WO2024071370A1 - 眼科疾患を処置または予防するための環状ペプチド誘導体組成物 - Google Patents

眼科疾患を処置または予防するための環状ペプチド誘導体組成物 Download PDF

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WO2024071370A1
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WO
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group
hydrogen atom
mmol
mixture
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/035591
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English (en)
French (fr)
Inventor
恒平 松本
海斗 大西
佳奈 寺上
祐馬 苅田
七大 田部
航佑 安井
武嗣 正司
Original Assignee
第一工業製薬株式会社
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Definitions

  • the present disclosure relates to a cyclic peptide derivative composition for treating or preventing an ophthalmic disease.
  • AMD Age-related macular degeneration
  • AMD AMD
  • Wet AMD accounts for only approximately 10% of cases of age-related macular degeneration, but causes approximately 90% of cases of legal blindness due to macular degeneration in older adults.
  • diabetic retinopathy Another disorder of the eye is diabetic retinopathy. Diabetic retinopathy can affect up to 80% of all patients who have had diabetes for 10 years or more, and is the third leading cause of adult blindness, accounting for approximately 7% of blindness in the United States.
  • Further disorders include hypertensive retinopathy, central serous chorioretinopathy, cystoid macular edema, Coats' disease, and tumors of the eye and ocular adnexa, such as choroidal hemangioma, retinal pigment epithelial carcinoma, retinal vein occlusion, and intraocular lymphoma.
  • the present disclosure provides a cyclic peptide derivative composition for treating or preventing an ophthalmic disease.
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 7 and R 8 together with the carbon atom and nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted heterocycloalkyl group ;
  • R3 and R4 are each independently A hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a carboxyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group or an optionally substituted alkoxycarbonyloxy group;
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 each independently represent A hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a hydroxy group, an optionally substituted alkoxy group or an optionally substituted alkoxycarbonyloxy group;
  • X is CH2 or CO;
  • A is O, NH or S, where NH can be optionally substituted.
  • (Item 2) Item 11. The composition of any one of the preceding items, wherein the ophthalmic disease comprises a retinal disease.
  • (Item 3) The composition of any one of the preceding items, wherein the ophthalmic disease comprises at least one of diabetic retinopathy, glaucoma, or age-related macular degeneration.
  • (Item 4) The composition of any one of the preceding items, wherein R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group.
  • (Item 5) The composition of any one of the preceding items, wherein R1 and R2 are each independently a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, a carbamoyl C 1-6 alkyl group, a C 6-10 aryl C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 6-10 aryl C 1-6 alkyl group, a C 5-10 heteroaryl C 1-6 alkyl group, a carboxy C 1-6 alkyl group, an amino C 1-6 alkyl group, a thio C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group, or an amidinoamino C 1-6 alkyl group.
  • composition of any one of the preceding items, wherein the ophthalmic disease comprises at least one of diabetic retinopathy, glaucoma, or age-related macular degeneration. It is contemplated that the present disclosure may provide one or more of the above features in combinations other than those explicitly stated. Still further embodiments and advantages of the present disclosure will be recognized by those skilled in the art upon reading and understanding the following detailed description, if necessary.
  • the present disclosure provides novel cyclic peptide derivatives and compositions that are useful for treating or preventing diabetic retinopathy, glaucoma, or age-related macular degeneration.
  • FIG. 1 shows a light micrograph of a cross section of a rat retina.
  • FIG. 2 shows the effect of the compound on the retinal thickness of the inner plexiform layer of the rat retina in an aqueous humor pressure overload model.
  • FIG. 3 shows the effect of the compound on the retinal thickness of the inner nuclear layer of the rat retina in an aqueous humor pressure overload model.
  • FIG. 4 shows the effect of the compound on the retinal thickness of the outer nuclear layer of the rat retina in an aqueous humor pressure overload model.
  • FIG. 5 shows the change in body weight after laser irradiation in a rat laser-induced choroidal neovascularization model.
  • FIG. 6 shows the CNV area 14 days after laser irradiation in a rat laser-induced choroidal neovascularization model.
  • the compounds of the present disclosure may exist in the form of hydrates and/or solvates, and therefore the hydrates and/or solvates of the compounds of the present disclosure or their pharma- ceutically acceptable salts are also included in the compounds of the present disclosure.
  • the compounds of the present disclosure may have one or more asymmetric carbon atoms and may result in geometric isomerism and axial chirality, and therefore may exist as several stereoisomers. In the present disclosure, these stereoisomers, mixtures thereof, and racemates are also included in the compounds of the present disclosure.
  • the compounds described herein may contain one or more asymmetric centers and therefore may exist in various isomeric forms, such as enantiomers and/or diastereomers.
  • the compounds described herein may be in the form of individual enantiomers, diastereomers, or geometric isomers, or may be in the form of mixtures of stereoisomers (including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomers).
  • the present disclosure additionally includes the compounds described herein as individual isomers substantially free of other isomers and instead as mixtures of various isomers.
  • deuterium converters in which any one or more 1 H of the compounds of the present disclosure are converted to 2 H (D).
  • the compounds of the present disclosure and their pharma- ceutically acceptable salts obtained as crystals may have crystalline polymorphism, and the compounds of the present disclosure include all crystalline forms.
  • group means a monovalent group unless otherwise specified.
  • non-monovalent groups include alkylene groups (divalent) and the like.
  • group may be omitted.
  • the number of substituents defined as “optionally substituted”, “optionally substituted” or “substituted” is not particularly limited and is one or more as long as substitution is possible, unless otherwise specified.
  • the explanation of each substituent also applies to the case where the substituent is a part of or a substituent for another substituent.
  • Examples of the substituent in the present disclosure include a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphate group, a guanidine group, a cyano group, a halogen atom (such as a fluorine atom or a chlorine atom), an alkyl group, an alkylthio group, a cycloalkylthio group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkylcarbonyl group, an alkylcarbonyloxy group, an alkylsulfinyl group, a cycloalkylsulfinyl group, an alkoxy group, a cycloalkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a cycloalkyloxycarbonyl group, an alkyl Examples of
  • the "maximum number of possible substitutions" refers to the maximum number of substituents that a group can have, and may vary for each group. For example, the maximum number of possible substitutions is 3 for a methyl group, 5 for an ethyl group, 7 for a benzyl group, and 11 for a naphthalenylethyl group.
  • any part of the group may be substituted.
  • “optionally substituted arylalkyl” and “substituted arylalkyl” may be substituted in the aryl portion, the alkyl portion, or both the aryl portion and the alkyl portion.
  • examples of the substituent in the case of “optionally substituted” or “substituted as necessary” include the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ .
  • the substituent in the case of “optionally substituted” or “substituted as necessary” may be selected from the substituent group ⁇ , and may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents.
  • the type of atom in the substituent participating in the bond is not particularly limited depending on the type of the substituent, but when the atom to which the substituent is bonded is an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, it is limited to the substituents listed below in which the bonded atom is a carbon atom.
  • the substituent group ⁇ is 1) a halogen atom, 2) a hydroxyl group, 3) a carboxyl group, 4) a cyano group, 5) a C 1-6 alkyl, 6) a C 2-6 alkenyl, 7) a C 2-6 alkynyl, 8) a C 1-6 alkoxy, 9) a C 1-6 alkylthio, 10) a C 1-6 alkylcarbonyl, 11) a C 1-6 alkylsulfonyl ( provided that each of the substituents 5) to 11) may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the substituent group ⁇ ).
  • C 1-6 means that the number of carbon atoms is 1 to 6.
  • C 1-4 means that the number of carbon atoms is 1 to 4
  • C 1-3 means that the number of carbon atoms is 1 to 3.
  • descriptions that limit the number of carbon atoms are merely preferred numerical ranges, and it is intended that groups having substituents with carbon numbers other than the specified number of carbon atoms are also within the scope of this disclosure.
  • hydrocarbon group is also called “hydrocarbyl group” and refers to a group produced by removing at least one hydrogen from a “hydrocarbon” that contains at least one carbon and at least one hydrogen.
  • the term "functional group” refers to any group that imparts some functionality, and includes carboxyl groups, nitrile groups, carbonyl groups, hydroxyl groups, amino groups, imino groups, nitro groups, halogen groups, as well as alkyl groups, and in a broader sense, also includes groups formed by bonds such as acid anhydrides, ester bonds, amide bonds, and ether bonds.
  • heteroatom refers to an atom other than carbon and hydrogen atoms, such as an oxygen atom, nitrogen atom, or sulfur atom.
  • a group containing a heteroatom may be referred to as a hetero... group (for example, a heteroaryl group (meaning that an aryl group contains at least a heteroatom)) or a hetero... group (for example, a heterocyclic group (meaning that a ring group (carbocyclic group) contains at least one heteroatom)).
  • halogen atom refers to an atom belonging to the halogen group, such as a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, or iodine atom.
  • a fluorine atom or chlorine atom is preferred.
  • a fluorine atom is even more preferred.
  • a "halogen atom” may also be referred to as “halogen” or "halo”.
  • a "hydroxyl group” is a monovalent group of -OH. This group is sometimes called a “hydroxy group” or "hydroxy.”
  • a “carboxyl group” is a monovalent group of -COOH. This group is also sometimes called a “carboxy group,” “carboxy,” or “carboxyl.”
  • amino is a monovalent radical of -NH2 . This group may also be referred to as an "amino group.”
  • thio refers to the monovalent group -SH. This group is sometimes called a “thio group.”
  • a "cyano group” is a monovalent group of -CN.
  • alkyl refers to a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group.
  • C 1-12 alkyl refers to an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and examples thereof include, but are not limited to, C 1-6 alkyl, heptyl, isoheptyl, octyl, isooctyl, nonyl, isononyl, decyl, isodecyl, undecyl, isoundecyl, dodecyl, isododecyl, and the like.
  • C 1-6 alkyl refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferred examples thereof include “C 1-4 alkyl", more preferably “C 1-3 alkyl”, and even more preferably “C 1-2 alkyl”. Specific examples of “C 1-4 alkyl” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, and the like.
  • C 1-6 alkyl include, but are not limited to, C 1-4 alkyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, and the like.
  • alkenyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond.
  • C 2-12 alkenyl refers to an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, examples of which include, but are not limited to, heptenyl, isoheptenyl, octenyl, isooctenyl, nonenyl, isononenyl, decenyl, isodecenyl, undecenyl, isoundecenyl, dodecenyl, isododecenyl, and the like.
  • C 2-6 alkenyl refers to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, preferred examples of which include “C 2-4 alkenyl”. Specific examples of “C 2-6 alkenyl” include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, and the like.
  • alkynyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon triple bond.
  • C 2-12 alkynyl refers to an alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms, examples of which include, but are not limited to, heptynyl, isoheptynyl, octynyl, isooctynyl, nonynyl, isononynyl, decynyl, isodecynyl, undecynyl, isoundecynyl, dodecynyl, isododecynyl, and the like.
  • C 2-6 alkynyl refers to an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, preferred examples of which include “C 2-4 alkynyl”. Specific examples of “C 2-6 alkynyl” include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl, and the like.
  • aryl means a monovalent radical of a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring
  • C 6-10 aryl means an aryl group having from 6 to 10 carbon atoms.
  • aryl include, but are not limited to, C 6 aryl, C 10 aryl, and the like.
  • Specific examples of C 6 aryl include, but are not limited to, phenyl, and the like.
  • Specific examples of C 10 aryl include, but are not limited to, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like.
  • Aryl groups as substituents or parts thereof may be condensed with alicyclic groups.
  • a phenyl group may be condensed with a cyclohexane ring to form a 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl group, in which case any of the available carbon atoms on the benzene ring is bonded to the parent skeleton or to a group or atom thereof close to the parent skeleton.
  • Aryl groups include 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl and 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl.
  • arylalkyl refers to an alkyl substituted with at least one aryl.
  • C 6-10 aryl C 1-6 alkyl refers to a C 1-6 alkyl substituted with at least one C 6-10 aryl.
  • Specific examples of C 6-10 aryl C 1-6 alkyl include, but are not limited to, benzyl (phenyl-CH 2 --), phenethyl (phenyl-CH 2 CH 2 --), naphthalen-1-ylmethyl, naphthalen-2-ylmethyl, 2-(naphthalen-1-yl)ethyl, 2-(naphthalen-2-yl)ethyl, and the like.
  • (optionally substituted amino)-arylalkyl refers to an arylalkyl substituted with an optionally substituted amino group, where the alkyl group or the aryl group, or both, are substituted with an amino group.
  • the amino group of the arylalkyl group may be unsubstituted or may be substituted with 1, 2, or 3 substituents, for example, an optionally substituted alkyl (e.g., unsubstituted C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkylcarbonyl, etc.).
  • Examples of (optionally substituted amino)-C 6-10 arylC 1-6 alkyl include, but are not limited to, (di(alkyl)amino)benzyl, ((cycloalkylalkyl)amino)benzyl, ((cycloalkylcarbonyl)amino)benzyl, ((carbamoylalkyl)carbonylamino)benzyl, ((carboxyalkyl)carbonyl)aminobenzyl, (di(alkyl)amino)naphthalenylmethyl, ((cycloalkylalkyl)amino)naphthalenylmethyl, ((cycloalkylcarbonyl)amino)naphthalenylmethyl, ((carbamoylalkyl)carbonylamino)naphthalenylmethyl, or ((carboxyalkyl)carbonyl)aminonaphthalenylmethyl.
  • hydroxyaryl means an aryl substituted with at least one hydroxy.
  • Hydrophilic C 6-10 aryl means a C 6-10 aryl substituted with at least one hydroxy. Specific examples of hydroxy C 6-10 aryl include, but are not limited to, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxynaphthalene, and the like.
  • hydroxyarylalkyl refers to an alkyl substituted with at least one hydroxyaryl.
  • Hydro C 6-10 aryl C 1-6 alkyl refers to a C 1-6 alkyl substituted with at least one hydroxy C 6-10 aryl.
  • hydroxy C 6-10 aryl C 1-6 alkyl include, but are not limited to, 2-hydroxybenzyl (2-hydroxyphenyl-CH 2 --), 2-hydroxyphenethyl (2-hydroxyphenyl-CH 2 CH 2 --), 3-hydroxynaphthalen-1-ylmethyl, 3-hydroxynaphthalen-2-ylmethyl, 2-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)ethyl, 2-(3-hydroxynaphthalen-2-yl)ethyl, and the like.
  • aryl portion of “arylthio” has the same meaning as the above-mentioned aryl.
  • Preferable examples of “C 6-10 arylthio” include “C 6 or C 10 arylthio”.
  • Specific examples of “C 6-10 arylthio” include, but are not limited to, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, and the like.
  • arylsulfonyl refers to sulfonyl substituted by the above-mentioned “aryl”.
  • the "C 6-10 arylsulfonyl” is preferably “C 6 or C 10 arylsulfonyl”.
  • Specific examples of “C 6-10 arylsulfonyl” include, but are not limited to, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, and the like.
  • heteroaryl refers to a monovalent monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle containing the same or different heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms.
  • the number of heteroatoms may be any number up to the number of carbon atoms in the aryl, typically 1 to 4, but may also be 1, 2, 3, etc.
  • C 5-10 heteroaryl refers to a monovalent group of a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle consisting of 5 to 10 atoms, typically containing 1 to 4 heteroatoms, which may be the same or different, selected from the group consisting of oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms.
  • C 5-10 heteroaryl include, but are not limited to, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, imidazopyridyl, imidazothiazolyl, imidazooxazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, thienopyridyl, furopyridyl, benzothiadiazolyl, benzoxadiazolyl, pyridopyrimidinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzo[1,3]dioxole, thienofuryl, chromenyl, chromanyl, coumarinyl, quinolonyl, and the like.
  • heteroarylalkyl refers to an alkyl substituted with at least one heteroaryl.
  • C 5-10 heteroaryl C 1-6 alkyl refers to a C 1-6 alkyl substituted with at least one C 5-10 heteroaryl.
  • Specific examples of C 5-10 heteroaryl C 1-6 alkyl include, but are not limited to, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, 2-(quinolin-8-yl)ethyl, 2-(quinolin-5-yl)ethyl, 2-(quinoxalin-5-yl)ethyl, 2-(1H-indol-3-yl)ethyl, and the like.
  • cycloalkyl refers to a non-aromatic saturated hydrocarbon ring group, including those having a partially bridged structure, those having a partially spiro-substituted structure, and those having one, two or more carbonyl structures.
  • C 3-20 cycloalkyl refers to a monocyclic or bicyclic cycloalkyl having 3 to 20 carbon atoms.
  • C 3-6 cycloalkyl refers to a monocyclic cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples of C 3-6 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • Cycloalkyl groups as substituents or parts thereof may be fused with aryl and/or heteroaryl rings.
  • a cyclohexyl group may be fused with a benzene ring to form a 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl group, in which case any of the available carbon atoms on the cyclohexane ring is bonded to the parent skeleton or to a group or atom thereof close to the parent skeleton.
  • Cycloalkyl groups include 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl, indan-1-yl, indan-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-5-yl, and 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-6-yl.
  • cycloalkylalkyl refers to an alkyl substituted with at least one cycloalkyl.
  • C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl refers to a C 1-6 alkyl substituted with at least one C 3-6 cycloalkyl.
  • C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl include, but are not limited to, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentylethyl, 2-cyclohexylethyl, 3-cyclopropylpropyl, 3-cyclobutylpropyl, 3-cyclopentylpropyl, 3-cyclohexylpropyl, and the like.
  • heterocycloalkyl refers to a non-aromatic saturated or partially unsaturated heterocycle composed of three or more atoms, including one or two or more identical or different heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms, and includes those having a partially bridged structure and those having a partially spiro-formed structure.
  • Heterocycloalkyl encompasses "non-aryl heterocycles.” Heterocycloalkyls may have a structure in which a non-aromatic heterocycle is condensed with an aryl ring and/or a heteroaryl ring.
  • non-aryl heterocycle refers to a monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocycle composed of three or more atoms, including one or two or more identical or different heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms, and includes saturated non-aryl heterocycles, those having a partially unsaturated bond, those having a partially bridged structure and those having a partially spiro-formed structure.
  • the non-aryl heterocycle may form a condensed ring with an aryl or heteroaryl.
  • a heterocycle condensed with a C 6-10 aryl or a C 5-10 heteroaryl is also included.
  • the non-aryl heterocycle may contain one, two or more carbonyls, thiocarbonyls, sulfinyls or sulfonyls, and for example, cyclic groups such as lactams, thiolactams, lactones, thiolactones, cyclic imides, cyclic carbamates and cyclic thiocarbamates are also included in the non-aryl heterocycle.
  • the oxygen atom of the carbonyl, sulfinyl, and sulfonyl, and the sulfur atom of the thiocarbonyl are not included in the number of ring members (ring size) and the number of heteroatoms constituting the ring.
  • C 4-10 non-aryl heterocycle refers to a substituent in which a "C 4-10 non-aryl heterocycle” is a monovalent group, among the above-mentioned "non-aryl heterocycles”.
  • non-aryl heterocyclic moiety of "non-aryl heterocycle oxy” has the same meaning as the above-mentioned “non-aryl heterocycle”.
  • C4-10 non-aryl heterocycle oxy is mentioned, and the “ C4-10 non-aryl heterocycle oxy” is preferably " C4-10 non-aryl heterocycle oxy”.
  • Specific examples of " C4-10 non-aryl heterocycle oxy” include, but are not limited to, tetrahydrofuranyloxy, tetrahydropyranyloxy, azetidinyloxy, pyrrolidinyloxy, piperidinyloxy, etc.
  • non-aryl heterocyclic moiety of "non-aryl heterocyclic thio" has the same meaning as the above-mentioned “non-aryl heterocycle".
  • it includes “ C4-10 non-aryl heterocyclic thio”
  • the " C4-10 non-aryl heterocyclic thio” is preferably " C4-6 non-aryl heterocyclic thio”.
  • Specific examples of " C4-10 non-aryl heterocyclic thio” include, but are not limited to, tetrahydropyranylthio, piperidinylthio, and the like.
  • non-aryl heterocycle carbonyl refers to a carbonyl group substituted by the above-mentioned “non-aryl heterocycle”.
  • C4-10 non-aryl heterocycle carbonyl is mentioned, and the “ C4-10 non-aryl heterocycle carbonyl” is preferably " C4-6 non-aryl heterocycle carbonyl”.
  • Specific examples of “ C4-10 non-aryl heterocycle carbonyl” include, but are not limited to, azetidinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, and the like.
  • non-aryl heterocycle sulfonyl refers to a sulfonyl group substituted with the above-mentioned “non-aryl heterocycle”.
  • C4-10 non-aryl heterocycle sulfonyl is mentioned, and the “ C4-10 non-aryl heterocycle sulfonyl” is preferably " C4-6 non-aryl heterocycle sulfonyl”.
  • C4-10 non-aryl heterocycle sulfonyl include, but are not limited to, azetidinylsulfonyl, pyrrolidinylsulfonyl, piperidinylsulfonyl, morpholinylsulfonyl and the like.
  • C 5-10 heterocycloalkyl means a heterocycloalkyl composed of 5 to 10 ring atoms containing 1 or 2 or more identical or different heteroatoms selected from oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms.
  • heterocycloalkylalkyl refers to an alkyl substituted with at least one heterocycloalkyl.
  • Preferred examples of alkylcarbonyl include C 1-6 alkylcarbonyl.
  • alkoxy refers to a monovalent group of -O-alkyl.
  • Preferred examples of alkoxy include C 1-6 alkoxy (i.e., C 1-6 alkyl-O-), C 1-4 alkoxy (i.e., C 1-4 alkyl-O-), and the like.
  • C 1-4 alkoxy examples include methoxy (CH 3 O-), ethoxy (CH 3 CH 2 O-), n-propoxy (CH 3 (CH 2 ) 2 O-), isopropoxy ((CH 3 ) 2 CHO-), n-butoxy (CH 3 (CH 2 ) 3 O-), isobutoxy ((CH 3 ) 2 CHCH 2 O-), tert-butoxy ((CH 3 ) 3 CO-), sec-butoxy (CH 3 CH 2 CH(CH 3 )O-), and the like.
  • C 1-6 alkoxy include, but are not limited to, C 1-4 alkoxy, n-pentyloxy (CH 3 (CH 2 ) 4 O—), isopentyloxy ((CH 3 ) 2 CHCH 2 CH 2 O—), neopentyloxy ((CH 3 ) 3 CCH 2 O—), tert-pentyloxy (CH 3 CH 2 C(CH 3 ) 2 O—), 1,2-dimethylpropoxy (CH 3 CH(CH 3 )CH(CH 3 )O—), and the like.
  • alkoxycarbonyl include, but are not limited to, C 1-6 alkoxycarbonyl, preferably C 1-4 alkoxycarbonyl.
  • Specific examples of C 1-4 alkoxycarbonyl include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, and the like.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl include, but are not limited to, C 1-4 alkoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, 1,2-dimethylpropyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, and the like.
  • alkoxycarbonyloxy include, but are not limited to, C 1-6 alkoxycarbonyloxy, preferably C 1-4 alkoxycarbonyloxy.
  • Specific examples of C 1-4 alkoxycarbonyloxy include methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, n-propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy, n-butoxycarbonyloxy, sec-butoxycarbonyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, and the like.
  • C 1-6 alkoxycarbonyloxy include C 1-4 alkoxycarbonyloxy, n-pentyloxycarbonyloxy, isopentyloxycarbonyloxy, neopentyloxycarbonyloxy, tert-pentyloxycarbonyloxy, 1,2-dimethylpropyloxycarbonyloxy, n-hexyloxycarbonyloxy, and the like.
  • alkoxycarbonylamino include, but are not limited to, C 1-6 alkoxycarbonylamino, preferably C 1-4 alkoxycarbonylamino.
  • Specific examples of C 1-4 alkoxycarbonylamino include methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, sec-butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, and the like.
  • C 1-6 alkoxycarbonylamino examples include C 1-4 alkoxycarbonylamino, n-pentyloxycarbonylamino, isopentyloxycarbonylamino, neopentyloxycarbonylamino, tert-pentyloxycarbonylamino, 1,2-dimethylpropyloxycarbonylamino, n-hexyloxycarbonylamino, and the like.
  • haloalkyl is a monovalent radical of a halogenated alkyl group in which one or more hydrogens on the alkyl group are replaced with a halogen.
  • perhaloalkyl refers to a haloalkyl in which all hydrogens on the alkyl group are replaced with halogens.
  • perfluoroethyl is -CF 2 CF 3
  • perchloro-n-propyl is -CCl 2 CCl 2 CCl 3.
  • haloalkyl include C 1-6 haloalkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-3 haloalkyl, and the like.
  • C 1-3 alkyl include, but are not limited to, fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, fluorochloromethyl, difluorochloromethyl, fluorodichloromethyl, fluoroethyl, chloroethyl, bromoethyl, trifluoroethyl, trichloroethyl, tribromoethyl, perfluoroethyl, perchloroethyl, perbromoethyl, perfluoropropyl, perchloropropyl, perbromopropyl, perfluoroisopropyl, perchloroisopropyl, perchloroisopropyl, perbromoisopropyl, etc.
  • C 1-4 alkyl include, but are not limited to, C 1-3 haloalkyl, perfluorobutyl, perchlorobutyl, perbromobutyl, perfluoroisobutyl, perfluoro-t-butyl, etc.
  • C 1-6 alkyl include, but are not limited to, C 1-4 haloalkyl, perfluoro-n-pentyl, perfluoroisopentyl, perfluoroneopentyl, perfluorotert-pentyl, perfluoro-1,2-dimethylpropyl, etc.
  • haloalkoxy and haloalkyloxy are monovalent groups of -O-haloalkyl in which one or more hydrogens on the alkyl group are replaced with halogens.
  • perhaloalkoxy refers to a haloalkoxy in which all hydrogens on the alkyl group are replaced with halogens.
  • perfluoroethoxy is -OCF 2 CF 3
  • perchloro-n-propoxy is -OCCl 2 CCl 2 CCl 3.
  • Preferred examples of haloalkoxy include C 1-6 haloalkoxy, C 1-4 haloalkoxy, C 1-3 haloalkoxy, and the like.
  • C 1-3 alkoxy include, but are not limited to, fluoromethoxy, chloromethoxy, bromomethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy, fluorochloromethoxy, difluorochloromethoxy, fluorodichloromethoxy, fluoroethoxy, chloroethoxy, bromoethoxy, trifluoroethoxy, trichloroethoxy, tribromoethoxy, perfluoroethoxy, perchloroethoxy, perbromoethoxy, perfluoropropoxy, perchloropropoxy, perbromopropoxy, perfluoroisopropoxy, perchloroisopropoxy, perbromoisopropoxy, etc.
  • C 1-4 alkoxy examples include, but are not limited to, C 1-3 haloalkoxy, perfluorobutoxy, perchlorobutoxy, perbromobutoxy, perfluoroisobutoxy, perfluoro-t-butoxy, etc.
  • C 1-6 alkoxy include, but are not limited to, C 1-4 haloalkoxy, perfluoro-n-pentyloxy, perfluoroisopentyloxy, perfluoroneopentyloxy, perfluorotert-pentyloxy, perfluoro-1,2-dimethylpropoxy, and the like.
  • alkylsulfonyl refers to a sulfonyl group substituted with the above-mentioned “alkyl”.
  • the "C 1-6 alkylsulfonyl” is preferably a "C 1-4 alkylsulfonyl”. Specific examples of “C 1-6 alkylsulfonyl” include, but are not limited to, methylsulfonyl, propionylsulfonyl, butyrylsulfonyl and the like.
  • alkyl portion of "alkylthio” has the same meaning as the above alkyl.
  • Examples of “C 1-6 alkylthio” include “C 1-4 alkylthio", and preferably “C 1-3 alkylthio”.
  • Specific examples of “C 1-6 alkylthio” include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isopropylthio, isobutylthio, tert-butylthio, sec-butylthio, isopentylthio, neopentylthio, tert-pentylthio, 1,2-dimethylpropylthio, and the like, but are not limited thereto.
  • Preferred examples of arylcarbonyl include C6-10 arylcarbonyl.
  • aryl portion of “aryloxy” has the same meaning as the above-mentioned aryl.
  • Preferred examples of the "C 6-10 aryloxy” include “C 6 or C 10 aryloxy”.
  • Specific examples of the "C 6-10 aryloxy group” include, but are not limited to, a phenoxy group, a 1-naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group, and the like.
  • heteroarylcarbonyl group refers to a carbonyl group substituted by the above “heteroaryl.”
  • C5-10 heteroarylcarbonyl group include, but are not limited to, a pyrazoylcarbonyl group, a triazoylcarbonyl group, a thiazoylcarbonyl group, a thiadiazoylcarbonyl group, a pyridylcarbonyl group, a pyridazoylcarbonyl group, and the like.
  • heteroaryl portion of a “heteroaryloxy group” has the same meaning as the above-mentioned “heteroaryl”.
  • Specific examples of a “ C5-10 heteroaryloxy group” include, but are not limited to, a pyrazoyloxy group, a triazoyloxy group, a thiazoyloxy group, a thiadiazoyloxy group, a pyridyloxy group, a pyridazoyloxy group, and the like.
  • heteroaryl portion of a “heteroarylthio group” has the same meaning as the above-mentioned “heteroaryl”.
  • Specific examples of a “ C5-10 heteroarylthio group” include, but are not limited to, a pyrazoylthio group, a triazoylthio group, a thiazoylthio group, a thiadiazoylthio group, a pyridylthio group, a pyridazoylthio group, and the like.
  • “optionally substituted carbonyl” groups include, but are not limited to, formyl, optionally substituted, carbamoyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkenylcarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynylcarbonyl, alkynyloxycarbonyl, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, heteroarylcarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heterocycloalkylcarbonyl, heterocycloalkyloxycarbonyl, and the like.
  • a carbonyl group substituted with hydrogen is a formyl group.
  • a carbonyl group substituted with amino is a carbamoyl group.
  • an “optionally substituted oxy” group refers to a monovalent group of -O- (hydrogen or any group selected from the group of substituents described herein).
  • optionally substituted alkyloxy include, but are not limited to, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocycloalkyloxy, alkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy, heterocycloalkylcarbonyloxy, and the like.
  • An oxy group substituted with hydrogen is a hydroxy group.
  • a group substituted with a certain substituent means that the group is substituted with at least one substituent.
  • hydroxy-substituted C 1-6 alkyl means that the C 1-6 alkyl is substituted with at least one hydroxy.
  • carbamoyl C 1-6 alkyl include, but are not limited to, carbamoyl-substituted C 1-4 alkyl, 6-amino-6-oxohexyl (i.e., H 2 NC( ⁇ O)—(CH 2 ) 5 —, or carbamoylpentyl), 7-amino-7-oxoheptyl (i.e., H 2 NC( ⁇ O)—(CH 2 ) 6 —, or carbamoylhexyl), and the like.
  • thioalkyl refers to an alkyl substituted with at least one thio group.
  • Specific examples of “thio C 1-6 alkyl” include, but are not limited to, thiomethyl, 2-thioethyl, 3-thiopropyl, 4-thiobutyl, etc.
  • alkylthioalkyl means alkyl substituted with at least one alkylthio.
  • C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl means C 1-6 alkyl substituted with at least one C 1-6 alkylthio. Specific examples of C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl include, but are not limited to, methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl, etc.
  • aminoalkyl refers to an alkyl substituted with at least one amino group.
  • amino C 1-6 alkyl include, but are not limited to, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, etc.
  • nitrogen protecting group e.g., tert-butoxycarbonyl group.
  • aminoaminoC 1-4 alkyl examples include, but are not limited to, (amidinoamino)methyl, 2-(amidinoamino)ethyl, 3-(amidinoamino)propyl, 4-(amidinoamino)butyl, and the like.
  • aminodinoaminoC 1-6 alkyl examples include, but are not limited to, amidinoamino-substituted C 1-4 alkyl, 5-(amidinoamino)pentyl, 6-(amidinoamino)hexyl, and the like.
  • amidinoamino groups protected with nitrogen protecting groups include: In this specification, “amidinoamino” and “guanidino" have the same meaning.
  • Carboxyalkyl refers to an alkyl substituted with at least one -COOH group.
  • Specific examples of “carboxy C 1-4 alkyl” include, but are not limited to, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, 4-carboxybutyl, etc.
  • Specific examples of “carboxy C 1-6 alkyl” include, but are not limited to, carboxy-substituted C 1-4 alkyl, 5-carboxypentyl, 6-carboxyhexyl, etc.
  • a "protecting group” refers to a group of atoms that, when attached to a reactive functional group in a molecule, masks, reduces or prevents the reactivity of the functional group.
  • the compounds of the present disclosure may be substituted with a protecting group at any position, such as any of R 1 to R 4 or their substituents or other substituents, as appropriate or necessary, and compounds containing such protecting groups are also within the scope of the present disclosure.
  • the protecting group can be selectively removed during the synthetic process, if desired.
  • protecting groups can be found, for example, in Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 5th Edition, 2014, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Volumes 1-8, John Wiley & Sons, NY.
  • nitrogen protecting groups include, but are not limited to, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyl, benzyloxycarbonyl (“CBZ”), tert-butoxycarbonyl (“Boc”), trimethylsilyl (“TMS”), 2-trimethylsilylethanesulfonyl (“TES”), trityl and substituted trityl groups, allyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (“FMOC”), and nitro-veratryloxycarbonyl (“NVOC”), and the like.
  • hydroxyl protecting groups include, but are not limited to, those in which the hydroxyl group is acylated (esterified) or alkylated, such as, for example, benzyl and trityl ethers, as well as alkyl ethers, tetrahydropyranyl ethers, trialkylsilyl ethers (e.g., TMS, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl (TBDMS), triisopropylsilyl (TIPS)), alkyldiarylsilyl ethers (e.g., t-butyldiphenylsilyl (TBDPS)), triarylsilyl ethers (e.g., triphenylsilyl), glycol ethers (e.g., ethylene glycol ether, propylene glycol ether, etc.), and allyl ethers.
  • TMS triethylsilyl
  • TDMS
  • Amino groups possessed by the compounds of the present disclosure may be protected with a nitrogen protecting group or a group represented by "Protect”. Amino groups in the substituents listed in the substituent group may be further protected with a nitrogen protecting group or a group represented by "Protect", and the protected substituent may be used as a substituent.
  • Hydroxy groups possessed by the compounds of the present disclosure may also be protected with a protecting group for the hydroxy group. Hydroxy groups in the substituents listed in the substituent groups may be further protected with a hydroxyl protecting group as described herein, and the protected substituent may be used as a substituent.
  • eye disease is a term used in the art and refers to diseases related to the eye, including but not limited to glaucoma, age-related macular degeneration (AMD), ischemic retinopathy, optic neuropathy, diabetic retinopathy (DR), diabetic macular edema (DME), uveitis, and senile cataract.
  • AMD age-related macular degeneration
  • ischemic retinopathy optic neuropathy
  • DR diabetic retinopathy
  • DME diabetic macular edema
  • uveitis uveitis
  • senile cataract can be a disease or abnormality associated with oxidative stress and/or hypoxia-induced damage to the eye or more specifically the retinal pigment epithelium (RPE) and photo cells, including but not limited to glaucoma, AMD, ischemic retinopathy, optic neuropathy, DR, and DME.
  • RPE retinal pigment epithelium
  • the eye disease can be a disease or abnormality associated with reduced ocular blood flow, including but not limited to glaucoma, ischemic retinopathy, DR, and AMD.
  • ocular disease a disease or abnormality associated with reduced ocular blood flow
  • ocular condition a disease or abnormality associated with reduced ocular blood flow
  • AMD ischemic retinopathy
  • eye condition refer to diseases/conditions of the eye that can threaten vision, cause ocular discomfort, and signal systemic health problems.
  • the subject matter of the present disclosure may particularly be directed to diseases or disorders associated with damage to the retinal pigment epithelium (RPE) and photo cells, and may be directed to diseases or disorders associated with reduced ocular blood flow.
  • RPE retinal pigment epithelium
  • the term "retinal disease” is a term used in the field and refers to any disease, disorder or symptom related to the retina, including those caused by damage to the retina due to aging, disease, etc., and includes glaucoma, retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinal detachment, diabetic macular edema, hypertensive retinopathy, retinal vascular occlusion, retinal arteriosclerosis, retinal breaks, retinal holes, macular holes, fundus hemorrhage, posterior vitreous detachment, pigmented paravenous retinal-choroidal atrophy, gyriform retinal-choroidal atrophy, choroideremia, crystalline retinopathy, and retinal white punctation.
  • These conditions include, but are not limited to, cone dystrophy, central ring-shaped choroidal dystrophy, Doyne honeycomb retinal dystrophy, vitelliform macular dystrophy, cystoid tissue macular edema, occult macular dystrophy, Stargardt disease, retinoschisis, central serous chorioretinopathy, spinocerebellar degeneration type 7, familial exudative vitreoretinopathy, S-cone enhancement syndrome, pigmented streaks, autosomal dominant optic atrophy, autosomal dominant drusen, acute zonular occult outer retinopathy, cancer-associated retinopathy, light damage, or ischemic retinopathy.
  • glaucoma refers to a disease characterized by functional and structural abnormalities of the eye that have characteristic changes in the optic nerve and visual field, and in which optic nerve damage can usually be improved or suppressed by sufficiently lowering intraocular pressure (Glaucoma Treatment Guidelines Drafting Committee of the Japan Glaucoma Society. Glaucoma Treatment Guidelines (4th Edition). Journal of the Japanese Ophthalmological Society. Vol. 122, No. 1, p. 5-53 (2018.01) (hereinafter referred to as "Glaucoma Treatment Guidelines (4th Edition)"). Primary glaucoma, secondary glaucoma, and childhood glaucoma.
  • Primary glaucoma includes primary open-angle glaucoma (broad definition) and primary angle-closure glaucoma, while primary open-angle glaucoma (broad definition) includes primary open-angle glaucoma, normal tension glaucoma, and prefield glaucoma.
  • Secondary glaucoma includes secondary open-angle glaucoma and secondary angle-closure glaucoma, while childhood glaucoma includes primary congenital glaucoma, juvenile open-angle glaucoma, glaucoma associated with congenital ocular malformations, and glaucoma associated with congenital systemic diseases.
  • diabetic retinopathy refers to the degeneration of the retina due to microvascular degeneration seen in diabetes.
  • the blood vessels that supply oxygen to the retina of the eye are damaged by prolonged high levels of blood sugar (hyperglycemia).
  • the disease generally progresses slowly over a period of months.
  • diabetic retinopathy can become more severe and cause vision loss.
  • Diabetic retinopathy usually affects both eyes.
  • Diabetic retinopathy progresses from mild non-proliferative abnormalities characterized by increased vascular permeability, to moderate and severe non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR) characterized by vascular occlusion, to proliferative diabetic retinopathy (PDR) characterized by new vascular proliferation on the posterior surface of the retina and vitreous.
  • NPDR non-proliferative diabetic retinopathy
  • PDR proliferative diabetic retinopathy
  • Macular edema characterized by retinal thickening from leaking blood vessels, can develop at all stages of retinopathy. Additionally, conditions such as pregnancy, puberty, glycemic control, hypertension, and cataract surgery can accelerate these degenerations.
  • age-related macular degeneration is a disease in which the macula in the retina of the eye degenerates with age.
  • Age-related macular degeneration is classified into “exudative” and “atrophic” depending on the cause. This disclosure is effective for both.
  • abnormal choroidal neovascularization occurs from the choroid and progresses to the retinal surface.
  • the new blood vessels are fragile, and therefore bleeding and accumulation of exudate are observed, causing functional impairment of the macula, resulting in deviation of vision, decreased vision, etc.
  • irreversible degeneration of the macula occurs, resulting in significant loss of vision.
  • the atrophic the macula degenerates with age, and a rapid decrease in vision is observed depending on the extent of degeneration. Another characteristic of the atrophic type is that no choroidal neovascularization is observed.
  • modulation of activity means suppressing or promoting activity
  • modulator means a suppressor (inhibitor) or promoter of activity.
  • Promoter activity means that the activity (e.g., ocular blood flow, promotion of cell division) is increased by 1% or more, preferably 5% or more, more preferably 10% or more, even more preferably 20% or more, and even more preferably 30% or more, compared to when the activity regulator is not used.
  • “Suppressing activity” means that the activity (e.g., ocular blood flow, promotion of cell division) is reduced by 1% or more, preferably 5% or more, more preferably 10% or more, even more preferably 20% or more, and even more preferably 30% or more, compared to when the activity regulator is not used.
  • “pharmacologically acceptable salts” refers to acid addition salts and base addition salts that are acceptable for pharma- ceutically use.
  • Specific examples of “pharmacologically acceptable salts” include acetate, propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, stearate, succinate, ethylsuccinate, malonate, lactobionate, gluconate, glucoheptonate, benzoate, methanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate (tosylate), lauryl sulfate, malate, ascorbate, mandelate, saccharate, xinafoate, pamoate, ketone, and the like.
  • acid addition salts include arsenate, adipate, cysteine salt, N-acetylcysteine salt, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, hydroiodide, nicotinate, oxalate, picrate, thiocyanate, undecanoate, acrylic acid polymer salt, and carboxyvinyl polymer; inorganic base addition salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, and calcium salt; organic base addition salts such as morpholine and piperidine; and addition salts with amino acids such as aspartic acid and glutamic acid, but are not limited to these.
  • Suitable salts and pharma- ceutically acceptable salts of the starting compounds and the target compounds are conventional non-toxic salts, which may be selected appropriately by those skilled in the art, including acid addition salts such as organic acid salts (e.g., acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, citrate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, formate, or para-toluenesulfonate) and inorganic acid salts (e.g., hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, or phosphate), salts with amino acids (e.g., arginine, aspartic acid, or glutamic acid), metal salts such as alkali metal salts (e.g., sodium salt or potassium salt) and alkaline earth metal salts (e.g., calcium salt or magnesium salt), ammonium salts, or organic base salts (e.g., trimethyl
  • the compound of the present disclosure when it is desired to obtain a salt of a compound of the present disclosure, if the compound of the present disclosure is obtained in the form of a salt, it may be purified as is, or if it is obtained in the free form, it may be dissolved or suspended in an appropriate organic solvent, and an acid or base may be added to form a salt by a conventional method.
  • the compounds of the present disclosure and pharma- ceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also encompassed in the present disclosure.
  • the present disclosure also includes compounds of the present disclosure, or pharma- ceutically acceptable salts thereof. Also included are solvates thereof, such as hydrates or ethanol solvates. Furthermore, the present disclosure also includes all tautomers, all existing stereoisomers, and all manner of crystalline forms of the compounds of the present disclosure.
  • a compound or its enantiomer or a salt thereof or a solvate thereof means a compound, an enantiomer of said compound, a salt of said compound, a salt of said enantiomer, a solvate of said compound, a solvate of said enantiomer, a solvate of a salt of said compound, or a solvate of a salt of said enantiomer.
  • the compounds described herein may contain one or more asymmetric centers and therefore may exist in various isomeric forms, e.g., enantiomers and/or diastereomers.
  • the compounds described herein may be in the form of individual enantiomers, diastereomers, or geometric isomers, or may be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomers.
  • Isomers may be isolated from the mixture by methods known to those skilled in the art, including chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • preferred isomers may be prepared by asymmetric synthesis.
  • Some of the compounds disclosed herein may exist as optical isomers based on optically active centers, atropisomers based on axial or planar chirality resulting from restricted intramolecular rotation, other stereoisomers, tautomers, and geometric isomers, and all possible isomers and mixtures thereof are included within the scope of this disclosure.
  • optical isomers and atropisomers can be obtained as racemates, or as optically active isomers when optically active starting materials or intermediates are used.
  • the racemates of the corresponding starting materials, intermediates or final products can be physically or chemically separated into their optical antipodes by known separation methods such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method.
  • separation methods such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method.
  • two diastereomers are formed from a racemate by a reaction using an optical resolving agent.
  • These different diastereomers generally have different physical properties and can be separated by known methods such as fractional crystallization.
  • phrases "pharmacologically acceptable” as employed herein refers to compounds, materials, compositions, and/or dosage forms that are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, other problem or complication, consistent with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmacologically acceptable carrier means a pharma- ceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not harmful to the patient.
  • materials that can function as pharma-ceutically acceptable carriers include: (1) sugars, such as lactose, glucose, and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients, such as cocoa butter and suppository wax; (9) oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; (12) esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffers, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) algin
  • a prodrug refers to a derivative that is hydrolyzed by acid or enzymatically in vivo to give the disclosed compound.
  • a prodrug refers to a derivative that is hydrolyzed by acid or enzymatically in vivo to give the disclosed compound.
  • these groups can be modified in accordance with standard methods to produce a prodrug.
  • examples include compounds in which the carboxyl group has become an alkoxycarbonyl group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkylaminocarbonyl group.
  • examples include compounds in which the amino group is substituted with an alkanoyl group to form an alkanoylamino group, compounds in which the amino group is substituted with an alkoxycarbonyl group to form an alkoxycarbonylamino group, compounds in which the amino group is substituted with an alkanoyloxymethylamino group, and compounds in which the amino group is hydroxylamine.
  • examples include compounds in which the hydroxyl group is replaced by the alkanoyl group to form an alkanoyloxy group, a phosphate ester, or an alkanoyloxymethyloxy group.
  • the alkyl portion of the group used to form these prodrugs includes the alkyl groups described above, and the alkyl groups may be substituted with, for example, an alkoxy group.
  • Preferred examples include the following:
  • examples of compounds in which a carboxyl group has become an alkoxycarbonyl group include C 1-12 alkoxycarbonyl, C 4 alkoxycarbonyl, C 6 alkoxycarbonyl, C 8 alkoxycarbonyl, C 10 alkoxycarbonyl, and C 12 alkoxycarbonyl, specifically, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, sec-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, 1,2-dimethylpropyloxycarbonyl, and the like.
  • alkoxycarbonyl such as alkoxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, heptoxycarbonyl, isoheptoxycarbonyl, octoxycarbonyl, isooctoxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, isononyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, isodecyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, isoundesiloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or isododecyloxycarbonyl, or C
  • the alkoxy group include 1-12 alkoxy C 1-12 alkoxycarbonyl, C 1-12 alkoxyethoxycarbonyl, specifically alkoxy groups such as methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxymethoxycarbonyl or pivaloyloxymethoxycarbonyl, or alkoxycarbony
  • the present disclosure provides a pharmaceutical or composition for treating or preventing an ophthalmic disease, comprising a compound disclosed herein or a pharma- ceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • the compounds utilized in the present disclosure have the formula: or a pharma- ceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 7 and R 8 together with the carbon atom and nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted heterocycloalkyl group ;
  • R3 and R4 are each independently A hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a carboxyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group or an optionally substituted alkoxycarbonyloxy group;
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 each independently represent A hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a hydroxy group, an optionally substituted alkoxy group or an optionally substituted alkoxycarbonyloxy group;
  • X is CH2 or CO;
  • A is O
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 7 and R 8 together with the carbon atom and nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted heterocycloalkyl group ;
  • R3 and R4 are each independently A hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a carboxyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group or an optionally substituted alkoxycarbonyloxy group;
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 each independently represent Hydrogen atom, hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group or an optionally substituted alkoxycarbonyloxy group;
  • X is CH2 or CO;
  • A is O, NH or S, where NH can be optionally substituted.
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group; or R 7 and R 8 together with the carbon atom and nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted heterocycloalkyl group ;
  • R3 and R4 are each independently A hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, a carboxyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group or an optionally substituted alkoxycarbonyloxy group;
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 each independently represent Hydrogen atom, hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group or an optionally substituted alkoxycarbonyloxy group;
  • X is CH2 or CO;
  • A is O, NH or S, where NH can be optionally substituted.
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group substituted with one to the maximum possible number of identical or different substituents selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkylcarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylamino, cycloalkyl, carboxy, amino, guanidino, alkoxycarbonyl-substituted guanidino, carbamoyl, and heterocycloalkyl; or R 7 and R 8 together with the carbon atom and nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl group; R3 and R4 are each independently Hydrogen atoms, an alkyl group substituted with from one to the maximum possible number of identical or different substituents selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl,
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group substituted with a carboxyl group, or a carboxyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, a carbamoyl C 1-6 alkyl group, a C 6-10 aryl C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 6-10 aryl C 1-6 alkyl group, a C 5-10 heteroaryl C 1-6 alkyl group, a carboxy C 1-6 alkyl group, an amino C 1-6 alkyl group, a thio C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylthio C 1-6
  • R 7 and R 8 together with the carbon and nitrogen atoms to which they are attached may form an optionally substituted heterocycloalkyl group
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or C 1-6 alkyl groups
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are each independently a hydrogen atom, an alkoxy group, or a hydroxy group
  • X is CH 2 or CO
  • A is O, NH substituted with a C 1-6 alkyl group, NH, or S.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a carboxypropyl group, or a carboxyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydrogen atom, a methyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a secbutyl group, a benzyl group, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a 4-hydroxybenzyl group, an aminoethyl group, a 4-aminobutyl group, a thiomethyl group, a 2-methylthioethyl group, a carbamoylmethyl group, a carbamoylethyl group, an amidino
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group substituted with a carboxyl group, or a carboxyl group.
  • R3 and R4 are each independently a hydrogen atom, a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a carboxypropyl group, or a carboxyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom.
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • R6 is a hydrogen atom.
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, a carbamoyl C 1-6 alkyl group, a C 6-10 aryl C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 6-10 aryl C 1-6 alkyl group, a C 5-10 heteroaryl C 1-6 alkyl group, a carboxy C 1-6 alkyl group, an amino C 1-6 alkyl group, a thio C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group, or an amidinoamino C 1-6 alkyl group.
  • R7 is a hydrogen atom, a methyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a secbutyl group, a benzyl group, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a 4-hydroxybenzyl group, an aminoethyl group, a 4-aminobutyl group, a thiomethyl group, a 2-methylthioethyl group, a carbamoylmethyl group, a carbamoylethyl group, an amidinoaminopropyl group, an indolylmethyl group, or a 4-imidazolemethyl group.
  • R 8 is a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group.
  • R 8 is a hydrogen atom.
  • R 7 and R 8 together with the carbon atom and nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted heterocycloalkyl group.
  • R 7 and R 8 together with the carbon atom and nitrogen atom to which they are attached form a C 5-10 heterocycloalkyl group.
  • R 9 and R 10 are a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are each independently a hydrogen atom, an alkoxy group, or a hydroxy group.
  • R 12 is a hydrogen atom, a methoxy group, or a hydroxy group.
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are each independently a hydrogen atom, a methoxy group, or a hydroxy group.
  • X is CH2 or CO.
  • A is NH, NH or S substituted with O, a C 1-6 alkyl group.
  • A is O, NH or S.
  • R1 and R2 are methyl or ethyl groups
  • R3 and R4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom
  • R7 is an isopropyl group
  • R8 is a hydrogen atom
  • R9 and R10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R11 , R13 , and R14 are hydrogen atoms
  • R12 is a hydroxy group
  • X is CH2
  • A is O.
  • R1 and R2 are methyl or ethyl groups
  • R3 and R4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom
  • R7 is a hydrogen atom
  • R8 is a hydrogen atom
  • R9 and R10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R11 , R13 , and R14 are hydrogen atoms
  • R12 is a hydroxy group
  • X is CH2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • R 3 and R 4 are carboxyl groups or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R1 and R2 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R3 and R4 are carboxyl groups or carboxyethyl groups
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom
  • R7 is a hydrogen atom
  • R8 is a hydrogen atom
  • R9 and R10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R11 , R13 , and R14 are hydrogen atoms
  • R12 is a hydroxy group
  • X is CH2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • R 3 and R 4 are carboxyl groups or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxymethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxymethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • R 3 and R 4 are carboxyl groups or carboxymethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl groups or carboxymethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R1 and R2 are methyl or ethyl groups
  • R3 and R4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom
  • R7 is a hydrogen atom
  • R8 is a hydrogen atom
  • R9 and R10 are hydrogen atoms
  • R11 , R12 , R13 , and R14 are hydrogen atoms
  • X is CH2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxymethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl groups or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl groups or carboxymethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are hydrogen or carboxypropyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH2
  • A is O.
  • R1 and R2 are methyl or ethyl groups
  • R3 and R4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom
  • R7 is a benzyl group
  • R8 is a hydrogen atom
  • R9 and R10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R11 , R13 , and R14 are hydrogen atoms
  • R12 is a hydroxy group
  • X is CH2
  • A is O.
  • R1 and R2 are methyl or ethyl groups
  • R3 and R4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom
  • R7 is a carboxyethyl group
  • R8 is a hydrogen atom
  • R9 and R10 are hydrogen or methyl groups
  • R11 , R13 , and R14 are hydrogen atoms
  • R12 is a hydroxy group
  • X is CH2
  • A is O.
  • R1 and R2 are methyl or ethyl groups
  • R3 and R4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom
  • R7 is a carboxymethyl group
  • R8 is a hydrogen atom
  • R9 and R10 are hydrogen or methyl groups
  • R11 , R13 , and R14 are hydrogen atoms
  • R12 is a hydroxy group
  • X is CH2
  • A is O.
  • R1 and R2 are methyl or ethyl groups
  • R3 and R4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom
  • R7 is a hydroxymethyl group
  • R8 is a hydrogen atom
  • R9 and R10 are hydrogen or methyl groups
  • R11 , R13 , and R14 are hydrogen atoms
  • R12 is a hydroxy group
  • X is CH2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a 1-hydroxyethyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a 4-hydroxybenzyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a 4-aminobutyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R1 and R2 are methyl or ethyl groups
  • R3 and R4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom
  • R7 is an amidinoaminopropyl group
  • R8 is a hydrogen atom
  • R9 and R10 are hydrogen or methyl groups
  • R11 , R13 , and R14 are hydrogen atoms
  • R12 is a hydroxy group
  • X is CH2
  • A is O.
  • R1 and R2 are methyl or ethyl groups
  • R3 and R4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom
  • R7 is a carbamoylethyl group
  • R8 is a hydrogen atom
  • R9 and R10 are hydrogen or methyl groups
  • R11 , R13 , and R14 are hydrogen atoms
  • R12 is a hydroxy group
  • X is CH2
  • A is O.
  • R1 and R2 are methyl or ethyl groups
  • R3 and R4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom
  • R7 is a carbamoylmethyl group
  • R8 is a hydrogen atom
  • R9 and R10 are hydrogen or methyl groups
  • R11 , R13 , and R14 are hydrogen atoms
  • R12 is a hydroxy group
  • X is CH2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a 4-imidazolemethyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an indolylmethyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms or methyl groups
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R1 and R2 are methyl or ethyl groups
  • R3 and R4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom
  • R9 and R10 are hydrogen or methyl groups
  • R11 , R13 , and R14 are hydrogen atoms
  • R12 is a hydroxy group
  • X is CH2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a methoxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • R 1 and R 2 are ethyl groups
  • R 3 and R 4 are carboxyl or carboxyethyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is an isopropyl group
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 and R 10 are hydrogen atoms
  • R 11 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms
  • R 12 is a hydroxy group
  • X is CH 2
  • A is O.
  • X in the above embodiment is CO.
  • a in the above embodiment is NH.
  • a in the above embodiment is S.
  • the compounds utilized in the present disclosure have the formula: or a pharma- ceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for treating or preventing an ophthalmic disease.
  • m is 0 to 3, n is ⁇ 1
  • R A1 to R A4 , R A7 to R A11 , R A312 and R A112 are each independently a hydrogen atom or a hydrocarbon group
  • R A14 and R A212 are each independently a hydrogen atom, a carboxyl group or a salt thereof, or an alkoxycarbonyl group
  • R A5 is a hydrocarbon group, a hydroxyl group, an alkoxy group or an alkylcarbonyloxy group
  • R A55 and R A66 are each independently a hydrogen atom, a hydrocarbon group, or an alkylcarbonyloxy group.
  • the present disclosure may be a compound having a substituent represented by any of the following:
  • indolylmethyl 19 independently represents 2-indolylmethyl or 3-indolylmethyl in each case.
  • each number X, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, and R14 is the corresponding substituent shown in the definition table above.
  • the present disclosure may be a compound having any combination of the substituents shown in the definition table above.
  • the compounds disclosed herein are represented in the table below. Further, examples of the compounds of the present disclosure include the following.
  • the present disclosure preferably uses a cyclic peptide derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present disclosure also preferably treats or prevents an ophthalmic disease.
  • the ophthalmic disease is a retinal disease, more preferably diabetic retinopathy, glaucoma or age-related macular degeneration.
  • the general condition and retinal thickness are observed, and effects are observed in a model of retinal damage induced by ischemia under pressure overload, so it is understood that the compounds are effective in any ophthalmic disease directly or indirectly related to these. It is also understood that these include many retinal diseases.
  • the compounds, medicaments or compositions of the present disclosure are effective for diseases or abnormalities related to damage to the retinal pigment epithelium (RPE) and photoreceptor cells, or for diseases or abnormalities related to reduced ocular blood flow.
  • RPE retinal pigment epithelium
  • Photoreceptor cells or for diseases or abnormalities related to reduced ocular blood flow.
  • the compounds of the present disclosure can be administered orally or parenterally, either directly or in a suitable dosage form, as a formulation, medicine, or pharmaceutical composition.
  • suitable dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, liquids, suspensions, injections, patches, and poultices.
  • These formulations can be manufactured by known methods using additives commonly used as pharmaceutical additives.
  • additives may include, depending on the purpose, excipients, disintegrants, binders, flow agents, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, sweeteners, flavors, etc.
  • additives include, but are not limited to, lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, talc, etc.
  • the compounds disclosed herein are compounds capable of treating or preventing an ophthalmic disease.
  • the compounds disclosed herein are capable of treating or preventing retinal diseases.
  • the disclosed compound is a compound capable of treating or preventing diabetic retinopathy, glaucoma, or age-related macular degeneration.
  • the retinal disease targeted by the present disclosure may be any disease that causes degeneration, damage, or cell death of cells that constitute the retina, or any disease that is caused by degeneration, damage, or cell death of cells that constitute the retina, and may be, for example, glaucoma, retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinal detachment, diabetic macular edema, hypertensive retinopathy, retinal vascular occlusion (retinal artery occlusion; retinal vein occlusion such as central retinal vein occlusion and branch retinal vein occlusion), retinal arteriosclerosis, retinal tears, retinal holes, macular holes, fundus hemorrhage, posterior vitreous detachment, pigmented paravenous retinal choroidal atrophy, gyriform retinal choroidal atrophy, coagulopathy, retinal vascular occlusion (retinal vascular occlusion (retinal vascular
  • the present disclosure also targets diseases in which any cell constituting the retina is damaged or diseases caused by damage to any cell constituting the retina.
  • cells constituting the retina include retinal ganglion cells, amacrine cells, horizontal cells, Muller glial cells, bipolar cells, retinal photoreceptor cells (cones, rods), and retinal pigment epithelial cells.
  • diseases in which damage to retinal ganglion cells or retinal pigment epithelial cells is observed or which are caused by damage to these cells are preferred.
  • the present disclosure also targets diseases in which any of the layers constituting the retina, i.e., the internal limiting membrane, nerve fiber layer, ganglion cell layer, inner plexiform membrane, inner nuclear layer, outer plexiform layer, outer nuclear layer, outer limiting membrane, photoreceptor layer, and retinal pigment epithelium layer, is impaired, or diseases caused by impairment of any of these layers.
  • diseases that impair the ganglion cell layer, inner nuclear layer, or outer nuclear layer are suitable targets.
  • Age-related macular degeneration and diabetic retinopathy are diseases caused by intraocular neovascularization, and visual acuity is reduced due to damage to the macular area. It is speculated that diabetic retinopathy is caused by inflammation of vascular endothelial cells in retinal tissue caused by hyperglycemia, which induces neovascularization.
  • the compounds of the present disclosure inhibit the thinning of the retina (outer nuclear layer), and therefore prevent, ameliorate, or treat retinal diseases.
  • the timing of administration of the compounds disclosed herein and the therapeutic agents is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at different times.
  • the compounds disclosed herein and the therapeutic agents may also be combined.
  • the dosage of the therapeutic agents may be appropriately selected based on the doses used in clinical practice.
  • the mixing ratio of the compounds disclosed herein and the therapeutic agents may be appropriately selected depending on the subject to be administered, the administration route, the target disease, disorder, symptoms, combination, etc.
  • the compounds of the present disclosure when using a pharmaceutical composition, can be administered in combination, either simultaneously or at different times.
  • Such pharmaceutical compositions are also within the scope of the present disclosure.
  • Such medicaments, formulations, and pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the compounds of the present disclosure and/or additional agents (e.g., antibacterial agents, antiviral agents (e.g., ribavirin, amantadine, etc.), sedatives (e.g., ketamine, midazolam, etc.), etc.) with any appropriate ingredients, together or separately, as a combination or as separate agents, using any technique known in the art, and can be formulated into an appropriate preparation, for example, a tablet, capsule, powder, granule, liquid, suspension, injection, patch, or poultice, using any technique known in the art.
  • additional agents e.g., antibacterial agents, antiviral agents (e.g., ribavirin, amantadine, etc.), sedatives (e.g., ketamine, midazolam, etc.), etc.
  • additional agents e.g., antibacterial agents, antiviral agents (e.g., ribavirin,
  • the compound of the present disclosure and/or the additional agent e.g., an antibacterial agent, an antiviral agent (e.g., ribavirin, amantadine, etc.), a sedative (e.g., ketamine, midazolam, etc.), etc.
  • the additional agent e.g., an antibacterial agent, an antiviral agent (e.g., ribavirin, amantadine, etc.), a sedative (e.g., ketamine, midazolam, etc.), etc.
  • the additional agent e.g., an antibacterial agent, an antiviral agent (e.g., ribavirin, amantadine, etc.), a sedative (e.g., ketamine, midazolam, etc.), etc.
  • it is the compound of the present disclosure be administered in combination at the same time or at different times.
  • co-administration of a compound of the present disclosure with one or more additional therapeutic agent(s) provides improved efficacy compared to each of the individual administrations of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of formula (1), (A2) or (2)) or the one or more additional therapeutic agent(s).
  • the co-administration provides an additive effect, where additive effect refers to the sum of the effects of each of the individual administrations of a compound of the present disclosure and one or more additional therapeutic agent(s).
  • the active compound may be provided per se or may be provided as a pharmaceutical composition containing, for example, 0.1-99.5% (more preferably, 0.5-90%) of the active ingredient in combination with a pharma- ceutically acceptable carrier.
  • the dosage of the compound of the present disclosure is appropriately selected depending on the animal to be administered, the route of administration, the disease, and the age, weight, and symptoms of the patient.
  • the lower limit is 0.01 mg and the upper limit is 10,000 mg per day for an adult, and this amount can be administered once a day or in divided doses.
  • the timing of administration of the compounds of the present disclosure and the therapeutic agents is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at different times.
  • the compounds of the present disclosure and the therapeutic agents may also be combined.
  • the dosage of the therapeutic agents may be appropriately selected based on the doses used in clinical practice.
  • the mixing ratio of the compounds of the present disclosure and the therapeutic agents may be appropriately selected depending on the subject to which they are administered, the administration route, the target disease, disorder or symptom, the age or weight of the subject, or a combination of these.
  • the compounds of the present disclosure when using a pharmaceutical composition, can be administered in combination, either simultaneously or at different times.
  • Such pharmaceutical compositions are also within the scope of the present disclosure.
  • the present disclosure also provides a method for preventing or treating an ophthalmic disease, comprising administering to a subject in need of the prevention or treatment a compound of the present disclosure, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the method for preventing or treating an ophthalmic disease comprises administering to a subject in need of the prevention or treatment a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the present disclosure also provides a compound of the present disclosure, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention or treatment of an ophthalmic disease.
  • the present disclosure can be obtained by a binding reaction with four compounds (Fragments A, B, C, and D), but is not limited thereto.
  • the compounds used may be commercially available or synthesized.
  • reaction generally refers to any method that can be used in organic synthetic chemistry, such as cyclization reaction, addition reaction, ring-opening addition reaction, and dehydration condensation reaction.
  • protection reactions, deprotection reactions, oxidation reactions, reduction reactions, and hydrogen addition reactions can also be used.
  • Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time can be set appropriately.
  • the functional groups contained in the compounds used may be protected by protective groups, etc.
  • the order of the reactions is not particularly limited; the cyclization reaction may be carried out after four compounds are bonded together, or the cyclization reaction may be carried out after three compounds are bonded together, and then a fourth compound may be bonded to the resulting cyclized compound.
  • the compounds used in each reaction may be purified, or the products of the previous reaction may be used as is.
  • R A1 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group
  • R A2 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group
  • R A3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group
  • R represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group
  • R A5 represents -O-R A51 (R A51 represents a hydrogen atom or a protecting group)
  • R A61 represents -O-R A6 (R A6 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or a protecting group)
  • R A7 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or a protecting group
  • R A8 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or a protecting group
  • R A9 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or a protecting group
  • R A10 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or a protecting group
  • R A11 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or a protecting group
  • R A12 represents a hydrogen atom or a protecting group
  • the manufacturing method disclosed herein includes a step of subjecting a product obtained by an oxidation reaction of a compound represented by the following general formula (2') to a condensation reaction with a compound having both a carboxy group and an amino group, or a salt or ester of the compound (hereinafter, this step is abbreviated as "Step A" in this specification).
  • R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A61 , R A7 , R A8 , R A9 , R A10 and m are respectively defined as R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A61 , R A7 , R A8 , R A9 , R A10 and m in formula (2).
  • R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A61 , R A7 , R A8 , R A9 , R A10 and m in formula (2') are respectively the same as R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A61 , R A7 , R A8 , R A9 , R A10 and m in formula (2).
  • the hydrocarbon group may be any of an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • the number of carbon atoms in the hydrocarbon group is not particularly limited, and may be, for example, 1 to 10, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 4, and particularly preferably 1 to 3.
  • Specific examples of the hydrocarbon group include a methyl group, an ethyl group, a vinyl group, an acetynyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a propenyl group.
  • the hydrocarbon group may be linear or branched.
  • the protecting group is other than the above-mentioned hydrocarbon group, and examples of the protecting group include aromatic groups; heterocyclic groups; oxygen-containing functional groups having alkoxyalkyl groups, carbonyl groups, esters, etc.; and groups having silicon atoms, such as silyl groups.
  • the protecting group is an aromatic group
  • examples of the protecting group include a phenyl group, a benzyl group, an oxybenzyl group (-O-CH 2 -Ph), a 2-nitrobenzenesulfonyl group (nosyl group), etc.
  • the protecting group is an oxygen-containing functional group
  • an example of the protecting group is a tert-butoxycarbonyl group (Boc group).
  • the protecting group is a group having a silicon atom
  • examples of the protecting group include a tert-butyldimethylsilyl group (-Si(t-Bu)(CH 3 ) 2 ), a tert-butyldiphenylsilyl group (-Si(t-Bu)Ph 2 ), etc.
  • R A1 when R A1 is a hydrocarbon group, it is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R A1 when R A1 is a hydrocarbon group, it is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 3 carbon atoms, and particularly preferably an acetynyl group (-C ⁇ C).
  • R A2 when R A2 is an acetynyl group, the steric hindrance is smaller than that of an ethyl group, etc., and therefore the condensation reaction described below is more likely to proceed.
  • R when R is a hydrocarbon group, it is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R when R is a hydrocarbon group, it is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R is -O- R ( R represents a hydrogen atom or a protecting group), and R is preferably a protecting group, more preferably an aromatic group, and particularly preferably an oxybenzyl group (-O- CH -Ph).
  • R A61 is -O-R A6 (R A6 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or a protecting group), R A6 is preferably a hydrocarbon group or a protecting group, and when R A6 is a hydrocarbon group, it is preferably an allyl group, and when it is a protecting group, examples include a tert-butyldimethylsilyl group (-Si(t-Bu)(CH 3 ) 2 ), a tert-butyldiphenylsilyl group (-Si(t-Bu)Ph 2 ), a benzyl group, a methoxymethyl group (MOM) and the like.
  • R A6 is preferably a tert-butyldimethylsilyl group.
  • R A7 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R A8 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R A9 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R A10 is preferably the above-mentioned protecting group, and particularly preferably a 2-nitrobenzenesulfonyl group (nosyl group).
  • R A11 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R A12 is preferably a protecting group, more preferably an aromatic group, and particularly preferably a benzyl group.
  • R A14 is preferably -(CH 2 ) n -H or -(CH 2 ) n -COOR A13 (n is 1 to 4), and more preferably -(CH 2 ) 2 -COOR A13 .
  • R A13 is preferably a protecting group, more preferably an aromatic group, and particularly preferably a benzyl group.
  • the bonding position of R A5 is not particularly limited, and can be, for example, a bonding position represented by the following formula (2'').
  • R A1 to R A5 , R A7 to R A12 and R A14 have the same meanings as R A1 to R A5 , R A7 to R A12 and R A14 in the formula (2), and R A61 has the same meaning as R A61 in the formula (2).
  • Step A includes an oxidation reaction of the compound represented by formula (2'). Specifically, this oxidation reaction is a reaction for oxidizing an alcohol to a carboxylic acid. As a result, the hydroxyl group indicated by the arrow in the compound represented by formula (2') is converted to a carboxyl group.
  • the type of oxidation reaction is not particularly limited, and for example, a wide variety of known oxidation reactions of alcohol compounds can be used.
  • the oxidation reaction may be, for example, a two-step reaction in which an alcohol is oxidized to an aldehyde and then the aldehyde is oxidized to a carboxylic acid. When the oxidation reaction is carried out in two steps in this manner, it is easy to prevent unintended oxidation reactions of functional groups.
  • the oxidation reaction preferably includes Dess-Martin oxidation and Pinnick oxidation. This makes it easier to suppress racemization and makes it easier for oxidation to occur under mild reaction conditions.
  • the hydroxyl group is oxidized to an aldehyde by Dess-Martin oxidation, and then the aldehyde is oxidized to a carboxylic acid by Pinnick oxidation.
  • step A When carrying out the oxidation reaction in step A, it is preferable to use 1 to 5 moles of an oxidizing agent per mole of the compound represented by formula (2').
  • an oxidizing agent there are no particular limitations on the type of oxidizing agent, and a wide range of known oxidizing agents used in oxidation reactions can be used.
  • Dess-Martin oxidation it is preferable to use 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one (DMP) as the oxidizing agent.
  • DMP 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one
  • the Pinnick oxidation it is preferable to use sodium hypochlorite (NaClO 2 ) as an oxidizing agent.
  • NaClO 2 sodium hypochlorite
  • oxidizing agents can also be used in the oxidation reaction, such as an oxidizing agent that combines a nitroxyl radical species such as 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl with iodosobenzene diacetate.
  • a solvent can be used in the oxidation reaction as necessary.
  • the solvent that can be used in the oxidation reaction include chlorine-containing compounds such as dichloromethane and dichloroethane, acetonitrile, and tert-butanol.
  • the reaction temperature of the oxidation reaction is not particularly limited, and can be, for example, from -20 to 60°C, and is preferably from 0 to 30°C.
  • step A after the oxidation reaction, the product obtained in the oxidation reaction (carboxylic acid compound) is subjected to a condensation reaction with a compound having both a carboxy group and an amino group, or a salt or ester of the compound.
  • a compound having both a carboxy group and an amino group, or a salt or ester of the compound will be abbreviated as "compound C.”
  • the compounds C there are no particular limitations on the compounds having both a carboxy group and an amino group, and examples thereof include amino acids, with glutamic acid or aspartic acid being preferred.
  • step A it is preferable to carry out a condensation reaction between the product (carboxylic acid compound) obtained in the oxidation reaction and a glutamic acid ester or an aspartic acid ester.
  • the obtained cyclic peptide derivative i.e., the cyclic peptide derivative represented by general formula (2), has R A14 in formula (2) that is -(CH 2 ) 2 -COOR A13 .
  • the obtained cyclic peptide derivative i.e., the cyclic peptide derivative represented by general formula (2)
  • R A14 is preferably a protecting group, more preferably an aromatic group, and particularly preferably a benzyl group.
  • the amount of compound C used is preferably 1 to 5 moles, more preferably 2 to 5 moles, and even more preferably 3 to 4 moles per mole of the carboxylic acid compound obtained in the oxidation reaction.
  • step A when the product (carboxylic acid compound) obtained in the oxidation reaction is subjected to a condensation reaction with a glutamic acid ester, the resulting cyclic peptide derivative represented by formula (2) is represented by the following general formula (2A).
  • R A1 to R A5 , R A61 , R A7 to R A13 and m have the same meanings as R A1 to R A5 , R A61 , R A7 to R A13 and m in the formula (2).
  • step A the method of the condensation reaction is not particularly limited, and for example, known condensation reaction conditions can be widely adopted.
  • a condensing agent can also be used in the condensation reaction from the viewpoint of easily suppressing racemization and promoting oxidation under mild reaction conditions.
  • condensation agent is not particularly limited, and for example, a wide variety of known condensation agents can be used.
  • a phosphorus-based condensation agent as the condensation agent.
  • condensing agents include 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-one (DEPBT), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride, 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate, 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-benzotriazolium 3-oxide hexafluorophosphate, and N-[1-(Cyan
  • the amount used is not particularly limited.
  • the amount of the condensing agent used is preferably 1 to 3 moles, and more preferably 1.2 to 2.5 moles, per mole of the carboxylic acid compound obtained by the oxidation reaction.
  • a solvent can be used as necessary.
  • the solvent is not particularly limited, and examples include aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; amide solvents such as N,N-dimethylacrylamide; etc.
  • the condensation reaction may be carried out in the presence of a base catalyst such as diisopropylethylamine or dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is not particularly limited, and can be, for example, from -20 to 60°C, and is preferably from 0 to 30°C.
  • step A the oxidation reaction and subsequent condensation reaction can produce a cyclic peptide derivative represented by formula (2) in high yield.
  • a cyclic peptide derivative represented by formula (2) in which a macrolactam structure containing a structure derived from a non-natural amino acid such as a ⁇ -hydroxydopa unit and an amino acid derivative such as a glutamic acid derivative are condensed and linked.
  • the present disclosure employs step A using a compound represented by formula (2'), thereby making it possible to produce a cyclic peptide derivative represented by formula (2). Therefore, the cyclic peptide derivative represented by formula (2) has a structure containing a ⁇ -hydroxydopa unit and a ⁇ -hydroxyisoleucine unit.
  • cyclic peptide derivatives are produced by binding all peptides and then cyclizing them.
  • compound C e.g., glutamic acid ester
  • compound C is bound to a compound having a cyclized structure.
  • compound C is bound last, which has the advantage that cyclic peptide derivatives to which various amino acids, etc. are bound can be obtained depending on the type of compound C.
  • the route disclosed herein in which a ring structure is constructed in advance and then a side chain (compound C) is introduced has the advantage of simplifying the process of removing the protecting group and providing the target product in high yield.
  • the method for producing a cyclic peptide compound of the present disclosure includes a step of subjecting the cyclic peptide derivative obtained by the method for producing a cyclic peptide derivative to a hydrogenation reduction reaction to obtain a cyclic peptide compound. That is, the method for producing a cyclic peptide compound of the present disclosure includes a step of subjecting the cyclic peptide derivative obtained by the method for producing a cyclic peptide derivative to a hydrogenation reduction reaction after the condensation reaction in step A in the method for producing a cyclic peptide derivative.
  • the method of hydrogenation reduction reaction is not particularly limited, and for example, known hydrogenation reduction reaction conditions can be widely adopted.
  • the hydrogenation reduction reaction can be carried out by using hydrogen in the presence of a catalyst.
  • a catalyst for example, a known catalyst used in hydrogenation reduction reactions can be used, specifically, palladium on carbon can be mentioned.
  • a solvent can also be used as necessary. Examples of the solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol.
  • the protecting group can be deprotected beforehand, and then the hydrogenation reduction reaction can be carried out.
  • the deprotection method is not particularly limited, and for example, any known deprotection method can be widely adopted.
  • the deprotection of the TBS group and the deprotection of the nosyl group can be carried out in this order.
  • the alkynyl group can be converted to an alkyl group by the hydrogenation reduction reaction.
  • the acetylenic group can be converted to an ethyl group by the hydrogenation reduction reaction.
  • the cyclic peptide derivative represented by formula (2) obtained by the condensation reaction in step A is deprotected and then subjected to a hydrogenation reduction reaction.
  • a hydrogenation reduction reaction This produces, for example, a compound represented by the following formula (10), and as a specific example, a compound represented by the following formula (A) can be produced.
  • R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A61 , R A7 , R A8 , R A9 , R A10 and R A11 are respectively the same as R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A61 , R A7 , R A8 , R A9 , R A10 and R A11 in formula (2).
  • R A61 is preferably a hydroxyl group.
  • R A1 , R A3 and R A4 have the same meaning as R A1 , R A3 and R A4 in formula (2).
  • R A5 in formula (2) is a hydroxyl group (where m is 1)
  • R A12 is a hydrogen atom
  • R A14 is -(CH 2 ) 2 -COOH.
  • R A2 is an ethyl group
  • R A61 is OH
  • R A7 , R A8 , R A9 and R A11 are hydrogen atoms
  • R A10 is a methyl group, but is not limited thereto.
  • the cyclic peptide compound obtained by the hydrogenation reduction reaction is not particularly limited as long as it is a compound that can be produced by hydrogenation reduction of the compound represented by formula (2), and is preferably a compound in which R A5 in formula (2) is a hydroxyl group, R A12 is a hydrogen atom, and R A13 in COOR A13 of R A14 is a hydrogen atom. In this case, it is also preferable that R A2 is an ethyl group. It is more preferable that the cyclic peptide compound is a compound in which R A14 is -(CH 2 ) 2 -COOH or -CH 2 -COOH. Most preferably, the cyclic peptide compound obtained by the hydrogenation reduction reaction is a compound represented by the general formula (A) in which R A1 , R A3 and R A4 are all methyl groups.
  • a cyclic peptide compound in the method for producing a cyclic peptide compound disclosed herein, can be obtained by subjecting the cyclic peptide derivative obtained in the above-mentioned method for producing a cyclic peptide derivative to a hydrogenation reduction reaction, so that the cyclic peptide compound can be obtained in high yield. Furthermore, depending on the type of compound C used in the method for producing a cyclic peptide derivative, a cyclic peptide compound having various amino acids bound thereto can be obtained.
  • the method for producing a compound represented by formula (2') may include, for example, a step of obtaining a compound represented by formula (22a) by intramolecular cyclization reaction of a cyclization precursor represented by formula (21a) below (hereinafter referred to as a cyclization step).
  • R A1 to R A5 and m have the same meanings as R A1 to R A5 and m in formula (1).
  • MOM represents a methoxymethyl group (hereinafter the same).
  • TBS represents a tert-butyldimethylsilyl group.
  • R A1 to R A5 and m have the same meanings as R A1 to R A5 and m in formula (1).
  • an amide bond is formed between the ⁇ -hydroxyisoleucine unit and the ⁇ -hydroxydopa unit by an intramolecular cyclization reaction of the cyclization precursor represented by formula (21a), forming a compound represented by formula (22a).
  • a dilute substrate solution is dropped into a solvent containing a binder to dilute the concentration of the substrate (i.e., the compound represented by formula (21a)), suppressing the progress of intermolecular reactions while promoting the progress of intramolecular cyclization reactions, thereby enabling intramolecular cyclization reactions to be performed with a higher yield than in the past. It is presumed that such intramolecular cyclization reactions suppress intermolecular reactions, thereby increasing the yield of the desired cyclized compound (i.e., the compound represented by formula (22a)).
  • binder used in the cyclization step is not particularly limited, and any binder used in intramolecular cyclization reactions can be used.
  • binders include 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, and 3-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT).
  • the solvent used to dissolve the binder and substrate in the cyclization step is not particularly limited, and is preferably a polar solvent such as chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.; alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t-butanol, etc.; and amide solvents such as N,N-dimethylacrylamide.
  • a polar solvent such as chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t-butanol, etc.
  • amide solvents such as N,N-dimethylacrylamide.
  • the solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the binder concentration can be, for example, in the range of 1 mM to 15 mM based on the solvent used.
  • the substrate concentration can be in the range of 0.1 mM to 1.5 mM based on the solvent used.
  • the temperature in the intramolecular cyclization reaction is not particularly limited, and can be, for example, -20 to 60°C, preferably 0 to 30°C.
  • the reaction time can be set appropriately depending on the reaction temperature, etc., and for example, the substrate can be added dropwise over 6 to 24 hours, and the reaction can be continued for 6 to 24 hours, but is not limited to this.
  • the intramolecular cyclization reaction is promoted, and the yield of the cyclized compound (compound represented by formula (22a)) can be improved by about 1.5 to 2.5 times compared to conventional cyclization reactions.
  • the compound represented by formula (2) can be obtained by deprotecting MOM.
  • the method for deprotecting MOM is not particularly limited, and for example, the same conditions as those of the known method for deprotecting MOM can be used.
  • the protecting group in the compound represented by formula (22a) can be replaced with another protecting group (for example, the Boc group substituted on the N atom can be replaced with a nosyl group).
  • the N atom to which a protecting group such as a nosyl group is bonded can be methylated.
  • a wide variety of known methods can be used for methylation, and methylation of methyl p-nitrobenzenesulfonate is an example.
  • the manufacturing method for obtaining the compound represented by formula (21a) used in the cyclization step is not particularly limited, and for example, the compound represented by formula (21a) can be obtained by a known reaction.
  • the compound represented by formula (21a) can be obtained through a step of reacting a compound represented by the following formula (7a) with a compound represented by the following formula (8a).
  • R A5 and m have the same meanings as R A5 and m in formula (1) above.
  • the compound represented by formula (7a) is a ⁇ -hydroxydopa unit.
  • R A1 and R A2 have the same meanings as R A1 and R A2 in formula (2) above.
  • the compound represented by formula (8a) is an aziridine compound.
  • reaction between the compound represented by formula (7a) and the compound represented by formula (8a) can be carried out under conditions similar to those of known ring-opening reactions.
  • this ring-opening reaction can be carried out in the presence of 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene (TBD).
  • reaction for introducing a protecting group is carried out to synthesize the compound represented by the following formula (13a).
  • the reaction conditions for introducing the protecting group are not particularly limited and can be the same as those of known methods.
  • R A1 , R A2 , R A5 and m have the same meanings as R A1 , R A2 , R A5 and m in formula (2) above.
  • the compound represented by formula (13a) is subjected to a deprotection reaction and an esterification reaction to obtain a compound represented by the following formula (18a).
  • the conditions for the deprotection reaction and the esterification reaction are not particularly limited and can be the same as those of known methods.
  • R A1 , R A2 , R A5 and m have the same meanings as R A1 , R A2 , R A5 and m in formula (2) above.
  • a condensation reaction is carried out with, for example, a valine compound having a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, and then deprotection is carried out to produce a compound represented by formula (21a) (cyclization precursor).
  • an appropriate condensation agent can be used.
  • R A2 is an acetylenic group
  • reduction can be carried out as necessary. This reduction can be carried out in the step of hydrogenation reduction reaction after the condensation reaction in step A as described above, or can be carried out at any time after the nucleophilic addition reaction with the aziridine.
  • R A2 is an acetylenic group
  • the acetylenic group is relatively not bulky compared to an alkyl group and therefore does not inhibit the reaction, so that the acetylenic group can be maintained without reduction until the hydrogenation reduction reaction.
  • the method for producing the compound represented by formula (7a) is not particularly limited.
  • the compound can be produced by a reaction using a compound represented by the following formula (1a) and a compound represented by the following formula (2a) as starting materials.
  • R A5 and m have the same meanings as R A5 in formula (2').
  • the compound represented by formula (8a) can be obtained, for example, by a known manufacturing method, or can be obtained from a commercial product.
  • compositions and methods of the present disclosure can be utilized to treat an individual in need thereof.
  • the individual is a mammal, such as a human, or a non-human mammal.
  • the composition or compound When administered to an animal, such as a human, the composition or compound is preferably administered as a pharmaceutical composition, for example, comprising the compound of the present disclosure and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers are well known in the art, and include, for example, aqueous solutions, such as water or buffered saline, or other solvents or vehicles, such as glycols, glycerol, oils, such as olive oil, or organic esters for injection.
  • the aqueous solution is pyrogen-free or substantially pyrogen-free.
  • the excipient can be selected, for example, to effect delayed release of the agent or to selectively target one or more cells, tissues, or organs.
  • the pharmaceutical composition may be in unit dosage form, such as tablets, capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules), granules, lyophilized for reconstitution, powders, liquids, syrups, suppositories, or injections.
  • the composition may also be present in a transdermal delivery system, such as a skin patch.
  • the composition may also be present in a liquid suitable for topical administration, such as eye drops.
  • a pharma- ceutically acceptable carrier can contain a physiologically acceptable agent that acts, for example, to stabilize, increase the solubility, or increase the absorption of a compound, such as a compound of the present disclosure.
  • physiologically acceptable agents include, for example, carbohydrates, such as glucose, sucrose, or dextran, antioxidants, such as ascorbic acid or glutathione, chelating agents, low molecular weight proteins, or other stabilizers or excipients.
  • the choice of pharma- ceutical acceptable carrier, including physiologically acceptable agents depends, for example, on the route of administration of the composition.
  • the preparation or pharmaceutical composition can be a self-emulsifying drug delivery system or a self-microemulsifying drug delivery system.
  • the pharmaceutical composition can also be a liposome or other polymer matrix into which, for example, a compound of the present disclosure can be incorporated.
  • Liposomes such as liposomes containing phospholipids or other lipids, are non-toxic, physiologically acceptable, metabolizable carriers that are relatively easy to make and administer.
  • compositions can be administered to a subject by any of several routes of administration, including, for example, orally (e.g., as drenches, tablets, capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules), boluses, powders, granules, pastes for application to the tongue, etc., in aqueous or non-aqueous solutions or suspensions); absorbed through the oral mucosa (e.g., sublingually); anally, rectally, or vaginally (e.g., as pessaries, creams, or foams, etc.); parenterally (e.g., as a sterile solution or suspension, including intramuscularly, intravenously, subcutaneously, or intrathecally); nasally; intraperitoneally; subcutaneously; transdermally (e.g., as a patch applied to the skin); and topically (e.g., as a cream, ointment, or spray applied to the skin, or as eye drops).
  • routes of administration including, for example
  • the compounds may also be formulated for inhalation.
  • the compounds may simply be dissolved or suspended in sterile water. Details of suitable routes of administration and compositions suitable therefor can be found, for example, in U.S. Patent Nos. 6,110,973, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 and 4,172,896, and the patents cited therein.
  • the formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any methods well known in the art of pharmacy.
  • the amount of active ingredient which can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the host being treated, the particular mode of administration.
  • the amount of active ingredient which can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will generally be that amount of the compound which produces a therapeutic effect. Generally, this amount will range from about 1 percent to about 99 percent of the active ingredient, preferably from about 5 percent to about 70 percent of the active ingredient, and most preferably from about 10 percent to about 30 percent of the active ingredient, out of one hundred percent.
  • Methods of preparing these formulations or compositions include the step of bringing into association an active compound, such as a compound of the present disclosure, with the carrier and, optionally, one or more accessory ingredients.
  • an active compound such as a compound of the present disclosure
  • the formulations are prepared by uniformly and intimately bringing into association a compound of the present disclosure with liquid carriers, or finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, shaping the product.
  • Formulations of the present disclosure suitable for oral administration may be in the form of capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules), cachets, pills, tablets, lozenges (using a flavored base, typically sucrose and acacia or tragacanth), lyophilized, powders, granules, or as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or as an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion, or as an elixir or syrup, or as a pastille (using an inert base, such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia), and/or as a mouthwash, each of which contains a predetermined amount of a compound of the present disclosure as an active ingredient.
  • the composition or compound may also be administered as a bolus, electuary, or paste.
  • the active ingredient is mixed with one or more pharma- ceutically acceptable carriers, such as sodium citrate or dibasic calcium phosphate, and/or any of the following: (1) fillers or extenders, such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and/or silicic acid; (2) binders, such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and/or acacia; (3) humectants, such as glycerol; (4) Disintegrants, such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate; (5) solution retarders, such as paraffin; (6) absorption enhancers, such as quaternary ammonium compounds; (7) wetting agents
  • pharma- ceutically acceptable carriers such as sodium citrate or dibasic calcium phosphate, and/or any of the following: (1) fillers or extenders, such as
  • the pharmaceutical composition may also contain buffering agents.
  • Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules, using excipients such as lactose or milk sugar, and high molecular weight polyethylene glycols, and the like.
  • a tablet may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients.
  • Compressed tablets may be prepared using binders (e.g., gelatin or hydroxypropylmethylcellulose), lubricants, inert diluents, preservatives, disintegrants (e.g., sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethylcellulose), surface active agents or dispersing agents.
  • Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
  • Tablets and other solid dosage forms of pharmaceutical compositions may be optionally scored or prepared with coatings and shells, such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art. They may also be formulated to provide sustained or controlled release of the active ingredient therein, for example, using hydroxypropylmethylcellulose, other polymer matrices, liposomes and/or microspheres in different proportions to provide the desired release profile.
  • compositions may be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved in sterile water or some other sterile injectable medium immediately before use.
  • These compositions may also optionally contain emulsifying agents, and may be of a composition that releases the active ingredient(s) only, or preferentially, in a certain part of the digestive tract, optionally in a delayed manner.
  • embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
  • the active ingredient can also be in microencapsulated form, if appropriate, with one or more of the excipients described above.
  • Liquid dosage forms useful for oral administration include pharma- ceutically acceptable emulsions, lyophilized for reconstitution, microemulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs.
  • the liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, cyclodextrin and its derivatives, solubilizing and emulsifying agents, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil), glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycol, and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof.
  • inert diluents commonly used in the
  • the oral compositions can also include adjuvants, such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, perfuming agents, and preservatives.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, perfuming agents, and preservatives.
  • Suspensions may contain, in addition to the active compound, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures thereof.
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures thereof.
  • Formulations of pharmaceutical compositions for rectal, vaginal, or urethral administration may be provided as suppositories, which can be prepared by mixing one or more active compounds with one or more suitable non-irritating excipients or carriers, including, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, a suppository wax or a salicylate, which are solid at room temperature but liquid at body temperature and thus will melt in the rectal or vaginal cavity and release the active compound.
  • suitable non-irritating excipients or carriers including, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, a suppository wax or a salicylate, which are solid at room temperature but liquid at body temperature and thus will melt in the rectal or vaginal cavity and release the active compound.
  • Formulations of the pharmaceutical composition for administration to the mouth may be given as a mouthwash, or an oral spray, or an oral ointment.
  • compositions can be formulated for delivery via a catheter, stent, wire, or other intraluminal device. Delivery via such devices can be particularly useful for delivery to the bladder, urethra, ureter, rectum, or intestine.
  • Formulations suitable for vaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing such carriers as are known in the art to be appropriate.
  • Dosage forms for topical or transdermal administration include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants.
  • the active compound may be mixed under sterile conditions with a pharma- ceutically acceptable carrier, and with any preservatives, buffers, or propellants which may be required.
  • the ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to the active compound, excipients such as animal and vegetable fats and oils, waxes, paraffin, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonite, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.
  • excipients such as animal and vegetable fats and oils, waxes, paraffin, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonite, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.
  • Powders and sprays can contain, in addition to the active compound, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of these substances.
  • Sprays can additionally contain customary propellants, such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.
  • Transdermal patches offer the added advantage of providing controlled delivery of the compounds of the present disclosure to the body.
  • dosage forms can be made by dissolving or dispersing the active compound in the proper medium.
  • Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the compound across the skin. The rate of such flux can be controlled by either providing a rate controlling membrane or dispersing the compound in a polymer matrix or gel.
  • Ophthalmic formulations such as eye ointments, powders, and solutions, are also contemplated within the scope of the present disclosure. Exemplary ophthalmic formulations are described in U.S. Patent Application Publication Nos. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697, and 2005/004074, and U.S. Patent No. 6,583,124, the contents of which are incorporated herein by reference. If desired, the liquid ophthalmic formulation has properties similar to those of tears, aqueous humor, or vitreous humor, or is compatible with such fluids. A preferred route of administration is local administration (e.g., topically, e.g., as eye drops, or via an implant).
  • local administration e.g., topically, e.g., as eye drops, or via an implant.
  • Example 1 Synthesis of Fragment A-2
  • L-tyrosine 1.0 eq., 6.51 g, 35.9 mmol
  • nitrobenzene 130 mL
  • aluminum chloride 4.0 eq., 19.1 g, 143 mmol
  • acetyl chloride 1.2 eq., 3.42 g, 43.6 mmol
  • reaction solution was ice-cooled, water (200 mL) was added, and the mixture was washed once with ethyl acetate (300 mL), and the organic layer was extracted once with water (100 mL). The aqueous layers were combined to obtain A2-1 as an aqueous solution (300 mL).
  • Potassium carbonate (7.5 eq., 36.9 g, 267 mmol) was added to A2-1 (1.0 eq., calculated as 300 mL aqueous solution, 35.9 mmol) under ice cooling to adjust the pH to 9, THF (150 mL) and CbzCl (1.2 eq., 7.3 g, 42.8 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • a 2N aqueous hydrochloric acid solution (200 mL) was added to the reaction solution to adjust the pH to 3, and THF was distilled off under reduced pressure.
  • the concentrate was extracted three times with ethyl acetate (200 mL), the organic layers were combined, washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution (200 mL), and dried over magnesium sulfate. The magnesium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain A2-2 (11.4 g) as a brown oil.
  • potassium carbonate (3.0 eq., 14.9 g, 108 mmol), TBAI (0.10 eq., 1.33 g, 3.59 mmol) and BnBr (2.2 eq., 13.5 g, 79.1 mmol) were added to a DMF (50 mL) solution of A2-2 (calculated as 1.0 eq., 11.4 g, 35.9 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Water (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with a mixture of hexane (40 mL)/ethyl acetate (80 mL).
  • the reaction solution was extracted three times with ethyl acetate (100 mL), and the organic layers were combined and washed once with a saturated aqueous solution of sodium chloride (100 mL), and dried over magnesium sulfate. The magnesium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an ester (10.6 g).
  • A2-5 (calculated as 1.0 eq., 9.3 g, 17.6 mmol) was added to a solution of acetonitrile (80 mL) at room temperature, and DBU (1.1 eq., 2.96 g, 19.4 mmol) and PMBCl (1.1 eq., 3.00 g, 19.2 mmol) were added, and the mixture was stirred at an external temperature of 60 ° C. for 19 hours. The reaction mixture was quenched by adding acetic acid (3.0 eq., 3.15 g, 52.5 mmol), and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (16.7 g).
  • Example 2A Synthesis of Fragment A-2′
  • DBU 1.5 eq., 1.6 mL, 10.7 mmol
  • BnBr 1.2 eq., 1.0 mL, 8.54 mmol
  • A2-5 1.0 eq., 3.4 g, calculated as 7.12 mmol
  • acetonitrile 70 mL
  • the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the magnesium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (4.83 g).
  • Example 2AA Synthesis of Fragment A-2′′
  • the synthesis of L-tyrosine ⁇ A2-1 is as described in Example 1.
  • the synthesis of A3'-3 from A2-1 via A3'-2 is as described in Example 2.
  • methyl iodide (3.0 eq., 6.8 mL, 109.23 mmol) and sodium hydride (60%, dispersion in paraffin liquid, 1.2 eq., 1.7 g, 43.45 mmol) were added to a solution of A3'-3 (1.0 eq., 18.3 g, 36.34 mmol) in DMF (150 mL) at an external temperature of -20 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. After adding 1N aqueous hydrochloric acid solution (50 mL) at an external temperature of -20 ° C., water (100 mL) was added.
  • m-CPBA containing 30% water, 2.0 eq., 18.0 g, 73.01 mmol
  • A2"-1 1.0 eq., 18.9 g, 36.34 mmol
  • chloroform 150 mL
  • m-CPBA 0.5 eq., 4.8 g, 19.47 mmol
  • 20% aqueous sodium sulfite solution (75 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (75 mL) were added under ice cooling.
  • the organic layer of the reaction solution was recovered, and the 20% Aqueous sodium sulfite solution (75 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (75 mL), saturated aqueous sodium chloride solution (250 mL) and ethyl acetate (400 mL) were added and washed once.
  • the aqueous layers were combined and extracted once with ethyl acetate (100 mL).
  • the organic layers were combined and dried over magnesium sulfate, after which the magnesium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (20.6 g) as a brown viscous material.
  • Lithium hydroxide (2.5 eq., 1.9 g, 80.25 mmol) was added to a mixture of ester (1.0 eq., 17.2 g, 32.17 mmol) in THF (75 mL)/water (75 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Lithium hydroxide (1.0 eq., 790 mg, 32.97 mmol) was added and stirred for 1 hour, after which lithium hydroxide (0.5 eq., 392 mg, 16.37 mmol) was added and stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was washed twice with hexane (75 mL), and the organic layers were combined and extracted once with water (20 mL).
  • DIPEA 1.2 eq, 6.6 mL, 38.81 mmol
  • BnBr 1.2 eq, 3.8 mL, 38.66 mmol
  • A2"-2 1.0 eq., 14.2 g, 32.17 mmol
  • DIPEA 0.2 eq, 1.1 mL, 6.47 mmol
  • BnBr 0.2 eq., 650 ⁇ L, 6.61 mmol
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (200 mL), and the organic layers were combined and washed once with saturated aqueous sodium chloride solution (200 mL), and dried over magnesium sulfate.
  • the magnesium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain A3-4 (11.2 g) as a dark brown oil.
  • m-CPBA containing 35% water, 2.0 eq., 19.0 g, 77.07 mmol
  • A3'-3 1.0 eq., 19.32 g, 38.36 mmol
  • chloroform 200 mL
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure until the liquid volume was reduced to about half, and then a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) was added.
  • Lithium hydroxide (2.5 eq., 2.31 g, 96.43 mmol) was added to a mixture of ester (1.0 eq., 24.9 g, 38.36 mmol) in THF (100 mL)/water (100 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Lithium hydroxide (1.0 eq., 929 mg, 38.80 mmol) was then added and the mixture was stirred for another 2 hours. Lithium hydroxide (1.5 eq., 1.39 g, 57.87 mmol) was then added and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was washed twice with hexane (100 mL).
  • Example 2A Synthesis of Fragment A-13
  • the two steps from L-Tyrosine to A2-2 were carried out as described in Example 2.
  • A13-1 from A2-2 is as follows. Under a nitrogen atmosphere, potassium carbonate (3.0 eq., 22.9 g, 166 mmol), TBAI (0.10 eq., 2.04 g, 5.52 mmol) and BnBr (2.0 eq., 13.1 g, 110 mmol) were added to a DMF (110 mL) solution of A2-2 (calculated as 1.0 eq., 20.3 g, 55.2 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • A13-2 from A13-1 is as follows. Under a nitrogen atmosphere, sodium hydride (1.2 eq., 2.17 g, 54.3 mmol) and methyl iodide (3.0 eq., 8.4 mL, 135 mmol) were added to a DMF (90 mL) solution of a mixture of A13-1 and A2-3 (calculated as 1.0 eq., 24.3 g, 45.2 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 4 hours under ice cooling. The reaction solution was quenched by adding a 2N aqueous hydrochloric acid solution (20 mL), and water (200 mL) was added.
  • the mixture was extracted once with a mixture of hexane (50 mL)/ethyl acetate (150 mL) and once with a mixture of hexane (40 mL)/ethyl acetate (120 mL).
  • the organic layers were combined and washed once with water (100 mL) and once with a saturated aqueous sodium chloride solution (50 mL).
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, the magnesium sulfate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a mixture of A13-2 and A2-4 (24.6 g).
  • A13-3 from A13-2 is as follows. Under a nitrogen atmosphere, m-CPBA (containing 35% water, 2.0 eq., 23.7 g, 89.3 mmol) was added to a chloroform (180 mL) solution of a mixture of A13-2 and A2-4 (calculated as 1.0 eq., 24.6 g, 44.6 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at an external temperature of 45° C. for 17 hours. The reaction solution was ice-cooled, and quenched by adding a mixture of 20% aqueous sodium sulfite solution (80 mL)/saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (80 mL).
  • the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate (150 mL), and the organic layers were combined and washed once with saturated aqueous sodium chloride (100 mL).
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, the magnesium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a mixture of A13-3 and A2-5 (17.9 g) as a brown viscous substance.
  • Fragment A-13 from A13-3 is as follows. A mixture of A13-3 and A2-5 (calculated as 1.0 eq., 17.4 g, 39.1 mmol) was added to a DMF (80 mL) solution at room temperature with potassium carbonate (3.1 eq., 16.6 g, 120 mmol) and methyl iodide (1.1 eq., 2.7 mL, 43.4 mmol), and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours.
  • Example 3 Synthesis of Fragment B-1
  • water 150 mL
  • sodium carbonate 1.0 eq., 25.2 g, 0.238 mol
  • D-serine 1.0 eq., 25.0 g, 0.238 mol
  • saturated aqueous sodium bicarbonate 150 mL
  • Boc 2 O 1.2 eq., 62.4 g, 0.286 mol
  • 1,4-dioxane 125 mL
  • N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.03 eq., 22.27 g, 0.228 mol), NMM (1.03 eq., 23.10 g, 0.228 mol) and EDCI (1.1 eq., 46.74 g, 0.244 mol) were added to a dichloromethane (300 mL) solution of D-N-Boc-serine (1.0 eq., 50.8 g, Net 44.9 g, 0.219 mol) at an internal temperature of -10°C. This solution was stirred overnight from -10°C to room temperature.
  • the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate (200mL), and the organic layers were combined and dried over sodium sulfate. After filtering off the sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (51.56g) as a pale yellow oil.
  • ethynylmagnesium bromide (0.5M in THF, 2.5eq., 715mL, 0.358mol) was added to a solution of B1-2 (1.0eq., 34.8g, 0.143mol) in THF (696mL) over 1.5 hours at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (160mL) was added to the reaction solution at -55°C, and the mixture was heated to -5°C and then concentrated under reduced pressure. Water (300mL) was added to the concentrated residue, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (300mL) and once with ethyl acetate (150mL).
  • imidazole 1.5 eq., 11.71 g, 0.172 mol
  • TBSCl 1.2 eq., 20.74 g, 0.138 mol
  • B1-4 diastereomeric mixture, 1.0 eq., 36.0 g, containing 4.0 wt% ethyl acetate, 0.110 mol
  • triphenylphosphine 1.5 eq., 17.10 g, 0.085 mol
  • DIAD 1.5 eq., 17.09 g, 0.084 mol
  • the reaction solution was washed once with water (60 mL).
  • the aqueous layer was extracted twice with dichloromethane (60 mL).
  • the organic layers were combined and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (150 mL), and then the organic layer was dried over magnesium sulfate.
  • the magnesium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product (13.4 g).
  • methylmagnesium bromide (12.4%, 3.0 eq., 176.06 g, 183 mmol) was added to a THF (300 mL) solution of B8-2 (calculated as 1.0 eq., 16.02 g, 61.0 mmol) under ice cooling over 14 minutes, and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • a 10% aqueous ammonium chloride solution 200 mL
  • a saturated aqueous solution of sodium chloride (150 mL), ethyl acetate (50 mL) and water (180 mL) were added to the reaction solution and extracted once, and the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate (30 mL).
  • the organic layers were combined and dried over sodium sulfate, and the sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution treated in the same manner using B9-2 (100 mg) was combined with the previous reaction solution, and ethyl acetate (130 mL) and water (200 mL) were added for one extraction.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (30 mL), and the organic layers were combined and washed once with 5% aqueous sodium chloride solution (150 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (30 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • DIAD 90%, 1.5 eq., 17.12 g, 76.2 mmol
  • B9-3 1.0 eq., 21.95 g, containing 3.1 wt% ethyl acetate, 50.8 mmol
  • triphenylphosphine 1.5 eq., 19.99 g, 76.2 mmol
  • Fragment D-8 was synthesized as follows.
  • D8-2 The synthesis of D8-2 from D8-1 was carried out as follows. To a solution of D8-1 (calculated as 1.0 eq., 753 mg, 2.24 mmol) in DMF (6 mL), HOBt.H 2 O (1.2 eq., 413 mg, 2.69 mmol), EDCI (1.2 eq., 516 mg, 2.69 mmol), ethanol (2.0 eq., 0.26 mL, 4.45 mmol) and DMAP (1.0 eq., 274 mg, 2.24 mmol) were added and stirred at the same temperature for 18 hours.
  • HOBt.H 2 O 1.2 eq., 413 mg, 2.69 mmol
  • EDCI 1.2 eq., 516 mg, 2.69 mmol
  • ethanol 2.0 eq., 0.26 mL, 4.45 mmol
  • DMAP 1.0 eq., 274 mg, 2.24 mmol
  • Boc-L-Asp(OBzl)-OH 1.0 eq., 893 mg, 2.76 mmol
  • DMF 8 mL
  • HOBt.H 2 O 1.2 eq., 510 mg, 3.33 mmol
  • EDCI 1.2 eq., 639 mg, 3.34 mmol
  • ethanol 1.2 eq., 150 mg, 3.26 mmol
  • DMAP 1.0 eq., 339 mg, 2.77 mmol
  • Fragment D-10 was synthesized as follows.
  • Fragment D-11 was synthesized as follows.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, the magnesium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (6.56 g) as a pale yellow liquid.
  • Fragment D-12 was synthesized as follows.
  • the sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (14.78 g).
  • This crude product was dissolved in ethyl acetate (100 mL), washed once with 5% aqueous sodium chloride solution (50 mL), and then dried over sodium sulfate. After filtering off the sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain D12-1 (14.55 g, containing 0.6 wt% ethyl acetate, quant.) as a yellow solid.
  • Toluene (300 mL) was added to the reaction solution, which was then washed once with water (300 mL), once with a 5% aqueous potassium carbonate solution (300 mL), and once with a 5% aqueous sodium chloride solution (300 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • Fragment D-13 was synthesized as follows. Under nitrogen atmosphere, HOBt.H 2 O (1.2 eq., 2.85 g, 18.6 mmol), EDCI (1.2 eq., 3.57 g, 18.6 mmol), 1-octanol (1.2 eq., 3.0 mL, 19.1 mmol) and DMAP (1.0 eq., 1.89 g, 15.5 mmol) were added to a solution of Boc-L-Asp(OBzl)-OH (1.0 eq., 5.00 g, 15.5 mmol) in DMF (45 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • HOBt.H 2 O 1.2 eq., 2.85 g, 18.6 mmol
  • EDCI 1.2 eq., 3.57 g, 18.6 mmol
  • 1-octanol 1.2 eq., 3.0 mL, 19.1 mmol
  • DMAP
  • Fragment D-14 was synthesized as follows. Under nitrogen atmosphere, HOBt.H 2 O (1.2 eq., 2.85 g, 18.6 mmol), EDCI (1.2 eq., 3.57 g, 18.6 mmol), 1-decanol (1.2 eq., 3.5 mL, 18.4 mmol) and DMAP (1.0 eq., 1.90 g, 15.5 mmol) were added to a solution of Boc-L-Asp(OBzl)-OH (1.0 eq., 5.00 g, 15.5 mmol) in DMF (45 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • HOBt.H 2 O 1.2 eq., 2.85 g, 18.6 mmol
  • EDCI 1.2 eq., 3.57 g, 18.6 mmol
  • 1-decanol 1.2 eq., 3.5 mL, 18.4 mmol
  • DMAP 1.0 e
  • Example 7 Synthesis of Compound 1 Under a nitrogen atmosphere, Fragment A-2 (1.05 eq., 5.81 g, containing 2.2 wt% ethyl acetate, 10.23 mmol) and Fragment B-1 (1.0 eq., 4.00 g, 9.74 mmol) were added to a toluene (111 mL) solution under ice cooling with TBD (1.05 eq., 1.42 g, 10.20 mmol) and stirred for 22 hours while warming to room temperature.
  • Fragment A-2 (1.05 eq., 5.81 g, containing 2.2 wt% ethyl acetate, 10.23 mmol)
  • Fragment B-1 1.0 eq., 4.00 g, 9.74 mmol
  • the reaction solution was washed once with a 5% aqueous solution of citric acid (50 mL), and the organic layer was washed once with a mixture of a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate (50 mL)/a 5% aqueous solution of sodium chloride (50 mL) and once with a 5% aqueous solution of sodium chloride (50 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (10.90 g) as a light brown viscous material.
  • N-Fmoc-L-valine (Fragment C-1, 2.0 eq., 1.39 g, 4.10 mmol), EDCI (2.0 eq., 0.79 g, 4.12 mmol) and HOBt.H 2 O (2.0 eq., 0.63 g, 4.11 mmol) were added to a solution of compound 1-2 (1.0 eq., 2.32 g, containing 2.1 wt% ethyl acetate, 2.06 mmol) in DMF (24 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • Lithium hydroxide monohydrate (4.0 eq., 0.34 g, 8.10 mmol) was added to a mixture of compound 1-3 (1.0 eq., 2.22 g, 2.01 mmol) in THF (20 mL)/water (10 mL) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was cooled on ice, and 5% aqueous citric acid (30 mL) was added to adjust the pH to 3, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was washed once with 5% aqueous sodium chloride (30 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (2.45 g) as a pale yellow viscous material.
  • DIPEA (10.0 eq., 1.11 g, 8.59 mmol) was added to a solution of HATU (5.0 eq., 1.63 g, 4.29 mmol) in DMF (842 mL) at room temperature. Then, a solution of compound 1-4 (1.0 eq., 0.68 g, containing 4.4 wt% ethyl acetate, 0.855 mmol) in DMF (8 mL) was added at the same temperature over 17 hours, and after completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for another 1.5 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (15 mL) and a 5% aqueous citric acid solution (15 mL) were added to the concentrated residue and washed once by separation.
  • the organic layer was washed once with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution (15 mL) and once with a 5% aqueous sodium chloride solution (30 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a mixture of compound 1-5 and compound 1-6 (1.05 g) as a light brown amorphous substance.
  • sodium dihydrogen phosphate dihydrate (3.5 eq., 0.33 g, 2.12 mmol) and 80% sodium chlorite (4.5 eq., 0.30 g, 2.65 mmol) were added to a mixture of aldehyde (1.0 eq., 0.39 g, isomer included, calculated as 0.60 mmol) in t-butyl alcohol (16 mL)/amylene (4 mL)/water (4 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours.
  • reaction solution treated with compound 1-7 (100 mg) in the same manner was combined with the previous reaction solution, and toluene (20 mL), 5% aqueous citric acid solution (20 mL), and 5% aqueous sodium chloride solution (10 mL) were added and washed once.
  • the organic layer was washed once with 5% aqueous citric acid solution (20 mL), once with 5% aqueous sodium bicarbonate solution (20 mL), and once with 5% aqueous sodium chloride solution (20 mL), dried over sodium sulfate, and then filtered to remove sodium sulfate.
  • Example 8 Synthesis of compound 9
  • DIPEA 1.5 eq., 91 ⁇ L, 0.54 mmol
  • HATU 1.5 eq., 204 mg, 0.54 mmol
  • dichloromethane 6.6 mL
  • compound 1-7 1.0 eq., 264 mg, isomer mixture, containing 12.5 wt% TBAF, 0.36 mmol
  • L-aspartic acid dibenzyl ester hydrochloride Frament D-2, 1.5 eq., 188 mg, 0.54 mmol
  • reaction solution was washed once with a 5% aqueous citric acid solution (10 mL), and the organic layer was washed once with a mixture of a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL)/a 5% aqueous sodium chloride solution (10 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • the reaction solution obtained by treating compound 9-1 (10 mg) in the same manner was combined with the previous reaction solution, the catalyst was removed by filtration through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (58 mg) as an orange viscous material.
  • Example 9 Synthesis of Compound 2 Under a nitrogen atmosphere, N-Fmoc-L-glycine (Fragment C-3, 2.0 eq., 1.77 g, 5.95 mmol), EDCI (2.0 eq., 1.14 g, 5.95 mmol) and HOBt.H 2 O (2.0 eq., 0.91 g, 5.94 mmol) were added to a DMF (35 mL) solution of compound 1-2 (1.0 eq., 2.32 g, calculated as PMBOH, containing ethyl acetate, 2.97 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours.
  • N-Fmoc-L-glycine Frament C-3, 2.0 eq., 1.77 g, 5.95 mmol
  • EDCI 2.0 eq., 1.14 g, 5.95 mmol
  • HOBt.H 2 O 2.0 eq., 0.91 g, 5.94 mmol
  • Lithium hydroxide monohydrate (4.0 eq., 0.50 g, 11.92 mmol) was added to a mixture of compound 2-9 (1.0 eq., 3.50 g, 2.97 mmol) in THF (28 mL)/water (14 mL) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was ice-cooled, and a 5% aqueous citric acid solution (45 mL) was added to adjust the pH to 3, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (45 mL).
  • the organic layer was washed once with a 5% aqueous sodium chloride solution (45 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (3.55 g) as a pale yellow viscous material.
  • sodium dihydrogen phosphate dihydrate (3.5 eq., 123 mg, 0.788 mmol) and 80% sodium chlorite (4.5 eq., 114 mg, 1.008 mmol) were added to a mixture of aldehyde (1.0 eq., 131 mg, containing isomers, calculated as 0.224 mmol) in t-butyl alcohol (5.6 mL)/amylene (1.4 mL)/water (1.4 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Ethyl acetate (15 mL) and water (15 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted once.
  • Chemcat NX type 50% water content, 3.2 mg
  • the catalyst was removed by filtration through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and then reacted again.
  • a mixture of THF (3.2 mL)/3.2 mL) was added to the concentrated residue, and the system was replaced with nitrogen, and then 10% palladium-carbon (N.E. Chemcat NX type, 50% water content, 5.8 mg) and TFA (2.0 eq., 10.7 ⁇ L, 0.140 mmol) were added at room temperature.
  • the system was replaced with hydrogen, and the mixture was stirred at the same temperature for 23 hours.
  • the catalyst was removed by filtration through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (59 mg) as a light brown viscous material.
  • Example 9A Synthesis of Compound 9A The steps up to compound 1-7 are similar to the synthesis method of compound 1.
  • Example 9B Synthesis of Compound 9B The steps up to compound 1-7 were carried out as described in Example 7.
  • the synthesis of compound 9B-1 from compound 1-7 was carried out as follows. Under a nitrogen atmosphere, DEPBT (1.5 eq., 55.0 mg, 0.184 mmol) and 2,4,6-collidine (3.0 eq., 44.2 mg, 0.364 mmol) were added to a solution of Compound 1-7 (1.0 eq., 78.0 mg, 0.122 mmol) and Fragment D-8 (1.5 eq., 47.2 mg, 0.188 mmol) in THF (1.2 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours, and then stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 9C Synthesis of Compound 9C The synthesis of compound 9C-1 from compound 1-7 was carried out as follows.
  • Example 9D Synthesis of Compound 9D
  • Compound 1-7 was synthesized as described in Example 7.
  • Compound 9D-1 was synthesized from compound 1-7 as follows. Under a nitrogen atmosphere, DEPBT (1.5 eq., 48.8 mg, 163 ⁇ mol) and 2,4,6-collidine (3.0 eq., 38.6 mg, 319 ⁇ mol) were added to a solution of Compound 1-7 (1.0 eq., 69.0 mg, 108 ⁇ mol) and Fragment D-10 (1.5 eq., 50.1 mg, 163 ⁇ mol) in THF (1 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours, and then stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 9E Synthesis of Compound 9E
  • Compound 9E was synthesized. Under a nitrogen atmosphere, 2,4,6-collidine (3.0 eq., 55 ⁇ L, 418 ⁇ mol) and DEPBT (1.5 eq., 62.9 mg, 210 ⁇ mol) were added to a solution of Compound 1-7 (1.0 eq., 90.3 mg, 141 ⁇ mol) and Fragment D-11 (1.4 eq., 78.5 mg, 200 ⁇ mol) in THF (1.4 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 7 hours under ice cooling, and then stirred at room temperature for 16.5 hours.
  • Fragment D-11 (0.5 eq., 27.1 mg, 69 ⁇ mol) was added at room temperature, and DEPBT (0.5 eq., 22.5 mg, 75 ⁇ mol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling, and then stirred at room temperature for 1.5 hours. After adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride (1.5 mL) to the reaction solution, the mixture was extracted once with ethyl acetate (8 mL) and once with ethyl acetate (4 mL).
  • Example 9F Synthesis of Compound 9F Under a nitrogen atmosphere, 2,4,6-collidine (3.0 eq., 57 ⁇ L, 433 ⁇ mol) and DEPBT (1.5 eq., 65.8 mg, 220 ⁇ mol) were added to a solution of Compound 1-7 (1.0 eq., 93.3 mg, 141 ⁇ mol) and Fragment D-13 (1.6 eq., 75.6 mg, 225 ⁇ mol) in THF (1.45 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 6 hours under ice cooling, and then stirred at room temperature for 16 hours.
  • Compound 9G-2 was synthesized from compound 9G-1 as follows. Lithium hydroxide (6.0 eq., 207 mg, 8.62 mmol) was added to a mixture of compound 9G-1 (1.0 eq., 1.71 g, calculated as 1.44 mmol) in THF (10 mL)/water (5 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. 1N aqueous hydrochloric acid (5.0 mL) was added to the reaction solution to adjust the pH to 7. Water (10 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (20 mL), and the organic layers were combined and washed once with saturated aqueous sodium chloride solution (10 mL).
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, the magnesium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.84 g) as a brown viscous substance.
  • Compound 9G-3 was synthesized from compound 9G-2 as follows. A mixture of compound 9G-2 (calculated as 1.0 eq., 1.05 mg, 1.44 mmol) in acetonitrile (14.5 mL)/THF (14.5 mL) was added dropwise at room temperature to a solution of HATU (2.0 eq., 1.10 g, 2.88 mmol), HOAt (2.0 eq., 391 mg, 2.87 mmol) and DIPEA (2.0 eq., 0.49 mL, 2.89 mmol) in acetonitrile (718 mL) at about 100 ⁇ L/min over 5 hours, and then stirred at room temperature for 15.5 hours.
  • HATU 2.0 eq., 1.10 g, 2.88 mmol
  • HOAt 2.0 eq., 391 mg, 2.87 mmol
  • DIPEA 2.0 eq., 0.49 mL, 2.89 mmol
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to about 250 mL, and then ethyl acetate (200 mL) was added, and the mixture was washed twice with a mixture of water (50 mL)/saturated ammonium chloride solution (100 mL), twice with a saturated sodium bicarbonate solution (100 mL), and once with a saturated sodium chloride solution (50 mL).
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered off, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.92 g) as a reddish-brown viscous material.
  • Compound 9G-4 was synthesized from compound 9G-3 as follows. To a solution of compound 9G-3 (1.0 eq., 230 mg, 0.324 mmol) in THF (3.2 mL), TBAF (1 M in THF, 2.5 eq., 0.81 mL, 0.810 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Ethyl acetate (30 mL) was added to the reaction solution, which was washed three times with a saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL) and once with a saturated aqueous sodium chloride solution (10 mL), and then dried over magnesium sulfate.
  • the magnesium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (214 mg) as a pale yellow amorphous substance.
  • Compound 9G-5 was synthesized from compound 9G-4 as follows. Under a nitrogen atmosphere, Dess-Martin periodinane (1.5 eq., 203 mg, 0.477 mmol) was added to a dichloromethane (3 mL) solution of compound 9G-4 (1.0 eq., 189 mg, 0.318 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched by adding a mixture of 10% aqueous sodium sulfite solution (10 mL)/saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL), and the mixture was extracted once with dichloromethane (20 mL) and twice with dichloromethane (10 mL).
  • Compound 9G-6 was synthesized from compound 9G-5 as follows. Fragment D-14 (1.5 eq., 164 mg, 0.435 mmol) was added to a mixture of compound 9G-5 (1.0 eq., 177 mg, 0.291 mmol) in ethyl acetate (1.8 mL)/water (540 ⁇ L) at room temperature. DIPEA (2.4 eq., 0.12 mL, 0.706 mmol) was added under ice cooling and stirred for 10 minutes, after which DMT-MM (1.7 eq., 138 mg, 0.497 mmol) was added and stirred at the same temperature for 2.5 hours.
  • Fragment D-14 1.5 eq., 164 mg, 0.435 mmol
  • DIPEA 2.4 eq., 0.12 mL, 0.706 mmol
  • Compound 9G-7 was synthesized from compound 9G-6 as follows. To a solution of compound 9G-6 (1.0 eq., 235 mg, 0.243 mmol) in dichloromethane (2.4 mL), TFA (9.7 eq., 0.18 mL, 2.35 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature for 1 hour. Then, TFA (9.7 eq., 0.18 mL, 2.35 mmol) was added and stirred at the same temperature for 7 hours. The reaction solution was ice-cooled, and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (15 mL) was added to adjust the pH to 8.
  • reaction solution was extracted once with ethyl acetate (20 mL) and twice with ethyl acetate (10 mL), and then the organic layers were combined and washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution (20 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered off the magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 9G-7 (210 mg, yield 99%) as a pale yellow amorphous substance.
  • Example 10 Synthesis of Compound 10 Under a nitrogen atmosphere, DIPEA (1.5 eq., 40 ⁇ L, 0.235 mmol) and HATU (1.5 eq., 90 mg, 0.237 mmol) were added to a dichloromethane (2.4 mL) solution of compound 2-13 (1.0 eq., 95 mg, containing isomers, 0.158 mmol) and L-aspartic acid dibenzyl ester hydrochloride (Fragment D-2, 1.5 eq., 83 mg, 0.237 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 3 hours while warming to room temperature.
  • DIPEA 1.5 eq., 40 ⁇ L, 0.235 mmol
  • HATU 1.5 eq., 90 mg, 0.237 mmol
  • Triphenylphosphine (0.75 eq., 0.99 g, 3.77 mmol) and DIAD (1.5 eq., 0.81 mL, 3.77 mmol) were added and stirred for another 0.5 hours, and the reaction solution was allowed to cool and then concentrated under reduced pressure.
  • a 1M aqueous hydrochloric acid solution (1.1 eq., 5.00 mL, 5.00 mmol) was added to an acetonitrile (45 mL) solution of compound 5-1 (1.0 eq., 5.35 g, containing impurities, calculated as 4.55 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours while warming to room temperature.
  • a few drops of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction solution to adjust the pH to 5 to 7, and then the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) was added to the concentrated residue, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (25 mL).
  • N-Boc-L-valine (Fragment C-1', 2.0 eq., 528 mg, 2.43 mmol), EDCI (2.0 eq., 466 mg, 2.43 mmol) and HOBt.H 2 O (2.0 eq., 372 mg, 2.43 mmol) were added to a DMF (12 mL) solution of compound 5-2 (1.0 eq., 0.80 g, containing impurities, calculated as 1.22 mmol) and stirred at room temperature for 20 hours. Water (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (25 mL).
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (20 mL) and water (20 mL) were added to the concentrated residue for one liquid-liquid extraction, and the organic layer was washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution (10 mL), and then dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (0.71 g) as an ocher solid.
  • trimethyltin hydroxide (4.0 eq., 159 mg, 0.88 mmol) was added to a solution of compound 5-5 (1.0 eq., 138 mg, calculated as containing impurities, 0.22 mmol) in 1,2-dichloroethane (3.45 mL), and the mixture was stirred at an external temperature of 80° C. for 4 hours.
  • the reaction solution was allowed to cool, and ethyl acetate (20 mL) and a 1M aqueous hydrochloric acid solution (20 mL) were added for one liquid-liquid separation extraction.
  • the organic layer was washed once with water (30 mL) and once with a 10% aqueous sodium chloride solution (30 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.175 g) as a yellow viscous material.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a 0.05 M hydrogen chloride/1,4-dioxane solution (15 mL) was added to the concentrated residue, which was then concentrated under reduced pressure again to obtain compound 3-2 (1.196 g, containing 1,4-dioxane) as a colorless viscous substance.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (15 mL) and a 5% aqueous citric acid solution (15 mL) were added to the concentrated residue and extracted once, and the organic layer was washed once with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 mL) and once with a 5% aqueous sodium chloride solution (15 mL), and then dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (0.81 g) as a light brown amorphous substance.
  • trimethyltin hydroxide (4.0 eq., 124 mg, 0.69 mmol) was added to a solution of compound 3-3 (1.0 eq., 118 mg, containing 16.5 wt % of 1,2-dichloroethane, 0.17 mmol) in 1,2-dichloroethane (2.7 mL), and the mixture was stirred at an external temperature of 80° C. for 3.5 hours. After the reaction solution was allowed to cool, ethyl acetate (20 mL) and 1M aqueous hydrochloric acid solution (20 mL) were added and extracted once.
  • Example 13 Synthesis of compound 11
  • a solution of L-aspartic acid dibenzyl ester hydrochloride (Fragment D-2, 2.0 eq., 286 mg, 0.816 mmol) and DIPEA (1.9 eq., 135 ⁇ L, 0.775 mmol) in dichloromethane (2.5 mL) was added to a solution of compound 3-4 (calculated as 1.0 eq., 366.6 mg, 0.408 mmol) in dichloromethane (3.7 mL) under ice-cooling.
  • HOBt.H 2 O 2.0 eq., 125 mg, 0.816 mmol
  • EDCI 2.0 eq., 156 mg, 0.816 mmol
  • Example 14 Synthesis of compound 6
  • TBD (1.08 eq., 857 mg, 6.16 mmol) was added to a toluene (57 mL) solution of Fragment A-3 (1.0 eq., 3.10 g, 5.72 mmol) and Fragment B-1 (1.2 eq. 3.17 g, containing DIAD 20 mol%, 6.87 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Toluene was distilled off by vacuum concentration to obtain a crude product as a brownish-brown amorphous substance.
  • Lithium hydroxide (4.0 eq., 181 mg, 7.58 mmol) was added to a mixture of compound 6-3 (1.0 eq., 2.07 g, 1.90 mmol) in THF (12 mL)/water (6 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • the reaction mixture was adjusted to pH 7 by adding 1N aqueous hydrochloric acid (5 mL) under ice cooling, and then extracted three times with ethyl acetate (10 mL). The organic layers were combined and washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution (30 mL).
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the magnesium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (2.21 g).
  • a solution of compound 6-4 (1.0 eq., 2.80 g, 3.75 mmol) in THF (375 mL) was added dropwise at room temperature to a solution of PyBOP (5.0 eq., 9.76 g, 18.76 mmol), HOBt.H 2 O (5.0 eq., 2.87 g, 18.76 mmol) and DIPEA (5.0 eq., 3.2 mL, 18.82 mmol) in THF (1.5 L) at about 80 ⁇ L/min over 4 days.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure until the liquid volume was reduced to about one tenth, and then washed twice with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100 mL).
  • Dess-Martin periodinane (1.5 eq., 508 mg, 1.20 mmol) was added to a dichloromethane (8 mL) solution of compound 6-6 (1.0 eq., 495 mg, 807 ⁇ mol) under a nitrogen atmosphere under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a 10% aqueous sodium sulfite solution (10 mL) and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (10 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was washed once with a separated solution.
  • the aqueous layer was extracted twice with dichloromethane (10 mL), and the organic layers were combined and washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution (30 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, the magnesium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain aldehyde (515 mg, crude yield 104%).
  • the reaction solution obtained by treating compound 6-8 (1.0 eq., 5 mg, 5.34 ⁇ mol) in the same manner was combined with the previous reaction solution, and the catalyst was removed by celite filtration. The filtrate was then concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (25 mg).
  • Example 15 Synthesis of compound 15
  • the reaction was carried out in the same manner as for Compound 6, and Compound 15 (23.1 mg, yield 74%, purity 98.6%) was obtained from Compound 6-9 as a TFA salt.
  • Example 16 Synthesis of compound 19
  • TBD (1.10 eq., 145 mg, 1.04 mmol) was added to a toluene (10 mL) solution of Fragment A-3 (1.0 eq., 514 mg, 0.949 mmol) and Fragment B-9 (1.12 eq., 425 mg, 1.06 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the mixture was heated to 40° C. and stirred for 1.5 hours, then heated to 60° C. and stirred for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.21 g).
  • N-Fmoc-L-valine (Fragment C-1, 1.2 eq., 211 mg, 620 ⁇ mol), EDCI (1.2 eq., 122 mg, 638 ⁇ mol) and HOBt.H 2 O (1.2 eq., 97.5 mg, 637 ⁇ mol) were added to a solution of compound 19-2 (1.0 eq., 392 mg, 518 ⁇ mol) in DMF (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Separation and extraction were performed three times with hexane (2.5 mL)/ethyl acetate (7.5 mL).
  • lithium hydroxide (4.1 eq., 50.8 mg, 2.12 mmol) was added to a mixture of compound 19-3 (1.0 eq., 608 mg, 518 ⁇ mol) in THF (4 mL)/water (2 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 4.5 hours.
  • 1N aqueous hydrochloric acid (about 1 mL) was added under ice cooling to adjust the pH to 7. After dilution with water, the mixture was extracted three times with ethyl acetate (10 mL), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After filtering off the magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (528 mg).
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 mL), washed once with a saturated aqueous ammonium chloride solution (30 mL) and three times with water (30 mL), and then the organic layer was dried over magnesium sulfate. After filtering off the magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (647 mg).
  • Fragment A-2 (1.0 eq., 1.10 g, containing 2.2 wt % ethyl acetate, 1.94 mmol) and Fragment Triphenylphosphine (3.0 eq., 1.53 g, 5.83 mmol) was added to a toluene (5 mL) solution of B-3′′ (2.5 eq., 3.34 g, containing 2.4 wt % ethyl acetate, 4.86 mmol) at room temperature, and then DMEAD (3.0 eq., 1.37 g, 5.83 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 45 minutes.
  • B-3′′ 2.5 eq., 3.34 g, containing 2.4 wt % ethyl acetate, 4.86 mmol
  • Triphenylphosphine (1.5 eq., 0.77 g, 2.91 mmol) and DMEAD (1.5 eq., 0.69 g, 2.91 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (9.49 g) as an orange oil. Fragment
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 1M aqueous hydrochloric acid solution (15 mL) and water (10 mL) were added to the concentrated residue, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (30 mL) and three times with ethyl acetate (10 mL). The organic layers were combined and washed once with 5% aqueous sodium bicarbonate (10 mL) and once with 5% aqueous sodium chloride (10 mL), and then dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (0.94 g) as a pale yellow oil.
  • triethylsilane (25.6 eq., 2.91 mL, 18.3 mmol) and TFA (3.2 mL) were added to a dichloromethane (6.3 mL) solution of compound 4-3' (1.0 eq., 0.82 g, containing 2.4 wt % ethyl acetate, 0.712 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes, then stirred at room temperature for 4 hours, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure at a bath temperature of 50° C., water (50 mL) was added to the concentrated residue, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (50 mL) and three times with ethyl acetate (10 mL). The organic layers were combined and washed with a 5% aqueous sodium chloride solution (20 mL), and then dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product (0.77 g) as a pale orange oil.
  • Example 18 Synthesis of compound 12
  • triphenylphosphine (3.0 eq., 1.53 g, 5.83 mmol) and DMEAD (3.0 eq., 1.37 g, 5.83 mmol) were added to a toluene (10 mL) solution of Fragment A-2 (1.0 eq., 1.10 g, containing 2.2 wt% ethyl acetate, 1.94 mmol) and Fragment B-3 (1.5 eq., 1.15 g, containing 4.9 wt% ethyl acetate, 2.92 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes and then at an external temperature of 50 ° C.
  • Fragment A-2 1.0 eq., 1.10 g, containing 2.2 wt% ethyl acetate, 1.94 mmol
  • Fragment B-3 1.5 eq., 1.15 g, containing 4.9 wt%
  • Fragment B-3 (1.5 eq., 1.15 g, containing 4.9 wt % ethyl acetate, 2.92 mmol), triphenylphosphine (0.75 eq., 383 mg, 1.46 mmol) and DMEAD (0.75 eq., 343 mg, 1.46 mmol) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15.5 hours, and triphenylphosphine (0.75 eq., 383 mg, 1.46 mmol) and DMEAD (0.75 eq., 343 mg, 1.46 mmol) were added again.
  • Fragment B-3 (0.5 eq., 383 mg, containing 4.9 wt% ethyl acetate, 0.97 mmol), triphenylphosphine (0.75 eq., 383 mg, 1.46 mmol) and DMEAD (0.75 eq., 343 mg, 1.46 mmol) were repeatedly added four times every 1.5 hours while stirring at the same temperature. Then, the reaction solution was stirred at the same temperature for 50 minutes and then at room temperature for 15.5 hours, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (14.2 g) as an orange oil.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 1M aqueous hydrochloric acid solution (15 mL) and water (10 mL) were added to the concentrated residue, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (35 mL) and twice with ethyl acetate (15 mL). The organic layers were combined, washed once with 5% aqueous sodium bicarbonate (20 mL) and once with 5% aqueous sodium chloride (20 mL), and then dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.18 g) as a pale yellow oil.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure at a bath temperature of 43° C., water (40 mL) was added to the concentrated residue, and the aqueous layer was extracted once with ethyl acetate (100 mL) and three times with ethyl acetate (10 mL). The organic layers were combined and washed once with a 5% aqueous sodium chloride solution (50 mL), and then dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product (0.89 g) as a pale orange oil.
  • Example 19 Synthesis of compound 7 Under nitrogen atmosphere, DIPEA (2.75mL, 15.8mmol, 2.2eq.), HOBt.H 2 O (1.32g, 8.61mmol, 1.2eq.) and EDCI (1.65g, 8.61mmol, 1.2eq.) were added to a dichloromethane (30mL) solution of Fragment D-1 (2.61g, 7.17mmol, 1.0eq.) and Boc- L- Ser-OH (1.62g, 7.89mmol, 1.1eq.) under ice cooling.
  • triphenylphosphine 1.5 eq., 1.47 g, 5.55 mmol
  • DMEAD 1.5 eq., 1.31 g, 5.55 mmol
  • Fragment A-3 1.0 eq., 1.99 g, 3.70 mmol
  • Fragment B-2′ 1.65 eq., 3.99 g, 6.11 mmol
  • Triphenylphosphine (1.0 eq., 0.98 g, 3.74 mmol) and DMEAD (1.0 eq., 0.89 g, 3.80 mmol) were added and stirred at the same temperature for 1 hour and 20 minutes, then triphenylphosphine (0.5 eq., 0.48 g, 1.83 mmol) and DMEAD (0.5 eq., 0.44 g, 1.88 mmol) were added again and stirred at the same temperature for 40 minutes.
  • Fragment B-2' (0.20 eq., 0.49 g, 0.75 mmol) was added and stirred at the same temperature for 25 minutes, then Fragment B-2' (0.20 eq., 0.49 g, 0.75 mmol) was added again and stirred at the same temperature for 19 hours.
  • DMEAD (0.1 eq., 93 mg, 0.40 mmol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and 25 minutes, and then triphenylphosphine (0.2 eq., 198 mg, 0.75 mmol) and DMEAD (0.2 eq., 177 mg, 0.76 mmol) were added and the mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes.
  • a 1M aqueous hydrochloric acid solution (1.1 eq., 1.62 mL, 1.62 mmol) was added to a solution of compound 7-1' (1.0 eq., 1.74 g, 1.47 mmol) in acetonitrile (18 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • DIPEA (10.0 eq., 1.08 mL, 6.20 mmol) was added to a solution of HATU (5.0 eq., 1.18 g, 3.10 mmol) in DMF (590 mL) at room temperature. Then, a solution of compound 7-4' (1.0 eq., 0.700 g, calculated as 0.62 mmol) in DMF (14 mL) was added at the same temperature over 17.5 hours, and after completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for another 2 hours and 50 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure at a bath temperature of 50° C., water (25 mL) was added to the concentrated residue, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (35 mL) and once with ethyl acetate (25 mL). The organic layers were combined and washed once with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution (20 mL) and once with a 5% aqueous sodium chloride solution (20 mL), and then dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (866.4 mg) as a brown solid.
  • Solid 2 was dried under reduced pressure to obtain compound 7-7 (109.0 mg, containing TFA) as a white solid.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 1M aqueous hydrochloric acid solution (10 mL) and water (6 mL) were added to the concentrated residue, followed by separation and extraction once with ethyl acetate (20 mL) and three times with ethyl acetate (5 mL). The organic layers were combined, washed once with 5% aqueous sodium bicarbonate (10 mL) and once with 5% aqueous sodium chloride (10 mL), and then dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (817 mg) as a white solid.
  • DIPEA (10.0 eq., 958 ⁇ L, 5.50 mmol) was added to a solution of HATU (5.0 eq., 1.05 g, 2.75 mmol) in DMF (544 mL) at room temperature. Then, a solution of compound 8-2 (1.0 eq., 1.41 g, calculated as 0.550 mmol) in DMF (6 mL) was added at the same temperature over 17.5 hours, and after completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for another 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure at a bath temperature of 50° C., and ethyl acetate (35 mL) and water (15 mL) were added to the concentrated residue, followed by stirring at room temperature for 16 hours.
  • the solid was collected by filtration, washed once with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL), once with water (20 mL), and once with ethyl acetate (20 mL), and the obtained solid was dried under reduced pressure to obtain a crude product (403.6 mg) as a pale yellow solid.
  • Example 21 Synthesis of compound 13
  • 1M aqueous sodium hydroxide solution 56mL, 56mmol, 1.0eq.
  • L-m-tyrosine 10.17g, 56.1mmol, 1.0eq.
  • CbzCl 11.01g, 64.6mmol, 1.15eq.
  • 1M aqueous sodium hydroxide solution 65mL, 65mmol, 1.15eq.
  • 5M aqueous sodium hydroxide solution (11.2mL, 56.1mmol, 1.0eq.) was added at room temperature and stirred for 35 minutes, and then 5M aqueous sodium hydroxide solution (56.1mL, 281mmol, 5.0eq.) was added and stirred for 1 hour.
  • 6M aqueous hydrochloric acid solution (84mL) was added to the aqueous layer to adjust the pH to 1.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (20mL). The organic layers were combined and washed once with 5% aqueous sodium chloride solution (60mL), and then dried over sodium sulfate.
  • A5-1 (21.84 g, net: 17.91 g, containing ethyl acetate: 8.2 wt %, BnOH: 9.1 wt %, THF: 0.7 wt %, quant.) as a white solid.
  • Fragment A-6 (5.61 g, net: 5.25 g, ethyl acetate: 6.3 wt %, converted yield 71%, two-step yield from L-m-tyrosine
  • reaction solution using a mixture of compound 13-2 and compound 13-2' 100 mg was combined with the previous reaction solution, and 5% aqueous sodium bicarbonate solution (50 mL) was added, followed by extraction once with ethyl acetate (50 mL) and once with ethyl acetate (20 mL).
  • the organic layers were combined, washed once with 5% aqueous citric acid solution (50 mL) and once with 5% aqueous sodium chloride solution (50 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.46 g) as a brown viscous substance.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure at a bath temperature of 50°C, and a 5% aqueous citric acid solution (30 mL) was added to the concentrated residue, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (50 mL) and four times with ethyl acetate (10 mL). The organic layers were combined and washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution (30 mL), and then dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a mixture of Compound 13-5 and Compound 13-6 (2.32 g) as a brown solid.
  • a 5% aqueous citric acid solution (10 mL) was added to a mixture of compound 13-5 and compound 13-6 (2.32 g) in THF (10 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Ethyl acetate (30 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (40 mL) were added to the reaction solution and extracted once. The organic layer was dried over sodium sulfate, the sodium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (2.70 g) as a brown solid. Ethyl acetate was added to the crude product and the insoluble matter was filtered off.
  • Dess-Martin periodinane (1.5 eq., 0.30 g, 0.710 mmol) was added to a dichloromethane (10 mL) solution of compound 13-6 (1.0 eq., 0.22 g, isomer mixture, 0.473 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • the reaction solution was ice-cooled, and a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) and a 5% aqueous sodium thiosulfate solution (10 mL) were added.
  • the mixture was extracted once with ethyl acetate (30 mL) and twice with ethyl acetate (10 mL), and the organic layers were combined and washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution (30 mL). After drying over sodium sulfate, the sodium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an aldehyde (0.23 g, containing isomers) as an orange oil.
  • sodium dihydrogen phosphate dihydrate (3.5 eq., 258 mg, 1.66 mmol) and 80% sodium chlorite (4.5 eq., 241 mg, 2.13 mmol) were added to a mixture of aldehyde (1.0 eq., 0.23 g, calculated as isomer mixture, 0.473 mmol) in t-butyl alcohol (13 mL)/amylene (3.2 mL)/water (3.2 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2.5 hours.
  • Example 22 Synthesis of compound 14
  • 1M aqueous sodium hydroxide solution (16.3mL, 16.3mmol, 2.1eq.) was added to a THF (6mL) solution of A5-1 (3.00g, calculated as 7.71mmol, 1.0eq.).
  • CbzCl (1.20mL, 8.51mmol, 1.1eq.) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Water (10mL) and hexane (30mL) were added to the reaction solution, and the mixture was washed once by separation.
  • triethylsilane (3.63 mL) was added to a solution of A5-6 (3.50 g, Net: 3.35 g, 7.26 mmol, 1.0 eq.) in chloroform (36 mL) at room temperature.
  • TFA 36 mL was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes and at room temperature for 47.5 hours.
  • the concentrated residue (9.89 g) was diluted with THF (20 mL), and 5M aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and then stirred at room temperature for 6 hours.
  • TBD (1.05 eq., 440 mg, 3.16 mmol) was added to a solution of Fragment A-5 (1.05 eq., 1.49 g, containing 4.6 wt% ethyl acetate, 3.16 mmol) and Fragment B-1 (1.0 eq., 1.24 g, 3.01 mmol) in toluene (33 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 17 hours at an external temperature of 50° C. TBD (0.5 eq., 229 mg, 1.64 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for an additional 6 hours and 20 minutes, and then allowed to cool.
  • N-Fmoc-L-valine Frament C-1, 2.0 eq., 1.08 g, 3.18 mmol
  • EDCI 2.0 eq., 610 mg, 3.18 mmol
  • HOBt.H 2 O 2.0 eq., 487 mg, 3.18 mmol
  • a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (100 mL) and once with ethyl acetate (10 mL).
  • the organic layers were combined and washed once with 5% aqueous citric acid (50 mL) and once with 5% aqueous sodium chloride (50 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (2.08 g) as an orange oil.
  • lithium hydroxide monohydrate (6.0 eq., 400 mg, 9.54 mmol) was added to a mixture of Compound 14-3 and Compound 14-3' (calculated as 1.0 eq., 1.71 g, 1.59 mmol) in THF (15 mL)/water (7 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 21 hours.
  • the reaction solution was ice-cooled, and 5% aqueous citric acid solution (30 mL) and sodium chloride (10 g) were added, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (30 mL), twice with ethyl acetate (10 mL), and twice with THF (10 mL), and the organic layers were combined and dried over sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.72 g) as a yellow oil containing solids.
  • THF 100 mL was added to the mixture, and the insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.61 g) as a yellow oil.
  • a 5% aqueous citric acid solution (10 mL) was added to a THF (15 mL) solution of a mixture of compound 14-5 and compound 14-6 (3.80 g) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 45.5 hours.
  • a saturated aqueous sodium chloride solution (40 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (50 mL) and twice with ethyl acetate (10 mL). The organic layers were combined and dried over sodium sulfate, the sodium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (3.44 g) as a brown solid.
  • sodium dihydrogen phosphate dihydrate (3.5 eq., 335 mg, 2.15 mmol) and 80% sodium chlorite (4.5 eq., 312 mg, 2.76 mmol) were added to a mixture of aldehyde (1.0 eq., 0.32 g, isomer mixture, calculated as 0.613 mmol) in t-butyl alcohol (17 mL)/amylene (4.1 mL)/water (4.1 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 50 minutes.
  • a 5% aqueous citric acid solution (15 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (30 mL) and twice with ethyl acetate (10 mL).
  • the organic layers were combined and washed once with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), once with 5% aqueous citric acid solution (30 mL), and once with 5% aqueous sodium chloride solution (30 mL), and the mixture was dried over sodium sulfate, after which the sodium sulfate was filtered off.
  • the crude reddish-brown oily product (0.60 g) obtained by vacuum concentration was purified using a flash silica gel column as follows to obtain compound 14-8 (78 mg, containing 1.2 wt % ethyl acetate, converted yield 15%) as a colorless viscous product.
  • Example 23 Synthesis of compound 16
  • TBD (1.05 eq., 245 mg, 1.76 mmol
  • Fragment A-2 (1.05 eq., 1.00 g, containing 1.9 wt% ethyl acetate and 0.3 wt% acetic acid, 1.76 mmol
  • Fragment B-9 1.0 eq., 671 mg, 1.68 mmol
  • TBD (0.3 eq., 70 mg, 0.503 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15.5 hours, and then TBD (0.2 eq., 47 mg, 0.335 mmol) was added again, and the mixture was stirred at the same temperature for another 4 hours and allowed to cool.
  • a 5% aqueous citric acid solution (20 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (20 mL) and twice with ethyl acetate (5 mL). The organic layers were combined, washed once with 5% aqueous sodium chloride solution (20 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.928 g) as a yellow oil.
  • 1-dodecanethiol (6.0 eq., 2.38 mL, 10.0 mmol) was added to a DMF (7.65 mL) solution of a mixture of compound 16-1 and compound 16-1 PMB-free form (calculated as 1.0 eq., 1.53 g, 1.67 mmol) at room temperature, and then the mixture was cooled on ice, DBU (6.0 eq., 1.50 mL, 10.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Ethyl acetate (40 mL), 5% aqueous citric acid solution (13.4 mL), and water (100 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted once.
  • DIPEA 0.2 eq., 61 ⁇ L, 0.35 mmol
  • DIPEA 0.5 eq., 152 ⁇ L, 0.87 mmol
  • a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution 50 mL was added to the reaction solution, and the mixture was extracted once with toluene (90 mL) and twice with ethyl acetate (15 mL).
  • Lithium hydroxide monohydrate (10 eq., 650 mg, 15.5 mmol) was added to a THF (24 mL)/water (12 mL) mixture of compound 16-3 (calculated as 1.0 eq., 2.75 g, 1.55 mmol) at room temperature under a nitrogen atmosphere. After stirring at the same temperature for 16.5 hours, the reaction solution was ice-cooled, and a 5% aqueous citric acid solution (43 mL) was added to adjust the pH to 3. Sodium chloride (14 g) was dissolved, and then ethyl acetate (25 mL) and THF (10 mL) were added for one liquid-liquid extraction.
  • the aqueous layer was extracted three times with THF (15 mL), and the organic layers were combined and washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution (50 mL), and dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (2.49 g) as a pale orange oil.
  • sodium dihydrogen phosphate dihydrate (3.5 eq., 191 mg, 1.22 mmol) and 80% sodium chlorite (4.5 eq., 178 mg, 1.57 mmol) were added to a mixture of aldehyde (1.0 eq., 191 mg, calculated as 0.349 mmol) in t-butyl alcohol (10 mL)/amylene (2.4 mL)/water (2.4 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • DIPEA 1.0 eq., 26.3 ⁇ L, 0.151 mmol
  • DIPEA 1.0 eq., 26.3 ⁇ L, 0.151 mmol
  • 5% citric acid aqueous solution 15 mL was added, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (10 mL) and twice with ethyl acetate (7 mL).
  • Example 24 Synthesis of compound 17
  • DIPEA 1.5 eq., 40.3 ⁇ L, 0.232 mmol
  • HATU 1.5 eq., 88.0 mg, 0.232 mmol
  • a dichloromethane 3 mL
  • compound 16-7 1.0 eq., 100 mg, containing 2.5 wt % ethyl acetate, 0.154 mmol
  • L-aspartic acid dibenzyl ester hydrochloride Frament D-2, 1.5 eq., 81.0 mg, 0.232 mmol
  • DIPEA (2.0 eq., 53.7 ⁇ L, 0.308 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 17 hours. After that, 5% aqueous citric acid (15 mL) was added, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (15 mL) and twice with ethyl acetate (7 mL). The organic layers were combined, washed once with 5% aqueous sodium bicarbonate (15 mL) and once with 5% aqueous sodium chloride (15 mL), dried over sodium sulfate, and filtered to remove sodium sulfate.
  • Example 25 Synthesis of compound 18
  • DEPBT 1.5 eq., 46 mg, 0.154 mmol
  • DIPEA 1.5 eq., 53 ⁇ L, 0.312 mmol
  • Fragment D-4 1.5 eq., 57 mg, 0.156 mmol
  • THF 2.64 mL
  • reaction solution obtained by reacting compound 1-7 (5 mg) in the same manner as above was combined with the reaction solution described above, and ethyl acetate (10 mL) and 5% aqueous citric acid (10 mL) were added for one extraction, and the organic layer was washed once with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL) and once with 5% aqueous sodium chloride (10 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered to remove sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (89 mg) as a light brown viscous material.
  • Example 28 Synthesis of compound 23
  • TBD 1.3 eq., 853 mg, 6.13 mmol
  • Fragment A-3' 1.0 eq., 3.46 g, containing about 30% PMB ester of A3'-4, calculated as 4.78 mmol
  • Fragment B-1 1.3 eq. 2.52 g, 6.14 mmol
  • Toluene was removed by vacuum concentration to obtain a crude product as a brownish-brown amorphous substance.
  • Lithium hydroxide (4.0 eq., 353 mg, 14.72 mmol) was added to a mixture of compound 23-3 (1.0 eq., 4.34 g, 3.68 mmol) in THF (24 mL)/water (12 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • a 2N aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction solution under ice cooling to adjust the pH to 7, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (20 mL). The organic layers were combined and washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution (50 mL).
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the magnesium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (3.81 g).
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove dichloromethane, and then ethyl acetate (30 mL) was added, followed by separation and washing with saturated aqueous ammonium chloride solution (30 mL) twice, water (30 mL) once, saturated aqueous sodium bicarbonate solution (30 mL) twice, and saturated aqueous sodium chloride solution (30 mL) once.
  • the aqueous layer of the saturated aqueous ammonium chloride solution and the aqueous layer of the saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were each extracted once with ethyl acetate (20 mL), and the organic layers were combined and washed once with saturated aqueous sodium chloride solution (50 mL).
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, the magnesium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.04 g) as a brown amorphous substance.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the magnesium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (747 mg) as a white amorphous substance.
  • the resulting white solid was further recrystallized using a mixed solution of hexane/ethyl acetate (1/1) to remove impurities, thereby obtaining compound 23-6 (259 mg, yield 52%).
  • TFA (10.5 eq., 25 ⁇ L, 327 ⁇ mol) was added to a dichloromethane (500 ⁇ L) solution of compound 23-8 (1.0 eq., 28 mg, 31 ⁇ mol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • TFA (31.5 eq., 75 ⁇ L, 980 ⁇ mol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (5 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (5 mL).
  • Example 29 Synthesis of compound 22
  • a 10% aqueous sodium carbonate solution 1.1 eq., 26.34 g, 24.85 mmol
  • a solution of CbzOSu 1.1 eq., 6.19 g, 24.84 mmol
  • DME 20 mL
  • 3-nitro-L-tyrosine 1.0 eq., 5.11 g, 22.59 mmol
  • potassium carbonate 2.2 eq., 6.87 g, 49.70 mmol
  • BnBr 2.2 eq., 8.50 g, 49.70 mmol
  • TBAI 0.1 eq., 834 mg, 2.26 mmol
  • reaction solution treated with A8-4 (322 mg) was combined with the previous reaction solution, water (90 mL) was added, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (80 mL) and twice with ethyl acetate (25 mL). The organic layers were then combined and washed once with 5% aqueous sodium chloride solution (50 mL), and dried over sodium sulfate.
  • reaction solution obtained by treating A8-5 (9.01 g) in the same manner was combined with the previous reaction solution, and insoluble matter was filtered off by celite filtration.
  • the residue was washed with ethyl acetate (250 mL), and the filtrate was washed once with a 5% aqueous sodium thiosulfate solution (200 mL) and once with a 5% aqueous sodium chloride solution (200 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain an orange viscous substance.
  • This orange viscous substance was dissolved in toluene (100 mL), washed once with water (100 mL) and once with a 5% aqueous sodium chloride solution (200 mL), and then dried over sodium sulfate. After filtering off the sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a mixture of A8-6 and A8'-1 (4:1, 10.91 g, containing 1.3 wt% toluene, converted yield 97%) as an orange viscous substance.
  • iron powder 5.0 eq., 5.42 g, 97.08 mmol
  • ammonium chloride 2.5 eq., 2.60 g, 48.61 mmol
  • THF 77 mL
  • ethanol 77 mL
  • water 16 mL
  • 1-dodecanethiol (9.0 eq., 8.93 g, 44.12 mmol) and DBU (9.0 eq., 6.71 g, 44.08 mmol) were added to a DMF (37 mL) solution of a mixture of compound 22-1 and compound 22-1' (calculated as 1.0 eq., 7.45 g, 4.90 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 3.5 hours.
  • Toluene (80 mL) was added to the reaction solution, which was then washed twice with a 5% aqueous citric acid solution (80 mL), and ethyl acetate (80 mL) was added to the organic layer, which was washed once with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (80 mL)/saturated aqueous sodium chloride solution (80 mL) mixture and once with a saturated aqueous sodium chloride solution (80 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • N-Fmoc-L-valine (Fragment C-1, 1.1 eq., 1.65 g, 4.86 mmol), EDCI (1.1 eq., 0.93 g, 4.85 mmol), HOBt.H 2 O (1.1 eq., 0.74 g, 4.83 mmol) and triethylamine (1.5 eq., 0.67 g, 6.62 mmol) were added to a solution of a mixture of Compound 22-2 and Compound 22-2 ′ (1.0 eq., 4.68 g, calculated as containing Fragment A-8 and ethyl acetate, 4.41 mmol) in DMF (44 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Toluene (90 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed once with 5% aqueous citric acid (90 mL), once with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL), and once with 5% aqueous sodium chloride (50 mL), and then dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (6.76 g) as a yellow viscous material.
  • lithium hydroxide monohydrate (2.0 eq., 0.18 g, 4.29 mmol) was added to a mixture of intermediate (1.0 eq., 1.93 g, containing 4.0 wt% ethyl acetate, 2.18 mmol) in THF (19 mL)/water (9.5 mL) and stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was cooled on ice, and 5% aqueous citric acid (30 mL) was added, followed by one separation and extraction with ethyl acetate (30 mL).
  • the organic layer was washed twice with 5% aqueous sodium chloride (30 mL), dried over sodium sulfate, filtered to remove sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow amorphous crude product (2.03 g).
  • This pale yellow amorphous substance was dissolved in ethyl acetate (20 mL), washed twice with 5% aqueous sodium chloride solution (20 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • DIPEA (10.0 eq., 2.80 g, 21.67 mmol) was added to a solution of HATU (5.0 eq., 4.12 g, 10.84 mmol) in acetonitrile (2150 mL) at room temperature. Then, a solution of compound 22-4 (1.0 eq., 1.72 g, containing 4.2 wt% ethyl acetate and 0.2 wt% acetic acid, 2.17 mmol) in acetonitrile (11.5 mL)/THF (11.5 mL) was added at the same temperature over 44 hours, and after completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for another hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (20 mL) was added to the concentrated residue to filter out insoluble matter.
  • the filtrate was washed once with a 5% aqueous citric acid solution (20 mL), once with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL), and once with a 5% aqueous sodium chloride solution (20 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (2.50 g) as a brown amorphous substance.
  • citric acid (10.0 eq., 939 mg, 4.89 mmol) was added to a mixture of compound 22-5 (1.0 eq., 364 mg, 0.488 mmol) in THF (1.08 mL)/water (1.08 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 18.5 hours.
  • sodium dihydrogen phosphate dihydrate (3.5 eq., 197 mg, 1.26 mmol) and 80% sodium chlorite (4.5 eq., 183 mg, 1.62 mmol) were added to a mixture of aldehyde (calculated as 1.0 eq., 258 mg, 0.36 mmol) in t-butyl alcohol (10 mL)/amylene (2.5 mL)/water (2.5 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hours.
  • reaction solution obtained by treating in the same manner with aldehyde (9.4 mg) was combined with the previous reaction solution, ethyl acetate (30 mL) was added, and the mixture was washed twice with 5% aqueous sodium chloride solution (30 mL), and then dried over sodium sulfate. After filtering off the sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a light brown amorphous crude product (303 mg).
  • Compound 24-1 was synthesized from compound 1-2 as follows. To a solution of compound 1-2 (1.0 eq., 300 mg, 0.384 mmol) in DMF (5 mL), HOBt.H 2 O (1.2 eq., 72.8 mg, 0.475 mmol), EDCI (1.2 eq., 88.5 mg, 0.462 mmol) and N-Fmoc-L-phenylalanine (Fragment C-6, 1.2 eq., 182 mg, 0.470 mmol) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • HOBt.H 2 O 1.2 eq., 72.8 mg, 0.475 mmol
  • EDCI 1.2 eq., 88.5 mg, 0.462 mmol
  • N-Fmoc-L-phenylalanine Frragment C-6, 1.2 eq., 182 mg, 0.470 mmol
  • Compound 24-2 was synthesized from compound 24-1 as follows.
  • Compound 24-3 was synthesized from compound 24-2 as follows. A solution of compound 24-2 (1.0 eq., 257 mg, 0.318 mmol) in acetonitrile (32 mL) was added dropwise at room temperature to a solution of HATU (5.0 eq., 604 mg, 1.59 mmol), HOAt (5.0 eq., 216 mg, 1.59 mmol) and DIPEA (10 eq., 410 mg, 24.9 mmol) in acetonitrile (160 mL) at about 33 ⁇ L/min over 16 hours, and then stirred at room temperature for 8 hours.
  • HATU 5.0 eq., 604 mg, 1.59 mmol
  • HOAt 5.0 eq., 216 mg, 1.59 mmol
  • DIPEA 10 eq., 410 mg, 24.9 mmol
  • the reaction solution was washed once with a mixture of water (50 mL)/saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL) and once with a saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL).
  • the aqueous layers were combined and extracted once with ethyl acetate (100 mL), and then the organic layers were combined and washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution (100 mL).
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered off, and concentrated under reduced pressure to give a crude product (963 mg) as a brown liquid.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the magnesium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (122 mg) as a pale yellow amorphous substance.
  • the reaction solution was quenched by adding a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (10 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (10 mL), and the organic layers were combined and washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution (10 mL).
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, the magnesium sulfate was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain aldehyde (77.3 mg, quant.) as a pale yellow solid.

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Abstract

本開示は、眼科疾患を処置または予防するための環状ペプチド誘導体組成物を提供すること。　本開示は、眼科疾患を処置または予防するための化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物に関する。より特定すると、本開示の組成物は糖尿病性網膜症、緑内障または加齢黄斑変性を処置または予防することができる。本開示で提供される技術は、神経系細胞の活性を調節するための環状ペプチド誘導体およびその製造方法において利用することができる。

Description

眼科疾患を処置または予防するための環状ペプチド誘導体組成物
　本開示は、眼科疾患を処置または予防するための環状ペプチド誘導体組成物に関するものである。
　眼の種々の障害は、脈絡膜新生血管、網膜新生血管または虹彩新生血管または網膜浮腫を特徴とし、要因とし、または結果もたらす。これらの障害の１つが黄斑変性である。加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、６５歳超のアメリカ人のおおよそ１０人に１人が罹患する疾患である。ＡＭＤの一種に「湿潤型ＡＭＤ」があり、加齢黄斑変性症の症例のおおよそ１０％を占めるにすぎないが、老齢者における黄斑変性症に起因する法的失明のおおよそ９０％の症例をもたらす。眼の別の障害は、糖尿病網膜症である。糖尿病網膜症は、糖尿病を１０年間またはそれ以上有する全患者の最大８０％まで罹患し得、成人失明の第三の主因であり、米国における失明のほぼ７％を占める。別の障害には、高血圧網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、コーツ病および、脈絡膜血管腫、網膜色素上皮癌腫、網膜静脈閉塞症および眼内リンパ腫などの眼球および眼球付属器の腫瘍を含む。
　本開示は、眼科疾患を処置または予防するための環状ペプチド誘導体組成物を提供する。
　本開示者らは鋭意研究を行った結果、下記式ならびにその関連構造式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（以下、「本開示の化合物」または「本開示化合物」（ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ）　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）と称することもある）が、顕著な増殖活性を有することを見出し、本開示の技術事項を完成させた。即ち、本開示は以下のとおりである。
（項目１）
　下記式（１）
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、眼科疾患を処置または予防するための組成物。
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、
水素原子、または
必要に応じて置換された炭化水素基であり、あるいは、
Ｒ７およびＲ８が、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、
水素原子、必要に応じて置換された炭化水素基、カルボキシル基、
必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル基、または
必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルオキシ基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、
水素原子、必要に応じて置換された炭化水素基、ヒドロキシ基、
必要に応じて置換されたアルコキシ基、または
必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルオキシ基であり、
Ｘは、ＣＨ２またはＣＯであり、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ここでＮＨは必要に応じて置換され得る。］
（項目２）
　前記眼科疾患は、網膜疾患を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３）
　前記眼科疾患は、糖尿病性網膜症、緑内障または加齢黄斑変性のうちの少なくとも一つを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４）
　Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
　Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素原子、メチル基またはエチル基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
　Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、カルボキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基またはカルボキシル基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
　Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基またはカルボキシル基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
　Ｒ５は水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
　Ｒ５は水素原子である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
　Ｒ６は水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
　Ｒ６は水素原子である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２）
　Ｒ７は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、カルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ５－１０ヘテロアリールＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、チオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、またはアミジノアミノＣ１－６アルキル基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
　Ｒ７は水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、４－ヒドロキシベンジル基、４－アミノブチル基、チオメチル基、２－メチルチオエチル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、アミジノアミノプロピル基、インドリルメチル基または４－イミダゾールメチル基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４）
　Ｒ８は水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
　Ｒ８は水素原子である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
　Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成する、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
　Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってＣ５－１０ヘテロシクロアルキル基を形成する、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１８）
　Ｒ９およびＲ１０は水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１９）
　Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素原子またはメチル基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２０）
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、水素原子、アルコキシ基またはヒドロキシ基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２１）
　Ｒ１２は、水素原子、またはヒドロキシ基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２）
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、水素原子、またはヒドロキシ基である、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３）
　Ｘは、ＣＨ２またはＣＯである、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２４）
　Ａは、Ｏ、Ｃ１－６アルキル基で置換されたＮＨ、ＮＨまたはＳである、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２５）
　Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳである、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目Ａ１）
　下記式（Ａ２）
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、眼科疾患を処置または予防するための組成物。
（式中、ｍは０～３、ｎ≧１であり、ＲＡ１～ＲＡ４、ＲＡ７～ＲＡ１１、ＲＡ３１２、およびＲＡ１１２は各々独立して、水素原子、もしくは炭化水素基、ＲＡ１４、およびＲＡ２１２は各々独立して、水素、カルボキシル基またはその塩、もしくはアルコキシカルボニル基、ＲＡ５は、炭化水素基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、もしくはアルキルカルボニルオキシ基、ＲＡ５５、およびＲＡ６６は各々独立して、水素原子、炭化水素基、もしくはアルキルカルボニルオキシ基である。）
（項目Ａ２）
　前記眼科疾患は網膜疾患を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目Ａ３）
　前記眼科疾患は糖尿病性網膜症、緑内障または加齢黄斑変性のうちの少なくとも一つを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
　本開示において、上記１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本開示のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
　本開示によれば、糖尿病性網膜症、緑内障または加齢黄斑変性を処置または予防するために有用な新規環状ペプチド誘導体および組成物等が提供される。
図１は、ラット網膜の横断面の光学顕微鏡写真を示す。 図２は、眼房水圧負荷モデルのラット網膜の内網状層の網膜厚に対する化合物の影響を示す。 図３は、眼房水圧負荷モデルのラット網膜の内顆粒層の網膜厚に対する化合物の影響を示す。 図４は、眼房水圧負荷モデルのラット網膜の外顆粒層の網膜厚に対する化合物の影響を示す。 図５は、ラットレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルにおけるレーザー照射後の体重推移を示す。 図６は、ラットレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルにおけるレーザー照射１４日後のＣＮＶ面積を示す。
　以下に、本開示をさらに詳細に説明する。
　本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」等）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　（定義）
　最初に本開示において使用される用語および一般的な技術を説明する。
　本開示の化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の水和物および／または溶媒和物もまた本開示の化合物に包含される。
　本開示の化合物は、１個または場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティーを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本開示においては、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体も本開示化合物に包含される。したがって、本明細書に記載の化合物は１つまたは２つ以上の不斉中心を含み得るため、種々の異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つまたは２つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む）。本開示は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体およびその代わりに種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
　また、本開示の化合物のいずれか１つまたは２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も本開示の化合物に包含される。
　結晶として得られる本開示の化合物およびその薬学的に許容される塩には、結晶多型が存在する場合があり、本開示の化合物には、あらゆる結晶形のものが含まれる。
　つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
　本明細書において「基」なる用語は、別途指定されない限り、一価基を意味する。一価基でない例としては、アルキレン基（２価）等が挙げられる。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
　本明細書において、「必要に応じて置換された」、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または置換基である場合にも該当する。
　本開示における置換基としては、水素原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、グアニジン基、シアノ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子等）、アルキル基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールチオ基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、複素環基、アミノ基、環状アミノ基、アミノカルボニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、複素環オキシカルボニル基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、複素環カルボニル基、アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、トリフェニルホスホニウムカチオン基が挙げられる。上記置換基は、上述の置換基でさらに置換されていてもよい。
　本明細書において、「最大置換可能数」とは、ある基が有することができる置換基の最大数であり、各基において異なり得る。例えば、メチル基では３であり、エチル基では５であり、ベンジル基では７であり、ナフタレニルエチル基では１１である。
　本明細書において「必要に応じて置換された」「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で修飾されている基において、該基のいずれの部分が置換されていてもよい。例えば、「必要に応じて置換されたアリールアルキル」および「置換されているアリールアルキル」は、アリール部分が置換されていても、アルキル部分が置換されていてもよく、アリール部分およびアルキル部分の両方が置換されていてもよい。
　本明細書において「置換されていてもよい」または「必要に応じて置換された」場合における置換基としては、置換基群αおよび置換基群βが例示される。「置換されていてもよい」または「必要に応じて置換された」場合における置換基としては、置換基群αから選択されていてもよく、また、同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい。結合に関与する置換基内の原子の種類は、置換基の種類によって特に制限されないが、置換基が結合する原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子の場合は、下記の置換基の中から結合する原子が炭素原子のものに限定される。
　置換基群αは、
１）ハロゲン原子
２）水酸基
３）カルボキシル基
４）シアノ基
５）Ｃ１－６アルキル
６）Ｃ２－６アルケニル
７）Ｃ２－６アルキニル
８）Ｃ１－６アルコキシ
９）Ｃ１－６アルキルチオ
１０）Ｃ１－６アルキルカルボニル
１１）Ｃ１－６アルキルスルホニル
（但し、５）から１１）の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
１２）Ｃ３－１０シクロアルキル基
１３）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ
１４）Ｃ６－１０アリールオキシ
１５）Ｃ５－１０ヘテロアリールオキシ
１６）Ｃ４－１０非アリールヘテロ環オキシ
１７）Ｃ３－１０シクロアルキルチオ
１８）Ｃ６－１０アリールチオ
１９）Ｃ５－１０ヘテロアリールチオ
２０）Ｃ４－１０非アリールヘテロ環チオ
２１）Ｃ６－１０アリール
２２）Ｃ５－１０ヘテロアリール
２３）Ｃ４－１０非アリールヘテロ環
２４）Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル
２５）Ｃ６－１０アリールカルボニル
２６）Ｃ５－１０ヘテロアリールカルボニル
２７）Ｃ４－１０非アリールヘテロ環カルボニル
２８）Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル
２９）Ｃ６－１０アリールスルホニル
３０）Ｃ５－１０ヘテロアリールスルホニル
３１）Ｃ４－１０非アリールヘテロ環スルホニル
（但し１２）から３１）の各置換基は、１～５個の置換基群βまたは前記５）Ｃ１－６アルキルによって置換されていてもよい）
３２）－ＮＲ１０ａＲ１１ａ
３３）－ＳＯ２－ＮＲ１０ｂＲ１１ｂ
３４）－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１ｃ
３５）－ＮＲ１０ｄ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１ｄ
３６）－ＮＲ１２ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ
３７）－ＮＲ１０ｉ－ＳＯ２－Ｒ１１ｉ
３８）－ＮＲ１２ｃ－ＳＯ２－ＮＲ１０ｊＲ１１ｊ
３９）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０ｋ
４０）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｌＲ１１ｋ
４１）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｍＯＲ１１ｌ
４２）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２ｄ－ＮＲ１０ｎＲ１１ｍ
４３）－Ｃ（＝ＮＲ１３ａ）Ｒ１０ｓ
４４）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｃ）ＮＲ１０ｔＲ１１ｑ
４５）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｄ）ＮＲ１２ｆ－ＮＲ１０ｕＲ１１ｒ
４６）－ＮＲ１７ｃ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｋ）Ｒ１７ｄ
４７）－ＮＲ１２ｇ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｅ）－ＮＲ１０ｖＲ１１ｓ
４８）－ＮＲ１４－Ｃ（＝ＮＲ１３ｆ）－ＮＲ１２ｈ－ＮＲ１０ｗＲ１１ｔ
４９）－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｘ
５０）－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０ｙ
５１）－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｚ１Ｒ１１ｕ
５２）－ＮＲ１２ｉ－ＮＲ１０ｚ２Ｒ１１ｖ
５３）－ＮＲ１０ｚ３ＯＲ１１ｗ
５４）保護基
が挙げられ、
　置換基群βは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）カルボキシル基、
４）シアノ基、
５）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
６）Ｃ１－６アルコキシ、
７）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、
８）Ｃ１－６アルキルチオ、
９）Ｃ５－１０ヘテロアリールチオ、
１０）Ｃ６－１０アリール、
１１）Ｃ５－１０ヘテロアリール、
１２）Ｃ４－１０非アリールヘテロ環、
１３）Ｃ１－６アルキルカルボニル、
１４）Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル、
１５）Ｃ６－１０アリールカルボニル、
１６）Ｃ５－１０ヘテロアリールカルボニル、
１７）Ｃ４－１０非アリールヘテロ環カルボニル、
１８）－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、
１９）－ＳＯ２－ＮＲ１５ｂＲ１６ｂ、
２０）－ＮＲ１５ｃ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６ｃ
２１）－ＮＲ１７ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ｄＲ１６ｄ、
２２）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ｅＲ１６ｅ、
２３）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｇ）Ｒ１５ｆ、
２４）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｈ）ＮＲ１５ｇＲ１６ｆ
２５）－ＮＲ１６ｇ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｉ）Ｒ１５ｈ
２６）－ＮＲ１７ｂ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｊ）－ＮＲ１５ｉＲ１６ｈ
２７）保護基
（但し、置換基群βのうち、５）から１７）の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、－ＮＲ１８ａＲ１８ｂからなる群より選択される１～５個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群であり、
　Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ２、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｃ２、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｄ２、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｇ２、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｈ２、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｋは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルであり、
　Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｉ、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ、Ｒ１０ｌ、Ｒ１０ｍ、Ｒ１０ｎ、Ｒ１０ｓ、Ｒ１０ｓ２、Ｒ１０ｔ、Ｒ１０ｔ２、Ｒ１０ｕ、Ｒ１０ｕ２、Ｒ１０ｖ、Ｒ１０ｗ、Ｒ１０ｘ、Ｒ１０ｙ、Ｒ１０ｚ１、Ｒ１０ｚ２、Ｒ１０ｚ３、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋ、Ｒ１１ｌ、Ｒ１１ｍ、Ｒ１１ｑ、Ｒ１１ｑ２、Ｒ１１ｒ、Ｒ１１ｒ２、Ｒ１１ｓ、Ｒ１１ｔ、Ｒ１１ｕ、Ｒ１１ｖ、Ｒ１１ｗ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｆ２、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１２ｉ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｆ２、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｇ２、Ｒ１５ｈ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅ、Ｒ１６ｆ、Ｒ１６ｆ２、Ｒ１６ｇ、Ｒ１６ｈ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該Ｃ１－６アルキルは、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１８ａＲ１８ｂより選ばれる同一または異なる、１～３個の置換基によって置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルコキシカルボニルであり、
　Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルである。
　例示的な実施形態において、置換基群αおよびβにおける任意の水酸基およびアミノ基の水素は、保護基で置換されていてもよい。
　本明細書において「Ｃ１－６」とは、炭素原子数が１～６であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「Ｃ１－４」とは炭素原子数が１～４であること、「Ｃ１－３」とは炭素原子数が１～３であることを意味する。本明細書において炭素数の限定がある記載はあくまで好ましい数値範囲であり、本開示は規定される炭素数以外の炭素数の置換基を有する基も本開示の範囲内であることが意図される。
　本明細書において「炭化水素基」とは、「ヒドロカルビル基」ともいい、少なくとも１個の炭素と少なくとも１個の水素とを含む「炭化水素」から少なくとも１個の水素を除去することにより生成される基（ｇｒｏｕｐ）をいう。
　本明細書において「官能基」とは、何らかの官能性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を付与する任意の基をいい、カルボキシル基、ニトリル基、カルボニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、ニトロ基、ハロゲン基の他、アルキル基も包含され、広義には、酸無水物、エステル結合、アミド結合、エーテル結合等の結合によって形成される基も包含される。
　本明細書において「ヘテロ原子」は、炭素原子および水素原子以外の原子をいい、例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等を意味する。ヘテロ原子を含む基は、ヘテロ・・・基（例えば、ヘテロアリール基（アリール基に少なくともヘテロ原子を含むことを意味する。））または複素・・・基（例えば、複素環基（環基（炭素環基）に少なくとも１つのヘテロ原子を含むことを意味する。））などと称することがある。
　本明細書において「ハロゲン原子」は、ハロゲン族に属する原子であって、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等を意味する。好ましくはフッ素原子、または塩素原子である。さらに好ましくは、フッ素原子である。「ハロゲン原子」を「ハロゲン」、「ハロ」と称する場合もある。
　本明細書において「水酸基」は、－ＯＨの一価基である。この基は、「ヒドロキシ基」、「ヒドロキシ」と呼ばれる場合もある。
　本明細書において「カルボキシル基」は、－ＣＯＯＨの一価基である。この基は、「カルボキシ基」、「カルボキシ」、「カルボキシル」と呼ばれる場合もある。
　本明細書において「アミノ」は、－ＮＨ２の一価基である。この基は、「アミノ基」と呼ばれる場合もある。
　本明細書において「チオ」は、－ＳＨの一価基である。この基は、「チオ基」と呼ばれる場合もある。
　本明細書において「シアノ基」は、－ＣＮの一価基である。
　本明細書において「アルキル」は、直鎖または分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ１－１２アルキル」は、炭素原子数１～１２のアルキル基であり、例としては、Ｃ１－６アルキル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシル、ウンデシル、イソウンデシル、ドデシル、イソドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ１－６アルキル」は、炭素原子数１～６のアルキル基であり、好ましい例としては、「Ｃ１－４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルキル」であり、さらに好ましくは「Ｃ１－２アルキル」である。「Ｃ１－４アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、Ｃ１－４アルキル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ２－１２アルケニル」は、炭素原子数２～１２のアルケニル基であり、例としては、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル、イソオクテニル、ノネニル、イソノネニル、デセニル、イソデセニル、ウンデセニル、イソウンデセニル、ドデセニル、イソドデセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２－６アルケニル」は、炭素原子数２～６のアルケニル基であり、好ましい例としては「Ｃ２－４アルケニル」が挙げられる。「Ｃ２－６アルケニル」の具体例としては、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ２－１２アルキニル」は、炭素原子数２～１２のアルキニル基であり、例としては、ヘプチニル、イソヘプチニル、オクチニル、イソオクチニル、ノニニル、イソノニニル、デシニル、イソデシニル、ウンデシニル、イソウンデシニル、ドデシニル、イソドデシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２－６アルキニル」は、炭素原子数２～６のアルキニル基であり、好ましい例としては「Ｃ２－４アルキニル」が挙げられる。「Ｃ２－６アルキニル」の具体例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、１－へキシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭化水素環の一価基を意味し、「Ｃ６－１０アリール」は、炭素原子数６から１０のアリール基を意味する。「アリール」の例としては、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリールの具体例としては、フェニル等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１０アリールの具体例としては、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　置換基またはその一部としてのアリール基は、脂環式基と縮合していてもよい。例えば、フェニル基が、シクロヘキサン環と縮合して１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル基を形成してもよく、この場合、ベンゼン環上の可能な炭素原子のいずれかが、母骨格または母骨格に近い基もしくはその原子に結合する。アリール基は、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イルを包含する。
　本明細書において「アリールアルキル」は、少なくとも一つのアリールで置換されたアルキルを意味する。「Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル」は、少なくとも一つのＣ６－１０アリールで置換されたＣ１－６アルキルを意味する。Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキルの具体例としては、ベンジル（フェニル－ＣＨ２－）、フェネチル（フェニル－ＣＨ２ＣＨ２－）、ナフタレン－１－イルメチル、ナフタレン－２－イルメチル、２－（ナフタレン－１－イル）エチル、２－（ナフタレン－２－イル）エチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「（置換されていてもよいアミノ）－アリールアルキル」は、置換されていてもよいアミノ基で置換されているアリールアルキルを意味し、ここで、該アルキル基もしくは該アリール基またはそれら両方が、アミノ基で置換されている。当該アリールアルキル基のアミノ基は、非置換であってもよく、また、１、２、または３個の置換基、例えば、置換されていてもよいアルキル（例えば、非置換Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルなど）で置換されていてもよい。（置換されていてもよいアミノ）－Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキルの例としては、（ジ（アルキル）アミノ）ベンジル、（（シクロアルキルアルキル）アミノ）ベンジル、（（シクロアルキルカルボニル）アミノ）ベンジル、（（カルバモイルアルキル）カルボニルアミノ）ベンジル、（（カルボキシアルキル）カルボニル）アミノベンジル、（ジ（アルキル）アミノ）ナフタレニルメチル、（（シクロアルキルアルキル）アミノ）ナフタレニルメチル、（（シクロアルキルカルボニル）アミノ）ナフタレニルメチル、（（カルバモイルアルキル）カルボニルアミノ）ナフタレニルメチル、または（（カルボキシアルキル）カルボニル）アミノナフタレニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ヒドロキシアリール」は、少なくとも一つのヒドロキシで置換されたアリールを意味する。「ヒドロキシＣ６－１０アリール」は、少なくとも一つのヒドロキシで置換されたＣ６－１０アリールを意味する。ヒドロキシＣ６－１０アリールの具体例としては、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシナフタレン等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ヒドロキシアリールアルキル」は、少なくとも一つのヒドロキシアリールで置換されたアルキルを意味する。「ヒドロキシＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル」は、少なくとも一つのヒドロキシＣ６－１０アリールで置換されたＣ１－６アルキルを意味する。ヒドロキシＣ６－１０アリールＣ１－６アルキルの具体例としては、２－ヒドロキシベンジル（２－ヒドロキシフェニル－ＣＨ２－）、２－ヒドロキシフェネチル（２－ヒドロキシフェニル－ＣＨ２ＣＨ２－）、３－ヒドロキシナフタレン－１－イルメチル、３－ヒドロキシナフタレン－２－イルメチル、２－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）エチル、２－（３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）エチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アリールチオ」のアリール部分は、上記アリールと同義である。「Ｃ６－１０アリールチオ」として、好ましくは「Ｃ６もしくはＣ１０アリールチオ」が挙げられる。「Ｃ６－１０アリールチオ」の具体例としては、フェニルチオ、１－ナフチルチオ、２－ナフチルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アリールスルホニル」とは、上記「アリール」で置換されたスルホニルを意味する。「Ｃ６－１０アリールスルホニル」として、好ましくは「Ｃ６またはＣ１０のアリールスルホニル」である。「Ｃ６－１０アリールスルホニル」の具体例としては、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なるヘテロ原子を含む、単環式または二環式の芳香族ヘテロ環の一価基を意味する。ヘテロ原子の数は、アリールにある炭素の数までの任意であってよいが、例えば、１～４個が代表的にあげられ、１個、２個、３個などであってもよい。
　本明細書において「Ｃ５－１０ヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる、代表的に１～４個のヘテロ原子を含む、５から１０個の原子からなる単環式または二環式の芳香族ヘテロ環の一価基を意味する。「Ｃ５－１０ヘテロアリール」の具体例としては、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピリドピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、チエノフリル、クロメニル、クロマニル、クマリニル、キノロニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも一つのヘテロアリールで置換されたアルキルを意味する。「Ｃ５－１０ヘテロアリールＣ１－６アルキル」は、少なくとも一つのＣ５－１０ヘテロアリールで置換されたＣ１－６アルキルを意味する。Ｃ５－１０ヘテロアリールＣ１－６アルキルの具体例としては、ピリジン－２－イルメチル、ピリジン－４－イルメチル、２－（キノリン－８－イル）エチル、２－（キノリン－５－イル）エチル、２－（キノキサリン－５－イル）エチル、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和炭化水素環基を意味し、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたものおよび１もしくは２個またはそれより多くのカルボニル構造を有するものも含む。「Ｃ３－２０シクロアルキル」は、炭素原子数３から２０の単環式または二環式シクロアルキルを意味する。「Ｃ３－６シクロアルキル」は、炭素原子数３から６の単環式シクロアルキルを意味する。Ｃ３－６シクロアルキルの具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
　置換基またはその一部としてのシクロアルキル基は、アリールおよび／またはヘテロアリール環と縮合していてもよい。例えば、シクロヘキシル基が、ベンゼン環と縮合して１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル基を形成してもよく、この場合、シクロヘキサン環上の可能な炭素原子のいずれかが、母骨格または母骨格に近い基もしくはその原子に結合する。シクロアルキル基は、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル、インダン－１－イル、インダン－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－６－イルを包含する。
　本明細書において「シクロアルキルアルキル」は、少なくとも一つのシクロアルキルで置換されたアルキルを意味する。「Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル」は、少なくとも一つのＣ３－６シクロアルキルで置換されたＣ１－６アルキルを意味する。Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキルの具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２－シクロプロピルエチル、２－シクロブチルエチル、２－シクロペンチルエチル、２－シクロヘキシルエチル、３－シクロプロピルプロピル、３－シクロブチルプロピル、３－シクロペンチルプロピル、３－シクロヘキシルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ヘテロシクロアルキル」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる１もしくは２個またはそれより多くのヘテロ原子を含む、３個以上の原子で構成される非芳香族の飽和もしくは一部不飽和ヘテロ環を意味し、一部架橋された構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。「ヘテロシクロアルキル」は、「非アリールヘテロ環」を包含する。ヘテロシクロアルキルは、非芳香族複素環が、アリール環および／またはヘテロアリール環と縮合した構造を有し得る。
　本明細書において「非アリールヘテロ環」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる１もしくは２個またはそれより多くのヘテロ原子を含む、３個以上の原子で構成される単環式または二環式の非芳香族のヘテロ環を意味し、飽和の非アリールヘテロ環、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。非アリールヘテロ環は、アリールまたはヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、Ｃ６－１０アリールまたはＣ５－１０ヘテロアリールと縮合した場合もヘテロ環に含まれる。また、当該非アリールヘテロ環を構成するのに、１もしく２個またはそれより多くのカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該非アリールヘテロ環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子およびチオカルボニルの硫黄原子は、環員の数（環の大きさ）および環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。
　本明細書において「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環」は、上記「非アリールヘテロ環」のうち、「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環」が一価基となっている置換基を意味する。
　本明細書において「非アリールヘテロ環オキシ」の非アリールヘテロ環部分は、上記「非アリールヘテロ環」と同義である。例えば、「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環オキシ」が挙げられ、「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環オキシ」として、好ましくは、「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環オキシ」である。「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環オキシ」の具体例としては、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「非アリールヘテロ環チオ」の非アリールヘテロ環部分は、上記「非アリールヘテロ環」と同義である。例えば、「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環チオ」が挙げられ、「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環チオ」として、好ましくは、「Ｃ４－６非アリールヘテロ環チオ」である。「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環チオ」の具体例としては、テトラヒドロピラニルチオ、ピペリジニルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「非アリールヘテロ環カルボニル」とは、上記「非アリールヘテロ環」で置換されたカルボニル基を意味する。例えば、「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環カルボニル」が挙げられ、「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環カルボニル」として、好ましくは、「Ｃ４－６非アリールヘテロ環カルボニル」である。「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環カルボニル」の具体例としては、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「非アリールヘテロ環スルホニル」とは、上記「非アリールヘテロ環」で置換されたスルホニル基を意味する。例えば、「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環スルホニル」が挙げられ、「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環スルホニル」として、好ましくは、「Ｃ４－６非アリールヘテロ環スルホニル」である。「Ｃ４－１０非アリールヘテロ環スルホニル」の具体例としては、アゼチジニルスルホニル、ピロリジニルスルホニル、ピペリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「Ｃ５－１０ヘテロシクロアルキル」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなるより選択される同一または異なる１または２個またはそれより多くのヘテロ原子を含む、５～１０個の環原子から構成されるヘテロシクロアルキルを意味する。
　本明細書において「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、少なくとも一つのヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルを意味する。
　本明細書において「アルキルカルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－アルキルの一価基である。アルキルカルボニルの好ましい例としては、Ｃ１－６アルキルカルボニルが挙げられる。Ｃ１－６アルキルカルボニルの具体例としては、アセチル（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）－）、ｎ－プロパノイル（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－）、ｎ－ブタノイル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－）、ｎ－ペンタノイル（ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）－）、ｎ－ヘキサノイル（ＣＨ３（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）－）、ｎ－ヘプタノイル（ＣＨ３（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）－）等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルの一価基である。アルコキシの好ましい例としては、Ｃ１－６アルコキシ（即ち、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－）、Ｃ１－４アルコキシ（即ち、Ｃ１－４アルキル－Ｏ－）等が挙げられる。Ｃ１－４アルコキシの具体例としては、メトキシ（ＣＨ３Ｏ－）、エトキシ（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－）、ｎ－プロポキシ（ＣＨ３（ＣＨ２）２Ｏ－）、イソプロポキシ（（ＣＨ３）２ＣＨＯ－）、ｎ－ブトキシ（ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｏ－）、イソブトキシ（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２Ｏ－）、ｔｅｒｔ－ブトキシ（（ＣＨ３）３ＣＯ－）、ｓｅｃ－ブトキシ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－）等が挙げられる。Ｃ１－６アルコキシの具体例としては、Ｃ１－４アルコキシ、ｎ－ペンチルオキシ（ＣＨ３（ＣＨ２）４Ｏ－）、イソペンチルオキシ（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）、ネオペンチルオキシ（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２Ｏ－）、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ－）、１，２－ジメチルプロポキシ（ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－）等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アルコキシカルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキルの一価基である。アルコキシカルボニルの例としては、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１－４アルコキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－４アルコキシカルボニルの具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等が挙げられる。Ｃ１－６アルコキシカルボニルの具体例としては、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、ｎ－ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシカルボニル、１，２－ジメチルプロピルオキシカルボニル、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アルコキシカルボニルオキシ」は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキルの一価基である。アルコキシカルボニルオキシの例としては、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、好ましくはＣ１－４アルコキシカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－４アルコキシカルボニルオキシの具体例としては、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｎ－プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ｎ－ブトキシカルボニルオキシ、ｓｅｃ－ブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ等が挙げられる。Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシの具体例としては、Ｃ１－４アルコキシカルボニルオキシ、ｎ－ペンチルオキシカルボニルオキシ、イソペンチルオキシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシカルボニルオキシ、１，２－ジメチルプロピルオキシカルボニルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシカルボニルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アルコキシカルボニルアミノ」は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキルの一価基である。アルコキシカルボニルアミノの例としては、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、好ましくはＣ１－４アルコキシカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－４アルコキシカルボニルアミノの具体例としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ－プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ－ブトキシカルボニルアミノ、ｓｅｃ－ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノの具体例としては、Ｃ１－４アルコキシカルボニルアミノ、ｎ－ペンチルオキシカルボニルアミノ、イソペンチルオキシカルボニルアミノ、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシカルボニルアミノ、１，２－ジメチルプロピルオキシカルボニルアミノ、ｎ－ヘキシルオキシカルボニルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ハロアルキル」は、ハロゲン化アルキルの一価基であり、アルキル基上の１個または複数の水素がハロゲンで置換されている。また、用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基上の全ての水素がハロゲンで置換されたハロアルキルを意味する。例えば、ペルフルオロエチルは、－ＣＦ２ＣＦ３であり、ペルクロロ－ｎ－プロピルは、－ＣＣｌ２ＣＣｌ２ＣＣｌ３である。ハロアルキルの例としては、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－３ハロアルキル等が挙げられる。Ｃ１－３アルキルの具体例としては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、フルオロジクロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ブロモエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、トリブロモエチル、ペルフルオロエチル、ペルクロロエチル、ペルブロモエチル、ペルフルオロプロピル、ペルクロロプロピル、ペルブロモプロピル、ペルフルオロイソプロピル、ペルクロロイソプロピル、ペルブロモイソプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－４アルキルの具体例としては、Ｃ１－３ハロアルキル、ペルフルオロブチル、ペルクロロブチル、ペルブロモブチル、ペルフルオロイソブチル、ペルフルオロ－ｔ－ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－６アルキルの具体例としては、Ｃ１－４ハロアルキル、ペルフルオロ－ｎ－ペンチル、ペルフルオロイソペンチル、ペルフルオロネオペンチル、ペルフルオロｔｅｒｔ－ペンチル、ペルフルオロ－１，２－ジメチルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ハロアルコキシ」および「ハロアルキルオキシ」は、アルキル基上の１個または複数の水素がハロゲンで置換された、－Ｏ－ハロアルキルの一価基である。また、用語「ペルハロアルコキシ」は、アルキル基上の全ての水素がハロゲンで置換されたハロアルコキシを意味する。例えば、ペルフルオロエトキシは、－ＯＣＦ２ＣＦ３であり、ペルクロロ－ｎ－プロポキシは、－ＯＣＣｌ２ＣＣｌ２ＣＣｌ３である。ハロアルコキシの好ましい例としては、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ等が挙げられる。Ｃ１－３アルコキシの具体例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、フルオロクロロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、フルオロジクロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ、トリブロモエトキシ、ペルフルオロエトキシ、ペルクロロエトキシ、ペルブロモエトキシ、ペルフルオロプロポキシ、ペルクロロプロポキシ、ペルブロモプロポキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルクロロイソプロポキシ、ペルブロモイソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－４アルコキシの具体例としては、Ｃ１－３ハロアルコキシ、ペルフルオロブトキシ、ペルクロロブトキシ、ペルブロモブトキシ、ペルフルオロイソブトキシ、ペルフルオロ－ｔ－ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－６アルコキシの具体例としては、Ｃ１－４ハロアルコキシ、ペルフルオロ－ｎ－ペンチルオキシ、ペルフルオロイソペンチルオキシ、ペルフルオロネオペンチルオキシ、ペルフルオロｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ペルフルオロ－１，２－ジメチルプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ１－６アルキルスルホニル」として、好ましくは「Ｃ１－４アルキルスルホニル」である。「Ｃ１－６アルキルスルホニル」の具体例としては、メチルスルホニル、プロピオニルスルホニル、ブチリルスルホニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記アルキルと同義である。「Ｃ１－６アルキルチオ」の例としては、「Ｃ１－４アルキルチオ」、好ましくは「Ｃ１－３アルキルチオ」が挙げられる。「Ｃ１－６アルキルチオ」の具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ、１，２－ジメチルプロピルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アリールカルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－アリールの一価基である。アリールカルボニルの好ましい例としては、Ｃ６－１０アリールカルボニルが挙げられる。Ｃ６－１０アリールカルボニルの具体例としては、ベンゾイル（即ち、フェニル－Ｃ（＝Ｏ）－）、１－ナフチルカルボニル、２－ナフチルカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アリールオキシ」のアリール部分は、上記アリールと同義である。「Ｃ６－１０アリールオキシ」として、好ましくは「Ｃ６もしくはＣ１０のアリールオキシ」が挙げられる。「Ｃ６－１０アリールオキシ基」の具体例としては、フェノキシ基、１－ナフチルオキシ基、２－ナフチルオキシ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ヘテロアリールカルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリールの一価基である。
　本明細書において「ヘテロアリールカルボニル基」とは、上記「ヘテロアリール」で置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ５－１０ヘテロアリールカルボニル基」の具体例としては、ピラゾイルカルボニル基、トリアゾイルカルボニル基、チアゾイルカルボニル基、チアジアゾイルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピリダゾイルカルボニル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ヘテロアリールオキシ基」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同義である。「Ｃ５－１０ヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、ピラゾイルオキシ基、トリアゾイルオキシ基、チアゾイルオキシ基、チアジアゾイルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダゾイルオキシ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ヘテロアリールチオ基」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同義である。「Ｃ５－１０ヘテロアリールチオ基」の具体例としては、ピラゾイルチオ基、トリアゾイルチオ基、チアゾイルチオ基、チアジアゾイルチオ基、ピリジルチオ基、ピリダゾイルチオ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において、「必要に応じて置換されたカルボニル」基は、－Ｃ（＝Ｏ）－（水素または本明細書中に記載の置換基群から選択される任意の基）の一価基を意味する。「必要に応じて置換されたカルボニル」基の例としては、ホルミル、必要に応じて置換された、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。水素で置換されたカルボニル基は、ホルミル基である。アミノで置換されたカルボニル基は、カルバモイル基である。
　本明細書において、「必要に応じて置換されたオキシ」基は、－Ｏ－（水素または本明細書中に記載の置換基群から選択される任意の基）の一価基を意味する。「必要に応じて置換されたオキシ」基の例としては、ヒドロキシ、必要に応じて置換された、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。水素で置換されたオキシ基は、ヒドロキシ基である。
　本明細書において「カルバモイル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２の一価基である。
　本明細書において「アミジノアミノ」は、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２の一価基である。
　本明細書において、「ある置換基で置換された基」という記載は、該基が少なくとも一つの置換基で置換されていることを意味する。例えば、「ヒドロキシ置換されたＣ１－６アルキル」は、Ｃ１－６アルキルが少なくとも一つのヒドロキシで置換されていることを意味する。
　本明細書において「カルバモイルＣ１－６アルキル」は、少なくとも一つの－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基で置換されたＣ１－６アルキルである。「カルバモイルＣ１－４アルキル」の具体例としては、２－アミノ－２－オキソエチル（即ち、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、またはカルバモイルメチル）、３－アミノ－３－オキソプロピル（即ち、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－、またはカルバモイルエチル）、４－アミノ－４－オキソブチル（即ち、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）３－、またはカルバモイルプロピル）、５－アミノ－５－オキソペンチル（即ち、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）４－、またはカルバモイルブチル）等が挙げられるが、これらに限定されない。「カルバモイルＣ１－６アルキル」の具体例としては、カルバモイル置換されたＣ１－４アルキル、６－アミノ－６－オキソヘキシル（即ち、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）５－、またはカルバモイルペンチル）、７－アミノ－７－オキソヘプチル（即ち、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）６－、またはカルバモイルヘキシル）等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「チオアルキル」は、少なくとも一つのチオ基で置換されたアルキルである。「チオＣ１－６アルキル」の具体例としては、チオメチル、２－チオエチル、３－チオプロピル、４－チオブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アルキルチオアルキル」は、少なくとも一つのアルキルチオで置換されたアルキルを意味する。「Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル」は、少なくとも一つのＣ１－６アルキルチオで置換されたＣ１－６アルキルを意味する。Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキルの具体例としては、メチルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アミノアルキル」は、少なくとも一つのアミノ基で置換されたアルキルである。「アミノＣ１－６アルキル」の具体例としては、アミメチル、２－アミノエチル、３－アミノプロピル、４－アミノブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アミジノアミノアルキル」または「グアニジノアルキル」は、少なくとも一つの－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２基で置換されたアルキルであり、ここで、アミジノアミノ基の窒素原子は、窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）で保護されていてもよい。「アミジノアミノＣ１－６アルキル」の例としては、「アミジノアミノＣ１－４アルキル」等が挙げられるが、これに限定されない。「アミジノアミノＣ１－４アルキル」の具体例としては、（アミジノアミノ）メチル、２－（アミジノアミノ）エチル、３－（アミジノアミノ）プロピル、４－（アミジノアミノ）ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。「アミジノアミノＣ１－６アルキル」の具体例としては、アミジノアミノ置換されたＣ１－４アルキル、５－（アミジノアミノ）ペンチル、６－（アミジノアミノ）ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。窒素保護基で保護されたアミジノアミノ基の例としては、
が挙げられる。本明細書において「アミジノアミノ」と「グアニジノ」は同義である。
　本明細書において「カルボキシアルキル」は、少なくとも一つの－ＣＯＯＨ基で置換されたアルキルである。「カルボキシＣ１－４アルキル」の具体例としては、カルボキシメチル、２－カルボキシエチル、３－カルボキシプロピル、４－カルボキシブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。「カルボキシＣ１－６アルキル」の具体例としては、カルボキシ置換されたＣ１－４アルキル、５－カルボキシペンチル、６－カルボキシヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。本開示の化合物は、任意のＲ１～Ｒ４またはそれらの置換基あるいはそれら以外の置換基等の任意の位置において適切または必要な場合保護基で置換されていてもよく、それらの保護基を含む化合物も本開示の範囲内である。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、１～８巻、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、ＮＹ等に見出すことができる。代表的な窒素保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリルエタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、およびニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）、などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基として、ヒドロキシル基が、アシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ））、アルキルジアリールシリルエーテル（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ））、トリアリールシリルエーテル（例えば、トリフェニルシリル）、グリコールエーテル（例えば、エチレングリコールエーテル、プロピレングリコールエーテルなど）、およびアリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
　本開示の化合物が有するアミノ基（例えば、母骨格が有するアミノ基、置換基としてのアミノ基、該化合物が有する置換基中のアミノ基など）は、窒素保護基または「Ｐｒｏｔｅｃｔ」により表される基で保護されていてもよい。置換基群中に列挙される置換基中のアミノ基が、窒素保護基または「Ｐｒｏｔｅｃｔ」により表される基でさらに保護されていてもよく、保護された置換基が、置換基として利用されてもよい。
　本開示の化合物が有するヒドロキシ基（例えば、置換基としてのヒドロキシ基、該化合物が有する置換基中のヒドロキシ基、上記置換基群中のヒドロキシ基など）も、ヒドロキシ基の保護基で保護されていてもよい。置換基群中に列挙される置換基中のヒドロキシ基が、本明細書中に記載のヒドロキシル保護基でさらに保護されていてもよく、保護された置換基が、置換基として利用されてもよい。
　本明細書において「眼科疾患」または「眼疾患」とは、当該分野で使用される用語であり、緑内障、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、虚血性網膜症、視神経症、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、ブドウ膜炎、老年性白内障を含むがこれらに限らない、目に関連する疾患を指す。眼疾患は、緑内障、ＡＭＤ、虚血性網膜症、視神経症、ＤＲ、ＤＭＥを含むがこれらに限らない、酸化的ストレスおよび（または）低酸素症に誘発される、目またはより具体的には網膜色素上皮（ＲＰＥ）および視細胞（ｐｈｏｔｏ　ｃｅｌｌ）の損傷に関連する疾患または異常とすることができる。眼疾患は、緑内障、虚血性網膜症、ＤＲ、ＡＭＤを含むがこれらに限らない、眼血流の減少に関連する疾患または異常とすることができる。
　本明細書で使用される場合、用語「眼疾患（ｏｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ）」、「眼状態（ｏｃｕｌａｒ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」、「目の疾患（ｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ）」および「目の状態（ｅｙｅ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、視力を脅かすことがあり、眼の不快をもたらし得、および全身の健康問題をシグナル伝達し得る、眼の疾患／状態を指す。
　本明細書において、本開示の対象は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）および視細胞（ｐｈｏｔｏ　　ｃｅｌｌ）の損傷に関連する疾患または異常を特に対象としてもよく、眼血流の減少に関連する疾患または異常を対象としてもよい。
　本明細書において「網膜疾患」とは、当該分野で使用される用語であり、網膜に関連する任意の疾患、障害または症状をいい、老化、疾病などの理由で網膜に発生した損傷によるものが含まれ、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症、脊椎小脳変性症7型、家族性滲出性硝子体網膜症、Ｓ錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、または虚血性網膜症を含むが、これらに限定されない。
　本明細書において「緑内障」とは、視神経と視野に特徴的変化を有し、通常、眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患を意味し（日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会.緑内障診療ガイドライン（第4版）.日本眼科学会雑誌.122巻1号.p.5-53(2018.01)（以下「緑内障診療ガイドライン（第4版）」と称する）、原発緑内障、続発緑内障、および小児緑内障に分類できる。原発緑内障には、原発開放隅角緑内障（広義）および原発閉塞隅角緑内障が含まれ、原発開放隅角緑内障（広義）には原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、および前視野緑内障が含まれる。続発緑内障には、続発開放隅角緑内障および続発閉塞隅角緑内障が含まれ、小児緑内障には、原発先天緑内障、若年開放隅角緑内障、および先天眼形成異常に関連した緑内障、先天全身疾患に関連した緑内障などが挙げられる。
　本明細書では、「糖尿病性網膜症」とは糖尿病で見られる微小血管変性による網膜の変性を意味する。眼の網膜に酸素を供給する血管は、長期にわたって血糖が高レベルであること（高血糖症）により損傷を受ける。この疾患は、一般に数カ月間ゆっくり進行する。しかし、時間とともに、糖尿病性網膜症は一層深刻になり、視力低下を引き起こす場合がある。糖尿病性網膜症は、通常、両眼に影響を及ぼす。糖尿病性網膜症は、血管透過性の増大を特徴とする軽症の非増殖性異常から、血管閉塞を特徴とする中等症および重症の非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）へ、網膜および硝子体の後面上の新たな血管増殖を特徴とする増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）へと進行する。漏出血管からの網膜肥厚を特徴とする黄斑浮腫は、網膜症のすべての段階で発症し得る。さらに、妊娠、思春期、血糖コントロール、高血圧および白内障手術などの状態は、これらの変性を加速し得る。
　本明細書において、「加齢黄斑変性」は加齢に伴い眼の網膜にある黄斑部が変性を起こす疾患である。加齢黄斑変性はその原因によって「滲出型」と「萎縮型」に分類される。本開示ではいずれに対しても有効である。「滲出型」では、脈絡膜から異常な脈絡膜新生血管を生じ、網膜面に進展する。新生血管は脆弱でありそのため出血、滲出物の貯留を認め、黄斑部の機能障害をきたし、偏視、視力低下などをきたす。最終的には黄斑部に不可逆的な変性を起こし著しい視力低下となる。「萎縮型」では、加齢に伴い黄斑部が変性を起こし、変性の範囲により急激な視力低下を認める。萎縮型では脈絡膜新生血管が認められないのも特徴である。
　本明細書において、活性の「調節」とは、活性を抑制または促進することを意味し、「調節剤」という用語は活性の抑制剤（阻害剤）または促進剤を意味する。「活性を促進する」とは、活性調節剤を使用しない場合と比較して、その活性（例えば、眼血流、細胞分裂の促進）が、１％以上、好ましくは５％以上、より好ましくは１０％以上、さらに好ましくは２０％以上、さらに好ましくは３０％以上増加することを意味する。「活性を抑制する」とは、活性調節剤を使用しない場合と比較して、その活性（例えば、眼血流、細胞分裂の促進）が、１％以上、好ましくは５％以上、より好ましくは１０％以上、さらに好ましくは２０％以上、さらに好ましくは３０％以上低減することを意味する。
　本明細書において、「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に使用することが許容されている酸付加塩および塩基付加塩を意味する。「薬学的に許容される塩」の具体例としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、サッカリン酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、ケイヒ酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、Ｎ－アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー等の酸付加塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基付加塩；モルホリン、ピペリジン等の有機塩基付加塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との付加塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
　出発化合物および目的化合物の好適な塩および薬学的に許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩またはパラ－トルエンスルホン酸塩など）および無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸またはグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩またはＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
　本開示の化合物の塩を取得したいとき、本開示の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　また、本開示の化合物およびその薬学的に許容される塩は、水或いは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本開示に包含される。
　また、本開示には、本開示の化合物、またはその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本開示には、本開示の化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる様態の結晶形のものも含まれる。
　句「化合物もしくはそのエナンチオマーまたはそれらの塩またはそれらの溶媒和物」は、ある化合物、前記化合物のエナンチオマー、前記化合物の塩、前記エナンチオマーの塩、前記化合物の溶媒和物、前記エナンチオマーの溶媒和物、前記化合物の塩の溶媒和物、または前記エナンチオマーの塩の溶媒和物を意味する。
　本明細書に記載の化合物は１つまたは２つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つまたは２つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む）。異性体は当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得る。または、好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，　Ｒａｃｅｍａｔｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ　（Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９８１）、Ｗｉｌｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３３：２７２５　（１９７７）；　Ｅｌｉｅｌ，　Ｅ．Ｌ．　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，　ＮＹ，　１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，　Ｓ．Ｈ．　Ｔａｂｌｅｓ　ｏｆ　Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｏｐｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ　ｐ．　２６８　（Ｅ．Ｌ．　Ｅｌｉｅｌ，　Ｅｄ．，　Ｕｎｉｖ．　ｏｆ　Ｎｏｔｒｅ　Ｄａｍｅ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｏｔｒｅ　Ｄａｍｅ，　ＩＮ　１９７２）参照。本開示は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体およびその代わりに種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
　本開示の化合物の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性または面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、および幾何異性体などが存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物は本開示の範囲に包含される。
　特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、または光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体または最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離方法によって、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化などの公知の方法によって分割することができる。
　「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
　「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、患者に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンを含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。
　さらに本開示の範囲には本開示化合物のプロドラッグも含まれる。本開示においてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記本開示の化合物を与える誘導体をいう。例えば、前記本開示の化合物が水酸基やアミノ基、またはカルボキシル基を有する場合は、これらの基を常法に従って修飾してプロドラッグを製造することができる。
　例えばカルボキシ基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。
　また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アルカノイルオキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。
　また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アルカノイル基により置換されてアルカノイルオキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアルカノイルオキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。
　これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は例えばアルコキシ基等により置換されていてもよい。好ましい例としては、次のものが挙げられる。
　例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物についての例としては、Ｃ１－１２アルコキシカルボニル、Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１２アルコキシカルボニル、具体的にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピロキシカルボニル、イソプロピロキシカルボニル、ｎ－ブチロキシカルボニル、イソブチロキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチロキシカルボニル、ｓｅｃ－ブチロキシカルボニル、ｎ－ペンチロキシカルボニル、イソペンチロキシカルボニル、ネオペンチロキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ペンチロキシカルボニル、１，２－ジメチルプロピロキシカルボニル、ｎ－ヘキシロキシカルボニル、ヘプトキシカルボニル、イソヘプトキシカルボニル、オクトキシカルボニル、イソオクトキシカルボニル、ノニロキシカルボニル、イソノニロキシカルボニル、デシロキシカルボニル、イソデシロキシカルボニル、ウンデシロキシカルボニル、イソウンデシロキシカルボニル、ドデシロキシカルボニルまたはイソドデシロキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、またはＣ１－１２アルコキシＣ１－１２アルコキシカルボニル、Ｃ１－１２アルコキシエトキシカルボニル、具体的にはメトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２－メトキシエトキシカルボニル、２－メトキシエトキシメトキシカルボニルまたはピバロイルオキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基、またはＣ１－１２アルキルＰＥＧ、Ｃ４アルキルＰＥＧ、Ｃ６アルキルＰＥＧ、Ｃ８アルキルＰＥＧ、Ｃ１０アルキルＰＥＧ、Ｃ１２アルキルＰＥＧにより置換されたアルコキシカルボニルが挙げられる。ここでPEGはポリエチレングリコールを指し、アルキルは、直鎖でも分岐していてもよい。
　本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「２つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願等の参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　（好ましい実施形態）
　以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本開示の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
　（眼科疾患の医薬）
　本開示は、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む眼科疾患の治療または予防のための医薬または組成物などを提供する。
　一つの局面において、本開示で利用される化合物は、下記式
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして例示することができる。
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、
水素原子、または
必要に応じて置換された炭化水素基であり、あるいは、
Ｒ７およびＲ８が、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたアリール基、必要に応じて置換されたヘテロアリール基、必要に応じて置換されたシクロアルキル基または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、
水素原子、必要に応じて置換された炭化水素基、カルボキシル基、
必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル基、または
必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルオキシ基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、
水素原子、必要に応じて置換された炭化水素基、ヒドロキシ基、
必要に応じて置換されたアルコキシ基、または
必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルオキシ基であり、
Ｘは、ＣＨ２またはＣＯであり、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ここでＮＨは必要に応じて置換され得る。
　一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、
水素原子、または
必要に応じて置換された炭化水素基であり、あるいは、
Ｒ７およびＲ８が、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、
水素原子、必要に応じて置換された炭化水素基、カルボキシル基、
必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル基、または
必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルオキシ基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、
水素原子、ヒドロキシ基、
必要に応じて置換されたアルコキシ基、または
必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルオキシ基であり、
Ｘは、ＣＨ２またはＣＯであり、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ここでＮＨは必要に応じて置換され得る。
　一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、
水素原子、または
必要に応じて置換されたアルキル基であり、あるいは、
Ｒ７およびＲ８が、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、
水素原子、必要に応じて置換されたアルキル基、カルボキシル基、
必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル基、または
必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルオキシ基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、
水素原子、ヒドロキシ基、
必要に応じて置換されたアルコキシ基、または
必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルオキシ基であり、
Ｘは、ＣＨ２またはＣＯであり、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ここでＮＨは必要に応じて置換され得る。
　一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、
水素原子、または
水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル置換されたグアニジノ、カルバモイル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個から最大置換可能数までの同一または異なる置換基で置換されているアルキル基であり、あるいは、
Ｒ７およびＲ８が、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、
水素原子、
水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル置換されたグアニジノ、カルバモイル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個から最大置換可能数までの同一または異なる置換基で置換されているアルキル基、カルボキシル基、または
アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル置換されたグアニジノ、カルバモイル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個から最大置換可能数までの同一または異なる置換基で置換されているアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、
水素原子、ヒドロキシ基、または
アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個から最大置換可能数までの同一または異なる置換基で置換されているアルコキシ基であり、
Ｘは、ＣＨ２またはＣＯであり、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ここでＮＨはアルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、カルボキシおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個から最大置換可能数までの同一または異なる置換基で置換され得る。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、カルボキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基またはカルボキシル基であり、Ｒ５は水素原子、またはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ６は水素原子、またはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ７は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、カルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ５－１０ヘテロアリールＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、チオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、またはアミジノアミノＣ１－６アルキル基であり、Ｒ８は水素原子、またはＣ１－６アルキル基であり、ここでＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ９およびＲ１０は水素原子、またはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、水素原子、アルコキシ基またはヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２またはＣＯであり、Ａは、Ｏ、Ｃ１－６アルキル基で置換されたＮＨ、ＮＨまたはＳである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素原子、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基またはカルボキシル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、４－ヒドロキシベンジル基、アミノエチル基、４－アミノブチル基、チオメチル基、２－メチルチオエチル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、アミジノアミノプロピル基、インドリルメチル基または４－イミダゾールメチル基であり、Ｒ８は水素原子であり、ここでＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってＣ５－１０ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、水素原子であり、Ｒ１２は水素原子、メトキシ基またはヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２またはＣＯであり、Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基である。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素原子、メチル基またはエチル基である。
　一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、カルボキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基またはカルボキシル基である。
　一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基またはカルボキシル基である。
　一実施形態において、Ｒ５は水素原子、またはＣ１－６アルキル基である。
　一実施形態において、Ｒ５は水素原子である。
　一実施形態において、Ｒ６は水素原子、またはＣ１－６アルキル基である。
　一実施形態において、Ｒ６は水素原子である。
　一実施形態において、Ｒ７は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、カルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ５－１０ヘテロアリールＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、チオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、またはアミジノアミノＣ１－６アルキル基である。
　一実施形態において、Ｒ７は水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、４－ヒドロキシベンジル基、アミノエチル基、４－アミノブチル基、チオメチル基、２－メチルチオエチル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、アミジノアミノプロピル基、インドリルメチル基または４－イミダゾールメチル基である。
　一実施形態において、Ｒ８は水素原子、またはＣ１－６アルキル基である。
　一実施形態において、Ｒ８は水素原子である。
　一実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成する。
　一実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってＣ５－１０ヘテロシクロアルキル基を形成する。
　一実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、水素原子、またはＣ１－６アルキル基である。
　一実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素原子またはメチル基である。
　一実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、水素原子、アルコキシ基またはヒドロキシ基である。
　一実施形態において、Ｒ１２は、水素原子、メトキシ基またはヒドロキシ基である。
　一実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、水素原子、メトキシ基、またはヒドロキシ基である。
　一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２またはＣＯである。
　一実施形態において、Ａは、Ｏ、Ｃ１－６アルキル基で置換されたＮＨ、ＮＨまたはＳである。
　一実施形態において、Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はイソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は水素原子であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は水素原子であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は水素原子あり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はイソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はイソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は水素原子であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はイソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシメチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はイソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシメチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は水素原子であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシメチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は水素原子であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシメチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は水素原子であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は水素原子であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はイソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシメチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はイソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はイソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシメチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はイソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、水素原子またはカルボキシプロピル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はイソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はイソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はイソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０はメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はベンジル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はカルボキシエチル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はカルボキシメチル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はヒドロキシメチル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は１－ヒドロキシエチル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は４－ヒドロキシベンジル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は４－アミノブチル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はアミジノアミノプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はカルバモイルエチル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７はカルバモイルメチル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は４－イミダゾールメチル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は、インドリルメチル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成し、Ｒ９およびＲ１０は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は、イソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はメトキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、エチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、カルボキシル基またはカルボキシエチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ７は、イソプロピル基であり、Ｒ８は水素原子であり、Ｒ９およびＲ１０は水素原子であり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素原子であり、Ｒ１２はヒドロキシ基であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＡはＯである。
　一実施形態において、上記実施形態のＸは、ＣＯである。
　一実施形態において、上記実施形態のＡはＮＨである。
　一実施形態において、上記実施形態のＡはＳである。
　別の局面において、本開示で利用される化合物は、下記式
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、眼科疾患を処置または予防するための組成物。
（式中、ｍは０～３、ｎ≧１であり、ＲＡ１～ＲＡ４、ＲＡ７～ＲＡ１１、ＲＡ３１２、およびＲＡ１１２は各々独立して、水素原子、もしくは炭化水素基、ＲＡ１４、およびＲＡ２１２は各々独立して、水素、カルボキシル基またはその塩、もしくはアルコキシカルボニル基、ＲＡ５は、炭化水素基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、もしくはアルキルカルボニルオキシ基、ＲＡ５５、およびＲＡ６６は各々独立して、水素原子、炭化水素基、もしくはアルキルカルボニルオキシ基である。）
　上記の環状ペプチド誘導体としては、前記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々独立して、アルキル基であって、ｎ＝２～４、Ｒ５、およびＲ６が水素原子、Ｒ７、およびＲ８がカルボキシル基であること等が好ましい。
　本開示は、以下のいずれかで表される置換基を有する化合物であってもよい。
　なお、上記表中１９のインドリルメチルは２－インドリルメチルまたは３－インドリルメチルを各場合において独立して示す。

　ここで各Ｘ，Ａ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４の番号は上記定義表で示される対応する置換基である。
　本開示は、上記定義表で示される置換基の任意の組合せの化合物であってもよい。
　一実施形態において、本明細書に開示される化合物は以下の表に表される。
　また、本開示の化合物としては以下も例示され得る。
　本開示は、環状ペプチド誘導体またはその塩を有効成分とすることが好ましい。
　また、本開示は、眼科疾患を処置または予防することが好ましい。好ましくは眼科疾患は網膜疾患であり、より好ましくは糖尿病性網膜症、緑内障または加齢黄斑変性である。
　理論の束縛されることを望まないが、本開示において前眼房水圧負荷モデルのラットに対照物質、被験物質および陽性対照を投与した際の一般状態および網膜厚(内網状層，内顆粒層，外顆粒層)、圧負荷の虚血により誘発された網膜障害のモデルにおいて効果がみられていることから、これらに直接または間接に関連する任意の眼科疾患において有効であることが理解される。また、これらには多く網膜疾患が含まれると理解される。また本開示の内容から、本開示の化合物、医薬またはた組成物は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）および視細胞（ｐｈｏｔｏ　ｃｅｌｌ）の損傷に関連する疾患または異常に有効であり、あるいは眼血流の減少に関連する疾患または異常に有効であると考えられる。
　（医薬・治療法等）
　一般説明
　一つの実施形態において、本開示の化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤、医薬または医薬組成物にし、投与することができる。これらの剤形の具体例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるが、これらに限定されない。また、これらの製剤は、通常の医薬品添加物として使用されている添加剤を用いて、公知の方法で製造することができる。
　これらの添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。これらの添加剤の具体例としては、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられるが、これらに限定されない。
　一つの実施形態において、本開示の化合物は、眼科疾患を処置または予防することができる化合物である。
　一つの実施形態において、本開示の化合物は、網膜疾患を処置または予防することができる化合物である。
　一つの実施形態において、本開示の化合物は、糖尿病性網膜症、緑内障または加齢黄斑変性を処置または予防することができる化合物である。
　一つの実施形態において、本開示が対象とする網膜疾患は、網膜を構成する細胞の変性、障害、もしくは細胞死が生じる疾患、または網膜を構成する細胞の変性、障害、もしくは細胞死に起因する疾患であればよく、例えば、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞（網膜動脈閉塞；網膜中心静脈閉塞、網膜中心静脈分枝閉塞のような網膜静脈閉塞等）、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症（中心性網膜症）、脊髄小脳変性症７型、家族性滲出性硝子体網膜症、Ｓ錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、家族性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、および虚血性網膜症などが挙げられる。中でも、緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症が好適な対象疾患である。
　また、本開示は、網膜を構成する何れの細胞が障害を受けている疾患、または網膜を構成する何れの細胞の障害が原因となる疾患でも対象となる。網膜構成細胞としては、網膜神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、ミュラーグリア細胞、双極細胞、網膜視細胞（錐体、桿体）、および網膜色素上皮細胞などが挙げられる。特に網膜神経節細胞、もしくは網膜色素上皮細胞の障害が認められる、またはこれらの細胞の障害に起因する疾患が好適である。
　また、本開示は、網膜を構成する層、すなわち、内境界膜、神経線維層、神経節細胞層、内網状膜、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、視細胞層、および網膜色素上皮層の何れが障害を受けている疾患、またはこれらの何れの層の障害が原因となる疾患でも対象となる。特に、神経節細胞層、内顆粒層、または外顆粒層の障害疾患が好適な対象となる。
　網膜疾患は、１種、または２種以上であり得る。
　本開示の対象となる好適な患者は、上記網膜疾患の患者である。
　加齢黄斑変性および糖尿病性網膜症は、眼内血管新生により生じる疾患であり、黄斑部分が障害を受けることにより視力が低下する疾患である。糖尿病性網膜症は、高血糖が原因で起こる網膜組織内の血管内皮細胞の炎症が血管新生を惹起すると推測される。
　本開示の化合物は、網膜（外顆粒層）の厚みの菲薄化を抑制する。したがって、本開示の化合物は、網膜疾患を予防、改善、または治療する。
　本開示の化合物およびそれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与される被験体に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本開示の化合物とそれらの治療剤の合剤としてもよい。それらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本開示の化合物とそれらの治療剤との配合比は、投与される被験体、投与経路、対象疾患、障害、症状、組合せ等により適宜選択することができる。
　本開示の一つの実施形態において、医薬組成物を使用する際に、本開示の化合物を、同時または異時に組み合わせて投与することができる。このような医薬組成物もまた本開示の範囲内にある。
　このような医薬、製剤、医薬組成物は、当該分野で公知の任意の技術を用いて、本開示の化合物および／または追加の薬剤（例えば、抗菌薬、抗ウイルス剤（例えば、リバビリン、アマンタジン等）、鎮静剤（例えば、ケタミン、ミダゾラム等）等）を、一緒にまたは別々に、合剤としてまたは別々の薬剤として、適宜の任意の成分と混合することによって製造することができ、当該分野で公知の任意の技術を用いて、適宜の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤とすることで製剤化することができる。本開示の化合物および／または追加の薬剤（例えば、抗菌薬、抗ウイルス剤（例えば、リバビリン、アマンタジン等）、鎮静剤（例えば、ケタミン、ミダゾラム等）等）が別々の薬剤として調製される場合は、２つの薬剤のキットとして提供されてもよく、一方の成分の単剤として提供され、他方の成分（本開示の化合物の場合は、追加の薬剤であり、追加の薬剤（例えば、抗菌薬、抗ウイルス剤（例えば、リバビリン、アマンタジン等）、鎮静剤（例えば、ケタミン、ミダゾラム等）等）の場合は、本開示の化合物である）を同時または異時に組み合わせて投与されることを指示する指示書（添付文書等）とともに提供されてもよい。
　特定の実施形態では、本開示の化合物と、１種または複数種の追加の治療剤（複数可）（例えば、１種または複数種の追加の化学療法剤（複数可））との共同投与は、本開示の化合物（例えば、式（１）、（Ａ２）または（２）の化合物）または１種もしくは複数種の追加の治療剤（複数可）の個々の投与のそれぞれと比較して、改善された効力を提供する。特定のこのような実施形態では、共同投与は、相加効果を提供し、ここで、相加効果とは、本開示の化合物および１種または複数種の追加の治療剤（複数可）の個々の投与の効果のそれぞれの和を指す。
　本開示の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、０．１～９９．５％（より好ましくは、０．５～９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられてもよい。
　本開示の化合物の投与量は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として０．０１ｍｇ、上限として１００００ｍｇであり、この量を１日１回または数回に分けて投与することができる。
　本開示の化合物およびそれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与される被験体に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本開示の化合物とそれらの治療剤の合剤としてもよい。それらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本開示の化合物とそれらの治療剤との配合比は、投与される被験体、投与経路、対象疾患、障害もしくは症状、被験体の年齢もしくは体重、またはこれらの組合せ等により適宜選択することができる。
　本開示の一つの実施形態において、医薬組成物を使用する際に、本開示の化合物を、同時または異時に組み合わせて投与することができる。このような医薬組成物もまた本開示の範囲内にある。
　本開示の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、コウモリ、キツネ、マングース、アライグマ等）にも使用することが可能である。
　（予防または治療方法）
　本開示はまた、眼科疾患を予防または治療する方法であって、その予防または治療を必要とする被験体に、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。一実施形態において、眼科疾患を予防または治療する方法は、治療有効量の、その予防または治療を必要とする被験体に、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれを含む医薬組成物を投与する工程を含む。
　（予防または治療のための使用）
　本開示の一つの実施形態において、眼科疾患を予防または治療するための医薬の製造のための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
　本開示はまた、眼科疾患の予防または治療において使用するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
　（合成例）
　例えば、本開示は、４つの化合物Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ，Ｂ，ＣおよびＤ）との結合反応により得ることができるが、これに限定されるものではない。使用する化合物は、市販のものを使用してもよく、合成したものを用いてもよい。
　結合反応は、一般的に有機合成化学で用いることができる手法全般を指し、例えば、環化反応、付加反応、開環付加反応、脱水縮合反応などがあげられる。また、結合反応に加えて、保護反応、脱保護反応、酸化反応、還元反応、水素付加反応などを用いることができる。反応温度、反応時間などの反応条件は、適宜設定することができる。
　各反応において、使用する化合物に含まれる官能基は、保護基などにより保護されていてもよい。
　反応の順序は特に限定されず、４つの化合物を結合させた後に環化反応を行ってもよく、３つの化合物を結合させた段階で環化反応を行い、得られた環化化合物に４つ目の化合物を結合させてもよい。
　各反応に使用する化合物は、精製したものを用いてもよく、前段の反応生成物をそのまま用いてもよい。
１．環状ペプチド誘導体の製造方法
　本開示の環状ペプチド誘導体の製造方法では、下記一般式（２）で表される環状ペプチド誘導体が製造される。
　ここで、式（２）中、
ＲＡ１は水素原子または炭化水素基を示し、
ＲＡ２は水素原子または炭化水素基を示し、
ＲＡ３は水素原子または炭化水素基を示し、
ＲＡ４は水素原子または炭化水素基を示し、
ＲＡ５は－Ｏ－ＲＡ５１（ＲＡ５１は水素原子または保護基を示す）を示し、
ＲＡ６１は－Ｏ－ＲＡ６（ＲＡ６は水素原子、炭化水素基または保護基を示す）を示し、
ＲＡ７は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
ＲＡ８は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
ＲＡ９は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
ＲＡ１０は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
ＲＡ１１は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
ＲＡ１２は水素原子または保護基を示し、
ＲＡ１４は－（ＣＨ２）ｎ－Ｈまたは－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲＡ１３（ＲＡ１３は水素原子または保護基を示し、ｎは１以上の数である）を示し、
ただし、ＲＡ５１、ＲＡ６、ＲＡ１２、およびＲＡ１３のうちの少なくとも一つは水素原子以外あり、
ｍは１である。
　特に本開示の製造方法は、下記一般式（２’）で表される化合物の酸化反応により得られる生成物を、カルボキシ基およびアミノ基の両方を有する化合物、もしくは、その化合物の塩またはエステルと縮合反応させる工程（以下、この工程を本明細書において「工程Ａ」と略記する）を含む。
　ここで、式（２’）中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６１、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１０およびｍはそれぞれ、前記式（２）のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６１、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１０およびｍと同義である。特には、式（２’）におけるＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６１、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１０およびｍはそれぞれ、前記式（２）のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６１、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１０およびｍと同一である。
　本開示において、炭化水素基とは、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基のいずれであってもよい。炭化水素基の炭素数は特に限定されず、例えば、１～１０であり、１～５であることが好ましく、１～４であることがより好ましく、１～３であることが特に好ましい。具体的には、炭化水素基として、メチル基、エチル基、ビニル基、アセチニル基、プロピル基、イソプロピル基、プロペニル基等を挙げることができる。炭化水素基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。
　本開示において、保護基とは、前記炭化水素基以外であって、芳香族基；複素環基；アルコキシアルキル基、カルボニル基、エステル等を有する含酸素官能基；シリル基等のケイ素原子を有する基等を挙げることができる。
　保護基が芳香族基である場合、例えば、フェニル基、ベンジル基、オキシベンジル基（－Ｏ－ＣＨ２－Ｐｈ）、２－ニトロベンゼンスルホニル基（ノシル基）等を挙げることができる。保護基が含酸素官能基である場合、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を挙げることができる。保護基がケイ素原子を有する基である場合、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（－Ｓｉ（ｔ－Ｂｕ）（ＣＨ３）２）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基（－Ｓｉ（ｔ－Ｂｕ）Ｐｈ２）等を挙げることができる。
　式（２）および（２’）において、ＲＡ１が炭化水素基である場合、炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子または炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基またはエチル基であることがさらに好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
　式（２）および（２’）において、ＲＡ１が炭化水素基である場合、炭素数１～５のアルキル基、炭素数２～５のアルケニル基または炭素数２～５のアルキニル基であることが好ましく、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数２～３のアルケニル基または炭素数２～３のアルキニル基であることがさらに好ましく、アセチニル基（－Ｃ≡Ｃ）であることが特に好ましい。特に式（２）において、ＲＡ２がアセチニル基である場合、エチル基等に比べて立体障害が小さいので、後記する縮合反応が進行しやすくなる。
　式（２）および（２’）において、ＲＡ３が炭化水素基である場合、炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子または炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基またはエチル基であることがさらに好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
　式（２）および（２’）において、ＲＡ４が炭化水素基である場合、水素原子または炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子または炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基またはエチル基であることがさらに好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
　式（２）および（２’）において、ＲＡ５は、－Ｏ－ＲＡ５１（ＲＡ５１は水素原子または保護基を示す）であり、ＲＡ５１は保護基であることが好ましく、中でも、芳香族基であることがより好ましく、オキシベンジル基（－Ｏ－ＣＨ２－Ｐｈ）であることが特に好ましい。
　式（２）および（２’）において、ＲＡ６１は－Ｏ－ＲＡ６（ＲＡ６は水素原子、炭化水素基または保護基を示す）であり、ＲＡ６は炭化水素基または保護基であることが好ましく、ＲＡ６が炭化水素基である場合はアリル基であることが好ましく、保護基である場合は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（－Ｓｉ（ｔ－Ｂｕ）（ＣＨ３）２）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基（－Ｓｉ（ｔ－Ｂｕ）Ｐｈ２）、ベンジル基、メトキシメチル基（ＭＯＭ）等を挙げることができる。ＲＡ６はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基であることが好ましい。
　式（２）および（２’）において、ＲＡ７は、水素原子、炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子または炭素数１～３のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基またはエチル基であることがさらに好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
　式（２）および（２’）において、ＲＡ８は、水素原子または炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子または炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基またはエチル基であることがさらに好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
　式（２）および（２’）において、ＲＡ９は、水素原子または炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子または炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基またはエチル基であることがさらに好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
　式（２）および（２’）において、ＲＡ１０は、前記保護基であることが好ましく、２－ニトロベンゼンスルホニル基（ノシル基）であることが特に好ましい。
　式（２）において、ＲＡ１１は、水素原子または炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子または炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基またはエチル基であることがさらに好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
　式（２）において、ＲＡ１２は保護基であることが好ましく、芳香族基であることがさらに好ましく、ベンジル基であることが特に好ましい。
　式（２）において、ＲＡ１４は－（ＣＨ２）ｎ－Ｈまたは－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲＡ１３（ｎは１～４）であることが好ましく、－（ＣＨ２）２－ＣＯＯＲＡ１３であることがより好ましい。ＲＡ１３は保護基であることが好ましく、芳香族基であることがさらに好ましく、ベンジル基であることが特に好ましい。
　式（２）および式（２’）において、ＲＡ５の結合位置は特に限定されず、例えば、下記式（２’’）で表される結合位置とすることができる。
　ここで、式（２’’）中、ＲＡ１～ＲＡ５、ＲＡ７～ＲＡ１２およびＲＡ１４は前記式（２）のＲＡ１～ＲＡ５、ＲＡ７～ＲＡ１２およびＲＡ１４と同義であり、ＲＡ６１は前記式（２）のＲＡ６１と同義である。
　工程Ａでは、式（２’）で表される化合物の酸化反応を含む。具体的に当該酸化反応は、アルコールをカルボン酸に酸化させるための反応である。これにより、式（２’）で表される化合物中の矢印で示される水酸基がカルボキシ基に変化する。
　工程Ａにおいて、酸化反応の種類は特に限定されず、例えば、公知のアルコール化合物の酸化反応を広く採用することができる。酸化反応は、例えば、アルコールをアルデヒドに酸化し、次いで、このアルデヒドをカルボン酸に酸化する、二段階の反応であってもよい。このように酸化反応を二段階で行う場合は、意図しない官能基の酸化反応が起こることを防止しやすい。
　工程Ａにおいて、前記酸化反応は、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化およびＰｉｎｎｉｃｋ酸化を含むことが好ましい。これにより、ラセミ化を抑制しやすく、また、温和な反応条件で酸化が起こりやすい。例えば、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化により、前記水酸基はアルデヒドに酸化され、次いで、Ｐｉｎｎｉｃｋ酸化によりアルデヒドがカルボン酸へと酸化される。
　工程Ａにおいて、前記酸化反応を行う場合、酸化剤を式（２’）で表される化合物１モルあたり、１～５モル使用することが好ましい。酸化剤の種類は特に限定されず、酸化反応で使用される公知の酸化剤を広く使用することができる。
　Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化では、酸化剤として１，１，１－Ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙ－１，１－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，２－ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ－３（１Ｈ）－ｏｎｅ（ＤＭＰ）を用いることが好ましい。Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化の場合、式（２’）で表される化合物１モルあたり、酸化剤を１～５モル使用することが好ましく、１～３モル使用することがより好ましい。
　Ｐｉｎｎｉｃｋ酸化では、酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）を用いることが好ましい。Ｐｉｎｎｉｃｋ酸化の場合、式（２’）で表される化合物１モルあたり、酸化剤を１～５モル使用することが好ましく、２～５モル使用することがより好ましい。
　前記酸化反応は、その他の酸化剤を使用することもでき、例えば、２，２，６，６－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ　１－ｏｘｙｌ等のニトロキシルラジカル種とｉｏｄｏｓｏｂｅｎｚｅｎｅ　ｄｉａｃｅｔａｔｅとを組み合わせた酸化剤を例示することができる。
　工程Ａにおいて、前記酸化反応では必要に応じて溶媒を使用することもできる。酸化反応における溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の含塩素化合物、アセトリトリル、ｔｅｒｔ－ブタノールを使用できる。
　工程Ａにおいて、前記酸化反応の反応温度は特に限定されず、例えば、－２０～６０℃で行うことができ、０～３０℃で行うことが好ましい。
　工程Ａでは、前記酸化反応後、当該酸化反応で得られた生成物（カルボン酸化合物）と、カルボキシ基およびアミノ基の両方を有する化合物、もしくは、その化合物の塩またはエステルと縮合反応させる。以下、カルボキシ基およびアミノ基の両方を有する化合物、もしくは、その化合物の塩またはエステルを「化合物Ｃ」と略記する。
　化合物Ｃのうち、カルボキシ基およびアミノ基の両方を有する化合物は特に限定されず、例えば、アミノ酸を挙げることができ、中でもグルタミン酸またはアスパラギン酸であることが好ましい。
　特に、工程Ａでは、前記酸化反応で得られた生成物（カルボン酸化合物）と、グルタミン酸エステルまたはアスパラギン酸エステルと縮合反応させることが好ましい。縮合反応でグルタミン酸エステルを使用することで、得られる環状ペプチド誘導体、すなわち、一般式（２）で表される環状ペプチド誘導体は、式（２）のＲＡ１４が－（ＣＨ２）２－ＣＯＯＲＡ１３となる。縮合反応でアスパラギン酸エステルを使用する場合、得られる環状ペプチド誘導体、すなわち、一般式（２）で表される環状ペプチド誘導体は、式（２）のＲＡ１４が－（ＣＨ２）－ＣＯＯＲＡ１３である。いずれの場合も、ＲＡ１３としては、保護基であることが好ましく、芳香族基であることがより好ましく、ベンジル基であることが特に好ましい。
　工程Ａの縮合反応では、酸化反応で得られたカルボン酸化合物１モルあたり、化合物Ｃの使用量は１～５モルであることが好ましく、２～５モルであることがより好ましく、３～４モルであることがさらに好ましい。
　例えば、工程Ａにおいて、前記酸化反応で得られた生成物（カルボン酸化合物）と、グルタミン酸エステルとを縮合反応させた場合、得られる式（２）で表される環状ペプチド誘導体は、下記一般式（２Ａ）で表される。
　ここで、式（２Ａ）中、ＲＡ１～ＲＡ５、ＲＡ６１、ＲＡ７～ＲＡ１３およびｍは前記式（２）のＲＡ１～ＲＡ５、ＲＡ６１、ＲＡ７～ＲＡ１３およびｍと同義である。
　工程Ａにおいて、縮合反応の方法は特に限定されず、例えば、公知の縮合反応の条件を広く採用することができる。ラセミ化を抑制しやすく、また、温和な反応条件で酸化を促進させる観点から、縮合反応では縮合剤を使用するもできる。
　縮合剤の種類は特に限定されず、例えば、公知の縮合剤を広く使用することができる。特に、工程Ａの縮合反応では、縮合剤としてリン系縮合剤が使用されることが好ましい。このような縮合剤としては、例えば、3-(Diethoxyphosphoryloxy)-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-one（ＤＥＰＢＴ）、1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide　Hydrochloride,　4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium　Chloride、1-[Bis(dimethylamino)methylene]-１H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium　3-oxide　hexafluorophosphate,　1-[Bis(dimethylamino)methylene]-１H-benzotriazolium　3-Oxide　Hexafluorophosphate、　N-[1-(Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylamino(morpholino)]uronium　hexafluorophosphate等が例示される。リン系縮合剤は、リン酸アジド化合物が好ましく、ＤＥＰＢＴであることが特に好ましい。
　縮合剤を使用する場合、その使用量は特に限定されず、例えば、酸化反応で得られたカルボン酸化合物１モルあたり、縮合剤の使用量は１～３モルであることが好ましく、１．２～２．５モルであることがより好ましい。
　工程Ａの縮合反応では必要に応じて溶媒を使用することができる。この溶媒としては特に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；シクロヘキサン等の脂環式炭化水素；ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等の塩素系炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびｔ－ブタノール等のアルコール；Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド等のアミド系溶媒；等が挙げられる。
　縮合反応は、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の塩基触媒の存在下で行ってもよい。
　工程Ａにおいて、前記縮合反応の反応温度は特に限定されず、例えば、－２０～６０℃で行うことができ、０～３０℃で行うことが好ましい。
　工程Ａにて、酸化反応およびこれに次ぐ縮合反応をすることで、式（２）で表される環状ペプチド誘導体が高収率で生成し得る。従来は、β－ヒドロキシドーパユニットと、β－ヒドロキシイソロイシンユニットのような非天然型アミノ酸由来の構造を含むマクロラクタム構造と、グルタミン酸誘導体等のアミノ酸誘導体とが縮合して連結された環状ペプチド誘導体を立体選択的に反応させる方法は知られていなかった。これに対し、本開示では、式（２’）で表される化合物を使用する工程Ａを採用したことにより、式（２）で表される環状ペプチド誘導体を可能としている。従って、式（２）で表される環状ペプチド誘導体は、β－ヒドロキシドーパユニットおよびβ－ヒドロキシイソロイシンユニットを含む構造を有する。
　一般的に、生合成ではペプチドを全て結合してから環化することで、環状ペプチド誘導体が製造されることが知られている。これに対し、本開示の環状ペプチド誘導体の製造方法では、環化構造を有する化合物に対して化合物Ｃ（例えば、グルタミン酸エステル）を結合させるものである。つまり、本開示の環状ペプチド誘導体の製造方法では、最後に化合物Ｃを結合させるものであるので、化合物Ｃの種類に応じて、種々のアミノ酸等が結合した環状ペプチド誘導体を得ることができるという利点を有する。また、本開示のように、あらかじめ環構造を構築し、その後に側鎖（化合物Ｃ）を導入する経路は、保護基の脱着にかかる工程の簡略化をもたらすことを可能とし、目的物を高い収率で与えることができるという利点も有する。
２．環状ペプチド化合物の製造方法
　本開示の環状ペプチド化合物の製造方法では、前記環状ペプチド誘導体の製造方法で得られた環状ペプチド誘導体を、水素化還元反応をすることで環状ペプチド化合物を得る工程を含む。つまり、本開示の環状ペプチド化合物の製造方法は、環状ペプチド誘導体の製造方法における工程Ａの縮合反応の後、水素化還元反応をする工程を含む。
　環状ペプチド化合物の製造方法において、水素化還元反応の方法は特に限定されず、例えば、公知の水素化還元反応条件を広く採用することができる。例えば、触媒の存在下、水素を使用することで、水素化還元反応を行うことができる。触媒としては、例えば、水素化還元反応で使用される公知の触媒を使用することができ、具体的にはパラジウム炭素を挙げることができる。水素化還元反応では必要に応じて溶媒を使用することもできる。この溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級アルコールを挙げることができる。
　工程Ａの縮合反応で得られた式（２）で表される環状ペプチド誘導体が、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ基）、２－ニトロベンゼンスルホニル基（ノシル基）等の保護基を有する場合は、あらかじめ当該保護基を脱保護してから、水素化還元反応を行うこともできる。脱保護の方法は特に限定されず、例えば、公知の脱保護の方法を広く採用することができる。例えば、ＴＢＳ基の脱保護およびノシル基の脱保護をこの順に行うことができる。
　式（２）で表される環状ペプチド誘導体がアルキニル基を有する場合（例えば、式（２）のＲＡ２）、前記水素化還元反応によりアルキニル基はアルキル基へと変化し得る。例えば、式（２）で表される環状ペプチド誘導体中にアセチニル基が存在する場合、前記水素化還元反応によりエチル基へと変化し得る。
　本開示の環状ペプチド化合物の製造方法の一態様では、例えば、工程Ａの縮合反応で得られた式（２）で表される環状ペプチド誘導体を脱保護し、その後、水素化還元反応をする。これにより、例えば、下記式（１０）で表される化合物が生成し、具体例としては下記式（Ａ）で表される化合物が生成し得る。
　式（１０）中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ６１、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１０およびＲＡ１１はそれぞれ、前記式（２）のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ６１、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１０およびＲＡ１１と同義である。この場合、ＲＡ６１は水酸基であることが好ましい。
　また、式（Ａ）中、ＲＡ１、ＲＡ３およびＲＡ４は、前記式（２）のＲＡ１、ＲＡ３およびＲＡ４と同義である。具体的に式（Ａ）で表される化合物は、式（２）におけるＲＡ５が水酸基（ただし、ｍは１としている）であり、ＲＡ１２が水素原子であり、ＲＡ１４は－（ＣＨ２）２－ＣＯＯＨである。なお、式（Ａ）において、ＲＡ２はエチル基、ＲＡ６１はＯＨ、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９およびＲＡ１１は水素原子、ＲＡ１０はメチル基としているが、これに限定されるものではない。
　水素化還元反応において、式（２）で表される環状ペプチド誘導体がアルキニル基を有する場合はアルキル基へと変化する他、例えば、化合物Ｃに由来するエステル部位はカルボン酸に変化する。また、ＲＡ５が保護基を有する場合（例えば、オキシベンジル基等のエーテル構造を含有する基である場合）は、水素化還元反応によってＲＡ５は水酸基に変化し得る（前記式（Ａ）を参照）。
　水素化還元反応で得られる環状ペプチド化合物は、式（２）で表される化合物が水素化還元されて生成され得る化合物である限りは特に制限されず、好ましくは、式（２）中のＲＡ５が水酸基であり、ＲＡ１２が水素原子であり、ＲＡ１４のＣＯＯＲＡ１３中のＲＡ１３が水素原子である化合物である。この場合において、ＲＡ２がエチル基であることも好ましい。環状ペプチド化合物は、ＲＡ１４が－（ＣＨ２）２－ＣＯＯＨまたは－ＣＨ２－ＣＯＯＨであることがさらに好ましい。最も好ましくは、水素化還元反応で得られる環状ペプチド化合物は、前記一般式（Ａ）で表される化合物において、ＲＡ１、ＲＡ３およびＲＡ４がいずれもメチル基である化合物である。
　本開示の環状ペプチド化合物の製造方法では、前述の環状ペプチド誘導体の製造方法で得られた環状ペプチド誘導体を、水素化還元反応をすることで環状ペプチド化合物を得ることができることから、高収率で環状ペプチド化合物得ることができる。その上、環状ペプチド誘導体の製造方法で使用する化合物Ｃの種類に応じて、種々のアミノ酸等が結合した環状ペプチド化合物を得ることができる。
３．本開示で使用する原料の調製方法
　以下、本開示の環状ペプチド誘導体の製造方法において、工程Ａで使用する式（２’）で表される化合物の製造方法の一例について説明する。式（２’）で表される化合物の製造方法は特に制限されず、例えば、公知の製造方法を広く採用することができる。
　式（２’）で表される化合物の製造方法は、ＲＡ６が保護基である場合、例えば、下記式（２１ａ）で表される環化前駆体の分子内環化反応によって下記式（２２ａ）で表される化合物を得る工程（以下、環化工程という）を備えることができる。
　式（２１ａ）中、ＲＡ１～ＲＡ５およびｍは前記式（１）のＲＡ１～ＲＡ５およびｍと同義である。式（２１ａ）中、ＭＯＭはメトキシメチル基（以下、同じ）を表す。ＴＢＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を表す。
　式（２２ａ）中、ＲＡ１～ＲＡ５およびｍは前記式（１）のＲＡ１～ＲＡ５およびｍと同義である。
　環化工程では、式（２１ａ）で表される環化前駆体の分子内環化反応により、β－ヒドロキシイソロイシンユニットと、β－ヒドロキシドーパユニットの間にアミド結合が形成し、式（２２ａ）で表される化合物が形成される。
　前記分子内環化反応について、従来公知の方法（例えば、Ｐ．Ｌｉ，Ｃ．Ｄ．Ｅｖａｎｓ，Ｍ．Ｍ．Ｊｏｕｌｌｉｅ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，７，５３２５）に記載の方法）では、その収率は１０～２０％に留まり、環化前駆体の２量体が多く副生することが知られていた。また、他の方法（例えば、Ｐ．Ｌｉ，Ｃ．Ｄ．Ｅｖａｎｓ，Ｙ．Ｗｕ，Ｂ．Ｃａｏ，Ｅ．Ｈａｍｅｌ，Ｍ．Ｍ．Ｊｏｕｌｌｉｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，２３５１）では、収率が３０～４０％に向上するものの、依然として収率４０％を超えることはなかった。
　この点、本開示では、環化工程において、結合剤を含む溶媒中に、希薄な基質溶液を滴下することにより、基質（つまり、式（２１ａ）で表される化合物）の濃度を薄め、分子間での反応の進行を抑えるとともに、分子内での環化反応の進行を促進することで、従来よりも高い収率で分子内環化反応を行うことができる。このような分子内環化反応を行うことで、分子間の反応を抑制できることから、目的の環化化合物（つまり、式（２２ａ）で表される化合物）の収率が高くなるものと推察される。
　環化工程において結合剤の種類は特に限定されず、分子内環化反応で使用される結合剤を広く使用することができる。結合剤としては、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、３－（ジエトキシホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）を挙げることができる。
　環化工程において結合剤および基質の溶解に用いる溶媒としては特に限定されず、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等の塩素系炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびｔ－ブタノール等のアルコール；Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド等のアミド系溶媒；等の極性溶媒であることが好ましい。溶媒は、１種単独もしくは２種以上を併用してもよい。
　結合剤の濃度としては、例えば、使用する溶媒を基準として、１ｍＭ～１５ｍＭの範囲とすることができる。また、基質の濃度は、使用する溶媒を基準として、０．１ｍＭ～１．５ｍＭの範囲とすることができる。
　分子内環化反応における温度は特に限定されず、例えば、－２０～６０℃で行うことができ、０～３０℃で行うことが好ましい。反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定することができ、例えば、基質を６～２４時間かけて滴下した後、６～２４時間反応を続けることができるが、これに限定されるわけではない。特に、低温下で時間をかけて反応させることにより、分子内での環化反応が促進され、環化化合物（式（２２ａ）で表される化合物）の収率を、従来の環化反応に比べて１．５～２．５倍程度向上させることができる。
　分子内環化反応により式（２２ａ）で表される化合物を得た後、ＭＯＭの脱保護をすることで、式（２）で表される化合物を得ることができる。ＭＯＭの脱保護の方法は特に限定されず、例えば、公知のＭＯＭの脱保護の方法と同様の条件とすることができる。ＭＯＭの脱保護をする前に、例えば、式（２２ａ）で表される化合物における保護基を他の保護基で置換（例えば、Ｎ原子に置換されているＢｏｃ基をノシル基に置換）することもできる。さらに、ＭＯＭの脱保護をする前に、ノシル基等の保護基が結合しているＮ原子をメチル化することもできる。メチル化は例えば公知の方法を広く採用でき、ｐ－ニトロベンゼンスルホン酸メチルにメチル化が例示される。
　環化工程で使用する式（２１ａ）で表される化合物を得るための製造方法は特に限定されず、例えば、公知の反応によって式（２１ａ）で表される化合物を得ることができる。一例として、下記式（７ａ）で表される化合物と、下記式（８ａ）で表される化合物とを反応させる工程を経て、式（２１ａ）で表される化合物を得ることができる。
　式（７ａ）中、ＲＡ５およびｍは前記式（１）のＲＡ５およびｍと同義である。式（７ａ）で表される化合物は、β－ヒドロキシドーパユニットである。
　式（８ａ）中、ＲＡ１およびＲＡ２は、前記式（２）のＲＡ１およびＲＡ２と同義である。式（８ａ）で表される化合物は、アジリジン化合物である。
　式（７ａ）で表される化合物と、式（８ａ）で表される化合物との反応は、例えば、公知の開環反応と同様の条件を採用することができる。この開環反応では、例えば、１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ）の存在下で行うことができる。
　式（８ａ）において、ＲＡ２がアセチニル基である場合、求核反応速度が極めて速く、これにより、β－ヒドロキシドーパユニットとアジリジンとの求核付加反応が速やかに進行し、その反応生成物の収率も高くなる。従って、本開示の製造方法では、アミノ酸と反応していないアジリジンを用いることができる点にも利点を有する。
　式（７ａ）で表される化合物と、式（８ａ）で表される化合物との反応の後、保護基（ＭＯＭ）を導入する反応を経て、下記式（１３ａ）で表される化合物が合成される。保護基を導入する反応条件は特に限定されず、公知の方法と同様とすることができる。
　式（１３ａ）中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ５およびｍは、前記式（２）のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ５およびｍと同義である。
　その後、式（１３ａ）で表される化合物の脱保護反応およびエステル化反応を経ることで、下記式（１８ａ）で表される化合物を得ることができる。脱保護反応およびエステル化反応条件は特に限定されず、公知の方法と同様とすることができる。
　式（１８ａ）中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ５およびｍは、前記式（２）のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ５およびｍと同義である。
　得られた式（１８ａ）で表される化合物のＴｒｏｃ基（２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基）の脱保護をした後、例えば、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基を有するバリン化合物と縮合反応を行い、さらに脱保護を行うことで、式（２１ａ）で表される化合物（環化前駆体）が製造される。この縮合反応では、適宜の縮合剤を使用することができる。
　なお、ＲＡ２がアセチニル基である場合は、必要に応じて還元をすることができる。この還元は、前述のように工程Ａの縮合反応の後、水素化還元反応をする工程で行うことができ、あるいは、前記アジリジンとの求核付加反応の後である限りは任意の時点で行うことができる。この点、ＲＡ２がアセチニル基である場合、アセチニル基は、アルキル基と比較して比較的嵩高くないため、反応を阻害しにくいことから、水素化還元反応までアセチニル基を還元せずに維持しておくことができる。
　なお、式（７ａ）で表される化合物の製造方法は特に限定されない。例えば、下記式（１ａ）で表される化合物および下記式（２ａ）で表される化合物を出発原料とする反応により製造することができる。
　式（２ａ）中、ＲＡ５およびｍは、前記式（２’）のＲＡ５と同義である。
　一方、式（８ａ）で表される化合物は、例えば、公知の製造方法で得ることができ、あるいは、市販品から入手することも可能である。
　（医薬組成物）
　本開示の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本開示の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような医薬組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合（すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路）、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または１つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
　薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本開示の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または医薬組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。医薬組成物（調製物）はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本開示の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製および投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
　医薬組成物（調製物）は、例えば、経口的に（例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；肛門で、直腸でまたは経膣的に（例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして）；非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として）などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより被験体に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。
　製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている宿主、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント～約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント～約７０パーセントの活性成分、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの活性成分の範囲におよぶ。
　これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本開示の化合物などを、担体および、必要に応じて、１つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本開示の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
　経口投与に対して適切な本開示の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として（不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用）および／または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本開示の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
　経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など；（１０）錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。
　錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。
　医薬組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分（単数または複数）を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の１種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。
　経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
　不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。
　懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
　直腸、膣、または尿道への投与のための医薬組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、１種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。
　口への投与のための医薬組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として与えられてもよい。
　代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。
　経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。
　局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。
　軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。
　散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。
　経皮的パッチにより、本開示の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。
　眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、および液剤などもまた本開示の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号（これらの内容は、本明細書に参考として援用される）に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与（例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、またはインプラントを介した投与）である。
　以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、請求の範囲によってのみ限定される。
　実施例において、記載の簡略化のために、上記で示した略語および下記に示す略語を使用することがある。
Ａｃ ：アセチル
ＡｃＯＨ ：酢酸
ａｑ． ：水溶液
Ａｒｇ ：アルギニン
Ａｓｐ ：アスパラギン酸
ＢＨＴ ：ジブチルヒドロキシトルエン
Ｂｎ ：ベンジル
Ｂｏｃ ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Ｂｚｌ ：ベンジル
Ｃｂｚ ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＰＭＥ ：シクロペンチルメチルエーテル
ＤＢＵ ：ジアザビシクロウンデセン
ＤＥＰＢＴ ：３－（ジエトキシホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン
ＤＩＡＤ ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＡＤ ：アゾジカルボン酸ビス（２－メトキシエチル）
ＤＭＥ ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ ：２，２－ジメトキシプロパン
ＤＭＴ－ＭＭ ：４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド
ＤＭＴ－ＭＭＴ ：４－（４，６－ジメトキシトリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリンテトラフルオロホウ酸塩
ＥＤＣＩ ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ ：エチル
ｅｑ． ：当量
Ｆｍｏｃ ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｇｌｎ ：グルタミン
Ｇｌｕ ：グルタミン酸
ＨＡＴＵ ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｔ ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍ－ＣＰＢＡ ：メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ ：メチル
ＭＳ ：モレキュラーシーブ
ＭＴＢＥ ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＭ ：Ｎ－メチルモルホリン
Ｎｓ ：２－ニトロベンゼンスルホニル
ＰＭＢ ：パラメトキシベンジル
Ｓｅｒ ：セリン
Ｓｕ ：スクシンイミド
ＴＢＡＦ ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＩ ：テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＢＤ ：１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン
ＴＢＳ ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ｔ－Ｂｕ ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
Ｔｈｒ ：トレオニン
ＴＥＭＰＯ ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルラジカル
Ｔｒ ：トリチル
Ｔｒｔ ：トリチル
Ｔｓ ：トシル
ＴｓＯＨ ：パラトルエンスルホン酸
Ｔｙｒ ：チロシン
Ｐｂｆ ：２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル
Ｐｈ ：フェニル
ＰｙＢＯＰ ：（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｒｏｐ ：ブロモ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート
Ｖａｌ ：バリン
　なお、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ群およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ群については以下から入手した。
（実施例１：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２．の合成）
　Ｌ－チロシン（１．０ｅｑ．，６．５１ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン（１３０ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化アルミニウム（４．０ｅｑ．，１９．１ｇ，１４３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．２ｅｑ．，３．４２ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温しながら１０分間撹拌した。反応液を１００℃まで昇温させ８時間撹拌し、室温に降温しながら１６時間撹拌した。反応液を氷冷し水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で１回分液洗浄し、有機層を水（１００ｍＬ）で１回分液抽出した。水層を合一させ、水溶液（３００ｍＬ）としてＡ２－１を得た。
　Ａ２－１（１．０ｅｑ．，水溶液３００ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌとして計算）に氷冷下で炭酸カリウム（７．５ｅｑ．，３６．９ｇ，２６７ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを９とし、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＣｂｚＣｌ（１．２ｅｑ．，７．３ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）を加えてｐＨを３とし、ＴＨＦを減圧留去した。濃縮物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回分液抽出し、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して褐色油状物としてＡ２－２（１１．４ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａ２－２（１．０ｅｑ．，１１．４ｇ，３５．９ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下で炭酸カリウム（３．０ｅｑ．，１４．９ｇ，１０８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（０．１０ｅｑ．，１．３３ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（２．２ｅｑ．，１３．５ｇ，７９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、ヘキサン（４０ｍＬ）／酢酸エチル（８０ｍＬ）混合液で２回分液抽出し、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（２３．２ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）し、黄色粘体としてＡ２－３（９．５６ｇ，Ｌ－チロシンから３段階の収率５０％）を得た。なお、本明細書において、混合液は全て、溶媒Ａ（ＸｍＬ）／溶媒Ｂ（ＹｍＬ）混合液という表記をする。
　窒素雰囲気下、Ａ２－３（１．０ｅｑ．，８．８８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（１．２ｅｑ．，６０％，ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　ｉｎ　Ｐａｒａｆｆｉｎ　Ｌｉｑｕｉｄ，７９６ｍｇ，１９．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．０ｅｑ．，７．０７ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１．５時間撹拌した。反応液にメタノール（１２ｍＬ）を加えてクエンチし、水（１００ｍＬ）を加え、ヘキサン（５０ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）混合液で２回分液抽出した。有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（１３．１ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、橙色液状物としてＡ２－４（９．５４ｇ）を得た。
　Ａ２－４（１．０ｅｑ．，１０．１ｇ，１７．６ｍｍｏｌとして計算）のクロロホルム（９０ｍＬ）溶液に、室温でｍ－ＣＰＢＡ（３．０ｅｑ．，３５％水分含有，１４．０ｇ，５２．７ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下で５時間撹拌した。反応液に室温で、水（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、クロロホルムを減圧留去した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回分液抽出し、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮してＥｓｔｅｒ（１０．６ｇ）を得た。
　Ｅｓｔｅｒ（１．０ｅｑ．，１０．６ｇ，１７．６ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（４０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）混合液に、室温で水酸化リチウム（４．０ｅｑ．，１．６８ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１６時間撹拌した。反応液をヘキサン（１００ｍＬ）で２回分液洗浄した後、水層に６Ｎ塩酸水溶液（１１ｍＬ）を加えてｐＨを２とした。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回分液抽出し、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して橙色固体としてＡ２－５（９．３ｇ）を得た。
　Ａ２－５（１．０ｅｑ．，９．３ｇ，１７．６ｍｍｏｌとして計算）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ（１．１ｅｑ．，２．９６ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（１．１ｅｑ．，３．００ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、外温６０℃で１９時間撹拌した。反応液に酢酸（３．０ｅｑ．，３．１５ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした後、減圧濃縮することで粗体（１６．７ｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル１２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０、２回目：順相シリカゲル３０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～６７／２３）し、得られたＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回分液抽出し、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２（３．５４ｇ，Ａ２－３から３段階の収率３６％）を得た。
　（実施例２Ａ：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２’の合成）
　Ａ２－５（１．０　ｅｑ．，３．４ｇ，７．１２ｍｍｏｌとして計算）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ（１．５ｅｑ．，１．６ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１．２ｅｑ．，１．０ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０　ｍＬ）を加えクエンチした後、水（３０ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（４．８３ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５３ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～２／１）し、黄色粘体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２’（１．８７ｇ，３段階収率５０％）を得た。
　（実施例２ＡＡ：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２”の合成）
　Ｌ－Ｔｙｒｏｓｉｎｅ　→　Ａ２－１の合成は実施例１に記載のとおりである。Ａ２－１からＡ３’－２を経てＡ３’－３への合成は、実施例２に記載のとおりである。
　Ａ３’－３からＡ２”－１への合成は以下のとおりである。
　窒素雰囲気下、Ａ３’－３（１．０ｅｑ．，１８．３ｇ，３６．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に外温－２０℃でヨウ化メチル（３．０ｅｑ．，６．８ｍＬ，１０９．２３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％，ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　ｉｎ　Ｐａｒａｆｆｉｎ　Ｌｉｑｕｉｄ，１．２ｅｑ．，１．７ｇ，４３．４５ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間撹拌した。外温－２０℃で１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加えた後、水（１００ｍＬ）を加えた。ヘキサン（５０ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）混合液で２回分液抽出した後、有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物として粗体（２０．２ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル４０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～３／１）した後、得られた淡黄色粘体をヘキサンで洗浄することでＡ２”－１（１８．９ｇ，収率１０１％）を得た。
　Ａ２”－１からＡ２”－２への合成は以下のとおりである。
　窒素雰囲気下、Ａ２”－１（１．０ｅｑ．，１８．９ｇ，３６．３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）溶液に室温下でｍ－ＣＰＢＡ（３０％水分含有，２．０ｅｑ．，１８．０ｇ，７３．０１ｍｍｏｌ）を加え、外温６０℃で４．５時間撹拌した。ｍ－ＣＰＢＡ（０．５ｅｑ．，４．８ｇ，１９．４７ｍｍｏｌ）を室温下で追加し、外温６０℃で１時間撹拌した後、外温４０℃で１５時間撹拌した。氷冷下で２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を加えた。反応液の有機層を回収し、有機層に２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、１回分液洗浄した。水層を合一し酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して茶色粘体として粗体（２０．６ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル４０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～３／１）し、黄色粘体としてＥｓｔｅｒ（１７．２ｇ，収率８９％）を得た。
　Ｅｓｔｅｒ（１．０ｅｑ．，１７．２ｇ，３２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）／水（７５ｍＬ）混合液に室温下で水酸化リチウム（２．５ｅｑ．，１．９ｇ，８０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水酸化リチウム（１．０ｅｑ．，７９０ｍｇ，３２．９７ｍｍｏｌ）を追加し、１時間撹拌した後、さらに水酸化リチウム（０．５ｅｑ．，３９２ｍｇ，１６．３７ｍｍｏｌ）を追加して３０分間撹拌した。反応液をヘキサン（７５ｍＬ）で２回分液洗浄した後、有機層を合一し、水（２０ｍＬ）で１回分液抽出した。水層を合一し、氷冷下で２Ｎ塩酸水溶液（６５ｍＬ）を加えてｐＨを１にした後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して茶褐色粘体として粗体のＡ２”－２（１４．３ｇ，粗収率１１０％）を得た。
　Ａ２”－２からＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２”への合成は以下のとおりである。
　窒素雰囲気下、Ａ２”－２（１．０ｅｑ．，１４．２ｇ，３２．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に室温下でＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ，６．６ｍＬ，３８．８１ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１．２ｅｑ．，３．８ｍＬ，３８．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．２ｅｑ，１．１ｍＬ，６．４７ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（０．２ｅｑ．，６５０μＬ，６．６１ｍｍｏｌ）を追加して１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）を加えた。反応液の有機層を回収した後、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して茶色油状物として粗体（１８．０ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～０／１）し、淡黄色粘体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２”（７．１ｇ，２段階収率４５％）を得た。
　（実施例２：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－３の合成）
　Ａ２－３（１．０ｅｑ．，１３．１ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍＬ）溶液に、氷冷下でｍ－ＣＰＢＡ（２．０ｅｑ．，３５％水分含有，１３．０ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下で１８時間撹拌した。反応液に室温で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチした後、クロロホルムを減圧留去した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回分液抽出し、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮してＥｓｔｅｒを得た。
　Ｅｓｔｅｒ（１．０ｅｑ．，２４．４ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（６０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）混合液に、室温で水酸化リチウム（４．０ｅｑ．，２．３４ｇ，９７．７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１９時間撹拌した。反応液に室温で水酸化リチウム（２．０ｅｑ．，１．１７ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）を追加し、同温で４．５時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、ヘキサン（１００ｍＬ）で２回分液洗浄した後、水層に６Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを３とした。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回分液抽出し、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して暗褐色油状物としてＡ３－４（１１．２ｇ）を得た。
　Ａ３－４（１．０ｅｑ．，１１．２ｇ，２４．４ｍｍｏｌとして計算）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ（１．１ｅｑ．，４．０９ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（１．１ｅｑ．，４．２０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を加え、外温６０℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸（３．０ｅｑ．，４．４１ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした後、減圧濃縮することで粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１８０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）し、橙色油状物としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－３（７．８３ｇ，Ａ２－３から２段階の収率５９％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｌ－チロシン（１．０ｅｑ．，３．０４ｇ，１６．７８ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン（７０ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化アルミニウム（４．１ｅｑ．，９．０８ｇ，６８．１１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．３ｅｑ．，１．５ｍＬ，２１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で２０分間撹拌した後、外温１００℃で、７時間撹拌した。反応液を放冷した後、氷冷した１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）に加え、クエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回分液洗浄し、水溶液（１００ｍＬ）としてＡ２－１を得た。
　Ａ２－１（１．０ｅｑ．，水溶液１００ｍＬ，１６．７８ｍｍｏｌとして計算）に水（１００ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）を加えた後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（２５．０ｅｑ．,３５．２ｇ, ４１９．０５ｍｍｏｌ）を加えて塩基性にした。続いて氷冷下でＢｏｃ２Ｏ（１．２ｅｑ．，４．６ｍＬ，２０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（２．１ｅｑ．,３．０３ｇ，３６．０７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０ｅｑ．,４ｍＬ, １７．４１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して１，４－ジオキサンを留去した後、２Ｎ塩酸水溶液（約３００ｍＬ）を加えてｐＨを１～２にした。酢酸エチル（３００ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層を合一し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して茶色粘体としてＡ３’－２（５．６３ｇ，粗収率１０４％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａ３’－２（１．０ｅｑ．，５．６３ｇ，１６．７８ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に氷冷下で炭酸カリウム（３．０ｅｑ．，７．０３ｇ，５０．８５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（０．１ｅｑ．，６４０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（２．２ｅｑ．，３．６ｍＬ，３６．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（８０ｍＬ）を加え、ヘキサン（２５ｍＬ）／酢酸エチル（７５ｍＬ）混合液で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して茶褐色油状物として粗体（９．８４ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～１／１）し、淡橙色粘体としてＡ３’－３（６．１８ｇ，３段階収率７３％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａ３’－３（１．０ｅｑ．，１９．３２ｇ，３８．３６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液に氷冷下でｍ－ＣＰＢＡ（３５％水分含有，２．０ｅｑ．，１９．０ｇ，７７．０７ｍｍｏｌ）を加え、外温６０℃で６時間撹拌した。反応液を液量が半分程度になるまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２００ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色固体としてＥｓｔｅｒ（２４．９ｇ，粗収率１２５％）を得た。
　Ｅｓｔｅｒ（１．０ｅｑ．，２４．９ｇ，３８．３６ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（１００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）混合液に氷冷下で水酸化リチウム（２．５ｅｑ．，２．３１ｇ，９６．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。続いて、水酸化リチウム（１．０ｅｑ．，９２９ｍｇ，３８．８０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２時間撹拌した。さらに水酸化リチウム（１．５ｅｑ．，１．３９ｇ，５７．８７ｍｍｏｌ）を追加し、１時間撹拌した。反応液をヘキサン（１００ｍＬ）で２回分液洗浄した。水層に氷冷下で６Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、ｐＨを２～３にした後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回分液抽出した。水層に６Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨを１～２にした後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して褐色粘体として粗体（２１．６ｇ）を得た。粗体をヘキサン／酢酸エチル混合液（４／１～１／１）を用いて再結晶することで、白色固体としてＡ３’－４（１２．４ｇ，見かけ収率８３％，ｍ－ＣＰＢＡを約３０％含む）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａ３”－４（１．０ｅｑ．，３．０３ｇ，ｍ－ＣＰＢＡを約３０％含む，７．８３ｍｍｏｌとして計算）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に氷冷下でＤＢＵ（１．１ｅｑ，１．３ｍＬ，８．７１ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１．１ｅｑ．，８５０μＬ，８．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、水（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して茶色油状物として粗体（３．７ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～３／１）し、淡黄色粘体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－３”（１．８ｇ，収率４８％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａ３’－４（１．０ｅｑ．，４．４２ｇ，Ａ３’－３の加水分解体を約３０％含む，１１．４３ｍｍｏｌとして計算）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に氷冷下でＤＢＵ（１．１ｅｑ，１．９ｍＬ，１２．７３ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（１．１ｅｑ．，１．７ｍＬ，１２．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層を酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して褐色油状物として粗体（６．１７ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～２／１）し、淡黄色粘体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－３’（３．４７ｇ，Ａ３’－３のＰＭＢエステル体を約３０％含む、見かけ収率６０％）を得た。
　（実施例２Ａ：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－１３の合成）
　Ｌ－ＴｙｒｏｓｉｎｅからＡ２－２の２工程は実施例２に記載の通りに行った。
　Ａ２－２からＡ１３－１への合成は以下のとおりである。
　窒素雰囲気下、Ａ２－２（１．０ｅｑ．，２０．３ｇ，５５．２ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で炭酸カリウム（３．０ｅｑ．，２２．９ｇ，１６６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（０．１０ｅｑ．，２．０４ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（２．０ｅｑ．，１３．１　ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、ヘキサン（５０ｍＬ）／酢酸エチル（１５０ｍＬ）混合液で２回分液抽出した。有機層を合一し、水（１００ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色液体として粗体（３４．３ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）し、黄色液体としてＡ１３－１とＡ２－３の混合物（２４．３ｇ）を得た。
　Ａ１３－１からＡ１３－２への合成は以下のとおりである。
　窒素雰囲気下、Ａ１３－１とＡ２－３の混合物（１．０ｅｑ．，２４．３ｇ，４５．２ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（１．２ｅｑ．，２．１７ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．０ｅｑ．，８．４　ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で４時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、水（２００ｍＬ）を加えた。ヘキサン（５０ｍＬ）／酢酸エチル（１５０ｍＬ）混合液で１回、ヘキサン（４０ｍＬ）／酢酸エチル（１２０ｍＬ）混合液で１回分液抽出した。有機層を合一し、水（１００ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮してＡ１３－２とＡ２－４の混合物（２４．６ｇ）を得た。
　Ａ１３－２からＡ１３－３への合成は以下のとおりである。
　窒素雰囲気下、Ａ１３－２とＡ２－４の混合物（１．０ｅｑ．，２４．６ｇ，４４．６ｍｍｏｌとして計算）のクロロホルム（１８０ｍＬ）溶液に、室温でｍ－ＣＰＢＡ（３５％水分含有，２．０ｅｑ．，２３．７ｇ，８９．３ｍｍｏｌ）を加え、外温４５℃で１７時間撹拌した。反応液を氷冷し、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）混合液を加えてクエンチした。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、有機層を２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して褐色油状物として粗体（２６．２ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８３／１７～５０／５０）し、黄色液体としてＥｓｔｅｒ－Ａ１３とＥｓｔｅｒの混合物（２２．２ｇ）を得た。
　Ｅｓｔｅｒ－Ａ１３とＥｓｔｅｒの混合物（１．０ｅｑ．，２２．２ｇ，３９．１ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（８０ｍＬ）／水（８０ｍＬ）混合液に、室温で水酸化リチウム（４．０ｅｑ．，３．７４ｇ，１５６ｍｍｏｌ）を加え、同温で３．５時間撹拌した。反応液をヘキサン（１００ｍＬ）で３回分液洗浄した後、水層に２Ｎ塩酸水溶液（７２ｍＬ）を加えてｐＨを１にした。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して褐色粘体としてＡ１３－３とＡ２－５の混合物（１７．９ｇ）を得た。
　Ａ１３－３からＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－１３への合成は以下のとおりである。
　Ａ１３－３とＡ２－５の混合物（１．０ｅｑ．，１７．４ｇ，３９．１ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（３．１ｅｑ．，１６．６ｇ，１２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．１ｅｑ．，２．７ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、ヘキサン（６０ｍＬ）／酢酸エチル（１８０ｍＬ）混合液で１回、ヘキサン（３０ｍＬ）／酢酸エチル（９０ｍＬ）混合液で２回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して褐色粘体として粗体（１７．９ｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル２００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０、２回目：順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）し、褐色粘体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－１３（２．４２ｇ）と淡黄色粘体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－１０（１１．８ｇ）を得た。
　（実施例３：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１の合成）
　窒素雰囲気下、Ｄ－セリン（１．０ｅｑ．，２５．０ｇ，０．２３８ｍｏｌ）の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）の溶液に室温で水（１５０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１．０ｅｑ．，２５．２ｇ，０．２３８ｍｏｌ）を加えた。氷冷下でＢｏｃ２Ｏ（１．２ｅｑ．，６２．４ｇ，０．２８６ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２５ｍＬ）溶液を加え、同温で０．５時間、室温で終夜撹拌した。減圧濃縮して１，４－ジオキサンを留去後、濃縮残渣にＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を加えて不溶解物をろ別した。ろ液の水層を回収し、水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で１回分液洗浄した後、氷冷下で濃塩酸（約２５ｍＬ）を加えてｐＨを２～３とした。塩化ナトリウム（６０ｇ）を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で４回分液抽出した。水層に濃塩酸（５ｍＬ）および塩化ナトリウム（２０ｇ）を加えて酢酸エチル（２００ｍＬ）で４回分液抽出した。さらに水層に塩化ナトリウムおよび濃塩酸を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で６回、酢酸エチル（５０ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）で６回分液抽出した。有機層を合一して硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して無色油状物としてＤ－Ｎ－Ｂｏｃ－セリン（５０．８１ｇ，収率９２％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｄ－Ｎ－Ｂｏｃ－セリン（１．０ｅｑ．，５０．８ｇ，Ｎｅｔ４４．９ｇ，０．２１９ｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、内温－１０℃でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０３ｅｑ．，２２．２７ｇ，０．２２８ｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．０３ｅｑ．，２３．１０ｇ，０．２２８ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．１ｅｑ．，４６．７４ｇ，０．２４４ｍｏｌ）を加えた。この溶液を－１０℃から室温で終夜撹拌した。反応液に、氷冷下で１Ｍ塩酸水溶液を加えて１回分液洗浄した後、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で１回分液抽出し、有機層を合一して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層を再度ジクロロメタン（５０ｍＬ）で１回分液抽出して有機層を合一した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して白色固体としてＢ１－１（５０．４ｇ，収率９３％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ１－１（１．０ｅｑ．，５０．４ｇ，０．２０３ｍｏｌ）のアセトン（３２７ｍＬ）溶液に室温で２，２－ジメトキシプロパン（１６４ｍＬ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．０６ｅｑ．，１．６４ｍＬ, ０．０１３ｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．１４６ｅｑ．，３．００ｇ，２９．６５ｍｍｏｌ）を加えて減圧濃縮した。濃縮残渣にＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えて再度濃縮することを３回繰り返すことで、淡黄色油状物としてＢ１－２（１）（６０．４ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ１－２（１）（１．０ｅｑ．，６０．４ｇ，０．２０３ｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（５７０ｍＬ）溶液に、内温－５７～－４０℃でメチルリチウム（１．５Ｍ　ｉｎ　Ｅｔ２Ｏ，２．０ｅｑ．，２７９ｍＬ，０．４１９ｍｍｏｌ）を４０分かけて加え、同温で２時間撹拌した。同温で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１３０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後、分液洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回分液抽出し、有機層を合一して硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して淡黄色油状物として粗体（５１．５６ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１～４／１）し、無色油状物としてＢ１－２（３４．８ｇ，収率７０％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ１－２（１．０ｅｑ．，３４．８ｇ，０．１４３ｍｏｌ）のＴＨＦ（６９６ｍＬ）溶液に、室温でエチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，２．５ｅｑ．，７１５ｍＬ，０．３５８ｍｏｌ）を１．５時間かけて加え、同温で２時間撹拌した。反応液に－５５℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１６０ｍＬ）を加え、－５℃まで昇温した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で１回，酢酸エチル（１５０ｍＬ）で１回分液抽出し、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して黄色固体として粗体（４０．３６ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル３７０ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０～２０／１）し、白色固体としてＢ１－３（ジアステレオマー混合物，３３．９ｇ，収率８８％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ１－３（ジアステレオマー混合物，１．０ｅｑ．，３３．９ｇ，０．１２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）溶液に、室温で濃塩酸（１２ｅｑ．，１３０ｍＬ，１．５６ｍｏｌ）を加え、同温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Ｂ１－４（１）の粗体溶液を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ１－４（１）の粗体溶液にＴＨＦ（２６０ｍＬ）および水（６５ｍＬ）を加えた。この溶液に炭酸ナトリウム（５．０ｅｑ．，６６．７０ｇ，０．６２９ｍｏｌ）およびＮｓＣｌ（１．０ｅｑ．，２７．９０ｇ，０．１２５ｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液（６５ｍＬ）を加えて分液洗浄した後、水層を酢酸エチル（２６０ｍＬ）で３回分液抽出し、有機層を合一して硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して褐色粘体として粗体（４０．０１ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１／１～３／７）し、淡褐色粘体としてＢ１－４（ジアステレオマー混合物，３８．０５ｇ，酢酸エチル４．０ｗｔ％含有，換算収率９２％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ１－４（ジアステレオマー混合物，１．０ｅｑ．，３６．０ｇ，酢酸エチル４．０ｗｔ％含有，０．１１０ｍｏｌ）のＤＭＦ（３６０ｍＬ）溶液に、室温でイミダゾール（１．５ｅｑ．，１１．７１ｇ，０．１７２ｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１．２ｅｑ．，２０．７４ｇ，０．１３８ｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３５０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加えて１回分液抽出した後、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回分液抽出し、有機層を合一して硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して褐色粘体として粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５４０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）し、黄色粘体としてＢ１－５（ジアステレオマー混合物，４８．３ｇ，収率９８％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ１－５（ジアステレオマー混合物，１．０ｅｑ．，２４．１ｇ，０．０５６ｍｏｌ）のＴＨＦ（５６０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリフェニルホスフィン（１．５ｅｑ．，１７．１０ｇ，０．０８５ｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．５ｅｑ．，１７．０９ｇ，０．０８４ｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（６５０ｍＬ）、水（３００ｍＬ）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて１回分液抽出した後、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して黄色油状物として粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）し、白色固体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（１２．６ｇ，収率５４％）を得た。また、ジアステレオマーを１６％含有する混合物として４．０９ｇ得た。
　ジアステレオマー混合物（３．４１ｇ）にヘキサン（８．５ｍＬ）／ジイソプロピルエーテル（８．５ｍＬ）混合液を加え、外温４５℃に加温して溶解させた。この溶液を内温１１℃まで放冷した後、析出した固体をろ取し、固体をヘキサン（１．５ｍＬ）／ジイソプロピルエーテル（１．５ｍＬ）で１回、ヘキサン（３ｍＬ）で１回洗浄し、白色固体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（２．４１ｇ，ジアステレオマー０．７％含有，収率１０％）を得た。
　（実施例４：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－２の合成）
　窒素雰囲気下、氷冷下でメタノール（４７ｍＬ）に塩化チオニル（１．５ｅｑ．，５ｍＬ，６９．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。同温でＬ－セリン（１．０ｅｑ．，５．００ｇ，４７．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、還流条件下で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノールを留去することで淡黄色固体としてＢ２－１（７．６１ｇ，粗収率１０４％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ２－１（１．０ｅｑ．，４．５６ｇ，２９．６９ｍｍｏｌとして計算）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリエチルアミン（２．１ｅｑ．，８．３ｍＬ，６２．０１ｍｍｏｌ）およびＴｒＣｌ（１．０５ｅｑ．，８．７１ｇ，３１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、水（６０ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層をジクロロメタン（６０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（１０．９９ｇ）を得た。粗体に氷冷下で酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキサン（４０ｍＬ）を加えた。不溶の白色固体をろ取することで、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－２（７．６７ｇ，２段階収率７１％）を得た。
　（実施例５：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－３の合成）
　窒素雰囲気下、氷冷下でメタノール（４２ｍＬ）に塩化チオニル（１．５ｅｑ．，４．５ｍＬ，６２．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。同温でＬ－トレオニン（１．０ｅｑ．，５．０１ｇ，４２．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、還流条件下で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノールを留去することで淡黄色固体としてＢ３－１（８．２９ｇ，粗収率１１６％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ３－１（１．０ｅｑ．，４．０１ｇ，２３．６６ｍｍｏｌとして計算）のジクロロメタン（４８ｍＬ）溶液に氷冷下でトリエチルアミン（２．１ｅｑ．，６．９ｍＬ，４９．５０ｍｍｏｌ）およびＴｒＣｌ（１．０６ｅｑ．，６．９９ｇ，２５．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。氷冷下でトリエチルアミン（１．１ｅｑ．，３．６ｍＬ，２５．８３ｍｍｏｌ）およびＴｒＣｌ（０．５３ｅｑ．，３．５０ｇ，１２．５５ｍｍｏｌ）を追加し、室温でさらに１８時間撹拌した。反応液を水（６０ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層をジクロロメタン（６０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で分液洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（１３．４ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／１）し、白色固体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－３（７．２７ｇ，２段階収率８２％）を得た。
　（実施例６：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－９の合成）
　窒素雰囲気下、メタノール（２４０ｍＬ）に氷冷下で塩化チオニル（１．４５ｅｑ．，２５ｍＬ，３４５ｍｍｏｌ）を加えた。同温でＤ－セリン（１．０ｅｑ．，２５ｇ，２３８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗体のｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ（３７ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ（１．０ｅｑ．，３７．０ｇ，　２３８ｍｍｏｌとして計算）の水（１００ｍＬ）／メタノール（１００ｍＬ）混合液に氷冷下で炭酸水素ナトリウム（２．５ｅｑ．，４９．９ｇ，５９５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０５ｅｑ．，６５ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５．５時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回分液抽出をした。有機層を水（１００ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し粗体としてＢ８－１（５８．７ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ８－１（１．０ｅｑ．，５８．７ｇ，２３８ｍｍｏｌとして計算）のアセトン（３５０ｍＬ）溶液に室温で２，２－ジメトキシプロパン（２６８ｍＬ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．０５ｅｑ．，１．５ｍＬ, １１．９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．０７５ｅｑ．，２．５ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）を加えて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗体としてＢ８－２（６８．０ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ８－２（１．０ｅｑ．，１６．０２ｇ，６１．０ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下で臭化メチルマグネシウム（１２．４％，３．０ｅｑ．，１７６．０６ｇ，１８３ｍｍｏｌ）を１４分間かけて加え、同温で１時間撹拌した。反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮した。
　同様の操作でＢ８－２（２．００ｇ）から得た粗体と先の濃縮残渣を合一してフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢エチル＝８０／２０～２０／８０）し、淡黄色油状物としてＢ９－１（１７．２２ｇ，酢酸エチル１．７ｗｔ％含有，換算収率９５％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ９－１（１．０ｅｑ．，１６．２２ｇ，酢酸エチル１．７ｗｔ％含有，６１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４８ｍＬ）溶液に、室温で濃塩酸（１２ｅｑ．，６２ｍＬ，７４４ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間、続いて外温５０℃で３時間撹拌した後、反応液を濃縮して紫色油状物として粗体（１４．０４ｇ）を得た。
　同様の操作でＢ９－１（１．００ｇ）から得た粗体と先の粗体を合一してＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解し、室温下で水（３３ｍＬ）および炭酸ナトリウム（５．０ｅｑ．，３４．５９ｇ，３２６ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを９とした。ＮｓＣｌ（１．０ｅｑ．，１４．４６ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）を加えて同温で１６時間撹拌した後、ＮｓＣｌ（０．３ｅｑ．，４．３４ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を追加し、同温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１８０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一して硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮した。濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）し、褐色油状物としてＢ９－２（１９．７０ｇ，不純物含有，見かけ収率９９％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ９－２（１．０ｅｑ．，１９．５９ｇ，６４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液に、室温下でＴＢＳＣｌ（１．２ｅｑ．，１１．６４ｇ，７７．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．５ｅｑ．，６．５７ｇ，９６．６ｍｍｏｌ）を加えて同温で３０分間撹拌した。
　Ｂ９－２（１００ｍｇ）を用いて同様に処理した反応液と先の反応液を合一し、酢酸エチル（１３０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えて１回分液抽出した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回分液抽出し、有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液(１５０ｍＬ)および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮後、濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６４／３６）し、白色粘体としてＢ９－３（２２．０９ｇ，酢酸エチル３．１ｗｔ％含有，Ｂ９－１からの３段階の換算収率７９％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ９－３（１．０ｅｑ．，２１．９５ｇ，酢酸エチル３．１ｗｔ％含有，５０．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５ｅｑ．，１９．９９ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０８ｍＬ）溶液に、室温下でＤＩＡＤ（９０％，１．５ｅｑ．，１７．１２ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間撹拌した。Ｂ９－３（１３０ｍｇ）を用いて同様に処理した反応液と先の反応液を合一して減圧濃縮し、濃縮残渣を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル４８０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０～５／１、２回目：順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９～８５／１５）した。得られた淡赤色固体にヘキサンを加えて超音波照射し、氷冷してからろ取することで白色固体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－９（１５．０７ｇ，収率７４％）を得た。　
　（実施例６Ａ：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－８の合成）
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－８は以下のように合成を行った。
　Ｈ－Ｌ－Ａｓｐ－ＯＢｚｌからＤ８－１への合成は以下のとおりに行った。
　Ｈ－Ｌ－Ａｓｐ－ＯＢｚｌ（１．０ｅｑ．，５０１ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／水（６ｍＬ）混合液に、室温で炭酸ナトリウム（２．０ｅｑ．，４７７ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．９ｅｑ．，１．０ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ）を加え、同温で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（２５ｍＬ）で２回分液抽出した。水層を合一して１Ｎ塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を加えてｐＨを７にした後、減圧濃縮した。濃縮により析出した固体をろ過した後、残渣をＤＭＦで洗浄した。ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮することで白濁油状物としてＤ８－１（７５３．３ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　Ｄ８－１からＤ８－２への合成は以下のとおりに行った。
　Ｄ８－１（１．０ｅｑ．，７５３ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，４１３ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，５１６ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、エタノール（２．０ｅｑ．，０．２６ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０ｅｑ．，２７４ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を加えた後、水（２０ｍＬ）で２回、水（１０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）混合液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡褐色液体としてＤ８－２（５１１ｍｇ，２段階収率６５％）を得た。
　Ｄ８－２からＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－８への合成は以下のとおりに行った。
　Ｄ８－２（１．０ｅｑ．，４７２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（９．７ｅｑ．，１．０ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）を加えて、同温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、水（１０ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して無色透明液体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－８（２２９ｍｇ，収率６８％）を得た。
　（実施例６Ｂ：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－９の合成）
Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－９は以下のように合成を行った。
　Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）－ＯＨからＤ９－１への合成は以下のとおりに行った。
　Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ（１．０ｅｑ．，８９３ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、室温でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，５１０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，６３９ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、エタノール（１．２ｅｑ．，１５０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０ｅｑ．，３３９ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で２回、水（１０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）混合液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色液体としてＤ９－１（８８１ｍｇ，収率９１％）を得た。
　Ｄ９－１からＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－９への合成は以下のとおりに行った。
　Ｄ９－１（１．０ｅｑ．，８６４ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１０ｅｑ．，２．８３ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍＬ）を加えてｐＨを９にした。酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色液体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－９（５２４ｍｇ，収率８５％）を得た。
　（実施例６Ｃ：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１０の合成）
Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１０は以下のように合成を行った。
　　Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）－ＯＨからＤ１０－１への合成は以下のとおりに行った。
　Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ（１．０ｅｑ．，５．０１ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に、室温でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，２．８５ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，３．５７ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、ヘキサノール（１．２ｅｑ．，１．８９ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０ｅｑ．，１．９０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（９０ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）を加えた後、水（１００ｍＬ）で２回、水（５０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）混合液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色液体としてＤ１０－１（６．０８ｍｇ，収率９６％）を得た。
　Ｄ１０－１からＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１０への合成は以下のとおりに行った。
　Ｄ１０－１（１．０ｅｑ．，６．０７ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１０ｅｑ．，１７．０ｇ，１４９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍＬ）を加えてｐＨを９にした。酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を水（５０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色液体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１０（４．４８ｇ，収率９８％）を得た。
　（実施例６Ｄ：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１１の合成）
Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１１は以下のように合成を行った。
　Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）－ＯＨからＤ１１－１への合成は以下のとおりに行った。
　Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ（１．０ｅｑ．，５．０４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に、室温でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，２．８７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，３．５９ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、ドデカノール（１．２ｅｑ．，３．４９ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０ｅｑ．，１．９１ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（９０ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）を加えた後、水（１００ｍＬ）で２回、水（５０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）混合液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色液体としてＤ１１－１（７．８７ｍｇ，粗収率１０３％）を得た。
　Ｄ１１－１からＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１１への合成は以下のとおりに行った。
　Ｄ１１－１（１．０ｅｑ．，７．８７ｇ，１５．６ｍｍｏｌとして計算）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（８．０ｅｑ．，１４．２ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１３ｍＬ）を加えてｐＨを９にした。酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を水（５０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色液体として粗体（６．５６ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル３０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～２５／７５）し、淡黄色液体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１１（４．７３ｇ，Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）－ＯＨからの２段階収率７７％）を得た。
　（実施例６Ｅ：ＦｒａｇｍｅｎｔＤ－１２の合成）
　ＦｒａｇｍｅｎｔＤ－１２は以下のように合成を行った。
　窒素気流下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－２（１．０ｅｑ．，１０．００ｇ，２８．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（２．５ｅｑ．，７．２３ｇ，７１．４４ｍｍｏｌ）および、ＮｓＣｌ（１．２ｅｑ．，７．６０ｇ，３４．２９ｍｍｏｌ）を加え、同温で０．５時間、室温に昇温しながら１７時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（１４．７８ｇ）を得た。この粗体を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後に減圧濃縮し、黄色固体としてＤ１２－１（１４．５５ｇ，酢酸エチル０．６ｗｔ％含有，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｄ１２－１（１．０ｅｑ．，１４．５５ｇ，２８．５８ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下で炭酸カリウム（２．０ｅｑ．，７．９０ｇ，５７．１６ｍｍｏｌ）および、ヨウ化メチル（２．０ｅｑ．，８．１１ｇ，５７．１４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液にトルエン（２００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ）で１回、５％食塩水（２００ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡褐色粘体としてＤ１２－２（１４．７８ｇ，ＤＭＦ０．４ｗｔ％，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－２から２段階の換算収率９９％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｄ１２－２（１．０ｅｑ．，１４．７８ｇ，２８．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）溶液に室温で炭酸セシウム（１．５ｅｑ．，１３．８４ｇ，４２．４８ｍｍｏｌ）および４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンチオール（１．５ｅｑ．，７．０６ｇ，４２．４６ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液にトルエン（３００ｍＬ）を加え、水（３００ｍＬ）で１回、５％炭酸カリウム水溶液（３００ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（１９．６６ｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、橙色油状物としてＦｒａｇｍｅｎｔＤ－１２（７．５２ｇ，収率８１％）を得た。
　（実施例６Ｆ：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１３の合成）
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１３は以下のように合成を行った。
　窒素雰囲気下、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ（１．０ｅｑ．，５．００ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に室温でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，２．８５ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，３．５７ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、１－オクタノール（１．２ｅｑ．，３．０ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０ｅｑ．，１．８９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液にヘキサン（２５ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）混合液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムをろ別し減圧濃縮を行うことで淡黄色液体としてＤ１３－１（７．０９ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｄ１３－１（１．０ｅｑ．，７．０９ｇ，１５．５ｍｍｏｌとして計算）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１０ｅｑ．，１２．３ｍＬ，１６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で１回分液洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムをろ別し減圧濃縮を行うことで淡黄色液体の粗体（５．６２ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル４１ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１）し、淡黄色液体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１３（４．２０ｇ，２段階収率８１％）を得た。
　（実施例６Ｆ：Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１４の合成）
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１４は以下のように合成を行った。
　窒素雰囲気下、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ（１．０ｅｑ．，５．００ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に室温でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，２．８５ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，３．５７ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、１－デカノール（１．２ｅｑ．，３．５ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０ｅｑ．，１．９０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液にヘキサン（２５ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）混合液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で１回分液洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムをろ別し減圧濃縮を行うことで淡黄色液体としてＤ１４－１（７．８０ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｄ１４－１（１．０ｅｑ．，７．８０ｇ，１５．５ｍｍｏｌとして計算）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１０ｅｑ．，１２．０ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で１回分液洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムをろ別し減圧濃縮を行うことで淡黄色液体の粗体（６．６１ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル３３ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１）し、淡黄色液体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１４（４．００ｇ，２段階収率７１％）を得た。
　（実施例７：化合物１の合成）
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２（１．０５ｅｑ．，５．８１ｇ，酢酸エチル２．２ｗｔ％含有，１０．２３ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（１．０ｅｑ．，４．００ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（１１１ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＤ（１．０５ｅｑ．，１．４２ｇ，１０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら２２時間撹拌した。反応液に５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加えて１回分液洗浄し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）／５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）混合液で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡褐色粘体として粗体（１０．９０ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００）し、黄色粘体として化合物１－１（８．４９ｇ，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２，ＰＭＢＯＨ，酢酸エチル含有，見かけ収率９０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１－１（１．０ｅｑ．，２．９７ｇ，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２，ＰＭＢＯＨ，酢酸エチル含有，３．０７ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に氷冷下で１－ドデカンチオール（６．０ｅｑ．，３．７３ｇ，１８．４３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６．０ｅｑ．，２．８１ｇ，１８．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液にトルエン（３０ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（４０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、水層をトルエン（３０ｍＬ）で再度分液抽出した。有機層を合一し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）／５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）混合液で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物として粗体（６．５４ｇ）を得た。
　同様の操作で化合物１－１（１．０３ｇ）から得た粗体（２．４７ｇ）と先の粗体を合一し、フラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）し、淡黄色油状物として化合物１－２（２．３２ｇ，ＰＭＢＯＨおよび酢酸エチル含有，見かけ収率７１％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１－２（１．０ｅｑ．，２．３２ｇ，酢酸エチル２．１ｗｔ％含有，２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液にＮ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－バリン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１，２．０ｅｑ．，１．３９ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．０ｅｑ．，０．７９ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０ｅｑ．，０．６３ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液にトルエン（５０ｍＬ）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して黄色粘体として粗体（３．４９ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル２８ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物１－３（２．２２ｇ，収率９８％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１－３（１．０ｅｑ．，２．２２ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）混合液に水酸化リチウム一水和物（４．０ｅｑ．，０．３４ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷冷し、５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を加えてｐＨを３とし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色粘体として粗体（２．４５ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）し、白色アモルファスとして化合物１－４（１．３６ｇ，酢酸エチル４．４ｗｔ％含有，換算収率８５％）を得た。
　窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，１．６３ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８４２ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１０．０ｅｑ．，１．１１ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、同温で化合物１－４（１．０ｅｑ．，０．６８ｇ，酢酸エチル４．４ｗｔ％含有，０．８５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を１７時間かけて加え、滴下完了後、室温でさらに１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル（１５ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）を加えて１回分液洗浄した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡褐色アモルファスとして化合物１－５および化合物１－６の混合物（１．０５ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１－５および化合物１－６の混合物（１．０ｅｑ．，０．９５ｇ，０．７７４ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＡＦ（１．１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，８．０ｅｑ．，５．６３ｍＬ，６．１９３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら４時間撹拌した。反応液を氷冷し、１０％塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡褐色粘体として粗体（１．１９ｇ）を得た。
　同様の操作で化合物１－５および化合物１－６の混合物（０．１０ｇ，０．０８１ｍｍｏｌとして計算）から得た粗体（１０６ｍｇ）と先の粗体を合一し、フラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）し、淡橙色固体として化合物１－６（０．６０ｇ，異性体混合物。酢酸エチル０．７ｗｔ％，ＴＢＡＦ３６．４ｗｔ％含有，化合物１－４から２段階の換算収率７０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１－６（１．０ｅｑ．，０．６６ｇ，異性体混合物，酢酸エチル３．９ｗｔ％，ＴＢＡＦ３８．９ｗｔ％含有，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，０．３８ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら１６時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、１回分液洗浄した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡橙色アモルファスとしてＡｌｄｅｈｙｄｅ（０．３９２ｇ，異性体含有）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，０．３９ｇ，異性体含有，０．６０ｍｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（１６ｍＬ）／アミレン（４ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液に室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，０．３３ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，０．３０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、有機層を水（２０ｍＬ）で２回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮し、淡橙色固体として化合物１－７（０．３５１ｇ，異性体混合物，ＴＢＡＦ１２．５ｗｔ％含有，化合物１－６から２段階の換算収率８０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１－７（１．０ｅｑ．，１３０ｍｇ，異性体混合物，ＴＢＡＦ２４．８ｗｔ％含有，０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，８３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ．，７８μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．５ｅｑ．，８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら３．５時間撹拌した。
　同様の操作で化合物１－７（１００ｍｇ）を処理した反応液を先の反応液と合一し、トルエン（２０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）および５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて１回分液洗浄した。有機層を５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムをろ別した。減圧濃縮し、淡褐色粘体として得た粗体（２９０ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル６．５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）し、黄色粘体として化合物１－８（３７ｍｇ，収率１４％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１－８（１．０ｅｑ．，３７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８５ｍＬ）／水（１．８５ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１１．１ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で１６時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した後、　濃縮残渣にＴＨＦ（１．８５ｍＬ）／水（１．８５ｍＬ）混合液を加え、系内を窒素置換後、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１１．１ｍｇ）を加えた。系内を水素置換後、同温で３時間撹拌した。反応の進行とともに目的物が固体として析出したため、ＴＦＡ（２．０ｅｑ．，６．０μＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えて目的物を溶解させた後、セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して淡橙色アモルファスとして粗体（２７ｍｇ）を得た。
　同様の操作で化合物１－８（２１ｍｇ）から得た粗体（１５．５ｍｇ）と先の粗体を合一し、２回フラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル６０ｇ，１回目：０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９９／１～９０／１０，２回目：０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物１のＴＦＡ塩（１８ｍｇ，収率４５％，純度９７．１％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９４－６．８７（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例８：化合物９の合成）
　窒素雰囲気下、化合物１－７（１．０ｅｑ．，２６４ｍｇ，異性体混合物，ＴＢＡＦ１２．５ｗｔ％含有，０．３６ｍｍｏｌ）およびＬ－アスパラギン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－２，１．５ｅｑ．，１８８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．６ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ．，９１μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．，２０４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、同温で６時間撹拌した。反応液に５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加えて１回分液洗浄し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）／５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）混合液で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して得た淡褐色粘体の粗体（４９６ｍｇ）を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，１回目：クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０，２回目：クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０～８５／１５）し、低純度の化合物９－１（１２９ｍｇ）を得た。
　低純度の化合物９－１をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で５回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮し、黄色アモルファスとして化合物９－１（９３ｍｇ，収率２８％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物９－１（１．０ｅｑ．，５０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．５ｍｇ）およびＴＦＡ（２．０ｅｑ．，８．２μＬ，０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、同温で２３時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．５ｍｇ）を追加して２７時間撹拌した。再度１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．５ｍｇ）を追加してさらに２４時間撹拌した。
　同様の操作で化合物９－１（１０ｍｇ）を処理した反応液と先の反応液を合一し、セライトろ過により触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮して橙色粘体として粗体（５８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物９のＴＦＡ塩（３０．５ｍｇ，収率７３％，純度９７．８％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９４－６．８７（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例９：化合物２の合成）
　窒素雰囲気下、化合物１－２（１．０ｅｑ．，２．３２ｇ，ＰＭＢＯＨ，酢酸エチル含有，２．９７ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液にＮ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－グリシン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－３，２．０ｅｑ．，１．７７ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．０ｅｑ．，１．１４ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０ｅｑ．，０．９１ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にトルエン（７０ｍＬ）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して白色固体として粗体（４．５６ｇ）を得た。粗体に酢酸エチル（４５ｍＬ）を加えて超音波照射後に不溶解物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣をＴＨＦに溶解し、減圧濃縮して白色アモルファスとして化合物２－９（３．５０ｇ，不純物，ＴＨＦおよびＤＭＦを含有）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２－９（１．０ｅｑ．，３．５０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）／水（１４ｍＬ）混合液に水酸化リチウム一水和物（４．０ｅｑ．，０．５０ｇ，１１．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷冷し、５％クエン酸水溶液（４５ｍＬ）を加えてｐＨを３とし、酢酸エチル（４５ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色粘体として粗体（３．５５ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～７０／３０）し、淡橙色アモルファスとして化合物２－１０（１．６３ｇ，酢酸エチル７．３ｗｔ％含有，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１から４段階の換算収率４２％）を得た。
　窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，１．６３ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８４２ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１０．０ｅｑ．，１．１１ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、同温で化合物２－１０（１．０ｅｑ．，０．６６ｇ，酢酸エチル７．３ｗｔ％含有，０．８５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を１７時間かけて加え、滴下完了後、室温でさらに１時間撹拌した。反応液が数ｍＬになるまで減圧濃縮した。
　窒素雰囲気下、濃縮残渣を外温５０℃で１７時間、次いで外温７０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡褐色粘体として粗体（０．９８ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０～５／９５）し、橙色固体として化合物２－１２（０．１６８ｇ，異性体および不純物含有，化合物２－１０から２段階の見かけ収率３４％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２－１２（１．０ｅｑ．，１６５ｍｇ，異性体および不純物含有，０．２８２ｍｍｏｌとして計算）のジクロロメタン（３．３ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，１７９ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）および５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた後、１回分液抽出した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡橙色アモルファスとしてＡｌｄｅｈｙｄｅ（１３３ｍｇ，異性体含有，見かけ収率８１％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，１３１ｍｇ，異性体含有，０．２２４ｍｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（５．６ｍＬ）／アミレン（１．４ｍＬ）／水（１．４ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，１２３ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，１１４ｍｇ，１．００８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を加えて１回分液抽出した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して黄色固体として化合物２－１３（９７ｍｇ，異性体含有，化合物２－１２から２段階の換算収率５８％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２－１３（１．０ｅｑ．，７９ｍｇ，異性体含有，０．１３２ｍｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，７２ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ．，３４μＬ，０．１９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．，７５ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加えて１回分液抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮し、淡褐色粘体として得た粗体（１６０ｍｇ）を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目および２回目：順相シリカゲル１０ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０～６０／４０）し、黄色アモルファスとして化合物２－６（６７ｍｇ，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，酢酸エチル含有，見かけ収率５６％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２－６（１．０ｅｑ．，６４ｍｇ，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，酢酸エチル含有，０．０７０ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）／水（３．２ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，３．２ｍｇ）およびＴＦＡ（２．０ｅｑ．，１０．７μＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、同温で６６時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，３．２ｍｇ）を追加して２１．５時間撹拌した後、セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した後に再反応を行った。濃縮残渣にＴＨＦ（３．２ｍＬ）／３．２ｍＬ）混合液を加え、系内を窒素置換後、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，５．８ｍｇ）およびＴＦＡ（２．０ｅｑ．，１０．７μＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。系内を水素置換後、同温で２３時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して淡褐色粘体として粗体（５９ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物２のＴＦＡ塩（５．２ｍｇ，収率１２％，純度９７．１％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例９Ａ：化合物９Ａの合成）
　化合物１－７までの工程は化合物１の合成方法と同様である。
　化合物１－７から化合物９Ａ－１
　窒素雰囲気下、化合物１－７（１．０ｅｑ．，８２．２ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）およびＬ－アスパラギン酸ジエチルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－７，１．５ｅｑ．，４３．２ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，５７．５ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）および２，４，６－コリジン（３．０ｅｑ．，４６．７ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、同温で７時間撹拌後、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、水（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して緑色油状物として粗体（１６２ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物９Ａ－１（４８．５ｍｇ，収率４７％）を得た。
　化合物９Ａ－１から化合物９Ａへの合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物９Ａ－１（１．０ｅｑ．，２０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００μＬ）/水 (４０μＬ) 混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャット　ＮＸタイプ，５０％含水品，２．０ｍｇ）およびＴＦＡ（２．０ｅｑ．，３．７μＬ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。系内を水素置換し、同温で２３時間撹拌後にセライトろ過により触媒をろ別してろ液を得た。
　化合物９Ａ－１（１．０ｅｑ．，１５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）から同様にして得られたろ液を上記ろ液を合一して減圧濃縮して粗体を得た。得られた粗体（３６．６ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～７５／２５）した。凍結乾燥を行い、白色固体として化合物９ＡのＴＦＡ塩（１６．３ｍｇ，収率５４％，純度９４．４％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９８－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例９Ｂ：化合物９Ｂの合成）
化合物１－７までの工程は実施例７に記載の通りに行った。
化合物１－７から化合物９Ｂ－１への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物１－７（１．０ｅｑ．，７８．０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－８（１．５ｅｑ．，４７．２ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，５５．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）および２，４，６－コリジン（３．０ｅｑ．，４４．２ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、同温で６時間撹拌後、室温で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、水（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して緑色油状物として粗体（１６６ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物９Ｂ－１（５４．５ｍｇ，収率５１％）を得た。
　化合物９Ｂ－１から化合物９Ｂへの合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物９Ｂ－１（１．０ｅｑ．，３９ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５６０μＬ）／水（７８μＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，３．９ｍｇ）およびＴＦＡ（５．０ｅｑ．，１７μＬ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、同温で４時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して粗体（３５ｍｇ）を得た。同様の操作で化合物９Ｂ－１（１５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）から得られた粗体（１７ｍｇ）と上記粗体を合一してフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～８０／２０）した。凍結乾燥を行い、白色固体として化合物９ＢのＴＦＡ塩（２４．３ｍｇ，収率５８％，純度９５．２％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９７－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例９Ｃ：化合物９Ｃの合成）
　化合物１－７から化合物９Ｃ－１への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物１－７（１．０ｅｑ．，５９．７ｍｇ，９３．０μｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－９（１．５ｅｑ．，３４．６ｍｇ，１３８μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，４２．７ｍｇ，１４３μｍｏｌ）および２，４，６－コリジン（３．０ｅｑ．，３４．０ｍｇ，２８１μｍｏｌ）を加え、同温で５時間撹拌後、室温で１５．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、水（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して緑色油状物として粗体（１７１ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物９Ｃ－１（４２．３ｍｇ，収率５６％）を得た。
　化合物９－１から化合物９Ｃへの合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物９Ｃ－１（１．０ｅｑ．，４１ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６４０μＬ）／水（８２μＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，４．１ｍｇ）およびＴＦＡ（２．０ｅｑ．，７．２μＬ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、同温で６時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して粗体（３５ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～８０／２０）した。凍結乾燥を行い、白色固体として化合物９ＣのＴＦＡ塩（２９．０ｍｇ，収率９１％，純度９６．０％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９８－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例９Ｄ：　化合物９Ｄの合成）
　化合物１－７は実施例７に記載の通り合成した。化合物１－７から化合物９Ｄ－１への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物１－７（１．０ｅｑ．，６９．０ｍｇ，１０８μｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１０（１．５ｅｑ．，５０．１ｍｇ，１６３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，４８．８ｍｇ，１６３μｍｏｌ）および２，４，６－コリジン（３．０ｅｑ．，３８．６ｍｇ，３１９μｍｏｌ）を加え、同温で６時間撹拌後、室温で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して緑色油状物として粗体（１５２ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物９Ｄ－１（５４．０ｍｇ，収率５４％）を得た。
　化合物９Ｄ－１から化合物９Ｄへの合成は以下のとおりに行った。
　化合物９Ｄ－１（１．０ｅｑ．，３８．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６００μＬ）／水（８０μＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，３．８ｍｇ）およびＴＦＡ（２．０ｅｑ．，６．３μＬ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。系内を水素置換し、同温で１９時間撹拌後にセライトろ過により触媒をろ別してろ液を得た。得られた粗体（３２ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～７０／３０）した。凍結乾燥を行い、白色固体として化合物９ＤのＴＦＡ塩（１４．９ｍｇ，収率５０％，純度９５．６％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９６－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，５Ｈ），１．３８－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，６Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例９Ｅ：化合物９Ｅの合成）
化合物９Ｅの合成を行った。
　窒素雰囲気下、化合物１－７（１．０ｅｑ．，９０．３ｍｇ，１４１μｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１１（１．４ｅｑ，７８．５ｍｇ，２００μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液に氷冷下で２，４，６－コリジン（３．０ｅｑ．，５５μＬ，４１８μｍｏｌ）およびＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，６２．９ｍｇ，２１０μｍｏｌ）を加えて氷冷下で７時間撹拌した後、室温で１６．５時間撹拌した。室温でＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１１（０．５ｅｑ．，２７．１ｍｇ，６９μｍｏｌ）加えた後、氷冷下でＤＥＰＢＴ（０．５ｅｑ．，２２．５ｍｇ，７５μｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した後、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（８ｍＬ）で１回，酢酸エチル（４ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で２回、水（２ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムをろ別し減圧濃縮を行うことで深緑粘体として粗体（２４４ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル４．９ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１）し、淡黄色透明粘体として化合物９Ｅ－１（７１．３ｍｇ，収率５０％）を得た。
　化合物９Ｅ－１（１．０ｅｑ．，５３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２００μＬ）／水（１１０μＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ．イー．ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，５．３ｍｇ）およびＴＦＡ（２．０ｅｑ．，８．０μＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。系内を水素置換し、同温で２３時間撹拌後にセライトろ過により触媒をろ別してろ液を得た。ろ液を減圧濃縮して得られた粗体（４４ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～５０／５０）した。凍結乾燥を行い、白色固体として化合物９ＥのＴＦＡ塩（３６．６ｍｇ，収率８６％，純度９４．３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７２（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．１４（ｍ，２１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．７３（ｍ，９Ｈ）
　　（実施例９Ｆ：化合物９Ｆの合成）
　窒素雰囲気下、化合物１－７（１．０ｅｑ．，９３．３ｍｇ，１４１μｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１３（１．６ｅｑ，７５．６ｍｇ，２２５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４５ｍＬ）溶液に氷冷下で２，４，６－コリジン（３．０ｅｑ．，５７μＬ，４３３μｍｏｌ）およびＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，６５．８ｍｇ，２２０μｍｏｌ）を加えて氷冷下で６時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（６ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で２回、水（３ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回分液洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムをろ別し減圧濃縮を行うことで深緑粘体として粗体（２３８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル５．２ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１）し、白色アモルファスとして化合物９Ｆ－１（７３．３ｍｇ，収率５３％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物９Ｆ－１（１．０ｅｑ．，７２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８８０μＬ）／水（１４４μＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，７ｍｇ）およびＴＦＡ（２．０ｅｑ．，２５．５μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。系内を水素置換し、同温で７時間撹拌した後、セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して粗体（５９ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～５５／４５）した。凍結乾燥を行い、白色固体として化合物９ＦのＴＦＡ塩（３１．４ｍｇ，収率５５％，純度９５．４％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１６（ｍ，１３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．７５（ｍ，９Ｈ）．
　（実施例９Ｇ：化合物９Ｇの合成）
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２”から化合物２５－２の２工程は下記実施例２９Ｂに記載のとおりであった。
　化合物２５－２から化合物９Ｇ－１への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２５－２（１．０ｅｑ．，１．０３ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，２６５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，３３３ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－バリン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１，１．２ｅｑ．，５８７ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液にヘキサン（１５ｍＬ）／酢酸エチル（４５ｍＬ）混合液を加え、水（４０ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ別後、減圧濃縮して淡褐色アモルファスとして化合物９Ｇ－１（１．７１ｇ，粗収率１１５％）を得た。
　化合物９Ｇ－１から化合物９Ｇ－２への合成は以下のとおりに行った。
　化合物９Ｇ－１（１．０ｅｑ．，１．７１ｇ，１．４４ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）混合液に、室温で水酸化リチウム（６．０ｅｑ．，２０７ｍｇ，８．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（５．０ｍＬ）を加えてｐＨを７にした。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回分液抽出した後、有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ別して減圧濃縮し、褐色粘状として粗体（１．８４ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２０ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～４０／６０）し、淡褐色アモルファスとして化合物９Ｇ－２（１．０６ｇ，２段階収率１０２％）を得た。
　化合物９Ｇ－２から化合物９Ｇ－３への合成は以下のとおりに行った。
　化合物９Ｇ－２（１．０ｅｑ．，１．０５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌとして計算）のアセトニトリル（１４．５ｍＬ）／ＴＨＦ（１４．５ｍＬ）混合液を室温で、ＨＡＴＵ（２．０ｅｑ．，１．１０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．０ｅｑ．，３９１ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．，０．４９ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７１８ｍＬ）溶液に約１００μＬ／ｍｉｎで５時間かけて滴下した後、室温で１５．５時間撹拌した。反応液を約２５０ｍＬになるまで減圧濃縮した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）／飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）混合液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムをろ別して減圧濃縮し、赤褐色粘体として粗体（１．９２ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物９Ｇ－３（２３１ｍｇ，３段階収率２３％）を得た。
　化合物９Ｇ－３から化合物９Ｇ－４への合成は以下のとおりに行った。
　化合物９Ｇ－３（１．０ｅｑ．，２３０ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，２．５ｅｑ．，０．８１ｍＬ，０．８１０ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別して減圧濃縮し、淡黄色アモルファスとして粗体（２１４ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物９Ｇ－４（１９１ｍｇ，収率９９％）を得た。
　化合物９Ｇ－４から化合物９Ｇ－５への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物９Ｇ－４（１．０ｅｑ．，１８９ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、室温でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，２０３ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）混合液を加えてクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で１回、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回分液抽出し、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムをろ別して減圧濃縮し、白色アモルファスとしてＡｌｄｅｈｙｄｅ（１８７ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，１８６ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）のアミレン（１ｍＬ）／ｔ－ブチルアルコール（４ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．４ｅｑ．，１６７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，１６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムをろ別して減圧濃縮し、白色アモルファスとして粗体（２１５ｍｇ，収率９９％）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３３／６７）し、白色アモルファスとして化合物９Ｇ－５（１７８ｍｇ，収率９３％）を得た。
　化合物９Ｇ－５から化合物９Ｇ－６への合成は以下のとおりに行った。
　化合物９Ｇ－５（１．０ｅｑ．，１７７ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．８ｍＬ）／水（５４０μＬ）混合液に、室温でＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１４（１．５ｅｑ．，１６４ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．４ｅｑ．，０．１２ｍＬ，０．７０６ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌した後、ＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，１３８ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）を加え、同温で２．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水（１５ｍＬ）で１回、水（１０ｍＬ）／飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）混合液で１回、水（１０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムをろ別して減圧濃縮し、黄色油状物として粗体（３６０ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：ＮＨ２シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～６７／３３、２回目：順相シリカゲル４ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物９Ｇ－６（２３５ｍｇ，収率８３％）を得た。
　化合物９Ｇ－６から化合物９Ｇ－７への合成は以下のとおりに行った。
　化合物９Ｇ－６（１．０ｅｑ．，２３５ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（９．７ｅｑ．，０．１８ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。その後、ＴＦＡ（９．７ｅｑ．，０．１８ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を追加し、同温で７時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてｐＨを８にした。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムをろ別して減圧濃縮し、淡黄色アモルファスとして化合物９Ｇ－７（２１０ｍｇ，収率９９％）を得た。
　化合物９Ｇ－７から化合物９Ｇへの合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物９Ｇ－７（１．０ｅｑ．，１８６ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．４ｍＬ）／水（３７０μＬ）混合液に、室温でＴＦＡ（５．０ｅｑ．，８３μＬ，１．０８５ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１８．６ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で６．５時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮して粗体（１７１ｍｇ）を得た。同様の操作で化合物９Ｇ－７（４０ｍｇ）から得られた粗体（４０ｍｇ）と上記粗体を合一してフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～５５／４５）した。凍結乾燥を行い、白色固体として化合物９ＧのＴＦＡ塩（１０７ｍｇ，収率５１％，純度９６．４％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１５（ｍ，１７Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．７４（ｍ，９Ｈ）．
　（実施例１０：化合物１０の合成）
　窒素雰囲気下、化合物２－１３（１．０ｅｑ．，９５ｍｇ，異性体含有，０．１５８ｍｍｏｌ）およびＬ－アスパラギン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－２，１．５ｅｑ．，８３ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ．，４０μＬ，０．２３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．，９０ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液に５％クエン酸水溶液（３ｍＬ）を加えて１回分液洗浄した後、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮し、淡褐色粘体として得た粗体（１９７ｍｇ）を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０，２回目：ＮＨ２シリカゲル６．５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０～０／１００）し、白色固体として化合物１０－１（５４ｍｇ，ヘキサン５．０ｗｔ％含有，換算収率３６％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１０－１（１．０ｅｑ．，５２ｍｇ，ヘキサン５．０ｗｔ％含有，０．０５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．６ｍｇ）およびＴＦＡ（２．０ｅｑ．，８．４μＬ，０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、同温で２５時間撹拌した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）を追加し、さらに６４時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．６ｍｇ）を追加して２４時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮して淡橙色粘体として粗体（４１ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物１０のＴＦＡ塩（１８．３ｍｇ，収率５４％，純度９９．３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例１１：化合物５の合成）
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２（１．０ｅｑ．，２．８１ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－２（１．５ｅｑ．，２．７４ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（２８ｍＬ）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（１．５ｅｑ．，１．９９ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．５ｅｑ．，１．６３ｍＬ，７．５８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分、外温７５℃で２時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（０．７５ｅｑ．，０．９９ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．５ｅｑ．，０．８１ｍＬ，３．７７ｍｍｏｌ）を加えてさらに０．５時間撹拌し、反応液を放冷した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６７／３３）し、淡黄褐色油状物として化合物５－１（５．９５ｇ，不純物含有，見かけ収率１３０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物５－１（１．０ｅｑ．，５．３５ｇ，不純物含有，４．５５ｍｍｏｌとして計算）のアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液に氷冷下で１Ｍ塩酸水溶液（１．１ｅｑ．，５．００ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を数滴加えてｐＨを５～７とした後、減圧濃縮した。濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄褐色油状物として粗体（５．４２ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，クロロホルム／アセトニトリル＝９０／１０～８０／２０）し、淡黄色油状物として化合物５－２（１．５９ｇ，不純物含有，見かけ収率７５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物５－２（１．０ｅｑ．，０．８０ｇ，不純物含有，１．２２ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液にＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１’，２．０ｅｑ．，５２８ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．０ｅｑ．，４６６ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０ｅｑ．，３７２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色油状物として粗体（１．５０ｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０，２回目：逆相シリカゲル１２０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９０／１０～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物５－３（０．７４ｇ，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２から３段階の収率３８％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物５－３（１．０ｅｑ．，０．７４ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルシラン（２５ｅｑ．，３．３５ｍＬ，２１．０３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．７５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に０．０５Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加えて減圧濃縮する操作を２回行った。濃縮残渣に１，４－ジオキサンを加えて減圧濃縮する操作を３回行い、無色油状物として化合物５－４（１．３９ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、ＥＤＣＩ（５．０ｅｑ．，８３０ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５．０ｅｑ．，６６３ｍｇ，７．３３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０．０ｅｑ．，７２６ｍｇ，８．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）溶液に、室温で化合物５－４（１．０ｅｑ．，１．３９ｇ，０．８６５ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液を２時間かけて加え、滴下完了後、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して黄土色固体として粗体（０．７１ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０～８０／２０）し、白色固体として化合物５－５（２２６ｍｇ，不純物含有，化合物５－３から２段階の見かけ収率４２％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物５－５（１．０ｅｑ．，１３８ｍｇ，不純物含有，０．２２ｍｍｏｌとして計算）の１，２－ジクロロエタン（３．４５ｍＬ）溶液に水酸化トリメチルスズ（４．０ｅｑ．，１５９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃で４時間撹拌した。反応液を放冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えて１回分液抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して白色固体として粗体（１６９ｍｇ）を得た。
　同様の操作で化合物５－５（２０ｍｇ）から粗体（２０ｍｇ）を得た。先の粗体と合一してフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）し、化合物５－６（１４７ｍｇ，不純物含有，見かけ収率９３％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物５－６（１．０ｅｑ．，７３ｍｇ，不純物含有，０．１２ｍｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，６５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７３ｍＬ）溶液に、室温でＥＤＣＩ（１．５ｅｑ．，３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．５ｅｑ．，２７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３．０ｅｑ．，３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。
　反応液にトルエン（３ｍＬ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で２回、５％塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮し、淡黄色固体として粗体（１１５ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル６．５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）し、白色固体（５２ｍｇ）を得た。この固体にヘキサン（４ｍＬ）、トルエン（２ｍＬ）を加えて超音波照射後、室温で１５分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、白色固体として化合物５－７（３７ｍｇ，収率３４％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物５－７（１．０ｅｑ．，３５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）／水（１．２ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，８．８ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で２２時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、０．０５％ＴＦＡ水溶液で固体を洗浄後、ろ液を減圧濃縮して白色固体として粗体（２０ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル６０ｇ，１回目：，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９９／１～９０／１０，２回目：０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９９／１～０／１００）し、凍結乾燥を行い白色固体として化合物５のＴＦＡ塩（１４ｍｇ，収率５９％，純度９９．７％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
　（実施例１２：化合物３の合成）
　窒素雰囲気下、化合物５－２（１．０ｅｑ．，０．７９ｇ，不純物含有，１．２０ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液にＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－グリシン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－３’，２．０ｅｑ．，０．４２ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．０ｅｑ．，０．４６ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０ｅｑ．，０．３７ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）を加えて１回分液抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で１回、１０％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して黄色粘体として粗体（１．１７５ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル１４ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、淡黄色粘体として化合物３－１（０．８７ｇ，酢酸エチル３．２ｗｔ％含有，換算収率８６％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物３－１（１．０ｅｑ．，０．８７ｇ，酢酸エチル３．２ｗｔ％含有，１．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．７ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルシラン（２５ｅｑ．，３．０１ｇ，２５．８９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４．３５ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に０．０５Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加えて再度減圧濃縮し、無色粘体として化合物３－２（１．１９６ｇ，１，４－ジオキサン含有）を得た。
　窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，１．３６ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．０ｅｑ．，０．９２ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０４ｍＬ）溶液に、室温で化合物３－２（１．０ｅｑ．，０．８３ｇ，１，４－ジオキサン含有，０．７２ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を１８．５時間かけて加え、滴下完了後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル（１５ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡褐色アモルファスとして粗体（０．８１ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）し、白色固体として化合物３－３（１９０ｍｇ，収率４６％）を得た。これと同様の操作で取得して得た化合物３－３（８９ｍｇ）を合一し、フラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル１４ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）し、目的物を含む画分を合一して減圧濃縮した。濃縮残渣を１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解して減圧濃縮する操作を２回行い、無色粘体として化合物３－３（１１８ｍｇ，１，２－ジクロロエタン１６．５ｗｔ％含有，収率３５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物３－３（１．０ｅｑ．，１１８ｍｇ，１，２－ジクロロエタン１６．５ｗｔ％含有，０．１７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２．７ｍＬ）溶液に水酸化トリメチルスズ（４．０ｅｑ．，１２４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃で３．５時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えて１回分液抽出した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮し白色固体として化合物３－４（１０４ｍｇ，不純物含有，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物３－４（１．０ｅｑ．，５０ｍｇ，不純物含有，０．０８２ｍｍｏｌとして計算）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，４５ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、室温でＥＤＣＩ（１．５ｅｑ．，２４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．５ｅｑ．，１９ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．５ｅｑ．，１０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液にトルエン（１０ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮し、淡黄色粘体として粗体（８２ｍｇ）を得た。
　同様の操作で化合物３－４（１．０ｅｑ．，５０ｍｇ）から粗体（６０ｍｇ）を得た。先の粗体と合一後、フラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル６．５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０）し、白色アモルファスとして化合物３－５（６９ｍｇ，収率４８％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物３－５（１．０ｅｑ．，６７ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３５ｍＬ）／水（３．３５ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１７ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で１９．５時間撹拌した。反応液にＴＦＡ（２．０ｅｑ．，１２μＬ，０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた後、セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して粗体（４５ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル６０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９９／１～０／１００）した後、凍結乾燥を行い、白色固体として化合物３のＴＦＡ塩（３４ｍｇ，収率７６％，純度９９．９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．００－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，１Ｈ）．
　（実施例１３：化合物１１の合成）
　窒素雰囲気下、化合物３－４（１．０ｅｑ．，３６６．６ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌとして計算）のジクロロメタン（３．７ｍＬ）溶液に、Ｌ－アスパラギン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－２，２．０ｅｑ．，２８６ｍｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９ｅｑ．，１３５μＬ，０．７７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を氷冷下で加えた。続いてＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０ｅｑ．，１２５ｍｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２．０ｅｑ．，１５６ｍｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間撹拌した。
　同様の条件で化合物３－４（３０ｍｇ）を用いて行った反応液と先の反応液を合一し、酢酸エチル（４０ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別、減圧濃縮し、黄色油状物として粗体（６３３．８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル８０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝４３／５７～０／１００）し、得られた白色固体（２９４．０ｍｇ）にトルエンを加え超音波照射により粉砕後、固体をろ取することで、白色固体として化合物１１－１（２３４．３ｍｇ，酢酸エチル１．９ｗｔ％含有，化合物３－３からの２段階の換算収率６１％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１１－１（１．０ｅｑ．，２３４ｍｇ，酢酸エチル１．９ｗｔ％含有，０．２６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，５７ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で２時間撹拌した。ＴＦＡ（２．０ｅｑ．，４１μＬ，０．５３６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した後、セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して淡橙色固体として粗体（１８９．５ｍｇ）を得た。得られた粗体に酢酸エチルを加え超音波照射にて粉砕し、不溶物をろ取、減圧乾燥した。得られた固体を水に溶解し不溶物をろ別後、ろ液を濃縮することで淡橙色固体として化合物１１のＴＦＡ塩（１５０．９ｍｇ，収率９９．６％，純度９９．４％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８９－６．７６（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．
　（実施例１４：化合物６の合成）
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－３（１．０ｅｑ．，３．１０ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１　（１．２ｅｑ．３．１７ｇ，ＤＩＡＤ２０ｍｏｌ％含有，６．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（５７ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＤ（１．０８ｅｑ．，８５７ｍｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮によりトルエンを留去して、茶褐色アモルファスとして粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～２／１）し、淡黄色アモルファスとして化合物６－１（３．８４ｇ，収率７０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物６－１（１．０ｅｑ．，１．４１ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に室温下で炭酸セシウム（１．５ｅｑ．，７８１ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（１．５ｅｑ．，２３０μＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（１０ｍＬ）／酢酸エチル（３０ｍＬ）混合液で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物として粗体（２．０１ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～１／１）し、淡黄色粘体として化合物６－２（１．０２ｇ，収率９０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物６－２（１．０ｅｑ．，４．４４ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５８ｍＬ）溶液に氷冷下でＥＤＣＩ（２．０ｅｑ．２．２３ｇ，１１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０ｅｑ．，１．７７ｇ，１１．５９ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ（２．０ｅｑ．，３．９７ｇ，１１．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（６０ｍＬ）を加え、ヘキサン（１５ｍＬ）／酢酸エチル（４５ｍＬ）混合液で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回分液洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（９．０１ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～２／１）し、白色アモルファスとして化合物６－３（５．６９ｇ，収率９０％）を得た。
　化合物６－３（１．０ｅｑ．，２．０７ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）／水（６ｍＬ）混合液に室温下で水酸化リチウム（４．０ｅｑ．，１８１ｍｇ，７．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液に氷冷下で１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加えてｐＨを７とした後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（２．２１ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，酢酸エチル／メタノール＝２０／１～５／１）し、白色アモルファスとして化合物６－４（１．０３ｇ，収率７３％）を得た。
　化合物６－４（１．０ｅｑ．，２．８０ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７５ｍＬ）溶液を室温下で、ＰｙＢＯＰ（５．０ｅｑ．，９．７６ｇ，１８．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５．０ｅｑ．，２．８７ｇ，１８．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．０．ｅｑ，３．２ｍＬ，１８．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に約８０μＬ／ｍｉｎで４日間かけて滴下した。反応液の液量が１０分の１程度になるまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回分液洗浄した。水層を合一し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（１６．８０ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１）し、白色アモルファスとして化合物６－５（１．１８ｇ，収率４３％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物６－５（１．０ｅｑ．，６１９ｍｇ，８５０μｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，１．８８ｅｑ．，１．６ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（６７７ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１／１～０／１）し、白色固体として化合物６－６（４９５ｍｇ，収率９５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物６－６（１．０ｅｑ．，４９５ｍｇ，８０７μｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，５０８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１回分液洗浄した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮してＡｌｄｅｈｙｄｅ（５１５ｍｇ、粗収率１０４％）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，５１５ｍｇ，８０７μｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（６ｍＬ）／アミレン（２ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．４ｅｑ．，４２９ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，４１２ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別した後、減圧濃縮して粗体（５２６ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，クロロホルム／メタノール＝１００／１～３０／１）し、白色アモルファスとして化合物６－７（４１０ｍｇ，２段階収率８３％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物６－７（１．０ｅｑ．，２５４ｍｇ，４０４μｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．２ｅｑ．，１７６ｍｇ，４８３μｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ．，１００μＬ，５８８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２ｅｑ．，１８６ｍｇ，４９０μｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）を加え、１回分液洗浄した。その後、水層をジクロロメタン（４ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（４６３ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～１／１、２回目：順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～３０／７０）し、白色アモルファスとして化合物６－８（４０ｍｇ，収率１０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物６－７（１．０ｅｑ．，３６９ｍｇ，５８９μｍｏｌ）およびＬ－アスパラギン酸ジベンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－２’，１．３ｅｑ．，３７２ｍｇ，７６６μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．３ｅｑ．，２３０μＬ，１．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１ｅｑ．，２３７ｍｇ，６２３μｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１回分液洗浄した。その後、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（７６１ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル１３ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～３０／７０、２回目：順相シリカゲル７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～２０／８０）し、白色アモルファスとして化合物６－９（４５ｍｇ，収率８％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物６－８（１．０ｅｑ．，２９ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８ｍＬ）／水（０．２９ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．９ｍｇ）およびＴＦＡ（２．０ｅｑ．，１１．６μＬ，０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、同温で１６．５時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，０．６ｍｇ）を追加してさらに３時間撹拌した。
　化合物６－８（１．０ｅｑ．，５ｍｇ，５．３４μｍｏｌ）を同様に処理した反応液と、先の反応液を合一し、セライトろ過により触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮して粗体（２５ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）後、凍結乾燥を行い、白色固体として化合物６のＴＦＡ塩（２０．３ｍｇ，収率８６％，純度９９．６％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９９－６．８３（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例１５：化合物１５の合成）
　化合物６と同様に反応を行い、化合物６－９から化合物１５のＴＦＡ塩（２３．１ｍｇ，収率７４％，純度９８．６％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９２－６．７１（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例１６：化合物１９の合成）
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－３（１．０ｅｑ．，５１４ｍｇ，０．９４９ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－９（１．１２ｅｑ．，４２５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＤ（１．１０ｅｑ．，１４５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。４０℃に昇温し１．５時間撹拌後、６０℃に昇温して１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗体（１．２１ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～１／１）し、橙色アモルファスとして化合物１９－１（６０１ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１９－１（１．０ｅｑ．，６０１ｍｇ，６３８μｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、室温で炭酸セシウム（１．５１ｅｑ．，３３９ｍｇ，９６０μｍｏｌ）およびチオフェノール（１．５４ｅｑ．，１００μｌ，９８０μｍｏｌ）を加えて、同温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加えた。ヘキサン（３．７５ｍＬ）／酢酸エチル（１１．２５ｍＬ）で３回分液抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別後、減圧濃縮し黄色油状物の粗体（８１４ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～１／２）し、淡黄色液体として化合物１９－２（３９２ｍｇ，２段階収率５５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１９－２（１．０ｅｑ．，３９２ｍｇ，５１８μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－バリン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１，１．２ｅｑ．，２１１ｍｇ，６２０μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，１２２ｍｇ，６３８μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，９７．５ｍｇ，６３７μｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ヘキサン（２．５ｍＬ）／酢酸エチル（７．５ｍＬ）で３回分液抽出を行った。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別後、減圧濃縮し白色アモルファスの化合物１９－３（６０８ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１９－３（１．０ｅｑ．，６０８ｍｇ，５１８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）混合液に水酸化リチウム（４．１ｅｑ．，５０．８ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で４．５時間撹拌した。氷冷下で１Ｎ塩酸水溶液（約１ｍＬ）を加え、ｐＨを７にした。水を加えて希釈後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出を行った後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別後、減圧濃縮し粗体（５２８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１／０～４／１）し、白色アモルファスとして化合物１９－４（１５５ｍｇ，２段階収率４１％）を得た。
　窒素雰囲気下、ＰｙＢＯＰ（５ｅｑ．，５．３６ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５ｅｑ．，１．５８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０３０ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（５ｅｑ．，１．８ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで同温で化合物１９－４（１．０ｅｑ．，１．５２ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０６ｍＬ）溶液を５０時間かけて加え、滴下終了後、室温でさらに６２．５時間撹拌した。反応液を浴温４０℃で減圧濃縮し、反応液を２００ｍＬ程度にした。反応液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で３回、水（１００ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（７．８４ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２３４ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／３）し、白色アモルファスとして化合物１９－５（６７３ｍｇ，収率４６％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１９－５（１．０ｅｑ．，６７３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，１．２ｅｑ．，１．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈後、水（３０ｍＬ）で３回分液洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（６００ｍｇ）を得た。粗体にヘキサン（７．３ｍＬ）／酢酸エチル（０．７３ｍＬ）混合液を加え、超音波照射した。次いで、析出した白色固体をろ別して回収し、白色固体として化合物１９－６（５０５ｍｇ，収率８９％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１９－６（１．０ｅｑ．，５０５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，５４０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１２．５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２．５ｍＬ）の混合液で２回、水（２０ｍＬ）で２回分液洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色固体としてＡｌｄｅｈｙｄｅ（４８２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，４８２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（７．５ｍＬ）／アミレン（２．５ｍＬ）混合液にリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．４ｅｑ．，４４６ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）および８０％亜硫酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，３４２ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）溶液を室温で滴下し、同温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で１回、水（３０ｍＬ）で３回分液洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別後、減圧濃縮し粗体（６４７ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル８．０ｇ，クロロホルム／メタノール＝３０／１）し、白色アモルファスとして化合物１９－７（５１４ｍｇ，収率９９％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１９－７（１．０ｅｑ．，２５１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，　１．０５ｅｑ，１５４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に氷冷下でＤＩＰＥＡ（１．０５ｅｑ．，７０μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０５ｅｑ．，１６１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えて氷冷下で１時間撹拌後、室温で１９時間撹拌した。氷冷下でさらにＤＩＰＥＡ（０．２ｅｑ．，１４μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２ｅｑ．，３１．２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えて２．５時間撹拌した。次いで、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、水（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別後、減圧濃縮し粗体（３９６ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル６．４ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～３０／７０、２回目：順相シリカゲル３．９ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～４０／６０）し、白色アモルファスとして化合物１９－８を含む粗体を得た。粗体を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解しヘキサン（３ｍＬ）を滴下して析出した白色固体をろ取して化合物１９－８（２０．５ｍｇ，収率５．５％）を得た。
　化合物６と同様に反応を行い、化合物１９－８から化合物１９のＴＦＡ塩（１０．１ｍｇ，収率７３％，純度９８．５％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８５（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例１７：化合物４の合成）
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１（２．６１ｇ，７．１７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびＢｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ－ＯＨ（１．７３ｇ，７．８９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．７５ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．３２ｇ，８．６１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）およびＥＤＣＩ（１．６５ｇ，８．６１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加えた。同温で１０分間撹拌後、室温で２時間撹拌してからＥＤＣＩ（４１３ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ，０．３ｅｑ．）を追加し、更に室温で４０分間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（９０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一して１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を濃縮することで、Ｂ３”－１（４．１７ｇ，ｑｕａｎｔ．）を淡橙色油状物として得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ３”－１（４．１７ｇ，７．１７ｍｍｏｌとして計算，１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（７．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣について、トルエン（２０ｍＬ）による共沸留去を３回行うことで、Ｂ３”－２（４．６１ｇ，ｑｕａｎｔ．）を淡橙色油状物として得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ３”－２（４．６１ｇ，７．１７ｍｍｏｌとして計算，１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（４．０ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）およびＴｒＣｌ（２．２０ｇ，７．８９ｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加えた。同温で１．５時間撹拌後、反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を減圧濃縮して粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル８０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～２／１）し、白色粘体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－３”（４．２０ｇ，Ｎｅｔ：４．１０ｇ，酢酸エチル：２．４ｗｔ％含有，換算収率８５％，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１からの３段階）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２（１．０ｅｑ．，１．１０ｇ，酢酸エチル２．２ｗｔ％含有，１．９４ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－３”（２．５ｅｑ．，３．３４ｇ，酢酸エチル２．４ｗｔ％含有，４．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（３．０ｅｑ．，１．５３ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）を加えた後に、氷冷下でＤＭＥＡＤ（３．０ｅｑ．，１．３７ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間撹拌してから室温で４５分間撹拌した。トリフェニルホスフィン（１．５ｅｑ．，０．７７ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＥＡＤ（１．５ｅｑ．，０．６９ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を室温で追加してから同温で４５分間撹拌して、反応液を減圧濃縮し、橙色油状物として粗体（９．４９ｇ）を得た。この粗体と、同様の操作でＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２（２０４ｍｇ）から得た粗体（２．２２６ｇ）を合一しフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１１７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～３／２）を行い、黄色油状物として化合物４－１”（１．８１ｇ，不純物含有，見かけ収率６５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４－１”（１．０ｅｑ．，１．７０ｇ，１．４１ｍｍｏｌとして計算）のアセトニトリル（１７ｍＬ）溶液に室温で１Ｍ塩酸水溶液（１．１ｅｑ．，１．５５ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、同温で４５分間撹拌してから反応液を浴温３０℃で減圧濃縮し、黄色油状物として粗体（２．２３ｇ）を得た。この粗体と同様の操作で化合物４－１”（１００ｍｇ）から得た粗体（８９．２ｍｇ）を混合し、フラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／１→クロロホルム／メタノール＝３０／１～２０／１）を行い、黄色油状物として化合物４－２’（０．８５ｇ，酢酸エチル６．３ｗｔ％含有，換算収率５３％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４－２’（１．０ｅｑ．，０．８５ｇ，酢酸エチル６．３ｗｔ％含有，０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－グリシン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－３，１．５ｅｑ．，０．２１ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ．，０．４１７ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．５ｅｑ．，０．１８ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．５ｅｑ．，０．２３ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一して５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色油状物として粗体（０．９４ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～２／３）を行い、無色油状物として化合物４－３’（０．８２４２ｇ，酢酸エチル２．４ｗｔ％含有，換算収率９０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４－３’（１．０ｅｑ．，０．８２ｇ，酢酸エチル２．４ｗｔ％含有，０．７１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．３ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルシラン（２５．６ｅｑ．，２．９１ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．２ｍＬ）を加え、同温で２０分間撹拌後、室温で４時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、０．０５Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）の添加および減圧濃縮を２回繰り返した後、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の添加および減圧濃縮を３回繰り返すことで、淡黄色油状物として化合物４－４’（１．３５ｇ，１，４－ジオキサン含有，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５．０ｅｑ．，５４５ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０．０ｅｑ．，５９８ｍｇ，７．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７１２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５．０ｅｑ．，６８２ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて化合物４－４’（１．０ｅｑ．，１．３５ｇ，０．７１２ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（６２ｍＬ）溶液を室温で２時間かけて滴下した。同温で１８．５時間撹拌後、反応液を浴温５０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡橙色油状物として粗体（０．７７ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～３４／６６）し、黄色油状物として化合物４－７（１５０．７ｍｇ，酢酸エチル４．６ｗｔ％含有，換算収率２３％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４－７（１．０ｅｑ．，５１．９ｍｇ，酢酸エチル４．６ｗｔ％含有，０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）／水（２．０ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１３．０ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で４時間１５分撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して無色アモルファスとして粗体（３６．５ｍｇ）を得た。得られた粗体に酢酸エチル（約２ｍＬ）を加え超音波照射にて粉砕し、固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。この固体を水（１０ｍＬ）で溶解した後、減圧濃縮して無色アモルファス（２９．１ｍｇ）を得た。これに酢酸エチルを加え超音波照射にて粉砕し、固体をろ取、減圧乾燥することで白色固体として化合物４（２３．９ｍｇ，収率８９％，純度９５．１％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９４－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例１８：化合物１２の合成）
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２（１．０ｅｑ．，１．１０ｇ，酢酸エチル２．２ｗｔ％含有，１．９４ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－３（１．５ｅｑ．，１．１５ｇ，酢酸エチル４．９ｗｔ％含有，２．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（３．０ｅｑ．，１．５３ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）および、ＤＭＥＡＤ（３．０ｅｑ．，１．３７ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間撹拌してから外温５０℃で２時間撹拌した。Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－３（１．５ｅｑ．，１．１５ｇ，酢酸エチル４．９ｗｔ％含有，２．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７５ｅｑ．，３８３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＥＡＤ（０．７５ｅｑ．，３４３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を追加してから同温で１５．５時間撹拌し、再度トリフェニルホスフィン（０．７５ｅｑ．，３８３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＥＡＤ（０．７５ｅｑ．，３４３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を追加した。この後、同温で撹拌しながら１．５時間おきにＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－３（０．５ｅｑ．，３８３ｍｇ，酢酸エチル４．９ｗｔ％含有，０．９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７５ｅｑ．，３８３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＥＡＤ（０．７５ｅｑ．，３４３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を４回繰り返し追加した。その後、同温で５０分間撹拌してから室温で１５．５時間撹拌して反応液を減圧濃縮し、橙色油状物として粗体（１４．２ｇ）を得た。得られた粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～３／１）を行い、黄色油状物として化合物１２－１（１．６１ｇ，不純物含有，見かけ収率９１％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１２－１（１．０ｅｑ．，１．６１ｇ，１．７７ｍｍｏｌとして計算）のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液に氷冷下で１Ｍ塩酸水溶液（１．５ｅｑ．，２．６５ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌してから、１Ｍ塩酸水溶液（０．５ｅｑ．，０．８８ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を追加した。室温で１５分間撹拌後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（４０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して白色固体を含む黄色油状物として粗体（１．４９ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　同様の操作で化合物１２－１（２５７ｍｇ）から得た粗体（２５４ｍｇ）と先の粗体を合一し、フラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／１→クロロホルム／メタノール＝３０／１）を行い、淡黄色油状物として化合物１２－２（９５８．１ｍｇ，酢酸エチル３．５ｗｔ％含有，換算収率６７％，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２からの２段階）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１２－２（１．０ｅｑ．，９５８ｍｇ，酢酸エチル３．５ｗｔ％含有，１．３８ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－グリシン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－３，１．５ｅｑ．，３６２ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．，０．４８ｍＬ，２．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．５ｅｑ．，３１７ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．５ｅｑ．，３９６ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３５ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色油状物として粗体（１．１８ｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０，２回目：ＮＨ２シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／１）し、無色油状物として化合物１２－３（１．１３ｇ，酢酸エチル３．４ｗｔ％含有，換算収率９６％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１２－３（１．０ｅｑ．，１．１３ｇ，酢酸エチル３．４ｗｔ％含有，１．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．８ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルシラン（２５ｅｑ．，５．２３ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５．９ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌後、室温で２．５時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、０．０５Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（３７ｍＬ）の添加および減圧濃縮を２回繰り返した後、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の添加および減圧濃縮を３回繰り返すことで、淡黄色油状物として化合物１２－４（３．０２ｇ，１，４－ジオキサン含有，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５．０ｅｑ．，１．０１ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０．０ｅｑ．，１．１０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５．０ｅｑ．，１．２６ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を加え、続いて化合物１２－４（１．０ｅｑ．，３．０２ｇ，１．３１ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（１１３ｍＬ）溶液を室温で２時間かけて滴下した。同温で２１時間撹拌後、反応液を浴温４３℃で減圧濃縮し、濃縮残渣に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡橙色油状物として粗体（０．８９ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００）し、無色油状物として化合物１２－５（１０７．３ｍｇ，酢酸エチル１．６ｗｔ％含有，換算収率１４％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１２－５（１．０ｅｑ．，１０７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３．４ｍＬ）溶液に、室温で水酸化トリメチルすず（６．０ｅｑ．，１９６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃で２３時間撹拌した。放冷後、１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別、減圧濃縮し、無色油状物として化合物１２－６（１７２．２ｍｇ，不純物含有，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１２－６（１．０ｅｑ．，１５４．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌとして計算）、Ｌ－アスパラギン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－２，２．０ｅｑ．，１１９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０ｅｑ．，５２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．４ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．，５９μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２．０ｅｑ．，６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌後、室温で１４．５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別、減圧濃縮し、黄色油状物として粗体（２３９ｍｇ）を得た。
　同様の操作で化合物１２－６（１０ｍｇ）から得た粗体（１２ｍｇ）と先の粗体を混合し、２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：ＮＨ２シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／３～１／３，２回目：ＮＨ２シリカゲル２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１／１～０／１）を行い、無色油状物として化合物１２－７（７０．２ｍｇ，化合物１２－５からの２段階収率４５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１２－７（１．０ｅｑ．，６８ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）／水（２．８ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１７ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で２時間５０分撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して淡橙色アモルファスとして粗体（３６．３ｍｇ）を得た。得られた粗体に酢酸エチル（約２ｍＬ）を加え超音波照射にて粉砕し、固体をろ取、減圧乾燥することで淡橙色固体として化合物１２（３４．２ｍｇ，収率９４％，純度９５．６％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９２－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例１９：化合物７の合成）
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１（２．６１ｇ，７．１７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびＢｏｃ－Ｌ－Ｓｅｒ－ＯＨ（１．６２ｇ，７．８９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．７５ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．３２ｇ，８．６１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）およびＥＤＣＩ（１．６５ｇ，８．６１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加えた。同温で１５分間撹拌後、室温で１時間４５分撹拌してからＥＤＣＩ（４１３ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ，０．３ｅｑ．）を追加し、更に室温で４５分間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（９０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出し、有機層を合一して１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮することで白色固体としてＢ２’－１（４．００ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ２’－１（４．００ｇ，７．１７ｍｍｏｌとして計算，１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（７．０ｍＬ）を加え、同温で１時間２０分撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣について、トルエン（２０ｍＬ）による共沸留去を３回行うことで、Ｂ２’－２（４．６５ｇ，ｑｕａｎｔ．）を淡橙色油状物として得た。
　窒素雰囲気下、Ｂ２’－２（４．６５ｇ，７．１７ｍｍｏｌとして計算，１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（４．０ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）およびＴｒＣｌ（２．２０ｇ，７．８９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加えた。同温で４０分間撹拌後、反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出し、有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮することで粗体（５．２３ｇ）を淡黄色粘体として得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル，７８ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～３／２）を行い、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－２’（３．０５ｇ，Ｎｅｔ：２．９９ｇ，酢酸エチル：２．０ｗｔ％含有，換算収率６３％，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１からの３段階収率）を白色粘体として得た。
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－３（１．０ｅｑ．，１．９９ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－２’（１．６５ｅｑ．，３．９９ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（１．５ｅｑ．，１．４７ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥＡＤ（１．５ｅｑ．，１．３１ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を加え、同温で４０分間撹拌した。トリフェニルホスフィン（１．０ｅｑ．，０．９８ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＥＡＤ（１．０ｅｑ．，０．８９ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を追加して同温で１時間２０分撹拌後、再度トリフェニルホスフィン（０．５ｅｑ．，０．４８ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥＡＤ（０．５ｅｑ．，０．４４ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を追加して同温で４０分間撹拌した。Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－２’（０．２０ｅｑ．，０．４９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を追加して同温で２５分間撹拌後、再度Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－２’（０．２０ｅｑ．，０．４９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を追加し、同温で１９時間撹拌した。ＤＭＥＡＤ（０．１ｅｑ．，９３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を追加して同温で１時間２５分撹拌後、トリフェニルホスフィン（０．２ｅｑ．，１９８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥＡＤ（０．２ｅｑ．，１７７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を追加し、同温で４５分間撹拌した。
　反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，１回目：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０，２回目：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）することで、白色固体として化合物７－１’（１．７４ｇ，収率４０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物７－１’（１．０ｅｑ．，１．７４ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）溶液に室温で１Ｍ塩酸水溶液（１．１ｅｑ．，１．６２ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）することで、淡黄色アモルファスとして化合物７－２’（１．２３ｇ，メタノール１．４ｗｔ％含有、換算収率３３％，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－３からの２段階収率）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物７－２’（１．０ｅｑ．，０．６１ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ．，０．３２７ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－グリシン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－３’，１．５ｅｑ．，０．１６ｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．５ｅｑ．，０．１４ｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．５ｅｑ．，０．１８ｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＥＤＣＩ（０．３ｅｑ．，３４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を追加して同温で１時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。
　化合物７－２’（７１ｍｇ）を用いて同様に処理した反応液と先の濃縮残渣を合一した。この混合液に１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（約４０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回分液抽出し、有機層を合一して５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル１５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、白色固体として化合物７－３’（７０６ｍｇ，収率８６％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物７－３’（１．０ｅｑ．，０．６８３ｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．８ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルシラン（２５ｅｑ．，２．４９ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．４ｍＬ）を加え、室温で５０分間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、０．０５Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）の添加および減圧濃縮を２回繰り返した後、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の添加および減圧濃縮を２回繰り返すことで、白色固体として化合物７－４’（７００ｍｇ，１，４－ジオキサン含有，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，１．１８ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５９０ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１０．０ｅｑ．，１．０８ｍＬ，６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、同温で化合物７－４’（１．０ｅｑ．，０．７００ｇ，０．６２ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液を１７．５時間かけて加え、滴下完了後、室温でさらに２時間５０分撹拌した。反応液を浴温５０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣に水（２５ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３５ｍＬ）で１回、酢酸エチル（２５ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を合一して５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して褐色固体として粗体（８６６．４ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル２２ｇ，クロロホルム／メタノール＝１００／０～９７／３）し、黄色固体を得た。この固体にメタノールを加え超音波照射にて粉砕し、固体をろ取することで白色固体１（２０９ｍｇ）およびろ液１を得た。
　ろ液１を減圧濃縮して得られた固体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．１％ＴＦＡ水溶液／０．０５％ＴＦＡ　アセトニトリル溶液＝６０／４０～２０／８０）し、凍結乾燥することで化合物７－７（１０６．９ｍｇ，ＴＦＡ含有）を得た。
　また、白色固体１をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．１％ＴＦＡ　水溶液／０．０５％ＴＦＡ　アセトニトリル溶液＝６０／４０～２０／８０）し、得られた固体をろ取、酢酸エチル（約２０ｍＬ）で洗浄することで固体２、ろ液２を得た。固体２を減圧乾燥することで白色固体として化合物７－７（１０９．０ｍｇ，ＴＦＡ含有）を得た。
　ろ液２から析出した固体をろ取、減圧乾燥することで白色固体として化合物７－７（４１．７ｍｇ，ＴＦＡ含有）を得た。得量合計２５７．６ｍｇ（見かけ収率４７％、化合物７－３’からの２段階収率）
　窒素雰囲気下、化合物７－７（１．０ｅｑ．，７７．５ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）／水（３．２ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１９．４ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で４時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して淡黄色固体として粗体（４３．９ｍｇ）を得た。得られた粗体に酢酸エチル（約２ｍＬ）を加え超音波照射にて粉砕後、固体をろ取し、減圧乾燥することで淡黄色固体として化合物７（４０．６ｍｇ，収率９０％，純度９９．１％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８８－６．７３（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ）．
　（実施例２０：化合物８の合成）
　窒素雰囲気下、化合物７－２’（１．０ｅｑ．，６２０ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１’，１．５ｅｑ．，２０７ｍｇ，０．９５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．４ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ．，３３２μＬ，１．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．５ｅｑ．，１４６ｍｇ，０．９５４ｍｍｏｌ）および、ＥＤＣＩ（１．５ｅｑ．，１８３ｍｇ，０．９５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して白色固体として粗体（８１７ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／１）を行い、白色固体として化合物８－１（６３６．８ｍｇ，酢酸エチル１．７ｗｔ％含有，換算収率８７％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物８－１（１．０ｅｑ．，６３６ｍｇ，酢酸エチル１．７ｗｔ％含有，０．５５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルシラン（２５ｅｑ．，２．１９ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌後、室温で１時間４５分撹拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、０．０５Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）の添加および減圧濃縮を２回繰り返した後、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の添加および減圧濃縮を３回繰り返すことで、無色油状物として化合物８－２（１．４２１７ｇ，１，４－ジオキサン含有，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，１．０５ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５４４ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１０．０ｅｑ．，９５８μＬ，５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、同温で化合物８－２（１．０ｅｑ．，１．４１ｇ，０．５５０ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を１７．５時間かけて加え、滴下完了後、室温でさらに２時間撹拌した。反応液を浴温５０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル（３５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えて室温で１６時間撹拌した。固体をろ取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、水（２０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回洗浄し、得られた固体を減圧乾燥することで淡黄色固体として粗体（４０３．６ｍｇ）を得た。粗体にＴＨＦ（６０ｍＬ）を加え、浴温６０℃で加熱しながら溶解し、熱時ろ過後、ろ液を濃縮することで白色固体として化合物８－３（０．４３ｇ，ＢＨＴ５．０ｗｔ％含有，換算収率８３％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物８－３（１．０ｅｑ．，２１１ｍｇ，ＢＨＴ５．０ｗｔ％含有，０．２２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）／水（９．０ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，５０ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で１時間４０分撹拌した。ＴＨＦ（９．０ｍＬ）を追加して同温で２時間撹拌後、ＴＦＡ（２．０ｅｑ．，３４μＬ，０．４４４ｍｍｏｌ）を加えて、更に同温で２時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して淡赤色アモルファスとして粗体（１５１．７ｍｇ）を得た。得られた粗体に酢酸エチル（約２ｍＬ）を加え超音波照射にて粉砕後、固体をろ取し、減圧乾燥することで淡黄色固体として化合物８のＴＦＡ塩（１２９．６ｍｇ，酢酸エチル１．８ｗｔ％含有，換算収率９４％，純度９８．６％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．７７（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２１：化合物１３の合成）
　窒素雰囲気下、Ｌ－ｍ－チロシン（１０．１７ｇ，５６．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５６ｍＬ，５６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加えた。続いて氷冷下でＣｂｚＣｌ（１１．０１ｇ，６４．６ｍｍｏｌ，１．１５ｅｑ．）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６５ｍＬ，６５ｍｍｏｌ，１．１５ｅｑ．）を交互に６分間で加えた。同温で２０分間撹拌後、室温で１時間３０分撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え２０分間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍＬ，２８ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ．）およびＣｂｚＣｌ（１．９２ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を室温で追加して５０分間撹拌後、再度ＣｂｚＣｌ（０．９６ｇ，５．６１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を追加して同温で１時間１５分撹拌した。反応液を氷冷し５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．９３ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ，０．３５ｅｑ．）およびＣｂｚＣｌ（５．２７ｇ，３０．９ｍｍｏｌ，０．５５ｅｑ．）を２分間で加え室温で３０分間撹拌した。その後５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１．２ｍＬ，５６．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を室温下で加え３５分間撹拌後、更に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５６．１ｍＬ，２８１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）を追加して１時間撹拌した。反応液にヘキサン（２００ｍＬ）を加えて１回分液洗浄した後、水層に６Ｍ塩酸水溶液（８４ｍＬ）を加えｐＨを１とした。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別した後、ろ液を濃縮し、Ａ５－１（２１．８４ｇ，Ｎｅｔ：１７．９１ｇ，酢酸エチル：８．２ｗｔ％，ＢｎＯＨ：９．１ｗｔ％，ＴＨＦ：０．７ｗｔ％含有，ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
　窒素雰囲気下、Ａ５－１（６．５８ｇ，１６．９ｍｍｏｌとして計算，１．０ｅｑ．）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液にＤＢＵ（２．７８ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）およびＰＭＢＣｌ（２．５３ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を室温で加え、外温６０℃で２０時間撹拌した。ＰＭＢＣｌ（４６１μＬ，３．３８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）およびＤＢＵ（５０５μＬ，３．３８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を追加して同温で１．５時間撹拌後、反応液を放冷し、酢酸（２９０μＬ，５．０７ｍｍｏｌ，０．３ｅｑ．）を加えて減圧濃縮して粗体を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，１回目：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～０／１００、２回目：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～０／１００）し、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－６（５．６１ｇ，Ｎｅｔ：５．２５ｇ，酢酸エチル：６．３ｗｔ％，換算収率７１％，Ｌ－ｍ－チロシンからの２段階収率）を無色油状物として得た。
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－６（１．２０ｅｑ．，１．８３ｇ，酢酸エチル６．３ｗｔ％含有，３．９５ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（１．０ｅｑ．，１．３５ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（３６ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＤ（１．２０ｅｑ．，５４９ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃で３時間分撹拌した。続いて外温６０℃に昇温して２．５時間撹拌後、ＴＢＤ（０．５ｅｑ．，２２９ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を追加し、同温で更に１．５時間撹拌してから放冷した。反応液に５％クエン酸水溶液（２７ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して橙色油状物として粗体（３．９０ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝６０／４０）した。Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（１５０ｍｇ）から得た化合物１３－１’（２０１ｍｇ）と合一し、橙色油状物として化合物１３－１および化合物１３－１’の混合物（２．６２ｇ，酢酸エチルおよび不純物少量含有，化合物１３－１：化合物１３－１’＝およそ２：１，見かけ収率化合物１３－１：５９％，化合物１３－１’：３０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１３－１および化合物１３－１’の混合物（２．３３ｇ，化合物１３－１：化合物１３－１’＝２：１として計算，合計：２．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に室温でチオフェノール（３．０ｅｑ．，８８３μＬ，８．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ．，１．５１ｍＬ，８．６６ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間撹拌した。チオフェノール（３．０ｅｑ．，８８３μＬ，８．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ．，１．５１ｍＬ，８．６６ｍｍｏｌ）を追加して同温で更に２時間撹拌してから反応液を減圧濃縮し、褐色油状物として粗体（４．７１ｇ）を得た。化合物１３－１および化合物１３－１’（３００ｍｇ）を用いて同様にして得られた粗体（２６１ｍｇ）と先の粗体を合一し、フラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝９０／１０～６０／４０）し、褐色油状物として化合物１３－２および化合物１３－２’の混合物（１．７８ｇ，不純物含有，化合物１３－２：化合物１３－２’＝およそ１：１，見かけ収率化合物１３－２：４５％，化合物１３－２’：４５％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｎ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－グリシン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－３，２．０ｅｑ．，７８０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（２．０ｅｑ．，５０３ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０ｅｑ．，４０２ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌後、化合物１３－２および化合物１３－２’の混合物（１．０ｅｑ．，７９０ｍｇ，化合物１３－２：化合物１３－２’＝１：１として計算，合計：１．３１ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。
　同様の条件で化合物１３－２および化合物１３－２’の混合物（１００ｍｇ）を用いた反応液と先の反応液を合一し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を合一し、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して褐色粘体として粗体（１．４６ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝８０／２０）し、淡褐色粘体として化合物１３－３および化合物１３－３’の混合物（１．２８ｇ，不純物含有，化合物１３－３：化合物１３－３’＝およそ１：１，見かけ収率化合物１３－３：４９％，化合物１３－３’：４９％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１３－３および化合物１３－３’の混合物（１．０ｅｑ．，１．２８ｇ，化合物１３－３：化合物１３－３’＝１：１として計算，合計：１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）／水（７ｍＬ）混合液に室温で水酸化リチウム一水和物（４．０ｅｑ．，２４４ｍｇ，５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。同温で２時間撹拌後、水酸化リチウム一水和物（２．０ｅｑ．，１２２ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を追加し、同温で１時間撹拌してから反応液を氷冷後、５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を加えてｐＨを３とした。酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層を合一した後、飽和するまで塩化ナトリウムを加え、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で５回分液抽出した。有機層を合一後、減圧濃縮して固体を含む黄色油状物（２．０３ｇ）を得た。これにＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、不溶物をろ別した後、ろ液を減圧濃縮して橙色油状物として粗体（１．７０ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～５／９５）し、淡橙色粘体として化合物１３－４および化合物１３－４’の混合物（０．６２ｇ，不純物含有，化合物１３－４：化合物１３－４’＝およそ１：２，見かけ収率化合物１３－４：２７％，化合物１３－４’：５５％）を得た。
　窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，２．２６ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１９０ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１０．０ｅｑ．，２．０７ｍＬ，１１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、同温で化合物１３－４および化合物１３－４’の混合物（１．０ｅｑ．，０．６２ｇ，化合物１３－４：化合物１３－４’＝１：２として計算，合計：１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を１８時間かけて加え、滴下完了後、室温でさらに１時間撹拌した。反応液を浴温５０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣に５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で４回分液抽出した。有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して褐色固体として化合物１３－５および化合物１３－６の混合物（２．３２ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１３－５および化合物１３－６の混合物（２．３２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別した後、減圧濃縮して褐色固体として粗体（２．７０ｇ）を得た。粗体に酢酸エチルを加え不溶物をろ別した後、ろ液を減圧濃縮して、濃縮残渣を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝８５／１５，２回目：逆相シリカゲル６０ｇ，水／アセトニトリル＝９０／１０～０／１００）し、橙色粘体として化合物１３－６（０．２２ｇ，少量の不純物および異性体含有、見かけ収率４０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１３－６（１．０ｅｑ．，０．２２ｇ，異性体混合物，０．４７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，０．３０ｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を氷冷し５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一して有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して橙色油状物としてＡｌｄｅｈｙｄｅ（０．２３ｇ，異性体含有）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，０．２３ｇ，異性体混合物，０．４７３ｍｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（１３ｍＬ）／アミレン（３．２ｍＬ）／水（３．２ｍＬ）混合液に室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，２５８ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，２４１ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、同温で２．５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した後、水層に塩化ナトリウム（１０ｇ）を溶解してから更にＴＨＦ（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮し、橙色油状物として化合物１３－７（０．３０ｇ，異性体混合物，不純物含有，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１３－７（１．０ｅｑ．，０．３０ｇ，異性体混合物，０．４７３ｍｍｏｌとして計算）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，２５８ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ．，１２４μＬ，０．７１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．，２７０ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）を加え、同温で３．５時間撹拌した後、室温で１９．５時間撹拌した。反応液に５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で１回、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別した。減圧濃縮し、褐色粘体として得た粗体（０．４６ｇ）を以下の通りフラッシュカラムシリカゲル精製し、橙色油状物（８０ｍｇ）を得た。
１回目：順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～０／１００
２回目：順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～０／１００
３回目：順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～４５／５５
４回目：順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～４７／５３
５回目：逆相シリカゲル６０ｇ，０．０５％ＴＦＡ　水溶液／０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液＝４０／６０～１／９９
　得られた橙色油状物に酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮することで橙色油状物として化合物１３－８（６７ｍｇ，収率１８％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１３－８（１．０ｅｑ．，６３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）／水（０．３２ｍＬ）混合液に、室温でＴＦＡ（２．０ｅｑ．，１２．２μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，３．２ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で２４時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，３．２ｍｇ）を追加して同温で更に２３時間撹拌してからセライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して淡黄色粘体として粗体（７３ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル６０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液＝９５／５～７９／２１）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物１３のＴＦＡ塩（２０．８ｍｇ，収率５４％，純度９７．１％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．６７－８．６０（ｍ，０．３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．６８（ｍ，０．４Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２２：化合物１４の合成）
　窒素雰囲気下、Ａ５－１（３．００ｇ，７．７１ｍｍｏｌとして計算，１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６．３ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ．）を加えた。続いて氷冷下でＣｂｚＣｌ（１．２０ｍＬ，８．５１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加え、室温で２０分間撹拌を行った。反応液に水（１０ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）を加え、１回分液洗浄を行った。水層に２Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨを１としてから、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別した後、ろ液を濃縮し、Ａ５－４（３．９９ｇ，ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
　窒素雰囲気下、Ａ５－４（３．４９ｇ，６．７７ｍｍｏｌとして計算，１．０ｅｑ．）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１．７５ｇ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を加え外温１２５℃で１時間撹拌を行った。反応液を放冷後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。
　Ａ５－４（０．５ｇ）を用いて同様に処理した反応液と合一し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別した後、ろ液を濃縮し、濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～０／１００）にて精製し、Ａ５－６（３．５７ｇ，Ｎｅｔ：３．４２ｇ，酢酸エチル：４．３ｗｔ％含有，換算収率９６％，Ｌ－ｍ－チロシンからの３段階収率）を無色油状物として得た。
　窒素雰囲気下、Ａ５－６（３．５０ｇ，Ｎｅｔ：３．３５ｇ，７．２６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のクロロホルム（３６ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（３．６３ｍＬ）を室温で加えた。氷冷下でＴＦＡ（３６ｍＬ）を加えて同温で５分間、室温で４７．５時間撹拌した。反応液を濃縮後、濃縮残渣（９．８９ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷下５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で６時間撹拌した。
　Ａ５－６（４６ｍｇ）を用いて同様に処理した反応液と先の反応液を合一し、クエン酸（４．７ｇ）を加えてｐＨを４とし、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別した後、ろ液を濃縮し、得られた白色固体にトルエンを加えて超音波照射にて砕いた後、固体をろ取、減圧乾燥することで、Ａ５－３（２．００ｇ，不純物含有，見かけ収率８３％，２段階収率）を白色固体として得た。
　窒素雰囲気下、Ａ５－３（１．７５ｇ，５．３１ｍｍｏｌとして計算，１．０ｅｑ．）のアセトニトリル（６４ｍＬ）溶液にＤＢＵ（８７２μＬ，５．８５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）およびＰＭＢＣｌ（７９６μＬ，５．８５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を室温で加え、外温６０℃で１６時間２０分撹拌した。ＰＭＢＣｌ（１４５μＬ，１．０６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を追加し、同温で３時間３０分撹拌後、放冷してから酢酸（３０μＬ，０．５３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を加えた。
　Ａ５－３（０．２５ｇ）を用いて同様に処理した反応液と、先の反応液を合一して減圧濃縮した。濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～３０／７０）し、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－５（１．６７ｇ，Ｎｅｔ：１．５９ｇ，酢酸エチル：４．６ｗｔ％，換算収率４８％，Ａ５－６からの３段階収率）を無色油状物として得た。
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－５（１．０５ｅｑ．，１．４９ｇ，酢酸エチル４．６ｗｔ％含有，３．１６ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（１．０ｅｑ．，１．２４ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（３３ｍＬ）溶液に室温でＴＢＤ（１．０５ｅｑ．，４４０ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃で１７時間撹拌した。ＴＢＤ（０．５ｅｑ．，２２９ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を追加し、同温で更に６時間２０分撹拌してから放冷した。
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（１５０ｍｇ）を用いて同様に処理した反応液と、先の反応液を合一し、５％クエン酸水溶液（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して橙色油状物として粗体（３．８６ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝６０／４０）し、褐色油状物として化合物１４－１と化合物１４－１’の混合物（２．６４ｇ，酢酸エチルおよび不純物少量含有，化合物１４－１：化合物１４－１’＝およそ２：１，見かけ収率化合物１４－１：６４％，化合物１４－１’：３２％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１４－１と化合物１４－１’の混合物（２．６４ｇ，化合物１４－１：化合物１４－１’＝２：１として計算，合計：３．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液に室温でチオフェノール（３．０ｅｑ．，９８５μＬ，９．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ．，１．６８ｍＬ，９．６６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間３０分撹拌した。チオフェノール（３．０ｅｑ．，９８５μＬ，９．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ．，１．６８ｍＬ，９．６６ｍｍｏｌ）を追加して同温で更に３時間撹拌してから反応液を減圧濃縮し、褐色油状物として粗体（５．４３ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝９０／１０～６０／４０）し、橙色油状物として化合物１４－２と化合物１４－２’の混合物（２．０２ｇ，不純物少量含有，化合物１４－２：化合物１４－２’＝およそ２：１，見かけ収率　化合物１４－２：６５％，化合物１４－２’：３３％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｎ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－バリン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１，２．０ｅｑ．，１．０８ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．０ｅｑ．，６１０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０ｅｑ．，４８７ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７ｍＬ）に溶解し室温で１時間１０分撹拌後、化合物１４－２と化合物１４－２’の混合物（１．０ｅｑ．，１．０１ｇ，化合物１４－２：化合物１４－２’＝２：１として計算，合計：１．５９ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間３０分撹拌した。反応液に、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を合一して５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して橙色油状物として粗体（２．０８ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝８０／２０）し、白色粘体として化合物１４－３と化合物１４－３’の混合物（１．７１ｇ，不純物含有，化合物１４－３：化合物１４－３’＝およそ２：１，見かけ収率定量的）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１４－３と化合物１４－３’の混合物（１．０ｅｑ．，１．７１ｇ，１．５９ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（１５ｍＬ）／水（７ｍＬ）混合液に室温で水酸化リチウム一水和物（６．０ｅｑ．，４００ｍｇ，９．５４ｍｍｏｌ）を加え、同温で２１時間撹拌した。反応液を氷冷して５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）および塩化ナトリウム（１０ｇ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一して硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して固体を含む黄色油状物として粗体（１．７２ｇ）を得た。これにＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、不溶物をろ別した後、ろ液を減圧濃縮して黄色油状物として粗体（１．６１ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝５／９５）し、白色粘体として化合物１４－４と化合物１４－４’の混合物（０．７４ｇ，不純物含有，化合物１４－４：化合物１４－４’＝およそ１：１，見かけ収率化合物１４－４：３９％，化合物１４－４’：３９％）を得た。
　窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，２．３６ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２２５ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１０．０ｅｑ．，２．１６ｍＬ，１２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、同温で化合物１４－４と化合物１４－４’の混合物（１．０ｅｑ．，０．７４ｇ，化合物１４－４：化合物１４－４’＝１：１として計算，合計：１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を１８時間かけて加え、滴下完了後、室温でさらに４．５時間撹拌した。反応液を浴温５０℃で減圧濃縮し、褐色固体として化合物１４－５と化合物１４－６の混合物（３．８０ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１４－５と化合物１４－６の混合物（３．８０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に室温で５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、同温で４５．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して硫酸ナトリウムで乾燥、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して褐色固体として粗体（３．４４ｇ）を得た。粗体に酢酸エチルを加え不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して、濃縮残渣を以下の通りフラッシュシリカゲルカラム精製し、淡黄色粘体として化合物１４－６（０．３２ｇ，少量の不純物および異性体含有、見かけ収率４９％）を得た。
　１回目：順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝９０／１０
　２回目：逆相シリカゲル６０ｇ，水／アセトニトリル＝９０／１０～０／１００
　３回目：逆相シリカゲル６０ｇ，水／アセトニトリル＝９０／１０～０／１００
　窒素雰囲気下、化合物１４－６（１．０ｅｑ．，０．３２ｇ，異性体混合物，０．６１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，０．３９ｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応液を氷冷し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一して有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物としてＡｌｄｅｈｙｄｅ（０．３２ｇ，異性体含有）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，０．３２ｇ，異性体混合物，０．６１３ｍｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（１７ｍＬ）／アミレン（４．１ｍＬ）／水（４．１ｍＬ）混合液に室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，３３５ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，３１２ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加え、同温で５０分間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮し、淡黄色粘体として化合物１４－７（０．３４ｇ，異性体混合物，不純物含有，化合物１４－６から２段階の見かけ収率定量的）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１４－７（１．０ｅｑ．，０．３４ｇ，異性体混合物，０．６１３ｍｍｏｌとして計算）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，３３５ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ．，１６０μＬ，０．９２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．，３５０ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間１５分撹拌後、室温で４時間１５分撹拌した。
　反応液に５％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回、５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別した。減圧濃縮して得られた赤褐色油状の粗体（０．６０ｇ）を以下の通りフラッシュシリカゲルカラム精製し、無色粘体として化合物１４－８（７８ｍｇ，酢酸エチル１．２ｗｔ％含有，換算収率１５％）を得た。
　１回目：順相シリカゲル２５ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝　９０／１０～６０／４０
２回目：ＮＨ２シリカゲル２３ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～８０／２０
３回目：順相シリカゲル２５ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝８５／１５～５０／５０
４回目：順相シリカゲル２５ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００
５回目：順相シリカゲル２５ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝７５／２５～７０／３０
６回目：順相シリカゲル１０ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝７５／２５～６０／４０
７回目：順相シリカゲル１０ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝７８／２２～４０／６０
　窒素雰囲気下、化合物１４－８（１．０ｅｑ．，７８ｍｇ，酢酸エチル１．２ｗｔ％含有，０．０９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．９ｍＬ）／水（０．３９ｍＬ）混合液に、室温でＴＦＡ（２．０ｅｑ．，１４．０μＬ，０．１８２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，３．９ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で４時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，３．９ｍｇ）を追加して同温で更に３時間撹拌後、セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して淡黄色粘体として粗体（６８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル６０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液＝９５／５～７３／２７）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物１４のＴＦＡ塩（４２．６ｍｇ，収率７２％，純度９９．６％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２３：化合物１６の合成）
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２（１．０５ｅｑ．，１．００ｇ，酢酸エチル１．９ｗｔ％，酢酸０．３ｗｔ％含有，１．７６ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－９（１．０ｅｑ．，６７１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液に室温でＴＢＤ（１．０５ｅｑ．，２４５ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃で２時間２０分撹拌した。ＴＢＤ（０．３ｅｑ．，７０ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）を追加し、同温で１５．５時間撹拌してから再度ＴＢＤ（０．２ｅｑ．，４７ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を追加し、同温で更に４時間撹拌し放冷した。反応液に５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物として粗体（１．９２８ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００）し、無色油状物として化合物１６－１と化合物１６－１の脱ＰＭＢ体の混合物（１．５３７ｇ，不純物含有，化合物１６－１：脱ＰＭＢ体＝およそ２：１，見かけ収率定量的）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１６－１と化合物１６－１の脱ＰＭＢ体の混合物（１．０ｅｑ．，１．５３ｇ，１．６７ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（７．６５ｍＬ）溶液に室温で１－ドデカンチオール（６．０ｅｑ．，２．３８ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えてから氷冷し、ＤＢＵ（６．０ｅｑ．，１．５０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（１３．４ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えて１回分液抽出した。水層に５％クエン酸水溶液（１ｍＬ）を追加して酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物として粗体（３．４３ｇ）を得た。
　同様の操作で化合物１６－１（２１９ｍｇ）から得た粗体（５０５ｍｇ）と先の粗体を合一してフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝６０／４０～２０／８０）し、黄色油状物として化合物１６－２と化合物１６－２の脱ＰＭＢ体の混合物（１．２７２ｇ，不純物含有，化合物１６－２：脱ＰＭＢ体＝およそ２：１，化合物１６－２：見かけ収率６１％，脱ＰＭＢ体：見かけ収率３０％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｎ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－バリン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１，２．０ｅｑ．，１．１８ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．０ｅｑ．，６６７ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０ｅｑ．，５３３ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し室温で１時間撹拌後、化合物１６－２と化合物１６－２の脱ＰＭＢ体の混合物（１．０ｅｑ．，１．２７２ｇ，化合物１６－２：脱ＰＭＢ体＝２：１，１．７４ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えて同温で１時間５０分撹拌した。その後、外温４０℃に昇温して１時間２０分撹拌し、室温に戻して５０分間撹拌して、別途３０分間撹拌したＮ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－バリン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１，１．０ｅｑ．，５９１ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０ｅｑ．，３３４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．０ｅｑ．，２６７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温で３０分間撹拌後、ＤＩＰＥＡ（０．２ｅｑ．，６１μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え同温で２０分間撹拌後、再度ＤＩＰＥＡ（０．５ｅｑ．，１５２μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え同温で４０分間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、トルエン（９０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して褐色粘体として化合物１６－３（２．９４ｇ，不純物含有，見かけ収率定量的）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１６－３（１．０ｅｑ．，２．７５ｇ，１．５５ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（２４ｍＬ）／水（１２ｍＬ）混合液に室温で水酸化リチウム一水和物（１０ｅｑ．，６５０ｍｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１６．５時間撹拌後、反応液を氷冷し、５％クエン酸水溶液（４３ｍＬ）を加えてｐＨを３とし、塩化ナトリウム（１４ｇ）を溶解してから酢酸エチル（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えて１回分液抽出した。水層をＴＨＦ（１５ｍＬ）で３回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡橙色油状物として粗体（２．４９ｇ）を得た。
　同様の条件で化合物１６－３（０．３２ｇ）から得た粗体（０．１６ｇ）と先の粗体を合一してＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮後、濃縮残渣に酢酸エチルを加え、再度不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して橙色油状物として粗体（２．７２ｇ）を得た。粗体を４回フラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，１回目：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝３０／７０，２回目：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～３０／７０，３回目：クロロホルム／メタノール＝１００／０～３０／７０，４回目：クロロホルム／メタノール＝１００／０～５０／５０）し、淡褐色粘体として化合物１６－４（５４３ｍｇ，酢酸エチル４．７ｗｔ％含有，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－９から４段階の換算収率３６％）および、褐色粘体として化合物１６－４の脱ＴＢＳ体（２３２ｍｇ，酢酸エチル３．９ｗｔ％含有，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－９から４段階の換算収率１８％）を得た。
　窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，１．３１ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６８０ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１０．０ｅｑ．，１．２０ｍＬ，６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、同温で化合物１６－４（１．０ｅｑ．，５４２ｍｇ，酢酸エチル４．７ｗｔ％含有，０．６８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１６．５時間かけて加え、滴下完了後、室温でさらに１時間撹拌した。反応液を浴温５０℃で減圧濃縮して褐色油状物として化合物１６－５および化合物１６－６の混合物（５．７４９ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１６－５および化合物１６－６の混合物（５．７４９ｇ）を外温７０℃で３．５時間撹拌後、室温まで放冷しＴＨＦ（１５ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、同温で１７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、水層に水（８０ｍＬ）を加えてから酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して褐色油状物として粗体（０．６２ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～２０／８０）し、黄色粘体として化合物１６－６（１６４ｍｇ，酢酸エチル５．４ｗｔ％含有，２段階の換算収率３６％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１６－６（１．０ｅｑ．，２２５ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，２２２ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）および５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物としてＡｌｄｅｈｙｄｅ（１９３ｍｇ，収率９０％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，１９１ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（１０ｍＬ）／アミレン（２．４ｍＬ）／水（２．４ｍＬ）混合液に室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，１９１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，１７８ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（７ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮し、淡黄色粘体として化合物１６－７（２０１ｍｇ，酢酸エチル２．５ｗｔ％含有，２段階の換算収率８９％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１６－７（１．０ｅｑ．，９８ｍｇ，酢酸エチル２．５ｗｔ％含有，０．１５１ｍｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，８２．５ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ．，３９．５μＬ，０．２２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．，８６．３ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌後、室温で３時間撹拌した。室温でＤＩＰＥＡ（１．０ｅｑ．，２６．３μＬ，０．１５１ｍｍｏｌ）を追加し、同温で１．５時間撹拌後、再度ＤＩＰＥＡ（１．０ｅｑ．，２６．３μＬ，０．１５１ｍｍｏｌ）を追加した。同温で１７時間撹拌してから、５％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（７ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）／５％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）混合液で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別した。減圧濃縮し、黄色油状物として得た粗体（１８３ｍｇ）を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル１０ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝６０／４０～１０／９０，２回目：順相シリカゲル２５ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０～６０／４０）し、無色粘体として化合物１６－８（２８ｍｇ，収率２０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１６－８（１．０ｅｑ．，２７ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）／水（０．１４ｍＬ）混合液に、室温でＴＦＡ（２．０ｅｑ．，４．４μＬ，０．０５７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１．４ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で２．５時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．７ｍｇ）を追加して同温で更に２０．５時間撹拌してからセライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して褐色粘体として粗体（３７ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，１回目：０．０５％ＴＦＡ水溶液／０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液＝９５／５～７０／３０，２回目：０．０５％ＴＦＡ水溶液／０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液＝９９／１～７０／３０）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物１６のＴＦＡ塩（１７．５ｍｇ，収率９４％，純度９９．０％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．３Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２４：化合物１７の合成）
　窒素雰囲気下、化合物１６－７（１．０ｅｑ．，１００ｍｇ，酢酸エチル２．５ｗｔ％含有，０．１５４ｍｍｏｌ）およびＬ－アスパラギン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－２，１．５ｅｑ．，８１．０ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ．，４０．３μＬ，０．２３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．，８８．０ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌後、室温で５時間撹拌した。
　室温でＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．，５３．７μＬ，０．３０８ｍｍｏｌ）を追加し、同温で１７時間撹拌後、５％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で１回、酢酸エチル（７ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別した。減圧濃縮し、黄色油状物として得た粗体（１８１ｍｇ）を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル１０ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０，２回目：順相シリカゲル２５ｇ，クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０～６７／３３）し、無色粘体として化合物１７－１（３０ｍｇ，収率２１％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１７－１（１．０ｅｑ．，２７ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）／水（０．１４ｍＬ）混合液に、室温でＴＦＡ（２．０ｅｑ．，４．５μＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，４．１ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で１９時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して褐色粘体として粗体（４０ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液＝９９／１～７０／３０）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物１７のＴＦＡ塩（２０．１ｍｇ，ｑｕａｎｔ．，純度９９．６％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，１Ｈ，１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２５：化合物１８の合成）
　窒素雰囲気下、化合物１－７（１．０ｅｑ．，６６ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）、４－アミノ酪酸ベンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－４，１．５ｅｑ．，５７ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６４ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，４６ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ．，５３μＬ，０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間、室温で１７時間撹拌した。化合物１－７（５ｍｇ）を用いて、同様の操作で反応させた反応液と上記の反応液を合一し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加えて１回分液抽出した後、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮し、淡褐色粘体として粗体（８９ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～０／１００）し、白色固体として化合物１８－１（４４ｍｇ，酢酸エチル１．８ｗｔ％含有，換算収率４８％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物１８－１（１．０ｅｑ．，４４ｍｇ，酢酸エチル１．８ｗｔ％含有，０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）／水（０．１１ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，４．４ｍｇ）およびＴＦＡ（５．０ｅｑ．，２０μＬ，０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、同温で２４時間撹拌した。反応液にＴＨＦ（６．６ｍＬ）、水（０．３３ｍＬ）および１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．２ｍｇ）を加えて６時間撹拌し、再度１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．２ｍｇ）を加えて１７時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して粗体（４３ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル６０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）した後、凍結乾燥を行い、白色固体として化合物１８のＴＦＡ塩（１６．９ｍｇ，収率５１％，純度９５．０％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９０－６．７５（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２６：化合物２０の合成）
　窒素雰囲気下、化合物１－７（１．０ｅｑ．，１２３ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下で２，４，６－コリジン（１．５ｅｑ．，３５．０ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，８６．６ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）および、Ｄ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－５，１．５ｅｑ．，１０６ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水（５ｍＬ）／飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）混合液で２回、水（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（３０１ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：ＮＨ２シリカゲル８ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００、２回目：順相シリカゲル４ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）し、淡白色液体として化合物２０－１（２８．１ｍｇ，収率１５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２０－１（１．０ｅｑ．，２８ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８４０μＬ）／水（４２μＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．５ｍｇ）およびＴＦＡ（５．０ｅｑ．，１１．３μＬ，０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、同温で６．５時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮して粗体（２４．８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）した後、凍結乾燥を行い、白色固体として化合物２０のＴＦＡ塩（１３．４ｍｇ，収率６８％，純度９４．３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９３－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２７：化合物２１の合成）
　窒素雰囲気下、化合物１－７（１．０ｅｑ．，２０７ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）溶液に、氷冷下で２，４，６－コリジン（２．８ｅｑ．，１１０ｍｇ，０．９１１ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，１４５ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）およびＤ－アスパラギン酸ジベンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－６，１．５ｅｑ．，２３６ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、水（５ｍＬ）／飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）混合液で２回、水（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液で２回分液洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（４３８ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：ＮＨ２シリカゲル８ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～０／１００、２回目：順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６７／２３～５０／５０）し、淡白色液体として化合物２１－１（３２．４ｍｇ，収率１１％）を得た。
　化合物２０の合成と同様に反応を行い、化合物２１－１から化合物２１のＴＦＡ塩（１２．１ｍｇ，収率５８％，純度９５．２％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９２－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２８：化合物２３の合成）
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－３’（１．０ｅｑ．，３．４６ｇ，Ａ３’－４のＰＭＢエステル体を約３０％含む，４．７８ｍｍｏｌとして計算）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（１．３ｅｑ．２．５２ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＤ（１．３ｅｑ．，８５３ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。減圧濃縮によりトルエンを留去して、茶褐色アモルファスとして粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～１／１）し、黄色粘体として化合物２３－１（４．０２ｇ，不純物を含む，見かけ収率９２％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２３－１（１．０ｅｑ．，４．０２ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に氷冷下で炭酸セシウム（１．５ｅｑ．，２．３３ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（１．５ｅｑ．，６５０μＬ，６．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）加え、ヘキサン（１２．５ｍＬ）／酢酸エチル（３７．５ｍＬ）混合液で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物として粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～２／１）し、淡黄色粘体として化合物２３－２（２．７０ｇ，収率８４％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２３－２（１．０ｅｑ．，２．７０ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に氷冷下でＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，８６７ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，６７９ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ（１．２ｅｑ．，１．５２ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、ヘキサン（１２．５ｍＬ）／酢酸エチル（３７．５ｍＬ）混合液で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして化合物２３－３（４．３４ｇ，粗収率１１２％）を得た。
　化合物２３－３（１．０ｅｑ．，４．３４ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）／水（１２ｍＬ）混合液に室温下で水酸化リチウム（４．０ｅｑ．，３５３ｍｇ，１４．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に氷冷下で２Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを７とし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（３．８１ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７０ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１／０～３／１）し、白色アモルファスとして化合物２３－４（１．８４ｇ，２段階収率７０％）を得た。
　化合物２３－４（１．０ｅｑ．，７９６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液を室温で、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，２．１２ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５．０ｅｑ．，２７６４ｍｇ，５．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．０．ｅｑ，９５０μＬ，５．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５６０ｍＬ）溶液に約１００μＬ／ｍｉｎで１９時間かけて滴下した後、室温で２３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してジクロロメタンを留去した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で２回、水（３０ｍＬ）で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。飽和塩化アンモニウム水溶液の水層と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の水層をそれぞれ酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して茶色アモルファスとして粗体（１．０４ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１）し、白色アモルファスとして化合物２３－５（５９８ｍｇ，収率７７％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２３－５（１．０ｅｑ．，５９８ｍｇ，８６１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，１．５ｅｑ．，１．３ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて１回分液洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（７４７ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／アセトン＝１／１～１／１０）し、白色固体（４８２ｍｇ）を得た。得られた白色固体をさらにヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合液を用いて再結晶することで不純物を除去し、化合物２３－６（２５９ｍｇ，収率５２％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２３－６（１．０ｅｑ．，２５６ｍｇ，４４２μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，２８４ｍｇ，６７０μｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮してＡｌｄｅｈｙｄｅ（２６７ｍｇ、粗収率１０４％）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，２６７ｍｇ，４４２μｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（３ｍＬ）／アミレン（１ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，２３８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．６ｅｑ．，２２８ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別した後、減圧濃縮して粗体（２７３ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，クロロホルム／メタノール＝１００／１～３０／１）し、白色アモルファスとして化合物２３－７（２１８ｍｇ，２段階収率８３％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２３－７（１．０ｅｑ．，２１１ｍｇ，３５６μｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下で２，６－ルチジン（１．１ｅｑ．，４５μＬ，３８６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｅｑ．，１５１ｍｇ，３９７μｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．１ｅｑ．，１４４ｍｇ，３９５μｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した。２，６－ルチジン（０．２４ｅｑ．，１０μＬ，８６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５ｅｑ．，７０ｍｇ，１８４μｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，０．５ｅｑ．，６６ｍｇ，１８０μｍｏｌ）を追加し、氷冷下で２時間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）を加え、１回分液洗浄した。その後、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（４４３ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル１３ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～３０／７０、２回目：順相シリカゲル７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／３）し、白色アモルファスとして化合物２３－８（３２ｍｇ，収率１０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２３－８（１．０ｅｑ．，２８ｍｇ，３１μｍｏｌ）のジクロロメタン（５００μＬ）溶液に、氷冷下でＴＦＡ（１０．５ｅｑ．，２５μＬ，３２７μｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下でＴＦＡ（３１．５ｅｑ．，７５μＬ，９８０μｍｏｌ）を追加し、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して化合物２３－９（２６ｍｇ、粗収率１０５％）を得た。
　化合物２３－９（１．０ｅｑ．，２６ｍｇ，３１μｍｏｌとして計算）のアセトニトリル（６００μＬ）／水（３００μＬ）混合液に、室温で３７％ホルムアルデヒド水溶液（９．９ｅｑ．，２５μＬ，３０８μｍｏｌ）および酢酸（２．８ｅｑ．，５μＬ，８７μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に氷冷下で、２－ピコリンボラン（３．０ｅｑ．，１０ｍｇ，９４μｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（２９ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，クロロホルム／メタノール＝５０／１～２０／１）し、白色アモルファスとして化合物２３－９（１３ｍｇ，２段階収率５０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２３－１０（１．０ｅｑ．，１２ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）／水（１２０μＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１．２ｍｇ）およびＴＦＡ（５．０ｅｑ．，５．５μＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、同温で１６時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別後、ろ液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて酢酸エチル（２ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して化合物２３－１０（１２ｍｇ）を回収した。
　（再反応）
　回収した化合物２３－１０（１２ｍｇ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）／水（１２０μＬ）混合液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１．２ｍｇ）およびＴＦＡ（５．０ｅｑ．，５．５μＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、触媒を追加しながら室温で７４時間撹拌した。触媒を追加した時間（再反応の仕込みからの経過時間を表す）と追加量を以下に示す。
時間（ｈ）　　触媒の追加量（ｍｇ）
１．５　　　　　０．７
４．５　　　　　０．７
２０　　　　　　０．６
２４．５　　　　０．６
２７　　　　　　０．６
２９　　　　　　０．６
４４　　　　　　１．２
５２．５　　　　１．２
６９　　　　　　１．２
７２　　　　　　１．２
　セライトろ過により触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）した後、凍結乾燥を行い、白色固体として化合物２３のＴＦＡ塩（５．１ｍｇ，収率５２％，純度９３．４％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９３－６．８８（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｂｒｓ，６Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９：化合物２２の合成）
　窒素雰囲気下、３－ニトロ－Ｌ－チロシン（１．０ｅｑ．，５．１１ｇ，２２．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２００ｍＬ）／水（２２０ｍＬ）混合液に、室温で１０％炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｅｑ．，２６．３４ｇ，２４．８５ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＯＳｕ（１．１ｅｑ．，６．１９ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液を加え、同温で２時間撹拌した。ＤＭＥを減圧留去後、残渣に１Ｍ塩酸水溶液（５２ｍＬ）を加えてｐＨを２～３とし、析出した固体をろ取した。固体を水洗後、減圧乾燥して黄土色固体としてＡ８－４（８．６１ｇ，不純物含有，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａ８－４（１．０ｅｑ．，８．６１ｇ，不純物含有，２２．５９ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に、氷冷下で炭酸カリウム（２．２ｅｑ．，６．８７ｇ，４９．７０ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（２．２ｅｑ．，８．５０ｇ，４９．７０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（０．１ｅｑ．，８３４ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、外温３０℃で１．５時間撹拌した。
　Ａ８－４（３２２ｍｇ）を用いて処理した反応液と先の反応液を合一し、水（９０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一して５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた褐色油状の粗体（１５．２４ｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）し、淡橙色固体としてＡ８－５（１２．３３ｇ，Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド０．７ｗｔ％含有，３－ニトロ－Ｌ－チロシンから２段階の換算収率９７％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａ８－５（１．０ｅｑ．，２．００ｇ，Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド０．７ｗｔ％含有，３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液に、酸化銀（Ｉ）（２．０ｅｑ．，１．７０ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．４ｅｑ．，１．２４ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下（８０℃）で２５分間撹拌した。
　Ａ８－５（９．０１ｇ）を用いて同様に処理して得られた反応液と先の反応液を合一し、セライトろ過により不溶解物をろ別した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄後、ろ液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して橙色粘体を得た。この橙色粘体をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後に減圧濃縮し、橙色粘体としてＡ８－６およびＡ８’―１の混合物（４：１，１０．９１ｇ，トルエン１．３ｗｔ％含有，換算収率９７％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａ８－６およびＡ８’―１の混合物（４：１，１．０ｅｑ．，１０．９１ｇ，トルエン１．３ｗｔ％含有，１９．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７７ｍＬ）／エタノール（７７ｍＬ）／水（１６ｍＬ）混合液に、鉄粉（５．０ｅｑ．，５．４２ｇ，９７．０８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．５ｅｑ．，２．６０ｇ，４８．６１ｍｍｏｌ）を加え、外温７５℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、セライトろ過により不溶解物をろ別し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液の有機層を回収して５％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後に減圧濃縮し、黄褐色粘体としてＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－８およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－８’の混合物（４：１，１０．１６ｇ，酢酸エチル０．３ｗｔ％含有，換算収率９９％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－８およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－８’の混合物（４：１，２．０ｅｑ．，５．１５ｇ，酢酸エチル０．３ｗｔ％含有，９．７９ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（１．０ｅｑ．，２．０１ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（４９ｍＬ）溶液を外温５０℃で１９．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して淡褐色粘体として化合物２２－１および化合物２２－１’の混合物（７．４５ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２２－１および化合物２２－１’の混合物（１．０ｅｑ．，７．４５ｇ，４．９０ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（３７ｍＬ）溶液に室温で１－ドデカンチオール（９．０ｅｑ．，８．９３ｇ，４４．１２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９．０ｅｑ．，６．７１ｇ，４４．０８ｍｍｏｌ）を加え、同温で３．５時間撹拌した。反応液にトルエン（８０ｍＬ）を加えて５％クエン酸水溶液（８０ｍＬ）で２回分液洗浄し、有機層に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて５％炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）／飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた黄色油状の粗体（１６．３７ｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）し、淡橙色粘体として化合物２２－２および化合物２２－２’の混合物（５．２０ｇ，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－８および酢酸エチル含有，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２２－２および化合物２２－２’の混合物（１．０ｅｑ．，４．６８ｇ，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－８および酢酸エチル含有，４．４１ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（４４ｍＬ）溶液にＮ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－バリン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１，１．１ｅｑ．，１．６５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１ｅｑ．，０．９３ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．１ｅｑ．，０．７４ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｅｑ．，０．６７ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にトルエン（９０ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液（９０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して黄色粘体として粗体（６．７６ｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９２／８～３４／６６，２回目：順相シリカゲル５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）し、白色アモルファスとして化合物２２－３（２．５０ｇ，酢酸エチル１．１ｗｔ％含有，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１から３段階の換算収率４７％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２２－３（１．０ｅｑ．，２．５０ｇ，酢酸エチル１．１ｗｔ％含有，２．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にピペリジン（１．２５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷して５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（２．６１ｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、黄色粘体としてＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ（１．９３ｇ，酢酸エチル４．０ｗｔ％含有，換算収率９５％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ（１．０ｅｑ．，１．９３ｇ，酢酸エチル４．０ｗｔ％含有，２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）／水（９．５ｍＬ）混合液に水酸化リチウム一水和物（２．０ｅｑ．，０．１８ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷冷して５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスの粗体（２．０３ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０）し、淡黄色アモルファス（１．７８ｇ）を得た。この淡黄色アモルファスを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して粗体の淡黄色アモルファスの化合物２２－４（１．７２ｇ，酢酸エチル４．２ｗｔ％，酢酸０．２ｗｔ％含有，換算収率９９％）を得た。
　窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，４．１２ｇ，１０．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１５０ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１０．０ｅｑ．，２．８０ｇ，２１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、同温で化合物２２－４（１．０ｅｑ．，１．７２ｇ，酢酸エチル４．２ｗｔ％，酢酸０．２ｗｔ％含有，２．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１．５ｍＬ）／ＴＨＦ（１１．５ｍＬ）溶液を４４時間かけて加え、滴下完了後、室温でさらに１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて不溶解物をろ別した。ろ液を５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して褐色アモルファスとして粗体（２．５０ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）し、白色アモルファスとして化合物２２－５（４３９ｍｇ，酢酸エチル０．４ｗｔ％含有，換算収率２７％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２２－５（１．０ｅｑ．，３６４ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０８ｍＬ）／水（１．０８ｍＬ）混合液にクエン酸（１０．０ｅｑ．，９３９ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えて１回分液抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して淡黄色粘体の粗体（３７１ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、白色固体として化合物２２－６（２８５ｍｇ，酢酸エチル３．０ｗｔ％含有，換算収率９０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２２－６（１．０ｅｑ．，２３５ｍｇ，酢酸エチル３．０ｗｔ％含有，０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４ｍＬ）溶液に、氷冷下で２，４，６－コリジン（５．０ｅｑ．，０．２４ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）およびデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，２３１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。同温で反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて１回分液抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して橙色アモルファスのＡｌｄｅｈｙｄｅ（２６２ｍｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，２５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（１０ｍＬ）／アミレン（２．５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）混合液に室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，１９７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，１８３ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加え、同温で０．５時間撹拌した。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（９．４ｍｇ）を用いて、同様に処理して得られた反応液と先の反応液を合一し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して淡褐色アモルファスの粗体（３０３ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，１回目：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～７０／３０，２回目：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００→酢酸エチル／メタノール＝１００／０～７０／３０）し、化合物２２－７（１８２ｍｇ，酢酸エチル３．５ｗｔ％含有，化合物２２－６から２段階の換算収率７５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２２－７（１．０ｅｑ．，１５６ｍｇ，酢酸エチル３．５ｗｔ％含有，０．２３５ｍｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，１２８ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下で２，４，６－コリジン（３．０ｅｑ．，９３μＬ，０．７０６ｍｍｏｌ）およびＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，１０５ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）を加え、同温で５時間、室温で２１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液（３ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別した。減圧濃縮して得られた淡褐色粘体の粗体（２６２ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５～５０／５０）し、黄色粘体として化合物２２－８（８９．６ｍｇ，酢酸エチル１．９ｗｔ％含有，換算収率３９％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２２－８（１．０ｅｑ．，２０ｍｇ，酢酸エチル１．９ｗｔ％含有，０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／水（５０μＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，４ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で２２時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮し粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物２２のＴＦＡ塩（１２．４ｍｇ，収率７７％，純度９８．８％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．２２－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．００－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ａ：化合物２４の合成）
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２から化合物１－２までの２工程は実施例７に記載の通りに行った。
　化合物１－２から化合物２４－１への合成は以下のとおりに行った。
　化合物１－２（１．０ｅｑ．，３００ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、氷冷下でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，７２．８ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，８８．５ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－６，１．２ｅｑ．，１８２ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液にヘキサン（５ｍＬ）／酢酸エチル（１５ｍＬ）混合液を加えた後、水（１０ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして化合物２４－１（４６０ｍｇ，粗収率１０４％）を得た。
　化合物２４－１から化合物２４－２への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２４－１（１．０ｅｑ．，４６０ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（３ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）混合液に、氷冷下で水酸化リチウム（６．０ｅｑ．，５５．５ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に氷冷下で２Ｎ塩酸水溶液（０．７ｍＬ）を加えてｐＨを７にした後、水（１０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した後、有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色固体として粗体（４７４ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物２４－２（２６７ｍｇ，化合物１－２から２段階の収率８６％）を得た。
　化合物２４－２から化合物２４－３への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２４－２（１．０ｅｑ．，２５７ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３２ｍＬ）溶液を室温で、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，６０４ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５．０ｅｑ．，２１６ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ．，４１０ｍｇ，２４．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６０ｍＬ）溶液に約３３μＬ／ｍｉｎで１６時間かけて滴下した後、室温で８時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層を合一して酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して褐色液体として粗体（９６３ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～１７／８３）し、淡黄色固体として化合物２４－３（１０９ｍｇ，収率４３％）を得た。
　化合物２４－３から化合物２４－４への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２４－３（１．０ｅｑ．，１０７ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に室温でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，２．５ｅｑ．，０．３４ｍＬ，０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスとして粗体（１２２ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物２４－４（７０．７ｍｇ，収率７７％）を得た。
　化合物２４－４から化合物２４－５への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２４－４（１．０ｅｑ．，６８．８ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，６５．５ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。同温で反応液にデス－マーチンペルヨージナン（１．０ｅｑ．，４３．３ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を追加した後、１９時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色固体としてＡｌｄｅｈｙｄｅ（７７．３ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，７７．３ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌとして計算）のアミレン（０．５ｍＬ）／ｔ－ブチルアルコール（２ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，５６．１ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，５１．３ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色固体として粗体（７４．８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２５／７５～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物２４－５（４９．５ｍｇ，化合物２４－４から２段階収率７０％）を得た。
　化合物２４－５から化合物２４－６への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２４－５（１．０ｅｑ．，４９．０ｍｇ，７１．０μｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，３８．９ｍｇ，１０７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，３１．８ｍｇ，１０７μｍｏｌ）および２，４，６－コリジン（３．０ｅｑ．，２５．８ｍｇ，２１３μｍｏｌ）を加え、同温で３時間撹拌し、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、水（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して褐色油状物として粗体（９６．９ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：ＮＨ２シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０，２回目：順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６７／２３～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物２４－６（２２．９ｍｇ，収率３２％）を得た。
　化合物２４－６から化合物２４への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２４－６（１．０ｅｑ．，２３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４００μＬ）／水（７０μＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．１ｍｇ）およびＴＦＡ（５．０ｅｑ．，８．８μＬ，０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、同温で２９．５時間撹拌した。この間、２０時間後、２６時間後の時点で１０％パラジウム－炭素を１．２ｍｇずつ追加した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～８５／１５）し、凍結乾燥を行い、白色固体として化合物２４のＴＦＡ塩（８．７ｍｇ，収率５３％，純度９９．８％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．３８－７．１５（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，３Ｈ），４．７４－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．２７（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｂ：化合物２５の合成）
化合物２５を合成した。
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２”（１．２ｅｑ．，９．４７ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のＣＰＭＥ（４０ｍＬ）溶液に、ＭＳ３Å（３．０ｇ）を加えた。氷冷下でＴＢＤ（１．１ｅｑ．，２．４６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を加え、そこにＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（１．０ｅｑ．，６．５９ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のＣＰＭＥ（４０ｍＬ）溶液を３５分間かけて滴下した。系内を窒素置換し、室温で４時間撹拌した後、ＴＢＤ（０．２０ｅｑ．，４４７ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を追加し同温で１９時間撹拌した。ＭＳ３Åをろ別し、ろ液を減圧濃縮して褐色粘状の粗体（２０．４ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル２００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００）し、黄色粘状として化合物２５－１（１３．１ｇ，収率９１％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２５－１（１．０ｅｑ．，２．５６ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）溶液に、室温で炭酸セシウム（１．５ｅｑ．，１．４０ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）、チオフェノール（１．６ｅｑ．，０．４５ｍＬ，４．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液にヘキサン（４０ｍＬ）／酢酸エチル（１２０ｍＬ）混合液を加え、水（１００ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（３．０８ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル６０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～０／１００）し、褐色油状物として化合物２５－２（２．１３ｇ，粗収率１０５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２５－２（１．０ｅｑ．，７２７ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）および５－ｔ－Ｂｕ－Ｎ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－グルタミン酸（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－９：１．２ｅｑ．，５１９ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，１８７ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，２３２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、同温で２．５時間撹拌した。反応液にヘキサン（４ｍＬ）／酢酸エチル（１２ｍＬ）混合液を加え、水（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層をヘキサン（５ｍＬ）／酢酸エチル（５ｍＬ）混合液で１回分液抽出した後、有機層を合一し、水（１０ｍＬ）で２回、塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして化合物２５－３（１．２２ｇ，粗収率１０８％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２５－３（１．０ｅｑ．，１．２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（７ｍＬ）／水（３ｍＬ）混合液に水酸化リチウム（４．０ｅｑ．，９５．３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で２．５時間撹拌した。氷冷下で２Ｎ塩酸水溶液（１．０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（５ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して褐色液体として粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル８．８ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１／０～３／１）し、白色アモルファスとして化合物２５－４（５６５ｍｇ，２段階収率６９％）を得た。
　化合物２５－４（１．０ｅｑ．，５６５ｍｇ，６９６μｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）／ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（２．０ｅｑ．，５３１ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．０ｅｑ．，１９０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．，２４０μＬ，１．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５０ｍＬ）溶液に室温で５．５時間かけて滴下した後、室温でさらに１８時間撹拌した。反応液を約２０ｍＬになるまで減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を合一し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して橙色アモルファスとして粗体（８６８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７．３ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～２／１）し、白色アモルファスとして化合物２５－５（１６０ｍｇ，２９％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２５－５（１．０ｅｑ．，１６０ｍｇ，２０１μｍｏｌ，）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に室温でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，１．５ｅｑ．，３００μＬ，３００μｍｏｌ）を加えた後、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８ｍＬ）で１回、酢酸エチル（５ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡褐色アモルファスとして粗体（１５６ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル６．０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／２～０／１）し、白色アモルファスとして化合物２５－６（１１６ｍｇ，８５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２５－６（１．０ｅｑ．，１１６ｍｇ，１７１μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７ｍＬ）溶液に氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，１０９ｍｇ，２５７μｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）混合液を加えた、酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）混合液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとしてＡｌｄｅｈｙｄｅ（１２１ｍｇ）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，１２１ｍｇ，１７１μｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（０．９ｍＬ）／アミレン（０．４ｍＬ）混合液にリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．３ｅｑ．，８８．８ｍｇ，５６９μｍｏｌ）および８０％亜硫酸ナトリウム（３．６ｅｑ．，６９．６ｍｇ，６１６μｍｏｌ）の水（０．４ｍｌ）溶液を室温で滴下し、同温で２．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７ｍＬ）で１回、酢酸エチル（２ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（１３５ｍｇ）を得た。粗体をヘキサン（１．８ｍＬ）／酢酸エチル（０．２ｍＬ）混合液でスラリー洗浄し、白色アモルファスとして化合物２５－７（１２２ｍｇ，粗収率１０３％，不純物含有）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２５－７（１．０ｅｑ．，１２２ｍｇ，１７１μｍｏｌとして計算）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１：１．５ｅｑ，９５．９ｍｇ，２６４μｍｏｌ）の酢酸エチル（１．３ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）混合液に氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．，７３μＬ，４２９μｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，８２．１ｍｇ，２９７μｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（７ｍＬ）を加えた後、水（２ｍＬ）で１回、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（２０３ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル５．０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１）し、白色アモルファスとして化合物２５－８を（１２８ｍｇ，３段階収率７５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物２５－８（１．０ｅｑ．，１２８ｍｇ，１２８μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１２ｅｑ．，１２０μＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。室温でＴＦＡ（４．０ｅｑ．，４０μＬ，３９２μｍｏｌ）を追加し、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（５ｍＬ）で１回、ジクロロメタン（３ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡褐色アモルファスとして粗体（１０７ｍｇ）を得た。粗体を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解した後、ヘキサン（０．５ｍＬ）を滴下して析出した白色固体をろ取することで化合物２５－９（１０１ｍｇ，収率９３％）を得た。
　化合物２５－９（１．０ｅｑ．，１０１ｍｇ，４５．８μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合液に、室温で酢酸（５．０ｅｑ．，３４μＬ，５９５μｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１０．６ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で２２時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮して粗体を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル１０ｇ，１回目：０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～０／１００、２回目：０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９２／５）し、凍結乾燥を行い白色固体として化合物２５酢酸塩（３．０ｍｇ，収率４．４％，純度９６．９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８９－６．７９（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，１Ｈ，），１．６７－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｃ：化合物２７の合成）
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２から化合物１－２までの２工程は実施例７に記載の通りに行った。
　化合物１－２から化合物２７－１への合成は以下のとおりに行った。
　化合物１－２（１．０ｅｑ．，５８３ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、氷冷下でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，１３９ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，１７４ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）－ＯＨ（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－７，１．２ｅｑ．，３７５ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液にヘキサン（１０ｍＬ）／酢酸エチル（３０ｍＬ）混合液を加えた後、水（２０ｍＬ）で２回、水（１０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）混合液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして化合物２７－１（８９８ｍｇ，粗収率１０２％）を得た。
　化合物２７－１から化合物２７－２への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２７－１（１．０ｅｑ．，８９８ｍｇ，０．７４７ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液に、氷冷下で水酸化リチウム（６．１ｅｑ．，１１０ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸水溶液（１．３ｍＬ）を加えてｐＨを７にした。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、水（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物として粗体（１．１３ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１５ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物２７－２（６２１ｍｇ，化合物１－２から２段階の収率９９％）を得た。
　化合物２７－２から化合物２７－３への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２７－２（１．０ｅｑ．，６０５ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７２ｍＬ）溶液を室温で、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，１．３７ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５．０ｅｑ．，４９３ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．８ｅｑ．，９１２ｍｇ，７．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３６０ｍＬ）溶液に約５３μｌ／ｍｉｎで２３時間かけて滴下した後、室温で１７時間撹拌した。反応液を水（２００ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）混合液で１回、水（５０ｍＬ）／飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）混合液で１回分液洗浄した。水層を合一して酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して褐色油状物として粗体（１．９４ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２８ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～２５／７５）し、白色アモルファスとして化合物２７－３（１５４ｍｇ，収率２６％）を得た。
　化合物２７－３から化合物２７－４への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２７－３（１．０ｅｑ．，１３５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に室温でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，１．５ｅｑ．，０．２５ｍＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に室温でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，０．７３ｅｑ．，０．１２ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）を追加し、さらにに同温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色アモルファスとして粗体（１２２ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル４ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～１７／８３）し、白色アモルファスとして化合物２７－４（８９．９ｍｇ，収率７７％）を得た。
　化合物２７－４から化合物２７－５への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２７－４（１．０ｅｑ．，８９．９ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，８１．７ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９ｍＬ）混合液で１回分液洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとしてＡｌｄｅｈｙｄｅ（８７．７ｍｇ，収率９８％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，８７．０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）のアミレン（０．５ｍＬ）／ｔ－ブチルアルコール（２ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．４ｅｑ．，６６．５ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．４ｅｑ．，６１．９ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加え、同温で１７時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（９３．２ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～４０／６０）し、白色アモルファスとして化合物２７－５（８１．４ｍｇ，収率９１％）を得た。
　化合物２７－５から化合物２７－６への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２７－５（１．０ｅｑ．，７９．４ｍｇ，１１０μｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，６１．０ｍｇ，１６８μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，５０．２ｍｇ，１６８μｍｏｌ）および２，４，６－コリジン（３．０ｅｑ．，４０．５ｍｇ，３３４μｍｏｌ）を加え、同温で６．５時間撹拌し、室温で１５．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄後した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物として粗体（１５１ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：ＮＨ２シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０，２回目：順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６７／２３～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物２７－６（３１．４ｍｇ，収率２８％）を得た。
　化合物２７－６から化合物２７への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２７－６（１．０ｅｑ．，２０ｍｇ，０．０１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０００μＬ）／水（１００μＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．０ｍｇ）およびＴＦＡ（２．０ｅｑ．，３μＬ，０．０３９２ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、同温で２３時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して粗体を得た。同様の操作で化合物２７－６（１０ｍｇ，０．００９７ｍｍｏｌ）から得られた粗体と上記粗体を合一してフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）し、凍結乾燥を行い、白色固体として化合物２７のＴＦＡ塩（１２．８ｍｇ，収率６７％，純度９６．８％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｄ：化合物２８の合成）
　化合物２８の合成を行った。
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２から化合物１－２までの２工程は実施例７に記載の通りに行った。
　化合物１－２から化合物２８－１への合成は以下のとおりに行った。
　化合物１－２（１．０ｅｑ．，５８２ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、氷冷下でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，１３８ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，１７２ｍｇ，０．８９９ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）－ＯＨ（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－８，１．２ｅｑ．，３８７ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にヘキサン（５ｍＬ）／酢酸エチル（１５ｍＬ）混合液を加えた後、水（１０ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体の化合物２８－１（８３７ｍｇ，粗収率９４％）を得た。
　化合物２８－１から化合物２８－２への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２８－１（１．０ｅｑ．，８２５ｍｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）／水（３．５ｍＬ）混合液に、室温で水酸化リチウム（６．０ｅｑ．，１００ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸水溶液（１．２ｍＬ）を加えてｐＨを７にした後、反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で２回分液洗浄した。水層を合一して酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別して減圧濃縮し、黄色油状物として粗体（９５７ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１５ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物２８－２（５２６ｍｇ，収率８９％）を得た。
　化合物２８－２から化合物２８－３への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２８－２（１．０ｅｑ．，５２３ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６２ｍＬ）溶液を室温で、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，１．１７ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５．０ｅｑ．，４１９ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．８ｅｑ．，７６０ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３１０ｍＬ）溶液に約５７μｌ／ｍｉｎで１８時間かけて滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応液を水（１６０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）混合液で１回、水（８０ｍＬ）／飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）混合液で１回分液洗浄した。水層を合一して酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して褐色油状物として粗体（１．２０ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２８ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６７／２３）し、白色アモルファスとして化合物２８－３（１４６ｍｇ，収率２８％）を得た。
　化合物２８－３から化合物２８－４への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２８－３（１．０ｅｑ．，１４１ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，２．５ｅｑ．，０．４２ｍＬ，０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスとして粗体（１０６ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～１７／８３）し、白色アモルファスとして化合物２８－４（５８．７ｍｇ，収率４８％）を得た。
　化合物２８－４から化合物２８－５への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２８－４（１．０ｅｑ．，５５．９ｍｇ，７７．７μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，４９．９ｍｇ，１１８μｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。氷冷下で反応液にデス－マーチンペルヨージナン（０．４９ｅｑ．，１６．３ｍｇ，３８．４μｍｏｌ）を追加し、室温で２．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９ｍＬ）混合液で１回分液洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとしてＡｌｄｅｈｙｄｅ（５７．９ｍｇ，粗収率１０４％）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，５７．１ｍｇ，７７．７μｍｏｌとして計算）のアミレン（０．５ｍＬ）／ｔ－ブチルアルコール（２ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．４ｅｑ．，４１．４ｍｇ，２６５μｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（３．８ｅｑ．，３３．２ｍｇ，２９４μｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（６１．８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３３／６７）し、白色アモルファスとして化合物２８－５（４７．８ｍｇ，化合物２８－４から２段階収率８４％）を得た。
　化合物２８－５から化合物２８－６への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２８－５（１．０ｅｑ．，４７．４ｍｇ，６４．６μｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，３５．５ｍｇ，９７．６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，２９．２ｍｇ，９７．６μｍｏｌ）および２，４，６－コリジン（２．９ｅｑ．，２３．０ｍｇ，１９０μｍｏｌ）を加え、同温で７時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物として粗体（９０．３ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物２８－６（１８．２ｍｇ，収率２７％）を得た。
　化合物２８－６から化合物２８への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２８－６（１．０ｅｑ．，１８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８００μＬ）／水（９０μＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１．８ｍｇ）およびＴＦＡ（２．０ｅｑ．，２．６μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換後、同温で３１．５時間撹拌した。この間、２３時間後、２９時間後の時点で１０％パラジウム－炭素を１．８ｍｇずつ追加した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）し、凍結乾燥を行い、白色固体として化合物２８のＴＦＡ塩（６．６ｍｇ，収率５７％，純度９８．３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２６－
２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｅ：化合物２９の合成）
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２’’→化合物２５－２の２工程は、実施例２９Ｂに記載の通りに行った。
　化合物２５－２から化合物２９－１への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２５－２（１．０ｅｑ．，８４７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、室温でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，２１８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，２７２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）－ＯＨ（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１１，１．２ｅｑ．，７０１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にヘキサン（１５ｍＬ）／酢酸エチル（４５ｍＬ）混合液を加え、水（４０ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡褐色アモルファスとして粗体の化合物２９－１（１．５５ｇ，粗収率１１０％）を得た。
　化合物２９－１から化合物２９－２への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２９－１（１．０ｅｑ．，１．５５ｇ，１．１８ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液に、室温で水酸化リチウム（６．０ｅｑ．，１７０ｍｇ，７．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（４．２ｍＬ）を加えてｐＨを７にした。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、分液洗浄中に生じた白色固体をろ別した。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して褐色粘体として粗体（１．４６ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２０ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～４０／６０）し、淡褐色アモルファスとして化合物２９－２（９９６ｍｇ，２段階収率９６％）を得た。
　化合物２９－２から化合物２９－３への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２９－２（１．０ｅｑ．，９３７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７ｍＬ）／ＴＨＦ（２７ｍＬ）混合液を室温で、ＨＡＴＵ（２．０ｅｑ．，８０９ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．０ｅｑ．，２９０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．，３６０μＬ，２．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５３２ｍＬ）溶液に約５６μＬ／ｍｉｎで１６時間かけて滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、濃縮物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（２５ｍＬ）／飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）混合液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して赤褐色粘体として粗体（１．６６ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物２９－３（２４３ｍｇ，収率２７％）を得た。
　化合物２９－３から化合物２９－４への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２９－３（１．０ｅｑ．，２３８ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，２．０ｅｑ．，５５２μＬ，０．５５２ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（２２６ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物２９－４（２０１ｍｇ，収率９７％）を得た。
　化合物２９－４から化合物２９－５への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２９－４（１．０ｅｑ．，１９６ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）溶液に、室温でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，１６９ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとしてＡｌｄｅｈｙｄｅ（１９９ｍｇ）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，１９７ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌとして計算）のアミレン（１ｍＬ）／ｔ－ブチルアルコール（４ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．４ｅｑ．，１４１ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．６ｅｑ．，１３５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、同温で２．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（５ｍＬ）／飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色固体として化合物２９－５（１９７ｍｇ，収率９９％）を得た。
　化合物２９－５から化合物２９－６への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２９－５（１．０ｅｑ．，１９５ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）／水（９００μＬ）混合液に、室温でＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，１４１ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．４ｅｑ．，１０３μＬ，０．６０６ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌した後、ＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，１２２ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）加え、同温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、水（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色アモルファスとして粗体（３１６ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物２９－６（２０６ｍｇ，収率７５％）を得た。
　化合物２９－６から化合物２９－７への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２９－６（１．０ｅｑ．，２０４ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１０ｅｑ．，１４５μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１８時間撹拌した。その後、ＴＦＡ（１０ｅｑ．，１４５μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を追加し、同温で６時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてｐＨを８にした。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別して減圧濃縮し、白色アモルファスとして粗体の化合物２９－７（１８２ｍｇ，粗収率９８％）を得た。
　化合物２９－７から化合物２９への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２９－７（１．０ｅｑ．，１８２ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／酢酸（１ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウムー炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１８．１ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で２３時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別して、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトンを加えることで析出した白色固体をろ取した。この固体を水に溶解した後、０．４５μｍのフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮して灰色固体の粗体（５２．７ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル１０ｇ，１回目：０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～７０／３０，２回目：０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～８８／１２）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物２９の酢酸塩（１０．３ｍｇ，収率９％，純度９８．３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７８－６．６８（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，５Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．８７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｆ：化合物３１の合成）
　化合物２５－２までの実験項は実施例２９Ｂに記載の通りに行った。
　化合物２５－２から化合物３１－１への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２５－２（１．０ｅｑ．，１．００ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に氷冷下でＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，３２１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，２５６ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１４，１．２ｅｑ．，１．０８ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。氷冷下で水（４０ｍＬ）を滴下した後、ヘキサン（５ｍＬ）／酢酸エチル（１５ｍＬ）混合液で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回分液洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡褐色アモルファスとして粗体（２．１８ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル３０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物３１－１（１．７８ｇ，収率９５％）を得た。
　化合物３１－１から化合物３１－２への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３１－１（１．０ｅｑ．，１．５７ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液に室温で水酸化リチウム（４．１ｅｑ．，１１５ｍｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。氷冷下で１Ｎ塩酸水溶液（２．５ｍＬ）を加えてｐＨを７にした後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色固体を得た。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル＝２／１混合液、次いで水で洗浄することで、粗体（１．３６ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル４０ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１０／１～３／１）し、白色固体として化合物３１－２（７７５ｍｇ，収率６４％）を得た。
　化合物３１－２から化合物３１－３への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３１－２（１．０ｅｑ．，５５３ｍｇ，５３４μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にアセトニトリル（２７ｍＬ）を加え、この溶液を室温でＨＡＴＵ（３．０ｅｑ．，６１１ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．１ｅｑ．，２２２ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０．ｅｑ，２７５μＬ，１．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７０ｍＬ）溶液に約３０μＬ／ｍｉｎで１７時間かけて滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して茶色アモルファスとして粗体（５６６ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル３０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）し、白色固体として化合物３１－３（２３７ｍｇ，収率４４％）を得た。
　化合物３１－３から化合物３１－４への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３１－３（１．０ｅｑ．，３１６ｍｇ，３１１μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，１．５ｅｑ．，４７０μＬ，４７０μｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，１．５ｅｑ．，４７０μＬ，４７０μｍｏｌ）を追加し、２時間撹拌した。さらにＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，０．５ｅｑ．，１５０μＬ，１５０μｍｏｌ）を追加し、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応液の有機層を回収した後、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（４３３ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，クロロホルム／メタノール＝１００／０～８５／１５）し、白色アモルファスとして化合物３１－４（２９７ｍｇ，不純物含有，見かけ収率１０６％）を得た。
　化合物３１－４から化合物３１－５への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３１－４（１．０ｅｑ．，２９７ｍｇ，３１１μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，２０１ｍｇ，４７４μｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮してＡｌｄｅｈｙｄｅ（２９７ｍｇ、粗収率１０６％）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，２９７ｍｇ，３１１μｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（３ｍＬ）／アミレン（１ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．６ｅｑ．，１７２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．６ｅｑ．，１６１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスとして粗体（２８２ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，クロロホルム／メタノール＝１００／０～７５／２５）し、白色アモルファスとして化合物３１－５（２３６ｍｇ，２段階収率８３％）を得た。 
　化合物３１－５から化合物３１－６への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３１－５（１．０ｅｑ．，２３２ｍｇ，２５３μｍｏｌ）の酢酸エチル（１．４ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）混合液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．６ｅｑ．，１１０μＬ，６４７μｍｏｌ）、Ｌ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，１３９ｍｇ，３８３μｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１．８ｅｑ．，１２７ｍｇ，４６０μｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、水（１０ｍＬ）で１回、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で１回、水（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄褐色アモルファスとして粗体（２９９ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）し、黄色アモルファスとして化合物３１－６（２２２ｍｇ，収率７２％）を得た。
　化合物３１－６から化合物３１－７への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３１－６（１．０ｅｑ．，１９３ｍｇ，１５７μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温下でＴＦＡ（１６．７ｅｑ．，２００μＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＦＡ（２５．０ｅｑ．，３００μＬ，３．９２ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回分液抽出した後、有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して橙黄色アモルファスとして粗体（１５６ｍｇ）を得た。粗体に酢酸エチル（２ｍＬ）を加えた後、４０℃に加温して溶解させた。そこにヘキサン（２ｍＬ）を加え、生じた淡黄色固体をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１混合液で洗浄することで淡黄色固体として化合物３１－７（１２６ｍｇ，収率９２％）を得た。
　化合物３１－７から化合物３１への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３１－７（１．０ｅｑ．，１２０ｍｇ，１３７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）混合液に、室温でＴＦＡ（９．５ｅｑ．，１００μＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。次に室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１２．５ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、室温で２０時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液をさらに０．４５μｍフィルターでろ過した後、ろ液を減圧濃縮して橙色アモルファスとして粗体（１４２ｍｇ）を得た。粗体を３回フラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル６ｇ，１回目：０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９７／３～２０／８０，２回目：０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９７／３，３回目：０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９７／３）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物３１の酢酸塩（５．８ｍｇ，収率７％，純度９４％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８０－６．７１（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，５Ｈ），１．２９－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｈ：化合物３２の合成）
本実施例では化合物３２の合成を行った。
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２’’→化合物２５－２の２工程は、実施例２９Ｂに記載の方法と同様に行った。
　化合物２５－２から化合物３２－１への合成は以下のとおりに行った。
　化合物２５－２（１．０ｅｑ．，１．１４ｇ，１．５９ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、室温でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，２９４ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，３６７ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１３，１．２ｅｑ．，１．１７ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液にヘキサン（１５ｍＬ）／酢酸エチル（４５ｍＬ）混合液を加え、水（４０ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ別後、減圧濃縮して白色アモルファスの粗体（２．４２ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～６０／４０）し、白色アモルファスとして化合物３２－１（１．７７ｇ，収率８５％）を得た。
　化合物３２－１から化合物３２－２への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３２－１（１．０ｅｑ．，１．３４ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液に、室温で水酸化リチウム（６．０ｅｑ．，１９４ｍｇ，８．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（５．２ｍＬ）を加えてｐＨを７にした。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別して減圧濃縮し、淡黄色アモルファスとして粗体（１．４３ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２０ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～４０／６０）した。その後、濃縮物に酢酸エチルを加えることで析出した白色固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮することで白色アモルファスとして化合物３２－２（９７９ｍｇ，収率７３％）を得た。
　化合物３２－２から化合物３２－３への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３２－２（１．０ｅｑ．，９７６ｍｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）／ＴＨＦ（２５ｍＬ）混合液を、室温でＨＡＴＵ（２．０ｅｑ．，７４５ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．０ｅｑ．，２６８ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．，３３２μＬ，１．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４９０ｍＬ）溶液に約４６μＬ／ｍｉｎで１８時間かけて滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮により有機溶媒を留去した。濃縮物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して橙色アモルファスとして粗体（９６４ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２５／７５～０／１００）し、淡黄色油状物として化合物３２－３（１７２ｍｇ，収率１８％）を得た。
　化合物３２－３から化合物３２－４への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３２－３（１．０ｅｑ．，１７２ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，２．０ｅｑ．，３５１μＬ，０．３５１ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスとして粗体（１４７ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～０／１００）し、淡黄色油状物として化合物３２－４（９２．３ｍｇ，収率６１％）を得た。
　化合物３２－４から化合物３２－５への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３２－４（１．０ｅｑ．，９２．３ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，６８．５ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間撹拌した。反応液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色固体としてＡｌｄｅｈｙｄｅ（８０．７ｍｇ，収率８８％）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，７９．６ｍｇ，９２．２μｍｏｌ）のアミレン（１ｍＬ）／ｔ－ブチルアルコール（４ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．４ｅｑ．，４９．２ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，４６．９ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、同温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（８８．２ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３３／６７～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物３２－５（７１．０ｍｇ，収率８８％）を得た。
　化合物３２－５から化合物３２－６への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３２－５（１．０ｅｑ．，７０．２ｍｇ，７９．９μｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）／水（３００μＬ）混合液に、室温でＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，４４．４ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷した。その後、ＤＩＰＥＡ（２．４ｅｑ．，３２．６μＬ，０．１９２ｍｍｏｌ）を添加し１０分間撹拌した。ＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，３８．２ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を添加した後、同温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色アモルファスとして粗体（１１０ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２～３１／６９）し、黄色固体として化合物３２－６（７９．２ｍｇ，収率８３％）を得た。
　化合物３２－６から化合物３２－７への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３２－６（１．０ｅｑ．，７９．２ｍｇ，６６．６μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１５ｅｑ．，７６．５μＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、同温で７時間撹拌した。その後、ＴＦＡ（１５ｅｑ．，７６．５μＬ，１．００ｍｍｏｌ）を追加し、同温で１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えることで析出した白色固体をろ取することで化合物３２－７（３４．６ｍｇ，収率３６％）を得た。
　化合物３２－７から化合物３２への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３２－７（１．０ｅｑ．，３４．６ｍｇ，４０．９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３８ｍＬ）／水（６９．２μＬ）混合液に、室温でＴＦＡ（５．０ｅｑ．，１５．６μＬ，０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。その後、系内を窒素置換し、１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，３．６ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で１７時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別した。ろ液をさらに０．４５μｍのフィルターでろ過した後、減圧濃縮して淡桃色固体として粗体（４３．４ｍｇ）を得た。粗体を３回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：逆相シリカゲル６ｇ，０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０，２回目：逆相シリカゲル１０ｇ，０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９９／１～９５／５，３回目：逆相シリカゲル６ｇ，０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９８／２）することにより、化合物３２の酢酸塩と不純物の混合物（７．３ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８５－６．７９（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．８８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｉ：化合物３５の合成）
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－１０＋Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１から化合物３５－１への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－１０（１．０ｅｑ．，７．６１ｇ，１６．９３ｍｍｏｌ）のＣＰＭＥ（８５ｍＬ）溶液に室温でＭＳ３Ａ（３．８ｇ）、氷冷下でＴＢＤ（１．１ｅｑ．，２．４９ｇ，１７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。同温で、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（１．２ｅｑ．８．４２ｇ，２０．５１ｍｍｏｌ）のＣＰＭＥ（８０ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で１６時間撹拌した。減圧濃縮によりＣＰＭＥを留去して、粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１）し、淡黄色粘体として化合物３５－１（１２．２１ｇ，収率８４％）を得た。
　化合物３５－１から化合物３５－２への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３５－１（１．０ｅｑ．，４．７３ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）／メタノール（１５ｍＬ）／水（１５ｍＬ）混合液に室温下で水酸化リチウム（３．０ｅｑ．，３９０ｍｇ，１６．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）を加え、ｐＨを約５にした後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスとして粗体の化合物３５－２（４．８２ｇ，粗収率１０４％）を得た。
　化合物３５－２から化合物３５－３への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３５－２（１．０ｅｑ．，１．２１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）混合液に室温でＬ－トリプトファン－ＯＭｅ塩酸塩（１．５ｅｑ．，５５１ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、氷冷下でＤＩＰＥＡ（１．７ｅｑ．，４１０μＬ，２．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，６７８ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスとして粗体の化合物３５－３（１．６１ｇ，粗収率１０７％）を得た。
　化合物３５－３から化合物３５－４への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３５－３（１．０ｅｑ．，１．６１ｇ，１．４３ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に室温下で炭酸セシウム（１．３ｅｑ．，６５８ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（１．３ｅｑ．，１９０μＬ，１．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（７．５ｍＬ）／酢酸エチル（２２．５ｍＬ）混合液で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物として粗体（１．９８ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル３０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１）し、白色アモルファスとして化合物３５－４（１．１５ｇ，収率８７％）を得た。
　化合物３５－４から化合物３５－５への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３５－４（１．０ｅｑ．，１．１５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液に室温下で水酸化リチウム（３．１ｅｑ．，１００ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（２．５ｍＬ）を加え、ｐＨを７にした後、水（１０ｍＬ）を加えた。減圧濃縮により有機溶媒を留去した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスとして粗体の化合物３５－５（１．０９ｇ，粗収率９６％）を得た。
　化合物３５－５から化合物３５－６への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３５－５（１．０ｅｑ．，１．０９ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３ｍＬ）溶液を室温で、ＤＭＴ－ＭＭＴ（２．０ｅｑ．，８５０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ，４４０μＬ，２．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０９ｍＬ）溶液に約１２０μＬ／ｍｉｎで４．５時間かけて滴下した後、室温で１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してジクロロメタンを留去した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）１回で分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して灰色アモルファスとして粗体（１．２４ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル３０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～０／１００）し、白色固体として化合物３５－６（２３７ｍｇ，収率２２％）を得た。
　化合物３５－６から化合物３５－７への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３５－６（１．０ｅｑ．，２３７ｍｇ，２８６μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）混合液に室温でクエン酸（１０．０ｅｑ．，５５０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を加え、外温４０℃で１５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチした後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（２２７ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／アセトニトリル＝５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物３５－７（１８７ｍｇ，９１％）を得た。
　化合物３５－６から化合物３５－７への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３５－７（１．０ｅｑ．，１８７ｍｇ，２６１μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に室温下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，１６７ｍｇ，３９４μｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、この洗液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で再度２回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して茶色アモルファスとして粗体のＡｌｄｅｈｙｄｅ（１９７ｍｇ、粗収率１０６％）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，１９７ｍｇ，２６１μｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（１．８ｍＬ）／アミレン（０．６ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，１４４ｍｇ，９２３μｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，１３４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の水（０．６ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して茶色アモルファスとして粗体（２０１ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）し、淡橙色固体として化合物３５－８（１２１ｍｇ，６４％）を得た。
　化合物３５－８から化合物３５－９への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３５－８（１．０ｅｑ．，１２１ｍｇ，１６６μｍｏｌ）の酢酸エチル（１．４ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）混合液に、室温下でＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，９０ｍｇ，２４７μｍｏｌ）、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．，７０μＬ，４１２μｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，８０ｍｇ，２８９μｍｏｌ）を加え、氷冷下で３時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して橙色アモルファスとして粗体（１７０ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～２５／７５、２回目：ＮＨ２シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／７）し、白色アモルファスとして化合物３５－９（２９ｍｇ，１７％）を得た。
　化合物３５－９から化合物３５への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３５－９（１．０ｅｑ．，２９ｍｇ，２７．９μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）／酢酸（０．５ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，４．３ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、室温で２０時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，４．９ｍｇ）を追加し、系内を水素置換後、室温で２０時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、灰色固体を得た。この固体に適当量のアセトニトリル／水＝１／１混合液を加えた後、０．４５μｍフィルターでろ過し、黒色不溶物を除去した。ろ液を減圧濃縮し、灰色固体として粗体（１８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル６ｇ，０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９９／１～１０／９０）し、白色固体として化合物３５の酢酸塩と不純物の混合物（１１．８ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．２７
　質量分析の結果から、目的物が生成していると判断される。
　（実施例２９Ｉ２：化合物３７の合成）
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－１３およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１から化合物３７－１への合成は以下のとおり行った。
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－１３（１．０ｅｑ．，２．３７ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）のＣＰＭＥ（１６ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＤ（１．０５ｅｑ．，９２９ｍｇ，６．６８ｍｍｏｌ）を加え、そこにＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（１．４ｅｑ．，３．７６ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）のＣＰＭＥ（１６ｍＬ）溶液を３５分間かけて滴下し、室温で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して褐色粘状の粗体（７．８２ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～４０／６０）し、白色アモルファスとして化合物３７－１（４．１７ｇ，収率８４％）を得た。
　化合物３７－１から化合物３７－２への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３７－１（１．０ｅｑ．，４．１２ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）／メタノール（１３ｍＬ）／水（１３ｍＬ）混合液に、室温で水酸化リチウム（３．０ｅｑ．，３７８ｍｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（９ｍＬ）を加えてｐＨを７にした後、反応液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスとして化合物３７－２（４．３５ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　化合物３７－２から化合物３７－３への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３７－２（１．０ｅｑ．，１．０７ｇ，１．３９ｍｍｏｌとして計算）の酢酸エチル（１４ｍＬ）／水（４．２ｍＬ）混合液に、室温でＬ－バリン－ＯＭｅ塩酸塩（１．５ｅｑ．，３５０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｅｑ．，４０２μＬ，２．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，６５４ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして化合物３７－３（１．２１ｇ，粗収率９９％）を得た。
　化合物３７－３から化合物３７－４への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３７－３（１．０ｅｑ．，１．２２ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液に、室温で炭酸セシウム（３．０ｅｑ．，１．３５ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（３．０ｅｑ．，４２１μＬ，４．１３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液にヘキサン（１０ｍＬ）／酢酸エチル（３０ｍＬ）混合液を加え、水（２０ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状の粗体（１．３４ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～４０／６０）し、黄色油状として化合物３７－４（８３３ｍｇ，収率８７％）を得た。
　化合物３７－４から化合物３７－５への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３７－４（１．０ｅｑ．，８２２ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（３ｍＬ）混合液に、室温で水酸化リチウム（３．０ｅｑ．，８５．０ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（１．５ｍＬ）を加えてｐＨを７にした。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスとして化合物３７－５（７６４ｍｇ，粗収率９５％）を得た。
　化合物３７－５から化合物３７－６への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３７－５（１．０ｅｑ．，６９９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２ｍＬ）溶液を室温で、ＤＭＴ－ＭＭＴ（２．０ｅｑ．，６７１ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．，３４８μＬ，２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に約４０μＬ／ｍｉｎで滴下し、同温で１９．５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体を得た。化合物３７－５（５０．３ｍｇ，７３．５μｍｏｌ）から同様の反応により得られた粗体を、先に取得した粗体と混合した。酢酸エチルを加えることで析出した白色固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮することで淡黄色アモルファスとして粗体（７８９ｍｇ）を得た。粗体を３回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル３０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５９／４１、２回目：ＮＨ２シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～０／１００、３回目：順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～７４／２６）し、白色アモルファスとして化合物３７－６（２３４ｍｇ，収率３２％）を得た。
　化合物３７－６から化合物３７－７への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３７－６（１．０ｅｑ．，２３１ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，２．０ｅｑ．，６９５μＬ，０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（２１１ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物３７－７（１４４ｍｇ，収率７５％）を得た。
　化合物３７－７から化合物３７－８への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３７－７（１．０ｅｑ．，１３９ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，１６１ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．０ｅｑ．，１０７ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１．５時間撹拌した。反応液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の混合液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）／飽和重曹水（５ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとしてＡｌｄｅｈｙｄｅ（１３２ｍｇ，粗収率９５％）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，１３１ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）のアミレン（１ｍＬ）／ｔ－ブチルアルコール（４ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．４ｅｑ．，１２７ｍｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，１２１ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして化合物３７－８（１４３ｍｇ，粗収率１０６％）を得た。
　化合物３７－８から化合物３７－９への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３７－８（１．０ｅｑ．，１３８ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌとして計算）の酢酸エチル（１．４ｍＬ）／水（０．４２ｍＬ）混合液に、室温でＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，１３０ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．４ｅｑ．，９７．２μＬ，０．５７２ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した後、ＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，１１３ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）加え、同温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状として粗体（２５０ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物３７－９（１５５ｍｇ，収率７５％）を得た。
　化合物３７－９から化合物３７への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３７－９（１．０ｅｑ．，１５４ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）混合液に室温でＴＦＡ（５．０ｅｑ．，６７．１μＬ，０．８７７ｍｍｏｌ）を加え、同温で４０分間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１５．４ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で１６時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別した後、ろ液を０．４５μｍのフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮して白色固体の粗体（１３７ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル１０ｇ，水／アセトニトリル＝９５／５～８１／１９）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物３７のＴＦＡ塩（５０．１ｍｇ，収率５１％，純度９９．３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，５Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
　（実施例２９Ｊ：化合物３９の合成）
　化合物２３－７の合成は実施例２８に記載の通りに行った。
　化合物２３－７から化合物３９－１への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２３－７（１．０ｅｑ．，２０１ｍｇ，３３９μｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－２’，１．６ｅｑ．，２５５ｍｇ，５２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，１５４ｍｇ，５１６μｍｏｌ）および２，４，６－コリジン（３．１ｅｑ．，１４０μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で８時間撹拌した後、室温で２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）／飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）混合液で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（５２４ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：ＮＨ２シリカゲル８ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～１０／９０、２回目：順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／２）し、淡黄色アモルファスとして化合物３９－１（５１ｍｇ，収率１７％）を得た。
　化合物３９－１から化合物３９－２への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３９－１（１．０ｅｑ．，５１ｍｇ，５７μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でＴＦＡ（２３．０ｅｑ．，１００μＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して化合物３９－２（４５ｍｇ、粗収率１００％）を得た。
　化合物３９－２から化合物３９－３への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３９－２（１．０ｅｑ．，４５ｍｇ，５７μｍｏｌとして計算）のアセトニトリル（４００μＬ）／水（２００μＬ）混合液に、室温下で３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０．８ｅｑ．，５０μＬ，６１６μｍｏｌ）および酢酸（２．２ｅｑ．，７μＬ，１２２μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に氷冷下で、２－ピコリンボラン（２．５ｅｑ．，１５ｍｇ，１４２μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（２９ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７ｇ，クロロホルム／メタノール＝５０／１～３０／１）し、白色アモルファスとして化合物３９－３（２６ｍｇ，２段階収率５７％）を得た。
　化合物３９－３から化合物３９への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３９－３（１．０ｅｑ．，２６ｍｇ，３２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／水（１００μＬ）混合液に、室温下でＴＦＡ（４．０ｅｑ．，１０μＬ，１３１μｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。次に室温下で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，３ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、室温で２時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して粗体（２４ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル１２ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝１００／０～０／１００）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物３９のＴＦＡ塩（８．０ｍｇ，収率３７％，純度９３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８１－６．７６（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８１－２．６５（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｋ：化合物４０の合成）
化合物４０を合成した。
　合成は以下の通りに行った。
　窒素雰囲気下、化合物２３－２（１．０ｅｑ．，１．０２ｇ，１．３９ｍｍｏｌとして計算）および５－ｔ－Ｂｕ－Ｎ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－アスパラギン酸（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－９，１．２ｅｑ．，６９７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液に室温でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２ｅｑ．，２５１ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．，３１２ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１９時間撹拌した。ヘキサン（５ｍＬ）／酢酸エチル（１５ｍＬ）混合液を加えた後、水（１０ｍＬ）で３回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体の化合物４０－１（１．５９ｇ，粗収率１００％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４０－１（１．０ｅｑ．，１．５９ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）混合液に水酸化リチウム（３．９ｅｑ．，１３０ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で２．５時間撹拌した。氷冷下で２Ｎ塩酸水溶液（１．８ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回、酢酸エチル（５ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を合一して硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（２．３６ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１７．８ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１）し、白色アモルファスとして化合物４０－２（６０１ｍｇ，２段階収率５４％）を得た。
　化合物４０－２（１．０ｅｑ．，６０１ｍｇ，７５４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（２．０ｅｑ．，５７６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．０ｅｑ．，２０６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．，２５０μＬ，１．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３８０ｍＬ）溶液に室温で２．５時間かけて滴下した後、同温で２．５時間撹拌した。反応液を５０ｍＬになるまで減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７５ｍＬ）で１回、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を合一して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回、水（２０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して橙色アモルファスとして粗体（７５８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル７．９ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～２／１）し、白色アモルファスとして化合物４０－３（２５４ｍｇ，見かけ収率４３％，約２５％のジアステレオマー含有）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４０－３（１．０ｅｑ．，２５４ｍｇ，３２５μｍｏｌ，約２５％のジアステレオマー含有）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，１．５ｅｑ．，５００μＬ，５００μｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で分液抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（２４３ｍｇ）を得た。粗体をヘキサン（２．７ｍＬ）／酢酸エチル（０．３ｍＬ）で３回スラリー洗浄することで白色固体として化合物４０－４（２０７ｍｇ，収率９５％，約２５％のジアステレオマー含有）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４０－４（１．０ｅｑ．，２０７ｍｇ，３１０μｍｏｌ，約２５％のジアステレオマー含有）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，１９８ｍｇ，４６６μｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）混合液を加えた後、酢酸エチル（１５ｍＬ）で分液抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で２回、水（３ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色固体としてＡｌｄｅｈｙｄｅ（１９６ｍｇ）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，１９６ｍｇ，３１０μｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（１．５ｍＬ）／アミレン（０．７ｍＬ）混合液にリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，１６９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および８０％亜硫酸ナトリウム（４．６ｅｑ．，１６０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の水（０．７ｍｌ）溶液を室温で滴下し、同温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（２３３ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル４．３ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→酢酸エチル／メタノール＝５／１）し、白色アモルファスとして化合物４０－５（７４．８ｍｇ，収率３５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４０－５（１．０ｅｑ．，１１６ｍｇ，１７０μｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ，９３．８ｍｇ，２５７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）溶液に氷冷下で２，４，６－コリジン（３．１ｅｑ．，７０μＬ，５３１μｍｏｌ）およびＤＥＰＢＴ（１．５ｅｑ．，７８．０ｍｇ，２６１μｍｏｌ）を加え、氷冷下で６時間撹拌した後、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（８ｍＬ）で１回、酢酸エチル（５ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して深緑色粘体として粗体（２４４ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：ＮＨ２シリカゲル４．１ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１、２回目：順相シリカゲル５．７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１）し、白色アモルファスとして化合物４０－６を（４５．３ｍｇ，収率２７％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４０－６（１．０ｅｑ．，４５．３ｍｇ，４５．８μｍｏｌ）のジクロロメタン（４００μＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１４ｅｑ．，５０μＬ，６５３μｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。氷冷下でＴＦＡ（７．１ｅｑ．，２５μＬ，３２７μｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を水（１ｍＬ）で１回分液洗浄した後、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で再度分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して化合物４０－７の粗体（４４．９ｍｇ，粗収率１１８％）を得た。
　化合物４０－７（１．０ｅｑ．，４５．３ｍｇ，４５．８μｍｏｌ）のアセトニトリル（３００μＬ）／水（１５０μＬ）混合液に、室温で酢酸（２．０ｅｑ．，５．３μＬ，９２．７μｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０ｅｑ．，３４．３μＬ，４６５μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に氷冷下で２－ピコリンボラン（２．６ｅｑ．，１２．５ｍｇ，１１７μｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００μＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（４２．１ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５．７ｇ，酢酸エチル／メタノール＝１／０～３／１）し、白色アモルファスとして化合物４０－８（２３．８ｍｇ，２段階収率６０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４０－８（１．０ｅｑ．，３６ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４４０μＬ）／水（７２μＬ）混合液に、室温でＴＦＡ（５．０ｅｑ．，１６μＬ，０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，３．６ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で２３．５時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）し、凍結乾燥を行い、白色固体として化合物４０のＴＦＡ塩（１５．３ｍｇ，収率５２％，純度９５．０％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，６Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｍ２：化合物４１および４２の合成）
　窒素雰囲気下、Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－２’（１．０５ｅｑ．，４．００ｇ，酢酸エチル１．１ｗｔ％含有，７．５３ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｂ－１（１．０ｅｑ．，２．９４ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（７２ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＤ（１．０５ｅｑ．，１．０５ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）を加えて２１時間撹拌した。反応液に５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を加えて分液洗浄し、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して黄色粘体として化合物４１－１と化合物４１－１の脱Ｂｎ体の混合物（７．２８ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４１－１と化合物４１－１の脱Ｂｎ体の混合物（１．０ｅｑ．，７．２８ｇ，７．１６ｍｍｏｌとして計算）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に室温でベンジルアルコール（０．２ｅｑ．，０．１５ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５ｅｑ．，４４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．２ｅｑ．，０．２７ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）／５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に混合液で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（７．６７ｇ）を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル４０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）し、淡黄色粘体として化合物４１－１（５．５６ｇ，酢酸エチル２．３ｗｔ％含有，換算収率８１％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４１－１（１．０ｅｑ．，１．００ｇ，酢酸エチル２．３ｗｔ％含有，１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温で４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンチオール（３．０ｅｑ．，０．５２ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．０ｅｑ．，１．０２ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液にトルエン（２０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で１回、５％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）／５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）混合液で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（１．３７ｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル，２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、淡黄色油状物として化合物４１－２（０．７６ｇ，酢酸エチル３．０ｗｔ％含有，換算収率９４％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４１－２（１．０ｅｑ．，６６０ｍｇ，酢酸エチル３．０ｗｔ％含有，０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．６ｍＬ）溶液にＮ－Ｆｍｏｃ－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１０，１．５ｅｑ．，０．４５ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．５ｅｑ．，０．２５ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．５ｅｑ．，０．２０ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９．５時間撹拌した。反応液にトルエン（１５ｍＬ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色粘体として化合物４１－３（０．９９ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４１－３（１．０ｅｑ．，０．９９ｇ，０．８５ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にピペリジン（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にトルエン（２０ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（０．９２ｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、淡黄色粘体としてＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ（７００ｍｇ，酢酸エチル５．０ｗｔ％含有，化合物４１－２から２段階の換算収率９０％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ（１．０ｅｑ．，８００ｍｇ，酢酸エチル５．０ｗｔ％含有，０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）混合液に水酸化リチウム一水和物（２．０ｅｑ．，７４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷冷して５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（７８０ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝９０／１０／０～０／１００／０～０／７０／３０）し、淡黄色アモルファスとして化合物４１－４（６８８ｍｇ，酢酸エチル３．８ｗｔ％，酢酸０．１ｗｔ％含有，換算収率９７％）を得た。
　窒素雰囲気下、ＰｙＢｒｏＰ（５．０ｅｑ．，１．５４ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６４８ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１０．０ｅｑ．，０．８５ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。外温５０oＣで化合物４１－４（１．０ｅｑ．，５２９ｍｇ，酢酸エチル３．８ｗｔ％，酢酸０．１ｗｔ％含有，０．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．３ｍＬ）／ＴＨＦ（６．３ｍＬ）混合液を２１時間かけて加え、滴下完了後、同温でさらに０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて超音波照射後、不溶解物をろ別した。ろ液を５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（１．６５ｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、淡黄色アモルファスとして化合物４１－５（１１３ｍｇ，酢酸エチル１．３ｗｔ％含有，換算収率２２％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４１－５（１．０ｅｑ．，０．１７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合液にクエン酸（１０．０ｅｑ．，３４３ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５．５時間撹拌した後、外温４０oＣで４．５時間撹拌した。反応液を放冷した後、酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、水（３ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（１３６ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３５／６５）し、白色アモルファスとして化合物４１－６（９２ｍｇ，酢酸エチル２．１ｗｔ％含有，換算収率７８％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４１－６（１．０ｅｑ．，９２ｍｇ，酢酸エチル２．１ｗｔ％含有，０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，８９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した後、さらに室温で１４時間撹拌した。室温でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，８９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、同温でさらに２．５時間した。反応液を氷冷し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）および５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて酢酸エチル（６ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して黄色粘体としてＡｌｄｅｈｙｄｅ（１０２ｍｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，１０２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（２ｍＬ）／アミレン（０．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，７７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，７１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（６ｍＬ）を加え、５％塩化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）で２回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して得られた粗体（１１４ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝９０／１０／０～０／１００／０～０／８０／２０）し、淡黄色アモルファスとして化合物４１－７（９３ｍｇ，酢酸エチル４．３ｗｔ％含有，化合物４１－６から２段階の換算収率９７％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４１－７（１．０ｅｑ．，２０ｍｇ，酢酸エチル４．３ｗｔ％含有，０．０２９ｍｍｏｌ）およびＬ－アスパラギン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－２，１．５ｅｑ．，１５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００μＬ）／水（６０μＬ）混合液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．，１２．４μＬ，０．０７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１５．１％含水，１．７ｅｑ．，１４ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した後、さらに室温で１４．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液（１ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（２５ｍｇ）を得た。
　同様の操作で化合物４１－７（２０ｍｇ）から得られた粗体と上記粗体を合一し、フラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～５０／５０）し、淡黄色アモルファスとして化合物４１－８（４９ｍｇ，不純物８．９％，酢酸エチル０．４ｗｔ％含有，換算収率８０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４１－８（１．０ｅｑ．，２６ｍｇ，不純物８．９％，酢酸エチル０．４ｗｔ％含有，０．０２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／水（５０μＬ）混合液に、室温でＴＦＡ（２．０ｅｑ．，３．８μＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．６ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で２６時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮して粗体（３４ｍｇ）を得た。
　同様の操作で化合物４１－８（２０ｍｇ）から得られた粗体と上記粗体を合一し、フラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）した。凍結乾燥を行い、白色固体として化合物４１のＴＦＡ塩（２３．４ｍｇ，収率８０％，純度９７．７％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９４－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
　窒素雰囲気下、化合物４１－７（１．０ｅｑ．，５１ｍｇ，酢酸エチル４．３ｗｔ％含有，０．０７４ｍｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，４１ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００μＬ）／水（１５０μＬ）混合液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．，３２μＬ，０．１８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１５．１％含水，１．７ｅｑ．，４１ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した後、さらに室温で２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液（２ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（９４ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～５０／５０）し、淡黄色アモルファスとして化合物４２－１（７６ｍｇ，不純物１３．４％含有，換算収率９２％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４２－１（１．０ｅｑ．，６４ｍｇ，不純物１３．４％含有，０．０５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／水（１００μＬ）混合液に、室温でＴＦＡ（２．０ｅｑ．，８．８μＬ，０．１１５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，６．４ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で１９．５時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，６．４ｍｇ）を加え、同温でさらに４．５時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮して得られた粗体（４２ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）した。凍結乾燥を行い、白色固体として化合物４２のＴＦＡ塩（２１．４ｍｇ，収率５５％，純度９８．６％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９４－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
　（実施例２９Ｍ３：化合物４３および４４の合成）
　窒素雰囲気下、化合物４１－１（１．０ｅｑ．，２．００ｇ，酢酸エチル２．３ｗｔ％含有，２．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に氷冷下で炭酸カリウム（２．０ｅｑ．，０．５８ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．０ｅｑ．，０．５９ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間撹拌した後、室温で１４時間撹拌した。反応液にトルエン（３０ｍＬ）を加え、５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で３回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して無色油状物として化合物４３－１（２．０１ｇ，酢酸エチル３．２ｗｔ％含有，換算収率９８％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４３－１（１．０ｅｑ．，２．２２ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に室温で炭酸セシウム（３．０ｅｑ．，２．２２ｇ，６．８１ｍｍｏｌ）および４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンチオール（３．０ｅｑ．，１．１３ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液にトルエン（３０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）で１回、５％炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）／５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）混合液で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（３．２８ｇ）をフラッシュシリカゲル精製（順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、淡黄色油状物として化合物４３－２（１．７１ｇ，酢酸エチル３．５ｗｔ％含有，換算収率９５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４３－２（１．０ｅｑ．，０．７６ｇ，酢酸エチル３．５ｗｔ％含有，０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液にＮ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－バリン（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１，１．５ｅｑ．，０．４９ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．，０．５５ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ．，０．３７ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液にトルエン（２０ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（１．２９ｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）し、淡橙色アモルファスとして化合物４３－３（０．９９ｇ，酢酸エチル及び不純物を含有，見かけ収率９５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４３－３（１．０ｅｑ．，０．９９ｇ，酢酸エチル及び不純物を含有，０．９１ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液にピペリジン（０．４５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にトルエン（２０ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（０．９１ｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、黄色粘体としてＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ（７２９ｍｇ，酢酸エチル３．８ｗｔ％含有，化合物４３－２から２段階の換算収率８５％）を得た。
　窒素雰囲気下、Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ（１．０ｅｑ．，７２７ｍｇ，酢酸エチル３．８ｗｔ％含有，０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）混合液に水酸化リチウム一水和物（２．４ｅｑ．，８２ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷して５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（７２０ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝９０／１０／０～０／１００／０～０／５０／５０）し、淡褐色アモルファスとして化合物４３－４（６５７ｍｇ，酢酸エチル３．５ｗｔ％含有，ｑｕａｎｔ）を得た。
　窒素雰囲気下、ＰｙＢｒｏＰ（５．０ｅｑ．，１．８９ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７９７ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１０．０ｅｑ．，１．０５ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。外温５０oＣで化合物４３－４（１．０ｅｑ．，６５４ｍｇ，酢酸エチル３．５ｗｔ％含有，０．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）／ＴＨＦ（７．５ｍＬ）混合液を２０時間かけて加え、滴下完了後、同温でさらに０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて超音波照射後、不溶解物をろ別した。ろ液を５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（１．４６ｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）し、白色アモルファスとして化合物４３－５（２０１ｍｇ，酢酸エチル１．１ｗｔ％含有，換算収率３２％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４３－５（１．０ｅｑ．，１８９ｍｇ，酢酸エチル１．１ｗｔ％含有，０．２４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＡＦ（１．１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，１．１ｅｑ．，０．２４７ｍＬ，０．２７２ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応液にトルエン（１０ｍＬ）を加え、１０％塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で３回、５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（１６４ｍｇ）を得た。
　同様の操作で化合物４３－５（１０ｍｇ）から得られた粗体（８ｍｇ）と上記粗体を合一してフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物４３－６（１６５ｍｇ，酢酸エチル４．９ｗｔ％含有，換算収率９４％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４３－６（１．０ｅｑ．，７１ｍｇ，酢酸エチル４．９ｗｔ％含有，０．１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，６７ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、同温で２．５時間撹拌した。デス－マーチンペルヨージナン（０．５ｅｑ．，２２ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、同温でさらに１時間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）および５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて酢酸エチル（４ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で１回分液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとしてＡｌｄｅｈｙｄｅ（７１ｍｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，６９ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（１．２ｍＬ）／アミレン（０．３ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，５７ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，５３ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、５％塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で２回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して得られた粗体（７５ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝９０／１０／０～０／１００／０～０／８０／２０）し、淡黄色アモルファスとして化合物４３－７（７０ｍｇ，酢酸エチル４．１ｗｔ％含有，化合物４３－６から２段階の換算収率９７％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４３－７（１．０ｅｑ．，６３ｍｇ，酢酸エチル５．０ｗｔ％含有，０．０９１ｍｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，５０ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６３０μＬ）／水（１９０μＬ）混合液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．，３９μＬ，０．２２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１５．１％含水，１．７ｅｑ．，５１ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液（２ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（９２ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物４３－８（６４ｍｇ，不純物２．１％，酢酸エチル０．２ｗｔ％含有，換算収率７１％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４３－８（１．０ｅｑ．，５６ｍｇ，不純物２．１％，酢酸エチル０．２ｗｔ％含有，０．０５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）／水（４００μＬ）混合液に、室温で酢酸（５．０ｅｑ．，１６．２μＬ，０．２８３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．８ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で１６．５時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，２．９ｍｇ）を追加し、３．５時間撹拌した。さらに１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１１．２ｍｇ）を追加し、６時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮して得られた粗体（２７．６ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）した。凍結乾燥を行い、白色固体として化合物４３（１７．２ｍｇ，酢酸１．０ｗｔ％含有，換算収率５３％，純度９９．０％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１５－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　窒素雰囲気下、化合物４３－７（１．０ｅｑ．，６７ｍｇ，酢酸エチル４．１ｗｔ％含有，０．０９８ｍｍｏｌ）およびＬ－アスパラギン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－２，１．５ｅｑ．，５１ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６７０μＬ）／水（２００μＬ）混合液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．，４２μＬ，０．２４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１５．１％含水，１．７ｅｑ．，５４ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液（２ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（９８ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物４４－１（７１ｍｇ，不純物１．４％，酢酸エチル０．７ｗｔ％含有，換算収率７５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４４－１（１．０ｅｑ．，６８ｍｇ，不純物１．４％，酢酸エチル０．７ｗｔ％含有，０．０７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／水（５００μＬ）混合液に、室温で酢酸（５．０ｅｑ．，２０μＬ，０．３５０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，６．８ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で１６時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮して得られた粗体（４９ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）した。凍結乾燥を行い、白色固体として化合物４４（３２．６ｍｇ，酢酸１．２ｗｔ％含有，換算収率８３％，純度９７．４％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｍ４：化合物４５の合成）
　化合物３５－２（１．０ｅｑ．，３．００ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）およびＤ－Ｖａｌ－ＯＭｅ塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１ｄ，１．５ｅｑ．，０．８９ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）／水（９．０ｍＬ）混合液に室温でＤＩＰＥＡ（１．７ｅｑ．，１．０ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温でＤＭＴ－ＭＭ（１５．１％含水，１．７ｅｑ．，１．９６ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液の有機層を回収した後、有機層を１０％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）で１回、１０％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回、１０％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して黄色粘体として化合物４５－１（３．５０ｇ）を取得した。
　窒素雰囲気下、化合物４５－１（１．０ｅｑ．，３．５０ｇ，３．５５ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（８．５ｍＬ）溶液に、室温で４－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンチオール（３．０ｅｑ．，１．７７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．０ｅｑ．，３．４７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。酢酸エチル（１７．０ｍＬ）および水（２５．５ｍＬ）を加えて１回分液抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（１７．０ｍＬ）で２回分液洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル３４ｇ，ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝４／１～１／１）し、黄色液体として化合物４５－２（２．６８ｇ，化合物３５－２からの２段階収率９７．７％）を取得した。
　　窒素雰囲気下、化合物４５－２（１．０ｅｑ．，２．６８ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．７ｍＬ）／メタノール（５．３６ｍＬ）／水（５．３６ｍＬ）混合液に室温で水酸化リチウム一水和物（２．５ｅｑ．，０．３６３ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１時間撹拌した後、酢酸エチル（１３．４ｍＬ）および水（８．０ｍＬ）を加え１回分液抽出した後、有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（１３．４ｍＬ）で２回分液洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮した。白色固体として化合物４５－３（２．４４ｇ，収率９２．７％）を得た。
　窒素雰囲気下、ＤＭＴ－ＭＭＴ（２．０ｅｑ．，０．８８ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．，４５３μＬ，２．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０１．２５ｍＬ）溶液に、化合物４５－３（１．０ｅｑ．，１．０１２５ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２．４ｍＬ）溶液を、室温で１９時間かけて滴下した後、同温で２時間撹拌した。３５℃で５．０ｗｔ％以下まで減圧濃縮した後、濃縮残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、１０％クエン酸水溶液（５．０ｍＬ）で１回、１０％塩化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で１回、１０％塩化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を減圧濃縮して粗体（１．１４ｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：順相シリカゲル４１．５０ｇ，ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝５／１～３／１，２回目：ＮＨ２シリカゲル１７．７３ｇ，ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）し、無色油状物として化合物４５－４（１８７．９４ｍｇ，収率１９．０％）を取得した。
　窒素雰囲気下、化合物４５－４（１．０ｅｑ．，１８７．９０ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６９ｍＬ）／水（０．５６ｍＬ）混合液に、室温でクエン酸（１０．０ｅｑ．，４８６．５ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４ｍＬ）および水（３．８ｍＬ）を加え、１回分液抽出した。有機層を水（３．８ｍＬ）で１回分液洗浄した後、水層のｐＨが８以上になるまで５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ）で１回分液洗浄した後、各水層を酢酸エチルで再度分液抽出した。有機層を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して粗体（２０６．２ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル３．８ｇ，ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝４／１～２／３）し、無色液体として化合物４５－５（１７４．７ｍｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４５－５（１．０ｅｑ．，１０９．９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌとして計算）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，０．１０１３ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えて同温で３時間撹拌した後、室温で１３時間撹拌した。氷冷下で５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）および１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。反応液の有機層を回収し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で２回、１０％塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して茶色固体としてＡｌｄｅｈｙｄｅ（１１３．７ｍｇ）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，１１３．７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（１．４９５ｍＬ）／スクアレン（０．０９９ｍＬ）／水（０．３９９ｍＬ）混合液に室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，８７．０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，８１．０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え同温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えて１回分液抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で２回分液洗浄した後、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別後、減圧濃縮して粗体（１８０．８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２ｇ，クロロホルム→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝２／１）し、淡黄色液体として化合物４５－６（１０８．４ｍｇ）を得た。
　化合物４５－６（１．０ｅｑ．，１０８．４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌとして計算）およびＬ－アスパラギン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－２，１．５ｅｑ．，８３．６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０２２μＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．，５１．５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、氷冷下でＤＭＴ－ＭＭ（１４．６％含水，１．７ｅｑ．，８７．７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および水（３３０７μＬ）を加え、同温で６時間撹拌した。反応液の有機層を回収した後、有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）および１０％クエン酸水溶液（４ｍＬ）を加えて１回分液洗浄した。その後、１０％塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で１回、１０％塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（１５２．２ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル４．０ｇ，ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝３／１～２／１）し、黄色液体として化合物４５－７（１３２．４ｍｇ，化合物４５－４からの３段階収率８８．７％，）を取得した。
　窒素雰囲気下、化合物４５－７（１．０ｅｑ．，１８６．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８６３μＬ）／酢酸（１８６３μＬ）混合液に室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１９．８２ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、室温で２２時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して粗体（１０７．１ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物４５（４３．７ｍｇ，収率４０．４％，純度９８．９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．００－６．８９（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
　（実施例２９Ｌ：化合物４７の合成）
　窒素雰囲気下、化合物１－１（１．０ｅｑ．，１．６９ｇ，１．４９ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＡＦ（１．１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，１．２ｅｑ．，１．６２ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液にトルエン（３０ｍＬ）を加え、１０％塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で３回、５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（１．６４ｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物４７－１（１．１９ｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４７－１（１．０ｅｑ．，１．１９ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．７ｍＬ）／０．６７Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８，７．３ｍＬ）混合液にＴＥＭＰＯ（０．１ｅｑ．，２２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、８０％亜塩素酸ナトリウム（２．０ｅｑ．，０．３１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ナトリウム五水和物（０．０２ｅｑ．，５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、外温３０oＣで１６．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、５％塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で２回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた粗体（１．２１ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝９０／１０／０～０／１００／０～０／８０／２０）し、白色アモルファスとして化合物４７－２（１．１８ｇ，換算収率９７％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４７－２（１．０ｅｑ．，１．４５ｍｍｏｌ）およびＦｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１２（１．５ｅｑ．，０．７１ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下でＰｙＢｒｏＰ（１．５ｅｑ．，１．０１ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および２，６－ルチジン（３．０ｅｑ．，０．５１ｍＬ，４．３８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間、室温に昇温しながら２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（２．５４ｇ）を得た。
　同様の操作で化合物４７－２（５０ｍｇ）から得られた粗体（８４ｍｇ）と上記粗体を合一し、２回フラッシュカラムシリカゲル精製（１回目：順相シリカゲル２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～５０／５０，２回目：ＮＨ２シリカゲル１６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）し、黄色アモルファスとして化合物４７－３（１．５３ｇ，換算収率８５％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４７－３（１．０ｅｑ．，５００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下で炭酸セシウム（１．０ｅｑ．，１３８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンチオール（１．０ｅｑ．，７１μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。同温でＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（１．５ｅｑ．，１３８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．，２４１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．，１８０μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液にトルエン（４ｍＬ）を加え、水（４ｍＬ）で１回、５％クエン酸水溶液（４ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（７３７ｍｇ）を得た。同様の操作で化合物４７－３（５０ｍｇ）から得られた粗体（６６ｍｇ）と上記粗体を合一してフラッシュシリカゲルカラム精製（ＮＨ２シリカゲル１６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）し、淡黄色アモルファスとして化合物４７－４（２７３ｍｇ，換算収率４９％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４７－４（１．０ｅｑ．，２４９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７５ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルシラン（２５ｅｑ．，０．８２４ｍＬ，５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下でＴＦＡ（５０ｅｑ．，０．７９１ｍＬ，１０．３４ｍｍｏｌ）を加え、同温で３．５時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。
同様の操作で化合物４７－４（２０ｍｇ）から得られた濃縮残渣をジクロロメタンに溶解し、上記の濃縮残渣と合一して再度減圧濃縮し、黄色粘体として化合物４７－５（３６９ｍｇ）を得た。
　窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（５．０ｅｑ．，３６５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８６ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１０．０ｅｑ．，０．３２７ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、同温で化合物４７－５（１．０ｅｑ．，３１７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌとして計算）のアセトニトリル（３ｍＬ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）混合液を２０時間かけて加え、滴下完了後、同温でさらに２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルを加えて超音波照射後、不溶解物をろ別した。ろ液を５％クエン酸水溶液（５ｍＬ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で１回、５％塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で１回分液洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（３７８ｍｇ）を得た。同様の操作で化合物４７－５（３７ｍｇ）から得られた粗体（２１ｍｇ）と上記粗体を合一し、２回フラッシュカラムシリカゲル精製（順相シリカゲル１０ｇ，１回目：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～５０／５０、２回目：クロロホルム／酢酸エチル＝８５／１５～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物４７－６（６１ｍｇ，化合物４７－４から２段階の換算収率３０％）を得た。
　窒素雰囲気下、化合物４７－６（１．０ｅｑ．，５６ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）混合液に、室温で酢酸（５．０ｅｑ．，１７μＬ，０．２９７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，５．６ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で１９時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，５．６ｍｇ）を追加し、同温でさらに８時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮して得られた粗体（３５．５ｍｇ）をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～９０／１０）した。凍結乾燥を行い、白色固体として化合物４７（１８．７ｍｇ，換算収率５７％，純度９７．１％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．６
Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｍ：化合物４８の合成）
化合物４８を合成した。
　化合物３５－２から化合物４８－１への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物３５－２（１．０ｅｑ．，１．１２ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）混合液に室温でＬ－アラニン－ＯＭｅ塩酸塩（１．５ｅｑ．，２７８ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、氷冷下でＤＩＰＥＡ（１．７ｅｑ．，３８０μＬ，２．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，６２８ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回、水（２０ｍＬ）で１回、１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で１回、水（２０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体の化合物４８－１（１．２４ｇ，粗収率１００％）を得た。
　化合物４８－１から化合物４８－２への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物４８－１（１．０ｅｑ．，１．２４ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液に室温下で炭酸セシウム（１．２ｅｑ．，５７２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（１．２ｅｑ．，１６０μＬ，１．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（５ｍＬ）／酢酸エチル（１５ｍＬ）混合液で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色油状物として粗体（１．４５ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル３０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～０／１００）し、化合物４８－２（８３６ｍｇ，収率８４％）を得た。
　化合物４８－２から化合物４８－３への合成は以下のとおりに行った。
　化合物４８－２（１．０ｅｑ．，８３６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液に室温下で水酸化リチウム（３．０ｅｑ．，８１ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（２．５ｍＬ）を加え、ｐＨを７にした後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体の化合物４８－３（８３３ｍｇ，粗収率１０２％）を得た。
　化合物４８－３から化合物４８－４への合成は以下のとおりに行った。
　化合物４８－３（１．０ｅｑ．，８３３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を室温で、ＤＭＴ－ＭＭＴ（２．０ｅｑ．，７３５ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ，３８０μＬ，２．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８３ｍＬ）溶液に約５０μＬ／ｍｉｎで１６時間かけて滴下した後、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してジクロロメタンを留去した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回、水（３０ｍＬ）で１回、１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）で１回、水（３０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（８２８ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～６５／３５）し、白色アモルファスとして化合物４８－４（３４５ｍｇ，不純物含有，見かけ収率４３％）を得た。
　化合物４８－４から化合物４８－５への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物４８－４（１．０ｅｑ．，３４５ｍｇ，４８３μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷下でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，１．５ｅｑ．，７３０μＬ，７３０μｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体（３３３ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）し、白色固体として化合物４８－５（１１０ｍｇ，収率３８％）を得た。
　化合物４８－５から化合物４８－６への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物４８－５（１．０ｅｑ．，１１０ｍｇ，１８３μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，１１６ｍｇ，２７４μｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。デス－マーチンペルヨージナン（１．０ｅｑ．，７９ｍｇ，１８５μｍｏｌ）を追加し、３０分間撹拌した。２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体のＡｌｄｅｈｙｄｅ（１１９ｍｇ、粗収率１０９％）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，１１９ｍｇ，１８３μｍｏｌとして計算）のｔ－ブチルアルコール（１．２ｍＬ）／アミレン（０．４ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，１００ｍｇ，６３８μｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．６ｅｑ．，９４ｍｇ，８３３μｍｏｌ）の水（０．４ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回分液抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体の化合物４８－６（１２１ｍｇ，粗収率１０８％）を得た。
　化合物４８－６から化合物４８－７への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物４８－６（１．０ｅｑ．，１２１ｍｇ，１８３μｍｏｌ）の酢酸エチル（１．４ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）混合液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．６ｅｑ．，８０μＬ，４７０μｍｏｌ）、Ｌ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，１００ｍｇ，２７５μｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１．８ｅｑ．，８９ｍｇ，３２１μｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、水（１０ｍＬ）で１回、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で１回、水（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスとして粗体（１５７ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～２５／７５）し、白色アモルファスとして化合物４８－７（１３６ｍｇ，３段階収率８０％）を得た。
　化合物４８－７から化合物４８への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物４８－７（１．０ｅｑ．，１３６ｍｇ，１４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／酢酸（１ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，７．１ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、室温で１６時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して橙色アモルファスとして粗体（１０６ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル６ｇ，１回目：０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～２０／８０，２回目：０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝１００／０～８７／１３）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物４８の酢酸塩（１２．８ｍｇ，収率１７％，純度９６％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｎ：化合物４９の合成）
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－１０から化合物３５－２までの２工程は、実施例２９Ｉに記載の通りに行った。
　化合物３５－２から化合物４９－１への合成は以下の通りに行った。
　化合物３５－２（１．０ｅｑ．，１．１７ｇ，１．３９ｍｍｏｌとして計算）の酢酸エチル（１４ｍＬ）／水（５．２ｍＬ）混合液に、室温でＬ－ロイシン－ＯＭｅ塩酸塩（１．５ｅｑ．，３８０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｅｑ．，４０１μＬ，２．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，６５３ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして化合物４９－１（１．４０ｇ，粗収率１０４％）を得た。
　化合物４９－１から化合物４９－２への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物４９－１（１．０ｅｑ．，１．４０ｇ，１．３９ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液に、室温で炭酸セシウム（３．０ｅｑ．，１．３６ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（３．０ｅｑ．，４２４μＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液にヘキサン（１０ｍＬ）／酢酸エチル（３０ｍＬ）混合液を加え、水（２０ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～３３／６６）し、淡黄色粘状として化合物４９－２（９５３ｍｇ，２段階収率８７％）を得た。
　化合物４９－２から化合物４９－３への合成は以下のとおりに行った。
　化合物４９－２（１．０ｅｑ．，９３２ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液に、室温で水酸化リチウム（３．０ｅｑ．，８６．０ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（１．８ｍＬ）を加えてｐＨを７にした。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして化合物４９－３（９２１ｍｇ，粗収率１０１％）を得た。
　化合物４９－３から化合物４９－４への合成は以下のとおりに行った。
　化合物４９－３（１．０ｅｑ．，９２１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）溶液を室温で、ＤＭＴ－ＭＭＴ（１．７ｅｑ．，６５５ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．，４０２μＬ，２．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９２ｍＬ）溶液に約３４μＬ／ｍｉｎで滴下し、同温で１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、濃縮残渣に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で１回、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスの粗体（９８７ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル３０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６５／３５）し、白色アモルファスとして化合物４９－４（４９０ｍｇ，不純物含有，見かけ収率５５％）を得た。
　化合物４９－４から化合物４９－５への合成は以下のとおりに行った。
　化合物４９－４（１．０ｅｑ．，４８０ｍｇ，０．６３５ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，２．０ｅｑ．，１．２７ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（４５９ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物４９－５（３４５ｍｇ，不純物含有，収率８５％）を得た。
　化合物４９－５から化合物４９－６への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物４９－５（１．０ｅｑ．，３３８ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌとして計算）のジクロロメタン（５．３ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（２．０ｅｑ．，４４６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）／飽和重曹水（１０ｍＬ）混合液を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）／飽和重曹水（１０ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとしてＡｌｄｅｈｙｄｅ（３３８ｍｇ，粗収率１００％）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，３３８ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌとして計算）のアミレン（１．２ｍＬ）／ｔ－ブチルアルコール（５ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．４ｅｑ．，２７８ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）および、８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，２６８ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍＬ）溶液を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして粗体（３６７ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３３／６７～０／１００）し、白色アモルファスとして化合物４９－６（３３５ｍｇ，不純物含有，見かけ収率９７％）を得た。
　化合物４９－６から化合物４９－７への合成は以下のとおりに行った。
　化合物４９－６（１．０ｅｑ．，３３４ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌとして計算）の酢酸エチル（５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）混合液に、室温でＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，２７９ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．，２１７μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、ＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，２４１ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色アモルファスとして粗体（５６１ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：ＮＨ２シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～５０／５０、２回目：順相シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物４９－７（１３２ｍｇ，収率２８％）を得た。
　化合物４９－７から化合物４９への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物４９－７（１．０ｅｑ．，１３１ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）／酢酸（１．５ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１３．１ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で１６時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別した後、ろ液を０．４５μｍのフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することで、灰色固体の粗体（１０２ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，１回目：０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～６９／３１、２回目：０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～８２／１８）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物４９の酢酸塩（３９．０ｍｇ，収率４９％，純度９９．０％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８７－６．７８（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２９Ｏ：化合物５０の合成）
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ａ－１０から化合物３５－２の２工程は実施例２９Ｉに記載の通りに行った。
　化合物３５－２から化合物５０－１への合成は以下のとおりに行った。
　化合物３５－２（１．０ｅｑ．，１．２０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１１ｍＬ）／水（３．３ｍＬ）混合液に、室温でＬ－イソロイシン－ＯＭｅ塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃ－１７，１．５ｅｑ．，３８８ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｅｑ．，４００μＬ，２．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，６６８ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で３回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスとして化合物５０－１（１．５４ｇ，粗収率１１１％）を得た。
　化合物５０－１から化合物５０－２への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物５０－１（１．０ｅｑ．，１．５４ｇ，１．４２ｍｍｏｌとして計算）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液に、氷冷下で炭酸セシウム（１．２ｅｑ．，５５８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（１．２ｅｑ．，１７５μＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。ヘキサン（５ｍＬ）／酢酸エチル（１５ｍＬ）混合液を加え、水（１４ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層をヘキサン（３．７ｍＬ）／酢酸エチル（１．３ｍＬ）混合液で３回分液抽出した後、有機層を合一して水（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色粘体として粗体を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／２）し、淡黄色粘体として化合物５０－２（１．２１ｇ，収率１０８％）を得た。
　化合物５０－２から化合物５０－３への合成は以下のとおりに行った。
　化合物５０－２（１．０ｅｑ．，１．２１ｇ，１．４２ｍｍｏｌとして計算）のＴＨＦ（７ｍＬ）／メタノール（３．５ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液に、氷冷下で水酸化リチウム（２．５ｅｑ．，８５．７ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を加え、同温で３．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（１．１ｍＬ）を加えた後、１０ｍＬ程度反応液を減圧濃縮により留去した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で１回、酢酸エチル（３ｍＬ）で２回分液抽出した後、有機層を合一して飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして化合物５０－３（１．０５ｇ，３段階収率９５％）を得た。
　化合物５０－３から化合物５０－４への合成は以下のとおりに行った。
　化合物５０－３（１．０ｅｑ．，１．０５ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３４ｍＬ）溶液を室温で、ＤＭＴ－ＭＭＴ（２．０ｅｑ．，８３４ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．，４６０μＬ，２．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０５ｍＬ）溶液に４時間かけて滴下し、滴下後に同温で１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）で１回分液洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回分液抽出した後、有機層を合一し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して淡黄色アモルファスの粗体（１．３０ｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（順相シリカゲル１３ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～２／１）し、白色アモルファスとして化合物５０－４（２６７ｍｇ，不純物含有，見かけ収率２６％）を得た。
　化合物５０－４から化合物５０－５への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物５０－４（１．０ｅｑ．，２６４ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）／水（１．８ｍＬ）混合液に、室温でクエン酸（１０ｅｑ．，６７１ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を加え、外温３５℃で１９時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して粗体を得た。粗体に酢酸エチルを加えた後、減圧濃縮した際に析出した白色固体をろ取することで化合物５０－５（１７７ｍｇ，収率７９％）を得た。
　化合物５０－５から化合物５０－６への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物５０－５（１．０ｅｑ．，１７７ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．８ｍＬ）溶液に、氷冷下でデス－マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ．，１７４ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液にデス－マーチンペルヨージナン（０．５０ｅｑ．，５８．９ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、同温でさらに２時間撹拌した。氷冷下で１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液を加えた後、酢酸エチル（１５ｍＬ）で１回分液抽出した。有機層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）混合液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとしてＡｌｄｅｈｙｄｅ（１８４ｍｇ，粗収率１０４％）を得た。
　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０ｅｑ．，１８１ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌとして計算）のアミレン（１ｍＬ）／ｔ－ブチルアルコール（４ｍＬ）混合液に、室温でリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．５ｅｑ．，１５１ｍｇ，０．９６７ｍｍｏｌ）および８０％亜塩素酸ナトリウム（４．５ｅｑ．，１４０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して白色アモルファスとして化合物５０－６（１９２ｍｇ，粗収率１０６％）を得た。
　化合物５０－６から化合物５０－７への合成は以下のとおりに行った。
　化合物５０－６（１．０ｅｑ．，１９０ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌとして計算）の酢酸エチル（２．８ｍＬ）／水（１．４ｍＬ）混合液に、室温でＬ－グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｄ－１，１．５ｅｑ．，１５０ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．，１１７μＬ，０．６８８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、ＤＭＴ－ＭＭ（１．７ｅｑ．，１３０ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）加え、同温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回分液洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ別し、減圧濃縮して黄色アモルファスとして粗体（３２１ｍｇ）を得た。粗体を２回フラッシュシリカゲルカラム精製（１回目：ＮＨ２シリカゲル６ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～５０／５０、２回目：順相シリカゲル５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～５０／５０）し、白色アモルファスとして化合物５０－７（１９４ｍｇ，収率７３％）を得た。
　化合物５０－７から化合物５０への合成は以下のとおりに行った。
　窒素雰囲気下、化合物５０－７（１．０ｅｑ．，１９３ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／酢酸（２ｍＬ）混合液に、室温で１０％パラジウム－炭素（エヌ・イー・ケムキャットＮＸタイプ，５０％含水品，１９．５ｍｇ）を加え、系内を水素置換後、同温で１７時間撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別した後、ろ液を０．４５μｍのフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮して灰色固体の粗体（１２５ｍｇ）を得た。粗体をフラッシュシリカゲルカラム精製（逆相シリカゲル３０ｇ，０．０５％酢酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５～８２／１８）した後、凍結乾燥を行い白色固体として化合物５０の酢酸塩（７０．７ｍｇ，収率６３％，純度９９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８２－６．７５（ｍ，３Ｈ），４．１３－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例３０：化合物５１の合成）
　化合物３９は、特開2022-73598の実施例（段落0115～0137）を参照することで製造する。
（実施例３１：化合物５２の合成）
　化合物４０は、特開2022-73598に記載の方法により製造する。
（実施例３２：化合物５３の合成）
　化合物４１は、特開2022-73598記載の方法に準じた方法で製造する。
（実施例３３：化合物の活性評価）
（材料）
対照物質(媒体)　
名称:大塚生理食塩液
製造販売元:株式会社大塚製薬工場
使用量:50μL　
保管条件:室温
被験物質
名称:化合物９
供給源:上記実施例で合成
使用量:0.4mL(50mg/mL溶液)
保管条件:冷凍、遮光
　被験物質の調製方法(1mg/mL):　50mg/mLに調製された高濃度溶液を、媒体で50倍希釈して1mg/mL投与液を調製した。
　調製液の保管および使用期限:調製した投与液は，各日1mLずつ分注して冷凍下で保存した。解凍した投与液は，冷蔵下で保管し，解凍日を使用期限とし，残量は廃棄した。
陽性対照物質
名称:MK-801
販売元:SIGMA-ALDRICH
使用量:0.0501g
保管条件:冷蔵(2～8℃)　
　陽性対照物質の調製方法(10mg/mL):0.0501gを秤量し，対照物質(生理食塩液)で全量が5mLになるようにメスアップして調製した。
　調製液の保管および使用期限:調製した投与液は，3日分に分注し，冷蔵下で保存した。使用期限は冷蔵で1カ月以内とした。
試験系
1.　使用動物
種および系統:　ラット;Slc:SD　
入荷動物数および性別:雄50匹
入荷時週齢:6週齢
入荷時体重範囲:147.2～170.0g　
供給源:日本エスエルシー株式会社
識別方法:検疫馴化期間中は赤色の油性フェルトペンで尾に番号を示す記号を記入し、各ケージの前面に試験番号、入荷日、週齢、試験項目、性別、検疫動物番号および試験責任者を記入したラベルをつけて個体識別した。群分け後は黒色の油性フェルトペンで尾に試験動物番号を記入した。各ケージの前面には試験番号、試験日、週齢、性別、試験動物番号、試験群および試験責任者を記入したラベルをつけて個体を識別した。
検疫馴化:検疫および馴化期間中は、一般状態観察(1日1回)および体重測定(週1回以上)を実施し、健康状態が良好であり、網膜に異常が認めらない動物を試験に供した。
群分けまでに各個体について網膜の異常を眼底カメラにより判定し、異常個体は認められなかった。
異常動物の取扱い:試験期間中に一般状態および体重の増減等において異常が認められた動物はいなかった。
2.　飼育条件
温度:23.0±3.0℃
湿度:50±20%
換気回数:10回/時以上
照明:12時間(午前6時点灯,午後6時消灯)．
飼料:固型飼料MF　(オリエンタル酵母工業株式会社)を自由に与えた。
飲水:5-μmカートリッジフィルターを通過させた水道水を自由に与えた。
床敷:ケアフィーズ(ハムリー株式会社)　
飼育ケージ:ポリカーボネート製ケージ(W290×H190×D450mm)
収容動物数:2～3匹/ケージ
（実験方法）
１．試験群
2.　群分け
　前眼房水圧負荷による網膜障害モデルの初回作製前々日に群分けを行った。当日の体重を指標として各群の体重の平均値がほぼ均一となるよう，SAS(Ver.9.3，SAS　Institute　Japan　株式会社)およびEXSUS(Ver.8.0，株式会社CACクロア)を使用して層別無作為割付を行った。
3.　一般状態観察および体重測定
　動物の体重測定は1週間に1回以上の頻度で行い，一般状態観察は毎日実施した。
4.　投与
投与経路:点眼投与，静脈内投与
投与方法(点眼):ラットの処置眼(右眼)にマイクロピペットを用いて1日4回(1.5時間以上間隔をあけた)点眼投与した。
投与方法(静脈内):投与日の体重から算出した投与液量をシリンジおよび注射針を用いて尾静脈から虚血負荷の約30分前に投与した。
投与時点:以下の日程で投与した。
5.　前眼房水圧負荷による網膜障害モデルの作製
1.　モデル作製日(day　0)に10　mg/kg塩酸キシラジンを筋肉内投与した。ラットを麻酔箱に入れイソフルラン(5%，酸素：笑気=1：3)による全身麻酔を行った。麻酔が効いたら麻酔箱から取り出し、吸入麻酔用マスクを装着し、イソフルラン(1～5%，酸素：笑気=1：3)により麻酔を維持した。
2.保温マットで体温を37℃に維持し、ラットの右眼(処置眼)にミドリンP点眼液を点眼して散瞳させた後、クラビット点眼液1.5%　(参天製薬株式会社)点眼した。
3.　生理食塩液の入った点滴バッグを予め水面がラットの眼より155cm(100mmHg以上)の高さになるようにボトルをつり上げておいた。点滴バッグを小児用輸液セット(テルモ株式会社)に接続した27Gの注射針の針先から液を少し垂らしながら前眼房に刺入し固定した。なお，モデルの作製は眼圧の日内変動を考慮し，明期(6:00～18:00)に実施した。
4.　前房に針を刺入した後、還流系を会合することにより前眼房内に圧力(100mmHg以上)を負荷し維持した。針の刺入の際に水晶体および虹彩に針が当たらないように注意した。
5.　45分間の虚血負荷後、注射針等を取り外し、吸入麻酔用マスクを外して保温マット下で十分覚醒させてからケージに戻した。
6.　手術後の2日間は処置後の苦痛を軽減される目的で鎮痛剤として10mg/kg塩酸キシラジンを筋肉内投与した。
眼球摘出，眼球固定および病理標本の作製
1.　モデル作製14日後にイソフルラン(5%，酸素：笑気=1：3)による全身麻酔後、放血により安楽死させ糸を眼球結膜の12時方向に印付し、眼球摘出を行った。
2.　眼球固定液(スーパーフィックス，倉敷紡績株式会社)に入れ、72時間固定(室温)を行った。
3.　水洗しないで50%アルコールで約24時間脱水した。
4.　70%アルコールで約24時間脱水した。
5.　70%アルコールで約24時間脱水後、切り出しして包埋用カセットに入れ替え、80%アルコールで約24時間脱水した。
6.　自動固定包埋装置に設置して90%アルコール(2時間)→95%アルコール(1.5時間)→100%アルコール(1)～(5)各1時間→キシレン(1)1.5時間→キシレン(2)1.5時間→キシレン(3)1.5時間→パラフィン(1)～(4)各1時間にセットして包埋した。
7.　視神経乳頭を含む横切3枚以上の病理標本(HE染色)を作製した。
病理標本の撮影
　作製した病理標本から薄切による損傷がない標本各個体3枚を任意に選択し、視神経乳頭を含む範囲について光学顕微鏡撮影システムを用いて一定倍率で撮影を行った。
網膜厚の測定
　病理標本の網膜断面写真はImage　J　[アメリカ国立衛生研究所(NIH)]を用いて視神経乳頭から300、600および900μmの網膜(IPL，INL、ONL)　の厚さを測定した。
人道的エンドポイント
　人道的エンドポインを適応し，安楽死した動物は居なかった。
統計学的手法
　得られた試験成績は、個別値、平均値および標準誤差で表示した。網膜層厚は、対照物質および被験物質について一元配置分散分析を行い、群間の差が有意な場合はDunnett’s　test　を行った。また、対照物質および陽性対照物質の比較ではStudent’s　t-testを行った。有意水準はいずれも両側5%(表示:　P<0.05　およびP<0.01)とした。
結果および結論
　前眼房水圧負荷モデルのラットに対照物質、被験物質および陽性対照を投与した際の一般状態および網膜厚(内網状層，内顆粒層，外顆粒層)を図1～4および表1～７に示す。
一般状態観察
　モデル作製前から眼球摘出まで本試験で実施した全ての試験群で、一般状態に異常は認められなかった。
網膜厚
　内網状層(IPL)　
　試験群1では、視神経乳頭から300、600および900μmにおいて、27.05±0.96μm、34.15±1.31μmおよび35.52±1.30μmであった。試験群2では、31.31±0.93μm、38.85±1.23μmおよび41.51±1.27μmと対照群と比較して視神経乳頭から300～900μmの全ての計測部位で統計学的に有意差が認められた。試験群3では，37.09±1.42μm，42.95±1.07μmおよび44.32±1.47μmと対照群と比較して視神経乳頭から300～900μmの全ての計測部位で統計学的に有意差が認められた。
　一方，陽性対照として用いた試験群4では，38.05±1.38μm，44.01±2.11μmおよび46.61±2.34μmと対照群と比較して視神経乳頭から300～900μmの全ての計測部位で統計学的に有意な網膜障害抑制を示し、網膜層厚を定量的に評価する実験系として、本試験が適切であったことが確認された。
内顆粒層(INL)　
　試験群1では、視神経乳頭から300、600および900μmにおいて、28.05±1.26μm、29.42±0.78μmおよび28.62±1.47μmであった。試験群2では，28.93±1.27μm，31.25±1.29μmおよび30.39±1.24μmであった。試験群3では，29.27±1.94μm，31.48±1.26μmおよび228.71±1.67μmであり，被験物質群はいずれも対照群と比較して明らかな変化は認められなかった。試験群4では，28.96±1.66μm、31.17±2.21μmおよび31.45±2.48μmと対照群と比較して明らかな変化は認められなかった。
外顆粒層(ONL)　
　試験群1では、視神経乳頭から300、600および900μmにおいて、39.25±2.12μm、39.46±1.43μmおよび39.22±1.84μmであった。試験群2では、40.06±1.61μm、43.03±0.82μmおよび42.55±1.13μmであった。試験群3では、42.79±2.60μm、42.33±1.81μmおよび39.42±1.92μmであり、被験物質群はいずれも対照群と比較して明らかな変化は認められなかった。
　試験群4では、42.08±1.66μm、45.28±1.75μmおよび45.02±1.52μmと対照群と比較して視神経乳頭から600～900μmの計測部位で統計学的に有意差が認められた。
　以上のことから、前眼房水圧負荷ラットモデル対して、化合物９は水圧負荷の虚血により誘発された網膜障害の抑制作用が認められ、本試験条件下において網膜障害に対する予防効果および治療効果を示す可能性が示唆された。
　（要約）
　網膜障害モデルに対する網膜神経保護効果確認試験として、1群各10匹の前眼房水圧負荷ラットモデルを用いて化合物９の神経保護効果について検討した。水圧負荷によるモデルは、吸入麻酔下で155cm(100nnHg以上)の高さにした生理食塩液を輸液セットおよび注射針を用いて前眼房に刺入し、45分間圧力を負荷することで作製した。網膜層厚の評価は、モデル作製14日後に麻酔下放血致死後に眼球を摘出し、視神経乳頭を含む横切りの病理標本を各個体3枚以上作成して光学顕微鏡撮影システムを用いて一定倍率で撮影を行った。撮影した病理標本は，ImageJを用いて視神経乳頭から300、600および900μmの内網状層(IPL)，内顆粒層(INL)および外顆粒層(ONL)の厚さを測定した。被験物質は神経保護効果を確認するため、予防効果(試験群2)はモデル作製前日および前々日の2日間(4回/日)点眼投与した。治療効果(試験群3)　は網膜障害モデル作製翌日から13日間(4回/日)点眼投与した。対照物質(試験群1)　も同様に生理食塩液を13日間(4回/日)点眼投与した。陽性対照物質(試験群4)は，MK-801をモデル作製当日の約30分前に静脈内投与した。
　結果、内顆粒層および外顆粒層に対し、対照群と比較して明らかな変化は認められなかった。内網状層に対しては，試験群2および3で視神経乳頭から300～900μmの全ての計測部位で対照群と比較して統計学的に有意な水圧負荷による網膜障害の抑制効果が認められ、試験群3の効果はMK-801とほぼ同等であった。
　以上のことから、前眼房水圧負荷ラットモデル対して、化合物９は水圧負荷の虚血により誘発された網膜障害の抑制作用が認められ，本試験条件下において網膜障害に対する予防効果および治療効果を示す可能性が示唆された。
（実施例３４：ラットレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルにおける化合物９の薬効評価）
１．材料
(1) 被験物質
　名称：化合物９
　保存条件：粉末は冷蔵、溶液は冷凍(-20℃)
　供給源：上記実施例で合成
(2) 陽性対照物質
　名称：アフリベルセプト
　製品名：アイリーア（登録商標）硝子体内注射液40 mg/mL
　保存条件：冷蔵にて遮光保存した。
　製造元：バイエル薬品株式会社
　販売元：参天製薬株式会社
(3) 陰性対照物質
　名称：生理食塩液
　保存条件：室温にて保存し、開封後は冷蔵にて保存した。
　製造販売元：株式会社大塚製薬工場
２．被験物質及び対照物質投与液の調製方法
(1) 被験物質投与液（10 mg/mL及び1 mg/mL 化合物９投与液）
　被験物質化合物９を秤量後、生理食塩液に溶解し、10 mg/mL 化合物９投与液を調製した。この溶液を一部採取し、生理食塩液で10倍希釈し、1 mg/mL 化合物９投与液を調製した。調製した10 mg/mL及び1 mg/mL 化合物９投与液は、それぞれ15本のチューブに分取し、-20℃にて冷凍保存した。分取したチューブは、投与日の初回投与直前に冷凍保存より取り出して常温にて自然解凍し、被験物質投与液として使用した。解凍した被験物質投与液は冷蔵保存し、24時間以内に使用した。
(2) 陽性対照物質投与液（アイリーア（登録商標）硝子体内注射液40 mg/mL）
　アイリーア（登録商標）硝子体内注射液40 mg/mL（バイエル薬品株式会社、以下「アイリーア（登録商標）」という）の調製は行わず、第1クール投与時に開封し、そのまま硝子体内投与液として使用した。第1クール投与時に開封したアイリーア（登録商標）のバイアル残余液は冷蔵保存し、第2クールの投与液として使用した。
(3) 陰性対照物質投与液（生理食塩液）
　生理食塩液（株式会社大塚製薬工場）の調製は行わず、開封しそのまま投与液として使用した。生理食塩液は15本のチューブに分取し、冷蔵保存にて1ヵ月以内に使用した。
３．被験物質及び対照物質投与液の投与用量、投与方法、投与回数、投与タイミング
(1) 被験物質投与液１
　投与物質名：化合物９（10 mg/mL溶液）
　投与方法：点眼投与
　投与用量：50 μg/5 μL/eye
　投与眼：右眼（レーザー照射眼）
　投与回数：56回（14日間、4回/日、9、11、13、15時、前後1時間許容）
　投与タイミング：レーザー照射直後から眼球摘出前日（Day 0 ～ 13）
(2) 被験物質投与液２
　投与物質名：化合物９（1 mg/mL溶液）
　投与方法：点眼投与
　投与用量：5 μg/5 μL/eye
　投与眼：右眼（レーザー照射眼）
　投与回数：56回（14日間、4回/日、9、11、13、15時、前後1時間許容）
　投与タイミング：レーザー照射直後から眼球摘出前日（Day 0 ～ 13）
(3) 陽性対照物質
　投与物質名：アイリーア（登録商標）
　投与方法：硝子体内投与
　投与用量：200 μg/5 μL/eye
　投与眼：右眼（レーザー照射眼）
　投与回数：1回（1回/日）
　投与タイミング：レーザー照射直後（Day 0）
(4) 陰性対照物質
　投与物質名：生理食塩液
　投与方法：点眼投与
　投与用量：5 μL/eye
　投与眼：右眼（レーザー照射眼）
　投与回数：56回（14日間、4回/日、9、11、13、15時、前後1時間許容）
　投与タイミング：レーザー照射直後から眼球摘出前日（Day 0 ～ 13）
４．試薬の調製
(1) 塩酸ケタミン/塩酸キシラジン（4：1、v/v）混合溶液
　ケタラール（登録商標）筋注用（ケタミンを50 mg/mL含有：第一三共株式会社）とセラクタール（登録商標）2％注射液（キシラジンを20 mg/mL含有：エランコジャパン株式会社）を4：1の割合で混合して調製し、冷蔵保存にて1週間以内に使用した。
(2) 4%（w/v）FITC-dextran溶液
　Fluorescein isothiocyanate-dextran（平均分子量: 20,000、SIGMA-ALDRICH）をダルベッコリン酸緩衝液（富士フイルム和光純薬株式会社、以下D-PBSと記載）に溶解させ4%（40 mg/mL）溶液を調製し、冷蔵保存にて24時間以内に使用した。
(3) 129.6 mg/mLペントバルビタールナトリウム溶液
　ペントバルビタールナトリウム（東京化成工業株式会社）と生理食塩液を混合して調製し、冷蔵保存にて1週間以内に使用した。
５．試験系
(1) 使用動物
　種：ラット
　系統：BN/SsNSlc
　入手匹数：48匹 
　使用匹数：40匹
週齢（入手時）：6週齢
　性別：雄
　入手日：2023年3月2日
　供給源：日本エスエルシー株式会社
　選択理由：眼科薬理試験で広汎に用いられている動物種で、集積データが揃っており、その系統維持が確立されているため
(2) 検疫および予備飼育
　入手した動物は予備飼育を5日間行った。予備飼育期間中に細隙灯顕微鏡（スリットランプSL-15、興和株式会社）を用いて眼の前眼部を観察した後、検査用散瞳剤トロピカミド（ミドリン（登録商標）P点眼液、参天製薬株式会社）を点眼し散瞳させ、中間透光体及び双眼倒像鏡（IO-α、株式会社ナイツ）にて眼底（網膜）を観察した。予備飼育期間中に一般状態（外観、行動及び排泄物の状態など）について観察を行った。入荷日及び予備飼育期間終了日に体重測定を行った。
(3) 動物の個体識別
　入手した動物は尾部に動物番号をフェルトペンで記入し、各ケージを識別カードで個別識別した。各識別カードには以下の内容を記載した。
　動物入手時：試験コード番号、性別、入荷動物番号、試験責任者名
　群分け実施後：試験コード番号、性別、入荷動物番号、試験動物番号、レーザー照射眼（投与眼、摘出眼）、投与物質、投与量、投与方法、投与日、眼球摘出日、クール番号、試験責任者名
(4) 環境条件
(4-1) 動物飼育室
　第一施設　動物飼育室1
(4-2) ケージ
　種類：プラスチックケージ（ポリカーボネート製）
　大きさ：210W×320D×135H mm
　床敷：ソフトチップ（三協ラボサービス株式会社）
　動物の収容数：1匹/ケージ
　ケージの交換頻度：1週間に2回の割合で交換した。
(4-3) 温湿度、換気、照明、清掃・消毒
　温度：19 ～ 25℃
　湿度：30 ～ 70%
　換気回数：6回以上/時間
　照明時間：12時間/日（午前7時～午後7時点灯）
　照明照度：300 Lux以下
　清掃・消毒方法：週に3回以上の割合で飼育室および飼育棚はピューラックス（登録商標）（株式会社オーヤラックス）またはハイジール消毒液10%（丸石製薬株式会社）を水道水でそれぞれ0.02%及び0.1%に調製した溶液で清掃・消毒した。
(4-4) 飼料
　名称：固型飼料　NMF
　購入先：オリエンタル酵母工業株式会社
　給餌頻度：自由に摂取させた。
　栄養組成及び微生物：オリエンタル酵母工業株式会社が発行した分析結果  報告書を入手し、試験施設の許容基準に適合していることを確認した。
　重金属などの混入物：ユーロフィン・フードアンドプロテクト・テスティング株式会社が発行した分析結果報告書を入手し、試験施設の許容基準に適合していることを確認した。
(4-5)飲料水
　飲料水の供給先：水道水（千早赤阪村村営水道）
　飲料水の給水方法：ポリカーボネート製給水瓶で自由に摂取させた。
　飲料水の交換頻度：週に3回以上の割合で交換した。
　飲料水の分析：1年に2回、株式会社　ケイ・エス分析センターにて行った水質検査報告を入手した。分析値が試験施設の許容基準に適合していることを確認した。
６．試験の実施方法
(1) 群分け
　予備飼育期間中の眼科検査で異常が認められなかった個体について、予備飼育終了時に測定した体重が均一となるように、(2)項の群構成に記載の匹数で群分け、クール分けを実施した。群分けにより除外した動物は動物飼育管理責任者に移管した。
(2) 群構成
　群は以下の表８のように設定した。各群10匹でレーザー照射は右眼に実施した。2群の個体にはレーザー照射直後にアイリーア（登録商標）を右眼に硝子体内投与した。1、3、4群の個体にはレーザー照射日から眼球摘出前日まで各群の投与物質を1日4回点眼投与した。
(3) 一般状態観察
　外観、行動及び排泄物などの状態を毎日観察した。
(4) 体重測定
　動物入荷日、予備飼育終了日（群分け日）、点眼投与開始日、レーザー照射日（Day 0）、眼球摘出日（Day 14）に体重測定を行った。
(5) レーザー惹起脈絡膜新生血管モデルの作製
　レーザー照射する動物は、ミドリン（登録商標）P点眼液で散瞳させ、塩酸ケタミン/塩酸キシラジン（4：1、v/v）混合溶液を大腿筋肉内に投与（1 mL/kg）し全身麻酔を施した後、スリットランプ（SL-130、カールツァイスメディテック株式会社）を用いて右眼眼底を観察し、グリーンレーザ光凝固装置（GYC-500、株式会社ニデック）を用いて、網膜の太い毛細血管を避けて6ヵ所にレーザー照射を行った。なお、レーザー条件は、波長532 nm（緑色）、スポットサイズ50 μm、照射時間0.1 sec、レーザー照射強度は300 mWとした。アイリーア（登録商標）投与対象個体を除き、レーザー照射後に角結膜上皮障害治療用点眼剤ヒアルロン酸ナトリウム（ヒアレイン（登録商標）点眼液0.3%、参天製薬株式会社）を両眼に点眼した。
(6) 陽性対照物質（アイリーア（登録商標））の硝子体内投与
　レーザー照射終了後の2群（アイリーア（登録商標）投与群）のマウス右眼に広範囲抗菌点眼剤レボフロキサシン水和物（クラビット（登録商標）1.5%点眼液、参天製薬株式会社）及び眼科用表面麻酔剤オキシブプロカイン塩酸塩（ベノキシール（登録商標）0.4%点眼液、参天製薬株式会社）を単回点眼した後、33Gの2段注射針およびマイクロシリンジ（株式会社伊藤製作所）を用いてアイリーア（登録商標）を200 μg/5 μL/eyeの用量で硝子体内に投与した。投与前にはD-PBSを用いてマイクロシリンジを洗浄した。硝子体内投与後にヒアレイン（登録商標）点眼液0.3%を両眼に点眼した。
(7) 被験物質、陰性対照物質の点眼投与
　各群で定められた投与期間及び回数で（(2)項の群構成表を参照）、マイクロピペット（エッペンドルフ リサーチプラスV、Eppendorf）を用い、被験物質及び陰性対照投与液を5 μL/eyeの容量で点眼投与した。その際、チップ外側に被験物質溶液が付着するので、点眼投与ごとに1回1回、付着した被験物質溶液をキムワイプでふき取り、過剰量の被験物質溶液を点眼投与しないように注意した。また、ピペットチップの先端が鋭くとがっているが、眼球表面を傷つけないように注意した。投与液は投与直前に小型微量遠心機Wonder Spinを用いて軽く（数秒程度）遠心し、上清を投与に使用した。
(8) FITC-dextranの尾静脈投与
　レーザー照射14日後（Day 14）に塩酸ケタミン/塩酸キシラジン（4：1、v/v）混合溶液の大腿筋肉内投与（1 mL/kg）による全身麻酔下で、4% FITC-dextran溶液を40 mg/1 mL/匹の用量で尾静脈に投与した。
(9) 眼球摘出及び眼球固定
　4% FITC-dextran溶液の尾静脈投与1分後以降に、129.6 mg/mLペントバルビタールナトリウム溶液の投与による過麻酔により安楽死させ右眼球を摘出した。摘出した眼球は、4%パラホルムアルデヒド・リン酸緩衝液（富士フイルム和光純薬株式会社、以下4% PFAという）で常温下にて12 ~ 30時間固定した。
(10) 脈絡膜フラットマウント標本の作製
　4% PFAで固定した眼球をD-PBSが入ったシャーレに入れ、眼球周辺の余分な組織をトリミングした。実体顕微鏡（EZ-4、ライカマイクロシステムズ株式会社）下で25Gの注射針を用いて角膜輪部に穴を開け、角膜マイクロ剪刀を用い、その穴を起点に角膜全体、虹彩及び水晶体を切除して眼杯の状態にした。マイクロスパーテルを用いて網膜色素上皮細胞以外の網膜組織を剥がし、角膜マイクロ剪刀を用いて眼杯を4～6分割した。この際、照射部位を避けて切開した。角膜マイクロ剪刀を用いて4～6分割した眼杯から視神経を切除しD-PBSで洗浄した。スライドガラスに4～6分割した眼杯を置き、周りの水分は濾紙を用いて吸引した。
　FULLOROMOUNT（DBS社）を適量滴下し、カバーガラスをかぶせ、気泡が混入しないようマニキュアを用いてガラス周りをシールして封入した。完成した標本は、冷蔵・遮光下で24時間程度乾燥させた。乾燥後の標本は引き続き冷蔵・遮光下で保存した。
(11) フラットマウント標本の共焦点顕微鏡写真撮影
　共焦点レーザー顕微鏡（LSM710、Carl Zeiss）を用いて、レーザー痕における脈絡膜血管新生部位の写真（倍率：20倍，画素数：1024×1024 pixel）を撮影した。
(12) フラットマウント標本蛍光眼底画像を用いたCNV面積測定
　蛍光眼底画像による血管新生面積（CNV面積、単位：pixel）は、画像処理ソフトウェアImageJ（アメリカ国立衛生研究所）を用いて算出した。
(13) 脈絡膜フラットマウント標本の廃棄
　脈絡膜フラットマウント標本は蛍光退色により長期の保存が不可能であるため、試験終了後に廃棄した。
７．人道的エンドポイント
　人道的エンドポイント（動物実験における安楽死の指標）に基づいて判断しなければならない動物はいなかった。
８.データの処理
　データは、Excelファイル（Microsoft Excel、Microsoft社）で処理した。
(1) フラットマウント標本蛍光眼底画像によるCNV面積
　レーザー照射を行った1眼6箇所のデータのうち、照射部位が確認できない・境界線が不明瞭・サンプルに傷がある、等の理由で不明瞭な照射部位、複数の照射痕が融合している照射部位、照射痕の直径以上に出血が観察された照射部位、等のデータは除外した。3箇所以上の照射部位から最大値と最小値のCNV面積値を除外し、残りの照射部位のCNV面積値（pixel）の平均を個体値とし、各群の平均値±標準誤差を算出した。また、CNV面積の群値と標準誤差は小数点1桁で表示した。
８.統計学的手法
　検定は統計解析ソフトウェアSPSS（Version 26、IBM社）を用いて行い、有意水準は片側5％とした。
(1) CNVモデルの妥当性評価
　1群を陰性対照群とし、陽性対照群（アイリーア（登録商標）投与群）である2群とのF検定後、等分散である場合はStudent’s t検定を、不等分散である場合はWelch’s t検定を実施し、CNVモデルの妥当性を評価した。
(2) 被験物質の薬効評価
　1群を陰性対照群とし、被験物質投与群である3群（化合物９（1 mg/mL））及び4群（化合物９（10 mg/mL））とのDunnett多重比較検定を実施し、被験物質の薬効を評価した。
９.結果
(1) 一般状態観察及び体重測定
　試験期間中、一般状態に問題のある個体は確認されなかった。また、試験期間中全ての個体で体重は順調に増加し、2群（アイリーア硝子体内投与群）に比較して、残りの点眼投与群では若干緩やかな体重増加推移を示したが、群間で大きな平均体重差は確認されなかった。
　体重推移は図５及び表９、個別体重は表１０に示した。
(2) 被験物質の薬効評価
　陰性対照群である1群（生理食塩液点眼投与群）に対し、陽性対照群である2群（アイリーア硝子体内投与群）とのF検定の結果、等分散であったため、Student’s t検定を実施した結果、CNV面積において2群が有意に縮小していた（P=0.009）。
　1群（陰性対照群）を対照群とし、3群（化合物９点眼投与群（低濃度：1 mg/mL））、及び4群（化合物９点眼投与群（高濃度：10 mg/mL）についてDunnett多重比較検定を行った結果、投与用量に相関したCNV面積の縮小が確認されたが、1群に対し3群、4群いずれもCNV面積の有意差については認められなかった。
　各群のCNV面積値の群値は図６及び表１１に、統計データ処理結果は表１２に、個別CNV面積値は表１３及び表１４に示した。
　なお、図および表中のＩＶＴは硝子体内、ＣＮＶは、脈絡膜血管新生を意味する。
１０．結論
　ラットレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルに、被験物質化合物９を点眼投与し、脈絡膜血管新生面積（CNV面積）を比較することで薬効を評価した。
　ラット右眼にレーザーを強度300 mWで一眼あたり6ヶ所照射した。また、陰性対照群として生理食塩液点眼投与群、陽性対照群としてアイリーア硝子体内投与群、被験物質投与群として化合物９点眼投与群（低濃度：1 mg/mL）及び化合物９点眼投与群（高濃度：10 mg/mL）の合計4群を設定した。点眼投与は、生理食塩液投与群は5 μL/eye 、化合物９低濃度群は5 μg/5 μL/eye、化合物９高濃度群は50 μg/5 μL/eyeの投与用量で、1日4回の投与頻度にてレーザー照射日から照射13日後までの14日間実施した。照射14日後に尾静脈よりFITC-dextranを投与し、直後に眼球を摘出、固定を行った。網膜層を剥離し脈絡膜フラットマウントを作製し、共焦点レーザー顕微鏡にて撮影した画像にてFITC蛍光を指標にCNV面積を算出した。
　まず、CNVモデルの妥当性を確認するため、1群（陰性対照群）を対照群とし、2群（アイリーア硝子体内投与群）についてStudent’s t検定を行った結果、1群に対し2群のCNV面積が有意に縮小しており（P=0.009）、CNVモデルの妥当性が確認された。
　次に、化合物９の薬効評価を行うことを目的に、1群（陰性対照群）を対照群とし、3群（化合物９点眼投与群（低濃度：1 mg/mL））、及び4群（化合物９点眼投与群（高濃度：10 mg/mL））についてDunnett多重比較検定を行った結果、点眼投与用量に相関したCNV面積の縮小が確認されたが、1群に対し3群、4群いずれもCNV面積の有意差については認められなかった（1群 vs 3群：P=0.517、1群 vs 4群：P=0.176）。
　以上の結果から、ラットレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルに対する化合物９の点眼投与にて、投与用量に相関したCNV面積の縮小が確認されたが、CNV面積に及ぼす薬効は、化合物９低濃度投与群（1 mg/mL）及び化合物９高濃度投与群（10 mg/mL）のいずれにおいても認められなかった。
　（注記）
　以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本出願は、日本国特許庁に出願された特願２０２２－１５９０７５号に対して優先権を主張するものであり、その内容はすべてが本明細書において援用される。
　本開示で提供される技術は、眼科疾患を処置または予防するため環状ペプチド誘導体および組成物およびその製造方法において利用することができる。

Claims (25)

  1. 　下記式（１）
    により表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、眼科疾患を処置または予防するための組成物。
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、
    水素原子、または
    必要に応じて置換された炭化水素基であり、あるいは、
    Ｒ７およびＲ８が、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ｒ３およびＲ４は各々独立して、
    水素原子、必要に応じて置換された炭化水素基、カルボキシル基、
    必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル基、または
    必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルオキシ基であり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、
    水素原子、必要に応じて置換された炭化水素基、ヒドロキシ基、
    必要に応じて置換されたアルコキシ基、または
    必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルオキシ基であり、
    Ｘは、ＣＨ２またはＣＯであり、
    Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ここでＮＨは必要に応じて置換され得る。］
  2. 　前記眼科疾患は、網膜疾患を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 　前記眼科疾患は、糖尿病性網膜症、緑内障または加齢黄斑変性のうちの少なくとも一つを含む、請求項１に記載の組成物。
  4. 　Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 　Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素原子、メチル基またはエチル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、カルボキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基またはカルボキシル基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 　Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基またはカルボキシル基である、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 　Ｒ５は水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 　Ｒ５は水素原子である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 　Ｒ６は水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 　Ｒ６は水素原子である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 　Ｒ７は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、カルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ５－１０ヘテロアリールＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、チオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、またはアミジノアミノＣ１－６アルキル基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 　Ｒ７は水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、４－ヒドロキシベンジル基、４－アミノブチル基、チオメチル基、２－メチルチオエチル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、アミジノアミノプロピル基、インドリルメチル基または４－イミダゾールメチル基である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 　Ｒ８は水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 　Ｒ８は水素原子である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 　Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 　Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってＣ５－１０ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 　Ｒ９およびＲ１０は水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 　Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素原子またはメチル基である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
  20. Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、水素原子、アルコキシ基またはヒドロキシ基である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 　Ｒ１２は、水素原子、またはヒドロキシ基である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、水素原子、またはヒドロキシ基である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 　Ｘは、ＣＨ２またはＣＯである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 　Ａは、Ｏ、Ｃ１－６アルキル基で置換されたＮＨ、ＮＨまたはＳである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 　Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
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