JPS6360958A - 非イオン造影剤合成用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

高度に官能化された水溶性小有機化合物は多くの用途を
もつ。そのような化合物は、非イオン洗浄剤の製造用ス
テム（ｓｔｅｍ）として、緩衝剤として、又は水溶化置
換体としての用途をもつ。最後の用途の場合には特にＸ
線造影剤としての用途に興味がある。 Ｘ線造影剤は人体の広範囲な領域を可視化する造影剤は
目的とする領域に所望の不透明度又は乳白度を与えるた
めに高濃度の重い原子を必要とする。これらの化合物は
、造影剤としての使用に際し高濃度であること、重い原
子が高い割合で存在すること、所望の水溶性をもつこと
、熱的及び生理的に安定であること並びに毒性が低いこ
とが要求されるため、使用できる化合物の種類には大き
な拘束がある。前述の拘束のほかに粘度、浸透圧、合成
法などにも係り合いがある。 数多の沃化した化合物が造影剤用として製造されている
が、いずれの場合にもそれらの化合物には−又はそれ以
上の欠点がある。従って、造影剤として物性が一層良好
に組み合わされた新しい化合物を開発する努力が続けら
れている。 新しい造影剤の開発の重要な一面は中間体の調製方法の
開発である。Ｘ線研究に使用される多量の化合物は薄型
で、経済的でかつ効率的な調製方法を必須とする。 先丘技止皇災皿 米国特許第３７０１７７１号はトリョードベンゾイルシ
ュガーアミンを開示している。現在商業的に人手可能な
化合物としては、例えば、ビス−３，５−ジアセトアミ
ドトリヨードベンゾエート（ｄｉａｔｒｉｚｏａｔｅ　
）　、Ｎ、　Ｎ’−ジ（１’　、３’　−ジヒドロキシ
プロピル−２’　）５−Ｌ−ラクトイルアミドトリヨー
ドイソフタルアミド（Ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）およびグル
コサミンの３−アセトアミド−５−（Ｎ−メチルアセト
アミド）トリヨードベンゾイル誘導体（Ｍｅｔｒｉｚａ
ｍｉｄｅ　）があげられる。５ｏｖａｋらのＲａｄｉｏ
ｌｏｇｙ　　１工し’７１７　　（１９７５）にはショ
ートトリグルコシルベンゼンが記載されている。Ｗｅｉ
ｔｌらのＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９３５３　（１９
７５）には造影剤として２，４．６−）リヨードー３−
アセトアミド−５−（Ｎ−メチルカルボキシアミド）フ
ェニルβ−Ｄ−グルコピラノサイドが記載されている。 ＡＣ５４月ミーティング（１９７９）の抄録には、「ニ
トロアロマティックスからのヘキソースのカルボキシア
ミド−トリヨードフェニルエーテルの合成及びそのペン
トース誘導体への分解」と題するＲａｎｇａｎａｔｈａ
ｎ及び５ｏｖａｋの抄録がある。係層中の米国特許出願
第３４０９９号にはトリヨードアニリンの非グリコシジ
ルカルボヒドレートエーテルが記載されている。Ｄ−２
−アミノ−２−デオキシエリスリトールおよびＬ−２−
アミノ−２−デオキシスレイトールはＫ１５ｓ及びＳｉ
ｒｏｋｍａｎのＨｅ１ｖ、Ｃｈｅｍ。 Ａｃｔａ　　４３　、３３４　（１９６０）並びにＡ、
Ｂ、ＦｏｓｔｅｒらのＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　１９６
０．２５８７それぞれ配置されている。 オ虜」Ｂ（社）４枚 本発明に従えば、式 〔式中、Ｄは−ＣＯＮＶＴ又は−ＮＷＣＯＥ　”ｉ’あ
り、Ｔは、トリヒドロキシブチル又はそのアセタールも
しくはケタールであり、 ■は、それぞれ独立に、水素又は炭素数１〜２の低級ア
ルキル基であり、 Ｗは、水素又は炭素数１〜２の低級アルキル基であり、 Ｅは、水素θ〜２＠のオキシ基を有する炭素数１〜３の
アルキル基（このオキシ基は炭素数０〜３個のすキシ基
でヒドロキシル基もしくは炭素数１〜２のエーテル基を
含む）であり、Ｅは２個が結合して上式を連結する単結
合又は上で定義したオキシ基０〜３個を有する炭素数１
〜４のアルキレン基であることもできる。］ が提供される。 小さな水溶化性化合物、特に新規な非イオン性Ｘ線造影
剤の新規な中間体が提供される。これらの中間体は適当
なアミノおよびヒドロキシ官能性のジオキセパン（ｄｉ
ｏｘｅｐａｎｅ　）誘導体である。このジオキセパン誘
導体はアミド生成及びそれに続く加水分解で新規な造影
剤となる有用な中間体である。当該化合物から調製した
製品は造影剤として有用な水溶性と低毒性を示す。 新規な前記非イオン性造影剤は、造影剤として所望の広
範囲な性質をもち、そしてトリヒドロキシルブチル置換
のアミド窒素と残存環位にアシル化されたアミノ基を有
する対称置換のトリヨードイソフタルジアミドの誘導体
である。これらの化合物は良好な水溶性、低毒性、低蛋
白結合性を有することを確認し、更に良好な造影剤とし
て必要なその他の多くの要件に合致する。 前記造影剤は、ｘ！ａ検査の造影剤として従来の様々な
注射製剤に容易に配合又は処方することができる。 、　の℃・についての晋゛Ｈ 本発明の化合側は２−置換−５−アザ置換−６−ヒドロ
キシ−１，３−ジオキセパンで、シス、トランス又はそ
れらの混合物のいずれであってもよい。かかる化合物は
、１，４−ジヒドロキシブテン−２とオキソカルボニル
化合物で１．３−ジオキセピンを調製し、続いて二重結
合の官能化及び隣接（ビシナル）アミノアルカノールの
形成によって製造される。好ましくは、エポキシドを生
成せしめ、続いて窒素求核剤で開環せしめ、２−置換−
５−アザ置換−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキセバン
トランスを生成する。このトランス化合物は常法に従っ
て２ス化合物に変態させることができる。前記アザ置換
ヒドロキシジオキセパンはアミノ基又はアミン（アンモ
ニアを含む）とで直接形成されたアミノ基を生成するの
に使用され、次いでアシル化されて所望の造影剤中間体
を与え、更に加水分解によりＮ−１，３，４−トリヒド
ロキシ−ブチル−２基を与える。 窒素に結合した２個の水素を有する本発明のアミノ置換
化合物は、Ｎ−置換トリヨードベンゼンポリカルボキシ
アミド（アミド窒素が造影剤として作用するトリヒドロ
キシ基でモノ置換される）を製造するのに用いられる。 造影剤は単量体又は二量体であり、二量体は環の炭素原
子に置換したアミノ基を介して結合される。単量体は３
個の沃素、少なくとも１７個の炭素原子、３個の窒素原
子及び少なくとも６個のヒドロキシル基を有し、一般に
は約６〜９個のオキシ基（そのうちの少なくとも６個は
ヒドロキシル）を有する。炭素の沃素に対する比は、一
般には７：１より大きくなく、更に一般には約６：ｌよ
り大きくない。 ベンゼン環は３個の沃素原子で対称的に置換され、残り
の環炭素原子は２〜３個のカルボキシアミド基及び０〜
１個のアシル化アミノ基で置換されている。各カルボキ
シアミド窒素はトリヒドロキシブチル基、特に１，３．
４−トリヒドロキシブチル−２基でモノ置換されている
。環炭素原子に結合したアミノ基は、少なくとも１個の
炭素原子で約４個以下の炭素原子、通常は２〜３個の炭
素原子を有する脂肪族カルボン酸でアシル化され、それ
は１〜２個のオキシ基、特にヒドロキシ又は炭素数１〜
２個、好ましくは１個のオキシエーテルを有していても
よく、また前記三量化化合物で　　゛アシル化されてい
てもよい。前記アミノ基は前記−塩基性酸の範囲の２倍
以内の三塩基性酸で置換されていてもよい。 本発明に従った、造影剤化合物は下式に示す通りである
。 〔式中、Ｄは−ＣＯＮＶＴ又はＮＶＣＯＥ　テあり、Ｔ
はトリヒドロキシブチル、特に１，３．４−トリヒドロ
キシブチル−２であり、 ■は水素又は炭素数１〜２の低級アルキル（即ち、メチ
ルもしくはエチル）であり、 Ｅは水素、又は０〜２個、通常０〜１個のオキシ基を有
する炭素数１〜３、通常１〜２のアルキル基（該オキシ
基はヒドロキシルもしくは炭素数１〜２、好ましくは１
個のエーテル基）であり、また２個のＥが一緒になって
結合もしくは０〜４個、通常０〜２個のオキシ基を有す
る炭素数１〜４、好ましくは１〜２のアルキレン基（該
オキシ基は炭素数０〜２、特にヒドロキシルもしくは炭
素数１〜２のアルコキシ基である）の結合基を形成して
いてもよい。〕 上記ＩＥについて例示すれば、メチル、エチル、ヒドロ
キシメチル、■−もしくは２−ヒドロキシエチルなどが
あげられる。２個のＥが一緒になって結合基を形成する
場合の結合基の例としては、メチレン、エチレン、ブチ
レン−１，４，１，２−ジヒドロキシエチレン、１．２
−ジメトキシエチレン、プロピレン及び２−オキサプロ
ピレンなどがあげられる。 造影剤を調製するに当っては、ヒドロキシル基の水素を
他の基で置換してエーテルもしくはエステルとした種々
の誘導体を使用する。これらの化合物は主として次のよ
うな構造をもつ。 〔式中、Ｄ゛は−ＣＯＮＩＩＴ’又は−Ｎｌ（ＣＯＥ”
であり、Ｔ″は１，３−ジオキセパンを形成するトリヒ
ドロキシブチレン、特に１，３．４−１−リヒドロキシ
ブチレン又はそのアセタールもしくはケタールであり、 Ｅ”は水素、又はヒドロキシ、炭素数１〜２のアルコキ
シもしくは炭素数１〜３、通常１〜２のアシロキシ（ア
シル基は例えばアセトキシの如き脂肪族カルボキシ）で
ある０〜２個のオキシ基を有する炭素数１〜３、通常１
〜２のアルキル基であって、２個のＥ”が−緒になって
、結合、又は炭素数１〜４、通常１〜３のアルキレン基
であって０〜３個、通常０〜２個のオキシ基（但し、炭
素原子当りのオキシ基の数は１個以下でオキシ基は上記
Ｅ′で定義した通り）を有するアルキレン基である結合
基を形成していてもよい。］本発明の化合別物以下の合
成手順のフローに従って１．４−ジヒドロキシブテン−
２から調製される。 ↓ Ａ　（ＣＯＮｔ＋ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）　Ｃｌ１ＯＨＣｌ
（ｚｏｌＩ）　ｍ上式において、 Ｒ−水素又は有機ラジカル、 ■−水素又は干渉基をもたない有機ラジカル、ｍ−２〜
３、 Ａ−普通アシル化された０〜１個の環アミノ基及び２〜
３個のカルボニル基をもつ」ｎ−ポリヨードベンゼン。 以下のフローチャートはエポキシド経由の製造手順を示
す。

〔０〕はオキシハロゲネーションを含む酸化であっ
て次工程での閉環によってエポキシドを生成させる任意
の形の酸化を意味する。

〔０〕 ↓ 本発明プロセスは容易に入手可能なｌ、４−ジヒドキシ
ブテンー２を出発物質とする。この化合物はオキソカル
ボニル化合物と反応してｌ、３−ジオキセピンを生成す
る。本発明の化合物をＸ線造影剤の製造に使用する場合
にはオキソ−カルボニル化合物は除かれるので、オキソ
−カルボニル化合物の選定は本発明において特に臨界的
ではない。従って、使用するオキソ−カルボニル化合物
は合成に便利で、経済的で、合成工程を妨害するものが
なくかつ除去の簡単なものとなるであろう。 大砥の場合には、オキソ−カルボニル化合物は少なくと
も適度に水溶性であり、合成手順において使用する薬剤
に比較的不感性で合成過程で反応薬剤の所望の溶解度を
与えるも゛のとする。オキソ−カルボニルはアルデヒド
又はケトンのいずれでもよく、好ましくはケトンであり
、−ｍには炭素数１〜１２、更に一般には炭素数２〜６
、そして好ましくは炭素数２〜４のもので、脂肪族、脂
環族、芳香族もしくはこれらの任意の組合せのいずれで
もよく、特に好ましいものはアセトン及び２−ブタノン
である。更にオキソ基を除いて炭化水素又は合成過程で
実質上不活性な置換体で置換された炭化水素とすること
ができる。１，３−ジオキセピンは、常法に従って、例
えばオキソ−カルボニル及び１．　４−’；ヒドロキシ
ブテンー２を少量の酸でオキソ−カルボニル化合物又は
そのアセタールもしくはケタール（特にメタノールもし
くはエタノールからの）で化合させ、水もしくはアルカ
ノールを留出せしめることによって調製することができ
る。 次いで、このオレフィンをｖｉｃ−アミノアルカノール
へ、様々な手段、例えば安定な中間体もしくは一時的に
エポキシ化したり、アミノヒドロキシの両官能性を直接
導入したり、或いは２つの官能性を順次導入したりする
ことによって、官能化させる。以下に、アミノアルカノ
ールを調製するいくつかの反応経路を示す。 以下余白 １ｌ− ＣＩ　　　　　　　　　　　　Ｎｉｌ□Ｈ− ０１１−５Ｏｚ　ＣＩ　　ＯＨ−Ｎｌｌｚ　ＯＨ＝　＋
ＫＭｎＯｎ　→５１．−１”Ｔ ＯＨＯｚ　　Ｓ−・Ｎｔｌ− Ｏ３０４０ｆｆ　ＮＨＣＯｚ　　０１ｌＯＯＨＮＨ２＊
＝＋−ｏ２ＣＮＣＩ　＋　Ａｇ　−−ｗ　　’−’＊Ｈ
ｅｒｒａｎｚ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、１００．３５９６　（１９７８）好ましい方法
は過酸化水素を用いるエポキシ化又は、例えば次亜塩濃
酸を用いるオキシバコゲ゛ン化である。 上記方法では求核剤としてアミノ若しくは置換アミノ基
を用いることを示しているが、例えばアジドのような、
他の求核剤を使用することもできる。 エポキシ化は有機もしくは無機の過酸を用いて実施する
ことができる。更に詳しくは、経済的な観点から、過酸
化水素を極性溶媒中で穏やかに加熱した温度条件下（２
５〜５０℃）使用し、過酸化水素の量は少なくとも化学
量論量、一般には少なくとも約２倍モル量過剰で使用す
る。 別法として、オキシハロゲン化は、特に塩素を用い、そ
して、エポキシ中間体を経て又は経ることなく、窒素求
核剤でハロゲンを置換させる。このオキシハロゲン化は
一般には極性溶媒中で温和な酸性条件下（−１０〜２０
″Ｃ）で実施する。エポキシド生成を望む場合には溶液
のアルカリ度を増大せしめ、そして温度を常温より高い
温度、一般には約５０〜１１０°Ｃの温度範囲に昇温さ
せる。普通は化学量論量より過剰の官能化剤を使用する
。 エポキシドの単離後、約１００〜１５０°Ｃの温度範囲
で自然昇圧下にアミン（アンモニアを含む）を用いるエ
ポキシドのアザ置換によってアミノアルコールを調製す
ることができる。別法として、アジドを用いてアジドア
ルコールを生成せしめ、次いでこのアジドを一般的方法
、例えば接触還元でアミノに還元する。 次いで、生成したアミノ基が少なくとも一つの水素を有
するアミノアルコールは常法に従ってアシル化する。活
性アシル例えばハライド、混合無水物（ｍｉｘｅｄ　ａ
ｎｈｙｄｒｉｄｅ　）　、活性エステル（例えばＮ−ヒ
ドロキシサクシンイミド）などを好都合に使用すること
ができる。特定のアシル化方法は本発明にとって臨界的
ではない。 次いで保護オキソ−カルボニル基を、任、ｔの一般的方
法、例えば酸加水分解によって除去する。 使用するｌ、２−ジヒドロキシブテン−２は、トランス
体は１．３−ジオキセピンを生成しないので、シス化合
物とする。従って、上述の合成方法では、１．３−ジオ
キセパンの加水分解によってスレイチル誘導体を生成す
るトランス−アミノアルコールが生成する。エリスリチ
ル誘導体を望む場合には、５−アミノ−６−ヒドロキシ
−１゜３−ジオキセパンをアミノ基もしくはヒドロキシ
基のいずれかを転位せしめて２入化合物を生成させるの
に使用することができ、これから１．３−ジオキセパン
の加水分解によりエリスリチルアミンを直接生成させる
ことができる。アミノ基又はヒドロキシ基の転位技術は
従来から周知の通りである。例えば、オキサゾリンもし
くはオキサシロンは、アミノ基のアシル化によって、そ
してヒドロキシルの活性化することによって、例えばト
シレート、メシレートもしくはブロシレートのようなサ
ルフェートエステルを調製することによって、調製する
ことができる。別法として、シス化合物を直接合成する
技術（上述のＨｅｒｒａｎｚ　）が存在する。このよう
にして本発明方法はエリスリチルもしくはスレイチルア
ミドのいずれも生成させる。 本発明の化合物は、以下の式で表わされる。 以下余白 式中、Ｚはアジド又はＨＮＷであり、Ｗは水素もしくは
炭素数１〜１２、一般には炭素数１〜８、の置換もしく
は未置換の有機ラジカルであって脂肪族的に飽和もしく
は０〜２位置に脂肪族不飽和、特にエチレン系、を有す
る、脂肪族的に不飽和な炭化水素（脂肪族、脂還族、芳
香族もしくはそれらの任意の組合せ、但し環の数は通常
１以下）とすることができる、又は１〜３、−ｉには１
〜２の、非オキソ−カルボニル、非反応性ハロ（例えば
フルオロもしくは芳香族環炭素に結合した八日）、オキ
シ（例えばヒドロキシ）、アミノもしくはオキソ−カル
ボニルとすることができる置換体を有することのできる
有機ラジカルでこの有機ラジカルは、一般には６以下、
更に一般には４以下のへテロ原子（酸素、窒素及びハロ
ゲン）を含むことができ、 Ｒは、同一であっても異なっていてもよい、水素又は有
機ラジカルで有機ラジカルとしては炭化水素もしくは置
換炭化水素があげられ、その置換炭化水素の置換体は不
活性で、目的化合物の前駆体の調製を含む造影剤の調製
工程を妨害しない任意の置換体とすることができる。 Ｒは脂肪族、脂還族、芳香族、複素環族もしくはこれら
の任意の組合せとすることができ、また２個のＲが一緒
になって環を形成してもよいが、好ましくはＲは脂肪族
的に飽和であり、更に好ましくは炭素数２〜４のアルキ
ル、更に普通には炭素数２〜３のアルキルである。当然
の事乍ら、Ｒによって定義される分子の一部分及び２個
のＲが結合する炭素は本発明にとって臨界的でなく、主
としてチドリトールアミンの末端ヒドロキシルの保護基
となるもので、この基は造影剤の調製に際し除かれる。 従って１．３−ジオキセパンの調製のためのオキソ−カ
ルボニルの選定は専ら便宜的である。それにもかかわら
ず、反応の性質、使用゛　する溶媒、分離の容易性など
の観点から、低級アルキル基が最も好ましい。 更に立体化学については式に特定していない点に留意さ
れたい。 具体的な化合物は以下の通りである。 ２．２−ジメチル−５−アミノ−６−ヒドロキシ−１，
３−ジオキセパン、 ２−エチル−２−メチル−５−アミノ−６−ヒドロキシ
−１，３−ジオキセパン、 ２−フェニル−５−アミノ−６−ヒドロキシ−１，３−
ジオキセパン、 ２−ベンジル−５−アミノ−６−ヒドロキシ−１，３−
ジオキセパン、 スピロ〔シクロへキシル−１，２“−５°−７ミノー６
°−ヒドロキシ−１”、３′−ジオキセパン〕、 ２−メチル−２−メトキシメチル−５−アミノ−６−ヒ
ドロキシ−１，３−ジオキセパン、及び２．２−ジプロ
ピル−５−アミノ−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキセ
バン （２スーもしくはトランス−のいずれをも含む）Ｒが水
素以外の場合には、２個のＲの炭素の総数は、通常１２
を超えることなく、更に普通は１０を超えることなく、
−ｉには２〜８、更に一般には２〜６の範囲である。 造影剤の製造に本発明の化合物を用いることにより数多
くの利点が達せられる、先ず、特定の中間体を調製する
効率的で経済的なプロセスが得られる。次に、ビシナル
アミノアルコールが、ヒドロキシルもしくはアミノ基を
先ずアシル化するかどうかとは無関係に、アミドを生成
させるので複数個の他の活性な官能基でアミンをアシル
化する問題が回避される。トリヒドロキシブチルアミン
よりむしろ、ｌ、３−ジオキセバンアミ′ノアルコール
を使用することによって、−層クリーンで経済的でかつ
効率的なアシル化反応かえられる。このようにして、高
分子量のポリヨード（多沃素）置換の芳香族酸を効率的
にかつ高収率で使用することができる。 次に造影剤について考えると、多くの造影剤は立体異性
体を使用できることはいうまでもない。 ラセミ体又は活性型のり、Ｌもしくはメソ型（環への各
置換体について）のいずれも使用することができる。 造影剤の環状アミンに、前駆体として又は最終製品にお
いて、結合するアシル基を例示すれば、アセチル、グリ
コリル、メトキシアセチル、プロピオニル、アセトキシ
グリコイル、２−アセトキシプロピオニル、マロンジオ
イル、サクシンジオイル、タルタルジオイルなどをあげ
ることができる。 本発明の前駆体を使用した造影剤製品を例示すれば下記
表Ｉの通りである。 表−土 Ｎ、Ｎ’−ビス（１°、３’、４’　−）リヒドロキシ
プチル−２”）−２，４，６−ドリヨード＝５−アセト
アミドイソフタルジアミド、Ｎ、Ｎ’−ビス（１“、３
’　、４’　−トリヒドロキシブチル−２°）−２，４
，６−１リョード−５−グリコールアミドイソフタルジ
アミド、Ｎ、Ｎ“−ビス（ｌ”、３′、４“　−トリヒ
ドロキシブチル−２’　）−２，４，６−１−リヨード
ー５−ラクトアミドイソフグルジアミドＮ、Ｎ’−ビス
（１°、３’、４°　−トリヒドロキシブチル−２’　
）−２，４，６−）リヨードー５−メトキシアセトアミ
ドイソフタルイミドＹスーＮ、Ｎ’　　　（Ｎ”　、Ｎ
”’−ビス（１°。 ３°、４″　−トリヒドロキシブチル−２’）−２゜４
．６−）リヨードイソフタルジアミドー５−イル）タル
タルジアミド 互込−Ｎ、Ｎ”　−（Ｎ“°、Ｎ″”′−ビス（ｌ”。 ３”、４’　−トリヒドロキシブチル−２“）−２゜４
．６−トリヨードイソフタルジアミドー５−イル）グル
タルジアミド （１’、３°、４’　−）リヒドロキシプチルー２°は
り、　　Ｌ又はＤＬエリスリチルもしくはスレイチルの
いずれでもよい。） 本発明の前駆体の使用の結果として、生成造影剤化合物
は以下の１つもしくはそれ以上の好ましい性質をもつ。 すなわち、該化合物は、従来、特に米国において使用さ
れているポリヨード非イオン系造影剤に比較して、より
低い毒性とより高い安定性を有し、許容できる粘度及び
水溶性を有し、高ヨード濃度が可能であり、浸透圧が低
くそしてミクロサーキュレーションの干渉度が低い。 Ｘ線造影剤として使用する場合には、これらの化合物は
写真学的に支障のない担体と組み合せて使用され、造影
剤化合物は約２０〜５００ｍｇ１／ｍｌ、更に一般には
１００〜４００ｍｇ　ｒ　／　ｍｌの濃度で存在する。 投与される造影剤の種類及び量は、系内に僅か約２〜３
時間程度滞留するようにするのが好ましいが、もっとも
これより短い或いは長い滞留時間も一般には支障がない
。 造影剤としての使用のほかに、本発明の造影剤化合物は
、その高い分子量及び密度の故に、その他の種々の目的
に使用することができる。本発明化合物は、細胞を高比
重の溶液中で取り扱う、生物学的技法において、例えば
、その低浸透性がイオン性化合物に比較して細胞の浸透
分解（ｏｓｍｏｔｉｃ−１ｙｓｉｓ　）を残するので、
遠心法もしくは優先浮選法において使用することができ
る。更に本発明の化合物は、遠心法などによる分子量分
離用の密度勾配（ｄｅｎｓｉｔｙ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）
を与えるのに使用することができ、放射性沃素を用いて
調製して放射性標識体として使用することができ、或い
は放射性ラベル、螢光クエンチャ−などとして沃素をも
つラヘル化合物に使用することができる。 本発明の化合物はチドリトール（ｔｅｔｒｉ　ｔｏｌ　
）アミンへの有用なルートを与え、そのアミノ基を親水
性−疎水性を変化させるよう置換もしくは未置換とする
ことができる。即ち、チドリトールアミンはアルキレン
オキサイドと重合させて変性することにより洗浄剤を生
成し、或いは直接バッファーなどとして使用することが
できる。更に窒素変性を親化合物又はその誘導体の物理
的、化学的及び生理学的性質を変えるのに使用すること
ができる。 以下に本発明の詳細な説明するが、本発明をこれらの実
施例に限定するものでないことはいうまでもない。なお
以下の例において温度は特にことわらない限り摂氏温度
であり、「部」は容積基準で示した液体混合物以外は全
て重量基準である。 また以下において、略語ＤＭＡはＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドを意味する。 上記化合物を刊行物記載の方法に従って合成した（Ｆｒ
ｉｅｄ及びＥｌｌｉｏｔ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、＋　
４Ｌ　２４６９（１９７６）参照）。 Ａ、　ｍ−クロロ過安息香酸（純度７４％、７８．１５
ｇ、０．３３モル）の塩化メチレン（６００ｍｎ）懸ン
蜀；夜に室温下３０分で２，２−ジメチル−４，７−シ
ヒドロー１．３−ジオキセビン（ＩＩ）　　（４１，０
ｇ、０．３２モル）の塩化メチレン（２００ｄ）溶液を
添加した。混合物を８時間還流せしめ、次いで水中で１
時間冷却した。沈澱固形分を濾別し、有機濾液を１０％
亜ｇ酸ナトリウム水溶液（２ｘｌＯＯｍＮ）、飽和重突
酸ナトリウム水；容液（３Ｘ　５００ｍ１）　、５％水
酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ　２５０ｍｆｆ１）及びブ
ライン（２Ｘ　２００．ｗｆ　）で洗浄し、そして乾燥
（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　シた。溶媒を除き、残留油分
を真空蒸留してエポキシド生成物（ＩＩ［）を無色の液
体として取得した。３６．９４ｇ　（収率８０％）　、
ｂ、ｐ。 ９０〜９２°／１１ｍｍ０ 以下の方法はエポキシ化剤として一層経済的な過酸化水
素を用いた改良方法である。 Ｂ、２．２−ジメチル−４，７−シヒドロー１゜３−ジ
オキセピン（１５１，４ｇ、　１．１８モル）のメタノ
ール（−５００ｒｄ）撹拌溶液中に、無水の炭酸ナトリ
ウム（８５ｇ）を添加し、次いでアセトニトリル（１５
０ｄ）を添加した。この懸濁液を過酸化水素水（３０％
、３１５　ｍｌ、２．７８モル）で滴下速度が温度を４
０°に保持するようにして処理した。５時間後、４０°
で反応混合液をグラ１゛ン（１，５ｆｆｉ）中に注ぎ、
生成溶液をｎ−ブタノールで抽出した。 有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下に溶
媒を飛ばした。残留物を真空蒸留して生成物（ＩＩＩ）
を無色液体（１１４ｇ）として取得した（収率６７％）
。 Ｃ１炭酸ナトリウム（３７ｇ、　０．３５モル）の、ジ
オキセビン（ＩＩ）　　（１５８，７ｇ、１．２６モル
）、ベンゾニトリル（１２７，９ｇ、１．２６モル）及
びメタノール（１５０ｍＲ）のン昆合ン夜中の懸濁ン夜
に、３０％過酸化水素水（４２，２ｇ、１．２４モル）
を温度が８０゜未満に保持されるような速度で３０分間
で添加した。この混合物を油浴中８０°Ｃで２時間保持
し、この間に過酸化水素の９９％が反応した。混合物を
デカンテーションし、次いで先ず６０ｍｍで、次に２０
ｍｍで、最後に５ｍｍで分別蒸留した。６ｍｍで沸点７
５〜８５°の留分を６ｍｍで再分別蒸留して無色液体の
生成物（Ｉｎ）を得た（　１２５．５ｇ）　　（収率７
０％）　、　ｂ、ｐ、８２−８７°／６ｍｍ。 Ｄ、ジオキセピン（ＩＩ）　　（１２，８１ｇ、０．１
モル）の希硫酸でｐｌ＋　６．０に調整したｔ−ブタノ
ール水溶液（５０％、５０ｄ）中の、水冷（５°）及び
撹拌した溶液に、ｐｌ＋を６．０に保持し乍ら、次亜塩
素酸し一ブチル（１１，３ｇ　、　　０．１０５モル）
を添加した。 反応混合液を室温まで上昇せしめ、光を′ｆ２断して４
時間撹拌した。反応混液に重炭酸ナトリウム（２００ｍ
ｇ）を添加し、５０％苛性ソーダ水溶液でｐＨ１２とし
た。反応混液をｌＯＯｏＣで１時間加熱し、次いで冷却
した。上層のし一ブタノール層を分離し、水層をも一ブ
タノール（，３Ｘ２０ｍＮ）で抽出した。合併した有機
層を乾燥した（ＮａｚＣＯ３）溶媒を除去し、次いで分
別蒸留して無色油状のエポキシド生成物（Ｉｎ）を約８
０％収率で得た。 Ｅ、前記ジオキセビン（１５０，０ｇ、　１１．８モル
）のし−ブタノール（２５０ｍｆｆｉ）及び水（１５０
ｄ）の混合液の、水冷（０〜５°）及び撹拌した溶液中
に、溶液中に連続的に炭酸ガスを吹込み乍ら１時間で粉
体次亜塩素酸カルシウム（５９％、１５０ｇ、０．６２
モル）を少しずつ添加した。３０分後、５０％苛性ソー
ダ水溶液（１６０ｇ、２モル）を添加し、生成懸濁液を
油浴（１００°）を用いて撹拌し乍ら１．５時間還流せ
しめた。混合物を濾過し、濾液の有機層を分離した。水
層をｔ−ブタノール（５０ｍｌ）で−度抽出し、合併し
た有機層をブライン（３Ｘ２０ｄ）で洗浄した。洗液を
合せてｔ−ブタノール（５０ｍりで一度再抽出した。ロ
ートペーパー（Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ　）にて７０’″及
び１００ｍｍで有機層から溶媒を除去した。残留物を分
別蒸留し、無色油状の生成物（ＩＩ［）を単離した（　
１１６．１ｇ、収率６８％）　。ｂ、ｐ、６５〜６７°
１５ｍｍ。 Ａ、鋼製ボンベに、−７０°Ｃに保持した・イソプロパ
ノ−ルードライアイス浴で冷却し乍ら、液安（６０ｍｌ
）を装入した。これに前記エポキシド（ＩＩＩ　）　　
（２１，４６ｇ、０．１５モル）を添加し、次いで水（
２，７０ｄ、０．１５モル）を添加した。ボンベを密封
し、油浴中で１２０°Ｃで４時間加熱した。ボンベを冷
却し、開放し、そしてアンモニアを薄光させた。粗残留
物をエーテルで処理（ｔｒｉｔｕｒａＬｅ　）　Ｌ／、
結晶生成物を濾過により分離した。目的とするアミン（
ＴＶ）を白色プリズム状で得た（　１８．７８　ｇ　。 ８７％収率）。ｍ、ｐ、８１．５〜８２．５°。 Ｂ、２．２−ジメチル−４，７−シヒドロー１゜３−ジ
オキセピン（８，６３ｇ、５９．８ミリモル）を５００
ｍｊ！パル（Ｐａｒｒ）高圧反応器に装入し、これに濃
水酸化アンモニウム（４５ｍｊりを添加した。ボンベを
閉じ、油浴中で（ヘンド開放）７０°Ｃに加熱した。こ
の点でベントを閉じた。加熱をつづけ、できるだけ速や
かに１４５°とした。系が平衡に達した時の圧力は６５
ｐｓｉであった。４５分後、容器を室温に冷却し、開放
した。反応混液を２５０ｄの丸底フラスコに移し、真空
下（Ｈ２０アスピレータ−）にアンモニアを除去した。 Ｈ，Ｏを蒸発除去せしめて黄色で粘稠な油分を得、これ
を更に無水エタノールとの共蒸留により乾燥させた。残
留油分を無水エチルエーテル（１５〜２０ｒｄ）を用い
て一２０°Ｃで処理した。エーテルを濾別し、粗生成物
（ＴＶ）　　（７，９２ｇ）を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶した。収率：８２％。 上記化合物（Ｖ）を、刊行物に記載の方法と同様の方法
で、ヨード化により、次いで塩素化により５−アミノ−
イソフタル酸から調製した（Ｗａｌｌｉｎｇｆｏｒｄら
、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、７４．４３６５　
（１９５２）　）。 このビス−クロリド（Ｖ）を穏やかな条件下にベンゼン
から結晶化させることにより精製した。 ４、ヒス−クロリド　Ｖ　のアシルヒ 前記ビスークロリド（Ｖ）のＤＭＡ溶液を室温で一昼夜
５当量の塩化アセチルで処理した。反応混液を氷水中に
注いだ後、生成者（Ｖａ）を濾過し乾燥した。この生成
物（純度９８％）を更に精製することなく用いた。 ０−アセチルグリコリルクロリド又は０−アセチル−Ｄ
Ｌ−もしくはＬ−ラクトイルクロリドを用いて同様にし
て（Ｖｌ　ｂ　）及び（Ｖｌｃ）を得た。 前記Ｎ−アセチル−ビス−クロリド（■ａ）（０，６ｇ
、１．０　ミリモル）をＤＭＡ（５ｄ）中の２．５当量
の一ト」ヒ良／７．−５−アミノー２．２−ジメヂル−
６−ヒトロキシー１．３−ジオキセパン（ＩＶ）と−緒
に５０°で５時間撹拌した。Ｄ　Ｍ　Ａを蒸発させ、残
留物を゛、クロロホルムーメタノーク混液を用いてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色泡状の
生成物（■ａ　）　　（０，９３ｇ、定量収率）を得た
。 ５−アセトキシアセチルアミノ−及び５−（２−アセド
キシーＤＬ−もしくはＬ−プロピオニルアミノ）同族体
（■ｂ）及び（■Ｃ）をそれぞれ８７％及び９５％収率
で同様にして合成した。 別法として、ＤＭＡの除去後、残留物をエタノール水に
溶解し、希塩酸でｐｕ６．ｏに調整する。溶媒蒸発後、
酢酸エチルを残留物に添加し、過剰アミンの塩酸塩の大
部分が晶出した場合にはそれを濾別する。次に酢酸エチ
ル層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒除去によ
り（■Ｃ）を生成する。 前記保護ビス−アミド（■ａ　）　　（６３０ｍｇ、０
．７１ミリモル）を９０％トリフルオロ酢酸水溶液（４
ｍｌ）と１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水−
エタノール混液を用いてダイアイオン（Ｄｉａｉｏｎ）
ＨＰ−２０樹脂のカラムクロマトグラフィーによって精
製した。生成物（３１３ｍｇ、収率５５％）を水からの
再結晶により白色プリズム状で得た。 ｍ、ｐ、　２４６−２４７°。 保護されたビス−アミド（■ｂ　）　　（１，２１ｇ、
１．２８ミリモル）をｐＨ１１で苛性ソーダを用いて脱
アセチル化し、次いで上述のようにして９０％トリフル
オロ酢酸で処理した。ダイアイオンＨＰ−２０カラムの
クロマトグラフィーで精製した後、生成物１０．８６　
ｇ　、収率８２％）をメタノール水から結晶化させた。 ｃ２４６−ｔ−リヨードー５−　（２−ＤＬもしくはＬ
−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−イソフタル六−ビ
スーＮＮ”−（１３４この化合物をヒドロキシアセチル
同族体（■ｂ）について述べたのと同様にして合成した
。生成物は無色のガラス状固形物として収率６９％で得
た。 生成物の水に対する溶解度は、２０℃で４００■１／ｒ
ｄより大で３７°Ｃで３００■■／Ｉｄの粘度は６．６
ｃｐｓであった。 前記ビス−クロリド（Ｖ）（２，４５ｇ、４．１ミリモ
ル）を９５°でジオキサン（１０ｍり中にてマロノイル
ジクロリド（３３０ｄ、３．２ミリモル）と１時間撹拌
した。冷却により生成物は結晶化し、濾過及び乾燥によ
り生成物１．７１　ｇを得た（収率６６％）。 ８、ＮＮ’　−ビス−２４６−ドリヨードー３５−ビス
−ＮＮ”−トーンスーし２−ジメチル−６−ヒドロキシ
−１３−ジオキ前記テトラーキスークロリド（ＩＸ）を
上述のようにしてトランス−２，２−ジメチル−６−ア
ミノ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキセパン■で処理
し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製して生成物
８．５３ｇ　（収率８９％）を得た。 保護された前記テトラ−キス−アミド（Ｘ）を室温にて
９０％トリフルオロ酢酸水溶液で１時間処理した。溶媒
を除去し、水中の残留物をダウエンクス（Ｄｏｗｅｘ　
）　−１−ＯＨ○樹脂でｐｕｓ、ｏに中和した後、水−
エタノール混液を用いてダイアイオン−ＨＰ　２０樹脂
で精製し、無色固体の生成物を得た。収率７２％、この
生成物を水から再結晶した。 １０、じし−１−」Ｌ１上ＩＪ　Ｅし：上二」し二Ｎ二
ノｊＬ上化合物（ＸＩＩ）を５−Ｎ−メチルアミノイソ
フタル酸（２０，０５ｇ、３５ミリモル）を常法通り塩
化チオニルで処理することによって調製した。生成物（
ＸＩ［）を５４％収率で淡褐色固体として得た。 １１、ビス−クロリド　ｘｎ　　のアシル前記ビス−ク
ロリド（Ｘｎ）（１１，５ｇ、１５．７ミリモル）のＤ
ＭＡ（４０＋ｊり溶液を５当量の塩化アセチルを用いて
室温で一昼夜処理した。沈澱固形分を濾過し、次いで水
、重炭酸ナトリウム水溶液及び水の順に順次洗浄した。 生成物（ＸＩ［Ｉ）を乾燥した。収率８２％。 Ｎ−メチルアセチル−ビス−クロリド（ＸＩ［［）（４
，２０ｇ　、　６．４ミリモル）をＤＭＡ（３０＋１）
中の４当量のトランス−５−アミノ−２，２−ジメチル
−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキセパン（ＩＶ）と５
０°で８時間撹拌した。ＤＭＡを真空テ蒸発させ、残留
物をクロロホルム−メタノール混液を用いてシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーで精製した。無色泡状の生
成物（ＸＩＶ）を収率８９％で得た。 保護されたビス−アミド（ＸＩＶ）（９，４６ｇ。 １０．５ミリモル）を氷冷した９０％トリフルオロ酢酸
水溶液（６０ｔｅ）に溶解し、この液を室温で１時間撹
拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をエタノールと
４回共蒸発せしめた。残留物の水溶液をダウエンクス−
１−ＯＨ樹脂で中和し、次いで水−エタノール混液を用
いてダイアイオン−ＨＰ−２０樹脂のカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。生成物（ＸＶ）を無色ガラス状固
形物として得た（４．７９ｇ、収率５６％）。 Ｎ、Ｎ’　−ビス−メチル−テトラ−キス−クロリド（
Ｘ〜’ＩＩ）（７，０ｇ、５．４４ミリモル）のＤＭＡ
（３０ｍｌｌ）溶液をトリブチルアミン（５，２ｍｌ、
２１．７ミリモル）で、次いでトランス−２，２−ジメ
チル−５−アミノ−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキセ
パン（ＩＶ）　　（５，２５ｇ、３２．６ミリモル）で
５０°で６時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残留
物をクロロホルム−メタノール混液を用いてシリカゲル
のクロマトにかけた。最初の留分から所望生成物（Ｘ■
）の予想される幾何学的異性体の一つを純粋な形で得た
（５．２０　ｇ、収率５３％）。 その後の留分からは生成物（Ｘ■）の異性体混合物（２
，２５ｇ、収率２３％）を得た。単離生成物の全収率は
７６％であった。 テトラ−キス−アミド（Ｘ■）　　（４，５６ｇ、２．
５ミリモル）の脱保護化を実験ＸＨの場合に上述したよ
うにして９０％トリフルオロ酢酸水溶液で処理すること
により実施した。無色固体９生成物（２，９３ｇ、収率
７２％）を得た。 ２．４．６−）リヨードトリメシン酸トリスークロリド
（ＸＩＸ）（１５，０ｇ、２３．３ミリモル）をＤＭＡ
（７０ｍｌ）中にて７．５当量のトランス−５−アミノ
−２，２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１、３−ジオキ
セバン直■）と５０”で１７時間撹拌した。Ｄ　Ｍ　Ａ
を真空中で蒸発させた。残留シロップをエタノール水に
溶解し、２ＮＨＣ１で中和した。溶媒を除去し、残留物
のクロロホルム溶液をブラインで洗浄した。有機層から
溶媒を除去することによって淡黄色シロップ状の生成物
を得た。 実験１６で得た粗トリスーアミド（ＸＸ）の脱保護化を
実験１３で述べたように９０％トリフルオロ酢酸水溶液
で処理することによって実施した。 生成物は灰色がかった白色の固形物（１６，４８ｇ、収
率７９％）であった。 本発明化合物の低毒性を示すために、二量体化合物（Ｘ
ｉ）を−例として用い、−Ｓ的な方法に従って市販の造
影剤と比較し乍ら、以下の実験を行なった。結果を以下
の表に示す。 以下余白 （結論）上記結果から化合物６Ｃ及び１５が現在知られ
ているすべての造影剤のうち最も毒性が少ないことを示
している。 毒性：立ヱ上Ω点忌更生（慢性的に挿入したカニユーレ
を通して制心室中に注入した後の嗜好／忌避試験）（ラ
ット１０匹の群の平均） ％嫌忌性　　　　２９．８　　　　２４．６　　　　９
．４Ｍｅｔｒｉｚａｍｉｄｅ　　　　　　　　１．２倍
様３．４倍嫌基準の嫌忌性　　１　　　　忌性小　　　
忌性小嫌忌性を示した。 ＪＪｌ［−ｔ［（原虫類　プレファリマス　アメリック
（ｐｒｏｔｚｏａｎ　Ｂｌｅｐｈａｒｉｓｍａ　ａｍｅ
ｒｉｃ　）の（票準化培養の４゛におけるＬＤ、、）■
　　　　　　■ 猫揄：化合物■ＣはＭｅｔｒｉｚａｍｉｄｅ及びＩｏｐ
ａｍｉｄｏｌに比し毒性が低い。 本発明に従えば、チドリトールアミンをアシル化によっ
て好都合に造影剤とすることができる形で製造する新規
な効率的で経済的なプロセスが提供される。環状１，３
−ジオキセバン誘導体は様々な中間体の製造並びにその
分浦及び精製を著しく容易にする。最終工程では保護基
を簡単に除去して所望の造影剤を得ることができる。 以上、本発明について明確な理解を得るために例示及び
解説の目的で詳細に説明して来たが、本発明の特許請求
の範囲を逸脱することなく様々な変更や改変がなく得る
ことはいうまでもない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｄは−ＣＯＮＶＴ又は−ＮＷＣＯＥであり、Ｔ
   は、トリヒドロキシブチル又はそのア セタールもしくはケタールであり、 Ｖは、それぞれ独立に、水素又は炭素数 １〜２の低級アルキル基であり、 Ｗは、水素又は炭素数１〜２の低級アル キル基であり、 Ｅは、水素０〜２個のオキシ基を有する 炭素数１〜３のアルキル基（このオキシ基は炭素数０〜
   ３個のオキシ基でヒドロキシル基もしくは炭素数１〜２
   のエーテル基を含む）であり、Ｅは２個が結合して上式
   を連結する単結合又は上で定義したオキシ基０〜３個を
   有する炭素数１〜４のアルキレン基であることもできる
   。〕 で表される化合物。 ２、Ｄが−ＮＷＣＯＥであり、２つのＥが一緒になって
   いる特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｅが０〜１個のヒドロキシル基を有する炭素数１〜
   ２のアルキル基である特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ４、Ｖが水素であり、Ｗがメチルであり、そして２つの
   Ｅが一緒になって、炭素数１〜４のアルキレン基でオキ
   シ基の数が０〜４個である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ５、２つのＥが一緒になってメチレン基を定義する特許
   請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６、Ｔがスレイチル基である特許請求の範囲第１項、第
   ４項又は第５項に記載の化合物。 ７、Ｅが炭素数１〜３のアルキル基であり、オキシ基が
   ０〜２である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。