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、純粋なN,N′−ビス［2,3
−ビス（アセチルオキシ）プロピル］−５−（２−オキ
ソ−１−ピペリジニル）−2,4,6−トリヨード−1,3−ベ
ンゼンジカルボキサミドを白色の綿毛状固体（20.1g、
純度99％、収率87％、融点130〜134℃）（アセトン／ヘ
キサンから白色針状晶）。
実施例13c:N,N′−ビス［2,3−ジヒドロキシプロピル］
−５−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−2,4,6−ト
リヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド 無水メタノール（100ml）中のN,N′−ビス［2,3−ビ
ス（アセチルオキシ）プロピル］−５−（２−オキソ−
１−ピペリジニル）−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼ
ンジカルボキサミド（17.2g、18ミリモル）の溶液に、
メタノール（2ml）中にナトリウム（48mg）を溶解する
ことにより調製したナトリウムメトキシドの溶液を加え
た。この混合物を４時間撹はんし、AG50W−X8（H+型）
を加えることにより溶液のpHを７に調節した。樹脂をろ
過して除去し、ろ液を活性炭で処理して脱色し、再びろ
過した。得られた透明な無色溶液から溶媒を除去して粗
製の生成物を白色固体（14.3g、純度99％）として得、
これを水（100ml）中に再溶解し、CHP−20ジアニオン樹
脂上での低圧逆相カラムクロマトグラフィーにより精製
した。純粋な生成物を含有するフラクションを集め、溶
媒を真空除去して、N,N′−ビス［2,3−ジヒドロキシプ
ロピル］−５−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−2,
4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドを白
色結晶固体（11.95g、収率84.5％、純度99.9％、融点21
4〜219℃）として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 265/32 Ｃ０７Ｄ 265/32 (72)発明者 エドムンド・アール・マリネリ アメリカ合衆国ニュージャージー、ロー レンスビル、クライブデン・コート 27 番 (72)発明者 ラドハクリシュナ・ピライ アメリカ合衆国ニュージャージー、ケン ダール・パーク、ドナルド・アベニュー 39番 (56)参考文献 特開 昭58−110551（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−29553（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−82355（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/27 C07D 211/76 C07D 263/24 C07D 265/10 C07D 265/32 A61K 49/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式、 ［式中、Ｙは単結合、−CH2CH2−、−CH2O−、−OCH
    2−、−Ｎ−CH2−、−CH2−Ｎ−、 −CH2−、−Ｏ−または−Ｎ−； R1およびR2は同一もしくは異なって、 R3およびR4は同一もしくは異なって、水素、メチルまた
    は−CH2CH2OH; R5は水素、アルキル、−CH2CH2OH、−CH2OHまたはOH; R6はR5と同一もしくは異なって、アルキル、−CH2CH2O
    H、−CH2OH、OHまたは水素；および ｍは０または１であって、但し、複素環のメチレンまた
    はメチン炭素原子は窒素および酸素原子の両方に結合せ
    ず、かつＹが単結合のとき、ｍは０でない］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】Ｙが単結合である請求項第１項記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Ｙが−CH2CH2−である請求項第１項記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】Ｙが−CH2O−である請求項第１項記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】Ｙが−OCH2−である請求項第１項記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】Ｙが−Ｎ−CH2−である請求項第１項記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】Ｙが−CH2−Ｎ−である請求項第１項記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】Ｙが である請求項第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｙが−CH2−である請求項第１項記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】Ｙが−Ｏ−である請求項第１項記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】Ｙが−Ｎ−である請求項第１項記載の化
    合物。
  12. 【請求項１２】N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピ
    ル）−５−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−
    ３−オキサゾリジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベ
    ンゼンジカルボキサミドである請求項第１項記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピ
    ル）−５−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシメチル）−２−
    オキソ−３−オキサゾリジニル］−2,4,6−トリヨード
    −1,3−ベンゼンジカルボキサミドである請求項第１項
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】N,N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−
    （ヒドロキシメチル）エチル］−2,4,6−トリヨード−
    ５−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オ
    キサゾリジニル］−1,3−ベンゼンジカルボキサミドで
    ある請求項第１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】N,N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−
    （ヒドロキシメチル）エチル］−５−［３−ヒドロキシ
    −２−オキソ−１−ピロリジニル］−2,4,6−トリヨー
    ド−1,3−ベンゼンジカルボキサミドである請求項第１
    項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】N,N′−ビス［2,3−ジヒドロキシプロピ
    ル］−５−［３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリ
    ジニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボ
    キサミドである請求項第１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】５−［２−（ヒドロキシメチル）−５−
    オキソ−１−ピロリジニル］−N,N′−ビス［2,3−ジヒ
    ドロキシプロピル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼ
    ンジカルボキサミドである請求項第１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】N,N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−
    （ヒドロキシメチル）エチル］−５−［３−（ヒドロキ
    シメチル）−５−オキソ−４−モルホリニル］−2,4,6
    −トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドである
    請求項第１項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】N,N′−ビス［2,3−ジヒドロキシプロピ
    ル］−５−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリ
    ジニル）−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボ
    キサミドである請求項第１項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】N,N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−
    （ヒドロキシメチル）エチル］−５−［３−ヒドロキシ
    −２−オキソ−１−ピペリジニル］−2,4,6−トリヨー
    ド−1,3−ベンゼンジカルボキサミドである請求項第１
    項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】N,N′−ビス［2,3−ジヒドロキシ−１−
    プロピル］−５−［２−オキソ−１−ピロリジニル］−
    2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドで
    ある請求項第１項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】N,N′−ビス［２−（ヒドロキシ）−１
    −（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［２−（ヒドロ
    キシメチル）］−５−［２−オキソ−１−ピロリジニ
    ル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサ
    ミドである請求項第１項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピ
    ル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−
    ４−モルホリニル］−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼ
    ンジカルボキサミドである請求項第１項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピ
    ル）−５−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−2,4,6
    −トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドである
    請求項第１項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカ
    ルボキサミドの１−オキソ−ω−アルケニルアミノまた
    は１−オキソ−ω−オキサアルケニルアミノ誘導体を塩
    基の存在下、ヨウ素化剤と反応させることから成るラク
    タム化合物の製造法。
  26. 【請求項２６】ヨウ素化剤がＮ−ヨードスクシンイミド
    である請求項第25項記載の方法。
  27. 【請求項２７】塩基が水酸化ナトリウム、ナトリウムメ
    トキシドまたは水素化ナトリウムである請求項第25項記
    載の方法。
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