JP2569144B2 - 新規ジカルボン酸ービス（３，５ージカルバモイルー２，４，６ートリヨードーアニリド）、その製法及びこれを含有するレントゲン造影剤 - Google Patents

新規ジカルボン酸ービス（３，５ージカルバモイルー２，４，６ートリヨードーアニリド）、その製法及びこれを含有するレントゲン造影剤

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JP2569144B2 JP63228903A JP22890388A JP2569144B2 JP 2569144 B2 JP2569144 B2 JP 2569144B2 JP 63228903 A JP63228903 A JP 63228903A JP 22890388 A JP22890388 A JP 22890388A JP 2569144 B2 JP2569144 B2 JP 2569144B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 〔式中アミド基−CONR1R2及び−CONR3R4は相互に異なる
ものであり、R1は水素原子、低級アルキル基又はR2を表
わし、R2は直鎖又は分岐鎖状のモノ−又はポリヒドロキ
シアルキル基を表わし、R3は水素原子、低級アルキル基
又はR4を表わし、R4は直鎖又は分枝鎖状のモノ−又はポ
リヒドロキシアルキル基を表わし、R5は水素原子、低級
アルキル基又はモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を
表わし、Ｘは所望の場合にはヒドロキシ−又はアルコキ
シ基１〜６個によつて置換されているか又は酸素原子１
個又は数個によつて中断されていてよい炭素原子１〜６
個を有する直鎖又は分枝鎖状のアルキレンを表す〕の新
規ジカルボン酸−ビス（3,5−ジカルバモイル−2,4,6−
トリヨードアニリド及び、一般式Ｉの化合物を造影物質
として含有するレントゲン造影剤の製法に関する。
基R1及びR3は、低級アルキル基として炭素原子１〜４
個、有利には１〜２個を有する直鎖基、例えばエチル、
プロピル、ブチル、特にメチルを含有する。
基R2及びR4は、直鎖又は分枝鎖状のモノ−又はポリヒ
ドロキシアルキル基として炭素原子２〜８個、有利には
２〜５個を含有する。R2及びR4の直鎖基は有利には炭素
原子２〜４個から成り、分枝鎖状基は有利には炭素原子
３〜５個から成る。基R2及びR4中のヒドロキシ基は、第
一又は第二ヒドロキシ基として存在してよい。基R2及び
R4はヒドロキシ基１〜５個を含有することができ、ヒド
ロキシ基１〜３個が有利である。基R2及びR4としては例
えば次のものが挙げられる:2−ヒドロキシエチル−、２
−ヒドロキシプロピル−、３−ヒドロキシプロピル−、
2,3−ジヒドロキシ−プロピル、１−ヒドロキシメチル
−、２−ヒドロキシ−エチル−、2,3−ジヒドロキシブ
チル−、2,4−ジヒドロキシブチル−、3,4−ジヒドロキ
シブチル−、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチ
ル）−プロピル−、2,3−ジヒドロキシ−１−メチルプ
ロピル−、２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）
−ブチル−、2,3,4−トリヒドロキシ−ブチル−、2,4−
ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−ブチル−、
３−ヒドロキシ−2,2−ビス−（ヒドロキシメチル）−
プロピル−、４−ヒドロキシ−3,3−ビス−（ヒドロキ
シメチル）−ブチル−、４−ヒドロキシ−2,2−ヒス−
（ヒドロキシメチル）−ブチル−、２−ヒドロキシ−1,
1−ビス−（ヒドロキシメチル）−エチル−、1,3−ジヒ
ドロキシ−イソプロピル−、2,3−ジヒドロキシ−１−
ヒドロキシ−メチル−プロピル基。
基R5は、低級アルキル基として炭素原子１〜４個、有
利には１〜２個を有する直鎖のアルキル基、例えばエチ
ル−、プロピル−又はブチル−、特にメチル基を含有す
る。
R5がモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わす場
合には、炭素原子２〜６個、有利には２〜４個を有し、
ヒドロキシ基１〜５個、有利には１〜３個で置換されて
いる。使用される基は、例えば２−ヒドロキシエチル、
2,3−ジヒドロキシプロピルである。
酸素原子１個又は数個により中断されていてもよい直
鎖又は分枝鎖状のアルキレンとしてのＸは、炭素原子１
〜６個を含有することができる。酸素原子１個又は数
個、有利には１個、２個又は３個により中断されていて
よい炭素原子１〜４個を有する直鎖のアルキレンが有利
である。
この場合に例としては次のものが挙げられる：−CH2
−、−（CH2）４−、−（CH2−CH2−Ｏ−CH2−CH2）２
−及び−（CH2−Ｏ−CH2）３−。
分枝鎖状基Ｘとしては、次のものが挙げられる：CH
CH3、−〔CH2−Ｃ（CH3）２−CH2〕−、 −〔CH2−CH（CH3）−CH2CH2〕−及び類似物。
直鎖又は分枝鎖状のアルキレンとしてのＸは、ヒドロ
キシ−又はアルコキシ基によつて置換されていてもよ
い。すなわちＸの各炭素原子は、ヒドロキシ−又はアル
コキシ基を含有していてよい。
例えば次のものが挙げられる： CHOH、CHOCH3、 基Ｘは、例えばＸ＝CH−Ｏ−CH2CH2−OHのようにヒ
ドロキシアルキルオキシ基により置換されていてもよ
い。
〔従来の技術〕
レントゲン造影剤は、多数の病気、例えば動脈硬化性
血管現象、腫瘍、梗塞、腎臓及び導出性尿路の病気の診
断で不可欠な助剤である。最初の製品が導入されてから
多大な進歩が為されてきた： （ａ）造影剤の化学毒性は、著しく減少した。臨床で使
用するために、副作用、例えば悪心、嘔吐、特定の循環
反応、蕁麻疹、気管支痙攣及びその他のシヨツクや死に
到るまでの症状の発現がより僅かであることが重要であ
る。薬理学的には化学毒性作用は、例えば静脈内注射に
よるLD50として測定することができる。
これまで使用されてきた製品は非常に強力に高圧性
（例えば血液の浸透圧の８倍までの）であり、従つて多
数の部分的に重い副作用、例えば血圧降下、心拍停止に
到るまでの徐脈、血液−脳−柵の障害、強い痛み等を惹
起した。新規造影剤は臨床で使用される濃度で血液の２
〜３倍の浸透圧を有するにすぎない。
従つて造影剤の化学毒性及び高血圧性を下げられた
が、今日まで理想的な値は達成することはできなかつ
た。
最新のいわゆる非イオン性造影剤でさえも化学毒性作
用に起因すると考えられるなお重い突発事故を起した
〔マククレナン（McClennan）、ラジオロジー（Radiolo
gy）162巻、1:1〜８（1987）：“ロウ−オスモラリテイ
・コントラスト・メデア：プレマシズ・アンド・プロミ
シズ（Low−osmolality contrast media:Premises and
Promises）”〕。
これらの生成物の浸透性も、生理学的造影剤のいうた
めには、まだあまりにも高すぎる。従つて患者のうちの
ある特定の割合の者が、この生成物を用いて検査する際
に強い痛みを訴えることは驚くに値しない〔“ペイン・
アンド・ヘモダイナミツク・エフエクツ・イン・エイオ
ールトフエモラ・アンギオグラフイー（Pain and hemod
ynamic effects in aortofemora angiography）”、Act
a Radiol.Diagnosis 23,4:389〜399（1982）〕。
これらの課題は本発明により、水溶性の非常に親水性
の「非イオン性二量体」、すなわち２個のトリ沃素化芳
香族物質の結合から成る造影剤分子の合成によつて完全
に解決される。この種の物質は、先ず西ドイツ特許公開
公報第2628517号明細書に記載された。それ以来若干の
非常に類似した構造物が、例えば西ドイツ特許公開公報
第2805928号、欧州特許第0023992号、第0049745号及び
第0108638号明細書に記載されている。
非イオン性二量体は一般にレントゲン診断で常用の全
ての濃度で体液と比較して高圧性ではない。更にこの種
類の代表的な物質は非常に僅かな化学毒性を有するにす
ぎず、すなわち静脈内注射により極めて高いLD50値が得
られる。
これらの利点にも拘らず、非イオン性二量体を基礎と
する造影剤は、これまでほとんど臨床上使用されなかつ
た。その理由は特定の特に重要な血管撮影法的検査に必
要な特に高濃度の溶液の粘度である。すなわち冠状脈管
及び室の選択的な血管撮影法的検査は、1ml当り沃素350
mg又はそれ以上を含有する造影剤溶液を用いてのみ実施
される。
その際、造影剤溶液は、非常に早い速度で長さ100cm
の非常に狭いカテーテルによつて注入せねばならない。
従つて37℃で12〜15cpを有する溶液はもはやほとんど適
さない。しかし種々の最新のレントゲン技術で必要であ
るように非常に迅速な静脈内注射のためには、非常に良
好に認溶性で粘度の僅かな造影剤が所望される。
非イオン性の二量体の造影剤の粘度は若干の要因に左
右されるが、その中で分子の沃素含量が非常に重要であ
る。沃素含量が増すと相応する分子の溶液の粘度は減少
し、同時にその水中の溶解度も減少する。
〔発明が解決しようとする課題〕
従つて本発明の課外は、非常に良好な認溶性であり、
水溶性で、高い濃度で血液等張性であり、同時に粘性が
僅かである、高い沃素含量を有する造影剤を提供するこ
とであつた。
〔課題を解決するための手段〕
公知技術に比べて比較的僅かな化学変化によつて、そ
の水溶液が卓越した認溶性及び血液等張性の他に1ml当
り沃素300〜400mgの濃度で、迅速な添加並びに高濃度の
溶液の適用で狭いカテーテルによつて血管造影で一般に
使用することができるように十分低い所望の粘度を有す
る、本発明による式Ｉの化合物が生じることは意外であ
つた。
本発明による化合物は、公知技術とは、構造的に各ベ
ンゼン環に存在するカルバモイル基が同じものではなく
異なるものであることによつて相違している。
従つて本発明による一般式Ｉの化合物は、レントゲン
造影剤を製造するために、又はレントゲン造影剤で使用
するために影を作る物質として非常に好適である。新規
化合物は、レントゲン造影剤で必要とされる全ての特性
を有する。多くは比イオン性にも拘らず、非常に良好な
水溶性である。新規化合物は、血管造影、尿路撮影、脊
髄撮影、リンホグラフイー及び種々の体腔の描写及びそ
の他の放射線学的検査に好適である卓越した認溶性のレ
ントゲン造影剤である。
若干のこれら化合物はその弱い中性の味により経口適
用及び肺に導入するために非常に好適である。
常用の造影剤に付随する苦い、悪心な惹起する味は、
特に胃腸撮影及び気管支撮影で重大な欠点と見なされ
る。
従つて本発明は又、一般式Ｉの化合物を基礎とする新
規レントゲン造影剤に関する。本発明による一般式Ｉの
化合物を基礎とする新規レントゲン造影剤の製造は、自
体公知の方法で、例えば造影物質をガレヌス製剤で常用
の添加物、例えば安定剤、例えばナトリウムエデテート
（Natriumedetat）、カルシウム−ジナトリウムエデテ
ート、生理的に認容性の緩衝剤、塩化ナトリウム等共に
静脈内適用に好適な形にすることによつて、行われる。
水性媒体中の新規レントゲン造影剤の濃度はレントゲン
診断法による。新規化合物の有利な濃度及び用量は、濃
度に関しては、I 50〜500mg/mlの範囲であり、用量に関
しては５〜500mlである。I 100〜400mg/mlの濃度が特に
有利である。
更に本発明は一般式Ｉの化合物の製法に関し、これは
自体公知の方法で式II: 〔式中、R1′及びR2′はR1及びR2と同じものを表わ
し、その際R1及びR2中に存在する遊離ヒドロキシル基は
場合により保護された形で存在してもよく、Ｘ′とＸと
同じものか又はＸに変えられる置換分を表わし、R5′は
水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｚは反応性酸−
又はエステル基を表わす〕のジカルボン酸−ビス
〔（３′−カルバモイル）−（５−クロルカルボニ
ル）〕−2,4,6−トリヨードアニリドを、式III: 〔式中R3′及びR4′はR3及びR4と同じものを表し、その
際R3及びR4中に存在する遊離ヒドロキシ基は場合により
保護された形で存在してもよい〕の塩基と反応させ、か
つ場合により引続き芳香族アシルアミノ基をＮ−アルキ
ル化し、R5が低級アルキル基である一般式Ｉの化合物が
所望される場合には、一般式IV: R5−Ｄ （IV） 〔式中R5は低級アルキル基を表わし、Ｄは塩素−又は
臭素原子又はサルフエート基又はアルキルサルフエート
基を表わす〕の化合物と反応させ、R5がモノ−又はポリ
ヒドロキシル基である一般式Ｉの化合物が所望される場
合には、一般式V: 〔式中、Ａは水素原子又は炭素原子１〜４個及びヒド
ロキシ基１〜４個を有するモノ−又はポリヒドロキシア
ルキル基を表わし、ＢとＤは一緒にオキシド環を形成す
るか又はＢはヒドロキシ基を表わし、かつＤは塩素−又
は臭素原子又はサルフエート基又はアルキルサルフエー
ト基を表す〕と反応させかつ化合物Ｉの基Ｘがメチレン
基を表わしかつ化合物Ｉ中に存在する全てのヒドロキシ
ル基が保護された形で存在する場合には、所望により好
適なヒドロキシル化試薬と反応させ及び／又は保護され
たヒドロキシ基の保護基を除去することよりなる。
式IIの化合物のアミド化反応用に基R1′、R2′及び
Ｘ′中に存在するヒドロキシル基は、遊離又は保護され
た形で存在することができる。これらのヒドロキシル基
が保護された形で存在する場合には、中間的なヒドロキ
シル基保護に好適な、すなわち容易に導入され、後で再
び容易に脱離されて最終的に所望の遊離ヒドロキシル基
を再び形成する全てのヒドロキシル保護基が挙げられ
る。エステル化、例えばベンゾイル−又はアシル−、特
にはアセチル基の導入による保護が有利である。好適な
保護基は又、エーテル基、例えばベンジル−、ジ−及び
トリフエニル−メチル−エーテル等及びアセタール−及
びケタール基、例えばアセトアルデヒド及びアセトンで
ある。
反応性の酸−又はエステル基Ｚとして存在する両方の
カルボキシル基のアミド化は、好適な溶剤中で０゜〜12
0℃、有利には20゜〜100℃で行う。好適な溶剤は特に極
性溶剤、例えば水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メタポール、アセトン等及びこれらの混合物である。ア
ミド化反応で式IIの化合物の反応した分子１個当り、中
和せねばならない酸２モルが（反応性の酸−又はエステ
ル基から）遊離するので、各反応性酸−又はエステル基
当り２当量の塩基が、有利には少なくとも10％の過剰で
必要である。実際に実施するために溶解したか又は懸濁
した式IIの出発化合物を少なくとも4.4当量の式IIIの塩
基と又は少なくとも2.2当量の式IIIの塩基及び付加的に
少なくとも2.2当量のIIIとは異なる塩基（これはプロト
ン受容体として働く）と反応させる。プロトン受容体と
しては有利には第三アミン、例えばトリエチルアミン、
トリブチルアミン、ピリジン又はジメチルアミノピリジ
ン又は無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム又は相応するカリウム塩及びその水和物が使用さ
れる。反応経過中に生じる無機又は有機塩は公知方法
で、例えばイオン交換体を使用してか又は公知吸着剤、
例えばジアイオン（Diaion）又はアンバーライト（Ambe
rlite） XAD−２及び４を用いる濾過によつて分離す
る。
場合により引続き行われる、式中R5が低級アルキル基
又はモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わす式Ｉ
の化合物への芳香族アシルアミノ基のＮ−アルキル化は
同様に当業者に公知の方法により、例えば極性溶剤、例
えばアルカノール又はアルカンジオール、例えばメタノ
ール、エタノール又はプロパンジオール中でか又はポリ
エーテル例えばエチレングリコールエチルエーテル、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル等又はその混合物
中で強い塩基、例えばナトリウム、カリウム又はその水
素化物のアルコラートの存在で行う。
R5が低級アルキルを表わす場合のアルキル化剤として
は、一般式IV（R5−Ｄ）の化合物、例えばアルキル−ハ
ロゲン化物又はアルキル硫酸塩又はその類似物が使用さ
れ、例えばR5＝メチルを有する式Ｉの化合物用には沃化
メチル、臭化メチル又は硫酸ジメチル又はR5＝エチルを
有する式Ｉの化合物用には臭化エチル、沃化エチル又は
硫酸ジエチルが使用される。R5がモノ−又はポリヒドロ
キシアルキル基を表わす式Ｉの化合物を製造するため
に、一般式V: 〔式中、Ａは水素原子又はCH2OH基を表わし、Ｂ及び
Ｄは一緒にオキシド環の酸素原子を表わすか又はＢがヒ
ドロキシ基を表わし、Ｄは塩素−又は臭素原子又はサル
フエート−又はアルキルサルフエート基を表わす〕のア
ルキル化試薬、例えばクロルエタノール、アルキレンオ
キシド、クロルプロパンジオール−（2,3）又は2,3−オ
キシドプロパノールを室温〜80℃の温度で、有利には20
℃〜60℃で使用する。その際アルキル化試薬及びアルコ
ラートは過剰に使用する。後処理するために室温に冷却
した後常法で後処理し、イオン交換体を用いて脱塩す
る。
その他のアルキル化法は、R5が水素原子を表す化合物
Ｉを中間的に保護されたヒドロキシ基と反応させること
である。これは例えばアミド化で既に記載したように常
法により、再び容易に脱離可能な基を導入することによ
つて、例えばエーテル化によつて（例えばトリフエニル
メチル基の導入）行われる。
ヒドロキシ基保護は、例えばアセトアルデヒド、アセ
トン、2,2−ジメトキシプロパン又はジヒドロピランを
用いてケタール化又はアセタール化によつて行うことも
できる。
中間的に導入された保護基を後程脱離して最終的に所
望されるヒドロキシル基を遊離させることは、同様に、
既に記載の方法により行われる（前記参照）。
Ｘがヒドロキシメチレンを表わす本発明による式Ｉの
化合物を製造するために、Ｘがメチレン基を表わし存在
する全てのヒドロキシル基が保護された形で存在する式
Ｉの化合物を好適な試薬、例えば四酢酸鉛又は四安息香
酸鉛でヒドロキシル化して酸化するのが有利であるが、
その際、不活性溶剤、例えばジオキサン、無水酢酸又は
プロピオン酸を使用し、反応は60℃〜100℃で有利には8
0℃〜100℃で実施する。引続き所望によりヒドロキシ保
護基を再び脱離する。Ｘ′中に含有されるハロゲン置換
分を自体公知の方法で、例えば極性溶剤中で温度20〜12
0℃で低級カルボン酸のアルカリ−又は銀塩の作用によ
つてヒドロキシ基に変えることもできる。一般式IIの化
合物を合成するために自体公知の方法で例えば下記の製
造方法で詳説するように、例えば５−ニトロイソフタル
酸−モノエチルエステルから製造することができる： ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−
（2,3−ジアセトキシ−プロピル）−アミド−クロリド
の製造： ａ） ５−ニトロ−イソフタル酸−モノ−（2,3−ジヒ
ドロキシ−プロピル）−アミド ５−ニトロ−イソフタル酸−モノエチルエステル239g
（１モル）及びアミノプロパンジオール−2,3 200.4g
（2.3モル）を２時間、約200mmHg及び95℃で撹拌し、そ
の際生じるエタノールを分溜する。先ず存在する懸濁液
から、透明な溶融物が生成する。反応は前記時間後に完
結している。溶融物を水１中に溶かし、溶液を30分間
60℃で活性炭24gと共に撹拌し、濾過し、濾液を濃塩酸
で酸性にしてpH1にし、真正物質（authentischer Mater
ial）を接種する。室温で15分以内に生成物が完全に晶
出する。これを吸引濾過し、水250mlで洗浄し、真空中
で50℃で乾燥する。収量は260g（0.914モル）＝理論値
の91.4％である。
ｂ） ５−アミノ−2,4,6−ノリヨード−イソフタル酸
−モノ−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド ５−ニトロ−イソフタル酸−モノ−（2,3−ジヒドロ
キシ−プロピル）−アミド284.2g（１モル）を33％のア
ンモニウム水100mlを添加することによつて水１中に
溶かし、20％のパラジウム−炭酸カルシウム4gを添加
し、溶液又は懸濁液を内容５のオートクレーブ中で１
時間かかつて水素添加して相応するアミノ化合物にす
る。水素圧は始めは40バール、終りには６バールであ
る。温度はその間に45℃に上昇する。触媒を濾別し、中
間生成物５−アミノ−イソフタル酸−モノ−（2,3−ジ
ヒドロキシ−プロピル）−アミドが溶解している濾液を
沃素化反応に使用する。そこで溶液を濃塩酸で酸性に
し、80℃に加熱し、１時間以内に4NのNaICl2溶液１
（４モル）を加える。添加終了後、引続き３時間この温
度に保ち、次いで熱を遮断し、10時間後撹拌する。この
時に生成物は晶出する。これを吸引濾過し、水１に懸
濁し、沃化カリウム１澱粉紙がマイナスの反応になるま
でNa2S2O5を加え、結晶を吸引濾過し、水２に懸濁
し、32％の水酸化ナトリウム溶液を添加することによつ
て溶解し、活性炭60gと共に１時間50゜〜60℃で撹拌
し、濾過し、濃塩酸で酸性にし、再び晶出させる。結晶
を10時間後吸引濾過し、50℃で真空中で乾燥する。収量
は486.6g（0.77モル）＝使用したニトロ化合物に対して
理論値の77％である。
ｃ） ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸
−モノ−（2,3−ジアセトキシ−プロピル）−アミド ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−モ
ノ−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド300g
（0.475モル）を酢酸エステル1.4に懸濁させ、無水酢
酸178.07g（1.74モル）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン5.7g（47.5ミリモル）を加え、混合物を加熱沸騰させ
る。懸濁液は溶液に変わり、これから生成物が迅速に沸
騰熱で晶出する。アセチル化は１時間後に完了してい
る。過剰の無水酢酸をエタノールの添加により酢酸エス
テルに変え、室温に冷却し、結晶を吸引濾過し、酢酸で
洗浄し、50℃で真空中で乾燥する。収量は300.2g（0.42
モル）＝理論値の88.4％である。
ｄ） ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸
−（2,3−ジアセトキシ−プロピル）−モノ−アミド−
クロリド ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−モ
ノ−（2,3−ジアセトキシ−プロピル）−アミド320g
（0.45モル）を1,2−ジクロルエタン１に懸濁し、塩
化チオニル107.1g（0.9モル）を添加し、沸騰温度に加
熱する。約30分後に透明溶液となり、50分後に反応は完
了している。室温に冷却し、５％の炭酸水素ナトリウム
溶液５と共に15分間撹拌し、相を分離し、有機相を蒸
発濃縮する。無定形生成物315g（0.43モル）＝理論値の
95.6％が得られる。
５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−（２
−アセトキシ−エチル）−モノアミド−クロリド ａ） ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸
−（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−
（２−ヒドロキシ−エチル）−モノアミド（西ドイツ特
許公開公報第1643440号明細書）128.8g（200ミリモル）
をジオキサン1.2中に懸濁させ、無水酢酸61.25g（600
ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン2.44g（20
ミリモル）を添加し、懸濁液を80℃で撹拌する。約２時
間後ほぼ透明の溶液となり、反応は完了している。12時
間室温で撹拌する。生成物が晶出する。吸引濾過し、ジ
オキサンで洗浄し、50℃で真空中で乾燥する。収量は12
2.7g（190.5ミリモル）＝理論値の95.3％である。
ｂ） ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸
−（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド−クロリド ５−アミノ−2,4,6−トリッヨード−イソフタル酸−
（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド117.2g（181.
94ミリモル）をジクロルエタン586ml中に懸濁させ、塩
化チオニル64.94g（545.82ミリモル）を添加し、懸濁液
を加熱沸騰する。45分後透明溶液となり、55分後にこの
溶液から生成物のスルフイニルイミドが沈澱し始める。
２時間後に反応は完了している。室温に冷却し、結晶を
吸引濾過し、ジクロルエタン400ml中に懸濁させ、この
懸濁液に炭酸ナトリウム10水和物49.4g（172.7ミリモ
ル）を添加し、懸濁液を室温で５時間撹拌する。次いで
固体を吸引濾過し、テトラヒドロフラン１と共に２時
間煮沸する。その際生成物は溶液となり、無機塩が不溶
性のまま残溜する。テトラヒドロフラン溶液を約500ml
に濃縮するが、その際生成物が晶状で析出する。収量
は、106.73g（161ミリモル）＝理論値の88.6％である。
一般式IIの化合物への次の二量体化は、文献上公知の
方法により（例えば欧州特許第0033426号明細書）行
う。
例 １ マロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−メチ
ル−プロピルカルバモイル）−５−（2,3−ジヒドロキ
シ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ
−メチルアニリド〕 ａ） マロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−2,4,6
−トリヨード−５（2,3−ジアセトキシ−プロピルカル
バモイル）−アニリド〕 ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−
（2,3−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド79.
3g（108ミリモル）をトルエン250ml中に溶かし、溶液を
90゜に加熱し、塩化マロニル8.81g（50ミリモル）を添
加する。明るい晶状沈澱物が直ちに生じる。15分後に熱
を除去し、バツチを室温にする。晶状反応生成物を吸引
濾過し、トルエンで洗浄し、50℃で真空中で乾燥する。
収量は69.8g（45.4ミリモル）＝理論値の84.1％であ
る。
ｂ） マロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキシ−Ｎ
−メチル−プロピルカルバモイル）−５−（2,3−ジヒ
ドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリヨー
ド−アニリド〕 マロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−2,4,6−ト
リヨード−５−（2,3−ジアセトキシ−プロピルカルバ
モイル）−アニリド〕65g（42.3ミリモル）をアセトン6
50ml中に溶かし、炭酸ナトリウム10水和物36.3g（126.9
ミリモル）及びＮ−メチル−アミノプロパン−ジオール
−2,3 13.3g（126.9ミリモル）を加え、懸濁液を２時間
還流煮沸する。次いで反応混合物を室温に冷却し、固体
沈澱物を吸引濾過し、濾液を蒸発濃縮し、残渣を水300m
lに溶解し、pH調整下に濃水酸化ナトリウム溶液で鹸化
し、塩酸で中和し、イオン交換体を用いて脱塩する。イ
オン交換体からの水性溶離物を蒸発乾固させる。収量は
58.62g（38.9ミリモル）＝理論値の92％である。無定形
固体。
ｃ） マロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキシ−Ｎ
−メチル−プロピルカルバモイル）−５−（2,3−ジヒ
ドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリヨー
ド−Ｎ−メチル−アニリド〕 ナトリウム1.48g（64.3ミリモル）をメタノール62ml
中に溶かし、溶液にプロパンジオール−1,2 62mlを加
え、この溶液にマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロ
キシ−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）−５−（2,
3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−ト
リヨード−アニリド〕23.1g（15.3ミリモル）を溶か
し、４時間50℃で撹拌する。次いでメタノールを常圧で
分溜し、硫酸ジメチル7.72g（61.2ミリモル）を添加
し、20時間50℃で撹拌する。次いで反応溶液を室温に冷
却し、アセトン１中で沈澱させ、沈澱物を吸引濾過
し、水中に溶かし、イオン交換体で脱塩する。溶離物を
蒸発濃縮して無定形固体にする。収量は21.12g（13.8ミ
リモル）＝理論値の90％である。
例 ２ マロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル
カルバモイル）−５−〔ビス（２−ヒドロキシエチル）
−カルバモイル〕−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチル−
アニリド｝ ａ） マロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ−プ
ロピルカルバモイル）−５−〔ビス（２−ヒドロキシエ
チル）−カルバモイル〕−2,4,6−トリヨード−アニリ
ド｝ マロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−2,4,6−ト
リヨード−５−（2,3−ジアセトキシ−プロピルカルバ
モイル）−アニリド〕153.7g（100ミリモル）を室温で
アセトン1537mlに溶解し、溶液に炭酸ナトリウム・10水
和物85.84g（300ミリモル）を加え、この懸濁液に約15
分間でアセトン100ml中のジエタノールアミン31.54g（3
00ml）の溶液を滴加する。次いで懸濁液を1.5時間還流
煮沸する。この時間の経過後、反応は完了している。固
体の液底体を吸引濾過し、濾液を濃縮して油状物にし、
この油状物を水300ml中に溶かし、50℃で32％の水酸化
ナトリウム溶液を用いて、pH値が12のままであり、薄層
クロマトグラフイーでアセテート基の完全な鹸化が示さ
れるまで、pH12で保つ。水溶液を塩酸水溶液で中和し、
イオン交換体で脱塩する。水性溶離物を蒸発乾固させ
る。収量は130g（86.3ミリモル）＝理論値の86.3％（無
色の無定形固体として）である。
ｂ） マロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ−プ
ロピルカルバモイル）−５−〔ビス（２−ヒドロキシエ
チル）−カルバモイル〕−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メ
チル−アニリド｝ ナトリウム4.6g（200ミリモル）をメタノール200ml及
びプロパンジオール−1,2 200mlから成る混合物中に溶
かし、この溶液にマロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒド
ロキシ−プロピルカルバモイル）−５−〔ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）−カルバモイル〕−2,4,6−トリヨー
ド−アニリド｝75.3g（50ミリモル）を添加し、３時間5
0℃で撹拌し、次いでメタノールを常圧で分溜する。そ
の後反応溶液に沃化メチル28.67g（200ミリモル）を加
え、24時間50℃で撹拌する。その時薄層クロマトグラフ
イーにより完全な反応が示される。反応溶液を室温に冷
却し、アセトン２中で撹拌し、生成物の無定形沈澱物
を吸引濾過し、水中に溶かし、溶液をイオン交換体で脱
塩する。蒸発乾固した水性溶離物から、無色無定形の固
体60.2g（39.25ミリモル）＝理論値の78.5％が得られ
る。
例 ３ マロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル
カルバモイル）−５−〔（1RS,2SR）−2,3−ジヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルプロピル−カルバモイル〕−
2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド｝ ａ） マロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ−プ
ロピルカルバモイル）−５−〔（1RS,2SR）−2,3−ジヒ
ドロキシ−１−ヒドロキシメチルプロピル−カルバモイ
ル〕−2,4,6−トリヨード−アニリド｝ マロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−2,4,6−ト
リヨード−５−（2,3−ジアセトキシ−プロピルカルバ
モイル）−アニリド〕153.7g（100ミリモル）を室温で
アセトン1.52中に溶かし、炭酸ナトリウム・10水和物
85.84g（300ミリモル）及び６−アミノ−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキシエピン−５−オール48.36g（300ミリモ
ル）を添加し、２時間還流煮沸する。次いで反応混合物
を室温に冷却し、固体沈澱物を吸引濾過し、濾液を蒸発
濃縮し、残渣を水300ml中に溶かし、pH調整下に50℃で
アセテート基をpH12でかつケタールをpH1で加水分解す
る。引続き溶液を中性にし、イオン交換体で脱塩する。
水性溶離物を蒸発乾固し、無定形固体134.28g（87.3ミ
リモル）＝理論値の87.3％が得られる。
ｂ） マロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ−プ
ロピルカルバモイル）−５−〔（1RS,2SR）−2,3−ジヒ
ドロキシ−１−ヒドロキシメチルプロピル−カルバモイ
ル〕−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド｝ ナトリウム9.2g（400ミリモル）をメタノール400ml及
びプロパンジオール−1,2 400mlから成る混合物中に溶
かし、この溶液にマロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒド
ロキシ−プロピルカルバモイル）−５−〔（1RS,2SR）
−2,3−ジヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルプロピル
−カルバモイル〕−2,4,6−トリヨード−アニリド｝15
3.8g（100ミリモル）を添加し、３時間50℃で撹拌し、
次いでメタノールを常圧で分溜する。更に、反応溶液に
沃化メチル57.35g（400ミリモル）を加え、24時間50℃
で撹拌する。その際、薄層クロマトグラフイーは完全な
変換を示す。反応溶液を室温に冷却し、アセトン４中
で撹拌し、生成物の無定形沈澱を吸引濾過し、水中に溶
かし、水溶液をイオン交換体で脱塩する。蒸発乾固した
溶離物から、無色無定形の固体116.84g（74.6ミリモ
ル）＝理論値の74.6％が生じる。
例 ４ マロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
エチル−カルバモイル）−５−（2,3−ジヒドロキシ−
プロピル−カルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−
（２−ヒドロキシ−エチル）−アニリド〕 ａ） マロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チル−エチル−カルバモイル）−５−（2,3−ジヒドロ
キシ−プロピル−カルバモイル）−2,4,6−トリヨード
−アニリド〕 マロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−５−（2,3
−ジアセトキシ−プロピル−カルバモイル）−2,4,6−
トリヨード−アニリド〕153.7g（100ミリモル）を室温
でアセトン1.52に溶解し、炭酸ナトリウム・10水和物
85.84g（300ミリモル）及びＮ−メチル−エタノールア
ミン22.53g（300ミリモル）を添加し、２時間還流煮沸
する。次いで懸濁液を室温に冷却し、固体沈澱物を吸引
濾過し、濾液を蒸発濃縮させ、残渣を水300ml中に溶か
し、pH調整下に50℃でアセテート基をpH2で鹸化する。
引続き溶液を中和し、イオン交換体で脱塩する。水性溶
離物を蒸発乾固させると、無色無定形の固体109.1g（7
5.5ミリモル）＝理論値の75.5％が得られる。
ｂ） マロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チル−エチル−カルバモイル）−５−（2,3−ジヒドロ
キシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード−
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アニリド〕 ナトリウム4.29g（186.76ミリモル）をメタノール193
ml及びプロパンジオール−1,2 193mlの混合物中に溶か
し、マロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ル−エチル−カルバモイル）−５−（2,3−ジヒドロキ
シ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード−ア
ニリド）64.3g（44.46ミリモル）を添加し、溶液を３時
間50℃で撹拌し、次いでメタノールを常圧で分溜する。
次いで反応溶液にクロルエタノール14.61g（177.84ミリ
モル）を加え、24時間50℃で撹拌する。その際、薄層ク
ロマトグラフイーは完全な交換を示す。反応溶液を室温
に冷却し、アセトン３中で撹拌し、生成物の無定形沈
澱を吸引濾過し、水中に溶かし、水溶液をイオン交換体
で脱塩する。蒸発乾固した溶離物から無色無定形の固体
51.57g（33.68ミリモル）＝理論値の75.7％が得られ
る。
例 ５ マロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−メ
チル−プロピル−カルバモイル）−５−（２−ヒドロキ
シ−エチル−カルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ
−メチル−アニリド〕 ａ） マロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−2,4,6
−トリヨード−（２−アセトキシ−エチルカルバモイ
ル）−アニリド ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−
（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド−クロリド15
5.9g（235.4ミリモル）を室温でジオキサン780ml中に懸
濁させ、溶液が生じるまで80℃に加熱する。これに塩化
マロニル20.32g（141.2ミリモル）を添加し、12時間80
℃で撹拌する。この時生成物が反応溶液から次第に晶出
する。これを室温に冷却し、結晶を吸引濾過し、ジオキ
サンで洗浄し、50℃で真空中で24時間乾燥する。収量は
123.26g（88.5ミリモル）＝理論値の75.2％である。
ｂ） マロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキシ−Ｎ
−メチル−プロピル−カルバモイル）−５−（２−ヒド
ロキシ−エチルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード−
アニリド〕 マロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−2,4,6−ト
リヨード−（２−アセトキシ−エチルカルバモイル）−
アニリド〕69.64g（50ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド105ml中に溶かし、室温でこの溶液に、DMF 10ml中に
溶かしたＮ−メチル−アミノプロパンジオール−1,2 1
5.78g（150ミリモル）及びトリエチルアミン15.18g（15
0ミリモル）から成る混合物を滴加する。室温で４時間
撹拌した後、反応は完了している。トリエチルアミンの
塩酸塩を濾別し、濾液を塩化メチレン２中で撹拌し、
生成物の沈澱物を吸引濾過し、水200ml中に溶かし、こ
の溶液を50℃でpH12で鹸化し、塩酸で中和し、イオン交
換体で脱塩する。蒸発乾固した溶離物から、無色無定形
の固体56.1g（38.8ミリモル）＝理論値の77.6％が得ら
れる。
ｃ） マロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキシ−Ｎ
−メチル−プロピル−カルバモイル）−５−（２−ヒド
ロキシ−エチルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード−
Ｎ−メチル−アニリド〕 ナトリウム4.6g（200ミリモル）をメタノール200ml及
びプロパンジオール−1,2 200mlから成る混合物中に溶
かし、溶液にマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキ
シ−Ｎ−メチル−プロピル−カルバモイル）−５−（２
−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−2,4,6−トリヨ
ード−アニリド〕72.3g（50ミリモル）を添加し、溶液
を３時間50℃で撹拌し、次いでメタノールを常圧で分溜
し、沃化メチル28.4g（200ミリモル）を添加し、24時間
50℃で撹拌する。薄層クロマトグラフイーによれば反応
はこの時間の後で完了している。反応溶液を室温に冷却
し、アセトン３中で撹拌し、生成物の沈澱を吸引濾過
し、水中に溶かし、水溶液をイオン交換体で脱塩する。
蒸発乾固した溶離物は、無色無定形の固体60.06g（39.1
5ミリモル）＝理論値の78.3％を含有する。
例 ６ マロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル
カルバモイル）−５−（２−ヒドロキシエチル−カルバ
モイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジヒドロキ
シ−プロピル）−アニリド｝ ａ） マロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ−プ
ロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシエチル−
カルバモイル）−2,4,6−トリヨード−アニリド｝ マロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−2,4,6−ト
リヨード−５−（2,3−ジアセトキシプロピルカルバモ
イル）−アニリド〕100g（68.45ミリモル）をアセトン1
000ml中に溶かし、溶液に炭酸ナトリウム・10水和物59.
54g（208.1ミリモル）を加え、この懸濁液に約15分間で
アセトン50ml中に溶かしたエタノールアミ11.29g（184.
82ミリモル）を滴加する。アミンの添加終了後、懸濁液
を２時間還流煮沸する。薄層クロマトグラフイーによれ
ば、その際反応は完了しており、生成物は無機塩の沈澱
物中に存在する。沈澱物を吸引濾過し、水中に懸濁さ
せ、水に難溶性の中間生成物を吸引濾過し、濾液残渣を
水中に懸濁させ、水酸化ナトリウム溶液で鹸化し、中和
し、水溶液をナトリウム交換体で脱塩し、溶離物を蒸発
乾固する。収量は、無色無定形の固体として84.73g（5
9.76ミリモル）＝理論値の87.3％である。
ｂ） マロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ−プ
ロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシエチル−
カルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジヒ
ドロキシ−プロピル）−アニリド｝ ナトリウム9.2g（400ミリモル）をメタノール400ml及
びプロパンジオール−1,2 400mlから成る混合物中に溶
かし、この溶液にマロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒド
ロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキ
シエチル−カルバモイル）−2,4,6−トリヨード−アニ
リド｝141.8g（100ミリモル）を添加し、３時間50℃で
撹拌し、次いでメタノールを常圧で分溜する。反応溶液
にクロルプロパンジオール−2,3 32.86g（300ミリモ
ル）を加え、24時間50゜で撹拌する。反応は薄層クロマ
トグラフイーによれば完了している。後処理するために
反応溶液をアセトン４中で撹拌し、生成物の沈澱を吸
引濾過し、水中に溶かし、イオン交換体で脱塩し、水性
溶離物を蒸発乾固する。無色無定形の固体として127.2g
（81.2ミリモル）＝生成物の理論値の81.2％が得られ
る。
例 ７ ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキシ
−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシエチ
ル−カルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−
ジヒドロキシ−プロピル）−アニリド〕 ａ） アセトキシマロン酸−ビス〔３−クロルカルボニ
ル−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジアセトキシ−プ
ロピル−カルバモイル）−アニリド〕 ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−
（2,3−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド73.
4g（100ミリモル）をトルエン250mlに溶解し、溶液を90
℃に加熱し、アセトキシマロン酸ジクロリド〔フイラキ
オーネ（Filachione）その他JACS72巻410（1950）、Ｏ
−アセチル−ラクチルクロリドと同様にして製造した〕
10.12g（55ミリモル）を滴加する。直ちに生成物の晶状
沈澱物が生じる。15分後の温浴を除去し、室温に冷却
し、結晶を吸引濾過し、トルエンで洗浄し、50゜で真空
中で乾燥する。収量は55.97g（36.9ミリモル）＝理論値
の73.8％である。
ｂ） ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒド
ロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキ
シエチル−カルバモイル）−2,4,6−トリヨード−アニ
リド〕 アセトキシマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジアセトキ
シ−プロピルカルバモイル）−５−クロルカルボニル−
2,4,6−トリヨード−アニリド〕84.95g（56ミリモル）
をジオキサン170ml中に溶かし、炭酸ナトリウム・10水
和物41.66g（145.6ミリモル）及びエタノールアミン8.9
g（145.6ミリモル）を添加し、２時間還流煮沸する。次
いで反応混合物を室温に冷却し、沈澱物を吸引濾過し、
濾液を蒸発濃縮させ、残渣を水250mlに溶解し、pH調整
下に50℃で濃水酸化ナトリウム溶液で鹸化し、塩酸で中
和し、イオン交換体で脱塩する。水性溶離物を蒸発乾固
させる。収量は71g（49.5ミリモル）＝理論値の88.4％
である。
ｃ） ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒド
ロキシ−プロピル−カルバモイル）−５−（２−ヒドロ
キシエチル−カルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ
−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）−アニリド〕 ナトリウム4.6g（200ミリモル）をメタノール200ml及
びプロパンジオール−1,2 200mlから成る混合物中に溶
かし、この溶液にヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（2,
3−ジヒドロキシ−プロピル−カルバモイル）−５−
（２−ヒドロキシエチル−カルバモイル）−2,4,6−ト
リヨード−アニリド〕71.7g（50ミリモル）を添加し、
３時間50℃で撹拌し、次いでメタノールを常圧で分溜す
る。引続き反応溶液にクロルプロパンジオール−2,3 1
6.43g（150ミリモル）を加え、24時間50℃で撹拌する。
後処理するために塩化メチレン３中で撹拌し、沈澱物
を吸引濾過し、水200ml中に溶かし、イオン交換体で脱
塩し、溶離物を蒸発乾固させ、残渣を50℃で真空中で乾
燥させる。収量は60.91g（38.5ミリモル）＝理論値の77
％である。
例 ８ ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ−１
−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５−（2,
3−ジヒドロキシ−プロピル−カルバモイル）−2,4,6−
トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕 ａ） ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５
−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル−カルバモイル）−
2,4,6−トリヨード−アニリド〕 アセトキシマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジアセトキ
シ−プロピル−カルバモイル）−５−クロルカルボニル
−2,4,6−トリヨード−アニリド〕75.86g（50ミリモ
ル）をジオキサン150mlに溶かし、炭酸ナトリウム・10
水和物37.2g（130ミリモル）及びセリノール11.84g（13
0ミリモル）を添加し、２時間還流煮沸する。次いで反
応混合物を室温に冷却し、固体を吸引濾過し、濾液を蒸
発濃縮させ、残渣を水250ml中に溶かし、pH調整下に50
℃で濃水酸化ナトリウム溶液で鹸化し、塩酸で中和し、
イオン交換体で脱塩する。蒸発乾固した水性溶離物は、
無色固体64.62g（43.25ミリモル）＝理論値の86.5％を
含有する。
ｂ） アセトキシマロン酸−ビス〔３−（２−アセトキ
シ−１−アストキシメチルエチル−カルバモイル）−５
−（2,3−ジアセトキシ−プロピル−カルバモイル）−
2,4,6−トリヨード−アニリド〕 ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ−
１−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５−
（2,3−ジヒドロキシ−プロピル−カルバモイル）−2,
4,6−トリヨード−アニリド〕112.06g（75ミリモル）を
酢酸エステル300ml中に懸濁させ、無水酢酸137.8g（1.3
5モル）及び４−ジメチルアミノ−ピリジン1.65g（13.5
ミリモル）を添加し、５時間還流煮沸する。その際透明
溶液が存在し、反応は定量的である。この溶液にエタノ
ール31.1g（0.675モル）を加え、更に１時間還流煮沸す
る。次いで溶剤を完全に分溜し、残渣を水300mlと共に
撹拌し、その際沈澱する固体の生成物を吸引濾過し、乾
燥させる。収量は115.6g（61.7ミリモル）＝理論値の8
2.3％。
ｃ） ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５
−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル−カルバモイル）−
2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕 ナトリウム4.6g（200ミリモル）をメタノール200ml及
びエチレングリコールジメチルエーテル200mlから成る
混合物中に溶かし、アセトキシマロン酸−ビス〔３−
（２−アセトキシ−１−アセトキシメチルエチル−カル
バモイル）−５−（2,3−ジアセトキシ−プロピル−カ
ルバモイル）−2,4,6−トリヨード−アニリド〕93.62g
を添加し、３時間50℃で撹拌し、次いでメタノールを常
圧で分溜し、残留する溶液に沃化メチル21.3g（150ミリ
モル）を添加し、24時間50℃で撹拌する。次いで反応溶
液を濾過し、溶液を蒸発濃縮させ、残渣を水中に懸濁さ
せ、水酸化ナトリウム溶液で鹸化し、中和し、溶液をイ
オン交換体で脱塩し、溶離物を蒸発乾固させる。無色固
体55.25g（36.3ミリモル）＝理論値の72.6％が得られ
る。
例 ９ ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ−Ｎ
−メチル−エチルカルバモイル）−５−（2,3−ジヒド
ロキシ−プロピル−カルバモイル）−2,4,6−トリヨー
ド−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アニリド〕 ａ） マロン酸−ビス〔３−（２−アセトキシ−Ｎ−メ
チル−エチルカルバモイル）−５−（2,3−ジアセトキ
シ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ
−（２−アセトキシ−エチル）−アニリド〕 マロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
−エチルカルバモイル）−５−（2,3−ジヒドロキシ−
プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−
（２−ヒドロキシ−エチル）−アニリド〕（例４参照）
76.78g（50ミリモル）をジオキサン400ml中に懸濁さ
せ、無水酢酸122.5g（1.2モル）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン0.61g（５ミリモル）を添加し、混合物を80
℃に加熱する。約１時間後透明な溶液が存在し、２時間
後アセチル化は完了する。過剰の無水酢酸をエタノール
36.85g（800ミリモル）の添加により酢酸エステルに変
え、溶液を減圧下に濃縮し、濃縮物を水２中で撹拌す
る。その際生じる綿状沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄
し、真空中で50℃で乾燥させる。収量は80.8g（43.2ミ
リモル）＝理論値の86.4％である。
ｂ） ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチル−エチルカルバモイル）−５−（2,3−
ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリ
ヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アニリド〕 マロン酸−ビス〔３−（２−アセトキシ−Ｎ−メチル
−エチルカルバモイル）−５−（2,3−ジアセトキシ−
プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−
（２−アセトキシ−エチル）−アニリド〕74.8g（40ミ
リモル）を酢酸250ml中に溶かし、溶液を100℃に加熱
し、数回に分けて約45分間以下に四酢酸鉛17.73g（40ミ
リモル）を添加する。加熱終了後引続き２時間100℃で
保つ。次いで酢酸の一部を減圧下で分溜し、濃縮された
溶液を室温に冷却し、水３中で撹拌する。その際生成
物は綿状沈澱物として沈澱する。これは吸引濾過し、水
で洗浄し、水で湿つたままエタノール300ml中に溶か
す。この溶液に50℃で、薄層クロマトグラフイーにより
アシル基の完全な加水分解が示されるまで、32％の水酸
化ナトリウム溶液を添加する。次いで溶液を中和し、エ
タノールを減圧下に完全に分溜し、水200mlを加え、こ
の溶液をイオン交換体で脱塩する。水性溶離物を蒸発濃
縮することによつて生成物38.13g（24.6ミリモル）＝理
論値の61.5％が得られる。
例10 メトキシマロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ−１−
ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５−（2,3
−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−ト
リヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕 ａ） メトキシマロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル
−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジアセトキシ−プロ
ピル−カルバモイル）−アニリド〕 ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−
（2,3−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド73.
4g（100ミリモル）をトルエン250ml中に溶かし、溶液を
90℃に加熱し、メトキシマロニルクロリド8.52g（55ミ
リモル）を滴加する。直ちに生成物の晶状沈澱物が生じ
る。15分後に温浴を除去し、室温に冷却し、結晶を吸引
濾過し、トルエンで洗浄し、50℃で真空中で乾燥させ
る。収量は57.07g（38.15ミリモル）＝理論値の76.3％
である。
ｂ） メトキシマロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ
−１−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５−
（2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6
−トリヨード−アニリド〕 メトキシマロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−５
−（2,3−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−2,
4,6−トリヨード−アニリド〕74.8g（50ミリモル）をジ
オキサン150ml中に溶かし、炭酸ナトリウム・10水和物3
7.2g（130ミリモル）及びセリノール11.84g（130ミリモ
ル）を添加し、２時間50℃で撹拌する。次いで反応混合
物を室温に冷却し、固体を吸引濾過し、濾液を蒸発濃縮
し、残渣を水250ml中に溶かし、pH調整下に50℃で濃水
酸化ナトリウム溶液で鹸化し、塩酸で中和し、イオン交
換体で脱塩する。蒸発乾固した水性溶離物は、無色無定
形の固体66.58g（44.15ミリモル）＝理論値の88.3％を
含有する。
ｃ） メトキシマロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ
−１−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５−
（2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6
−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕 ナトリウム4.6g（200ミリモル）をメタノール200ml及
びプロパンジオール−1,2 200mlから成る混合物中に溶
かし、メトキシマロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ
−１−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５−
（2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6
−トリヨード−アニリド〕75.4g（50ミリモル）を添加
し、３時間50℃で撹拌し、次いでメタノールを常圧で分
溜し、残留する溶液に沃化メチル21.3g（150ミリモル）
を添加し、24時間50℃で撹拌する。次いで反応溶液を室
温に冷却し、塩化メチレン２中で撹拌する。その際、
生成物がペースト状物質として沈澱する。これから傾斜
し、水200ml中に溶かし、イオン交換体で脱塩する。無
定形固体として標題化合物56.4g（36.7ミリモル）＝理
論値の73.4％が得られる。
例11 2,3−ジヒドロキシ−琥珀酸−ビス〔３−（2,3−ジヒド
ロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキ
シ−エチルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−アニリド〕 ａ） 2,3−ジアセトキシ−琥珀酸−ビス〔３−クロル
カルボニル−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジアセト
キシ−プロピルカルバモイル）−アニリド〕 ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−
（2,3−ジアセトキシ−プロピル）−アミド−クロリド7
3.4g（100ミリモル）をトルエン250ml中に溶かし、溶液
を90℃に加熱し、2,3−ジアセチル−琥珀酸ジクロリド
〔D.シーバッバ（Seebach）その他、Ber.1980、（691に
より製造）〕14.91g（55ミリモル）を添加する。直ちに
生成物の晶状沈澱物が生じる。30分後に室温に冷却し、
結晶を吸引濾過し、トルエンで洗浄し、50℃で真空中で
乾燥させる。収量は59.43g（35.65ミリモル）＝理論値
の71.3％である。
ｂ） 2,3−ジヒドロキシ−琥珀酸−ビス〔３−（2,3−
ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒ
ドロキシ−エチルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード
−アニリド〕 2,3−ジアセトキシ−琥珀酸−ビス〔３−（2,3−ジア
セトキシプロピルカルバモイル）−５−クロルカルボニ
ル−2,4,6−トリヨード−アニリド〕75.02gをジオキサ
ン250mlに溶解し、炭酸ナトリウム・10水和物15.7g（6
7.5ミリモル）及びエタノールアミン4.12g（67.5ミリモ
ル）を添加し、２時間50℃で撹拌する。次いで懸濁液を
室温に冷却し、沈澱物を吸引濾過し、濾液を蒸発濃縮さ
せ、残渣を水250ml中に懸濁させ、50℃でpH調整下に濃
水酸化ナトリウム溶液で鹸化し、塩酸で中和し、イオン
交換体で脱塩する。水性溶離物を蒸発乾固させ、化合物
57.65g（39.4ミリモル）＝理論値の87.6％が得られる。
ｃ） 2,3−ジヒドロキシ−琥珀酸−ビス〔３−（2,3−
ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒ
ドロキシ−エチルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アニリド〕 ナトリウム4.6g（200ミリモル）をメタノール200ml及
びプロパンジオール−2,3 200ml中に溶かし、この溶液
に2,3−ジヒドロキシ−琥珀酸−ビス〔３−（2,3−ジヒ
ドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロ
キシ−エチルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード−ア
ニリド〕73.2g（50ミリモル）を添加し、３時間50℃で
撹拌し、次いでメタノールを常圧で分溜する。引続き反
応溶液をクロルエタノール12.1g（150ミリモル）を加
え、24時間50℃で撹拌する。生成物を単離するために反
応溶液を室温に冷却した後塩化メチレン３中で沈澱さ
せ、沈澱物を吸引濾過し、水に溶かし、イオン交換体で
脱塩する。蒸発乾固した溶離物から、所望の化合物81.2
g（52.3ミリモル）＝理論値の72.3％が得られる。
例12 ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキシ
−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）−５−（2,3−
ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリ
ヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕 ａ） ５−メチルアミノ−2,4,6−トリヨード−イソフ
タル酸−（2,3−ジアセトキシ−プロピル）−モノアミ
ド−クロリド ５−メチルアミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル
酸−ジクロリド122g（200ミリモル）をジオキサン400ml
中に溶かし、Na2CO3・10水和物71.5g（250ミリモル）及
び2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミン18.2g（200ミリ
モル）を添加し、混合物を３時間室温で撹拌する。次い
で沈澱物を吸引濾過し、濾液を蒸発濃縮させて泡状物に
し、これをジオキサン200ml中に入れ、無水酢酸36.75g
（360ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン2.44g
（20ミリモル）を添加し、３時間80゜で撹拌する。均一
な溶液が生じる。反応溶液を真空中で蒸発濃縮させて泡
状物にし、これをアセトン200ml中に溶かし、珪酸ゲル6
0〔メルク（Merck）〕2kgでヘキサン／酢酸エステル
（酢酸エステル含量は20−＞50％直線的に上昇）を用い
てクロマトグラフイーにかける。生じるフラクシヨンを
集め、蒸発濃縮後に無定形固体として65.12g（87ミリモ
ル）＝化合物の理論値の43.5％が得られる。
ｂ） ベンジルオキシ−マロン酸−ビス〔３−クロルカ
ルボニル−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジアセトキ
シ−プロピルカルバモイル）−Ｎ−メチル−アニリド〕 ５−メチルアミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル
酸−（2,3−ジアセトキシプロピル）−モノアミド−ク
ロリド60g（80ミリモル）をトルエン600ml中に懸濁さ
せ、懸濁液を100℃に加熱する。透明な溶液が生じる。
これにベンジルオキシマロン酸ジクロリド〔ハモンド
（Hammond）その他Soc.1957、1062と同様にして製造し
た〕9.88g（40ミリモル）を添加する。数分後にビスア
ニリドが晶状沈澱物として沈澱する。30分後に加熱装置
を除去し、室温に冷却し、沈澱物を吸引濾過し、50℃で
真空中で24時間乾燥する。結晶としてビスアニリド48.4
6g（29.3ミリモル）＝理論値の73.2％が得られる（融点
＞350℃）。
ｃ） ベンジルオキシ−マロン酸−ビス〔３−（2,3−
ジアセトキシ−Ｎ−メチル−プロピル−カルバモイル）
−５−（2,3−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕 ベンジルオキシ−マロン酸−ビス〔３−クロルカルボ
ニル−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジアセトキシ−
プロピルカルバモイル）−Ｎ−メチル−アニリド〕82.7
6g（50ミリモル）をアセトン830ml中に溶かし、Na2CO3
×10H2O 18.6g（65ミリモル）及びＮ−メチルアミノ−
プロパンジオール−2,3 6.3g（60ミリモル）を添加し、
２時間還流煮沸する。そこで反応は完了している。これ
を室温に冷却し、固体沈澱物を吸引濾過し、濾液を真空
中で濃縮して油状物にし、これをジオキサン300ml中に
溶かし、残りの水を共沸蒸溜により除去し、その際使用
済みジオキサンを再び加え、無水酢酸36.75g（360ミリ
モル）及び４−ジメチルアミノ−ピリジン0.61g（５ミ
リモル）を添加し、３時間80゜で撹拌する。溶剤を真空
中で分溜し、油状残渣を酢酸エステル中に溶かし、珪酸
ゲル60 850gでヘキサン／酢酸エステル1:1を用いてクロ
マトグラフイーにかける。相応するフラクシヨンを集
め、真空中で蒸発濃縮させて固体泡状物にする。収量は
77.1g（39ミリモル）＝理論値の78％である。
ｄ） ヒドロキシ−マロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル−カルバモイル）−５
−（2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,
4,6−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕 ベンジルオキシ−マロン酸−ビス〔３−（2,3−ジア
セトキシ−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）−５−
（2,3−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6
−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕39.5g（20ミリ
モル）を無水エタノール200ml中に溶かし、少量づつナ
トリウム合計1.38g（60ミリモル）を添加する。溶液を
室温で12時間撹拌する。次いで反応溶液を真空中で約半
分に濃縮し、水100mlを加え、濃NaOHで50℃でpH 10〜12
で鹸化する。鹸化終了後濃塩酸で中和し、真空中で蒸発
濃縮させて油状物にし、これを水100ml中に溶かし、溶
液をイオン交換体で脱塩する。溶離物を真空中で蒸発濃
縮させて泡状物にし、これを真空中で50℃で24時間乾燥
させる。収量は23.25g（15ミリモル）＝理論値の75％で
ある。
例13 ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキシ
−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）−５−（2,3−
ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリ
ヨード−Ｎ−メチルアニリド〕 ａ） ブロムマロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−
2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジアセトキシ−プロピ
ルカルバモイル）−Ｎ−メチル−アニリド〕 ５−メチルアミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル
酸−（2,3−ジアセトキシプロピル）−モノアミド−ク
ロリド37.42g（50ミリモル）をトルエン370ml中に懸濁
させ、懸濁液を100℃に加熱する。透明な溶液が生じ
る。これにブロムマロン酸ジクロリド（Ber.1908、446
5）5.5g（25ミリモル）を添加する。数分後ビスアニリ
ドが晶状沈澱物として沈澱する。30分後加熱器を除去
し、室温に冷却し、沈澱物を吸引濾過し、50゜で真空中
で24時間乾燥させる。結晶としてビスアニリド31.32g
（19.05ミリモル）＝理論値の76.2％が得られる。融点
＞350℃。
ｂ） ブロムマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジアセトキ
シ−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）−５−（2,3
−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−ト
リヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕 ブロムマロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−2,4,
6−トリヨード−５−（2,3−ジアセトキシ−プロピルカ
ルバモイル）−Ｎ−メチル−アニリド〕24.66g（15ミリ
モル）をアセトン250ml中に溶かし、Na2CO3×10H2O 5.5
8g（19.5ミリモル）、Ｎ−メチルアミノ−プロパンジオ
ール−2,3 1.89g（18ミリモル）を添加し、２時間還流
煮沸する。室温に冷却し、固体の沈澱物を吸引濾過し、
濾液を真空中で濃縮して油状物にする。この油状物をジ
オキサン200ml中に溶かし、残りの水を共沸蒸留により
除去し、その際使用したジオキサンを再び加える。無水
酢酸11.02g（108ミリモル）及び４−ジメチルアミノ−
ピリジン0.183g（1.5ミリモル）をこれに加え、３時間8
0℃で撹拌する。溶剤を真空中で分溜し、油状残渣を酢
酸エステル中に溶かし、珪酸ゲル60 500gでヘキサン／
酢酸エステル1:1でクロマトグラフイーにかける。相応
するフラクシヨンを合し、真空中で蒸発濃縮させて固体
泡状物にする。収量は20.94g（10.74ミリモル）＝理論
値の71.6％である。
ｃ） ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒド
ロキシ−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）−５−
（2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6
−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕 ブロムマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジアセトキシ−
Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）−５−（2,3−ジ
アセトキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリヨ
ード−Ｎ−メチル−アニリド〕19.5g（10ミリモル）をD
MF 50ml中に溶かし、酢酸カリウム4.91g（50ミリモル）
を添加し、溶液を12時間50℃で撹拌する。次いで反応溶
液を水500ml中で沈澱させ、その際中間的な過酢酸塩が
無定形沈澱物として沈澱する。この沈澱物を吸引濾過
し、水で洗浄し、水100ml中に懸濁させ、濃NaOHをpH10
〜12及び50゜で鹸化する。鹸化終了後塩酸で中和し、イ
オン交換体で脱塩する。水性溶離剤を蒸発乾固させる。
収量は11.32g（7.3ミリモル）＝理論値の73％である。

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: 〔式中アミド基−CONR1R2及び−CONR3R4は相互に異なる
    ものであり、R1は水素原子、低級アルキル基又はR2を表
    わし、R2は直鎖又は分枝鎖状のモノ−又はポリヒドロキ
    シアルキル基を表わし、R3は水素原子、低級アルキル基
    又はR4を表わし、R4は直鎖又は分岐鎖状のモノ−又はポ
    リヒドロキシアルキル基を表わし、R5は水素原子、低級
    アルキル基又はモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を
    表わし、かつＸは、ヒドロキシ−又はアルコキシ基１〜
    ６個によつて置換されていてよいか又は酸素原子１個又
    は数個によつて中断されていてよい炭素原子１〜６個を
    有する直鎖又は分枝鎖状のアルキレンを表す〕のジカル
    ボン酸−ビス（3,5−ジカルバモイル−2,4,6−トリヨー
    ドアニリド）。
  2. 【請求項２】マロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキ
    シ−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）−５−（2,3
    −ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−2,4,6−トリ
    ヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕、 マロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル
    カルバモイル）−５−〔ビス（２−ヒドロキシエチル）
    −カルバモイル〕−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチル−
    アニリド｝、 マロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル
    カルバモイル）−５−〔（1RS、2SR）−2,3−ジヒドロ
    キシ−１−ヒドロキシメチルプロピル−カルバモイル〕
    −2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド｝、 マロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
    エチル−カルバモイル）−５−（2,3−ジヒドロキシ−
    プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−
    （２−ヒドロキシ−エチル）−アニリド〕、 マロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−メチ
    ル−プロピル−カルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ
    −エチル−カルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−
    メチル−アニリド〕、 マロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル
    カルバモイル）−５−（２−ヒドロキシエチル−カルバ
    モイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジヒドロキ
    シ−プロピル）−アニリド｝、 ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（2,3−ジヒドロキシ
    −プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−エ
    チル−カルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3
    −ジヒドロキシ−プロピル）−アニリド〕、 ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ−１
    −ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５−（2,
    3−ジヒドロキシ−プロピル−カルバモイル）−2,4,6−
    トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕、 メトキシマロン酸−ビス〔３−２−ヒドロキシ−１−ヒ
    ドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５−（2,3−
    ジヒドロキシ−プロピル−カルバモイル）−2,4,6−ト
    リヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕、 2,3−ジヒドロキシ−琥珀酸−ビス〔３−（2,3−ジヒド
    ロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキ
    シ−エチルカルバモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−
    （２−ヒドロキシエチル）−アニリド〕、 ヒドロキシマロン酸−ビス｛３−（2,3−ジヒドロキシ
    −Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）−５−（2,3−
    ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−2,4,6−トリ
    ヨード−Ｎ−メチル−アニリド｝。
  3. 【請求項３】式Ｉの化合物を製造するに当り、自体公知
    の方法で、式II: 〔式中、R1′及びR2′はR1及びR2と同じものを表わし、
    その際R1及びR2中に存在する遊離ヒドロキシル基は保護
    された形で存在してもよく、Ｘ′はＸと同じものか又は
    Ｘに変えられる置換分を表わし、R5′は水素原子又は低
    級アルキル基を表わし、Ｚは反応性酸−又はエステル基
    を表わす〕のジカルボン酸−ビス〔（３′−カルバモイ
    ル）−（５−クロルカルボニル）〕−2,4,6−トリヨー
    ドアニリドを、式III: 〔式中R3′及びR4′はR3及びR4と同じものを表わし、そ
    の際R3及びR4中に存在する遊離ヒドロキシル基は保護さ
    れた形で存在してもよい〕の塩基と反応させ、かつ場合
    により引続き芳香族アシルアミノ基をＮ−アルキル化
    し、R5が低級アルキル基である一般式Ｉの化合物が所望
    される場合には、一般式IV: R5−Ｄ （IV） 〔式中R5は低級アルキル基を表わしＤは塩素−又は臭素
    原子又はサルフエート基又はアルキルサルフエート基を
    表わす〕の化合物と反応させ、R5がモノ−又はポリヒド
    ロキシ基である一般式Ｉの化合物が所望される場合に
    は、一般式V: 〔式中、Ａは水素原子又は炭素原子１〜４個及びヒドロ
    キシル基１〜４個を有するモノ−又はポリヒドロキシア
    ルキル基を表わし、ＢとＤは一緒にオキシド環を形成す
    るか又はＢはヒドロキシ基を表わし、かつＤは塩素−又
    は臭素原子又はサルフエート基又はアルキルサルフエー
    ト基を表す〕と反応させかつ化合物Ｉの基Ｘがメチレン
    基を表わし、化合物Ｉ中に存在する全てのヒドロキシル
    基が保護された形で存在する場合には、所望により好適
    なヒドロキシル化試薬と反応させかつ／又は保護された
    ヒドロキシ基の保護基を除去することを特徴とする式Ｉ
    の化合物の製法。
  4. 【請求項４】造影物質として請求項１又は２のいずれか
    １項に記載の化合物を含有することを特徴とするレント
    ゲン造影剤。
JP63228903A 1987-09-17 1988-09-14 新規ジカルボン酸ービス（３，５ージカルバモイルー２，４，６ートリヨードーアニリド）、その製法及びこれを含有するレントゲン造影剤 Expired - Lifetime JP2569144B2 (ja)

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