FI97130B - Röntgenvarjoaineina käyttökelpoisia 5-amino-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidojohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents

Röntgenvarjoaineina käyttökelpoisia 5-amino-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidojohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97130B
FI97130B FI905883A FI905883A FI97130B FI 97130 B FI97130 B FI 97130B FI 905883 A FI905883 A FI 905883A FI 905883 A FI905883 A FI 905883A FI 97130 B FI97130 B FI 97130B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
bis
triiodo
benzenedicarboxamide
acetyloxy
oxo
Prior art date
Application number
FI905883A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI905883A (fi
FI97130C (fi
FI905883A0 (fi
Inventor
Ramachandran S Ranganathan
Thangavel Arunachalam
Edmund R Marinelli
Radhakrishna Pillai
Original Assignee
Bracco Int Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bracco Int Bv filed Critical Bracco Int Bv
Publication of FI905883A0 publication Critical patent/FI905883A0/fi
Publication of FI905883A publication Critical patent/FI905883A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97130B publication Critical patent/FI97130B/fi
Publication of FI97130C publication Critical patent/FI97130C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

97130 Röntgenvarjoaineina käyttökelpoisia 5-amino-2,4,6-trijodi- 1,3-bentseenidikarboksiamidojohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uusia ei-ionisia röntgenvarjo aineita, joilla on haluttuja vesiliukoisuus- ja alhaisen osmoottisuuden ominaisuuksia. Nämä uudet yhdisteet ovat 5-amino-2,4,6-tri jodi-1,3-bentseenidikarboksiamidojohdannai-sia, joiden 5-aminotyppiatomi on 5- tai 6-jäsenisen hete-10 rosyklisen renkaan osa.
Ionisista varjoaineista, jotka sisältävät hetero-syklisen renkaan ja jodibentseeniosan, on raportoitu kirjallisuudessa. Esimerkiksi jodiftaleiini esitetään julkaisussa Amer. J. Pharm., 100 (1928) 374. US-patenttijulkai-15 sussa 2 776 241 kuvataan dimeerisiä yhdisteitä, joissa on heterosyklisiä siltoja. Julkaisussa US 3 306 927 kuvataan heterosyklejä vastaioneina. Julkaisussa US 2 750 393 kuvataan ionisia sappirakkovarjoaineita. GB-patentissa 1 191 015 kuvataan 3,5-diaminobentsoehappoja. Julkaisussa 20 US 4 066 743 kuvataan 5-aminoisoftaalihappoja. Julkaisussa US 4 250 113 kuvataan 3-aminobentsoehappoja.
Tekniikan tasossa on kuvattu ei-ionisia varjoaineita, joissa on heterosyklinen rengas ja joita ovat mm. so- ; kerieetterit, asyyliamidit tai aminosokerit ja käänteis- 25 amidit, jotka saadaan ketosokereista.
« · · Tämän keksinnön mukaisilla uusilla röntgenvarjoaineilla on kaava
• · · TT
• « · Π
*·* I
: 30 C0-N-R2 o o ‘Tor1 C-N'^'N/^'CO-NR,
D _I I I I
; Rs Γ ch0 1 H
35 γ ._ ^ 2 ch2 - 97130 2 jossa Y on -CH2CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2- tai -0-; Rx ja R2 ovat samat tai erilaiset ja merkitsevät ryhmää
H CH20H
HOCH2-C-CH2- tai -CH^ 5 <i)H 'Sv'ch2oh R5 on mahdollinen substituentti CH2OH tai OH, jolla jokin heterosyklisen renkaan metyleeniryhmien vetyatomeista voi olla korvattu.
10 Kaikkien kaavan I mukaisten yhdisteiden moolimassa on 780 - 835. Niissä on 4 tai 5 hydroksiryhmää monomeeri-yksikköä kohti. Niissä kaikissa on yksi tertiaarinen typ-piatomi. Tämä ainutlaatuinen parametriyhdistelmä mahdollistaa uudet ei-ioniset varjoaineet, joilla on alhainen 15 toksisuus, korkea kemiallinen stabiilisuus, joiden kemialliset synteesit ovat helppoja, joilla on alhainen viskositeetti, ja varjoaineen väkevillä vesiliuoksilla on alhainen osmoottisuus.
Seuraavat substituoidut ja substituoimattomat ryh-20 mät ovat esimerkkejä heterosykleistä, jotka ovat kiinnittyneet bentseenirenkaan 5-asemaan kaavassa I: ; ; ; 8 / • · · a ~ piperidm-2-oni
o 25 CJ
• * t • · · • · t X/ . B ON - oksatsin-2-oni
V:·· U
• · · ^ • · · 30 1 / ···. C < N morfolin-3-oni o 3 97130 B / O pyrrolidin-2-om
L_I
5 JL / ,-, oksatsolidin-2-oni
I_I
Pyrrolidin-2-oni, morfolin-3-oni, piperidin-2-oni 10 3a oksatsolidin-2-oni ovat edullisia. Pyrrolidin-2-oniren- kaan hydroksi- ja hydroksimetyylisubstituutio on edullisin.
Keksinnön kohteena on myös menetelmä edellä määriteltyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 15 jossa menetelmässä syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava
H
CO-N-R2 : 20 l C-N I CO-NR.
I I 1 1
Y H
N
C^-C^-halogeeni 25 jossa Rlf R2 ja Y merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja jo- kin typpiatomin kautta bentseenirenkaaseen liittyvän ryh- män metyleeniryhmistä voi olla substituoitu ryhmällä R5, . .·. joka on CH2OH tai OH.
• · · '•j*, Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa • · » 30 yhdisteissä heterosyklJLnen ryhmä on oksatsolidinyyli, jos- ·.·.· sa on 4-hydroksimetyylisubstituutio, kuvataan seuraavalla ♦ · * : , · kaaviolla: 4 97130
COOH COOH
HjN^S^cooh h2n/ y cooh
H I
5 ΙΑ Π ch2oh
COC1 C0NHCH2CH0H
ill CH20H I
10 lei h2nch2choh loj _^ H2irY^C0CI IV f H2N/y'C0NHCH2CH0H^
I I CH20H
III V
CH20Ac CH20Ac 15 CONHCH2CHOAc C0NHCH2(!:H0Ac w Η21ϊι| C0NHCH2CH0Ac OCN/^j x'C0NBCH2CH0Ac I CH20Ac I £h20Ac 20 VI _ VII __ zV°h . . -^ OAc OAc
:.. : I I
... conhch2ch conhch2ch 25 τΧ/ί ch20Ac —> 1 I 1 <!:h20Ac : O joi CH20Ac 0 jToT CH20Ac O^SHj C0HHCH2CH ρ'ΊίΎ^ΟΟΝΗΟΗίΑ . LI OAc ‘-1 I d>Ac
.··,·. VIII ΌΗ IX
• · · 30 ✓ : oh // ... I fi* .···; conhch2ch ill <!:h2oh I (AJ^CO><Wh 35 11' 1 I- I ch2oh u
X
5 97130
Yhdiste IA, jota on kaupallisesti saatavissa, joda-taan yhdisteellä, kuten kaliumjodikloridilla laimeassa ve-tykloridihappoliuoksessa, jolloin saadaan 5-amino-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksyylihappo (II). Yhdiste II 5 kloorataan puhdistetulla tionyylikloridilla, jolloin saadaan vastaava bis-kloridi (III). Sen jälkeen yhdiste III amidoidaan l-amino-2,3-propaanidiolilla (IV), jolloin saadaan isoftaaliamidi V. Sitten yhdiste V selektiivisesti O-asyloidaan etikkahappoanhydridillä pyridiinissä, jolloin 10 saadaan5-amino-N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]- 2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi (VI). Yhdiste VI aminodehalogenoidaan käsittelemällä fosgeenin tolueeni-liuoksella etyyliasetaatissa 60 °C:ssa kuudentoista tunnin aikana, jolloin saadaan aikaan konversio vastaavaksi iso-15 syanaatiksi (VII). Kun reaktio on mennyt loppuun, liuottimet ja reagoimaton ylimääräinen fosgeeni ja vetykloridi, joka on vapautunut reaktion aikana, poistetaan tislaamalla. Mahdollinen jäljelle jäänyt happo poistetaan toistuvalla tislauksella etyyliasetaatin mukana.
20 Raakatuotteena olevalle isosyanaatille (VII) suori tetaan glysidoliadditio katalyyttien, kuten kupari(I)klo-ridin tai fenyylielohopea(II)asetaatin, läsnä ollessa etyyliasetaatissa huoneenlämpötilassa yön aikana, jolloin • saadaan oksiranyylimetyyli-[3,5-bis-[[[2,3-bis-(asetyyli- ϊ ί 25 oksi)propyyli]amino]karbonyyli]-2,4,6-trijodifenyyli]kar-bamaatti (VIII).
Glysidyylikarbamaatin (VIII) emäksistä liuosta kuu- . .·. mennetaan 75 eC:ssa 30 minuuttia. Tapahtuu molekyylinsi- • · · #··’·, säinen syklisointi, jolloin saadaan N,N'-bis-[2,3-bis- • · · 30 ( asetyylioksiJpropyyli]-5-[4-hydroksimetyyli)-2-okso-3- ·.·.· oksatsolidinyyli] -2,4, 6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksi- • · · . : amidia (IX) ainoana tuotteena vesipitoisesta metanolista .··. kiteytyksen jälkeen.
Tetra-asetaatti (IX) deasetyloidaan käsittelemällä 35 natriummetoksidilla metanolissa ja sen jälkeen neutraloi- 6 97130 daan Dowex-50-( H*)-hartsilla ja suoritetaan värinpoisto puuhiilellä, jolloin saadaan N,N'-bis-(2,3-dihydroksipro-pyyli)-5-[4-(hydroksimetyy1i)-2-okso-3-oksatsolidinyy1i]- 2,4,6-tr±jodi-l,3-bentseenidikarboksiamidia (X). Tälle 5 tuotteelle suoritetaan suolanpoisto ja sitä puhdistetaan edelleen alhaisen paineen käänteisfaasipylväskromatogra-fiällä. Kiteytetään vedestä tai vesipitoisesta isopropa-nolista, jolloin saadaan yhdiste X.
Substituoidut pyrroli.din-2-onijohdannaiset, joiden 10 5-asema on substituoimaton, valmistetaan kaavion A mukaisesti .
Kaavio λ § f ls c-n-r2
Η2ΪΓ γ^ΟΝ-Η I
XI
20 ' A IL· s,
·*·*· H
. .·. XII
• · · • · · 'λ 30 ?f : : : c-n-r2 5 Kik *
Rs·—
XIII
35 - 97130 7
Kaavan XI mukainen amidi saatetaan reagoimaan ω-ha-logeenihappohalogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan XII mukainen anilidi, ja sen jälkeen yhdiste XII syklisoidaan kaavan XIII mukaiseksi pyrrolidin-2-oniksi.
5 Vaihtoehtoisesti pyrrolidin-2-onijohdannaiset, joissa on hydroksimetyylisubstituutio 5-asemassa, valmistetaan muuttamalla kaavan XI mukainen yhdiste substituoi-duksi tyydyttymättömäksi anilidiksi, jolla on kaava 1° fn c-n-r2
J &JU
cr
XIV
käsittelemällä substituoidulla tyydyttymättömällä happo-20 kloridilla. Kaavan XIV mukaiselle yhdisteelle suoritetaan molekyylinsisäinen syklisointi halogeniumvälituotteen avulla käsittelemällä jodaavalla aineella, kuten N-jodi-sukkinimidillä emäksisissä olosuhteissa, jolloin saadaan vastaava halogeenimetyylipyrrolidin-2-oni, jolla on kaava
***** ^ H
«· · n : : : i • o=c-n-r2 x\k t.
:T: [ Vv^c-i-H
30 Rs— I 1 8
• · · “ I
*.;.* CH2- halogeeni ··· • * _ _ ·...· xv Tässä syklisointireaktiossa on tarpeen käyttää emäksisiä olosuhteita, jotta edistettäisiin merkittävästi 35 renkaan sulkemista, johon N-atomi osallistuu, niin, että • 97130 8 saadaan kaavan XV mukainen pyrrolidin-2-oni. Jos emästä ei ole, O-renkaanmuodostus on vallitsevana, jolloin saadaan ei-toivottuja 2-iminotetrahydrofuraanijohdannaisia.
Jos substituentit Rt ja R2 sisältävät asetyylioksi-5 ryhmiä, niistä poistuu suojaus tämän renkaan sulkemisen aikana käytettyjen emäksisten olosuhteiden vuoksi. Asetyy-liryhmät viedään takaisin käsittelemällä syklisoitua tuotetta etikkahappoanhydridillä pyridiinissä.
Yhdiste XV voidaan muuttaa vastaavaksi hydroksijoh-10 dannaiseksi asetyylioksijohdannaisen kautta tavanomaisilla alalla tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa heterosyklinen ryhmä on piperidin-2-oni, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste XI reagoimaan sopivasti substituoidun bromipenta-15 noyylibromidin kanssa, jolla on kaava
Jk
Rsi- Br k. ^____,CH2 -Br 20
XIX
sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliasetamidissa, jolloin saadaan vastaava anilidi, jolla on kaava 25 C-i“R2 ? ?I°X i .... c-ky^-N-R, ::: i o • · · • · · _ 30 Κ5Γ” ; \^CH2-Br • · · «Il josta saadaan käsittelemällä emäksellä, kuten kaliumkarbonaatilla, sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliasetami-35 dissa, haluttu piperidin-2-oni, jolla on kaava 9 97130 Π c-n-r2 5 «kj
XXI
10 Kun R5 on hydroksyyli tai hydroksimetyyli yhdis teessä XXVI, se suojataan vastaavaksi asetaatiksi tai eetteriksi, josta lopuksi poistetaan suojaus tavanomaisilla tavoilla. Piperidin-2-onirenkaan halogeenisubstituentti voidaan muuttaa asetyylioksiryhmäksi käsittelemällä hopea-15 asetaatilla etikkahapossa tai tetraetyyliammoniumasetaa-tilla sopivassa liuottimessa. Asetaatin solvolyysillä vesi- ja metanolipitoisen natriumhydroksidin tai metanolin kanssa natriummetoksidin läsnä ollessa saadaan yhdiste XXI, jossa R5 on hydroksi tai CH2OH. Esimerkiksi dibro-20 mianilidille :; tu 25 IJzLL·
i : 25 \/ T II
··· Br—f N I σ
•?! H
Br
. XXII
4 · « • · · * · ·
» | I
*. 30 voidaan suorittaa renkaan sulkeminen niin, että saadaan 3- « ϊ.·.ί bromipiperidin-2-oni • · · 10 97130 Q H Π i c-n-r2
Br— n i ti XXIII
10 Yhdisteen XXIII bromlsubstituentti voidaan muuttaa asetaatiksi ja sen jälkeen vastaavaksi hydroksiyhdisteeksi edellä kuvatuilla menetelmillä.
Yhdisteen XXII valmistuksessa käytetty 2,5-dibromi-pentanoyyli valmistetaan käsittelemällä 6-valerolaktonia 15 bromilla punaisen fosforin läsnä ollessa. 2,5-dibromipen-tanoyylibromidi kondensoidaan yhdisteen XI kanssa, jolloin muodostuu yhdiste XXII.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa heterosyklinen ryhmä on morfolin-3-oni, voidaan valmistaa saattamalla 20 yhdiste XI reagoimaan B-kloorietoksiasetyylihalogenidin, kuten β-kloorietoksiasetyylikloridin, kanssa dimetyyli-asetamidissa, jolloin saadaan anilidi, jolla on kaava :: p ,··. c-n-r2 25 \X/* '·" » ?· • l! : i ö «· · RS— 30 /CHi : * · ^ Cl ...
Γ’*: xxiv »<« ; Yhdisteelle XXIV suoritetaan syklisointi emäksisis- ·;· sä olosuhteissa, jolloin saadaan morfolin-3-onijohdannai- 35 nen, jolla on kaava <a . att.i. aisat ut ai . . t 11 97130 IL, 1 )έ( fl
c R5'— N I O
5 O
XXV
Kaavan XXV mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, joissa yhdisteissä R5 on muu kuin vety, käytetään sopivia 10 substituoituja B-kloorietoksiasetyylihalogenideja.
Vaihtoehtoisesti substituoidun allyylioksiasetyylin kondensaatiolla, jolla asetyylillä on kaava ff 15 Cl
Rs— O ch2=ch2
XXVI
20 yhdisteen XI kanssa saadaan anilidi, jolla on kaava
: 0 H
S-i-R2 S 25 • Rs p NH I 0
n ^CH
• ^ M.: CHz xxvii • t * *.t 30 Molekyylinsisäisellä halogeenilaktamaatiolla emäk- ly. sisissä olosuhteissa käsittelemällä N-jodisukkinimidillä t ; saadaan vastaava halogenidi, jolla on kaava 12 97130 IL.
CK/^CHi
X
XXVIII
10 Tällä tavalla saadaan morfolin-5-onijohdannaisia, joiden 3-asemassa on haarautunut halogeenimetyylisubstituentti. Emäksiset olosuhteet ovat tarpeen, jotta vältettäisiin ei-toivotut renkaanmuodostusvälituotteet, joihin osallistuu 15 0-atomi. Natriummetoksidin läsnä ollessa N-renkaanmuodos- tus on vallitseva O-renkaarunuodostukseen nähden suunnilleen suhteessa 95:5. Jos substituentit Rx ja R2 sisältävät asetyylioksiryhmiä, niistä poistuu suojaus renkaansulke-misreaktion aikana käytettyjen emäksisten olosuhteiden 20 vuoksi. Asetyyliryhmät viedään takaisin käsittelemällä syklisoitua tuotetta etikkahappoanhydridillä pyridiinissä.
Vaihtoehtoinen tapa estää yhdisteen XXVII amidihap-pea osallistumasta edellä esitettyyn syklisointiin on ami-diryhmän muuttaminen silyylijohdannaiseksi menettelyllä, 25 joka on kuvattu julkaisussa S. Knapp, Tetrahedron Letters, »*:*: 26 (1985) s. 1803.
Yhdisteen XXVII asetolyysillä hopea-asetaatin kans-• ·*· sa etikkahapossa saadaan vastaava asetyylioksijohdannai- . i*. nen. Asetaatin solvolyysillä natriummetoksidin kanssa me- *. 30 tanolissa tai vesi- ja metanolipitoisen natriumhydroksidin > · · kanssa saadaan hydroksimetyylimorfolinonianalogi, jolla on m m kaava 13 97130
If c-n-r2
^ i OH
XXIX
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa heterosyklinen ryhmä on oksatsin-2-oni, voidaan valmistaa saattamalla yh-
O
•I
diste XI reagoimaan yhdisteen CC12 kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
15 OH
H I
C-N-R2 4τγη OC^Y^C-N-Ri I 0 20
XXXVI
Käsittelemällä yhdistettä XXXVI l-hydroksi-2-(tetrahydro-pyran-2-yyli)oksi-3-klooripropaanillafenyylielohopea(II)-asetaatin läsnä ollessa saadaan karbamaatti, jolla on kaa-:.V 25 va . o : : : h C-N-R,
• · I
* · · R.2 • ♦ ·
V-: VV
30 ^S^Jy^c-N-R, ::: o n i o u
Cl O- tetrahydrofuranyyli 35
XXXVII
14 97130
Yhdisteen XXXVII syklisointi 1,3-oksatsin-2-oniksi toteutetaan kuumentamalla pyridiinissä tai käsittelemällä natriumhydridillä sopivassa liuottimessa. Tetrahydropyra-nyyliryhmä poistetaan sekoittamalla metanolin kanssa niin, 5 että läsnä on katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa, jolloin saadaan haluttu oksatsin-2-oni, jolla on kaava: fl‘ c-n-r2 10 f Y°y Rs
O N I O
kk
0H
XXXVIII
15 l-hydroksi-2- (tetrahydropyran-2-yyli )oksi-3-kloori-propaani voidaan valmistaa seuraavalla menettelyllä: epi-kloorihydriini saatetaan reagoimaan etikkahapon kanssa niin, että läsnä on katalyyttinen määrä rauta(III)klori-20 dia, jolloin saadaan l-asetyylioksi-3-klooripropan-2-olin ja 2-asetyylioksi-3-klooripropan-l-olin, pääkomponentin, seos. Seosta käsitellään dihydropyraanilla p-tolueenisul-fonihapon läsnä ollessaa viisi tuntia 25 °C:ssa, jolloin saadaan l-asetyylioksi-2-(tetrahydropyran-2-yyli)oksi-3- *.·.· 25 klooripropaanin ja l-( tetrahydropyranyylioksi )-2-asetyyli- :.·· oksi-3-klooripropaanin seos. Seos lisätään voimakkaasti • · · :>ΐφ· sekoitettuun vesipitoisen metanolin ja kaliumkarbonaatin seokseen 25 °C:ssa ja sekoitetaan kaksi tuntia. Haihdu-tetaan metanoli, uutetaan ja kuivataan, jolloin saadaan . .·. 30 l-hydroksi-2-(tetrahydropyran-2-yyli)oksi-3-klooripropaa- • · · ninja l-( tetrahydropyran-2-yyli )oksi-2-hydroksi-3-kloori- • · · propaanin seos. Jakotislataan tyhjössä, jolloin saadaan • puhdastal-hydroksi-2-( tetrahydropyran-2-yyli )oksi-3-kloo- ripropaania, koska vähäinen epäpuhtaus muuttuu haihtuvam-35 maksi epoksiyhdisteeksi tislausmenettelyn aikana.
15 97130
Oksatsinoni, jossa on 4-hydroksimetyylisubstituent-ti, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla yhdiste XXXVI reagoimaan sopivasti substituoidun 3,4-epoksibutan- 1-olin kanssa, jolla on kaava
XXXIX
10 fenyylielohopea(II)asetaatin läsnä ollessa, jolloin saadaan karbamaatti, jolla on kaava
H
CON-R2 0 N I
4? 20 0
XL
Yhdisteen XL kuumennuksella pyridiinissä saadaan vastaava oksatsin-2-oni, jolla on kaava
Q H
25 P I
. .·. c-n-r2 s ,φ-·
=.·:·· 30 k_A
ch2oh • · · : xli Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat käytet-35 täviksi useimmilla käyttöalueilla, joissa tarvitaan vesi- 97130 16 liukoisia röntgenvarjoaineyhdisteitä, kuten verisuonien röntgenkuvauksessa, virtsateiden röntgenkuvauksessa, nivelten röntgenkuvauksessa ja aivoselkäydinnestettä sisältävien kehon onteloiden kuvauksessa. Kun ne formuloidaan 5 lisäaineiden kanssa, jotka lisäävät vesiliuosten viskositeettia, niitä voidaan käyttää hyväksi keuhkoputkien röntgenkuvauksessa ja kohdun ja munanjohtimien röntgenkuvauksessa.
Tämän keksinnön mukaiset röntgenvarjoaineet ovat 10 erityisen käyttökelpoisia aktiivisina aineosina vesipitoisissa koostumuksissa, jotka on tarkoitettu sydän- ja verisuonijärjestelmän kuvaukseen ja aivoverisuonten röntgenkuvaukseen. Ei-ionisen luonteensa vuoksi ne sopivat kehon aivoselkäydinnestettä sisältävien onteloiden kuvaukseen, 15 kuten radikulografiaan, aivokammioiden röntgenkuvaukseen ja selkäytimen röntgenkuvaukseen.
Edellä mainittuihin sovellutuksiin tarkoitetut vesipitoiset koostumukset voidaan formuloida niin, että ne sisältävät yhtä keksinnön mukaista yhdistettä tai useampia 20 kuin yhtä keksinnön mukaista yhdistettä, jos yksittäiset yhdisteet ovat hyvin puhtaita.
Tällaiset röntgenvarj©ainekoostumukset ovat vesipitoisia liuoksia, jotka sisältävät 15 g tai enemmän näitä yhdisteitä 100 ml:ssa liuosta, joka vastaa 50 - noin 500 *·’ 25 mg:aa jodia ml:ssa liuosta. Väkevämmät liuokset ovat ylee- • · · ;·· : nsä edullisia, ja niitä käytetään yleisesti tunnetulla ·«· *...* tavalla, ja ne valitaan sen kehon ontelon mukaan, minkä • * ♦ V ·’ kuvaukseen ne tarkoitetaan. Verisuonien röntgenkuvauksessa liuokset injektoidaan tai annetaan infuusiolla suoniin, : 30 erityisesti verisuoniin. Laskimonsisäistä injektointia • · · käytetään virtsateiden röntgenkuvauksessa. Selkäytimen ·. röntgenkuvausta ja radikulografiaa varten liuokset viedään kohteeseen lumbaali- tai suoksipitaalipunktuurin jälkeen. Yleensä tarvittava liuosmäärä on 5 - 15 ml selkäytimen 35 röntgenkuvauksessa, 3 - 5 ml radikulografiassa ja 1 - 2 ml ; ·: aivokammioiden röntgenkuvauksessa.
17 97130 Röntgenvarj©ainekoostumukset, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä aktiivisina aineosina, valmistetaan hyvin yksinkertaisella tavalla, koska mitään suo-lanmuodostus- tai solubilisointiaineosia ei tarvita. Mikä 5 tahansa esimerkkien 1-6 yhdisteistä voidaan liuottaa steriileissä olosuhteissa haluttuun määrään kaksoistis-lattua vettä, ja näin saatu liuos on valmiina laitettavaksi viaaleihin ja steriloitavaksi. Yhdisteet eivät hajoa sterilointilämpötiloissa tavallisten sterilointijakso-10 jen aikana (30 minuuttia 120 °C:ssa tai 60 minuuttia 100 °C:ssa).
Tässä kuvatuilla uusilla heterosyklipohjaisilla ei-ionisilla varjoaineaineilla on parannettuja ominaisuuksia, joita ei ole tähän asti saatavissa olleilla varjoaineilla. 15 Niiden paremman stabiilisuusominaisuuden vuoksi ei tarvitse käyttää orgaanisia puskureita eikä hiilidioksidikylläs-tystä niiden formulaatioiden autoklaavisteriloinnin aikana.
Tässä kuvatuilla uusilla heterosyklipohjaisilla ei-20 ionisilla varjoaineilla on todettu olevan erinomaiset ominaisuudet, mitä tulee siedettävyyteen, vesiliukoisuuteen, stabiilisuuteen, osmoottisuuteen, viskositeettiin ja niiden kaltaisiin, jotka tekijät ovat tärkeitä verisuonten ja virtsateiden röntgenkuvauksessa.
25 Esimerkin 8 yhdisteellä on myös antikoagulanttivai- • ·*; kutus. Tämä ominaisuus on toivottava ei-ionisessa röntgen- • · · · .·*·. varjoaineessa, jota käytetään verisuonten röntgenkuvauk- • · · sessa. Muilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi myös • · · olla tämä antikoagulanttivaikutus.
. 30 Seuraavat esimerkit annetaan havainnollistamis- • · · eikä rajoittamistarkoituksessa. Kaikki lämpötilat on an- • · · *·* * nettu celsiusasteina.
- 97130 18
Esimerkki 1 H, N*-bis-(2,3-dihydroksipropyyli) -5- [4- (hydroksi-me tyyli) -2-okeo-3-oksatsolidinyyli] -2,4,6-trijodi- I, 3-bentseenidikarboksiamidi 5 Esimerkki la [3,5-bis-Il[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]amino]-karbonyyli J -2,4,6-tri jodif enyyli ] karbamiinihappo, oksiranyy1imetyyliesteri
Liuokseen, jonka muodosti 5-amino-N,N'-bis-[2,3-10 bis-(asetyylioksi)propyyli-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi (30,00 g, 0,034 mmol) etyyliasetaatissa (300 ml), lisättiin fosgeenin (170 ml, 0,34 mol) tolueeniliuos-ta (2-molaarista). Astia suljettiin kumiseptumilla, joka kiinnitettiin tiukasti. Reaktioseosta sekoitettiin 60 βΟΙ 5 :ssa 15 tuntia.
Etyyliasetaatti ja tolueeni poistettiin tyhjössä nostamalla lämpötila hitaasti 85 - 90 °C:seen. Kun liuottimet oli poistettu, jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (150 ml), ja se tislattiin hitaasti pois. Tämä menet-20 tely toistettiin kaksi kertaa. Jäännöstä, joka sisälsi isosyanaattituotetta, kuivattiin tyhjössä 1 tunti. Raaka-tuotteena oleva isosyanaatti, joka oli näin saatu värittömänä kiinteänä aineena, liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin (350 ml) ja glysidoliin (5,4 g, 0,071 mol), minkä iV: 25 jälkeen tähän liuokseen lisättiin fenyylielohopea(II)ase- : ·*; taattia (300 mg) sekoittaen huoneenlämpötilassa. Reaktio- • · · · seosta sekoitettiin yön yli. Liukenemattomat epäpuhtaudet • · · poistettiin reaktioseoksesta suodattamalla, ja suodokseen • · · lisättiin vettä (200 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, . 30 pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml).
• · · •j** Se kuivattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin gly- • · · ’·* * sidyylikarbamaattia lähes värittömänä kiinteänä aineena (32,00 g). Tämän kiinteän aineen liuokseen etyyliasetaa-; tissa (150 ml) lisättiin heksaania (10 ml), ja liuoksen 35 annettiin seistä jääkaapissa yön yli. Näin saatu kiinteä - 97130 19 aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin glysidyy-likarbamaattia kiteisenä kiinteänä aineena (21,6 g). Emä-liuos väkevöitiin, ja saatu kiinteä aine kiteytyi, kuten edellä on kuvattu, jolloin saatiin vielä 6,3 g tuotetta. 5 Molemmat erät yhdistettiin, ja kun saatu kiinteä aine uu-delleenkiteytettiin vielä kerran etyyliasetaatin (100 ml) ja heksaanin (10 ml) seoksesta, saatiin puhdasta oksira-nyylimetyyli- [3,5-bis- [ [ [-2,3-bis-( asetyylioksi Jpropyyli]-amino]karbonyyli]-2,4,6-trijodifenyyli]karbamaattia valio koisena kiteisenä jauheena (25,6 g, saanto 76,5 %), s.p. 142 - 145 °C.
Esimerkki Ib N,N' -bis-[2,3-bls-(asetyylioksi Jpropyyli]-5-[(4-hydroksimetyyli)-2-okso-3-oksatsolidinyyli]-2,4,6-15 trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi
Liuosta, jonka muodosti esimerkin la oksiranyyli-metyyliesteri (30,00 g, 0,030 mol) juuri tislatussa vedettömässä pyridiinissä (300 ml), kuumennettiin 75 °C:ssa. Reaktion todettiin menneen loppuun 2,5 tunnissa. Pyri-20 diini poistettiin reaktioseoksesta kiertohaihduttimessa 50 °C:ssa, ja jäännös haihdutettiin kaksi kertaa tolueenin (100 ml) mukana jäljelle jääneen pyridiinin poistamiseksi. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml), ja sen jälkeen seostettiin kaatamalla se tolueeniin : : : 25 (200 ml). Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin : saatiin valkoista jauhetta. Tuote kiteytettiin vesipitoi- ··· · ;***. sesta metanolista. Saatiin N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyyliok- • · · si Jpropyyli]-5-[4-hydroksimetyyli) -2-okso-3-oksatsolidi- nyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksamidiavärittö- . 30 minä neuloina. Toinen erä, 4,6 g, saatiin vielä emäliuok- • · · ;j; sesta. Kokonaissaanto 75 %; s.p. 278 - 280 °C.
• · · 20 97130
Esimerkki le H, Ν' -bis- (2,3-dihydroksipropyyli)-5-[4-(hydroksi- metyyli)-2-°kso-3-oksats°lidinyyli]-2,4,6-trijodi- I, 3-bentseenidikarboksiamidi 5 Liuokseen, jonka muodosti esimerkin Ib Ν,Ν'-bis- [2,3-bis(asetyylioksi)propyyli]-5-[4-(hydroksimetyyli)-2-okso-3-oksatsolidinyyli]-2,4,6-tri jodi-1,3-bentseenidikar-boksiamidi (18,00 g, 0,0184 mol) vedettömässä metanolissa (180 ml)# lisättiin natriummetoksidin (1,08 g, 0,02 mol) 10 metanoliliuosta, ja seosta sekoitettiin 1 tunti. Tähän liuokseen lisättiin Dowex-50-hartsia (H+), kunnes pH oli muuttunut suunnilleen arvoon 7,00. Hartsi suodatettiin pois, metanoli poistettiin kiertohaihduttimessa, ja saatu siirappimainen aine liuotettiin veteen (150 ml). Liuoksel-15 le suoritettiin värinpoisto keittämällä 15 min Darcon (200 mg) kanssa. Sen jälkeen se suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin väritön lasimainen aine, jota kuivattiin tyhjöuunissa 24 tuntia. Näin saadun tuotteen (14,1 g, saanto 95 %) puhtaus oli 99,67 %.
20 Ainetta puhdistettiin edellä alhaisen paineen kään- teisfaasipylväskromatografiällä käyttäen CHP-20-hartsia. Tuote (4,7 g) saatiin valkoisena jauheena. Tämän aineen HPLC-analyysi osoitti, että ainoastaan hydrofobinen epä- , . puhtaus oli poistunut tällä menettelyllä. Hydrofiilinen • · · * * 25 epäpuhtaus poistettiin kuitenkin kiteyttämällä vedestä, • · · : jolloin saatiin puhdasta N,N'-bis-(2,3-dihydroksipropyy- *··* li)-5-[4-(hydroksimetyyli )-2-okso-3-oksatsolidinyyli] - ··· V * 2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidia (4,15 g, 99,86 %) hienoina valkoisina neuloina, s.p. 315 - 320 °C 30 (haj.). Uudelleenkiteytys toteutettiin myös isopropanolin ja veden seoksesta.
; au i am ι i i *> 21 97130
Esimerkki 2 N, N1 -bis- (2,3-dihydroksipropyyli) -5- [ (R) - [4-hydrok-simetyyli)-2-okso-3-oksatsolidinyyli]-2,4,6-trijo-di-1,3-bentseenidikarboksiamidi 5 Esimerkki 2a [3,5-bis-[ [ [2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]amino-karbonyy1i-[2,4,6-trijodi fenyyli]karbamiinihapon S-oksiranyylimetyyliesteri
Liuokseen, jonka muodosti 5-amino-N,N?-bis-(2,3-10 bis-( asetyylioksi )propyyli] -2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksiamidi (8,10 g, 0,0093 mol) etyyliasetaatissa (50 ml), lisättiin fosgeenin (Fluka AG) tolueeniliuosta (2-molaarista) (55 ml, 0,110 mol). Astia suljettiin ku-miseptumilla tiiviisti. Reaktioseosta sekoitettiin 60 eC-15 :ssa. Isosyanaatin muodostumisen todettiin olevan täydellinen 18 tunnin kuluttua. Etyyliasetaatti ja tolueeni poistettiin tyhjössä 80 °C:ssa. Kun liuottimet oli poistettu, jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (100 ml), ja se tislattiin hitaasti pois. Tämä menettely toistettiin kaksi 20 kertaa. Kerätyt tisleet poistettiin, ja tuotetta sisältävää jäännöstä kuivattiin tyhjössä 1 tunti.. Beigenvärisenä kiinteänä aineena saatu isosyanaatti liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin (350 ml) ja sen jälkeen käsiteltiin S-glysidolilla (84,6-prosenttisesti optisesti puhdasta [a]D- •\ 25 mittauksen mukaan, 1,4 ml, 0,021 mol) ja fenyylielohopea- • · · : (II)asetaatilla (0,145 g). Reaktioseosta sekoitettiin 48 • · *...* tuntia huoneenlämpötilassa. Vaaleankeltaiseen liuokseen • i* : lisättiin vettä (100 ml), orgaaninen kerros erotettiin, ja läsnä oleva pieni määrä liukenematonta ainetta tislattiin.
: 30 Sen jälkeen orgaaninen kerros pestiin vedellä (2 x 350 ml) s*·’; ja suolaliuoksella (1 x 100 ml). Se kuivattiin, ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin raakatuotekarbamaatti beigen-’värisenä kiinteänä aineena (9,00 g). Kiinteä aine liuotet-tiin etyyliasetaattiin (20 ml) ja suodatettiin vielä ker-: 35 ran. Liuottimen haihdutuksella saatu jäännös puhdistettiin 22 97130 silikageelipylväskromatografialla, jolloin saatiin [3,5-bis-[[t2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]aminokarbonyyli-[2, 4,6-trijodifenyyli]karbamiinihapon S-oksiranyyliesteriä (5,05 g, 60 %) värittömänä lasimaisena kiinteänä aineena. 5 S.p. 115 - 118 °C).
Esimerkki 2b N, N' -bis- [2,3-bis- (asetyylioksi )propyyli] -5- [4- (R) -(hydroksimetyyli) -2-okso-3-oksatsolidinyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi 10 Liuosta, jonka muodosti esimerkin 2a S-oksiranyyli- metyyliesteri (2,45 g, 0,0025 mol) juuri tislatussa vedettömässä pyridiinissä (25 ml), kuumennettiin 60 eC:ssa 2 tuntia. Pyridiini poistettiin kiertohaihduttimessa, ja jäännös haihdutettiin tolueenin mukana (3 x 20 ml). Saatu 15 oranssi kiinteä aine puhdistettiin silikageelipylväskroma-tografialla, jolloin saatiin N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi )propyyli]-5-[4-(R)-(hydroksimetyyli)-2-okso-3-oksat-solidinyyli] -2,4,6-tri jodi-1,3-bentseenidikarboksiamidia värittömänä lasimaisena kiinteänä aineena (1,68 g, 20 68,6 %).
Esimerkki 2c N, N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-5-(4)- (R) - (hydroksimetyyli)-2-okso-3-oksatsolidinyyli] - ; ; 2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi • * % *·’** 25 Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 2b Ν,Ν'-bis- : [2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-5-(4)-(R)-(hydroksimetyy- li ) -2-okso-3-oksatsolidinyyli] -2,4, 6-trijodi-l, 3-bentsee- :T: nidikarboksiamidi (0,410, 0,51 mol) vedettömässä metano- lissa (7 ml), lisättiin natriummetoksidin metanoliliuosta . .·. 30 (1,18 ml, 1 M liuos), ja seosta sekoitettiin huoneenläm- ··· pötilassa 1 tunti. Sen jälkeen metanoli poistettiin kier- • · · tohaihduttimessa, ja lisättiin vettä (8 ml) valkoisen ' ’ jäännöksen uudelleen liuottamiseksi. Tähän liuokseen li- : .· sättiin Dowex-50:a (H*) annoksittain pH:n muuttamiseksi . . 35 suunnilleen arvoon 7,0. Dowex-50-hartsi suodatettiin pois, 23 97130 vesi poistettiin kiertohaihduttimessa, ja valkoinen kiinteä aine kuivattiin tyhjössä 60 eC:ssa käyttäen P205:a. Näin saatu kiinteä aine (0,350 g) liuotettiin uudelleen veteen (0,5 ml), lisättiin siemenkiteiksi pieniä rasemaat-5 tikiteitä ja annettiin olla yön yli. Kiteytynyt tuote suodatettiin, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin yön aikana käyttäen P205:a, jolloin saatiin N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-5-(4)-(R)-(hydroksimetyyli)-2-ok-so-3-oksatsolidinyyli] -2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikar-10 boksiamidia valkoisina kideneuloina (0,32 g, 84 %). Esimerkki 3 N,N'-bis-[2-hydroksi-1-(hydroksimetyyli)etyy1i]-5-[4- (hydroksimetyyli)-2-okso-3-oksatsolidinyyli] - 2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi 15 Esimerkki 3a [3,5-bis-[ [ [2- (asetyylioksi) -1-[ (asetyylioksi)metyyli] etyyli] amino] karbonyyli]-2,4,6-tri jodifenyy- 1i]karbami inihapon oks iranyy1imetyyliesteri Liuokseen, jonka muodosti N,N'-bis-[2-(asetyyli-20 oksi )-1-((asetyylioksi)metyyli]etyyli]-5-amino-2,4,6-tri jodi-l, 3-bentseenidikarboksiamidi (14,4 g, 16,4 mmol) . 1,4-dioksaanissa (150 ml), lisättiin fosgeenin (124 ml, 248 mmol) tolueeniliuosta (2,0 m). Astia suljettiin tii-viisti. Sen jälkeen tätä seosta kuumennettiin 60 °C:ssa ja ’ I 25 sekoittaen yön yli.
« I I
Liuottimet poistettiin nostamalla lämpötila hitaas- *···' ti 85 - 90 °C:seen tyhjössä. Saatu kiinteä jäännös liuo- « » · V* tettiin uudelleen 1,4-dioksaaniin (80 ml), ja liuotin poistettiin jälleen. Tämä menettely toistettiin neljä ker- • ^1 I 30 taa. Kerätyt tisleet poistettiin, ja isosyanaattivälituo- tetta sisältävää jäännöstä kuivattiin tyhjössä 30 minuut-\ tia.
Vaaleankeltaisena kiinteänä aineena näin saatu isosyanaattivälituote liuotettiin uudelleen 1,4-dioksaa-35 niin (125 ml). Dioksaaniliuosta käsiteltiin glysidolilla - 97130 24 (3,1 g, 2,7 ml, 41,3 mmol). Lisättiin katalyyttinen määrä fenyylielohopea(II)asetaattia (170 mg), ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 17 tuntia. 1,4-dioksaani poistettiin 45 °C:ssa kiertohaihduttimessa alennetussa 5 paineessa. Saatu vaaleankeltainen kiinteä aine liuotettiin asetonitrliliin, ja liuosta uutettiin kylläisellä natrium-kloridin vesiliuoksella (3 x 100 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena kiinteänä aineena (15,7 10 g).
Raakatuoteyhdiste puhdistettiin kiteyttämällä kiehuvasta asetonitriilistä (200 ml), jolloin saatiin oksi-ranyylimetyyli-[3,5-bis-[[[2-(asetyylioksi)-l-[(asetyyli-oksi )metyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-2,4,6-trijodife-15 nyyli]karbamaattia luonnonvalkoisena kiinteänä aineena (12,1 g; saanto 75 %). S.p. 228 - 230 °C.
Esimerkki 3b N,N'-bis-[2-(asetyylioksi)-1-[(asetyylioksi)metyy- 1 i ] e tyy 1 i]-5-[4-( hydroks imetyy 1 i) - 2 -okso-3-oksatso-20 lidinyyli] -2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksi- amidi
Liuosta, jonka muodosti esimerkin 3a oksiranyyli-metyyli-[3,5-bis-[[[2-(asetyylioksi)-l-[(asetyylioksi)me-•,; tyyli]etyyli] amino] karbonyy 1 i ] -2,4, 6-tri jodif enyyli] kar ini 25 bamaatti (12,1 g, 12,4 mmol) juuri tislatussa vedettömäs- ; Sä pyridiinissä (120 ml), kuumennettiin 75 °C:ssa 45 mi- * « « · j*‘*. nuuttia. Pyridiini poistettiin alennetussa paineessa 45 ··· j·:*. ®C:ssa, ja jäännös haihdutettiin kaksi kertaa tolueenin (75 ml) mukana. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin etyy-^ 30 liasetaattiin (250 ml), ja liuos pestiin H20:lla (1 x 100 v · ·
Ilt ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04). Sen jälkeen se • · ♦ suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena kiinteänä aineena (9,2 g).
Raakatuoteyhdiste puhdistettiin kiteyttämällä mah-35 dollisimman pienestä määrästä kiehuvaa metanolia (30 ml).
25 97130
Suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin N,N'-bis-[2-(asetyylioksi )-l- [ (asetyylioksi) metyyli] etyyli] -5- [4- (hyd-roksimetyyli)-2-okso-3-oksatsolidinyyli]-2,4,6-trijodi- 1,3-bentseenidikarboksiamidia valkoisena kiteisenä jauhee-5 na (ensimmäinen erä 4,12 g; toinen erä 1,45 g). Nämä kaksi erää yhdistettiin ja uudelleenkiteytettiin metanolista vielä kerran, jolloin saatiin oksatsolidin-2-onia (4,90 g; saanto 40,6 %), jonka puhtaus oli 98,7 % HPLC:n mukaan, s.p. 235 - 240 °C.
10 Seuraavat erät tuotetta, yhteensä 3,57 g, saatiin alkuperäisestä emäliuoksesta. TLC:n mukaan puhtaus oli suunnilleen 95 %, epäpuhtaudet koostuivat kahdesta polaa-risemmasta yhdisteestä.
Esimerkki 3c 15 N,N*-bis-[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etyyli]-5- [4-hydroksimetyyli)-2-okso-3-oksatsolidinyyli]- 2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi
Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 3b N,N'-bis-[2-asetyylioksi) — 1— [asetyylioksi )metyyli]etyyli]-5-[4-(hyd- 20 roksimetyyli)-2-okso-3-oksatsolidinyyli]-1,3-bentseenidi karboksiamidi (4,2 g, 4,3 mmol) vedettömässä metanolissa (55 ml), lisättiin 1 M natriummetoksidin liuosta metanolissa (10 ml) 0 °C:ssa. Lietettä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Reaktioseoksen TLC-analyysi osoitti,
• I
,· 25 että deasetylointi oli täydellinen. Reaktioseokseen lisät- • · · *«t* tiin Dowex-50-(H*)-hartsia, kunnes pH oli muuttunut arvoon • · .·.* 7. Hartsi suodatettiin ja metanoli poistettiin kiertohaih-
• •I
V · duttimessa. Saatu kiinteä jäännös (3,43 g) liuotettiin H20:hon (250 ml), ja liuokselle suoritettiin värinpoisto : 30 keittämällä 15 minuuttia darcon (200 mg) kanssa. Sen jäi- *‘·*· keen se suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saa- \ tiin väritön lasimainen aine, jota kuivattiin tyhjöuunissa
I t I
24 tuntia. Näin saadun tuotteen (3,2 g; saanto 92 %) puhtaus oli 99,69 % HPLCrllä määritettynä.
r 26 97130 Tätä tuotetta puhdistettiin edelleen alhaisen paineen käänteisfaasikromatografialla käyttäen CHP-20P-hart-sia, jolloin saatiin puhdasta otsikon yhdistettä. N,N'-bis-[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli Jetyyli]-5-[4-hydroksi-5 metyyli)-2-okso-3-oksatsolidinyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidia (6,2 g, saanto 90 %) lumivalkoisena lasimaisena kiinteänä aineena. HPLC-analyysi osoitti, että tässä erässä oli häviävän pieni määrä havaittavia epäpuhtauksia.
10 Tuotetta puhdistettiin edelleen kiteyttämällä vesi pitoisesta isopropanolista, ja se saatiin värittöminä neu-lakimppuina.
Esimerkki 4 N,N1-bis-[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etyyli]-5-15 [3 -hydroks i - 2 -okso-1 -pyrrol idinyyl i]-2,4,6-trij odi - 1,3-bentseenidikarboksiamidi
Esimerkki 4a N,N' -bis- [2-asetyylioksi-l - (asetyylioksimetyyli) - etyyli]-5-[3-bromi-2-okso-l-pyrrolidihyyli]-2,4,6-20 trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi
Liuosta, jonka muodosti N,N'-bis-[2-asetyylioksi-l-(asetyylioksimetyyli)etyyli]-5-[amino]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi (8,73 g, 10 mmol) kuivassa N,N-dimetyyliasetamidissa (100 ml), käsiteltiin 2,4-dibromi-: 25 butyroyylibromidilla (4,017 g, 13 mmol) käyttäen typpeä • · · suojakaasuna, ja seosta sekoitettiin 13 tuntia 25 eC:ssa.
: Dimetyyliasetamidi poistettiin tislaamalla 55 - 60 °C:ssa suurtyhjössä. Saatu paksu tahna liuotettiin kuivaan N,N- ; dimetyyliasetamidiin (160 ml), ja lisättiin kaliumkar- ··« 30 bonaattia (1,80 g, 13 mmol). Seosta sekoitettiin 60 mi- nuuttia. Lisättiin vielä erä kaliumkarbonaattia (1,80 g, • · · *·:·' 13,0 mmol), ja seosta sekoitettiin 80 minuuttia. Suspen- ..· doidut suolat suodatettiin pois, ja reaktioseoksen tila- vuus vähennettiin noin 80 ml:ksi tyhjötislaamalla 0,05 -35 0,10 mmHg:n paineessa. Jäljelle jäänyt liuos kaadettiin 27 97130 hitaasti j a sekoittaen nopeasti j ääveteen (900 ml). Saatua seosta sekoitettiin yön yli 0 °C:ssa ja sen jälkeen suodatettiin. Talteen otettu sakka kuivattiin tyhjöeksikkaat-torissa (P205) ja sen jälkeen kiteytettiin asetonitriilis-5 tä, jolloin saatiin luonnonvalkoista jauhetta. Tätä tuotetta käsiteltiin etikkahappoanhydridillä (30 ml) ja pyri-diinillä (42 ml) 32 tuntia 25 eC:ssa, minkä jälkeen haihtuvat aineosat poistettiin kokonaan suurtyhjössä, jolloin saatiin N,N'-bis-[2-asetyylioksi-l-(asetyylioksimetyyli)-10 etyyli] -5-[3-bromi-2-okso-l-pyrrolidinyyli] -2,4,6-trijodi- 1,3-bentseenidikarboksiamidia valkoisena jauheena (4,67 g, saanto 45 %), s.p. 232 - 234 °C.
Esimerkki 4b N,N' -bis-[2-asetyylioksi-l- (asetyylioksimetyyli) -15 etyyli] -5- [3-asetyylioksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli] - 2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi Esimerkin 4a N,N'-bis-[2-asetyylioksi-l)-asetyylioksimetyyli Jetyyli]-5-[3-bromi-2-okso-l-pyrrolidinyyli]- 2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi (4,00 g, 20 3,92 mmol) liuotettiin jääetikkaan (40 ml) ja käsiteltiin hopea-asetaatilla (3,25 g, 19,50 mmol) 133 - 135 °C:ssa 26 tuntia käyttäen typpiatmosfääriä. Suspendoituneet kiinteät aineet suodatettiin pois ja liuotin poistettiin tyhjössä. Raakatuotteena saatua jäännöstä käsiteltiin etikkahappoan-·.· · 25 hydridillä (30 ml) ja pyridiinillä (42 ml), minkä jälkeen : : haihtuvat aineosat poistettiin kokonaan suurtyhjössä. Saa- tu tuote puhdistettiin silikageeli-flash-kromatografiällä, jolloin saatiin N,N'-bis-[2-asetyylioksi-l-(asetyylioksi- . .·. metyyli)etyyli]-5-[3-asetyylioksi-2-okso-l-pyrrolidinyy- • · · 30 li]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidia vaalean- • · · oranssina vaahtona (3,20 g, 82 % saanto).
• · · • Il 28 97130
Esimerkki 4c N,N'-bis-[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etyyli]-5-[ 3-hydroks i - 2 - okso -1-pyrr oi idinyy 1 i ] - 2,4,6 - tr i j odi- 1,3-bentseenidikarboksiamidi 5 Esimerkin 4b N,N'-bis-[2-asetyylioksi-l-(asetyy- lioksimetyyli)etyyli]-5-[3-asetyylioksi-2-okso-l-pyrro-lidinyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidia (2,78 g, 2,78 mmol) käsiteltiin natriummetoksidin metano-liliuoksella, joka oli valmistettu liuottamalla natriumia 10 (0,032 g, 1,39 mmol) kuivaan metanoliin (13 ml), 4 tuntia 25 °C:ssa typpiatmosfäärissä, jolloin saatiin yksi päätuote. Seos neutraloitiin pH-arvoon 6,98 käyttäen Dowex-50-hartsia (H*-muoto). Seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin oranssi vaahtomainen tuote (1,89 g), 15 joka puhdistettiin alhaisen paineen käänteisfaasipylväs- kromatografialla käyttäen CHP-20-hartsia, jolloin saatiin N, N'-bis-[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etyyli]-5-[3-hyd-roksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentsee-nidikarboksiamidia valkoisena vaahtona (1,54 g, saanto 70 20 %).
Esimerkki 5 N,N'-bis-[2,3-dihydroksipropyyli]-5-[3-hydroksi-2-okso-1-pyrrol idinyy 1 i ]-2,4,6-tri j odi -1,3-bentseenidikarboksiamidi :·: : 25 Esimerkki 5a • · · N, N' -bis- [2,3-diasetyylioksipropyyli] -5-[3-bromi-2- II· V · okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentsee nidikarboksiamidi : Liuosta, jonka muodosti N, N' -bis-[2,3-diasetyyli- • · · 30 oksipropyyli] -5-amino-2,4, 6-trijodi-l, 3-bentseenidikar-·. boksiamidi (8,73 g, 10 mmol) N,N-dimetyyliasetamidissa *·:·* (100 ml), käsiteltiin 2,4-dibromibutyroyylibromidilla v » (4,02 g, 13,0 mmol) typpiatmosfäärissä, ja reaktioseosta sekoitettiin 50 tuntia ympäristön lämpötilassa. Sen jäl-35 keen seosta käsiteltiin jauhetulla kaliumkarbonaatilla 29 97130 (1,65 g, 12,0 mmol) ja sekoitettiin 30 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Lisättiin vielä erä (1,65 g, 12,0 mmol) hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia, ja seosta sekoitettiin 1,9 tuntia. Suspendoituneet suolat suodatettiin ja 5 liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljy. Tämä raakatuote puhdistettiin silikageeli-f lash-kromatograf iällä, jolloin saatiin erotettua N,N,-bis-[2,3-diasetyyliok-sipropyyli] -5- [3-bromi-2-okso-l-pyrrolidinyyli] -2,4,6-tri-jodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi valkoisena jauheena 10 (7,28 g, saanto 71 %), s.p. 110 - 112 °C.
Esimerkki 5b N,N’-bis-[2,3-diasetyylioksipropyyli]-5-[3-asetyy-lioksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi 15 Esimerkin 5a N,N'-bis-[2,3-diasetyylioksipropyyli]- 5-[3-bromi-2-okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi (6,43 g, 6,30 mmol) liuotettiin jääetikkaan (63 ml) ja sen jälkeen käsiteltiin hopea-ase-taatilla (4,21 g, 25,21 mmol) refluksoiden ja käyttäen 20 typpeä suojakaasuna 26 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kiinteä aine suodatettiin pois. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin raaka- :: : 25 tuotetta värillisenä vaahtona. Puhdistettiin silikageeli- f lash-kromatograf iällä, jolloin saatiin N, N'-bis-[2,3-di- 114 asetyylioksipropyyli] -5- [3-asetyylioksi-2-okso-l-pyrroli-dinyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidialuon-nonvalkoisena vaahtona (4,45 g, saanto 71 %).
30 Esimerkki 5c • · * *. N,N'-bis-[2,3-dihydroksipropyyli]-5-[3-hydroksi-2- okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-tri jodi-1,3-bentseeni-dikarboksiamidi ·. Esimerkin 5b N,N'-bis-[2,3-diasetyylioksipropyyli]- 35 5-[3-asetyylioksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-trijodi- 30 97130 1,3-bentseenidikarboksiamidia (4,20 g, 4,20 mmol) käsiteltiin 0,105 M natrlummetoksidin metanolilluoksella [valmistettu lisäämällä Na-metallla (48 mg, 2,10 mmol) kuivaan metanoliin (20 ml)] typplatmosfäärissä 2,5 tuntia. Sen 5 jälkeen pH säädettiin arvoon 6,70 käyttäen Dowex-50-hart-sia (H+-muoto) ja AG-l:a (ΟΗ'-muoto) tarpeen mukaan. Hartsi poistettiin ja liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen öljy. Tämä tuote liuotettiin 20 ml:aan deioni-soitua vettä, ja pH säädettiin arvoon 6,98 lisäämällä AG-1 10 (0H‘-muoto) -hartsia. Hartsi suodatettiin pois, ja raaka-tuotetta sisältävä suodos puhdistettiin alhaisen paineen käänteisfaasipylväskromatografialla käyttäen CHP-20-hart-sia, jolloin saatiin N,N’-bis-[2,3-dihydroksipropyyli]-5-[3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4, 6-trijodi-l, 3-15 bentseenidikarboksiaraidia valkoisena vaahtona (2,36 g, saanto 71 %).
Esimerkki 6 5-[2-(hydroksimetyyli)-5-okso-l-pyrrolidinyyli]-N, N' -bis-(2,3-dihydroksipropyyli]-2,4,6-trijodi-20 1,3-bentseenidikarboksiamidi
Esimerkki 6a N,N' -bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-2,4,β-ΐΓΧ jodi-5-[ (l-okso-4-pentenoyyli) amino]-1,3-bent-seenidikarboksiamidi • · · 25 4-pentenoyylikloridia (7,44 g, 62 mmol) lisättiin φ · '···' sekoittaen liuokseen, jonka muodosti 5-amino-N,N'-bis- *.* * [2,3-bis-(asetyylioksi Jpropyyli]-2,4,6-tri jodi-1,3-bent- seenidikarboksiamidi (21,8 g, 25 mmol) dimetyyliasetami-: dissa (150 ml) huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitettiin 30 16 tuntia. Dimetyyliasetamidi poistettiin tyhjössä, ja j. jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (250 ml). Liuos pesii; tiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla (10 %, 100 ml) ja • vedellä (2 x 100 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin raakatuotetta luon-. : 35 nonvalkoisena kiinteänä aineena. Puhdistettiin kiteyttä- 31 97130 mällä etyyliasetaatin (250 ml) ja heksaanin (50 ml) seoksesta, jolloin saatiin N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)-propyyli]-2,4,6-trijodi-5- [ (l-okso-4-pentenoyyli )amino] - 1,3-bentseenidikarboksiamidia hienona jauheena (21,3 g, 5 saanto 89 %).
Esimerkki 6b N,N' -bis- [2,3-bis- (asetyylioksi)propyyli]-5-[2-(jo-dimetyyli)-5-okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-trijodi- 1,3-bentseenidikarboksiamidi 10 Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 6a Ν,Ν'-bis- [2,3-bis-(asetyylioksi )propyyli] -2,4,6-trijodi-5-[ (1-okso- 4-pentenoyyli)amino]-l,3-bentseenidikarboksiamidi (19,1 g, 20 mmol) metanolissa (200 ml), lisättiin natriummetoksidin metanoliliuosta, joka oli valmistettu liuottamalla natriu-15 mia (1,38 g, 60 mmol) metanoliin (30 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin metanolin ja veden seokseen (1:1, tilavuus/ti-lavuus; 200 ml). Lisättiin N-jodisukkinimidiä (13,3 g, 60 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 20 tuntia. Liuottimet tislattiin pois, ja jäännös atseotro-poitiin pyridiinin kanssa (3 x 100 ml). Jäännös liuotettiin pyridiiniin (150 ml) ja käsiteltiin etikkahappoanhyd-ridillä (20,4 g, 200 mmol) sekoittaen 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Ylimääräinen pyridiini ja etikkahappoanhyd- ***/ 25 ridi poistettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin etyyliase- • · ’···’ taattiin (250 ml), ja saatu liuos pestiin peräkkäin vedel- • · · V : lä (200 ml), vesipitoisella natriumtiosulfaatilla (25 %, 2 x 125 ml) ja vedellä (2 x 150 ml). Orgaaninen kerros kuiv-::: attiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin tuote vaa- 30 leankel täisenä lasimaisena kiinteänä aineena (20,2 g). Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen I” silikageeliä, jolloin saatiin N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyyli- t : oksi )propyyli] -5-[2-( jodimetyyli )-5-okso-l-pyrrolidinyy-li]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidilasimaisena 35 kiinteänä aineena (13,8 g, saanto 64 %).
32 97130
Esimerkki 6c 5-[2-[(asetyylioksi)metyyli-5-okso-l-pyrrolidinyy- li] -N, N' -bis- (asetyylioksi)propyyli]-2,4,6-trijodi- 1.3- bentseenidikarboksiamidi 5 Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 6b Ν,Ν'-bis- [2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-5-[2-(jodimetyyli)-5-ok-so-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi (13,2 g, 150 mmol) jääetikassa (165 ml), lisättiin hopea-asetaattia (6,00 g, 35 mmol), ja seosta sekoitettiin 10 100 °C:ssa 16 tuntia. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, etikkahappo poistettiin tyhjössä 60 °C:ssa, ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja veden (100 ml) seokseen. Etyyliasetaattikerros kuivattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin raakatuote vaaleanpunaisena 15 kiinteänä aineena. Tämä aine puhdistettiin pylväskromato-grafialla käyttäen silikageeliä, jolloin saatiin 5-[2-[(asetyylioksi)metyyli-5-okso-l-pyrrolidinyyli]-N,N'-bis-(asetyylioksi)propyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikar-boksiamidia vaaleanpunaisena lasimaisena kiinteänä aineena 20 (8,5 g, saanto 79 %).
Esimerkki 6d 5-[2-(hydroksimetyyli)-5-okso-l-pyrrolidinyyli]- N,N' -bis-(2,3-dihydroksipropyyli]-2,4,6-trijodi- 1.3- bentseenidikarboksiamidi ·” · 25 Liuosta, jonka muodosti esimerkin 6c 5-[2-[(asetyy- *··.* lioksi )metyyli-5-okso-l-pyrrolidinyyli-N, N' -bis-( asetyyli- «Il V * oksi)propyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi (5,06 g, 5 mmol) metanolissa (50 ml), käsiteltiin natrium-:metoksidin metanoliliuoksella, joka oli valmistettu nat-30 riumista (115 mg, 5 mmol) ja metanolista (5 ml). Liuosta *. sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Sen jälkeen • · · liuoksen pH säädettiin arvoon 7, ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote. Puhdistettiin alhaisen paineen käänteisfaasipylväskromatografialla käyttäen 35 CHP-20-hartsia, jolloin saatiin 5-[2-(hydroksimetyyli)-5- 33 97130 okso-l-pyrrolidinyyli]-N,N'-bis-(2,3-dihydroksipropyyli]- 2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidia värittömänä kiinteänä aineena (3,2 g, saanto 83 %).
Tämä lasimainen tuote kiteytettiin n-butanolista, 5 jolloin saatiin otsikon yhdiste mikrokiteisenä valkoisena j auheena.
Esimerkki 7 N,N'-bi s-[2-hydroksi-1-(hydroksimetyy1i)etyy1i] -5-[3-(hydroksimetyyli)-5-okso-4-morfolinyyli]-2,4,6-10 trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi
Esimerkki 7a N,N’-bis-[2-(asetyylioksi)-1-[(asetyylioksi)metyy-li]etyyli] -5- [ [ (2-propenyylioksi)asetyyli] amino] - 2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi 15 Allyylioksiasetyylikloridia (9,0 g, 67 mmol) lisät tiin tipoittain ja sekoittaen liuokseen, jonka muodosti N,N'-bis-[2-(asetyylioksi)-l-[(asetyylioksi)metyyli]etyyli] -5-amino-2, 4, 6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi (30,0 g, 34 mmol) N,N'-dimetyyliasetamidissa (70 ml) 0 - 5 20 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Sen jälkeen se lisättiin hitaasti tipoittain hyvin sekoitettuun jään ja veden seokseen (1,5 1), jolloin erottui valkoinen kiinteä aine. Tämä otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivat-;.· · 25 tiin tyhjössä, jolloin saatiin N,N'-bis-[2-(asetyylioksi)- '· l-[( asetyylioksi )metyyli] etyyli] -5- [ (2-propenyylioksi )ase- :*·*; tyyli] amino-2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksiamidia valkoisena amorfisena kiinteänä aineena (32,1 g, saanto 97 . .·. %), s.p. 214 - 216 eC.
• · · .!. 30 Esimerkki 7b • · ♦ N,N’-bis-[2-(asetyylioksi)-1-[(asetyylioksi)metyy-li]-2,4,6-trijodi-5-[3-( jodimetyyli)-5-okso-4-mor- 1.,, folinyyli]-1,3-bentseenidikarboksiamidi
Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 7a N,N*-bis-[2-35 (asetyylioksi)-l-[(asetyylioksi)metyyli]etyyli]-5-[(2-pro- 34 97130 penyylioksi)asetyyli]amino-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidi-karboksiamidi (1,95 g, 2 mmol) dioksaanissa (20 ml) ja metanolissa (10 ml), lisättiin natriumhydroksidin vesi-liuosta (IM, 15 ml, 15 mmol). Sekoitettiin 2 tuntia, min-5 kä jälkeen lisättiin annoksittain N-jodisukkinimidia (0,45 g, 2 mmol) 1 tunnin aikana. 2 tunnin kuluttua kirkkaankeltaiseen liuokseen lisättiin annoksittain lisää N-jodisuk-kinimidiä (0,45 g, 2 mmol), ja sekoittamista jatkettiin 40 tuntia. Liuoksen pH säädettiin arvoon 7, ja liuotin pois-10 tettiin tyhjössä 40 °C:ssa. Liuosta, jonka muodosti näin saatu jäännös pyridiinin (10 ml) ja asetonitriilin (5 ml) seoksessa, käsiteltiin etikkahappoanhydridillä (10 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuottimet poistettiin kokonaan tyhjössä ja ruskea jäännös 15 kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin puhdasta N, N'-bis-[2-(asetyylioksi)-l-[(asetyylioksi)metyyli]etyy-li]-2,4,6-trij odi-5-[3-(j odimetyyli)-5-okso-4-morfolinyy-li]-1,3-bentseenidikarboksiamidia valkoisena höytäleisenä kiinteänä aineena (1,38 g, saanto 63 %).
20 Esimerkki 7c N,N'-bis-[2-(asetyylioksi)-1-[(asetyylioksi)metyy-li]etyyli]-5-[3-[ (asetyylioksi)metyyli]-5-okso-4-morfolinyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarbok-siamidi • · · :·! · 25 Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 7b N,N'-bis-[2- • « · (asetyylioksi )-l-[( asetyylioksi) metyyli] etyyli] -2,4,6-tri- V ·* jodi-5-[3-( jodimetyyli)-5-okso-4-morfolinyyli]-1,3-bent- seenidikarboksiamidi (2,01 g, 1,83 mmol) jääetikassa (35 : ml), lisättiin hopea-asetaattia (0,67 g, 4 mmol), ja seos- • · · 30 ta refluksoitiin 14 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ·. 40 eC:ssa, ja jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla (200 • · · ml). Orgaaninen uute pestiin kylläisellä natriumbikarbo-! ·’ naatin vesiliuoksella (3 x 25 ml) ja vedellä (3 x 25 ml), minkä jälkeen se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-35 la. Liuotin poistettiin, minkä jälkeen raakatuote puhdis- 35 97130 tettiin pylväskromatografiällä käyttäen silikageellä, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta N,N'-bis-[2-(asetyy-lioksi)-l-[(asetyylioksi)metyyli]etyyli]-5-[3-[(asetyyli-oksi)metyyli]-5-okso-4-morfolinyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-5 bentseenidikarboksiamidia valkoisena höytäleisenä kiinteänä aineena (1,5 g, saanto 82 %), s.p. 208 - 210 eC. Esimerkki 7d N,N1-bis-[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etyyli]-5-[3-(hydroksimetyyli)-5-okso-4-morfolinyyli]-2,4,6-10 trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi
Esimerkin 7c N,N'-bis-[2-(asetyylioksi-l-[(asetyylioksi )metyyli]etyyli]-5-[3-[(asetyylioksi)metyyli]-5-ok-so-4-morfolinyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidia (1,03 g, 1 mmol) lisättiin natriummetoksidin meta-15 noliliuokseen, joka oli valmistettu natriumista (23 mg, 1 mmol) ja vedettömästä metanolista (20 ml). Liuosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen liuoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä Dowex-50-hartsia (H*). Hartsi suodatettiin pois, ja liuotin poistettiin suodok-20 sesta, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta (0,8 g), joka puhdistettiin alhaisen paineen käänteisfaasipylväs-kromatografialla käyttäen CHP-20P-hartsia, jolloin saatiin puhdasta N,N'-bis-[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)-etyyli]-5-[3-(hydroksimetyyli)-5-okso-4-morfolinyyli]- * · ί·: : 25 2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidialumivalkoisena ··· lasimaisena kiinteänä aineena (0,65 g, saanto 79 % ).
* 4 » t : : • « » * · « «* t • t ♦ • · ♦ • · « ♦ • · * • · · • · · i ; 36 97130
Esimerkki 8 N, N'-bis-[2,3-dihydroksipropyyli]-5-(3-hydroksi-2-okso-1-piperidinyyli)-2,4,6-trijodi-1,3-bentseeni-dikarboksiamidi 5 Esimerkki 8a N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-5-[(2,5-dibromi-l-oksopentyyli)amino]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi
Seokseen, jonka muodostivat x-valerolaktoni (20 g, 10 18,5 ml, 0,2 mol) ja punainen fosfori (2,31 g, 74,6 mmol), lisättiin 0 °C:ssa bromia (10,8 ml, 0,21 mol) tipoittain ja sekoittaen puolen tunnin aikana typpiatmosfäärissä. Hauteen lämpötila nostettiin 70 °C:seen ja lisättiin vielä bromia (10,8 ml, 0,21 mol) tipoittain puolen tunnin aika-15 na. Sen jälkeen liuosta kuumennettiin 80 °C:ssa 3,0 tuntia. Jäähtyneeseen reaktioseokseen kuplitettiin kuivaa typpikaasua tunnin ajan kehittyneen vetybromidin ja ylimääräisen bromin poistamiseksi. Vaaleanpunainen reaktio-seos tislattiin alipaineessa (74 - 78 °C, 0,15 mmHg), jol-20 loin saatiin raakatuotetta lievästi värillisenä öljynä (43,8 g). Raakatuote jakotislattiin, jolloin saatiin 2,5-dibromipentanoyylibromidia värittömänä öljynä (35,3 g, saanto 55 %), k.p. 64 - 66 °C/0,1 mmHg.
2,5-dibromipentanoyylibromidi (11 g, 34 mmol) li-: 25 Sättiin tipoittain ja sekoittaen liuokseen, jonka muodosti N, N' -bis- [2,3-bis-(asetyylioksi )propyyli] -5-amino-2,4,6-tri jodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi (23,0 g, 26,3 mmol) N,N-dimetyyliasetamidissa (240 ml) 0 °C:ssa. Lisäyksen . .·. jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti ja sen 30 jälkeen huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Liuotin poistettiin • · · tyhjössä 45 °C:ssa, ja saatu kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin (400 ml). Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (1 x 70 ml), vedellä (1 x 70 ml) ja kylläisellä natriumkloridilla (1 x 35 70 ml). Kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen 37 97130 liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen jäännös (28 g). Puhdistettiin pyiväskromatografiällä käyttäen silikageeliä, jolloin saatiin puhdasta N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-5-[(2,5-dibromi-l-oksopentyy-5 li )amino]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidia luonnonvalkoisena kiteisenä yhdisteenä (20,2 g, saanto 69 %).
Esimerkki 8b N, N' -bis- [2,3-bis- (asetyylioksi )propyyli]-5-(3-bro-10 mi-2-okso-l-piperidinyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-bent- seenidikarboksiamidi
Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 8a Ν,Ν'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi )propyyli] -5- [ (2, 5-dibromi-l-okso-pen tyy li) amino] -2,4,6-tri jodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi 15 (20,7 g, 18,5 mmol) N,N-dimetyyliasetamidissa (200 ml), lisättiin jauhemaista kaliumkarbonaattia (20 g, 92 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tuntia. Saatu liete suodatettiin ja suodoksesta poistettiin liuotin, jolloin saatiin vaaleanruskea kiinteä aine, joka liuotet-20 tiin uudelleen etyyliasetaattiin (500 ml). Liuos pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kylläisellä natriumkloridin vesi-liuoksella (1 x 100 ml), ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja raaka-tuote (18,1 g) puhdistettiin pylväskromatografialla käyt- i.: ί 25 täen silikageeliä, jolloin saatiin puhdasta N,N'-bis-[2,3- ··♦ ‘,..· bis-(asetyylioksi )propyyli]-5-(3-bromi-2-okso-l-piperidi- • .* · V : nyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidiavalkoi- sena kiinteänä aineena (14,04 g, saanto 80 %), s.p. 232 - : 235 eC.
• · · 30 Esimerkki 8c • « · ·, 5-[3-(asetyylioksi) -2-okso-l-piperidinyyli] -N,N' - « · · bis- [2,3-bis- (asetyylioksi )propyyli]-2,4,6-tri jodi - 1,3-bentseenidikarboksiamidi
Liuokseen, jonka muodosti N,N'-bis-[2,3-bis-(ase-35 tyylioksi)propyyli]-5-(3-bromi-2-okso-l-piperidinyyli)- 38 97130 2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi (13,7 g, 13,3 mmol) jääetlkassa (400 ml), lisättiin hopea-asetaattia (5,6 g, 33,5 mmol), ja seosta refluksoitiin 21 tuntia. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen seos suo-5 datettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Näin saatu jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin (500 ml) ja pestiin peräkkäin vedellä (50 ml), kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (3 x 50 ml) ja kylläisellä nat-riumkloridin vesiliuoksella (50 ml). Kuivattiin magnesium-10 sulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen silikageeliä, jolloin saatiin 5-[3-(asetyyliok-si )-2-okso-l-piperidinyyli] -N, N* -bis-[2,3-bis-(asetyyliok-si )propyyli] -2,4, 6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksiamidia 15 valkoisena höytäleisenä kiinteänä aineena (10,3 g, saanto 83 %).
Esimerkki 8d N,N1-bis-[2,3-dihydroksipropyyli)-5-(3-hydroksi-2- okso-l-piperidinyyli)-2,4,6-trijodi-l,3-bentseeni-20 dikarboksiamidi
Liuosta, jonka muodosti esimerkin 8c 5-[3-(asetyy-lioksi)-2-okso-l-piperidinyyli]-N,N’-bis-[2,3-bis-(asetyy-lioksi )propyyli]-2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksiami-di (4 g, 4,3 mmol) metanolissa (20 ml), käsiteltiin nat-!.· · 25 riummetoksidin metanoliliuoksella, joka oli valmistettu M* natriumista (30 mg, 1,3 mmol) ja vedettömästä metanolista *]?’: (20 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tun tia. Liuoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä Dowex-50-. .·. hartsia (H*). Seos suodatettiin ja suodoksesta poistettiin 30 liuotin, jolloin saatiin raakatuote. Puhdistettiin alhai- • « * sen paineen käänteisfaasipylväskromatografialla käyttäen J.T CHP-20P-hartsia, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta N,N'-bis-[2,3-dihydroksipropyyli)-5-(3-hydroksi-2-okso-l-piperidinyyli )-2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksiamidia 35 lumivalkoisena lasimaisena kiinteänä aineena (2,3 g, saanto 78 %).
39 97130
Esimerkki 9 N,Ν'-bis-[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etyyli]-5- (3-hydroksi-2-okso-l-piperidinyyli]-2,4,6-trijodi- 1,3-bentseenldi karboksiamidi 5 Esimerkki 9a N, N'-bis-[2-(asetyylioksi)-1-[(asetyylioksi)metyyli ] etyyli] -5- [ (2r5-dibromi-l-oksopentyyli)amino]- 2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi 2,5-dibromipentanoyylibromidia (15,9 g, 49,3 mmol), 10 joka oli valmistettu kuten esimerkissä 8a on kuvattu, lisättiin tipoittain ja sekoittaen liuokseen, jonka muodosti N, N’-bis-[2-(asetyylioksi)-l-[(asetyylioksi)metyyli]etyyli ] -5-amino-2,4, 6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi (33 g, 37,8 mmol) dimetyyliasetamidissa (250 ml) 0 °C:ssa. 15 Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen huoneenlämpötilassa 22 tuntia. Sitten liuos lisättiin hitaasti tipoittain ja hyvin sekoittaen jään ja veden seokseen (2 1), jolloin siinä erottui valkoista kiinteää ainetta. Tämä otettiin talteen suodatta-20 maila, pestiin jäävedellä (3 x 50 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote (40,1 g, 91,5 % puhdas). Uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin analyyttisesti puhtasta N,N'-bis-[2-(asetyylioksi)-l-[(asetyylioksi)metyyli]etyyli]-5-[(2,5-dibromi-l-oksopen- I I 1 · 25 tyyli)amino]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidia *···* luonnonvalkoisena kiteisenä yhdisteenä (35,3 g, saanto 84 0 : %), s.p. 240 - 243 °C.
Esimerkki 9b * :*: N,N’-bis-[2-(asetyylioksi)-1-[(asetyylioksi)me- 30 tyyli] etyyli] -5- (3-bromi-2-okso-l-piperidinyyli)- ’. 2,4,6-trij odi-1,3-bentseenidikarboksiamidi
S · T
Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 9a N,N'-bis-[2-’ ; (asetyylioksi)-l-[(asetyylioksi )metyyli]etyyli] -5- [(2,5- dibromi-l-oksopentyyli)amino]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseeni-35 dikarboksiamidi (32,5 g, 29,1 mmol) dimetyyliasetamidissa 40 97130 (250 ml), lisättiin jauhemaista kaliumkarbonaattia (25,2 g, 116,5 mmol). Sekoitettiin 4 tuntia, minkä jälkeen seos suodatettiin. Suodoksesta poistettiin liuotin tyhjössä 45 °C:ssa, ja .saatu kiinteä aine liuotettiin uudelleen etyy-5 liasetaattiin (500 ml). Etyyliasetaattiliuos pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kylläisellä natriumkloridin vesi-liuoksella (1 x 100 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta (29,5 g), joka ki-10 teytettiin etyyliasetaatista (1,2 1), minkä jälkeen saatiin analyyttisesti puhdasta N,N'-bis-[2-(asetyylioksi)-l-[ (asetyylioksi Jmetyyli]etyyli] -5-(3-bromi-2-okso-l-pipe-ridinyyli)-2,4, 6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena (23,95 g, saanto 15 79,5 %), s.p. 231 - 233 °C.
Esimerkki 9c N,N'-bis-[2-(asetyylioksi)-1-[(asetyylioksi)metyyli] etyyli] -5- [3- (asetyylioksi )-2-okso-l-piperidi-nyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi 20 Seosta, jonka muodostivat esimerkin 9b N,N'-bis-[2- (asetyylioksi)-l-[(asetyylioksi)metyyli]etyyli]-5-[3-bro-mi-2-okso-l-piperidinyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi (22,43 g, 21,67 mmol) ja hopea-asetaatti (12,5 g, 74,8 mmol) jääetikassa (400 ml), refluksoitiin 28 * · · ”·/ 25 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja *··>* sen jälkeen suodatettiin. Suodoksesta poistettiin liuotin *·* * tyhjössä 45 eC:ssa, ja saatu jäännös liuotettiin etyyli asetaattiin (500 ml). Etyyliasetaattiliuos pestiin peräksi.: käin vedellä (2 x 50 ml), kylläisellä natriumbikarbonaatin 30 vesiliuoksella (2 x 50 ml) ja kylläisellä natriumkloridin β *·β vesiliuoksella (2 x 50 ml), ja sen jälkeen kuivattiin ve- ψ * * dettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin valkoista jauhetta (20,7 g), joka kiteytettiin etyyliasetaatista (1,1 1), minkä jälkeen saatiin ana-35 lyyttisesti puhdasta N,N'-bis-[2-(asetyylioksi)-l-[(ase- a m i lii il i i t *t 41 97130 tyylioksi)metyyli]etyyli]-5-[3-(asetyylioksi)-2-okso-l-piperidinyyli]-2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksiamidia valkoisena höytäleisenä kiinteänä aineena (15,45g, saanto 70 %).
5 Esimerkki 9d N,N'-bis-[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etyyli]-5-(3-hydroksi-2-okso-l-piperidinyyli]-2,4,6-trijodi- 1,3-bentseenidikarboksiamidi
Liuosta, jonka muodosti esimerkin 9c N,N'-bis-[2-10 asetyylioksi ) -1- [ ( asetyylioksi )metyyli] etyyli] -5- ( 3-hyd- roksi-2-okso-l-piperidinyyli] -2,4, 6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi (2,0 g, 2,16 mmol) metanolissa (10 ml), käsiteltiin natriummetoksidin metanoliliuoksella, joka oli valmistettu natriumista (23 mg, 1 mmol) ja vedettömästä 15 metanolista (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Sen jälkeen liuoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä Dowex-50-hartsia (H+). Hartsi suodatettiin pois, ja suodoksesta poistettiin liuotin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote värittömänä lasimaisena aineena 20 (1,47 g). Puhdistettiin alhaisen paineen käänteisfaasipyl- väskromatografialla käyttäen CHP-20P-hartsia, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta N,N1-bis-[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli )etyyli]-5-(3-hydroksi-2-okso-l-piperidinyy-:Y: li]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidia lumival- 25 koisena lasimaisena kiinteänä aineena (1,0 g, saanto 68 .‘Λ %).
• · · • · 4 · • · » • · · • · > • · · • · · • · · • · · · · • « · < I < « 97130
Esimerkki 10 N, N' -bis- [ 2,3-dihydroksi-1-propyy1i ] -5- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikar-boksiamidi 5 Esimerkki 10a N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)-1-propyyli]-5-[4-kloori-l-oksobutyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseeni-dikarboksiamidi
Liuokseen, jonka muodosti N,N'-bis-[2,3-bis-(ase-10 tyylioksi)-1-propyyli]-5-amino-2,4,6-trijodi-l,3-bentsee- nidikarboksiamidi (87,3 grammaa, 100 mmol) kuivassa N,N-dimetyyliasetamidissa (370 ml), lisättiin 4-klooributyyli-kloridia (20,9 g, 148 mmol) ruiskulla 2 minuutin aikana ja käyttäen N2:a suojakaasuna. Seosta sekoitettiin 68 tuntia 15 ympäristön lämpötilassa. Koko reaktioseos kaadettiin jää- veteen (800 ml), jossa oli natriumbikarbonaattia (20 g). Anilidi saostui tahmeana massana, ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Orgaaninen kerros poistettiin ja vesipitoinen kerros pestiin etyyliasetaatilla (2 x 300 20 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin yhtä suurella määrällä kylläistä natriumkloridin vesiliuosta kahdessa erässä ja kuivattiin (magnesiumsulfaatilla). Liuottimet poistettiin, ja saatu raakatuote kuivattiin yön ; aikana suurtyhjössä, jolloin saatiin lähes liikkumatonta *.*.* 25 oranssia siirappimaista ainetta (114,5 g). Raakatuote uu- : delleenkiteytettiin etyyliasetaatista/heksaaneista, joi- • ti loin saatiin N,N’-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)-l-propyyli]-· 5-[4-kloori-l-oksobutyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidi- karboksiamidia luonnonvalkoisena jauheena (82,5 g, saanto : 30 84 %), s.p. 211 - 214 °C.
• « I
··· • · · • · · 43 97130
Esimerkki 10b N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)-1-propyyli]-5-[2-okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-tri jodi-1,3-bentseeni-dikarboks iamidi 5 Liuos, jonka muodosti N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyy lioksi ) -1-propyyli] -5-[4-kloori-l-oksobutyyli]-2,4,6-tri-jodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi (55,36 g, 56,6 mmol) N,N'-dimetyyliasetamidissa (500 ml), jäähdytettiin -16,5 °C:seen käyttäen N2:a suojakaasuna, ja lopuksi lisättiin 10 jauhemaista kaliumkarbonaattia (54,76 g, 396,3 mmol) 2 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 44 tuntia -16,5 eC:ssa. Saatu heterogeeninen reaktioseos suodatettiin tyhjössä. Haihtuvat aineet haihdutettiin suodoksesta suurtyhjössä niin, että haudelämpötila oli 40 - 45 eC; lähellä haihdu-15 tuksen loppua haudelämpötila nostettiin 50 °C:seen. Saatu paksu lasimainen ja siirappimainen aine liuotettiin etyyliasetaattiin (350 ml), ja liuos pestiin yhtä suurella määrällä tislattua vettä. Kerrokset erotettiin, ja etyy-liasetaattikerros pestiin vedellä (350 ml) ja sen jälkeen 20 kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella (350 ml). Orgaaninen kerros laitettiin sivuun, ja ensimmäistä vesipitoista uutetta takaisinuutettiin etyyliasetaatilla (300 ml). Saatu orgaaninen kerros pestiin vedellä (2 x 200 ml) ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella (2 x 150 ’·’·* 25 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin mag- • · · •M : nesiumsulfaatilla, ja liuottimet poistettiin. Näin saatu • · ♦ :...: raakatuote puhdistettiin flash-kromatografialla silikagee- • ·· · Iillä käyttäen etyyliasetaatin ja dikloorimetaanin seosta (2:1) ja sen jälkeen etyyliasetaatin ja dikloorimetaanin : 30 seosta (4:1) eluenttina. Tällöin saatiin N,N'-bis-[2,3- • · · bis-(asetyylioksi)-1-propyyli] -5- [2-okso-l-pyrrolidinyy-li]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidia (32,24 g, saanto 60,5 %) luonnonvalkoisena vaahtona. Analyysiä varten etyyliasetaatin ja heksaanien seoksesta kiteytetyn 35 erän s.p. oli 130 - 133 °C.
44 97130
Esimerkki 10c N,N' -bis-[2,3-dihydroksi-l-propyyli] -5- [ 2-okso-l-pyrrolidinyyll] -2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikar-bokslamldi 5 N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)-l-propyyli]-5-[2- okso-l-pyrrolldinyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikar-boksiamidi (24,88 g, 26,64 mmol) liuotettiin Mg°-kuivattuun metanoliin (200 ml) käyttäen N2:a suojakaasuna. Tähän liuokseen lisättiin natriummetoksidin metanoliliuosta, 10 joka oli valmistettu liuottamalla natriumia (0,158 g, 6,52 mmol) Mg®-kuivattuun metanoliin (10 ml) 0 eC:ssa käyttäen N2:a suojakaasuna ja sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 7 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin BioRad Dowex AG-50 X8-hartsia (H1-muoto) (30 g), ja 15 seosta sekoitettiin 20 minuuttia. pH säädettiin arvoon 4,4 lisäämällä 4 tippaa jääetikkaa. Hartsi poistettiin suodattamalla ja huuhdottiin useilla 50 ml:n erillä metanolia. Haihtuvat aineet poistettiin, ja jäännöstä kuivattiin edelleen tyhjössä 0,5 mmHg:n paineessa yön yli. Raakatuot-20 teenä saatu vaahto liuotettiin tislattuun deionisoituun veteen ja vietiin CHP-20P-hartsipylvääseen. Yhdiste eluoi-tiin 5,5 - 12-prosenttisella etanolin vesiliuoksella.
Eluaatti haihdutettiin, jolloin saatiin N,N'-bis-[2,3-di-!! hydroksi-l-propyyli]-5-[2-okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6- ** 25 trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidia (13,87 g, saanto
III
67,3 %) valkoisena vaahtona. Analyysiä varten kiteytettiin • · ·.·1 erä isopropanolista, jolloin saatiin tuote valkoisena jau- • · · V : heena, s.p. >265 °C.
• · · « · · • · · · · • · · • · · 45 97130
Esimerkki 11 N,N'-bis-[2-(hydroksi)-1-(hydroksimetyyli)etyyli]-5-[2-(hydroksimetyyli) ] -5-okso-l-pyrrolidinyyli] - 2,4,6-trij odi-1,3-bentseenidikarboksiamidi 5 Esimerkki 11a N,N’-bis-[2-(asetyylioksi)-1-[(asetyylioksi)metyyli] etyyli] -2,4,6-trijodi-5-[(l-okso-4-pentenoyyli)-amino]-1,3-bentseenidikarboksiamidi 4-pentenoyylikloridia (11,9 g, 100 mmol) lisättiin 10 huoneenlämpötilassa ja sekoittaen liuokseen, jonka muodosti N,N'-bis-[2-(asetyylioksi)-l-[(asetyylioksi)metyyli]-etyyli] -5-amino-2,4,6-tri jodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi (47,75 g, 50 mmol) dimetyyliasetamidissa (400 ml), ja seosta sekoitettiin 16 tuntia. Dimetyyliasetamidi poistet-15 ti in tyhjössä, ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ( 600 ml). Liuos pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (10 %, 2 x 150 ml), vedellä (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (150 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin, ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin raakatuote luonnonvalkoisena 20 kiinteänä aineena. Puhdistettiin kiteyttämällä asetonin (250 ml) ja heksaanin (75 ml) seoksesta, jolloin saatiin N,N'-bis-[2-(asetyylioksi)-l-[(asetyylioksi)metyyli]etyyli] -2,4,6-trijodi-5-[(l-okso-4-pentenoyyli)amino]-1,3-bentseenidikarboksiamidia (42,5 g, saanto 81 %).
* * 25 Esimerkki 11b ’··· · N,N' -bis-[2-(asetyylioksi)-1-[ (asetyylioksi)metyy- • · · :...; li] etyyli] -5- [2- (jodimetyyli) -5-okso-l-pyrrolidi- • · · V : nyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi
Liuokseen, jonka muodosti N,N’-bis-[2-(asetyyliok- : 30 si)-l-[(asetyylioksi)metyyli]etyyli]-2,4,6-trijodi-5-[(l- • · i okso-4-pentenoyyli )amino] -1,3-bentseenidikarboksiamidi (19,1 g, 20 mmol) metanolissa (200 ml), lisätiin natrium-metoksidin metanoliliuosta, joka oli valmistettu liuottamalla natriumia (1,38 g, 60 mmol) metanoliin (30 ml).
35 Seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuotin poistettiin tyh- 46 97130 jössä, ja jäännös liuotettiin metanolin ja veden seokseen (1:1, tilavuus/tilavuus, 200 ml). Lisättiin N-jodisukkin-imidiä (12,32 g, 60 nunol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Liuottimet poistettiin reaktio-5 seoksesta, ja jäännös atseotropoitiin etanolin kanssa (3 x 150 ml). Sen jälkeen jäännös liuotettiin pyridiiniin (150 ml) ja käsiteltiin etikkahappoanhydridillä (20,4 g, 200 mmol) sekoittaen 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Ylimääräinen pyridiini ja etikkahappoanhydridi poistettiin tyhjös-10 sä, ja saatu liuos pestiin peräkkäin vedellä (200 ml), natriumtiosulfaatin vesiliuoksella (25 %, 2 x 125 ml) ja vedellä (2 x 150 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin tuote vaaleankeltaisena lasimaisena kiinteänä aineena (20,2 g). Raakatuote 15 puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen 25-prosenttista heksaania etyyliasetaatissa eluentti-na, jolloin saatiin N,N'-bis-[2-(asetyylioksi)-l-[(asetyy-lioksi)metyyli]etyylil-5-[2-(jodimetyyli)-5-okso-l-pyrro-lidinyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidia 20 (13,2 g, 61,2 %) värittömänä jauheena.
Esimerkki 11c N,N-bis-[2-(asetyylioksi)-l-[ (asetyylioksi)metyy- li]etyyli]-5-[2-(asetyylioksi)metyyli)-5-okso-l- pyrrolidinyyli] -2,4,6-tri jodi-1,3-bentseenidikar- *; 25 boksiamidi • » »
Liuokseen, jonka muodosti N, N' -bis- [2-(asetyyliok- *» · ·' si) -1- [ (asetyylioksi) metyyli ] etyyli ] - 5 - [ 2 - (j odimetyyli) - 5 - • · · · okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikar- boksiamidi (12,00 g, 110 mmol) asetonitriilissä (150 ml), 30 lisättiin tetraetyyliammoniumasetaattia (5,74 g, 22 mmol), ja seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 18 tuntia. Asetonitriili poistettiin tyhjössä 60 *C:ssa, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml), ja saatu liuos pestiin suolaliuoksella (2 x 100 ml) ja vedellä (100 ml). Etyyliasetaatti-35 kerros kuivattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 47 97130 raakatuote värittömänä lasimaisena kiinteänä aineena. Tämä aine puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen 20-prosenttista heksaania etyyliasetaatissa eluenttina, jolloin saatiin N,N-bis-[2-(asetyylioksi)-l-5 [ (asetyylioksi )metyyli] etyyli ] -5- [ 2- (asetyylioksi )metyy- li)-5-okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseeni-dikarboksiamidia värittömänä kiinteänä aineena (9,4 g, saanto 83,6 %).
Esimerkki lld 10 N,N'-bis-[2-(hydroksi)-1-(hydroksimetyyli)etyyli]- 5- [2- (hydroksimetyyli) ] -5-okso-l-pyrrolidinyyli] - 2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi Liuosta, jonka muodosti N,N-bis-[2-(asetyylioksi)-1 - [ (asetyylioksi) metyyli ] etyy 1 i]-5-[2-( asetyy 1 ioksi) metyy-15 li)-5-okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi (8,4 g, 8,3 mmol) metanolissa (50 ml), käsiteltiin natriummetoksidin metanoliliuoksella, joka oli valmistettu natriumista (190 mg, 8,3 mmol) ja metanolista (5 ml). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. 20 Sen jälkeen liuoksen pH säädettiin arvoon 7 ioninvaihto-hartsilla Dowex-50-(H+). Hartsi suodatettiin pois ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin raakatuote lasimaisena kiinteänä aineena (6,45 g, 96,8 %). Tämä tuote puhdistet-: : : tiin käänteisfaasipylväskromatografiällä käyttäen ei-io- 25 nista CHP-20-hartsia ja liuotingradienttia, joka vaihteli • · . 100-prosenttisesta deionisoidusta vedestä veteen, joka *·*. sisälsi 4 % etanolia. Puhdasta yhdistettä sisältävät frak- • ♦ •y. tiot yhdistettiin, jolloin saatiin N,N'-bis-[2-(hydroksi)- ♦ · · l-( hydroksimetyyli )etyyli] -5- [2- (hydroksimetyyli) ] -5-okso-30 l-pyrrolidinyyli]-2,4, 6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksi- • ♦ · *»|·* amidia värittömänä kiinteänä aineena (5,88 g, saanto 88 V r %). s.p. 245 - 248 eC.
48 97130
Esimerkki 12 Ν,Ν’-bis- (2,3-dihydroksipropyyli) - 5- [3- (hydroksi-etyyli)-5-okso-4-mor£olinyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi 5 Esimerkki 12a N, N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-2,4,6-trijodi-5-[((2-propenyylioksi)asetyyli)amino]-l,3-bentseenidikarboksiamidi
Allyylioksiasetyylikloridia (4,0 g, 30 mmol) lisät-10 tiin tipoittain ja sekoittaen liuokseen, jonka muodosti N,N' -bis-[2,3-bis-(asetyylioksi )propyyli] -5-amino-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi (22,69 g, 26 mmol) dimetyyliasetamidissa (100 ml) 0 - 5 eC:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 15 20 tuntia. Sen jälkeen se lisättiin tipoittain ja hyvin sekoittaen jään ja veden seokseen (1 1), jolloin siitä erottui kumimainen kiinteä aine. Tämä otettiin talteen dekantoimalla ja liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml). Vesipitoista kerrosta uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin vaahtomaista kiinteää ainetta (24,8 g). Puhdistettiin pyl-väskromatografialla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin gradienttisysteemiä heksaanissa (1:3 - 3:1), jolloin ·«'·* 25 saatiin N,N' -bis- [2,3-bis-(asetyylioksi )propyyli] -2,4, 6- ί.ί J trijodi-5-[((2-propenyylioksi)asetyyli)amino]-l,3-bentsee- « » » nidikarboksiamidia valkoisena vaahtomaisena kiinteänä ai-*#1 ϊ neena (19,84 g, saanto 77 %).
Esimerkki 12b . 30 N,N *-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-2,4,6- trijodi-5- [3-jodimetyyli) -5-okso-4-morfolinyyli] - 1,3-bentseenidikarboksiamidi
Liuokseen, jonka muodosti N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi )propyyli]-2,4,6-trijodi-5-[3-jodimetyyli)-5-ok-35 so-4-morfolinyyli]-1,3-bentseenidikarboksiamidi (10,7 g, 49 97130 11 mmol) vedettömässä metanolissa (100 ml), lisättiin nat-riummetoksidin metanoliliuosta, joka oli valmistettu liuottamalla natriummetallia (25 mg) kuivaan metanoliin (5 ml). Sekoitettiin 4 tuntia, minkä jälkeen poistettiin 5 liuotin, Ja jäännös liuotettiin uudelleen dioksaanin ja metanolin seokseen (150 ml, 1:3). Lisättiin natriumhydrok-sidin vesiliuosta (IM, 30 ml), ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Sen jälkeen lisättiin N-jodisukkinimidiä (3,38 g, 15 mmol) annoksittain 2 tunnin aikana. Sekoitettiin vielä 10 2 tuntia, minkä jälkeen kirkkaankeltaiseen liuokseen li sättiin vielä N-jodisukkinimidiä (2,25 g, 10 mmol) annoksittain, ja sekoittamista jatkettiin 40 tuntia. Liuoksen pH säädettiin arvoon 7 ja liuotin poistettiin tyhjössä 40 °C:ssa. Jäännöstä sekoitettiin pyridiinin (25 ml), 15 etikkahappoanhydridin (25 ml) ja asetonitriilin (20 ml) seoksessa 24 tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä, ja ruskea jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä käyttäen porrastettua etyyliasetaatin gradienttia heksaa-nissa (1:2 - 9:1), minkä jälkeen saatiin puhdasta N,N'-: ; 20 bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-2,4,6-trijodi-5-[3- jodimetyyli )-5-okso-4-morfolinyyli]-1,3-bentseenidikarbok-siamidia (7,5 g, saanto 62 %) valkoisena amorfisena kiinteänä aineena, s.p. 168 - 170 °C.
Esimerkki 12c 111^ 25 N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi )propyyli]-5-[3- • · · * ((asetyylioksi)metyyli)-5-okso-4-morfolinyyli]- 2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi • · · *·:.* Liuokseen, jonka muodosti N,N'-bis-[2,3-bis-(ase- • · · : tyylioksi )propyyli]-5-[3-( (asetyylioksi )metyyli )-5-okso-4- . .·. 30 morfolinyyli]-2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksiamidi # ♦ · .···. (7,8 g, 7,1 mmol) etikkahapossa (100 ml), lisättiin hopea- • · ’’ asetaattia (4,0 g, 24 mmol). Seosta sekoitettiin ja ref- luksoitiin 24 tuntia. Sen jälkeen seos suodatettiin epäorgaanisten suolojen poistamiseksi, jotka suolat pestiin 35 etikkahapolla (50 ml) ja sen jälkeen etyyliasetaatilla 50 97130 (100 ml). Yhdistetyt suodos ja pesuliuokset haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin (200 ml). Etyyliasetaattiliuos pestiin peräkkäin vedellä (3 x 50 ml), kylläisellä natriumbikarbonaatin ve-5 siliuoksella (3 x 50 ml) ja vedellä (3 x 50 ml). Kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen poistettiin liuotin alipaineessa, jolloin saatiin raakatuote vaaleanruskeana kiinteänä aineena (7,2 g). Puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen etyyliase-10 taatin gradienttisysteemiä heksaanissa eluenttina, jolloin saatiin N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksiJpropyyli]-5-[3-((asetyylioksi)metyyli)-5-okso-4-morfolinyyli]-2,4,6-tri-jodi-1,3-bentseenidikarboksiamidia amorfisena kiinteänä aineena (5,36 g, saanto 73 %), s.p. 210 - 212 °C.
15 Esimerkki 12d N,N' -bis- (2,3-dihydroksipropyyli ) -5- [3- (hydroksi-metyyli)-5-okso-4-morfolinyyli]-2,4,6-trijodi-1,3-benrtseenidikarboksiamidi
Liuokseen, jonka muodosti N,N'-bis-[2,3-bis-(ase-20 tyylioksi)propyyli]-5-[3-((asetyylioksi )metyyli)-5-okso-4- morf olinyyli]-2,4, 6-tri jodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi (5,15 g, 5 mmol) vedettömässä metanolissa (100 ml), lisättiin natriummetoksidiliuosta, joka oli valmistettu natriumista (25 mg) ja vedettömästä metanolista (5 ml), ja seosti*. 25 ta sekoitettiin 3 tuntia. Liuoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä hitaasti Dowex-50-hartsia (H+), ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin • · · raakatuote (3,85 g) valkoisena kiinteänä aineena. Aine • · · *. * liuotettiin veteen (40 ml) ja laitettiin CHP-20-diaion- 30 hartsipylvääseen. Pylvästä eluoitiin ensin vedellä (1 1) ja sen jälkeen porrastetulla etanolin gradientilla vedessä (1 - 8 %). Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja liuottimet poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin N, N * -bis- [ 2,3-bis-(asetyylioksi) propyyli ] - 5 - [ 3 - ((asetyyli -35 oksi)metyyli)-5-okso-4-morfolinyyli]-2,4,6-trijodi-l,3- 51 97130 bentseenidikarboksiamidia valkoisena mikrokiteisenä kiinteänä aineena (2,45 g, saanto 60 %, puhtaus 99%). Uudel-leenkiteytettiin etanolin ja isopropanolin seoksesta (95:5), jolloin saatiin analyyttinen erä valkoista kiin-5 teää ainetta, s.p. 227 - 230 eC.
Esimerkki 13 N, N' -bis- (2,3-dihydroksipropyyli) -5- (2-okso-l-pipe-ridinyyli) -2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksi-amidi 10 Esimerkki 13a N, N*-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-5-[(5-kloori-l-oksopentyyli)amino]-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi 5-klooripentanoyylikloridia (5,1 g, 33 mmol) lisät-15 tiin tipoittain ja sekoittaen liuokseen, jonka muodosti N,N' -bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli] -5-amino-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidi (20,5 g, 23 mmol) N,N'-dimetyyliasetamidissa (75 ml) 0 - 5 °C:ssa. Reaktio-seosta sekoitettiin 5 eC:ssa 1 tunti ja sen jälkeen huo-20 neenlämpötilassa 30 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (250 ml). Liuos pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja sen jälkeen kylläisellä NaCl:n vesiliuoksella (50 ml), ja sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, 25 jolloin saatiin N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-5- [ (5-kloori-l-oksopentyyli) amino] -2,4,6-trijodi-l,3-bent-seenidikarboksiamidia luonnonvalkoisena höytäleisenä kiin-teänä aineena (22,1 g, saanto 97 %, puhtaus 98,5 %).
• · · *·' ‘ Esimerkki 13b ij: 30 N,N,-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-5-(2-ok- so-l-piperidinyyli)-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidi- • · · karboksiamidi
Liuokseen, jonka muodosti N,N'-bis-(asetyylioksi)-propyyli]-5-[(5-kloori-l-oksopentyyli)amino]-2,4,6-trijo-35 di-1,3-bentseenidikarboksiamidi (23,8 g, 24 mmol) dimetyy- 52 97130 liasetamidissa (200 ml), lisättiin jauhemaista vedetöntä kaliumkarbonaattia (16,5 g, 120 mmol), ja seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktloseos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin rus-5 keaa höytäleistä kiinteää ainetta (23 g, puhtaus 96,7 %, raakatuotesaanto 99 %). Tämä aine puhdistettiin pylväskro-matografiällä silikageelillä, jolloin saatiin puhdasta N,N'-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi)propyyli]-5-(2-okso-l-pi-peridinyyli )-2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksiamidia 10 valkoisena höytäleisenä kiinteänä aineena (20,1 g, puhtaus 99 %, saanto 87 %), s.p. 130 - 134 °C (valkoisina neuloina asetonista/heksaanista).
Esimerkki 13c N,N-bis-(2,3-dihydroksipropyyli)-5-(2-okso-l-pipe-15 ridinyyli )-2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksi- amidi
Liuokseen, jonka muodosti N,N’-bis-[2,3-bis-(asetyylioksi )propyyli]-5-(2-okso-l-piperidinyyli)-2,4,6-trijodi-l , 3-bentseenidikarboksiamidi (17,2 g, 18 mmol) vedet-20 tömässä metanolissa (100 ml), lisättiin natriummetoksidi-liuosta, joka oli valmistettu liuottamalla 48 mg natriumia 2 ml:aan metanolia. Seosta sekoitettiin 4 tuntia, ja liuoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä AG 50W-X8:a (H+-muoto). Hartsi suodatettiin pois, ja suodokselle suoritet-25 tiin värinpoisto käsittelemällä aktiivipuuhiilellä ja suo- t · · *** ’ datettiin jälleen. Kirkkaasta värittömästä suodoksesta poistettiin liuotin, minkä jälkeen saatiin raakatuote vai- :.i.: koisena kiinteänä aineena (14,3 g, puhtaus 99 %), joka • « · V : liuotettiin uudelleen veteen (100 ml) ja puhdistettiin . .·. 30 alhaisen paineen käänteisfaasipylväskromatografiällä käyt- • · · ·.. täen CHP-20-diaion-hartsia. Puhdasta tuotetta sisältävät • · • · fraktiot yhdistettiin ja liuottimet poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin N,N-bis-(2,3-dihydroksipropyyli)-5-(2-okso-l-piperidinyyli ) -2, 4, 6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksi-35 amidia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena (11,95 g, saanto 84,5 %, puhtaus 99,9 %, s.p. 214 - 219 °C).

Claims (6)

53 97130
1. Yhdisteet, joilla on kaava (I) H
5 I C0-N-R2 O 'jpT1 C-N^^NjX^CO-NRi
10 Rs l· CH2 1 H ch2 jossa Y on -CH2CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2- tai -O-; Rx ja R2 ovat samat tai erilaiset ja merkitsevät ryhmää 15 H CH2OH BOCH2-C-CB2- tai -CH^ Ah oh R5 on mahdollinen substituentti CH2OH tai OH, jolla jokin 20 heterosyklisen renkaan metyleeniryhmien vetyatomeista voi olla korvattu.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on N,N'-bis(2,3-dihydroksipro-pyyli)-5-[4-(hydroksimetyyli)-2-okso-3-oksatsolidinyyli]- 25 2,4, 6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksiamidi, N, N' -bis( 2,3- • · · dihydroksipropyyli)—5—[(R)-[4-(hydroksimetyyli)-2-okso-3- . oksatsolidinyyli] -2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksi- • · « amidi, N,N'-bis[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etyyli]- **t* * 2,4, 6-trijodi-5-[4-(hydroksimetyyli )-2-okso-3-oksatsoli- : 30 dinyyli]-l,3-bentseenidikarboksiamidi, N,N'-bis[2-hydrok- • · · j*"; si-l-(hydroksimetyyli)etyyli]-5-[3-hydroksi-2-okso-l-pyr- • · · , rolidinyyli] -2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksiamidi, N,N' -bis[2,3-dihydroksipropyyli] - 5- [3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli]-2,4,6-trijodi-l,3-bentseenidikarboksiami-35 di, 5-[2-(hydroksimetyyli)-5-okso-l-pyrrolidinyyli]-N,N'- 54 97130 bis[2,3-dihydroksipropyyli] -2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidi-karboksiamidi. N,N'-bis[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)- etyyli]-5-[3-(hydroksimetyyli)-5-okso-4-morfolinyyli]- 2.4.6- trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi, N,N'-bis[2,3- 5 dihydroksipropyyli] -5-( 3-hydroksi-2-okso-l-piperidinyyli) - 2.4.6- trijodi-l,3-bentseenidikarboksiamidi tai N,N'-bis[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etyyli]-5-(3-hydroksi-2-okso- l-piperidinyyli)-2,4,6-trijodi-l, 3-bentseenidikarboksiamidi.
3. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) H co-n-r2 ? ά R® CH 1 H Y / 2 "CH2 20 jossa Y on -CH2CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2- tai -0-; Rx ja R2 ovat samat tai erilaiset ja merkitsevät ryhmää H CH20H I / HOCH2-C-CH2- tai -CH 25 <!>h "'"'c^oh . R5 on mahdollinen substituentti CH20H tai OH, jolla jokin • · · heterosyklisen renkaan metyleeniryhmien vetyatomeista voi » · · *. olla korvattu, 30 tunnettu siitä, että syklisoidaan yhdiste, jolla ·»· t : on kaava ··« 55 97130 H CO-H-R2 ! ;A' γ-N I CO-NR. I I 1 1 Y H \ CH2-CH2-halogeeni 10 jossa Rx, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritelty ja jokin typpiatomin kautta bentsee-nirenkaaseen liittyvän ryhmän metyleeniryhmistä voi olla substituoitu ryhmällä R5, joka on CH2OH tai OH. • · · ··· • · ♦ • · · • 1 « * · 1 • · · • M * · 1 • « « · « • · · « · · • · · » · « · · 56 97130
FI905883A 1989-11-29 1990-11-29 Röntgenvarjoaineina käyttökelpoisia 5-amino-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidojohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi FI97130C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44286989A 1989-11-29 1989-11-29
US44286989 1989-11-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI905883A0 FI905883A0 (fi) 1990-11-29
FI905883A FI905883A (fi) 1991-05-30
FI97130B true FI97130B (fi) 1996-07-15
FI97130C FI97130C (fi) 1996-10-25

Family

ID=23758470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI905883A FI97130C (fi) 1989-11-29 1990-11-29 Röntgenvarjoaineina käyttökelpoisia 5-amino-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidojohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0431838B1 (fi)
JP (1) JP2931089B2 (fi)
KR (1) KR0160981B1 (fi)
CN (2) CN1052114A (fi)
AT (1) ATE129493T1 (fi)
AU (1) AU623293B2 (fi)
CA (1) CA2029830A1 (fi)
CZ (1) CZ280698B6 (fi)
DE (1) DE69023210T2 (fi)
DK (1) DK0431838T3 (fi)
EG (1) EG19359A (fi)
ES (1) ES2078321T3 (fi)
FI (1) FI97130C (fi)
GR (1) GR3018215T3 (fi)
HU (1) HUT56075A (fi)
IE (1) IE73448B1 (fi)
IL (1) IL96324A (fi)
MX (1) MX23489A (fi)
NO (1) NO174925C (fi)
NZ (1) NZ236143A (fi)
PL (1) PL164291B1 (fi)
PT (1) PT96020B (fi)
RU (1) RU2046795C1 (fi)
ZA (1) ZA909140B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869024A (en) * 1989-11-29 1999-02-09 Bracco International B.V. Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures
CA2068089C (en) * 1991-05-31 2003-09-16 Ramachandran S. Ranganathan Method and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formulation in diagnostic procedures
US5359077A (en) * 1992-06-05 1994-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of 2-oxo-1 piperidinyl derivatives
US5278311A (en) * 1992-06-05 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nonionic radiographic contrast agents
US5686061A (en) * 1994-04-11 1997-11-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Particulate contrast media derived from non-ionic water soluble contrast agents for CT enhancement of hepatic tumors
KR100513900B1 (ko) * 1999-07-12 2005-09-07 주식회사 효성 폴리에스터 인조 스웨드의 제조방법
TW200304374A (en) 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN101891696A (zh) * 2009-05-22 2010-11-24 史命锋 一种多碘苯环化合物及其制备方法和应用
EP3167272B8 (en) * 2014-07-07 2022-03-23 Chih-Yung Lin Aqueous tissue clearing solution and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH512247A (de) * 1968-05-02 1971-09-15 Bracco Ind Chimica Spa Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
US4066743A (en) * 1976-06-21 1978-01-03 Mallinckrodt, Inc. X-ray contrast agents
DE2928417A1 (de) * 1979-07-12 1981-01-29 Schering Ag Trijodierte basen
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
DE3150916A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel"
ATE19622T1 (de) * 1982-10-01 1986-05-15 Nyegaard & Co As Roentgenkontrastmittel.
DE3429949A1 (de) * 1984-08-10 1986-02-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel

Also Published As

Publication number Publication date
CN1107468A (zh) 1995-08-30
PT96020B (pt) 1998-02-27
FI905883A (fi) 1991-05-30
IE73448B1 (en) 1997-06-04
CZ280698B6 (cs) 1996-04-17
DE69023210D1 (de) 1995-11-30
ATE129493T1 (de) 1995-11-15
NO905107D0 (no) 1990-11-26
ZA909140B (en) 1991-09-25
JPH03176470A (ja) 1991-07-31
PL288021A1 (en) 1991-12-02
HUT56075A (en) 1991-07-29
NO905107L (no) 1991-05-30
RU2046795C1 (ru) 1995-10-27
CA2029830A1 (en) 1991-05-30
HU907680D0 (en) 1991-06-28
AU623293B2 (en) 1992-05-07
KR0160981B1 (ko) 1998-12-01
EG19359A (en) 1994-12-30
ES2078321T3 (es) 1995-12-16
PT96020A (pt) 1991-09-13
JP2931089B2 (ja) 1999-08-09
PL164291B1 (pl) 1994-07-29
GR3018215T3 (en) 1996-02-29
DK0431838T3 (da) 1995-12-04
FI97130C (fi) 1996-10-25
CZ595490A3 (en) 1995-12-13
MX23489A (es) 1993-10-01
IE904181A1 (en) 1991-06-05
DE69023210T2 (de) 1996-03-28
NZ236143A (en) 1993-08-26
KR910009655A (ko) 1991-06-28
NO174925C (no) 1994-08-03
EP0431838A1 (en) 1991-06-12
CN1052114A (zh) 1991-06-12
AU6663790A (en) 1991-06-06
EP0431838B1 (en) 1995-10-25
NO174925B (no) 1994-04-25
IL96324A0 (en) 1991-08-16
IL96324A (en) 1995-01-24
FI905883A0 (fi) 1990-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2186763C2 (ru) Амидные производные или их соли
FI97130B (fi) Röntgenvarjoaineina käyttökelpoisia 5-amino-2,4,6-trijodi-1,3-bentseenidikarboksiamidojohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi
CS228119B2 (en) Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides
CA2595305A1 (fr) 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
EP0160036A1 (en) Novel synthetic methods for non-ionic radiographic contrast media
JP2011500533A (ja) 造影剤
FR2626175A1 (fr) Composes nouveaux de 1,2-ethylenediamine et composition pharmaceutique les contenant
KR0168397B1 (ko) 시클로헥산올 유도체의 질산 에스테르
US5628980A (en) Nonionic radiographic contrast agents
EP1691804B1 (en) Nitrooxyderivatives of carvedilol and other beta blockers as antihypertensive drugs
WO1995009160A1 (fr) Derive de benzolactame
JP2024516633A (ja) オレキシン－２受容体アゴニスト活性を有する置換されるアミド大環状化合物
ES2320002T3 (es) Nitroxiderivados de farmacos antihipertensores.
JPH06340609A (ja) ｐ−アシルアミノフェノキシカルバメートおよびその誘導体
WO2024096066A1 (ja) 中枢神経系損傷疾患を処置または予防するための環状ペプチド誘導体組成物
US20080260651A1 (en) Contrast agents
JPS58177980A (ja) 新規なベンズイソオキサゾ−ル誘導体
CA2032827A1 (en) Phenylacetonitrilealkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives
WO2024029630A1 (ja) 環状ペプチド誘導体とその製造方法および組成物
JPH04308586A (ja) ベンゾピラン誘導体
SK163299A3 (en) Sulfate salt of n-(2(r)-hydroxy-1(s)-indanyl)-2(r)-phenylmethyl- 4-(s)-hydroxy-5-(1-(4-(2-benzo[b]furanylmethyl)-2(s)-n&#39;-(terc- butylcarboxamide)piperazinyl))pentanamide in a crystalline form, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
JPS6360958A (ja) 非イオン造影剤合成用中間体
CZ20003126A3 (cs) Deriváty indolu a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: BRACCO INTERNATIONAL B.V.

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: BRACCO INTERNATIONAL B.V.